JP4417108B2 - 新規な置換された4−フェニル−4−[1h−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン誘導体および選択的非ペプチドデルタオピオイドアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
Lord,J.A.H.et al.,Nature 1977,267,495 Moulin et al.Pain,1985,23,213 Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw−Hill,1996,525 Galligan et al.,J.Pharm.Exp.Ther.1984,229,641 Dondio et al.Review:Non−peptide δ−opioid agonists and antagonists,Exp.Opin.Ther.Patents,1997,10,1075
A=Bは2価のπ結合基であり;
Xは共有結合、−CH2−もしくはCH2CH2−であり;
R1は水素、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ar−オキシ、Het−オキシ、Ar−カルボニルオキシ、Het−カルボニルオキシ、Ar−アルキルオキシ、Het−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ar−アルキル、Het−アルキル、Ar、Het、チオ、アルキルチオ、Ar−チオ、Het−チオもしくはNR9R10(ここで、R9およびR10は各々独立して水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、Het、Het−アルキル、Ar−カルボニル、Het−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである)であるか;またはA=BおよびR1は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Het2もしくはHet3を形成し;
R2はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり;
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、Ar−アルケニル、Ar−カルボニル、Het、Het−アルキル、Het−アルケニルもしくはHet−カルボニルであり;
R4、R5は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり;
pは0、1、2もしくは3に等しい整数である;
に記載の新規な置換された4−フェニル−4−[1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのN−オキシド形態に関する。
化合物の興味深い群は、A=BがC=O、C=N−R6(ここで、R6は水素もしくはシアノである)、C=S、S=O、SO2およびC=CR7R8(ここで、R7およびR8は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである)の群から選択される式(I)に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのN−オキシド形態である。
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−プロピルオキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−イソプロピルオキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−ベンゾイル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−(メトキシアセチル)−4−フェニル−4−[1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
4−[[2−(1−ベンゾイル−4−フェニル−4−ピペリジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−メチルベンゾエート;
4−[[2−[1−(2−ベンゾキサゾリル)−4−フェニル−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−メチルベンゾエート;
1−ベンゾイル−4−フェニル−4−[1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−[1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジンおよび
N,4−ジフェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−ピペリジンスルホンアミド。
いくつかの化合物のその中のステレオジェン炭素原子(1個もしくは複数)の絶対立体化学配置は、実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「A」と、そして第二のものを「B」と称する。しかしながら、該「A」および「B」異性体は、例えばX線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化することができる。単離方法を以下に詳細に記述する。
A.中間体化合物の製造
実施例A1
1−メチル−4−フェニル−4−ピペリジンカルボニルクロリド(0.49mol)をCH2Cl2(2500ml)中のベンゼンメタンアミン(0.49mol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(1.223mol)の攪拌混合物に室温で少しずつ加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。K2CO3(150g)およびH2Oを加えた。混合物を攪拌し、そしてその層に分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:144g(95%)の1―メチル−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−4−ピペリジンカルボキサミド(中間体1)。
実施例A2
SOCl2(750ml)中の中間体1(0.47mol)の混合物を攪拌し、そして1時間還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを2回加え、そして再び蒸発させた。収量:190g(100%)のN−[クロロ(1―メチル−4−フェニル−4−ピペリジニル)メチレン]−ベンゼンメタンアミン塩酸塩(中間体2)。
実施例A3
DMF(750ml)中の中間体2(0.47mol)の混合物を氷浴上で冷却した。DMFに溶解した2,2−ジメトキシエタンアミン(0.54mol)を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。収量:210g(100%)のN−(2,2−ジメトキシエチル)−1―メチル−4−フェニル−N’−(フェニルメチル)−4−ピペリジンカルボキシミドアミド2塩酸塩(中間体3)。
実施例A4
6N HCl(1500ml)中の中間体3(0.47mol)の混合物を濁った溶液になるまで攪拌し、次にCH2Cl2(900ml)で洗浄し、80℃で1時間攪拌し、冷却し、NaOH 50%溶液でアルカリ化し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をCH3CNから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:38.3g(25%)の1―メチル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン(中間体4)。
実施例A5
メタノール(250ml)中の化合物1(0.089mol)の混合物をPd/C 10%(3g)を触媒として50℃で水素化した。水素(1当量)の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をCH3CNから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:23.89g(90%)の4−フェニル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル(中間体5)。
