NO313670B1 - Nye forbindelser med analgetisk effekt, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, fremgangsmåtefor deres fremstilling og mellomprodukter - Google Patents

Nye forbindelser med analgetisk effekt, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, fremgangsmåtefor deres fremstilling og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO313670B1
NO313670B1 NO19993022A NO993022A NO313670B1 NO 313670 B1 NO313670 B1 NO 313670B1 NO 19993022 A NO19993022 A NO 19993022A NO 993022 A NO993022 A NO 993022A NO 313670 B1 NO313670 B1 NO 313670B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
preparation
brs
Prior art date
Application number
NO19993022A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993022L (no
NO993022D0 (no
Inventor
Daniel Delorme
Edward Roberts
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astra Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9604785A external-priority patent/SE9604785D0/xx
Priority claimed from SE9702535A external-priority patent/SE9702535D0/xx
Application filed by Astra Pharma Inc filed Critical Astra Pharma Inc
Publication of NO993022D0 publication Critical patent/NO993022D0/no
Publication of NO993022L publication Critical patent/NO993022L/no
Publication of NO313670B1 publication Critical patent/NO313670B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse og farmasøytiske preparater omfattende de nye forbindelsene. De nye forbindelsene er nyttige i terapi, og spesielt for behandling av smerte. Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter.
6-reseptoren har blitt identifisert og funnet å spille en rolle i mange kroppsfunksjoner, slik som kretsløp- og smertesystemer. Ligander for 5-reseptoren kan derfor finne potensiell anvendelse som analgetika, og/eller som antihypertensive midler. Det har også blitt vist at ligander for 8-reseptoren er i besittelse av immunmodulerende aktiviteter.
Identifikasjonen av minst tre forskjellige populasjoner av opioidreseptorer (u, 8 og k) er nå veletablert og alle tre er tydelige i både sentrale og perifere nervesystemer hos mange arter inkludert mennesket. Analgesi har blitt observert i forskjellige dyremodeller, når én eller flere av disse reseptorene har blitt aktivert.
Med få unntak er for tiden tilgjengelige selektive 8-opiodligander peptidiske av natur og er uegnet for administrasjon ad systemiske veier. Noen ikke-peptidiske 8-antagonister har vært tilgjengelige i en viss tid (se Takemori og Portoghese, 1992, Ann. Rev. Phar-macol. Tox., 32: 239-269, for oversikt). Disse forbindelsene, f.eks naltrindol, lider av temmelig dårlig (det vil si <10-ganger) selektivitet for 8-reseptor- mot (i-reseptorbind-ingen og utviser ingen analgetisk effekt, et faktum som understreker behovet for utvikling av sterkt selektive ikke-peptidiske 8-ligander.
Problemet som ligger bak foreliggende oppfinnelse var således å finne nye forbindelser som har forbedrede analgetiske effekter, men også med en forbedret bivirkingsprofil i forhold til eksisterende n-agonister og potensiell oral effektivitet.
Analgetika som har blitt identifisert og forekommer i den tidligere teknikk har mange ulemper slik som at de lider av dårlige farmakokinetiske egenskaper og er ikke analgetiske ved administrasjon av systemiske veier. Det har også blitt dokumentert at foretrukne forbindelser, beskrevet i den tidligere teknikk, viser signifikante konvulsive effekter når de administreres systemisk.
Det ovenfor omtalte problem har blitt løst ved utvikling av nye forbindelser som har en piperidinring med en eksosyklisk dobbeltbinding, slik det vil bli beskrevet i det nedenstående.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt nye forbindelser, som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I)
hvor:
R<1> er valgt fra
hydrogen, en forgrenet eller rettkjedet Ci-Cé alkyl, C1-C6 alkenyl, C3-C8 sykloalkyl, C4-Cg (alkylsykloalkyl), hvor alkyl er C1-C2 alkyl og sykloalkyl er C3-C6 sykloalkyl;
fenyl-Ci-C4-alkyl hvor fenyl eventuelt og uavhengig kan være substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hvilke som helst av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; og
A er valgt fra:
hvor R8 og R<9> er C,-C6-alkyl, R<12> er H eller C,-C6-alkyl, R<13> er C,-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy;
Q er morfolinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl;
Ber:
en subsitituert eller usubstituert fenyl, naftyl, benzofuranyl, kinolyl eller tienyl, eventuelt og uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, CF3, halogen, NO2, formyl, Ci-C6-alkyl, S-Ci-C6-alkyl, Ci-Cé-alkanoyl, Ci-C6-alkoksy eller amino; R<4> og R5 er hver og uavhengig som definert for R<1> ovenfor; samt farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av formel (I) og isomerer eller hydrater derav. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (I), hvor A er valgt fra
hvor R<8> og R<9> er Ci-C6-alkyl, R<12> er H eller C,-C6-alkyl, R<13> er C]-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy;
Q er valgt fra morfolinyl, piperidinyl og pyrrolidinyl;
R<1>, R<4> og R<5> er hver og uavhengig valgt fra hydrogen, en forgrenet eller rettkjedet C1-C4 alkyl, C3-C5 sykloalkyl, C4-C8 (alkylsykloalkyl), hvor alkyl er C1-C2 alkyl og sykloalkyl er C3-C6 sykloalkyl;
B er fenyl, naftyl, benzofuranyl eller kinolinyl, hver eventuelt og uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, CF3, halogen, NO2, formyl, Ci-C6-alkyl, S-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkanoyl, Ci-C6-alkoksy eller amino.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (I), hvor A er:
hvor R8 og R<9> begge er etyl;
R<1> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, -CH2CH=CH2, eller -CH2-syklopropyl;
B er valgt fra fenyl, naftyl, benzofuranyl og kinolinyl, hver eventuelt uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, CF3, halogen, N02, formyl, Ci-C6-alkyl, S-Ci-Cé-alkyl, Ci-C6-alkanoyl, Ci-Cé-alkoksy eller amino.
Ytterligere foretrukne forbindelser av formel (I) fremgår fra de medfølgende krav 4-6.
Med «halogen» heri menes klor, fluor, brom og iod.
Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter for bruk ved fremstilling av forbindelser av formel (I), og disse mellomproduktene er kjennetegnet ved de trekkene som fremgår fra medfølgende krav 17-19.
Med «isomerer» menes forbindelser av formel (I) som atskiller seg ved stillingen for deres funksjonelle gruppe og/eller orientering. Med «orientering» menes stereoisomerer, diastereoisomerer, regioisomerer og enantiomerer.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i terapi, spesielt for behandling av forskjellige smertetilstander slik som kronisk smerte, akutt smerte, kreft-smerte, smerte forårsaket av reumatoid artritt, migrene, visceral smerte og så videre. Denne listen skal imidlertid ikke tolkes som uttømmende.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige som immunmodulatorer, spesielt for auto-immunsykdommer, slik som artritt, for hudtransplantater, organtransplantater, og lignende kirurgiske behov, for kollagensykdommer, forskjellige allergier for bruk som antitumormidler og antivirale midler.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige i sykdomstilstander der degenerering eller dysfunksjon av opioidreseptorer er tilstede eller implisert i dette paradigmet. Dette kan involvere bruk av isotopisk merkede versjoner av foreliggende forbindelser i diagnos-tiske teknikker og billedgivende anvendelser, slik som positronemisjonstomografi
(PET).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av diaré, depresjon, urin-inkontines, forskjellige mentale sykdommer, hoste, lungeødem, forskjellige gastrointestinale forstyrrelser, spinalskade og legemiddelavhengighet, inkludert behandling av alkohol-, nikotin, opioid- og annen legemiddelmisbruk og for forstyrrelser i det sympatiske nervesystemet for eksempel hypertensjon.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige som et analgetisk middel for bruk under generell anestesi og overvåket anestesipleie. Kombinasjoner av midler med forskjellige egenskaper benyttes ofte for oppnåelse av en balanse av effekter som skal til for å opp-rettholde den anestetiske tilstanden (for eksempel amnesi, analgesi, muskelrelaksasjon og sedasjon). Inkludert i denne kombinasjonen er inhalerte anestetika, hypnotika, ang-siolytika, neuromuskulære blokkere og opioider.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen i isotopisk merket form er nyttige som et diagnostisk middel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det innbefatter en forbindelse av formel (I), som definert i medfølgende krav 1, som en aktiv bestanddel, sammen med en farmakologisk og farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av hvilke som helst av forbindelsene av formel (I) ovenfor, for fremstilling av et legemiddel for behandling av hvilke som helst av de ovenfor omtalte tilstander.
Oppfinnelsen omfatter videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I), og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved de trekkene som fremgår av medføl-gende krav 16.
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som beskrevet i det følgende.
Som vist i reaksjonsskjema I og II ovenfor kan forbindelsene av formel (I) ovenfor oppnås ved dehydratisering av hydroksyforbindelser (g) eller (h), hvor R<1>, A og B er som definert i formel (I) ovenfor. Etterfølgende dehydratisering av hydroksylforbin-delser (g) eller (h), hvor R<1>, A og B er som definert i formel (I), kan utføres uten oppløsningsmidler eller i et oppløsningsmiddel, slik som vann, alkoholer, estere, HMPA, diklormetan, toluen, etere, ketoner, karboksylsyrer eller i en oppløsnings-middelblanding i nærvær av Brønstedt- eller Lewis-syrer, slik som svovelsyre, hydroklorsyre, trifluoreddiksyre, aluminiumtriklorid, ZnCk eller lignende, eller i nærvær av metalloksyder slik som AI2O3, Cr203, TiC>2, WO3, P2O5 eller lignende, eller i nærvær av andre dehydratiseringsmidler, slik som I2, dimetylsulfoksyd, KHSO4, CUSO4, ftalsyreanhydrid eller lignende.
Subsituenten R<1> og substituentene på A og B i forbindelse (I), som definert ovenfor, kan modifiseres ved metoder som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen, se for eksempel Protecting Groups av Green eller Modem Synthetic Reactions av House, hvilke er velkjent for en fagmann på området, etter eller under fremstilling av (I) fra (g) og (h).
Som vist i vei a i reaksjonsskjema I kan forbindelser av formel (g), som beskrevet ovenfor, oppnås ved en reaksjon mellom et keton av formel (c) hvor R<1> er som definert i formel (I), og en forbindelse av formel (e) hvor A og B er som definert i formel (I), og X er en egnet gruppe slik som H, Cl, Br, I, OSO2R eller lignende.
Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmidler eller i et organisk oppløsningsmiddel, slik som THF, toluen, etere, dimetylsulfoksyd, eller i oppløsningsmiddelblandinger ved behandling med et hensiktsmessig metall, slik som magnesium, litium, sink, kobber, serium eller lignende, eller ved behandling med et metallhalogenid, slik som Sml2, CrCb eller lignende, eller ved behandling med et organometallisk middel, slik som alkylmagnesiumhalogenider, alkyllitium eller lignende.
R<1> og substituentene på A og B i forbindelser (g), som definert ovenfor, kan modifiseres ved metoder som er kjent innen teknikken, etter eller under de organometalliske reaksjonene (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992).
Forbindelser av formel (c) og (e) kan være kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved metoder som er kjent innen teknikken (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley «fe Sons, 1992).
Som vist i vei b i reaksjonsskjema JX kan forbindelser av formel (h), som beskrevet ovenfor, oppnås ved en reaksjon mellom et keton av formel (i), hvor R<1> og B er som definert i formel (I), og en organometallisk reagens av formel (j), hvor A er som definert i formel (I), og M er en passende metallgruppe, slik som magnesium, litium, sink, kobber, serium eller lignende. Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmidler eller i et organisk oppløsningsmiddel, slik som THF, toluen, etere, dimetylsulfoksyd eller i oppløsningsmiddelblandinger.
Som vist i vei c i reaksjonsskjema II kan forbindelser av formel (h) også oppnås ved reaksjoner mellom en karbonylforbindelse av formel (1), hvor R<1> er som definert i formel (I), og X er en passende avspaltningsgruppe, slik som Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR')R eller lignende, og organometalliske reagenser av formel (j) og (k), hvor A og B er som definert i formel (I), og M er en passende metallgruppe, slik som magnesium, litium, sink, kobber, serium eller lignende. Reaksjonene kan utføres uten oppløsnings-midler eller i oppløsningsmidler, slik som THF, toluen, etere, dimetylformamid, dioksan, dimetylsulfoks eller i oppløsningsmiddelblandinger.
R<1> og substituentene på A og B i forbindelser (h), som definert ovenfor, kan modifiseres, ved metoder som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen, se for eksempel Protecting Groups av Green eller Modern Synthetic Reactions av House, som er velkjente for fagmannen innen teknikken, etter eller under organometallreaksjonene. Forbindelser av formel (i), (j), (k) og (1) kan være kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved metoder som er kjent innen teknikken (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992).
Som vist i reaksjonsskjema HJ ovenfor kan forbindelser av formel (I) ovenfor oppnås fra Suzuki-koblingen av vinylisk halogenid (o) (X = Br, I), med en boronsyre, boronatester (p), i nærvær av en base, slik som Na2C03, K2CO3, K3PO4, trietylamin, CsF, NaOH eller alkoksyder og palladiumkatalysator, slik som (PPl^Pd, bis(dibenzylidenace-ton)Pd(O), Pd på karbon med PPh3; Pd(JJ)-forbindelser kan også benyttes som en kata-lysator: (PPh3)2PdCl2, l,4-bis(difenylfosfinobutan)palladium(n) klorid, palladiumacetat, bis(acetonitril)palladium(JJ) klorid, diklor[l,l'-bis(difenylfosifno)ferrocen]palladium(n) og palladiumacetattri(0-tolyl)fosfin, hvor R<1>, R<2>, R<3> A og B er som definert i formel (I) ovenfor. Suzuki-koblingen kan utføres i toluen, xylen, anisol, DMF, THF, alkoholer, etere, vann eller i en oppløsningsmiddelblanding.
Forbindelser av formel (p), hvor B er som definert i formel (I) og Z er B(OH)2, kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hydrolyse av en boronatester. Forbindelser av formel (p), hvor B er som definert i formel (I) og Z er B(OR)2 (R=Me, Et) kan fremstilles fra reaksjon av en forbindelse av formel B-M og B(OR)3, hvor R = Me eller Et, og M er en passende metallgruppe slik som litium eller magnesium eller lignende. Forbindelser av formel (p), hvor B er som definert i formel (I) og Z er 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN) kan fremstilles fra reaksjon av en alk-l-yn med borabicyklo[3.3. l]nonan.
Substituentene R<1> og substituentene på A og B i forbindelse (I) som definert ovenfor, kan modifiseres ved metoder som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen, se for eksempel Protecting Groups av Green eller Modern Synthetic Reactions av House, som er velkjent for en fagmann innen teknikken, etter eller under fremstillingen av (I) fra (o) og (p).
Som vist i reaksjonsskjema HI kan forbindelser av formel (o) hvor X er Br eller I, fremstilles fra halogenering,og eliminering av en alken av formel (n) hvor R<1> og A er som definert i formel (I). Halogeneringen kan utføres i et oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan eller eddiksyre ved anvendelse av molekylært brom eller iod som halogeneringsmiddel. Det etterfølgende eliminerings-trinnet gjennomføres i et oppløsningsmiddel, slik som vann, alkoholer, DMF eller etere ved bruk av en base, slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, metallalkoksyder eller trietylamin.
Som vist i reaksjonsskjema JU kan forbindelser av formel (n), som beskrevet ovenfor, fremstilles fra Wittig-reaksjonen av et keton av formel (c), hvor R<1> er som definert i formel (I), og en reagens av formel (m) hvor A er som definert i formel (I) og Y er et passende fosfonat- eller fosfoniumsalt. Wittig-reaksjonen kan utføres under en rekke forskjellige betingelser som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992). Reagenser av formel © og (m) kan være kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved metoder som er kjent innen teknikken (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992).
Som vist i reaksjonsskjema IV ovenfor, kan forbindelser av formel (u) oppnås ved dehydratisering av hydroksyforbindelse (t) hvor R<1>, R<12>, R13 og B er som definert ovenfor. Dehydratiseirngstrinnet kan utføres uten oppløsningsmiddel eller i et opp-løsningsmiddel, slik som vann, alkoholer, estere, HMPA, diklormetan, toluen, etere, ketoner, karboksylsyrer eller i en oppløsningsmiddelblanding i nærvær av Brønstedt-eller Lewis-syrer, slik som svovelsyre, saltsyre, trifluoreddiksyre, aluminiumtriklorid, ZnCl2 eller lignende, eller i nærvær av metalloksyder, slik som AI2O3, Cr203, T1O2, WO3, P2O5 eller lignende, eller i nærvær av andre dehydratiseirngsmidler, slik som I2, dimetylsulfoksyd, KHSO4, CUSO4, ftalsyreanhydrid eller lignende.
Substituenten R<1> og substituenten B i forbindelse (u) som definert ovenfor, kan modifiseres ved metoder som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen, se for eksempel Protecting Groups av Green eller Modern Synthetic Reactions av House, som er velkjente for en fagmann innen teknikken, etter eller under fremstillingen av (u) fra (t).
Som vist i reaksjonsskjema IV ovenfor, kan forbindelser av formel (t) oppnås fra forbindelse (s) hvor R<1>, R<13> og B er som definert ovenfor ved anvendelse av alkylerings-reaksjon med alkylhalogenid, slik som Mel i nærvær av en base, slik som natriumhydroksyd og et faseoverføringsmiddel, slik som BU4NHSO4. Forbindelser av formel (s) kan fremstilles ved en reaksjon mellom et keton av formel ®, hvor R<1> og R<13> er som definert ovenfor og en organometallisk reagens av formel (k), hvor B er som definert i formel (I) og M er en passende metallgruppe, slik som magnesium, litium, sink, kobber, serium eller lignende. Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmiddel eller i oppløs-ningsmidler, slik som THF, toluen, etere, dimetylformamid, dioksan, dimetylsulfoksyd eller i oppløsningsmiddelblandinger.
Substituentene R<1> og R<13> i forbindelse (s), som definert ovenfor, kan modifiseres ved metoder som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen, se for eksempel Protecting Groups av Green eller Modem Synthetic Reactions av House, som er velkjente for en fagmann innen teknikken, etter eller under fremstilling av (s) fra ® og (k).
Som vist i reaksjonsskjema IV kan en forbindelse av formel ® oppnås ved reaksjoner mellom en karbonylforbindelse av formel (1), hvor R<1> er som definert i formel (I) og X er en passende avspaltningsgruppe, slik som Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR<!>)R eller lignende, og organometallisk reagens oppnås ved først å foreta basebehandling, slik som NaH på forbindelse (q), hvor R<13> er som definert ovenfor fulgt av etterfølgende trans-metallering ved bruk av alkyllitium, slik som Buli. Reaksjonen kan utføres i oppløs-ningsmidler, slik som THF, toluen, etere, dimetylformamid, dioksan eller i oppløsnings-middelblandinger. Substituentene R1 og R<13> i forbindelse (r) som definert ovenfor, kan modifiseres ved metoder som er kjent innen teknikken og eksemplifisert i litteraturen, se for eksempel Protecting Groups av Green eller Modern Synthetic Reactions av House, som er velkjente for en fagmann innen teknikken, etter eller under fremstillingen av (r) fra (q) og (1).
Som vist i reaksjonsskjema IV kan forbindelse av formel (q) oppnås ved acylering av 4-iodanilin ved bruk av enten acylanhydrid eller acylklorid i et organisk oppløsningsmid-del, slik som diklormetan. Substituenten R<13> i forbindelse (q) er som definert ovenfor.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert under henvisning til følgende eksempler, som ikke på noen måte skal forstås som begrensende for oppfinnelsen.
A) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsene i eksempler 1- 7
Forbindelsene i eksempler 1-7 ble fremstilt ved å følge prosedyren som er vist i nedenstående reaksjonsskjema 1.
(i) Fremstilling av N-t-butoksylkarbonyl N'-metyl-N'-metoksylisonipecotamid (forbindelse 2) En blanding av etylisonipecotat (forbindelse 1) (4,71 g, 30,0 mmol), ditertbutyl-dikarbonat (6,55 g, 30,0 mmol) og Na2C03 (4,77 g, 45 mmol) i H20-THF (90/10 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (150 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04. Fjerning av oppløsningsmidler kan N-t-butoksylkarbonyletylisonipecotat(7,67g); 6H (400 MHz, CDC13) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 5C. 13 (100 MHz, CDCI3) 8: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2,154,4, 174,2.
Det ovenfor angitte N-t-butoksylkarbonyletylisonipecotat ble løst opp i tørr THF (60 ml) og blandet med NHMe(OMe) HC1 (4,39 g, 45,0 mmol). Blandingen ble behandlet med i-PrMgCl (2,0 M i THF, 45 ml, 90 mmol) ved -20°C og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1 time ved -5°C og deretter tilsatt vandig NH4Cl-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04. Fjerning av oppløsningsmidler ga N-t-butoksylkarbonyl N'-metyl-N'-metoksylisonipecotamid (forbindelse 2) (8,0 g, 98 %): 8H (400 MHz, CDCI3) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99 (brs, 2H); 8C-i3 (100 MHz, CDCI3) 8: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8, 43,1,61,3,79,1,154,4,176,0.
(ii) Fremstilling av 4-(4'-N',N-dietylaminokarbonylbenzoyl)-N-t-butoksyl-karbonylpiperidin (forbindelse 3)
Til en oppløsning av 4-iod-N,N-dietylbenzamid (9,09 g, 30,0 mmol) og TMEDA (6,96 g, 60,0 mmol) i tørr THF (60 ml) ble t-butyllitium (35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmol) tilsatt ved -78°C. Etter 30 min ble N-t-butoksylkarbonyl N'-metyl-N'-metoksylisonipecotamid (forbindelse 2) (8,0 g, 29,4 mmol) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, og deretter ble reaksjonen stoppet med vandig NH4Cl-oppløsning, nøytralisert med saltsyre (konsentrert, 20 ml) ved 0°C og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSC^. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (2:98) hvilket ga 4-(4'-N',N'-dietylaminokarbonylbenzoyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (forbindelse 3)
(3,15 g, 28%): 8H (400 MHz, CDC13) 1,08 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (brs, 2H), 4,11 (brs, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
(iii) Fremstilling av 4-(a-hydroksyl-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-a-(l-naftyl)-metyI)-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 4)
Til en oppløsning av 1-bromnaftalen (0,52 g, 2,5 mmol) i tørr THF (10 ml) ble n-butyllitium (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmol) tilsatt ved -78°C. Etter 30 min ble 4-(4'-N',N'-dietylaminokarbonylbenzoyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (forbindelse 3) (776 mg, 2,0 mmol) i THF (2 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter ble reaksjonen stoppet med vandig NtLtCl-oppløsning, og ekstraksjon ble foretatt med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset med silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (0,5 : 99,5 - > 5 : 95), og dette ga 4-(a-hydroksyl-a-(4-N-t-butoksylkarboylpiperidinyl)-a-( 1 -naftyl)-metyl)-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 4) (760 mg, 74 %): smp 121-124°C(CH2C12);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
Analyse beregnet for C32H4oN204. 0,50H2O: C, 73,11; H, 7,86; N, 5,33 Funnet: C, 72,86; H, 7,64; N, 5,26; 8H (400 MHz, CDC13) 1,03 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 3,15 (brs, 2H), 3,42 (brs, 2H), 4,10 (brs, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 8,27 (brs, 1H); 8C-i3 (100 MHz, CDC13) 8: 12,8,14,1,27,1,27,2, 28,4, 39,2,43,3, 45,4, 79,3, 80,4,124,1,124,9, 125,2, 125,3, 126,0,127,3, 128,8,129,2,131,4, 135,0, 135,2, 139,4, 146,5, 154,6, 171,0.
(iv) Fremstilling av 4-(a-hydroksyl-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-2,6-dimetylbenzyl)-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 5)
Fremgangsmåte som beskrevet for forbindelse 4 med unntakelse for bruk av 2-brom-m-xylen; (749 mg, 76 %): smp 92-96°C (CH2C12);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3451, 2970,1690, 1631, 1425, 1165;
Analyse beregnet for C3oH42N204. 0,50H2O: C, 71,54; H, 8,61; N, 5,56. Funnet: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62; 5H (400 MHz, CDC13) 1,10 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,51 (brs, 2H), 4,13 (brs, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5C-i3 (100 MHz, CDC13) 5: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1, 44,4, 53,3, 79,1, 83,0, 125,8, 126,3, 127,2,131,2, 135,3, 136,7,142,9, 147,8,154,5, 170,7.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(fenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 6)
Til en oppløsning av 4-(a-hydroksyl-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpipeirdinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamid (932 mg, 2,0 mmol) i tørr diklormetan (10 ml) ble trifluoreddiksyre (10,0 ml) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter kondensert. Resten ble oppløst i AcOEt (100 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med 1 N NaOH-oppløsning, vandig NH4CI opp-løsning og saltoppløsning, og tørket over MgSCU. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (20:80) og dette ga (a-fenyl-a-(4-N',N'-dietylaminokarbonylfenyl))-4-metylenpiperidin (forbindelse 6) (632 mg, 91 %): 6H (400 MHz, CDC13) 1,08 (brs, 3H), 1,17 (brs, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (brs, 1H), 3,24 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (m, 4H); 8c.i3 (100 MHz, CDC13) 6: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 39,1, 43,2, 47,9, 126,0, 126,4, 127,9, 129,6, 134,9, 135,4, 135,9, 141,7, 143,2, 171,1.
HCl-salt: smp 110-120°C (AcOEt-eter-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cm-1 3440, 2970, 1617,1438, 1289;
Analyse beregnet for C23H28N20.1,0 HC1, 0,50CH2C12: C, 65,35; H, 7,12; N, 6,49. Funnet: C, 65,14; H, 7,08; N, 6,55.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(l -naftylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 7)
Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, ved bruk av forbindelse 4; (226 mg,
71 %): smp 80-85°C (MeOH-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cm'<1> 3052, 2970,1628,1431, 1286;
Analyse beregnet for C27H30N2O. 0,20CH2C12: C, 78,62; H, 7,37; N, 6,74.
Funnet: C, 78,63; H, 7,07; N, 6,54; 5H (400 MHz, CDCI3) 1,06 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (brs, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, 1H); 5C-i3 (100 MHz, CDCI3) 8: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2, 125,5, 125,7, 125,8, 126,1, 127,1, 127,2,129,1,131,9, 132,5,133,8, 135,1, 138,3,139,8, 142,6, 171,1.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(2,6-dimetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 8)
Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av forbindelse 5 (242 mg; 80 %).
Dens HCl-salt: dekomp > 115°C (AcOEt-eter-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cm'<1> 2970, 2725, 1590,1464, 1290, 1101;
Analyse beregnet for C25H32N2O. 1,0 HC1. 0,50CH2C12. 0,5H2O:
C, 65,94; H, 7,60; N, 6,03.
Funnet: C, 65,98; H, 7,37; N, 5,81.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(l-naftyl-N-allylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 9)
En blanding av (a-(l-naftyl)-a-(4-N',N'-dietylarninokarbonylfenyl))-4-metylenpiperidin (forbindelse 7) (125 mg), allylbromid (90 mg) og K2C03 (138 mg) i MeCN (10 ml) ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, og deretter ble reaksjonen stoppet med 1 N NtLiOH-oppløsning, og ekstrahert med AcOEt (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vandig NH^Cl-oppløsning og saltoppløsning, og tørket over MgS04. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (2:98) hvilket ga (a-(l-naftyl)-a-(4-N',N'-dietylamino-karbonylfenyl))-4-metylen-N-allylpiperidin (50 mg, 36 %): 6H (400 MHz, CDC13) 1,08 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,13 (m, 2H); 5,90 (m, 1H); 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H); 7,80 (m, 2H); 8,04 (m, 1H); 5C-i3 (100 MHz, CDC13) 5: 12,8, 14,1. 30.9, 32,0, 39,1, 43,2, 54,7, 54,9, 61,5, 117,8, 125,4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1, 131,8, 132,4, 133,7, 135,0, 138,0, 139,8, 142,6, 171,1.
Dens HCl-salt: smp 110-120°C (AcOEt-eter-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cnT<1> 3416,2961,1620,1430,1288;
Analyse beregnet for C30H34N2O. 1,0 HC1. 0,50CH2C12. 0,25H2O: C, 70,17; H, 7,05; N, 5,37.
Funnet: C, 70,15; H, 6,92; N, 5,24.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(fenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 10)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4, ved bruk av forbindelse 6 og benzylbromid(215mg; 98%)
SH (400 MHz, CDC13) 1,09 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,50 (brs, 4H), 7,0, 7,30 (m, 14H); 5C-i3 (100 MHz, CDC13) 8: 12,7,14,0, 31,6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2, 126,8, 127,8, 128,0, 128,9, 129,6, 129,7, 134,9,135,0, 136,3,138,2, 141,9,143,3,171,0.
Dens HCl-salt: smp 230-245°C (AcOEt-eter-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3423, 2976, 1624,1434,1288;
Analyse beregnet for C30H34N2O. 1,0 HC1. 0,25CH2C12. 0,25 H20:
C, 72,55; H, 7,25; N, 5,59.
Funnet: C, 72,38; H, 7,16; N, 5,50.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(N-2,3-epoksypropylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 11)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4 ved bruk av forbindelse 6 og epibrom-hydrid(102 mg, 94%): 5H (400 MHz, CDC13) 1,10 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H); 5C-i3 (100 MHz, CDC13) 8: 12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2, 44,9, 50,1, 55,5, 60,8, 126,0,126,4, 127,9, 129,6,129,7,135,0, 135,3, 135,7, 141,8,143,2, 171,1.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(l-cyklopropylmetylfenylpiperidin-4-yIidenmetyl)-benzamid (forbindelse 12)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4, ved bruk av forbindelse 6 og syklopro-pylmetylklorid (104 mg, 86 %): 8H (400 MHz, CDC13) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 3H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (brs, 4H), 2,80 (brs, 4H), 3,29 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 4H); 8C-i3 (100 MHz, CDC13) 8: 4,18, 7,3,12,8,14,1, 30,3,39,2,43,2, 54,3, 62,7,126,2,126,6,128,0, 129,6,134,1,135,3, 136,3, 141,5, 142,9, 171,0.
Dens HCl-salt: dekomp > 100°C (AcOEt-eter-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3027, 2359, 16,20, 1439, 958;
Analyse beregnet for C27H34N20. 1,0 HC1. 0,50 CH2C12. 0,75 H20:
C, 66,73; H, 7,64; N, 5,66. Funnet: C, 66,60; H, 7,45; N, 5,78.
B) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsen i eksempel 8
Forbindelsen i eksempel 8 ble fremstilt ved følgende prosedyrer som vist i reaksjonsskjema 2 nedenfor.
(i) Fremstilling av 4-(2-benzofuroyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (forbindelse 3)
Til en oppløsning 2,3-benzofuran (295 mg, 2,5 mmol) i tørr THF (10 ml) ble t-butyllitium (1,5 ml, 1,7 M, 2,5 mmol) tilsatt ved -78°C. Etter 30 min ble N-t-butoksylkarbonyl N-metyl-N-metoksylisonipecotamid (5,44 mg, 2,0 mmol) i THF (2 ml) tilsatt dråpevis, reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, og deretter tilsatt vandig NH4CI oppløsning, og ekstrahert med metylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSC<4. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (5:95) hvilket ga 4-(2-berizofuroyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (13) (456 mg, 69 %): 8H (400 MHz, CDCI3) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,20 (brs, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (m, 1H); 7,53 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H); 5C-i3 (100 MHz, CDC13) 8: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4, 79,5,112,3, 112,9,123,1,123,8,126,9,128,2, 151,8,154,5,155,5,192,8.
(ii) Fremstilling av 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-2-benzoufryl)-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 14)
Fremgangsmåte som beskrevet for forbindelse 4 ved anvendelse av 4-iod-N,N-dietylbenzamid (425 mg, 61 %);
smp 102-106°C (CH2CI2);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3362,2970, 1690,1617,1425,1288,1160; 8H (400 MHz, CDCI3) 1,06 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (brs, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8C-i3 (100 MHz, CDC13) 8: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3, 28,2, 39,0, 43,1, 44,9, 77,3, 79,0, 103,3, 110,9, 120,6, 122,5, 123,5, 125,6, 125,8, 127,9, 135,3, 144,0, 154,4, 154,5, 160,5, 170,9.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(2-benzofurylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 15)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 1, ved bruk av forbindelse 14 (135 mg;
88 %): 8H (400 MHz, CDC13) 1,20 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,36 (brs, 2H), 3,00 (brs, 4H), 3,15 (brs, 2H), 3,33 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 4,45 (brs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H); 5C-i3 (100 MHz, CDC13) 5: 12,9,14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 39,3, 43,4, 47,2,107,4, 111,0, 120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2,129,9, 136,1, 139,5,140,5, 154,4, 156,2,171,0. Dens HCl-salt: dekomp > 120°C (AcOEt-eter-CH2Cl2); vmaks (KBr) cm<-1> 2977, 2801, 1586, 1449, 1257. C) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsene i eksempler 9- 10 Forbindelsene i eksempler 9 og 10 ble fremstilt ved å følge prosedyren i nedenstående reaksjonsskjema 3
(i) Fremstilling av 4-(4-fluorbenzoyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (forbindelse 18)
En blanding av 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinhydroklorid (forbindelse 16) (2,44 g, 10,0 mmol), ditertbutyl dikarbonyl (2,18 g, 10,0 mmol) og Na2C03 (1,59 g, 15 mmol) i H2O-THF (50/5 ml) ble tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04. Fjerning av oppløsningsmidler ga 4-(4-flurobenzoyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (OB 701-31,2,28 g, 74 %);
smp 80-83°C (CH2C12);
Vmaks (KBr) cm'<1> 2980, 2842,1680,1587,1416,1160;
6H (400 MHz, CDC13) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (brs, 2H), 7,12, (m, 2H), 7,95 (m, 2H); 8C-i3 (100 MHz, CDCI3) 8: 27,4, 28,4, 43,2,43,4, 79,6, 115,8,115,9,130,8,130,9, 132,2, 154,6, 164.4, 166,9, 200,4.
(ii) Fremstilling av 4-(4-klorbenzoyl)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (forbindelse 19)
Fremgangsmåte som beskrevet for forbindelse 18 ved bruk av forbindelse 17 (1,23 g, 85 %): smp 122-125°C (CH2C12)
Vmaks (KBr) cm<-1> 2970, 2842,1680,1582, 1420, 1200;
8H (400 MHz, CDCI3) 1,47 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,18 (brs, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H); 8C-i3 (100 MHz, CDCI3) 8: 28,3,28,4,43,2,43,4, 79,6, 129,0,129,6,134,1,139,4,154,6,200,7.
(iii) Fremstilling av 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-4-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 20)
Fremgangsmåte som beskrevet for forbindelse 4 ved bruk av forbindelse 18 og 4-iod-N,N-dietylbenzamid (454 mg, 47 %);
smp 84-86°C (CH2C12);
Vmaks (KBr) cm'<1> 3421, 2970,1685, 1612, 1430, 1288, 1165;
8H (400 MHz, CDCI3) 1,13 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H), 3,54 (brs, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,11 (brs, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 8d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H); Sc-i3 (100 MHz, CDCI3) 8: 12,9, 14,0, 26,2, 28,2, 39,1, 43,2, 43,6, 44,3, 78,9, 79,1, 114,5, 114,7, 125,7, 126,1, 127,5, 127,6, 135,0, 141,2, 146,9, 154.5, 160,0, 162,5, 170,9.
(iv) Fremstilling av 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-4-klorbenzyl)-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 21)
Fremgangsmåte som beskrevet for forbindelse 4 ved anvendelse av forbindelse 19 og 4-iod-N,N-dietylbenzamid (626 mg, 63 %);
smp 100-105°C (CH2C12);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3411,2970,1685, 1617,1425,1288,1165,19\092;
8H (400 MHz, CDCI3) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, 1H), 2,63 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,49 (brs, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8C-i3 (100 MHz, CDCI3) 5: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1, 78,7, 79,0, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 134,8, 144,1,146,6, 154,3, 170,7.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(4-fluorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 22)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel (forbindelse 6) ved anvendelse av forbindelse 20.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,12 (3H, br m, CH3CH2-), 1,24 (3 H, br m, CH3CH2-), 2,32 (4 H, m, piperidin CH-), 2,54 (1 H, br m, NH), 2,91 (4 H, m, piperidin CH), 3,27 (2 H, br m, CH2N-) 3,52 (2 H, br m, CH2N-), 7,00 (2 H, m, ArH), 7,09 (2 H, m, ArH), 7,11 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
EKSEMPEL 10
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(4-klorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 23)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 1 (forbindelse 6) ved anvendelse av forbindelse 21.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,13 (3 H, br m, CH3CH2-), 1,22 (3H, br m, CH3CH2-), 2,02 (1 H, br m, NH), 2,30 (4 H, m, piperidin CH-), 2,90 (4 H, m, piperidin CH-), 3,28
(2 H, br m, CH2N-), 3,53 (2 H, br, m, CH2N-), 7,04 (2 H, d, J ? 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Dens HC1 salt: smp 115-120°C (H20-CH2C12);
IR (KBr) 3337, 2973,1618,1431,1290, 1092 cm-<1>;
Analyse beregnet for C23H27C1N20 l,0HCl.l,20H2O: C, 62,64 %; H, 6,95 %, N, 6,35 % Funnet: C, 62,53 %; H, 6,91 %, N, 6,30 %.
D) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsen i eksempel 11
EKSEMPEL 11
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(fenyl-N-aIlylpiperidin-4-yIidenmetyI)-benzamid
(forbindelse 25)
4-(a-hydroksy-a-(4-N-allylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamid (forbindelse 24)
(81 mg) ble oppløst i CH2C12 (10 ml) og ble behandlet med tionylklorid (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og deretter kondensert. Resten ble oppløst i etylacetat (50 ml) og den resulterende oppløsning ble vasket med NH4OH (1 N), vandig NHjCl-oppløsning og saltoppløsning, og tørket over MgSCM. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (1:99 5:95) hvilket ga (a-fenyl-oc-(4-N',N'-dietylaminokarbonylfenyl))-4-metylen-N-allylpiperidin (forbindelse 25; eksempel 11)
(32 mg, 40 %): 5H (400 MHz, CDCI3) 1,12 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 4H).
Dens HC1 salt: smp 85-95°C (AcOEt-CH2Cl2);
Vmaks (KBr) cm<-1> 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
Analyse beregnet for C26H32N20.HC1. 0,25 H20. 0,25CH2C12:
C, 69,95; H, 7,60; N, 6,21. Funnet: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(4-klorfenyl-N-benzyIpiperidin-4-yIidenmetyI)-benzamid (forbindelse 26)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4, ved anvendelse av forbindelse 23 (96 mg) og benzylbromid (23 mg) ga N,N-dietyl-4-(4-klorfenyl-N-benzylpipeirdin-4-yliden-metyl)-benzamid (110 mg, 93 %): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1,13 (3 H, br, m, CH3CH2-), 1,23 (3 H, br, m, CH3CH2-) 2,37 (4H, m, piperidin CH-), 2,49 (4 H, m, piperidin CH-), 3,28 (2 H, br m, CH3CH2N-) 3,53 (4 H, br m, PhCH2N og CH3CH2N-), 7,04 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (7 H, m, ArH).
Dens (CHOHC02H)2 salt: smp 100-110°C (MeOH);
IR (KBr) 3368,2977,1728, 1603,1433,1290,1087 cm-<1>;
Analyse beregnet for C34H39ClN2O7.l,50H2O: C, 62,81 %; H, 6,51 %; N, 4,31 %; Funnet: C, 62,85 %; H, 6,17 %; N, 4,21 %.
EKSEMPEL 13
Fremstilling avN,N-dietyl-4-[(N-3-metyl-2-butenyl)-fenylpiperidin-4-yliden-metyl]-benzamid (forbindelse 27)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4 ved anvendelse av l-brom-3-metyl-2-buten som alkyleringsreagens.
IR (NaCl-film): HCl-salt v = 3432, 2976,1623, 1434, cm"<1>.
'H NMR: (base) (CDC13, TMS) 8: 1,10-1,30 (6 H, br, OCNCH2CH3), 1,64 (3H, s, =CCH3), 1,73 (3H, s, =CCH3), 2,40 (4H, m, NCH2CH2), 2,52 (4H, m, =CCH2), 3,0 (2H, d, J = 7,6 Hz, NCH2CH=C), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCH2CH3), 5,28 81H, m, NCH2CH=C), 7,16-7,45 (9H, m, Ar) ppm.
ANALYSE: (%) Analyse beregnet for: C28H36N20. 1.8HC1: C, 69,74; H, 7,90; N, 5,81. Funnet: C, 69,71; H, 7,48; N, 5,58.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av N,N-dieryl-4-[(l-cykloheksylpiperidin-4-yliden)-fenylmetyl]-benzamid (forbindelse 28)
En blanding av forbindelse 6 (100 mg, 0,29 mmol), sykloheksanon (36 ul, 0,35 mmol) og Ti(OPr-i)4 (0,17 ml. 0.58 mmol) ble ultrasonikert i 1 time, og deretter omrørt ved romtemperatur natten over under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble fortynnet med etanol (5 ml) og fulgt av tilsetning av NaBH4 (33 mg, 87 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. 2 N NH3.H2O ble tilsatt for å stoppe reaksjonen og blandingen filtrert gjennom celitt. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat flere ganger og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Konsentrasjon i vakuum oejyTPLC-rensing (0:100 til 100: EtOAc:heptan ved eluering på silisiumdioksydgel 60) ga tittelforbindeisen (24 mg, 20 %).
smp (HC1 salt): 105-109T
IR (HCl-salt, film) v: 3394 (NH), 1620 (CONEt2)cm-<1>.
•H NMR (fritt amin, 400 MHz, CDC13) 8: 1,00-1,25 (17H, m,
NCHCH2CH2CH2CH2CH2,2 x CH3 og CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,80 (1H, m, CH(CH)C=C), 2,30 (3H, m, NHC2 og NHC), 2,60 (2H, m, NHC2), 3,20 (2H, bs, NHC2CH3), 3,50 (2H, bs, NHC2CH3), 7,00-7,30 (9H, m, Ar).
<13>C NMR (fritt amin, 100 MHZz, CDC13) 5: 12,7,14,1, 25,9, 28,7, 32,0, 39,1, 43,2, 50,7, 50,8,63,6,126,0,126,3,127,9,129,8,134,7,134,9,136,9,142,0,143,4,171,2. Elementanalyse: Beregnet for C29H40N2OCI2: C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56. Funnet: C, 69,17; H, 7,82; N, 5,18.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-butyl)-fenylpiperidin-4-ylidenmetyl]benzamid
(forbindelse 29)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4 ved anvendelse av 1-iodbutan som alky-leringsmiddel.
IR (NaCl film):(HCl salt) v = 3430,2967,2499,1622, 1433 cm-<1>
'H NMR: (CDC13, TMS) 8: 0,92 (3H, t, J ? 7,2 Hz, CH2CH3), 1,10-1,26 (6H, br, OCNCH2CH3), 1,32 (2H, m, CH2CH3), 1,53 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,42 (6H, m, NCH2), 2,55 (4H, m, =CCH2), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCH2CH3), 7,10-7,31 (9H, m, Ar) ppm.
ANALYSE: (%)
Analyse beregnet for: C27H36N2(>HCl«0,4CH2CV0,4H2O:
C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81.
Funnet: C, 68,24; H, 8,12; N, 5,89.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-4-metoksybenzyl)-fenylpiperidin-4-yliden-metyl]-benzamid (forbindelse 30)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4 ved anvendelse av forbindelse 6 (174 mg) og 4-metoksybenzylklorid (78 mg) ga N,N-dietyl-4-[(N-4-metoksybenzyl)-fenylpiperidin-4-ylidenmetyl]-benzamid (160 mg, 68 %): 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 81,11 (3H, br, CH3CH2N-), 1,20 (3H, br, CH3CH2N-), 2,38 (4H, m, CCH2C), 2,46 (4H, m, NCH2-), 3,26 (2H, m, NCH2-), 3,47 (2H, s, CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 3,77 (3H, s, OCH3), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,05-730 (11H, m, ArH).
Dens HCl-salt: smp 100-110°C (CH2C12);
IR (KBr) 3425,2974,1618,1515,1434,1255 cm"<1>;
Analyse beregnet for C3iH36N202 1,0HC10,35CH2C12:
C, 70,41 %; H, 7,11 %; N 5,24 %;
Funnet: C, 70,46 %; H, 7,10 %; N, 5,21 %.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-2,4-diklorbenzyl)-fenylpiperidin-4-ylidenmetyl]-benzamid (forbindelse 31)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 4 ved anvendelse av forbindelse 6 (174 mg) og a,2,4-triklortoluen (98 mg) gaN,N-dietyl-4-[(N-2,4-diklorbenzyl)fenyl-piperidin-4-yliden-metyl]-benzamid (206 mg, 81 %): <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), 1,21 (3H, br, CH3CH2N-), 2,39 (4H, m, CCH2C), 2,52 (4H, m, NCH2-), 3,28 (2H, m, NCH2-), 3,53 (2H, br, CH3CH2N-), 3,57 (2H, m, NCH2-), 7,05-7,48 (12 H, m, ArH).
Dens HCl-salt: smp 95-110°C (CH2C12);
IR (KBr) 3408, 2976,1620, 1472, 1436,1288, 1101 cm"<1>;
Analyse beregnet for C30H32N2OC12.1,OHC1 0,30CH2C12:
C, 63,91 %; H, 5,95 %; N, 4,92 %; Funnet: C, 63,81 %; H, 6,03 %; N, 4,84 %.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(l-metylpiperidin-4-yliden)-fenylmetyl]-benzamid
(forbindelse 23)
N,N-dietyl-4-[(piperidin-4-yliden)-fenylmetyl]-benzamid (0,34 g, 1,0 mmol) ble løst opp i acetonitril (5 ml). Kaliumkarbonat (0,14 g, 1,0 mmol) ble tilsatt under omrøring ved 25°C. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen inndampet og anbrakt på silisiumdioksydgel for rensing ved kromatografi ved bruk av 0-10 % MeOH (10 % NH4OH) i CH2CI2 hvilket ga 48 mg av sluttproduktet (28 % av omdannet utgangsmateriale), som ble dannet om til hydrokloirdsaltet ved behandling med HC1 i eter.
Smp: 110°C(dekomp).
IR (KBr) (cm-1): 2361,1695,1487, 1298.
MS (fritt amin): 362, 318, 219,189, 165, 144.
<!>H NMR: (amin, CDC13) 5 = 1,1 (m, 6H, amid-Me), 2,40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60 (2m, 8H, piperazin-H), 3,40 (m, 4H, amid-CH2), 7,08-7,34 (m, 9H, Ar-H), C24H30N2O x 0,1 H20 x 3,1 HC1 krever: C: 60,39; H, 7,03; N, 5,87.
Funnet: C: 60,43; H, 6,84; N, 5,45.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)-8-kinolinyl-hydroksymetylj-benzamid (forbindelse 33)
Til en oppløsning av 4-iod-N,N-dietylbenzamid (1,52 g, 5,0 mmol) og 8-bromkinolin (1,0 g) i tørr THF (30 ml) ble det tilsatt n-butyllitium (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmol) ved
-78°C. Etter 10 minutter ble N-t-butoksylkarbonyletylisonipecotat (2) (0,77 g, 3,0 mmol) i THF (5 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, og deretter ble reaksjonen stoppet med vandig NH4Cl-oppløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, og tørket over
MgSCv Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med MeOH-CH2Cl2 (2:98) til MTL 0599 (145 mg, 9 %).
smp 100-105°C;
nt(NaCl) 2971, 1686,1625,1426,1167 cm-<1>;
Analyse beregnet for C3iH39N3O4.0,20 H20: C, 71,43 %; H, 7,62 %
Funnet: C, 71,05 %; H, 7,75 %; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,07 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 1,24 (1H, m, piperidin CH-), 1,43 (9H, s, CH3C), 1,65 (1H, m, piperidin CH-), 1,89 (2H, m, piperidin CH-), 2,52 (1H, m, piperidin CH-), 2,64 (1H, br, piperidin CH-), 2,78 (1H, br, piperidin CH-), 3,22 (2H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 4,16 (2H, br, piperidin CH-), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35 (1H, dd, J = 8,0,4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,58
(1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,69 (1H, m, ArH); 9,80 (1H, s, OH).
EKSEMPEL 20
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(8-kinolinylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 34)
En blanding av forbindelsen i eksempel 19 (45 mg), trifluoreddiksyre (1,0 ml) og trifluormetansulfonsyre (1 ml) ble tilbakeløpskokt i 8 timer, og deretter kondensert. Resten ble oppløst i AcOEt (50 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med 1 N NaOH oppløsning, vandig NKtCl-oppløsning og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkolonneeluering med NH4OH (lN)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:17,5:80) og dette ga N,N-dietyl-4-(8-kinolinylpiperidin-4-yliden-metyl)-benzamid (29 mg, 84 %): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,07 (3H, br m, CH3CH2-), 1,20 (3H, br m, CH3CH2-), 2,00 (2H, m, piperidin CH-), 2,46 (1H, s, NH), 2,52 (2H, m, piperidin CH-), 2,75 (1H, m, piperidin CH-), 2,92 (2H, m, piperidin CH-), 3,05 (1H, m, piperidin CH-), 3,22 (2H, m, CH2N-), 3,49 (2H, m, CH2N)-), 7,23 (2H, m, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,36 (1H, m, ArH), 7,49 (2H, m, ArH), 7,72 (1H, dd, J = 6,4, 3,2 Ha, ArH), 8,11 (1H, dd, J = 8,4,1,6 Hz, ArH), 8,91 (1H, dd, J = 4,0,1,6 Hz, ArH).
Dens HCl-salt: smp > 170°C (dekomp);
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551,1436,1284 cm"1;
Analyse beregnet for C26H29N30.2,0 HC1. 0,50 CH2C12. 0,75 H20:
C, 60,23 %; H, 6,39 %;
Funnet: C, 60,27 %; H, 6,42 %.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)-3-metoksy-fenylhydroksymetyl]-benzamid (forbindelse 35)
Fremgangsmåte som for eksempel 19 ved bruk av 3-bromanisol ga tittelforbindelsen (226 mg, 23 %): smp 95-103°C;
IR(NaCl) 3422,2973,1684,1614,1429,1289 cm"<1>;
Analyse beregnet for C29H4oN205. 0,60H2O: C, 68,64 %; H, 8,18 %; N, 5,52 %. Funnet: C, 68,66 %; H, 7,98 %; N, 5,64 %; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,07 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 1,31 (4H, m, piperidin CH-), 1,41 (9H, s, CH3C), 2,46 (1H, m, piperidin CH-), 2,64 (2H, br, piperidin CH-), 3,22 (2H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 3,65 (1H, s, OH), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,06 (2H, br, piperidin CH-), 6,69 (1H, m, ArH), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,08 (1H, s, ArH), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
EKSEMPEL 22
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(3-metoksyfenyIpiperidin-4-yIiden-metyl)-benzamid
(forbindelse 36)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 1 ved anvendelse av forbindelsen i eksempel 21 (100 mg) gaN,N-dietyl-4-(3-metoksyfenylpiperidin-4-yliden-metyl)-benzamid (75 mg, 98 %): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), 1,23 (3H, br, CH3CH2N-),
2,34 (4H, m, piperidin CH-), 2,91 (4H, br, piperidin CH-), 3,17 (1H, s, NH), 3,27 (2H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2H, br, CH3CH2N-), 3,76 (3H, s, OCH3), 6,64 (1H, s, ArH), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Dens HCl-salt: smp > 90° (dekomp); IR (NaCl) 2970, 1621,1431,1287 cm4; Analyse beregnet for C24H30N2Q2.HCI. l,70H2O: C, 64,69 %; H, 7,78 %; N, 6,29 %; Funnet: C, 64,82 %; H, 7,60 %; N, 6,08 %.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-benzyl)-3-metoksyfenylpiperidin-4-yliden-metyl]-benzamid (forbindelse 37)
Fremgangsmåte som for eksempel 4, ved bruk av forbindelsen i eksempel 22 (38 mg) ga N,N-dietyl-4-[(N-benzyl)-3-metoksyfenylpiperidin-4-yliden-metyl]-benzamid (46 mg, 98 %): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), 1,25 (3H, br, CH3CH2N-), 2,38 (4H, m, piperidin CH-), 2,48 (4H, br, piperidin CH-), 3,27 (2H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2H, s, Ph CH2N), 3,53 (2H, br, CH3CH2N-), 3,75 (3H, s, OCH3), 6,65 (1H, s, ArH), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,74 (1H, d, J = 7m,6 Hz, ArH), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m, ArH).
Dens HCl-salt: smp 100-llO<T> (CH2C12);
IR (NaCl) 3421, 2972,1619,1430, 1287 cm-<1>;
Analyse beregnet for C3]H36N202.HC1 0,40CH2C12: C, 69,96 %; H, 7,07 %; N, 5,20 %; Funnet: C, 69,94 %; H, 7,06 %; N, 5,15 %.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[(N-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)-3-fluor-fenylhydroksymetyI]-benzamid (forbindelse 38)
Fremgangsmåte som for eksempel 19 ved bruk av 3-bromfluorbenzen ga tittelforbindelsen (257 mg, 27 %): <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1,03 (3H, br, CH3CH2N-), 1,15 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19-1,29 (4H, m, piperidin CH-), 1,35 (9H, s, CH3C), 2,39 (1H, m, piperidin CH-), 2,59 (2H, br, piperidin CH-), 3,17 (2H, br, CH3CH2N-), 3,28 (1H, s, OH), 3,45 (2H, br, CH3CH2N-), 4,02 (2H, br, piperidin CH-), 6,80 (1H, m, ArH), 7,15 (3H, m, ArH), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
EKSEMPEL 25
Fremstilling av N,N-dietyl-4-(3-fluorfenylpiperidin-4-yliden-metyl)-benzamid
(forbindelse 39)
Fremgangsmåte, som for eksempel 20, ved bruk av forbindelsen i eksempel 24 (165 mg) gaN,N-dietyl-4-(3-fluorfenylpiperidin-4-yliden-metyl)-benzamid (108 mg, 87 %): 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,08 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 2,09 (1H, s, NH), 2,25 (4H, m, piperidin CH-), 2,84 (4H, br, piperidin CH-), 3,23 (2H, br, CH3CH2N-), 3,47 (2H, br, CH3CH2N-), 6,74 (1H, m, ArH), 6,86 (2H, m, ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H, m, ArH), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Dens HCl-salt: smp > 70°C (dekomp);
IR (NaCl) 2978,1605, 1478,1432,1290 cm-<1>;
Analyse beregnet for C23H27N2OF.HC10,25 CH2C121,50 H20:
C, 61,89 %; H, 7,04 %; N, 6,21 %;
Funnet: C, 61,97 %; H, 6,95 %; N, 6,22 %.
E) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 26
Forbindelsen i eksempel 26 ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i nedenstpende reaksjonsskjema 5.
(i) Fremstilling av 4'-iodacetanilid (forbindelse 40)
Til en oppløsning av 4-iodanilin (15 g, 69 mmol) i tørr CH2CI2 (100 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (14,09 g, 138 mmol) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2 timer. Det gråfargede bunnfallet som ble dannet under reaksjonen ble filtrert, vasket med eter og oppsamlet, moderoppløs-ningen ble konsentrert til tørrhet og AcOEt ble tilsatt, det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med eter og kombinert med det foregående faste stoffet som det ønskede produkt (15,95 g; 88,7 %).
'H NMR: (CDCI3) 8: 2,19 (3H, s, COCH3), 7,2 (1H, s, bt, -NH), 7,23 (2H, m, Ar), 7,61 (2H, m,Ar).
(ii) Fremstilling av 4-(4-acetamidobenzoyI)-N-t-butoksylkarbonylpiperidin (forbindelse 41)
Til en oppløsning av 4-iodacetanilid (11,7 g, 45 mmol) i tørr THF (200 ml) ble NaH (1,62 g, 67,5 mmol) tilsatt ved 0°C, reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, mens temperaturen under oppvarming steg til romtemperatur, fulgt av langsom tilsetning av n-BuLi (1,6 M i heptan, 54 mmol) ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og deretter ble N-t-butoksykarbonyl N'-metyl-N'-metoksylisonipekotamid (6,15 g, 30 mmol) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis via en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og deretter ble reaksjonen stoppet med vandig NH4Cl-oppløsning, og ekstraksjon ble foretatt med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet (vandig) NH4CI, saltoppløsning, tørket over MgSCU og konsentrert, og dette ga et råprodukt som ble ytterligere renset ved silisiumdioksydgelkolonnekromatografi ved anvendelse av MeOH-CH2Cl2 (0:100 ~ 5:95), hvilket ga det ønskede produktet (9,02 g, 87 %).
<*>H NMR: (CDCI3) 8: 1,47 (9H, s, (CH3)3), 1,6-1,8 (4H, m, piperidin), 2,21 (3H, s, COCH3), 2,9 (2H, m, piperidin), 3,37 (1H, m, COCH-), 4,15 (2H, m, piperidin), 7,46 (2H, m, Ar), 7,86 (1H, s, br, -CONH), 7,91 (2H, m, Ar).
(iii) Fremstilling av 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (forbindelse 42)
Fremgangsmåte som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 4, men benyttelse av 3-fluor-l-iodbenzen istedenfor 1-bromnaftalen, og dette ga tittelforbindelsen (93 %).
iH NMR: (DMSO-D6) 5: 1,2-1,3 (4H, m, piperidin), 1,37 (9H, s, (CH3)3), 2,0 (3H, s, COCH3), 2,65 (3H, br, piperidin), 3,95 (2H, m, piperidin), 6,98 (1H, m, Ar), 7,21-7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (1H, s, OC-NH)
(iv) Fremstilling av N-metyI-4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonyl-piperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (forbindelse 43)
Til en 2 M (vandig) NaOH-oppløsning (10 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoni-umhydrogensulfat (1,35 g, 3,97 mmol) fulgt av tilsetning av 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (825 mg, 1,86 mmol) og metyliodid (769 mg, 5,4 mmol) i 10 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 1 time, og avkjølt ned til romtemperatur. Diklormetanlaget ble samlet opp og dampet inn til ~ 1 ml. Etylacetat ble tilsatt og bunnfallet frafiltrert. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSC^, konsentrert til oppnåelse av et fast stoff som ble ytterligere renset ved MPLC ved bruk av MeOH-CtbC^ (5:95), og dette ga den rene tittelforbindelsen (770 mg, 93 %).
'H NMR: (CDCI3) 8:1,2-1,5 (4H, m, piperidin), 1,42 (9H, s, (CH3)3), 1,83 (3H, s, COCH3), 2,52 (1H, m, -CH-C-OH), 2,70 (2H, m, piperidin), 2,86 (1H, s, br, - OH), 3,21 (3H, s, NHC3), 4,15 (2H, s, br, piperidin), 6,90 (1H, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m, Ar).
EKSEMPEL 26
Fremstilling av N-metyI-4-(3-fluorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)acetanilid
(forbindelse 44)
Til en oppløsning av N-metyl-4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksylkarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (300 mg, 0,657 mmol) i tørr diklormetan (5 ml) ble trifluoreddiksyre (5,0 ml) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer og deretter kondensert. Resten ble oppløst i AcOEt (50 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med 2 N (vandig) NaOH, (vandig) NH4CI og saltoppløsning, og tørket over MgS04. Fjerning av oppløsningsmidler ga et råprodukt som ble renset ved MPLC ved eluering med MeOH-CH2Cl2-NH4OH (5:95:1) og dette ga det rene produktet (176 mg, 79%).
smp 235-137°C (dekomp)
IR (NaCl-film): (HCl-salt) v(maks) = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608,1580, 1507, 1429, 1381 cm<-1>
<!>H NMR: (CDCI3) 5: 1,89 (3H, s, COCH3), 1,95 (1H, s, -NH), 2,32 (4H, m, piperazin), 2,92 (4H, m, piperazin), 3,26 (3H, s, N-CH3), 6,81-7,28 (8H, m, Ar)
<13>C NMR: (CDCI3) 6: 22,4, 33,2, 33,3, 37,0, 48,3, 113,3 (m, C-F), 116,7 (m, C-F), 125,4,126,6,129,5,129,6,130,9,133,7,141,2,142,8,144,2,161,3,163,8,170,4.
ANALYSE: (%)
Analyse beregnet for C2iH23N2FOHCl: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47.
Funnet: C, 66,88; H, 6,44; N, 7,16.
F) Syntetisk reaksionsskiema for fremstilling av forbindelsen i eksempel 27
Forbindelsen i eksempel 27 ble fremstilt ved følgende prosedyre som vist i nedenstående reaksjonsskjema 6.
(i) Fremstilling av N-tert-butoksylkarbonyl-4-piperidin (forbindelse 46)
En blanding av forbindelse 45 (50 g, 0,325 mol) og di-tert-butyldikarbonat (71 g, 0,325 mol) i 300 ml diklormetan ble omrørt ved 0°C mens trietylamin (133 g, 1,32 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og råproduktet ble skilt mellom vann (400 ml) og dietyleter (400 ml). Den vandige fasen ble vasket med en ytterligere porsjon dietyleter (400 ml). Den kombinerte eteren ble vasket med vann (400 ml) og saltoppløsning (400 ml), og tørket over MgSCv Fjerning av oppløsningsmiddel ga forbindelse 46 som et blekgult fast stoff. (55,3 g, 85 %).
8H (400 MHz, CDC13) 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J = 6,1 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 6,1 Hz)
(ii) Fremstilling av 4-(4-metoksykarbonylbenzyliden)-piperidin-l-karboksyl-syretertbutylester (forbindelse 49)
Metyl 4-(brommetyl)benzoat (forbindelse 47) (11,2 g, 49 mmol) ble løst opp i 25 ml trimetylfosfitt og tilbakeløpskokt under N2 i 5 timer. Overskudd trimetylfosfitt ble fjernet ved kodestillasjon med toluen og dette ga uren 4-(dimetoksyfosforylmetyl)-benzosyremetylester (forbindelse 48).
8H (400 MHz, CDCI3) 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H, 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz.
Råproduktet (forbindelse 48) ble oppløst i tørr THF (200 ml) under N2 og avkjølt til -78°C. Litiumdiisopropylamid (32,7 ml, 1,5 M i heksaner, 49 mmol) ble tilsatt dråpevis. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. En oppløsning av forbindelse 46 (0,97 g, 49 mmol i 100 ml tørr THF) ble tilsatt dråpevis til reaksjonen og omrøring ble foretatt under N2 i 12 timer. Vann (300 ml) og etylacetat (300 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstraksjon foretatt. Den vandige fasen ble vasket med etylacetat (2 x 300 ml). Det kombinerte etylacetatet ble tørket over MgS04 og inndampet og dette ga et råprodukt som ble renset ved silisiumdioksydgelkromatografi (0-33 % etylacetat i heksaner) og dette ga forbindelse 49 som et hvitt fast stoff (5,64 g, 35 %).
5H(400 MHz, CDC139 1,44 (s, 1H); 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, 1H);
7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H). 8C-i3 (CDC13) 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8,128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6,166,8 ppm.
(NaCl) cm-<1> 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606,1427,1362,1276.
Analyse beregnet for C19H25NO4: C, 68,86 %; H, 7,60 %; N, 4,23 %;
Funnet: C, 69,1 %, H, 7,69 %; N, 4,25 %.
(iii) Fremstilling av 4-brom-4-[brom-(4-metoksyIkarbonylfenyI)-metyl]-piperidin-l-karboksylsyretertbutylester (forbindelse 50)
Til en oppløsning av forbindelse 49 (5,2 g, 16 mmol) i tørr diklormetan (200 ml) ble K2CO3 (1,0 g). En bromoppløsning (2,9 g, 18 mmol i 30 ml DCM) ble deretter tilsatt dråpevis ved 0°C og omrøring ble foretatt ved 1,5 timer ved romtemperatur. K2C03-materialet ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Råproduktet ble oppløst i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (200 ml), 0,5 M HC1 (200 ml) og saltoppløsning (200 ml), og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble inndampet og dette ga et råprodukt som ble omkrystallisert fra metanol hvilket ga forbindelse 50 som et hvitt fast stoff (6,07 g, 78 %).
5H (400 MHz, CDCI3), 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H); 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 5C-i3 (400 MHz, CDC13) 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0,130,3,130,4,141,9,154,5,166,3 ppm. v^ (NaCl) cm"<1 >3425, 2969, 1725,1669,1426,1365,1279,1243.
Analyse beregnet for: C^sB^M^: C, 46,6 %, H, 5,13 %, N, 2,85 %;
Funnet: C, 46,64 %, H, 5,16 %, N, 2,89 %.
(iv) Fremstilling av 4-[brom-(4-karboksyfenyl)-metylen]-piperidin-l-karboksylsyre tertbutylester (forbindelse 51)
Til en oppløsning av forbindelse 50 (5,4 g, 11 mmol) i metanol (300 ml) ved 40°C bøe 2,0 M NaOH (100 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 40°C. Det urene saltet ble isolert ved filtrering. Det faste stoffet ble tørket natten over i vakuum. Det tørre saltet ble oppløst i 40 % acetonitril/vann og pH-verdien ble justert til 2 ved bruk av konsentrert HC1. Det ønskede produktet (7)
(3,8 g, 87 %) ble isolert som et hvitt pulver ved filtrering.
SH (400 MHz, CDC13) 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H); 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H). 5C-i3 (400 MHz, CDCI3), 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2,137,7,145,2, 154,6, 170,3.
Analyse beregnet for: Ci8H22BrN04: C, 54,46 %; H, 5,60 %, N, 3,53 % Funnet: C, 54,66 %; H, 5,68 %; N, 3,59 %.
(v) Fremstilling av 4-[brom-(4-dietylkarbamoylfenyl)-metylen]-piperidin-l-karboksylsyre tertbutylester (forbindelse 52)
Til en oppløsning av forbindelse 51 (1,0 g, 2,5 mmol) i tørr diklormetan (10 ml) ved -20°C ble isobutylklorformiat (450 mg, 3,3 mmol) tilsatt. Etter 20 minutter ved - 20°C ble dietylamin (4 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble oppløsningsmidlet dampet inn, og reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og vann. Etylacetatet ble vasket med vann og saltoppløsning og tørket over MgS04 og fjernet ved inndampning. Råproduktet ble renset ved silisiumdioksydgelkromatografi (0-60 % etylacetat i heptaner) og dette ga produktet (forbindelse 52) som hvite nåler (800 mg, 73 %).
5H (400 MHz, CDCI3) 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, = J = 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H). 5C-i3 (400 MHz, CDC13) 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8,
137,1, 140,6, 154,6,170,5.
Analyse beregnet for C22H3iBrN203:C, 58,3 %, H, 6,92 %, N 6,21 % Funnet: C, 58,62 %, H, 6,89 %, N 6,21 %.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av N,N-dietyl-4-[piperidin-4-yliden(3-trifluormetylfenyl)-metyl] benzamid (forbindelse 54, Ar = 3-trifluormetylfenyl) (generell prosedyre)
Suzuki-koblingen av forbindelse 52 med en rekke forskjellige boronsyrer og den etter-følgende beskyttelses-erning ble utført i liten målestokk i parallell. Reaksjonene og væske-væske-ekstraksjonene ble utført i 25 x 150 mm kulturrør. Protokollen for en typisk reaksjon er angitt nedenfor.
Til en oppløsning av forbindelse 52 (25 mg, 57 umol) og tetrakis(trifenylfosfin) palladium^) i xylener (avgasset, 0,5 ml) ble det tilsatt 3-trifluorfenylboronsyre (28,5 mg, 150 umol) i etanol (avgasset, 0,5 ml) fulgt av 150 ul av 2 M Na2C03 (vandig) (300 umol). Reaksjonen fikk forløpe ved 80°C i 1,5 timer under Ar. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (1 ml) og dietyleter (1 ml) og ble virvlet. Den organiske fasen ble isolert og inndampet og dette ga et råprodukt (forbindelse 9, Ar = 3-trifluormetylfenyl).
Boc-gruppen ble fjernet ved behandling av råproduktet med 1 ml TF A. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble nevnte TFA dampet inn, og dette ga det urene TFA-saltet. Saltet ble nøytralisert med 1 M NH4OH (1,0 M) og ekstrahert i dietyleter (2x1 ml). Eterfasen ble surgjort med 4,0 M HC1 i dioksan (200 ul) og HCl-saltet ble ekstrahert i vann (2x1 ml). Den vandige saltoppløsningen ble vasket med dietyleter (2x1 ml) og lyofilisert, og dette ga produktet (forbindelse 54, Ar = 3-trifluormetylfenyl) som et hvitt pulver (10 mg, 39 %).
<*>H NMR (CDCI3) (base) 8 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, <*>H).
Analyse beregnet for C24H28N2OF3CI x 1,80 H20: C, 59,39; H, 6,56; N, 5,77;
Funnet: C, 59,39; H, 5,90; N, 5,77.
EKSEMPLER 28-52
Ved å følge den samme prosedyren som beskrevet for forbindelse 54 i eksempel 27, men ved å erstatte 3-trifluormetylfenylboronsyre med de respektive boronsyrene, ble de følgende forbindelsene også fremstilt.
EKSEMPEL 28
N,N-dietyl-4-(3-nitrofenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 55)
3-nitrofenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 8 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H); 3,52 (br, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H).
EKSEMPEL 29
N,N-dietyl-4-(4-toluylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 56)
p-toluylboronsyre ble benyttet.
<J>H NMR (CDCI3) (base) 8 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,31 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 6,95-7,28 (m, 8H).
EKSEMPEL 30
N,N-dietyM-(4-formylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 57)
4-formylfenylboronsyre ble benyttet.
<!>H NMR (CDCI3) (base) 8 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H), 2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s, 1H).
EKSEMPEL 31
N,N-dietyl-4-(3-klor-4-fluorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 58)
3-klor-4-fluorfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 8 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,30 (m, 4H), 2,86-2,91 (m, 4H); 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 6,93-7,30 (m, 7H).
EKSEMPEL 32
N,N-dietyl-4-(4-fluorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 59)
4-fluorfenylboronsyre ble benyttet.
<!>H NMR (CDCI3) (base) 8 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H); 2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H); 3,20 (br, 2H), 3,47 (br, 2H); 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
EKSEMPEL 33
N,N-dietyl-4-(2-fIuorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)benzamid (forbindelse 60)
2-fluorfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 6 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H).
EKSEMPEL 34
N,N-dietyl-4-(2,4-diklorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 61)
2,4-diklorfenylboronsyre ble benyttet.
<*>H NMR (DMSO) (HCl-salt) 5 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,20 (br, 2H).
EKSEMPEL 35
N,N-dietyl-4-(3,5-diklorfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 62)
3,5-diklorfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (DMSO) (HCl-salt) 5 1,03 (br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,10 (br, 2H).
EKSEMPEL 36
N,N-dietyl-4-(3-acetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 63)
3-acetylfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 8 1,11 (br, 3H), 1,20 (b, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
EKSEMPEL 37
N,N-dietyl-4-(3,5-trifluormetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzaniid
(forbindelse 64)
3,5-trifluormetylfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (DMSO) (HCl-salt) 5 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br, 2H).
EKSEMPEL 38
N,N-dietyl-4-(3-tiofenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 65)
3-tiofenylboronsyre ble benyttet.
<!>H NMR (DMSO) (HCl-salt) 6 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
EKSEMPEL 39
N,N-dietyl-4-(2-tiofenylpiperidin-4-ylidenmetyl)benzamid (forbindelse 66)
2-tiofenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 5 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 2,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H),.6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 3,6 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
EKSEMPEL 40
N,N-dietyl-4-(4-metyltiofenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 67)
4-metyltiofenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 8 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32-2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,01 (d, J = 6,0 hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
EKSEMPEL 41
N,N-dietyl-4-(3-aminofenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 68)
3-aminofenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCU) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,86-2,90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7m6 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
EKSEMPEL 42
N,N-dieryM-(4-trifluormetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 68)
4-trifluormetylfenylboronsyre ble benyttet.
<*>H NMR (DMSO) (HCl-salt) 8 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H).
EKSEMPEL 43
N,N-dietyl-4-(4-metoksyfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 70)
4-metoksyfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDC13) (base) 8 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz).
EKSEMPEL 44
N,N-dietyl-4-(3,4-diklorfenylpiperidm-4-yIidenmetyl)-benzamid (forbindelse 71)
3,4-diklorfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 8 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H); 2,28 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H).
EKSEMPEL 45
N,N-dietyl-4-(2-trifluormetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid
(forbindelse 72)
2-trifluormetylfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 8 10,5 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2-7,6 (m, 8H).
EKSEMPEL 46
N,N-dietyl-4-(3-toluylpiperidin-4-ylidenmetyl)benzamid (forbindelse 73)
m-tolylboronsyre ble benyttet.
<*>H NMR (CDCI3) (base) 8 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
EKSEMPEL 47
N,N-dietyl-4-(2-metoksyfenylpiperidin-4-yIidenmetyl)-benzamid (forbindelse 74)
2-metoksyfenylboronsyre ble benyttet.
'H NMR (CDCI3) (base) 5 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H).
EKSEMPEL 48
N,N-dietyl-4-(3-formylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 75)
3-formylfenylboronsyre ble benyttet.
<J>H NMR (CDCI3) (base) 8 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,90-2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H), 7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s, 1H).
EKSEMPEL 49
N,N-dietyl-4-(2-naftylpiperidin-4-ylidenraetyl)-benzamid (forbindelse 76)
2-naftylboronsyre ble benyttet.
<*>H NMR (CDCI3) (base) 51,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H), 2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H).
EKSEMPEL 50
N,N-dietyl-4-(2-formylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 77)
2-formylfenylboronsyre ble benyttet.
'H-NMR (CDCI3) (base) 8 1,09 (br, 3H), 1,18 (br 3H, 1,70-2,10 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,13-7,40 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H)..
EKSEMPEL 51
N,N-dietyl-4-(4-acetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 78)
4-acetylfenylboronsyre ble benyttet.
<*>H NMR (CDCI3) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,3 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
EKSEMPEL 52
N,N-dietyl-4-(3-trifluormetylfenylpiperidin-4-ylidenmetyl)benzamid
(forbindelse 79)
3-trifluormetylfenylboronsyre ble benyttet.
<*>H NMR (CDCI3) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 8t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, 8H).
EKSEMPEL 53
Fremstilling av N,N-dietyl-4-([l-(2,6-diaminoheksanoyl)-piperidin-4-yliden]-fenylmetyl)-benzamid (forbindelse 80)
L-Boc-Lysin(Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) ble løst opp i tørr telrahydrofuran (5 ml) under nitrogen ved -15°C. N-metylmorfolin (0,11 ml, 1,0 mmol) og deretter isobutylklorformiat (0,13 ml, 1 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble N,N-dietyl-4-(fenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 6) (0,35 g, 1,0 mmol) tilsatt i tetrahydrofuran (1 ml) og temperaturen fikk stige til 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet på silisiumdioksydgel. MPLC på silisiumdioksydgel (0-100 % etylacetat i heptan) ga 0,4 g.
Produktet (0,40 g, 0,56 mmol) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml) i 30 minutter, og deretter ble de flyktige stoffene dampet inn. Resten ble oppløst i eddiksyre (25 ml) og utsatt for hydrogenolyse i 1,5 timer med hydrogen (1 atm) over palladium på karbon (10 %, 0,10 g). Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten renset ved kromatografi på en kort reversfase (RP-18) -kolonne, ved eluering med 0-30 % acetonitril i vann. Det frie aminet ble ekstrahert med 5 % kaliumkarbonat/metylenklorid og dette ga 123 mg, og deretter ble behandling foretatt med to ekvivalenter av saltsyre i metanol/vann. Lyofilisering ga dihydrokloridsaltet.
<X>H NMR: (fritt amin, CD3OD): 5 1,0-1,7 (m, 16 H, amid-Me, piperidin-H, lysin-H), 2,3-2,7 og 3,0-4,5 (m, 11H, amid-H, piperidin-H, lysin-H), 4,8 (s, 4H, 2 NH2), 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H). C29H40N4O2 x 2,4 H20 x 2 HC1 krever: C: 58,76, H: 7,96, N: 9,43. Funnet C: 58.70, H: 7,51, N: 9,33.
EKSEMPEL 54
Fremstilling av 4-[(4-dierylkarbamoylfenyl)-fenylmetylen]-piperidin-l-karboksylsyrefosfonooksymetyleser (forbindelse 81)
N,N-dietyl-4-(fenylpiperidin-4-ylidenmetyl)-benzamid (forbindelse 6) (0,62 g, 1,8 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og 1,8-bisdiaminonaftalen (0,42 g, 2,0 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og klormetylklorformiat (0,25 g, 2,0 mmol) ble tilsatt dråpevis i metylenklorid (1 ml). Etter 1 timer ved 25°C ble en ytterligere porsjon av først 1,8-bisdiaminonaftalen (0,21 g, 1,0 mmol) og deretter klormetylklorformiat (0,12,1,0 mmol) tilsatt. Etter totalt 4 timer ble oppløsningen vasket med 1 M HC1, saltoppløsning ot tørket (MgS04) og inndampning ga 0,62 g. Resten ble løst opp i toluen (25 ml), sølvdibenzylfosfat (0,81 g, 2,1 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 80°C. Oppløsningen ble filtrert, deretter vasket med 5 % kaliumkarbonatoppløsning, saltoppløsning, tørket (K2C03), og dampet inn. MPLC på silisiumdioisydgel (0 til 100 % etylacetat i heptan) ga 0,66 g (0,96 mmol, 54 %). Resten ble oppløst i etylacetat (50 ml) og utsatt for hydrogenolyse (1 atm hydrogen) med palladium på karbon (10 %, 0,3 g) i 2 timer. Etter filtrering og inndampning av oppløsnings-middelet ble produktet behandlet med 2 ekvivalenter av natriumhydroksyd i
metanol/vann. Lyofilisering ga dinatriumsaltet av produktet som et hvitt fast stoff.
'H NMR: (D20): 8 = 1,03, 1,20 (2m, 6H, amid-Me), 2,34 (m, 4H, piperidin-H), 3,19-3,61 (m, 8H, amid-CH2, piperidin-H), 5,44 (d, J = 13 Hz, 2H, OCH20), 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
5 Forbindelser 80 og 81 respektivt, er egnede prolegemidler av forbindelsene av generell formel (I). G) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsene i eksempler 55- 57 0 Forbindelsene i eksempler 55, 56 og 57 ble fremstilt ved å følge prosedyren i nedenstående reaksjonsskjema 7.
(i) Fremstilling av tert-butyl-4-[brom[4-(morfolinokarbonyl)fenyl]metylen-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 82)
Til en oppløsning av forbindelse 51, fremstilt ifølge reaksjonsskjema 6 (0,25 g, 0,625 mmol) og nydestillert trietylamin (0,5 ml) i diklormetan (12 ml) ble oksalylklorid (0,38 ml, 2,0 M, 0,75 mmol) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og oppløsningsmidlet og overskudd reagenser ble fjernet i vakuum, hvilket ga syrekloridet som et råprodukt som ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
Morfolin (65 mg, 0,65 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av syrekloridet (0,65 mmol) og trietylamin (0,5 ml) og diklormetan (5 ml). Reaksjonen fikk forløpe i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum. Råproduktet ble skilt mellom etylacetat (25 ml) og vann (25 ml). Vannet ble vasket med etylacetat og det kombinerte etylacetatet ble vasket med 2 M NaOH (2 x 25 ml), 2 M HC1 (2 x 25 ml), saltoppløsning (1 x 25 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette ga produktet (forbindelse 82) (294 mg, 97 % utbytte).
<*>N nmr CDC13 (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
(ii) Fremstilling av tert-butyl-4-{brom[4-(piperidinokarbonyl)fenyl]metylen}-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 83)
Samme prosedyre som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 82, men ved bruk av piperidin i steden for morfolin.
'H nmr CDC13 (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(iii) Fremstilling av tert-tubyl-4-{brom[4-(tetrahydro-lH-l-pyrrolylkarbonyl) fenyl]metylen}-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 84)
Samme prosedyre som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 82, men ved anvendelse av pyrrolidin i steden for morfolin.
'H nmr CDC13 (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 55
Fremstilling av 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-ylmetyl]fenylmorfolin-4-yl-metanon
(forbindelse 85)
Til en oppløsning av forbindelse 82 (37 mg, 0,082 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (5 mg, 0,0043 mmol) i xylener (avgasset, 0,5 ml) ble 3-fluorfenylboronsyre (25 mg, 0,18 mmol) tilsatt i etanol (avgasset, 0,5 ml) fulgt av 150 ul 2 M Na2CC>3 (vandig) (300 umol). Reaksjonen fikk forløpe ved 80°C i 2 timer under argon. Reak-sjonsblandigen ble fortynne med vann (1 ml) og dietyleter (1 ml) og virvlet. Den organiske fasen ble isolert og inndampet og dette ga et råprodukt som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Boc-gruppen ble fjernet ved behandling av råproduktet ble 1 ml TF A. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble nevnte TFA dampet inn, hvilket ga det urene TFA-saltet. Saltet ble nøytralisert med 1 M NH4OH (1,0 M) og ekstrahert i dietyleter (2 x 1 ml). Eterfasen ble surgjort med 4,0 M HC1 i dioksan (200 ul) og HCl-saltet ble ekstrahert i vann (2 x 1 ml). Den vandige saltoppløsningen ble vasket med dietyleter (2x1 ml) og lyofilisert og dette ga produktet som et hvitt pulver.
<!>H NMR CDCI3 (400 MHz) 5 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J - 7,6 Hz, 2H).
EKSEMPEL 56
Fremstilling av 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-ylmetyl]-fenylpiperidin-l-yl-metanon
(forbindelse 86)
Samme prosedyre som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 85, men ved bruk av forbindelse 83 som utgangsmateriale.
'H NMR CDC13 (400 MHz) 6 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14 (br, 4H), 3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EKSEMPEL 57
Fremstilling av 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-ylmetyl]-fenylpyrrolidin-l-yl-metanon
(forbindelse 87)
Samme prosedyre som for fremstillingen av forbindelse 85, men ved bruk av forbindelse 84 som utgangsmateriale.
<!>H NMR CDCI3 (400 MHz) 6 1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 8s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
H) Syntetisk reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsene i eksempler 58- 68
Forbindelsene i eksempler 58-68 ble fremstilt ved å følge prosedyren i nedenstående reaksjonsskjema 8 (a)-(c).
(i) Fremstilling av 4-[brom-(4-etoksykarbonylaminofenyl)-metyl]-piperidin-l-karboksylsyre tertbutylester (forbindelse 88)
Til en blanding av forbindelse 51, fremstilt ifølge reaksjonsskjema 6 (0,25 g, 0,625 mmol) i toluen (5 ml) ble difenylfosforylazid (0,192 g, 0,70 mmol) og trietylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) tilsatt. Etter omrøring av blandingen under argon ved 95°C i 2 timer ble et overskudd av vannfri etanol (2 ml) og trietylamin (0,1 ml) tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved 95°C i ytterligere 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen skilt mellom vann og dietyleter. Eteren ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fjernet i vakuum hvilket ga produktet (forbindelse 88) som et gyllenbrunt skum (300 mg, 99% utbytte).
<]>H NMR CDC13 (400 MHz) 5 1,30 8t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(ii) Fremstilling av 4-[(4-etoksykarbonylaminofenyl)-(3-fiuorfenyl)-metyl]-piperidin-l-karboksylsyretertbutylester (forbindelse 92)
Suzuki-koblingen av de fire vinylbromidene (forbindelser 88-91) med 3-fluorfenylboronsyre ble utført i parallell. Reaksjonene og væske-væske-ekstraksjonene ble utført i 25 mm x 150 mm kulturrør. Protokollen for en typisk reaksjon er angitt nedenfor.
Til en oppløsning av forbindelse 88 (0,30 g, 0,625 mmol) og tetrakis(tirfenylfos-fin) palladium(O) (50 mg) i toluen (avgasset, 5 ml) ble 3-fluorfenylboronsyre (0,182 g, 1,3 mmol) i etanol (avgasset, 5 ml) tilsatt fulgt av 0,75 ml 2 M Na2C03 (vandig) (1,5 mmol). Reaksjonen fikk forløpe ved 80°C i 3 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og dietyleter og virvlet. Den organiske fasen ble isolert og inndampet og dette ga et råprodukt. Råproduktet ble renset ved silisiumdioksydgelkromatografi (0-50 % EtOAc i heksaner) og dette ga produktet (forbindelse 92) som et hvitt pulver (0,166 g, 58 % utbytte).
<J>H NMR CDCI3 (400 MHz) 8 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33 (m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10
Hs, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
EKSEMPEL 58
Fremstilling av 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-yl-metyl]-fenylkarbaminsyreetylester
(forbindelse 96)
Fjerningen av BOC-beskyttelsesgruppen ble utført i liten målestokk i parallell i reagens-rør (13 mm x 100 mm). En typisk prosedyre er beskrevet nedenfor.
BOC-gruppen ble fjernet ved behandling av forbindelse 92 (50 mg, 0,11 mmol) med HC1 i dioksan (4,0 M, 2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmidlet og HC1 ble fjernet i vakuum og dette ga produktforbindelsen 96 som et hvitt pulver etter lyofilisering (40 mg, 99 % utbytte).
<!>H NMR CDC13 (400 MHz) 6 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
EKSEMPEL 59
Fremstilling av 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-ylmetyI]-fenylmetyIkarbaminsyre-etylester (forbindelse 100)
Alkyleringen av amidnitrogenet ble utført i liten målestokk i parallell i reagensrør (13 mm x 100 mm). En typisk prosedyre er angitt nedenfor.
Til en oppløsning av forbindelse 92 (50 mg, 0,11 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble det tilsatt metyliodid (31 mg, 0,22 mmol), vandig natriumhydroksyd (1,0 ml, 2 M) og tetra-butylammoniumsulfat (44 mg, 0,13 mmol). Oppløsningen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble diklormetanen separert og dampet inn. Eter ble tilsatt til resten og det hvitfargede tetrabutylammoniumiodidet ble fjernet ved filtrering. Eteren ble fjernet i vakuum og dette ga råproduktforbindelsen 100 som en klar olje. BOC-gruppen ble fjernet ved behandling med HC1 i dioksan, som beskrevet ovenfor, og dette ga produktet som et hvitt pulver etter lyofilisering (17 mg, 42 % utbytte).
'H NMR CDCI3 (400 MHz) 8 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H).
EKSEMPEL 60
Fremstilling av 4-[(l-benzylpiperidin-4-yl)-(3-lfuorfenyl)-metyl]-fenylkarbamin-syreetylester (forbindelse 116)
Benzyleringen av forbindelse 100 ble utført i liten målestokk i parallell i reagensrør (13 mm x 100 mm). En typisk prosedyre er angitt nedenfor.
Den frie baseformen av forbindelse 100 ble oppnådd ved tilsetning av ammomum-hydroksyd (IM, 0,5 ml) til en vandig oppløsning av forbindelse 100 (0,046 mmol) og ekstrahert i eter. Eteren ble fjernet i vakuum, hvilket ga en olje som ble løst opp i diklormetan og behandlet med benzylbromid (0,14 ml av 0,5 M i diklormetan) og trietylamin (0,05 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Produktet ble løst opp i vann/acetonitril/HCl (2:1:0,5 M) og lyofilisert, og dette ga produktforbindelsen 108 som et hvitt pulver.
<!>H NMR CDCI3 (400 MHz) 8 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m, 7H)
EKSEMPLER 61-68
Følgende forbindelser ble også fremstilt ved å følge synteseveiene beskrevet i reaksjons-skjemaer 8 (a)-(c). Den beste måten for utførelse av oppfinnelsen, som i øyeblikket er kjent, er å benytte forbindelsene 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104,106 og 109.
Farmasøytiske preparater
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, intra-muskulært, subkutant, topisk, intranasalt, intraperetonealt, intratorakalt, intravenøst, epiduralt, intratekalt, intracerebroventrikulært og ved injeksjon i leddene.
Den foretrukne administrasjonsveien er oralt, intravenøst eller intramuskulær.
Doseringen vil avhenge av administrasjonsveien, sykdommens alvorlighet, pasientens alder og vekt og andre faktorer som normalt tatt i betraktning av den aktuelle legen, ved bestemmelse av den individuelle kuren og doseringsnivået som passer best for en spe-siell pasient.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, cachets og supposi-torier.
En fast bærer kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynnings-midler, smaksstoffer, oppløseliggj ørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, eller tablettdesintegreringsmidler; den kan også være et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et findelt fast stoff som er i en blanding med den findelte aktive komponenten. I tabletter blir den aktive komponenten blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskapene i egnede mengdeforhold og kompaktering foretas til den ønskede form og størrelse.
For fremstilling av suppositoriepreparater blir først en lavtsmeltende voks slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør smeltet og den aktive bestanddelen disper-geres for eksempel deri ved omrøring. Den smeltede homogene blandingen helles deretter i former av hensiktsmessig størrelse og får avkjøle og stivne.
Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter er acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumacetat, camsylat, karbonat, klorid, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, furnarat, glukaptat, glukonat, glutamat, glykollylarsamlat, heksylresor-cinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, iodid, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelatmesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, mucat, napsylat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, suksinat, sulfat, tannat, tartrat, tecolat, trietiodid, benzatin, klorprocain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, procain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink.
Foretrukne akseptable salter er hydrokloridene og sitratene.
Betegnelsen preparat er ment å innbefatte formuleringen av den aktive komponenten med innkapslingsmateriale som en bærer, hvilket gir en kapsel i hvilken den aktive komponenten (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer som således er i forening dermed. Likeledes er cachets inkludert.
Tabletter, pulvere, cachets og kapsler kan benyttes som faste doseringsformer egnet for oral administrasjon.
Preparater i flytende form inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Sterile vannoppløsninger eller vannpropylenglykoloppløsninger av de aktive forbindelsene kan nevnes som et eksempel på flytende preparater egnet for parenteral administrasjon. Flytende preparater kan også formuleres i oppløsning i vandig polyetylenglykoloppløsning.
Vandige oppløsninger for oral administrasjon kan fremstilles ved oppløsning av den
aktive komponenten i vann og tilsetning av egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabilisa-torer og fortykningsmidler etter ønske. Vandige suspensjoner for oral bruk kan fremstilles ved dispergering av den findelte aktive komponenten i vann sammen med et viskøst materiale slik som naturlige syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriurnkar-boksymetylcellulose, og andre suspensjonsmidler som er kjent innen den farmasøytiske formuleringsteknikk.
De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i enhetsdoseirngsform. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseirngsformen kan være et pakket preparat, hvor pakken inneholder atskilte mengder av preparatene, for eksempel pakkede tabletter, kapsler og pulvere i små flasker eller ampuller. Enhetsdoseirngsformen kan også være en kapsel, cachet eller selve tabletten, eller den kan være det passende antallet av hvilke som helst av disse pakkede formene.
BIOLOGISK EVALUERING
A) IN VITRO-MODELL
Cellekultur
Humane 293S-celler som uttrykker klonede humane u-, 5- og K-reseptorer og neomycin-resistens ble dyrket i suspensjon ved 37°C og 5 % CO2 i rystekolber inneholdende kal-siumfritt DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 og 600 ug/ml geneticin.
Membranfremstilling
Celler ble pelletisert og resuspendert i lysisbuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, med PMSF tilsatt like før bruk til 0,1 mM fra et 0,1 M forråd i etanol), inkubert på is i 15 minutter, deretter homogenisert med en polytron i 30 sek. Suspensjonen ble sentrifugert ved 1000 g (maks) i 10 min ved 4°C. Supernatanten ble oppbevart på is og pelletene resuspendert og sentrifugert som før. Supernatantene fra begge sentrifugeringer ble kombinert og sentrifugert ved 46 000 g (maks) i 30 minutter. Pelletene ble resuspendert i kald Tris-buffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) og sentrifugert på nytt. De sluttelige pelletene ble resuspendert i membranbuffer (50 mM Tris, 0,32 M sukrose, pH 7,0). Aliquoter (1 ml) i propylenrør ble frosset i tørris/etanol og oppbevart ved -70°C inntil bruk. Proteinkonsentrasjonene ble bestemt ved en modifisert Lowry-analyse med SDS.
Bindingsanalyser
Membraner ble tinet ved 37°C, avkjølt på is, ført tre ganger gjennom en nr 25 nål, og fortynnet i bindingsbuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, som ble oppbevart ved 4°C etter filtrering gjennom et 0,22 m filter, og hvortil det nylig hadde blitt tilsatt 5 ug/ml aprotinin, 10 um bestatin, 10 um diprotin A, ingen DTT). Aliquoter på 100 ul (for ug protein, se tabell 1) ble tilsatt til isavkjølte 12 x 75 mm polypropylenrør inneholdende 100 ul av den passende radio liganden (se tabell 1) og 100 ul av testpeptider ved forskjellige konsentrasjoner. Total (TB) og ikke-spesifikk (NS) binding ble bestemt i henholdsvis fravær og nærvær av 10 um nalokson. Rørene ble virvlet og inkubert ved 25°C i 60-75 minutter, hvoretter innholdet ble hurtig vakuumfiltrert og vasket med ca 12 ml/rør isavkjølt vaskebuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCy gjennom GF/B-filtere (Whatman) forbløtet i minst 2 timer i 0,1 % polyetylenimin. Radioaktiviteten (dpm) som ble tilbake på filtrene ble målt med en betateller etter bløtlegging av filtrene i minst 12 timer i minifiasker inneholdende 6-7 ml scintillasjonsvæske. Dersom analysen arrangeres i 96-steders dype brønnplater foregår filtreringen over 96-steders PEI-bløtlagte unifiltre som ble vasket med 3 x 1 ml vaskebuffer, og tørket i en ovn ved 55°C i 2 timer. Filterplatene ble talt i et TopCount (Packard)-apparat etter tilsetning av 50 ul MS-20 scintillasjonsvæske/brønn.
Dataanalyse
Den spesifikke bindingen (SB) ble beregnet som TB-NS og SB-verdien i nærvær av forskjellige testpeptider ble uttrykt som prosent av SB-kontroll. Verdiene for IC50 og Hill-koeffisient (nn) for ligander ved fortregning av spesifikt bundet radioligand ble beregnet fra logit-plottinger eller kurvetilpasningsprogrammer slik som Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot eller ReceptorFit. Verider for K; ble beregnet fra Cheng-Prussoff-ligningen. Gjennomsnitt ± S.E.M.-verdier for IC50, Kj og nH ble rapportert for ligander testet i minst tre fortregningskurver.
Reseptormetningsforsøk
Ks-radioligandverdier ble bestemt ved utførelse av bindingsanalysene på cellemem-braner med de passende radioligandene ved konsentrasjoner varierende fra 0,2 til 5 ganger den beregnede K5-verdien (opptil 10 ganger, dersom mengder av nødvendig radioligand er mulig). Den spesifikke radioligandbindingen ble uttrykt som pmol/mg membranprotein. Verdier for K§ og Bmaks fra individuelle forsøk ble oppnådd fra ikke-lineære tilpasninger av spesifikt bundet (B) mot nM fri (F) radioligand fra individ, ifølge en "one-site"-modell.
B) BIOLOGISK MODELL (IN VIVO-MODELL)
FREUNDS KOMPLETTE ADJUVANT (FCA) OG ISJIASNERVEMANSJETT-INDUSERT MEKANO-ALLODYNIAI ROTTE
Dyr
Sprague-Dawley-hannrotter (Charles River, St-Constant, Canada) som veide 175-200 g ved tidspunktet for inngrep ble benyttet. De ble oppbevart i grupper på tre i rom som termostatisk ble holdt ved 20°C med en 12:12 timers lys-/mørke-syklus, og med fri adgang til for og vann. Etter ankomst fikk dyrene akklimatisere seg i minst 2 dager før inngrep. Forsøkene var godkjent av den behørige Medical Ethical Committee for dyrestu-dier.
EKSPERIMENTELL PROSEDYRE
FREUNDS KOMPLETTE AD JUV ANS
Rottene ble først anestisert i et Halothane-kammer hvoretter 10 ul av FCA ble injsert s.c. i det dorsale området i venstre fot, mellom andre og tredje eksterne tær. Dyrene fikk deretter komme seg fra anestesi under observasjon i deres hjemmebur.
ISJIASNERVEMANSJETT
Dyrene ble preparert ifølge metoden beskrevet Mosconi og Kruger (1996). Rotter ble bedøvet med en blanding av Ketamine/Xylazine i.p. (2 ml/kg) og plassert på deres høyre side og et innsnitt foretatt over, og langs aksen til, venstre lårbens lateralside. De øvre kvadricepsmusklene ble trukket fra hverandre for å blottlegge isjiasnerven omkring hvilken det ble anbragt en plastmansjett (PE-60 rør, 2 mm langt). Såret ble deretter lukket i to lag med 3-0 vicryl- og silkesuturer.
BESTEMMELSE AV MEKANO-ALLODYNIA VED ANVENDELSE AV VON FREY-TESTING
Testing ble utført mellom kl 08:00 og 16:00 ved anvendelse av metoden beskrevet av Chaplan et al (1994). Rotter ble plassert i pleksiglassbur oppå en trådnettbunn som ga adgang til poten, og fikk tilvende seg i 10-15 minutter. Det testede området var den midtre fotsålen på venstre bakpote, idet de mindre følsomme fotputene ble unngått. Poten ble berørt ved en serie av 8 Von Frey-hår med logaritmisk inkrementell stivhet (0,41, 0,69,1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 og 15,14 gram; Stoelting, 111, USA). VonFray-håret ble tilført fra under trådnettgulvet perpendikulært på fotsåleoverflaten med tilstrek-kelig kraft til å forårsake en svak bøying mot poten, og holdt i ca. 6-8 sekunder. En positiv respons ble notert dersom poten ble trukket brått tilbake. Unnviking umiddelbart ved fjerning av håret ble også ansett som en positiv respons. Flytting omkring ble ansett som en tvetydig respons og i slike tilfeller ble stimulusen gjentatt.
TEST1NGSPROTOKOLL
Dyrene ble testet på postoperativ dag 1 for den FCA-behandlede gruppen og på postoperativ dag 7 for isjiasnervemansjettgruppen. 50 % tilbaketrekkingsterskelverdien ble bestemt ved anvendelse av opp-ned-metoden til Dixon (1980). Testing ble startet med 2,04 g håret, i midten av serien. Stimuli ble alltid presentert på en konsekutiv måte, enten oppstigende eller nedstigende. I fravær av en potetilbaketrekningsrespons til det innledningsvis valgte håret ble en sterkere stimulus presentert; i tilfelle av potetilbake-trekking ble den neste svakere stimulus valgt. Optimal terskelverdiberegning ved denne metoden krever 6 responser i den umiddelbare nærhet av 50 %-terskelverdien, og telling av disse 6 responsene begynte da den første forandringen i respons inntraff, for eksempel terskelverdien ble først krysset. I tilfeller der terskelverdier falt utenfor stimulusom-rådet ble det benyttet verdier på henholdsvis 15,14 (normal sensitivitet) eller 0,41 (mak-simalt allodynisk). Det resulterende mønstret av positive og negative responser ble satt opp i tabellform ved anvendelse av konvensjonen, X = ingen tilbaketrekking; O = tilbaketrekking, og 50 % tilbaketrekkingsterskelverdien ble interpolert ved bruk av formelen:
hvor Xf = verdi for siste benyttede von Fray-hår (log-enheter); k = tabellverdi (fra Chaplan et al (1994) for mønstret av positive/negative responser; og 8 = gjennomsnittlig forskjell mellom stimuli (log-enheter). Her 5 = 0,224.
Von Fray-terskelverdier ble dannet om til prosent av maksimum mulig effekt (% MPE) ifølge Chaplan et al. 1994. Følgende ligning ble benyttet for å beregne % MPE:
ADMINISTRASJON AV TESTSUBSTANS
Rotter ble injisert (subkutant, intraperetonealt eller oralt) med en testsubstans før Von Fray-testing, hvor tiden mellom administrasjon mellom testforbindelse og Von Fray-testen varierte avhengig av typen av testforbindelse.
Definisjoner:
Følgende forkortelser har de angitte betydninger:
Ac = acetyl
Ar = aryl
t-BOC = tertiærbutoksykarbonyl t-Bu = tertiær butyl
Et = etyl
iPr = isopropyl
Me = metyl
Ph = fenyl
Pr = propyl
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
TMEDA = N,N,N\N'-tetrametyletylendiamin.
Terapeutiske data
Terapeutiske data for forbindelser av formel (I) oppnådd ved bruk av de ovenfor angitte tester og prosedyrer er angitt i nedenstående tabell.

Claims (19)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (I) hvor: R<1> er valgt fra hydrogen, en forgrenet eller rettkjedet C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C3-Cg sykloalkyl, C4-Cg (alkylsykloalkyl), hvor alkyl er C4-C2 alkyl og sykloalkyl er C3-C6 sykloalkyl; hvor n = 1-6; fenyl-Ci-C4-alkyl, hvor fenyl eventuelt og uavhengig kan være substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hvilke som helst av hydrogen, halogen, Ci-Cé-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; og A er valgt fra: hvor R<8> og R<9> er Ci-C6-alkyl, R<12> er H eller C,-C6-alkyl, R<13> er Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; Q er morfolinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl; Ber: en subsitituert eller usubstituert fenyl, naftyl, benzofuranyl, kinolyl eller tienyl, eventuelt og uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, CF3, halogen, NO2, formyl, Ci-C6-alkyl, S-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkanoyl, Ci-C6-alkoksy eller amino; R<4> og R<5> er hver og uavhengig som definert for R<1> ovenfor; samt farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av formel (I) og isomerer eller hydrater derav.
2. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at A er valgt fra: hvor R8 og R<9> er C,-C6-alkyl, R<12> er H eller Ci-C6-alkyl, R<13> er Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; Q er valgt fra morfolinyl, piperidinyl og pyrrolidinyl; R<1>, R<4> og R5 er hver og uavhengig valgt fra hydrogen, en forgrenet eller rettkjedet C1-C4 alkyl, C3-C5 sykloalkyl, C4-C8 (alkylsykloalkyl), hvor alkyl er C1-C2 alkyl og sykloalkyl er C3-C6 sykloalkyl; B er fenyl, naftyl, benzofuranyl eller kinolinyl, hver eventuelt og uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, CF3, halogen, NO2, formyl, Ci-C6-alkyl, S-C]-C6-alkyl, Ci-Cé-alkanoyl, Ci-C6-alkoksy eller amino.
3. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 2, karakterisert v e d at A er: hvor R8 og R<9> begge er etyl; R<1> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, -CH2CH=CH2, eller -CH2-cyklopropyl; B er valgt fra fenyl, naftyl, benzofuranyl og kinolinyl, hver eventuelt uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydrogen, CF3, halogen, NO2, formyl, Ci-C6-alkyl, S-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkanoyl, Ci-C6-alkoksy eller amino.
4. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at forbindelsen er hvilken som helst av
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den er i form av dens hydroklorid-, sulfat-, tartrat-eller citratsalter.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i terapi.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at terapien er smertebehandling.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at terapien er rettet mot gastrointestinale forstyrrelser.
10. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at terapien er rettet mot spinalskader.
11. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at terapien er rettet mot forstyrrelser i det sympatiske nervesystemet.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av smerte.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av gastrointestinale forstyrrelser.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av spinalskader.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 som en aktiv bestanddel, sammen med en farmakologisk og farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at a) et keton av formel (1) hvor R<1> er som definert i formel (I) i krav 1, og X er en avspaltningsgruppe, omsettes med en organometallisk reagens av formel (j) eller (k) hvor A og B er som definert i formel (I) i krav 1, og M er en metallgruppe; og at reaksjonen eventuelt utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse av formel (h) hvor A, B og R<1> er som definert i formel (I) i krav 1 og hvor R<1> også kan være tertbutoksykarbonyl; b) forbindelsen av formel (h) dehydratiseres, hvilket gir en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1.
17. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor A og B er som definert i formel (I) i krav 1.
18. Forbindelse av formel (h) ifølge trinn a) i krav 16, karakterisert ved at A er hvor R8 og R<9> begge er en etylgruppe.
19. Forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved at den er hvilken som helst av
NO19993022A 1996-12-20 1999-06-18 Nye forbindelser med analgetisk effekt, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, fremgangsmåtefor deres fremstilling og mellomprodukter NO313670B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604785A SE9604785D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
SE9702535A SE9702535D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 New compounds
PCT/SE1997/002050 WO1998028275A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993022D0 NO993022D0 (no) 1999-06-18
NO993022L NO993022L (no) 1999-08-20
NO313670B1 true NO313670B1 (no) 2002-11-11

Family

ID=26662830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993022A NO313670B1 (no) 1996-12-20 1999-06-18 Nye forbindelser med analgetisk effekt, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, fremgangsmåtefor deres fremstilling og mellomprodukter

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6187792B1 (no)
EP (1) EP0946511B1 (no)
JP (1) JP4324652B2 (no)
KR (1) KR100549144B1 (no)
CN (2) CN100519528C (no)
AR (1) AR010376A1 (no)
AT (1) ATE296288T1 (no)
AU (1) AU737999B2 (no)
BR (1) BR9714055B1 (no)
CA (1) CA2274074C (no)
CZ (1) CZ295557B6 (no)
DE (1) DE69733362T2 (no)
EE (1) EE03824B1 (no)
ES (1) ES2241060T3 (no)
HK (1) HK1022689A1 (no)
HU (1) HU226724B1 (no)
ID (1) ID22074A (no)
IL (2) IL130535A0 (no)
IS (1) IS2210B (no)
MY (1) MY119403A (no)
NO (1) NO313670B1 (no)
NZ (1) NZ336029A (no)
PL (1) PL189196B1 (no)
PT (1) PT946511E (no)
RU (1) RU2193029C2 (no)
SK (1) SK283211B6 (no)
TR (1) TR199901417T2 (no)
TW (1) TW548271B (no)
WO (1) WO1998028275A1 (no)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2003500392A (ja) * 1999-05-25 2003-01-07 セプラコール， インク． 複素環式鎮痛性化合物およびその使用方法
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6306876B1 (en) 1999-12-22 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
WO2001060796A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
BR0108965A (pt) 2000-03-03 2002-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 3-(diarilmetileno)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
US6790854B2 (en) 2000-03-24 2004-09-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101767D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
IL161348A0 (en) 2001-10-15 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists
WO2003057223A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
BRPI0409570A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Pfizer Prod Inc derivados de 3-benzidrilideno-8-aza-biciclo[3.2.1]octano com atividade receptora de opióides
JP2007503457A (ja) * 2003-05-16 2007-02-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
JP4730096B2 (ja) * 2003-05-20 2011-07-20 味の素株式会社 新規ピペリジン誘導体
US7589103B2 (en) 2003-06-27 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic-bridged piperidinylidene derivatives as 8-opioid modulators
CN1856461A (zh) * 2003-07-28 2006-11-01 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物
KR20140015122A (ko) 2003-10-01 2014-02-06 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1737853A1 (en) * 2004-02-03 2007-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane derivatives
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
WO2007030089A1 (en) 2004-08-05 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta- opioid modulators
SE0402485D0 (sv) * 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
CN101115751A (zh) 2004-12-22 2008-01-30 詹森药业有限公司 三环δ-阿片样物质调节剂
US7589104B2 (en) 2004-12-22 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic-bridged piperidinyline derivatives as §-opioid modulators
CN101128460A (zh) 2005-01-06 2008-02-20 詹森药业有限公司 三环的δ-阿片样物质调节剂
US7557875B2 (en) 2005-03-22 2009-07-07 Industrial Technology Research Institute High performance flexible display with improved mechanical properties having electrically modulated material mixed with binder material in a ratio between 6:1 and 0.5:1
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
JP2008543866A (ja) 2005-06-16 2008-12-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式オピオイドモジュレーター
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008030842A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Smith & Nephew, Inc. Implants with transition surfaces and related processes
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
JP2011506292A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 シエル・インターナシヨナル・リサーチ・マートスハツペイ・ベー・ヴエー アルキレングリコールの調製のための方法
WO2016196540A1 (en) * 2015-06-02 2016-12-08 Corning Incorporated Aesthetic surface and display device with such a surface
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
DK1049676T3 (da) 1997-12-24 2006-01-16 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[Aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamider, som binder til delta-opioidreceptoren
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20030149023A1 (en) 2003-08-07
SK76299A3 (en) 1999-11-08
DE69733362T2 (de) 2006-02-02
NO993022L (no) 1999-08-20
EP0946511A1 (en) 1999-10-06
SK283211B6 (sk) 2003-03-04
CN1146540C (zh) 2004-04-21
US6693117B2 (en) 2004-02-17
KR100549144B1 (ko) 2006-02-03
ATE296288T1 (de) 2005-06-15
US6455545B2 (en) 2002-09-24
CA2274074A1 (en) 1998-07-02
US20010021715A1 (en) 2001-09-13
CN1524852A (zh) 2004-09-01
KR20000069599A (ko) 2000-11-25
AU5351298A (en) 1998-07-17
CN100519528C (zh) 2009-07-29
CA2274074C (en) 2006-07-11
IS2210B (is) 2007-02-15
IL130535A0 (en) 2000-06-01
US6187792B1 (en) 2001-02-13
BR9714055A (pt) 2000-05-09
HUP0000610A2 (hu) 2000-09-28
WO1998028275A1 (en) 1998-07-02
AR010376A1 (es) 2000-06-07
US20080176903A1 (en) 2008-07-24
PT946511E (pt) 2005-09-30
BR9714055B1 (pt) 2010-02-23
TR199901417T2 (xx) 1999-10-21
US7312336B2 (en) 2007-12-25
HU226724B1 (en) 2009-08-28
EE9900256A (et) 1999-12-15
TW548271B (en) 2003-08-21
PL334374A1 (en) 2000-02-28
EE03824B1 (et) 2002-08-15
NZ336029A (en) 2001-03-30
MY119403A (en) 2005-05-31
DE69733362D1 (de) 2005-06-30
ES2241060T3 (es) 2005-10-16
JP2001507350A (ja) 2001-06-05
HK1022689A1 (en) 2000-08-18
NO993022D0 (no) 1999-06-18
EP0946511B1 (en) 2005-05-25
CZ219999A3 (cs) 1999-11-17
JP4324652B2 (ja) 2009-09-02
CZ295557B6 (cs) 2005-08-17
IS5071A (is) 1999-06-07
AU737999B2 (en) 2001-09-06
PL189196B1 (pl) 2005-07-29
RU2193029C2 (ru) 2002-11-20
CN1246111A (zh) 2000-03-01
IL130535A (en) 2006-04-10
US20040171612A1 (en) 2004-09-02
ID22074A (id) 1999-09-02
HUP0000610A3 (en) 2000-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313670B1 (no) Nye forbindelser med analgetisk effekt, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, fremgangsmåtefor deres fremstilling og mellomprodukter
IL124996A (en) New piparzine compounds, a process for their preparation and use in the preparation of painkillers
NO313632B1 (no) Nye forbindelser med analgetisk effekt, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, fremgangsmåtefor deres fremstilling og mellomprodukter
SK287555B6 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
JP2005508292A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
CZ176798A3 (cs) Nové sloučeniny s analgetickým účinkem
JP2005508858A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2005508290A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK13912003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
MXPA99005666A (en) Novel compounds with analgesic effect
SA98180917B1 (ar) مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم
UA65552C2 (en) Novel compounds with analgesic action

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees