KR20060006098A

KR20060006098A - 오피오이드 진통제와 배합된 치환된1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체 및 오피오이드계치료와 관련된 통증 및 부작용 치료용으로 이들의 용도

Info

Publication number: KR20060006098A
Application number: KR1020057023011A
Authority: KR
Inventors: 프란스 에두아르드 얀센스; 프랑코이스 마리아 좀멘; 뵈크 베노이트 크리스티안 알버트 기슬라인 데; 조셉 엘리자베쓰 레에나에르츠; 로오스브뢰크 이베스 에미엘 마리아 반; 테오 프란스 메에르트
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2006-01-18
Also published as: CN1822828A; MXPA05013295A; AR044490A1; IL172423A0; CA2527856A1; CL2004001421A1; US20060128721A1; AU2004246817A1; TW200510382A; WO2004110415A2; MY144580A; ZA200510044B; BRPI0411290A; WO2004110415A3; EP1635811A2; JP2006527236A

Abstract

본 발명은 오피오이드 진통제와 뉴로키닌 길항 활성, 특히 NK₁ 길항 활성을 가진 1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체를 포함한 통증 및/또는 통각의 오피오이드계 치료를 위한 신규 제제, 구토, 통증 및/또는 통각의 예방 및/또는 치료, 구체적으로는 오피오이드계 급성 및 만성 통증 치료에서, 더 구체적으로는 염증, 수술 후, 응급실(ER), 브랙쓰루, 신경병 및 암 통증 치료에서의 의약 제조를 위한 이 제제의 용도, 및 통증의 오피오이드계 치료에서 호흡 저항의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 NK₁-수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 의약 제제는 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 치료 유효량의 오피오이드 진통제 및 화학식 (I)에 따른 NK₁-길항제, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 및 프로드럭을 포함하며, 여기서 모든 치환체는 제 1 항에 정의된 바와 같다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 오피오이드 진통제와 관련된 원하지 않는 많은 부작용, 구체적으로는 구토, 호흡 저하 및 내성을 크게 감소시키며, 이에 의해 통증 치료에서 오피오이드의 전체 내성을 증가시킨다.

Description

오피오이드 진통제와 배합된 치환된 1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체 및 오피오이드계 치료와 관련된 통증 및 부작용 치료용으로 이들의 용도{Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivative combined with an opioid analgesic and their use for the treatment of pain and side-effects associated with opioid-based treatments}

본 발명은 오피오이드 진통제, 및 뉴로키닌 길항제 활성, 특히 NK₁ 길항제 활성을 가진 1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체를 포함하는 오피오이드계 통증 및/또는 통각 치료용 신규 제제, 구토, 특히 메스꺼움과 구토, 통증 및/또는 통각의 예방 및/또는 치료, 구체적으로는 오피오이드계 급성 및 만성 통증 치료, 더 구체적으로는 염증, 수술 후, 응급실(ER), 브랙쓰루(breakthrough), 신경병 및 암 통증 치료용 의약 제조를 위한 이 제제의 용도 및 구토, 특히 메스꺼움과 구토, 호흡 저하 및 오피오이드계 통증 치료의 내성의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한 NK₁-수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 배경

오피오이드 진통제는 특히 보통 내지 중증 급성 및 만성 통증의 부분에서, 통증 치료의 초석이다. 그러나, 메스꺼움/구토, 변비, 호흡 저하 및 내성과 같은 부작용은 이들 용도를 제한한다. 임상적으로 사용된 많은 오피오이드에 의한 메스꺼움과 구토의 빈도가 크다는 것을 낮추는 일은 충족되지 않은 주요 의료 필요로서 특히 고려되고 있다.

뉴로키닌은 포유동물의 중추 및 말초신경계에 널리 분포되어 있는 소 펩타이드류에 속한다(Bertrand 및 Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 908- 914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol 26: 911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994) ). 그들은 통상적인 C-말단 시퀀스 Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂을 공유한다. 말초 감각신경 말단에서 방출되는 뉴로키닌은 신경성 염증에 포함되는 것으로 여겨진다. 척수/중추신경계에서, 뉴로키닌은 통증 전달/인식 및 자동반사 및 행동에서 역할을 수행할 수 있다. 세가지 주요 뉴로키닌은 NK₁, NK₂, 및 NK₃라고 호칭되는 세가지 다른 수용체 서브타입에 각각 차별적인 친화성을 가지는 물질 P(SP), 뉴로키닌 A (NK_A) 및 뉴로키닌 B (NK_B)이다. 그러나, 클론 수용체에 대한 기능적 연구는 3개 뉴로키닌 및 그에 상응하는 수용체 간의 강한 기능적 교차-상호작용을 제안한다(Maggi 및 Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355(1997)). NK₁ 수용체 구 조에 대한 종특이성은 NK₁ 길항제의 종 관련 효능 차이에 기인한다(Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944(1995); Regoli et al., Pharmacol . Rev. 46(4): 551-599(1994)). 인간 NK₁ 수용체는 기니아피그 및 게르빌루스쥐의 NK₁ 수용체와 유사하나 설치류의 NK₁ 수용체와는 현저하게 차이가 있다. 뉴로키닌 길항제의 발전은 일련의 펩타이드 화합물에서 시작되었는데, 이들는 대사적으로 너무 불안정하여 약제학적 활성 물질로 채용할 수 없는 것으로 예상되었다(Longmore J. et al., D N & P 8(1):5-23(1995)). NK₁-길항제는 구토, (스트레스 관련)불안 상태, 염증성 반응, 평활근 수축 및 통증 인식을 비롯한 광범위한 증상에 대해 연구되었다. NK₁-길항제는 구토, 불안 및 우울증, 과민대장증후군(IBS), 일주기율동장애, 내장성 동통, 신경성 염증, 천식, 배뇨장애, 및 통각과 같은 징후를 향상시킨다.

NK₁-활성이 우세한 특정 부류의 화합물이 오피오이드 진통제와 관련한 원하지 않는 많은 부작용을 크게 감소시키며, 이에 의해 통증 치료에서, 구체적으로는 오피오이드계 급성 및 만성 통증 치료에서, 더 구체적으로는 염증, 수술 후, 응급식(ER), 브랙쓰루, 신경병 및 암 통증 치료에서 이 오피오이드의 전체 내성을 증가시킨다는 사실을 알아낸 것은 놀라운 일이다. 더 구체적으로는, 오피오이드계 통증 치료에서 구토가 억제되고, 호흡 저하가 감소되며, 오피오이드에 대한 내성이 방지되고 변비가 악화되지 않았다는 사실을 알아냈다. 또한, NK₁-길항제의 고유 항통각 활성 때문에, 심지어 오피오이드 효능 증가가 일부 확인되고, 이에 의해 오피 오이드의 진통 작용에 영향이 없이 오피오이드 투여량을 감소시킨다는 선택사항을 창출한다. 끝으로, 이러한 조합에 의해, 스트레스, 불안 및 우울증을 감소시킴으로써 진통 효능에 정신작용 특성을 추가하였다.

배경 선행기술

뉴로키닌 길항제는 본 기술에서 잘 알려져 있으며(참조예 US 5,880,132의 개요) 관련 없는 다양한 화학 구조를 나타낸다.

1-피페리딘-4-일-피페라지닐 부위를 포함하는 화합물은 WO 97/16440-A1에서 공지되었고, 1997년 5월 9일, 얀센 파마슈티카 엔. 브이.에 의해 물질 P 길항제로서의 용도가 WO 02/32867에서 공지되었으며, 2002년 4월 25일, 글락소 그룹 엘티디.에 의해 뉴로키닌 길항제로서 특별한 장점(보다 상세하게는 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실산 아미드 유도체를 포함함)이 WO 01/30348-A1에서 공지되었고, 2001년 5월 3일 얀센 파마슈티카 엔. 브이.에 의해 일주기 시간 체계에 영향을 미치기 위한 물질 P 길항제로서의 용도가 WO 02/062784-A1에서 공지되었으며, 2002년 8월 15일 호프만-라 로쉐 AG에 의해 NK₁ 길항제로서의 용도가 공지되었다.

통증 및/또는 메스꺼움의 예방 및/또는 치료를 위한 NK₁-길항제 및 오피오이드 진통제를 함유한 제제가 WO 96/20009(Merck, 1996. 07. 04), US 5,880,132(Merck, 1999. 03. 09) 및 WO 97/25988(Eli Lilly, 1997. 07. 24)에 기재되어 있다. 구토와 별개의 부작용의 감소에 대해 언급되어 있지 않다.

본 발명의 화합물은 오피오이드 유발 부작용의 감소를 위한 오피오이드 진통제와 조합하여 치료 가치가 있고 오피오이드의 내성을 증가시키는 강력한, 경구적 및 중추적 활성 뉴로키닌 길항제로서 향상된 능력뿐만 아니라 치환된 피페리디닐 부분인, 피페라지닐 부위의 치환에 있어서 선행기술의 화합물과 차이가 있다.

뉴로키닌 길항제로서 용도뿐만 아니라 화합물들 자체는 본 출원인의 계류중인 출원 WO 2004/033428 A1(얀센 파마슈티카, 2004. 04. 22)에 기재되어 있다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 치료 유효량의 오피오이드 진통제 및 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다:

여기서, n은 정수 0,1 또는 2이며;

m은 정수 1 또는 2이고, 단, m이 2일 때, n은 1이며;

p는 정수 1 또는 2이며;

Q는 O 또는 NR³이며;

X는 공유결합 또는 식 -O-,-S- 또는 -NR³-의 2가 라디칼이며;

R³은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며;

R¹은 각각 서로 독립적으로 Ar¹, Ar¹-알킬 및 디(Ar¹)-알킬의 그룹으로부터 선택되며;

q는 정수 0 또는 1이며;

R²는 알킬, Ar², Ar²-알킬, Het¹ 또는 Het¹-알킬이며;

Y는 공유결합 또는 식 -C(=O)- 또는 -SO₂-의 2가 라디칼이며;

Alk는 각각 서로 독립적으로 공유결합; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 각각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에 하나 이상의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되며;

L은 수소, 알킬옥시, Ar³-옥시, 알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar³)아미노, Ar³, Ar³-카보닐, Het² 및 Het²-카보닐의 그룹으로부터 선택되며;

Ar^l은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카보닐 및 알킬옥시의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Ar²는 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;

Ar³은 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1, 2-α] 피리디닐, 모르폴리닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아미노 및 시아노 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;

Het¹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 임의의 원자 상에 할로 및 알킬의 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;

Het²는 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 라디칼은 각각 Ar¹, Ar¹알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카보닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;

알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 하나 이상의 탄소 원자 상에 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀기 및 아미노 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.

더 구체적으로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 오피오이드 진통제 및 치료 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다:

여기서,

n은 1이며;

m은 1이고;

p는 1이며;

Q는 O이고;

X는 공유결합이며;

각각 R¹은 Ar¹ 또는 Ar^l-알킬이며;

q는 O 또는 l이며;

R²는 Ar²이고;

Y는 공유결합 또는 식 -C(=O)- 또는 -SO₂-의 2가 라디칼이며;

Alk는 각각 서로 독립적으로, 공유결합; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이며; 각각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되며;

L은 수소, 알킬옥시, Ar³-옥시, 알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar³)아미노, Ar³ 및 Het² 그룹으로부터 선택되며;

Ar^l은 1, 2 또는 3개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 페닐이며;

Ar²는 1, 2 또는 3개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 페닐이며;

Ar³는 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 모르폴리닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아미노 및 시아노기로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het²는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 크로메닐 및 벤즈이미다졸릴 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 라디칼은 각각 Ar^l, Ar^l알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소 및 알킬옥시카보닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;

알킬은 하나 이상의 할로 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 탄화수소 라디칼이다.

여기서, R¹은 Ar¹메틸이고 2번 위치에 부착되거나, R¹은 Ar¹이고 3번 위치에 부착되며, 이는 화학식 (I)에 따른 화합물의 다음 화학식 중 하나에서 예시되며, 여기서 m 및 n은 1이고, Ar은 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는, Ar¹메틸은 치환되지 않은 벤질 라디칼이다.

더 구체적으로, 약제 조성물은 R²-X-C(=Q)-부위는 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카보닐인 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 포함한다.

더 구체적으로, 약제 조성물은

·{4-[4-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-벤질-피페리딘-1-일}-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메타논; 및

·(2-벤질-4-{4-[1-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르보닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-피페리딘-1-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메타논의 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.

더 구체적으로는, 약제 조성물은 실험 섹션에서 인용된 화합물 번호 5, 110, 97, 45, 22, 151, 80, 62, 104, 8, 78, 12, 39, 113, 16, 56, 143, 36, 77, 106, 102, 6, 3, 142, 51, 9, 13, 32, 139, 4, 108, 89, 116, 2, 42, 140, 85, 37, 65, 133, 79, 64, 7, 141, 132, 134, 119, 90, 11, 26, 10 및 144로서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 포함한다.

본 출원의 구성에 있어서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의되고; 추가로 알킬은 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다. 또한 알킬의 정의는 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼, 예를 들어 하이드록시알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 폴리할로알킬, 특히 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다.

본 출원의 구성에 있어서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드의 총칭이다.

본 출원의 구성에 있어서, "본 발명에 따른 화합물"은 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 의미한다.

본 출원의 구성에 있어서, 특히 화학식 (I)의 Alk^a-Y-Alk^b 부위에서, 상기 부위의 둘 이상의 연속적 요소가 공유결합을 나타내면, 이는 단일 공유결합을 나타낸다. 예를 들어, Alk^a 및 Y가 모두 공유결합을 나타내고 Alk^b가 -CH₂-일 때, Alk^a-Y-Alk^b부위는 -CH₂-를 나타낸다.

상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 본 발명에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무-독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 본 발명에 따른 화합물의 염기 형태를 적당한 산 예를 들어, 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(hydrohalic acids), 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피브루산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 , p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.

산성 프로톤을 함유한 본 발명에 따른 화합물은 적당한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료적으로 활성을 갖는 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 특히, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이브라민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산을 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.

본 출원의 구성에 있어서 사용된 용어 "부가염"은 또한 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 그들의 염을 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를 들어 수화물 및 알코올화물(alcoholate)이다.

본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드형은 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된, 특히 이들 N-옥사이드는 하나 이상의 삼차 질소(예를 들어, 피페라지닐 또는 피페리디닐 라디칼)가 N-산화된 본 발명에 따른 이들 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 그러한 N-옥사이드는 어떤 독창적인 기술 없이도 숙련된 사람에 의해 쉽게 얻어질 수 있고, 그것들은 화학식 (I)에 따른 화합물의 분명한 별도 수단인데, 그 이유는 이들 화합물이 인체 흡수에 기인한 산화에 의해 형성된 대사물질이기 때문이다. 통상적으로 알려진 바와 같이, 산화는 보통 약물 대사에 관여하는 첫 번째 단계이다(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70-75). 또한 통상적으로 알려진 바와 같이, 화합물의 대사 형태는 또한 화합물 그 자체를 대신하여 동일한 효능을 가지고 인간에게 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 적어도 2개의 산화될 수 있는 질소(삼차 아민 부분)를 가진다. 그러므로 N-옥사이드는 인체 대사과정에서 형성되기 매우 쉽다.

화학식 (I)에 따른 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)에 따른 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적당한 무기 퍼옥사이드 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 소디움 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함할 수 있고; 적당한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 등을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예로써 에탄올 등, 탄화수소, 예로써 톨루엔, 케톤, 예로써 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예로써 디클로로메탄, 및 이러한 용매들의 혼합물이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체형"은, 화학식(I)에 따른 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 화합물의 화학명은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함하는데, 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함할 수 있다. 더 구체적으로는, 입체이성질체의 중심은 R-or S-배열을 가질 수 있고; 2가의 사이클릭 (부분적으로) 포화 라디칼의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합의 E 또는 Z-입체이성질체를 가질 수 있다. 화학식 (I)에 따른 화합물의 입체화학적 이성체형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

CAS 명명법 규정에 따라, 공지의 절대 배열의 2개의 입체화학적 센터가 분자 내에서 존재할 때, R 또는 S 설명어는 (Cahn-Ingold-Prelog 시퀀스 규칙에 기초함) 가장 낮은 수의 키랄 중심, 기준 중심으로 지정된다. 2차적 입체화학적 중심의 구조는 관련 설명어인 [R^*, R^*] 또는 [R^*,S^*]를 사용하여 나타내는데, 이때 R^*은 항상 기준 중심으로 규정되고, [R^*, R^*] 는 동일한 키랄성을 가진 중심을 나타내며 [R^*, S^*] 는 다른 키랄성을 가진 중심을 나타낸다. 예를 들어, 만일 분자 중의 가장 낮은 수의 키랄 중심이 S 배열이고 두 번째 중심이 R이면, 입체적 설명어는 S-[R^*, S^*]로 규정된다. 만일 "α" 및 "β"가 사용되면: 가장 낮은 고리번호를 가진 고리계에서, 대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 우위 치환체의 위치는 임의적으로 항상 고리계에 의해 결정되는 중앙 평면의 "α"위치에 있다. 고리계(화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물의 수소 원자)에서, 기준원자 상의 가장 높은 우위 치환체의 위치와 관계가 있는, 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 우위 치환체의 위치는 고리계에 의해 결정되는 중앙 평면의 동일한 면 상에 있는 경우에는 "α"로 명명되고, 고리계에 의해 결정되는 중앙 평면의 다른 면 상에 있는 경우에는 "β"로 명명된다.

본 발명에 따른 화합물 및 몇몇 중간체 화합물들은 그들 구조 중에 적어도 2개의, 즉 피페리디닐-부위(R 또는 S)의 2- 또는 3-위치 및 4-위치에서, 입체화학적 중심을 가지는데, 여기서 부착된 라디칼은 피페리디닐-부위의 2- 또는 3-위치에서 라디칼과 관련하여 시스 또는 트란스 중 하나의 위치상에 있을 수 있다.

또한 본 발명은 약제학적으로 활성이 있는 본 발명에 따른 화합물의 유도체 화합물(일반적으로 "프로드럭"이라고 호칭함)을 포함하는 본 발명에 따른 약제 조성물을 포함하는데, 유도체 화합물은 생체 내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 수득한다. 프로드럭은 일반적으로 그들이 분해되는 화합물보다 표적 수용체에서 낮은 효능을 나타낸다(그러나 항상 그렇지는 않다). 프로드럭은 특히 원하는 화합물이 투여하기 어렵거나 충분하지 못한 화학적 또는 물리적 성질을 지닐 때, 유용하다. 예를 들어, 원하는 화합물이 단지 난용성일 수 있거나, 그것이 점막 내피를 거쳐 투과하기 어렵거나, 그것이 바람직하지 못하게 짧은 플라즈마 반감기를 가질 수도 있다. 추가로 프로드럭에 관한 논의는 문헌[Stella, V.J.et al.,"Prodrugs", Drug Delivery System, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985, 29, pp.455-473]에서 발견할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 프로드럭 형태는 일반적으로 에스테르화 또는 아미드화 된 산기를 가진, 본 발명에 따른 화합물일 것이다. 그러한 에스테르화 된 산기는 화학식 -COOR^x를 포함하는데, 여기서 R^x 는 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹의 하나이다:

아미드화된 그룹은 화학식 -CONR^yR^z를 포함하는데, 여기서 R^y 는 H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고 R^z 는 -OH, H, C₁ _- ₆알킬, 페닐 또는 벤질이다. 본 발명에 따른 아미노기를 가지는 화합물은 만니히 염기를 형성하기 위해 케톤 또는 포름알데하이드와 같은 알데하이드로 유도체화될 수 있다. 이 염기는 수용액 상에서 일차 속도로 가수분해될 것이다.

하기에 기재된 방법에 의해 제조되는 화학식 (I)에 따른 화합물은 공지 분해 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)에 따른 라세미 화합물은 적당한 키랄산을 사용한 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화 등에 의해 분리되며, 이로부터 에난티오머는 알칼리에 의해 유리된다. 화학식 (I)에 따른 화합물의 에난티오머를 분리하는 별도 수단은 키랄 정지 상을 사용한 액체 크로마토그라피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적 이성질체는 또한 적당한 출발물질의, 상응하는 순수 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으며, 이때 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 만일 특정 입체이성질체를 원할 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머 순수 출발물질을 적용할 것이다.

본 출원의 구성에서, 오피오이드란 약리학적 작용면에서 아편류 또는 모르핀류를 의미한다. 아편 알칼로이드, 아편 알칼로이드에 관련된 합성 유도체, 및 모르핀류 약리학적 효과가 있는 많은 천연 및 합성 펩티드의 광범위한 그룹이 오피오이드로 지칭된다. 모르핀의 약리학적 효과와 유사한 것 외에, 화합물은 오피오이드로서 분류될 날옥손과 같은 오피오이드 길항제에 의해 상쇄되어야 한다. 오피오이드 제제가 결합하여 생물학적 반응을 개시하는 신경 위치 단백질이 오피오이드 수용체로 지칭된다. 오피오이드는 말초 및 중추로 작용할 수 있다.

본 발명에서 사용하는데 적합한 오피오이드 또는 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 코데인, 디아세틸모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르판올, 로펜타닐, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 레미펜타닐 및 수펜타닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 그의 약제학적으로 허용되는 염과 유도체를 포함한다.

진통제로서 널리 보급된 이들의 용도 때문에, 본 발명에서 사용하는데 바람직한 오피오이드 진통제는 옥시코돈, 코데인, 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 히드로코돈, 히드로모로폰 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물이다.

본 발명에서 사용하는데 적합한 오피오이드 진통제의 약제학적으로 허용되는염은 NK₁-길항제의 염에 대해 상기에 설명한 염을 포함한다.

본 발명에서 사용하는데 바람직한 오피오이드 진통제의 염은 알펜타닐 히드로클로라이드, 부프레노르핀 히드로클로라이드, 부토르파놀 타르트레이트, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 디아세틸모르핀 히드로클로라이드, 디히드로코데인 비타르트레이트, 펜타닐 시트레이트, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 레보르판올 타르트레이트, 메페리딘 히드로클로라이드, 메타돈 히드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 타르트레이트, 날부핀 히드로클로라이드, 옥시모르폰 히드로클로라이드, 펜타조신 히드로클로라이드, 프로폭시펜 히드로클로라이드 및 프로폭시펜 나프실레이트(2-나프탈렌 설폰산(1:1) 모노히드레이트)를 포함한다.

본 발명에서 사용하는데 특히 바람직한 오피오이드 진통제는 모르핀, 펜타닐 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체이다.

본 발명에서 사용하는데 특히 더 바람직한 오피오이드 진통제는 모르핀 설페이트 및 펜타닐 시트레이트이다.

약리학

본 발명의 화합물은 뉴로키닌-조정 효과, 특히 NK₁ 수용체를 통해 조정되는 효과의 강력한 억제제이므로, 뉴로키닌 길항제 또는 타키키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제로 설명될 수 있으며, 시험관 내에서 하기 설명된 피그의 심장동맥의 물질 P -유발 완화의 길항제로써 지시된다. 인간, 기니아 피그 및 게르빌루스쥐의 뉴로키닌 수용체에 대한 본 화합물의 결합 친화성은 시험관 내에서 방사 리간드로 ³H-물질-P를 사용한 수용체 결합 시험에 의해 결정될 수 있다. 또한 주제 화합물은 생체 내에서 증명될 수 있는 물질-P 길항제 활성을 보이는데, 예를 들어 기니아 피그에서 물질 P-유발 혈장 유출에 대한 길항 작용, 또는 흰 족제비에서 약물-유발 구토에 대한 길항 작용을 보인다 (Watson et al.,Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995)).

NK₁ 길항제와 오피오이드 진통제의 조합물에 의해 효능이 개선된다. 효능 증진 외에, 이 조합물은 또한 임상적으로 사용된 오피오이드에 의해 병존한 부작용 몇몇을 감소시킨다. 오피오이드의 진통 활성을 증진하는 NK₁ 수용체 길항제는 더 낮은 투여량을 요구하며, 오피오이드 부작용, 특히 구토, 호흡 저하 및 내성의 위험 감소 효과를 얻는다. 그러나, 추가로 유사 투여량에서(더 낮은 오피오이드 투여량은 아님) 또한 오피오이드에 NK1을 추가한다는 이점이 있다고 알려져 있다.

호흡 저하는 오피오이드 진통제 중 가장 심각한 부작용이며 과잉 투여로부터 사망의 주요 원인이다. 오피오이드는 호흡 반사의 정상적인 자극인, 이산화탄소에 대한 뇌간의 화학수용체의 민감도를 감소시킨다. 그 결과 혈액과 뇌척수액에서 이산화탄소 압력(Pco₂) 증가에 대한 호흡 반응이 무디어진다. 진통제의 동일한 유효 투여량에서, 대부분의 오피오이드는 혈액 Pco₂에서 상승에 의해 확인된 바와 같이, 유사 정도의 호흡 저하를 나타낸다. 이러한 작용은 일반적인 마취제 및 진정제-수면제를 비롯하여, CNS 기능을 저하시키는 다른 약물에 의해 나타난 작용에 적어도 부가적이다. 오피오이드의 치료 투여량에 의해 나타난 보통의 호흡 저하는 보통 중요하지 않다. 그러나, 오피오이드 진통제는 두부 외상이 있고, 폐기종이 있으며 병적 비만인 환자에게는 주의하여 사용되어야 한다. 보통의 진통제 투여량 3 내지 5배에서, 모르핀은 내성이 없는 환자의 호흡 정지를 유발할 수 있다. 비교하여, 훨씬 더 많은 투여량은 모르핀-내성 개인에게 최소 호흡 작용이 있을 것이다.

내성이란 반복 사용에 의한 약물 효과 감소 및/또는 동일 효과를 얻기 위해 더 많은 투여량에 대한 필요성을 뜻한다. 내성이 모든 효과에 대해 동일 범위로 발생하지 않으므로, 약물 양을 증가시키는 약물 남용자는 내성이 발현되지 않는 효과에 대한 노출 위험이 있다. 내성은 오피오이드의 많은 효과로 발현된다. 반복된 약물 투여에 의해, 동일 약리 반응을 나타내는데 더 많은 투여량이 필요하다. 내성 발현 속도는 영향받은 기관에 좌우된다. 내성은 오피오이드의 구토 방지 효과로 신속히 발현되며; 점차 이들의 진통, 내분비 및 호흡 저하 효과로 발현되고; 실제로 이들의 변비 및 동공 축소 효과로 발현되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물은 오피오이드에 의해 유발된 원하지 않는 부작용을 감소시켰다. 이러한 감소 효과는 오피오이드 부작용(이를테면 오피오이드-유발 구토, GI 트랜짓 및 호흡 저하)을 프로파일하는 목적의 동물 모델뿐만 아니라, 급성 및 만성 통증의 다른 상태에서 목적으로 하는 통증 모델을 포함하는, 몇몇 종(예를 들어, 흰 족제비, 게르빌루스쥐, 쥐, 기니아 피그) 및 몇몇 통증 모델을 이용하여 생체 시험함으로써 시험할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은:

·몇몇 종에서 오피오이드-유발 구토를 억제할 수 있었으며;

·급성, 내장 및 고강도 통증의 모델에서 오피오이드의 항통각 특성을 감소시키지 않았고;

·염증 및 만성 신경병 통증의 모델에서 오피오이드의 항통각 특성에 대한 부가적인 효과가 있었으며;

·몇몇 종에서 오피오이드에 의해 유발된 호흡 저하를 감소시켰고;

·만성 신경병 통증의 모델에서 매일 투여된 오피오이드에 의해 관찰된 내성을 감소시키고 극복할 수 있었으며;

·오피오이드의 특이한 중추 마취 효과를 방해하지 않았고;

·부수하여 투여될 때 오피오이드의 약동학에 대한 효과가 없었다.

이것은 관찰된 약리 효과의 기원으로서 약동학적 상호작용을 배제한다.

따라서 본 발명은 통증 및/또는 통각의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조용으로 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 급성 및 만성 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 오피오이드계 의약, 더 구체적으로는 염증, 수술 후, 응급실(ER), 브랙쓰루, 신경병 및 암 통증 치료제의 제조를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 오피오이드계 통증 치료에서 구토의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 구토가 메스꺼움과 구토인, 오피오이드계 통증 치료에서 구토의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조용으로 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 오피오이드계 통증 치료에서 호흡 저하의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조용으로, NK₁-수용체 길항제, 특히 화학식 (I)에 따른 NK₁-수용체 길항제, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 및 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 오피오이드에 의해 관찰된 내성, 예를 들어 만성 신경병 통증에서 매일 투여될 때, 내성을 감소시키고/시키거나 극복하기 위한 의약의 제조용으로, NK₁-수용체 길항제, 특히 화학식 (I)에 따른 NK₁-수용체 길항제, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 및 프로드럭의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서의 유효량의 특정 화합물은, 임의로 부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 넓은 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 가진 인접 혼합물과 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태, 특히 경구, 직장, 경피, 비경구적 주사 또는 흡입에 의한 투여를 위한 것이다. 예를 들어, 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제(elixirs), 유제 및 용액제와 같은 경구 액제 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 ; 또는 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린(kaolin), 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고상 담체와 같은, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 그의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 단위 투여형으로 대표되며, 이 경우 고상 약제학적 담체가 눈에 띄게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사용 액제는 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조할 수 있다. 주사 현탁액은 적당한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 경우, 제조될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환하고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부 상에 어떤 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량 비율의 임의의 천연물의 적합한 첨가제와 임의로 혼합된 투과 향상 제제 및/또는 적당한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예. 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 설하, 비강내 또는 폐 적용에 적합하거나 안약으로서 적합한 형태의 다른 조성물이 있을 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 경구적으로 투여할 수 있는 NK₁ 길항제로 유력하기 때문에, 경구 투여를 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특별히 유리하다.

NK₁-수용체 길항제와 오피오이드 진통제는 단일 약제 제품 또는 조성물로 또는 별도로 본 발명에 따라 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 개별 약제 제품 또는 조성물로 배합될 수 있다. 약제 제품 또는 조성물은 또한 분리된 단위 복용량으로서 NK₁-수용체 길항제와 오피오이도 진통제를 포함한 제품일 수 있다.

단일 또는 분리된 약제 조성물로서 조합하여 투여될 때, NK₁-수용체 길항제와 오피오이드 진통제는 원하는 효과의 증대에 따르는 비율로 존재한다. 구체적으로는, NK₁-길항제 대 오피오이드 진통제의 중량비는 적합하게는 약 1 대 1일 것이다. 바람직하게는, 이 비율은 0.001 대 1 내지 1000 대 1, 및 특히 0.01 대 1 내지 100 대 1일 것이다.

NK₁-수용체 길항제에 대한 적합한 투여량 수준은 1일당 약 0.001 내지 25 mg/kg, 바람직하게는 1일당 약 0.005 내지 10 mg/kg, 및 특히 약 0.005 내지 5 mg/kg일이다. 화합물은 1일당 6회 이하, 바람직하게는 1일당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

오피오이드 진통제는 이러한 진통제에 대한 종래의 투여량 수준 이하의 투여량 수준에서 투여될 수 있으나, 바람직하게는 본 발명에 따라 감소된 수준으로 투여된다. 적합한 투여량 수준은 선택된 오피오이드 진통제의 진통 효과에 좌우될 것이지만, 전형적으로 적합한 수준은 1일당 약 0.001 내지 25 mg/kg, 바람직하게는 1일당 0.005 내지 10 mg/kg, 및 특히 0.005 내지 5 mg/kg일일 것이다. 화합물은 1일당 6회 이하, 바람직하게는 1일당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

통증 및 통각의 예방 및/또는 치료에 사용하는데 필요한 NK₁-수용체 길항제 및 오피오이드 진통제의 양은 선택된 특정 화합물 또는 조성물뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 증상의 특성, 이러한 치료가 필요한 인간의 연령과 조건에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 수행 의사의 판단에 따를 것이다.

제조

본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 당업자에게 공지된 단계의 연속에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물은 R¹, R², X, Q, m, n 및 p 가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (II) 의 중간체를 R¹, Alk, Y, L 및 q가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 N-치환된 피페리디논과 환원적으로 N-알킬화함으로써 알맞게 제조할 수 있다. 상기 환원적 N-알킬화는 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 그 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서, 그리고 예를 들어, 보로하이드리드, 예로써 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드 또는 트리아세톡시 보로하이드리드 등과 같은 적당한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 보로하이드리드가 환원제로 사용되는 경우, J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554에 기재된 것과 같이 예를 들어, 티타늄(IV)-이소프로필레이트와 같은 복합체-형성 물질을 사용하는 것이 편리할 수 있다. 상기 복합체-형성 물질의 사용은 또한 트란스 이성질체에 대해 향상된 시스/트란스 비율을 가져올 수 있다. 그것은 또한 예를 들어, 목탄(charcoal) 상의 팔라듐 또는 목탄 상의 백금과 같은 적당한 촉매와 결합하여 수소를 환원제로 사용하기에 편리할 수 있다. 수소를 환원제로 사용하는 경우, 반응 혼합물에 예를 들어, 알루미늄 tert-부톡사이드와 같은 가수분해물질을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에서 어떤 기능기의 원하지 않는 추가적 수소화를 방지하기 위해, 반응 혼합물에, 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-설퍼와 같은 적당한 촉매-독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반 및 임의의 높은 온도 및/또는 압력은 반응 비율을 향상시킬 수 있다.

이들 및 다른 제조에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요할 경우, 예를 들어, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그라피 등과 같은 기술분야에서 통상적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제될 수 있다.

특히 Alk-Y-Alk-L-부위가 벤질인 이전의 반응 방식에 따른 본 발명에 따른 화합물의 제조는, Alk-Y-Alk-L-부위가 벤질인 화학식 (I)에 따른 화합물을 발생시키는데 유리하다. 상기 화합물은 약리적 활성이 있고, 예로써, 목탄 상의 팔라듐 또는 목탄 상의 백금과 같은 적당한 촉매와 결합하여, 환원제로서 수소를 사용하는 환원적 수소화에 의해, Alk-Y-Alk-L-부위가 수소인 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 생성된 본 발명에 따른 화합물은 공지의 변환, 예를 들어 아실화 및 알킬화에 의해 본 발명에 따른 다른 화합물로 전환될 수 있다.

특히, 화학식 (I^a) 의 화합물은 R^l, R², X, Q, m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 최종 화합물을 Alk 및 L이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, W¹이 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 이탈기, 예를 들어 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시와 같은 적당한 이탈기인 화학식 (V)의 아실 화합물과 반응하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어 메틸이소부틸케톤과 같은 반응-불활성 용매 하에서, 및 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게 실온 및 환류 온도 사이의 온도범위에서 행해질 수 있다.

별도로, 화학식 (I^a)의 화합물은 또한 R^l, R², X, Q,m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 최종 화합물을 Alk 및 L이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 카복실산과 반응하여 제조할 수 있다(염기-촉매 친핵성 첨가 반응). 상기 반응은 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어 메틸이소부틸케톤과 같은 반응-불활성 용매 하에서, 및 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게 실온 및 환류 온도 사이의 온도범위에서 행해질 수 있다.

상기 반응은 또한 화학식 (VI)의 카복실산의 카복실릭 에스테르와 동일한 조건에서 행해질 수 있다.

특히, 화학식 (I^b)의 화합물은 R^l, R², X, Q, m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 최종 화합물을 W²가 할로겐, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 이탈기, 예를 들어 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시 등과 같은 적당한 이탈기인 화학식 (VII)의 케토-화합물과 반응하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어 메틸이소부틸케톤과 같은 반응-불활성 용매 하에서, 및 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게 실온 및 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.

화학식 (I^c) 의 화합물은 R^l, R², X, Q,m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 최종 화합물을 Alk 및 L이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, W³가 할로겐, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 이탈기, 예를 들어 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시 등과 같은 적당한 이탈기인 화학식 (VIII)의 화합물과 반응하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어 메틸이소부틸케톤과 같은 반응-불활성 용매 하에서, 및 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게 실온 및 환류 온도 사이의 온도 범위에서 행해질 수 있다.

출발물질 및 몇몇 중간체는 화합물로 알려져 있고 상업적으로 이용할 수 있거나 그 분야에서 통상적으로 알려진 보편적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II)의 중간체는, 화학식 (IX)의 중간체를 W⁴가 벤질 라디칼인 화학식 (X)의 중간체와 환원적으로 N-알킬화 한 후, 화학식 (X)에 따른 화합물을 화학식 (II)에 따른 중간체 화합물을 수득하기 위해 이어서 환원하여 제조할 수 있다. 상기 환원적 N-알킬화는 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 그 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서, 그리고 보로하이드리드, 예를 들어 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드 또는 트리아세톡시 보로하이드리드 등과 같은 적당한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 보로하이드리드가 환원제로 사용되는 경우, J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554에 기재된 것과 같이 예를 들어, 티타늄 (IV)- 이소프로필레이트와 같은 복합체-형성 물질을 사용하는 것이 편리할 수 있다. 상기 복합체-형성 물질의 사용은 또한 트란스 이성질체에 대해 향상된 시스/트란스 비율을 가져올 수 있다. 그것은 또한 예를 들어, 목탄 상의 팔라듐 또는 목탄 상의 백금과 같은 적당한 촉매와 결합하여 환원제로 수소를 사용하는데 편리할 수 있다. 수소를 환원제로 사용하는 경우, 반응 혼합물에 예를 들어, 알루미늄 tert-부톡사이드와 같은 가수분해물질을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응생성물에서 어떤 기능기의 원하지 않는 추가적 수소화를 방지하기 위해, 반응 혼합물에, 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-설퍼와 같은 적당한 촉매-독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반 및 임의의 높은 온도 및/또는 압력은 반응비율을 향상시킬 수 있다.

이들 및 다른 중간체의 제조는 예를 들어 EP-0,532,456-A와 같은 WO 97/16440-A1에서 언급된 다른 간행물뿐만 아니라 여기에서 참고문헌으로 공지된 1997년 5월 9일, 얀센 파마슈티카 엔. 브이가 발행한 WO 97/16440-A1 및 계류중인 본 출원인의 출원 WO 2004/033428 A1에 기재되어 있다.

하기 실시예는 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실험 섹션

여기서, "RT"는 실내 온도, "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸, "DIPE"는 디이소프로필에테르, "MIK"는 메틸 이소부틸케톤, "BINAP"는 [l,l'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스 [디페닐포스핀], "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논, "Pd₂(dba)₃"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.

중간체 화합물의 제조

실시예 A1

a. 중간체 화합물 1의 제조

Et₃N (0.55 몰)을 톨루엔(1500ml) 중의 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.5 몰) 교반 혼합물에 첨가했다. 3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 (0.5 몰)를 1시간 동안 첨가했다(발열 반응). 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 주말동안 방치하고 물로 3회 세척하였다(500ml, 2x250ml). 유기층을 분리시키고, 건조, 여과시키고 용매는 증발시켰다, 수득율: 245g(100%). 이 분획 부분은 석유 에테르로부터 결정화되었다. 침전물을 여과 및 건조시켰다. 수득율: 1.06g의 중간체 화합물 1

b. 중간체 화합물 2의 제조

HCl cp (300 ml)를 에탄올 (300 ml) 및 H₂O (300 ml) 중의 중간체 화합물 1의 혼합물(0.5 몰)에 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과, 제분, H₂O에서 교반하고, 여과, 석유 에테르로 세척, 건조시켰다. 수득율: 192 g의 중간체 화합물 2((+-)-l-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2- (페닐메틸)-4-피페리돈) (89. 4%) (R 및 S 에난티오머의 혼합물).

c. 중간체 화합물 3의 제조

중간체 화합물 2 (0.046 몰), 1-(페닐메틸)피페라진 (0.051 몰) 및 C(0. 056 몰)의 혼합물을 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에탄올, p. a. (350 ml)를 첨가했다. BH₄Na (0.138 몰)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 한 시간 동안 교반하였다. BH₄Na (5.2 g)를 더 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다시, BH₄Na를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가했다. 혼합물을 15분간 교반하였다. CH₂Cl₂ (200 ml)를 가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기상을 분리, 건조하고(MgS0₄), 디칼라이트(dicalite)를 가하고, 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발시켰다. 이 분획은 실리카겔을 거쳐 컬럼 크로마토그라피에 의해 (시스) 및 (트란스)로 분리되었다. 바람직한 (트란스)-분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 14.8 g의 잔여물((I), 1.06% (시스) ) 및 4.9 g의 잔여물((II), 6% (시스))을 수득하였다. 이들 (트란스)-분획(전체에서, ±20 g)은 키랄셀(Chiralcel) OD(1900Gr) 정지 상을 거쳐 프로크롬(Prochrom) LC110 35 바(용리액: 헥산/에탄올 90/10) 하에서 크로마토그라피에 의해 분해 및 정제되었다. 바람직한 분획을 수집하고 용매는 증발시켰다. 수득율: 9.5 g의 중간체 화합물 3 (2R-트란스)-l-[3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘.

d. 중간체 화합물 4 의 제조

메탄올 (700 ml) 중의 중간체 화합물 3 (0.288 몰)의 혼합물을 40 ℃에서 10% (5 g)의 Pd/C 촉매 상에서 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 수득율: 141.2 g의 중간체 화합물 4 (+)-(2R-트란스)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-(1-피페라지닐)피페리딘.

실시예 A2

중간체 화합물 5의 제조

CH₂C1₂, p. a.(lO ml)중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-타이로신 1,1-디메틸에틸카보네이트 (0.005 몰), N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.006 몰) 및 Et₃N(0. 006 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. N-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3- 프로판디아만 모노하이드로클로라이드 (0.006 몰)을 부분적으로 가하고 45분간 실온에서 교반하였다. 최종 화합물 2 (실시예 Bl. b에 기재됨) (0.005 몰)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H₂0 및 Na₂C0₃로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조, 여과하고 용매는 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 유리필터 상에서 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH 100/0; 98/2; 96/4; 94/6). 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 1.4g의 중간체 화합물 5 (30%).

실시예 A3

a. 중간체 화합물 6의 제조

7-(하이드록시페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.5 몰) 및 2-메틸-2-프로판올 포타슘 염 (6g)을 톨루엔 (900ml) 중에서 교반하고 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔여물을 석유 에테르 및 약간의 물 중에서 교반하였다. 혼합물을 경사분리하고 잔여물을 DIPE 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수득율 127.4g의 중간체 화합물 6 (92%).

b. 중간체 화합물 7의 제조

메탄올(700ml) 중의 중간체 화합물 6 (0.5 몰)의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 10% (5 g)의 Pd/C 촉매 상에서 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 수중에서 취하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 건조(MgS0₄), 여과 및 증발시켰다. 수득율: 99g의 중간체 화합물 7(85%).

c. 중간체 화합물 8의 제조

Et₃N (0.55 몰)을 톨루엔 (1500ml) 중의 중간체 화합물 7 (0.5 몰)의 혼합물에 첨가했다. 온도는 50 ℃ 이하로 유지하고 계속 교반하면서, 3,5-디메틸벤조일 클로라이드 (0.5 몰)를 천천히 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(500ml, 2x250ml)로 3회 세척하고 각 층으로 분리시켰다. 유기층을 건조(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다, 수득율:197g(113%). 분획 부분을 건조시켰다. 수득율: 0.65g의 중간체 화합물 8.

d. 중간체 화합물 9 의 제조

에탄올(300ml) 중의 중간체 화합물 8 (0.56 몰), HCl(300ml) 및 H₂0(300ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주말동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 수중에서 취하여, 여과, 석유 에테르로 세척 및 건조시켰다. 수득율: 140.9g의 중간체 화합물 9 (88%).

e. 중간체 화합물 10 의 제조

티오펜, 4% 용액 (2ml) 및 톨루엔(500ml) 중의 중간체 화합물 9 (0.05 몰) 및 1-(페닐메틸)-피페라진 (0.05 몰)의 혼합물을 촉매로서 10% (1 g)의 Pd/C에 의해 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/(CH₃0H/NH₃) 99/1). 순수 분획을 수집하고 증발시켰다. 수득율: 17.07g (71%). 분획 1의 순수 분획을 수집하고 증발시켰다. 수득율: 2.5g의 중간체 화합물 10 (10%).

f. 중간체 화합물 11 의 제조

메탄올 (100ml) 중의 중간체 화합물 10 (0.0052 몰)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C, 10%(1 g)에 의해 50 ℃에서 하룻밤 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 유리필터 상에서 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂C1₂/(CH₃0H/NH₃) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 및 95/5). 순수 분획을 수집하고 증발시켰다. 수득율: 1.7g의 중간체 화합물 11 (83%).

실시예 A4

중간체 화합물 12 의 제조

2-프로판올 (50 ml) 중의 최종 화합물 2 (B lb에 따라 제조함) (0.01 몰) 및 KOH (0.15 몰)의 혼합물을 교반하고 18 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 H₂0 (20ml) 중에서 취하고 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 NaOH(lN)로 세척, 건조(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 3.25 g의 중간체 화합물 12 (95%).

최종 화합물의 제조

실시예 Bl

a. 최종 화합물 1 의 제조

메탄올 (250ml) 중의 중간체 화합물 4 (0.12 몰) 및 1-(페닐메틸)-4-피페리디논 (0.12 몰)의 혼합물을 50 ℃에서 티오펜 용액 (2ml)의 존재하에서, 촉매로서 10% (3g)의 Pd/C에 의해 수소화하였다(H163-066). H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 석유 에테르 중에서 부유, 여과, DIPE로부터 결정화시켰다. 수득율: 46g(F1). 여액을 증발시켰다. 수득율: 37.7g (F2). Fl 및 F2를 결합하고 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH 91/9). 분획 생성물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 46 g(F3). F3을 DIPE로부터 결정화시켰다. 수득율: 0.65 g의 최종 화합물 1.

b. 최종 화합물 2 의 제조

메탄올 (150ml) 중의 최종 화합물 1 (0.0074 몰)의 혼합물을 촉매로서 10%(lg)의 Pd/C에 의해 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 농축시켰다. 수득율: 4.3g의 최종 화합물 2.

실시예 B2

최종 화합물 3 의 제조

CH₂C1₂(100ml) 중의 최종 화합물 2 (0.0015 몰) 및 Et₃N (0.1 몰)을 실온에서 교반하였다. 벤조일클로라이드(0.0025 몰)를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. NaOH(1N; 100ml)를 가하고 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 분리된 수층을 CH₂Cl₂ 로 추출하였다. 유기층을 H₂0로 세척, 건조(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH 100/0; 90/10). 바람직한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.624g의 최종 화합물 3.(61%).

