TW548271B - Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects - Google Patents

Description

548271 A7

五、發明説明（！ 1明範圍 本發明係有關新穎化合物，其製造方法，其用途及本 穎化合物之醫藥組合物，新穎化合物用於治療，尤其:新 疼痛。 . 療 發明背景 β受體已鑑別爲於許多身體機能如循環及疼痛系統中具 任務。因此β受體之配位體可發現可能用爲鎮痛及/或抗 高血壓劑。β受體之配位體亦已顯示具免疫調節活性。几 上至少3種不同之鴆片樣受體群（"，4及〇之鑑別現已確 乂，且所有3種於許多物種包括人之中樞及周圍神經系統中 爲顯然的。當一種以上之此等受冑已活化時，於各種動物 模型中已觀察到鎮痛作用。 :極少數例外，目前可利用之選擇性鸦片樣&配位體於 性質上爲肽，且不適宜由系統性途徑投藥。一些非肽之β 拮抗劑已利用一些時間（參見丁 akem〇ri及p〇rt〇ghese， 1 992, Ann· Rev· Pharmac〇1 Tex，32; Μ、·，综 論）。此等化合物，例如那翠因朵（naltrind〇le)相對於#受 體之結合，對β受體遭受差得多之選擇性（亦即，<10倍）， 且無現止痛活性，此事實加強對開發高度選擇性非肽配 位體之須要。 口此，於本發明之問題爲發現比目前之#激動劑具改良 之止痛力放仁亦具改進之副作用側圖及可能之口服效果之 新顆化合物。 已被鑑別且存在於先前技藝之止痛劑有許多缺點，如彼 548271 A7 —一 _______B7 __ 五、發明説明（2 ) 等遭到差的藥品動力學且當以系統途徑投藥時無止痛作用 。而且，已文件證明較佳之化合物，敘述於先前技藝中， 當系統性投藥時，顯示驚厥之作用。 上述之問題已藉開發具環外雙键之六氫吡啶環之新穎化 合物（如下述）而解決。 發明概要

根據本發明之新穎化合物藉通式（1)定義 A B

I r2 c： ⑴

N 式中 R1選自 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Η，分支或直鏈C!-C6烷基、Ci-Cs烯基、C3-C8環烷基 、C4_C8(烷基—環烷基），其中烷基爲Cl-C2烷基及環烷基爲 C3-C6環烷基； C6-C1G芳基；或具選自c，S，N及0之任何一者之5至10 個原子之雜芳基；其中芳基及雜芳基可視情況且獨立地由1 或 2 個分別選自 η、CH3、-(CH2)PCF3、鹵素、-CONR5R4、 -COOR5 > .C0R5 n .(ch2)pNR5R4 > -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4 ^ (CH2)pS〇2R5、及_(CH2)pS02NR5之任一者之取代基取代，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _~ 5 ~______ 548271 A7 --____Β7____ 五、發明説明（3 ) 中R4及R5各分別如對上面之Ri所定義，及ρ爲〇，1或2 ; (cvc2燒基）-(C6_ClG芳基）；或（Ci-c2烷基）雜芳基，具 5至10個選自c，s，N及〇之任何一原子之雜芳基部分，且 其中該芳基或雜芳基可視情況且獨立地由1或2個分別選自Η 、CH3、-(CH2)qCF3、鹵素、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、 -(CH2)qNR5R4 > -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4 > -(CH2)qS02R5 > -(CH2)qS〇2NR5及-(CH2)pOR5之任何取代基取代，其中r4及r5 各獨立地如對上面r1所定義，且q爲〇，1或2 ;及

式中 R18，R19，R20，R21，R22，，R24&r25 各獨立 地爲Η，Κ6烷基或Ci-C6烯基； R2及R3各獨立地爲H*C1-C6烷基； A係選自 尺 張 紙 _本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

548271 A7 B7 五、發明説明（4

式中 R8，R9，Ri〇，Rn，，Rl3，r14，r15，r16 及 R17各獨立地如對上面Ri所定義，且其中各A取代基之苯基 環可視情況且獨立地於苯基環之任何位置由丨或2個分別選 自 Η、CH3、<CH2)qCF3、^ 素、_c〇nr6r7、c〇〇r6 c〇r6 、-(CH2)rNRV、_(CH2)rCH3(CH2)rSOR6、-(CH2)rS〇2R6 及 _(CH2)rS〇2NR6R7之取代基Z1及Z2取代，其中各獨立 地如對上面R1所定義，及r爲Ο，1或2 ; Q爲C5 C6虱芳基或雜氫务族’具5或6個選自c，s，Ν及 0之任一原子；CyC6環烷基，或雜環烷基具5或6個選自c， Ν，Ο及S之任一原子；及其中各Q可視情況由如上所定義之 Z1及Z2取代基取代； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B爲取代或未取代之芳族，雜芳族，氫芳族或雜氫芳族部 刀，具5至1 〇個選自c，S，N及Ο之任一原子，視情況且獨 立地由1或2個分別選自H、ch3、_(CH2)tCF3、鹵素、 (CH2)tCONR5R4、-(CH2)tNR5R4、-(CH2)tCOR5、-(CH2)tCOOR5， OR5、-(CH2)tSOR5、-(CH2)tS〇2R5 及-((：Η2χ302ΝΙ15Ι14 之取代基 取代，其中R4及R5各分別如上對Ri所定義，及1爲〇，工，2 或3 ;及 R4及R5各獨立地如對上面Ri所定義。 於本發明範圍内亦包括式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽

548271 A7 B7 五、發明説明（5 ) 及其異構物、水合物、異形式及前體藥物。 根據本發明之較佳化合物爲式（I)化合物 式中 A係選自

R 15 〇 R14II l S-NII 〇 z2 21

R

o R 22

〇

z1 Z2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R8，R9，Rl〇，R11，R12，R13，Rl4，r15，r16 及 R17各獨立地如上對R1所定義，其中各a取代基之苯基環可 視情況且獨立地於苯基環之任何位置由1或2個各獨立選自η 、CH3、-(CH2)qCF3、鹵素、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、 -(CH2)rNR6R7、_(CH2)rCH3(CH2)rSOR6、-(CH2)rS02R6 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 — —— _______ ------ _ 五、發明説明（6 ) -(CH2)rS02NR6R7之取代基Z1及Z2取代，其中R6及R7各獨立 如上對R1所定義，及r爲0，1或2 ; Q係選自嗎琳，六氫峨淀及说洛淀； R1，R4及R5各獨立選自Η，分支或直鏈CVC4烷基，C3-C5環坑基’ C4_Cs(坑基-環坑基），其中燒基爲(^-C〗燒基 及環虎基爲C3-C6環fe基；C6-C1G芳基；及雜芳基具5至6 個選自C，S，N及0之任一原子；及其中該芳基或雜芳基可 視情況且獨立地由1或2個分別選自Η、C Η 3、-(CH2)PCF3、 鹵素、-CONR5R4 、 -COOR5 、 -COR5 、 -(CH2)PNR5R4 、 -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4、-((：Η2)ρ802ί15 及-(CH2)pS02NR5 之取代 基取代，其中R4及R5各獨立地如上對R1所定義，及p爲〇， 1或2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B係選自苯基，莕基，啕嗓基，苯並吱喃基，二氫苯並吱 喃基’苯並苯硫基，ρ比p各基，吱喃基，P奎P林基，異p奎淋基 ，環己基、環己烯基，環戊基，環戊烯基，氫茚基，茚基 ，四氫莕基，四氫喹琳基，四氫異喹琳基，四氫呋喃基， 外匕洛淀基及4丨咬ττ林基，各視情況且獨立地由1或2個分別選 自 Η、CH3、CF3、_ 素、-(CH2)qCONR5R4、-(CH2)qNR5R4、 (CH2)qCOR5、_(CH2)qC02R5 及·OR5之取代基取代，其中 q爲 〇 或1，且其中R4及R5各如上所定義； R及R各獨立地爲Η或甲基。 根據本發明之尤佳之化合物爲式（I)化合物，其中 ^ A爲 _____ —____ ~ 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 8 54 A7 五 —____B7 發明説明（7 )

21 式中R8及R9皆爲乙基，且其中該苯基環視情況且獨立地 可於苯基環之任何位置由i或2個各分別選自Η、ch3、 _(CH2)qCF3、鹵素、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、 "(CH2)rNR6R7、-(CH2)rCH3(CH2)rSOR6、-(CH2)rS02R6 及 _(CH2)rS〇2NR6R7之取代基Z1及Z2取代，其中R6及R7各獨立 地如上對R1所定義，及r爲0，1或2 ;

Ri係選自 Η，甲基，乙基，·〇：Η2(：ί1 = (：ΙΙ2，_ί：Ιί2-環丙 基，-CHy芳基，或CH2-雜芳基，該雜芳基部分具5至6個 選自C，S，N及0之任何原子。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 B選自苯基，莕基，啕哚基，苯並呋喃基，二氫苯並呋喃 基，苯並苯硫基，呋喃基，喹啉基，異喹啉基，環己基、 環己烯基，環戊基，環戊烯基，氫茚基，茚基，四氫莕基 ，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，四氫呋喃基及丨唑啉基， 各視情況及獨立地由1或2個分別選自Η、CH3、CF3、自,素 、-(CH2)qCONR5R4 、-(CH2)qNR5R4 、_(CH2)qCOR5 、 -(CHDqCCbR5及-OR5之取代基取代，其中q爲〇或1，其中R4 及R5如上所定義； R2及R3各獨立地爲Η或甲基。 取代基Α與Β分別可視情況於環之任何位置取代。 ”鹵素··意即Cl、F、Br及I基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（8 ) ”芳基”意即芳族環，具6D_C原子，如苯基及蓁基。 ，，雜芳基”意即芳族環，其切中之㈣或多個（5-1〇)原子 爲C以外之元素如N，S及〇。 ’’氫芳族”意即環中具5-10個C原子之部分或完全飽和之芳 族環結構。 ’’雜氫芳族”意即其中環中之；1個或多個（5_1〇)原子爲C以 外之元素如N，S及Ο之部分或完全飽和之芳族環結構。 異構物意即式（I)化合物，其中其官能基之位置及/或 配向不同。”配向”意即立體異構物，非對掌異構物，位向 異構物及對掌異構物。 ’’異形式”意即式（1)化合物中，彼等之晶格不同者如結晶 性化合物爲無定形化合物。 ’’前體藥物”意即藥理上可接受之衍生物，例如酯及醯胺 ，以致该衍生物之所得生物轉化產物爲活性藥物。 Goodman 及 Gllmans 之參考書 The pharmac〇1〇gical basis of Therapeutics，第 8版，MCGraw_Hill公司編輯 1992，藥物之生物轉化”p.i3_i5，記述一般之前體藥 物，併入本文供參考。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明之新穎化合物有用於治療，尤其治療各種疼痛情 況如慢性疼痛、急性疼痛、癌痛、由風濕性關節炎引起之 疼痛、偏頭痛、内臟痛等。然而此列示不應解釋爲只限於 此。 本發明化合物用爲免疫調節劑，尤其供自體免疫病如關 卽炎’供皮膚移殖、器官移植及類似之外科須要，供膠原 11 r - M 公 548271 A7 ------~______ B7 五、發明説明（9 ) $白病各種過敏病’供用爲抗腫瘤劑及抗病毒劑。 *本發明 <化合物有用於其中存在或涉及該典型病之鴉片 才水又把之退化或機能不全之疾病狀態，此包括使用本發明 合物之、、二同位素標記之轉換物於診斷技術及影像應用如 正電子放射攝影術（P E T )。 本發明化合物用於治療腹瀉、抑鬱、尿失禁，各種心理 病、嚷嗷、肺水腫，各種胃腸疾患，脊髓損傷及藥瘾、包 括’口療醇、煙鹼、鴉片樣物質及其他藥物濫用及供交感神 經系統疾患例如高血壓。 本發明化合物用爲止痛劑供全身麻醉及監測之麻醉看護 當中I使用。與不同性質之劑混合通常用來達到維持麻醉 狀怨所須之作用之平衡（例如健忘、止痛、肌肉鬆弛及鎮靜） 。包含於此混合中者爲吸入之麻醉劑、催眠藥、解焦劑、 神經肌肉阻斷劑及鴆片樣物質。 本發明化合物以同位素標記之形式用爲診斷劑。 亦包含於本發明範圍内者爲使用任何上述根據式（I)之化 合物供製造治療任何上述情況之藥劑。 本發明之另外方面爲治療罹患上述任何情況之患者之方 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 法，藉將有效量之根據上面式G)之化合物投予須此治療之 患者。 製備方法 < 本發明化合物可如下述製備。 摩準（0阳）八4規格（21〇'乂297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（10

圖示I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（11 R° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

圖示II

M 2

1 N)/ N—R(h

OH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（l2

圖示III R2- 〇 A、 衛替反應 -► + Y N I R1 ㈣ ⑹

A\ /B "R3 I B—Z R1 (I) (P) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 - 佐佐木偶聯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（l3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（l4 ) 如上面圖示I&II中所示，上面之式（1)化合物之製得可藉 由羥基化合物（g)或（h)(其中Ri，R2，R3，a&b如上弋（I曰) 中所定義）之脱水。羥基化合物（§)或（11)(其中Rl，r2，r3 ，A及B如上式（I)中所定義）之後續之脱水之進行可無溶媒 或於溶媒如水，醇，酯，HMPA，CH2C12，甲苯，醚了嗣 i 或於丨谷媒混合物中於布恩斯特（Br0ns^ecjt )或路易士 (Lewis)酸如 H2S04，HC1，三氟乙酸，A1C13，ZnC1^ 類之存在下，或於金屬氧化物如Al2〇3、Cr2〇3、Ti〇2、 W03、P2〇5之類之存在下，或於其他脱水劑如込，二甲亞 石風’ KHSO4 ’ CuS〇4，g太酸肝之類之存在下爲之。 於自（g)及（h)製備（I)後或當中取代基汉1，r2，及汉3及式 (I)化合物之A與B上，之取代基（如上所定義）可藉已知於技 藝之方法修飾且例示於文獻中，參見如Green之保護基或 House之新式合成反應，其爲精於此道者所熟知。 如所示，圖示I之途徑，如上所述之式（g )化合物之製得可 藉由式（C)中R1，R2及R3如式（I)中所定義之酮，與式（€)中 八與6如式（I)中所定義，及X爲適宜之基如Η，Cl，Br，I ’ 〇S02R之類之化合物之間之反應。 反應可在無溶媒，或於有機溶媒如THT，甲苯，醚，二 甲亞砜中，或於溶媒混合物中，藉以適當之金屬如Mg、Li 、Zu、Ca、Ce之類處理，或以金屬鹵化物如Sml2、CrCl2 之類處理，或以有機金屬劑如燒基鍰卣化物、貌基鐘之類 處理而進行。

Rl，R2，及R3及化合物（g)之A與B上之取代基（定義如上 -17 &紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 A7 B7 五、發明説明（I5 )，可於有機金屬反應後或當中，加以修飾，藉由技藝中已 知之方法（March，J·，Advanced Organic Chemistry， 第 4版，John Wiley & Sons，1992)。 式（c)及（e)之化合物爲商業可得，或藉技藝中已知方法 (March，J·，Advanced Organic Chemistry，第 4版， John Wiley & Sons，1992)製備。 如圖示II之途徑b中所示，式（h)化合物，如上述，其製備 可藉由式（1)之酮（其中R、R2&R3&B如式（1)中所定義）與 式（j)之有機金屬試劑（其中A如式（I)中所定義，及M爲適當 之金屬基，如Mg、Li、Zn、Cu、Ce之類）之間之反應。反 應可無溶媒或於有機溶媒如THF、甲苯、駿、二甲亞碱或 於溶媒混合物中進行。 如圖示II之途徑c中所示，式化合物之製得，亦可藉由 式（I)之羰基化合物（其中R1，R2及R3如式（1)中所定義，及 X爲適當游離基如Cl、Br、OH、〇R、SR、NR2、 N(OR’）R之類）與式（J)與（k)之有機金屬試劑（其中八與6如 式（I)中所定義’且Μ爲適當金屬基如]y[g、Li、、Cu、 Ce之類）之間之反應。反應可無溶媒或於溶媒如THT、甲苯 經濟部中央標準局員X消費合作社印製 、醚、一甲基甲醯胺、二嘮烷、二甲亞砜或於溶媒混合物 中進行。 R1，R2及R3及化合物（h)之Α與Β上之取代基，定義如上 ，於有機金屬反應後或當中，可修飾藉由技藝中已知方法 及例示於文獻中者，參見例如Green之保護基或H〇use之新 式合成反應，其爲精於此道者所熟知。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 式（i)、（j)、（k)及（1)之化合物爲商業可得或藉已知於技 藝之方法製備（March，J.，Advanced Organic Chemistry，第 4 版 ，John Wiley & Sons，1992)。 如圖示III中所示，上式U)化合物之製得，可得自乙烯系 鹵化物（0)(X = Br，I)與硼烷，硼酸酯（P)，於鹼如Na2C03 、K2C03、Κ3Ρ〇4、三乙胺、CsF、NaOH或醇鹽及Pd觸 媒如（PPh3)4Pd，雙（二亞爷基丙酮）Pd(〇)，Pd/C與PPh3 ;Pd(II)物種亦可用爲觸媒包括：（pph3)2PdCl2，1，4-雙（ 二苯膦基丁烷）鈀（II)化氯，乙酸鈀，雙（乙腈）鈀（Π)化氯， 二氯[1，1’·雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)及乙酸鈀-三（0 -甲苯 基）膦之存在下之佐佐木偶聯而得，其中R1，R2，R3，A及 B如上式（I)中所定義。佐佐木偶聯反應可於甲苯、二甲苯、 茴香醚、DMF'THF、醇、醚、水或溶媒混合物中爲之。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 式（P)化合物，其中B如式（I)中所定義及Z爲B(0H)2，商 業上可得或自硼酸酯之水解而製得。式（p )化合物，其中B 如式（I)中所定義及Z爲B(OR)2(R = Me，Et)，可自式B-M 化合物與B(0R)3之反應製備，其中R = Me或Et，及Μ爲適 當之金屬基Li或Mg之類。式（ρ)化合物，其中Β如式（I)中 所定義及Z爲9-硼二環[3,3，1)壬烷（9-BBN)可自上炔與硼 二環[3，3，1 ]壬烷之反應製備。 取代基R1，R2，R3及式（I)之A與B上之$代基（如上所定 義）於自（〇)及（P)製備（I)之後或當中，可藉已知於技藝之方 法或例示於文獻之方法，參見例如G r e e η之保護基或Η 〇 u s e 之新式合成反應（爲精於此道者所熟知）加以修飾。 尽、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 、發明説明（17 如圖不ΠΙ中所示，式（°)中X爲Br或I之化合物，可自式 (η)中R ’R ’11及人如式（1)中所定義之缔之卣化及消去 製備。齒化於溶媒如CH2Cl2、CHCl3、ccu、二氯乙燒或 酸中使用刀子，臭或礎爲自化劑爲之。後續之消去步驟 係於溶媒如水、醇DMF_中，使用驗如Na〇H、k〇h、 金屬醇鹽或三乙胺完成。 如圖示III中所示，式（η)化合物，如上述，可自式（C)之 酉同，其中R1，R2及R3如式⑴中所定義，與式㈤之試劑， 其中A如式（I)中所足義及γ爲適當之膦酸鹽鳞鹽之衛替反應 製備°衛替反應可於已知於技藝且例示於文獻⑽喊L Ad遍ced Organic Chemistry，第 4 版，j〇hn 麗巧 & 1992)。之各種條件下進行。 式（C)及（m)之試劑爲商業可得，或以已知於技藝之方法 (March，J·，Advanced Organic Chemistry，第 4版，John Wiley &

Sons，1992)製備。 (t)(其中 R1，R2，R3，r12 如上面圖示IV中所示，式（u)化合物可藉由羥基化合物 13 及B如上所定義）之脱

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 而得。脱水步驟之進行可無溶媒或於溶媒如水、醇、酯 HMPA、dCh、甲苯、醚、酮、瘦酸中，或於溶媒混 物中於布恩斯特或路易士酸如H2S〇4、HC1、三氟乙酸 AICI3、ZnCh之類存在下，或於金屬氧化物如人12〇3 2〇3 Ti〇2、W〇3、P2〇5之類存在下，或於其它脱水 如I2 —甲亞礙、KHSO4、CuS〇4、g太酸肝之類之存在 爲之。

548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l8 ) 化合物（U)之取代基R1，R2及R3及取代基B(定義如上） ;於自（t)製備（U)之後或當中，可藉已知於技藝及例示於文 獻之方法’參見例如Green之保護基或House之新式合成反 應（熟知於精於此道者）加以修飾。 如上圖示IV中所示，式（t)化合物可自化合物（s)中R1 ，R2，R3，R13及B如上所定義者，使用與燒基鹵如MeI於 驗如NaOH及相轉移劑如BimNHSO4之存在下之燒基化反應 而得。式（s)化合物之製備可藉於式（r)之酮，其中r1，R2 ，R3，定義如上，與式（k)之有機金屬試劑，其中b如式 (I)中所定義，及Μ爲適當之金屬基如Mg，Li，Zn，Cu， C e之類之間之反應。反應可於無溶媒下或於溶媒如τ η f， 甲苯、醚、二甲基甲醯胺、二呤烷、二甲亞砜或於溶媒混 合物中進行。 化合物（s)之取代基R1，R2，R3，Ri3(定義如上）可藉 已知於技藝之方法及例示於文獻之方法，參見例如Greeni 保護基或House之新式合成反應（熟知於精於此道者），於自 (r)及（k)製備（s)之後或當中加以修飾。 如圖示IV中所示，式（〇化合物之製備可藉於式（1)之羰 基化合物，其中Ri，R2及R3如式（1)中所定義，及χ爲適當 游離基如 Cl，Br，OH，OR，SR，NR2，is^OR1)!^，之續 與有機金屬試劑（藉由將化合物（q)其中R13定義如上，首先 以鹼如NaH處理，接著後續使用烷基鋰如Buli之金屬移轉 作用而得）之間之反應。反應可於溶媒如THF，甲苯，酸， 二甲基甲醯胺，二崎烷或於溶媒混合物中進行。化合物（r) (請先閲讀背面之注意事項再_馬本頁) :裝· 訂

54827l A7 ___B7 五、發明説明（I9 ) 之取代基Ri，R2，R3，，定義如上，可藉習知於技藝 及例示於文獻之方法’參見例如G r e e η之保護基，或η 〇 u s e 之新式合成反應（熟知於精於此道者），於自（q)及（丨）製備 (r )之後或當中，加以修飾。 如圖示IV中所示，式（q)化合物可藉4_碘基苯胺使用酿 基肝或醯基氯於有機溶媒如CHgCl2中之醯化反應而得。化 合物（q)之取代基R13定義如上。 本發明以下列實例作更詳盡説明，該實例並非用以限 制本發明。 A)製備實例1-7化合物之合成圖示 實例1 - 7化合物依示於下面圖示1之方法製備。 圖示1

2 B N C〇2Et

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇Me

I

Me

t-BuLi 1 · Boc2〇 2. Me(MeO)NH 1 Η ⑴ •卜 PrMgCI 1 巳oc (2)

548271 A7 B7 五、 發明説明（2〇

ArLL

NEt, 2

NEt0 Η

巳OC

Ar=卜萘基(4); A「= 2,6-二甲苯基，（5)

Ar=苯基，（6)實例1 Ar=l-莕基，（7)實例2 A「=2,6-二甲苯基，⑻實例

NEL

NIR 經濟部中央標準局員工消費合作社印^

Ar=Ph, R=PhCH2, (10)實例 5 Ar= Ph, R=環丙基甲基，（12)實例7 Ar= Ph, R=2,3-環氧丙基，（11)實例6 A「=卜萘基，1^=晞丙基，（9)實例4 氧羰基Ν’ -甲基-Ν’ -甲氧基-異哌啶醯胺（化合 物2)之製f 將異哌啶酸乙酯（化合物1)(4.71克，30·0毫莫耳）、二碳 酸二第三丁酯（6.55克，30.0毫莫耳）及Na2C03(4.77克， 45毫莫耳）於H20-THF(90/10毫升）之混今物迴流2小時。 反應混合物以乙酸乙酯（150毫升）抽提。有機層以鹽水洗， 於MgSCh上乾燥。除去溶媒得異哌啶酸第三丁氧羰基乙 酯（7.67克）： __^ 23 - "^張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210χ"297公釐） ' 548271 A7 B7 五、發明説明（21 ) dH(400 MHz，CDCl3)1.25(t, J=7.2 Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.62(m， 2H)，1.87(m，2H)，2.43(m，1H)，2.84(m，2H)，4.02(m，2H)，4.13(q， J=7.2 Hz，2H); dc_13(100 MHz，CDCl3)d : 14.0, 27.8, 28.2, 40.9, 42.9, 60·2, 79.2, 154.4, 174.2。 將上面之異哌啶酸N-第三丁氧羰基乙酯溶於無水ΤΗF(60 亳升）並與NHMe(OMe)HCl(4.39克，45.0毫莫耳）混合。 混合物以i-PrMgCl(2.0M於丁 HF中，45毫升，90毫莫耳） 於_20°C下處理，所得溶液於-5。(：攪拌1小時，以NH4C1水 溶液中止反應，再以乙酸乙酯（2 X 1 0 0毫升）抽提。合併之 有機層以鹽水洗，於MgS04上乾燥。除去溶媒得N -第三丁 氧談基Ν’ -甲基- Ν’ -甲氧基-異喊淀g盡胺（化合物2)(8.0克， 9 8%)： β h(400 MHz，CDC13)1.30(s，9H)，1.54(m，4H)，2.65(m，3H)， 3.02(s，3H)，3.56(s，3H)，3.99(brs，2H); d c_13(100 MHz，CDC13)c5\· 27.7, 28.1，32.0, 37.8, 43.1，61.3, 79.1，154.4, 176.0。 (ii)l-(4’_N’，N’-二乙胺羰苯醯基）-Ν·第三丁氧羰基六氤 吡啶（化合物3)之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 於4-碘基·Ν，Ν-二乙基苯醯胺（9.09克，30.0毫莫耳）及 TMEDA(6.96克，60·0毫莫耳）於無水THF(60毫升）中之 溶液，加第三丁基鋰（35.0毫升，1·7Μ，60·0毫莫耳）（於一 78Ό下）。30分後，滴加Ν-第三丁氧羰基甲基-Ν，_甲氧 基異哌啶醯胺（化合物2)(8.0克，29.4毫莫耳）（於THF(10 毫升）中）。反應混合物溫至室溫（r · t·)再以NH^Cl溶液中止 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（22 反應，以HC1(濃，20毫升）於。C中和，以乙酸乙酯（2 X 100 毫升）抽提。合併之有機層以鹽水洗，於MgS04上乾燥。去 除溶媒得粗產物，其藉矽膠管柱純化，以MeOH-CH2C12(2:98)溶離，得 4-(4’-N’，N’_二乙胺羰苯醯基）_N-第三丁氧羰基六氫吡啶（化合物3)(3·15克，28%): dH(400 MHz，CDCl3)1.08(brs，3Η)，1.23(brs，3H)1.43(s，9Η)， 1.61 (m，2H)，1.80(m，2H)，2.89(m，2H)，3.20(brs，2H)，3.40(m， 1H)，3.53(brs，2H)，4.11(brs，2H)，7.44(d，J=8.0 Hz，2H), 7.94(d， J=8.0 Hz，2H) 〇 (iii) 4_( a - ¾基-α (4-N -第三丁氧談基六氫p比淀基）-a -(1_奈基）甲基）-N，N -二乙基苯酸胺（化合物4) 於1-溴莕（〇·52克，2·5毫莫耳）於無水THF(10毫升）中之 溶液，加正丁基鋰（1.1毫升，2· 5M，2.75毫莫耳）（於-78 °〇下）。30分鐘，滴加4-(4’-1^’3，-二乙胺羰苯醯基）-心第 三丁氧羧基六氫吡啶（化合物3)(776毫克，2.0毫莫耳。於2毫 升THF中）。反應混合物溫至r.t.再以NH4C1水溶液中止反 應，以乙酸乙酯（2X50毫升）抽提。合併之有機層以鹽水洗 ，於Mg SCU上乾燥。除去溶媒得粗產物，其以矽膠管柱純 化，以MeOH-CH2Cl2(0.5:99.5 — 5:95)溶離，得 4_(α-羥基-α - (4·Ν-第三丁氧羰基六氫吡啶基）_ “ - (1-莕基）·甲 基）-Ν，Ν·二乙基苯醯胺（化合物4)(760毫克，74%): m.p. 121-124°C(CH2C12);

Vma/KBiOcm-1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160 ; -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 it 之 注 意 裏， 再 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 A7 B7 五、發明説明（23 ) 分析對C32H40N2O4，0·50Η20之計算値；C, 73.11 ; Η，7·86 ; N， 5.33 〇 實測値：C，72.86; Η，7·64; Ν，5·26; β h(4〇〇 MHz，CDC13) 1.03(brs，3H)，1.16(brs，3H)，1.18-1.35(m，3H)，1.95(m，1H)， 2.60(m，2H)，2.75(brs，2H)，3.15(brs，2H)，3.42(brs，2H)，4.10(brs， 2H)，7.10-7.50(m，7H)，7.75(m，3H)，8.27(brs，1H); ^ C-i3(l〇〇 MHz，CDCl3)d : 12.8, 14.1，27.1，27.2, 28.4, 39.2, 43.3, 45.4, 79·3, 80.4, 124.1，124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 127.3, 128·8, 129·2, 131.4, 135.0, 135.2, 139·4, 146.5, 154.6, 171.0。 (iv)4-( α 羥基-α (4·Ν-第三丁氧羰基六氫吡啶某）-2.6-二甲苄基-Ν,Ν-二乙基苯醯胺（化合物5)之借 如對化合物4所述之方法，除了使用2 _溴-間-二甲苯外； (749 毫克，76%): m.p. 92-96〇C(CH2Cl2); i/ma/KBiOcnT1 3451，2970, 1690, 1631，1425, 1165 ; 分析對C3〇H42N204，0·50Η20之計算値；C，71.54 ; H，8.61 ; N， 5.56。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測値：C，71.70; H，8.34; N，5.62; βΗ(400 MHz，CDC13) 1.10(brs，3H)，1.21(brs，2H)，1.32(m，2H)，1.43(s，9H)，1.69(m， 1H)，1.77(m，1H)，2.32(s，6H)，2.47(s，1H)，2.75(m，3H)，3.25(brs， 2H)，3.51(brs，2H)，4.13(brs，2H)，6.91(m，名H)，7.00(m，1H)， 7.26(d，J=8.4 Hz，2H)，7.39(d，J=8.4 Hz，2H); c_13(100 MHz， CDCl3)d : 12.6, 14.0, 25.0, 27.7, 28.2, 39.1，42.9, 43.1，44.4, 53.3, 79.1，83.0, 125.8, 126.3, 127.2, 131.2, 135.3, 136.7, 142.9, 147.8, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（24 ) — 154.5, 170.7 〇 實例1 一乙(苯基-六氫吡啶_4_亞基甲基苯醯胺（ 舍物6)之製f 於4·(α_羥基·α·(4_Ν_第三丁氧羰基六氫吡啶基）·芊基 )-Ν，Ν·二乙基笨_^(932毫克，2〇毫莫耳）於無水ch2C12 (10¾升）中之溶液於r.t·下加三氟乙酸（10 0毫升）。反應混 合物於r.t·授拌16小時再濃縮。殘留物溶於Ac〇Et(100毫 升）°所得溶液以IN NaOH溶液、NH4C1水溶液及鹽水洗 ’於MgSCU上乾燥。除去溶媒得粗產物，其以矽膠管柱純 化，以MeOH_CH2Cl2(20:80)溶離，得（“-苯基 i_(4_ Ν，Ν’ -二乙胺羰苯基）_4_亞甲基-六氫ρ比淀（化合物6)(632 毫克，91%); dH(4〇〇 MHz，CDCl3)1.08(brs，3Η)，1.17(brs，3Η)，2.29(m，4Η)， 2.86(m，4H)，2.94(brs，1H)，3.24(brs，2H)，3.47(brs，2H)，7.09(m， 4H)，7.15(m，1H)，7.24(m，4H); dc-13(100 MHz，CDCl3)d: 12.6, 14.1，32.7, 32·8, 39.1，43.2, 47.9, 126.0, 126.4, 127.9. 129.6. 134.9, 135.4, 135.9, 141.7, 143.2, 171.1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Hcl salt: m.p. 110-120°C(AcOEt-Ether-CH2Cl2)；

PmaxCKBOcm·1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289 ; 分析對(：231128^0.1.0 11(：1，，0.50(：112(：12,0.<251120之計算値； C，65.35 ; H，7·12 ; N，6.49。 實測値：C，65.14; H，7.08; N，6.55。 實例2 _ - 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） "" 548271 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) N,N-二乙基-4 _( 1 -奈基氮ρ比淀-4-亞基-甲基）苯酉盈胺 (化合物7)之製備 如對實例1所述之方法，用化合物4 ; (226毫克，71%); m.p. 80-85〇C(MeOH-CH2Cl2); i/maxCKBOcm·1 3052, 2970, 1628, 1431，1286 ; 分析對C27H3()N2O.0.20CH2a2之計算値；C，78.62 ; H，7.37 ; N， 6.74。 實測値：C，78.63; H? 7.07; N? 6.54; d H(4〇〇 MHz， CDCl3)1.06(brs，3H)，1.16(brs，3H)，2.00(m，2H)，2.53(m，2H)， 2.64(brs，NH)，2.77(m，2H)，2.97(m，2H)，3.20(brs，2H)，3.47(brs， 2H)，7.26(m，5H)，7.43(m，3H)，7.74(m，2H)，8.0(m，1H); dc_13(100 MHz，CDCl3)d : 12.8，14.1，32.6，33.5，39.1，43.2，47.9，48.2, 125.5，125.7，125.8，126.1，127.1，127.2，129.1，131.9，132.5, 133.8, 135.1，138.3, 139.8, 142.6, 171.1。 實例3 N,N-二乙基- 4- (2,6-二甲苯基-7T氯p比淀_4-亞基-甲基）-苯醯胺（化合物8)之製備 如實例1所述方法，用化合物5(242毫克，80%); 其 HC1 鹽；分解 >115°C(AcOEt-醚 _CH2C12); vmax(KBr)cm-1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101 ; 分析對C25H32N2O.1.0 HC1，0.50CH2C12, 0.5甲2〇之計算値；C， 65.94 ; Η，7·60 ; Ν，6·03 〇 實測値：C，65.98; Η，7.37; Ν，5.81。 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 意 事. 項

裝 訂 548271 A7 B7 五、發明説明（26 ) 實例4 Ν，Ν· —乙基- 4·(1_奈基-餘丙基六氮ρ比淀-4 -亞基-甲 基）-苯醯胺（化合物9)之製借 (α -(1-蓁基）-α _(4_Ν’，Ν，-二乙胺羧苯基））-4-亞甲基 六氫吡啶（化合物7) (125毫克）、烯丙基溴（90毫克）及 K2C03 (138毫克）於MeCN(10毫升）中之混合物於r.t·下攪 拌14小時，再以IN NH4OH溶液中止反應，以AcOEt(100 毫升）抽提。有機相以NH4C1水溶液、鹽水洗，於MgS04上 乾燥。除去溶媒得粗產物，其以矽膠管柱純化，以MeOH-CH2C12 (2:98)溶離，得(“-(I·莕基)-從-(4-N’，N’-二乙胺 羰苯基）-4-亞甲基-N-烯丙基六氫吡啶（50毫克，36%); dH(400 MHz，CDCl3)1.08(bi:s，3H)，1.19(bi:s，3H)，2·08(πι，2H)， 2.39(m，2H)，2.61(m，4H)，3.01(m，2H)，3.24(brs，2H)，3.52(brs， 2H)，5.13(m，2H)，5.90(m，1H)，7.27(m，5H)，7.45(m，3H)，7.80(m， 2H)，8.04(m，1H); (ic_13(100 MHz，CDCl3)e: 12.8，14.1，30.9, 32.0, 39.1，43.2, 54.7, 54.9, 61.5, 117.8, 125.4, 125.6, 125·8, 126·0, 127.1，128.2，129.1，131.8，132.4，133.7，135.0，138.0，139.8, 142.6, 171.卜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其HC1 鹽：m.p.llO-120°C(AcOEt-醚-CH2C12); vmax(KBr)cm-1 3416, 2961，1620, 1430, 1288 ; 分析對C3〇H34N20.1.0 HC1，0.5〇CH2Cl2, 0·25Η2Ο之計算値；c， 70.17 ; H，7·05 ; N，5.37 〇 實測値：C，70.15; H，6·92; N，5·24。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 實例5 N，N二乙基-4 -(苯基-N —^基細7T氯外匕淀-4-亞基-甲基)一 苯醯胺（化合物10)之製備 如對實例4所述之方法，用化合物6及苄基溴（2 15毫克， 9 8%); dH(400 MHz，CDCl3)1.09(brs，3H)，1.19(brs，3H)，2.37(m，4H)， 2.47(m，4H)，3.25(brs，2H)，3.50(brs，4H)，7.0-7.30(m，14H); dc_13 (100 MHz，CDCl3)tf : 12.7, 14.0, 31.6, 39.1，43.1，54.9, 55.0, 62.8, 125.9，126.2，126.8，127.8，128.0，128.9，129.6，129.7，134.9, 135.0, 136.3, 138.2, 141.9, 143.3, 171.0。 其HC1 鹽：m.p.230-245°C(AcOEt-醚-CH2C12); i/max(KBr)cm_1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288 ; 分析對C30H34N2O.1.0 HC1，0.25CH2C12, 0.25H2O之計算値；C， 72.55 ; H，7·25 ; N，5·59。 實測値：C，72.38; H，7.16; N，5.50。 實例6 N，N 二乙基- 4- (N-2,3 -壤乳丙差^ -苯基- 氮口比淀 4 亞基 -甲基）-苯醯胺（化合物1 1)之製備 如對實例4所述方法，用化合物6及表溴醇（102毫克， 84%); dH(4〇〇 MHz，CDCl3)1.10(brs，3H), 1.20(brs，3H)，2.28(m，1H)， 2.39(m，4H)，2.45(m，1H)，2.54(m，2H)，2.61(m，2H)，2.74(m，2H)， 3.09(m，1H)，3.26(brs，2H)，3.50(brs，2H)，7·10〇, 4H)，71.5(m， 1H)，7.25(m，4H); dc_13 (100 MHz，CDC13)cJ: 12.8，14.1，31.4, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再㈣舄本頁) ,裝· 訂 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) ; 39.1，43.2, 44.9, 50.1，55.5, 60.8, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 129.7, 135.0, 135.3, 135.7, 141.8, 143.2, 171.1 〇 實例7 Ν,Ν-二乙基-4-(1-環丙甲基-苯基-六氫吡啶-4-亞甲基-甲基）-苯醯胺（化合物12)之製備 如對實例4所述方法，用化合物6及環丙甲基氯（1 04毫克 ，86%); d h(4〇〇 MHz，CDCl3)0.20(m, 2H)，0.59(m, 2H)，1.04(m，1H)， 1.14(brs，3H), 1.24(brs, 3H)，2.48(d，J=6.4 Hz, 2H)，2.56(brs，4H)， 2.80(brs，4H)，3.29(brs，2H)，3.53(brs，2H)，7.14(m，4H)，7.22(m， 1H)，7.27(m，4H); dc_13 (100 MHz，CDCl3)d : 4.18, 7.3, 12.8, 14.1， 30.3，39.2，43.2，54.3，62.7，126.2，126.6，128.0，129.5，129.6, 134.1，135.3, 136.3, 141.5, 142.9, 171.0。 其 HC1 鹽：分解 2100°C(AcOEt-醚-CH2C12); v max(KBr)cm-1 3027, 2359, 1620, 1439, 958 ; 分析對C27H34N2O.1.0 HC1，〇.5〇CH2Cl2, 0.75H2O之計算値；C， 66.73 ; H，7.64 ; N，5.66 〇 實測値：C，66.60; H，7.45; N，5.78。 B)製備實例8化合物之合成圖示 實例8化合物之製備依示於下面圖示2之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_馬本頁) "口 548271 A7 B7 五、發明説明（29 ) 圖示2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) 物13)之製備 於2,3·苯並呋喃（295毫克，2.5毫莫耳）於無水丁11卩（10毫 升）中之溶液，加第三丁基鋰（1.5毫升，1.7M，2.5毫莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) )(於-78C下）。3〇分後；滴加N -第三丁氧羧基N -甲基-N-甲氧基-異I啶醯胺（544毫克，2.0毫莫耳）（於2毫升THF中 )’反應混合物溫至r. t.再以N Η 4 C1水溶液中止反應，以乙 酸乙酯（2 X 5 0毫升）抽提。合併之有機層以鹽水洗，於 MgS〇4上乾燥。除去溶媒得粗產物，其以矽膠管柱純化， 以MeOH-CH2Cl2(5:95)溶離，得4-(2_苯並呋喃醯基）_N-第三丁氧羧基六氫P比淀（13)(456毫克，69%)。 β H(400 MHz，CDC13)1.46(S, 9H)，1.75(m，2H)，1.91(m，2H)， 2.91(m，2H)，3.37(m，1H)，4.20(brs，2H)，7.29(m，1H)，7.46(m，1H)， 7.53(s，1H)，7.56(m，1H)，7.69(m，1H); ec_13(l〇〇 MHz，CDCl3)d: 27.8，28.3，43.1，44.4，79.5，112.3，112.9，123.1，123.8，126.9, 128.2, 151.8, 154.5, 155.5, 192.8。 (ii)4-(以-羥基-第三丁氧羰基六氫吡啶基）-2-苯 並呋喃基）-N，N-二乙基苯醯胺（化合物14)之製備 如對化合物4所述方法，用4_碘·Ν，Ν·二乙基苯醯胺（425 毫克，61%); m.p. 102-106°C(CH2C12);

VmaxCKBOcm·1 3362, 2970，1690，1617，1425，1288，1160 ; θ η(400 ΜΗζ，CDC13) 1.06(brs，3Η)，1.20(brs，3Η)，1.24(m，2Η)， 14.6(m，11H)，2.42(m，1H)，2.58(brs，2H)，3.20(brs，2H)，3.50(brs， 2H)，4.05(brs，2H)，4.37(s，1H)，6.70(s，1H)，7'16(m，2H)，7.23(d， J=8.0 Hz，2H)，7.41(d，J=7.6 Hz，1H)，7.47(d，J=7.6 Hz，1H)，7.58 (d，J=8.0 Hz，2H); dc_13(100 MHz，CDCl3)e : 12.6，13·9, 25.5, 26.3, 28.2, 39.0, 43.1，44.9, 77.3, 79.0, 103.3, 110.9, 120.6, 122.5, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝_

、1T 548271 A7 B7 五、發明説明（31 123.5，125.6，125.8，127.9，135.3，144.0，154.4，154.5，160。5, 170.9 〇 實例8 N，N-二乙基-4-(2-苯並呋喃基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）-苯醯胺（化合物15)之製備 如對實例1所述方法，用化合物14(1 35毫克，Ο%); d h(4〇〇 MHz，CDCl3)1.20(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.36(brs，2H)， 3.00(brs，4H)，3.15(brs，2H)，3.33(brs，2H)，3.56(brs，2H)，4.45(brs， 1H)，6.25(s，1H)，7.24(m，4H)，7.41(m，4H); d c_13(100 MHz， CDC13) : 12.9，14.2，29.6，32.0，32.4，39.3, 43.4, 47.2，107。4, 110.0，120.7，122.7，124·2，126.0，126.5，128·2，129.9，136.1， 139.5, 140.5, 154.4, 156.2, 171.0。 其HC1 鹽：分解之 120°C(AcOEt_醚-(：112(：12); V max(KBr)cm_1 2977, 2801，1586, 1449, 1257。 C)製備實例9_ 10化合物之合成圖示 實例9與10化合物之製備，依下面圖示3方法。 請 閱 讀 背 意 事 項 者 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（32 圖示3

X=F,(16) X= Cl, (17) 〇

NEt2 X=F,(18) X= Cl, (19) X=F, (20) X= Cl, (21)

O

經濟部中央標準局員工消費合作社印策 氟苯第二丁氧羧基六立外匕淀（化合物1 8) 之製備 4·(4-氟苯醯基）六氫吡啶鹽酸鹽（化合物16)(2·44克， 10.0毫莫耳），二碳酸二第三丁醋（2·18克’ 10·0毫莫耳）及 Na2C03(1.59 克，15 毫莫耳）於 H2O-THF(50/5 毫升）中之 混合物迴流1小時。反應混合物以乙版乙酯<(2x 1 〇 〇晕升）抽 提。合併之有機層以鹽水洗，於MgS〇4上乾燥。除去溶媒 得4-(4_氟苯醯基）-N-第三丁氧羰基六氫吡啶（OB701_31， 2.28 克，74%); -35 本紙張尺度適用中國國家標準（) A4規格（21〇X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（33 ) m.p. 80-83〇C(CH2C12)； i/max(KBr)cm-1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160 ; h(4〇〇 MHz，CDC13)1.44(s，9H)， 1.69(m，2H)， 1.79(m，2H)， 2.87 (m，2H)，3.34(m，1H)，4.13(brs，2H)，7.12(m，2H)，7.95(m， 2H); dc_13(100 MHz，CDCl3)(i : 27.4，28.4，43.2，43.4，79.6，115.8, 115.9, 130.8, 130.9, 132.2, 154.6, 164.4, 166.9, 200.4。 (ii)4-(4-氯苯醯基）-N-第三丁氧羰基六氫吡啶（化合物 19)之製備 如對化合物18所述方法，用化合物17(1.23克，85%); m.p. 122-125°C(CH2C12)； y mJKBiOcm-1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200 ; β h(400 MHz，CDC13)1.47(s，9H)，1.69(m，2H)，1.81(m，2H)， 2.90 (m，2H)，3.36(m，1H)，4.18(brs，2H)，7.44(m，2H)，7.88(m， 2H); dc_13(100 MHz, CDCl3)d: 28.3, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 129.0, 129.6, 134.1，139.4, 154.6, 200.7 〇 (i i i) 4 ( π -經基_ π (4-N -第二丁氧談基7T氯订比淀基）-4 一 氟芊基）-N，N-二乙基苯醯胺（化合物20)之製備 如對化合物4所述方法，用化合物18及4-._Ν，Ν·二乙基 苯醯胺（454毫克，47%); m.p. 84-86〇C(CH2Cl2)； i/max(KBr)cm-1 3421，2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165 ; dH(400 MHz, CDCl3)1.13(brs，3H)，1.23(brs，3H)，1.32(m，4H)， 1.44(s，9H)，2.48(m，1H)，2.68(brs，2H)，3.26(brs，2H)，3.54(brs， 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 2H)，3.57(s，1H)，4.11(brs，2H)，6.96(m，2H)，7.27(d，J=8.0 Hz， 2H)，7.44(m，2H)，7.47(d，J=8.0 Hz，2H); dc_13(l〇〇 MHz，CDC13) d : 12.9, 14.0, 26.2, 28.2, 39.1，43.2, 43.6, 44.3, 78.9, 79.1，114.5, 114.7，125.7，126.1，127.5，127.6，135.0，141.2, 146.9，154.5, 160.0, 162.5, 170.9。 (iv) 4 - π - ¾基-α - (N -第三丁氧談基六氫p比淀基）-4 -氯（爷 基）-Ν,Ν-二乙基苯醯胺（化合物21)之製備: 如對化合物4所述方法’用化合物1 9及4 -破-Ν，Ν -二乙基 苯醯胺（626毫克，63%): m.p. 100-105〇C(CH2C12); p max(KBr)cm_1 3411，2970，1685，1617，1425，1288, 1165， 1092 ; dH(400 MHz，CDCl3)l.〇8(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.33(m，4H)， 1.44(s，9H)，2.44(m，1H)，2.63(brs，2H)，3.22(brs，2H)，3.49(brs， 2H)，3.99(s，1H)，4.05(m，2H)，7·20(ιη，4H)，7.39(d，J=8.0 Hz，2H)， 7.44(d，J=8.0 Hz, 2H); cJ 〇13(1〇〇 MHz，CDC13) d : 12.5, 13.9, 25.9, 28.1，39.0, 43.0, 44.1，78.7, 79.0, 125.6, 126.0, 127.2, 127.8, 131.9, 134.8, 144.1，146.6, 154.3, 170.7。 實例9 N，N-二乙基-4-(4 -氟苯基-六氫吡啶·4·亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物22)之製備 如對實例1(化合物6)所述方法，用化合物20。 巾-麵叫權 MHz, CDC13M 1.12(3 H，br m，CH3CH2-)，1.24(3 H，br m，CH3CH2-)，2.32(4 H，m，六氫吡啶 Cii_)，2.54(1 H，br m， -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 m 548271 A7 B7 五、發明説明（35 ) NH)，2.91(4 H，m，六氫吡啶 CK·)，3.27(2 H，br m，CILN-)，3.52(2 H，br m，CILN·)，7·00(2 H，m，ArH)，7.09(2 H，m，ArH)，711(2 H， d，J=8.0 Hz，ArE)，7.29(2 H，d，J=8.0 Hz，ArE)。 實例1 0 N，N-二乙基-4-(4-氟苯基-六氫吡啶·4-亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物23)之製備 如對實例1(化合物6)所述方法，用化合物21。 ^NMRGOO MHz，CDCl3)d 1.13(3 H，br m，CE3CH2·)，1·22(3 H，br，m，CH3CH2-)，2.02(1 H，br m，NH)，2.30(4 H，m，六氫吡啶 CE-)，2.90(4 H，m，六氫吡啶 CH·)，3.28(2 H，br m，CILN·)，3.53(2 H，br m，CILN·)，7.04(2 H，d，J=8.0 Hz，ArE)，7.11(2 H，d，J=8.0 Hz，ArH)，7.25(2 H，d，J=8.0 Hz，ArH)，7.30(2 H，d，J=8.0 Hz， ArH) 〇 其HC1 鹽：m.p. 115_120°C(H2O-CH2Cl2); IR(KBr) 3337, 2973, 1618, 1431，1290, 1092 cm_1 ; 分析對C23H27ClN2O.1.0HC1.1.20H2O之計算値：C，62.64% ; H， 6.95% ; N，6.35%。 實測値：C，62.53%; H，6.91%; N，6.30%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D)製備實例1 1化合物之合成圖示 圖示4

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 實例1 1 一乙基-4-(苯基·Ν -烯丙基·六氤？比淀-4 -亞基-甲基）_ 苯醯胺（化合物25)之製備 將4-( π -羥基-π (4-Ν-烯丙基六氫吡啶基）-苄基）-Ν，Ν-二乙基苯醯胺（化合物24)(81亳克）溶於CH2Cl2(l〇毫升）， 並以亞硫醯氯（2毫升）於r · t ·下處理。反應混合物迴流2小時 再濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯（5 〇毫升），所得溶液以 NH40H(1N)、NH4C1水溶液及鹽水洗，於MgS〇4上乾燥 。除去溶媒得粗產物，其以矽膠管柱純化，以MeOH-CH2C12(1:9945:95)溶離，得 苯基-α_(4-Ν’，Ν’-二乙 胺羰苯基）-4-亞甲基烯丙基六氫吡啶（化合物25 ;實例 11)(32 毫克，40%); dH(400 MHz，CDCl3)1.12(brs，3H)，1.21(brs，3H)，2.43(m，4H)， 2.55(m，4H)，3.08(d，J=6.8 Hz，2H)，3.25(brs，2H)，3.53(brs, 2H)， 5.18(m，2H)，5.86(m，1H)，7·12(ιη，4H)，7.20(m，1H)，7.27(m，4H)。 其HC1 鹽：m.p. 85-95°C(AcOEt-醚-CH2C12); p ma/KBOcuT1 3491，2971，1624, 1428, 1289, 1096 ; 分析對C26H32N2O.HC1.0.25H2O.0.25CH2Cl2之計算値：C，69.95 ;H，7.60 ; N，6.21。 實測値：C，70.00; H，7.73; N，6.07。 實例1 2 --- < N, N 二乙基- 4- (4 -氣苯基·Ν_爷基-7T氯p比淀-4-亞甚_ w _ -----! 基）-笨醯胺（化合物26)之製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 A; 548271 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如對實例4所述方法，使用化合物23 (96毫克）及苄基溴 (43毫克），得N，N-二乙基-4-(4-氯苯基-N-苄基·六氫吡啶· 4-亞基-甲基）-苯醯胺（110毫克，93%); 1H-NMR(400 MHz? COCh) δ 1.13(3 Η? br m? CH3CH2-)? 1.23(3 H，br m，CKsCH2-)，2.37(4 H，m，六氫吡啶 CH·)，2.49(4 H，m，六氫 吡啶 CE·)，3.28(2 H，br m，CH3CE2N-)，3.53(4 H，br m，PhCi^N 及 CH3CH2N-)，7.04(2 H，d，J=8.0 Hz，ArE)，7.11(2 H，d，J=8.0 Hz， ArH)，7.25(2 H，d，J=8.0 Hz, ArH)，7.29(7 H, m，ArE)。 其（CH0HC02H)2 鹽·· m.p. 110-ll(TC(MeOH) ; f IR(KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cnT1 ; 分析對C34H39aN2O7.1.50H2O之計算値；C，62.81% ; H，6.51% ；N? 4.31% ; 實測値：C，62.85%; H，6.17%; N, 4.21%。 實例1 3 N，N_二乙基一4一 [(N-3 -甲基一2麵丁缔)^基一 鼠外匕< - _-40 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（38 ) 4_亞基-甲基）-苯醯胺（化合物27)之製備 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (27) 如對實例4所述方法，用1-溴_3-甲基-2_ 丁烯爲烷基化劑。 IR(NaCl 薄膜）：HC1 鹽 v = 3432, 2976, 1623, 1434 cm-1 ; 4 NMR :(鹼)(CDC13, TMSp : 1.10〜1·30(6Η，br，OCNCH2CE3 )，1·64(3Η，s，=CCEs)，1·73(3Η，s，=CCE3)，2·40(4Η，m? NCILCH2)， 2·52(4Η， m， ^CCEi), 3.0(2H， d， J-7.6 Hz? NCHbCH 二 C)，3.20〜3.60(4H,br，OCNCE2CH3)，5.28(lH，m， NCH2CE=C)，7.16〜7·45(9Η，m，Ar)ppm。 分析(％):分析對：C28H36N20.1.8HC1 之計算値：C，69.74 ; H， 7.90 ; N，5.81。 實測値·· C，69.71; H，7.48; N，5.58。 < 實例14 N，N-二乙基-4-『（1-環己基-六氫吡啶-4-亞基）-苯基-甲基 1-苯醯胺（化合物28)之製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（39 )

hr

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (28)

