SA98180917B1 - مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم - Google Patents

مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم Download PDF

Info

Publication number
SA98180917B1
SA98180917B1 SA98180917A SA98180917A SA98180917B1 SA 98180917 B1 SA98180917 B1 SA 98180917B1 SA 98180917 A SA98180917 A SA 98180917A SA 98180917 A SA98180917 A SA 98180917A SA 98180917 B1 SA98180917 B1 SA 98180917B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
avy
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
SA98180917A
Other languages
English (en)
Inventor
دانيل ديلورمي
ادوارد روبيرتس
زهونج يونج وي
Original Assignee
استرا فارما أنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9604785A external-priority patent/SE9604785D0/xx
Application filed by استرا فارما أنك filed Critical استرا فارما أنك
Publication of SA98180917B1 publication Critical patent/SA98180917B1/ar

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص : يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة (I) حيث تم الكشف عنها وحمايتها فى الطلب الحالى، وكذلك أملاحها المقبولة صيدلانيا، والتركيبات الصيدلانية التى تحتوى على المركبات الجديدة واستخدامها فى العلاج، وبصفة خاصة فى السيطرةعلى الألم.

Description

‎Y —‏ — مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم الوصف الكامل خلفية الاختر اع يتعلق الاختراع الحالى بمركبات جديدة؛ وبعملية لتحضيرهاء وباستخدامها؛ وبتركيبات صيدلانية " تحتوى عليها. المركبات الجديدة مفيدة فى علاج الأمراض » وبصفة خاصة فى علاج الألم ‎pain‏ ‏سبق تعريف المستقبل 8 بأنه يلعب دوراً فى الكثير من وظائف الجسم مثل الأنظمة الدورانية ‎circulatory ٠‏ وأنظمة الألم ‎.pain systems‏ ولهذا فإن المجموعات الترابطية المستقبل 5 قد يكون لها استخدامات ‎Aldine‏ كمسكنات للألم ‎«analgesics‏ و/أو كعوامل مضادة لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive agents‏ كما ظهر أن المجموعات الترابطية لمستقبل 6 تتمتع بفعاليات منتظمة ولقد استقر الرأى على تعريف ثلاثة توزيعات مختلفة على الأقل للمستقبلات أفيونية المفعول )1 ‎0٠‏ و8 ‎(xs‏ حيث تظهر كل من التوزيعات الثلاثة فى كل من الجهاز العصبى المركزى ‎central and peripheral nervous systems‏ والطرفى فى الكثير من الكائنات ومنها الإنسان. ولقد لوحظ التأثير المسكن للألم فى النماذج الحيوانية المختلفة عندما تم تتشيط مستقبل واحد أو أكثر من هذه المستقبلات. مع وجود القليل من الاستثناءات؛ فإن جزيئات الربط 8 الانتقائية أفيونية المفعول المتوفرة حالياً ‎١‏ تعتبر 0600016 فى طبيعتها وغير مناسبة للتناول عن طريق المسارات الجهازية. ولقد توفرت بعض المضادات 5 ‎non-peptidic‏ لفترة من الزمن (أنظر : ‎avy‏
‎Y _‏ — ‎Take- mori and Porroghese, 1992, Ann.
Rev.
Phaimacol.
Tox., 32: 239- 269. for review‏ إل أن هذه المركبات؛ ‎naltrindole Jia‏ ¢ تعانى من ضعف الانثقائية (أى أقل من ‎٠١‏ طبات) بالنسبة للمستقبل 5 مقابل ربط المستقبلات ‎qu‏ وليس لها أى نشاط مسكن للألم؛ وهى حقيقة تؤكد الحاجة لإيجاد جزيئات ربط للمستقبل 6 ذات انتقائية عالية ‎non-peptidic‏ فى طبيعتها.
‎٠‏ وبناءً على هذاء فإن المشكلة التى يحاول الاختراع الحالى إيجاد حل لها تتمثل فى إيجاد مركبات جديدة ذات تأثيرات محسنة لتسكين الألم؛ ولكنها ‎Lind‏ ذات نمط ‎eas‏ بالنسبة لتأثيراتها الجانبية تتفوق به على العوامل المساعدة ‎p‏ الحالية وذات فعالية محتملة عند تناولها عن طريق الفم. مسكنات الألم التى تم التعرف عليها والموجودة فى الفن السابق ذات سلبيات كثيرة؛ على سبيل المثال فإنها تعانى من ضعف الخواص الحركية الدوائية وليس لها تأثير مسكن للألم عندما يتم
‎٠‏ تناولها عن طريق المسارات الجهازية. كما استقر الرأى أيضاً على أن المركبات المفضلة؛ التى تم وصفها فى الفن السابق؛ تظهر ‎cd Lal‏ مقنعة مميزة عند تتاولها عن طريق المسارات الجهازية. ولقد تم حل المشكلة السابق ذكرها عن طريق إيجاد مركبات جديدة بها حلقة ‎piperidine ring‏ ذات رابطة تنائية خارج الحلقة؛ كما سيتم وصفها الآن.
‎avy
— $ — ب عا ] لا ‎El‏ ا : المركبات الجديدة طبقاً للاختراع الحالى تم تعريفها بالصيغة )1( 0 ‎A B‏ ‎JX‏ ‎LJ‏ ‎١‏ ‎R‏ ‏حيث فيها: ‎٠‏ يتم اختيار ‎RY‏ من: cycloalkyl ‏أو‎ « C;-Cg alkenyl ‏مستقيمة 0 متفرعة؛ أو‎ 0.- Co alkyl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‎C3-Cs‏ ؛ أو ‎alkyl cus (alkyl-cycloalkyl) Cs Cs‏ فيها فى ‎cycloalkyl 5 C- Ca alkyl‏ هو ‎Cgeycloalkyl‏ -ين ؛ ‏أن ‎aryl‏ و©- ‎Cs‏ ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس يحتوى على © إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من بين أى من ع ‎Cio aryl) —(Ci- Cy alkyl) JtOsNsSs ٠‏ م)؛ أو ‎aryl )0,- © alkyl)‏ غير متجانس؛ حيث ‏تحتوى شقوق ‎aryl‏ غير المتجانس على © إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من بين ‎sf‏ من )و5 و11 و0؛ ‎RZ ‎0 | ‏و‎ ‎RE ‏م “8 88 ملل مركب‎
R19 ‏ب‎ SAK R20 3 3 ‏غير المتجانس كل على حدة؛ استبدال اختيارى بواحدة أو أكثر‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏حيث قد يحدث بأل‎ ‏وي0- ريت ورمق)-‎ hydrogen ‏من مجموعات الاستبدال التى تختار بشكل مستقل من بين‎ avy
- ‏اج‎ ‎(CH,)q CH: (CHy)q s-(CHyq NR’R'j COR’ 5 -COOR’ 5 -CONR’R" 5 halogen s ‏على‎ R* sR? ‏من‎ US 5 ¢(CHp)p OR’ 5 -(CHa)q SO; NR® 5 -(CH,)q SO; R* 5 “SOR’R* ‏؛ وه تختار من:‎ Ci- (6 alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏حدة تعبر عن‎ 8 2 ‏ب‎ 10 0 8 : R
RN Z ~~ _ 1 ‏3م‎ N Z, 1 25 hid iy . ‏ثكم‎ ‎8 0 0 2 2 , 2 , oO Rr" 0 ‏فج‎ ‎, 1 | ‏يتم‎ ‏راع سسةاع‎ 17 N ‏ا‎ ‎5 ‎2 2 3 o 1 2
N. 2 a” ‏7م‎ ‏لكل مجموعة استبدال م استبدال اختيارى وبشكل مستقل‎ phenyl ring ‏حيث قد يحدث فى حلقة‎
CH, 5 hydrogen ‏بواحدة أو إثتتين من مجموعات الاستبدال 2 و2 التى تختار من بين‎ (CHpr s-(CHpr NR® Rs -COR® 5 ‏ر00085-‎ -CONR’R’ 5 halogen s -(CHz)q CFs ¢(CH,)r SO; NR°R” 5 -(CHy)r SO,R® 5 CH; (CH)r SOR® ٠ heterohydroaromatic Asi 5 yu ‏عطرية‎ de gana ‏أو‎ Cs- Cg hydroaryl dc sana ‏هى‎ © ‏و0؛ أو‎ Ns S ‏من 0 و‎ sl ‏عير متجاذ نسة 3ت تحتو ى على 2 أو 1 ذرات تختار من‎ C vy ’
— أ" __ ‎Cs- Cg cykloalkyl‏ « أو سيكلو غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ يحتوى على © أو ‎١‏ ذرات تختار من © و5 و11 و0؛ وحيث أن كل © قد يحدث بها استبدال اختيارى بمجموعة استبدال !7 و2 كما سبق تعريفها؛ ‎B‏ عبارة عن شق عطرى أو عطرى غير متجانس أو عطرى مائى أو عطرى مائى غير ‎٠‏ متجانس حدث أو لم يحدث به استبدال؛ يحتوى على © إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من من 0و8 و11 و0؛ ويحدث به استبدال اختيارى وبشكل مستقل بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين تختار بشكل مستقل من بين ‎halogen 5 -(CHy)t CFss-CHss hydrogen‏ متنتعتا0 ‎NR'R* 5 -(CH,)t‏ ا(متن)- 5 ‎COR’‏ الات )- 5 ‎COOR’‏ اريت )- 5 ‎-OR®‏ ر اريتن)- ‎««(CH)t SO, NR°R* 5 -(CHp)t SO, R® 5 SOR‏ ‎٠‏ و ‎P‏ هى صفر 0 ‎١‏ أو 3 و0 هى صفر أو \ أو ‎rs ¢Y‏ هى صفر أو ‎١‏ أو 31 ‎ts‏ هى صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎ey‏ ‏منها وبشكل مستقل من بين ‎hydrogen‏ أو ‎Cs alkyl ic sana‏ -0 مستقيمة أو متفرعة؛ أو ‎C3-Cg cykloalkyl of « Ci-Cg alkenyl eo‏ ¢ أو ‎Cs‏ -ين ‎led alkyl Cua (alkyl-cycloalkyl)‏ هو اولتقي ‎C;-‏ و ‎Cg cycloalkyl sa cycloalkyl‏ -و ؛ أو ‎aryl‏ م- ‎Cg‏ ؛ 0 ‎aryl‏ غير متجانس يحتوى على © إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من بين أى من ‎Cs alkyl) 05 N35 C‏ -)- ‎aryl)‏ ف ‎¢(Ce-‏ أو ‎aryl )©.,- C alkyl)‏ غير متجانس؛ حيث تحتوى شقوق ‎aryl‏ غير المتجانس على 2 إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من بين أى من ) و5 و11و09؛ ‎vy‏
‎RS‏ ‏و | 0
‎N RX‏ 1724 هل لمكب 18ج ‎R19 R%; SAK 821‏ ‎To 3‏ ‎RY, R! 8‏ و0 و 21ج ‎R*‏ وتخع واج ‎R®‏ كل منها على حدة تعبر عن ‎hydrogen‏ أو ‎Csalkyl‏ -ن 3 ‎Cy- Cg alkenyl‏ ¢ وكذلك الأملاح المقبولة صيدلانياً من المركبات ذات الصيغة (1)؛ وهيدراتها وصورها المتمائلة. 0 ؟- مركب له الصيغة )1( ‎lia‏ لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث يتم اختيار م من: 12 8 ‎R' 0‏ ‎a ~~ H‏ ‎N 7°‏ 883 ص 5 — ‎R > 2 N‏ ‎co TE Yk‏ ‎R 0 60‏ ‎ya 2 ٍ 2‏ ‎r' 4 R's‏ 0 ص _ ‎١‏ " حر ‎(١‏ له ‎A N‏ ام هلا مااع ‎AV Ty‏ ‎z' 2‏ 3 0 7“ ‎Q‏ ‎yd‏ ‎٠‏ المركبات المفضلة طبقاً للاختراع هى المركبات التى لها الصيغة )1( حيث يتم اختيار ‎A‏ من: ‎avy‏
‎A —‏ — 2 0 قا 0 ‎il 2‏ > 8 ‎N—S z 83 N 2‏ 2 اك ‎oy‏ ]ا يلما " 4 ‎R 0‏ 2 2 2 ‎R! 8‏ 0 14 8 ‎R i I A z Ho 1 7‏ ‎TTR‏ يل 0 2 2 و 0 2 ‎Q‏ ‏!7 ‎RZ R! Ty RY, R% R® Sua‏ وقلع ‎RY RS, RP RM‏ كل منها على ‎3a‏ هى < \ تم 0 تعريف ‎R!‏ من قبل وحيث قد يحدث فى حلقة ‎phenyl‏ لكل مجموعة استبدال ‎Jan ul A‏ اختيارى وبشكل مستقل عند أى موضع من حلقة ‎phenyl‏ بواحدة أو ‎Oy)‏ من مجموعات الاستبدال !2 و72 التى تختار كل منها بشكل مستقل من بين ‎hydrogen‏ ويل0- ريت و(رت)- ‎NR® Rs -COR® 5 -COOR® 5 -CONRR 5 halogen‏ تت )- ر ‎(CHp)r CH; (CHyr‏ ‎SOR®‏ و05 «وتاع)- 5 ‎RS, R® Cua ¢-(CHy)r SO, NR°R”‏ كل منها على حدة هى كما تم ‎٠‏ تعريفها ا من قبل؛ و: هى صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ 0 يتم اختيارها من ‎morpholine‏ ى ‎pyrrolidine piperidine‏ ¢ ‎avy‏
‎q —‏ — ‎R!‏ يتم اختيار ها من ‎hydrogen‏ « أو مجموعة ‎C4 alkyl‏ -.ل مستقيمة 0 متفرعة أو ‎Cs cycloalkyl‏ -مو ا أو ‎Cy- Cy (alkyl-cycloalkyl)‏ حيث ‎Cralkyl sa alkyl led‏ -ن و ‎cyclo‏ ‏فى ‎Cs Cg cycloalkyl‏ ؛ أو ‎aryl‏ و م ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس يحتوى على * أو + ذرات تختار من أى من © أو 8 أو ‎GN‏ 0؛ وحيث قد يحدث بال ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس كل ‎٠‏ على حدة؛ استبدال اختيارى بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التى تختار بشكل مستقل من بين ‎COR’ 5 -COOR’ 5 -CONRR" 5 halogen s -(CHz)q CFs 5 -CHs hydrogen‏ و ‎-(CHz)q SOR’R’ 5 (CH;)q NR’R’‏ يتن ‎SO; NR® 3 -(CHz)q 50. R’ 5 -(CHz)q‏ ولمتن )0 حيث فيها ‎RY‏ و85 كل منها على حدة هى كما تم تعريف ‎RY‏ من قبل؛ و1 هى صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ 3 يتم اختيارما من ‎phenyl‏ و ‎indolyl 5 naphthyl‏ و ‎benzofuranyl‏ و ‎dihydrobenzofuranyl ~~ ٠‏ و ‎benzothiophenyl‏ ى ‎pyrryl‏ و ‎furanyl‏ و ‎quinolinyl‏ و ‎cyclohexyl s isoquinolinyl‏ و ‎cyclopentyl 5 cyclohexenyl‏ و ‎cyclopentenyl‏ و ‎indanyl‏ ‏و ‎tetrahydronaphthyl‏ و ‎tetrahydroquinyl tetrahydroquinyl‏ و ‎ tetrahydroisoquinolinyl‏ ‎tetrahydrofuranyl‏ ى ‎pyrrolidinyl‏ و ‎dindazolinyl‏ حيث يحدث استبدال اختيارى بكل منها على حدة بواحدة أو إثنتين من مجموعات الاستبدال التى تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ‏مد ريت ريت ‎NR°R* 5 -(CHa2)q CONR’R* halogens‏ ول )- 5 ‎COR’‏ ورت )- ‎s‏ و(وت)- ‎«-OR® 5 COR’‏ حيث 6 هى صفر أو ٠؛‏ وحيث ‎RIS RY‏ هما كما تم تعريفهما من قبل؛ و3 كل منهما على حدة تعبر عن ‎methyl § hydrogen‏ المركبات التى لها أفضلية خاصة طبقاً للاختراع هى المركبات ذات الصيغة (1) حيث فيها ‎A‏ ‏7 : ‎vy‏
١. 0 8 22
NRW
‏ب‎ | 2 71 ‎R® Cua‏ و7 كلتاهما عبارة عن ‎«ethyl‏ وحيث قد يحدث بحلقة ‎phenyl‏ استبدال اختيارى وبشكل مستقل عند أى موضع من حلقة ال02عتام_بواحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال 71 و72 التى تختار كل منهما وبشكل مستقل من بين ‎hydrogen‏ وي01)- و5 وريتن)- ‎halogen s‏ ‎-)تم٠«‎ 5 -(CHy)r ‏«رت) يتل‎ SOR’ 5 -(CHz)r NR® R7 5 -COR® 5 -COOR® 5 -CONRR"5 © ‏كل منهما على حدة هى كما سبق تعريف !و‎ R75 R® ‏حيث‎ -(CHyr SO, ‏ولمعا‎ SOR’ ‏هى صفر أو ‎١‏ أو 31 اج يتم ‎Lb Jia‏ من ‎hydrogen‏ ب 5 ‎methyl‏ « أى ‎«CH, CH= CH, § « ethyl‏ أر ‎CH,‏ ‎cyclopropyl‏ » أو ‎«-CH, aryl‏ أو 2- ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث تحتوى شقوق ‎aryl‏ غير ‎٠‏ المتجانس على © إلى + ذرات تختار من أي من ‎JC‏ 8 أر ‎JN‏ ؛ ‎dihydrobenzofuranyl ‏و‎ benzofuranyl 5 indolyl s naphthyl s phenyl ‏يتم اختيارها من‎ 8 ‏و ‎benzothiophenyl‏ ف ‎furanyl spyrryl‏ و ‎quinolinyl‏ و ‎isoquinolinyl‏ و ‎cyclohexyl‏ و ‎tetrahydronaphthyl ‏و‎ indanyl ‏و‎ cyclopentenyl s cyclopentyl ‏و‎ cyclohexenyl ‎tetrahydroquinyl s‏ و ‎tetrahydroquinolinyl‏ و ‎pyrrolidinyl s tetrahydrofuranyl‏ و ‎٠‏ 2008201071 ؛ حيث يحدث استبدال اختيارى بكل منها على حدة بواحدة أو إثنتين من مجموعات ‏الاستبدال التى تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ وي011 ويك ‎halogens‏ و و(و01)- ‎«-OR® 5 ‏و(مت)-‎ COR’ 5 ‏و(يت)-‎ COR’ 5 -(CHa)q NR’R* s CONR’R* ‎avy
حيث ‎q‏ هى صفر أو ‎٠‏ وحيث 87 و18 هى كما تم تعريفهما من قبل؛ جوع كل منهما على حدة تعبر عن ‎hydrogen‏ أو ‎.methyl‏ ‏قد يحدث استبدال فى مجموعتى الاستبدال ‎A‏ و3 على الترتيب؛ عند أى موضع فى الحلقة. يقصد بتعبير ‎chloro’ halogen’‏ و ‎.iodo bromo fluoro‏ ‎oo‏ يقصد بتعبير ‎aryl’‏ أية حلقة عطرية تحتوى على ‎١‏ إلى ‎٠‏ ذرات كربون؛ مثل ‎phenyl‏ و ‎naphthyl‏ . يقصد بتعبير ‎heteroaryl’‏ " أية حلقة عطرية تكون فيها واحدة أو أكثر من الذرات التى يتراوح عددها من © إلى ‎٠١‏ ذرات فى الحلقة عبارة عن ذرات عناصر خلاف الكربون؛ مثل < و5 و0. ‎٠‏ يقصد بتعبير ‎hydroaromatic”‏ " بنية حلقة عطرية مشبعة جزئيا أو كلياً تحتوى على © إلى ‎٠١‏ ‏ذرات كربون فى الحلقة. يقصد بتعبير ‎heterohydroaromatic’‏ ” بنية حلقة عطرية مشبعة ‎Wa‏ أو كليا تكون فيها واحدة أو أكثر من الذرات التى يتراوح عددها من * إلى ‎٠١‏ ذرات فى الحلقة عبارة عن ذرات عناصر خلاف الكربون » ‎Jie‏ 1و5 و0. ‎Vo‏ يقصد بتعبير ‎Gls Hall” isomers’‏ ذات الصيغة 0 ؛» التى تختلف من حيث موضع المجموعة الفعال فيها و/أو اتجاهها. ويقصد بتعبير "اتجاه ‎orientation‏ المتجاسمات ‎stereoisomers‏ ‏ومزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ و ‎isomers‏ النطاقية والمتشاكلات ‎.enantiomers‏ ‎avy‏
يقصد بتعبير ‎gua’‏ متماثلة ‎"isoforms‏ المركبات ذات الصيغة (1) التى تختلف من حيث الشبكة البلورية؛ ‎Che‏ المركبات المتبلرة والمركبات غير المتبلرة (عديدة الأشكال). يقصد بتعبير "عقار أولى ‎prodrug‏ "¢ مشتقات مقبولة دوائياًء متتل ‎esters‏ و ‎amides‏ ؛ بحيث يكون منتج التحويل الحيوى الناتج عن المشتق هو العقار الفعال. لمعرفة المزيد عنها راجع ما ‎Goodman and Gilmans, The Phamacological basis of Therapeutics, ged, o‏ كتب فى ٍ ‎McGraw- Hill.
Bd, 1992, Biotransfomation of Drugs, p. 1 3-15‏ حيث تم فيها وصف العقاقير الأولية بصفة عامة؛ وحيث تم تضمينها فى هذا الطلب. المركبات الجديدة الخاصة بالاختراع الحالى مفيدة فى العلاج؛ وخصوصاً فى علاج حالات الألم المختلفة متل الألم المزمن ‎chronic pain‏ والألم الحاد ‎acute pain‏ وألم السرطان ‎cancer pain‏ ‎٠‏ والألم الناتج عن إلتهاب المفاصل الروماتويدى ‎pain caused by rheumatoid arthritis‏ والصداع النصفى ‎migraine‏ وألم الأحشاء ‎«visceral pain‏ ... إلخ. إلا أنه لا يجب تفسير هذه القائمة على أنها شاملة لكل أنواع الألم. المركبات الخاصة بالاختراع مفيدة كمعدلات مناعية؛ وخصوصاً بالنسبة لأمراض المناعة الذاتية ‎Jia‏ إلتهاب المفاصل ‎arthritis‏ ¢ وبالنسبة للرقع الجلدية 5 صوات وعمليات زراعة ‎١٠‏ الأعضاء ‎corgan transplants‏ والاحثياجات الجراحية المشابية ‎similar surgical needs‏ « وبالنسبة للأمراض المتعلقة بال ‎collagen diseases‏ وأمراض الحساسية المختلفة ‎various allergies‏ ؛ ومفيدة للاستخدام كعوامل مضادة للورم ‎anti-tumour agents‏ وعوامل مضادة للفيروسات ‎.anti viral agents‏
دس - المركبات الخاصة بالاختراع مفيدة فى الحالات المرضية التى يحدث فيها أو يسببها خلل أو إعتلال المستقبلات أفيونية المفعول. وهذا قد يتضمن استخدام الصور المرقمة بالنظائر المشعة من المركبات الخاصة بالاختراع فى الأساليب التشخيصية وفى تطبيقات التصوير مثل ‎Cl‏ ‏المقطعى بانبعاث البوزيترون ‎positron emission tomography (PET)‏ . المركبات الخاصة بالاختراع مفيدة فى علاج الاسهال ‎diarrhoea‏ والاكتئاب ‎depression‏ وتقطع ‎urinary incontinence J sal‏ والأمراض العقلية المختلفة ‎various mental illnesses‏ والسعال ‎cough‏ واستسقاء (أوديما) الرئة ‎Tung oedema‏ والاضطرابات المعدية المعوية المختلفة ‎gastrointestinal disorders‏ 5 » وإصابات الحبل الشوكى ‎spinal injury and drug addiction‏ وإدمان العقار 8 : وذلك ‎Jody‏ علاج إساءة استعمال الكحول ‎treatment of alcohol‏ ‎٠‏ والنيكوتين ‎nicotine‏ والأفيون 40 والعقاقير الأخرى ‎cother drug abuse‏ وعلاج إضطرابات الجهاز العصبى السبمتاوى ‎disorders of the sympathetic nervous system‏ مثل ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ‏المركبات الخاصة بالاختراع مفيدة كعامل مسكن ‎analgesic agent‏ للاستخدام أثناء التخدير العام والحالات المخدرة الموضوعة تحت المراقبة. ‎Le‏ ما يتم استخدام توليفة من العوامل ذات ‎ve‏ الخواص المختلفة من أجل تحقيق التوازن بين التأثيرات المطلوبة للحفاظ على حالة التخدير (مثل فقد الذاكرة ‎Amnesia‏ وفقد الإحساس بالألم 828 ورور ارتخاء العضلات ‎muscle relaxation‏ وتسكين الألم ‎(sedation‏ ويدخل ضمن هذه التوليفة حالات التخدير عن طريق الاستتشاق والتتويم وتخفيف القلق وتسكيت الإحساس العضلى العصبى واستخدام المركبات أفيونية ‎opioids‏ ‏المفعول. ‎avy‏
— $ \ _ المركبات الخاصة بالاختراع الحالى التى فى صورة مرقمة بالنظائر المشعة مفيدة كعامل م ‎٠ ِ ٠‏ كما يدخل فى مجال الاختراع؛ استخدام أى من المركبات طبقاً للصيغة )1( السابقة؛ فى تصنيع دواء لعلاج أى من الحالات السابق مناقشتها. 0 طرق التحضير : قد يتم تحضير المركبات الخاصة بالاختراع الحالى طبقاً لما سيتم وصفه كالآتى: مخطط رقم ) ‎١‏ ( ‎A B‏ 0 ‎A 7‏ ‎A BH‏ ل ا ‎hi 2 Toutea‏ + ل ا ‎N X N‏ ‎l,‏ 1 ‎(e) (2)‏ 8 ‎Daag‏ ‎X‏ ‎“TT a‏ ‎N‏ ‏1 ‏)0 ‎avy‏
- \o - ) ‏مخطط رقم‎ 0 X ~ M + “TC a +M 7
N
1 i) 0 (k)
Ne 0 0 3 A B
Tr x
R2—— —R3:A - fouteb ‏ماج‎ —R3
M
J CA
‏ب ب‎ 0 0) 0 passion”
A B
A
LL
Ls
R
0) avy
- ١١- ‏مخطط رقم (؟)‎
A
I
A A Wittig J
R2—— ‏13ل‎ + 7 — =» RZ— —R3
CJ) -* ‏ب“‎ ‎I, 1 (©) (m)
A B A X
I Suzuki I
Coupling ‏انتج‎ oR ‏له‎ R— TF 09-77 * ‏نا‎ ‏ب‎ k 0 (p) (©) avy
مخطط رقم ) { ( ‎N‏ خلج ‎N‏ نج ‎I‏ ‎Base‏ ‏به اله 7ه ‎I I‏ ‎(a) 1‏ ‎ ——x?‏ للد تيا ‎RZ——‏ ‎LS‏ بك ‎s |,‏ 0 0 ‎B—M‏ ‏م/م ‏ا ا ‎N‏ 3ع ‎R12 N‏ 7 , 1 ‎HO ٠خهلم HO‏ 3ج نج ‎RZ—— —R3‏ ل“ رز“ ‎L ,‏ 8 ® 12 .ها ‎R YO‏ 3ج ‎RZ—‏ ‏\ ‎re‏ ‎(w)‏ ‏كما هو موضح فى المخطط رقم ‎)١(‏ ورقم ‎(Y)‏ السابقين؛ فإنه يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة (1) السابقة عن طريق نزع الماء من مركبات ‎hydroxy‏ )2( أو ‎Cus ¢(h) ©‏ ل روث رثع ‎By As‏ هى كما سبق تعريفها فى الصيغة (آ) السابقة. وقد تتم عمليات تزع الماء المتتالية من المركبات ‎(g) hydroxyl‏ أو ‎¢(h)‏ حيث ‎R'‏ و18 و83 وم و8 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة ‎(I)‏ السابقة؛ بدون استخدام مذيبات أو فى مذيب مثل الماء و ‎avy‏
م١‏ - ‎alcohols alcohols‏ و ‎HMPA g esters‏ و ‎dichloromethane‏ و ‎toluene‏ ماعطا و ‎ketones‏ ‏والأحماض ‎carboxylic‏ فى مخلوط مذيب فى وجود أحماض 1 أو أحماض ‎Lewis‏ ‏مثل ‎sulphuric acid‏ و ‎hydrochloric acid‏ و ‎trifluoroacetic acid‏ و ‎aluminium trichloride‏ ‎Zn Clos‏ أو ما شابه ذلك؛ أو فى وجود الأكاسيد الغلزية ‎AL,0s.
CrOs Jie metallic oxides‏ أو ب ‎WO; J TiO,‏ أو 2:0 أو ما شابه ذلك؛ أو فى وجود عوامل نزع الماء الأخرى ‎Jie‏ أو ‎dimethyl sulfoxide‏ أو ‎phthalic anhydride of Cu SOs sl KH SO4‏ أو ما شابه ذلك. وقد يتم تعديل مجموعة الاستبدال ا و82 ‎R‏ وكذلك مجموعات الاستبدال على ‎B JA‏ للمركبات ذات الصيغة (1) ؛ كما سبق تعريفها؛ وذلك باستخدام الطرق المعروفة فى المجال والتى ثم توضيحها بالأمثلة فيما ‎IS‏ عن الموضوع؛ راجع مفلاً ‎Protecting groups by Green, or‏ ‎«Modem Synthetic Reacions by Hous | ٠‏ المعروفة جيداً لكل من له خبرة فى المجال؛ وذلك بعد ‎٠‏ ‏أو أثناء تحضير الصيغة )1( من )2( و )0( وكما هو موضح نجد أن المسار 8 فى المخطط ١؛‏ المركبات ذات الصيغة (ع)؛ كما سبق تعريفها؛ قد يتم الحصول عليها عن طريق تفاعل بين ‎ketone‏ له الصيغة ‎(C)‏ حيث فيها أ و82 و18 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة (1)؛ ومركب له الصيغة (ه) حيث ‎By A‏ هما كما سبق ‎eo‏ تعريفهما فى الصيغة (1)؛ ‎Xs‏ هى مجموعة مناسبة ‎Jie‏ 11 أو !© أو ‎Br‏ أو آ أو 080:8 أو ما شابه ذلك. وقد يتم إجراء التفاعل بدون استخدام مذيبات؛ أو فى مذيب عضوى مثل ‎THF‏ أر ‎toluene‏ أو ‎ethers‏ أو ‎dimethylsulfoxide‏ « أو فى مخلوطات مذيب عن طريق المعالجة بفلز مناسب ‎Jie‏ ‎magnesium‏ أو ‎lithium‏ أو ‎zinc‏ أو ‎copper‏ أو ‎cerium‏ أو ما شابه ذلك؛ أو عن طريق ‎xe‏ المعالجة باستخدام ‎alla‏ فلز ‎metal halide‏ مثل يل:5 أو ‎CrCl,‏ أو ما شابه ذلك؛ أو عن طريق ‎VY‏
المعالجة باستخدام ‎Jal so‏ فلزية عضوية ‎alkylmagnesium halides Je‏ أى ‎alkyllithium‏ أو ما ‎ald‏ ذلك. وقد يتم تعديل ‎R% R!‏ وتع ومجموعات الاستبدال على ‎A‏ و3 للمركبات ذات الصيغة )2( ؛ كما سبق تعريفهاء باستخدام الطرق المعروفة فى المجال؛ بعد وأثناء التفاعلات الفلزية العضوية ‎(March, J., Advanced Organic Chemistry, 4™ Bd, John Wiley & Sons, 1992) ٠‏ المركبات ذات الصيغة )0( و(ه) قد تكون متوفرة تجارياً؛ أو قد يتم تحضيرها باستخدام الطرق المعروفة فى المجال
March, J., Advanced Organic Chemistry, 4™ Ed, John Wiley & Sons, 1992 وكما هو موضح فى المسار © فى المخطط رقم ‎oY)‏ فإن المركبات ذات الصيغة ‎(h) \‏ » كما سبق وصفها + قد يثم الحصول عليها عن طريق إجراء تفاعل بين ‎ketone‏ له الصيغة 0 حيث فيها ‎RR’ R% rR!‏ و3 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة ‎٠ (I)‏ ومادة كاشفة فلزية عضوية لها الصيغة (ز) حيث فيها ‎A‏ كما سبق تعريفها فى الصيغة (!)؛ و14 هى ‎Ac gama‏ فلز” ‏مناسب مثل ‎magnesium‏ أو ‎zinc lithium‏ أو ‎cerium copper‏ أو ما شابه ذلك. وقد يتم ‏إجراء التفاعل بدون استخدام مذيبات؛ أو فى مذيب عضوى مقثل ‎THF‏ أر ‎toluene‏ أو ‎ethers‏ ‎yo‏ أو ‎dimethyl sulfoxide‏ « أو فى مخلوطات مذيب. ‏وكما هو موضح فى المسار © فى المخطط رقم (؟)؛ فإن المركبات ذات الصيغة ‎(I) ‏له الصيغة‎ carbonyl ‏قد يتم تحضيرها أيضاً عن طريق إجراء تفاعلات بين مركب‎ (h) ‏حيث فيها !18 و82 و83 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة (1)؛ و هى مجموعة تاركة مناسبة ‎Brs CL Ji‏ و011 5 ‎OR‏ و88 5 ‎N(OR)R 5s NR2‏ أو ما شابه ذلك؛ والمواد الكاشفة الفلزية ‎avy‏
— ولا العضوية ذات الصيغة ) 0 و ‎(K)‏ » حيث ‎—BsA led‏ كما سبق تعريفها فى الصيغة 0 ؛ ‎Mg‏ هى مجموعة فلز مناسب ‎magnesium (Jie‏ أو ‎lithium‏ أو ‎zinc‏ أو ‎copper‏ أو ‎cerium‏ ‏أو ما شابه ذلك. وقد يتم إجراء التفاعل بدون استخدام مذيبات؛ أو فى مذيب عضوى ‎THF Jie‏ أو ‎toluene‏ أو ‎dimethyl sulfoxide 0 ethers‏ ¢ أو فى مخلوطات مذيب. 0 وقد يتم تعديل مجموعة الاستبدال ‎RY‏ و82 و80 وكذلك مجموعات الاستبدال على ‎JA‏ 8 للمركبات ذات الصيغة ‎«(I)‏ كما سبق تعريفها؛ وذلك باستخد ام الطرق المعروفة فى المجال والتى تم توضيحها بالأمثلة فيما كتب عن الموضوع؛ راجع مثلاً : ‎(Protecting groups by Green, or Modem Synthetic Reacions by Hous‏ المعروفة جيداً لكل من له خبرة فى المجال؛ وذلك بعد أو أثناء التفلاعلات الفلزية العضوية. ‎١‏ المركبات التى لها الصيغ ‎(i)‏ و)0) و( قد تكون مثتوفرة تجاريا ‘ أو قد يتم تحضيرها باستخدام الطرق المعروفة فى المجال : ‎March, J., Advanced Organic Chemistry, 4 Ed, John Wiley & Sons, 1992‏ وكما هو موضح فى المخطط رقم ) ‎(Y‏ السابق ؛ قد يتم الحصول على المركبات ذات الصيغة 0 السابقة عن طريق إجراء ربط بطريقة ‎vinylic halide (0) (X.dbd.Br, I) Suzuki‏ باستخدام ذا ‎boronate ester (p) 5 ¢ boronic acid‏ ؛ فى وجود قاعدة مقثل ‎Nay CO;‏ و00 بحآ ‎K; POs‏ ى ‎CsF triethylamine triethylamine‏ رو ‎NaOH‏ أو ‎alkoxides‏ و ‎palladium catalyst‏ مقل ‎«(pph3)s Pd‏ و ‎Pd Bis(dibenzylideneacetone)Pd(0)‏ على كربون مع ‎¢pphy‏ وقد يتم أيضا استخدام أنواع ‎Pd palladium(ll)‏ كمحفز وتشمل: ‎(pphs) PCL,‏ ى ‎1,4-Bis(diphenylphosphinobutane)palladium(II) chloride‏ « ‎avy‏
‎Y \ —‏ _ و ‎Palladium acetate‏ و ‎Bis(acetonitrile)palladium(II) chloride‏ + و ‎dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium(II)‏ و ‎palladium acetate-tri(O-tolyl)phosphine‏ ¢ حيث ‎RP sR? R'‏ و و3 هى ‎Gru lS‏ تعريفها فى الصيغة ‎٠ (I)‏ وقد يتم الإقران بطريقة ‎Suzuki‏ فى ‎toluene‏ أو ‎anisole xylene‏ أو ‎DMF | ٠‏ أو ‎THF‏ أو ‎alcohols‏ أو ‎ethers‏ أو ماء أو مخلوط مذيب. المركبات ذات الصيغة ‎(P)‏ » حيث فيها 3 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة )0( و7 هى ‎(OH),‏ 8؛ قد تكون متوفرة تجارياً أو قد يتم تحضيرها من التحليل المائى ل ‎.boronate ester‏ والمركبات ذات الصيغة ‎(P)‏ حيث ‎led‏ 3 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة 0 و7هى ‎Me =R) B (OH),‏ أو ‎(Et‏ قد يتم تحضيرها عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎—M‏ 5 ‎٠‏ و(:8)08 حيث ‎Me =R‏ أو 1 و14 هى مجموعة فلز مناسب مثل ‎magnesium lithium‏ أو ما شابه ذلك. المركبات ذات الصيغة ‎٠ (P)‏ حيث فيها 13 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة )1( و7 هى ‎9-borabicyclo[3.3.1]nonane (9-BBN)‏ ؛ قد يتم تحضيرها من تفاعل مركب : ‎alk-1-yne with borabicyclo[3.3.1 Jnonane‏ . وقد يتم تعديل مجموعة الاستبدال ‎RIS RY R!‏ وكذلك مجموعات الاستبدال على ‎B JA‏ ‎yo‏ للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ » كما سبق تعريفهاء وذلك باستخدام الطرق المعروفة فى المجال والتى تم توضيحها بالأمثلة ‎Lad‏ كتب عن الموضوع؛ راجع ‎Sia‏ : ‎Protecting groups by Green, or Modem Synthetic Reacions by Hous‏ المعروفة جيدا لكل من له خبرة فى المجال؛ وذلك بعد أو أثناء تحضير الصيغة )1( من )0( و(م). ‎avy‏
وكما هو موضح فى المخطط رقم )¥( ‎٠»‏ فإن المركبات ذات الصيغة )0( ‎X Cua‏ هى ‎Br‏ أو ]؛ قد تم تحضيرها عن طريق هلجنة وحذف ‎a Jalkene‏ الصيغة ‎(n)‏ حيث ا1,و282 ‎Ay R’‏ هى كما سبق تحديدها فى الصيغة (1). وقد يتم إجراء الهلجنة فى مذيب مثل ‎dichloromethane‏ أو ‎chloroform‏ أو ‎carbon tetrachloride‏ أو ‎dichloroethane‏ أو ‎acid acetic ©‏ باستخدام ‎bromine‏ أو يود 100106 جزيئى كعامل هلجنة. ويتم ‎ol ya)‏ خطوة الحذف التالية فى مذيب مثل الماء أو ‎alcohols‏ أو ‎DMF‏ أو ‎3a cli Jaan uly ethers‏ مثل ‎sodium hydroxide‏ أو ‎potassium hydroxide‏ أو ‎metal alkoxides‏ أو ‎triethylamine‏ ‏وكما هو موضح فى المخطط رقم )7( » فإن المركبات ذات الصيغة ‎(n)‏ » كما سبق وصفهاء قد يتم تحضيرها باستخد ام تفاعل ‎ketone Witting‏ له الصيغة ‎(c)‏ حيث ‎RZ4R'‏ ‎ARs ٠‏ كما سبق تعريفها فى الصيغة (1)؛ ومادة كاشفة لها الصيغة («)؛ حيث ‎A‏ هى كما سبق تعريفها فى الصيغة ‎(I)‏ ولا هى ملح تفاعل ‎Wittig‏ فى مجموعة ظروف متنوعة معروفة فى المجال وتم توضيحها بالأمثلة فيما كتب عن الموضوع : ‎March, J., Advanced Organic Chemistry, 49 Ed, John Wiley & Sons, 1992‏ المواد الكاشفة ذات الصيغة ‎(m) 5 (c)‏ قد تكون متوفرة تجارياً أو قد يتم تحضيرها باستخدام ‎١‏ الطرق المعروفة فى المجال ‎March, J., Advanced Organic Chemistry, 4™ Ed, John Wiley & Sons, 1992‏ وكما هو موضح فى المخطط رقم )0( السابق؛ فإنه قد يتم الحصول على المركبات ذات الصيغة ‎(u)‏ عن طريق نزع ‎hydrogen‏ من مركب ‎hydroxy‏ )1( حيث فيه ‎R?‏ ‏وق ولول ‎By‏ هى كما سبق تعريفها. وقد يتم إجراء خطوة نزع ‎hydrogen‏ بدون مذيب ‎avy‏
‎XY -‏ - أو فى مذيب مثل الماء أو ‎alcohols‏ أو ‎esters‏ أو ‎HMPA‏ أو ‎dichloromethane‏ أو ‎toluene‏ أو ‎carboxylic acids oJ ketones 4 ethers‏ « أو فى مخلوط مذيب فى وجود أحماض ‎Bronstedt‏ ‏أو ‎Lewis acids‏ مقثل ‎sulfuric acid‏ أو ‎hydrochloric acid‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ أو ‎aluminium trichloride‏ أو ‎«Zn Cl,‏ أو ما شابه ذلك؛ فى وجود ‎Jie metallic oxides‏ ‎ALO; ٠‏ أو 0< أو ‎TiO,‏ أو ‎WO;‏ أو ‎P05‏ أو ما شابه ذلك؛ أو فى وجود عوامل نزع 08 أخرى ‎Ja‏ ,ا أو ‎dimethyl sulfoxide‏ أب ‎KH SO,‏ أ ‎Cu SO;‏ أو ‎phthalic anhydride‏ أو ما شابه ذلك. وقد يتم تعديل مجموعة الاستبدال ‎RY‏ و82 و18 وكذلك مجموعات الاستبدال على ‎JA‏ 8 للمركبات ذات الصيغة ‎(tn)‏ كما سبق تعريفهاء وذلك باستخدام الطرق المعروفة في المجال ‎٠‏ والتى تم توضيحها بالأمثلة فيما كتب عن الموضوع؛ راجع مثلاً : ‎(Protecting groups by Green, or Modem Synthetic Reacions by Hous‏ المعروفة جيداً لكل من له خبرة فى المجال؛ وذلك بعد أو أثناء تحضير الصيغة ‎(u)‏ من ‎A(t)‏ ‏وكما هو موضح فى مخطط رقم (؛) السابق؛ قد يتم الحصول على المركبات ذات الصيغة ‎(t)‏ ‏من المركب )5( حيث فيه لج و و3 ولج ‎By‏ هى كما سبق تعريفهاء؛ وذلك باستخدام ‎Jeli‏ ‎١‏ ألكلة باستخدام ‎alkyl halide‏ مثل ميل وفى وجود قاعدة مثل ‎NHSO4‏ وعامل لتحويل الطور مثل +50 ‎Bus NH‏ وقد يتم تحضير المركبات ذات الصيغة )5( عن طريق إجراء تفاعل بين ‎ketone‏ له الصيغة )1( حيث فيها 18 و82 ‎RPS RIG‏ هى كما سبق تعريفهاء ومادة كاشفة فلزية عضوية لها الصيغة ‎(k)‏ حيث فيها ‎B‏ هى كما سبق تعريفها فى الصيغة ‎(I)‏ و14 هى مجموعة فلز مناسب مثل ‎magnesium‏ أو ‎zinc lithium‏ أو ‎copper‏ أو ‎cerium‏ « أو ما شابه ذلك. وقد ‎avy‏
كل
يتم إجراء التفاعل بدون مذيب أو فى مذيبات مثل ‎ethers toluene s THF‏ و
‎dimethylformamide‏ و ‎dimethyl sulfoxide s dioxane‏ « أو فى مخلوطات مذيب.
‏وقد يتم تعديل مجموعة الاستبدال ‎RY‏ و82 ‎dll CGRP‏ مجموعات الاستبدال على ‎B JA‏
‏للمركبات ذات الصيغة )1( كما سبق تعريفهاء وذلك باستخدام الطرق المعروفة فى المجال والقى
‎: ‏تم توضيحها بالأمثلة فيما كتب عن الموضوع, راجع مثلاً‎ ٠ ‏المعروفة جيداً لكل‎ Protecting groups by Green, or Modem Synthetic Reacions by Hous,
‏من له خبرة فى المجال؛ وذلك بعد أو أثناء تحضير الصيغة )5( من )1( و 10).
‏وكما هو موضح فى المخطط رقم ()؛ فإنه يمكن الحصول على مركب له الصيغة )1( عن
‏طريق إجراء تفاعلات بين مركب ‎carbonyl‏ له الصيغة ‎(I)‏ حيث أ و82 و03 ‎A‏ كما سبق ‎٠‏ تعريفها فى الصيغة ‎Xs (I)‏ هى مجموعة تاركة مناسبة مل ‎CL‏ أو ‎Br‏ أو ‎OH‏ أو ‎OR‏ أو ‎SR‏
‏أو 1182 أو ‎N(ORDR‏ أو ما شابه ذلك؛ ومادة كاشفة فلزية عضوى يتم الحصول عليها بإجراء
‏معالجة بقاعدة مثل ‎NaH‏ على مركب له الصيغة (و)؛ أولاًء حيث ‎RY‏ هى كما سبق تعريفها ثم
‏يلى ذلك عملية تحويل بواسطة معدن باستخدام ‎.Buli Jw alkyl lithium‏ وقد يتم إجراء التفاعل
‏فى مذيبات ‎THF Jf‏ أو ‎toluene‏ أر ‎dimethylformamide si Ether‏ أو ‎dioxane‏ ؛ أو فى ‎١‏ مخلوطات مذيب. وقد يتم تعديل مجموعة الاستبدال أ و1882 و83 وكذلك مجموعات الاستدال
‏على ‎SA‏ 8 للمركبات ‏ ذات الصيغة ‎(I)‏ كما سبق تعريفها؛ وذلك باستخدام الطرق المعروفة فى
‏المجال والتى تم توضيحها بالأمثلة فيما كتب عن الموضوع؛ راجع مثلاً ‎Protecting groups by‏
‎Green, or Modem Synthetic Reacions by Hous,‏ المعروفة جيداً لكل من له خبرة فى المجالء
‏وذلك بعد أو أثناء تحضير الصيغة (:) من ‎(D)s(q)‏
‎avy
— Yo —
وكما هو موضح فى المخطط رقم )£( ؛ فإنه يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة ‎(q)‏ عن طريق إضافة مجموعة 0 إلى ‎4-iodoaniline‏ باستخدام ‎acylanhydride Ld‏ و
‎acylchloride‏ فى مذيب عضوى ‎Jie‏ 616 010010000. مجموعة الاستبدال ا للمركب ذى الصيغة ‎(q)‏ هى كما سبق تعريفها.
‎٠‏ الوصف التفصيلي سيتم الآن وصف الاختراع بمزيد من التفصيل بالاستعانة بالأمثلة الآتية. 0 مخطط التخليق المستخدم فى تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من ‎١‏ إلى 7: تم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من ‎١‏ إلى 7 بإتباع الإجراء الموضح فى المخطط رقم ‎١‏ ‏الآتى. ‎avy‏
( ١ ‏مخطط رقم‎ ‏لوم‎ ‏ا لتق‎ 2. Me(MeO)NH
N i-PrMgCl
H
D
Te 0 0 N
X Me
NEt,
I
1 t-Buli
Boc (2) 0 ‏واتااحظ‎ ‎0 ‎Arli ‏يبت‎ ‎ ‎Boc ‎(3) ‎avy
(Y ‏(مركب‎ N-t-Butoxylcarbonyl N'-methyl-N'-methoxyl-isonipecotamide ‏تحضير‎ )١ ‏ملى مول) و‎ Yo ‏لارءً جم؛‎ ١( )١ ‏(مركب رقم‎ ethyl 1500106601816 ‏تم إرجاع مخلوط عبارة عن‎ (Use ‏ملى‎ £0 con £,YV) Na, COs ‏ملى مول)‎ ١ ‏جمء‎ 98 ( di-tert-butyl dicarbonate ‏مل)؛ لمدة ساعتين. وتم استخلاص مخلوط التفاعل باستخداء‎ ٠١ /10( THE HO ‏فى‎ ‏وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى؛ وتجفيفها باستخد ام‎ ٠ ‏مل)‎ Yo. ) ethyl acetate © ‏جم):‎ Y,V) N-t-butoxylcarbonyl ethyl isonipecotate ‏وتمت إزالة المذيبات لينتج‎ Mg 50+ 6:: (400 MHz, CDCI) 1.25 (t, J=7.2 Hz, 310), 1.45 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H); § C-13 (100 MHz,
CDCl) 6 14.0, 27.8, 28.2, 40.9, 42.9, 60.2, 79.2, 154.4, 174.2. (J— 1+) ‏جاف‎ THF ‏السابق فى‎ N-t-butoxylcarbonyl ethyl isonipecotate ‏وثمت إذ ابة ال‎ ٠ ‏ملى مول). وتمت معالجة المخلوط باستخداء‎ £0 con ‏(79,؟‎ NHMe(OMe) HCI ‏وتم مزجه مع‎ ‏وتم تقليب‎ : Yom ‏عند درجة‎ (Use ‏ملى‎ 90 «da £0 (THF ‏"مولار فى‎ ) Pr MgCL —i ‏مائى واستخلاصه‎ NHC ‏باستخدام محلول‎ salad) ‏ثم تم‎ cp 0 ‏المحلول الناتج لمدة ساعة عند‎ ‏مل). وتم غسل الطبقات العضوية بمحلول ملحى؛ وتجفيفها‎ ٠٠١ XY ) ethyl acetate ‏باستخدام‎ ‎: ‏با د ستخدام 50 ع11. وتمت إزالة المذييات لينتج‎ \o ) 258 pa A) (Y ‏(مركب‎ N-t-butoxylcarbonyl N'-methyl-N'-methoxyl-isonipecotamide 41 (400 MHz, CDCl3) 1.30 (s, 9H), 1.54 (m, 4H), 2.65 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.56 (s.3H), 3.99 (brs, 2H); C-13 (100 MHz, CDCI;) 8 : 27.7, 28.1, 32.0, 37.8, 43.1, 61.3, 79.1, 154.4, 176.0 avy
‎Y )‏ ( تحضير ‎4-(4'N',N'-Diethylaminocarbonylbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine‏ ‏(مركب ¥( إلى محلول ‎١ p> 2,04 ) 4-iodo-N,N-diethylbenzamide‏ ملى مول) ‎TMEDA‏ )1,47 ‎٠١ cp‏ ملى مول) فى ‎THE‏ جاف ‎V+)‏ مل)؛ تمت إضافة ‎١7 «Js Yo) tbutyllithium‏ ‎٠‏ مولارء ‎le ٠١‏ مول) عند - ‎VA‏ م. وبعد ‎Vo‏ دقيقة؛ تمت إضافة : ‎١95,4 ‏جم‎ A) ( Y ‏(مركب‎ N-t-butoxylcarbonyl N'-methyl-N'-methoxyl-isonipecotamide ‏مل)؛ بالتنقيط. وتم تسخين مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم‎ ٠١( THF ‏ملى مول) فى‎ ‏(لمركز‎ hydrochloric acid ‏مائى؛ وتمت معادلته باستخدام‎ NHy CL ‏تم إخماده باستخدام محلول‎ ‏مل). وتم‎ Yoo XY) ethyl acetate ‏عند درجة- مئوية؛ وتم استخلاصه باستخدام‎ (Ja ٠ ‏وبعد إزالة‎ Mg 50, ‏وتجفيفها باستخدام‎ ale ‏غسل الطبقات العضوية المركبة بمحلول‎ ٠ ‏تتم فيه‎ silica gel ‏تنقيته باستخدام عمود‎ Cah ‏حيث‎ AEN ‏المذيبات ثم الحصول على ناتج‎ ‏التصفية التتابعية باستخدام146011- يا11.0© (7: ‎(AA‏ ليعطى : ‎4-(4'-N',N'-diethylaminocarbonylbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine‏ (مركب ¥( ‎. ( YA can ‏م لأ‎ ) 5: (400 MHz, CDCls) 1.08 (brs, 3H), 1.23 (brs, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.80 (m, ‏م‎ ‎2H), 2.89 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.53 (brs, 2H), 4.11 (brs, 2H), 7.44 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H). avy
— Y 5 _ : ‏(؟) تحضير‎ 4-)0-117007 o -(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)- ‏م‎ -)1- naphthyl)-methyl)-N,N- diethylbenzamide ) ‏(مركب ؛‎ 0 إلى محلول عبارة عن ‎cpa 56 Y) 1-bromonaphthalene‏ 7,9 ملى ‎(Use‏ فى 1117 جاف ‎٠١(‏ ‏مل)؛ تمت إضافة ‎١١( mebutyllithivm‏ ملء 0,¥ مولارء 1,75 ملى مول) عند درجة ‎VA=‏ م. وبعد ‎Ye‏ دقيقة؛ تمت إضافة : (3 ‏(مركب‎ 4-(4-N',N'-diethylaminocarbonylbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine ‏؛ بالتنقيط. وتم تسخين مخلوط التفاعل إلى درجة‎ (Je Y) THF ‏مجم؛ ¥ ملى مول) فى‎ YVR ) cthyl acetate ‏مائى؛ واستخلاصه باستخدام‎ NH4CL ‏باستخدام محلول‎ soled) ‏حرارة الغرفة وتم‎ ٠ ‏مل). وتم غسل الطبقات العضوية المركبة بمحلول ملحى ؛» وتجفيفها باستخدام‎ 00 XY ) ‏وبعد إزالة المذيبات ثم الحصول على ناتج خام 3 حيث ثمت تنقيته باستخدام عمود‎ Mg 50 (10: © ‏م‎ 44,0 :+,0) CH, CL, “MeOH ‏تتم فيه التصفية التتابعمية باستخدام‎ silica gel : ‏ليعطى‎ ‎4-(o-Hydroxyl © -(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)- a -(1- naphthyl)-methyl)-N,N- ١ ‏نقطة انصهاره: تتراوح من ١؟١ إلى‎ : (ُ VE ‏مجم‎ ٠ ) (4 ‏(مركب‎ diethylbenzamide (CH, CLy) ‏4م‎ ‏م‎ (KBr) cm” 3402, 2960,1685, 1626, 1425, 1283, 1 160;
Anal.Caled.for C32 H40 N, ‏مه‎ 0.50H; ©: C, 73.11; H, 7.86; N, 5.33. Found: C, 72.86; avy
دوم ‎N, 5.26; . 8;; (400 MHz, CDCl;) 1.03 (brs, 3H), 1.16 (brs, 3H), 1.18-1.35 (m,‏ ;7.64 ,11 ‎3H), 1.95 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.75 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 4.10 (brs,‏ ‎2H), 7.10-7.50 (m, 7H), 7.75 (m, 3H), 8.27 (brs, 1H); . 5.C-13 (100 MHz, CDCl3) . 1:‏ ,125.3 ,125.2 ,124.9 ,124.1 ,12.8,14.1,27.1,27.2,28.4,39.2,43.3,45.4,79.3,80.4 ° .171.0 ,154.6 ,146.5 ,139.4 ,135.2 ,135.0 ,131.4 ,129.2 ,128.8 ,127.3 ,126.0 تحضير : ‎-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-2,6-dimethy Ibenzyl)-N,N-‏ ه ‎o -Hydroxyl-‏ )-4 ‎diethylbenzamide‏ ‏(مركب ‎(°c‏ ‎٠١‏ الطريقة كما ثم وصفها بالنسبة للمركب رقم ) ¢ ؛» ماعدا أنه ثم استخدام ‎2-bromo-m-xylene‏ ‎١ 449(‏ مج 7976). نقطة الانصهار: تتراوح من ‎AY‏ إلى 36 م (من ‎((CH;‏ ‎Anal.Calcd.for 030 1142 N; Os.‏ ;1425,1165 ,2970,1690,1631 ,3451 مه ‎V.max (KBr)‏ ‎0.50H2 0: © 71.54; H, 8.61; N, 5.56. Found: C, 71.70; H, 8.34; N, 5.62; .I .H (400‏ ‎MHz, CDCl) 1.10 (brs, 3H), 1.21 (brs, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.69 (m, 1H), \o‏ ‎(m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.47 (s, 1H), 2.75 (m, 3H), 3.25 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H),‏ 1.77 ‎(brs, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.26 (d, 128.4 Hz, 2H), 7.39 (d, 1-8.4 Hz,‏ 4.13 ‎2H); 8 C-13 (100 MHz, CDCls) 8: 12.6, 14.0, 25.0, 27.7, 28.2, 39.1, 42.9, 43.1, 44.4,‏ .170.7 ,154.5 ,147.8 ,142.9 ,136.7 ,135.3 ,131.2 ,127.2 ,126.3 ,125.8 ,83.0 ,53.3,79.1 ‎avy‏
مثال رقم ‎:)١(‏ ‏تحضير : ‎N,N-Diethyl-4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide‏ (مركب 1( إلى محلول : ‎a -hydroxyl- a -(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N -diethylbenzamide‏ )-4 ‎٠‏ 4 مجم؛ ؟ملى مول) فى ‎dichloromethane‏ جاف )),+ مل)؛ تمت إضافة ‎(det) ) trifluoroacetic acid‏ عند درجة حرارة الغرفة . و تم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ‎١7‏ ‏ساعة عند درجة حرارة ‎dd all‏ ثم تم تكثيفه . و تمت إذابة الباقى فى ‎(Je ٠,١ ) AcOEt‏ .وتم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎١‏ عيار من محلول ‎(NaOH‏ ومحلول ‎NH,CL‏ ومحلول ملحى؛ وتم تجفيفه باستخدام 148507. وأدت إزالة المذيب الى الحصول على منتج ‎ld‏ حيث تمت ا عمود من ‎gel‏ 911108 تتم في التصفية التتابعية باستخدام ‎MeOH-CH,CL,‏ ‎(A ٠١(‏ لنحصل على : ‎-phenyl-a-(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylene- piperidine‏ 0 (مركب 1( ‎came YY)‏ 791) : ‎MHz, CDCl3) 1.08 (brs, 3H), 1.17 (brs, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.94‏ 400( بر5 ‎(brs, 1H), 3.24 (brs, 2H), 3.47 (brs, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.24 (m, 4H); 5 C- Vo‏ ‎MHz, CDCls) 8: 12.6, 14.1, 32.7, 32.8, 39.1, 43.2, 47.9, 126.0, 126.4, 127.9,‏ 100( 13 .171.1 ,143.2 ,141.7 ,135.9 ,135.4 ,134.9 ,129.6 ‎avy‏
—_ vy — :(Y) ‏مثال رقم‎ : ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-(1-naphtyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‎(Y ‏(مركب‎ ‎: (% YY ‏الطريقة كما ثم وصفها بالنسبة لمثال رقم 3 باستخدام مركب رقم ¢ ) 177 مجم‎ ° ‏م‎ AO ‏نقطة الانصهار تتراوح من 80 الى‎ ٠7... (KBr) ecmr-1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
Anal.Caled.for C27 H30 N2 0. 0.20CH2 C12 : C, 78.62; H, 7.37; N, 6.74. Found: C, 78.63: H, 7.07; N, 6.54; 6 H (400 MHz, CDCl3) 1.06 (brs, 3H), 1.16 (brs, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.64 (brs, NH), 2.77 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.47 (brs, \ 2H), 7.26 (m, 5H), 7.43 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 8.0 (m, 1H); 8 C-13 (100 MHz, CDC13) §:12.8, 14.1, 32.6, 33.5,39.1,43.2,47.9,48.2,125.5, 125.7, 125.8, 126.1, 127.1, 127.2, 129.1, 131.9, 132.5, 133.8, 135.1, 138.3, 139.8, 142.6, 171.1 ‏مثال ؟‎
N,N-Diethyl-4-(2,6-dimethylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide Vo (A ‏(مركب‎ ‎: (/ Av ‏طريقة كما ثم وصفها بالنسبة لمثال رقم 3 باستخدام مركب رقم 0( ) ا مجم‎ avy
—- YY - —Ether —AcOEt) - ١٠١ ‏له: تحال عند درجة حرارة تزريد عن أو تساوى‎ HCL ‏ملح‎ ‎¢(CHCL, ‎Vv max (KBr) cm@-1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;
Anal.Caled.for C25 H32 N2 0. 1.0130. 0.50CH2 C12. 0.5112 0: C, 65.94; H, 7.60; N, 6.03. Found: C, 65.98; H, 7.37; N, 5.81. o ¢ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-(1-naphtyl-N-allyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-b enzamide )1 ‏(مركب‎ ‎: ‏تتم تقليب مخلوط عبارة عن‎ ٠ (a-( 1 ~Naphthyl)-a-(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylene-piperidine (Je ٠ ) MeCN ‏فى‎ )مجم١‎ YA) K,COs ‏و‎ (past ٠ ) ‏و بروميد ألليل‎ )مجم١‎ 5( (Vv ‏(المركب‎ ‎. 111,017 ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إخماده باستخدام ١اعيار من محلول‎ dell) 4 ‏لمرة‎ ‎silica gel ‏أدت إزالة المذيبات الى الحصول على منتج خام؛ حيث تمت تنقيته باستخدام عمود من‎ : ‏يعضي‎ (A A ) CH,CL; : MeOH ‏تتم فيه التصفية التتابعية با ستخدام‎ ١ (a-(1-naphthyl)- ‏ه‎ -(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-meth ylene-N- allylpiperidine : (% 5 +6 ‏مجم‎ ٠ ‏بر5‎ (400 MHz, CDCl3) 1.08 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 5.13 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.27 Ye. avy
- ‏دوس‎ ‎(m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 8.04 (m, 1H); 50-13 (100 MHz, CDCl3)3: 12.8, 14.1, 30.9, 32.0, 39.1, 43.2, 54.7, 54.9, 61.5, 1 17.8, 125.4, 125.6, 125.8, 126.0, 127.1, 128.2, 129.1, 131.8, 132.4, 133.7, 135.0, 138.0, 139.8, 142.6, 171.1.
Ether —ACOEt) tp VY+ ‏الى‎ ٠١١ ‏ملح 1101 له: درجة انصهاره تتراوح من‎ ¢(-CH,CL, o
Vv max (KBr) cm@-1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
Anal Caled. for C30 H34 N2 0. 1.0 HCL. 0.50CH2 012. 0.25H2 0: C, 70.17; H, 7.05; N, 5.37. Found: C, 70.15; H, 6.92; N, 5.24. o Jia : ‏تحضير‎ 0 ٠ ( ٠١ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(phenyl-N-benzyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide
Y\0) benzyl bromide 51 ‏تم تحضيره بطريقة مشابهة لمثال رقم 4؛ باستخدام المركب رقم‎ (AA ‏مجم‎ ‎8 (400 MHz, CDCl) 1.09 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 3.25 vo (brs, 2H), 3.50 (brs, 4H), 7.0-7.30 (m, 14 H); 5 C-13 (100 MHz, CDCl) § : 12.7, 14.0, 31.6, 39.1, 43.1, 54.9, 55.0, 62.8, 125.9, 126.2, 126.8, 127.8, 128.0, 128.9, 129.6, 129.7, 134.9, 135.0, 136.3, 138.2, 141.9, 143.3, 171.0. (CH,CL, - ether AOE) «a Y£0 ‏له: نقطة الانصهار تتراوح من 770 الى‎ HCI salt
AVY
— vo —
Vmax (KBT) cm@-1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288;
Anal.Caled.for C30 H34 N2 O. 1.0 HCL. 0.25CH2 012. 0.25H2 0: C, 72.55; H, 7.25; N, 5.59. Found: C, 72.38; H, 7.16; N, 5.50. > ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ °
N,N-Diethyl-4-(N-2,3-epoxyprop eyl-phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide (1 ‏(مركب‎ ‎V+ Y) epibromohydrin 1 ‏باستخدام المركب رقم‎ of ‏تم تحضيره بطريقة مشابهة لمثال رقم‎ : (ZA 3 ‏مجم‎ ‎81 (400 MHz, CDCl3) 1.10 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.45 ye (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.26 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 4H); 5 C-13 (100 MHz, CDCl3) 5 : 12.8, 14.1, 31.4, 39.1, 43.2, 44.9, 50.1, 55.5, 60.8, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 129.7, 135.0, 135.3, 135.7, 141.8, 143.2, 171.1. ‏مثال لا‎ Vo : ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-(1-cyclopropylmethyl-phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‎( ١ ‏(مركب‎ ‎cyclopropylmethyl ‏ىو‎ ١ ‏باستخدام المركب رقم‎ of ‏تم تحضيره بطريقة مشابهة لمثال رقم‎ : )72/85 ‏مجم‎ ٠١( chloride ٠٠ avy
وس ‎Sy (400 MHz, CDCl3) 0.20 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), ٠ 14 (brs, 3H), 1.24‏ ‎(brs, 3H), 2.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.80 (brs, 4H), 3.29 (brs, 2H), 3 53‏ ‎(brs, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 4H); 65 C-13 (100 MHz, CDCl) 3 : 4.18,‏ ,134.1 ,129.6 ,129.5 ,128.0 ,126.6 ,126.2 ,62.7 ,54.3 ,43.2 ,39.2 ,30.3 ,14.1 ,12.8 ,7.3 ° .171.0 ,142.9 ,141.5 ,136.3 ,135.3 ‎HCI salt‏ له: ‎J‏ عند درجة حرارة تزيد عن أو تساوى ‎٠٠١‏ ‎¢(CH,CL; — Ether —AcOEt)‏ ‎V max (KBr) cm@-1 3027,‏ رلا ‎HCl salt: Dec. .gtoreq.100 DEG C.(AcOEt-Ether-CH;‏ ;958 ,1439 ,1620 ,2359 ‎Anal.Caled. for C27 H34 N2 O. 1.0 HCL. 0.50CH2 12. 2 0: C, 66.73; H, 7.64; N, \‏ ‎Found: C, 66.60; H, 7.45; N, 5.78.‏ .5.66 ب) مخطط التخليق المستخدم لتحضير المركب المذكور فى مثال رقم 8 تم تحضير المركب رقم ‎A‏ باتباع الإجراء الموضح فى المخطط ؟ التالى . ‎avy‏
- الا المخطط رقم ‎Y‏ ‎Pe‏ ‎N‏ 0 ‎x ~ Me‏ ‎CD‏ ‎t-Buli‏ ‏ ‎Boc‏ ‏@ ‏0 0 ‎or we‏ { ‎I‏ ‎n-BuLi‏ ‏ ‎Boc‏ ‏)13( ‏0 ‎C 0‏ | ® 0 ‎OH‏ ‎TEA‏ ‏ ‎Boc‏ ‏)14( ‏0 ‏0 © | 9 ]© ‎N‏ ‎H‏ ‏)15( ‎avy‏
مثال رقم 8 ‎١ )‏ تحضير : ‎VY Sa) 4-(2-Benzofuroyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine‏ ( الى محلول عبارة عن ‎2,3-benzofuran‏ ) 8 مجم؛ ‎٠,9‏ ملى ‎(Js‏ فى ‎THF‏ جاف )+ ‎(Ja)‏ ¢ ‎٠‏ تمت إضافة ‎V,0) t-butyllithium‏ مل ؛ اا مولارء ‎١,9‏ ملى مول) عند درجة - ‎VA‏ م وبعد ‎٠‏ دقيقة؛ تمت إضافة ‎N-t-butoxylcarbonyl N-methyl-N-methoxyl-isonipecotamide‏ )££ ¢ مجم ‎Yo‏ ملى مول) فى ‎Y ) THF‏ مل) بالتنقيط» وثم تسخين مخلوط التفاعل الى درجة حرارة الغرفة ثم تم إخماده باستخدام محلول ‎NH4CL‏ مائى؛ و تم إستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎(Je © xY)‏ .تم غسل الطبقات العضوية المركبة بمحلول ملحى . و تم تجفيفها باستخدام ‎٠‏ /01850 . و تمت إزالة المذيبات لينتج منتج خام ؛» حيث تمت تنقيته باستخدام عمود من ‎silica gel‏ تتم فيه التصفية التتابعهية باستخدام م1416011-011:01 )40:0( لبعط ‎(VY) 4-(2-benzofuroyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine‏ )£07 مجم £74( : ‎Su (400 MHz, CDCls) 1.46 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.37 (m,‏ ‎1H), 4.20 (brs, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.69 (m,‏ ‎1H); 8 C-13 (100 MHz, CDCl) § : 27.8, 28.3, 43.1, 44.4, 79.5, 112.3, 112.9, 123.1, Vo‏ .192.8 ,155.5 ,154.5 ,151.8 ,128.2 ,126.9 ,123.8 (7) تحضير : ‎4-(0-Hydroxy-a-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-2-benzofuryl )-N,N-‏ ‎diethylbenzamide‏ ‎avy‏
_ ‏و‎ — ( ٠ ‏(مركب‎ ‏الطريقة مشابهة للطريقة الى تم وصفها بالنسبة للمركب رقم؟؛ باستخدام‎ : ( 1١ ‏مجم؛‎ EY 5( 4-iodo-N,N-diethylbenzamide ¢(CHRCL) ‏م‎ ٠١١ ‏إلى‎ ٠١7 ‏نقطة الانصهار: تتراوح من‎ v.max (KBr) em@-1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160; 611 (400 MHz, ‏وان انان‎ ° 1.06 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.46 (m, 11 H), 2.42 (m, 1H), 2.58 (brs, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 4.05 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d,
J=8.0 MHz, 2H); 6 C-13 (100 MHz, CDCls) 6 : 12.6, 13.9, 25.5, 26.3, 28.2, 39.0, 43.1, 44.9, 77.3, 79.0 103.3, 110.9, 120.6, 122.5, 123.5, 125.6, 125.8, 127.9, 135.3, 144.0, Ve 154.4, 154.5, 160.5, 170.9.
A ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-(2-benzofuryl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‎( Yo ‏(مركب‎ \o ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم ١؛ باستخدام المركب‎ : (ZAA ‏مجم؛‎ ١ Yo) £ ‏رقم‎ ‎avy
- وا ‎MHz, CDCl3) 1.20 (brs, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.36 (brs, 2H), 3.00 (brs, 4H), 3.15‏ 400( 84 ‎(brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 4.45 (brs, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.41‏ ‎(m, 4H); § C-13 (100 MHz, CDCl3) 6 : 12.9, 14.2, 29.6, 32.0, 32.4, 39.3, 43.4, 47.2,‏ ,154.4 ,140.5 ,139.5 ,136.1 ,129.9 ,128.2 ,126.5 ,126.0 ,124.2 ,122.7 ,120.7 ,111.0 ,107.4 ° .171.0 ,156.2 ‎HCI salt‏ له: تحلل عند درجة حرارة تزيد عن أو تساوى ‎٠١٠١‏ م ‎¢(CH,CL, - Ether - AcOEt)‏ ‎V max (KBr) em@-1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.‏ مخطط التخليق المستخدم فى تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من 4 الى ‎٠١‏ ‎٠‏ ثم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من 9 الى ‎٠١‏ باتباع الإجراء الموضح فى مخطط ؟ الأتى: ‎VY‏
7 ‏مخطط رقم‎
X
0 a
Boc20O meters re
H
X =F, (16)
X=CL{17)
X
0 0 2
NE,
I n-BuLi
Boc
X=F, (18)
X =Cl, (19) 0
X
‏وتايح رز رأ‎
OH
‏ايرب‎ ‎ ‎Boc ‎X =F, (20)
X = Cl, (21) 0
X
O ‏ن زر‎
H
X =F, (22) Example 9
X = Cl, (23) Example 10
(VA ‏(مركب‎ 4-(4-Fluorobenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine : & ‏تحضير‎ (0 (V1 ‏(المركب‎ 4-(4-fluorobenzoyl)piperidine hydrochloride ‏تم إرجاع مخلوط عبارة عن‎ و)لومىلم٠١ ‏جم؛‎ TD A) Di-tert-butyl dicarbonate ‏و‎ (Joe ‏ملى‎ ٠١ ‏جم؛‎ 57 ) ‏ملى مول) فى 11:0-111 (0 8/5 مل)؛ لمدة ساعة . و تم استخلاص‎ ١5 ‏جم؛‎ 8 4) Na,CO; ‏ثم غسل الطبقات العضوية المركبة بمحلول‎ 5. (Je) oe XY ) ethyl acetate ‏التفاعل باستخد ام‎ ° : ‏ملحى ؛ وتم تجفيفها باستخدام ,14850 . و تمت إزالة المذيبات لينتج‎ o(% VE ‏جم‎ 1,18 FY - ل٠‎ ١ OB) 4-(4-fluorobenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine {(CHiCL) a AY ‏نقطة الانصهار تتراوح من 80 الى‎ max (KBr) cm@-1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160; 5 H (400 MHz, CDCI3) 1.44 (s,
OH), 1.69 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 4.13 (brs, 2H), 7.12 (m, \ 2H), 7.95 (m, 2H); § C-13 (100 MHz, CDCI3) §:27.4,38.4,43.2,43.4,79.6, 1 15.8, 115.9, 130.8, 130.9, 132.2, 154.6, 164.4, 166.9, 200.4. ( 3 ‏(مركب‎ 4-(4-Chlorobenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine ‏تحضير‎ Y )
VY ‏رقم‎ Sal ‏باستخدام‎ ٠ ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمركب رقم‎ (Zhe ‏جم؛‎ ١ YY) vo ‏؛‎ (CHiCL) ‏م‎ ١7# ‏الى‎ ١77 ‏نقطة الانصهار: تتراوح من‎
V max (KBr) cm@-1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200:5611 (400 MHz, CDC13) 1.47(s, 9H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 4.18 (brs, 2H), 7.44 (m, avy
_ ‏ج‎ 7 — 2H), 7.88 (m, 2H); § C-13 (100 MHz, CDCI3) 6: 28.3, 28.4,43.2,43.4,79.6, 129.0, 129.6, 134.1, 139.4, 154.6, 200.7. : ‏(؟) تحضير‎ 4-)0 _Hydroxy-o-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-4-fluorobenz y1)-N,N- diethylbenzamide ° (Ve ‏(مركب‎ ‎و١٠8 ‏باستخدام المركب رقم‎ of ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمركب رقم‎ : (L£Y ‏مجم‎ 45 4( jodo-N,N-diethylbenzamide~ ‏م (م01:ة0) ؛‎ AT ‏الى‎ AE ‏نقطة الانصهار: تتراوح من‎
V max (KBr) cm@-1 3421,2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165; 511 (400 MHz, CDCl) ye 1.13 (brs, 3H), 1.23 (brs, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 2.68 (brs, 2H), 3.26 (brs, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.11 (brs, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (d, 1-0
Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H); 6 C-13 (100 MHz, CDCI3) 6 : 12.9, 14.0, 26.2,28.2,39.1,43.2,43.6,44.3,78.9,79.1, 114.5, 114.7, 125.7, 126.1, 127.5, 127.6, 135.0, 141.2, 146.9, 154.5, 160.0, 162.5, 170.9. Vo : ‏تحضير‎ (£) 4-(a-Hydroxy-a-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-4-chlorobenz yl)-N,N- diethylbenzamide avy
(TM ‏(مركب‎ ‎و1٠9 ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمركب رقم 4؛ باستخدام المركب رقم‎ : 0 67 ‏مجم‎ 177( 1000-1,1-016110602810106 ¢ ‏؛‎ (CHiCLy) ‏م‎ ٠١# ‏الى‎ ٠٠١ ‏نقطة الانصهار: تتراوح من‎
Vmax (KBr) cm@-1 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092; 6 H (400 MHz, °
CDCls) 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.44 (m, 1H), 2.63 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.49 (brs, 2H), 3.99 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, 128.0 Hz, 2H); § C-13 (100 MHz, CDCI3) : 12.5, 13.9, 25.9, 28.1, 39.0, 43.0, 44.1, 78.7, 79.0, 125.6, 126.0, 127.2, 127.8, 131.9, 134.8, 144.1, 146.6, 154.3, 170.7. Ve ‏مثال ؟‎ : ‏تحضير‎ ‎(YY ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(4-fluorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‏(مركب 1)؛ باستخدام المركب رقم‎ ١ ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم‎
Ya \o ١ H-NMR (400 MHz, CDCl) § 1.12 (3H, br m, CH3 CH2 --), 1.24 (3 H, br m, CH; CH, --), 2.32 (4H, m, piperidine CH--), 2.54 (1 H, br m, NH), 2.91 (4 H, m. piperidine CH--), avy
— ‏ع‎ o — 3.27 (2 H, br m, CH2 N--), 3.52 (2 H, br m, CH2 N--), 7.00 (2 H, m, ArH), 7.09 (2 H, m,
ArH), 7.11 (2 H, 4, J=8.0 Hz, ArH), 7.292 H, d, J=8.0 Hz, ArH). ٠١ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎(Y y ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(4-chlorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ٠ ‏(مركب7)؛ باستخدام المركب رقم‎ ١ ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم‎
I
! H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 1.13 (3 H, br m, CH3 CH2 --), 1.22 (3 H, br m, CH3
CH2 --), 2.02 (1 H, br m, NH), 2.30 (4 H, m, piperidine CH--), 2.90 (4 H, m, piperidine
CH--), 3.28 (2 H, br m, CH2 N--), 3.53 (2H, brm, CH2 N--), 7.04 (2 H, d, J=8.0 Hz, \
ArH), 7.11 (2 H, ‏به‎ 128.0 Hz, ArH), 7.25 (2 H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.30 2 H, d, J=8.0
Hz, ArH). ¢(CH,CL, ~H,0) ‏م‎ ١١١ ‏الى‎ ١١# ‏_له:نقطة الانصهار تتراوح من‎ 1101 salt
IR (KBr) 3337,2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm-1;
AnaL Caled. for C23 1127 CIN2 O.1.0HCL.1.20H2 O: C, 62.64/; H, 6957: N, 6.357; Vo
Found: C, 62.537; H, 6.917; N, 6.301. :١١ ‏المستخدم فى تحضير المركب المذكور فى مثال‎ alan] Al ‏مخطط‎ (2 vy
¢ ‏مخطط رقم‎ ٍّ ٍّ CONE!, oH
SOC,
J
24 ) ° _CONEf, ’ (25) Example 11 ١١ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎(Yo ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(phenyl-N-allyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ٠ : ‏تمت إذابة‎ avy
YAY) (¢ ‏(مركب‎ 4-)0 -hydroxy-o _(4-N-allylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-diethylbenzamide ‏عند درجة‎ (Je Y) thionyl chloride ‏مجم) فى 011:01 (١٠مل) وتمت معالجته باستخدام‎ ‏فى‎ AL ‏حرارة الغرفة . و تم إرجاع مخلوط التفاعل لمدة ساعتين؛ ثم تم تكثيفه. وتمت إذابة‎ ‏المحلول الناتج باستخدام 113,011 (١عيار)؛ وبمحلول‎ Jue ‏وتم‎ (Jeo) ethyl acetate ‏المذيبات الى‎ al ‏وأدت‎ . MgSOy4 ‏مائى و بمحلول ملحى ‘ وثم تجفيفه باستخدام‎ NH,4CL ° ‏.تتم فيه التصفية التتابعية‎ silica gel ‏حيث تمت تنقيته باستخدام عمود‎ ٠ ‏الحصول على ناتج خام‎ : ‏ليعطي‎ (a 0:0 J 44 :) ) MeOH-CH,CL, ‏باستخدام‎ ‎(0. -phenyl-a -(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylene- N-allylpiperidine : )7460 aaa YY) )١١ ‏(مركب *؟؛ مثال‎
Su (400 MHz, CDCls) 1.12 (brs, 3H), 1.21 (brs, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 3.08 \ (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.25 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 4H). ((ACOEt ~CHCLy) a 1 Yo ‏الى‎ ١7 ‏نقطة الانصهار: تتراوح من‎
Vmax (KBr) em@-1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
Anal.Caled.for C26 H32 N2 0.1101. 0.25 H2 ©. 0.25CH2 012 : C, 69.95; H, 7.60; N, yo 6.21. Found: C, 70.00; H, 7.73; N, 6.07. avy
— $ A — مثال ‎١١‏ ‏تحضير :
N,N-Diethyl-4-(4-chlorophenyl-N-b enzyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide )١١ ‏(مركب‎ (26) 0 cl 7 ‏زر‎ ©
N
الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم ‎of‏ باستخدام المركب رقم "7و ‎benzyl bromide‏ )¥ ؛ مجم) » أدت الى الحصول على :
N N-diethyl4-(4-chlorophenyl-N-benzyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide (AY aaa ٠١١(
I H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.13 (3 H, br m, CH3 0112 --), 1.23 (3 H, br m, CH3 \
CH2 --), 2.37 (4 H, m, piperidine CH--), 2.49 (4 H, m, piperidine CH--), 3.28 (2H, br m,
CH3 CH2 N--), 3.53 (4 H, br, m, PhCH2 N and CH3 0112 N--), 7.04 (2 H, d, J=8.0 Hz,
ArH), 7.11 (2 H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.25 (2 H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.29 (7 H, m, ArH). avy
_ $ 9 — 1٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏له: نقطة الانصهار تتراوح من الى‎ (CHOHCOH), ‏ملح‎ ‏؛‎ (MeOH)
IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm-1 ;
Anal Caled. for C34 H39 CIN2 07.1.50H2 0: 62.81 /:H, 6.517; N, 4.317; Found: © 62.857: H, 6.17/;N, 4211. °
VY
: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-[(N-3 -methyl-2-butenyl)-phenyl-pip eridin-4-ylidene-methyl]-benzamide (TV ‏(مركب‎ ‎@7) ‎0 ‎N ‎lL ‎\ ‎: ‏باستخدام‎ of ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم‎ ‏كعامل مؤلكل.‎ 1-Bromo-3-methyl-2-butene
VY
_ ‏م‎ a —_— ! H NMR: (Base) (CDCl;, TMS) 8 : 1.10.about.1.30 (6H, br, OCNCH2 CH3), 1.64 (3H, s, .dbd.CCH3), 1.73 (3H, s, .dbd.CCH3), 2.40 (4H, m, NCH2 CH2), 2.52 (4H, m, .dbd.CCH2), 3.0 (2H, d, J=7.6 Hz, NCH2 CH.dbd.C), 3 .20.about.3.60 (4H, br, OCNCH2
CH3),. 5.28 (1H, m, NCH2 CH.dbd.C), 7.16.about.7.45(%H, m, Ar)ppm. ١٠ ‏مثال‎ 0 : ‏تحضير‎ ‎N,N-diethyl-4-[r(1 -Cyclohexyl-piperidin-4-ylidene)-phenyl-methyl] -benzamide (TA ‏(مركب‎ ‎(28) ‎0 ‎2 cyclohexanone ‏مجم « 1 ملى مول) و‎ Yao ) 1 ‏ثم تعريض مخلوط عبارة عن مركب رقم‎ yo ‏لأشضعة فوق‎ (Use ‏ملى‎ +,0A «de +,VY) Ti(OPr-i)s ‏ملى مول) و‎ ١,75 ‏ميكرو لترء‎ TY) ‏صوتية لمدة ساعة ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طول الليل فى جو من 10100880 و تم‎ ‏ملى‎ LAY ‏مجم؛‎ ¥Y) NaBH, ‏مل) ثم تمت إضافة‎ 8 ) ethanol ‏تخفيف المخلوط با ستخدام‎ avy
ه١‎ ‏وتم تقليب المخلوط الناتج لمدة 7 ١ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة ؟‎ ٠ ‏مول)‎ ‏عيار من 1111:.11:.0 لإخماد التفاعل و تم ترشيح المخلوط خلال 6 . وتم استخلاص ناتج‎ ‏الأطوار العضوية المركبة باستخدام ماء‎ Jug ‏مرات و تم‎ sae ethyl acetate ‏الترشيح باستخدام‎ ‏و محلول ملحى ؛ و تم تجفيفها باستخدام ,10250 . و تم تركيزها فى وسط مفرغ و تمت تنقيتها‎ ‏و التصفية التتابعية على‎ Heptane EtOAc ‏صفر‎ ٠ ‏الى‎ ٠٠١ ‏(صفر:‎ HPLC ‏باستخدام‎ oo (AY ‏مجم‎ YE) ‏لتعطى المركب المذكور فى العنوان‎ )٠١ silica gel م٠١٠8 ‏الى‎ ٠١# ‏تتراوح من‎ HCL ‏نقطة انصهار ملح‎ ١71111 (free amine, 400 MHz, CDCl) 6 : 1.00-1.25 (17H, m, NCHCH2 CH2 CH2 012 CH2, 2 times.CH3 and CH(CH)C.dbd.C), 1.60 (1H, m, CH(CH)C.dbd.C), 1.75 (1H, m, CH(CH)C.dbd.C), 1.80 (1H, m, CH(CH)C.dbd.C), 2.30 (3H, m, NCH2 and ١
NCH), 2.60 (2H, m, NCH2), 3.20 (2H, bs, NCH2 CH3), 3.50 (2H, bs, NCH2 CH3), 7.00-7.30 (9H, m, Ar). 13 C NMR (free amine, 100 MHz, CDCl) 6 : 12.7, 14.1, 25.9, 28.7. 32.0, 39.1, 43.2. 50.7, 50.8, 63.6, 126.0, 126.3, 127.9, 129.7, 129.8, 134.7, 134.9, 136.9, 142.0, 143.4, 171.2. Elemental analysis: Calcd.for C29 H40 2 0012 : © 69.17; H, 8.01; N, 5.56. \o
Found: C, 69.17; H, 7.82; N, 5.18. avy
— ‏الاجم‎ ‎Yo ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎)١؟ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-[(N-butyl)-phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl]-benzamide (29)
I
Et;N
PN
‏كمادة‎ 1-Iodobutane ‏باستخدام‎ of ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم‎ ‏كاشفة مؤلكلة.‎ ١ 1 NMR: (CDCl;, TMS) § : 0.92 (3H, t, 127.2 Hz, CH2 CH3), 1.10.about.1.26 (6H, br,
OCNCH2 CH3), 1.32 (2H, m, CH2CH3), 1.53 (2H, m, CH2CH2CH2), 2.42 (6H, m,
NCH2), 2.55 (4H, m, .dbd.CCH2), 3.20.about.3.60 (4H, br, OCNCH2 CH3), 7.10.about.7.31 (9H, m, Ar)ppm. ANALYSIS: (/) AnaL.Calcd.for:C27 H36 N2 ٠١
O.cndot. HCl cndot.0.4CH2 C12.cndot.0.4H2 O:C, 68.24; H, 8.07: N, 5.81. Found: C, 68.24; H, 8.12; N, 5.89. avy
‎o Y —‏ ب مثال ‎١٠١‏ ‏تحضير : ‎N,N-Diethyl-4-[(N-4-methoxyb enzyl)-phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl] -benzamide‏ (مركب ‎(V+‏ ‏0 ‎N‏ ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم ‎of‏ باستخدام المركب رقم + ‎YE)‏ ‏مجم) و ‎«(a> YA) 4-methoxybenzyl chloride‏ وأدت الى الحصول على : ‎N.N-diethyl-4-[(N-4-methoxybenzyl)-phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl]-benz amide‏ ‎VT)‏ مجمء ‎(TA‏ ‎I H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 1.11 (3 H, br, CH3 0112 N--), 1.20 3 H, br, CH3 CH2 ٠١‏ ‎N--), 2.38 (4 H, m, CCH2 C), 2.46 )4 H, m, NCH2 --), 3.26 (2 H, m, NCH2 --), 3.47‏ ‎(2H, s, CH2 N--), 3.49 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.77 (3H, s, OCH3), 6.83 (2H, d, 1-0‏ ‎Hz, ArH), 7.05-7.30 (11 H, m, ArH).‏ ‎HCl salt‏ له: نقطة الانصهار تتراوح من ‎٠٠١‏ الى ١١م ‎(CHL)‏ ؛ ‎avy‏
— o $ —
IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm@-1 ; : 1:11 5.247; H, 7.1 1/ Anal.Calcd.for C31 H36 N2 02.1.0HC1 0.35CH2 02 : C, 70.41
JN, 5.2 17; H, 7. 10/Found: C, 70.46 ٠١ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ oo
N,N-Diethyl-4-[(N-2,4-dichlorobenzyl)-phenyl-pip eridin-4-ylidene-methyl]-benzamide 0 ١ ‏(مركب‎ ‎(31) ‎0 ‎N ‎) . “Cl ١74( ١ ‏باستخدام المركب رقم‎ of ‏الطريقة مشابهة للطريقة التى تم وصفها بالنسبة لمثال رقم‎ : ‏مجم)؛ وأدت الى الحصول على‎ 4A) 0. ,2,4-trichlorotoluene ‏مجم)‎ ٠
N,N-diethyl-4-[(N-2,4-dichlorobenzyl)-phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl]-b enzamide
D(AAY ‏مجم؛‎ Yo) avy
H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 1.12 )3 H, br, CH3 CH2 N--), 1.21 (3 H, br, CH3 CH2
N--), 2.39 (4 H, m, CCH2 C), 2.52 (4 ‏ملا‎ m, NCH2 --), 3.28 (2H, m, NCH2 --), 3.53 (2
H, br, CH3 CH2 N--), 3.57 (2 H, m, NCH2 --), 7.05-7.48 (12 H, m, ArH). ¢(CH,CL») . ٠١١ ‏_له: نقطة الانصهار تتراوح من 98 الى‎ HCI salt
IR (KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm@-1; ° iN, 7: H, 5.95 7 Anal.Caled.for C30 H32 N2 OCI2.1.0HC1 0.30CH2 012 : C, 63.91
J: N, 4.847; H, 6.037; Found: C, 63.8174.92
YA ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-[(1-methyl-piperidin-4-ylidene)-phenyl-methyl] -benzamide yo 0 ‏(مركب ؟‎ 32) 0
Me avy
_ o 4 — ١ ‏جم؛‎ 7 4( N,N-Diethyl-4-[(piperidin4-ylidene)-phenyl-methyl]-benzamide ‏تمت إذابة‎ ‏ملى‎ ١ ‏جم‎ 4 ) Potassium carbonate ‏مل). وتمت إضافة‎ ©) acetonitrile ‏ملى مول) فى‎ ٠0 ‏م. وبعد‎ YO ‏ملى مول) مع التقليب عند درجة‎ ١ ‏ميكرو لترء‎ TT) methyl iodide )لوم‎ ‏للتنقية بواسطة كروماتوجراف يستخدم‎ silica gel ‏على‎ dziingg ‏ثم تبخير مخلوط التفاعل‎ (488) ‏مجم من المنتج‎ $A ‏ليعطى‎ 0112 CL2 ‏فى‎ (NH4OH 7) +) MeOH 7٠١ ‏فيه من صفر إلى‎ oo is lee ‏عن طريق‎ HC] salt ‏ثم تحويله إلى‎ Cua ¢ ‏من مادة البدء المحولة)‎ 7 Y A) ‏النهائى‎ ‎. Ether ‏فى‎ HCL ‏باستخدام‎ ‏م.‎ ١١١ ‏نقطة الانصهار:‎
TR (KBr) (em-1): 2361, 1695, 1487, 1289. MS(free amine): 362, 318, 219, 189, 165, 144. Ve ! H NMR: (amine, CDCls): 8 =1.1(m, 6H, amide-Me), 2.40 (s, 3H, MeN), 2.49, 2.60 (2 m, 8H, piperazine-H), 3.40 (m, 4H, amide-CH2) 7.08-7.34 (m, 9H, Ar--H). C24 H30 N2
O.times.0.1 H2 O.times.3.1 HC}, requires: C:60.39, H:7.03, N:5.87. Found C:60.43,
H:6.84, N:5.45. $Y 4 ‏ا مثال‎ : ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-[(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-8-quinolinyl-hydroxy -methyl]- benzamide (YY ‏(مركب‎ ‎avy
— o 7 _ (33) 0 x
HO
N JF
N
Boc 8- ‏ملى مول) و‎ © (a ,0Y) 4-iodo-N,N-diethylbenzamide ‏عن‎ 3 ke ‏إلى محلول‎ ‏ملء‎ V) n-butyllithium ‏مل)؛ تمت إضافة‎ "٠ ) ‏جاف‎ THF ‏فى‎ (a> ١( bromoquinoline : ‏دقائق؛ تمت إضافة‎ ٠١ ‏م. وبعد‎ VA= ‏ملى مول) عند‎ ١7,5 ‏مولارء‎ 8 ‏مل)؛‎ ©) THF ‏جم؛ ؟ ملى مول) فى‎ ٠ YY) N-t-butoxylcarbonyl ethyl isonipecotate (2) ٠ ‏بالتنقيط. وتم تسخين مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم إخماده باستخدام محلول‎ ‏الطبقات‎ Jue ‏مل). وتم‎ ٠٠١ XY) ethyl acetate ‏مائى؛ واستخلاصه باستخدام‎ NH.CL ‏العضوية المركبة بمحلول ملحى؛ وتجفيفها باستخدام ,24850. وبعد إزالة المذيبات تم الحصول‎ ‏.تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام‎ silica gel ‏تمت تنقيته باستخدام عمود‎ Cua ‏على ناتج خام ؛»‎ 4 ‏مجم؛‎ V¢ 0) - 844 ‏إلى‎ (aA :Y) CH, CL, ~MeOH Ve ‏م (تحلل)؛‎ ٠١5 ‏إلى‎ ٠٠١ ‏نقطة الانصهار: تتراوح من‎
IR (NaCl) 2971, 1686,1625,1426, 1167 cm-1 ; : 11, /.. Found: C, 71.507; H, 7.627 Anal. Calcd.for C31 H39 N3 04.0.20H2 O: C, 71.43 : @1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) § 1.07 (3 H, br, CH3 CH2 N--), 1.19 (3 H, br, /7.75 4 GHB CH2 N--), 1.24 (1 H, m, piperidine CH--), 1.43 (9 H, 5, CH3 ©, 1.65 (1 H, m, Vo
_ 0 A — piperidine CH--), 1.89 (2 H, m, piperidine CH--), 2.52 (1 H, m, piperidine CH--), 2.64 (1
H, br, piperidine CH--), 2.78 (1 H, br, piperidine CH--), 3.22 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.49 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 4.16 (2 H, br, piperidine CH--), 7.24 (2 H, d, J=8.0 Hz,
ArH), 7.35 (1 H, dd, J=8.0, 4.4 Hz, ArH), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.58 (1 H, 4, 1-8.0 Hz, ArH), 7.71 (1 H, ‏به‎ J=8.0 Hz, ArH), 7.80 (1 H, d, ]=8.0 Hz, ArH), 8.14 (1 H, © d, 1=8.0 Hz, ArH), 8.69 (1H, m, ArH), 9.80 (1H, s, OH). :٠١ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎(v¢ ‏(مركب‎ N N-Diethyl-4-(8-quinolinyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide (34) 0 “OC x uy
N
H
\ و)لم١‎ ) trifluoroacetic acid 3 ‏مجم)‎ 8 ) Ya ‏تم إرجاع مخلوط عبارة عن مركب المثال‎ ‏ساعات؛ ثم تم تكثيفه. وتمت إذابة الباقى فى‎ A Baal ‏؛»‎ (Je ١( trifluoromethanesulforic acid ‏وبمحلول‎ NaOH ‏عيار من محلول‎ ١ ‏وتم غسل المحلول الناتج باستخدام‎ . (Je ©) AcOEt ‏وتمت إزالة المذيبات ليعطى‎ Nap 50 ‏وتم تجفيفه باستخدام‎ » ale ‏وبمحلول‎ Ale 111140 ‏تتم فيه التصفية التتابعية با ستخدام‎ silica gel ‏حيث تمت تنقيته با ستخدام عمود‎ AEN ‏ناتج‎ \o avy
— o 9 —
N N-diethyl-4-(8-quinolinyl- ‏ليعطى‎ (A+ :VV,0 : Y,2) NH, OH (IN)--MeOH--CHz Cl, ‏784)؛‎ pa YA) piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ١! H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1.07 (3 H, br m, CH3 CH2 --), 1.20 (3 H, br m, CH3
CH2 --), 2.00 (2 H, m, piperidine CH--), 2.46 (1H, s, NH), 2.52 (2 H, m, piperidine
CH--) , 2.75 )1 H,m, piperidine CH--), 2.92 (2 H, m, piperidine CH--), 3 05 (1H, m, ° piperidine CH--), 3.22 (2 H, m, CH2 N--), 3.49 (2 H, m, CH2 N--), 7.23 (2 H, m, ArH), 7.32 (2H, m, ArH), 7.36 (1 H, m, ArH), 7.49 (2 H, m, ArH), 7.72 (1 H, dd, J=6.4,3.2
Hz, ArH), 8.11 (1 H, dd, J=8.4, 1.6 Hz, ArH), 8.91 (1 H,dd, J=4.0, 1.6 Hz, ArH). ‏م (تحلل)؛‎ ١7٠٠١ ‏_منه: نقطة انصهاره تزيد عن‎ 01 salt
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm-1 ; \ 7+ H, 6.397 Anal.Caled. for C26 H29 N3 0. 2.0 HCI. 0.50 CH2 02. 0.75H2 0: C, 60.23
J; H, 6.42/ Found: C, 60.27
YY ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4- [(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-y1)-3 -methoxyphenyl-hydr oxy- \o methyl]-benzamide (Vo ‏(مركب‎ ‎avy
- و )33( 0 016 ‎HO‏ ‎N‏ ‏ ‎Boc‏ ‏الطريقة كما تم وصفها بالنسبة لمثال 14 باستخدام ‎3-bromoanisole‏ أدت إلى الحصول على المركب المذكور فى العنوان ) 77 مجم؛ ‎YY‏ 7( : نقطة الانصهار: تتراوح من 48 إلى ‎oT‏ ‎IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm@-1 ; °‏ ‎Anal.
Caled for C29 H40 N2 05.0.60H2 O: C, 68.647; H, 8.187; N, 5.527. Found: C,‏ ‎H, 7.987; N, 5.647! H-NMR (400 MHz, CDC13) § 1.07 (3 H, br, CH3 CH2‏ :68.667 ‎N--), 1.19 (3 H, br, CH3 CH2 N--), 1.31 (4 H, m, piperidine CH--), 1.41 (9 H, 5, CH3 C),‏ ‎H, m, piperidine CH--), 2.64 (2 H, br, piperidine CH--), 3.22 (2 H, br, CH3 CH2‏ 1( 2.46 ‎N--), 3.49 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.65 (1H, s, OH), 3.72 (3H, 5, OCH3), 4.06 2 H, br, ~~‏ ‎piperidine CH--), 6.69 (1H, m, ArH), 7.01 (1H, d, 127.6 Hz, ArH), 7.08 (1 H, s, ArH),‏ ‎J=8.0 Hz, ArH), 7.21 (2 H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.48 (2 H, d, J=8.0 Hz, Arl).‏ به ‎(1H,‏ 7.17 ‎VY‏
YY ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎(ًّ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(3-methoxyphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide (36) 0
OC
OMe
N
H
YY ‏الطريقة كما تم وصفها بالنسبة لمثال ١ء؛ باستخدام المركب المذكور فى مثال‎ : ‏إلى الحصول على‎ al ‏مجم)‎ Yeo ) ‏مجم‎ 8 ) N,N-diethyl-4-(3-methoxyphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide .)7 8 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.12 (3 H, br, CH3 CH2 N--), 1.23 (3 H, br, CH3 CH2
N--), 2.34 (4 H, m, piperidine CH--), 2.91 (4 H, br, piperidine CH--), 3.17 (1H, s, NH), \ 3.27 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.52 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.76 (3H, s, OCH3), 6.64 (1
H, s ArH), 6.70 (1H, ‏به‎ J=8.0 Hz, ArH), 6.76 (1 H, d, J=7.6 Hz, ArH), 7.15 (2 H, d, 1-8.0 Hz, ArH), 7.22 (1H, m, ArH), 7.29 (2 H, d, 18.0 Hz, ArH). ‏_منه: نقطة انصهاره تزيد عن 0 م (تحلل)؛‎ HCI salt avy
IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm-1 ;
Anal.Caled for C24 H30 N2 02.HCL1.70H2 O: C, 64.697; H, 7.781; N, 6.297; Found: © 64.82%; H, 7.607; N, 6.087.
YY ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ 0
N,N-Diethyl-4-[(N-benzyl)-3 _methoxyphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl] -benzamide (Vv ‏(مركب‎ ‎(37) ‎0 ‎OU) ‎| OMe © ‏مجم) أدت إلى‎ TA) YY ‏باستخدام المركب المذكور فى مثال‎ of ‏الطريقة كما تم وصفها فى مثال‎ : ‏الحصول على‎ ٠
N,N-diethyl-4-[(N-benzyl)-3 -methoxyphenyl-piperidin4-ylidene-methyl}-benzamide : ( aA ¢ ‏مجم‎ £1 ) avy
"H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.12 (3 H, br, CH3 0012 N--), 1.25 (3 H, br, CH3 CH2
N--), 2.38 (4H, m, piperidine CH--), 2.48 (4 H, br, piperidine CH--), 3.27 (2 H, br, CH3
CH2 N--), 3.52 (2H, s, Ph CH2 N), 3.53 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.75 (3H, s, OCH3), 6.65 (1 H, s, ArH), 6.69 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 6.74 (1H, d, J=7.6 Hz, ArH), 7.13 2 H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.13-7.32 (8H, m, ArH). o t(CH, CL,) . ٠٠١١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏_منه: نقطة انصهاره تتراوح من‎ HCI salt
IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm-1 ; : /:N, 5.207; H, 7.077 Anal.Calcd.for C31 H36 N2 02.HC1.0.40CH2 CI2 : C, 69.96
J; N, 5.157; H, 7.06 Found: C, 69.94 (Ye Jay. : ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-[(N-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-3-fluorophenyl-hydroxy-methyl]- ‎benzamide (YA ‏(مركب‎ ‎(38) ‎0 ‎“UU ‎F ‎HO ‎N ‎Boc ‎VY ve
الطريقة كما تم وصفها بالنسبة لمثال ‎Ya‏ باستخدام ‎٠ 3-bromofluorobenzene‏ أت إلى الحصول على المركب المذكور فى العنوان ‎yo Y)‏ مجم « ‎TV‏ 0 : ‎H, br, CH3 CH2 N--), 1.15 (3 H, br, CH3 CH2‏ 3( 1.03 ة ‎I H-NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎N--), 1.19-1.29 (4 H, m, piperidine CH--), 1.35 (9H, s, CH3 C), 2.39 (1H, m, piperidine‏ ‎CH--), 2.59 (2 H, br, piperidine CH--), 3.17 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 3.28 (1H, s, OH), °‏ ‎H, br, CH3 CH2 N--), 4.02 (2H, br, piperidine CH--), 6.80 (1 H, m, ArH), 7. 15‏ 2( 3.45 ‎H, m, ArH), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH).‏ 3( مثال ‎(Yo‏ ‏تحضير : ‎N.N-Diethyl-4-(3-fluorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ٠١‏ (مركب ‎(Ya‏ ‏)39( ‏0 ‎F‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏الطريقة كما تم وصفها بالنسبة لمثال ‎Yo‏ باستخدام المركب المذكور فى مثال ‎(pe ٠١5 ) Yi‏ ‘ أدت إلى الحصول على : ‎cana ٠ A) N,N-Diethyl-4-(3-fluorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide‏ ‎(LAY‏ ‎avy (‏
— 0و ‎canals A) N,N-Diethyl-4-(3-fluorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide‏ ‎(LAY‏ ‎H, br, CH3 CH2 N--), 1.19 (3 H, br, CH3 CH2‏ 3( 1.08 ة ‎H-NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ! ‎N--), 2.09 (1H, s, NH), 2.25 (4 H, m, piperidine CH--), 2.84 (4 H, br, piperidine CH--),‏ ‎H, br, CH3 CH2 N--), 3.47 (2 H, br, CH3 CH2 N--), 6.74 (1 H, m, ArH), 6.86‏ 2( 3.23 ‎(2H, m, ArH), 7.06 2 H, d, 18.0 Hz, ArH), 7.18 (1H, m, ArH), 7.24 (2 H, d, J=8.0 Hz,‏ ‎ArH). 5‏ ‎HCI salt‏ 1430 نقطة انصهاره أكبر من ١7م‏ (تحلل)؛ ‎IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm-1 ;‏ ‎N, 7; H, 7 047 Anal.Caled.for C23 1127 N2 OF.HC1.0.25 CH2 CI2.1.50H2 0: C, 61.89‏ ; ‎JN, 6.227: H, 6957: Found: C, 61.97/6.21‏ ‎٠‏ (ه) مخطط التخليق المستخدم فى تحضير المركب الخاص بمثال ‎VU‏ ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال ١؟ ‎glob‏ الإجراء الموضح فى مخطط 0 الأتى: ‎avy‏
( ° ) ‏مخطط رقم‎
NH, ‏هب تاقد‎ ‏زر‎ 1 0 1 1 (40) 1) NaH, 0° C., THF 2) n-Buli,-78° C. 1 3 0 3
A Me
N
Boc i CH, JO x CH,
T of 7 0 0 0
F
(42) (41)
N N
Boc Boc
NaOH
Mel
Bu,NHSO,
CH, TFA ths
CH,Cl,
N CH, ‏فت‎ N CH;
T T
0 0
F F
N N
H
Boc (44) (43) Example 26 (¢+ ‏(مركب‎ 4-Iodo-acetanilide : ‏تحضير‎ (0 ‏مل)؛‎ ٠٠١( Gla CHCl ‏جم» 34 ملى مول) فى‎ V0) 4-lodo-aniline ‏إلى محلول عبارة عن‎ ‏ثم ثم‎ dd gall ‏ملى مول) عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏جم‎ ٠4 ) acetic anhydride ‏ثمت إضافة‎ © avy
تقليب مخلوط التفاعل لمدة ساعتين. وتم ترشيح الراسب رمادى اللون المتكون أثناء التفاعل؛ وتم غسله باستخدام ‎Ether‏ ؛ ثم تم تجميعه؛ وتم تركيز المحلول الأم إلى درجة الجفاف؛ وتمت إضافة 1+ وتم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسله باستخدام 7 وتجميعه مع المادة الصلبة السابقة ليكون هو المنتج المطلوب )10,30 جم؛ ‎(LAAY‏ ‎H NMR: (CDCl3) & : 2.19 (3H, s, COCH3), 7.2 (1H, s, br, --NH), 7.23 (2H, m, Ar), 0‏ ! ‎(2H, m, Ar)‏ 7.61 ‎(Y )‏ تحضير : ‎Sn) 4-(4-acetamidobenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidine‏ 2 ( إلى محلول عبارة عن ‎4%-iodo-acetanilide‏ (لا ‎VY,‏ جم؛ £0 ملى مول) فى ‎THF‏ جاف ‎٠٠١(‏ ‎(Je Vo‏ تمت إضافة ‎NaH‏ ( 7 جم؛ 17,5 ملى مول) عند درجة صفر مئوية؛ وتم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة بينما ثم الوصول بدرجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم ثمت إضافة ‎isn‏ ( 1 مولار فى ‎Heptane‏ © ملى مول) ببطء عند درجة ديل مم ‎٠‏ وتم تقليب المخلوط لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ ثم تمت إضافة : ‎N-t-Butoxylcarbonyl N'-methyl-N'methoxyl-isonipecotamide‏ 8 جمء؛ ‎5١‏ ملى مول) ‎٠‏ فى ‎(Ja ٠ ) THF‏ بالتنقيط باستخدام محقنة. وتم تسخين مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تم إخماده باستخدام ‎NHs CL‏ مائى؛ وتم استخلاصه باستخدام ‎x Y ) ethyl acetate‏ ‎Jue A. (Jo ٠‏ الطبقة العضوية باستخدام 111,01 مائى مشبع وبمحلول ملحىء وتم تجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ وتركيزها لتعطى ناتج خام؛ حيث تمت تنقيته مرة أخرى على عمود ‎avy‏
(do :8 ‏إلى‎ ٠٠١: ‏(صفر‎ CH, CL, “MeOH ‏بواسطة كروماتوجراف يستخدم فيه‎ silica gel (TAY ‏ليعطى المنتج المطلوب )8,0 جمء‎
I Hf NMR: (CDCI3) 6 : 1.47 (9H, s (CH3)3), 1.6-1.8 (4H, m, piperidine), 2.21 (3H, s,
COCH3), 2.9 (2H, m, piperidine), 3.37 (1H, m, COCH--), 4.15 (2H, m, piperidine), 7.64 (2H, m, Ar), 7.86 (1H, s, br, --CONH), 7.91 (2H, m, Ar) 5 : ‏تحضير‎ )( 4-(a-Hydroxy-a-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-3-Fluorobenzyl) acetanilide (£Y ‏(مركب‎ ‎3-fluoro-1-iodobenzene ‏باستخدام‎ (Sl ‏الطريقة كما تم وصفها بالنسبة لتحضير المركب‎ .)7097( ‏لتعطى المركب المذكور فى العنوان‎ 1-bromonaphthalene ‏بدلاً من‎ Ve "HH NMR: (DMSO-Ds) 6 : 1.2-1.3 (4H, m, piperidine), 1.37 (9H, 5, (CH3)3), 2.0 (3H, s,
COCH3), 2.65 (3H, br, piperidine), 3 .95 (2H, m, piperidine), 6.98 (1H, m, Ar), 7.21-7.50 (7H, m, Ar), 9.85 (1H, s, OC--NH) : ‏تحضير‎ ( 3 )
N-methyl-4-(a-Hydroxy-o-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-3-F luorobenzyl) \o acetanilide ( ey ‏(مركب‎ ‎avy
إلى ؟ مولار من محلول 0 مائى ( ‎(Je ٠‏ تمت إضافة : ‎٠ *( tetrabutylammonium hydrogen sulphate‏ جم 7,197 ملى مول) ؛ ثم تلى إضافة تحضير : ‎4-(a-Hydroxy-a-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-3 -fluorobenz yl)acetanilide‏ ‎VAT (ana AY 0) °‏ ملى مول) ‎VT a ) methyl iodide‏ مجم؛ 0,8 ملى مول) فى ١٠مل‏ ‎dichloromethane‏ . ثم تم ‎pla)‏ مخلوط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تجميع طبقة ‎dichloromethane‏ وتبخيرها إلى ‎١‏ مل تقريباً. وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وترشيح الراسب وتجميعه. وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى وتجفيفها باستخدام ‎Mg SOs‏ وتركيزها لتعطى ‎sale‏ صلبة حيث تمت تنقيتها باستخدام ‎MPLC‏ باستخد م ‎CH,CL, :MeOH ٠‏ (ه : 15) لتعطى المركب المذكور فى العنوان فى صورة نقية ‎YY)‏ مجم؛ ‎VAN‏ ‎H NMR: (CDCl3) 8 :1.2-1.5 (4H, m, piperidin), 1 42 (9H, s, (CH3)3), 1.83 (3H, s,‏ ! ‎COCH3), 2.52 (1H, m, --CH--C--OH), 2.70 (2H, m, piperidine), 2.86 (1H, s, br, --OH),‏ ‎(3H, s, NCH3), 4.15 (2H, 5, br, piperidine), 6.90 (1H, m, Ar), 7.12-7.60 (7H, m, Ar)‏ 3.21 ‎Vo‏ مثال ‎A‏ ‏تحضير : ‎N-methyl-4-(3-Fluorophenyl-piperidin-4-ylidenemethyl)acetanilide‏ (مركب ¢£ ( إلى محلول عبارة عن : ‎avy‏
-— و ‎N-methyl-4-(a-Hydroxy-a-(4-N-t-butoxylearbonylpiperidinyl)- 3-f luorobenzyl)‏ ‎acetanilide‏ ‎Yeo)‏ مجم؛ ‎٠.1691‏ ملى مول) فى ‎dichloromethane‏ جاف ( © مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتم إرجاع مخلوط التفاعل لمدة ساعات؛ ثم تم تركيزه. وتمت إذابة الباقى فى ‎AcOBt‏ )+6 ‎٠‏ _مل). وتم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎١‏ عيار من ‎NaOH‏ مائى وب ‎NH, CL‏ مائى وبمحلول ‎ale‏ ؛ وتجفيفه باستخدام ب80ع1. وأدت إزالة المذيب إلى الحصول على ناتج ‎ald‏ حيث تمت تنقيته باستخد ام ‎MPLC‏ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام ‎NH,OH -CH, CL, “MeOH‏ (بنسبة ‎aad )١ :1 20‏ المنتج الخام ‎VY)‏ مجم ‎(IVA‏ ‏نقطة الانصهار: تتراوح من 775 إلى 777أم (تحلل). ‎IR (NaCl Film): (HCI salt) nu.(max.)=2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1 580, 1507, 1429, ye‏ ‎¢m-1.‏ 1381 ‎NMR: (CDCls) 6 : 1.89 (3H, s, COCH3), 1.95 (1H, s, --NH) 2.32(4H, m,‏ ير ‎١‏ ‎piperazine), 2.92 (4H, m, piperazine), 3.26 (3H, s, N--CH3), 6.81-7.28 (8H, m, Ar) 13 C‏ ‎NMR:(CDCI3) 6 : 22.4, 33.2, 33.3, 37.0, 48.3, 1 13.3(m, C--F), 116.5(m, C--F), 125.4,‏ ‎\o‏ .170.4 ,163.8 ,161.3 ,144.2 ,142.8 ,141.2 ,137.7 ,133.7 ,130.9 ,129.6 ,129.5 ,126.6 ‎ANALYSIS: (7)‏ (و) مخطط التخليق المستخدم فى تحضير المركب الخاص بمثال ‎YY‏ ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال ‎TV‏ باتباع الإجراء الموضح فى مخطط ‎١‏ الآتى: ‎avy‏
١ - (7) ‏مخطط رقم‎ 0 0 ‏م‎ BOC,0/DCM ©
N N i (43) BOC (46) ‏صن‎ ‎“OL (MeO)sP 0
Br (47) ‏ص‎ ‎1. LDA/THF 0 2. 0 08 S
P
0 . ‏و‎ N (48)
Boc (46) ‏صصص‎ ‎8/101 ‎0 ———
N
Boc (49) ivy
-continued ‏ص‎ ‎0 NaQH/MeOH
Br
Br ‏عوط‎ ‎(30) ‎1: 0 Cl ou 1 0 2. diethylamine 0 ‏وإبسيتتسمس سي‎
Br ‏م‎ ‎(51) ‎N ‎5 Ar-B(OH),/Pd°/Na;CO3
Br 1
Boc 52)
P
0 TEA
Ar
Boc
-continued
LA
0
Ar
N
H
‏ردي‎ ‎YY ‏مثال‎ ‎(£7 ‏(مركب‎ N-tert-Butoxylcarbonyl-4-piperidone ‏تحضير‎ )١( di-tert-butyl dicarbonate ‏مول) و‎ 75 can 01) £0 ‏تم تقليب مخلوط عبارة عن المركب‎ ‏عند درجة الصفر المثوى بينما تمت‎ «dichloromethane Ja ٠٠١ ‏مول) فى‎ 2775 aa VY) 0 ‏إلى درجة حرارة‎ lad ‏مول) بالتتقيط. وترك المخلوط‎ ٠,7١ can) ¥¥) triethylamine ‏إضافة‎ ‏مل)‎ an ) ela ‏تقسيم الناتج الخام بين‎ a ‏ساعة. وتم تبخير المذيب‎ VY sad ‏الغرفة وتم تقليبه‎ diethyl ether ‏الطور المائى باستخدام كمية إضافية من‎ Jue ‏مل). وتم‎ £0 +) diethyl ether ‏و‎ ‏وثم تجفيفه‎ 3 (Je ‏المركب بالماء ) 6 مل) وبمحلول ملحى ) ف‎ ether ‏وثم غسل‎ . (Ja ‏ف‎ ) ‏باستخدام ,50ع34. أدت إزالة المذيب إلى الحصول على المركب £1 فى صورة مادة صلبة ذات‎ ٠ (Ae ‏لون أصفر باهت؛ (55,7 جمء‎ ‏بر‎ (400 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H), 2.45 (t, 4H, J=6.1 Hz), 3.72 (t, 4H, J=61 Hz) ‏تحضير:‎ (ْ ) avy
4-(4-Methoxycarbonyl-benzylidene)-piperidine- 1-carboxylic acidtert-butyl ester (£9 ‏(مركب‎ ‏جم؛ £8 ملى مول) فى‎ ( (¢V ‏(مركب‎ Methyl 4-(bromomethyl) benzoate ‏تمت إذابة‎ ‏لمدة © ساعات. وتمت إزالة‎ Np ‏وتم إرجاع المحلول فى جو من‎ ctrimethyl phosphite ‏مل‎ YO toluene ‏الزائدة عن الحاجة عن طريق التقطير المشترك مع‎ trimethyl phosphite ‏كمية ال‎ ٠ ‏خام (مركب‎ ٠ 4-(Dimethoxy-phosphorylmethyl)-benzoic acid methyl ester ‏للحصول على‎ (EA ‏يرق‎ (400 MHz, CDCl3) 3.20 (d, 2H, J=22 Hz), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz), 3.78 (d, 3H, 11.2
Hz), 3.91 (s, 3H), 7.38 (m, 2H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz. ‏وتم تبريده إلى‎ Np ‏مل) فى جو من‎ Yo) ‏جاف‎ THF ‏وتمت إذابة المنتج الخام (مركب $4( فى‎ ٠ 9: hexanes ‏مولار فى‎ ٠,5 «Ja VY ,( Lithium diisopropylamide ‏وتمت إضافة‎ ٠ ‏سرلا م‎ ‏ملى مول)؛ بالتنقيط. وترك المحلول ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة محلول عبارة‎ ‏جاف)؛ إلى مخلوط التفاعل‎ THF ‏مل‎ ٠٠١ ‏جم £9 ملى مول فى‎ AVY) 476 ‏عن المركب‎ ‏مل) و‎ AE ) ‏ا ساعة . وتمت إضافة ماء‎ ١ ‏لمدة‎ N, ‏بالتنقيطء وتم التقليب فى جو من‎ ‏إلى مخلوط التفاعل؛ وتم استخلاصه. وثم غسل الطور المائى‎ (Ja Yor) ethyl acetate ٠ ‏المركبة باستخدام‎ ethyl acetate ‏وتم تجفيف طبقة‎ ٠ (Ja Yoo xX ) ethyl acetate ‏باستخدام‎ ‏وتمت تبخيرها لتعطى ناتج خام ؛ حيث تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف على‎ MgSO, ‏ليعطى المركب £9 فى صورة‎ ) hexanes ‏فى‎ ethyl acetate ‏(من صفر إلى ؟؟/‎ silica gel (Ave ‏مادة صلبة بيضاء )£ 8,1 جم؛‎ avy
‎Yo —‏ — ‎MHz, CDCl3) 1.44 (s, 1H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37‏ 400( رق ‎(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (d, J=6.7 Hz,‏ ‎2H), 7.94 (d, J,=6.7 Hz, 2H). 6 c-13 (CDCI13) 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8,‏ ‎ppm. .nu.max (NaCl) cm@-1 3424, 2974, 2855,‏ 166.8 ,154.6 ,142.1 ,140.5 ,129.4 ,128.7 ° .1276 ,1362 ,1427 ,1606 ,1688 ,1718 التحليلات التى تم حسابها بالنسبة ل ‎:C1o Has NOg‏ ‎JN 4.257 117.691: actual: C 69.17, N 4.237, H7.60/.C 6‏ ‎(T)‏ تحضير : ‎4-Bromo-4-[bromo-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-methyl] -piperidine- 1-carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester ٠١‏ (مركب ‎٠‏ °( إلى محلول المركب £3 (5,7 جم؛ ‎١6‏ ملى مول) فى ‎dichloromethane‏ جاف ‎Cad < (Ja Y LR] )‏ إضافة ‎COs;‏ وك ) ‎١‏ جم) . وبعد ذلك تمت إضافة محلول بروم ) 3 ‎y‏ 7 جم ¢ ‎١ A‏ ملى مول فى ‎(DCM Ja Ye.‏ ¢ بالتنقيط عند صفر مثوية وتم التقليب لمدة ‎٠‏ ساعة عند درجة ‎١‏ حرارة الغرفة. وتمت إزالة ال و00 ‎Kp‏ عن طريق الترشيح وتم تبخير المذيب إلى درجة الجفاف. وتمت إذابة المنتج الخام فى ‎(Jo ٠٠١( ethyl acetate‏ وتم غسله بالماء ‎Yoo)‏ مل) وباستخدام ب مولار ‎(Je ١ ) HCL‏ وبمحلول ملحى ) ‎(Je Yoo‏ ‘ وتم تجفيفه باستخدام ب50ع1. وتم تبخير المذيب ليعطى ناتج خام حيث أعيدت بلورته من ‎methanol‏ ليعطى المركب م5 فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون ‎Y)‏ مب جم؛ 8ا7). ‎avy‏
— YH — 841 (400 MHz, CDCl3) 1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 3.08 (br, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (br, 4H), 5.14 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H). § c-13 (400 MHz, CDCl3) 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3 ppm. .nu.max (NaC) cm@-1 3425,2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243. : ° 7 N2.85/, H 5.13/V46.6 :C1o ‏بيت‎ Br NOs ‏التحليلات التى تم حسابها بالنسبة ل‎
J, N 2.897, H5.16/46.64 ‏القيم الفعلية:‎ : ‏تحضير‎ ( ¢ ) 4-[Bromo-(4-caboxy-phenyl)-methylene]-piperidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester (° \ ‏(مركب‎ \ ٠ ‏مل) عند درجة حرارة‎ Yo ) methanol ‏ملى مول) فى‎ ١١٠ ‏جم‎ 8 ) On ‏إلى محلول المركب‎ ‏وثم تقليب التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة‎ . (Ja ٠١ ) NaOH ‏ثمثت إضافة مولار‎ 6 1 $e ‏وتم عزل الملح الخام الناتج عن طريق الترشيح. وتم تجفيف المادة الصلبة طول الليل فى‎ ٠ ‏كم‎ ‏ماء وتم الضبط الرقم‎ / acetonitrile 740 ‏وسط مفرغ. وتمت إذابة الملح الجاف فى‎ ‏جم؛‎ ¥,A) (Vv) ‏مركز. وثم عزل المنتج المرغوب‎ HCL ‏باستخدام‎ Y ‏عند‎ pH ‏الهيدرو > جيني‎ Vo ‏فى صورة مسحوق أبيض عن طريق الترشيح.‎ (TAY
Su (400 MHz, CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d,
‎MHz, 010013( 28.3, 31.5, 34.2, 44.0,‏ 400( 13-ه 6 ‎J=6.7 Hz, 2H), 8.08 (d, 126.7 Hz, 2H).‏ .170.3 ,154.6 ,145.2 ,137.7 ,130.2 ,129.4 ,128.7 ,115.3 التحليلات التى تم حسابها بالنسبة ل ‎:C18 H22 3:04 : C 54.567, H 5.60.‏ مولا ‎Hy; Br;‏ من 0 القيم الفعلية: ‎H 5.687, N 3.59/.‏ ,54.667 )0( تحضير : ‎4-[Bromo-(4-diethylcarbamoyl-phenyl)-methylene]-piperidine-1 -carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester ٠١‏ (مركب ‎(eY‏ ‏إلى محلول المركب )© ‎١(‏ جم؛ 7,5 ملى مول) فى ‎V+) ila dichloromethane‏ مل) عند - ‎١‏ - « تمت إضافة ‎to. ) iso-butylchloroformate‏ مجم؛ ‎YY‏ ملى مول) ‎٠.‏ وبعد ‎Yo‏ دقيقة عند ‎Yom‏ م تمت إضافة . ‎diethylamine‏ (؟ مل)؛ وترك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة.. ‎\o‏ وبعد 1,0 ‎del‏ ثم تبخير المذيب وثم تقسيم مخلوط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء ‎٠‏ وتم غسل ‎ethyl acetate‏ بالماء وبمحلول ملحى وتم تجفيفها باستخدام ,14850 وتمت إزالتها بالتبخير. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف ‎silica gel‏ (من صفر إلى 7200 ‎avy‏
‎ethyl acetate‏ فى ‎hexanes‏ ) ليعطى المنتج المطلوب (مركب ‎(OF‏ فى صورة إبر بيضاء اللون ‎Ae +)‏ مجم؛ ‎(AVY‏ ‎MHz, CDCI) 1.13 (br, 3H), 1.22 (br, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t, 125.5 Hz, 2H),‏ 400( برة ‎(t, I=5.5 Hz, 2H), 3.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 ) J=5.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.9 Hz,‏ 2.62 ‎2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 2H). § 13 (400 MHz, CDCI3) 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2. °‏ .170.5 ,154.6 ,140.6 ,137.1 ,136.8 ,129.3 ,126.3 ,115.9 ,79.7 ,43.2 ,39.1 التحليلات التى تم حسابها بالنسبة ل :3:10 ‎N6.217, H6.92/.C 58.3 :Cpy Hy‏ 7 القيم الفعلية: 58.62 6.8970 ,6.217 ,7 مثال ‎YY‏ ‎٠‏ > تحضير : ‎N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-ylidene(3 -trifluoromethyl-phenyl)-methyl]-benzamide‏ (مركب ع ‎(Trifluoromethylphenyl —¥ =Ar‏ (إجراء ‎(ale‏ ‏تم الإقران بطريقة ‎Suzuki‏ للمركب #7 مع مجموعة متنوعة من ‎boronic acids‏ وكذلك خطوة نزع الحماية ‎dull‏ على نطاق ضيق على التوازى. وتم إجراء التفاعلات وعمليات ‎١‏ الاستخلاص سائل من سائل فى أنابيب استتبات حجمها ‎ae) 00 X YO‏ وتم تسطير أسلوب إجراء تفاعل ‎(hal‏ فيما يلى. إلى محلول المركب ‎Yo) OF‏ مجم؛ ‎OF‏ ميكرو مول) و ‎avy‏ xylenes ‏مجم؛ 5,؛ ميكرو مول) فى‎ © Tetrakis(triphenyl phosphine) palladium(0) ٠٠١ (ane YA,0) 3-Trifluorophenyl boronic acid ‏مل)؛ تمت إضافة‎ ١,5 ‏(منزوع الغازء‎ ‏ميكرو لتر من‎ You ‏مل) ثم أعقب ذلك إضافة‎ ١,5 Sl ‏(منزوع‎ ethanol ‏ميكرو مول) فى‎ ‏لمدة‎ 1 Ae ‏ميكرو مول) . ولقد ترك التفاعل ليستمر عند درجة‎ Yoo ) pci Na; COs ‏مولار‎ ‎متو)لم١‎ ) diethyl ether ‏مل) و‎ ١( ‏وتم تخفيف التفاعل بالماء‎ Ar ‏ساعة فى جو من‎ ٠,9 oo ‏تعريض لتقليب دوامى. وتم عزل الطور العضوى وتبخيره ليعطى منتج خام (مركب 4)؛‎ . (3-Trifluoromethylphenyl =Ar
Yo ‏وبعد‎ TFA ‏مل‎ ١ ‏تمت إزالة مجموعة ال 0 عن طريق معالجة المنتج الخام باستخدام‎ ‏الخام . وثتمث معادلة‎ TFA ‏ليعطى ملح ال‎ TFA ‏ثم تبخير الل‎ ad yall ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ ‏مل).‎ ١7" ) diethyl ether ‏مولار) وتم استخلاصه فى‎ ١( NHOH ‏مولار‎ ١ ‏الملح باستخدام‎ ٠ dioxane ‏فى‎ HCL ‏وتم تحويل طور 06» ليصير حمضيا باستخد ام ؛ مولار‎ ‏وتم غسل محلول الملح‎ (Ja ١ XY ( ‏وتم استخلاص ملح ال 1101 فى ماء‎ (A ‏ميكرو‎ ٠ ) ‏وتم تجفيفه تحت ضغط منخفض ليعطى المنتج‎ (Je ١ ) diethyl ether ‏باستخدام‎ lal ‏مجم؛‎ ٠١ ) ‏فى صورة مسحوق أبيض‎ (3-Trifluoromethylphenyl =Ar ‏(مركب 4م‎ . (7 ya Vo ١ {I NMR (CDCI3) (base) 8 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.31 (,
J=5.6 Hz, 2H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.1 0-7.47 (m, *H). ‏يمن:‎ Hyg No OF CLx1,8 H,O ‏التحليلات التى ثم قياسها بالنسبة ل‎
C, 59.39; H, 6.56; N, 5.77 avy
- As —
C, 59.39; H, 5.90; N, 5.77. ‏القيم الفعلية:‎ oF ‏إلى‎ YA ‏الأمثلة من‎
Jan ud ‏ولكن مع‎ Yv ‏بإتباع نفس | لإجراء الذى ثم وصفه بالنسبة للمركب ¢ © من مثال‎ ‏تم أيضاً تحضير‎ ¢ 3-trifluoromethylphenylboronic acid ‏المستخدمة ب‎ boronic acids
AY ‏المركبات‎ oo
YA ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‏(مركب 00( تم‎ N,N-Diethyl-4-(3-nitrophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide .3-nitrophenylboronic acid ‏استخدام‎ ‎(55) ‎0 ‎LU ‎| NO, i \
UH NMR (CDCl;) (base) 8 1.11 (br, 3H), 1.21 (br, 3H), 2.27-2.34 (m, 4H), 2.92 (t,
J=6.0 Hz, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, ]=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.95-8.08 (m, 2H) avy
:¥4 ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-(4-toluyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‎. p-toluylboronic acid ‏(مركب 01( 3 استخدام‎ 9 0 ‏م‎ CH;
OVS
N
H o "H NMR (CDCls) (base) § 1.10 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.31 (m, 4H), 2.86-2.88 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 6.95-7.28 (m, 8H) :٠١ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‏ثم‎ ( ov ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(4-formylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide yo .4-formylphenylboronic acid ‏استخدام‎ ‎avy
0
CHO
N
H
‏يرا‎ NMR (CDCl) (base) 6 1.10 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.28-2.33 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 7.08-7.79 (m, 8H), 9.95 (s, 1H) ؟١ ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ °
N,N-Diethyl-4-(3 _chloro-4-fluorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide (oh ‏(مركب‎ ‎3-chloro-4-fluorophenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (58)
Oo
F
OU
Cl i avy
—_ AY —
IH NMR (CDCl;) (base) 8 1.10 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26-2.30 (m, 4H), 2.86-2.91 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 6.93-7.30 (m, 7H)
YY ‏مثال‎ ‎N.N-Diethyl-4-(4-flucrophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ ‎4-fluorophenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (ed ‏(مركب‎ © (59) 0
F
N
H
'HNMR (CDCl) (base) 8 1.11 (br, 3H), 1.16 (br, 3H), 2.25 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 3.20 (br, 2H), 3.47 (br, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H) ‏مثال ؟؟:‎ : ‏تحضير‎ ١ ‏تم‎ (0 ٠ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl4-(2-fluorophenyl-piperidin4-ylidene-methyl)-benzamide 2-fluorophenylboronic acid ‏استخدام‎ ‎avy
— A $ — (60) 0 ‏!ل‎ ‎N ‎H ‎"H NMR (CDCl) (base) 6 1.11 (br, 3H), 1.15 (br, 3H), 2.10 ‏ا)‎ J=5.2 Hz, 2H), 2.27 (1,
J=5.2 Hz, 2H), 2.83(m, 4H), 3.20 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.10-7.23 (m, 5H)
Ve ‏هه مثال‎ : ‏تحضير‎ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(2,4-dichlorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide .2,4-dichlorophenylboronic acid ‏استخدام‎ (1) (61) 0 al 0"
N
H
\ avy
— A ‏مج‎ —
IH NMR (DMSO) (HCl salt) 6 1.07 (br, 6H), 2.24 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.31 (br, 2H), 3.43 (br, 2H), 7.25 (d, 18.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, 128.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.20 (br, 2H) : 5 Jha
N,N-Diethyl-4-(3 5-dichlorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‏تحضير:‎ oo .3,5-dichlorophenylboronic acid ‏تم استخدام حمض‎ (y ‏(مركب‎ ‎(62) ‎0 cl cl
N
H
'H NMR (CDCl3) (base) & 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.32 (t,
J=5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.11 (d, 1-8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, 1=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, 127.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), yo 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H) :71 ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‏(مركب 1 0( تم‎ NN-Diethyl-4-(3-acetylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide .3-acetylphenylboronic acid ‏استخدام حمض‎ ho avy
0
EtoN
CH, !
N
H
‏ترا‎ NMR (CDCl) (base) § 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.32 (t,
J=5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.11 (d, 1-8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, 1-8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H) °
YY ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎N,N-Diethyl-4-(3,5-trifluoromethylphenyl-pip eridin-4-ylidene-methyl)-benzamide (1 ¢ ‏(مركب‎ ‎(64) ‎0 ‏وى‎ ‎, 0
N
H \ avy
'"H NMR (DMSO) (HCl salt) ‏ة‎ 1.06 (br, 3H), 1.08 (br, 3H), 2.33 (br, 2H), 2.41 (br, 2H), 3.12 (br, 6H), 3.38 (br, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 8.9 (br, 2H)
YA ‏مثال‎ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(3-thiophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ © .3-thiophenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (ne 0 ‏اماع‎ = ‏ع‎ ‎N ‎H ‎"HNMR (DMSO) (HCl salt) § 1.10 (br, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.21 (br, 2H), 3.44 (br, 2H), 6.86 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H) ٠١ ve ‏مثال‎ ‏(لمركب‎ N,N-Diethyl-4-(2-thiophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ ‎2-thiophenylboronic acid ‏استخدام‎ & (11 ivy
0
Et,N | ‏لأ“‎ ‎, 5
N
H
"H NMR (CDCl) (base) § 1.12 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.50 (t,
J=5.2 Hz, 2H), 2.85 ) J=5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, 25.6 Hz, 2H), 3.27 (br, 2H, 3.51 (br, 2H), 6.75 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 2H) ° : 5٠ ‏مثال‎ ‎N,N-Diethyl-4-(4-methylthiophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ ‎4-methylthiophenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (TV ‏(مركب‎ ‎7) ‎0 ‎SMe ‎Ove ‎ ‎N ‎"H NMR (CDCI3) (base) 8 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.32-2.75 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), ٠١ 2.90-2.87 (m, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, 1-0
Hz, 2H), 7.15 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 2H) :4١ ‏مثال‎ ‎avy
N,N-Diethyl-4-(3-aminophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ ‎.3-aminophenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (TA ‏(مركب‎ ‎(68) ‎0 ‎, NH,
N
H
'H NMR (CDCl) (base) § 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.86-2.90 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.68 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.52 (dd, °
J=1.6 Hz, 127.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, ]=6.4 Hz, 2H), 7.26 (d, ]=6.4
Hz, 2H) :؛١7 ‏مثال‎ ‎N,N-Diethyl-4-(4-trifluoromethylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamid 6 ‏تحضير‎ ‎.4-trifluoromethylphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (7 q ‏(مركب‎ ٠١ (69) 0
CF; eve 8 avy
'"H NMR(DMSO) (HCl salt) § 1.05 (br, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.09 (m, 6H), 3.35 (br, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.71 (br, 2H) (ey ‏مثال‎ ‎N,N-Diethyl-4-(4-methoxyphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحصضيرن‎ © .4-methoxyphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (V+ ‏(مركب‎ ‎(70) ‎0 ‎OMe ‎Ove ‎ ‎8 ‎"H NMR (CDCl3) (base) ‏ة‎ 1.12 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.80 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz) \ ‏مثال 4 ؛:‎
N,N-Diethyl4-(3,4-dichlorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ ‎. 3,4-dichlorophenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (VY ‏(مركب‎ ‎avy
0
Cl
I
Cl ‏ل‎ ‎'H NMR ‏(و[000)‎ (base) 8 1.05 (br, 3H), 1.16 (br, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 4H), 3.20 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 7.2-7.6 (m, 8H) ‏*؛:‎ Jha
N,N-Diethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide: ‏م تحضير‎ .2-trifluoromethylphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (VY ‏(مركب‎ ‎2 ‎0 ‏ا‎ ‎'"H NMR (CDCls) (base) 8 1.11 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.89 (m, 410), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 6.8-7.3 (m, 8H) 3 20 ‏مثال‎ ON & (VY ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(3-toluyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ ‎-m-tolylboronic acid ‏استخدام‎ ‎avy
03 0 ‏ض‎ ove
CH, i 'H NMR (CDCl) (base) § 1.11 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 6.8-7.3 (m, 8H) : 47 ‏مثال‎ ‎N,N-Diethyl-4-(2-methoxyphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضير‎ © 2-methoxyphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (v ¢ Sx) (74) 0
Ove
OMe
N
H
"TH NMR (CDCl;) (base) 6 1.09 (br, 3H), 1.18 (br, 3H), 2.10 (q, J=4.8 Hz, 2H), 2.31 (q, function.=4.8 Hz, 2H), 2.8-2.9 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.83- 6.90 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, SH) \ avy
_ 9 ‏ج77‎ —
PEA ‏مثال‎ ‎N,N-Diethyl-4-(3-formylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‏تح__ضير ؛‎ .3-formylphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (Yo ‏(مركب‎ ‎0 ‎OU ‎| CHO
N
H
'H NMR (CDCl) (base) 6 1.15 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26-2.34 (m, 4H), 2.90-2.92 (m, © 4H), 3.28 (br, 2H), 3.2 (br, 2H), 7.11-7.31 (m, 8H), 9.96 (s, 1H) 149 ‏مثال‎ ‎(v 1 ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(2-naphtyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تحضيرن‎ ‎-2-naphtylboronic acid ‏تم استخدام‎ (76) 0
N
H \ avy
'"H NMR ‏(ول0و0ه)‎ (base) 6 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.35-2.39 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.16-7.40 (m, 5H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H) 00 ‏مثال‎ ‎N,N-Diethyl-4-(2-formylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide : ‏تح_ضير‎ © .2-formylphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (VV ‏(مركب‎ ‎an ‎0 ‎7 ِ ©
CHO
N
H
"H NMR (CDCl) (base) 6 1.09 (br, 3H), 1.18 (br, 3H), 1.70-2.10 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H) \ 0) ‏مثال‎ ‏(مركب‎ N,N-Diethyl-4-(4-acetylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide ‏تحضير‎ ‎. 4-acetylphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (VA avy
— a ‏مه‎ — (78) 0 0 8 'H NMR (CDCl) (base) 6 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.30-2.35 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 2H) 0 ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ o
N,N-Diethyl-4-(3-trifluoromethylphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide .3-trifluoromethylphenylboronic acid ‏تم استخدام‎ (V4 ‏(مركب‎ ‎(79) ‎0 ‎, CF,
N
H
'H NMR (CDCl;) (base) 8 1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.31 (t,
J=5.6 Hz, 2H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.10-7.47 (m, 8H) ١ avy
مثال ‎oy‏ ‏ٍ تحضير : ‎N,N-Diethyl-4-([1-(2,6-Diamino-hexanoyl)-piperidin-4-ylidene]-phenyl-methy 1)-‏ ‎benzamide‏ ‏° (مركب . ‎(A‏ ‏)30( ‏ىرا ل ‎N‏ ‎Ae NH;‏ ‎RA‏ ‎Ne,‏ ‏تمت 443 ‎+,A) L-Boc-Lysine(Cbz)‏ جم؛ ‎١‏ ملى مول) فى ‎tetrahydrofuran‏ جاف )© ‎(J—‏ ‏فى جو من ‎nitrogen‏ عند —6 } م ‎٠‏ وبعد ذلك تمت إضافة ‎N-Methylmorpholine‏ ( ,+ مل ‎١٠‏ ‏ملى مول) ثم ‎YT) isobutyl chloroformate‏ ,+ مل؛ ‎١‏ ملى مول). وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ تمت ‎N,N-Diethyl-4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide‏ (مركب 1( ‎vo)‏ و٠‏ جم ‎٠‏ ملى ‎(Use‏ فى ‎١ ) tetrahydrofuran‏ مل) وتمت زيادة درجة الحرارة إلى كم لمدة ساعتين. وتم ‎padi‏ مخلوط التفاعل على ‎silica gel‏ . وتمت التتقية باستخدام ‎MPLC‏ على ‎silica gel‏ (من صفر إلى ‎ethyl acetate /٠٠١‏ فى ‎o(heptane‏ لينتج عنها ‎١,4‏ جم. وتمت إذابة الناتج )8 ,+ ‎can‏ 07,+ ملى مول) فى ‎(J— ٠١( methylene chloride‏ وتمت ‎١‏ معالجته باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ (؟ ‎(Ja‏ لمدة ‎"٠‏ دقيقة؛ ثم تم تبخير المواد المتطايرة. ‎avy‏
وتمت إذابة الباقى فى ‎(Je 7©( acetic acid‏ وتم تعريضه للتحليل بال ‎hydrogen‏ لمدة ‎٠,‏ ‏ساعة باستخدام ‎١( hydrogen‏ ضغط جوى) فوق ‎palladium‏ على كربون ‎0.٠١ V0)‏ جم). وتم تبخير المذيب ‎dans‏ الباقى باستخدام كروماتوجراف على عمود قصير ذى طور عكسى ‎(RP- 1 8)‏ ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام من صفر إلى ‎acetonitrile 7١‏ فى ماء. وتم هه استخلاص الأمين ‎jal‏ باستخدام 70 كربونات بوتاسيوم/ ‎methylene chloride‏ ليعطى ‎VYY‏ ‎(ana‏ ثم تمت معالجته باستخدام ‎Y‏ مكافئ من حمض الهيدروكلوريك فى ‎PEK sla / methanol‏ التجفيف تحت ضغط منخفض لينتج ملح داى هيدروكلوريد. "HNMR: (free amine, CD; OD): 6 =1.0-1.7(m, 16H, amide-Me, piperidine-H, lysine-
H), 2.3-2.7 and 3.0-4.5 (m, 11H, amide-H, piperidine-H, lysine-H),4.8 (s, 4H, 2 NH2), 7.10-7.50 (m, 9H, Ar--H). C29 H40 N4 O2.times.2.4H2 O.times.2 HCI, requires: ٠١
C:58.76, H:7.96, N:9.43. Found C:58.70, H:7.51, N:9.33. 06 Jha : ‏تحضير‎ ‎4-[(4-Diethylcarbamoyl-phenyl)-phenyl-methylenc]-piperidine-1-carboxylic acid phosphono-oxymethyl ester \o (A ‏(مركب‎ ‎avy
0 ‎TOL‏ ‏ ‎N‏ ‏مس ‎oo No—p—on‏ 0 ‎be‏ ‏تمت إذابة ‎N.N-Diethyl-4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide‏ (مركب ( ) 7 جم ‎٠,8‏ ملى مول) فى ‎٠١( methylene chloride‏ مل)؛ وتمت إضافة ‎ot ) 1,8-bisdiaminonaphtalene‏ جم؛ ‎١‏ ملى مول) ‎٠‏ وثم تبريد المحلول إلى درجة صفر 0 مثوية وتمت إضافة ‎VO ( chloromethyl chloroformate‏ ,+ جم؛ ¥ ملى مول) بالتنقيط فى ‎١( methylene chloride‏ مل). وبعد ساعتين عند درجة حرارة ‎YO‏ م؛ تمت إضافة كمية أخرى من ‎1,8-bisdiaminonaphtalene‏ (71» جم ‎١‏ ملى مول) ثم ‎chloromethyl chloroformate‏ ‎١ ax ٠, ١ )‏ ملى مول) ‎٠‏ وبعد ؛ ساعات كاملة ثم غسل المحلول باستخدام ‎١‏ مولار ‎«HCL‏ ‏وبمحلول ملحى ثم تم تجفيفه (+ه50ع214) وتبخيره ليعطى ‎NY‏ جم. وتمت إذابة الباقى فى
‎(Je YO) toluene ٠‏ ؛» وتمت إذابة ‎Yo) aa 1 ( silver dibenzylphosphate‏ ملى مول)؛ وتم تسخين المخلوط لمدة ؟ ساعات عند 860 م. وتم ترشيح المحلول؛ ثم تم غسله باستخدام 705 محلول ‎potassium carbonate‏ وبمحلول ملحى؛ وتم تجفيفه ‎(K2COs)‏ وتبخيره. وتم تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ على ‎silica gel‏ (من صفر إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ فى ‎(heptane‏ ليعطى ‎٠ , 0‏ جم (17, ‎٠‏ ملى مولء م
‎hydrogenolysis ‏وتعريضه للتحليل بال‎ (Ja © +) ethyl acetate ‏وتمت إذابة الباقى فى‎ ١ ‏جم) لمدة‎ ٠ 7٠( ‏على كربون‎ palladium ‏جوى) با ستخدام‎ ١ ‏تحت ضغط‎ hydrogen) ‏مكافئ من‎ A ‏تمت معا > لحة الناتج با 5 ستخدام‎ (end all A) 3 Dy ‏وبعد الترشيح‎ ٠ ‏ساعتين‎
‎VY
— 4 4 — ‏ماء. وتمت التجفيف تحت ضغط منخفض ليعطى الملح‎ / methanol ‏فى‎ sodium hydroxide . ‏من المنتج فى صورة مادة صلبة بيضاء‎ disodium "HNMR: (D, 0): § =1.03, 1.20 (2m, 6H, amide-Me), 2.34 (m, 4H, piperidine-H), 3.19- 3.61 (m, 8H, amide-CH2, piperidine-H), 5.44 (d, 1-13 Hz, 2H, OCH2 0), 7.18-7.36 (m, 9H, Ar--H). ° ‏على الترتيب؛ يعتبران عقاقير أولية مناسبة من المركبات التى لها الصيغة‎ AY 5 86 ‏المركبان‎ ‎.)1( ‏العامة‎ ‎oF ‏(ز) مخطط التخليق المستخدم فى تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من 00 إلى‎ 7 ‏الإجراء الموضح فى مخطط رقم‎ glib ‏تم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة 00 و01 ولاه‎ ‏الأتى.‎ ٠ (Vv) ‏مخطط رقم‎ 0 0
HO
R
Br
Br 1. oxalyl choloride/TEA R = morpholine (22) 2. R= morpholine R = piperidine (83) ‏الي‎ R = pyrrolidine (84)
NA I
0 0 = 0 0 ‏و2‎ 3-F-Ph-B(OH2)
Pd(0)/Na2CO3 2. HCl 0 F
LQ
R = morpholine (85); Example 5
R = piperidine (86); Example 56
R = pyrrolidine (87); Example 57 i avy
- ١١.
: ‏تحضير‎ )١(
tert-butyl-4- {bromo[4-(morpholinocarbonyl)phenyl methylene} -1 -piperidineca rboxylate
(AY ‏(مركب‎
إلى محلول عبارة عن مركب )0( الذى تم تحضيره طبقاً لمخطط رقم ت ‎+,Y0)‏ جي ‎LAX‏ ‏© ملى مول) ‎triethylamine‏ ثم تقطيره حديثاً ) 0,. ‎(Ja‏ فى ‎(Ja VY ) dichloromethane‏ تمت
إضافة ‎Ja v, YA) oxalyl chloride‏ 9 مولار « ‎+,0V‏ ملى مول) بالتتقيط عند درجة حرارة
الغرفة. وتم تقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة المذيب والمواد
الكاشفة الزائدة عن الحاجة؛ فى وسط مفرغ لينتج ‎chloride‏ 0010 فى صورة ناتج خام؛ حيث تم
استخدامه فى الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية.
acid chloride ‏مجم 18 ملى مول) إلى محلول‎ 07) morpholine ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏مل). وترك التفاعل‎ ©) dichloromethane ‏فى‎ (Ja ٠»,*( triethylamine 5 ‏ملى مول)‎ +79) ‏لمدة ساعة ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ذلك؛ تمت إزالة المذيب فى وسط مفرغ. وتم‎ ‏الماء باستخدام‎ Jue ‏وتم‎ ٠ (Je Y2) ‏وماء‎ (Ja YO) ethyl acetate ‏تقسيم الناتج الخام بين‎ (Je YO X Y) NaOH ‏المركبة باستخدام ؟ مولار‎ ethyl acetate—d) ‏وتم غسل‎ ¢ ethyl acetate
‎yo‏ وباستخدام ١“"مولار ‎Yo x ١ ) HCL‏ مل) وبمحلول ملحى ) ‎(Ja Yo x ١‏ وثم تجفيفها باستخدام ‎.magnesium sulfate‏ وتمت إزالة المذيب فى وسط مفرغ ليعطى المنتج (مركب ‎Ya) (AY‏ مجم؛ 5 / ناتج) .
‎avy
‎١ ٠ \ —‏ ب ‎nmr CDCl; (400 MHz) 1.44 (s, 9H), 2.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H),‏ 11 أ ‎(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (br, 8H), 7.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.37‏ 3.31 ‎(d, J=6.4 Hz, 2H).‏ ‎(V)‏ تحضير : ‎tert-butyl-4- {bromo[4-(piperidinocarbonyl)phenyl methylene} -1-piperidineca rboxylate °‏ (مركب ‎(AY‏ ‏ثم إتباع نفس الإجراء الذى ثم وصفه عند تحضير المركب ‎AY‏ ولكن باستخدام ‎piperidine‏ بد ل من ‎-morpholine‏ ‎"H nmr CDCls (400 MHz) 1.44 (s, 9H), 1.51 (br, 2H), 1.66 (br, 4H), 2.21 (t, J=5.6 Hz,‏ ‎2H), 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.33(br, 2H), 3.52 (t, 1-5.6 Hz, 2H), ٠١‏ ‎(br, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H)‏ 3.68 )1( تحضير : ‎tert-butyl-4-{bromo[4-(tetrahydro-1H-1-pyrrolylcarbonyl)phenyl methylene} - 1-‏ ‎piperidinecarboxylate‏ ‎Vo‏ (مركب ¢ ‎(A‏ ‏تم إتباع نفس الإجراء الذى ثم وصفه عند تحضير المركب ‎(AY‏ ولكن باستخدام ‎pyrrolidine‏ بدلا من ‎morpholine‏ . ‎avy‏
- ١. "'H nmr CDCl; (400 MHz) 1.44 (s, 9H), 1.87 ‏و)‎ 126.8 Hz, 2H), 1.95 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, 25.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.27 (d, 1-8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, 1-0
Hz, 2H) ‏هم مثال 00 تحضير‎ 4-[(3-fluorophenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-morpholin-4-yl-methanone (Ae ‏(مركب‎ إلى محلول عبارة عن المركب ‎AY‏ ) ل مجم ‎٠, AY‏ ملى مول) و ‎tetrakis(triphenyl phosphine) palladium(0)‏ ( © مجم 606047 ملى مول) فى ‎xylenes‏ ‎٠‏ (منزوع الغازء ‎٠ (Jo ١,5‏ تمت إضافة ‎YO) 3-fluorophenyl boronic acid‏ مجم؛ ‎VA‏ + ملى مول) فى ‎ethanol‏ (منزوع الغازء؛ ‎١,5‏ مل) ثم ‎٠٠١‏ ميكرو لتر )¥ مولار) من ‎Na;CO3‏ ‏(مائى) ‎Ver)‏ ميكرو مول). واستمر التفاعل عند درجة ‎Av‏ م لمدة ساعتين فى جو من ‎argon‏ . وثم تخفيف التفاعل بالماء ) \ ‎(Je‏ و ‎as (J ١ ) diethyl ether‏ تعريضه لتقليب دوامى . وتم عزل الطور العضوى وتبخيره ليعطى ناتج خام حيث تم استخدامه بدون أية تنقية إضافية. ‎Cad Vo‏ إزالة مجموعة ‎Boc‏ عن طريق معالجة الناتج الخام باستخدام ‎١‏ مل ‎TFA‏ وبعد مرور ‎Ye‏ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تبخير ال ‎TFA‏ ليعطى ملح ‎TFA‏ الخام . وتمت معادلة الملح باستخدام ‎١‏ مولار ‎١( NH, OH‏ مولار) وتم استخلاصه فى ‎١ XY) diethyl ether‏ مل). وتم تحويل طول ال ‎ether‏ ليصير حمضياً باستخدام ¢ مولار ‎HCL‏ فى ‎٠٠١( dioxane‏ ميكرو لتر) وتم استخلاص ملح ال ‎HCL‏ فى ‎١٠» ١ ) sla‏ مل) ‎٠‏ وتم ‎Jue‏ محلول الملح المائى avy
- ١ ‏مل) وتم تجفيفه تحت ضغط منخفض ليعطى المنتج فى صورة‎ XY ) diethyl ether ‏باستخدام‎ ‏مسحوق أبيض.‎ ! H NMR CDCl; (400 MHz) 5 2.67 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.45 (br, 2H), 3.68 (br, 6H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 2H). ° 0 ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎4-[(3-fluorophenyl)-piperidin-4-yl-methyl}-phenyl-piperdin-1 -yl-methanone (A 1 ‏(مركب‎ ‎el ‏كمادة‎ AY ‏أ ثم إتباع نفس | لإجراء المستخدم فى تحضير المركب فى ولكن باستخدام مركب‎ ١ ‏يز‎ NMR CDCl; (400 MHz) § 1.51 (br, 2H), 1.65 (br, 4H), 2.60 (br, 4H), 3.14 (br, 4H), 3.33 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H). ov ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ ١ 4-[(3-fluorophenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-pyrolidin-1-yl-methanone (AV ‏(مركب‎ ‎ce ‏كمادة‎ AL ‏ولكن باستخدام مركب‎ (AO ‏لإجراء | 4 لمستخدم فى تحضير المركب‎ J ‏ثم إتباع نفس‎ avy
- ١١و‎ - "H NMR CDCl; (400 MHz) 6 1.84-1.89 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.41 (t, 126.8 Hz, 2H), 3.62 (t, 126.8 Hz), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0
Hz, 2H).
TA ‏إلى‎ oA ‏مخطط التخليق المستخدم فى تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من‎ (2 © ‏(أ)‎ A ‏بإتباع الإجراء الموضح فى مخطط‎ TA ‏إلى‎ 0A ‏تم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة من‎ ‏إلى )—( الأتى:‎ ‏(أ)‎ A ‏مخطط‎ ‎rN ‎0 ‎HO T Br 1. DPPA 2. (i) EtOH (if) Diethylamine 0 MeOH N 1V) 1-propano PY . A
Pe A R = 08 (88) 0 0 R = EL,N (89) (51) R = OMe (50) Suzuki
R = i-PrO (91)
F F hg Tr roa TOLD
I:
N N
: MA
R = OEt (96); Ex. 58 © 0
R = ‏لاوا‎ )97( R = OFt (92)
R = OMe (98) R = Et;N (93)
R = i-PrO (99) R = OMe (94)
R =i-PrO (95) avy
_ \ Oo = ‏مخطط 8(ب)‎ . F 8 0 fr
H he he C 1. (i) CHaI/NaOH (ii) CoHsI/NaOH —_— 2. HCl
ML } 0 0
R=O0Ft (92) R = OEt (100) Ex. 59
R = ‏لاوا‎ (93) R = EIN (101)
R = OMe (94) R = OMe (102); Ex. 64
R=1-PrO (95) R =i-PrO (103); Ex. 62 0 َ E
R he N
I
H
R = OEt (104); Ex. 66
R = Et,N (105)
R = OMe (106); Ex. 65
R = i-PrO (107); Ex. 63 ° avy
- ١١.1 = (—)A ‏مخطط‎ ‎0 Te v he
BnBr/TEA
H
R = 08: (100) Ex. 59
R = Et,N (101)
R = OMe (102)
R = -PrO (103)
He F
R ‏ح<‎ N 0 ® ©
N
R = OF! (108); Ex. 61
R = Et,N (109)
R = OMe (110)
R =i-PrO (111) avy
NV
-continued 0 َ EB
R Ne N
BnBr/TEA
H
R = OF: (104); Ex. 66
R = ‏وات‎ (105)
R = OMe (106); Ex. 65
R = i-P10 (107) 0 1
N
R = OFt (112))
R = EtN (113)
R= OMe (114)
R =i-P10 (115) 0 | F
R ‏بح‎ N 0 ©. ‏ل‎ ‎BnBt/TEA ‎ ‎H ‎R = OFt (96)
R = EEN (97)
R = OMe (98)
R - 170 (99); Ex. 67 i F
R Ng N 0 ©" ©
N
R = OFt (116); Ex. 60
R = EfpN (117)
R= OMe (118)
VY R={-Pr0 (119)
- ١١8 -
: ‏تحضير‎ )١( 4-[Bromo-(4-ethoxycarbonylamino-phenyl)-methyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester
(مركب 44)
‎٠‏ إلى مخلوط عبارة عن المركب ١©؛‏ الذى تم تحضيره طبقاً لمخطط 6+ ‎YT)‏ ,+ جم؛ 0,178 ملى مول) فى ‎toluene‏ )© مل)؛ تمت إضافة ‎+,14Y) diphenylphosphorylazide‏ جم ¥,+ ملى مول) ‎١٠١( triethylamine s‏ ملء ‎٠١,7‏ ملى مول). وبعد تقليب المخلوط فى جو من ‎argon‏ عند درجة ‎qo‏ : لمدة ساعتين» تمت إضافة كمية إضافية من ‎ethanol‏ لا مائى ) مل) ‎(Ja ٠١ ) triethylamine‏ وتم تقليب المحلول عند درجة مو مم لمدة © ساعات إضافية. وبعد
‎٠‏ تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تقسيمه بين ‎diethyl ethers ele‏ . وتم غسل ‎ether)‏ بالماء؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتمت إزالته فى وسط مفرغ ليعطى المنتج ‎(A A Sa)‏ فى صورة مادة رغوية ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة ) ‎Yao‏ مجم؛ 84 ناتج).
‎١ H NMR (400 MHz) (CDCl) 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.31 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.2 ‏م‎ ‎Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H).
‎: ‏تحضير‎ (Y) 4-[(4-ethoxycarbonylaminophenyl)-(3-fluorophenyl)-methyl]-piperidine-1-car boxylic acid tert-butyl ester
‎avy
- ١.8 (4 Y ‏(مركب‎ ‎(3) ‏إلى‎ AA ‏الأربعة (المركبات من‎ vinyl bromides ‏لمركبات ال‎ Zuzuki ‏تم الإقران بطريقة‎ ‏على التوازى. وتم إجراء التفاعلات وعمليات استخلاص‎ 3-fluorophenyl boronic acid ‏مع‎ ‏مم. وتم تدوين أسلوب تفاعل نمطى‎ ١٠5١ X ‏مم‎ Yo ‏سائل من سائل فى أنبوبة استنبات أبعادها‎ ‏كالاتى.‎ ‎phenyl ‏ملى مول) وتتراكيس (تراى‎ 2,175 con .,70( AA ‏إلى محلول عبارة عن مركب‎ 3- ‏(منزوع الغازء © مل)؛ تمت إضافة‎ toluene ‏مجم) فى‎ ©) (0) palladium ‏فوسفين)»‎ ‏ه‎ « Jl ‏(منزوع‎ ethanol ‏مول) فى‎ Le), ‏جم؛‎ +, VAY) fluorophenyl boronic acid ‏(مائى) )1,0 ملى مول). واستمر التفاعل عند درجة‎ NayCOs ‏مل (؟ مولار) من‎ ٠75 ‏مل) ثم‎ ‏وتم‎ diethyl ether ‏و‎ sla ‏وتم تخفيف التفاعل باستخدام‎ . argon ‏م لمدة ' ساعات فى جو من‎ Avy ‏تعريضه لتقليب دوّامى. وتم عزل الطور العضوى وتبخيره ليعطى ناتج خام. وتمت تنقية الناتج‎ ‏ليعطلى‎ ) hexanes ‏فى‎ EtOAc 75٠0 ‏(من صفر إلى‎ silica gel ‏الخام باستخدام كروماتوجراف‎ ‏جم؛ 7548 ناتج).‎ + VT) ‏المنتج (مركب 97) فى صورة مسحوق أبيض‎ ‏يا‎ NMR (400 MHz) ‏ة وواعص)‎ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.27-2.33 (m, 4H), 3.41-3.44 (m, 4H), 4.20 (g, J=7.2 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.76 (d, J=10 Hz, 2H), 6.85-6.89 ‏م‎ ‎(m, 2H), 7.01 (d, 148.8 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) avy
— . \ \ _— مثال ‎0A‏ ‏تحضير : ‎4-[(3-fluorophenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-carbamic acid ethyl ester‏ (مركب 1 4( م تمت إزالة مجموعة ال ‎Boo‏ المستخدمة للحماية على نطاق ضيق بالتوازى فى أنابيب الاختبار (أبعادها ‎١“‏ مم ‎٠٠١ X‏ مم) ولقد تم وصف إجراء نمطى كهذا كالآتى. ثمت إزالة مجموعة الل ‎Boc‏ عن طريق معالجة المركب ‎ay‏ نات مجم + ‎1١‏ ملى مول) باستخدام ‎HCL‏ فى ‎dioxane‏ ) ¢ مولار ‎(Ja Y‏ . وثم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وتمت إزالة المذيب وال ‎HCL‏ فى وسط مفرغ ليتم الحصول على المنتج ‎٠‏ (مركب 31( صورة مسحوق أبيض بعد التجفيف تحت ضغط منخفض )£0 مجم 794 ناتج). ‎"HNMR (400 MHz) (CDCl3) 6 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.27-2.31 (m, 4H), 2.85-2.91‏ ‎(m, 4H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.76 d, J=10 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H),‏ ‎(d, 128.8 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H).‏ 7.01 ‎٠١‏ مثال 04 تحضير : ‎4-[(3-fluorophenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-methyl carbamic acid ethyl ester‏ ‎avy‏
-١١ا‏ - (مركب ‎)٠٠١‏ ‏تم إجراء الألكلة ‎alkylation‏ ل ‎amide nitrogen‏ على نطاق ضيق بالتوازى فى أنابيب الاختبار ‎١ ¥)‏ مم ‎١ ve X‏ مم ‎٠‏ ولقد ثم وصف إجراء نمطى ‎SYS‏ . إلى محلول عبارة عن المركب 97 )04 مجم؛ ‎1١‏ ملى مول) فى ‎dichloromethane‏ )1,0 مل) ‎٠‏ تمت إضافة ‎methyl iodide‏ ))¥ مجم 0.77 ملى مول) 5 ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎«Ja ١(‏ ¥ مولار) 5 ‎١,١ cama £8 ( tetrabutylammonium sulfate‏ ملى مول). وتم إرجاع المحلول لمدة ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة ‎cad yall‏ ثم فصل الل ‎dichloromethane‏ ‏وتبخيره. وتمت إضافة ‎ether‏ إلى الباقى وتمت إزالة ‎white tetrabutylammonium iodide‏ عن طريق الترشيح. وتمت إزالة ال ‎ether‏ فى وسط مفرغ ليعطى المنتج الخام (مركب ‎)٠٠١‏ فى ‎٠‏ صورة زيت صاف. وتمت إزالة مجموعة ال ‎Boc‏ عن طريق المعالجة ب ‎HCL‏ فى ‎dioxane‏ ‏كما سبق وصفه لكى يتم الحصول على المنتج فى صورة مسحوق أبيض بعد التجفيف تحت ضغط منخفض ) فا مجم « ‎(zu LEY‏ . ‎"H NMR (400 MHz) (CDCl3) § 1.23 ) 127.2 Hz, 3H), 2.27-2.33 (mm, 4H), 2.85-2.91‏ ‎(m, 4H), 3.26 (s, 3H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J=10 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H),‏ ‎(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H) 7.19-7.23 (m, 1H). 1)‏ 7.05 مثال ‎Te‏ ‏تحضير : ‎4-[(1-benzylpiperidin-4-yl)-(3-fluorophenyl)-methyl]-phenyl-carbamic acid ethyl ester‏ ‎avy‏
‎١١٠١ -‏ - (مركب ‎١‏ 6 تمت إضافة مجموعة بنزيل إلى المركب ‎٠٠١‏ على نطاق ضيق بالتوازى فى أنابيب الاختبار ‎١ ¥)‏ مم ‎Yeo X‏ مم . ولقد ثم وصف إجراء نمطى ‎SYK‏ . تم الحصول على صورة القاعدة الحرة للمركب ‎٠٠١‏ عن طريق إضافة ‎ammonium hydroxide‏ ‎١ ) 2‏ مولار + 0,+ ‎(Ja‏ إلى محلول ‎ka‏ للمركب ‎You‏ ) 1 ملى مول) وثم استخلاصه فى ‎Ether‏ . وتمت إزالة ال ‎ether‏ فى وسط مفرغ ليعطى زيتاً؛ حيث تمت إذابته فى ‎dichloromethane‏ ومعالجته باستخدام ‎١,5 ads, t) benzyl bromide‏ مولار فى ‎(dichloromethane‏ وباستخدام ‎triethylamine‏ )0 ,+ مل). وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. وتمت إزالة المذيب فى وسط مفرغ. وتمت إذابة الناتج فى ماء/ ‎HCL / acetonitrile \‏ (بنسبة 7 0,+ مولار ( وتجفيفه تحت ضغط منخفض ليعطى المنتج (مركب ‎)٠١8‏ فى صورة مسحوق أبيض. ‎"HNMR (400 MHz) (CDCl3) 6 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.33-2.36 (m, 4H), 2.38-2.46‏ ‎(m, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.78 d, J=10 Hz, 1H), 6.85-‏ ‎(m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 7H).‏ 6.89 ‎١‏ الأمثلة من ‎SALTY‏ ‏تم أيضا تحضير المركبات الآتية بإتباع أساليب التخليق التى تم وصفها فى المخططات ‎A‏ (أ) إلى ‎A‏ (ج). ‎avy‏
- ١١ - )١( ‏جدول رقم‎ ‏البيانات المميزة‎ ِ:ٍ ٍِ . ‏رقم‎ ‏المخطط‎ ' H NMR; 400 MHz ‏المثال المركب البنية الكيميائية‎ (CDCly)] 51.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.28- 2.35(m, 4H), 240245 (m, | ‏لم‎ 1 4H), 3.21(s, 3H), 3.50(s, 1 ‏(ج)‎ A | 2m), 4.10), J=7.2Hz, 2H), ٠١8 | 1 6.73(d, J=8.7Hz, 1H), 5 or (m, 2H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 7.2-7.3(m, SH) 1.21(d, J=6.8Hz, 6H), 2.28(t, J=5.6Hz, 2H), 2.31 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.88(t, J=5.6Hz, 4H), 0 1 ‏(ب)‎ A 3.25(s, 3H), 4.93(quin, T T yoy 1y
J=6.0Hz, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(d, 2H), 7.04(d, 2H), 1 7.14(d, 2H), 7.15-7.29(m, 2H) § 1.14(t, J=7.2Hz, 3H), } ( r 5. 1.20(d, J=6.4Hz, 6H), TT cv | gy 2.92 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.33(t, J=5.2Hz, 2H), 2.90(t, 8 ivy
- ١١6 - 1-5.2 Hz, 4H), 3.66(q, J=7.6Hz), 2H), 4.93(quin, J=6.0Hz, 1H), 6.79(d, 1H), 6.88(d, 2H),7.02(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.18-7.25(m, 2H) § 2.27-2.33(m, 4H), 2.88- 2.90(m, 4H), 3.275 3H), 3.70(s, 3H), 6.79(d, a OS ©. (<=) A | 10Hz, 1H), 6.88-6.90(m, | ٠١١ | 4 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz,2H), . 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20- 7.25(m, 1H) 2.27-2.33(m, 4H), 2.88- 2.90(m, 4H), 3.27(s, - 3H), 3.70(s, 3H), 6.79(d, ‏هر‎ 0 9 (=) A | 10112, 1H), 6.88-6.90(m, ‏ا‎ | ٠.١١ | 59 2H), 7.06 (d, 8.4227 . 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20- 7.25 6 1.13(t, J=6.8Hz, 3H), 2.27- 2.33(m, 4H), 2.88- ) 2.90(m, 4H), 3.67(s, 3H), 3.68(q, ~e (<) A J=6.8Hz, 2H), 6.79 (d, 10Hz, 1H), ) ٠١ 11 6.88-6.90 (m, 2H), 7.06(d, 8
J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.25(m, 1H) ivy
- ١١و‎ - 8 1.13(t, J=6.8Hz, 3H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 2.30-2.36(m, 4H), 2.91- 2.93(m, 4H), 3.67(q, J=6.8 Cy 1 ‏(ب)‎ A Hz, 2H), 4.13(q, 1 T 44 Ty
J=6.8Hz, 2H), 6.79(d, 10Hz, 1H), 6.88-6.90(m, ’ 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20- 7.25 (m, 1H) 1.26(d, J=6.0Hz, 6H), 2.27-2.32(m, 4H), 2.87- 2.89(m, 4H), 4.95- 5.02(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.79(d, 10Hz, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 7.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20- | f (0) A 7.25(m, 1H), 7.27(d, T an | oa
J=8.4Hz,2H) §2.27-2.31(m, 4H), 2.86- 2.89(m, 4H), 3.75(s, 3H), 6.64(s, 1H), 6.76- 6.80(m, 1H), 6.85-7.00(m, 2H), 7.02(d, J=8.8Hz,2H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.28(d,
J=8.8Hz, 2H) avy
‎1١٠1 =‏ - أفضل نموذج معروف حتى الآن لتطبيق الاختراع؛ هو باستخدام المركبات + و7 و4 و١٠‏ و١١‏ ‎Yi,‏ و7 ‎OA ¢ ¢ Ya Ves‏ و9ه و17 و15 و ‎YA‏ و ‎١ ٠.‏ و1 ‎١ ٠‏ و 4 ‎٠‏ \ . التركيبات الصيدلانية:
‏م قد يتم تناول المركبات الجديدة طبقاً للاختراع ‎Ja‏ عن طريق ‎orally ail‏ أو عن طريق الحقن فى العضل ‎intramuscularly‏ أو الحقن تحت الجلد ‎subcutaneously‏ أو موضعياً ‎topically‏ أو فى الأنف ‎intranasally‏ أو فى الغشاء البريتونى ‎intraperitoneally‏ أو فى الصدر ‎intrathoracially‏ ‏أو الحقن فى الوريد ‎intravenously‏ أو داخل الغمد ‎epidurally‏ أو داخل أوردة المخ ‎intrathecally‏ أو خارج أو فوق الأم الجافية ‎intracerebroventricularly‏ أو عن طريق الحقن فى
‎.injection into the joints ‏المفاصل‎ ٠ ‏المسار المفضل للتناول هو عن طريق الفم أو عن طريق الحقن فى الوريد أو الحقن فى العضل.‎ ‏وسوف تعتمد الجرعة على مسار التناول وعلى خطورة المرض وعلى عمر ووزن المريض‎ ‏عدة عوامل أخرى يراعيها الطبيب المعالج عند قيامه بتحديد الكمية المخصصة ومستوى‎ le ‏الجرعة الأنسب بالنسبة لمريض معين.‎
‎\o‏ وبالنسبة لتحضير التركيبات الصيدلانية من المركبات الخاصة بهذا الاختراع؛ فإنه قد يتم استخدام مواد حاملة خاملة مقبولة صيدلانية وقد تكون إما سائلة أو صلبة. المستحضرات ذات
‏الصورة الصلبة تشمل المساحيق والأقراص وحبيبات قابلة للتشتت والكبسولات والبرشام والتحاميل. ‎avy‏
‎١١٠ -‏ - أية مادة حاملة صلبة يمكن أن تكون مادة واحدة أو أكثر قد تعمل أيضاً كمادة مخففة؛ أو كعامل مكسب للنكهة؛ أو كمواد ‎AY‏ أو كمزلقات؛ أو كعوامل تعليق؛ أو كمواد ربط أو كعوامل مفككة للقرص»؛ ويمكن أيضاً أن تكون مادة مُكبسلة. فى المساحيق؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة صلبة مسحوق إلى جسيمات دقيقة حيث تكون 0 مخلوطة مع مكون ‎Jad‏ مسحوق إلى جسيمات دقيقة. وفى ‎cal BY‏ يتم مزج المكون الفعال مع مادة حاملة تتمتع بخواص الربط الضرورية؛ وبالنسب المناسبة؛ وتكون ملائمة للشكل والحجم المطلوب. ولتحضير تركيبات تحميلة؛ يتم أولاً صهر شمع درجة انصهاره منخفضة مثل خليط من حمض دهنى وزبدة الكاكاو؛ ثم يتم تشتيت المكون الفعال فى هذا الشمع عن طريق؛ ‎٠‏ على سبيل المثال؛ التقليب. وبعد ذلك يتم صب الخليط المتجانس المنصهر فى قوالب ذات أحجام مقبولة؛ ويترك ليبرد ويصبح صلباً. المواد الحاملة المناسبة هى ‎magnesium carbonate‏ و ‎magnesium stearate‏ و ‎lactose talc‏ ‎tragacanth, methyl cellulose starch dextrin pectin sugar‏ و ‎sodium‏ ‎carboxymethyl cellulose‏ وصمغ ذو درجة انصهار منخفضة وزبدة الكاكاو؛ وما شابه ذلك. ‎Vo‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً هفى ‎acetate‏ و ‎benzenesulfonate‏ و ‎benzoate‏ و ‎bicarbonate‏ و ‎calcium acetate bromide bitartrate‏ و ‎camsylate‏ و ‎carbonate‏ و ‎chloride‏ و ‎citrate‏ ‎dihydrochloride‏ و 6061816 و ‎edisylate‏ و ‎estolate‏ و ‎fumarate‏ و ‎glucaptate‏ و ‎gluconate‏ ‏و ‎glutamate‏ و ‎glycollylarsanilate‏ و ‎hexylresorcinate‏ ى ‎hydrabamine‏ ى ‎hydrobromide‏ ‏و ‎hydroxynaphthoate s hydrochloride‏ و 100106 و ‎lactate isethionate‏ و ‎lactobionate‏ ‎٠‏ و ‎maleate malate‏ و ‎mandelate mesylate‏ و ‎methylbromide‏ و ‎VY methylnitrate‏
- اا - ‎mucate methylsulfate‏ و ‎napsylate‏ و ‎nitrate‏ و ‎pamoate (embonate)‏ و ‎pantothenate‏ ‎diphosphate / phosphate‏ و ‎polygalacturonate‏ و ‎salicylate‏ و ‎subacetate stearate‏ و ‎succinate‏ و ‎sulfate‏ و ‎teoclate tartrate stannate‏ و ‎triethiodide‏ و ‎benzathine‏ و ‎chloroprocaine‏ و ‎choline‏ و ‎diethanolamine‏ و ‎ethylenediamine‏ و ‎meglumine‏ و هه ‎aluminium procaine‏ و ‎sodium potassium s magnesium lithium calcium‏ و ‎.zinc‏ ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً المفضلة هى أملاح ‎hydrochlorides‏ و ‎.citrates‏ ‏ويقصد بتعبير تركيبة أن تشتمل على المكون الفعال مع مادة مُكبسلة ‎(fie‏ مادة حاملة توفر كبسولة يكون ‎Led‏ المكون الفعال (مع وجود أو بدون وجود مواد حاملة أخرى) ‎Lalas‏ بمادة ‎ye.‏ حاملة حيث تمتزج به بهذه الطريقة ‎٠.‏ كما يدخل البرشام ضمن هذا التعبير . ويمكن استخدام الأقراص والمساحيق والبرشام والكبسولات فى صورة جرعة صلبة مناسبة للتناول عن طريق الفم. التركيبات السائلة تشمل السوائل والمعلقات والمستحلبات. ويمكن ذكر محاليل المركبات الفعال فى ماء معقم أو فى ماء- بروبيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ كأمثلة المستحضرات السائلة ‎vo‏ المناسبة ‎Jol‏ عن طريق الحقن. ويمكن ‎Load‏ صياغة التركيبات السائلة فى صورة محلول ‎Jo‏ إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ مائى. ويمكن تحضير المحاليل المائية المعدة للتناول عن طريق الفم عن طريق إذابة المكون الفعال فى ‎ela‏ وإضافة مادة مناسبة مكسبة للون والعوامل مكسبة للنكهة وعوامل التثبيت الكيميائى والعوامل المكسبة للقوام كلما تطلب الأمر ذلك. ويمكن تحضير المعلقات المائية المعدة للتتاول عن طريق ‎avy‏
‎Va -‏ - ‎pil‏ عن طريق تشتيت مكون فعال مسحوق إلى جسيمات دقيقة فى ماء سوياً مع مادة لزجة مثل الأسماغ التخليقية والطبيعية و ‎methyl cellulose resins‏ يق ‎sodium carboxymethyl‏ ‎cellulose‏ وعوامل التعليق الأخرى المعروفة فى مجال الصياغة الصيدلانية. ويفضل أن تكون التركيبات الصيدلانية فى صورة وحدة جرعة. وفى مثل هذه الصورة؛ تتم تجزئة التركيبة إلى وحدات جرعة تحتوى على كميات مناسبة من المكون الفعال. ويمكن أن تكون صورة وحدة الجرعة عبارة عن مستحضر ‎Lie‏ حيث تحتوى العبوة على كميات محددة من المستحضرات؛ على سبيل المثال؛ الأقراص والكبسولات والمساحيق المعبأة فى قارورات أو أمبولات . ويمكن أيضاً أن تكون صورة وحدة الجرعة عبارة عن الكبسولة أو البرشامة أو القرص نفسه؛ أو يمكن أن تكون عبارة عن عدد مناسب من أى من هذه الصور المعبأة. ‎٠‏ التقييم الحيوى ‎:BIOLOGICAL EVALUATION‏ (أ) فى نموذج معملى ‎:IN VITRO MODEL‏ استنبات الخلية ‎:Cell Culture‏ تم إنماء خلايا 2935 بشرية تعبر المستقبلات .م و58 و» البشرية المستنسخة ومقاومة لل 07170 فى معلق عند درجة ‎VV‏ م وفى وجود غاز ‎CO;‏ بنسبة 75 فى قارورات هزازة ‎١‏ تحتوى على ‎DMEM‏ خال من ستتعلقه و١١٠7 ‎Pluronic F- 68 /+,) s BCS £0 3FBS‏ و١٠‏ ميكرو جرام/ مل ‎.geneticin‏ ‎avy‏
- yy.
تحضير الغشاء:
تم تشكيل الخلايا فى صورة كريات وأعيد تعليقها فى محلول تحلل منظم )0 ملى مولار تريس
‎mM Tris‏ و ‎YY‏ ,+ مولار سكروزء الرقم الهيدروجيني ‎V pH‏ وتم تشكيلها فى صورة كريات
‏مرة ثانية. وأعيد تعليق الكريات النهائية فى محلول غشاء منظم )04 ملى مولار تريس و؟3,. 0 مولار سكروز؛ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7). وتم تجميد عينات سائلة ‎١(‏ مل) موضوعة فى
‏أنابيب من ‎polypropylene‏ ؛ فى ‎ethanol [zt‏ جاف وتم تخزينها عند درجة ‎٠.-‏ م لحين
‏استخدامها. وتم تحديد تركيزات البروتين باستخدام تجربة ‎Lowry‏ معدلة ب 505.
‏تجارب الربط :
‏تم فك تجميد الأغشية عند درجة ‎TY‏ م؛ وتم تبريدها على ثلج؛ وإمرارها ثلاث مرات خلال إبرة ‎٠‏ قياس -5؟؛ وتم تخفيفها فى محلول ربط منظم ‎50١(‏ ملى مولار تريسء
‏؟ ملى مولار مآ© ‎Mg‏ و١‏ مجم/ مل ‎BSA‏ (سيجما ‎((YAAA —A‏ الرقم الههيدروجيني ‎pH‏
‎GV,‏ ثم تم تخزينه عند درجة ؛ ام بعد ترشيحه خلال مرشح ‎(pe, TY‏ وتمت إضافة © ميكرو
‏جرام/ مل ‎aprotinin‏ و١٠‏ ميكرو مولار ‎V+ sbestatin‏ ميكرو مولار ‎diprotin A‏ ؛ بدون
‎DTT‏ وتمت إضافة العينات التى تصل إلى ‎٠٠١‏ ميكرو لتر (بالنسبة ل ميكرو جرام بروتين» ‎ve‏ أنظر جدول ‎)١‏ إلى أنابيب ‎polypropylene‏ مثلجة أبعادها ‎VO X ١١‏ مم تحتوى على ‎٠٠١‏
‏ميكرو لتر من جزئ الربط المشع المناسب (أنظر جدول ‎)١‏ و١٠٠‏ ميكرو لتر من مركبات
‏الببتيد الخاضعة للاختبار بتركيزات مختلفة. وتم تحديد الربط ‎(TB)‏ وغير المحدد ‎(NS)‏
‏الإجمالى فى غياب وفى وجود ‎muM naloxone ٠١‏ ؛ على الترتيب. وتم تعريض الأنابيب
‏لتقليب دوّامى وتمت حضانتها عند درجة ‎YO‏ م لمدة تتراوح من ‎6١‏ إلى ‎VO‏ دقيقة؛ وبعد هذه ‎ys‏ الفترة الزمنية تم ترشيح المكونات بسرعة فى وسط مفرغ وتم غسلها باستخدام حوالى ‎١١‏ مل/
‎avy
- AYN -
لكل أنبوبة من محلول غسيل منظم مثلج ‎50١(‏ ملى مولار تريسء الرقم الهيدروجيني ‎Tso pH‏ ملى مولار ‎(Mg CL,‏ خلال مرشحات 63/8 (من ‎(Whatman‏ تعرضت للامتصاص لمدة ساعتين على الأقل فى ‎polyethyleneimine TaN‏ . وتم قياس كمية الإشعاع ‎(dpm)‏ المحتجز على المرشحات باستخدام ‎dae‏ بيتا بعد امتصاص المرشحات لمدة ‎VY‏ ساعة على الأقل فى
‎٠‏ قارورات دقيقة تحتوى على من ‎١‏ إلى ‎VY‏ مل من مائع وميضى. وإذا تم إجراء التجربة فى أطباق ذات 976 عينء فإن الترشيح يتم باستخدام مرشحات أحادية ممتصة من نوع ‎PEI‏ ذات 176 عين؛ حيث تكون قد سبق غسلها باستخدام محلول غسيل منظم ‎١‏ مل ‎VX‏ مرات؛ وتجفيفها فى فرن عند درجة حرارة 100 م لمدة ساعتين. وتم عد أطباق المرشضح فى عداد من نوع ‎(Packard) Top Count‏ بعد إضافة ‎٠‏ © ميكرو لتر من ‎pile‏ وميضى ‎MS Ye‏ لكل عين.
‎٠‏ تتحليل البيانات: تم حساب الربط المحدد ‎(SB)‏ فى صورة ‎(TB- NS‏ وتم التعبير عن الربط المحدد ‎SB‏ فى وجود مركبات الببتيد المختلفة الخاضعة للاختبار فى صورة نسبة ‎Aggie‏ من 53 العيارى. وتم حساب قيم وو10 ومعامل ‎(nu) Hill‏ لجزيئات الربط عند إزاحة جزئ الربط المشع المرتبط بشكل مميزء من المنتجات اللوغاريتمية أو بواسطة برامج إعداد المنحنيات مثل :
‏مح ‎Ligand, GraphPad Prism, Sigma- Plot, or Receptor Fit.‏ وتم حساب قيم ‎Ki‏ من معادلة ‎.Cheng- Prussoff‏ وتم تسجيل القيم المتوسطة + ‎Eo M‏ .8 ل ‎Kis ICsp‏ ون« بالنسبة لجزيئات الربط التى تم اختبارها فى ثلاثة منحنيات إزاحة على الأقل.
‎avy
‎YY -‏ - تجارب تشبع المستقبل: تم تحديد قيم ‎Ky‏ لجزئ الربط المشع عن طريق إجراء تجارب الربط على أغشية الخلية باستخدام جزيئات الربط المشعة المناسبة بتركيزات تتراوح من ‎١,7‏ إلى © مرات ضعف قيمة ما المقذّرة ‎dea)‏ إلى ‎٠١‏ مرات ضعف» إذا كانت كميات جزئ الربط المشع المطلوب ملائمة). وتم التعبير عن ربط جزئ الربط المشع المحدد فى صورة بيكومول/ مجم من بروتين الغشاء. وتم الحصول على قيم ‎Boas Ks‏ من كل تجربة على حدة من المواءمات غير الخطية للربط المحدد ‎(B)‏ مقابل نانو مولار من جزئ الربط المشع الحر ‎(F)‏ من كل تجربة على حدة طبقا لنموذج ذى موضع واحد . (ب) النموذج الحيوى (نموذج فى الجسم الحى) : .1 مساعد ‎Freund's‏ كامل ‎Alay (FCA)‏ إحداث ألم الى مستحث بواسطة ربط العصب الوركى فى جرذ . الحيوانات تم استخدام جرذان ذكرية من نوع ‎(Charles River, St- Constant, Canada) Sprague —Daeley‏ تزن من ‎١75‏ إلى ‎٠٠١‏ جم عند وقت إجراء الجراحة. وتم التحفظ عليها فى مجموعات كل منها 5 .تضم ثلاثة جرذان فى غرف تم ضبط درجة حرارتها عند ‎7١‏ م بواسطة مقاومات حرارية أثناء دورة من الإضاءة والإظلام كل منها ‎dela YY‏ مع ترك الحرية لها لتأكل وتشرب حسب حاجتها. وبعد وصولهاء سمح للحيوانات بالتأقلم لمدة يومين على الأقل قبل إجراء الجراحة. ولقد تم التصديق على إجراء التجارب من قبل جمعية الأخلاق الطبية المناسبة لإجراء الدراسات على الحيوانات. ‎avy‏
- ١7 -
إجراء التجربة:
مساعد ‎Freund's‏ الكامل
تم تخدير الجرذان أولاً فى غرفة ‎(Halothan‏ وبعد ذلك ‎Leia‏ ب ‎٠١‏ ميكرو لتر من ‎FCA‏ تحت
الجلد فى منطقة ظهر القدم اليسرى؛ بين الإصبعين الخارجيين الثانى والثالث. وبعد ذلك تركت 0 الحيوانات لتستفيق من المخدر تحت الملاحظة فى أقفاصها.
ربط العصب الوركى:
تم تحضير الجرذان طبقاً للطريقة التى تم وصفها بواسطة )1996( ‎Mosconi and Kruger‏ وتم
تخدير الجرذان باستخدام خليط من ‎Ketamine/Xylazine‏ فى الغشاء البريتونى
‎[da 7(‏ كجم) وتم وضعها على جانبها الأيمن وتم عمل شق فوق؛ وعلى امتداد محورء الوجه ‎٠‏ العرضى للفخذ الأيسر. وتم إبعاد رؤوس العضلة رباعية الرؤوس عن بعضها لكشف العصب
‏الوركى حيث تم وضع رباط بلاستيك حوله (ربط أنبوبى 60 ‎PE-‏ طوله ‎١‏ مم). ثم تم قفل
‏الجرح فى الطبقتين باستخدام خيوط *- صفر فيكريل ‎vieryl‏ 3-0 وخيوط حرير ‎silk sutures‏
‏تحديد الألم الآلى المستحدث باستخدام اختبار ‎Von Frey‏
‏تم إجراء الاختبار بين الساعة الثامنة والساعة الرابعة باستخدام الطريقة التى تم وصفها بواسطة ‎Chaplan et al. (1994) eo‏ تم وضع الجرذان فى أقفاص زجاج من نوع ‎Plexigas‏ فوق قاع سلكى
‏شبكى يسمح بالوصول إلى قدم الحيوان؛ وتركت مدة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎١5‏ دقيقة لتتأقلم.
‏وكانت المنطقة التى تم اختبارها هى الأخص المتوسط للقدم الأيسر المخفى؛ مع تجنب طبقات
‏القدم الأقل حساسية. ولقد تم مس القدم بسلسلة من شعرات ‎Von Frey‏ بحدة تتزايد زيادة
‏لوغاريتمية (أسية) )0,8 و14 و7 و4 ,7 و17 و8,5 و1 و159,14 جم؛ ‎(Stoelting, II, USA ¥.‏ وتم تسليط شعره ‎Von Frey‏ من أسفل أرضية القفص الشبكة عمودياً على
‏سطح الأخمص بقوة كافية لإحداث ضغط على القدم؛ وتثبيت هذا الضغط لمدة تتراوح من 6 إلى
‎avy
‎١١75 -‏ - ‎A‏ ثوان تقريباً . وتلاحظ الاستجابة الإيجابية إذا تم سحب القدم بحدة. وإعادة القدم إلى موضعها فور إبعاد الشعرة؛ تم اعتباره ‎Lind‏ استجابة إيجابية ولقد اعتبر التنقل استجابة غامضة؛ وفى مثل هذه الحالات أعيد تكرار الإثارة مرة أخرى. أسلوب الاختبار: تم اختبار الحيوانات فى اليوم الأول بعد العملية الجراحية بالنسبة للمجموعة التى عولجبت ب ‎(FCA‏ وفى اليوم السابع بعد العملية الجراحية بالنسبة لمجموعة ربط العصب الوركى. تم تحديد قيمة ال 750 الحدية لسحب القدم باستخدام طريقة أعلى- إلى أسفل خاصة ‎Dixon‏ ‏( 198). ولقد بدأ الاختبار باستخدام الشعرة التى حدتها ‎7,٠04‏ جم؛ فى وسط سلسلة الشعرات. ولقد تواجدت الإثارة بشكل دائم بطريقة متتالية؛ سواءً أثناء الصعود أو الهبوط. فى عدم وجود ‎٠‏ استجابة سحب القدم كرد ‎Jad‏ للإثارة بالشعرة المختارة ‎cline‏ تم تقديم منبه أقوى؛ وفى حالة سحب القدم؛ تم اختبار المنبه التالى فى الضعف. لحساب قيمة حدية مثالية باستخدام هذه الطريقة فإن الأمر يتطلب حدوث ‎١‏ استجابات ذات قيم متوسطة قريبة من ال ‎٠‏ 75 للقيمة الحدية؛ ‎Tas‏ ‏عد هذه الاستجابات الست عند حدوث أول تغير فى الاستجابة؛ ‎Sie‏ بعد تخطى القيمة الحدية ‎J‏ مرة. وفى ‎Ala‏ وقع القيم الحدية خارج نطاق الإثارة؛ فإن القيم ‎١5,٠4‏ (الحساسية العادية) ‎١‏ أو ‎١,4١‏ (أقصى إحداث للألم)؛ يتم تحديدها على الترتيب. ولقد تم تسجيل النمط الناتج للاستجابات الإيجابية والسلبية فى جدول باستخدام الاصطلاحات؛ ‎=X‏ لا يوجد سحب للقدم؛ 0= سحب القدم؛ ونسبة ال ‎٠‏ 75 للقيمة الحدية لسحب القدم تم استنتاجها من المعادلة: ‎٠‏ بالجرام من القيمة الحدية ‎٠٠.٠.١ /)8* 701 C=‏ حيث ‎al dad =Xf‏ شعرة ‎Von Frey‏ استخدمت (وحدات لوغاريتمية). وهنا 6- 774 ‎Yo‏ وتم تحويل قيم ‎Von Frey‏ الحدية لتمثل أقصى تأثير ‎(Sas‏ (721012)؛ طبقاً ‎pd‏ ‎.Chaplan et al. (1994)‏ ولقد تم استخدام المعادلة الآتية لحساب ‎t/MPE‏ ‎avy‏
‎\Yo —‏ - ‎MPE‏ - [القيمة الحدية المعالجة بالعقار (بالجرام)- القيمة الحدية لإحداث الألم (بالجرام)/ (القيمة الحدية العيارية بالجرام- القيمة الحدية لإحداث ‎AY‏ (بالجرام))] ‎٠٠١ x‏ تناول المادة الخاضعة للاختبار: تم حقن الجرذان (تحت الجلد أو فى الغشاء البريتونى أو عن طريق الفم) ‎sala‏ خاضعة للاختبار قبل إجراء اختبار ‎«Von Frey‏ الفترة الزمنية بين تناول ‎oe‏ المركب الخاضع للاختبار وإجراء اختبار ‎Von Frey‏ تتغير بناءً على طبيعة المركب الخاضع للاختبار. تعريفات: الاختصارات الآتية تحمل المعانى الموضحة أمام كل منها: ‎acetyl =Ac‏ ‎aryl =Ar ٠‏ ‎-tertiary-butoxycarbonyl —t =t “BOC‏ ‎tertiary-butyl = t —Bu‏ ‎ethyl =Et‏ ‎isopropyl =iPr‏ ‎methyl =Me ٠‏ ‎phenyl =Ph‏ ‎propyl =Pr‏ ‎=r.‏ درجة حرارة الغرفة ‎trifluoroacetic acid =TFA‏ ‎tetrahydrofuran =THF ٠‏ ‎-N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine =TMEDA‏ ‎vy‏

Claims (1)

  1. - AY - ‏عناصر الحماية‎ : )( ‏مركب له الصيغة العامة‎ - ١ ١
    A.B N ki : ‏حيث فيها‎ 7 ‏من:‎ RY ‏يتم اختيار‎ ¢ ‏أو‎ + C-Cq alkenyl J ‏مستقيمة أو متقرعة؛‎ ©- © alkyl ‏مجموعة‎ hydrogen ° Ci- C; alkyl ‏هو‎ led alkyl Cua (alkyl-cycloalkyl) ‏-من‎ Cs ‏أو‎ ¢ C3-Cs cycloalkyl 1 ‏غير متجانس‎ aryl ‏؛ أو‎ Cg -Cio aryl § ‏؛‎ Cs Cg cycloalkyl s—& cycloalkyl ‏ل و‎ Ci- C2) ‏ذرات تختار من بين أى من © و5 و11 و©؛ أو‎ ٠ ‏يحتوى على © إلى‎ A ‏غير متجانس؛ حيث تحتوى شقوق‎ aryl (Ci- © alkyl) ‏أو‎ ¢(Ce- Cu aryl) (alkyl 1 ‏من ) و3 و17و0؛‎ sf ‏ذرات تختار من بين‎ ٠١ ‏غير المتجانس على * إلى‎ aryl Ye = Roz WAC RIS SAC 12 1 RY RY ‏وم‎ SAL ١١ J J ‏استبدال اختيارى‎ gas ‏غير المتجانس كل على‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏حييث قد يحدث بال‎ "١ hydrogen ‏بواخدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التى تختار بشكل مستقل من بين‎ Vy «(CHz)q -COR’5-COOR®;s -CONR’R*; halogens -(CHy)q CF; s-CH; \ -(CHz)q SO; NR’ 5 -(CH,)q SO, R’ 5 —-(CH,)q CH; (CHy)q SOR’R? 5 NR°R* yo ¢ C1- Cs alkyly hydrogen ‏وكل من 82 و82 على حدة تعبر عن‎ ¢-(CHp)p ORs V1 vy ‏ول تختار من:‎ yy
    ‎YY -‏ - كاج ‎R'e 0 |‏ 8 ‎N‏ 14م 1 سل ‎RN Z‏ ‎N hd VA‏ إل صم ‎Lo‏ ‏0 0 8 ‎t 2 1‏ 2 2 ‎gr" 0 a &‏ 0 ‎oN) J‏ ‎R 1 ! 17 Y.‏ 0 2 ٍ 2 71 و 1 ص ‎YY‏ 9 2 ‎Cus yy‏ قد يحدث فى حلقة ‎phenyl ring‏ لكل مجموعة استبدال ‎Janu A‏ اختيارى 7 وبشكل مستقل بواحدة أو إثنتين من مجموعات الاستبدال !7 و72 التى تختار من بين ‎hydrogen Yo‏ ريتك- ريض ‎-COOR® 5 -CONRR 5 halogens (CHz)q‏ و0075 - و 73 تم ‎-(CH)r SO;R® 5 -(CH)r CH; (CHa)r SOR? 5 -(CHy)r NR‏ و ال ‎¢-(CH,)r SO; NR°R’‏ ‎Q YA‏ هى مجموعة ‎Cg hydroaryl‏ 02 أو مجموعة عطرية هيدروجينية ‎heterohydroaromatic 1‏ غير متجانسة تحتوى على ‎Jo‏ ذرات تختار من أي من ‎Ve‏ و5 و11و0؛ أو ‎cykloalkyl‏ ون ‎Cs-‏ ¢ أو ‎(Su‏ غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ ‏)¥ يحتوى على ‎fo‏ + ذرات تختار من © و8 و11 و©0؛ وحيث أن كل © قد يحدث بها - استبدال اختيارى بمجموعة استبدال 72 و72 كما سبق تعريفها؛ ‎ivy‏
    - \YA- ‎YY‏ 3 عبارة عن شق عطرى أو عطرى غير متجانس أو عطرى مائى أو عطرى مائى ‎YE‏ غير متجانس حدث أو لم يحدث به استبدال؛ يحتوى على © إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من ‎oe TO‏ © و58 و11 و©؛ ويحدث به استبدال اختيارى وبشكل مستقل بمجموعة استبدال ‏7 واحدة أو مجموعتين تختار بشكل مستقل من بين ‎-(CHy)t CF35-CHs hydrogen‏ و ‎halogen vv‏ وتعتعادمه اريت )- وتتتعتا ارت )- روثعف ‎5-(CH2t‏ اريت ‎«-(CH,)t SO, NR’R* 5 -(CH,)t SO, R® 5 -(CH,)t SOR’ 5 -OR® s COOR’ FA ‎: ‏حيث‎ Ya ‏1 © هى صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ وو هى صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ و« هى صفر أو ١أو ‎ts‏ هى ‏1 صفر أو ‎١‏ أو أو ‎oF‏ ‎$Y‏ 4 وج وكع ولع وئع وت ‎RY RS, RP RM, RY, RZ, Rl, RY,‏ يتم ‎£Y‏ اختيار كل منها وبشكل مستقل من بين ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎Cp- Co alkyl‏ مستقيمة ‏31 أى متقرعة؛ ‎alkenyl of‏ ىرف أر ‎cykloalkyl‏ كن ¢ 4 ‎Cg‏ عن ‎alkyl-)‏ ‎Cs- Cs ‏هو‎ cycloalkyl s C;- ‏من‎ alkyl sa Led alkyl & (cycloalkyl go ‎cycloalkyl £1‏ ؛ ‎Cg -Cig aryl‏ ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس يحتوى على © إلى ‎٠١‏ ذرات ‏بد تختار من بين أى من ‎4(Cs- Cio aryl) -)6:- Cr alkyl) § ONS C‏ أو ‎aryl (Cr- Cp alkyl) | 4‏ غير متجانس؛ حيث تحتوى شقوق ‎aryl‏ غير المتجانس على © ‏£4 إلى ‎٠١‏ ذرات تختار من بين أي من © و5 و17 و0؛ ‎Rp ‏تج‎ ‎0 ‏مم لا‎
    ‏.كم"‎ SA >) A Re 0) R R ‏و و‎ ‎oy‏ و ‎hydrogen ‏وتتع وات وكثج كل منها على حدة تعبر عن‎ RZ, R2! ‏و‎ RY RY, RS oy avy
    -؟؟١‏ - ‎of‏ أرى توللقيى ‎C;-‏ أى ‎alkenyl‏ © - ¢ 00 وكذلك الأملاح المقبولة صيدلانياً من المركبات ذات الصيغة ‎hydrates 5 «(I)‏ 01 وصورها المتماثلة. \ "- مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث يتم اختيار ‎A‏ من: ‎R 12‏
    ‎RA. @ 1‏ ‎I‏ 8 ‎ANS 2 N—S 7 R__N Y‏ ل ‎N wl‏ ‎o‏ 60 8 | 8 ‎z' 2‏ 2 فاج ا 0 ْ ال ‎N z‏ 2 لعج دا ‎CTR TTR,‏ 0 : 2 2 ¢ وْ 0 ‎Zz‏ ‎Q‏ ‏0 ‏2 ‎R' RY, R®, R® Cua "1‏ ولج ‎RY, RM, RZ,‏ وكا ‎R‏ كل منها على حدة هى ل كما تم تعريفها في العنصر ‎١‏ ؛ وحيث قد يحدث فى حلقة ‎JS! phenyl‏ مجموعة ‎A‏ استبدال ‎A‏ استبدال اختيارى وبشكل مستقل عند أى موضع من حلقة ‎phenyl‏ بواحدة 9 أو إثنتين من مجموعات الاستبدال !2 775 التى تختار كل منها بشكل مستقل من بين ‎-CH; 5 hydrogen ١‏ ربت ‎-COR® 5 -COOR® 5 -CONR®R 5 halogen 5 -(CH,)q‏ و- ‎AVY |‏
    .وس - ‎SOR’ 5 (CHy)r NR® R’ ١١‏ «ريت) ‎-(CHy)r SO, 5 -(CH)r SO;R® 5 -(CHy)r CH;‏ ‎\Y‏ لمكعن؛ حيث 85 و87 كل منها على حدة هى كما تم تعريفها في العنصر ‎١‏ و3 هى ‎VY‏ صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ¢\ © يتم اختيارها من ‎morpholine‏ ى ‎pyrrolidine piperidine‏ ¢ ‎Yo‏ ل يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ ؛ أو مجموعة ‎C4 alkyl‏ -,© مستقيمة أو متفرعة؛ أو ‎Cs- Cs cycloalkyl 1‏ ؛ أو ‎Cy (alkyl-cycloalkyl)‏ 0 حيث فيهاً ‎alkyl‏ هو ‎alkyl VY‏ ون ‎C;-‏ ىو ‎cycloalkyl‏ هو ‎Cg cycloalkyl‏ -من ¢ أو ‎aryl‏ ور ‎Cg-‏ ؛ أو 1 غير ‎VA‏ متجانس يحتوى على © أو + ذرات تختار من أي من © أو 5 أو ‎JN‏ 0؛ وحيث قد 4 يحدث بال ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس كل على حدة؛ استبدال اختيارى بواحدة أو
    ‎Y.‏ أكثر من مجموعات الاستبدال التى تختار بشكل مستقل من بين ‎hydrogen‏ و:01- و أ ‎(CHp)p NR’R*j-COR’;,-COOR’ 5 -CONR’R* 3 halogens -(CH,)p CFs‏ ‎(CHz)p CH; -(CHp)p 5082657‏ رت و50 ‎NR” -(CH)p‏ و50 ومتن)- ؛ ‎YY‏ 3 ي2مم اختيارها من ‎phenyl‏ و ‎indolyl 5 naphthyl‏ و ‎benzofuranyl‏ و ‎pyrryl benzothiophenyl dihydrobenzofuranyl Y¢‏ و ‎furanyl‏ و ‎quinolinyl‏ و ‎isoquinolinyl Yo‏ ري ‎cyclohexenyl cyclohexyl‏ و ‎cyclopentenyl cyclopentyl‏ و ‎indanyl Yi‏ ف ‎tetrahydronaphthyl‏ و ‎tetrahydroquinyl‏ و ‎tetrahydroisoquinolinyl‏ ‏ل و ‎tetrahydrofuranyl‏ ى ‎pyrrolidinyl‏ و ‎cindazolinyl‏ حيث يحدث استبدال اختيارى ‎YA‏ بكل منها على حدة بواحدة أو إثنتين من مجموعات الاستبدال التى تختار بشكل مستقل ‎Yq‏ من ‎-(CHy)q NR°R* 5 -(CH,)q CONR’R" 5 halogens CFss CHs 3 hydrogen‏ 5 - ‎«-OR’ 5 -(CH)q COR’ 5 (CH) 0087790 ٠‏ )7 حيث ‎ag‏ صفر أو ٠؛‏ وحيث ‎RPGR‏ هما كما تم تعريفهما في عنصر الحماية رقم ‎١ vy‏ ‎R? 7‏ وثع كل منهما على حدة تعبر عن ‎hydrogen‏ أو ‎qv Y .methyl‏
    ‎AVY -‏ - ‎١‏ *- مركب له الصيغة العامة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم (7)؛ حيث ‎Ales‏ هى:
    ‎rR. ZF‏ ‎FT‏ ‎R? Y‏ !2 ‎RE Cua v‏ و" كلتاهما عبارة عن ‎«ethyl‏ وحيث قد يحدث ‎phenyl Alay‏ استبدال ¢ اختيارى وبشكل مستقل عند أى موضع من حلقة ‎phenyl‏ بواحدة أو اثتتين من ‎o‏ مجموعات الاستبدال 71 5 72 ‎A)‏ تختار كل منهما وبشكل مستقل من بين ‎hydrogen‏ ‎5-COR®5-COOR® 5 -CONR®R’ 5 halogen s -(CH,)q CFs -CHs 1‏ ريقو ‎¢-(CHy)r SO, NR°R" 5 -(CHy)r SO,R® 5 -(CHy)r CH; (CHy)r SOR® 5 NR® R’ 7‏ ‎A‏ حيث 8 و87 كل منهما على حدة هى كما سبق تعريف ‎ATR‏ صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ‎q‏ لعز يتم اختيارما من ‎«CH, CH=CH, J « ethyl J « methyl § « hydrogen‏ أو ‎CHy-cyclopropyl ٠١‏ « أو ‎-CH, aryl‏ « أو ‎aryl -CH,‏ غير متجانس؛ ‎Cua‏ تحتوى شقوق ‎aryl)‏ غير المتجانس على © إلى + ذرات تختار من أى من © أو 5 أو ‎IN‏ 0؛ ‎١‏ 3[ يثمم اختياررمه ا من ‎ benzofuranyl s indolyl s naphthyl 5 phenyl‏ ‎dihydrobenzofuranyl VV‏ ي ‎furanyl benzothiophenyl‏ و ‎quinolinyl‏ و ‎isoquinolinyl V¢‏ و ‎cyclohexyl‏ و ‎cyclohexenyl‏ و ‎cyclopentyl‏ و ‎ cyclopentenyl‏ ‎indanyl \o‏ و ‎indenyl‏ و ‎tetrahydronaphthyl‏ و ‎tetrahydroquinyl‏ و ‎tetrahydroisoquinolinyl ١‏ و ‎tetrahydrofuranyl‏ و ‎indazolinyl‏ ؛ حيث يحدث استبدال ‎١"‏ اختيارى بكل منها على حدة بواحدة أو إثنتين من مجموعات الاستبدال التى تختار ‎YA‏ بشكل مستقل من ‎CH; 5 hydrogen‏ ربت ‎CONR’R* 5 halogen s‏ وريت)- 5 - ‎«-OR’ 5 -(CH,)q COR’ 5 -(CH,)q COR’ 5 (CH,)q NR°R* 4‏ ‎٠‏ > حيث ‎bg‏ صفر أو ‎A RPGR Gung)‏ كما تم تعريفهما فى عنصر الحماية رقم ‎avy sm‏
    ‎١١7١ -‏ - ‎YY‏ 82 كل منهما على ‎saa‏ تعبر عن ‎hydrogen‏ أو ‎.methyl‏ ‎١‏ — مركب له الصيغة العامة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث هو عبارة عن ‎١‏ أى من المركبات الآتية: 0 0 ل * حق0-” ‎CG od‏ ‎N N‏ ‎H H‏ 0 ‎CH,‏ 90 0 ,0« ¢ ‎(OU bn‏ ‎N N‏ 0 أ 0 0 ‎“QLD TALC‏ ‎N N‏ ‎NI‏ ,4“ 0 0 ‎EtN EtN‏ ‎“O_O‏ ىم ; 0 06 0 , + با ا ‎VY‏
    - YY - 0 0 Cl F “OT wD ١ N ١ H H 0 0 EtN 0 2 Cl EN ‏للح‎ C 1 N N CL lL 0 “QO ‏لي‎ ‏عه“ ب‎ : ‏ض ذ‎ N 9 N
    0 ‏.ليأ‎ ‎0 0 “OUD *” © 0) : : hel " OMe ~~ vy
    - \Y¢ - 0 0 EN 20) 0) J ١١ ! N
    ) ‏.م‎ ‎Me Cl Cl 0 0 “O00 * O_O OMe > VY ; No ~~ . 1 1 H H 0 i “QC “QC oe " y¥ N ١ > H or, Np or 0 - 0 F Ve
    N . H 2 0 0 CH NO ‏ل‎ ‎ \o N N . H . H 3 3 ° 0 F CHO “OCC OC cl 1 N N . H . H 2 2 avy
    = Yo ~ 0 0 F “QLD “OD VV F N N . H . H 3 9 0 0 0
    Et.N cl ‏جل * م0(‎ cl YA cl N N . H . H 3 3 0 CF, 0 “OU LO CH CF, | 3 3 0 N N . H . H 2 2 0 0 Et,N ELN = 7 ‏في‎ Ye S N N . H . H 2 2 0 0 SM “QQ, ‏ب‎ ‎| NH, AQ N N : N > 9 0 9 CF, OMe EtN “0 YY N N i H i H 9 3 IVY
    - Av - 0 0 cl Et,N “AO Cl YY CF, N N . H . H 0 0 OLA ‏نجلا‎ ‎| i CH, Y¢ OMe N N i H : H 3 2 0 Et,N Q “OA CHO Yo N H : N 0 0 0 Et,N Et,N 0 ‏ل‎ CH, v1 CHO N N 0 F 1 1 7 0 Yv R 1 Et,N 0 CF, N N H H . N pyrrolidine gl piperidine 5 ¢« morpholine ‏هى‎ R ‏حيث‎ YA avy
    - ATV - CH, F 1 E SONA SON Yq 1 ‏لكل ] لكل‎ \ y : H : H CH, F oN F ~_ON ~~ Yon ‏يد ؟-‎ . 0 ‏نِ‎ ‎2 F CH, F 0 N 0 N Tro 0 TTA A N N : H : H Ne © 0 oh 8 ne rT FOO ! ‏زيل‎ ّ N N H : H F F or ~_© 1 IO ‏لكلا !ا‎ ‏إ‎ | vy \ \ H ‏و‎ H ivy
    ‎AYA -‏ - ‎١‏ #- مركب ‎lik‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث يتم اختياره من: 0 2 ‎JO‏ ‎Y‏ ‎N‏ ‏لابخ ‎AH,‏ ‏و ‏0 ‏رخ ‏ٍ 700 ‎N 0‏ ملمحويخ ‎OH‏ : ‎١‏ = مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎Aiud‏ فى صورة أملاح ‎hydrochloride‏ أو ‎sulfate Y‏ أو ‎tartrate‏ أو ‎.Citrate‏ ‎١‏ "- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 6 للاستخدام فى العلاج. ‎—A \‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎oF‏ حيث العلاج هو السيطرة على الألم. ‎١‏ 4- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم 7؛ حيث يتم توجيه العلاج نحو الاضطرابات ‎Y‏ المعديّة ‎.various gastrointestinal disorders 43 geal‏ ‎-٠ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎oY‏ حيث يتم توجيه العلاج نحو الإصابات ‎Y‏ الشوكية (إصابات العمود الفقرى). ‎YY‏
    - ١؟؟-‎ ‎-١ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ا؛ حيث يتم توجيه العلاج نحو إضطرابات ‎lead "‏ العصبى السمبتاوى. ‎VY ١‏ استخدام مركب له الصيغة )1( ‎lida‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ فى تصنيع دواء ‎Y‏ يستخدم فى علاج الألم . ‎١‏ ¥ \— استخدام مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ فى تضييع دواء ‎Y‏ يستخدم فى علاج الاضطرابات المعديّة المعوية. ‎١‏ 4- استخدام مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ فى تصييع دواء 0 يستخدم فى علاج الإصابات الشوكية (إصابات العمود الفقرى). ‎١‏ - مركب طبقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث يتميز أيضاً بأنه مرقم 0 بالنظائر المشعة.
    ‎.١ ‏مركب مرقم بالنظائر المشعة له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ - ١ ‎١ ‏عامل تشخيصى يشتمل على مركب له الصيغة (1) طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ =) Y ١ ‎١ ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ - ١ ‏كمكون فعال؛ سوياً مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ودوائياً.‎ Y ‎Ly Y
    — . $ \ — ‎١‏ 4 1— عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث فيها يحدث الآتى: ‎ketone (0 Y‏ له الصيغة )0 : ‎X‏ 0 ¢ )0 3ج ‎R2‏ ‎N‏ ‏ا ‏ه حيث 8 و82 ‎RG‏ هى كما سبق تحديدها فى الصيغة (!) ‎Tika‏ لعنصر الحماية رقم “ (١)؛ ‎Xs‏ هى مجموعة تاركة؛ يتفاعل مع مادة معدنية عضوية كاشفة لها الصيغة () ‎Y‏ أو ‎(K)‏ . \ م ‎Ay 0 or By‏ 4 حيث ‎By A‏ هما كما سبق تعريفهما فى الصيغة )1( طبقاً لعخصر الحماية رقم ‎٠» ( ١ ) ٠١‏ و هى مجموعة فلزء وحيث يفضل إجراء التفاعل اختيارياً فى وجود مذيب؛ ‎١١‏ مما يؤدى إلى الحصول على مركب له الصيغة (ط). 8 م ‎OH‏ ‎R% R® (h)‏ ‎N VY‏ ‎R‏ ‎YF‏ حيث لم و8 و8 و82 و82 ‎LS (A‏ سبق تحديدها فى الصيغة )1( طبقاً لعخصر 3" الحماية رقم ‎»٠ )١(‏ وحيث ‎BR‏ تكون ‎tert-butoxycarbonyl Leaf‏ ¢ ‎\o‏ (ب) يتم نزع الهيدرات من المركب الذى له الصيغة ‎(b)‏ للحصول على مركب له ‎V1‏ الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎.١‏ ‎avy‏
    ‎١41 -‏ - ‎Ys ١‏ مركب له الصيغة: 8 م ‎OH‏ ‎(hn) ١‏ 8م ‎R?‏ ‎N‏ ‎Boc‏ ‏1 حيث ‎A‏ و3 و82 و83 هى كما سبق تعريفها فى الصيغة )1( طبقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ‎-7١ ١‏ مركب له الصيغة (ط) طبقاً للخطوة (أ) من عنصر الحماية رقم ‎OA‏ حيث ‎A‏ ‏هى: ‏0 ‎RA Z,‏ 0 ‎R® ¥‏ 2 ‎Cua 3‏ 88 و89 كلتاهما عبارة عن مجموعة إيثيل؛ و21 و22 هما كما سبق تعريفهما ‎Po)‏ فى عنصر الحماية رقم ‎a‏ ‎YY ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١7١‏ حيث هو أى من المركبات الآتية: 0 °
    ‎Me. EtN‏ نال وخ“ ‎Me ; Ho @®‏ 0" ‎N N Y ‎Bo Boc ‎avy
    - ١47 - 0 0 F ‏نبج ب‎ y Et “OU ‏مكل‎ ‎HO . HO : 1 1 806 Boc 0 0 Cl ” ‏بللا‎ *» 02 :
    HO . HO N N
    ‏“.أ‎ 806 9 0 0 EtN EN “OD : OMe HO HO HO Naw J N ‏ب‎ N Boc ‏و‎ Boc Boc avy
SA98180917A 1996-12-20 1998-02-28 مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم SA98180917B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604785A SE9604785D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
SE9725350 1997-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98180917B1 true SA98180917B1 (ar) 2006-07-03

Family

ID=58266302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98180917A SA98180917B1 (ar) 1996-12-20 1998-02-28 مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم

Country Status (1)

Country Link
SA (1) SA98180917B1 (ar)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193029C2 (ru) Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
UA122433C2 (uk) Заміщена піперидинова сполука та її застосування
AU629585B2 (en) Heterocyclic compounds
JPH07501063A (ja) フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体
DE69420394T2 (de) Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
EP1646620B1 (en) Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands
UA75899C2 (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives, useful in the treatment of nervous system disorders
DE68918802T2 (de) Stickstoff enthaltende heterozyklische Derivate.
SA98180917B1 (ar) مركبات جديدة ذات تأثير مسكن للألم
EA008060B1 (ru) Антагонисты хемокинного рецептора и способы их применения
SK81998A3 (en) Compounds having analgesic effects
CA2069423A1 (en) Azacyclic derivatives
CN104350040B (zh) 芳环化合物
SA05250442A (ar) مشتقات داي أريل ميثيليدين ببريدين , ومستحضرات منها واستخدامات لها
MXPA99005666A (en) Novel compounds with analgesic effect
CN101511832A (zh) D-氨基酸氧化酶的稠合杂环抑制剂
MXPA98007897A (en) Derivatives of 4 [(tien-2-il) methyl] imidazole that have agronistic activity of adrenoceptor alf
UA65552C2 (en) Novel compounds with analgesic action
WO1997010240A1 (en) Phenol derivatives with pharmaceutical activity
CN101544604A (zh) 一种三环化合物
MXPA98002025A (en) Derivatives of phenol, pharmaceutical compositions that contain them and the use of mis
MXPA99003078A (en) N