실시예 B3

a. 최종 화합물 4 의 제조

CH₂Cl₂ (20 ml) 중의 5-메틸-4-이속사졸카복실산 (0.0015 몰) 및 1,l'-카보닐비스-lH-이미다졸 (0.0015 몰)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 최종 화합물 2 (Bl. b에 따라 제조함) (0.001 몰) 을 수득하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 NaOH를 사용하여 세척, H₂0를 사용하여 세척, 건조 및 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂-기울기 0->10% MeOH). 분획 생성물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 건조시켰다. 수득율: 0.204 g의 최종 화합물 4.

b. 최종 화합물 5 의 제조

CH₂Cl₂ (200 ml) 중의3-티오펜카복실산 (0.00188 몰), N,N 디메틸-4-피리딘아민 (0.00255 몰) 및 Et₃N (0.00255 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. N,N-디 메틸-N)-(메틸카본이미도일)-1,3-프로판디아민 (0.00255 몰)을 부분적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ 중의 최종 화합물 2 (B lb 따라 제조함) (0.00188 몰)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 주말동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 g NaOH/물에 부었다. 층이 분리되어, 수층은 CH₂Cl₂ 로 추출하고 분리된 유기층은 건조(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H 100/0 내지 90/10). 분획 생성물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.749 g의 최종 화합물 5 (58%).

실시예 B4

a. 최종 화합물 6 의 제조

최종 화합물 2 (B lb에 따라 제조함) (0.005 몰), 4-(클로로페닐아세틸)-몰포린(0.005 몰) 및 Na₂CO₃ (0.01 몰)의 혼합물을 MIK, p. a. (125 ml) 중에서 교반하고, 18 시간 동안 물 분리기를 사용하여 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 세척, 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 거쳐 유리필터 상에서 정 제하였다(용리액: CH₂Cl₂/(CH₃0H/NH₃) 95/5). 분획 생성물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE에서 부유, 여과 및 건조하였다. 수득율: 1.702 g의 최종 화합물 6.

b. 최종 화합물 7 의 제조

최종 화합물 2 (Bl b에 따라 제조함)(0.0012 몰), 2-(클로로메틸)-lH-벤즈이미다졸 (0.0014 몰) 및 K₂CO₃ (0.0018 몰)의 혼합물을 CH₃CN(5ml) 중에서 교반하고 12 시간 동안 환류한 후, 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂ 중에서 취하였다. 유기층을 H₂0로 세척, 건조(MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물(0.95g)을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; 15-40㎛). 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물 (0.14g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하였다. 수득율: 0.087g의 최종 화합물 7 (10%) (mp.135℃).

c. 최종 화합물 8 의 제조

최종 화합물 2 (Bl b에 따라 제조함) (0.005 몰) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸-3-피리딘올 (0.006 몰)의 혼합물을 DMF(50ml) 중에서 취하였다. N-메틸-N-(1-메틸에틸)-프로판아민 (0.02 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 ±65℃에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 CH₂C1₂ 중에서 취하고, 묽은 NH₃ 용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂/(MeOH/NH₃) 95/5). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DIPE 중에서 부유시켰다. 침전물을 여과하고 건조하였다. 수득율: 1.423g의 최종 화합물 8.

실시예 B5

최종 화합물 9 의 제조

최종 화합물 2 (Bl b에 따라 제조함) (0. 003 몰) 및 1-메틸-lH-피롤-2-카복알데하이드 (0.0046 몰)의 혼합물을 50 ℃에서 티오펜 용액 (1ml)의 존재하에, 촉매로서 10% (1g)의 Pd/C에 의해 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂/(MeOH/NH₃) 97/3; 95/5). 분획 생성물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 석유 에테르 중에서 부유시켰다. 수득율: 1.079g의 최종 화합물 9.

실시예 B6

최종 화합물 10 및 11 의 제조

중간체 화합물 2 (Al b에 따라 제조함) (0.005 몰), 중간체 화합물 11 ( A3 f에 따라 제조함) (0.005 몰) 및 Ti(OiPro)₄(3g)의 혼합물을 메탄올(150ml) 중에서 50 ℃에서, N₂ 플로우 하에, 티오펜 용액 (1ml)의 존재하에 촉매로서 10% (1g)의 Pd/C에 의해 수소화하였다. H₂ (1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증 발시켰다. 잔여물을 H₂0 및 CH₂Cl₂ 중에서 취하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 디칼라이트를 거쳐 여과하였다. 유기층을 부유, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액 : CH₂Cl₂/(CH₃0H/NH₃) 97/3). 두 분획을 수집하고 이들 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.53g 화합물 10 및 0.4g의 최종 화합물 11.

실시예 B7

최종 화합물 12 의 제조

CH₂C1₂ (50 ml) 중의 최종 화합물 2 (B1 b에 따라 제조함) (0.001 몰) 및 C(0.0015 몰)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 NaOH로 세척하고, H₂0로 세척 후, 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H 100/0 및 90/10). 분획 생성물 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.645 g의 최종 화합물 12.

실시예 B8

최종 화합물 13 의 제조

HCl/2-프로판올 (5 ml) 및 메탄올 (20 ml) 중의 중간체 화합물 5 (A4에 따라 제조함) (0.0015 몰) 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 결정화, 여과하고 건조하였다. 수득율: 0.43 g의 최종 화합물 13 (38%)

실시예 B9

최종 화합물 40 의 제조

최종 화합물 31 (B2에 따라 제조함) (0.065 밀리몰), 4-피리디닐-보론산 (0.09 밀리몰), Pd(OAc)₂ (0.015 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.03 밀리몰), Na₂CO₃ 2M (1 ml) 및 DME (2 ml) 의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 H₂0 중에서 취하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리, MgSO₄로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라 피에 의해 크로마실(kromasil)을 거쳐 정제하였다(기울기: CH₂Cl₂/CH₃0H 95/5). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 1 mg의 최종 화합물 40.

실시예 B 10

최종 화합물 85 의 제조

톨루엔 (5 ml) 중 최종 화합물 83 (B2에 따라 제조함) (0.0004 몰), 피롤리딘 (0.0006 몰), Pd₂(dba)₃ (0.00001 몰), BINAP (0.00003 몰) 및 2-메틸-2-프로판올 소듐염 (0.0006 몰)의 혼합물을 100 ℃에서, 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 H₂0 중에서 취하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리, MgSO₄로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 크로마실을 거쳐 정제하였다(기울기: CH₂Cl₂/CH₃0H 95/5). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.119 g의 최종 화합물 85.

실시예 B 11

최종 화합물 43 의 제조

NMP (5 ml) 중 최종 화합물 31 (B2에 따라 제조함) (0.065 밀리몰), 이미다조(1,2-a)피리딘 (0.09 밀리몰), Pd(OAc)₂ (0.015 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.03 밀리몰)및 Cs₂CO₃ (0.09 밀리몰)의 혼합물을 140 ℃에서, 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 H₂0 중에서 취하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리, MgSO₄로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 크로마실을 거쳐 정제하였다 (기울기:CH₂C1₂/CH₃0H 95/5). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 8 mg의 최종 화합물 43.

실시예 B 12

최종 화합물 44 의 제조

다이글림(3 ml) 중 화합물 31 (B2에 따라 제조함) (0.065 밀리몰), 몰포린 (0.2 밀리몰), Pd(OAc)₂ (0.015 밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.03 밀리몰)을 1 기압의 CO 하에, 150 ℃에서, 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 H₂0 중에서 취하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리, MgSO₄로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 크로마실을 거쳐 정제하였다(기울기: CH₂Cl₂/CH₃0H 95/5). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수득율: 3 mg의 최종 화합물 44.

실시예 B13

최종 화합물 144 의 제조

메탄올 (20ml) 중 4-[(4-아세틸옥시)메틸]-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 (0.001 몰), 최종 화합물 2 (Bl b에 따라 제조함) (0.002 몰), NaCN (20 mg)의 혼합물을 교반하고 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그라피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH 100/0 내지 80/20). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 석유 에테르 중에서 부유시키고, 침전물을 여과하고 건조하였다. 수득율: 0. 110 g의 최종 화합물 144.

실시예 B 14

최종 화합물 130 의 제조

2,2,2-트리플루오로에탄올 (5 ml) 중 최종 화합물 2 (Bl b에 따라 제조함) (0.001 몰), 글리콜알데하이드 다이머(0.001 몰) 및 3-티오펜 보론산 (0.001 몰)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, K₂CO₃ (10%) 용액의 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조(MgS0₄), 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물(0.6 g)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하고 (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄0H 92/08/0.2), 분획 생성물을 농축하여 0.29 g(47%)의 최 종 화합물 130을 수득하였다.

실시예 B 15

최종 화합물 153 의 제조

CH₂Cl₂ (200 ml) 중 중간체 화합물 12 (A4에 따라 제조함) (0.00934 몰) 및 Et₃N (0.02 몰)의 혼합물을 얼음조 상에서 교반한 후, CH₂Cl₂ (20 ml) 중의 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐 클로라이드 (0.00943 몰) 용액을 15분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하여 1시간 동안 실온에서 교반하고, NaOH (20 ml)를 첨가하여 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하였다. 층을 분리하여 수층을 CH₂Cl₂ 로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, 건조(MgS0₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔을 거쳐 정제하였다(용리액: CH₂Cl₂/MeOH/(MeOH/NH₃) 100/0/0 내지 90/10/0). 두 분획 생성물을 수집하고 각각 용매를 증발시켰다. 수득율 분획 1: 1.260 g의 최종 화합물 153 (22%).

하기 표 1-5에 예시된 화합물을 전술한 실시예 B1 내지 B15 중 하나와 유사한 방법으로 제조하였다.

표 1

_

표 2

표 3

표 4

표 5

cb=공유 결합

분석 데이터

다수의 화합물에 대해, 녹는점, LCMS 데이터 또는 선광도를 기록하였다.

녹는점

가능하다면, 녹는점 (또는 범위)은 뷔히 (Buechi) 녹는점 기구 B-545에 의해 얻었다. 열 매체는 금속 블록이다. 샘플의 융해는 확대렌즈 및 큰 밝기 대비에 의해 육안으로 관찰할 수 있다. 녹는점은 3 또는 10 도 섭씨/분 중 하나의 온도 기울기로 측정한다. 녹는점은 표 6에 제시된다.

표 6

LCMS 상태

HPLC 기울기는 워터즈 얼라이언스 (Waters Alliance) HT 2790 시스템에 의해 컬럼히터 셋을 가지고 40 ℃에서 제공되었다. 컬럼으로부터의 흐름은 워터즈 996 광다이오드 배열 (PDA) 탐지기 및 양 및 음 이온화 상태에 따라 작용하는 전기분무 이온화 소스를 지닌 워터즈-마이크로매스 ZQ 질량분석기로 분리되었다. 역상 HPLC는 Xterra MS C18 컬럼 (3.5mm, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 수행되었다. 세개의 이동상 (이동상 A 95% 25mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)이 100% A로부터 6.5분간 50% B 및 50% C까지 및 1분간 100% B까지의 기울기 조건을 시험하고 1.5분간 100 % A로 재평형화(reequilibrate) 하기 위해 사용되었다. 10 mL의 주입량이 사용되었다.

질량 스펙트럼은 0.1초의 지속시간을 사용하여 1초간 100부터 1000까지 스캐닝함으로써 얻어졌다. 모세관 전압은 3kV이고, 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. 질소를 분무 기체로 사용하였다. 콘 전압은 양이온화 상태에 대해 10 V로, 음이온화 상태에 대해 20 V로 하였다. 데이터 수집은 워터즈-마이크로매스 매스린스-오픈린스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템에 의해 행해졌다. 데이터는 표 7에 제시된다.

표 7

선광도

선광도를 편광계 (Perkin Elmer) 상에 20 ℃에서 기록하였다. 농도, 파장 및 용매에 대한 특징은 하기 표 8에 주어진다.

표 8

C. 약리 실시예

실시예 C.1 : h- NK ₁ h- NK ₂ 및 h- NK ₃ 수용체에 대한 결합 실험

방사 리간드 결합 기술을 이용하여 뉴로트란스미터 수용체, 이온 채널 및 트란스포터 결합 부위와의 상호작용을 위해 본 발명에 따른 화합물을 연구하였다. 원하는 수용체 또는 트란스포터를 발현하는 조직 균질액 또는 세포로부터의 세포막은 특정 수용체를 표시하기 위해 방사능 표시 물질([³H]-또는 [¹²⁵I] 리간드)을 사용하여 배양하였다. 방사 리간드에 결합하는 특정 수용체는, 수용체 부위에 결합하는 방사 리간드와 경쟁하는 것으로 알려진 표시되지 않은 약물(공시험)로, 수용체가 표시되는 것을 선택적으로 차단함으로써 비특정 세포막 표시로부터 구별될 수 있다. 배양 후, 표시된 세포막을 수집하고, 신속한 흡인 여과에 의해 비결합 방사선활성을 제거하기 위해, 과량의 냉 버퍼를 사용하여 제거하였다. 방사능 결합 세포막은 섬광계수계로 계수하고, 결과는 시간당 계수로 표현하였다(cpm).

화합물을 DMSO 중에서 용해하고 10^-10내지 10^-5M 범위의 10개 농도에서 시험 하였다.

본 발명에 따른 화합물의 CHO 세포에서 발현되는 클론된 인간 h-NK₁ 수용체로부터 [³H]-물질 P를 변위하는 능력, Sf9 세포에서 발현되는 클론된 인간 h-NK₂ 수용체로부터 [³H]-SR-48968을 변위하는 능력 및 CHO 세포에서 발현되는 클론된 인간 h-NK₃ 수용체로부터 [³H]-SR-142801을 변위하는 능력을 평가하였다.

화합물의 대표적 선택을 시험하는 h-NK₁ ,h-NK₂ 및 h-NK₃ 수용체의 pIC₅₀ 데이터는 표 9에 제시한다.

모든 선택된 화합물은 h-NK₁ 수용체에 (서브)나노몰랄 친화성을 보이며, 그들 대부분은 h-NK₂ 및 h-NK₃ 수용체에 대해 100배 이상의 선택성을 가진다.

실시예 C. 2: 신호 형질도입

본 시험은 시험관 내에서 기능적인 NK_l 길항제 활성을 평가하는 것이다. 세포내 Ca⁺⁺ 농도의 측정을 위해, 세포를 96-웰 (검은벽/투명바닥) 플레이트 상에서 코스타(Costar)로부터 2일간 그들이 융합할 때까지 배양하였다. 상기 세포는 0.1% BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 DMEM 중의 2μM Fluo3로 1 시간 동안, 37 ℃에서 적재하였다. 그것들을 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1 % BSA (Ca⁺⁺-완충액)를 함유하는 Krebs 버퍼 (140 mM NaCl, 1 mM MgCl₂x6H₂0, 5 mM KCl, 10 mM 글루코스, 5 mM HEPES ; 1.25 mM CaCl₂ ; pH 7.4)로 3회 세척하였다. 상기 세포는 길항제 농도 범위로, 20분간 RT에서 전배양하고, 길항제 첨가 후 Ca⁺⁺신호를 플루오르센스 이미지 플레이트 리더(몰레큘라 디바이스사(Molecular Devices, 영국 크로울리 소재)제 FLIPR)에서 측정하였다. 일시적 Ca⁺⁺의 피크가 관련 신호로 여겨지고, 상응하는 웰의 평균치는 하기 기재된 바와 같이 분석되었다.

S자 용량 반응 곡선은 그래프패드 프로그램(GraphPad Program)을 사용하여, 전산화 커브-피팅에 의해 분석되었다. 화합물의 EC₅₀-치는 최대효과의 50 %를 보이는 유효량이다. 평균 곡선을 위해, 최대 효능을 가진 길항체에 대한 반응은 100%로 노멀라이즈(normalise) 되었다. 길항제 반응을 위해 IC₅₀-치는 비선형 회귀를 사용하여 계산되었다.

표 9

실시예 C3: 구토 방지 효과: 흰 족제비의 로퍼아미드-유발 메스꺼움

달리 특정되지 않는다면, 모든 후속 시험에서 화합물 3 및 77을 평가하였다.

흰 족제비의 로퍼라미드-유발 메스꺼움 모델(즉 오피오이드에 의해 유발된 메스꺼움)을 이용하여 구토 방지 효과를 측정하였다. 구토 방지 활성에서 종간 차이를 배제하기 위해, 또한 두 화합물 모두를 개의 아포모르핀에 대한 구토 방지 활성에 대해 시험하였다.

말초 서택적 오피오이드 로페라미드(0.31 mg/kg, s.c.)에 의해 유발된 구토의 길항 작용을 시험 화합물 또는 용매로서 미리 처리된 흰 족제비에서 구토 시험 후 즉시 시작하여 1 시간에 걸쳐 연구하였다. 용매로서 미리 처리한 대조 동물에서, 로페라미드는 현저한 메스꺼움(평균±SD; 95±39 카운트; n=529)을 유발하였고, 더 적은 양으로, 구토(5±4)를 유발하였다.

표 10에서는 경구, s.c. 및 i.v. 투여 후 수 시간 간격으로 로페라미드-유발 메스꺼움의 억제(<20 회의 메스꺼움; 2.0%의 가장 양성) 및 차단(=0 회 메스꺼움; 0%의 가장 양성)에 대해 얻어진 화합물 3 및 88의 ED₅₀s(95% CL; mg/kg)의 리스트이다.

표 10

경구, s.c. 및 i.v. 투여 후 시간 함수로서 로페라미드-유발 메스꺼움의 억제와 차단에 대한 ED₅₀s(95% CL; mg/kg)

시간 (h)	ED₅₀s(95% CL; mg/kg)
시간 (h)	화합물 3	화합물 77
메스꺼움의 억제:
경구 경로:
1	0.72 (0.32-1.62)	0.31 (0.14-0.71)
2	0.96 (0.52-1.74)	0.080 (0.036-0.18)
4	1.25 (0.82-1.92)	0.26 (0.17-0.38)
8	1.25 (0.82-1.92)	0.29 (0.22-0.40)
16	1.26 (0.82-1.94)	0.73 (0.40-1.33)
32	3.81 (2.08-6.97)	~2.5 (- - -)^a)
64	>10	시험 안됨
피하 경로:
1	0.55 (0.30-1.01)	0.18 (0.10-0.33)
정맥내 경로:
1	0.39 (0.26-0.28)	0.15 (0.10-0.22)
메스꺼움의 차단
경구 경로:
1	1.65 (0.91-3.02)	0.72 (0.40-1.33)
2	2.18 (1.2-4.0)	0.42 (0.23-0.76)
4	1.25 (0.82-1.92)	0.77 (0.57-1.05)
8	2.89 (1.58-5.29)	0.34 (0.25-0.46)
16	2.89 (1.58-5.29)	1.66 (0.91-3.04)
32	5.0 (3.2-7.7)	>2.5
64	>10.0	시험 안됨
피하 경로:
1	0.96 (0.52-1.75)	0.32 (0.21-0.49)
정맥내 경로:
1	0.88 (0.59-1.3)	0.26 (0.17-0.39)

^a) 2.5 mg/kg에서, 5 마리의 흰 족제비 중 1 마리만이 20 회 미만의 메스꺼움을 보여주었다. 그러나, 5 마리의 흰 족제비에서 얻어진 메스꺼움 수(42, 21, 20, 40, 16)는 메스꺼움의 억제(<20 회 메스꺼움)에 대한 ED₅₀이 2.5 mg/kg에 가깝다는 것을 나타낸다.

경구 투여 후에, 각각 그래프로 평가된 피크-효과 ED₅₀s 0.16, 1.0 및 0.85 mg/kg에서 메스꺼움이 억제되었고(<20 회 메스꺼움), 각각 0.34, 1.4 및 1.5 mg/kg에서 완전히 차단되었다(=0 회 메스꺼움). 피크-효과 투여량 4 배에서, 화합물은 신속한 작용의 개시(<1.0 h)와 화합물 77에 대한 16 h의 작용 지속 및 화합물 3에 대한 32 h의 작용 지속을 보여주었다.

피하 주사 1 시간 후에, 각각 0.18, 0.55 및 1.25 mg/kg에서 메스꺼움이 억제되었고, 각각 0.32, 0.96 및 3.16 mg/kg에서 완전히 차단되었다. 피하 ED₅₀(1 h에서 얻어짐)에 대한 경구 ED₅₀(피크 효과의 시간에)의 비는 3개 화합물에 대해 작았다: 화합물 77(1.1) 및 화합물 3(1.4-1.8).

표 11에서는 몇몇 선행 기술의 NK₁ 길항제의 구토 방지 활성을 비교한다. 화합물 77은 GR-203040의 활성에 비해, 우수한 구토 방지 활성을 보여준다.

표 11

피하 투여 후 1 h에서 또는 경구 투여 후 2 h에서 흰 족제비의 로페라미드(0.31 mg/kg, s.c.)-유발 메스꺼움의 차단에 대한 ED₅₀s(95% CL; mg/kg)

	ED₅₀(95% 신뢰도; mg/kg)		비율
화합물	s.c. 경로(-1 h)	p.o. 경로(-2 h)	p.o./s.c.
화합물 3	0.96 (0.52-1.75)	2.18 (1.2-4.0)	2.3
화합물 77	0.32 (0.21-0.49)	0.42 (0.23-0.76)	1.3

GR-203040^a)	0.064 (0.037-0.11)	0.20 (0.12-0.35)	3.1
L-760735^b)	0.31 (- - -)^g	시험 안됨	-
CP-99994^c)	0.63 (0.36-1.1)	>10	>16
Aprepitant/MK-869^d)	>1.25	3.1 (1.9-5.0)	<2.5
CP-96345^e)	>10	시험 안됨	-
SDZ-NKT-343^f)	시험 안됨	>2.5	-

^a) Ward et al. Discovery of an orally bioavailable NK1 receptor antagonist, (2S, 3S)- (2-methoxy-5-tetrazol-1-ylbenzyl) (2-phenylpiperidin-3-yl) amine(GR203040), with potent antiemetic activity. J Med Chem 38: 4985-4992,1995.

^b) McAllister et al. Differential display analysis of the mechanisms of action of antidepressant drugs. Soc Neurosci, Abstracts 25: Part 2 Abs. 733.11, 1999.

^c) Piedimonte et al. A new NK, receptor antagonist (CP-99,994) prevents the increase in tracheal vascular permeability produced by hypertonic saline. JPharmacol Exp Ther 266 : 270-273, 1993.

^d) Kramer et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 28i : 1640-1645, 1998.

^e) Snider et al. Effect of CP-96, 345, a nonpeptide substance P receptor antagonist, on salivation in rats. ProcNatl Acad Sci 88: 10042-10044, 1991.

^f) Walpole et al. 2-Nitrophenylcarbamoyl- (S)-prolyl-3- (2-naphthyl) alanyl-N-benzyl-N- methylamide (SDZ NKT 343), a potent human NK₁ tachykinin receptor antagonist with good oral analgesic activity in chronic pain models. J Med Chem 41: 3159-3173, 1998.

^g) ED₅₀은 투여량 그룹 당 시험된 동물 한정 수를 기준으로 평가하였다.

화합물 77은 또한 메스꺼움의 억제(ED₅₀: 각각 0.15 및 0.39 mg/kg) 및 메스꺼움의 차단(ED₅₀: 각각 0.26 및 0.88 mg/kg) 모두에 대해, 정맥 내 주사 후 1 h에서 화합물 3보다 더 강력하다는 것이 발견되었다.

Claims

약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 오피오이드 진통제 및 치료 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 포함하는 약제 조성물:

여기서, n은 정수 0,1 또는 2이며;

m은 정수 1 또는 2이고, 단, m이 2일 때, n은 1이며;

p는 정수 1 또는 2이며;

Q는 O 또는 NR³이며;

X는 공유결합 또는 식 -O-,-S- 또는 -NR³-의 2가 라디칼이며;

R³은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며;

R¹은 각각 서로 독립적으로 Ar¹, Ar¹-알킬 및 디(Ar¹)-알킬의 그룹으로부터 선택되며;

q는 정수 0 또는 1이며;

R²는 알킬, Ar², Ar²-알킬, Het¹ 또는 Het¹-알킬이며;

Y는 공유결합 또는 식 -C(=O)- 또는 -SO₂-의 2가 라디칼이며;

Alk는 각각 서로 독립적으로 공유결합; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 각각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에 하나 이상의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되며;

L은 수소, 알킬옥시, Ar³-옥시, 알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar³)아미노, Ar³, Ar³-카보닐, Het² 및 Het²-카보닐의 그룹으로부터 선택되며;

Ar^l은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카보닐 및 알킬옥시의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Ar²는 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;

Ar³은 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 모르폴리닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아미노 및 시아노의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의 로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;

Het¹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 각각 임의의 원자 상에 할로 및 알킬의 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;

Het²는 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 라디칼은 각각 Ar¹, Ar¹ 알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카보닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;

알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 하나 이상의 탄소 원자 상에 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀기 및 아미노 라디칼의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
제 1 항에 있어서,

n은 1이며;

m은 1이고;

p는 1이며;

Q는 O이고;

X는 공유결합이며;

각각 R¹은 Ar¹ 또는 Ar^l-알킬이며;

q는 O 또는 l이며;

R²는 Ar²이고;

Y는 공유결합 또는 식 -C(=O)- 또는 -SO₂-의 2가 라디칼이며;

Alk는 각각 서로 독립적으로, 공유결합; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이며; 각각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되며;

L은 수소, 알킬옥시, Ar³-옥시, 알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar³)아미노, Ar³ 및 Het² 의 그룹으로부터 선택되며;

Ar^l은 1, 2 또는 3개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 페닐이며;

Ar²는 1, 2 또는 3개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 페닐이며;

Ar³는 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 모르폴리닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아미노 및 시아노기로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het²는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 크로메닐 및 벤즈이미다졸릴 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 라디칼은 각각 Ar^l, Ar^l알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소 및 알킬옥시카보닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;

알킬은 하나 이상의 할로 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 탄화수소 라디칼인 약제 조성물.
제 1 또는 2 항에 있어서, R¹은 Ar¹메틸이고 2번 위치에 부착되거나, R¹은 Ar¹이고 3번 위치에 부착되는 약제 조성물.
제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R²-X-C(=Q)-부위는 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카보닐인 약제 조성물.
제 1 항에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물이

·{4-[4-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-벤질-피페리딘-1-일}-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메타논; 및

·(2-벤질-4-{4-[1-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르보닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-피페리딘-1-일)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메타논의 그룹으로부터 선택된 화합물임을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 1 항에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물이 실험 섹션에서 인용된 화합물 번호 5, 110, 97, 45, 22, 151, 80, 62, 104, 8, 78, 12, 39, 113, 16, 56, 143, 36, 77, 106, 102, 6, 3, 142, 51, 9, 13, 32, 139, 4, 108, 89, 116, 2, 42, 140, 85, 37, 65, 133, 79, 64, 7, 141, 132, 134, 119, 90, 11, 26, 10 및 144를 가진 화합물임을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 1 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 동시용, 분리용 또는 연속용으로 배합되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 1 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 코데인, 디아세틸모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르판올, 로펜타닐, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 레미펜타닐 및 수펜타닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체임을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 8 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시코돈, 코데인, 모르핀, 펜타닐, 부프레노르핀, 히드로코돈, 히드로모로폰 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물임을 특징으로 하는 약제 조성 물.
제 9 항에 있어서, 오피오이드 진통제가 모르핀 설페이트 및 펜타닐 시트레이트의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물임을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 1 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여하는데 적합한 형태임을 특징으로 하는 약제 조성물.
통증 및/또는 통각의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1 내지 11 항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.
급성 및 만성 통증의 오피오이드계 예방 및/또는 치료를 위해, 더 구체적으로는 염증, 수술 후, 응급실(ER), 브랙쓰루(breakthrough), 신경병 및 암 통증 치료에서의 의약을 제조하기 위한 제 1 내지 11 항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.
오피오이드계 통증 치료에서 구토의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 내지 11 항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.
제 14 항에 있어서, 오피오이드계 통증 치료에서 메스꺼움과 구토의 예방 및 /또는 치료용 의약을 제조하기 위한 약제 조성물의 용도.
오피오이드계 통증 치료에서 호흡 저하의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조용으로, NK₁-수용체 길항제, 특히 화학식 (I)에 따른 NK₁-수용체 길항제, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 및 프로드럭의 용도.
오피오이드계 통증 치료에서 오피오이드에 의해 관찰된 내성을 감소시키고/시키거나 극복하기 위한 의약의 제조용으로, NK₁-수용체 길항제, 특히 화학식 (I)에 따른 NK₁-수용체 길항제, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 및 프로드럭의 용도.