実施例A6
2−プロパノール(150ml)中の中間体5(0.026mol)およびKOH(0.26mol)の混合物を攪拌し、そして10時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をH2Oに溶解し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:9.4gの4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン(中間体6)。
実施例A7
N2雰囲気下の反応。DMF(5ml)およびTHF(5ml)中の中間体5(0.0033mol)の混合物を、室温で攪拌した、THF(10ml)中のNaH、鉱油中60%(0.004mol)の溶液に滴下した加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に、THF中の4−(アセチルオキシ)ベンゼンメタノール(0.004mol)の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をCH2Cl2で抽出した。分離した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:1.33gの4−フェニル−4−[1−((4−メチルカルボキシ)フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−ピペリジンカルボン酸エチル(中間体7)。
B.最終化合物の製造
実施例B1
トルエン(750ml)中の中間体4(0.05mol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(0.15mol)の混合物を100℃で攪拌した。クロロギ酸エチル(0.25mol)を滴下して加え、そして反応混合物を攪拌し、そして1時間還流し、次に冷却した。混合物をK2CO3水溶液(35gのK2CO3)に注ぎ出した。層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した(溶離剤:CH2Cl2/C2H5OH 98/2)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をCH3CNから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:16.7g(86%)の4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−ピペリジンカルボン酸エチル(化合物1)。
実施例B2
化合物2の製造
実施例B3
化合物3の製造
実施例B4
化合物4の製造
実施例B5
化合物5の製造
実施例B6
化合物6の製造
実施例B7
化合物7の製造
実施例B8
a)化合物8の製造
c)化合物10の製造
d)化合物11の製造
実施例B9
THF(10ml)およびH2O(10ml)中の中間体7(0.0018mol)の混合物にLiOH(0.018mol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。水を加えた。CH2Cl2を加えた。反応混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。白色の固体残留物をメタノールおよびCH2Cl2で洗浄し、次に乾燥させた。収量:0.54gの4−フェニル−4[1−(4−ヒドロキシフェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−ピペリジンカルボン酸エチル(化合物12)。
表1−5に記載するような以下の化合物を製造した:
薬理学的性質は、哺乳動物細胞系において発現される、クローン化されたヒトδ、κおよびμオピオイド受容体への選択した化合物の放射性リガンド結合ならびにGTPγS結合アッセイに関して調べた。二次メッセンジャーシグナル伝達は、[35S]GTPγS結合の刺激によって膜調製物上で測定した。この機能アッセイにおいて、化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト特性を調べた。
材料および方法
細胞培養
κもしくはμオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたCHO細胞は、10%の熱不活性化ウシ胎仔血清、ならびに100IU/mlのペニシリンG、100μg/mlの硫酸ストレプトマイシン、110μg/mlのピルビン酸および300μg/mlのL−グルタミンを含有する抗生物質溶液を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/栄養混合ハムF12(比率1:1)において培養した。δオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたC6神経膠腫細胞は、10%の熱不活性化ウシ胎仔血清および上記のような抗生物質溶液で強化したDMEM培地を必要とした。
膜調製
膜は、全粒子状画分として調製した。全ての細胞系は、145mmペトリ皿上で90%の飽和密度まで培養し、そして収集の24時間前に5mMの酪酸ナトリウムで処理した。培養培地を取り除き、そして細胞をよく冷えたリン酸緩衝食塩水(PBS w/o Ca2+およびMg2+)で洗浄し、50mM Tris−HClバッファー、pH7.4においてプレートから擦り取り、そして遠心分離(4℃で16,000RPMで10分)によって集めた。細胞ペレットを低張5mM Tris−HClバッファー、pH7.4に再懸濁し、そしてUltra Turraxホモジナイザーで再び均質化した。ホモジネートを4℃で18000RPMで20分間遠心分離した。最終ペレットを50mM Tris−HClバッファー、pH7.4に再懸濁し、そして分注して−70℃で保存した。
放射性リガンド結合
これらのオピオイド受容体サブタイプのそれらの対応する哺乳動物細胞膜における最適アッセイ条件を明らかにするために予備放射性リガンド結合実験を実施した。
[35S]GTPγS結合
Gタンパク質への[35S]GTPγS結合の測定は、Lazareno(Lazareno S.:Measurement of agonist−stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes.Meth.Molec.Biol.106,231−243,1990)の改変方法で実施した。
Claims (11)
- 式(I)
A=BはC=O、C=N−R6(ここで、R6は水素もしくはシアノである)、C=S、S=O、SO2およびC=CR7R8(ここで、R7およびR8は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである)の群から選択され;
Xは共有結合もしくは−CH2であり;
R1はアルキルオキシ、Ar−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ar−アルキル、Het−アルキル、Ar、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびNR9R10(ここで、R9およびR10は各々独立して水素、アルキル、Ar、Ar−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである)の群から選択されるか;またはA=BおよびR1は一緒になってベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成し;
R2はアルキルオキシもしくはハロであり;
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、Ar−アルケニル、Het、Het−アルキルもしくはHet−アルケニルであり;
R4、R5は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり;
pは0、1、2もしくは3に等しい整数であり;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか;または3〜7個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素(シクロアルキル)基であるか;または1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した3〜7個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり;ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよく;
アルケニルは1個もしくはそれ以上の二重結合を有する上記で定義したとおりのアルキル基であり;
Arは、各置換基がヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、フェニルオキシ、トリハロメチルオキシ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、クロロホルミル、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、メチルチオまたはSO2−C 1-3 アルキルの群から独立して選択される、1個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルであり;
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり;
ポリハロアルキルは、1個もしくはそれ以上の炭素原子が1個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または3〜7個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり;
HetはHet1、Het2およびHet3の群から選択される複素環式基であり、
Het1はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり;
Het2は2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される単環式複素環式基であり;
Het3はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基;もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり;各単環式および二環式複素環式基は、場合により、炭素および/もしくはヘテロ原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ar、Ar−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい]
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体もしくはその互変異性体、または[4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル]酢酸;4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボアルデヒド;もしくは4−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−N-[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−フェニルピペリジン−1−カルボキサミド。 - Xが共有結合であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R3が、ハロ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシおよびジエチルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも1個の置換基で各々独立して置換されている、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択されることを特徴とする請求項1もしくは2に記載の化合物。
- A=BがC=OもしくはSO2であり、R1がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ArもしくはNR9R10(ここで、R9およびR10は各々独立して水素もしくはArである)であるか;またはA=BおよびR1が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し;pが0であり;R3が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてR4およびR5が各々水素である請求項1に記載の化合物。
- 1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−プロピルオキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−イソプロピルオキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−ベンゾイル−4−フェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−(メトキシアセチル)−4−フェニル−4−[1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
4−[[2−(1−ベンゾイル−4−フェニル−4−ピペリジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−メチルベンゾエート;
4−[[2−[1−(2−ベンゾキサゾリル)−4−フェニル−4−ピペリジニル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−メチルベンゾエート;
1−ベンゾイル−4−フェニル−4−[1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;
1−エトキシカルボニル−4−フェニル−4−[1−[1−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]エチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン;および
N,4−ジフェニル−4−[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1−ピペリジンスルホンアミド
の群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 薬剤としての使用のための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物の治療的に有効な量を有効成分として含んでなる製薬学的組成物。
- 中枢的に媒介される疼痛(centrally mediated pain)、末梢的に媒介される疼痛(peripherally mediated pain)、構造組織もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経障害性疼痛および急性の疼痛および慢性の疼痛の群から選択される疼痛症状、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群、群発性頭痛もしくは片頭痛、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能障害、機能性下痢、非潰瘍誘発性(non−ulcerogenic)消化不良、失禁および過敏性腸症候群(IBS)の処置において用いるための薬剤の製造のための請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項7に記載の製薬学的組成物の使用。
- 疼痛症状が中枢的に媒介される疼痛(centrally mediated pain)、末梢的に媒介される疼痛(peripherally mediated pain)、構造組織もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経障害性疼痛、急性の疼痛および慢性の疼痛から選択される請求項8に記載の使用。
- 急性の疼痛症状が急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされ、そして慢性の疼痛症状が神経障害性症状により引き起こされる請求項9に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を活性化合物もしくは請求項7に記載の製薬学的組成物として含有することを特徴とする疼痛症状の処置剤。
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