將化合物6(100毫克，0.29毫莫耳）、環己酮（36微升， 〇·35毫莫耳）及Ti(OPr-i)4(0.17毫升，0·58毫莫耳）超音波 處理1小時，再於rt、Ν2大氣下攪拌過夜。混合物以乙醇（5 毫升）稀釋，接著加NaBH4(33毫克，87毫莫耳）。所得混合 物於rt下攪捽12小時，加2N ΝΗ3.Η20中止反應，混合物 經由寅式鹽過濾。濾液以乙酸乙酯抽數次，合併之有機相 以水及鹽水洗，於Na2S04上乾燥，眞空濃縮及MPLC純化 (0:100至100:0 EtOAc:庚烷，於矽膠（60)上溶離）得標題 化合物（24毫克，20%) m.p.(HCl 鹽）：105-109°C IR(HC1 鹽，薄膜）：1/ : 3394(NH)，1620(CO^Et2) cm-1。 4 NMR(自由態胺，400 MHz，CDC13) d : 1·00〜1·25(17Η，m， NCHCH.CH.CHoCHoC% 2xCH, and CH(CH)C-C), 1.60(1H? m? £H(CH)OC)，1·75(1Η，m，£H(CH)OC)，1·80(1Η，m，CH£CH)C= 42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 C)，2.30(3H，m，NCHZ and NCH)? 2.60(2H，m，NCH〇V 3·20(2Η，bs， NCHoCHA 3.50(2H，bs，N£E2CH3)，7·00-7.30(9Η，m，At)。 13C NMR(自由態胺，100 MHz，CDC13) d : 12.7, 14.1，25.9, 28.7, 32.0, 39.1，43.2, 50.7, 50.8, 63.6, 126.0, 126.3, 127.9, 129.7, 129.8, 134.7, 134.9, 136.9, 142.0, 143.4, 171.2。 元素分析對：C29H4GN2〇a2之計算値：C，69.17 ; H，8.01 ; N， 5.56 〇 實測値：C，69.17; H，7.82; N，5.18。 實例1 5 N,N-二乙基- 4- [(N-丁基）-苯基-ττ氨外匕淀-4-亞基-甲基]· 苯醯胺（化合物29)之製備

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如對實例4所述方法，用1-碘丁烷爲烷基化劑。 IR(NaCl 薄膜）：（HC1 鹽）ι/ = 3430，2967，2499，1622，1433 cm -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明Ui ) 巾 NMR(CDC13，TMS) (ί : 0.92(3H，t，J=7.2Hz，CH，CHA 1·20-ΐ·2έ(6Η，br， 〇cnch2CH3)? 1.32(2H? m, CH2CH3), 1.53(2H? m，CH2CH2CH2), 2.42(6H? m? NCH2)? 2·55(4Η，m，=CCH2)， 3.20〜3·60(4Η，br，OCNCILCHs)，7.10-7.31(9H，m，Al)ppm 〇 分析 :(%)分析對：C27H36N20 · HQ · 0.4CH2C12 · 0·4Η2Ο之計算値： C，68.24 ; H，8·07 ; N，5.81。實測値：C，68.24; H，8.12; N，5.89。 實例1 6 N，N-二乙基-4-『（N-4 -甲氧苄基）_苯基六氫吡啶-4-亞基 -甲基）-苯醯胺（化合物30)之製備 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如對實例4所述方法，用化合物6(174毫克）及4-甲氧芊基 氯（7 8毫克）得1!^-二乙基-4[(^^-4-甲氧苄麥）-苯基-六氫吡 啶-4-亞基-甲基]•苯醯胺（160毫克，68%)·· ^-NMRQOO MHz, CDCl3)d : 1.11(3H，br，CE3CH2N_)，1.20(3 H，br，CEbCH2N·)，2.38(4H，m，CCH^C)，2.46(4 H，m，NCE2·)， -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21OX297公釐） 548271 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 3·26(2Η，m，NCH^)，3.47(2H，s，CI^N-)，3·49(2Η，br，CH3CE2N·)， 3·77(3Η，s，OCE3)，6·83(2Η，d，J=8.0 Hz，ArH)，7.05·7·30(11 H，m，

ArH) 〇 其HC1 鹽：m.p. 100-110°C(CH2C12); IR(KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm·1 ; 分析對C31H36N202.1.0HC1 0.35CH2C12之計算値：C，70.41% ; H， 7.11% ; N，5.24% ; 實測値：C，70.46%; H，7.10%; N，5.21%。 實例1 7 - —乙基- 4·『（Ν-2,4 - 一氣卞基苯基·六氨ΐ?比淀-4-亞 I甲基）-笨醯胺（化合物3 1)之製備 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如對實例4所述方法，用化合物6(1 74亳克）及“，2,4-三 氯甲苯（98毫克），得Ν，Ν_二乙基-4[(Ν_2,4-二氯苄基）-苯 基-六氫吡啶-4-亞基-甲基]-苯醯胺（206毫克，81%)。 ____ - 45 - 本紙張尺度適用巾關家縣（CNS) Α4規格（21〇χ 297公釐1 -- 548271 A7 B7 五、發明説明（43 ) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 4 NMR(400 MHz，CDCl3)d 1.12(3H，br，CE3CH2N-)，1·21(3Η， br，CE3CH2N-)，2·39(4Η，m，CCH^C)，2.52(4H，m，NCIL-)， 3.28(2H，m，NCH^)，3.53(2H，br，CH3CE2N·)，3.57(2H，m，NCIL麵)， 7.05-7.48(12 H，m，ArH) 0 其HC1 鹽：m.p. 95-110°C(CH2Cl2); IR(KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm 1 ; 分析對C30H32N2OC12.1.0HC1 0.30CH2C12之計算値：C，63.91% ; H，5.95% ; N，4.92% ; 實測値：C，63.81%; H，6.03%; N，4.84%。 實例1 8 N，N-二乙基-4-丨（1-甲基-六氬吡啶-4-亞基）-苯基-甲基卜 苯醯胺（化合物32)之製備

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N，N-二乙基-4-[(六氫吡啶-4-亞基）·苯基·甲基]-苯醯 胺（0.34克，1.0毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）。MK2CO3(0.14 46 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548271 A7 _________ B7 五、發明説明·（ 44 ) 克，1·〇毫莫耳）及甲基碘（63微升，1.0毫莫耳）並於25°C攪 掉。3 0分後反應混合物蒸發並倒於珍膠上供層析法純化， 用0至10%〜^011(10。/^114011)(於(：1120：12中）得48毫克最 後產物（28%之經轉化之起始物質），其藉由HC1於醚中處理 ，轉化成鹽酸鹽。

Mp: 1 10〇C(dec.)。 IR(KBr) (cm-1): 2361，1695, 1487, 1289。 MS(自由態胺）：362, 318, 219, 189, 165, 144。 iH NMR(胺，CDCl3)cy=l.l(m，6H，酿胺-Me)，2.40(s，3H，MeN)， 2.49, 2.60(2m，8H，六氫吡畊-H)，3.40(m，4H，醯胺_(：出)，7.08-7.34(m，9H，Ar-H)。C24H3〇N20 xO.l H20 χ3·1 HC1，須：C: 60.39， H: 7.03，N: 5.87。 實測値：C: 60.43，H: 6.84，N: 5.45。 實例1 9 N，N -二乙基-4-[(N -第三丁氧援基-六氫p比淀-4 -基）-8 - p奎 物 合 化 /^ 胺 醯 苯 I 基 甲 - 羥 _ 基 啉 備 製 之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 B

\—/ 3 (3 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（45 ) 於4-磺-N，N_二乙基苯醯胺（1.52克，5.0毫莫耳）及8_溴 喹啉（1.0克）於無水THF(30毫升）之溶液，於-78°C加正丁 基鋰（7.0毫升，2·5 Μ，17.5毫莫耳），10分後，滴加異派 啶酸Ν-第三丁氧羰基乙酯（2)(0.77克，3.0毫莫耳）（於5毫 升THF中）。反應混合物溫至。C，再以NH4C1水溶液中止反 應，以乙酸乙酯（2 X 100毫升）抽提。合併之有機層以鹽水 洗，於M g S Ο 4上乾燥。除去溶媒得粗產物，其以梦膠管柱 純化，以 MeOH-CH2Cl2(2:98)溶離得 MTL 0599( 145 毫 克，9%): m.p. 100-105°C ； IR (NaCl) 2971，1686, 1625, 1426, 1167 cm-1 ; 分析對C31H39N304.0.20H20之計算値：C，71.43% ; H，7.62%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測値：C，71.50%; H，7.75%; b-NMRGOO MHz，CDCl3)d 1.07(3 H，br，CEsCH2N-)，1·19(3Η，br，CH^CH2N-)，1.24(1 H，m，六 氫吡啶 CH·)，1·43(9Η，s，CHsC)，1,65(1 H，m，六氫吡啶 CE_)， 1.89(2 H，m，六氫吡啶 CE_)，2.52(1 H，m，六氫吡啶 CH-)， 2·64(1Η，br，六氫吡啶 Cii_)，2.78(1 H，br，六氫吡啶 CH_)，3.22(2 H，br，CH3CE2N-)，3.49(2 H，br，CHsCiLN-)，4.16(2 H，br，六氫吡 啶 CE·)，7.24(2 H，d，J=8.0 Hz，ArH)，7.35(1 H，dd，J=8.0, 4.4 Hz， Arii)，7·55(2 H d，J=8.0 Hz，ArH)，7.58(1 H d，J=8.0 Hz，ArH)， 7.71(1 H，d，J=8.0 Hz，Arii)，7.80(1 H，d，J=8.9 Hz，ArH)，8.14(1 H，d，J=8.0 Hz，ArH)，8.69(1 H，m，ArH)，9.80(1H，s，OH)。 實例20 Ν，Ν 二乙基_ 4 _ ( 8 -峻碎林基六氯口比淀_ 4 _亞基甲基）-本6¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7

五、發明説明（46 ) 胺（化合物 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I Η (34) 將實例19化合物（45毫克），三氟乙酸（1〇毫升）及三氟甲 橫酸（1宅升）之混合物迴流8小時，再濃縮。殘留物溶於

AcOEt(50毫升）。所得溶液以1N NaOH溶液、NH4C1水溶 液及鹽水洗，於Na2S〇4上乾燥。除去溶媒得粗產物，其以 石夕膠管柱純化，以 NH4OH + (lN)_MeOH-CH2Cl2(2.5: 17.5:80)溶離，得N，N_二乙基-4-(8-喹啉基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）-苯醯胺（29毫克，84%); iH-NMR(400 MHz，CDC13)(J 1.07(3 H，br m，CE3CH2·)，1.20(3 H，br m，CHsCH2·)，2.00(2 H，m，六氫吡啶 CH·)，2.46(1H，s，NH)， 2.52(2 H，m，六氫吡啶 Cjl·)，2.75(1 H，m，六氫吡啶 Cii·)， 2·92(2Η，m，六氫吡啶 CH·)，3.05(1 H，m，六氫吡啶 CE-)，3.22(2 H，m，CiLN·)，3.49(2 H，m，CILN-)，7.23(2 H，m，ArH)，7.32(2 H， 一 49 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇>< 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（47 ) m，ArH)，7.36(1 H，m，ArE)，7.49(2 H，m，Ar拉)，7.72(1 H，dd， J=6.4, 3.2 Hz，ArH)，8.11(1 H，dd，J=8.4, 1.6 Hz，ArH)，8.91(1H， dd，J=4.0, 1.6 Hz，Arii) 0 、 其HC1 鹽：m.p.〉170°C(Dec.); IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551，1436, 1284 cm-1 ; 分析對C26H29N30· 2.0 HC1. 0.50 CH2C12· 0.75 H20之計算値；c 60.23% ; H，6.39% ; 實測値：C，60.27%; H，6.42%。 . 實例2 1 N，N讎二乙基 第二丁氧 M 基·ττ 氨 口比 <-4 -基)-3 氧苯-羥甲基）-苯醯胺（化合物3 5)之製備 請 先 閲 讀 背

I 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

ΌΜθ 如實例19之方法，使用3-溴茴香醚得標芦化合物（226亳 克，23%): m.p· 95-103 〇C ; IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cnT1 ; -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 1^ ---------------- - -- ---------------- --............................丨 五、發明説明（48 ) 分析對C29H4〇N205.0,60H20之計算値’· C，68.64% ; H，8.18% ; N，5.52%。 實測値：C，68.66%; Η，7·98%; N，5.64%; iH-NMRGOO MHz， CDC13) ^ 1·07(3 H，br，CE3CH2N-)，1.19(3 H，br，CE3CH2N-)， 1.31(4 H，m，六氫吡啶 CK-)，1·41(9Η，s，CH3C)，2.46(1 H，m，六氫 吡啶 CH-)，2.64(2 H，br，六氫吡啶 CE_)，3.22(2 H，br，CH3CE2N-)， 3·49(2 H，br，CH3CE2N-)，3·65(1 H，s 〇E)，3.72(3 H，s，OCEs)， 4.06(2 H，br，六氫吨淀 CH-)，6.69(1 H，m，ArH)，7·〇1(1Η，d，J=7.6 Hz，ArH)，7·〇8(1 H s，Arii)，7.17(1 H，d，J=8.0 Hz，ArH)，7.21(2 H， d，J=8.0 Hz，ArH)，7.48(2 H，d，J=8.0 Hz，ArH)。 實例22 N，N -二乙基 4 - ( 3 -甲氧苯基-ττ風p比淀-4 ·亞基-甲苯）-苯 醯胺（化合物36)之製備

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如對實例1所述方法，用實例2 1化合物（1 ο 0毫克），得 Ν，Ν·二乙基-4_(3 -甲氧苯基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）-苯醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（49 ) 胺（75毫克，98%): ^-NMRGOO MHz，CDC13H 1.12(3 H，br，CE3CH2N-)，1.23(3 H，br，CH3CH2N-)，2.34(4 H，m，六氫吡啶 CH-)，2·91(4Η，br，六氫吡 啶 C£l·)，3.17(1 H，s，NH)，3.27(2 H，br，CH3CH2N-)，3.52(2 H，br， CH3CE2N-), 3.76(3 H，s，OCEs)，6.64(1 H，s ArE)，6·70(1Η，d， J=8.0 Hz，Aril)，6.76(1 H，d，J=7.6 Hz，Arii)，7.15(2 H，d，J二8.0 Hz， Aril)，7.22(1 H，m，ArE)，7 29(2 H，d，J=8.0 Hz，ArH)。 其 HC1 鹽：m.p.〉90°C(Dec) ; IR(NaCl)2970，1621， 1430，1287cm-1 ； 分析對 C24H3GN2O2.HCL1.70H2O之計算値；C，64.69% ; H， 7.78% ; N，6.29% ; 實際値：C，64.82% ; H，7.60% ; N，6.08%. 實例23 N，N -二乙基- 4_[ (N -卞基）-3_甲氧笨基-六氫π比淀_4 -亞 基-甲基]苯醯胺（化合物37)之製備 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁

548271 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 如實例4之方法，用實例22化合物（38毫克）得N，N_二乙 基- 4- [ (N-卞基）-3_甲氧苯基-六氮ρ比淀-4·亞基-甲基]-本 醯胺（46毫克，98%): i-NMRGOO MHz，CDCl3)d 1.12(3 H，br5 CEsCH2N·)，1.25(3 H，br，CHsCH2N_)，2.38(4 H，m，六氫吡啶 CH·)，2·48(4Η，br，六氫吡 啶 CH-)，3.27(2 H，br，CH3CH2N-)，3.52(2 H，s，PhCH2N)，3.53(2 H， br，CH3CE2N-)，3.75(3 H，s OCEs)，6.65(1H，s，ArH)，6.69(1 H，d， J二8.0 Hz，Arii)，6.74(1 H，d，J=7.6 Hz，ArH)，7· 13(2 H，d，J=8.0 Hz， ArE)，7· 13-7.32(8 H，m，ArH). 其HC1 鹽：m.p.l00-110°C(CH2Cl2); IR(NaCl)3421，2972，1619，1430，1287cm_1 ; 分析對C31H36N2O2.HC1.0.40CH2a2之計算値；C，69.96% ; H， 7.07% ; N? 5.20% ; 實際値·· C，69.94% ; H，7.06% ; N，5.15%. 實例24 N，N-二乙基-4-[ (N_第三丁氧羰基-六氫吡啶-4-基）-3· 氟苯基-羥甲基]-苯醯胺（化合物38)之製備 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事. 項 再扇 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 +L Ε

F 8) 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 如實例19之方法，用3-溴氟苯得標題化合物（257毫克， 27%)： ^-NMRC^O MHz, CDCls)^ 1.03(3 H? br9 CH3CH2N-), 1.15(3 H，br，CH3CH2N-)，1.19-1.29(4 H，m，六氫吡啶 CH-)，1·35(9Η，s， CE3C)，2.39(1 H，m，六氫吡啶 CH-)，2.59(2 H，br，六氫吡啶 Cii-)， 3.17(2 H，br，CH3CE2N-)，3.28(1 H，s 〇ϋ)，3·45(2Η，br，CH3CILN· )，4.02(2H，br，六 氫吡啶 CH--)，6.80(lH，m，ArE)，7.15(3 H，m，ArH)，7· 18(2 H，d，J二8.0 Hz，ArH)，7.39(2 H，d，J=8.0 Hz Aril). 實例25 N，N -二乙基-4 - (3 -鼠苯;-六鼠p比淀-4 -亞-甲基]-冬 醯胺（化合物39)之製備 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實例20之方法，用實例24之化合物（165毫克），得 N，N_二乙基_4-(3 -氣苯基-風外b淀-4_亞基-甲基]-苯酿 胺（108毫克，87%) h-NMRGOO MHz，CDCl3)d 1.08(3 H，br，CE3CH2N-)，1.19(3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 __ B7 五、發明説明（52 ) H，br，CHsCHbN-)，2.09(1 H，s，NE)，2.25(4 H，m，六氫吡啶 CH-)， 2·84(4Η，br，六氫吡啶 CH-)，3.23(2 H，br，CHsCILN·)，3.47(2 H，br， CH3CE2N-)，6.74(1 H，m，ArE)，6.86(2 H，m Arii)，7·06(2Η, d， J=8.0 Hz，ArH)，7.18(1 H，m，ArH)，7.24(2 H，d，J=8.0 Hz，ArH)。 其HC1 鹽：m.p.〉70°C(Dec.); IR(NaCl)2978,1605,1478,1432,1290cm1 ; 分析對 C23H27N2OF.HC1.0.25CH2Cl2.1.50H2O 之計算値；C， 61.89% ; H，7.04% ; N，6.21% ; 實際値：C，61.97% ; H，6.95% ; N，6.22%· E)製備實例26化合物之合成圖示 實例2 6化合物之製備，依下面圖示5中所示方法： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 5 石氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（21GX297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（53 圖示5 ,ja

NH〇 Ac20/CH2CL …CH JTT㈣

1) NaH,0〇C,THF 2) n-BuLi, -78〇C 3)

Li Boc 〇

N I Boc 】γ〇Η3 (41) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NaOH Me! Bu4NHS〇4

(43) CH. I 3 N CHT 〇 3 TFA CH2C!2

CH. I 3 N …CH。

T —_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 ______B7 五、發明説明（Μ ) (i)4’-碘·乙醯苯胺（化合物4 0)之製備 於4-碘·苯胺（15克，69毫莫耳）於無水CH2C12(100毫升） 中之溶液，於rt下加乙酸酐（14.09克，138毫莫耳），反應 混合物再攪拌2小時。於反應中形成之灰色沈澱，過濾，以 醚洗並收集，母液濃縮至乾，加Ac OEt，所得沈澱過濾， 以醚洗並與前面固體合併爲所須產物（15.95克，88.7%) 屯 NMR(CDCl3)d2.19(3H，s COCEs)，7·2(1Η，s，br，·Νϋ)，7.23 (2H，m，Ar)，7·61(2Η，m，Ar) (ii )4-(4·乙醯胺基苯醯基）-N-第三丁氧羰基六氫呲啶（化 合物41)之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4、碘-乙醯苯胺（11.7克，45毫莫耳）於無水THF(200 毫升）中之溶液，於Ot：下加NaH(1.62克，67.5毫莫耳）， 反應混合物攪拌30分，同時溫度溫至室溫，接著慢慢於-78 °C下加正-BuLi(1.6M，於庚貌中，54毫莫耳）。混合物攪 捽1 5分再經由注射器滴加N-第三丁氧羰基-N ’ -甲基-N，-甲 氧基-異哌啶醯胺（6· 15克，30毫莫耳）（於10毫升THF中）。 反應混合物溫至r · t ·再以N Η 4 C1水溶液中止反應，以乙酸乙 酯（2 X 100毫升）抽提。有機層以飽和NH4C1水溶液，鹽水 洗，於M g S Ο 4上乾燥，濃縮，得粗產物，其再以石夕膠管柱 層析法用]^6〇11-(^112〇12(〇:1〇〇〜5:95)純化，得所須產物 (9.02 克，87%) 〇 i 巾 NMR(CDCl3)d:1.47(9H，s，（CH3)3)，1·6·1·8(4Η，m，六氫吡啶)， 2·21(3Η，s，COCH3)，2·9(2Η，m，六氫峨淀)，3·37(1Η，m，COCH·)， 4·15(2Η，m，六氫p比淀)，7·64(2Η，m，Ar)，7.86(1H，s，br，-CONii)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 ____B7 五、發明説明（55 ) 7·91(2Η，m，Ar) (iii)g α -羥基_ α (4_N二第ϋ氧羰基六氫吡啶基）_3_ 氪苄基）乙醯茉胺（化合物42)之！^ 如對製備化合物4所述方法’但以3·氟-丨_碘苯代溴莕 ’得標題化合物（9 3 %)。 1h NMR:(DMSO-D6)J :1·2-1·3(4Η，in，六氫吡啶)，！ 37(9H，s， (CH3)3)，2·0(3Η，s，COCH3)，2·65(3Η，br，六氫吡啶)，3·95(2Η，m， 穴氫p比淀)，6·98(1Η，m，Ar)，7·21-7·50(7Η，m，Ar)，9·85(1Η，s，OC· NH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '(iv)&,.,.甲基·4_(α -羥基-“（4_以·第三丁氧羰基六氫吡啶 基氟爷基）乙醯苯胺（化合物43)之製儀 於2M NaOH水溶液（10毫升）加硫酸氫四丁基銨（135克 ，3·97毫莫耳），接著加4_(從_羥基第三丁氧羰 基六氫吡啶基）-3-氟芊基）乙醯苯胺（825毫克，1.86毫莫耳 )及甲基破（769毫克，5.4毫莫耳）於1〇毫升ch2C12中之溶 液。反應混合物再迴流1小時，冷卻至r · t·收集CH2C12層， 蒸發至〜1毫升加乙酸乙酯，濾出沈澱。有機相以鹽水洗， 於MgSCU上乾燥、濃縮得固體，其再以MPLC用MeOH-CH2C12(5:95)純化，得純標題化合物（770毫克，93%)。 4 NMR(CDCl3)d :1·2·1.5(4Η，m，六氫吡啶），l.42(9H，s, (CH3)3X 1.83(3H? s? COCHsX 2.52(1H, m? -CH-C-OH), 2.70(2H? 六氫吡啶)，2·86(1Η，s，br，_OH)，3·21(3Η，s，NCHa)，4·15(2Η，s，br， 六氫吡啶)，6.90(1H，m，Ar), 7.12-7·60(7Η，m，Ar) 實例26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N -甲基-4-(3 -氟苯基-六氫叶I：淀-4_亞基甲基）乙酸苯胺（化 合物44)之製備 於N-甲基羥基·π(4-Ν -第三丁氧羰基六氫吡啶基 )-3_氟节基）乙酸苯胺（300毫克，0.657毫莫耳）於無水 CH2C12(5毫升）中之溶液，於r.t.下加三氟乙酸（5.0毫升） 。反應混合物迴流4小時，再濃縮。殘留物溶於AcOEt(5 0 毫升）。所得溶液以2N NaOH水溶液、NH4C1水溶液及鹽 水洗，於MgSCU上乾燥。除去溶媒得粗產物，其以MPLC 純化，以MeOH-CH2Cl2-NH4OH(5:95:l)溶離，得純產物 (176 毫克，79%) 〇 m.p.235〜237〇C dec.IR(NaCl 薄膜）:(HC1 鹽）i/(max.)=2961，2722, 2480，1658，1608, 1580, 1507, 1429, 1381CHT1。 ^-NMRCCDCls) d :1.89(3H，s，COCEs)，1·95(1Η，s，-NH)， 2·32(4Η，m，六氫咐淀)，2·92(4Η，m，六氫吨淀)，3·26(3η，s，N-CEs)， 6·81-7·28(8Η，m，Ar) 13C NMR(CDCl3)d : 22.4· 33.2, 33.3, 37.0, 48·3, 113.3(m，C-F)， 116.5(m，C-F)，125.4，126.6，129.5，129.6，130.9，133.7，137.7, 141.2, 142.8, 144.2, 161.3, 163.8, 170.4·. 分析：（％) 分析値 AHnNJO · HC1 之計算値：c，67.28 ; H，6.45 ; N，7.47。 實測値：C，66·88; H，6.44; N，7.16。 F )製備實例2 7化合物之合成圖示 實例27化合物之製備，依下面圖示6中所示之方法。 59 - Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 意 項再, 衰裝 頁 訂 m% Ψ 548271 A7 B7 五、發明説明（57 圖示6 〇

0

b〇c9〇/dcm N Ν Η 1 (45) BOC (46) 〇

1. LDA/THF 2. 0 BOC (46)

Boc (49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇 Bry/DCM

Br NaOH/MeOH

OH

Ar-B(〇H)2/Pd0/Na2C〇:

NIH (52) (54) 實例27. (53) -60 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271

五、 發明説明（％ ) (i)N-第三丁氣羰基-4-六氫吡啶酮（化合物46)之舉備 將化合物45(50克，0.325莫耳）及二碳酸二第三丁酯（71 克’ 0.325莫耳）於300毫升CH2C12中之混合物，於ot下 攪拌，同時滴加三乙胺（133克，1.32莫耳），令混合物溫至 室溫，攪拌12小時。蒸發溶媒，粗產物於水（4〇〇毫升）與乙 酸（400毫升）間分配。水相以另外部分之乙醚（4〇〇毫升）洗 。合併之醚以水（400毫升）及鹽水（400毫升）洗，於MgS〇4 上乾燥。除去溶媒得化合物4 6，爲淡黃色固體（5 5.3克， 8 5%) 〇 dH(400 MHz，CDC13)1.50(s，9H)，2.45(t，4H，J=6.1 Hz)，3.72(t， 4H，J二6.1 Hz)。 (i i)生-(4 -甲氧羧基-亞苄基）·六氫p比淀-1 -瘦酸第三丁醋（ 化合物49)之借 將4-(溴甲基）苯酸甲酯（化合物47)( 11.2克，49毫莫耳） 溶於25毫升亞磷酸三甲酯，於n2下迴流5小時。與甲苯共同 蒸餾除去過量亞磷酸三甲酯，得粗4-(二甲氧基-磷醯甲基） 冬故甲@旨（化合物48)。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 ΘΗ(400 MHz，CDCl3)3.20(d，2H，J=22 Hz)，3.68(d，3H，10.8 Hz)， 3.78(d，3H，11.2 Hz)，3.91(s，3H)，7.38(m，2H)，8.00(d，2H, J=8 Hz)。 粗產物（化合物48)於N2下溶於無水THF(200毫升）並冷 卻至-78°C。滴加二異丙基胺基化鋰（32.'毫升，1·5Μ(於 己烷中），49毫莫耳）。令溶液溫至r.t.滴加化合物46之溶液 (9.76克。49毫莫耳（於1〇〇毫升無水THF中））至反應物中， 於％下攪拌12小時。加水（300毫升）及乙酸乙酯（3 00毫升） ____-61 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 至反應混合物並抽提。水相以乙酸乙酯（2 X 300毫升）洗。 合併之乙酸乙酯於MgS〇4上乾燥並蒸發得粗產物，其以石夕 膠層析法（〇·3 3%乙酸乙酯（於己烷中））純化，得化合物49 爲白色固體（5.64克，35%)。 dH(400 MHz，CDC13)1.44(s，1H)，2.31(t，J=5.5 Hz，2H)，2.42(t， J=5.5 Hz，2H)，3.37(t，J二5.5 Hz，2H)，3.48(t，J=5.5 Hz，2H)，3.87(s， 3H)，6.33(s，1H), 7.20(d，J=6.7 Hz，2H)，7.94(d，J=6.7 Hz，2H)。 汐 c-13(CDC13)28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7，127.8, 128·7, 129.4, 140.5，142.1，154.6，166.8 ppm. vmax(NaCl)cm_1 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 〇 分析對Q9H25NO4之計算値；C 68.86%，H 7.60%，N 4.23% ;實 測値：C 69.1%，H 7.69%，N 4.25%。 (iii)4-溴-4-[溴-(4_甲氧羰-笨基）_甲基η六氫吡啶-! 羧 酸第三丁酯（化合物50)之製備 於化合物49(5.2克，16毫莫耳）於無水CH2C12(200毫升） 中之丨谷液’加K 2 C Ο 3 ( 1.0克）。於〇 C滴加溪溶液（2 · 9克， 18毫莫耳，於30毫升DCM中），於r.t.下攪拌1.5小時。以 過濾除去K：2C〇3，溶媒蒸發至乾。粗產物溶於乙酸乙酯 (200毫升），以水（200毫升）、〇·5Μ HC1(200毫升）及鹽水 (200毫升）洗，於MgS〇4上乾燥，蒸發溶媒得粗產物，其自 甲醇重結晶得化合物5 0爲白色固體（6 . 〇 7克，7 8 %)。 d H(400 MHz，CDC13)1.28(s，9H)，1.75(m，2H)，1.90(m，2H)， 2.1(m，4H)，3.08(br，4H)，3.90(s，3H)，4.08(br，4H)，5.14(s，1H)， 7.57(d，J=8.4 Hz，2H)，7.98(d，J=8.4 Hz，2H)。d c_13(400 MHz， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21OX297公菱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣- 548271 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6〇 ) CDC13)28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1，63.2, 72.9, 129.0, 130·3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3 ppm. i/mdNaCDcnT1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 。 分析對：C19H25Br2N04之計算値；V 46.6% ; Η 5.13%，· N 2.85% ;實測値：46·64%，Η 5.16%，Ν 2.89%。 (iv) 4-『溴-(4-羧苯基）-亞甲基1_六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯（化合物51)之製備 於化合物50(5.4克，11毫莫耳）於甲醇（300毫升）中之溶 液，於40°C下加2.0Μ NaOH(100毫升）。反應於40°C攪拌 3小時。以過濾分離粗鹽固體於眞空下乾燥過夜。乾燥之鹽 溶於4 0%乙腈/水中，用濃HC1調pH至2。以過濾分離所須 產物（7) (3.8克，87%)爲白粉末。 “(400 MHz，CDC13)1.45(s，9H)，2.22(dd，J=5.5 Ηζ，6·1 Hz， 2H)，2.64(dd，J=5.5 Hz，6.1 Hz，2H)，3.34(dd，J=5.5 Hz，6.1 Hz， 2H)，3.54(dd，J二5.5 Hz，6.1 Hz，2H)，7.35(d，J=6.7 Hz，2H)，8.08(d， J=6.7 Hz，2H)。d c_13(400 MHz，CDC13)28.3，31.5，34.2，44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3。 分析對：C18H22BrN04之計算値；C 54.56%，H 5.60%，N 3·53% ;實測値：C 54.66%，H 5.68%，N 3.59%。 (v) 4-丨溴-(4-二乙基胺甲醯-苯基）-亞甲基1-六氫吡啶-1- 羧酸第三丁酯（化合物5 2)之製備 — \ 於化合物51(1.0克，2.5毫莫耳）於無水(：112(：12(1〇毫升） 中之溶液，於-20°C下加氯甲酸異丁酯（450毫克，3.3毫莫 耳）。20分後於-20 °C下加二乙胺（4毫升），令反應物溫至 ___-63 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} r裝_ 訂 . 548271 A7 ____ B7 五、發明説明（61 ) r · t ·。1 · 5小時後，蒸發溶媒，反應混合物於乙酸乙酯與水 之間分配。乙酸乙酯以水及鹽水洗，於Mg S04上乾燥，以 蒸發除去。粗產物以矽膠層析法（〇 · 6 0 %乙酸乙酯，於庚烷 中）純化，得產物（化合物52)爲白色針狀物（800毫克， 73%) 〇 β h(400 MHz，CDCl3)1.13(bi:，3H)，1.22(br，3H)，1.44(s，9H)， 2.22(t，J=5.5 Hz，2H)，2.62(t，J=5.5 Hz，2H)，3.31(t，J=5.5 Hz，2H)， 3.52(t，J=5.5 Hz，2H)，7.27(d，J=7.9 Hz，2H)，7.33(d，J=7.9 Hz，2H) 。dc-i3(400 MHz，CDCl3)12.71· 14.13,28·3,31·5,34·2,39·1，43·2, 79.7, 115.9, 126.3, 129·3, 136·8, 137·1，140.6, 154.6, 170.5。 分析對：C22H31BrN203之計算値；C 58.3%，Η 6.92%，Ν 6.21% ;實測値：C 58.62%，6.89%，6.21%。 實例27 么N -一乙基_4 -『六氫p比淀-4-亞基（3 -氟甲苯基甲篡卜 至酸胺（化合物54，Ar = 3-三氟甲笨基）之製備（一船古法） 化合物52與各種硼烷之佐佐木偶聯反應及後續之脱保護 係以小規模平行進行，於25 X 1 50毫米培養管中進行反應及 液體一液體抽提。典型反應之實驗計晝書概要於下。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於化合物52(25¾克，57微莫耳）及肆（三苯基膦）鈀 (〇)(5毫克，4.3微莫耳）於二甲苯（經脱氣，〇5毫升）中之 落液，加3_三氟苯基硼烷（28·5毫克，15〇芦莫耳）（於乙醇（ 經脱氣’ 0.5毫升）中），接著加150微升2M Na2c〇3(水溶 液）（300微莫耳）。令反應於⑼^、Ar下進行丨5小時。反 應物以水（1毫升）及乙醚（1毫升）稀釋並渦旋分離有機相，蒸 548271 A7 B7 五、發明説明（62 ) 發得粗產物（化合物9，Ar = 3-三氟甲苯基）。 以1毫升TF A處理粗產物，除去Boc基。室溫下30分後， 蒸發TFA得粗TFA鹽。此鹽以1M ΝΗ4ΟΗ(1·ΟΜ)中和，並 抽提於乙醚（2 X 1毫升）内。醚相以4·0M HC1 (於二崎燒 (200微升）中）酸化，HC1鹽抽提於水（2 X 1毫升）中。鹽之 水溶液以乙醚（2 X 1毫升）洗，冷凍乾燥得產物（化合物54， Ar = 3-三氟甲苯基）爲白粉末（10亳克，39%)。 1h NMR(CDC13)(驗l.ll(br，3H)，1.20(br，3H)，2.26(t，J=5.6 Hz，2H)，2.31(t，J=5.6 Hz，2H)，2.88-2.91(m，4H), 3.27(br，2H)， 3.52(br，2H). 7.10_7.47(m，*H)。 分析對：C24H28N2〇F3Cl x 1.80 H20之計算値；c，59.39 ; H， 6.56 ; N，5.77 ; 實測値：C，59.39; H，5.90; N，5.77。 實例2 8 - 5 2 依對實例2 7之化合物5 4所述相同之方法，但以各別之硼 烷代3-三氟甲苯基硼烷，亦製備下面化合物。 實例2 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η，N -二乙基- 4- (3 -石肖苯基·六氫外匕淀_4^亞基甲某、苯酸 胺（化合物5 5 ) 使用3-硝苯基硼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（63 )

Η (55) 1Η NMR(CDC13)(鹼l.ll(br，3Η)，1.21(br，3Η)，2.27-2.34(m， 4H)，2.92(t，J=6.0 Hz，4H)，3.26(br，2H)，3.52(br，2H)，7.10(d， J二8·4 Hz，2H)，7.31(d，J=8.4 Hz，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.95-8.08(m，2H) 實例29 N，N-二乙基-4-(4 -甲苯基-六氫吡啶-4_亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物56) 使用對甲苯基硼烷。 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR(CDC13)(鹼1.10(br，3H)，1.19(br，3H)，2.29(s，3H)， -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（64 ) 2.26-2.3l(m，4H)，2.86-2.88(m，4H)，3.25(br，2H)，3.49(br，2H)， 6.95-7.28(m? 8H) 實例3 0 N，N -二乙基-4 - (4 -甲酉盛苯基^-穴氨口比淀-4 -亞基-甲基）-苯 醯胺（化合物5 7 ) 使用4 -甲醯苯基硼烷。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR(CDC13)(鹼1.10(br，3H)，1.20(br，3H)，2·28·2·33(ιη， 4Η)，2.89-2.92(m，4Η)，3.25(br，2Η)，3.50(br，2Η)，7·08-7·79(πι， 8H)，9.95(s，1H) 實例3 1 N，N -二乙基- 4- (3 -氯-4-氣苯基-穴氮p比淀-4-亞基甲基） -苯醯胺（化合物58) 使用3 -氯-4-氣苯基棚说。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（65 )

1H NMR(CDC13)(鹼1.10(br，3H)，1.20(br，3H)，2.26-2.30(m， 4H)，2.86-2.91(m，4H)，3.25(br，2H)，3.50(br，2H)，6.93-7.30(m， 7H) 實例3 2 N，N -二乙基- 4- (4 -氣苯基六氨p比淀-4·亞基·甲基）-苯酿 胺（化合物59) 使用4·氟苯基硼烷。

Η (59) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( 1Η NMR(CDC13)(鹼）d l.ll(br，3Η)，1.16(br，3Η)，2.25(s，4Η)， 2.84(s，4H)，3.20(br，2H)，3.47(br，2H)，6.92(m, 2H)，7.01(m，4H)， 7.23(d，J=8.8 Hz，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 Α7 Β7 五、發明説明（66 ) 實例3 3 Ν，Ν -二乙基- 4- (2 -氟苯基-六氫峨淀-4-亞基-甲基苯輕 胺（化合物60) 使用2 -氣苯基棚坑。 Ο

1H NMR(CDC13)(鹼l.ll(br，3H)，1.15(br，3H)，2.10(t，J二5.2 Hz，2H)，2.27(t，J=5.2 Hz，2H)，2.83(m，4H)，3.20(br，2H)，3.45(br， 2H)，6.94-7.03(m，3H)，7·10-7·23(ιη，5H)。 實例3 4 N，N-二乙基-4-(2,4-二氣苯基-六氫吡啶-4-亞基-甲基V 苯醯胺（化合物61) 使用2,4-二氯苯基硼烷。 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 ΑΊ B7 五、發明説明（67 ) 1H NMR(DMS0)(HC1鹽）d 1.07(br，6H)，2.24(t，2H)，2.50(t，2H)， 3.10(t，2H)，3.30(t，2H)，3.31(br，2H)，3.43(br，2H)，7.25(d，J=8.4 Hz，2H)，7.32(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43(d，J=8.0 Hz，1H)，7.47(d， J=8.0 Hz，1H)，7.68(s，1H)，9.20(br，2H) 實例3 5 N,N-二乙基-4-(3,5-二氯苯基-六氫吡啶_4-亞基甲基）-苯醯胺（化合物62) 使用3,5-二氯苯基硼烷。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η (62) 1Η NMR(DMS0)(HC1鹽）6 1.03(1)1*，611)，2.36-2.38(111，411)，3.0· 3.2(m，4H)，3.2(br，2H)，3.38(br, 2H)，7.19(s，1H)，7.21(d，J=8.0 Hz，2H)，7.29(d，J=8.0 Hz，2H)，7.49(s，2H)，9.10(br，2H) 實例3 6 N，N -二乙基-4-(3 -乙S盈苯基·7?氯p比淀·4·亞基-甲基）-苯 醯胺（化合物6 3 ) 使用3-乙醯苯基硼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（68 )

1H NMR(CDC13)(鹼l.ll(br，3H)，1.20(br，3H)，2.26(t，J=5.6 Ηζ，2H)，2.32(t，J=5.6 Ηζ，2H)，2.55(s，3H)，2.92-2.88(m，4H)， 3.26(br，2H), 3.51(br，2H), 7.11(d，J=8.0 Hz，2H)，7.29(d，J=8.0 Hz， 2H)，7.29(d，J=7.2 Hz，1H)，7.37(t，J=8.0 Hz，1H)，7.70(s，1H)， 7.79(d，J=7.2 Hz，1H) 實例3 7 N，N-二乙基-4-(3,5-三氟甲苯基六氫吡啶-4-亞基-甲基 )-苯醯胺（化合物64) 使用3,5-三氟甲苯基硼烷。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 Β

C N Η 64) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（69 ) 1H NMR(DMS0)(HC1 鹽）d 1.06(br，3H)，1.08(br，3H)，2·33〇, 2Η)，2.41(br，2Η)，3.12(br，6Η)，3.38(br，2Η)，7.24(d，J=7.6 Ηζ， 2H)，7.30(d，J=7.6 Hz，2H), 7.84(s，2H)，8.00(s，2H)，8.9(br，2H) 實例3 8 N，N_二乙基-4-(3·苯硫基-六氫吡啶·4·亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物65) 使用3-苯硫基硼烷。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η (65) 1Η NMR(DMS0)(HC1鹽1.10(br，6Η)，2.44(t，2Η)，2.58(t，2Η)， 3.10-3.15(m，4H)，3.21(br，2H)，3.44(br，2H)，6.86(d，J=4.8 Hz， 1H)，7.20(d，J=8.0 Hz，2H)，7.32(d，J=8.0 Hz，2H)，7.33(s，1H)， 7.52(d，J二4.8 Hz，1H) 實例3 9 — \ N，N-二乙基-4-(2-苯硫基-六氫吡啶·4_亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物66) 使用2_苯硫基硼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（7〇 )

1H NMR(CDC13)(鹼1.12(br，3H)，1.20(br，3H)，2.24(t，J=5.2 Hz，2H)，2.50(t，J=5.2 Hz，2H)，2.85(t，J=5.6 Hz，2H)，2.92(t，J=5.6 Hz，2H)，3.27(br，2H)，3.51(br，2H)，6.75(d，J二3.6 Hz，1H)，6.93(t， J=3.6 Hz，1H)，7.16(d，J=7.2 Hz，2H)，7.21(d，J=3.6 Hz，1H)， 7.30(d，J=7.2 Hz，2H) 實例40 N，N-二乙基·4-(4-甲基苯硫基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）_ 苯醯胺（化合物67) 使用4-甲基苯硫基硼烷。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 Et

e Μ s Ν Η \n/ (67 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（71 ) 1H NMR(CDC13)(鹼）d l.ll(br，3H)，1.20(br，3H)，2.32_2.75(m， 4H)，2.45(s，3H)，2·90-2·87(ιη，4H)，3.26(br，2H)，3.51(br，2H)， 7.01(d，J=6.0 Hz，2H)，7.10(d，J=6.0 Hz，2H)，7.15(d，J二6.8 Hz， 2H)，7.27(d，J=6.8 Hz，2H) 實例4 1 Ν，Ν·二乙基-4-(3-胺苯基-六氫吡啶-4·亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物68) 使用3 -胺苯基院。

Η 、（68) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1Η NMR(CDC13)(鹼）d l.ll(br，3Η)，1.20(br，3Η)，2.27-2.33(m， 4H)，2.86 -2.90(m，4H)，3.27(br，2H)，3.51(br，2H)，3.57(br，2H)， 3.68(s，1H)，6.39(s，1H)，6.52(dd，J=1.6 Hz，J=7.6 Hz，2H)，7.06(t， J=8.0 Hz，1H)，7.12(d，J=6.4 Hz，2H)，7.26(d，J=6.4 Hz，2H) 實例42 - ( N,N-二乙基-4-(4-三氟甲苯基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）- 苯醯胺（化合物69) 使用4_三氟甲苯基硼烷。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（72 ) 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR(DMS0)(HC1 鹽）dl.05(br，6H)，2.35(t，2H)，2.40(t，2H)， 3.09(m，6H)，3.35(br，2H)，7.17(d，J=8.0 Hz，2H)，7.28(d，J二8.0 Hz， 2H)，7.35(d，J=8.0 Hz，2H)，7.67(d，J=8.0 Hz，2H)，8.71(br，2H) 實例43 N，N-二乙基-4-(4·甲氧苯基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）·苯 醯胺（化合物7 〇 ) 使用4-甲氧苯基硼烷。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（73 ) 1H NMR(CDC13)(鹼1.12(br，3H)，1.19(br，3H)，2.29(m，4H)， 2.87(m，4H)，3.27(br，2H)，3.51(br，2H)，3.77(s，3H)，6.80(m，2H)， 7.00(m，2H)，7.10(d，J=8.4 Hz，2H)，7.26(d，J=8.4 Hz) 實例44 , N，N -二乙基- 4- (3，4-二氯泰基-六氮口比淀-4-亞基-甲基）_ 苯醯胺（化合物71) 使用3,4-二氯苯基硼烷。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR(CDC13)(鹼）d 1.12(br，3H)，1.20(br，3H)，2.28(t，J=5.6 Hz，4H)，2.89(m，4H)，3.27(br，2H)，3.52(br，2H)，6.8-7.4(m，7H) 實例45 N, N -二乙基- 4- (2-二氣甲苯基-六氮p比淀亞基甲基）_ 苯醯胺（化合物72) 使用2-三氟甲苯基硼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（74 ) 〇

1H NMR(CDC13)(鹼）d 1.05(br，3H)，1.16(br，3H)，1 ·95(πι，2H)， 2.35-2.41(m，2H)，2.7-2.9(m，4H)，3.20(br，2H)，3.48(br，2H)，7·2-7.6(m，8H) 實例4,6 N,N-二乙基-4-(3 -甲苯基-六氳吡啶-4-亞基-甲基）-苯醯 胺（化合物73) 使用間-甲苯基硼烷。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1H NMR(CDC13)(鹼）d l.ll(br，3H)，1.19(br，3H)，2.28(s，3H)， 2.29(m，4H)，2.89(m，4H)，3.27(br，2H)，3.51(br，2H)，6.8-7.3(m， 8H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（75 ) 實例47 N,N-二乙基- 4- (2 -甲氧苯基-7T氨外匕淀_4_亞基-甲基）-苯 醯胺（化合物7 4 ) 使用2-甲氧苯基硼烷。 〇

1H NMR(CDC13)(鹼）d 1.09(br，3H)，1.18(br，3H)，2.10(q，J=4.8 Hz，2H)，2.31(q，J=4.8 Hz，2H)，2.8-2.9(m，4H)，3.25(br，2H)， 3.50(br，2H)，3.68(s，3H)，6.83-6.90(m，2H)，7.0(d，lH)，7.15^ 7.25(m，5H) 實例48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N，N-二乙基-4·(3·甲醯苯基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）-苯 醯胺（化合物7 5 ) 使用3 -甲醯苯基硼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 ΑΊ Β7 五、發明説明（76 ) 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR(CDC13)(鹼）Θ 1.15(br，3H)，1.20(br，3H)，2·26-2·34(ηι， 4Η)，2·90-2·92〇, 4Η)，3.28(br，2Η)，3.2(br，2Η)，7.11-7.31(m，8Η)， 9.96(s，1H) 實例49 N,N-二乙基-4·(2-莕基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）-苯醯胺 (化合物76) 使用2-莕基硼烷。

2 B

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（77 ) 1H NMR(CDC13)(鹼）d l.ll(br，3H)，1.20(br，3H)，2·35·2·39(ιη， 4Η)，2.91-2.96(m, 4Η)，3.27(br，2Η)，3.51(br，2Η)，7.16-7.40(m， 5H)，7.42-7.44(m，2H)，7.57(s，1H)，7.72-7.79(m，2H)。 實例5 0 N,N_二乙基- 4- (2 -甲酉盈苯基-7T氨口比淀_4_亞基_甲基）苯 醯胺（化合物7 7 ) 使用2-甲醯苯基硼烷。 〇

(77) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H NMR(CDC13)(鹼1.09(br，3H)，1.18(br，3H)，1.70-2.10(m， 2H)，2.40-2.49(m，2H)，2.76-2.84(m，2H)，2.85-2.97(m，2H)， 3.23(br，2H)，3.48(br，2H)，7.13-7.40(m，6H)，7.53-7.55(m，1H)， 7.90(d，J=7.6 Hz，1H)，10.27(s，1H) 實例5 1 N,N-二乙基-4-(4 -乙醯苯基·六氫吡啶_4-亞基-甲基）·苯 醯胺（化合物7 8 ) 使用4-乙醯苯基硼烷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（78 ) 〇 η

Η ,(78) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1Η NMR(CDC13)(鹼）d l.ll(br，3Η)，1.20(br，3Η)，2.30-2.35(m， 4H)，2.56(s，3H)，2.92(m，4H)，3.27(br，2H)，3.52(br，2H)，7.10_ 7.30(m，6H)，7.87(d，J=7.2 Hz，2H) 實例5 2 N，N -二乙基- 4- (3-二氣甲苯基-7T氨外匕淀-4-亞基甲基）_ 苯醯胺（化合物79) 使用3-三氟甲苯基硼烷。

2 B

CF 9) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 ___B7_ 五、發明説明（79 ) 1H NMR(CDC13)(鹼)d l.ll(br，3H), 1.20(br，3H)，2.26(t，J=5.6 Hz，2H)，2.31(t，J=5.6 Hz，2H)，2.88-2.91(m，4H)，3.27(br，2H)， 3.52(br，2H)，7.10-7.47(m，8H) 實例5 3 N，N -一乙基-4-[(l-(2,6_二胺基·己酿基六氯p比淀_4 -亞基卜苯甲基）-苯酿胺（化合物80) 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將L-Boc-離胺酸（Cbz)(0.38克，1.0毫莫耳）於n2，-15 °C下溶於無水四氫呋喃（5毫升）。加N -甲基嗎琳（〇 . 1 1毫升 ，1.0毫莫耳），再加氣甲酸異丁酯（0.13毫升，1毫莫耳）。 攪拌10分後，加N，N-二乙基-4-(苯基-六氫吡啶-4-亞基-甲基）-苯醯胺（化合物6，0.35克，1.0毫莫耳於1毫升四氫 呋喃中），令溫度升至25°C歷2小時。反應混、合物蒸發置於 矽膠上，於矽膠上之MPLC(0至100%乙酸乙酯，於庚嫁中 )得〇·4克。 產物（0.40克，0.56毫莫耳）溶於CH2C12(10毫升）並以三 _____ - 82 -_ ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 ________B7 五、發明説明（8〇 ) 氟乙酸（3毫升）處理30分，再蒸發揮發性物。殘留物溶於乙 酸（25毫升），使於pd/C(10%，〇.1〇克）上以h2(1大氣壓) 氬解1.5小時。蒸發溶媒，殘留物以層析法於短逆相（RP_ 18)管柱上純化，以〇至3 0%乙腈（於水中）溶離。自由態胺 以5%K2C〇3/CH2Cl2抽提得123毫克，再以2相當量之 HC1(於甲醇/H20中）處理。冷凍乾燥得二鹽酸鹽。 4 NMR(自由態胺，CD3OD):d=1.0-1.7(m，16H，醯胺-Me，六 氫吡啶-H，離胺酸），2.3-2.7及3.0-4.5(m，11H，醯胺-H，六氫吡啶 -H，離胺酸-H)，4.8(s，4H，2NH2)，7.10-7.50(m，9H，Ar-H)，。 C29H4〇N402 χ2·4 H20 x 2 Ηα，須；C: 58.76 ; Η: 7.96 ; N: 9·43。 實測値：C: 58.70; Η: 7.51; Ν: 9.33。 實例5 4 4 -『（4 -二乙胺甲醯基-苯基）-苯基-亞甲基1-六氫吡啶-1- 羧酸膦酸基-氧甲基酯化合物8 1之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

Η 〇 I Η οηριο 〇 (81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（si ) 將N，N -二乙基- 4- (苯基-7T氫峨淀-4 -亞基-甲基）_苯酿胺 (化合物6)(0.62克，1.8毫莫耳）溶於CH2Cl2(l〇毫升）中， 加1，8-雙二胺基茬（0.42克，2.0亳莫耳）。將溶液冷卻至〇 °C，滴加氯甲酸氨甲@旨（0.25克，2.0毫莫耳（於1毫升 CH2C12中）。於25°C下2小時後，首先加另外部分之雙 二胺基莕（〇·21克’ 1.0毫莫耳）’再加氯甲酸氯甲酉旨（〇12 克，1. 〇毫莫耳）。共4小時後，溶液以1 μ H C1，鹽水洗， 乾燥（MgS〇4)及蒸發得0.62克。殘留物溶於甲苯（25毫升） ，加二芊基磷酸銀（0.81克，2.1亳莫耳），混合物於8(rc加 熱3小時。過濾溶液，再以5%K2C03水溶液、鹽水洗、乾 躁（K2C〇3)及蒸發。於矽膠上之MPLC(0至100%乙酸乙酯 (於庚燒中）得0.66克（0.96毫莫耳，54%)。殘留物溶於乙 酸乙酯（50毫升），以Pd/C(10%，〇.3克）使氫解（1大氣壓 Η 2) 2小時。過遽及蒸發溶媒後，產物以兩相當量之n a 〇 Η ( 於甲醇/水中）處理。冷凍乾燥得產物之二鈉鹽爲白固體。 1.20(2m，6H，醯胺-Me)，2.34(m，4H，六 氫吡啶-H)，3.19-3.61(m，8H，醯胺-CH2，六氫吡啶_H)，5.44(d， J=13Hz，2H，0CH20)，7·18-7·36(πι，9H，Ar-H)。 化合物80及81分別爲通式（I)化合物之適宜之前體藥物。 G)l_備實例55-57化合物之合成n彔 實例55，56及57化合物之製備，依下面圖示7之方法。 84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再, I裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 A7 Β7 五 '發明説明（82

•草醯氯/TEA 2. R=嗎p林 六氨^7比淀 叶匕略哈 圖示7

R=嗎啉(82) g六如比咬(83)

1. 3_F-Ph-B(〇H2) Pd(0)/Na2CO3 2. HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} &衣·

P

R=l嗎啉(85);實例55 R=!六氫吡啶(86);實例56 R=吡咯啶(87);實例57 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (i)4-{溴[4-(嗎啉羰基）苽基〗亞甲基丨六氫吡啶#酸篥 三丁酯（化合物82)之製借 於根據圖示6製備之化合物51(0.25克，0.625毫莫耳）及 新蒸餾之三乙胺（0.5毫升）於CH2C12(12毫升）中之溶液於 1*:1:.下滴加草酸氯（〇.38亳升，2.〇]^1，0.7<5毫莫耳）。溶液 於r.t.下攪拌10分，眞空除去溶媒及過量試劑，得醯氯爲粗 產物，將其用於下一步驟而無再純化。 加嗎啉（56毫升，0.65毫莫耳）至醯氯（0·65毫莫耳）與三 -85 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) Α4規格（2丨0χ297公董) 548271 A7 B7

乙胺（〇·5毫升）於CH2C12(5毫升）中之溶液。令反應物於 r.t·下進行1小時。眞空除去溶媒。粗產物於乙酸乙酯（25亳 升）與水（25毫升）之間分配，水層以乙酸乙酯洗，合併之乙 酸乙酯以 2M NaOH(2x25 毫升）、2M HC1(2X25 毫升）、 鹽水（1 X 25毫升）洗，於MgSCU上乾燥。溶媒眞空除去得產 物（化合物82)(294毫克，97%產率）。 4 nmr CDC13(400 MHz)1.44(s，9H)，2.21(t，J=5.6 Hz，2H)， 2.62(t，J=5.6 Hz，2H)，3.31(t，J=5.6 Hz，2H)，3.52(t，J=5.6 Hz，2H)， 3.69(br，8H)，7.31(d，J=6.4 Hz，2H)，7.37(d，J=6.4 Hz，2H)。 (ii)4_{溴[4-(六氫吡啶羰基）苯基1亞甲基卜i_六氫吡啶 羧酸第三丁酯（化合物8 3)之製備 如對化合物8 2之製備所述之方法，但使用六氬吡啶代嗎 口林〇 4 nmr CDC13(400 MHz)1.44(s，9H)，1.51(br，2H)，1.66(br，4H)， 2.21(t，J二5·6 Hz，2H)，2.62(t，J二5·6 Hz，2H)，3.31(t，J=5.6 Hz，2H)， 3.33(br，2H)，3.52(t，J=5.6 Hz，2H)，3.68(br，2H)，7.26(d，J=8.4 Hz， 2H)，7.35(d，J=8.4 Hz，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溴丨4-(四氫-1H_1-吡咯羰基）苯基1亞甲基卜1-六 氫吡啶羧酸第三丁酯（化合物84)之製備 如對化合物8 2之製備所述方法，但使用p比洛淀代嗎淋。 4 nmr CDC13(400 MHz)1.44(s，9H)，1.87(} J=6.8 Hz，2H)， 1.95(q，J=6.8 Hz，2H)，2.20(t，J=5.6 Hz，2H)，2.62(t，J=5.6 Hz，2H)， 3.31(t，J=5.6 Hz，2H)，3.43(t，J=6.8 Hz，2H)，3.52(t，J=5.6 Hz，2H)， 3.63(t，J=6.8 Hz，2H)，7.27(d，J=8.0 Hz，2H)，7.47(d，J=8.0 Hz，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（84 ) 實例5 5 1:[(3 — 1^_.棊）_.包羞吡啶-4-基-甲基1-茉農-嗎啉_4-基· T酮（化合物8 5 )之製| 於化合物82(37亳克，0·082毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀 (〇)(5毫克，0.0043毫莫耳）於二甲苯（經脱氣，〇 5毫升）之 溶液，加3 -氟苯基硼燒（25毫克，0.18毫莫耳）（於脱氣之乙 醇’ 〇·5φ升），接著加15〇微升2Μ Na2C03(水溶液）（300 微莫耳）。令反應物於80°CAr下進行2小時。反應物以水〇 笔升）及乙醚（1¾升）稀釋並渦旋。分離有機相，蒸發得粗產 物，將其使用而無再純化。 藉以1毫升THF處理粗產物，除去B〇c基。於r t下3〇分 後，蒸發TFA得粗TFA鹽。此鹽以1M NH4OH(1.0M)中和 ’抽入乙醚（2x 1¾升）中。醚相以4.0M HC1(於200微升 二嘮烷中）酸化，將HC1鹽抽入水（2 X 1毫升）中。鹽之水溶 液以乙醚（2 X 1毫升）洗，冷凍乾燥得產物爲白色粉末。 1h NMR CDC13 (400 MHz)d2.67(m，4H)，3.19(m，4H)，3.45(br， 2H)，3.68(br，6H)，6.75(d，J=9.6 Hz，1H)，6.85(d，J=8.0 Hz，1H)， 6.95(m，1H)，7.11(d，J=7.6 Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.35(d，J=7.6 Hz， 2H) 〇 實例5 6 4-[(3 -氟木基鼠p比淀-4 -基·曱基1-苯基-六氨p比淀_i_ 基-甲酮（化合物86)之製備 如對化合物8 5之製備所述之方法，但用化合物8 3爲起始 物。 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（85 ) 4 NMR CDC13 (400 ΜΗζ)θ 1.51(br，2H)，1.65(br，4H)，2.60(br， 4H)，3.14(br，4H)，3.33(br，2H)，3.68(br，2H)，6.76(d，J=8.0 Hz， 1H)，6.86(d，J=8.0 Hz，1H), 6.93(t，J二8.0 Hz，1H)，7.08(d，J=8.4 Hz, 2H)，7.25(s，1H)，7.32(d，J=8.4 Hz, 2H)。 實例5 7 4- [(3 -鼠苯基)_六氯口比淀-4-基-甲基]-苯基 p比洛淀-1 -基 •甲酮（化合物87)之製備 如製化合物85之方法，但用化合物84爲起始物。 [H NMR CDCI3 (400 MHz) ά 1.84-1.89(m? 2H)? 1.90-1.98(m9 2H)，2.60-2.63(m，4H)，3.13-3.17(m，4H)，3.41(t，J=6.8 Hz，2H)， 3.62(t，J=6.8 Hz)，6.73(d，J=8.8 Hz，1H)，6.86(d，J=7.2 Hz，1H)， 6.93(m，1H)，7.10(d，J=8.0 Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.45(d，J=8.0 Hz， 2H)。 H)製備實例5 8-68化合物之合成圖示 實例5 8-68化合物之製備，依下面圖示8(a)-(c)之方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（86 ) 圖示8(a) 〇

R=OEt (88) R= Et2N (89) R= OMe (90) R=i-PrO (91) 佐佐木 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ύ

ry

H

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H R=〇Et (96); Ex. 58 R= Et2N (97) R= OMe (98) R=i-PrO (99) R=〇Et (92) R= Et2N (93) R= OMe (94) R=i-PrO (95) 89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（87 ) 圖示8(b)

F

Η

T R

9 66: 5X..6 EX.EEX 1000(10rNwo Etkw^r 〇E〇i-p R=R=R=R= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R=〇Et (104); Εχ· 66 R= Et2N (105) R= ΟΜθ (106); Ex.65 R=i-PrO (107); Ex. 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（88 圖示8(c) CH. ⑴

巳 nBr/TEA Ϊ CH.

Η R=OEt( IOO) Ex. 59 R= Et2N (101) R=OMe (102) R^i-PrO (103)

R=OEt(108); Ex. 61 R= Et2N (109) R= OMe (110) R=卜 Pr〇（111) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ϋ) Ϊ

BnBr/TEA I H

V

R=〇Et (104); Ex. 66 R= Et2N (105) R= OMe (106); Ex· 65 R=i-PrO (107)

R=OEt (112)) R= Et2N (113) R= OMe (114) R=i-Pr〇（115) (iii) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ϊ

H

BnBr 厂TEA I H R=OEt (96) R= Et2N (97) R= OMe (98) R=i-PrO (99); Ex. 67 -91 rt

H

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 54 A7 五 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 _____B7__ 發明説明（89 ) (i)4-[溴-(4-乙氣蕤胺-苯基）-甲基卜六氫吡啶-1-羧酸篱 三丁酯（化合物8 8 )之塑借 於化合物51，依圖示6製備，（0.25克，0.625毫莫耳）於 甲苯（5毫升）中之混合物，加二苯磷醯疊氮（0.192克，0.70 毫莫耳）及三乙胺（0.1毫升，0.7毫莫耳），於Ar下，95X：攪 拌混合物2小時後，加過量無水乙醇（2毫升）及三乙胺（〇.1 毫升），溶液於9 5 °C再攪拌15小時。冷卻至室溫後，反應混 合物於水與乙醚間分配。醚層以水洗，於MgS04上乾燥， 眞空除去得產物（化合物88)及黃褐色泡沫（300毫克，99% 產率）。 lR NMR (400 MHz)(CDCl3)1.30(t9 J=7.2 Hz? 3H), 1.44(s, 9H)? 2.22(t，J=6.0Hz，2H)，2.60(t，J二6.0 Hz，2H)，3.31(t，J=6.0 Hz，2H)， 3.51(t，J=6.0 Hz，2H)，4.21(q，J=7.2 Hz，2H)，6.58(s，1H)，7.19(d， J=8.4 Hz，2H)，7.33(d，J=8.4 Hz，2H) 〇 (4-乙氧羰胺苯基）-(3_氟茉基甲基1 _六新毗唸 1-羧酸第三丁酯（化合物92)之製備 平行地進行4種乙烯基溴（化合物88-9 1)與3-氟苯基硼烷 之佐佐木偶聯。反應及液-液抽提於25毫米X 150毫米培養 管中進行。典形之計畫書槪要於下。 於化合物88(0.3〇克，0.625毫莫耳）及肆（三苯基膦）、 Pd(O)(50毫克）於甲苯（經脱氣，5毫升）中之溶液，加％氟 苯基硼坑（0.182克，1.3毫莫耳）於乙醇（經脱氣，5毫升）中 ’接著加〇·75毫升2M Na2C〇3(水溶液）ι·5毫莫耳）。令反 應於8 0 C，Ar下進行3小時。反應物以水及乙醚稀釋並渦旋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 548271 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 。分離有機相及蒸發，得粗產物。粗產物以矽膠層析法（〇_ 50% EtOAc，於己烷中）純化，得粗產物（化合物92)爲白 粉末（0.166克，58%產率）。 巾 NMR(400 MHz)(CDCl3)d 1.25(t，J=7.2 Hz 3H)，i 44(s，9H)， 2.27-2.33(m，4H)，3.41-3.44(m，4H)，4.20(q，风2 Hz，2H)，6.52(s， 1H)，6.76(d，J:10 Hz,2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.01(d，J=8.8 Hz，2H)， 7.19-7.23(m，1H)，7.28(d，J=8.8 Hz，2H) ’ 實例5 8 t[(3·氟苯基）-六氫晚喊_4_基-甲基卜苯某-胺基甲醴^ 酯（化合物96)之製備 於試驗管（1 3耄米X 1 〇 〇毫米）中，平行地以小規模進行 B 0 C保護基之除去。典型之方法述於下。 藉以HC1(於二嘮烷中（4.0M，2毫升））處理化合物92(50 耄克，0.11毫莫耳）除去B0C基。混合物於室溫攪掉30分。 眞2除去溶媒及H C1，冷凍乾燥後得產物化合物9 6爲白粉 末（40毫克，99%產率）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 NMR(400 MHz)(CDCl3)(y 1.28(t，J=7.2 Ηζ，3Η)，2.27-2.3l(m， 4H)，2.85-2.91(m，4H)，4.19(q, J=7.2 Hz,2H)，6.50(s，1H)，6.76(d， J=10Hz，lH)，6.85-6.89(m，2H)，7.〇i(d，J=8.8Hz，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.28(d，J=8.8 Hz，2H)。 實例5 9 4-[(3 -氟苯基）-六氫吡啶-4_基-甲基卜笨基·甲基胺基甲 酸乙酯（化合物100)之製借 於試驗管（13毫米X 1〇〇毫米）中，平行地以小規模進行醯 一 93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29T^jy 548271 A7 B7 五、發明説明（91 ) 胺氮之烷基化，典型之方法概要於下。 於化合物92(50毫克，〇.u毫莫耳）於CH2Cl2(1 5毫升） 中之溶液，加甲基碘（31毫克，〇·22毫莫耳）、Na〇H水溶液 (1.0¾升，2M)及硫酸四丁基铵（44毫克，〇· 13毫莫耳）。溶 液迴流1小時。冷卻至室溫後，分離CH2C12並蒸發。加醚 至殘留物’過濾除去碘化四丁銨。眞空除去醚得粗產物化 合物100爲澄清油。如上述以HC1於二崎虎中處理除去b〇C 基，冷凍乾燥後得產物爲白粉末（17毫克，42%產率）。 巾 NMR(400 MHz)(CDCl3)cn.23(t，J=7.2 Hz，3H)，2.27-2.33(m， 4H)，2.85-2.91(m，4H)，3.26(s，3H)，4.15(q，J=7.2 Hz，2H)，6.78(d， J=10 Hz, 1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.05(d，J=8.0 Hz，2H)，7.14(d， J=8.0 Hz，2H) 7.19-7.23(m，1H)。 實例6 0 4-[(l-芊基六氫吡啶_4_基）-(3 -氣苯基）-甲基〗-苯基-胺 基甲酸乙酯（化合物1 16)之製備 於試驗管（1 3毫米X 1 0 0毫米）中，平行地以小規模進行化 合物1 0 0之苄基化。典型之方法概要於下。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉加ΝΗ4ΟΗ(1Μ，0.5毫升）至化合物1〇〇之水溶液 (0.046毫莫耳）得化合物100之自由態鹼形式，並抽提於醚 中。眞空除去醚，得油，將其溶於CH2C12，以苄基溴 (0.14毫升，0.5M，於CH2C12*)及三乙胺（0.05毫升）處 理。溶液於室溫攪捽5小時。眞空除去溶媒。產物溶於水/ 乙腈/HC1(2:1:0.5M)及冷凍乾燥得產物化合物108爲白色 粉末。 _ - 94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐）"" ' 548271 A7 _B7___ 五、發明説明（92 ) 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 !H NMR(400 MHz)(CDC13)^ 1.28(t? J=7.2 Hz 3H)? 2.33-2.36(m? 4H)，2.38-2.46(m，4H)，3.51(s，2H)，4.19(q，J=7.2 Hz，2H)，6.50(s， 1H)，6.78(d，J=10 Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.05(d，J=8.0 Hz，2H) 7·19·7·30(ιη，7H)。 實例6 1 6 8 下面化合物亦依圖示8( a)-(c)中所述之合成途徑製造。 表1 實例 化合物 化學結構 特性化數據 I1 H NMR; 400 MHz (CDCl3)] 圖示 61 108 δ 1.17 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.28-2.35 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 4H),3.21 (s, 3H), 3.50 (s, 2H),4.10(q, J=7.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H),7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H)，7.2-7.3 (m, 8H) 8(c) 62 103 Η δ 1.21 (d, J=6.8Hz, 6H), 2.28 (t, J=5.6 Hz, 2H),2.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.25 (s, ?H), 4.93 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.04 (d,2H), 7.14 (d，2H)， 7.15-7.29 (m，2H) 8(b) 經 中 央 h 準 員 工 消 t 合 作 社 印 製 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 548271 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) 表1 (續） 實例 化合物 化學結構 特性化數據 i1 H NMR; 400 MHz (CDCl3)] (3示 63 107 Η δ 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.66 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.93 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H) 8(b) 64 102 Η S 2.27-2.33 (m, 4H), 2.88-2.90 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.79 (d, 10 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H) 8(b) 65 106 Η δ 1.13 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.27-2.33 (m? 4H), 2.88-2.90 (m, 4H), 3.67 (s，3H)， 3.68(q，J=6.8Hz，2H)，6.79 (d, 10 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m，2H)，7·06 (d，J二8.4 Hz, 2Η)，7·13 (d，J=8.4Hz，2H)， 7.20-7.25 (m, 1H) 8(b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94 ) 表1(續） 實例| 化合物 化學結構 特性化數據 []H NMR; 400 MHz (CDCl3)] 圖示 66 104 Η δ 1.13 (t，J=6.8Hz，3H)， 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.30-2.36 (m, 4H),2.91-2.93 (m,4H), 3.67 (q, J=6.8 Hz, 2H),4.13 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.79 (d, 10 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H),7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H) 8(b) 67 99 丫 Η δ 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.27-2.32 (m, 4H), 2.87-2.89 (m, 4H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.79 (d, 10 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H)，7.27 (d， J=8.4 Hz,'2H) 8(b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271

\ 發明説明（95 ) tl(續） 實例， 化合物 化學結構 ， 特性化數據 圖示 I1 H NMR; 400 MHz (CDCl3)] 68 98 5 2.27-2.31 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 8(b) 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), Η 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.28 (d， J=8.8 Hz, 2H) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 目前已知進行本發明之最佳方式，爲使用化合物6，7，9 ，10，12，26，27，34，39，44，58，59，62，69， 71，104，106及 109 〇 脣藥組合物 根據本發明之新穎化合物可以經口、肌肉内、皮下、局 部、鼻内、腹膜内、胸腔内、靜脈内、硬脊膜外、鞘内、 腦室内及注射入關節給藥。 較佳之給藥途徑爲經口、靜脈内或肌肉内<。 劑量依投藥之途徑、疾病之嚴重性、患者之年齡及體重 及其他由主治醫師當決定對特定患者最適當之各人之療法 及劑量時通常所考量者而定。 -98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 548271 A7 B7 五 、發明説明（96 供自本發明化合物製備醫藥組合物用，惰性，醫藥上可 接又之載劑可爲固體或液體。固體形式製劑包括散劑、鍵 劑、分散用粒劑、膠囊劑、扁囊劑及栓劑。 固體載劑可爲一種以上之物質，其亦可作用爲稀釋劑、 橋味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩散劑 ;其亦可爲包膠物質。 於散劑中，載劑爲細合之固體，其與細分之活性組份混 合。於錠劑中，將活性組份與具必要之黏合性質以適宜比 例之載劑混合’再緊壓成所須之形狀及大小。 供製備栓劑組合物，首先將低熔點之蠟如脂肪酸甘油酯 與可可脂之混合物熔化，再藉例如攪摔，將活性成分分散 其中。再將溶化之均句混合物倒入習用之尺寸之塑模，並 令冷卻及固化。 適宜之載劑爲MgS〇3、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 、低熔點壞、可可脂之類。 醫藥上可接受之鹽爲乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯酸鹽、碳酸 氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙酸鈣、camsylate、碳酸鹽 、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、 edisylate、酸基烴酸鹽、乙續酸鹽、富馬酸鹽、 glucaptate、葡糖酸鹽、魏胺酸鹽、乙醇基對胺苯胂酸鹽 、己基間苯二驗鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、 羥基莕酸鹽、碘化物、2 -羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸 鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴 _____- 99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X一297公赛) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、napsylate、确 酸鹽、巴莫酸鹽（embonate)、冷酸鹽、_酸鹽/二轉酸鹽 、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、三乙 硤酸鹽（triethiodide)、benzathine、氯普魯卡因鹽、膽 鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、甲麩胺鹽（megluniine)、 普魯卡因鹽、銘、萄、I里、鐵、钟、鈉及鋅鹽。 較佳之醫藥上可接受之鹽爲鹽酸鹽及檸檬酸鹽。 用詞組合物意指包括活性組份與作爲载劑之包膠物質提 供膠囊之調配物，於其中活性组份（有或無其他載劑）由載劑 包用’載劑因此與活性組份缔合。類似地，包括扁囊劑。 錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊劑可用爲適宜口服之固體劑 形〇 液體形式包括溶液劑、懸浮液及乳液，活性化合物之滅 菌水或水-丙二醇溶液可提爲適宜腸外給藥用之液體製劑之 實例。液體組合物亦可於水性聚乙二醇溶液中調配成溶液。 口服用之水溶液可藉溶解活性組份於水中，且若須要加 適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑製備。供口服之水 性懸浮液可藉分散組分之活性組份於水與黏性物質如天然 合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及已知於醫 藥調配技藝之其他懸浮劑而製備。 i 較佳地，醫藥組合物以單位劑量形式，以此形式，將組 合物分成含適當量之活性組份之單位劑量。單位劑量形式 可爲包裝之製劑，該包裝含分立量之製劑，例如包裝之鉸 _______ - 100 - 本紙張尺度適财®"5*^5^ CNS ) A4規格（210X297公釐) ' '—-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

548271 五、發明説明（98 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑、膠囊及於小瓶或安瓶中之散劑。單位劑量形式亦可爲 膠囊、爲囊劑或錠劑本身，或其可爲適當數目之此等包裝 形式之任一者。 生物學許估 A)活體外模1 細胞培養 令表現選殖之人類A，d及％受體與新黴素抗性之人類 293 S細胞生長於37°C及5%C02下於含不含鈣之DMEM 10/〇FBS ’ 5/〇BCS ’ 0.1%piuronic f-68 及 600 微克 / 毫 升基因黴素（geneticin)之振搖瓶中之懸浮液。 膜製備物 細胞成片狀沈殿，並再懸浮於溶胞作用緩衝液（5〇mM Ttis，pH 7·0，2·5 mM EDTA，在使用前將 PMSF 自乙醇 中之0· 1M貯存液加至〇 lmM)，於冰上培養15分，再與 polytron均一化歷3〇秒。將懸浮液於4。〇以1〇〇〇g(最大）旋 轉1 0分。保留上清液於冰上，將片狀沈澱再懸浮且如前旋 轉。得自兩次旋轉之上清液合併，再以46,〇〇〇g(最大）旋轉 3〇为°片狀沈澱再懸浮於冷Tris緩衝液（5〇mM Tris/ci， P · 〇)再旋轉。取後之片狀沈澱再懸浮於膜緩衝液 (5 0mM Tris，0.32M蔗糖、pH 7.0)中，於聚丙烯管中之 4刀（1¾升）於乾冰/乙醇中冷凍，並貯吟_7〇 π至使用時 。蛋白質濃度以經修飾之L〇wry測定與81)8決定。 結合測定 舲膜於37 C解凍，於冰上冷卻，通過25計量針3次， 稀釋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 ---____ - 101 一 本紙張尺度制中國國家^7^7^格（2ι〇χ^^釐y 54827ι Α7 Β7 i、發明説明（99 ) 於結合緩衝液（50 mM Tris，3 mM MgCl2，1毫克/毫升 BSA(Sigma A_7888) ; ΡΗ 7·4，其通過 0.22 m 濾膜後過 濾後貯於4°C，且於其中已新加5微克/毫升抑肽酶，10"M bestatin、10 diprotin A，無 DTT)。將 100 微升（對 於蛋白質爲微克，參見表1)之部分加至含100微升之適當之 放射性配位體（參見表1 )及1 〇 〇微升之各種濃度之試驗肽之 冰凍之12X75毫米聚丙烯管，分別無及有10 “Μ那諾松存 在下測定總（TB)及非特異性（NS)結合。將管子渦旋及於25 C培養6 0 - 7 5分，其後將内容物快速眞空過滤，並以約丨2毫 升/管子冰凍之洗滌緩衝液（50 mM Tris，pH 7.0，3 mM MgCh)通過預先浸泡於〇· 1%聚伸乙亞胺至少2小時之 GF/B濾膜（Whatman)洗，於浸泡該濾膜於含6_7毫升閃爍 液之迷你小瓶至少12小時後，以θ計數器測量濾膜上保留 之放射活性（dpm)。若測定係建立於96處深孔洞板時，過 濾係於9 6處PEI浸泡之單-濾膜上，彼等係以3 X 1亳升洗滌 缓衝液洗過，且於烘箱55°C下乾燥2小時。濾板於加50微升 MS -20閃燦液/孔洞後’於T〇pc〇unt(Packard)中計數。 數據分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將特異性結合（SB)計算爲TB-NS，且於各種試驗肽存在 下之S B表示爲對照組S B之百分比。對於特異性代替結合之 放射性配位體中之配位體之1C5〇値及Hi 11係數（nH)係自邏 輯還點圖（logit plots)或曲線配製程式如Ligand， GraphPad Prism, SigmaPlot，或 ReceptorFit 計算。Κ! 値係自Cheng-Prussoff方程式計算。IC5〇，Ki及ηΗ之平均 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 548271 Α7 Β7 五、發明説明（100 ) 値土 S · E · Μ .値之報告係對於至少3個位移曲線中測試之配位 體。 受體飽和實驗 放射性配位體KcT値之測定係藉由以濃度範圍由評估之Κβ 之0·2至5倍（若所須之放射性配位體之量爲可行的，高達1() 倍）之適當之放射性配位體，對細胞膜進行結合測定。將特 異性放射性配位體結合表示爲微微莫耳/毫克膜蛋白。個 別實驗之Κ β及B m a X之値係根據一邵位模式，自得自個別之 特異性結合（B)對nM自由態（F)放射性配位體之非線性配合 而得。 B )生物學模式（活體内模式） 弗羅因德氏（Freund’s)完全佐劑（FCA)，及於大鼠之坐 骨神經環帶引發之機械刺激異動力（MECHANO-ALLODΥΝΙΑ) 動物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用雄Sprague-Dawley 鼠（Charles River，St_Constant，加拿大） 於手段時，稱重175-200克。將彼等以3隻一群飼養於維持 怪溫於20 C，具12: 12小時亮/暗循環之空間，並自由接近 食物及水。抵達於，令動物於手術前使適應環境至少2天。 此實驗由適當之醫學道德委員會核准供動物研究用。 實驗方法 弟羅因德氏完全佐劑 將大鼠首先於氟烷室中麻醉，其後，將1〇微升FCA皮下 注射於左腳之背面區，於第二及第三外趾之間。再令動物 (匚奶）八4規格（210、乂297公釐） 548271 A7 B7 五、發明説明（101 ) 於彼等所住之籠子中觀察下，自麻醉恢復。 坐骨神經環需 根據Mosconi及Kruger( 1 996)所述方法，製備動物，大 鼠以氯胺酮/甲苯P塞畊之混合物腹膜内注射（2毫升/公斤） 麻醉並以其右側放置，再沿著左股骨之外侧方面之軸做切 片。將上面四頭肌之肌肉撥開現出坐骨神經，於其上將塑 膠環帶（PE-60管，2毫米長）繞著。再以3-0絲缝線，以2層 將傷口閉合。 使用VON FREY試驗測定機械刺激異動力（MECHANO-allodynia ^ 於08 :00與16: 00之間，用Chap lan等所述方法（1994)進 行試驗。將大鼠置於放在鐵絲網底上端之Plexiglas籠子内 ，其使得以接近足掌，且令習慣10-15分。測試區爲足底中 間左後足掌，避免較不敏應之足墊。將足掌與一組8條具對 數增加堅硬度（0.41，0.69，1.20，2.04，3.63，5.50, 8.51 及 15.14 克；Stoelting III，USA)之 Von Frey 毛接觸 。Von Frey毛從垂直於足底之網底下，以充分力量施加， 使對足掌造成微扭曲，並維持約6 - 8秒。若足掌很快的抽回 表陽性的反應。移去毛後立刻退縮亦認爲爲陽性反應。移 動被認爲爲模稜兩可之反應，於此情形，重複刺激。 試驗計畫書 對於FCA處理組，於手術後第1天及對坐骨神經環帶組於 手術後第7天，對動物測試。使用D i X ο η之上一下法（1 9 8 0 ) 決定50%抽回閾。測試以2.04克毛開始，其爲整組之中間 ___ - 104 - 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再, i % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 A7 ___ B7 五、發明説明（l〇2 ) 。刺激總是以連續方式提供，不論上升或下降。於對最初 選擇之毛無足掌抽回反應，提供更強之刺激；於足掌抽回 之情形’選擇下一個較弱之刺激。由此方法之最適之閾計 算須要緊接50%閾之鄰近之6個反應，且當反應第一個變化 發生時，例如第一次越過閾時，開始計數此6個反應。於閾 落在刺激之範圍外之情形，分別指定爲15.14(正常靈敏度） 或〇.41(最大異動力（&11〇(1丫111(：))之値。用習用法將所得之 1%性及陰性反應之類型列表，X =無抽回；〇 =抽回，及用下 式内插50%抽回閾： 50%(克）閾= 10(Xf+h)/l0,000 式中Xf=所用最後一 von Frey毛之値（對數單位）；k=表値（ 得自Chaplan等（1994)，對於陽性/陰性反應之類型；及& = 於刺激之間之平均差異（對數單位）。於此，Θ =〇224。 根據Chaplan等，1 9 9 4，將von Frey閾轉化成最大可能作用 之百分比（％MPE)。下式用來計算％厘卩£ ·· %MPE= 經藥物處理之閾(克)-異動力(allodynia)閾(克）X 1〇〇 對照組之閾(克)-異動力(allodynia)閾(克） 試驗物質之投予 在von Frey試驗前，以試驗物質注射（皮下、腹膜内或經 口）大鼠’試驗化合物投予與v 0 n F r e y試驗之間之時間，依 試驗化合物之性質而定。 定義: 下面縮寫具指示之意義： -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐；） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 548271 A7 B7 五、發明説明（l〇3 ) A c =乙S&基 Ar=芳基 t-BOC=第三丁氧羰基 t-Bu=第三丁基

Et=乙基 iPr=異丙基

Me=甲基

Ph=苯基

Pr=丙基 r. t.=室溫 TFA =三氟乙酸 T H F =四氬吱喃 TMEDA = N，N，N’，N’_四甲基乙二胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------·.裝------訂----------^~ "7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1公告 - 申請曰期 86. 12· 08 案 號 086118465 類 別

A

7 9 J. IT 黑_』專利説明書 _ 發明 、·脅型名稱 中 文 具有止痛功效之新穎環外雙鍵之六氫P比淀衍生物 英 文 "NOVEL PIPERIDINE DERIVATIVES HAVING AN EXOCYCLIC DOUBLE BOND WITH ANALGESIC EFFECTS11 姓 名 國 籍

發明， 創作A 住、居所 1. 丹尼爾戴拉米 2. 艾德華羅伯滋 3. 洪陽魏 1.3.均加拿大 2.英國 1·加拿大魁北克聖拉薩市查伯尼奥路793號 2·加拿大魁北克聖拉薩華德爾市查特拿中心2541號 3.加拿大魁北克皮耶非德市安東尼—法根路1775〇號

姓 名 (名稱） 加拿大商亞斯托製藥公司 國 籍 裝 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 加拿大 加拿大安大略省密西蘇格市中門路1QQ4號 格拉德· P ·麥克德爾

Claims (1)

1. 548271 第086118465號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年6月) 中^範^圍丨公 A8 BB C8 D8

   修在本β補先 1 · 一種式（I)化合系，及 異構物，Α…已 式（I)化合物醫藥上可接受之鹽及其 ⑴ I R- R1係選自 (i )氫； (Π )分支或直鏈CVC6烷基； (i i i) C i - C 6 烯基； (iv )(：3-(：8環烷基； (V )c4-c8環燒基健基，其中嫁基為Cl_C2境基且環燒 基為C 3 - C 6壤坑基， (Vi )苯基及以i或2個獨立選自氯’ C Hs ， -(CH2)pCF3(其中P為0，1或2)及齒素之取代基 加以取代之苯基； (vii) <CH2)2

   或一H；CH2)2 —N

   (viii) (Ci-Cz烷基）-苯基5其中該苯基可為未取代或獨 立地以1或2個獨立選自氫’ CH3，-(CH2)pCF3(p為 O:\50\50348.920613 DOC\ 5\LAN 丨丨· , Μ I -------------- - 丨丨 .......... 1 I，··，-册 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規袼(210 X 297公釐） 548271 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 1或2)及卣素之取代基進行取代；及 IX 〇

   18 R _Rie 其中，Ri9個別且獨立為氫，Cl-C6烷基或C C6晞基； A係選自

   其中R8及R9係個別且獨立地為烷基； (ϋ ) ΎΝχ^ 其中R12係選自11及(：1-€6烷基，且尺13為<^-(：6燒 氧基； 111 qX〇c 其中Q為飽和之5 -或6 -員雜環，其具5或6個選自 2- O:\50\50348-920613 DOC\ 5XLAN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 548271 A8 B8 C8 D8 六、 申請專利範！S C，N及0之原子； Β係選自 (i)苯基及以1或2個獨立選自氫，CH3，鹵素， C F 3，C ! - C 6燒氧基，輕基’硝基’胺基’ C ! - C 6 烷基硫之取代基加以取代之苯基； (ϋ )

   CH3 (iii)萘，嗓，苯並T7夫喃，p奎琳，p塞吩。 2 ·根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中 Q係選自嗎淋，六氫P比淀及p比哈淀； R1係選自氫，分支或直鏈Ci-c4烷基，c3-c5環烷基；且 B係選自苯基，莕基，吲哚基，苯並呋喃基，喹啉基。 3.根據申請專利範圍第2項之式（I)化合物，其中 A為

   其中 R8及R9皆為乙基； R1係選自氫，甲基，乙基，-CH2CH = CH2，-CH2-環丙 -3 O:\50\50348-920613 D0C\5\LAN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548271 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基，-CH2-苯基； B係選自苯基，莕基，吲哚基，苯並呋喃基，喹啉基。 4.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其為下列任何一 者：

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 548271 A8 B8 C8 D8 甲請專利範圍

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

   0: ·.5ϋ\5ΰ348-92ϋ613 DOC\ 5\L.AN ' 6 548271 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 548271 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   O:\50\5034S-920613 DOC\ 5\LAN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548271 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   O:\50\50348-920613 DOC\ 5VLAN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 548271 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 〇

   N E Η〇

   N ^2 B Η 9 O:\50\50348-920613 DOC\ 5\LAN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548271 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範_

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 >< 297公釐） 548271 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍

   548271 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B CD

   ΟΪ

   ^Hno 〇

   〇Λ50\50348-920613 DOC\ 5\LAN 12-

   本絶張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548271 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   O:\50\50348-920613 DOC\ 5\LAN 13

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 548271 A8 B8 C8 D8 — 1 _ 申凊專利範圍

   •根據申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I)化合物，係 為其鹽酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽或檸檬酸鹽之形式。 6 ·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之式（I)化合物，其 係供用於疼痛治療。 ^ 7·根據申請專利範圍第6項之式（I)化合物，其中該治療為疼 痛處理。 ' 8·根據申請專利範圍第6項之式（I)化合物，其中該治療係針 對脊髓損傷。 9·根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其係用於製造供 治療疼痛之藥劑。 1〇·根據申請專利範圍第1項之式（j)化合物，其係用於製造供 治療脊髓損傷之藥劑。 11 ·根據申请專利範圍第1項之式（I)化合物，其係用於作為診 斷其中存在或涉及該典型病之鴉片樣受體之退化或機能 O:\50\50348-920613 D〇C\ 5\L^N - 1 4 - ϊ— *「_ , ΤΜίΠΊΐι ι,ιιιιιμι^"! m .fTLMdTCTgsrfuT—! _ ”. . . . _τ·-一-· ,— 冬紙張〜度通用中國國家標準(C；NS) A4規格(210 x 297公釐） 548271

   不全之疾病狀態之診斷劑。 12·—種用於診斷其中存在或涉及該典型病之鶊片樣受體之 退化或機能不全之疾病狀態之診斷組合物，其係包含 請專利範圍第1項之式（1)化合物。 " 13. - ：用於治療疼痛之醫藥組合物，其係包含申請專利範 圍第1項义式（I)化合物作為活性成分，及藥理上與醫藥上 可接受之載劑。 14. 一種製備申請專利範圍第i項之式（1)化合物之方法，其係 精由 a)將式（I)之酮 X NIR 式中R如申請專利範圍第1項之式（1)中所定義，及χ為 游離基’與式（j)或（k)之有機金屬試劑反應 0)或 8. Μ (k) 式中A與B如申請專利範圍第1項之式（1)中所定義，及 Μ為金屬基； 〇：\： 50\50348-920613 D〇C\ ^ 15- 格（210^97公董ί 2 8 54

   化合物 其中該反應係於溶媒存在或不存在下進行，得式（^ ) V6

   \^/ (h N1R 式中A，B及R1如申請專利範圍第i項之式（ι)中所定 義，且其中R1亦可為第三丁氧羰基； b)將式（h)化合物脫水，得申請專利範圍第i項之式（1)化 合物。 15·—種式（h)化合物， A B 0H (h) N I Boc 式中A及B如申請專利範圍第1項之式（1)所定義。 16· —種根據申請專利範圍第丨4項之步驟a)之式（h)化合物 其中 O:\50\50348-920613 DOC\ 5\LAN -16- ‘ ... .......................................... 本欽張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 >< 297公釐) 548271 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   Ch) R A為

   裝 式中R8及R9皆為乙基。 17.根據申請專利範圍第1 6項之化合物，其為下列任何一者 訂 2N E

   2N t E

   7 本氮張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548271 申請專利範圍

   〇 Ci 8 8 8 8 A B c D

   Et#

   Et^

   Ο

   F 及 O:\50\50348-920613 DOO 5\LAN 18-

   L__„_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548271 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   -19- O:\50\50348-920613 DOC\ 5\LAN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)