PL188945B1 - Heterocykliczne związki z atomem azotu, ich zastosowanie, środek diagnostyczny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu oraz nowe związki pośrednie - Google Patents

Heterocykliczne związki z atomem azotu, ich zastosowanie, środek diagnostyczny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu oraz nowe związki pośrednie

Info

Publication number
PL188945B1
PL188945B1 PL97334370A PL33437097A PL188945B1 PL 188945 B1 PL188945 B1 PL 188945B1 PL 97334370 A PL97334370 A PL 97334370A PL 33437097 A PL33437097 A PL 33437097A PL 188945 B1 PL188945 B1 PL 188945B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
mmol
mixture
general formula
Prior art date
Application number
PL97334370A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334370A1 (en
Inventor
Benjamin Pelcman
Edward Roberts
Original Assignee
Astra Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharma Inc filed Critical Astra Pharma Inc
Publication of PL334370A1 publication Critical patent/PL334370A1/xx
Publication of PL188945B1 publication Critical patent/PL188945B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1 . Heterocykliczne zwiazki z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) w którym m oznacza 0 lub 1; n oznacza 1 lub 2; R1 oznacza atom wodoru lub -(C1-C2-alkilo)-fenyl; A oznacza grupe o wzorze gdzie R2 , R3 , R4 i R5 oznaczaja C1 -C6 -alkile, B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub naftalen; jak równiez farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków o ogólnym wzorze (I). PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są heterocykliczne związki z atomem azotu, ich zastosowanie, środek diagnostyczny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu oraz nowe związki pośrednie. Nowe związki są przydatne w leczeniu, a w szczególności w leczeniu bólu.
Stwierdzono, że receptor δ odgrywa rolę wielu funkcjach organizmu np. w układzie krążenia i odczuwania bólu. Ligandy dla receptora δ mogą więc znaleźć potencjalne zastosowanie jako środki przeciwbólowe i/lub jako środki przeciw nadciśnieniu. Ligandy dla receptora δ okazały się też mieć aktywność immunomodulacyjną.
Dotychczas potwierdzono identyfikację co najmniej trzech różnych populacji receptorów opioidów (μ, δ i κ) i wszystkie trzy znajdują się zarówno w centralnym układzie nerwowym jak i obwodowym układzie nerwowym wielu gatunków, w tym ludzi. Znieczulenie obserwowano w przypadku różnych modelach zwierzęcych, gdy jeden lub większa liczba tych receptorów została uaktywniona.
Poza kilkoma wyjątkami obecnie dostępne selektywne ligandy δ opioidów sąpeptydowe z natury i są nieodpowiednie do podawania drogami układowymi. Od pewnego czasu są dostępne pewne niepeptydowe związki antagonistyczne δ (patrz przegląd u Takemori i Portoghe188 945 se, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269). Te związki, np. naltrindol, mają raczej słabą (to jest < 10-krotnej) selektywność wiązania receptora δ wobec receptora p i nie wykazują żądanego działania znieczulającego, co podkreśla potrzebę opracowania silnie selektywnych, niepeptydowych ligandów 5.
Tak więc istniała potrzeba opracowania nowych związków o polepszonym działaniu przeciwbólowym, lecz także z polepszonym profilem skutków ubocznych wobec bieżących agonistów μ i o potencjalnej skuteczności przy podawaniu doustnym.
Środki przeciwbólowe zidentyfikowane i istniejące obecnie w stanie techniki mają wiele wad, takich jak słaba farmakokinetyka i brak działania przeciwbólowego przy podawaniu drogami układowymi. Udowodniono także, że korzystne związki, opisane w stanie techniki, wykazują znaczące działanie drgawkowe przy podawaniu układowym.
Tak więc wynalazek dotyczy heterocyklicznych związków z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) ^N' m(CH2)\ /(CH2)„
N 11
R (i) w którym m oznacza 0 lub 1; n oznacza 1 lub 2; R1 oznacza atom wodoru lub -(C1-C2alkilo)-fenyl; A oznacza grupę o wzorze
gdzie R2, R3, R4 i R5 oznaczają Cj-Cć-alkile; B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub naftalen; jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze (I).
Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza benzyl; A oznacza grupę o wzorze
gdzie R2, r3, r4 i r5 oznaczają Cp-Có-alkile; B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub naftalen.
188 945
Korzystniejszą grupę związków według wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza -(Ci-C2-alkilo)fenyl lub atom wodoru; A oznacza
gdzie R2, R3, R4 i R5 oznaczają etyle; B oznacza fenyl lub naftalen; oraz każdy z m i n oznacza 1, albo m oznacza 1, a n oznacza 0.
Inną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:
188 945
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o ogólnym wzorze I są chlorowodorki lub trifluorooctany.
Wynalazek dotyczy również zdefiniowanych powyżej heterocyklicznych związków z atomem azotu do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanych powyżej heterocyklicznych związków z atomem azotu do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu, zaburzeń zołądkowo-jelitowych lub uszkodzeń kręgosłupa.
Wynalazek dotyczy również środka diagnostycznego, którego cechą jest to, że zawiera znakowany izotopowo heterocykliczny związek z atomem azotu, jak zdefiniowano powyżej.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynna zawiera zdefiniowany powyżej heterocykliczny związek z atomem azotu.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej heterocyklicznych związków z atomem azotu o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że (i) keton o wzorze (IV) m( )n li (IV)
188 945 w którym R1, m i n mają powyżej podane znaczenie dla wzoru (I), poddaje się redukcyjnemu aminowaniu podstawioną aryloaminą o wzorze (V)
W-NH2 (V) w którym W oznacza A lub B o znaczeniu powyżej podanym dla wzoru (I), ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (II) m( )n li
R (ii) w którym R1 m i n mają powyżej podane znaczenie dla wzoru (I), a W oznacza A lub B o znaczeniu podanym powyżej dla wzoru (I); a następnie (ii) uzyskany w etapie (i) związek o wzorze (II), poddaje się reakcji arylowania środkiem arylującym o wzorze (III)
W-Z (III) w którym W oznacza A lub B mające znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z oznacza diarylobizmutynyl, ewentualnie w obecności katalizatora, z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy również związków pośrednich o ogólnym wzorze II m( )n li
R w którym m oznacza 0 lub 1; n oznacza 1 W oznacza grupę o wzorze (II) lub 2; R1 oznacza -(C1-C2-alkilo)-fenyl;
lub
gdzie R2, R3, R4 i R5 oznaczaaąCrCó-alkile.
Korzystnymi związkami pośrednimi są związki wybrane z grupy obejmującej
188 945
Związki według wynalazku mogą występować w postaci izomerów, izoform lub proleków.
Przez „izomery” rozumie się związki o wzorze (I), które różnią się pozycją ich grupy funkcyjnej i/lub orientacją.
Przez „orientację” rozumie się stereoizomery, diastereoizomery, regioizomery i enancjomery.
Przez „izoformy” rozumie się związki o wzorze (I), które różnią się siatką krystaliczną, takie jak związek krystaliczny i związki bezpostaciowe.
Przez „prolek” rozumie się farmakologicznie dopuszczalne pochodne, np. estry i amidy, takie, że wynikowy produkt biotransformacji pochodnej jest czynnym lekiem. Informator Goodmana i Gilmansa, The Pharmacological basis of Therapeutics,· wyd. 8, McGraw-Hill, wydanie międzynarodowe 1992, „Biotransformation of Drugs”, str. 13-15, opisujące proleki ogólnie, dołącza się jako odnośnik.
Jak stwierdzono powyżej związki według wynalazku są przydatne w leczeniu, szczególnie w leczeniu różnych stanów bólowych, takich jak ból przewlekły, ból ostry, ból rakowy, ból powodowany przez reumatoidalne zapalenie stawów, migrena, ból trzewny itd. Listy tej nie należy uważać za wyczerpującą.
Związki według wynalazku są przydatne jako immunomodulatory, szczególnie w przypadku chorób autoimmunizacyjnych, takich jak zapalenie stawów, przeszczepów skóry, przeszczepów narządów i podobnych zabiegów chirurgicznych, chorób kolagenowych, różnych alergii, do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i środki przeciwwirusowe.
Związki według wynalazku są przydatne w stanach chorobowych, w których występuje degeneracja lub dysfunkcja receptorów opioidów lub wynika ona z tego paradygmatu. Może to obejmować zastosowanie izotopowo znakowanych odmian związków według wynalazku w technikach diagnostycznych i zastosowaniach obrazujących takich jak pozytronowa tomografia emisyjna (PET).
Związki według wynalazku są przydatne w leczeniu biegunki, depresji, nietrzymania moczu, różnych chorób umysłowych, kaszlu, obrzęku płuc, różnych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, uszkodzenia kręgosłupa i uzależnienia od leków, w tym leczenia nadużywania alkoholu, nikotyny, opioidów i innych leków i zaburzeń współczulnego układu nerwowego, np. nadciśnienia.
Związki według wynalazku są przydatne jako środki przeciwbólowe do stosowania podczas ogólnego znieczulenia i znieczulenia obserwowanego. Kombinacje środków o różnych właściwościach stosuje się często dla uzyskania zrównoważonego działania potrzebnego do
188 945 zachowania stanu znieczulenia (np. amnezji, znieczulenia, rozluźnienia mięśni i uspokojenia). Do kombinacji włącza się wdychane środki przeciwbólowe, środki nasenne, środku anksjolityczne, blokery nerwowo-mięśniowe i opioidy.
Związki według niniejszego wynalazku w postaci znakowanej izotopami są przydatne jako środki diagnostyczne.
Związki o wzorze (I), jak opisano powyżej, można wytworzyć przez arylowanie aminy o powyżej podanym wzorze II środkiem arylującym o powyżej podanym wzorze ΠΙ, w którym W oznacza A lub B o znaczeniu podanym powyżej dla wzoru (I), a Z oznacza odpowiedni podstawnik, to jest reaktywny składnik nadający się do użycia w zdefiniowanym sposobie, zrozumiały dla specjalisty, korzystnie atom chlorowca, trifluorometanosulfonian (CF3SO3-), mesylan (CH3SO3-), tosylan (CHjfCgROSOs-), tributylocyna, triacetoksyołów, diarylobizmut, boran (B(0H)2), miedzian lub inna taka grupa znana w dziedzinie. Arylowanie można katalizować metalami, korzystnie Cu, Ni, Pd lub ich odpowiednimi solami, kompleksami, tlenkami lub wodorotlenkami. 4-Aminopiperydynę o wzorze (II) można przekształcić całkowicie lub częściowo w jej odpowiedni anion działając zasadami, korzystnie Metyloaminą, 4-dimetyloaminopirydyną, K2CO3, NaOH, NaH, diizopropyloamidkiem litu, t-butanolanem sodu lub tym podobnymi, przed lub podczas procesu arylowania. Reakcję można przeprowadzić w obecności reagentów kompleksujących, korzystnie trifenylofosfiny, trifenyloarsyny, dibenzylidenoacetonu, 2,2'-bis(difenylofosfino)-l,l'-binafitylu, l,l'-bis(difenylofosfino)ferrocenu, tlenu lub innych takich związków znanych w chemii. Reakcję tę można ewentualnie prowadzić w obecności jednego lub kilku rozpuszczalników takich jak toluen, dichlorometan, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dioksan, acetonitryl lub dimetylosulfotlenek, lub w mieszaninach tych rozpuszczalników.
R‘ i podstawniki A i B w związku (I) można modyfikować po wytworzeniu związku o wzorze (I) ze związków o wzorach (II) i (III) lub podczas jego wytwarzania sposobami znanymi w chemii, np. na drodze redukcji, utleniania i alkilowania.
Aminę o wzorze (II) można wytwarzać na drodze redukcyjnego aminowania ketonu o wzorze (IV)
N 11
R (IV) w którym R1, m i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I) z użyciem podstawionej aryloaminy (V)
W-NH2 (V) w której W ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (II).
Redukcyjne aminowanie można prowadzić w procesie jedno- lub dwuetapowym z użyciem kwasu Bronstedta lub Lewisą i środka redukującego. Odpowiednimi kwasami są kwas siarkowy, kwas polifosforowy, kwas 4-toluenosulfonowy, izopropanolan tytanu, trichlorek glinu, kompleks eterowy trifluorku boru, lub tym podobne. Odpowiednimi środkami redukującymi są wodór w obecności katalizatora, korzystnie Pd, Pd-C, Pd(OH)2, PtO2, Rh-C lub nikiel Raneya, borowodorek sodu, cyjanoboro wodorek sodu, wodorek litowo-glinowy, diborowodór, wodorek di-izobutyloglinu, lub tym podobne. Reakcję tę można przeprowadzić w obecności jednego lub kilku rozpuszczalników, które mogą być organiczne lub nieorganiczne, takich jak toluen, dichlorometan, etery, alkohole, kwas octowy, woda, lub w mieszaninie rozpuszczalników.
188 945
R1 i podstawniki W w związku (II) można modyfikować po wytwarzaniu związku o wzorze (I) ze związków o wzorach (II) i (III) lub podczas jego wytwarzania, sposobami znanymi w chemii, np. na drodze redukcji, utleniania i alkilowania, po wy twarzaniu związku o wzorze (II) ze związków o wzorach (TV) i (V) lub podczas jego wytwarzania.
Związki o wzorach (III), (IV) i (V) można nabyć w handlu albo można je wytworzyć sposobami znanymi z literatury lub innymi znanymi w chemii sposobami.
Poniżej opisano wynalazek dokładniej poprzez następujące przykłady, które w żaden sposób nie ograniczają wynalazku.
Przykład 1 (i) Wytwarzanie 4-[N-(l-benzylopiperydyn-4-ylo)amino]-N,N-dietylobemzamidu (związek 1)
(1)
Ti(Oi-Pr)4 (14,8 ml, 50 mmoli) dodano do mieszaniny 4-rminz-(N,N-dietylz)bunzamidu (4,81 g, 25 mmoli) i l-benzylz-4-pipurydonu (6,95 ml, 37,5 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków w temperaturze 40°C przez 2 godziny i mieszano w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EtOH (100 ml) i peletek NaBH* (3,5 g, 91 mmoli), Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze 0°C i 20 godzin w temperaturze' pokojowej dodano 1M roztworu NH4OH (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono CHoClo (100 ml) i przesączono przez wkkad Celite®. Warstwy w przesączu wrnntwę wodną 'wyekstrahowano CHoClo (100 ml) i połączone fazy organiczne przemyto NaHCO3 (nasycony roztwór wodny, 100 ml) i wysuszono nad KOCO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do MeoCO) i krystalizacji (PhMe) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 1 (7,48 g, 82%) w po staci beżowej substancji stałej.
IR(KBr): 3343, 2939,1608,1528,1459, 1422,1^^^, 1285,1174, 1091, 981, 827, 735 cm‘1 ‘H NMR (CDCI3): 7,32 (d, 4H), 7,26 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 3,72 (br s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 (br d, 4H), 3,32 (br s, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,02 (d, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
13C NMR (CDCl3): 171,7, 148,1, 138,3, 129,1, 128,5, 128,2, 127,0, 125,3, 112,2, 63,1,
52,2, 49,8, 41,5 (br), 15 32,4, 13,6 (br).
Próbkę analityczną wytworzono przez rekrystalizację z PhMe.
Analiza dla Co3H3iN3O:
Obliczono: C, 75,58; Ht 8,55 1 N,1 1,50
Stwierdzono: C, 75,58; Hk 8,63 1 N, 11331 (ii) Wytwarzanie 4-[N-(l-ldIϊyloppdIydyn-4-ylo)rnilinz]-N,N-dietylobenzαmidu (związek 2)
188 945
Ο
Mieszaninę 4-[N-(l-benzylopiperydyn-4-ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 1) (0,5δ g, 1,59 mmola), PhaBi (0,84 g, 1,90 mmola) i Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmola) w PhMe (25 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 15 godzin. Dodano PhjBi (0,δ4 g, 1,90 mmola) i Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,3δ mmola) i mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Dodano PhjBi (0,δ4 g, 190 mmola) i Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,3δ mmola), mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin, pozostawiono do ochłodzenia i zadano 1M roztworem NH4OH (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono EtOAc (25 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, ciemnoniebieską warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (25 ml) i połączone fazy organiczne przemyto H2O (50 ml) i solanką (25 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do Me2CO) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 2 (0,33 g, 47%) jako bezbarwny olej.
*H NMR (CDCh): 7,53 (t, 2H), 7,29-7,1δ (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,5δ (d, 2H), 3,δ5 (t, 1H), 3,49 (s, 2H) 3,42 (d, 4H), 2,95 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
13C NMR (CDCl3): 171,5, 149,0, 143,6, 13δ,2, 129,5, 129,1, 12δ,7, 12δ,2, Γ2δ,1, 127,0,
126,7, 125,,^, 111,0, 63,1, 5^,^, 53,3,40 (br), 30,7,13 (br).
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając roztwór wolnej zasady w eterze/EtOH do lodowato zimnego rozcieńczonego eterowego roztworu HC1.
IR (KBr): 3423, 2975, 2934, 2529,1606, ^45δ, 12δ5, 1094, 750, 705 cm’1.
Analiza dla C29H35N3O *HCl*H20:
Obliczono: C, 70,21; H, 7,72; N, 8,47.
Stwierdzono: C, 70,02; H, 7,61; N,8,33
Przykład2
Wytwarzanie 4- [N-( 1 -benzMopiperydyn-4-ylo)-4-metylo;aninno]-N.N-diety]obcnzamidu (związek 3)
(3)
188 945
Mieszaninę 4-[N-(l-benzylopipeiydlyn-4-ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 1) (0,37 g, 1,00 mmol), tri-4-tolilo-bizmutu (1,59 g, 3,30 mmola) i Cu(OAc)2 (0,54 g, 3,00 mmole) w PhMe (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i zadano H2C) (2 ml). Mieszaninę mieszano przez godzinę, rozcieńczono EtOAc (25 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (25 ml) i połączone fazy organiczne przemyto H20 (50 ml) i solanką (25 ml) i wysuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, CH2O2 do 8% MeOH/CH2Cl2) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 3 (0,09 g, 20%) jako bezbarwny olej.
HNMR (CDCI3): 7,30-7,16 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 3,83 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,16 (t, 6H) 13C NMR (CDCI3): 171,6, 149,7, 140,4, 138,2, 136,1, 130,2, 130,2, 129,0, 128,1, 128,0, 126,9, 125,3, 113,8, 63,0, 55,4, 53,3, 41 (br), 30,5, 21,0, 13 (br).
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając eterowy roztwór wolnej zasady do lodowato zimnego rozcieńczono eterowego roztworu hC1.
IR (KBr): 2936, 2528, 1605, 1510, 1457, 1428, 1284, 1094, 952, 742, 701 cm’1
Analiza dla C30H37N3O *HCl*0,5 H20:
Obliczono: C, 71,91; H, 7,84; N, 8,39.
Stwierdzono: C, 71,75; H, 7,83; N, 8,32.
Przykład 3
Wytwarzanie 4-[N-( 1 -bcnzylopipcrydyn-4-ylo)-1 -naftyloammoj-N,N-dietylobenzamidu (związek 4)
(4)
Mieszaninę 4-|N-(l-benzylopiperydyn-4-ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 1) (0,37 g, 1,00 mmol), tri-1-naftylobizmutu (0,53 g, 1,20 mmola) i Cu(OAc)2 (0,27 g, 1,50 mmola) w PhMe (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Tri-1-naftylobizmut (0,53 g, 1,20 mmola) i Cu(OAc)2 (0,27 g, 1,50 mmola) dodano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny, pozostawiono do ochłodzenia i zadano IM roztworem NH4OH (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, rozcieńczono EtOAc (25 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, ciemnoniebieską warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (25 ml) i połączone fazy organiczne przemyto H2O (50 ml) i solanką (25 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do Ma2CO) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 4 (0,41 g, 83%) w postaci brunatnawej substancji stałej.
IR (KBr): 2939, 2796, 1619, 1511, 1456, 1420, 1346, 1282, 1180, 1099, 783 cm'1.
188 945 ‘HNMR (CDC13): 7,87 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,28-7,19 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 6,41 (d, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,40 (d, 4H), 2,89 (d 2H), 2,11 (t, 2H), 2,08 (br s, 2H), 1,50 (br s, 2H), 1,14 (t, 6H).
13C NMR (CDCla): 171,7, 149,8, 138,9, 138,1, 135,0, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,2,
128,1, 128,0, 127,0, 126,4, 126,2, 126,1, 124,6, 124,5, 112,2, 63,0, 56,5, 53,3, 40 (br), 30,4,
13,5 (br).
Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z EtOH.
Analiza dla CaaHayNaO:
Obliczono: C, 80,61; H, 7,59; N, 8,55.
Stwierdzono: C, 80,48; H, 7,41; N, 8,52.
Przykład 4
Wytwarzanie 4-[N-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-2-naftt'ioamino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 5)
Mieszaninę 4-[N-(1benzylopiperydyn-4-ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 1) (0,67 g, 1,83 mmola), tri-2-naftylobizmutu (0,97 g, 2,20 mmola) i Cu(OAc)2 (0,50 g, 2,75 mmola) w PhMe (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Dodano tri-2-naftylobizmutu (0,97 g, 2,20 mmola) i Cu(oAc)2 (0,50 g, 2,75 mmola) i mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny. Dodano tri^-naftytobizmutu (0,97 g, 2,20 mmola) i Cu(OAc)2 0,50 g, 2,75 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 70 godzin mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i zadano IM roztworem NH4OH (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, rozcieńczono EtOAc (35 ml) i przesączono przez wkład Celi^t^^®. Warstwy w przesączu oddzielono, ciemnoniebieską. warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (35 ml) i połączone fazy organiczne przemyto H2O (75 ml) i solanką (35 ml) i wysuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do Me?CO) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 5 (0,63 g, 70%) jako brunatny olej, który zestalił się po odstawieniu.
IR (KBr): 2935,2807, 1614, 1510, 1424, 1284 cm’!
’H NMR (CDCl3): 7,83-7,78 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 7H), 7,10 (dd, 1H), 6,66 (d, 2H), 3,94 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,43 (br s, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,17 (t, 6 H).
15c NMR (CDCla): 171,4, 148,8, 141,3, 138,1, 134,2, 131,2, 129,2, 129,0, 128,1, 128,0,
127,5, 127,4, 127,2, 126,9,126,2,125,4,125,3,116,8,63,0, 55,8, 53,3,41 (br), 30,7,13,6 (br).
Próbkę analityczną, otrzymano z MeOH.
Analiza dla CaaHa?NaO:
Obliczono: C, 80,61; H, 7,59 ; N, 8,55
Stwierdzono: C, 80,35; H, 7,59; N, 8,46.
188 945
Przykład 5
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(N-piperydyn-4-yloanilino)-benzamidu (związek 6)
Roztwór 4-[N-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)anilinoj-N,N-dietylobenzamidu (związek 2) (1,21 g, 2,74 mmola) w MeOH (25 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 0,41 MPa przez 4 dni w obecności katalitycznej ilości Pd(OH)2 na węglu. Mieszaninę przesączono przez wkład Celite®, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, CH2CI2 do CbbChMleOH (9:1) do C^Ch/MeOH/NKłOH (roztwór wodny, stężony) (80:18:2) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 6 (0,62 g, 64%) jako bezbarwny olej.
*H NMR (CDCl3): 7,37 (t, 2H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,42 (br d, 4H), 3,17 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,71 (br s, 1H), 1,41 (q, 2H), 1,18 (t, 6 H).
13C NMR (CDCb): 171,4, 148,2, 143,1, 129,8, 128,0, 127,9, 127,7, 125,7, 116,9, 53,5, 44,4,41 (br), 28,7, 13,5 (br).
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając eterowy roztwór wolnej zasady do lodowato zimnego rozcieńczono eterowego roztworu HCl.
IR (KBr): 3426, 3359, 2936, 2722, 1603, 1473, 1281, 1091, 708, 503 cm®
Analiza dla C22H29N3O*HCl*H2O:
Obliczono: C, 65,09; El, 7,95; N, 10,35.
Stwierdzono: C, 65,37; H, 7,94; N, 10,38.
Przykład 6
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-([N-piperydyn-4-yloJ-1-naftyloaminobenziamidu (związek 7)
Roztwór 4-[N-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-1-nfloaminoj-N,N-dietylolbenzanidu (związek 4) (0,22 g, 0,45 mmola) w EtOH (20 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 0,41 MPa przez 64 godziny w obecności katalitycznej ilości Pd(OH® na węglu. Mieszaninę przesączono przez wkład Celite®, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, CH2O2
188 945 do C^Ch/MeOH (9:1) do C^Ch/MeOHNFLtOH (roztwór wodny, stężony) (80:18:2) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 7 (0,12 g, 67%) jako bezbarwny olej, który zestalił się po odstawieniu.
IR (KBr): 2942, 1609, 1512, 1448, 1280 cm4.
'H NMR (CDCb): 7,86 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,40 (br d, 4H), 3,06 (d, 2H), 2,79-2,63 (m, 3H), 2,03 (br s, 2H), 1,39 (br s, 2H), 1,14 (t, 6H).
HC NMR (CDCb): 171,6, 149,4, 138,7, 134,8, 133,3, 128,7, 128,2, 128,1, 127,9, 126,3,
126,1, 126,0, 124,4, 124,2, 112,1, 56,1, 46,0, 41 (br), 31,3, 13,4 (br).
Analiza dla C26H31N3O *1,25 H2O:
Obliczono: C, 73,64; H, 7,96; N, 9,91
Stwierdzono: C, 77,77; Η, 7,54; N, 9,,6.
Przykład 7
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-([N-piperydyn-4-ylo]-2-najfylo<umjnobenzamidu (związek 8) o
(8)
Chloromrówczan (1-chloroetylu) (58 pl, 0,53 mmola) dodano do roztworu 4-[N-(1benzylopiperydyn-4-ylo)-2-naftyloamino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 5) (105 mg, 0,21 mmola) w dichloroetanie (2,5 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono. Dodano metanolu (2,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny, pozostawiono do ochłodzenia i zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2O2 (10 ml) i IM roztwór NH4OH (10 ml). Warstwy oddzielono i fazę organiczną przemyto H2O (10 ml) i solanką (10 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, CH2CI2 do C^Cb/MeOH/NHąOH (roztwór wodny, stężony) (85:13,5:1,5) i HPLC (LiChroPrep RP-18, elucja rosnącymi ilościami 0,1% TFA/MeCN w 0,1% TFA/H2O) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 8 (30 mg) jako trifluorooctan.
IR (bez rozpuszczalnika): 3420, 1680, 1600 cm4.
'H NMR (CDCl3, sól TFA) δ: 1,10 (6H, m), 1,78 (2H, m), 2,10 (2H, m, CH(CH)CH(N)CH(CH)), 3,00 (2H, m, CH(CH)NHCH(CH)), 3,35 (6H, m), 4,15 (1H, m),
6,65 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,75 (3H, m, Ar).
Przykład 8
Wytwarzanie 4-[N-( 1 - [2-fenyloetylo}piperYyynn4-olo)aniiino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 9)
(9)
188 945
W trakcie mieszania do lodowatego roztworu N,N-dietylo-4-(N-piperydyn-4-yloanilino)benzamidu (związek 6) (0,21 g, 0,59 mmola), Et3N (0,10 ml, 0,75 mmola) i katalitycznej ilości 4dimetyloaminopirydyny w CH2C12 (5 ml) dodano (2-bromo-etylo)benzenu (0,18 ml, 1,30 mmola). Mieszaninę w trakcie mieszania pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej w czasie 5 godzin, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml) i przemyto H2O (15 ml), solanką (15 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zątęzono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do PhMe/Me2CO (1:2)) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 9 (0,11 g, 40%) jako bezbarwny olej, który zestalił się po odstawieniu.
IR (KBr): 2928,1612, 1504, 1437,1280,1980, 754 cm’1 'H NMR (CDC13): 7,36 (t, 2H), 7,30-7,15 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,42 (br d, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,55 (q, 2H), 1,18 (t, 6H).
rC NMR (CDCI2): 171,5, 149,0, 143,5, 140,3, 129,6, 128,6, 128,6, 128,4, 128,1, 126,8,
126,1, 125,4, 116,1, 60,6, 55,5, 53,5, 41 (br), 33,9, 30,7, 13,6 (br).
Analiza dla C3oH37N30*0,2 C3H6O:
Obliczono: C, 78,66; H, 8,24; N, 8,99.
Stwierdzono: C, 78,55; H, 7,75; N, 8,91.
Przykład 9 (i) Wytwarzanie 3-[N-(l-benzylopiperydyn-4-ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 10)
(10)
Ti(Oi-Pr)4 (0,70 ml, 2,37 mmola) dodano do mieszaniny 3-amino-(N,N-dietylo)benzamidu (150 mg, 0,78 mmola) i l-benzylo-4-piperydonu (0,18 ml, 0,97 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków w temperaturze 40°C przez 6 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EtOH (5 ml) i NaBH4 (75 mg, 1,98 mmola). Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze 0°C i 2 dni w temperaturze pokojowej, dodano 2M roztworu NH4OH (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono CH2C12 (10 ml) i przesączono przez Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, warstwę wodną wyekstrahowano CH2C12 (3x10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 10% HCl (2x15 ml). Odczyn pH w połączonych wodnych ekstraktach ustawiono na 10 2N NaOH i wyekstrahowano CH2C12 (3x 10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (9:1:0,1 EtO-Ac:heptan:Et3N) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 10 (173 mg, 61%) jako bladożółty gęsty olej.
IR (bez rozpuszczalnika): 3333, 1612 cm'1.
>H NMR (CDCI3); 7,40-7,10 (7H, m), 6,55 (2H, m), 3,50 (4H, m), 3,22 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,20 (3H, m), 1,05 (3H, m).
188 945 13C NMR (CDCl 3): 171,6, 147,1, 138,3, 138,2, 129,1, 129,0, 128,1, 126,9, 114,6, 113,8,
110,6, 63,0, 52,2, 49,8, 43,1, 38,9, 32,4, 1^t,1,12,8.
Analiza dla C23H31N3O*HCl*2,1 HoO:
Obliczono: C, 63,07; H, 8,28; N, 9,59.
Stwierdzono: C, 63,19; H, 7,94; N, 9,25.
ii) Wytwarzanie 3-|N-( 1-benzylopiperydyn-4-ylo)aniiino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 11)
(11)
Mieszaninę 3-[N-(1-benzylopipusydyn-4-ylo)roino]-N.N-dietylobepn:rmidu (związek 10) (360 mg, 0,98 mmola), PhsBi (1,10 g, 2,50 mmola) i Cu(OAc)o (0,45 g, 2,48 mmola) w toluenie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 12 godzin. Dodano kolejną porcję Cu(OAc)o (0,45 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C jeszcze przez 12 godzin i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano wody (10 ml) i mieszaninę przesączono przez Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono i fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad NaoSO4 i zatężono. Po chromatografii pozostałości (9:1 EtOAc/heptan) uzyskano tytułowy związek 11 (255 mg, 59%) jako bladożółty gęsty olej.
Ir (bez rozpuszczalnika): 3056, 3010, 2937, 2810, 1629 cm'1 ‘H NMR (CDCl3): 7,40-6,60 (14H, m), 3,80 (1H, m), 3,43 (4H, bs), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
13C NMR (CDCI3): 171,3, 147,3, 144,4, 138,1, 129,3, 129,0, 128,0, 126,9, 126,4, 123,9,
119,7, 117,5, 116,5, 62,9, 55,3, 53,2, 43,0, 39,0, 30,6,14,0, 12,7.
Analiza dla Coę>H35N3O* 1,25 HCl*0,5 HoO:
Obliczono: C, 70,15; H,7,41t N, 8,47; Cf 8,94.
Stwierdzono: C, 69,69; HC 7,34-t N, 8,25; C, 8,96.
Przykład 10
Wytwarzanie N,N-dietylz-3-(N-piperydyn-4-ylzmilino)benzamidu (związek 12)
H (12)
188 945
Roztwór 3-[N-(1-benzylopipe)ydyn-4-ylo)anilino|-N,N-dietylobenzamidu (związek 11) (102 mg, 0,23 mmola) w EtOH (15 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 0,2δ MPa w obecności katalitycznej ilości Pd(OH)2 na węglu przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (9:1:0,5 EtOAc/heptan/Et3N) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 12 (50 mg, δ1%) jako bladożółty olej o dużej lepkości.
IR: (Chlorowodorek, bez rozpuszczalnika) 3421, 1597, 1494 cm'1.
H NMR (CDCh): 7(δ0-6,50 (9H, m), 4,00 (1H, m), 3,21 (2H, bs), 3,30 (2H, m), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,17 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
C NMR (CDCI3): 171,0, 143,7, 140,7, 13δ,0, 129,5, 129,2, 12δ,2, 224(5( 119,7, 117,9,
116,5, 53,2, 43,1, 41,1( 39,0, 2δ,7, 14,0, δ,9.
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając eterowy roztwór wolnej zasady do lodowato zimnego rozcieńczono eterowego roztworu HC1.
Analiza dla C28H33N3O *HCl* 1,3 H2O:
Obliczono: C, 62,30; H, δ,0δ; N, 9,91.
Stwierdzono: C, 62,40; H, 7,67; N, 9,δ0.
Przykład 11 (i) Wytwarzanie 4-[N-(1-benzylopiperydyn-3-ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 13)
Ti(Oi-Pr)4 (2,2 ml, 7,45 mmola) dodano do mieszaniny 4-amino-(N,N-dietylo)benzamidu (0,36 g, 1,δ7 mmola) i 1-benzylo-3-piperydon (0,70 g, 3,69 mmola) w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków w temperaturze 40°C przez godzinę i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EtOH (15 ml) i NaBH4 (0,21 g, 5,55 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano 2M NH4OH (15 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono CH2G2 (10 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, warstwę wodną. wyekstrahowano CH2G2 (3x15 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 10% HCl (2x20 ml). Odczyn pH w połączonych wodnych ekstraktach ustawiono na 10 2N NaOH i wyekstrahowano CH2G2 (3x10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (9:1:0,1 EtOAc/heptan/Et3N) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 13 (0,32 g, 47%) jako bladożółty gęsty olej.
IR (bez rozpuszczalnika): 3320, 1736, 160δ cm’1.
]H NMR (CDCh): 7,20 (7H, m), 6,50 (2H, m), 4,22 (1H, bs), 3,60-3,30 (7H, m), 2,60 (1H, m), 2,35 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (6H, m).
I3C NMR (CDCl3): 171,7, 147,9, 13δ,1, 12δ,7, 12δ,4, 12δ,1, 126,9, 124,9, 112,1, 63,0, 5δ,6, 53,5, 4δ,3, 41,4, 2δ,6, 22,3, 13,4.
188 945
Analiza dla C23^3iN3O*HCl*2,1 H2O:
Obliczono: C ,62,81; H, 8,330 N, 9,55.
Stwierdzono: C, 62,75; H, 7,94; N, 9,,3.
(ii) Wytwarzanie 4-^-(1-benzylopiperydyn-3-;^lio)ianlli^(^]^^,i^-<^ii^it^ll^lb^]nzamidu (związek 14)
Mieszaninę 4-[N-(1-benzylopiperydyn-3-;^]^o)<amii^o]^i^,^^^(^i^i^it^]^ob<^]nzamidu (związek 13) (0,29 mg, 0,79 mmola), Ph3Bi (0,87 g, 1,98 mmola) i Cu(OAc)2 (0,36 g, 1,98 mmola) w toluenie (5 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 12 godzin i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano wodę (5 ml) i mieszaninę przesączono przez Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono i fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po chromatografii pozostałości (9:1 EtOAc/heptan) uzyskano tytułowy związek 14 (0,24 g, 67%) jako bladożółty olej o dużej lepkości.
IR (bez rozpuszczalnika): 3056, 3012, 2938, 2800, 1613, 1492 cm-1 'H NMR (CDCl3): 7,40-7,10 (10H, m), 6,95 (2H, d), 6,55 (2H, d), 4,05 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,38 (4H, bs), 3,19 (1H), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,12 (6H, m).
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając eterowy roztwór wolnej zasady do lodowato zimnego rozcieńczono eterowego roztworu HCl.
13C NMR (CDCl3): 171,4, 148,8, 143,4, 138,2, 129,3, 128,7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,8,
126,8, 125,3, 123,9, 5 115,7, 62,9, 57,2, 54,4, 53,2, 42(b), 29,8, 25,9, 13,4(b).
Analiza dla C29H35N3O* 1,25 HCl*0,5 H2O:
Obliczono: C, 70,15; H, 7,441 N, 8,47; Cl, 8,94.
Stwierdzono: C, 70,30, H, 7,2^0; N, 8,43, G, 8,34.
Przykład 12
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(N-piperydyn-3-yloanilino)-benzamidu (związek 15)
H (15)
188 945
Roztwór 4-[N-(l-benzylopiperydyn-3-ylo)anilino]-N,N-dietylobenzamid (związek 14) (0,28 g, 0,63 mmola) w EtOH (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 0,21 MPa w obecności katalitycznej ilości Pd(OH)2 na węglu przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite®, zatęzono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, 9:1:0 do 9:1:0,5 EtOAc/heptan/Et3N) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 15 (80 mg, 36%) jako bladożółty olej o dużej lepkości.
IR:(bez rozpuszczalnika) 3300-3500, 1609, 1464 cm'1.
'H NMR (CDC13): 7,35 (2H, m), 7,18 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,56 (2H, m), 4,30 (1H, bs), 4,0 (1H, m), 3,38 (4H, bs), 2,95 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,15 (2H,m), 1,10 (6H, m).
C NMR (CDCI3): 171,3, 148,5, 142,8, 129,3, 128,5, 127,7, 126,4, 125,5, 115,4, 54,1,
49,3, 45,4, 44-38(b), 29,9, 25,6, 13,3(b).
Analiza dla C22H29N3O*HCl*0,4 H2O:
Obliczono: C, 66,87; H, 7,86; N, 10,63.
Stwierdzono: C, 66,85; H, 7,68; N, 10,44.
Przykład 13 (i) Wytwarzanie 3-[N-(l-benzylopiperydyn-3-ylo)ainino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 16)
Ti(Oi-Pr)4 (6,2 ml, 21,0 mmola) dodano do mieszaniny 3-amino-(N,N-dietylo)benzamidu (1,0 g, 5,2 mmola) i l-benzylo-3-piperydonu (2,0 g, 10,6 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków w temperaturze 40°C przez 2 godziny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EtOH (30 ml) i NaBH4 (0,60 g, 15,9 mmola). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano 2M roztworu NH4OH (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono CH2C12 (5 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2C12 (3x25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 10% HCl (2x25 ml). Odczyn pH w połączonych wodnych ekstraktach ustawiono na 2N NaOH i wyekstrahowano CH2C12 (3x25 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (9:1:0,l EtOAc/heptan/Et3N) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 16 (1,10 g, 58%) jako bladoźółty olej o dużej lepkości.
IR (bez rozpuszczalnika): 3327, 1606, 1440 cm'1.
'H NMR (CDCI3): 7,40-7,00 (7H, m), 6,60-6,40 (2H, m), 4,20 (1H, bs), 3,50 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 2,60 (1H, m), 2,40-2,20 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
13CNMR (CDCI3): 171,4, 146,9, 138,1,137,9,128,9, 128,6,127,9, 126,7, 114,1, 113,5, 110,4, 62,8, 58,5, 53,3, 48,3, 42,9, 38,7, 28,6, 22,2, 13,9, 12,6.
(ii) Wytwarzanie 3 - [N-( 1 -benzyl opiperydyn-3 -yło)anilino] -N,N-dietylobenzamidu (związek 17)
.N.
(17)
188 945
Mieszaninę 3-[N-(l-benzyloptperydin-3-ylo)amtno]-N,N-dietylobenzamidu (związek 1) (0,25 g, 0,68 mmola), PhsBi (0,75 g, 1,70 mmola) i Cu(OAc)2 (0,31 mg, 1,70 mmol a) w toluenie (5 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 14 godzin i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano wodę (5 ml) i mieszaninę przesączono przez Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono i fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Po chromatografii pozostałości (9:1 EtOAc/heptan) uzyskano tytułowy związek 17 (0,16 g, 52%) jako bladożółty olej o dużej lepkości.
IR (bez rozpuszczalnika): 3010, 2930, 1630, 1610 cm4.
’H NMR (CDCla): 7,40-6,60 (14H, m), 4,05 (1H, m), 3,45 (4H, bs), 3,18 (2H, m), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,18 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
13C NMR (CDCla): 171,3, 147,1, 144,5, 138,3, 138,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,1, 126,9,
125,9, 123,7, 119,8, 117,8, 116,9, 63,0, 57,5, 54,4, 53,21, 43,1, 39,0, 29,9, 25,0, 14,1, 12,8.
Analiza dla C29Ha5NaO *1,4 HCl*0,5 H2O:
Obliczono: C, 69,38; H, 7,46; N, 8,37 , Cl,9,91.
Stwierdzono: C, 69,111 H, 7,14; N, 8,08, Cl, 10,12.
Pr z y k ł ad 14
Wytwarzanie N,N-dietilo-3-(N'-piperidin-3-yloa^^ilino)-benzamtdu (związek 18)
Roztwór 3-[N-(1-benzilopiperydin-9-ilo)anilino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 17) (50 mg, 0,11 mmola) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 0,21 MPa w obecności katalitycznej ilości Pd(OH)2 na węglu przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez Cel^tee®, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, 9:1:0 do 9:1:0,5 EtOAc/heptan/EtaN) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 18(15 mg, 36%) ja ko bladożółty olej o dużej lepkości.
‘H NMR (CDCla): 7,40-6,60 (9H, m), 4,40 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,40 (2H, bs), 3,15 (3H, m), 2,50 (2H, m), 1,80 (2H), 1,20 (2H, m), 1,18 (3H, bs), 0,95 (3H, bs).
’*C NMR (CDCIa): 171,2, 146,9, 144,0, 138,0, 129,4, 126,4, 124,3, 119,7, 117,8, 116,5,
54,1, 4^5,1433,1 399,, 30,0, HA H27.
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając eterowy roztwór wolnej zasady do lodowato zimnego rozcieńczonego eterowego roztworu HCl.
IR: (bez rozpuszczalnika) 3412,1598, 1493 cm’1
Analiza dla C22H29NaO *HCl*H2O:
Obliczono: C, 65,09; H, 7,95; N ,10,35.
Stwierdzono: C, 65,03; H, 7,80; N , 10,02.
Przykład 15 (i) Wytwarzanie 3-[N-(1-benzilopirolidin-9-ilo)amino]-N,N-dtetilobenzamidu (związek 19)
(19)
188 945
Ti(0 i-Pr)4 (3,1 ml, 10,4 mmola) dodano do mieszaniny 4-amino-(N,N-dietylz)bunzamidu (0,50 g, 2,51 mmola) i l-benzylo-3-pirolidonu (0,85 ml, 5,30 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków w temperaturze 40°C przez 3 godziny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EtOH (30 ml) i NaBH4 (0,30 g, 8,00 mmoli). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano 2M roztworu NH4OH (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono CHoClo (oo ml) i przesączono przez wkład Celite . Warstwy w przesączu oddzielono, warstwę wodną wyekstrahowano CHoClo (3x20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 10% HCl (2x20 ml). Odczyn pH w połączonych wodnych ekstraktach ustawiono na 10 2N NaOH i wyekstrahowano CHoClo (3x20 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono nad NaoS04, przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, 9:1:0,5 do 9:0:1 EtOAc/heptan/Et3N) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 19 5 (0,40 g, 44%) jako bladożółty olej o dużej lepkości.
IR (bez rozpuszczalnika): 3322, 1609, 1527, 1455 cm'1 *H NMR (CDCls): 7,40-7,10 (7H, m), 6,60-6,40 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,35 (4H, bs), 2,70 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,25 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,15 (6H, bt).
13C NMR (CDCl3): 171,4, 148,2, 138,4, 128,5, 128,2, 128,1, 126,7, 126,1, 113,8, 112,1,
60,5, 59,9, 52,5, 51,9, 41(b), 32,2, 13,3.
(ii) Wytwarzanie 4-[N-(1 -benzylopisolidin-3-ylo)anilmz]-N,N-dietylobenzamidu (związek 20)
Mieszaninę 4- [N-( 1-benzylzpirzlidyn-3 -ylo)amino]-N,N-dietylobenzamidu (związek 19) (0,40 g, 1,14 mmola), Ph3Bi (1,25 g, 2,84 mmola) i Cu(OAc)o (0,52 g, 2,86 mmolą) w toluenie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 16 godzin i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano wodę (5 ml) i mieszaninę przesączono przez Celite®. Przesącz przemyto wodą, solanką, wysuszono nad NaoSO4 i zatężono. W wyniku chromatografii pozostałości (95:5 EtOAc/MeOH) uzyskano tytułowy związek 20 (0,19 g, 40%) jako bladożółty olej o dużej lepkości.
Ti NMR (CDCI3): 7,40-7,18 (10H, m), 7,05 (2H, m), 6,70 (2H, m), 4,57 (1H, m), 3,60 (1H, bd), 3,40 (5H, m), 2,80 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,18 (6H, bss.
13C NMR (CDC13): 171,4, 149,3, 145,2, 138,9, 129,4, 128,4, 128,1, 128,0, 127,7, 127,2,
126,7, 125,0, in,,, 60,3, 58,3,57,8,53,0,41 00,29,5,13,4. ,
Próbkę analityczną otrzymano jako chlorowodorek dodając eterowy roztwór wolnej zasady do lodowato zimnego rozcieńczonego eterowego roztworu HCl.
IR (bez rozpuszczalnika): 3430, 1610, 1457 cm'1
Analiza dla CojHjW *HCl*1,3 HoO:
Obliczono: Ct 68,99t H, 7,24; N, 8,62.
Stwierdzono: Ct 68,99t H, 7,57; N, 8,62.
Przykład 16
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(N-pnOlidyn-3-yloamlino)-benzamidu (związek 21)
188 945
Ο
M (21)
Mieszaninę związku 20 (90 mg, 0,2105 mmola), NH4O2CH (27 mg, 0,4282 mmola) i katalitycznej i^oś^i 10% Pd/C w MeOH (5 ml) mieszano energicznie w pokojowej przez noc. Katalizator usunięto przez Celite® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowej próbki, którą oczyszczono metodą MPLC (100:0 do 9:1 CH2Cl2:MeOH (10% TEA) na żelu krzemionkowym 60) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 21 (30 mg, 42%) jako bladożółty gęsty olej.
IR (Chlorowodorek, warstwa) v: 3428 (NH), 1607 (CONEt2) cm'1 ’H NMR (wolna amina, 400 MHz, CDCh) δ: 1,06 (6 H, m, 2x CH?CHV, 1,90 (1H, m, ArNC^^(CH)CH2), 2,30 (1H, m, ArN CHCH(CH)CH2), 2,58 (2H, m, ArNCI iCi ΙΑΊ b-\). 2,95 (1H, m, NHCH(CH)CH2), 3,23 (1H, m, NHCH(CH)CH2), 3,40 (4H, bs, 2xCH?CH3), 4,70 (1H, m, ArNCH), 6,68 (2H, m, Ar), 7,02 (2H, m, Ar), 7,22 (3H, m, Ar), 7,38 (2H, m, Ar).
13C NMR (wolna amina, 100 Hz, CDCl3) δ: 13,4, 29,7, 41,9, 54,6, 57,9, 59,3, 117,5,
125,5, 127,9, 128,0, 129,7, 144,8, 149,2, 171,2.
Analiza elementarna dla C21H29N3OCI2 · 1,5 H2O:
Obliczono: C, ,57,66 ; H, 7,37 ; N, 9,6E
Stwierdzono: C , 57,86; El, 7,38 ; N, 9,03.
Przykład 17 (i) Wytwarzanie 4-[N-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)<amno]-N,N-dietylobenzenosulfonamidu (związek 22)
Ti(0-i-Pr)4 (2,10 ml, 7,10 mmola) dodano do mieszaniny 4-amino-(N,N-dietylo)benzenosulfonamidu (0,81 g, 3,55 mmola) i lbenzylo-4-piperydonu (0,99 ml, 5,32 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków w temperaturze 40°C przez 40 minut i mieszano w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Ciemną mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem i dodano EtOH (15 ml), następnie peletek NaBH4 (0,5 g, 13,2 mmola). Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze 0°C i 20 godzin w temperaturze pokojowej dodano 1M roztworu NH4OH (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono CH2C12 (25 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, warstwę wodną wyekstrahowano CH2G2 (15 ml) i połączone fazy organiczne przemyto NaHCO3 (roztwór wodny nasycony, 25 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do
188 945
Me2CO) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 22 (0,91 g, 46%) w postaci brązowej substancji stałej.
IR(KBr): 2942, 1560, 1520, 1321, 1146, 920 cm4.
H NMR (CDCb): 7,55 (d, 2H), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,54 (d, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,29 (br s, 1H), 3,17 (q, 4H), 2,85 (d, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,11 (t, 6 H)·
C NMR (CDCb): 150,2, 138,2, 129,1, 129,0, 128,2, 127,0, 126,8, 63,0, 52,1, 49,6,
41,9,32,2,14,1.
(ii) Wytwwzynie 4-{ni-(l-benzylopipnrydiPt-4-dlo)-aInl0)o)-NiN-dietylobenyenosuZfonami0a (związek 23)
(23)
Mieszaninę 4-[N-(l-brnzylopiperydyn-4-ylo)iαnino]-N,N-dierylobenzenosulfona.midu (związek 22), (0,44 g, 1,10 mmola), Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmola) i Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmola) w PhMe (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Dodano Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmola) i Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmola). Mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny i dodano Ph3BI (0,58 g, 1,31 mmola) i Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i zadano 1M roztworem NH4OH (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono EtOAc (25 ml) i przesączono przez wkład Celite®. Warstwy w przesączu oddzielono, ciemnoniebieską wodną warstwę wyekstrahowano EtOAc (25 ml) i połączone fazy organiczne przemyto H2O (50 ml) i solanką (25 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (gradient, PhMe do Me2CO) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 23 (50 mg, 10%) jako brunatny olej.
’H NMR (CDCb): 7,51 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,30-7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 3,86 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,18 (q, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 150 (q, 2H), 1,11 (t, 6H).
nC NMR (CDCb): 151,8, 141,5, 138,1, 131,1, 129,9, 1291, 128,6, 128,1, 127,5, 127,0,
125,9, 112,7,63,0, 55,8,53,1,42,0,30,6,14,2.
Po oczyszczeniu metodą HPLC (LiChroPrep RP-18, elucja rosnącymi ilościami 0,1% TFA/MeCN w 0,1% TFA/H2O) uzyskano próbkę analityczną w postaci białej substancji stałej.
IR(KBr): 3433, 1677, 1586, 1496, 1324, 1196, 1148, 719
Analiza dla C28H35N 3O2S* 1,25 CF3COOH:
Obliczono: C, 59,07; H, 5,89; N, 65,78.
Stwierdzono: C, 59,00; H, 6,01; N, 7,01.
Przykład 18
Wytwarzanie N,N-yietylo-4-(N-piperyyya-4-yloanilino)-brnzenosulfoaamidu (związek 24)
188 945
(24)
Chloromrówczan (1-chloroetylu) (10 pl, 0,1 mmola) dodano do roztworu 4-[N-(l.-benzylopipely·dyn-4-ylo]aniiino]-N,N-dietylobenzenosulfonamldu (związek 23) (19 mg, 40 pmoli) w toluenie (1 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono. Dodano metanolu (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, pozostawiono do ochłodzenia i zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2G2 (5 ml) i lM roztwór NH4OH (5 ml). Warstwy oddzielono i fazę organiczną przemyto H20 (5 ml) i solanką (5 ml) i wysuszono nad K2CO3. Mieszaninę przesączono, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą HPLC (LiChroPrep RP18, elucja rosnącymi ilościami 0,1% TFA/MeCN w 0,1% TFA/H2O) w wyniku czego otrzymano tytułowy związek 24 (13 mg, 84%) jako trifluorooctan.
IR (KBr): 3420, 1658, 1199, 1146, 714 cm® ‘li NMR (CD3OD) δ: W-W (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,28 (d, 2H,, 6,76 (d, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,35-3,23 (m, 6H), 2,34 (d, 2H), 1,73 (q, 2H), 1,19 (t, 6H).
nC NMR (CD3OD) δ: 153,4, 142,4, 132,8, 131,7, 130,1, 129,7, 128,8, 114,4, 53,6, 45,2, 43,6, 29,2, 14.9.
Analiza dia C28H35N3O2S x 2 CF3COOH x 1,5 H2O:
Obliczono: C, 46,73; H, 5,33; N, 6,546
Stwierdzono: C, 46,54; H, 5,01; N, 6,7F
Najlepszym sposobem realizacji wynalazku znanym obecnie jest wykorzystanie związków z przykładów 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 17 i 18.
Nowe związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, domięśniowo, podskórnie, miejscowo, donosowo, dootrzewnowo, dopłucnie, dożylnie, nadtwardówkowo, dooponowo, do komory mózgu i zastrzykiem w stawy.
Korzystną drogą podawania jest podawanie doustnie, dożylnie lub domięśniowo.
Dawkowanie będzie zależało od drogi podawania, ostrości choroby, wieku i masy ciała pacjenta i innych czynników normalnie rozważanych przez lekarza, przy określaniu indywidualnego reżimu i poziomów dawek najbardziej odpowiednich dla konkretnego pacjenta.
Do wytwarzania środków farmaceutycznych ze związków według wynalazku, obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergujące granulki, kapsułki, opłatki, i czopki.
Stały nośnik może być jedną lub kilkoma substancjami, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, solubilizatory, środki smarujące, środki tworzące zawiesiny, środki wiążące lub środki dezintegrujące tabletki; może także być substancją kapsułkującą.
W proszkach, nośnik jest dobrze rozdrobnioną substancją stałą, która jest mieszaniną z dobrze rozdrobnionym składnikiem czynnym. W tabletkach, składnik czynny miesza się z nośnikiem mającym konieczne właściwości wiążące w odpowiednich proporcjach i sprasowuje w żądany kształt i rozmiar.
Do wytwarzania kompozycji czopków, łatwotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych i masła kakaowego stapia się najpierw i składnik czynny dysper188 945 guje się w nim, np. przez mieszanie. Stopionąjednorodną mieszaninę wylewa się następnie do form dogodnego kształtu i pozostawia do ochłodzenia i zestalenia.
Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktoza, cukier, pektyna, dekstryna, skrobia, tragakant, metylocelulozą, karboksymetyloceluloza sodowa, łatwotopliwy wosk, masło kakaowe, i tym podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, bromek, sól z octanem wapnia, kamsylan, węglan, chlorek, cytrynian, dichlorowodorek, wersenian, edisylan, estolan, esylan, fumaran, glukoheptonian, glukonian, glutaminian, glikoli! oarsanilan, heksylorezorcynian, sól z hydrabaminą, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izetionian, mleczan, laktobionian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzan, napsylan, azotan, embonian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, suboctan, bursztynian, siarczan, taninian, winian, teoklat, trietylojodek, oraz sól benzatyny, chloroprokainy, choliny, dietanolaminy, etylenodiaminy, megluminu, prokainy, glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są chlorowodorki i trifluorooctany.
Określenie środek ma obejmować środek składnika czynnego z substancją kapsułkującą jako nośnikiem dającym kapsułę, w której składnik czynny (z lub bez innych nośników) jest otoczony nośnikiem, który jest więc związany z nim. Podobnie terminem objęte są opłatki.
Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki można stosować jako stałe postaci dawek odpowiednie do doustnego podawania.
Ciekłe środki obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Można wspomnieć roztwory w sterylnej wodzie lub wodzie-glikolu propylenowym związków czynnych jako przykład ciekłych preparatów odpowiednich do pozajelitowego podawania. Ciekłe środki można także komponować w roztwór w wodnym roztworze poli(glikolu etylenowego).
Roztwory wodne do doustnego podawania można wytwarzać rozpuszczając składnik czynny w wodzie i dodając odpowiednie barwniki, środki zapachowe, stabilizatory, oraz środki zagęszczające w miarę potrzeby. Wodne zawiesiny do doustnego stosowania można wytwarzać dyspergując dobrze rozdrobniony składnik czynny w wodzie wraz z substancją o dużej lepkości, taką jak naturalne syntetyczne żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne środki tworzące zawiesiny znane w sztuce farmacji..
Korzystnie środki farmaceutyczne są w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci, środek jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednią ilość składnika czynnego. Postać dawki jednostkowej może stanowić opakowany preparat, przy czym opakowanie zawiera odrębne porcje preparatu, np. tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach lub ampułkach. Postacią dawki jednostkowej może także być sama kapsułka, opłatek lub tabletka, lub może to być odpowiednia liczba dowolnych z tych postaci w opakowaniu.
AJ Model in vitro
Hodowla komórek
Ludzkie komórki 293S eksperymujące klonowane ludzkie receptory μ, 8 i k i oporność na neomycynę hodowano w zawiesinie w temperaturze 37°C i 5% CO2 w kolbach do wytrząsania zawierających wolną od wapnia DMEM, 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 i 600 (ij^/ml genetycyny.
Wytwarzanie błon
Komórki peletkowano i umieszczono w zawiesinie w buforze lizy (50 mM Tris, pH 7,0,
2,5 mM EDTA, z PMSF dodanym tuż przed użyciem do 0,1 mM z zapasu 0,1 M w etanolu), inkubowano na lodzie przez 15 minut, następnie homogenizowano politronem przez 30 s. Zawiesinę wirowano przy 1000 g (maksymalnie) przez 10 minut w temperaturze 4°C. Supernatant przechowano na lodzie i peletki znów umieszczono w zawiesinie i wirowano jak przedtem. Supematanty z obu wirowań połączono i wirowano przy 46000 g (maksymalnie) przez 30 minut. Peletki znów umieszczono w zawiesinie w zimnym buforze Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) i ponownie odwirowano. Końcowe peletki znów umieszczono w zawiesinie w buforze do błon (50 mM Tris, 0,32 M sacharozy, pH 7,0). Próbki (1 ml) w probówkach polipropy30
188 945 lenowych zamrożono w suchym lodzie/etanolu i przechowywano w temperaturze -70°C do czasu użycia. Stężenia białka ustalono w zmodyfikowanej próbie Lowry'ego z SDS.
Próby wiązania.
Błony rozmrożono w temperaturze 37°C, ochłodzono na lodzie, przepuszczono 3 razy przez igłę nr 25 i rozcieńczono w buforze wiązania (50 mM Tris, 3 mM MgCf, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, przechowywanym w temperaturze 4°C po przesączeniu przez filtr 0,22 m, do którego świeżo dodano 5 ng/ml aprotyniny, 10 μM bestatyny, 10 μM diprotyny A, bez DTT). Próbki 100 μl (na μg białka, patrz tabela 1) dodano do ochłodzonych lodem polipropylenowych probówek 12x75 mm zawierających 100 pl odpowiedniego radioligandu (patrz tabela l) i 100 pl testowych peptydów w różnych stężeniach. Łączne (TB) i niespecyficzne (NS) wiązanie ustalono odpowiednio w nieobecności i obccnośd 10 μ IM naloksonu. Probówki wytrząsano i inkubowano w temperaturze 25°C przez 60-75 minut, po czym zawartość szybko przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto około 12 ml/probówkę w ochłodzonym lodem myjącym buforze (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCL·) przez filtry GF/B (Whatman) nasączone przez co najmniej 2 godziny w 0,1% polietylenoiminie. Radioaktywność (dpm) zachowaną na filtrach zmierzono licznikiem beta po namoczeniu filtrów przez co najmniej l2 godzin w minifiolkach zawierających 6-7 ml płynu scyntylacyjnego. Jeśli próbę wykona się w 96-miejscowych płytkach o głębokich dołkach, przesączanie zachodzi przez 96-miejscowo nasączone PEI unifiltry, które przemyto 3 x 1 ml bufora myjącego, i wysuszono w suszarce w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Płytki filtracyjne zliczano na TopCount (Packard) po dodaniu 50 pl płynu scyntylacyjnego MS-20/dołek.
Analiza danych
Specyficzne wiązanie (SB) zliczono jako TB-NS, i SB w obecności różnych testowych peptydów wyrażono jako procent kontrolnego SB. Obliczono wartości 1059 i współczynnik Hilla (nn) dla ligandów w wypieraniu specyficznie związanego radioligandu z logarytmicznych wykresów lub programów dopasowywania krzywych takich jak Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, lub ReceptorFit. Wartości K; obliczono z równania ChengaPrussoffa. Wartości średnie ± odchylenia standardowego IC5o, K, i nn podano dla ligandów testowanych w co najmniej trzech krzywych wypierania.
Doświadczenia z nasycaniem receptora
Wartości Kg radioliganda ustalono wykonując próby wiązania na błonach komórkowych z odpowiednimi radioligandami przy stężeniach wahających się 0,2 do 5 razy szacowane Kg (do 10 razy, jeśli żądane ilości radioligandu są osiągalne). Specyficzne wiązanie radioligandu wyrażono jako pmol/mg białka błony. Wartości Kg i Bma z indywidualnych eksperymentów otrzymano z nieliniowego dopasowania specyficznie związanego (B) względem nM wolnego (F) radioligandu z indywidualnych eksperymentów zgodnie z modelem jednomiejscowym.
B) Model biologiczny (model in vivo)
Kompletny adiuwant Freunda (FCA) i indukowana opaska na nerwie kulszowym mechano-allodynia u szczura Zwierzęta
Użyto samców szczurów Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Canada) ważących 175-200 g w czasie zabiegu. Trzymano je w grupach po trzy w pomieszczeniach z termostatycznie utrzymywanych w temperaturze 20°C z cyklem światło/ciemność 12:12 godzin i wolnym dostępem do pożywienia i wody. Po przybyciu zwierzęta aklimatyzowały się co najmniej 2 dni przed zabiegiem. Doświadczenia były zaaprobowane przez odpowiedni Komitet Etyki Medycznej do badań na zwierzętach.
Procedura doświadczalna
Kompletny adiuwant Freunda.
Szczury najpierw znieczulono w komorze halotanowej, po czym wstrzyknięto im 10 pl FCA podskórnie w obszar grzbietowy lewej stopy, pomiędzy drugi i trzeci zewnętrzny palec. Zwierzęta następnie pozostawiono do wyjścia ze znieczulenia z obserwacją w ich własnych klatkach.
188 945
Opaska na nerw kulszowy
Zwierzęta przygotowano zgodnie ze sposobem opisanym przez Mosconiego i Krugera (1996). Szczury znieczulono mieszaniną ketamina/ksylazyna dootrzewnowo (2 ml/kg) i umieszczono na prawych bokach, i dokonano nacięcia nad i wzdłuż osi bocznej strony lewej kości udowej. Mięśnie górnego mięśnia czworogłowego oddarto dla odsłonięcia nerwu kulszowego, wokół którego założono plastykową opaskę (rurka z PE-60, długość 2 mm). Ranę zamknięto następnie w dwu warstwach nićmi 3-0 wikrylowymi i jedwabnymi.
Określenie mechano-allodynii w teście von Freya
Test przeprowadzono pomiędzy 08:00 i ‘6:00 stosując sposób opisany przez Chaplana i in. (1994). Szczury umieszczono w klatkach z pleksiglasu na sitowym dnie, co dało dostęp do łapy, i pozwolono im się przyzwyczajać przez 10-15 minut. Polem testowanym był środek podeszwy lewej tylnej łapy, unikający mniej wrażliwych poduszeczek. Łapę dotykano serią 8 włosów Von Freya z logarytmicznie rosnącą sztywnością (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, i 15,14 gramów; Stoelting, 111, USA). Włos von Freya stosowano od spodu dna sitowego prostopadle do powierzchni podeszwy z siłą dostateczną do spowodowania niewielkiego wyboczenia na łapie, i trzymano przez około 6-8 s. Notowano pozytywną odpowiedź, jeśli łapa była szybko wycofywana. Uchylenie się natychmiast po usunięciu włosa uważano także za pozytywną, odpowiedź. Przemieszczanie się uważano za odpowiedź niejednoznacrną i w takich przypadkach bodziec powtarzano.
Protokół testu
Zwierzęta testowano w 1 dzień po operacji dla potraktowanej FCA grupy i 7 dni dla grupy z opaską na nerwie kulszowym. Próg 50% wycofywania określono stosując sposób w górę-w dół Dixona (1980). Test rozpoczęto z włosem 2,04 g, w środku serii. Bodźce zawsze stosowano kolejno, w górę lub w dół. W nieobecności odpowiedzi wycofywania łapy przy początkowo wybranym włosie stosowano silniejszy bodziec; w przypadku wycofywania łapy wybierano następnie słabszy bodziec. Obliczenie optymalnego progu tym sposobem wymaga 6 odpowiedzi w bezpośrednim sąsiedztwie progu 50%, i zliczanie tych 6 odpowiedzi rozpoczynało się, gdy zachodziła pierwsza zmiana odpowiedzi, np. po raz pierwszy przekroczono próg. W przypadkach, gdy progi wypadały poza zakresem bodźców, przypisywano odpowiednio wartości 15,14 (normalna wrażliwość) lub 0,41 (maksymalnie alodyniczna). Powstały wzór pozytywnych i negatywnych odpowiedzi zestawiono w'tabelach stosując konwencję X = bez wycofywania; O = wycofywanie, a próg 50% wycofywania interpolowano stosując wzór:
próg 50% wycofywania =10 (Xf+ kS) /10000 gdzie Xf = wartość ostatniego użytego włosa von Freya (jednostki logarytmiczne); k = wartość tablicowa (od Chaplana i in. (1994)) dla wzoru odpowiedzi pozytywnich/negatywnich; a 8 = średnia różnica pomiędzy bodźcami (jednostki logarytmiczne’). Tutaj δ = 0,224.
Progi von Freya przekształcono w procent maksymalnego możliwego efektu (% MPE), według Chaplana i in. 1994. Następującego równania użyto do obliczenia % MPE:
% MPE = próg dla Moi g-próg (g> χ w0 próg kontrolny (g) - próg alodynii (g)
Podawania substancji testowanej
Szczury otrzymywały zastrzyk (podskórnie, dootrzewnowo, lub doustnie) testowanej substancji przed testem von Freya, a czas pomiędzy podawaniem testowanego związku i testem von Freya wahał się w zależności od natury testowanego związku.
188 945
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Heterocykliczne związki z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) m(CH2)\KI/(CH2)n
    N li
    R (I) w którym m oznacza 0 lub 1; n oznacza 1 lub 2; R 1 oznacza atom wodoru lub -(C1-C2alkilo)-fenyl; A oznacza grupę o wzorze gdzie R2, R3, R4 i R5 oznaczają Ci-C6-alkile; B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub naftalen; jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze (I).
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza benzyl; A oznacza grupę o wzorze gdzie r2, r3, r4 i r5 oznaczają C1-C6-alkile; B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony metylem lub naftalen.
  3. 3. Związekwzdług e.astrz.a, rz któiym R1 oznaczz -(ci-C2-alldlo)fenyl lunatom wodo - lub gdzie Rt, r3, r4 i r5 oznaczają. etyle; B oznacza fenyl lub naftalen; oraz każdy zmin oznacza 1, albo m oznacza 1, a n oznacza 0.
    188 945
  4. 4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej
    188 945
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w postaci chlorowodorku lub trifluorooctanu.
  6. 6. Heterocykliczne związki z atomem azotu o ogólnym wzorze I zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  7. 7. Zastosowanie heterocyklicznych związków z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
  8. 8. Zastosowanie heterocyklicznych związków z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
  9. 9. Zastosowanie heterocyklicznych związków z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu uszkodzeń kręgosłupa.
  10. 10. Środek diagnostyczny, znamienny tym, że zawiera znakowany izotopowo heterocykliczny związek z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1.
  11. 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera heterocykliczny związek z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1.
  12. 12. Sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, ze (i) keton o wzorze (IV)
    O π,Ο /()„ i
    (IV)
    188 945 w którym R1, min mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 1, poddaje się redukcyjnemu aminowaniu podstawioną aryloaminą o wzorze (V)
    W-NH2 (V) w którym W oznacza A lub B o znaczeniu podanym dla wzoru (I) w zastrz. 1, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (II) i i R (II) w którym R1, m i n mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz;. 1, a W oznacza A lub B o znaczeniu podanym dla wzoru (I) w zastrz. 1; a następnie (ii) uzyskany w etapie (i) związek o wzorze (II), poddaje się reakcji arylowania środkiem arylującym o wzorze (III)
    W-Z (III) w którym W oznacza A lub B mające znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 1, a Z oznacza diarylobizmutynyl, ewentualnie w obecności katalizatora, z wytworzeniem związku o wzorze (I).
  13. 13. Związek pośredni o ogólnym wzorze II .H m( )n
    N li R (II) w którym m oznacza 0 lub 1; n oznacza 1 lub 2; R1 oznacza -(Cl-C2-alkiloI-fenyl; W oznacza grupę o wzorze gdzie R2, R3, R4 i R5 oznaczają Ct-Cć-alkile.
    188 945
  14. 14. Związek według zastrz. 13, wybrany z grupy obejmującej
PL97334370A 1996-12-20 1997-12-09 Heterocykliczne związki z atomem azotu, ich zastosowanie, środek diagnostyczny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu oraz nowe związki pośrednie PL188945B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604786A SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
PCT/SE1997/002051 WO1998028270A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334370A1 PL334370A1 (en) 2000-02-28
PL188945B1 true PL188945B1 (pl) 2005-05-31

Family

ID=20405139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97334370A PL188945B1 (pl) 1996-12-20 1997-12-09 Heterocykliczne związki z atomem azotu, ich zastosowanie, środek diagnostyczny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu oraz nowe związki pośrednie

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6153626A (pl)
EP (2) EP0946510B1 (pl)
JP (1) JP2001507021A (pl)
KR (1) KR20000069600A (pl)
CN (2) CN1154635C (pl)
AR (1) AR010378A1 (pl)
AT (1) ATE266638T1 (pl)
AU (1) AU738002B2 (pl)
BR (1) BR9713785A (pl)
CA (1) CA2274117A1 (pl)
CZ (1) CZ220099A3 (pl)
DE (1) DE69729115T2 (pl)
DK (1) DK0946510T3 (pl)
EE (1) EE03966B1 (pl)
ES (1) ES2219783T3 (pl)
HU (1) HUP0000613A3 (pl)
ID (1) ID21662A (pl)
IL (1) IL130536A0 (pl)
IS (1) IS5078A (pl)
MY (1) MY132705A (pl)
NO (1) NO313632B1 (pl)
NZ (1) NZ336028A (pl)
PL (1) PL188945B1 (pl)
PT (1) PT946510E (pl)
RU (1) RU2193030C2 (pl)
SE (1) SE9604786D0 (pl)
SK (1) SK283300B6 (pl)
TR (1) TR199901411T2 (pl)
UA (1) UA54481C2 (pl)
WO (1) WO1998028270A1 (pl)
ZA (1) ZA9711049B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
AU2003220725B2 (en) * 1997-12-24 2006-06-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
WO1999033806A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
AU756983B2 (en) * 1998-03-10 2003-01-30 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
EP1242421A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)] aminobenzoic acid derivatives
CA2400640A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor ligands
IL151550A0 (en) 2000-03-03 2003-04-10 Ortho Mcneil Pharm Inc 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives
CA2404280A1 (en) 2000-03-24 2002-09-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor agonists
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
AU2002234010A1 (en) * 2000-12-14 2002-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
AU2002222879B2 (en) * 2000-12-15 2006-02-02 Astrazeneca Ab New process for the preparation diaryl-4-amino-piperidinyl compounds
SE0101773D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7229994B2 (en) 2001-05-18 2007-06-12 Astrazeneca Ab 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA006507B1 (ru) 2001-10-15 2005-12-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещенные 4-фенил-4-[1h-имидазол-2-ил] пиперидиновые производные и их применение в качестве селективных непептидных агонистов дельта-опиоидов
US7501417B2 (en) * 2002-03-13 2009-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
PT1562940E (pt) 2002-11-18 2007-07-23 Chemocentryx Inc Sulfonamidas de arilo.
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
ES2314362T3 (es) * 2003-01-16 2009-03-16 Acadia Pharmaceuticals Inc. Agonistas inversos selectivos de los receptores 2a o 2c de serotonina utilizados como agentes terapeuticos contra enfermedades neurodegenerativas.
EP1644373A1 (en) 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
WO2005075472A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-(diheteroarylnethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-(aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
HRP20120343T1 (hr) 2004-08-02 2012-05-31 Astrazeneca Ab Derivati diarilmetil piperazina, njihovi pripravci i njihova uporaba
BRPI0513075A (pt) * 2004-08-05 2008-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores gama-opióides tricìclicos
AU2005319059A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
MX2007007626A (es) * 2004-12-22 2008-01-28 Johnson & Johnson Moduladores delta-opioides triciclicos.
CA2592464A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic .delta.-opioid modulators
CA2594347A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic d-opioid modulators
TWI449692B (zh) 2005-05-13 2014-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（三）
JP2008543866A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式オピオイドモジュレーター
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
SE441448B (sv) * 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
YU150489A (sh) 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
KR940003491B1 (ko) 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
WO1999033806A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
AU756983B2 (en) 1998-03-10 2003-01-30 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
AU738002B2 (en) 2001-09-06
NO993023D0 (no) 1999-06-18
DE69729115T2 (de) 2005-04-28
PL334370A1 (en) 2000-02-28
US6153626A (en) 2000-11-28
SK283300B6 (sk) 2003-05-02
AU5351398A (en) 1998-07-17
NO313632B1 (no) 2002-11-04
ES2219783T3 (es) 2004-12-01
MY132705A (en) 2007-10-31
HK1023996A1 (en) 2000-09-29
EP0946510A1 (en) 1999-10-06
UA54481C2 (uk) 2003-03-17
JP2001507021A (ja) 2001-05-29
HUP0000613A2 (hu) 2000-09-28
ZA9711049B (en) 1998-06-22
US6399635B1 (en) 2002-06-04
WO1998028270A1 (en) 1998-07-02
BR9713785A (pt) 2000-02-08
CN1241178A (zh) 2000-01-12
CN1539824A (zh) 2004-10-27
EE9900261A (et) 2000-02-15
AR010378A1 (es) 2000-06-07
US6710179B2 (en) 2004-03-23
CA2274117A1 (en) 1998-07-02
ATE266638T1 (de) 2004-05-15
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20
EE03966B1 (et) 2003-02-17
CN1154635C (zh) 2004-06-23
HUP0000613A3 (en) 2002-10-28
NO993023L (no) 1999-08-12
HK1022910A1 (en) 2000-08-25
US20030055045A1 (en) 2003-03-20
EP1428821A1 (en) 2004-06-16
DE69729115D1 (de) 2004-06-17
PT946510E (pt) 2004-08-31
RU2193030C2 (ru) 2002-11-20
IL130536A0 (en) 2000-06-01
CZ220099A3 (cs) 1999-11-17
IS5078A (is) 1999-06-11
ID21662A (id) 1999-07-08
EP0946510B1 (en) 2004-05-12
EP1428821A8 (en) 2005-01-26
TR199901411T2 (xx) 1999-09-21
DK0946510T3 (da) 2004-08-09
SK76399A3 (en) 2000-01-18
KR20000069600A (ko) 2000-11-25
NZ336028A (en) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188945B1 (pl) Heterocykliczne związki z atomem azotu, ich zastosowanie, środek diagnostyczny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania heterocyklicznych związków z atomem azotu oraz nowe związki pośrednie
JP4549024B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
CA2335581A1 (en) Novel compounds useful in pain management
JP2005510457A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
IL150126A (en) 4- (Piperazinyl (8-Coinolinyl) methyl) benzamides, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs for therapy
JP2005508292A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
WO1999067204A1 (en) Novel compounds
JP2005508858A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
JP2005508290A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
KR20030094423A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
JP2005510456A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
KR20030094425A (ko) 4-(페닐-(피페리딘-4-일)-아미노)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
JP2005508291A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
US6974825B1 (en) Compounds with analgesic effect
MXPA99005669A (en) Novel compounds with analgesic effect
HK1065038A (en) Piperidin-4-yl amines with analgesic effect
EP1089966A1 (en) Novel compounds useful in pain management
HK1022910B (en) Novel compounds with analgesic effect

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051209