HU226724B1 - Piperidine derivatives, with analgesic effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Piperidine derivatives, with analgesic effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226724B1
HU226724B1 HU0000610A HUP0000610A HU226724B1 HU 226724 B1 HU226724 B1 HU 226724B1 HU 0000610 A HU0000610 A HU 0000610A HU P0000610 A HUP0000610 A HU P0000610A HU 226724 B1 HU226724 B1 HU 226724B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
broad
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0000610A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Delorme
Edward Roberts
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astra Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9604785A external-priority patent/SE9604785D0/xx
Priority claimed from SE9702535A external-priority patent/SE9702535D0/xx
Application filed by Astra Pharma Inc filed Critical Astra Pharma Inc
Publication of HUP0000610A2 publication Critical patent/HUP0000610A2/hu
Publication of HUP0000610A3 publication Critical patent/HUP0000610A3/hu
Publication of HU226724B1 publication Critical patent/HU226724B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát új vegyületek, előállításukra szolgáló eljárás, alkalmazásuk és az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az új vegyületek a gyógyászatban hasznosíthatók, és közelebbről meghatározott alkalmazási területük a fájdalom kezelése.
A δ-receptorról megállapították, hogy jó néhány testi funkcióban szerepe van, ilyen például a keringési rendszer és a fájdalomérzet. A δ-receptor ligandjai következésképpen magukban hordozzák annak lehetőségét, hogy fájdalomcsillapító és/vagy vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazást nyerjenek a gyógyászatban. Kimutatták a δ-receptorok ligandjainak immunmodulátor hatásait is.
Az opioidreceptorok legalább három altípusát különböztetik meg, ezeket a μ, δ és κ görög betűkkel jelölik, és újabban jól megalapozottnak tűnik az a megállapítás, hogy sok faj esetében, így az embernél is, mindhárom receptortípus jelen van mind a központi, mind a perifériális idegrendszerben. Különböző, állatokon végzett modellkísérletekben fájdalomérzés-hiányt lehetett megfigyelni, ha egyet vagy többet ezekből a receptorokból aktiváltak.
Néhány kivételtől eltekintve a jelenleg ismert és elérhető opioid δ-receptor ligandok a tulajdonságaikat illetően peptidszerűek, és szisztémásán nem alkalmazhatók. Egy ideje néhány nem peptid δ-receptor antagonista vegyületről is tudomásunk van [áttekintés végett lásd Takemori, Portoghese: Ann. Rév. Pharmacol. Tox. 32, 239-269 (1992)], ezek közé tartozik például a naltrindol, amely azonban igen kevéssé (a különbség a tízszerest sem éri el) bizonyult szelektívnek a δ- és μ-receptorokhoz való kötődés tekintetében, nincs fájdalomcsillapító hatása, és ez a tény nyomatékosan rávilágít arra, hogy milyen fontos lenne egy nagy szelektivitást mutató, nem peptid szerkezetű δ-receptor agonista hatóanyag kifejlesztése.
Az elmondottakat figyelembe véve a találmányunk alapjául szolgáló célkitűzés az volt, hogy találjunk olyan új analgetikumokat, amelyek amellett hogy kiváló fájdalomcsillapító hatásúak, a mellékhatások tekintetében is kedvezőbb képet mutatnak, mint az általánosan elterjedt μ-receptor agonisták, és vélhetőleg orálisan is hatásosak.
Az eddig ismert analgetikumok számos hátrányos tulajdonságainak egyike, hogy rosszul szívódnak fel, és emiatt szisztémásán nem fejtenek ki fájdalomcsillapító hatást. A technika állását tükröző szakirodalomban leírt előnyös vegyületekről bebizonyosodott továbbá, hogy szisztémásán alkalmazva szignifikáns görcskeltő hatást mutatnak.
Eddig piperidinszármazékok CNS antidepresszáns hatását (U.S. 2,898,339), illetve az 5-HT2 antagonista ritanserin antinociceptiv tulajdonságát írták le [Neuroscience Letters, 99, 234 (1999)]. Nyilvánosságra került néhány diaril-metil-piperazin- és piperidinszármazék kölcsönhatása a μ- és/vagy δ-receptorokkal, továbbá felhasználhatóságuk a fájdalom befolyásolására (WO-A-9315062).
A fent említett cél elérése és a vázolt problémák megoldása végett új piperidingyűrűs, exociklusos kettős kötést tartalmazó vegyületeket állítottunk elő, ezeket az alábbiakban ismertetjük.
A találmány szerinti új vegyületeket az
R1 (I) általános képlettel ábrázolhatjuk, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-,
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos, és a cikloaikilcsoport 3-6 szénatomos; 6-10 szénatomos arilcsoport; a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható
5-10 atomot tartalmazó heteroarilcsoport;
(6-10 szénatomos aril)-(1—2 szénatomos alkil)-csoport; vagy heteroaril-(1 —2 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a heteroarilrész a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmaz;
általános képletű csoportok; a szubsztituensekben az aril- és a heteroarilcsoport egymástól függetlenül adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, 60
-CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 és -(CH2)pOR5 általános képletű csoportok lehetnek;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
HU 226 724 Β1
A jelentése
általános képletű csoport, ahol az A jelentésének 25 megfelelő szubsztituensek fenilcsoportjai egymástól függetlenül adott esetben 1 vagy 2, a képletekben Z1 és Z2 szimbólumokkal jelölt szubsztituenst hordozhatnak, amely szubsztituensek jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képle- 30 tű csoport, halogénatom, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 és -(CH2)rSO2NR6R7 általános képletű csoport; és
Q jelentése 5-6 szénatomos hidroaromás csoport 35 vagy a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5 vagy 6 atomot tartalmazó heterohidroaromás csoport; 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5 vagy 6 atomot tartalmazó 40 heterocikloalkilcsoport; ahol a Q szubsztituensek mindegyike adott esetben a Z1 és Z2 jelentéseként a fentiekben megadott csoportokkal szubsztituált lehet;
B jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aro- 45 más, heteroaromás, hidroaromás vagy heterohidroaromás csoport, amely a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot foglal magában, és adott esetben mindentől függetlenül 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)tCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2),SO2R5 és -(CH2),SO2NR5R4 általános képletű csoportok lehetnek, ahol p értéke 0,1 vagy 2; q értéke 0,1 vagy 2; r értéke 0, 1 vagy 2; t értéke pedig 0,1,2 vagy 3;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkilalkil-csoport, amelyben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos, és a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos; 6-10 szénatomos arilcsoport; a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmazó heteroarilcsoport; (6-10 szénatomos aril)-(1—2 szénatomos alkil)-csoport; vagy heteroaril-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben a heteroarilrész a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmaz;
R18, R19( R20; R21( R22, R23; R24 és R25 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkenilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, hidrátjaik és izoform alakjaik.
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános 60 képletű vegyületek, amelyek képletében
HU 226 724 Β1
A jelentése az
általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül azonos az R1 csoportjelentésére a fentiekben megadottakkal, és ahol az A jelentésének megfelelő szubsztituensek fenilcsoportjai adott esetben mindentől függetlenül, bármely helyzetben 1 vagy 2, a képletekben Z1 és Z2 szimbólumokkal jelölt szubsztituenst hordozhatnak, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 és -(CH2)rSO2NR6R7 általános képletű csoport, amely általános képletekben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül az 1. igénypontban megadott csoportok valamelyike, és r értéke 0, vagy 2; és 40
Q jelentése morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil- 45 csoport, amelyben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos, és a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos; 6-10 szénatomos arilcsoport; a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-6 atomot tartalmazó heteroarilcsoport; és ahol a szubsztituensekben az 50 aril- és a heteroarilcsoport egymástól függetlenül adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)pCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, 55 -(CH2)pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5, -(CH2)pSO2NR5 általános képletű csoportok lehetnek, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül azonos az R1 jelentésére a fentiekben megadottakkal és p értéke 0,1 vagy 2; 60
B jelentése fenil-, naftil-, indolil-, benzo-furanil-, dihidrobenzo-furanil-, benzo-tienil-, pirrolil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, indanil-, indenil-, tetrahidronaftalinil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, tetrahidrofuranil-, pirrolidinil- vagy indazolinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 és -OR5, általános képletű csoport, amely általános képletekben q értéke 0 vagy 1, és R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egyaránt etilcsoportot jelent, és a fenilcsoport adott esetben mindentől függetlenül, bármely helyzetben 1 vagy 2, a képletben Z1 és Z2 szimbólumokkal jelölt szubsztituenst hordozhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 és -(CH2)rSO2NR6R7 általános képletű csoport (amely általános képletekben R6 és R7
HU 226 724 Β1 jelentése egymástól függetlenül azonos az R1 jelentésére a fentiekben megadott csoportokkal, és r értéke 0, 1 vagy 2) közül kerülhetnek ki;
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, allil-, ciklopropil-metil-, aril-metil- vagy heteroaril-metil-csoport, ahol a heteroaril a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatomok közül választható 5 vagy 6 atomot tartalmazó heteroarilcsoportot jelent;
B jelentése fenil-, naftil-, indolil-, benzo-furanil-, dihidrobenzo-furanil-, benzo-tienil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, indanil-, indenil-, tetrahidronaftalinil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, tetrahidrofuranil- vagy indazolinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben mindentől függetlenül 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 és -OR5 általános képletű csoport (amely általános képletekben q értéke 0 vagy 1, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott) közül kerülhetnek ki; és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az A és B szimbólumoknak megfelelő csoportoknál adott esetben a gyűrű bármely helyzetben szubsztituált lehet.
A halogénatom meghatározás itt a leírásban egyaránt jelenthet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot.
Az arilcsoport megnevezés 6-10 szénatomos aromás gyűrűből származtatható csoportokra, például fenil- vagy naftilcsoportra vonatkozhat.
A heteroarilcsoport vagy heteroaromás csoport értelmezésünk szerint olyan aromás vegyületből származtatható csoport, amelyben az 5-10 gyűrűtagatom közül egy vagy több szénatomtól különböző, például nitrogén-, kén-vagy oxigénatom.
A hidroaromás kifejezés részben vagy egészben telített aromás gyűrűkre vonatkozik, amelyeknél a gyűrű 5-10 szénatomból épül fel.
A heterohidroaromás meghatározást olyan, részben vagy teljesen telített aromás gyűrűs szerkezetekkel kapcsolatban használjuk, amelyekben az 5-10 gyűrűtagatom közül egy vagy több szénatomtól különbözik, például nitrogén-, kén- vagy oxigénatom.
Izomereknek nevezzük itt a leírásban azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek szerkezete a funkciós csoportok helyzete és/vagy orientációja folytán különbözik egymástól. Az orientációból adódóan beszélhetünk sztereoizomerekröl, diasztereomerekröl, regioizomerekről és enantiomerekről.
Értelmezésünknek megfelelően izoformok azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek eltérő kristályszerkezetűek, mint például a kristályos anyagok és amorf anyagok.
A „prodrug” meghatározás alatt olyan gyógyszerészetileg elfogadható származékokat, például észtereket és amidokat értünk, amelyek biotranszformációs terméke maga a hatóanyag. A prodrugszármazékokkal kapcsolatosan általános ismeretekhez juthatunk Goodman és Gilmans munkájából (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs”, p. 13-15), amelyre itt csupán hivatkozunk.
A találmány szerinti új vegyületeket a gyógyászatban hasznosíthatjuk, elsősorban különféle fájdalmas állapotok, így krónikus és akut fájdalom, valamint rák vagy reumatoid arthritis okozta fájdalom, migrén, zsigeri fájdalmak stb. kezelésére, de a lista egyáltalán nem mondható teljesnek.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk továbbá immunmodulátorként, elsősorban autoimmun betegségek, így arthritis kezelésére, bőrpótlásnál, szervátültetéseknél és hasonló sebészi beavatkozásoknál, kollagénbetegségek és különféle allergiák esetében, azonfelül daganatellenes és vírusellenes szerként.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazási területei közé sorolhatjuk azokat a kóros állapotokat, amelyek kapcsolatba hozhatók az opioidreceptorok degenerációjával vagy diszfunkciójával. A felhasználás kiterjedhet a találmány szerinti vegyületek izotóposán jelzett formáira, amelyeknek a diagnosztikában és a képmegjelenítő vizsgálatokban, például a pozitronemissziós tomográfiában (PÉT) lehet szerepük.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazást nyerhetnek továbbá a hasmenés, a depresszió, a vizeletinkontinencia, különböző mentális betegségek, a köhögés, a tüdöödéma, különféle gasztrointesztinális rendellenességek, gerincsérülések, gyógyszer- vagy kábítószer-függőség, így az alkoholhoz, nikotinhoz, opioidokhoz és más szerekhez köthető szenvedélybetegségek, valamint a szimpatikus idegrendszer rendellenességei, például a hipertónia kezelésében.
A találmány szerinti vegyületeket fájdalomcsillapítóként hasznosíthatjuk általános érzéstelenítésben és monitorozott altatással járó ápolási szituációkban is. Különböző tulajdonságú hatóanyagok kombinációját gyakran alkalmazzák olyan céllal, hogy megfelelő egyensúlyt hozzanak létre a hatásokat illetően, ami szükséges lehet például tartós érzéstelenítést kívánó helyzetekben (például amnézia, analgézia, izomrelaxáció, szedálás). Az ilyen hatóanyag-kombinációk részét képezhetik az inhalációs altatók, a hipnotikumok, az anxiolitikumok, a neuromuszkuláris blokkolók és az opioidok.
A találmány szerinti vegyületek izotóposán megjelölt formáit diagnosztikai szerekként alkalmazhatjuk.
A találmány tárgyát képezi azonfelül az (I) általános képletű vegyületek bármelyikének alkalmazása a fent tárgyalt betegségek és kóros állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Végül a találmány még további tárgya eljárás a fent tárgyalt betegségek bármelyikében szenvedő egyedek kezelésére, ami abból áll, hogy ilyen kezelést igénylő páciensnek egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket a következő reakcióvázlatok által szemléltetett módon állíthatjuk elő.
HU 226 724 Β1
I. reakcióvázlat
R2
R3 SN
R1 (I) //. reakcióvázlat
HU 226 724 Β1
Suzuki kapcsolás
‘N
R1 (I) (p)
N
R1 (o)
HU 226 724 Β1
IV. reakcióvázlat
Amint azt az I. és II. reakcióvázlat mutatja, az előzőekben meghatározott szerkezetű (I) általános képletű vegyületeket egy (g) vagy (h) általános képletű hidroxivegyületből, amelynek a képletében R1, R2, R3, A és B jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, dehidratálással állíthatjuk elő. A (g) vagy (h) általános képletű hidroxivegyületek - a képletekben R1, R2, R3, A és B az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos jelentésűek - dehidratálását végezhetjük oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben, például vízben, alkoholokban, észterekben, hexametil-foszfor-triamidban, metilén-dikloridban, toluolban, éterekben, ketonokban és karbonsavakban vagy oldószerelegyekben, Brönstedt- vagy Lewis-savak, így kénsav, sósav, trifluor-ecetsav, alumínium-klorid, cink-klorid és hasonlók, továbbá fém-oxidok, például alumínium-oxid, titán-dioxid, volfrám-trioxid, foszfor-pentoxid és hasonlók, vagy más dehidratálószer, például jód, dimetil-szulfoxid, kálium-hidro45 gén-szulfát, réz-szulfát, ftálsavanhidrid vagy hasonlók jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R1, R2 és R3 jelentésének megfelelő csoportokat, valamint az A és B szimbólumokkal jelölt csoportok az előzőekben már tárgyalt szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert és a szakember köteles tudásához tartozó szakirodalomban [lásd például Green: Protecting Groups; vagy House: Modern Synthetic Reactions] közölt, számos példával illusztrált eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületek (g) vagy (h) általános képletű vegyületekből történő előállítása közben vagy azt követően módosíthatjuk.
Az (I) reakcióvázlat szerinti a módszernek megfelelően a fent tárgyalt (g) általános képletű vegyületeket egy (c) általános képletű keton, amelynek a képletében R1, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott jelentésűek, és egy (e) általános képletű vegyület - a képletben A és B jelentése az (I) általá8
HU 226 724 Β1 nos képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, X pedig egy megfelelő csoportot, például hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatomot, valamint -OSO2R általános képletű vagy hasonló csoportot jelent - reagáltatásával állíthatjuk elő.
A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül, valamilyen szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterekben, dimetil-szulfoxidban, vagy oldószerelegyekben, és a reagens lehet egy megfelelő fém, így magnézium, lítium, cink, réz, cérium vagy hasonlók, egy fémhalogenid, például szamárium-jodid, króm(ll)-klorid vagy hasonlók, továbbá egy fémorganikus vegyület, például alkil-magnézium-halogenid, alkil-lítium vagy hasonlók.
A (g) általános képletű vegyületekben az R1, R2 és R3 jelentésének megfelelő csoportokat, valamint az A és B szimbólumokkal jelölt csoportok szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert eljárásokkal [lásd például J. March: Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley &; Sons, 1992] a fémorganikus reagenssel történő reagáltatás közben vagy azt követően módosíthatjuk.
A (c) és (e) általános képletű vegyületek beszerezhetők a kereskedelemből, vagy a szintetikus szerves kémiában jól ismert eljárásokkal [lásd például J. March: Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley &; Sons, 1992] előállíthatok.
A II. reakcióvázlaton bemutatott b módszert követve a (h) általános képletű vegyületeket egy (i) általános képletű keton, amelynek a képletében R1, R2, R3, A és B jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, és egy (j) általános képletű fémorganikus vegyület - a képletben A az (I) általános képlet meghatározásánál megadott jelentésű, M jelentése pedig egy megfelelő fématom, így magnézium-, lítium-, cink-, réz- vagy cériumatom, vagy valamilyen hasonló atom - reagáltatásával állíthatjuk elő. A reagáltatást oldószer nélkül, szerves oldószerekben, így tetrahidrofuránban, toluolban, éterekben vagy dimetil-szulfoxidban, valamint oldószerelegyekben végezhetjük.
A II. reakcióvázlat szerinti c módszernek megfelelően a (h) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1, R2 és R3 az (I) általános képlet kapcsán meghatározott jelentésűek, X pedig megfelelő kilépőcsoportot, például klór- vagy brómatomot, hidroxicsoportot, valamint -OR, -SR, -NR2 vagy -N(OR1)R általános képletű vagy hasonló csoportot jelent, egy (j) és egy (k) általános képletű fémorganikus vegyülettel - a képletekben A és B jelentése azonos az (I) általános képlettel összefüggésben megadottakkal, és M jelentése megfelelő fématom, például magnézium-, lítium-, cink-, réz- vagy cériumatom, vagy valamilyen hasonló atom - reagáltatunk. A reagáltatást oldószer nélkül, oldószerekben, így tetrahidrofuránban, toluolban, éterekben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dioxánban vagy dimetil-szulfoxidban, valamint oldószerelegyekben végezhetjük.
A (h) általános képletű vegyületekben az R1, R2 és R3 jelentésének megfelelő csoportokat, valamint az
A és B szimbólumokkal jelölt csoportok az előzőekben már tárgyalt szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert és a szakember köteles tudásához tartozó szakirodalomban [lásd például Green: Protecting Groups; vagy House: Modern Synthetic Reactions] közölt, számos példával illusztrált eljárásokkal, a fémorganikus vegyületekkel történő reagáltatás közben vagy azt követően módosíthatjuk.
Az (i), (j), (k) és (I) általános képletű vegyületek beszerezhetők a kereskedelemből, vagy a szintetikus szerves kémiában jól ismert eljárásokkal [lásd például J. March: Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley &; Sons, 1992] előállíthatok.
A III. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyületeket Suzuki-kapcsolással, azaz egy (o) általános képletű vinil-halogenid és egy (p) általános képletű bórsav vagy bórsav-észter - a képletekben X brómvagy jódatomot jelent, R1, R2, R3, A és B pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos jelentésűek - bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trikálium-foszfát, trietil-amin, céziumfluorid, nátrium-hidroxid vagy fém-alkanolátok, továbbá palládiumkatalizátorok, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O), bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium(Ű), csontszenes palládiumkatalizátor trifenil-foszfinnal együtt, palládium(ll)vegyületek, például dikloro-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(11), [1,4-bisz(difenil-foszfino)bután]-palládium(ll)-klorid, palládium-acetát, bisz(acetonitril)-palIádium(11)-klorid, dikloro-[ 1,1 ’-bisz(difeniIfoszfino)-ferrocén]-palládium(ll) vagy palládium-acetáttri(o-tolil)-foszfin jelenlétében történő összekapcsolásával is előállíthatjuk. Oldószerként a Suzuki-kapcsoláshoz használhatunk toluolt, xilolt, anizolt, N,N-dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, alkoholokat, étereket, vizet vagy oldószerelegyeket.
A (p) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és Z dihidroxi-boril-csoportot jelent, kaphatók a kereskedelemben, vagy előállíthatok a megfelelő bórsav-észterekből. A (p) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott jelentésű, és Z jelentése -B(OR)2 általános képletű csoport, amelyben R metil- vagy etilcsoportot jelent, egy B-M és egy B(OR)1 általános képletű vegyület - a képletekben R jelentése metil- vagy etilcsoport, és M jelentése megfelelő fématom, például lítium- vagy magnéziumatom, vagy hasonló - reagáltatásával állíthatjuk elő. Azokat a (p) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, és Z jelentése 9-bora-biciklo[3.3.1 ]nonán-9-ilcsoport (9-BBN), úgy állíthatjuk elő, hogy egy 1-alkint bora-biciklo[3.3.1 ]nonánnal reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R1, R2 és R3 jelentésének megfelelő csoportokat, valamint az A és B szimbólumokkal jelölt csoportok szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert és a szakember köteles tudásához tartozó szakirodalomban [lásd például Green: Protecting Groups; vagy House: Modern Synthetic Reactions] közölt, számos példával
HU 226 724 Β1 illusztrált eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületek (o) és (p) általános képletű vegyületekből történő előállítása közben vagy azt követően módosíthatjuk.
Amint azt a III. reakcióvázlat szemlélteti, az (o) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése bróm- vagy jódatom, egy (n) általános képletű alkénből - a képletben R1, R2, R3 és A az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott jelentésűek - halogénezéssel és eliminációval állíthatjuk elő. A halogénezést valamilyen oldószerben, például metiléndikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, etiléndikloridban vagy ecetsavban, elemi brómmal vagy jóddal végezhetjük, míg az ezt követő eliminációs lépéshez megfelelő bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, fém-alkanolátokat vagy trietil-amint használunk reagensként, és az oldószert víz, alkoholok, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy éterek közül választhatjuk.
A III. reakcióvázlaton továbbá azt is láthatjuk, hogy a fenti (n) általános képletű vegyületeket egy (c) általános képletű ketonból - a képletben R1, R2 és R3 jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal - és egy (m) általános képletű vegyületből, amelynek a képletében A jelentése az (I) általános képlet meghatározása kapcsán felsoroltak közül kerülhet ki, Y pedig egy foszfonátnak vagy foszfóniumsónak megfelelő csoport, Wittig-reakcióval állíthatjuk elő. A Wittigreakció kivitelezésének körülményei igen változatosak lehetnek, ezekre bőségesen találunk példákat a szakirodalomban [lásd például J. March: Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley &; Sons, 1992],
A (c) és (m) általános képletű reaktánsok vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy ismert, a szakirodalomban [lásd például J. March: Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley &; Sons, 1992] leírt eljárásokkal előállíthatok.
A IV. reakcióvázlaton bemutatott szintézisútnak megfelelően az (u) általános képletű vegyületeket egy (t) általános képletű hidroxivegyület - a képletben R1, R2, R3, R12, R13 és B az előzőekben megadott jelentésűek - dehidratálásával állíthatjuk elő. A dehidratálását végezhetjük oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben, például vízben, alkoholokban, észterekben, hexametil-foszfor-triamidban, metilén-dikloridban, toluolban, éterekben, ketonokban és karbonsavakban vagy ilyen oldószerek elegyeiben, Brönstedt- vagy Lewis-savak, így kénsav, sósav, trifluor-ecetsav, alumínium-klorid, cink-klorid és hasonlók, továbbá fémoxidok, például alumínium-oxid, titán-dioxid, volfrám-trioxid, foszfor-pentoxid és hasonlók, vagy más dehidratálószerek, például jód, dimetil-szulfoxid, kálium-hidrogén-szulfát, réz-szulfát, ftálsavanhidrid vagy hasonlók jelenlétében.
A fentiek szerint meghatározott (u) általános képletű vegyületek R1, R2 és R3 szimbólumokkal jelölt szubsztituenseit, valamint a B jelentésének megfelelő csoport szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert és a szakember köteles tudásához tartozó szakirodalomban [lásd például Green: Protecting Groups; vagy House: Modern Synthetic Reactions] közölt, számos példával illusztrált eljárásokkal az (u) általános képletű vegyületek (t) általános képletű vegyületekből történő előállítása közben vagy azt követően módosíthatjuk.
A (t) általános képletű vegyületeket - amint azt a IV. reakcióvázlat mutatja - megkaphatjuk, ha a megfelelő (s) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, R3, R13 és B jelentése a fent megadott, bázis, például nátrium-hidroxid, és fázistranszfer katalizátor, például tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében egy alkil-halogeniddel, például metiljodiddal halogénezzük. Az (s) általános képletű vegyületeket viszont előállíthatjuk úgy, hogy egy (r) általános képletű ketont, amelynek a képletében R1, R2, R3 és R13 az előzőekben megadott jelentésűek, egy (k) általános képletű fémorganikus vegyülettel - a képletben B jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és M egy megfelelő fématomot, így magnézium-, lítium-, cink-, réz- vagy cériumatomot vagy hasonlókat jelent - reagáltatunk. A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül, vagy használhatunk oldószerként például tetrahidrofuránt, toluolt, étereket, N,Ndimetil-formamidot, dioxánt és dimetil-szulfoxidot, valamint ezeket tartalmazó elegyeket.
A fenti meghatározás szerinti (s) általános képletű vegyületek R1, R2, R3 és R13 szimbólumokkal jelölt szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert eljárásokkal, amelyekre a szakember köteles tudásához tartozó szakirodalomban [lásd például Green: Protecting Groups; vagy House: Modern Synthetic Reactions] számos példát találunk, az (s) általános képletű vegyületek (r) és (k) általános képletű vegyületekből történő előállítása közben vagy azt követően módosíthatjuk.
Még mindig a IV. reakcióvázlatnál maradva, láthatjuk, hogy az (r) általános képletű vegyületeket egy (I) általános képletű karbonilvegyület, amelynek a képletében R1, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatosan megadott jelentésűek, X pedig egy kilépőcsoportot, például klór- vagy brómatomot, hidroxicsoportot, -OR, -SR, -NR2 -N(OR1)R általános képletű vagy hasonló csoportot jelent, és egy fémorganikus vegyület - ezt úgy kapjuk, hogy a megfelelő (q) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R13 jelentése a fenti, először egy bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd valamilyen alkil-lítiummal, például butil-lítiummal transzmetalláljuk - reagáltatásával állíthatjuk elő. A reagáltatást valamilyen alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban, éterekben, N,N-dimetil-formamidban, dioxánban, vagy ilyenek elegyeiben végezhetjük. A fenti meghatározás szerinti (r) általános képletű vegyületek R1, R2, R3 és R13 szimbólumokkal jelölt szubsztituenseit a szerves szintetikus kémiában jól ismert eljárásokkal, amelyekre a szakember köteles tudásához tartozó szakirodalomban [lásd például Green: Protecting Groups; vagy House: Modern Synthetic Reactions] számos példát találunk, az (r) általános képletű vegyületek (q) és (I) általános képletű vegyületekből történő előállítása közben vagy azt követően módosíthatjuk.
A IV. reakcióvázlat szerint a (q) általános képletű vegyületek 4-jód-anilinből állíthatók elő, valamilyen
HU 226 724 Β1 szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, savanhidridekkel vagy savkloridokkal végezve az acilezést. A (q) általános képletben R13 a korábban megadottakat jelentheti.
A találmány még részletesebb ismertetésére az itt következő részben példákat adunk meg, ezek azonban semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek az oltalmi körre nézve.
A példákban és a reakcióvázlatokban használt rövidítések a következőket jelentik: Ac=acetilcsoport;
Ar=arilcsoport; t-BOC=(terc-butoxi)-karbonil-csoport; t-Bu=terc-butil-csoport; Et=etilcsoport; ÍPr=izopropilcsoport; Me=metilcsoport; Ph=fenilcsoport; Pr=propilcsoport; TFA=trifluor-ecetsav; THF=tetrahidrofurán;
TMEDA=N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin.
A) Az 1-7. példák szerinti vegyületek szintézise
Az 1-7. példák szerinti vegyületeket az 1. reakcióit) vázlat által szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
1. reakcióvázlat
(1)
ArLi
Ar=1-naftil-, (4) Ar=2,6-dimetil-fenil-, (5)
Ar=fenil, (6) 1. példa Ar=1-naftil-, (7) 2. példa Ar=2,6-dimetil-fenil-, (8) 3. példa
R-X
:PhCH2-, (10)5. példa =ciklopropil-metil-, (12) 7. példa =2,3-epoxi-propil-, (11)6. példa I-, R=allil-, (9) 4. példa
i) 1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-N-metil-N-metoxi-4piperidinkarboxamid [(2) képletű vegyület] előállítása
4,71 g (30,0 mmoi) etil-izonipekotinát, 6,55 g (30,0 mmoi) di(terc-butil)-dikarbonát, 4,77 g (45 mmoi) nátrium-karbonát, 90 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás végeztével az elegyet 150 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist telített nát60 rium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton
HU 226 724 Β1 szárítjuk, azután bepároljuk. Az így kapott etil{N-[(terc-butoxi)-karbonilj-izonipekotinát} tömege 7,67 g.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,62 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,43 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 14,0; 27,8; 28,2; 40,9; 42,9; 60,2; 79,2; 154,4; 174,2.
A fent leírtak szerint előállított etil-{N-[(terc-butoxi)karbonil]-izonipekotinát}-ot feloldjuk 60 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz előbb 4,39 g (45,0 mmol) N,Odimetil-hidroxil-ammónium-kloridot adunk, majd -20 °C-on beadagolunk 45 ml (90 mmol) 2,0 M tetrahidrofurános izopropil-magnézium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat-5 °C-on keverjük, utána vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott termék az 1-[(terc-butoxi)karbonil]-N-metil-N-metoxi-4-piperidinkarboxamid, azaz a (2) képletű vegyület, a tömege 8,0 g, a kitermelés 98%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,30 (s, 9H); 1,54 (m, 4H); 2,65 (m, 3H); 3,02 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,99 (széles s, 2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 27,7; 28,1; 32,0; 37,8; 43,1; 61,3; 79,1; 154,4; 176,0.
ii) 1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-4-[4-(N,N-dietilkarbamoil)-benzoil]-piperidin [(3) képletű vegyület] előállítása
9,09 g (30,0 mmol) N,N-dietil-4-jód-benzamidot és
6,96 g (60,0 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamint feloldunk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldathoz előbb -78 °C-on 35,0 ml (60,0 mmol) 1,7 M tercbutil-lítium-oldatot adunk, majd cseppenként beadagoljuk 8,0 g (29,4 mmol) 1 -[(terc-butoxi)-karbonilj-N-metilN-metoxi-4-piperidinkarboxamid [(2) képletű vegyület] 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, utána vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 0 °C-on 20 ml tömény sósavval semlegesítjük és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 3,15 g 1 -[(tercbutoxi)-karbonil]-4-[4-(N,N-dietil-karbamoil)-benzoil]-piperidint [(3) képletű vegyület] kapunk, a kitermelés 28%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,08 (széles s, 3H); 1,23 (széles s, 9H); 1,43 (s, 9H); 1,61 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 3,20 (széles s, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (széles s, 2H); 4,11 (széles s, 2H); 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,94 (d, J=8,0 Hz, 2H).
üi) 4-[{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}hidroxi-( 1-naftil)-metil]-N, N-dietil-benzamid [(4) képletű vegyület] előállítása
0,52 g (2,5 mmol) 1-bróm-naftalint feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -78 °C-on hozzáadunk 1,1 ml (2,75 mmol) 2,5 M butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva cseppenként beadagoljuk 776 mg (2,0 mmol) 1-[(terc-butoxi)-karbonil]-4-[4-(N,N-dietilkarbamoil)-benzoil]-piperidin [(3) képletű vegyület] 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, azután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 0,5:99,5 arányú elegyével indítva, majd 5:95 arányú elegyével fejezve be az eluálást. Az így kapott termék a 4-[{1 -[(terc-butoxi)-karbonilj-piperidin-4-il}-hidroxi-(1-naftil)-metil]-N,N-dietil-benzamid [(4) képletű vegyület], amelynek az olvadáspontja: 121-124 °C (metilén-diklorid), a tömege 760 mg, a kitermelés 74%.
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3402, 2960,
1685, 1626, 1425, 1283, 1160.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,03 (széles s, 3H); 1,16 (széless, 3H); 1,18-1,35 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,75 (széles s, 2H); 3,15 (széles s, 2H); 3,42 (széles s, 2H); 4,10 (széles s,
2H); 7,10-7,50 (m, 7H); 7,75 (m, 3H); 8,27 (széles s, 1H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,8; 14,1;
27,1; 27,2; 28,4; 39,2; 43,3; 45,4; 79,3; 80,4; 124,1;
124,9; 125,2; 125,3; 126,0; 127,3; 128,8; 129,2;
131,4; 135,0; 135,2; 139,4; 146,5; 154,6; 171,0.
Az elemanalízis értékei a C32H40N2O4.0,50 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 73,11; H 7,86; N 5,33.
Talált (%)= C 72,86; H 7,64; N 5,26.
iv) 4-[a-{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-ahidroxi-2,6-dimetil-benzil]-N, N-dietil-benzamid [(5) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (4) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt 2-bróm-m-xilolt reagáltatunk. Az így kapott termék tömege 749 mg, az olvadáspontja: 92-96 °C (metilén-diklorid), a kitermelés 76%.
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3451, 2970,
1690, 1631, 1425, 1165.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,10 (széles s, 3H); 1,21 (széles s, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,43 (s, 9H); 1,69 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 2,32 (s, 6H); 2,47 (s, 1H); 2,75 (m, 3H); 3,25 (széles s, 2H); 3,51 (széles s, 2H); 4,13 (széles s, 2H); 6,91 (m, 2H); 7,00 (m, 1H); 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,6; 14,0; 25,0; 27,7; 28,2; 39,1; 42,9; 43,1; 44,4; 53,3; 79,1;
HU 226 724 Β1
83,0; 125,8; 126,3; 127,2; 131,2; 135,3; 136,7; 142,9; 147,8; 154,5; 170,7.
Az elemanalízis értékei a C30H42N2O4.0,50 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 71,54; H8,61; N 5,56.
Talált (%)= C 71,70; H 8,34; N 5,62.
1. példa
N,N-Dietil-4-[a-(4-piperidinilidén)-benzil]-benzamid [(6) képletű vegyület] előállítása
932 mg (2,0 mmol) 4-[a-{1 -[(terc-butoxi)-karbonil]piperidin-4-il}-a-hidroxi-2,6-dimetil-benzil]-N,N-dietilbenzamidot feloldunk 10 ml vízmentes metiléndikloridban, és az oldathoz szobahőmérsékleten 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, majd sorjában 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, vizes ammónium-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 20:80 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az N,N-dietil4-[a-(4-piperidinilidén)-benzil]-benzamid [(6) képletű vegyület], a tömege 632 mg, a kitermelés 91%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,08 (széles s, 3H); 1,17 (széles s, 3H); 2,29 (m, 4H); 2,86 (m, 4H); 2,94 (széles s, 1H); 3,24 (széles s, 2H); 3,47 (széles s, 2H); 7,09 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,24 (m, 4H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,6; 14,1; 32,7; 32,8; 39,1; 43,2; 47,9; 126,0; 126,4; 127,9; 129,6; 134,9; 135,4; 135,9; 141,7; 143,2; 171,1.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 110-120 °C (etil-acetát:dietil-éter:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3440, 2970,
1617,1438,1289.
Az elemanalízis értékei a
C23H28N2O.1,0 HCI.0,50 CH2CI2.0,25 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 65,35; H 7,12; N 6,49.
Talált (%)= C 65,14; H 7,08; N 6,55.
2. példa
N,N-Dietil-4-[(1-naftil)-(4-piperidinilidén)-metil]benzamid [(7) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában megadott eljárást követjük, de itt a (4) képletű vegyületet reagáltatjuk. A kapott termék tömege 226 mg, az olvadáspontja: 80-85 °C (metanokmetilén-diklorid), a kitermelés 71%.
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3052, 2970, 1628,1431,1286.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,06 (széles s, 3H); 1,16 (széles s, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,64 (széles s, NH); 2,77 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,20 (széles s, 2H); 3,47 (széles s, 2H); 7,26 (m, 5H); 7,43 (m, 3H); 7,74 (m, 2H); 8,0 (m, 1H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,8; 14,1; 32,6; 33,5; 39,1; 43,2; 47,9; 48,2; 125,5; 125,7;
125,8; 126,1; 127,1; 127,2; 129,1; 131,9; 132,5; 133,8; 135,1; 138,3; 139,8; 142,6; 171,1.
Az elemanalízis értékei a C27H30N2O.0,20 CH2CI2 összegképletre:
Számított (%)= C 78,62; H 7,37; N 6,74.
Talált (%)= C 78,63; H 7,07; N 6,54.
3. példa
N,N-Dietil-4-[2,6-dimetil-a-(4-piperidinilidén)benzil]-benzamid [(8) képletű vegyület] előállítása Az 1. példában megadott eljárást követjük, de itt az (5) képletű vegyületet reagáltatjuk. A kapott termék tömege 242 mg, a kitermelés 80%. A hidrokloridsó 115 °C-on vagy a feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad (etil-acetát:dietil-éter:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 2970, 2725,
1590, 1464, 1290, 1101.
Az elemanalízis értékei a
C25H32N2O.1,0 HCI.0,50 CH2CI2.0,5 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 65,94; H 7,60; N 6,03.
Talált (%)= C 65,98; H 7,37; N5,81.
4. példa
4-[(1-Allil-piperidin-4-ilidén)-(1-naftil)-metil]-N,Ndietil-benzamid [(9) képletű vegyület] előállítása 125 mg N,N-dietil-4-[(1-naftil)-(4-piperidinilidén)metil]-benzamid [(7) képletű vegyület], 90 mg allil-bromid, 138 mg kálium-karbonát és 10 ml acetonitril elegyét 14 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 1 M ammónium-hidroxiddal megbontjuk a reakcióelegyet, majd a terméket 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vizes ammónium-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 50 mg 4-[(1-allil-piperidin-4-ilidén)(1 -naftil)-metil]-N,N-dietil-benzamidot kapunk, a kitermelés 36%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,08 (széles s, 3H); 1,19 (széles s, 3H); 2,08 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,61 (m, 4H); 3,01 (m, 2H); 3,24 (széles s, 2H); 3,52 (széles s, 2H); 5,13 (m, 2H); 5,90 (m, 1H); 7,27 (m, 5H); 7,45 (m, 3H); 7,80 (m, 2H); 8,04 (m, 1H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,8; 14,1; 30,9; 32,0; 39,1; 43,2; 54,7; 54,9; 61,5; 117,8; 125,4; 125,6; 125,8; 126,0; 127,1; 128,2; 129,1; 131,8; 132,4; 133,7; 135,0; 138,0; 139,8; 142,6; 171,1.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 110-120 °C (etil-acetát:dietil-éter:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3416, 2961, 1620, 1430, 1288.
Az elemanalízis értékei a
C30H34N2O.1,0 HCI.0,50 CH2CI2.0,25 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 70,17; H 7,05; N 5,37.
Talált (%)= C 70,15; H 6,92; N 5,24.
HU 226 724 Β1
5. példa
4-[a-(1-Benzil-piperidin-4-ilidén)-benzil]N,N-dietil-benzamid [(10) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt a (6) képletű vegyületet reagáltatjuk benzil-bromiddal. A kapott termék tömege 215 mg, a kitermelés 98%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,09 (széles s, 3H); 1,19 (széles s, 3H); 2,37 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 3,25 (széles s, 2H); 3,50 (széles s, 4H); 7,0-7,30 (m, 14H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,7; 14,0; 31,6; 39,1; 43,1; 54,9; 55,0; 62,8; 125,9; 126,2; 126,8; 127,8; 128,0; 128,9; 129,6; 129,7; 134,9; 135,0; 136,3; 138,2; 141,9; 143,3; 171,0.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 230-245 °C (etil-acetát:dietil-éter:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3423, 2976, 1624,1434,1288.
Az elemanalízis értékei a
C30H34N2O.1,0 HCI.0,25 CH2CI2.0,25.H2O összegképletre:
Számított (%)= C 72,55; H 7,25; N 5,59.
Talált (%)= C 72,38; H 7,16; N 5,50.
6. példa
4-{a-[1-(2,3-Epoxi-propil)-piperidin-4-ilidén]benzil}-N,N-dietil-benzamid [(11) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt a (6) képletű vegyületet reagáltatjuk 1-bróm-2,3-epoxipropánnal. A kapott termék tömege 102 mg, a kitermelés 84%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,10 (széles s, 3H); 1,20 (széles s, 3H); 2,28 (m, 1H); 2,39 (m, 4H); 2,45 (m, 1H); 2,54 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,09 (m, 1H); 3,26 (széles s, 2H); 3,50 (széles s, 2H); 7,10 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,25 (m,
4H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,8; 14,1;
31,4; 39,1; 43,2; 44,9; 50,1; 55,5; 60,8; 126,0; 5 126,4; 127,9; 129,6; 129,7; 135,0; 135,3; 135,7;
141,8; 143,2; 171,1.
7. példa
4-{a-[1-(Ciklopropil-metil)-piperidin-4-ilidén]benzil}-N,N-dietil-benzamid [(12) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt a (6) képletű vegyületet reagáltatjuk ciklopropil-metil-kloriddal. A kapott termék tömege 104 mg, a kitermelés 86%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 0,20 (m, 2H);
0,59 (m,2H); 1,04 (m, 1H); 1,14 (széles s, 3H); 1,24 (széles s, 3H); 2,48 (d, J=6,4 Hz, 2H); 2,56 (széles s, 4H); 2,80 (széles s, 4H); 3,29 (széles s, 2H); 3,53 (széles s, 2H); 7,14 (m, 4H); 7,22 (m, 1H); 7,27 (m, 4H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 4,18; 7,3;
12,8; 14,1; 30,3; 39,2; 43,2; 54,3; 67,2; 126,2;
126,6; 128,0; 129,5; 129,6; 134,1; 135,3; 136,3;
141,5; 142,9; 171,0.
A hidrokloridsó 100 °C-on vagy a felett bomlás közben olvad (etil-acetát:dietil-éter:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3027, 2359,
1620,1439,958.
Az elemanalízis értékei a
C27H34N2O.1,0 HCI.0,50 CH2CI2.0,75 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 66,73; H 7,64; N 5,66.
Talált (%)= C 66,60; H 7,45; N 5,78.
B) A 8. példa szerinti vegyület szintézise
A 8. példa szerinti vegyületet a 2. reakcióvázlat által szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
2. reakcióvázlat
(15)
8. példa
HU 226 724 Β1
i) 4-(2-Benzo-furoil)-1-[(terc-butoxi)-karbonil[piperidin [(13) képletű vegyület] előállítása
295 mg (2,5 mmol) 2,3-benzo-furánt feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -78 °C-on hozzáadunk 1,5 ml (2,5 mmol) 1,7 M terc-butil-lítium-oldatot. 30 perccel később cseppenként beadagoljuk 544 mg (2,0 mmol) 1-[(terc-butoxi)-karbonil]-N-metil-Nmetoxi-4-piperidinkarboxamid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 456 mg (13) képletű 4-(2-benzo-furoil)-1-[(tercbutoxi)-karbonil]-piperidint kapunk, a kitermelés 69%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,46 (s, 9H);
1,75 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,37 (m,
1H); 4,20 (széles s, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,46 (m, 1H);
7,53 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,69 (m, 1H). 13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 27,8; 28,3;
43,1; 44,4; 79,5; 112,3; 112,9; 123,1; 123,8; 126,9;
128,2; 151,8; 154,5; 155,5; 192,8.
ii) 4-[(2-Benzo-furil)-{1-[(terc-butoxi)-karbonil[piperidin-4-il}-hidroxi-metil]-N,N-dietil-benzamid [(14) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (4) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt N,N-dietil-4-jód-benzamidot reagáltatunk. Az így kapott termék tömege 425 mg, az olvadáspontja: 102-106 °C (metilén-diklorid), a kitermelés 61%. Infravörös színkép (vmax , KBr, cm-1): 3362, 2970,
1690, 1617, 1425, 1288, 1160.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,06 (széles s, 3H); 1,20 (széles s, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,46 (m, 11H); 2,42 (m, 1H); 2,58 (széles s, 2H); 3,20 (széles s, 2H); 3,50 (széles s, 2H); 4,05 (széles s, 2H);
4,37 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,47 (d, J=7,6 Hz, 2H); 7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,6; 13,9; 25,5; 26,3; 28,2; 39,0; 43,1; 44,9; 77,3; 79,0; 103,3; 110,9; 120,6; 122,5; 123,5; 125,6; 125,8; 127,9; 135,3; 144,0; 154,4; 154,5; 160,5; 170,9.
8. példa
4-[(2-Benzo-furil)-(4-piperidinilidén)-metil]-N,Ndietil-benzamid [(15) képletű vegyület] előállítása Az 1. példában megadott eljárást követjük, de itt a (14) képletű vegyületet reagáltatjuk. A kapott termék tömege 135 mg, a kitermelés 88%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,20 (széles s, 3H); 1,24 (széles s, 3H); 2,36 (széles s, 2H); 3,00 (széles s, 2H), 3,15 (széles s, 2H); 3,33 (széles s, 2H); 3,56 (széles s, 2H); 4,45 (széles s, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,24 (m,4H); 7,41 (m,4H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,9; 14,2; 29,6; 32,0; 32,4; 39,3; 43,4; 47,2; 107,4; 111,0; 120,7; 122,7; 124,2; 126,0; 126,5; 128,2; 129,9; 136,1; 139,5; 140,5; 154,4; 156,2; 171,0.
A hidrokloridsó 120 °C-on vagy a feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad (etil-acetát:dietil-éter:metiléndiklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 2977, 2801, 1586,1449,1257.
C) A 9-10. példák szerinti vegyületek szintézise
A 9. és 10. példa szerinti vegyületeket a 3. reakcióvázlat által szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
X=F, (16) X=CI, (17)
X=F, (18) X=CI, (19)
X=F, (20) X=CI, (21)
X=F, (22) 9. példa X=CI, (23) 10. példa
HU 226 724 Β1
i) 1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-4-(4-fluorbenzoil)-piperidin [(18) képletű vegyület] előállítása
2.44 g (10,0 mmol) 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin [(16) képletű vegyület], 2,18 g (10,0 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát, 1,59 g (15 mmol) nátrium-karbonát 50 ml víz és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó termék az 1-[(terc-butoxi)-karbonil]-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin, amelynek az olvadáspontja: 80-83 °C (metilén-diklorid), a tömege 2,28 g, a kitermelés 69%.
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 2980, 2842,
1680,1587,1416, 1160.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,44 (s, 9H);
1,69 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,87 (m, 2H); 3,34 (m,
1H); 4,13 (széles s, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,95 (m, 2H). 13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 27,4; 28,4;
43,2; 43,4; 79,6; 115,8; 115,9; 130,8; 130,9; 132,2;
154,6; 164,4; 166,9; 200,4.
ii) 1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-4-(4klór-benzoil)-piperidin [(19) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (18) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt a (17) képletű vegyületet reagáltatjuk. Az így kapott termék tömege 1,23 g, az olvadáspontja: 122-125 °C (metilén-diklorid), a kitermelés 85%.
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 2970, 2842, 1680,1582,1420,1200.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,47 (s, 9H);
1,69 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 3,36 (m,
1H); 4,18 (széles s, 2H); 7, 44 (m, 2H); 7,88 (m,
2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 28,3; 28,4;
43,2; 43,4; 79,6; 129,0; 129,6; 134,1; 139,4; 154,6;
200,7.
iii) 4-[u-[1-[(terc-Butoxi)-karbonil[piperidin-4-il}-4-fluor-a-hidroxi-benzil[N,N-dietil-benzamid [(20) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (4) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt a (18) képletű vegyületet N,N-dietil-4-jódbenzamiddal reagáltatjuk. Az így kapott termék tömege 454 mg, az olvadáspontja: 84-86 °C (metilén-diklorid), a kitermelés 47%.
Infravörös színkép (vmax , KBr, cm-1): 3421, 2970,
1685, 1612, 1430, 1288, 1165.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,13 (széles s, 3H); 1,23 (széles s, 3H); 1,32 (m, 4H); 1,44 (s,
9H); 2,48 (m, 1H); 2,68 (széles s, 2H); 3,26 (széles s, 2H); 3,54 (széles s, 2H); 3,57 (s, 1H); 4,11 (széles s, 2H); 6,96 (m, 2H); 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H);
7.44 (m, 2H); 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,9; 14,0; 26,2; 28,2; 39,1; 43,2; 43,6; 44,3; 78,9; 79,1; 114,5; 114,7; 125,7; 126,1; 127,5; 127,6; 135,0; 141,2; 146,9; 154,5; 160,0; 162,5; 170,9.
iv) 4-[a-{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-ahidroxi-4-klór-benzil]-N, N-dietil-benzamid [(21) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (4) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt a (19) képletű vegyületet N,N-dietil-4-jódbenzamiddal reagáltatjuk. Az így kapott termék tömege 626 mg, az olvadáspontja: 100-105 °C (metiléndiklorid), a kitermelés 63%.
Infravörös színkép (vmax , KBr, cm-1): 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,08 (széles s, 3H); 1,20 (széles s, 3H); 1,33 (m, 4H); 1,41 (s, 9H); 2,44 (m, 1H); 2,63 (széles s, 2H); 3,22 (széles s, 2H); 3,49 (széles s, 2H); 3,99 (s, 1H); 4,05 (m, 2H); 7,20 (m, 4H); 7,39 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 12,5; 13,9; 25,9; 28,1; 39,0; 43,0; 44,1; 78,7; 79,0; 125,6; 126,0; 127,2; 127,8; 131,9; 134,8; 144,1; 146,6; 154,3; 170,7.
9. példa
N,N-Dietil-4-[4-fluor-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(22) képletű vegyület] előállítása Az 1. példában, a (6) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadott eljárást követjük, de itt a (20) képletű vegyületet reagáltatjuk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,12 (3H, széles m, CH3CH2); 1,24 (3H, széles m, CH3CH2); 2,32 (4H, m, piperidin CH); 2,54 (1H, széles m, NH); 2,91 (4H, m, piperidin CH); 3,27 (2H, széles m, CH2N); 3,52 (2H, széles m, CH2N); 7,00 (2H, m, ArH); 7,09 (2H, m, ArH); 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,29 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
10. példa
N,N-Dietil-4-[4-klór-a-(4-piperidinilidén)benzil]-benzamid [(23) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában, a (6) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadott eljárást követjük, de itt a (21) képletű vegyületet reagáltatjuk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,13 (3H, széles m, CH3CH2); 1,22 (3H, széles m, CH3CH2); 2,02 (1H, széles m, NH); 2,30 (4H, m, piperidin CH); 2,90 (4H, m, piperidin CH); 3,28 (2H, széles m, CH2N); 3,53 (2H, széles m, CH2N); 7,04 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
A hidrokloridsó olvadáspontja: 115-120 °C (víz:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092.
HU 226 724 Β1
Az elemanalízis értékei a
C23H27CIN2O.1,0 HCI.1,20 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 62,64; H 6,95; N 6,35. Talált (%)= C 62,53; H6,91; N 6,30.
D) A 11. példa szerinti vegyület szintézise
4. reakcióvázlat
11. példa
4-[u-(1-Allil-piperidin-4-ilidén)-benzil]N,N-dietil-benzamid [(25) képletű vegyület] előállítása mg 4-[a-( 1 -allil-piperidin-4-il)-a-hidroxi-benzil]-N,N-dietil-benzamidot [(24) képletű vegyület] feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten 2 ml szulfinil-kloridot adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, az oldatot sorjában 1 M ammónium-hidroxiddal, vizes ammónium-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével indítva, majd 5:95 arányú elegyével fejezve be az eluálást. Ilyen módon 32 mg 4-[a-(1-allil-piperidin-4-ilidén)-benzil]-N,Ndietil-benzamidot [(25) képletű vegyület) kapunk, a kitermelés 40%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,12 (széles s, 3H); 1,21 (széles s, 3H); 2,43 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 3,08 (d, J=6,8 Hz, 2H); 3,25 (széles s, 2H); 3,53 (széles s, 2H); 5,18 (m, 2H); 5,86 (m, 1H); 7,12 (m, 4H); 7,20 (m, 1H); 7,27 (m, 4H).
A hidrokloridsó olvadáspontja: 85-95 °C (etil-acetát:metilén-diklorid).
Infravörös színkép (vmax, KBr, cm-1): 3491, 2971,
1624,1428,1289, 1096.
Az elemanalízis értékei a
C26H32N2O.HCI.O,25 H2O.0,25 CH2CI2 összegképletre:
Számított (%)= C 69,95; H 7,60; N6,21.
Talált (%)= C 70,00; H 7,73; N 6,07.
12. példa
4-[a-(1-Benzil-piperidin-4-ilidén)-4-klór-benzil]-N,Ndietil-benzamid [(26) képletű vegyület] előállítása
(26)
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt mg (23) képletű vegyületet reagáltatunk 43 mg benzil-bromiddal, aminek eredményeképpen 110 mg 4-[a(1 -benzil-piperidin-4-ilidén)-4-klór-benzil]-N, N-dietilbenzamidot kapunk, a kitermelés 93%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,13 (3H, széles m, CH3CH2); 1,23 (3H, széles m, CH3CH2);
2,37 (4H, m, piperidin CH); 2,49 (4H, m, piperidin CH); 3,28 (2H, széles m, CH3CH2N); 3,53 (4H, széles m, PhCH2N és CH3CH2N); 7,04 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,29 (7H, d, J=8,0 Hz, ArH).
A tartarátsó olvadáspontja: 100-110 °C (metanol). Infravörös színkép (KBr, cm-1): 3368, 2977, 1728,
1603, 1433,1290, 1087.
Az elemanalízis értékei a C34H39CIN2O7.1,50 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 62,81; H6,51; N4,31.
Talált (%)= C 62,85; H6,17; N4,21.
HU 226 724 Β1
13. példa
N, N-Dietil-4-{a-[1-(3-metil-2-butenil)-piperidin-4ilidén]-benzil}-benzamid [(27) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt alkilezöszerként 1-bróm-3-metil-2-butént használunk. Infravörös színkép (NaCI-film, v, cm-1): (hidrokloridsó)
3432,2976,1623, 1434.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, TMS, 8, ppm): (bázis)
1,10-1,30 (6H, széles, OCNCH2CH3); 1,64 (3H, s, =CCH3); 1,73 (3H, s, =CCH3); 2,40 (4H, m,
NCH2CH2); 2,52 (4H, m, =CCCH2); 3,0 (2H, d,
J=7,6 Hz, NCH2H=C); 3,20-3,60 (4H, széles,
OCNCH2CH3); 5,28 (1H, m, NCH2CH=C);
7,16-7,45 (9H, m, Ar).
Az elemanalízis értékei a C28H36N2O.1,8 HCI összegképletre:
Számított (%)= C 69,74; H 7,90; N5,81.
Talált (%)= C 69,71; H 7,48; N 5,58.
14. példa
4-[a-(1-Ciklohexil-piperidin-4-ilidén)-benzil]-N,Ndietil-benzamid [(28) képletű vegyület] előállítása
100 mg (0,29 mmol) (6) képletű vegyület, 36 μΙ (0,35 mmol) ciklohexanon és 0,17 ml (0,58 mmol) titántetraizopropilát elegyét 1 óra hosszáig ultrahanggal kezeljük, majd éjszakán át, nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az elegyet 5 ml etanollal meghígítjuk, utána hozzáadunk 33 mg (0,87 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 12 órán át. A reakcióelegyet ezután 2 M ammónium-hidroxiddal megbontjuk, Celite-rétegen megszűrjük és etil-acetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot közepes nyomású kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és heptán elegyével végezve úgy, hogy tiszta heptánnal kezdjük és tiszta etil-acetáttal fejezzük be. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 24 mg, a kitermelés 20%. A hidrokloridsó olvadáspontja: 105-109 °C.
Infravörös színkép (NaCI-film, v, cm-1): 3394 (NH), 1620 (CONEt2).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, 8): (szabad amin) 1,00-1,25 (17H, m, NCHCH2CH2CH2CH2CH2, 2xCH3 és CH(CH)C=C); 1,60 (1H, m, CH(CH)C=C); 1,75 (1H, m, CH(CH)C=C); 1,80 (1H, m, CH(CH)C=C); 2,30 (3H, m, NCH2 és NCH); 2,60 (2H, m, NCH2); 3,20 (2H, széles s, NCH2CH3); 3,50 (2H, széles s, CH2CH3); 7,00-7,30 (9H, m, Ar).
13C-NMR-spektrum (100 MHz, CDCI3, 8): (szabad amin) 12,7; 14,1; 25,9; 28,7; 32,0; 39,1; 43,2; 50,7; 50,8; 63,6; 126,0; 126,3; 127,9; 129,7; 129,8; 134,7; 134,9; 136,9; 142,0; 143,4; 171,2.
Az elemanalízis értékei a C29H40N2OCI2 összegképletre:
Számított (%)= C 69,17; H8,01; N 5,56.
Talált (%)= C 69,17; H 7,82; N 5,18.
15. példa
4-[a-(1-Butil-piperidin-4-ilidén)-benzil]-N,N-dietilbenzamid [(29) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt alkilezőszerként butil-jodidot használunk.
Infravörös színkép (NaCI-film, v, cm-1): (hidrokloridsó):
3430,2967,2499, 1622,1433.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, TMS, 8, ppm): 0,92 (3H, t,
J=7,2 Hz, CH2CH3); 1,10-1,26 (6H, széles,
OCNCH2C/73); 1,32 (2H, m, CH2CH3); 1,53 (2H, m,
CH2CH2CH2); 2,42 (6H, m, NCH2); 2,55 (4H, m,
-CCCH2); 3,20-360 (4H, széles, OCNCH2CH3);
7,10-7,31 (9H, m, Ar).
Az elemanalízis értékei a
C27H36N2O.HCI.O,4 CH2CI2.0,4 H2O összegképletre: Számított (%)= C 68,24; H 8,07; N5,81.
Talált (%)= C 68,24; H 8,12; N 5,89.
HU 226 724 Β1
16. példa
N,N-Dietil-4-(u-[1-(4-metoxi-benzil)-piperidin-4ilidén]-benzil}-benzamid [(30) képletű vegyület] előállítása
(30)
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt 174 mg (6) képletű vegyületet reagáltatunk 78 mg 4-metoxi-benzil-kloriddal, aminek eredményeképpen 160 mg N,N-dietil-4-{a-[1 -(4-metoxi-benzil)-piperidin-4ilidénj-benzilj-benzamidot kapunk, a kitermelés 68%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,11 (3H, széles, CH3CH2N); 1,20 (3H, széles, CH3CH2N);
2,38 (4H, m, CCH2C); 2,46 (4H, m, NCH2); 3,26 (2H, m, NC/72); 3,47 (2H, s, CH2N); 3,49 (2H, széles, CH3CH2N); 3,77 (3H, s, OCH3); 6,83 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,05-7,30 (11H, m, ArH).
A hidrokloridsó olvadáspontja: 100-110 °C (metiléndiklorid).
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 3425, 2974, 1618,
1515,1434,1255.
Az elemanalízis értékei a
C31H36N2O2.1,0 HCI.0,35 CH2CI2 összegképletre: Számított (%)= C 70,41; H7,11; N 5,24.
Talált (%)= C 70,46; H 7,10; N 5,52.
17. példa
N, N-Dietil-4-{a-[1-(2,4-diklór-benzil)-piperidin-4ilidén]-benzil}-benzamid [(31) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt 174 mg (6) képletű vegyületet reagáltatunk 98 mg a,2,4-triklór-toluollal, aminek eredményeképpen 206 mg N,N-dietil-4-{a-[1-(2,4-diklór-benzil)-piperidin4-ilidén]-benzil}-benzamidot kapunk, a kitermelés 81%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,12 (3H, széles, CH3CH2N); 1,21 (3H, széles, CH3CH2N); 2,39 (4H, m, CCH2C); 2,52 (4H, m, NCH2); 3,28 (2H, m, NCH2); 3,53 (2H, széles, CH3CH2N); 3,57 (2H, m, NCH2); 7,05-7,48 (12H, m, ArH).
A hidrokloridsó olvadáspontja: 95-110 °C (metiléndiklorid).
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101.
Az elemanalízis értékei a
C30H32N2OCI2.1,0 HCI.0,30 CH2CI2 összegképletre:
Számított (%)= C 63,91; H 5,95; N 4,92.
Talált (%)= C 63,81; H 6,03; N 4,84.
18. példa
N,N-Dietil-4-[a-(1-metil-piperidin-4-ilidén)benzilj-benzamid [(32) képletű vegyület] előállítása
(32)
0,34 mg (1,0 mmol) N,N-dietil-4-[a-(4-piperidinilidén)-benzil]-benzamidot feloldunk 5 ml acetonitrilben, és az oldathoz keverés közben, 25 °C-on 0,14 g (1,0 mmol) kálium-karbonátot és 63 pl (1,0 mmol) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid, amely O-tól 10%-ig növekvő arányban 10% ammónium-hidroxidból és metanolból álló elegyet tartalmaz. Az így kapott 48 mg bázist (28%-os kitermelés az átalakult kiindulási vegyületre számítva) dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva alakítjuk át hidrokloridsóvá. A termék olvadáspontja: 110 °C (bomlik).
Infravörös színkép (KBr, cm-1): 2361, 1695, 1487,
1289.
Tömegspektrum (szabad amin): 362, 318, 219, 189,
165, 144.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (amin) 1,1 (m, 6H, amid-Me); 2,40 (s, 3H, MeN); 2,49 és 2,60 (2m, 8H, piperazin-H); 3,40 (m, 4H, amid-CH2); 7,08-7,34 (m, 9H, Ar-H).
HU 226 724 Β1
Az elemanalízis értékei a C24H30N2O.0,1 H2O.3,1 HCI összegképletre:
Számított (%)= C 60,39; H 7,03; N 5,87.
Talált (%)= C 60,43; H 6,84; N 5,45.
19. példa
4-[{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-hidroxi(8-kinolil)-metil]-N,N-dietil-benzamid [(33) képletű vegyület] előállítása
(33)
1,52 g (5,0 mmol) N,N-dietil-4-jód-benzamidot és
1,0 g 8-bróm-kinolint feloldunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -78 °C-on hozzáadunk 7,0 ml (17,5 mmol) 2,5 M butil-lítium-oldatot. 10 perc múlva cseppenként beadagoljuk 0,77 g (3,0 mmol) etil{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-izonipekotinát} [(2) képletű vegyület] 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, azután a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék olvadáspontja: 100-105 °C, a tömege 145 mg, a kitermelés 9%.
Infravörös színkép (NaCI, cm-1): 2971, 1686, 1625, 1426,1167.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,07 (3H, széles, CH3CH2N); 1,19 (3H, széles, CH3CH2N); 1,24 (1H, m, piperidin CH); 1,43 (9H, s, CH3C); 1,65 (1H, m, piperidin CH); 1,89 (2H, m, piperidin CH); 2,52 (1H, m, piperidin CH); 2,64 (1H, széles, piperidin CH); 2,78 (1H, széles, piperidin CH); 3,22 (2H, széles, CH3CH2N); 3,49 (2H, széles, CH3CH2N); 4,16 (2H, széles, piperidin CH); 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,35 (1H, dd, J=8,0 és 4,4 Hz, ArH); 7,55 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,71 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,80 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH); 8,14 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH);
8,69 (1H, m, ArH); 9,80 (1H, s, OH).
Az elemanalízis értékei a C31H39N3O4.0,20 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 71,43; H 7,62.
Talált (%)= C 71,50; H 7,75.
20. példa
N,N-Dietil-4-[(8-kinolil)-(4-piperidinilidén)-metil]benzamid [(34) képletű vegyület] előállítása
mg (19) képletű vegyület, 1,0 ml trifluor-ecetsav és 1 ml trifluor-metánszulfonsav elegyét 8 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, vizes ammóniumklorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 1 M ammóniumhidroxid, metanol és metilén-diklorid 2,5:17,5:80 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az N,N-dietil-4-[(8-kinolil)-(4-piperidinilidén)-metil]benzamid, a tömege 29 mg, a kitermelés 84%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,07 (3H, széles m, CH3CH2); 1,20 (3H, széles m, CH3CH2);
2,00 (2H, m, piperidin CH); 2,46 (1H, s, NH); 2,52 (2H, m, piperidin CH); 2,75 (1H, m, piperidin CH);
2,92 (2H, m, piperidin CH); 3,05 (1H, m, piperidin
CH); 3,22 (2H, m, CH2N); 3,49 (2H, m, CH2N); 7,23 (2H, m, ArH); 7,32 (2H, m, ArH); 7,36 (1H, m, ArH);
7,49 (2H, m, ArH); 7,72 (1H, dd, J=6,4 és 3,2 Hz,
ArH); 8,11 (1H, dd, J=8,4 és 1,6 Hz, ArH); 8,91 (1H, dd, J=4,0 és 1,6 Hz, ArH).
A hidrokloridsó 170 °C felett bomlás közben olvad. Infravörös színkép (KBr, cm-1): 3410, 2973, 1614,
1551, 1436, 1284.
Az elemanalízis értékei a
C26H29N3O.2,0 HCI.0,50 CH2CI2.0,75 H2O összegképletre:
Számított (%)=C 60,23;H 6,39.
Talált (%)=C 60,27;H 6,42.
21. példa
4-[a-{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-ahidroxi-3-metoxi-benzil]-N, N-dietil-benzamid [(35) képletű vegyület] előállítása
HU 226 724 Β1
A 19. példában leírtak szerint járunk el, de itt 3-bróm-anizolt reagáltatunk, aminek eredményeképpen 226 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 95-103 °C, a kitermelés 23%.
Infravörös színkép (NaCI, cm-1): 3422, 2973, 1684,
1614,1429,1289.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,07 (3H, széles, CH3CH2N); 1,19 (3H, széles, CH3CH2N);
l, 31 (4H, m, piperidin CH); 1,41 (9H, s, CH3C);
2,46 (1H, m, piperidin CH);2,64 (2H, széles, piperidin CH); 3,22 (2H, széles, CH3CH2N); 3,49 (2H, széles, CH3CH2N); 3,65 (1H, s, OH); 3,72 (3H, s, 0CH3); 4,06 (2H, széles, piperidin CH); 6,69 (1H, m, ArH); 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz, ArH); 7,08 (1H, s,
ArH) 7,17 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,21 (2H, d,
J=8,0 Hz, ArH); 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
Az elemanalízis értékei a C29H40N2O5.0,60 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 68,64; H 8,18; N 5,52.
Talált (%)= C 68,66; H 7,98; N 5,64.
22. példa
N,N-Dietil-4-[3-metoxi-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(36) képletű vegyület] előállítása
Az 1. példában megadott eljárást követjük, azonban itt 100 mg (21) képletű vegyületet reagáltatunk, aminek eredményeképpen 75 mg N,N-dietil-4-[3-metoxi-a-(4-piperidinilidén)-benzil]-benzamidot kapunk, a kitermelés 98%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,12 (3H, széles, CH3CH2N); 1,23 (3H, széles, CH3CH2N); 2,34 (4H, m, piperidin CH);2,91 (4H, széles, piperidin CH); 3,17 (1H, s, NH); 3,27 (2H, széles, CH3CH2N); 3,52 (2H, széles, CH3CH2N); 3,76 (3H, s, OCH3); 6,64 (1H, s, ArH); 6,70 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH); 6,76 (1H, d, J=7,6 Hz, ArH); 7,15 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,22 (1H, m, ArH); 7,29 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
A hidrokloridsó 90 °C felett bomlás közben olvad. Infravörös színkép (NaCI, cm-1): 2970, 1621, 1430,
1287.
Az elemanalízis értékei a C24H30N2O2.HCI.1,70 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 64,69; H 7,78; N 6,29.
Talált (%)= C 64,82; H 7,60; N 6,08.
23. példa
4-{a-[1-Benzil-piperidin-4-ilidén]-3-metoxibenzil}-N,N-dietil-benzamid [(37) képletű vegyület] előállítása
A 4. példában megadott eljárást követjük, de itt mg (22) képletű vegyületet reagáltatunk, aminek eredményeképpen 48 mg 4-{a-[1-benzil-piperidin-4-ilidén]-3-metoxi-benzil}-N,N-dietil-benzamidot kapunk, a kitermelés 98%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,12 (3H, széles, CH3CH2N); 1,25 (3H, széles, CH3CH2N);
2,38 (4H, m, piperidin CH); 2,48 (4H, széles, piperidin CH); 3,27 (2H, széles, CH3CH2N); 3,52 (2H, s, PhCH2N); 3,53 (2H, széles, CH3CH2N); 3,75 (3H, s, OCH3); 6,65 (1H, s, ArH); 6,69 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH); 6,74 (1H, d, J=7,6 Hz, ArH); 7,13 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,13-7,32 (8H, m, ArH).
A hidrokloridsó olvadáspontja: 100-110 °C (metiléndiklorid).
Infravörös színkép (NaCI, cm-1): 3421, 2972, 1619, 1430, 1287.
Az elemanalízis értékei a C31H36N2°2-HCI.O,4O CH2CI2 összegképletre:
Számított (%)= C 69,96; H 7,07; N 5,20.
Talált (%)= C 69,94; H 7,06; N5,15.
24. példa
4-[a-{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-3fluor-a-hidroxi-benzil]-N, N-dietil-benzamid [(38) képletű vegyület] előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el, de itt 1-bróm-3-fluor-benzolt reagáltatunk, aminek eredményeképpen 257 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 27%.
HU 226 724 Β1
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,03 (3H, széles, CH3CH2N); 1,15 (3H, széles, CH3CH2N); 1,19-1,29 (4H, m, piperidin CH); 1,35 (9H, s, CH3C); 2,39 (1H, m, piperidin CH); 2,59 (2H, széles, piperidin CH); 3,17 (2H, széles, CH3C/72N); 3,28 (1H, s, OH); 3,45 (2H, széles, CH3CH2N); 4,02 (2H, széles, piperidin CH); 6,80 (1H, m, ArH); 7,15 (3H, m, ArH); 7,18 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
25. példa
4-[3-Fluor-a-(4-piperidinilidén)-benzil]-N,N-dietilbenzamid [(39) képletű vegyület] előállítása
A 20. példában megadott eljárást követjük, azonban itt 165 mg (24) képletű vegyületet reagáltatunk, aminek eredményeképpen 108 mg 4-[3-fluor-a-(4-piperidinilidén)-benzil]-N,N-dietil-benzamidot kapunk, a ki5 termelés 87%.
1 H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,08 (3H, széles, CH3CH2N); 1,19 (3H, széles, CH3CH2N); 2,09 (1H, s, NH); 2,25 (4H, m, piperidin CH); 2,84 (4H, széles, piperidin CH); 3,23 (2H, széles,
CH3CH2N); 3,47 (2H, széles, CH3CH2N); 6,74 (1H, m, ArH); 6,86 (2H, m, ArH); 7,06 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH); 7,18 (1H, m, ArH); 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
A hidrokloridsó 70 °C felett bomlás közben olvad.
Infravörös színkép (NaCI, cm-1): 2978, 1605, 1478, 1432, 1290.
Az elemanalízis értékei a
C23H27N2OF.HCI.O,25 CH2CI2.1,50 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 61,89; H 7,04; N6,21.
Talált (%)= C 61,97; H 6,95; N 6,22.
E) A 26. példa szerinti vegyület szintézise A 26. példa szerinti vegyületet az 5. reakcióvázlat által szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
5. reakcióvázlat
BOC BOC
HU 226 724 Β1
BOC (43)
Η (44)
26. példa
i) 4’-Jód-acetanilid [(40) képletű vegyület] előállítása g (69 mmol) 4-jód-anilin 100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 14,09 g (138 mmol) ecetsavanhidridet adunk, azután a 25 reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük. Ezt követően a keletkezett szürke csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, és az elő- 30 zőleg kapott szilárd anyaggal egyesítjük. A termék a várt vegyület, a tömege 15,95 g, a kitermelés 88,7%. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 2,19 (3H, s, COCH3);
7,2 (1H, széles s, NH); 7,23 (2H, m, Ar); 7,61 (2H, m, Ar). 35 ii) 4-[4-(Acetil-amino)-benzoil]-1-[(terc-butoxi)karbonilj-piperidin [(41) képletű vegyület] előállítása
11,7 g (45 mmol) 4’-jód-acetanilidet feloldunk 40 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldathoz 0 °C-on 1,62 g (67,5 mmol) nátrium-hidridet adunk, azután a reakcióelegyet 30 percig keverjük, mialatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően -78 °C-on előbb lassan 54 mmol-nak megfelelő 45 mennyiségű 1,6 M heptános butil-lítium-oldatot adunk az elegyhez, majd 15 percnyi kevertetés után egy fecskendő segítségével cseppenként beadagoljuk 6,15 g (30 mmol) 1-[(terc-butoxi)-karbonil]-N-metil-N-metoxi4-piperidinkarboxamid 10 ml tetrahidrofuránnal készí- 50 tett oldatát. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vizes ammónium-kloridoldattal megbontjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és telített nát- 55 rium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, tiszta metilén-dikloriddal indítva, majd metanol és metiléndiklorid hozzávetőleg 5:95 arányú elegyével fejezve be 60 az eluálást. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 9,02 g, a kitermelés 87%. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,47 (9H, s, (CH3)3);
l, 6-1,8 (4H, m, piperidin); 2,21 (3H, s, COCH3); 2,9 (2H, m, piperidin); 3,37 (1H, m, COCH); 4,15 (2H, m, piperidin); 7,64 (2H, m, Ar), 7,86 (1H, széles s, CONH); 7,91 (2H, m, Ar).
iii) 4 '-[v.-{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-3fluor-a-hidroxi-benzil]-acetanilid [(42) képletű vegyület] előállítása
A (4) képletű vegyület előállításával kapcsolatban leírtaknak megfelelően járunk el, azonban itt 1-brómnaftalin helyett 1-fluor-3-jód-benzolt reagáltatunk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet kapjuk, a kitermelés 93%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,2-1,3 (4H, m, piperidin); 1,37 (9H, s, (CH3)3); 2,0 (3H, s, COCH3); 2,65 (3H, széles, piperidin); 3,95 (2H, m, piperidin); 6,98 (1H, m, Ar); 7,21-7,50 (7H, m, Ar); 9,85 (1H, s, CONH).
iv) 4 ’-[a-{1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-3fluor-a-hidroxi-benzil]-N-metil-acetanilid [(43) képletű vegyület] előállítása ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldathoz előbb
1,35 g (3,97 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot adunk, majd beadagoljuk 825 mg (1,86 mmol) 4’-[a-{1-[(terc-butoxi)-karbonil]-piperidin-4-il}-3-fluor-ahidroxi-benzilj-acetanilid és 769 mg (5,4 mmol) metiljodid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, a metiléndikloridos réteget elválasztjuk és hozzávetőleg 1 ml térfogatra bepároljuk. Ehhez a párlási maradékhoz etilacetátot adunk, a levált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd anyagot közepes nyomású kromatográfiás eljárással szilika23
HU 226 724 Β1 gélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével eluálva az oszlopot. így tiszta formában 770 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,2-1,5 (4H, m, piperidin); 1,42 (9H, s, (CH3)3); 1,83 (3H, s, COCH3); 2,52 (1H, m, CH-C-OH); 2,70 (2H, m, piperidin); 2,86 (1H, széles s, OH); 3,21 (3H, s, NCH3); 4,15 (2H, s, piperidin); 6,90 (1H, m, Ar); 7,12-7,60 (7H, m, Ar).
26. példa
4'-[3-Fluor-a-(4-piperidinilidén)-benzil]-N-metilacetanilid [(44) képletű vegyület] előállítása 5 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk
330 mg (0,657 mmol) 4’-[a-{1 -[(terc-butoxi)-karboniljpiperidin-4-il}-3-fluor-a-hidroxi-benzil]-N-metilacetanilidet, az oldathoz szobahőmérsékleten 5,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, azután a reakcióelegyet 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, sorjában 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vizes ammónium-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk.
A visszamaradó nyersterméket közepes nyomású kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol, metilén-diklorid és ammónium-hidroxid 5:95:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott tiszta, 235-237 °C-on bomlás közben olvadó termék tömege 176 mg, a kitermelés 19%.
Infravörös színkép (NaCI-film, vmax, cm-1): (hidrokloridsó): 2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,89 (3H, s COCH3);
l, 95 (1H, s, NH); 2,32 (4H, m, piperidin); 2,92 (4H, m, piperidin); 3,26 (3H, s, NCH3); 6,81-1,28 (8H, m,
Ar).
13C-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 22,4; 33,2; 33,3; 37,0;
48,3; 113,3 (m, C-F); 116,5 (m, C-F); 125,4; 126,6;
129,5; 129,6; 130,9; 133,7; 137,7; 141,2; 142,8;
144,2; 161,3; 163,8; 170,4.
Az elemanalízis értékei a C2iH23N2FO.HCI összegképletre:
Számított (%)= C 67,28; H 6,45; N 7,47.
Talált (%)= C 66,88; H 6,44; N 7,16.
F) A 27. példa szerinti vegyület szintézise
A 27. példa szerinti vegyületet a 6. reakcióvázlat ál25 tál szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
6. reakcióvázlat
BOC2O/MDC
Ν'
H (45)
N
BOC (46)
HU 226 724 Β1
i) 1-[(terc-Butoxi)-karbonil]-4-piperidin [(46) képletű vegyület] előállítása g (0,325 mól) (45) képletű vegyület, 71 g (0,325 mól) di(terc-butil)-dikarbonát és 300 ml metiléndiklorid elegyét 0 °C-on keverjük, és közben cseppenként beadagolunk 133 g (1,32 mól) trietil-amint. A reakcióelegyet a beadagolás végeztével hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, további 12 óra hosszáig keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot 400 ml víz és 400 ml dietil-éter között megoszlatjuk, a vizes részt újabb 400 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot 400 ml vízzel és 400 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 55,3 g halványsárga, szilárd anyag a (46) képletű vegyület, a kitermelés 85%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,50 (s, 9H);
2,45 (t, 4H, J=6,1 Hz); 3,72 (t, 4H, J=6,1 Hz).
ii) 4-[4-(Metoxi-karbonil)-benzilidén]-1piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észter [(49) képletű vegyület] előállítása
11,2 g (49 mmoi) metil-[4-(bróm-metil)-benzoát]-ot [(47) képletű vegyület] feloldunk 25 ml trimetilfoszfitban, az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd toluollal együtt desztillálva a trimetil-foszfit feleslegétől megszabadítjuk az elegyet. A visszamaradó nyerstermék a 4-[(dimetoxi-foszforil)-metil]-benzoesav-metil-észter, azaz a (48) képletű vegyület.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 3,20 (d, 2H,
J=22 Hz); 3,68 (d, 3H, J=10,8 Hz); 3,78 (d, 3H,
J=11,2 Hz); 3,91 (s, 3H); 7,38 (m, 2H); 8,00 (d, 2H,
J=8 Hz).
A nyerstermékként kapott (48) képletű vegyületet nitrogéngáz alatt feloldjuk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot lehűtjük -78 °C-ra. Ezt követően cseppenként beadagolunk 32,7 ml (49 mmoi) 1,5 M hexános lítium-(diizopropil-amid)-oldatot, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután cseppenként hozzáadjuk 9,76 g (49 mmoi) (46) képletű vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 12 óra hosszáig nitrogéngáz alatt keverjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát között megoszlatjuk, és a vizes részt még kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 0-33% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,64 g fehér, szilárd anyag a (49) képletű vegyület, a kitermelés 35%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,44 (s, 1H); 2,31 (t, J=5,5 Hz, 2H); 2,42 (t, J=5,5 Hz, 2H); 3,37 (t, J=5,5 Hz, 2H); 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,33 (s, 1H); 7,20 (d, J=6,7 Hz, 2H); 7,94 (d, J=6,7 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3, δ, ppm): 28,3; 29,2; 36,19; 51,9; 123,7; 127,8; 128,7; 129,4; 140,5; 142,1; 154,6; 166,8.
Infravörös színkép (vmax, NaCI, cm-1): 3424, 2974, 2855, 1718,1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Az elemanalízis értékei a C19H25NO4 összegképletre: Számított (%)= C 68,86; H 7,60; N 4,23.
Talált (%)= C 69,10; H 7,69; N 4,25.
iii) 4-Bróm-4-[a-bróm-4-(metoxi-karbonil)-benzil]-1piperídin-karbonsav-(terc-butil)-észter [(50) képletű vegyület] előállítása
5,2 g (16 mmoi) (49) képletű vegyületet feloldunk
200 ml vízmentes metilén-dikloridban, és 1 g kálium-karbonát hozzáadása után, 0 °C-on, cseppenként beadagoljuk 2,9 g (18 mmoi) bróm 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután a kálium-karbonátot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket feloldjuk 200 ml etil-acetátban, az oldatot egymás után 200 ml vízzel, 200 ml 0,5 M sósavval és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot metanolból átkristályosítva 6,07 g (50) képletű vegyületet kapunk, amely fehér, szilárd anyag, a kitermelés 78%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,28 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,1 (m, 4H); 3,08 (széles, 4H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (széles, 4H); 5,14 (s, 1H); 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 28,3; 36,6; 38,3; 40,3; 52,1; 63,2; 72,9; 129,0; 130,3; 130,4; 141,9; 154,4; 166,3.
HU 226 724 Β1
Infravörös színkép (vmax, NaCI, cm-1): 3425, 2969,
1725,1669,1426, 1365, 1279, 1243.
Az elemanalízis értékei a C19H25Br2NO4 összegképletre:
Számított (%)= C 46,60; H5,13; N 2,85.
Talált (%)= C 46,64; H 5,16; N 2,89.
iv) 4-(a-Bróm-4-karboxi-benzilidén)-1piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észter [(51) képletű vegyület] előállítása
5,4 g (11 mmol) (50) képletű vegyületet feloldunk 400 ml metanolban, 40 °C-on 100 ml 2,0 M nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, azután még 3 óra hosszáig 40 °C-on folytatjuk a kevertetést. A keletkezett sót kiszűrjük, éjszakán át vákuumban szárítjuk, majd feloldjuk 40%-os acetonitril-víz elegyben, és az oldat pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. A terméket, amely fehér por formájában válik le, szűrőre gyűjtjük, így 3,8 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 87%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,45 (s, 9H);
2,22 (dd, J=5,5 és 6,1 Hz, 2H); 3,34 (dd, J=5,5 és
6,1 Hz, 2H); 3,54 (dd, J=5,5 és 6,1 Hz, 2H); 7,35 (d,
J=6,7 Hz, 2H); 8,08 (d, J=6,7 Hz, 2H). 13C-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 28,3; 31,5;
34,2; 44,0; 115,3; 128,7; 129,4; 130,2; 137,7;
145,2; 154,6; 170,3.
Az elemanalízis értékei a C18H22BrNO4 összegképletre:
Számított (%)= C 54,56; H 5,60; N 3,53.
Talált (%)= C 54,66; H 5,68; N 3,59.
v) 4-[a-Bróm-4-(N,N-dietil-karbamoil)-benzilidén]-1piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észter [(52) képletű vegyület] előállítása
1,0 g (2,5 mmol) (51) képletű vegyület 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához -20 °C-on 450 mg (3,3 mmol) izobutil-(klór-formiát)-ot adunk. A reakcióelegyet 20 percig -20 °C-on tartjuk, majd 4 ml dietil-amin hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Újabb 1,5 óra elteltével az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk, azután a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 0-60% etil-acetátot és heptánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot.
Ilyen módon fehér tűk formájában 800 mg (52) képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 73%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,13 (széles,
3H); 1,22 (széles, 3H); 1,44 (s, 9H); 2,22 (t,
J=5,5 Hz, 2H); 2,62 (t, J=5,5 Hz, 2H); 3,31 (t,
J=5,5 Hz, 2H); 3,52 (t, J=5,5 Hz, 2H); 7,27 (d,
J=7,9 Hz, 2H); 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H). 13C-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 12,71;
14,13; 28,3; 31,5; 34,2; 39,1; 43,2; 79,7; 115,9;
126,3; 129,3; 136,8; 137,1; 140,6; 154,6; 170,5.
Az elemanalízis értékei a C22H31BrN2O3 összegképletre:
Számított (%)= C 58,30; H 6,92; N6,21.
Talált (%)= C 58,62; H 6,89; N6,21.
27. példa
N,N-Dietil-4-[a-(4-piperidinilidén)-3-(trifluor-metil)benzilj-benzamid [(54) általános képletű vegyület; Ai=3-(trifluor-metil)-fenil-csoport] előállítása (általános eljárás)
Az (52) képletű vegyület Suzuki-kapcsolását különféle bórsavszármazékokkal, és azt követően a védőcsoport eltávolítását kis léptékű, párhuzamos kísérletekben hajtjuk végre. A reagáltatást és a folyadék-folyadék extrakciót 25*150 mm méretű tenyésztőcsövekben végezzük. Tipikus esetben a következőképpen járunk el:
mg (57 pmol) (52) képletű vegyület és 5 mg (4,3 μίτιοΙ) tetrakisz(tritenil-foszfin)-palládium(0) 0,5 ml gázmentesített xilollal készített oldatához 0,5 ml gázmentesített etanolban oldva előbb 28,5 mg (150 μίτιοΙ) 3-(trifluor-metil)-fenil-bórsavat adunk, majd beadagolunk 150 μΙ (300 μίτιοΙ) 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. Az elegyet argongáz alatt, 80 °C-on tartjuk 1,5 óra hosszáig, így hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen, azután 1 ml vízzel és 1 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Ezt követően örvénymozgású keverővei (vortex) alaposan összekeverjük, majd elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, és a szerves fázist bepároljuk, aminek eredményeképpen nyerstermék alakban megkapjuk azt az (53) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Ar 3-(trifluor-metil)-fenil-csoportot jelent.
A védőcsoportot (BOC) úgy hasítjuk le, hogy a fenti nyerstermékhez 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd 30 percnyi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az elegyet bepároljuk. A visszamaradó trifluorecetsavas sót 1 ml 1,0 M ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, a terméket kétszer 1 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután az éteres fázist 4,0 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Ezt követően a hidrokloridsót extraháljuk kétszer 1 ml vízzel, a vizes extraktumot kétszer 1 ml dietil-éterrel mossuk, majd liofilezzük. Az így kapott 10 mg fehér por a megfelelő (54) általános képletű vegyület [a képletben Ar jelentése 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport], a kitermelés 39%. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles,
3H); 1,20 (széles, 3H); 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,88-2,91 (m, 4H); 3,27 (széles,
2H); 3,52 (széles, 2H); 7,10-7,47 (m, *H).
Az elemanalízis értékei a C24H28N2F3OCI.1,80 H2O összegképletre:
Számított (%)= C 59,39; H 6,56; N 5,77.
Talált (%)= C 59,39; H 5,90; N 5,77.
28-52. példák
A 28-52. példák szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy követjük a 27. példában egy (54) általános képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadott eljárást, azonban 3-(trifluor-metil)-fenil-bórsav helyett minden esetben a megfelelő bórsavszármazékot reagáltatjuk.
HU 226 724 Β1
28. példa
N,N-Dietil-4-[3-nitro-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(55) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-nitro-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,21 (széles, 3H); 2,27-2,34 (m, 4H); 2,92 (t, J=6,0 Hz, 4H); 3,26 (széles 2H); 3,52 (széles, 2H); 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,40-7,50 (m, 2H); 7,95-8,08 (m, 2H).
29. példa
N,N-Dietil-4-[(4-piperidinilidén)-(4-tolil)-metil]benzamid [(56) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-tolil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,10 (széles, 3H); 1,19 (széles, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,26-2,31 (m, 4H); 2,86-2,88 (m, 4H); 3,25 (széles, 2H); 3,49 (széles, 2H); 6,95-7,28 (m, 8H).
30. példa
N,N-Dietil-4-(4-formil-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(57) képletű vegyület] előállítása
H (57)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-formil-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,10 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,28-2,33 (m, 4H);
2,89-2,92 (m, 4H); 3,25 (széles 2H); 3,50 (széles, 2H); 7,08-7,79 (m, 8H); 9,95 (s, 1H).
31. példa
N,N-Dietil-4-[4-fluor-3-klór-u-(4-piperidinilidén)benzil]-benzamid [(58) képletű vegyület] előállítása
H (58)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-fluor-3-klór-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,10 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,26-2,30 (m, 4H); 2,86-2,91 (m, 4H); 3,25 (széles 2H); 3,50 (széles, 2H); 6,93-7,30 (m, 7H).
32. példa
N,N-Dietil-4-[4-fluor-a-(4-piperidinilidén)benzilj-benzamid [(59) képletű vegyület] előállítása
(59)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-fluor-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,16 (széles, 3H); 2,25 (s, 4H); 2,84 (s, 4H); 3,20 (széles, 2H); 3,47 (széles, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,01 (m,4H); 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H).
HU 226 724 Β1
33. példa
N,N-Dietil-4-[2-fluor-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(60) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-fluor-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,15 (széles, 3H); 2,10 (t, J=5,2 Hz, 2H); 2,27 (t, J=5,2 Hz, 2H); 2,83 (m, 4H); 3,20 (széles, 2H); 3,45 (széles, 2H); 6,94-7,03 (m, 3H); 7,10-7,23 (m, 5H).
34. példa
N,N-Dietil-4-[2,4-diklór-a-(4-piperidinilidén)-benzil[benzamid [(61) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2,4-diklór-fenilbórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO, δ): (hidrokloridsó) 1,07 (széles, 6H); 2,24 (t, 2H); 2,50 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,31 (széles, 2H); 3,43 (széles, 2H);
7,25 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,68 (s, 1H); 9,20 (széles, 2H).
35. példa
N,N-Dietil-4-[3,5-diklór-u-(4-piperidinilidén)-benzil[benzamid [(62) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3,5-diklór-fenilbórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO, δ): (hidrokloridsó) 1,03 (széles, 6H); 2,36-2,38 (m, 4H); 3,0-3,2 (m, 4H);
3,2 (széles, 2H); 3,38 (széles, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,49 (s,2H); 9,10 (széles, 2H).
36. példa
4-[3-Acetil-a-(4-piperídinilidén)-benzil]-N,N-dietilbenzamid [(63) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-acetil-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,32 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,92-2,88 (m, 4H);
3,26 (széles, 2H); 3,51 (széles, 2H); 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H); 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H).
37. példa
4-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-a-(4-piperidinilidén)benzil]-N,N-dietil-benzamid [(64) képletű vegyület] előállítása
(64)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3,5-bisz(trifluormetil)-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO, δ): (hidrokloridsó) 1,06 (széles, 3H); 1,08 (széles, 3H); 2,33 (széles, 2H);
2,41 (széles, 2H); 3,12 (széles, 6H); 3,38 (széles,
HU 226 724 Β1
2H); 7,24 (d, J=7,6 Hz, 2H); 7,30 (d, J=7,6 Hz, 2H); 7,84 (s, 2H); 8,00 (s, 2H); 8,90 (széles, 2H).
38. példa
N,N-Dietil-4-[(4-piperidinilidén)-(3-tienil)metil]-benzamid [(65) képletű vegyület] előállítása (d, J=7,2 Hz, 2H); 7,21 (d, J=3,6 Hz, 1H); 7,30 (d, J=7,2 Hz, 2H).
40. példa
N,N-Dietil-4-[4-(metil-tio)-a-(4-piperidinilidén)benzil]-benzamid [(67) képletű vegyület] előállítása
(65)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-tienil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO, δ): (hidrokloridsó) 1,10 (széles, 6H); 2,44 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 3,10-3,15 (m, 4H); 3,21 (széles, 2H); 3,44 (széles, 2H); 6,86 (d, J=4,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,52 (d, J=4,8 Hz, 1H).
39. példa
N,N-Dietil-4-[(4-piperidinilidén)-(2-tienil)metilj-benzamid [(66) képletű vegyület] előállítása
H (66)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-tienil-bórsavat reagáltatunk.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,12 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,24 (t, J=5,2 Hz, 2H); 2,50 (t, J=5,2 Hz, 2H); 2,85 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,92 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,27 (széles, 2H); 3,51 (széles, 2H); 6,75 (d, J=3,6 Hz, 1H); 6,93 (t, J=3,6 Hz, 1H); 7,16
H (67)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-(metil-tio)-fenilbórsavat reagáltatunk.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,32-2,75 (m, 4H); 2,45 (s, 3H); 2,90-2,87 (m, 4H); 3,26 (széles, 2H); 3,51 (széles, 2H); 7,01 (d, J=6,0 Hz, 2H); 7,10 (d, J=6,0 Hz, 2H); 7,15 (d, J=6,8 Hz, 2H); 7,27 (d, J=6,8 Hz, 2H).
41. példa
4-[3-Amino-u-(4-piperidinilidén)-benzil]N,N-dietil-benzamid [(68) képletű vegyület] előállítása
(68)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-amino-fenilbórsavat reagáltatunk.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,27-2,33 (m, 4H); 2,86-2,90 (m, 4H); 3,27 (széles, 2H); 3,51 (széles, 2H); 3,57 (széles, 2H); 3,68 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,52 (dd, J=1,6 és 7,6 Hz, 2H); 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,12 (d, J=6,4 Hz, 2H); 7,26 (d, J=6,4 Hz, 2H).
HU 226 724 Β1
42. példa
N,N-Dietil-4-[u.-(4-piperidinilidén)-3-(trifluor-metil)benzilj-benzamid [(69) képletű vegyület] előállítása
H (69)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-(trifluor-metil)fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO, δ): (hidrokloridsó) 1,05 (széles, 6H); 2,35 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 3,09 (m, 6H); 3,35 (széles, 2H); 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,28 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,67 (d, J=8,0 Hz, 2H); 8,71 (széles, 2H).
43. példa
N,N-Dietil-4-[4-metoxi-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(70) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3,4-diklór-fenilbórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,12 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,28 (t, J=5,6 Hz, 4H); 2,89 (m, 4H); 3,27 (széles, 2H); 3,52 (széles, 2H); 6,8-7,4 (m, 7H).
45. példa
N,N-Dietil-4-[a-(4-piperidinilidén)-2-(trifluormetil)-benzil]-benzamid [(72) képletű vegyület] előállítása
H (72)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-(trifluor-metil)fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,05 (széles, 3H); 1,16 (széles, 3H); 2,35-2,41 (m, 2H); 2,7-2,9 (m, 4H); 3,20 (széles, 2H); 3,48 (széles, 2H); 7,2-7,6 (m, 8H).
46. példa
N,N-Dietil-4-[(4-piperidinilidén)-(3tolil)-metil]-benzamid [(73) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-metoxi-fenilbórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,12 (széles, 3H); 1,19 (széles, 3H); 2,29 (m, 4H); 2,87 (m, 4H);
3,27 (széles, 2H);
3,51 (széles, 2H); 3,77 (s, 3H); 6,80 (m, 2H); 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,26 (d, J=8,4 Hz).
44. példa
N,N-Dietil-4-[3,4-diklór-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(71) képletű vegyület] előállítása
(73)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-tolil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,19 (széles, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,29 (m, 4H); 2,89 (m, 4H); 3,27 (széles, 2H); 3,51 (széles, 2H); 6,8-7,3 (m, 8H).
HU 226 724 Β1
47. példa
N,N-Dietil-4-[2-metoxi-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(74) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-metoxi-fenilbórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,09 (széles, 3H); 1,18 (széles, 3H); 2,10 (q, J=4,8 Hz, 2H); 2,31 (q, J=4,8 Hz, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3,25 (széles, 2H); 3,50 (széles, 2H); 3,68 (s, 3H); 6,83-6,90 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,15-7,25 (m, 5H).
48. példa
N,N-Dietil-4-[3-formil-a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamid [(75) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-formil-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,15 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,26-2,34 (m, 4H);
2,90-2,92 (m, 4H); 3,28 (széles, 2H); 3,2 (széles, 2H); 7,11-7,31 (m, 8H); 9,96 (s, 1H).
49. példa
N,N-Dietil-4-[(2-naftil)-(4-piperidinilidén)-metil]benzamid [(76) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-naftil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,35-2,39 (m, 4H);
2,91-2,96 (m, 4H); 3,27 (széles, 2H); 3,51 (széles, 2H); 7,16-7,40 (m, 5H); 7,57 (s, 1H); 7,72-7,79 (m, 2H).
50. példa
N,N-Dietil-4-[2-formil-a-(4-piperidinilidén)benzil]-benzamid [(57) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-formil-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,09 (széles, 3H); 1,18 (széles, 3H); 1,70-2,10 (m, 2H); 2,40-2,49 (m, 2H); 2,76-2,84 (m, 2H); 2,85-2,97 (m, 2H); 3,23 (széles, 2H); 3,48 (széles, 2H); 7,13-7,40 (m, 6H); 7,53-7,55 (m, 1H); 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H); 10,27 (s, 1H).
51. példa
4-[4-Acetil-a-(4-piperídinilidén)-benzil]-N,Ndietil-benzamid [(78) képletű vegyület] előállítása
(78)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4-acetil-fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,30-2,35 (m, 4H); 2,56 (s, 3H); 2,92 (m, 4H); 3,27 (széles, 2H); 3,52 (széles, 2H); 7,10-7,30 (m, 6H); 7,87 (d, J=7,2 Hz, 2H).
HU 226 724 Β1
52. példa
N,N-Dietil-4-[u.-(4-piperidinilidén)-3-(trifluor-metil)benzilj-benzamid [(79) képletű vegyület] előállítása
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-(trifluor-metil)fenil-bórsavat reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): (bázis) 1,11 (széles, 3H); 1,20 (széles, 3H); 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,88-2,91 (m, 4H); 3,27 (széles, 2H); 3,52 (széles, 2H); 7,10-7,47 (m, 8H).
53. példa
4-{a-[T(2,6-Diamino-hexanoil)-piperidin-4-ilidén]benzil}-N,N-dietil-benzamid [(80) képletű vegyület] előállítása ml trifluor-ecetsavat, majd 30 perc múlva bepároljuk az elegyet. A párlási maradékot 25 ml ecetsavban oldjuk fel, azután 0,10 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 1 atm. nyomáson, 1,5 óra hosszáig hidrogénezzük. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó nyersterméket egy rövid fordított fázisú (RP-18) oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0-30% acetonitrilt és vizet tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tiszta terméket 5%-os kálium-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatva 123 mg szabad amint kapunk, amelynek a dihidrokloridsóvá alakítását két ekvivalensnek megfelelő mennyiségű metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával, majd ezt követő liofilezéssel végezzük. 1H-NMR-spektrum (CD3OD, δ): (szabad amin) 1,0-1,7 (m, 16H, amid-Me, piperidin-H, lizin-H); 2,3-2,7 és 3,0-4,5 (m, 11H, amid-H, piperidin-H, lizin-H); 4,8 (s, 4H, 2NH2); 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H).
Az elemanalízis értékei a C29H40N4O2.2,4 H20.2 HCI összegképletre:
Számított (%)= C 58,76; H 7,96; N 9,43.
Talált (%)= C 58,70; H7,51; N 9,33.
54. példa
4-[a-[4-(N,N-Dietil-karbamoil)-fenil]-benzilidén]-1piperidinkarbonsav-[(foszfono-oxi)-metil]-észter [(81) képletű vegyület] előállítása
OH
0,38 g (1,0 mmol) Boc-L-lizin(Cbz) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz alatt, -15 °C-on előbb 0,11 ml (1,0 mmol) N-metil-morfolint, azután 0,13 ml (1,0 mmol) izobutil-(klór-formiát)-ot adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 1 ml tetrahidrofuránban oldva beadagolunk 0,35 g (1,0 mmol) N,N-dietil-4-[a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamidot [(6) képletű vegyület], a hőmérsékletet hagyjuk 25 °C-ig emelkedni, és folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével az elegyet szilikagéllel elkeverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a szilikagélre rápárolt terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etilacetát és heptán elegyével eluálva az oszlopot úgy, hogy tiszta heptánnal kezdjük, majd tiszta etil-acetáttal fejezzük be a műveletet. A tisztított termék tömege 0,4 g.
A fent leírtak szerint kapott 0,40 g (0,56 mmol) terméket feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk (81) ml metilén-dikloridban feloldunk 0,62 g (1,8 mmol) N,N-dietil-4-[a-(4-piperidinilidén)-benzil]benzamidot [(6) képletű vegyület], az oldathoz 0,42 g (2,0 mmol) 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint adunk, majd 0 °C-on, 1 ml metilén-dikloridban oldva, cseppenként beadagolunk 0,25 g (2,0 mmol) (klór-metil)-(klórformiát)-ot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 25 °C-on tartjuk, azután további 0,21 g (1,0 mmol) 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint és 0,12 g (1,0 mmol) (klór-metil)(klór-formiát)-ot adunk hozzá. Összesen 4 órányi reagáltatás után az elegyet 1 M sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 25 ml toluolban, és az oldatot 0,81 g (2,1 mól) ezüst-dibenzil-foszfát hozzáadása után 80 °C-on reagáltatjuk 3 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével megszűrjük az elegyet, a szűrletet 5%-os kálium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klo32
HU 226 724 Β1 rid-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és heptán elegyével eluálva az oszlopot úgy, hogy tiszta heptánnal kezdjük, és tiszta etil-acetáttal fejezzük be a műveletet. A tisztított termék tömege 0,66 g (0,96 mmol), a kitermelés 54%.
A fenti módon kapott termék 50 ml etil-acetáttal készített oldatát 1 atm. nyomáson, 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 2 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet ezután megszűrjük, bepároljuk, és a párlási maradékhoz metanolos-vizes oldat formájában 2 ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk, így liofilezéssel fehér, szilárd anyag formájában a dinátriumsót kapjuk.
1H-NMR-spektrum (D2O, δ): 1,03 és 1,20 (2m, 6H, amid-Me); 2,34 (m, 4H, piperidin-H); 3,19-3,61 (m,
8H, amid-CH2, piperidin-H); 5,44 (d, J=13 Hz, 2H,
OCH2O); 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
A 80. és 81. példa szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek megfelelő prodrugszármazékai.
G) Az 55-57. példák szerinti vegyületek szintézise Az 55., 56. és 57. példa szerinti vegyületeket a 7. reakcióvázlat által szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
7. reakcióvázlat
i) (terc-Butil)-{4-[u-bróm-4-(morfolino-karbonil)benzilidén]-1-piperidinkarboxilát} [(82) képletű vegyület] előállítása
0,25 g (0,625 mmol), a 6. reakcióvázlat szerint előállított (51) képletű vegyületet 0,5 ml frissen desztillált 60 trietil-aminnal együtt feloldunk 12 ml metiléndikloridban, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 0,38 ml (0,75 mmol) 2,0 M oxalil-dikloridoldatot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, utána a reagensek feleslegét és az oldószert vákuumban elpá33
HU 226 724 Β1 rologtatjuk, és a visszamaradó savklorid nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
0,65 mmol fenti savklorid és 0,5 ml trietil-amin 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 56 mg (0,65 mmol) morfolint adunk, az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között megoszlatjuk, a vizes részt etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 25 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 25 ml 2 M sósavval és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a (82) képletű vegyület, a tömege 294 mg, a kitermelés 97%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,44 (s, 9H);
2,21 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,69 (széles, 8H); 7,31 (d, J=6,4 Hz, 2H); 7,37 (d, J=6,4 Hz, 2H).
ii) (terc-Butil)-{4-[a-bróm-4-(piperidino-karbonil)benzilidén]-1-piperidinkarboxilát} [(83) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (82) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt morfolin helyett piperidint reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,44 (s, 9H);
1,51 (széles 4H); 1,66 (széles, 4H); 2,21 (t,
J=5,6 Hz, 2H); 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,31 (t,
J=5,6 Hz, 2H); 3,33 (széles, 2H); 3,52 (t, J=5,6 Hz,
2H); 3,68 (széles, 2H); 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H).
iii) (terc-Butil)-[4-{a-bróm-4-[(1-pirrolidinil)-karbonil]benzilidén}-1-piperidinkarboxilát] [(84) képletű vegyület] előállítása
Ugyanolyan módon járunk el, mint ahogyan azt a (82) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, de itt morfolin helyett pirrolidint reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,44 (s, 9H);
1,87 (q, J=6,8 Hz, 2H); 1,95 (q, J=6,8 Hz, 2H); 2,20 (t, J=5,6 Hz, 2H); 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H); 3,31 (t,
J=5,6 Hz, 2H); 3,43 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,52 (t,
J=5,6 Hz, 2H); 3,63 (t, J=6,8 Hz, 2H); 7,27 (d,
J=8,0 Hz, 2H); 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H).
55. példa
4-[a-(3-Fluor-fenil)-4-(morfolino-karbonil)benzilidén]-piperidin [(85) képletű vegyület] előállítása mg (0,082 mmol) (82) képletű vegyület és 5 mg (0,0043 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) 0,5 ml gázmentesített xilollal készített oldatához 0,5 ml gázmentesített etanolban oldva előbb 25 mg (0,18 mmol) 3-fluor-fenil-bórsavat adunk, majd beadagolunk 150 μΙ (300 μίτιοΙ) 2 M vizes nátrium-karbonátoldatot. Az elegyet argongáz alatt, 80 °C-on tartjuk 2 óra hosszáig, hogy a reakció végbemenjen, azután 1 ml vízzel és 1 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Ezt követően örvénymozgású keverővei (vortex) alaposan összekeverjük, majd elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, és a szerves fázist bepároljuk. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
A védőcsoportot (BOC) úgy hasítjuk le, hogy a fenti nyerstermékhez 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd 30 percnyi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az elegyet bepároljuk. A visszamaradó trifluorecetsavas sót 1 ml 1,0 M ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, a terméket kétszer 1 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután az éteres fázist 4,0 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Ezt követően a hidrokloridsót extraháljuk kétszer 1 ml vízzel, a vizes extraktumot kétszer 1 ml dietil-éterrel mossuk, majd liofilezzük. Az így kapott fehér por a várt termék. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 2,67 (m, 3H);
3,19 (m, 4H); 3,45 (széles, 2H); 3,68 (széles, 6H);
6,75 (d, J=9,6 Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,11 (d, J=7,6 Hz, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, J=7,6 Hz, 2H).
56. példa
4-[a-(3-Fluor-fenil)-4-(piperidino-karbonil)benzilidén]-piperidin [(86) képletű vegyület] előállítása
Azonos módon járunk el, mint ahogyan azt a (85) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, azonban itt a (83) képletű vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,51 (széles,
2H); 1,65 (széles, 4H); 2,60 (széles, 4H); 3,14 (széles, 4H); 3,33 (széles, 2H); 3,68 (széles, 2H); 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,93 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H).
57. példa
4-{a-(3-Fluor-fenil)-4-[(1-pirrolidinil)-karbonil]benzilidén]-piperidin [(87) képletű vegyület] előállítása
Azonos módon járunk el, mint ahogyan azt a (85) képletű vegyület előállításával kapcsolatban megadtuk, azonban itt a (84) képletű vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,84-1,89 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 2H); 2,60-2,63 (m, 4H);
3,13-3,17 (m, 4H); 3,41 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,62 (t,
J=6,8 Hz, 2H); 6,73 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,86 (d,
J=7,2 Hz, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H);
7,25 (s, 1H); 7,45 (d, J=8,0 Hz, 2H).
H) Az 58-68. példák szerinti vegyületek szintézise
Az 58-68. példák szerinti vegyületeket a 8(a)-8(c). reakcióvázlatok által szemléltetett eljárást követve állítjuk elő.
HU 226 724 Β1
8(a). reakcióvázlat
R=OEt (96); 58. példa R=Et2N (97)
R=OMe (98)
R=iPrO (99)
R=OEt (92) R=Et2N (93) R=OMe (94) R=iPrO (95)
HU 226 724 Β1
R=OEt (104); 66. példa R=Et2N(105)
R=OMe (106); 65. példa R=iPrO (107); 63. példa
reakcióvázlat
R=OEt (100); 59. példa R=Et2N (101) R=OMe(102)
R=iPrO (103)
BnBr/TEA
R=OEt (108); 61. példa R=Et2N (109)
R=OMe(110)
R=iPrO (111)
R=OEt (104); 66. példa R=Et2N (105)
R=OMe (106); 65. példa R=iPrO (107)
R=OEt (96)
R=Et2N (97)
R=OMe (98)
R=iPrO (99); 67. példa
BnBr/TEA
R=Et2N (113) R=OMe(114) R=iPrO (115)
BnBr/TEA
R=OEt (116); 60. példa R=Et2N (117) R=OMe(118)
R=iPrO (119)
HU 226 724 Β1
i) 4-{a-Bróm-4-[(etoxi-karbonil)-amino]-benzilidén}1-piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észter [(88) képletű vegyület] előállítása
0,25 g (0,625 mmol), a 6. reakcióvázlat szerint előállított (51) képletű vegyületet feloldunk 5 ml toluolban, majd az oldathoz 0,192 g (0,705 mmol) difenil-foszforilazidot és 0,1 ml (0,7 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet argongáz alatt, 95 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, utána feleslegben vett vízmentes etanolt (2 ml), valamint újabb 0,1 ml trietil-amint adunk hozzá, és folytatjuk a reagáltatást 95 °C-on további 5 órán át. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd víz és dietil-éter között megoszlatjuk. A dietil-éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 300 mg cserszínű hab a (88) képletű vegyület, a kitermelés 99%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,30 (t,
J=7,2 Hz, 3H); 1,44 (s, 9H); 2,22 (t, J=6,0 Hz, 2H);
2,60 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,31 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,51 (t, J=6,0 Hz, 2H); 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H); 6,58 (s,
1H); 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H).
ii) 4-{4-[(Etoxi-karbonil)-amino]-a-(3-fluor-fenil)benzilidén}-1-piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észter [(92) képletű vegyület] előállítása
A (88)-(91) képletű vinil-bromidok Suzuki-kapcsolását 3-fluor-fenil-bórsawal párhuzamos kísérletekben hajtjuk végre. A reagáltatást és a folyadék-folyadék extrakciót 25^150 mm méretű tenyésztöcsövekben végezzük. Tipikus esetben a következőképpen járunk el:
0,30 g (0,625 mmol) (88) képletű vegyület és 50 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) 5 ml gázmentesített xilollal készített oldatához 0,5 ml gázmentesített etanolban oldva előbb 0,182 g (1,3 mmol) 3-(trifluormetil)-fenil-bórsavat adunk, majd beadagolunk 0,75 ml (1,5 mmol) 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet argongáz alatt 80 °C-ra melegítjük, 3 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartva hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen, azután vízzel és dietil-éterrel meghígítjuk. Ezt követően örvénymozgású keverövel (vortex) alaposan összekeverjük, majd elválasztjuk a nem elegyedő fázisokat, és a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 0-50% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,166 g fehér por a (92) képletű vegyület, a kitermelés 58%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,25 (t,
J=7,2 Hz, 3H); 1,44 (s, 9H); 2,27-2,33 (m, 4H);
3,41-3,44 (m, 4H); 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2H); 6,52 (s,
1H); 6,76 (d, J=10 Hz, 2H); 6,85-6,89 (m, 2H); 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,19-7,23 (m, 1H); 7,28 (d,
J=8,8 Hz, 2H).
58. példa
N-{4-[3-Fluor-a-(4-piperidinilidén)-benzil]-fenil}karbamidsav-etil-észter [(96) képletű vegyület] előállítása
A védőcsoport (BOC) lehasítását kis léptékű, párhuzamos kísérletekben, 13x100 mm méretű kémcsövekben végezzük. Tipikus esetben a következő eljárást követjük:
mg (0,11 mmol) (92) képletű vegyülethez 2 ml 4,0 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ilyen módon liofilizálás után fehér porként kapjuk a terméket, a tömege 40 mg, a kitermelés 99%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,28 (t,
J=7,2 Hz, 3H); 2,27-2,31 (m, 4H); 2,85-2,91 (m,
4H); 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,76 (d,
J=10 Hz, 2H); 6,85-6,89 (m, 2H); 7,01 (d, J=8,8 Hz,
2H); 7,19-7,23 (m, 1H); 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H).
59. példa
N-{4-[3-Fluor-(i-(4-piperídinilidén)-benzil]-fenil}-Nmetil-karbamidsav-etil-észter [(100) képletű vegyület] előállítása
A savamidcsoport alkilezését kis léptékű, párhuzamos kísérletekben, 13x100 mm méretű kémcsövekben végezzük. Tipikus esetben a következőképpen járunk el:
mg (0,11 mmol) (92) képletű vegyület 1,5 ml metiién-dikloriddal készített oldatához 31 mg (0,22 mmol) metil-jodidot, 1,0 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 44 mg (0,13 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, azután a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz dietil-étert adunk, a fehér csapadék alakjában levált tetrabutil-ammónium-jodidot kiszűrjük, és a dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk. A víztiszta olajként visszamaradó nyerstermék a (100) képletű vegyület. A védőcsoport (BOC) lehasítását dioxános hidrogén-klorid-oldattal végezzük, így liofilizálás után fehér porként kapjuk a terméket, a tömege 17 mg, a kitermelés 42%. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,23 (t,
J=7,2 Hz, 3H); 2,27-2,33 (m, 4H); 2,85-2,91 (m,
4H); 3,26 (s, 3H); 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H); 6,78 (d,
J=10 Hz, 2H); 6,85-6,89 (m, 2H); 7,05 (d, J=8,0 Hz,
2H); 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,19-7,23 (m, 1H).
60. példa
N-{4-[u-(1-Benzil-piperidin-4-ilidén)-benzil]-fenil}-Nmetil-karbamidsav-etil-észter [(108) képletű vegyület] előállítása
A (100) képletű vegyület benzilezését kis léptékű, párhuzamos kísérletekben, 13x100 mm méretű kémcsövekben végezzük. Tipikus esetben a következőképpen járunk el:
0,046 mmol (100) képletű vegyület vizes oldatát 0,5 ml 1 M ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a szabad bázis formájában jelen levő (100) képletű vegyületet dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat feloldjuk metilén-dikloridban, majd hozzáadunk 0,14 ml 0,5 M metilén-dikloridos benzil-bromid-oldatot és 0,05 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és
HU 226 724 Β1 a párlási maradékot feloldjuk víz és acetonitril 2:1 arányú elegyével készített, 0,5 M hidrogén-klorid-oldatban, végül az oldatot liofilezzük. Az így kapott (108) képletű vegyület fehér por.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 1,28 (t, 5
J=7,2 Hz, 3H); 2,33-2,36 (m, 4H); 2,38-2,46 (m,
4H); 3,51 (s, 2H); 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H); 6,50 (s,
1H); 6,78 (d, J=10 Hz, 1H); 6,85-6,89 (m, 2H); 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,19-7,30 (m, 7H).
61-68. példák fiz 1. táblázatban felsorolt vegyületeket ugyancsak a 8(a)-8(c). reakcióvázlatokon bemutatott eljárások szerint állítjuk elő.
1. táblázat
Példa száma Vegyület száma Szerkezeti képlet Jellemző adatok [1H-NMR (400 MHz, CDCI3)] Reakció- vázlat
61. 108 Y'CXjÓ & δ 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,28-2,35 (m, 4H), 2,40-2,45 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 8H) 8(c).
62. 103 I f I T I 1 1 y H 6 1,21 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,28 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J=5,6 Hz, 4H), 3,25 (s, 3H), 4,93 (quin, J=6,0 Hz, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,15-7,29 (m, 2H) 8(b).
63. 107 C r ύ γη Λ '’lY Η δ 1,14 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 6H), 2,92 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,33 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,90 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,66 (q, J=7,6 Hz, 2H), 4,93 (quin, J=6,0 Hz, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H) 8(b).
64. 102 1 I í υόΛ ^Υ Η δ 2,27-2,33 (m, 4H), 2,88-2,90 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H) 8(b).
65. 106 < r 5 ϊ 1 Γ 1 Η δ 1,13 (t, J=6,8 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,88-2,90 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (q, J=6,8 Hz, 2H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H) 8(b).
HU 226 724 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa száma Vegyület száma Szerkezeti képlet Jellemző adatok [1H-NMR (400 MHz, CDCI3)] Reakció- vázlat
66. 104 ΪΠ π M δ 1,13 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,30-2,36 (m, 4H), 2,91-2,93 (m, 4H), 3,67 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,13 (q, J=6,8 Hz, 2H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H) 8(b).
67. 99 ύ°γπ Λ H δ 1,26 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,27-2,32 (m, 4H), 2,87-2,89 (m, 4H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H) 8(b).
68. 98 F Η I Υγχ Π 0 H δ 2,27-2,31 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H) 8(b).
A találmány megvalósításának jelenlegi ismereteink alapján legjobb módja, ha a (6), (7), (9), (10), (12), (26), (27), (34), (39), (44), (58), (59), (62), (69), 35 (71), (104), (106) és (109) képletű vegyületeket alkalmazzuk.
Gyógyszerkészítmények
A találmány szerinti új vegyületeket alkalmazhatjuk 40 orálisan, intramuszkulárisan, szubkután, helyileg, intranazálisan, intraperitoneálisan, intratorakálisan, intravénásán, epidurális injekció formájában, intratekálisan, intracerebroventrikulárisan és az ízületekbe fecskendezve. 45
Előnyösnek az orális, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazási módot tartjuk.
A gyógyászati felhasználás során az alkalmazott dózisok természetesen különbözőek lehetnek a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a páciens 50 életkorától és testtömegétől, továbbá más tényezőktől függően, amelyeket a kezelőorvos normális körülmények között mérlegelni kénytelen, amikor egy adott páciens kezelése során meg kell határoznia az egyénre vonatkozó legmegfelelőbb adagolást és alkalmazást. 55
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményt inért, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony hordozókkal állíthatunk elő. A szilárd gyógyszerforma lehet por, tabletta, diszpergálható granulátum, kapszula, ostyátok és kúp. 60
A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, és ezek egyike vagy másika hígítószerként, ízjavító anyagként, szolubilizálószerként, lubrikánsként, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként, továbbá bevonatot képező anyagként is szolgálhat.
A porokban a hordozó valamilyen finom eloszlású szilárd anyag, amely a finoman elporított hatóanyaggal keveréket képez. A tablettákban a hatóanyagot a szükséges kötési szilárdságot biztosító hordozóval keverjük össze, majd a porkeveréket a kívánt nagyságú és formájú tablettákká préseljük.
A kúpok előállításához alacsony olvadáspontú viaszt, zsírsav-gliceridek keverékét, továbbá kakaóvajat használunk, és úgy járunk el, hogy a kúpalapanyagot megömlesztjük, a hatóanyagot az ömledékben diszpergáljuk, például keveréssel, végül a homogén diszperziót megfelelő méretű formákba öntjük, és hagyjuk lehűlni, hogy megszilárduljon.
Megfelelő hordozók például a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, szacharóz, pektin, dextrin, keményítő, tragakantgyanta, metilcellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-só, egy alacsony hőmérsékleten olvadó viasz, kakaóvaj és hasonlók.
Gyógyszerészetileg elfogadható sók például a következők:
acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát,
HU 226 724 Β1 hidrogén-tartarát, bromid, kalcium-acetát, kámforszulfonát, karbonát, klorid, citrát, dihidroklorid, edetát, ediszilát, esztolát, ezilát, fumarát, glukaptát glukonát, glutamát, glikolil-arzenilát, hexil-rezorcinát, hidrabaminát, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandulasavas só, metánszulfonát, metil-bromid, metil-nitrát, metilszulfát, nyálkasavas só, napszilát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát, szulfát, tannát, tartarát, teoklát, trietil-jodid, N,N’-dibenzil-etiléndiamin-só, klór-prokain-só, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etilammónium-só, bisz(2-hidroxi-etil)-amin-só, etilén-diamin-só, N-metil-glukamin-só, prokainsó, alumíniumsó, kalciumsó, lítiumsó, magnéziumsó, káliumsó, nátriumsó és cinksó.
Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható sók a hidrokloridok és a citrátok.
A gyógyszerkészítmény meghatározás értelmezésünk szerint vonatkozik a hatóanyagból valamilyen gyógyszertok, például kapszula felhasználásával készített gyógyszerformákra is, amelyek más hordozókkal együtt vagy anélkül tartalmazzák a hatóanyagot, azt veszi körül a kapszulát képező hordozó, és így azzal egységet képez. Hasonlóképpen idesorolandó az ostyátok is.
A tabletták, porok, ostyatokok és kapszulák orális alkalmazásra megfelelő, szilárd gyógyszerformák.
A folyékony gyógyszerkészítmények körébe tartoznak az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Parenterális beadásra alkalmas folyékony gyógyszerkészítményre példaként említhetjük a hatóanyagok steril vízzel vagy víz és propilénglikol elegyével készített oldatait. Folyékony gyógyszerkészítményként előállíthatunk olyan gyógyszerformát is, amely vizes polietilénglikollal készített oldat.
Az orális beadásra szánt vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, majd kívánt esetben megfelelő színezőanyagot, ízjavító szert, stabilizálószert és sűrítőanyagot adunk az oldathoz. Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziók előállításánál a finom eloszlású hatóanyagot viszkózus anyagokkal, például természetes szintetikus mézgákkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sóval vagy más, a gyógyszerkészítésben általánosan ismert szuszpendálószerekkel együtt vízben diszpergáljuk.
Előnyösen a gyógyszerkészítmények egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformák. Ilyen esetben a készítményt egységekre osztott részek alkotják, és minden egység a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazza. Az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma lehet kiszerelt készítmény, ahol is egy-egy csomag különálló részekre osztva tartalmazza a készítmény meghatározott mennyiségét, ilyen például a kiszerelt tabletta, kapszula, porampulla vagy injekciós ampulla. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lehet azonfelül egy kapszula, ostyátok vagy tabletta maga, vagy lehet megfelelő számú darab ezekből az itt felsorolt gyógyszerformákból.
Az itt következő részben a találmány szerinti vegyületekkel elvégzett biológiai vizsgálatokat ismertetjük.
A) In vitro kísérletek
Sejttenyészet
Klónozott, humán μ-, δ- és κ-receptorokat expresszáló és neomicinrezisztens humán 293S sejteket tenyésztünk 37 °C-on, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, rázólombikokban, kalciummentes DMEM tápoldatban, amelynek az összetétele: 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 és 600 pg/ml geneticin.
Membránpreparátum
A sejteket kiülepítjük, majd lízispufferoldatban [50 mM Tris, pH=7,0; 2,5 mM etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA); közvetlenül a felhasználás előtt 1 M etanolos oldat formájában 0,1 mM koncentrációnak megfelelő mennyiségű α-toluolszulfonil-fluoridot (PMSF) adunk az oldathoz] újra felszuszpendáljuk, a szuszpenziót 15 percig jégen inkubáljuk, azután 30 másodpercig homogenizáljuk. Ezt követően a szuszpenziót 4 °C-on 1000 g-vel (max) 10 percig centrifugáljuk, a felülúszót jégen félretesszük, majd a pelletet ismét felszuszpendáljuk, és a fent leírttal azonos módon újból centrifugáljuk. A két centrifugálás során kapott felülúszót egyesítjük, azután 46 000 g-vel (max) 30 percig centrifugáljuk. A kiülepedett részeket ezúttal is újból felszuszpendáljuk hideg Tris-pufferoldatban (50 mM Tris/CI, pH=7,0), ismételten centrifugáljuk a szuszpenziót, végül az így kapott pelletet membránpufferoldatban (50 mM Tris, 0,32 M szacharóz, pH=7,0) szuszpendáljuk. Ebből a szuszpenzióból 1 ml térfogatú mintákat veszünk ki, ezeket polipropiléncsövekben etanolos szárazjéggel lefagyasztjuk, majd felhasználásig -70 °C-on tároljuk. A fehérjekoncentrációt a Lowry-assay egy módosított változatát alkalmazva dodecil-szulfát-nátrium-sóval (SDS) határozzuk meg.
Kötődési vizsgálatok
A membránpreparátumot 37 °C-ra felengedjük, majd jégre helyezve lehűtjük, háromszor egymás után átnyomatjuk egy 25-ös méretű injekciós tűn, végül mérési pufferoldattal [50 mM Tris, 3 mM magnézium-klorid, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH=7,4; az oldatot 4 °C-on tároljuk, és miután egy 0,22 m szűrőn megszűrtük, közvetlenül a felhasználás előtt frissen hozzáadunk 5 pg/ml aprotinint, 10 μΜ besztatint és 10 μΜ diprotin A-t, ditiotreitet (DTT) azonban nem tartalmazhat] meghígítjuk. 100 pl térfogatú (a pg-ban kifejezett fehérjetartalmat lásd az 1. táblázatban) részeket mérünk ki 12x75 mm méretű, jéggel hűtött polipropiléncsövekbe, amelyek 100 pl megfelelő radioligandot (lásd az 1. táblázatot) és 100 pl különböző koncentrációjú vizsgálati peptidet tartalmaznak. A teljes kötődést (TB), illetve a nemspecifikus kötődést (NS) 10 μΜ naloxon távollétében, illetve jelenlétében határozzuk meg. A csövek tartalmát örvénymozgású keverővei (vortex) összekeverjük, utána 25 °C-on 60-75 percig inkubáljuk, majd legalább 2 óra hosszáig 0,1 %-os polietilén40
HU 226 724 Β1 iminnel előkezelt GF/B szűrőn (Whatman), vákuumot alkalmazva gyorsan megszűrjük, és a szűrőt csövenként számítva mintegy 12 ml jéghideg mosópufferoldattal [50 mM Tris (pH=7,0), 3 mM magnézium-klorid] átmossuk. A szűrőn visszamaradt radioaktivitást (dpm), miután a szűrőket 6-7 ml szcintillációs folyadékot tartalmazó miniküvettába helyezve legalább 12 órán át áztattuk, egy béta-számlálóban megmérjük. Ha a méréshez 96 kísérleti helyes titrálótálcát használunk, 96 helyes, előzőleg polietiléniminnel kezelt szűrőtálcán végezzük a szűrést, majd egy-egy szűrőt háromszor 1 ml mosópufferoldattal átmosva, a tálcát szárítószekrényben, 55 °C-on, 2 óra hosszat szárítjuk. A szűrőtálca által visszatartott radioaktivitást kísérleti helyenként 50 μΙ MS-20 szcintillációs folyadék hozzáadása után, egy Top Count (Packard) készülékben határozzuk meg.
A mérési adatok feldolgozása
A specifikus kötődést (SB) úgy számítjuk ki, hogy a teljes kötődésre kapott értékből kivonjuk a nemspecifikus kötődés értékét: TB-NS, majd a különféle vizsgálati peptidek jelenlétében kapott specifikus kötődési értékeket a kontroll SB értékének százalékában fejezzük ki. Az IC50-értékeket és az adott ligandra érvényes Hill-koefficienst (nH) a specifikusan kötött radioligand leszorítására vonatkozóan logit ábrázolással szerkesztett görbe vagy illesztési programok - ilyenek például a következők: Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot és ReceptorFit - segítségével, míg a K, értékeit a Cheng-Prussoff-egyenletből számítjuk ki. Minden egyes vizsgált ligandra vonatkozóan legalább három leszorítás! görbét vettünk fel, és ezekből végeztük el a számításokat, amelyek eredményeképpen megkaptuk az IC50, K, és nH átlagait, valamint a szórást.
Receptortelítési kísérletek
Sejtmembránon elvégeztük a kötődési vizsgálatot a megfelelő radioligand becsült Kg-értékeinek 0,2-5-szörös (ha a radioligand mennyisége lehetővé tette, 0,2-10-szeres) koncentrációi mellett, és így meghatároztuk a radioligandok K5-értékeit. A radioligandra vonatkozó specifikus kötődést pmol/mg membránfehérje egységekben fejeztük ki. Az egyes kísérletek során érvényes Kg- és Bmax-értékeket egyoldali modell alkalmazásával, a specifikusan kötött (B) radioligand mennyiségét a nM-ban kifejezett szabad radioligand (F) mennyiségének függvényében ábrázolva, nemlineáris illesztéssel kapjuk.
B) In vivő kísérletek
Freund-féle komplett adjuváns (FCA) és ülőidegmuff által indukált mechanoallodynia patkányokon
Kísérleti állat
A műtét idején 175-200 g tömegű, hím, Sprague-DawIey-patkányokat (Charles River, St-Constant, Canada) használtunk kísérleti állatként. Ezeket hármas csoportokban ketrecekbe helyeztük, és a órás megvilágított/sötét ciklusban tartott állatház hőmérsékletét termosztatikusan 20 °C-ra állítottuk be. Az állatok táplálékot és vizet korlátlanul fogyaszthattak. Megérkezésük után legalább 2 napig hagytuk az állatokat akklimatizálódni, mielőtt a műtétet elvégeztük rajtuk. A kísérletek a megfelelő, állatokon végzett vizsgálatokkal foglalkozó Orvosi Etikai Bizottság jóváhagyásával történtek.
Freund-féle komplett adjuváns
A patkányokat halothankamrában érzéstelenítettük, azután a bal lábuk dorzális oldalán, a második és harmadik külső ujj között 10 μΙ Freund-féle komplett adjuvánst fecskendeztünk a bőr alá. Amíg az altatásból magukhoz tértek, saját ketreceikben mindvégig megfigyelés alatt tartottuk az állatokat.
Ülőidegmuff
Az állatok előkészítését a Mosconi és Kruger (1996) által leírtaknak megfelelően végeztük. Ennek menete a következő: a patkányokat 2 ml/kg dózisban intraperitoneálisan adott ketamin és xilazin keverékével érzéstelenítjük, majd a jobb oldalukra fordítva, a bal comb tengelye mentén, oldalt a combot felvágjuk. A négyfejű combizom izomkötegeit szétnyitva hozzáférhetővé tesszük az ülőideget, amelyet egy műanyag muffal (PE-60 cső, 2 mm hosszú) veszünk körül. A sebet ezután két rétegben visszazárjuk és 3-0 vicryl- és selyemvarrattal rögzítjük.
Mechanoallodynia meghatározása Frey-teszt segítségével
A vizsgálatot mindig 8 és 16 óra között, a Chaplan és munkatársai (1994) által leírt módszert követve végeztük, ennek menete a következő: a patkányokat olyan plexiüveg ketrecekbe helyezzük, amelyeknek az alja dróthálóból készült, és így azon keresztül az állatok lába hozzáférhetővé válik, majd mintegy 10-15 perces hozzászokási periódust engedélyezünk. A vizsgálatokhoz a bal hátsó láb középső talprésze szolgál felületként, kikerülve a kevésbé érzékeny talprészeket. A vizsgálat abból áll, hogy a talpat logaritmikusán növekvő merevségű (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 és 15,14 g; Stoelting, III, USA) Frey-féle sörtesorozat egy-egy tagjával megérintjük. Ez az ingerlés mindig alulról, a hálószövésű aljzaton keresztül, a talpi felületre merőlegesen történik, olyan erővel, hogy a sörte nekifeszülve a talpnak kissé elhajoljon, az időtartama hozzávetőleg 6-8 másodperc. Pozitív a válasz, ha az állat a lábát hirtelen visszahúzza. Ugyancsak pozitív válaszként értékeljük, ha a sörte elvételekor az állat azonnal összerándul. Ajárkálást viszont kétértelmű válasznak fogadjuk el, ilyen esetben az ingerlést megismételjük.
A vizsgálat kivitelezése
Az állatokat az FCA-kezelt csoportban a műtétet követő első napon, az ülőidegmuffot kapott csoportban a műtét utáni hetedik napon vetjük alá a vizsgálatnak. Az 50%-os visszahúzási küszöböt Dixon (1980) eljárá41
HU 226 724 Β1 sa szerint, az úgynevezett fel-le módszerrel határozzuk meg, így az ingerlést a sorozat közepén elhelyezkedő, 2,04 g merevségű sörtével kezdjük. A következő ingerlést vagy a sorban felette, vagy a sorban alatta álló sörtével végezzük. A haladás iránya attól függ, hogy az állat hogy reagált az ingerre. A láb visszahúzásával járó válasz elmaradása esetén a kezdetben használt sörte által okozottnál erősebb ingerlést végzünk, ha pedig az állat a kezdetben alkalmazott ingerre a láb visszahúzásával reagál, a legközelebbi gyengébb ingerlésre alkalmas sörtét választjuk. Az optimális küszöbmegállapításhoz ezzel a módszerrel 6 válasz szükséges közvetlenül az 50%-os küszöb szomszédságában, és a számlálást akkor kezdjük, amikor az első ellentétes választ tapasztaljuk, azaz a küszöböt első alkalommal léptük át. Azokban az esetekben, amikor a küszöb kívül esik az ingerlés tartományán, a 15,14-os (normális érzékenység) vagy 0,41-os (maximális fájdalomérzet) jelöléseket alkalmazzuk.
A vizsgálat eredményeképpen kapott válaszokat táblázatba foglaljuk, amelyben X jelet kap az ingerre adott negatív válasz (nincs visszahúzás), és 0 jelet kap a pozitív válasz (van visszahúzás), majd az 50%-os visszahúzási küszöböt interpolációval állapítjuk meg, a következő képlet alapján:
50%-os küszöb=10<Χί+κδ)/10 000 ahol a képletben Xf=az utolsóként alkalmazott Frey-fé5 le sörte értéke (lóg egységekben); K=táblázatból vett érték (lásd Chaplan et al., 1994) a pozitív/negatív válaszok rendszeréből adódóan; és 8=az ingerek erőssége közötti átlagos különbség (lóg egységekben). Itt 0=0,224.
A Frey-féle küszöbértéket Chaplan és munkatársai (1994) szerint átalakítottuk a maximális pozitív hatás százalékában kifejezett értékké (%MPE), ezt a számítást a következő egyenlet segítségével végeztük:
kezelt küszöb (g)-allodyniaküszöb (g) %MPE=-χ100 kontroll küszöb (g)-allodyniaküszöb (g)
A vizsgálati anyag beadása
A patkányok injekció formájában (szubkután, intraperitoneálisan vagy orálisan) kapták a vizsgálati anyagot a Frey-teszt megkezdése előtt. A hatóanyag beadása és a vizsgálat megkezdése között eltelt időt a vizsgálati anyag sajátosságaitól függően változtattuk.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK \„/
    R1 (I)
    30 általános képletű vegyületek - amely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1 vagy
    35 2 szénatomos, és a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos; 6-10 szénatomos arilcsoport; a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmazó heteroarilcsoport; (6-10 szénatomos aril)-(1—2 szénatomos alkil)-cso40 port; vagy heteroaril-(1 —2 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a heteroarilrész a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmaz;
    általános képletű csoportok; 55 a szubsztituensekben az aril- és a heteroarilcsoport egymástól függetlenül adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, 60
    -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 és -(CH2)pOR5 általános képletű csoportok lehetnek;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    HU 226 724 B1
    A jelentése általános képletű csoport, ahol az A jelentésének megfelelő szubsztituensek fenilcsoportjai egymástól függetlenül adott esetben 1 vagy 2, a képletekben Z1 és Z2 szimbólumokkal jelölt szubsztituenst hordoz- 25 hatnak, amely szubsztituensek jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 és -(CH2)rSO2NR6R7 általános kép- 30 letű csoport; és
    Q jelentése 5-6 szénatomos hidroaromás csoport vagy a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5 vagy 6 atomot tartalmazó heterohidroaromás csoport; 5-6 szénatomos cikloal- 35 kilcsoport vagy a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5 vagy 6 atomot tartalmazó heterocikloalkilcsoport; ahol a Q szubsztituensek mindegyike adott esetben a Z1 és Z2 jelentéseként a fentiekben megadott csoportokkal szubsztituált 40 lehet;
    B jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás, heteroaromás, hidroaromás vagy heterohidroaromás csoport, amely a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot foglal 45 magában, és adott esetben mindentől függetlenül 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)tCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2),SO2R5 és -(CH2),SO2NR5R4 általános képletű csoportok lehetnek, ahol p értéke 0,1 vagy 2; q értéke 0,1 vagy 2; r értéke 0, 1 vagy 2; t értéke pedig 0,1,2 vagy 3;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport, amelyben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos, és a cikloaikilcsoport 3-6 szénatomos; 6-10 szénatomos arilcsoport; a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmazó heteroarilcsoport; (6-10 szénatomos aril)-(1—2 szénatomos alkil)-csoport; vagy heteroaril-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben a heteroarilrész a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-10 atomot tartalmaz;
    általános képletű csoport; és
    R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 és R25 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkenilcsoportés gyógyszerészetileg elfogadható sóik, hidrátjaik és izoform alakjaik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve60 gyületek, amelyek képletében
    HU 226 724 Β1
    A jelentése az általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 és R17 jelentése az 1. igénypontban megadott, és ahol az A jelentésének megfelelő szubsztituensek fenilcsoportjai adott esetben mindentől függetlenül, bármely helyzetben 1 vagy 2, a képletekben Z1 és Z2 szimbólumokkal jelölt szubsztituenst hordozhatnak, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 és -(CH2)rSO2NR6R7 általános képletű csoport, amely általános képletekben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül az 1. igénypontban megadott csoportok valamelyike, és r értéke 0,
    1 vagy 2; és 40
    Q jelentése morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil- 45 csoport, amelyben az alkilrész 1 vagy 2 szénatomos, és a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos; 6-10 szénatomos arilcsoport; a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható 5-6 atomot tartalmazó heteroarilcsoport; és ahol a szubsztituensekben az 50 aril- és a heteroarilcsoport egymástól függetlenül adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)pCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, 55 -(CH2)pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5, -(CH2)pSO2NR5 általános képletű csoportok lehetnek;
    B jelentése fenil-, naftil-, indolil-, benzo-furanil-, dihidrobenzo-furanil-, benzo-tienil-, pirrolil-, furil-, kinolil-, 60 izokinolil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, indanil-, indenil-, tetrahidronaftalinil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, tetrahidrofuranil-, pirrolidinil- vagy indazolinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 és -OR5, általános képletű csoport, amely általános képletekben q értéke 0 vagy 1, és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egyaránt etilcsoportot jelent, és a fenilcsoport adott esetben mindentől függetlenül, bármely helyzetben 1 vagy 2, a képletben Z1 és Z2 szimbólumokkal jelölt szubsztituenst hordozhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(CH2)qCF3 általános képletű csoport, halogénatom, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 és -(CH2)rSO2NR6R7 általános képletű csoport (amely általános képletekben R6 és R7
    HU 226 724 Β1 jelentése egymástól függetlenül az 1. igénypontban megadott csoportok valamelyike, és r értéke 0, 1 vagy 2) közül kerülhetnek ki;
    R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, allil-, ciklopropil-metil-, aril-metil- vagy heteroaril-metil-csoport, ahol a heteroaril a szén-, kén-, nitrogén- és oxigénatomok közül választható 5 vagy 6 atomot tartalmazó heteroarilcsoportot jelent;
    B jelentése fenil-, naftil-, indolil-, benzo-furanil-, dihidrobenzo-furanil-, benzo-tienil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, indanil-, indenil-, tetrahidronaftalinil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, tetrahidrofuranil- vagy indazolinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben mindentől függetlenül 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogén5 atom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 és -OR5 általános képletű csoport (amely általános képletekben q értéke 0 vagy 1, R4 és R5 jelentése pedig az 1.
    10 igénypontban megadott) közül kerülhetnek ki; és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti
    HU 226 724 Β1
    HU 226 724 Β1
    Ο
    HU 226 724 Β1
    Et,N
    HU 226 724 Β1 :ho
    HU 226 724 Β1
    HU 226 724 Β1 képletű vegyületek. 25
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti
    NHa
    I O
    O^o^O-P-OH képletű vegyületek.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hidrokloridsó, szulfátsó, tartarátsó vagy citrátsó formájában.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazásra.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek fájdalom fékentartására irányuló gyógyászati alkalmazásra.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti vegyületek a gyomor-bél csatorna rendellenességeinek kiküszöbölésére irányuló gyógyászati alkalmazásra.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyületek gerincsérülések kezelésére irányuló gyógyászati alkalmazásra.
  11. 11. A 7. igénypont szerinti vegyületek a szimpatikus idegrendszer rendellenességeinek kezelésére irányuló gyógyászati alkalmazásra.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a gyomor-bél csatorna rendellenességeinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gerincsérülések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  15. 15. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek izotóppal jelzettek.
  16. 16. Az izotóppal jelzett (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek az 1. igénypontban az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek.
  17. 17. Diagnosztikai szer, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
    HU 226 724 Β1
  19. 19. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (1) általános képletű ketont, amelynek a képletében R1, R2 és R3 az (I) általános képlettel kapcsolatban az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek, és X jelentése kilépőcsoport, adott esetben oldószer jelenlétében egy általános képletű fémorganikus reagenssel, amelynek a képletben A és B jelentése azonos az 1. igénypontban az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és M egy fématomot jelent, egy általános képletű vegyületté - a képletben A, B, R1, R2 és R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban, az 1. igénypontban megadottakkal azonos, azonfelül R1 jelenthet (terc-butoxi)-karbonil-csoportot is - reagáltatunk; és
    b) a kapott (h) általános képletű vegyületet egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületté dehidratáljuk.
  20. 20. A R2----R3
    Boc (h) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, B, R2 és R3 az 1. igénypontban az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek.
  21. 21. A 19. igénypont a) lépése szerinti (h) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egyaránt etilcsoportot jelent, Z1 és Z2 pedig az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti
    HU 226 724 Β1 képletű vegyületek.
    BOC
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelős vezető: Törőcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
HU0000610A 1996-12-20 1997-12-09 Piperidine derivatives, with analgesic effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HU226724B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604785A SE9604785D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
SE9702535A SE9702535D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 New compounds
PCT/SE1997/002050 WO1998028275A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000610A2 HUP0000610A2 (hu) 2000-09-28
HUP0000610A3 HUP0000610A3 (en) 2000-10-30
HU226724B1 true HU226724B1 (en) 2009-08-28

Family

ID=26662830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000610A HU226724B1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Piperidine derivatives, with analgesic effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6187792B1 (hu)
EP (1) EP0946511B1 (hu)
JP (1) JP4324652B2 (hu)
KR (1) KR100549144B1 (hu)
CN (2) CN100519528C (hu)
AR (1) AR010376A1 (hu)
AT (1) ATE296288T1 (hu)
AU (1) AU737999B2 (hu)
BR (1) BR9714055B1 (hu)
CA (1) CA2274074C (hu)
CZ (1) CZ295557B6 (hu)
DE (1) DE69733362T2 (hu)
EE (1) EE03824B1 (hu)
ES (1) ES2241060T3 (hu)
HK (1) HK1022689A1 (hu)
HU (1) HU226724B1 (hu)
ID (1) ID22074A (hu)
IL (2) IL130535A0 (hu)
IS (1) IS2210B (hu)
MY (1) MY119403A (hu)
NO (1) NO313670B1 (hu)
NZ (1) NZ336029A (hu)
PL (1) PL189196B1 (hu)
PT (1) PT946511E (hu)
RU (1) RU2193029C2 (hu)
SK (1) SK283211B6 (hu)
TR (1) TR199901417T2 (hu)
TW (1) TW548271B (hu)
WO (1) WO1998028275A1 (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
EP1187810A2 (en) * 1999-05-25 2002-03-20 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
EP1242421A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)] aminobenzoic acid derivatives
WO2001060796A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
CN1426411A (zh) * 2000-03-03 2003-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 3－(二芳基亚甲基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
WO2001070689A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6887876B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101768D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100915263B1 (ko) 2001-05-18 2009-09-03 아스트라제네카 아베 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증, 불안증 또는 위장관 장애 치료를 위한 이들의 용도
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101767D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL367967A1 (en) 2001-10-15 2005-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists
TW200301701A (en) 2002-01-02 2003-07-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
WO2004092165A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pfizer Products Inc. 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives with opioid receptor activity
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
EP1641757A1 (en) * 2003-05-16 2006-04-05 AstraZeneca AB Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7683077B2 (en) 2003-05-20 2010-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivative
CA2530444C (en) 2003-06-27 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tricyclic .delta. opioid modulators
US7560589B2 (en) * 2003-07-28 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
KR101255074B1 (ko) 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
CN101039940A (zh) 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
SE0402485D0 (sv) * 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
BRPI0519201A2 (pt) 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclico
EA011674B1 (ru) 2004-12-22 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
JP2008526878A (ja) 2005-01-06 2008-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式δ−オピオイド調節剤
US7557875B2 (en) 2005-03-22 2009-07-07 Industrial Technology Research Institute High performance flexible display with improved mechanical properties having electrically modulated material mixed with binder material in a ratio between 6:1 and 0.5:1
CA2643677C (en) * 2005-04-14 2015-06-23 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
BRPI0611885A2 (pt) 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008030842A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Smith & Nephew, Inc. Implants with transition surfaces and related processes
MY148880A (en) 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
RU2480446C2 (ru) 2007-12-06 2013-04-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Способ получения алкиленгликоля
JP2018526663A (ja) * 2015-06-02 2018-09-13 コーニング インコーポレイテッド 美観表面およびそのような表面を有する表示装置
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
DE69831876T2 (de) 1997-12-24 2006-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-[aryl(piperidin-4-yl) aminobenzamidderivate die an delta-opioid rezeptor binden
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ295557B6 (cs) 2005-08-17
CA2274074A1 (en) 1998-07-02
ID22074A (id) 1999-09-02
US6455545B2 (en) 2002-09-24
TR199901417T2 (xx) 1999-10-21
US6693117B2 (en) 2004-02-17
KR20000069599A (ko) 2000-11-25
ES2241060T3 (es) 2005-10-16
US20040171612A1 (en) 2004-09-02
PT946511E (pt) 2005-09-30
PL189196B1 (pl) 2005-07-29
EE03824B1 (et) 2002-08-15
US7312336B2 (en) 2007-12-25
MY119403A (en) 2005-05-31
HUP0000610A2 (hu) 2000-09-28
SK76299A3 (en) 1999-11-08
NO313670B1 (no) 2002-11-11
US20010021715A1 (en) 2001-09-13
IL130535A (en) 2006-04-10
BR9714055B1 (pt) 2010-02-23
CN100519528C (zh) 2009-07-29
EE9900256A (et) 1999-12-15
CN1146540C (zh) 2004-04-21
JP2001507350A (ja) 2001-06-05
NO993022L (no) 1999-08-20
CN1246111A (zh) 2000-03-01
TW548271B (en) 2003-08-21
WO1998028275A1 (en) 1998-07-02
AR010376A1 (es) 2000-06-07
IS5071A (is) 1999-06-07
IL130535A0 (en) 2000-06-01
CA2274074C (en) 2006-07-11
NO993022D0 (no) 1999-06-18
DE69733362T2 (de) 2006-02-02
CZ219999A3 (cs) 1999-11-17
IS2210B (is) 2007-02-15
SK283211B6 (sk) 2003-03-04
ATE296288T1 (de) 2005-06-15
KR100549144B1 (ko) 2006-02-03
US20080176903A1 (en) 2008-07-24
PL334374A1 (en) 2000-02-28
EP0946511A1 (en) 1999-10-06
HK1022689A1 (en) 2000-08-18
RU2193029C2 (ru) 2002-11-20
HUP0000610A3 (en) 2000-10-30
US20030149023A1 (en) 2003-08-07
US6187792B1 (en) 2001-02-13
EP0946511B1 (en) 2005-05-25
NZ336029A (en) 2001-03-30
AU5351298A (en) 1998-07-17
JP4324652B2 (ja) 2009-09-02
BR9714055A (pt) 2000-05-09
CN1524852A (zh) 2004-09-01
DE69733362D1 (de) 2005-06-30
AU737999B2 (en) 2001-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226724B1 (en) Piperidine derivatives, with analgesic effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
RU2193030C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
DE69326160T2 (de) 4-carboxamidopiperidinderivate, zwischenprodukte und verwendung als neurokinin antagonisten
IL124996A (en) New piparzine compounds, a process for their preparation and use in the preparation of painkillers
WO2004063171A1 (de) N- (1-benzyl-2-oxo-2- (1-piperazinyl) ethyl) -1-piperidincarboxamid-derivate und verwandte verbindungen als cgrp-antagonisten zur behandlung von kopfschmerzen
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
ES2286474T3 (es) Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales.
ES2215786T3 (es) Nuevos compuestos.
JP2006516559A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用
SK81998A3 (en) Compounds having analgesic effects
ES2285179T3 (es) Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
CN101374811A (zh) 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2006515356A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用
JP2006515352A (ja) 疼痛、不安及び機能的胃腸管障害の治療のためのデルタオピオイド受容体リガンドとしての４−｛［３−（スルホニルアミノ）フェニル］［１−（シクロメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝ベンズアミド誘導体
US20070099957A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
JP2006522114A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造及びその使用
MXPA99005666A (en) Novel compounds with analgesic effect

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees