DE60309913T2 - BICYCLISCHE BENZAMIDVERBINDUNGEN ALS FüR DIE BEHANDLUNG NEUROLOGISCHER KRANKHEITEN GEEIGNETE HISTAMIN-H3-REZEPTORLIGANDEN - Google Patents

BICYCLISCHE BENZAMIDVERBINDUNGEN ALS FüR DIE BEHANDLUNG NEUROLOGISCHER KRANKHEITEN GEEIGNETE HISTAMIN-H3-REZEPTORLIGANDEN Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Benzamidderivate mit pharmakologischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, welche sie enthalten und ihre Verwendung bei der Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen.
  • WO 02/76925 (Eli Lilly), WO 00/06254 (Societe Civile Bioprojet), WO 01/66534 (Abbott Laboratories) und WO 02/12190 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc) beschreiben eine Serie von Verbindungen, von denen beansprucht wird, dass sie Histamin-H3-Antagonisten sind. WO 02/094788 (Eli Lilly und Company) beschreibt eine Serie von substituierten Tetrahydrochinolinderivaten, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung von Krankheiten, die mit aberranten physiologischen Reaktionen auf endogenes Östrogen assoziiert sind, nützlich sind. WO 01/23374 (SnithKline Beecham plc) beschreibt eine Serie von Piperazinderivaten als 5-HT1B-Antagonisten, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung von Störungen des ZNS nützlich sind. WO 98/40385 (Novo Nordisk) beschreibt eine Serie von Tetrahydrothienopyridinderivaten, von denen beansprucht wird, dass sie bei Krankheiten, die mit den metabolischen Wegen von Glucose in Zusammenhang stehen, nützlich sind. WO 95/34540 und JP 09221476 (beide Otsuka Pharm Co) beschreiben eine Serie von heterocyclischen Benzoderivaten als Modulatoren von Vasopressin oder Oxytocin, von denen beansprucht wird, dass sie bei einer Vielzahl von Störungen nützlich sind. WO 01/66520 (Ono Pharm Co) beschreibt eine Serie von Indolderivaten als Antagonisten von Prostaglandin D, von denen beansprucht wird, dass sie bei allergischen Krankheiten, Pruritus und cerebrovaskularer Krankheit nützlich sind.
  • Der Histamin-H3-Rezeptor wird überwiegend im Zentralnervensystem (ZNS) von Säugern exprimiert, mit minimaler Expression in peripheren Geweben, mit Ausnahme auf einigen sympathischen Nerven (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177–183).
  • Aktivierung von H3-Rezeptoren durch selektive Agonisten oder Histamin führt zur Inhibition der Freisetzung von Neurotransmitter aus einer Vielzahl unterschiedlicher Nervenpopulationen, einschließlich histaminergen und cholinergen Neuronen (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128–137). Zusätzlich haben in vitro und in vivo Studien gezeigt, dass H3-Antagonisten die Freisetzung von Neurotransmitter in Hirnbereichen, wie dem cerebralen Cortex und Hippocampus erleichtern kann, was für die Wahrnehmung wichtig ist (Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, Hsg. Leurs und Timmerman, S. 255–267, Elsevier Science B. V.). Darüber hinaus, haben etliche Berichte in der Literatur die Wahrnehmungs-verbessernden Eigenschaften von H3-Antagonisten (z. B. Thioperamid, Clobenpropit, Ciproxifan und GT-2331) in Nagetiermodellen gezeigt, einschließlich der Aufgabe mit fünf Wahlmöglichkeiten, Objekterkennung, Elevated Plus Maze, Erfassen einer neuen Aufgabe und passive Vermeidung (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147–155). Diese Daten legen nahe, dass neue H3-Antagonisten und/oder inverse Agonisten, wie die gegenwärtige Serie zur Behandlung von Wahrnehmungsbeeinträchtigungen bei neurologischen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit und damit in Zusammenhang stehenden neurodegenerativen Störungen, nützlich sein könnten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einer ersten Ausführungsform eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
    Figure 00020001
    wobei:
    R1 und R2 unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Halogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkoxy, Polyhalogen-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfnyl, C1-6-Alkylsulfonyloxy, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Arylsulfonyl-C1-6-alkyl, Aryloxy, -CO-Aryl, -CO-Heterocyclyl, -CO-Heteroaryl, C1-6-Alkylsulfonamido-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkylamido-C1-6-alkyl, Arylsulfonamido, Arylaminosulfonyl, Arylsulfonamido-C1-6-alkyl, Arylcarboxamido-C1-6-alkyl, Aroyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkanoyl, oder einen Rest NR15R16, -NR15CO-Aryl, -NR15CO-Heterocyclyl, -NR15CO-Heteroaryl, -CONR15R16, -NR15COR16, -NR15SO2R16 oder -SO2NR15R16 darstellen, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen;
    wobei Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste von R1 und R2 gegebenenfalls mit einem oder mehr (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, welche gleich oder voneinander verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Oxo, CF3, OCF3, CN, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyloxy, C1-6-Alkylamido oder C1-6-Alkylsulfonamido;
    a und b unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen, so dass a und b nicht beide 0 darstellen können;
    = eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
    R3 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Trifluormethyl ist;
    m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, so dass wenn p eine ganze Zahl von größer als 1 ist, zwei Reste R1 stattdessen verbunden sein können, um einen Heterocyclylrest zu bilden;
    R4-(CH2)q-NR11R12 oder einen Rest der Formel (i)
    Figure 00030001
    darstellt,
    wobei q 2, 3 oder 4 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mit N verbundenen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Resten R17, darstellen;
    R13 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -C1-6-Alkylaryl oder Heterocyclyl darstellt;
    R14 und R17 unabhängig voneinander Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, OH, Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxy darstellen;
    f und k unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen;
    g 0, 1 oder 2 ist und h 0, 1, 2 oder 3 ist, so dass g und h nicht beide 0 sein können;
    mit der Maßgabe, dass wenn a 0 darstellt, b 2 darstellt, = eine Einfachbindung ist und m 1 darstellt, R2 einen Rest darstellt, der von dem gegebenenfalls substituierten Phenyl verschieden ist;
    oder Solvate davon.
  • Alkylreste, ob allein oder als Teil eines anderen Rests, können geradkettig oder verzweigt sein, und die Reste Alkoxy und Alkanol sollen gleichermaßen interpretiert werden. Der Begriff „Halogen", wird hierin verwendet, um einen Rest, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu beschreiben, außer es ist anderweitig angegeben, und der Begriff „Polyhalogen", wird hierin verwendet, um eine Einheit, enthaltend mehr als eines (z. B. 2–5) der Halogenatome, zu bezeichnen.
  • Der Begriff „Aryl" schließt einzelne oder kondensierte Ringe ein, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, zum Beispiel, Phenyl, Naphthyl und Tetrahydronaphthalinyl.
  • Der Begriff „Heterocyclyl" soll einen 4–7 gliedrigen monocyclischen gesättigten oder teilweise ungesättigten aliphatischen Ring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff oder Stickstoff, bedeuten. Geeignete Beispiele für derartige monocyclische Ringe schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, 1,3-Dioxolan, Diazepanyl und Azepanyl ein.
  • Der Begriff „Heteroaryl" soll einen 5–7 gliedrigen monocyclischen aromatischen oder einen kondensierten 8–11 gliedrigen bicyclischen aromatischen Ring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bedeuten. Geeignete Beispiele für derartige monocyclische aromatische Ringe schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyridyl ein. Derartige Beispiel für derartige kondensierte aromatische Ringe schließen benzokondensierte aromatische Ringe, wie Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Indolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl und dergleichen ein.
  • Vorzugsweise stellt m 0 oder 1, stärker bevorzugt 0 dar.
  • Vorzugsweise stellt p 0, 1 oder 2, stärker bevorzugt 0 oder 1, besonders 0 dar.
  • Falls anwesend, ist R1 vorzugsweise Halogen (z. B. Fluor, Brom oder Chlor), Hydroxy, Cyano, Nitro, -NR15R16 (z. B. NH2), -NR15COR16 (z. B. -NH-Acetyl), Polyhalogen-C1-6-alkyl (z. B. CF3), Heterocyclyl (z. B. Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Oxo-Resten), C1-6-Alkyl (z. B. Methyl), C1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy), C1-6-Alkylsulfonyl (z. B. -SO2Me), C1-6-Alkylsulfinyl (z. B. -SOMe), C1-6-Alkanoyl (z. B. -COMe), Arylsulfonamido (z. B. -NHSO2Ph), Arylaminosulfonyl (z. B. -SO2NHPh), -NR15SO2R16 (z. B. -NHSO2Me), -SO2NR15R16 (z. B. SO2N(Me2)) oder -CO-Heterocyclyl (z. B. -CO-Morpholinyl oder -CO-Pyrrolidinyl).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt p 2 dar und beide Reste R1 sind miteinander verbunden, um einen Heterocyclylrest (z. B. 1,3-Dioxolan) zu bilden.
  • Falls anwesend, ist R1 stärker bevorzugt Halogen (z. B. Fluor); oder Cyano, besonders Fluor. Falls anwesend, ist R2 vorzugsweise C1-6-Alkyl (z. B. Methyl), Aryl-C1-6-alkyl (z. B. Benzyl), Aryl (z. B. Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten OMe oder Isopropyl-SO2) oder Heteroaryl (z. B. Thienyl).
  • Falls anwesend, ist R3 vorzugsweise Halogen (z. B. Chlor) oder Polyhalogen-C1-6-alkyl (z. B. 2-CF3), stärker bevorzugt Chlor (z. B. 2-Chlor).
  • Wenn b 0 ist, ist a vorzugsweise 1, wenn b 1 ist, ist a vorzugsweise 0, 1 oder 2 und wenn b 2 ist, ist a vorzugsweise 0.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, wobei a 1 ist und b 0 oder 1 ist oder a 0 ist und b 1 ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, wobei a 1 ist und b 0 ist. Vorzugsweise ist = eine Einfachbindung.
  • Vorzugsweise stellt n 0 oder 1, stärker bevorzugt 0 dar.
  • Vorzugsweise liegt -O-R4 am Phenylrest an der Position 4 vor.
  • Wenn R4 einen Rest der Formel (I) darstellt, stellt f vorzugsweise 0 dar, stellt h 1 dar, stellt g 2 dar, stellt k 0 dar und stellt R13 C1-6-Alkyl (z. B. Isopropyl) oder C3-8-Cycloalkyl (z. B. Cyclobutyl) dar. Stärker bevorzugt stellt, wenn R4 einen Rest der Formel (I) darstellt, f 0 dar, stellt h 1 dar, stellt g 2 dar, stellt k 0 dar und stellt R13 C3-8-Cycloalkyl (z. B. Cyclobutyl) dar.
  • Vorzugsweise stellt R4-(CH2)q-NR11R12 dar.
  • Vorzugsweise ist q 3.
  • Vorzugsweise stellt NR11R12 einen heterocyclischen Rest, stärker bevorzugt unsubstituiertes Piperidin dar.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Beispiele E1–E65 wie nachstehend gezeigt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen:
    N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]isoindolin;
    N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-benzoyl]-5-fluorisoindolin;
    N-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}isoindolin; und
    N-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolin;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]isoindolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit Säuren, wie herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Säuren, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Sulfat-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein- und Methansulfonsäure, bilden. Salze, Solvate und Hydrate von Histamin-H3-Rezeptorantagonisten oder inversen Agonisten bilden daher eine erfindungsgemäße Ausführungsform.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, in stereoisomeren Formen zu existieren. Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere dieser Verbindungen und die Gemische davon, einschließlich Racematen, umspannt. Tautomere bilden ebenfalls eine erfindungsgemäße Ausführungsform.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00070001
      mit einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00070002
      oder einem geschützten Derivat davon, wobei R1, R2, R3, R4, a, b, m, n und p wie vorstehend definiert sind und L OH oder eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom, wie Chlor) ist; oder
    • (b) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wobei R4-(CH2)q-NR11R12 darstellt, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00070003
      wobei R1, R2, R3, a, b, m, n, p und q wie vorstehend definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Brom) darstellt, mit einer Verbindung der Formel HNR11R12, wobei R11 und R12 wie vorstehend definiert sind, umfasst; und gegebenenfalls anschließend
    • (c) Entschützen einer Verbindung der Formel (I), welche geschützt ist, und gegebenenfalls anschließend
    • (d) gegenseitiges Umwandeln in andere Verbindungen der Formel (I).
  • Verfahren (a) umfasst typischerweise Halogenierung der Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid), gefolgt von Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder ein Festphasen-geträgertes Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Verfahren (a) kann ebenfalls typischerweise Aktivierung der Verbindung der Formel (II) mit einem Kupplungsreagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem Festphasen-geträgerten Carbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, gefolgt von Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III), umfassen. In einer anderen Ausführungsform kann Verfahren (a) die Aktivierung von (II) durch Bildung eines geeigneten Esters, wie ein Pentachlorphenylester, einbeziehen, gefolgt von Umsetzung mit einem mit N-Benzylgeschützten Analogon von (III) in Gegenwart von Poly(methylhydrosiloxan) und Palladiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol.
  • Verfahren (b) wird typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (wie 1-Butanol) bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt.
  • Bei Verfahren (c) können Beispiele für Schutzgruppen und die Mittel für ihre Entfernung in T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991) gefunden werden. Geeignete Aminschutzgruppen schließen Sulfonyl (z. B. Tosyl), Acyl (z. B. Acetyl, 2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl) und Arylalkyl (z. B. Benzyl) ein, die durch Hydrolyse (z. B. unter Verwendung einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure) oder reduktiv (z. B. Hydrogenolyse eines Benzylrests oder reduktive Entfernung eines 2',2',2'-Trichlorethoxycarbonylrests unter Verwendung von Zink in Essigsäure) soweit erforderlich entfernt werden. Andere geeignete Aminschutzgruppen schließen Trifluoracetyl (-COCF3) ein, die durch basenkatalysierte Hydrolyse oder durch einen an ein Festphasenharz gebundenen Benzylrest, wie an ein Merrifieldharz gebundener 2,6-Dimethoxybenzylrest (Ellman-Linker), der durch säurekatalysierte Hydrolyse, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure, entfernt werden.
  • Verfahren (d) kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie Epimerisation, Oxidation, Reduktion, Alkylierung, nucleophile oder elektrophile aromatische Substitution, Esterhydrolyse oder Amidbindungsbildung durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), wobei R4-(CH2)q-NR11R12 darstellt, können gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00090001
    wobei R3, n, q, R11 und R12 wie vorstehend definiert sind, P1 eine Schutzgruppe, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl darstellt, L1 und L2 unabhängig voneinander eine Abgangsgruppe, wie Halogen (z. B. stellt L1 Chlor dar und L2 stellt Brom dar), darstellen. Die -CO2H-Gruppe von Verbindungen der Formel (II)a können in -COL umgewandelt werden, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt mit zum Beispiel Halogenierung unter Verwendung von Thionylchlorid.
  • Schritt (i) umfasst typischerweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie 1-Brom-3-chlorpropan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
  • Schritt (ii) umfasst typischerweise die Behandlung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Amin der Formel HNR11R12.
  • Schritt (iii) umfasst eine Entschützungsumsetzung, welche zum Beispiel unter sauren Bedingungen mit Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden kann.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (VI) wie vorstehend definiert unter geeigneten Bedingungen (z. B. unter sauren Bedingungen mit HCl), geeigneterweise aktiviert (z. B. durch Umwandlung in das Säurechlorid mit Thionylchlorid), gefolgt von Behandlung mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), wobei R4-(CH2)q-N11R12 darstellt, können ebenfalls gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00100001
    wobei R3, n, q, R11 und R12 wie vorstehend definiert sind.
  • Schritt (i) umfasst typischerweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid.
  • Schritt (ii) umfasst typischerweise eine Hydrolyseumsetzung, zum Beispiel unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure.
  • Verbindungen der Formel (IV) können unter Verwendung eines analogen Verfahrens unter Verwendung von HO-(CH2)q-L3 hergestellt werden, wobei q wie vorstehend definiert ist, und L3 eine OH-Gruppe oder einen in eine Abgangsgruppe umwandelbaren Rest darstellt.
  • Verbindungen der Formel (II), wobei R4 einen Rest der Formel (I) darstellt, können auf eine ähnliche Weise zum vorstehenden Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), (V) und (VIII) sind entweder in der Literatur bekannt oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine Affinität auf für und sind Antagonisten und/oder inverse Agonisten des Histamin-H3-Rezeptors und es wird von ihnen erwartet, dass sie von möglichem Nutzen bei der Behandlung neurologischer Krankheiten, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Demenz, mit dem Alter in Zusammenhang stehender Gedächtnisdysfunktion, milder Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Wahrnehmungs-defizit, Epilepsie, neuropathischem Schmerz, Entzündungsschmerz, Migräne, Parkinson-Krankheit, Multipler Sklerose, Schlaganfall und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie; psychiatrischen Störungen, einschließlich Schizophrenie (besonders das Wahrnehmungsdefizit von Schizophrenie), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Depression und Sucht; und anderen Krankheiten, einschließlich Fettsucht, Asthma, allergischem Schnupfen, Verstopfung der Nase, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit und gastro-intestinalen Störungen sind.
  • Somit stellt die Erfindung ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein Therapeutikum bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen, insbesondere von Wahrnehmungsstörungen bei Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit und damit in Zusammenhang stehenden neurologischen Störungen, bereit.
  • Ferner wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen in Säugern, einschließlich Menschen, bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an den Leidenden umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehenden Störungen bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden, wenn in der Therapie verwendet, gewöhnlich in einem Standardarzneimittel verwendet. Derartige Zusammensetzungen können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung ferner ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehenden Störungen bereit, das die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel bereit, das die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Verbindungen der Formel (I) können in Kombination mit anderen Therapeutika, zum Beispiel Histamin-H1-Antagonisten oder Medikamenten, von denen beansprucht wird, als entweder krankheitsmodifizierend oder für die symptomatischen Behandlungen der Alzheimer-Krankheit nützlich zu sein, verwendet werden. Geeignete Beispiele für andere derartige Therapeutika können Mittel sein, von denen bekannt ist, dass sie die cholinerge Transmission modifizieren, wie 5-HT6-Antagonisten, M1-Muscarinagonisten, M2-Muscarinantagonisten oder Inhibitoren der Acetylcholinesterase. Wenn die Verbindungen in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder aufeinander folgend oder gleichzeitig auf eine zweckmäßige Weise verabreicht werden.
  • Somit wird in einer weiteren Ausführungsform eine Kombination bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, zusammen mit einem weiteren Therapeutikum oder Therapeutika.
  • Die vorstehend bezeichneten Kombinationen können zweckmäßigerweise für die Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorliegen und daher umfassen pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Kombination wie vorstehend definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform. Die einzelnen Komponenten derartiger Kombinationen können entweder aufeinander folgend oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch vertragliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen den gleichen Krankheitszustand wirksam ist, kann die Dosis für jede Verbindung sich von derjenigen unterscheiden, die verwendet wird, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, welches durch Beimengung hergestellt werden kann, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck, wird gewöhnlicherweise für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Präparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Lösungen oder Suspensionen zur Infusion oder Zäpfchen sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im Allgemeinen bevorzugt.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisform sein und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel enthalten. Die Tabletten können gemäß normaler pharmazeutischer Durchführung wohlbekannter Verfahren überzogen werden.
  • Orale flüssige Präparate können zum Beispiel in Form von einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können in Form eines Trockenprodukts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung sein. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht wässrige Vehikel (welche Speiseöle enthalten können), Konservierungsmittel und, falls erwünscht, herkömmliche Aromastoffe und Farbstoffe enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Benutzung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einem sterilen Vehikel hergestellt. Die Verbindung kann, abhängig vom verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration, entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst werden und vor der Abfüllung in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle steril-filtriert und versiegelt werden. Vorteilhafterweise sind Hilfsstoffe, wie lokale Anästhetika, Konservierungsmittel und puffernde Stoffe im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen eingefroren werden, und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit Ausnahme dass die Verbindung im Vehikel suspendiert wird anstelle von gelöst wird und Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid vor der Suspension in ein steriles Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise sind ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzung kann von 0,1 % bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-%, des Wirkstoffs, abhängig vom Verabreichungsverfahren, enthalten. Die Dosis der bei der Behandlung verwendeten Verbindung der zuvor erwähnten Störungen wird auf die übliche Weise mit dem Schweregrad der Störungen, dem Gewicht des Leidtragenden und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Allerdings können als eine allgemeine Richtlinie, geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 1,0 bis 200 mg, sein, und derartige Dosen können mehr als einmal am Tag, zum Beispiel zwei oder drei Mal am Tag, verabreicht werden. Eine derartige Therapie kann auf etliche Wochen oder Monate ausgedehnt werden.
  • Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Beschreibung 1 (Verfahren A)
  • Ethyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat (D1)
  • Ein gerührtes Gemisch aus Ethyl-4-(3-chlorpropoxy)benzoat (4,73 g) (D. A. Walsh et al. J. Med. Chem. 1989, 32 (1), 105), Piperidin (2,9 ml), Natriumcarbonat (3,1 g) und Kaliumiodid (162 mg) in 1-Butanol (50 ml) wurde bei 105°C 16 h lang erhitzt. Die Umsetzung wurde auf RT gekühlt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 50 ml), gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D1) (6,88 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 292 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,46 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,50 (6H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Beschreibung 1 (Verfahren B)
  • Ethyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat (D1):
  • Schritt 1: Ethyl-4-(3-chlorpropoxy)benzoat
  • Ethyl-4-hydroxybenzoat (60,0 g), 1-Brom-3-chlorpropan (71,37 ml) und Kaliumcarbonat (149,61 g) wurden unter Rückfluss in Aceton (1445 ml) über Nacht erhitzt. Dann ließ man das Umsetzungsgemisch auf RT abkühlen, es wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert [Silicagel; Stufengradient 0–5 % Ethylacetat/Hexan]. Reines Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Verbindung des Untertitels als ein klares Öl (70,0 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 243 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3) 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,2), 2,25 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
  • Schritt 2: Ethyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat
  • Ein gerührtes Gemisch aus Ethyl-4-(3-chlorpropoxy)benzoat (70,0 g), Piperidin (43,35 ml), Natriumcarbonat (45,36 g) und Kaliumiodid (2,37 g) in 1-Butanol (650 ml) wurde bei 105°C 16 h lang erhitzt. Die Umsetzung wurde auf RT gekühlt, mit EtOAc (1600 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 700 ml), gesättigter Salzlösung (700 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D1) (82,57 g) zu geben, welche MS- und 1H NMR-Spektren zeigten, die identisch zu jenen des durch D1 (Verfahren A) erhaltenen Produkts waren.
  • Beschreibung 2 (Verfahren A)
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2)
  • Eine Lösung aus Ethyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat (D1) (1,4 g) in konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde unter Rückfluss 1 h lang erhitzt, gekühlt und eingedampft, um die Titelverbindung (D2) (1,02 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 264 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,59 (1H, s), 10,25 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 3,05–3,52 (4H, m), 2,91 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,25–1,91 (6H, m).
  • Beschreibung 2 (Verfahren B)
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2)
  • Eine Lösung aus Ethyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat (D1) (82,57 g) in konzentrierter Salzsäure (750 ml) wurde unter Rückfluss 2 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, dann auf 5°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (D2) als einen weißen kristallinen Feststoff (75,30 g) zu ergeben, welche MS- und 1H NMR-Spektren zeigte, die identisch zu jenen des durch D2 (Verfahren A) erhaltenen Produkts waren.
  • Beschreibung 3
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3)
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (0,23 g) in Thionylchlorid (5 ml) wurde unter Rückfluss 1 h lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf ein Minimum eingedampft und aus DCM (3 × 10 ml) miteingedampft, um die Titelverbindung (D3) (0,24 g) als ein weißes Pulver zu geben.
  • Beschreibung 4
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzonitril (D4)
  • 4-Fluor-2-trifluormethyl-benzonitril (1,20 g) wurde in THF (20 ml) gelöst und 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol (0,91 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde auf 0°C gekühlt, und Kaliumhexamethyldisilazid (0,5 M Lösung in Toluol; 12,72 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei RT über Nacht gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit wässriger 1 N HCl (50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit verdünntem Ethylacetat (50 ml) gewaschen, dann mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8,0 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D4) als ein klares Öl (0,80 g), das beim Stehen auskristallisierte, zu geben.
  • Beschreibung 5
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzoesäure (D5)
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzonitril (D4) (0,80 g) wurde in konz. HCl (20 ml) gelöst und bei 135°C 24 h lang erhitzt. Konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung 36 h lang bei 135°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf ein Minimum eingedampft und mit 12,5 N Natriumhydroxidlösung behandelt, bis pH 12 erhalten wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat auf ein Minimum eingedampft. Konz. HCl wurde dann bis zu pH 1 zugegeben. Das Gemisch wurde eingedampft, und der feste Rest wurde einige Male mit Methanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, um die Titelverbindung (D5) als einen weißen Feststoff (0,90 g) zu geben.
  • Beschreibung 6
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzoylchlorid (D6)
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzoesäure (D5) (0,9 g) wurde in Thionylchlorid (20 ml) 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf ein Minimum eingedampft, dann mit DCM (3 ×) miteingedampft, um die Titelverbindung (D6) als einen weißen Feststoff (1,0 g) zu geben.
  • Beschreibung 7
  • N-Benzyl-5-fluorisoindolin (D7)
  • Eine Lösung aus Benzylamin (64,3 ml) und Triethylamin (164 ml) in Toluol (1 l) wurde zu 1,2-Bis(brommethyl)-4-fluorbenzol (164,1 g) (J. Org. Chem., 1988, 53, 1775–9) gegeben. Dieses Gemisch wurde dann 4 h lang unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann filtriert, und der Feststoff wurde mit Toluol (3 × 150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan (1 l) gelöst. Diese Lösung wurde aufeinander folgend mit einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat (1 l) und Wasser (0,5 l) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4), auf ein Volumen von 0,5 1 konzentriert und auf Eis gekühlt. Der nicht gewünschte Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat auf einen Rückstand eingedampft, der durch Chromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten aus Dichlormethan/Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung (D7) als ein Öl (49,3 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 228 (MH+), 1H NMR δ (CDCl3): 7,24–7,42 (5H, m), 7,07–7,12 (1H, m), 6,82–6,89 (2H, m), 3,89 (6H, br, s).
  • Beschreibung 8
  • 5-Fluorisoindolinhydrochlorid (D8)
  • Eine Suspension aus 20 % Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (4,0 g) und N-Benzyl-5-fluorisoindolin (D7) (44,6 g) in Ethanol (475 ml) und konz. Salzsäure (d = 1,18, 25 ml) wurde mit Wasserstoff bei 50 psi 18 h lang bei 45°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff zu geben, der mit Aceton (300 ml) 0,5 h lang gerührt und filtriert wurde, um die Titelverbindung (D8) als einen Feststoff (29,3 g) zu geben. 1H NMR δ (D6-DMSO): 10,0 (2H, br, s), 7,41–7,46 (1H, m), 7,15–7,29 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,46 (2H, s).
  • Beschreibung 9
  • N-Benzyl-4-fluorisoindolin (D9)
  • 3-Fluorxylol (5,67 g) wurde in die Titelverbindung (D9) (5 g) unter Verwendung des in D7 für N-Benzyl-5-fluorisoindolin beschriebenen Verfahrens umgewandelt. MS Elektrospray (+Ion) 228 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 6,82–7,42 (8H, m), 3,99 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,91 (2H, s).
  • Beschreibung 10
  • Pentachlorphenyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat (D10)
  • Eine gerührte Suspension aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (1 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit Oxalylchlorid (0,58 ml) und 10 % DMF in DCM (3 Tropfen) behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung eingedampft und dann aus DCM (2 × 10 ml) erneut eingedampft. Das Säurechlorid wurde in DCM (20 ml) erneut gelöst und mit Pentachlorphenol (0,89 g) und Triethylamin (1,02 ml) behandelt, dann 4 h lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) erneut gelöst, mit 5 % Natriumcarbonatlösung (10 ml), Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D10) (1,2 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 228 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 6,82–7,42 (8H, m), 3,99 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,91 (2H, s).
  • Beschreibung 11
  • N-Benzyl-5-methoxycarbonylisoindolin (D11)
  • 4-Methoxycarbonylxylol (5,16 g) wurde in die Titelverbindung (D11) (4,5 g) unter Verwendung des in D7 für N-Benzyl-5-fluorisoindolin beschriebenen Verfahrens umgewandelt. MS Elektrospray (+Ion) 268 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 7,14–7,91 (8H, m), 3,96 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,89 (2H, s).
  • Beschreibung 12
  • N-t-Butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylisoindolin (D12)
  • Ein Gemisch aus Di-t-butyldicarbonat (0,9 g) und N-Benzyl-5-methoxycarbonylisoindolin (D11) (200 mg) in EtOH (10 ml) bei RT wurde mit Poly(methylhydrosiloxan) (0,67 ml) und Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (50 mg, 20 % Pd) behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 5–20 % EtOAc in leichtem Petroleum 40–60] chromatographiert, um die Titelverbindung (D12) (0,64 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 278 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 7,94 (2H, m), 7,32 (1H, m), 4,72 (2H, s), 4,68 (2H, s), 3,92 (3H, s), 1,52 (9H, s).
  • Beschreibung 13
  • N-t-Butoxycarbonyl-5-carboxyisoindolin (D13)
  • Eine Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylisoindolin (D12) (2,11 g) in MeOH (10 ml) wurde mit 1 M NaOH behandelt und bei 60°C 1 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und das MeOH eingedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) gewaschen und mit 5 % Zitronensäure angesäuert und mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D13) (1,47 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 264 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 8,02 (2H, m), 7,35 (1H, m), 4,75 (2H, s), 4,71 (2H, s), 1,53 (9H, s).
  • Beschreibung 14
  • N-t-Butoxycarbonyl-5-aminocarbonylisoindolin (D14)
  • Ein Gemisch aus N-t-Butoxycarbonyl-5-carboxyisoindolin (D13) (240 mg), EDC (350 mg), HOBT (140 mg), Triethylamin (0,32 ml) und 0,880 Ammoniaklösung (1 ml) in DMF (10 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (10 ml) und 5 % Zitronensäure (10 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser (10 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml), Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D14) (154 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 263 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 7,73 (2H, m), 7,26 (1H, m), 6,88 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,69 (2H, s), 1,52 (9H, s).
  • Beschreibung 15
  • N-t-Butoxycarbonyl-5-cyanoisoindolin (D15)
  • Eine Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-5-aminocarbonylisoindolin (D14) (140 mg) in Pyridin (3 ml) bei RT wurde mit 4-Toluolsulfonylchlorid (305 mg) behandelt und dann über Nacht gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in EtOAc (10 ml) gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml), Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 5–20 % EtOAc in leichtem Petroleum 40–60] chromatographiert, um die Titelverbindung (D15) (0,64 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 189 (MH+-t-Bu). 1H NMR δ (CDCl3): 7,56 (2H, m), 7,38 (1H, m), 4,71 (4H, m), 1,52 (9H, s).
  • Beschreibung 16
  • 5-Cyanoisoindolintrifluoracetat (D16)
  • Eine Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-5-cyanoisoindolin (D15) (130 mg) in DCM (3 ml) bei RT wurde mit TFA (1 ml) behandelt, und sie wurde nach 1 h eingedampft. Der Rückstand wurde erneut aus MeOH/Toluol eingedampft, um die Titelverbindung (D 16) (140 mg) zu geben. 1H NMR δ (CDCl3): 7,70 (2H, m), 7,50 (1H, m), 4,75 (4H, m).
  • Beschreibung 17
  • N-t-Butoxycarbonyl-5-[(pyrrolidin-1-yl)carbonyl]isoindolin (D17)
  • Ein Gemisch aus N-t-Butoxycarbonyl-5-carboxyisoindolin (D13) (300 mg), EDC (440 mg), HOAT (10 mg), Triethylamin (0,4 ml) und Pyrrolidin (0,11 ml) in DCM (10 ml) wurde über Nacht gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (10 ml) gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml), Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 70–90 % EtOAc in leichtem Petroleum 40–60] chromatographiert, um die Titelverbindung (D17) (314 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 317 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 7,42 (2H, m), 7,27 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,67 (2H, m) 3,65 (2H, m), 3,42 (2H, m), 1,92 (4H, m), 1,52 (9H, s).
  • Beschreibung 18
  • 5-[(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl]isoindolinhydrochlorid (D18)
  • Eine Lösung aus N-5-Butoxycarbonyl-5-[(pyrrolidin-1-yl)carbonyl]isoindolin (D17) (300 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde mit 4 M HCl in Dioxan (1 ml) 1 h lang behandelt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, um die Titelverbindung (D18) (85 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 217 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,95 (1H, m), 7,58 (3H, m), 4,52 (2H, m), 3,46 (2H, m), 1,84 (4H, m).
  • Beschreibung 19
  • N-t-Butoxycarbonyl-5-[(morpholin-4-yl)carbonyl]isoindolin (D19)
  • Ein Gemisch aus N-t-Butoxycarbonyl-5-carboxyisoindolin (D13) (300 mg), EDC (440 mg), HOAT (10 mg), Triethylamin (0,4 ml) und Morpholin (0,12 ml) in DCM (10 ml) wurde über Nacht gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (10 ml) gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml), Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 70–90 % EtOAc in leichtem Petroleum 40–60] chromatographiert, um die Titelverbindung (D19) (314 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 333 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 7,30 (3H, m), 4,70 (2H, m), 4,67 (2H, m), 3,70 (8H, m), 1,52 (9H, s).
  • Beschreibung 20
  • 5-[(Morpholin-4-yl)carbonyl]isoindolintrifluoracetat (D20)
  • Eine Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-5-[(morpholin-4-yl)carbonyl]isoindolin (D19) (300 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde mit TFA (2 ml) 1 h lang behandelt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde erneut aus DCM/Toluol eingedampft, um die Titelverbindung (D20) (305 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 233 (MH+). 1H NMR δ (CDCl3): 10,10 (1H, m), 7,25 (3H, m), 4,64 (2H, m), 4,53 (2H, m), 3,54 (8H, m).
  • Beschreibung 21
  • 4-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D21)
  • 4-Fluorbenzonitril (3,0 g) wurde in THF (50 ml) gelöst und dann wurde N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinol (4,98 g) zugegeben. Kaliumhexamethyidisilazid (20 Gew.-% Lösung in THF, 24,62 g) wurde dann tropfenweise zugegeben und die Umsetzung 2 h lang bei RT gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf ein Minimum eingedampft, erneut in EtOAc (100 ml) gelöst und mit wässriger 1 N HCl (2 × 100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und dann durch Chromatographie [Silicagel, Stufengradient 0–60 % EtOAc/Hexan] gereinigt. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (D21) als ein klares Öl (6,83 g), das beim Stehen lassen auskristallisierte, zu geben. 1H NMR δ (CDCl3) 7,59 (2H, d, J = 7,50 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,50 Hz), 4,44 (1H, m), 3,70 (2H, m), 3,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,47 (9H, s).
  • Beschreibung 22
  • 4-(4-Piperidinyloxy)benzonitriltrifluoracetat (D22)
  • 4-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D21) (6,83 g) wurde in DCM (30 ml) gelöst und TFA (30 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei RT 1 h lang gerührt und dann eingedampft, um die Titelverbindung (D22) als ein gelbes Öl (7,15 g – TFA-Salz plus 1,3 Äquivalente TFA) zu geben.
  • Beschreibung 23
  • 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D23)
  • 4-(4-Piperidinyloxy)benzonitriltrifluoracetat (D22) (2,2 g) wurde in DCM (50 ml) gelöst und Triethylamin (1,92 ml) wurde, gefolgt von Cyclobutanon (0,64 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min lang gerührt, dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,94 g) zugegeben, und die Umsetzung wurde bei RT unter Argon über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (3 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D23) als einen weißen Feststoff (1,91 g) zu geben. 1H NMR δ (CDCl3) 7,56 (2H, d, J = 6,84 Hz), 6,93 (2H, d, J = 6,80 Hz), 4,41 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,06 (4H, m), 1,87 (4H, m), 1,66 (2H, m).
  • Beschreibung 24
  • 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (D24)
  • 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D23) (1,91 g) wurde in konz. HCl (30 ml) gelöst und auf 120°C 2 h lang erhitzt. Dann ließ man das Umsetzungsgemisch auf RT abkühlen und dann weiter auf 5°C kühlen. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann bei 50°C unter Vakuum über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung (D24) als ein weißes Pulver (0,95 g) zu ergeben. 1H NMR δ (DMSO-d6): 12,60 (1H, s), 10,96 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,70 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,60 Hz), 4,09–4,64 (1H, m), 3,66–3,15 (3H, m), 2,99–2,77 (2H, m), 2,48–1,60 (10H, m).
  • Beschreibung 25
  • 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D25)
  • 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (D24) (0,20 g) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst und unter Rückfluss 1,5 h lang erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand aus DCM (3 × 10 ml) eingedampft, um die Titelverbindung (D25) (0,21 g) zu geben.
  • Beschreibung 26
  • 2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzonitril (D26)
  • 2-Chlor-4-fluorbenzonitril (5,0 g) und 3-(1-Piperidinyl)-1-propanol (3,4 g) wurden in DMSO (70 ml) bei RT unter Argon gerührt. Natriumhydrid (60 Gew.-% in Mineralöl, 1,976 g) wurde dann zugegeben und die Umsetzung bei RT 5 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Wasser (3 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde dann durch Säulenchromatographie [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM)] gereinigt und reines Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um die Titelverbindung (D26) als einen weißen Feststoff (6,29 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 279/281 (MH+).
  • Beschreibung 27
  • 2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D27)
  • 2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzonitril (D26) (6,29 g) mit wässrigem 1 M Natriumhydroxid (45,2 ml) in Ethanol (60 ml) wurde unter Rückfluss 72 h lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann eingedampft, um Ethanol zu entfernen und die wässrige Lösung mit konz. Salzsäure im Überschuss behandelt und bei 120°C 2 h lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf 5°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einem kleinen Volumen Wasser und dann Aceton gewaschen, gefolgt von Trocknen bei 65°C unter Hochvakuum über Nacht, um die Titelverbindung (D27) als ein blass braunes Pulver (6,48 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 298/230 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 13,05 (1H, s), 10,85 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,23 (2H, m), 1,94–1,35 (6H, m).
  • Beschreibung 28
  • 2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D28)
  • 2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D27) (1,0 g) wurde unter Rückfluss 1,5 h lang in Thionylchlorid (20 ml) erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch Eindampfen entfernt und der Rückstand aus DCM (3 × 30 ml) eingedampft, um die Titelverbindung (D28) (1,0 g) zu geben.
  • Beschreibung 29
  • 2-Chlor-4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D29)
  • Die Titelverbindung (D29) wurde als ein weißer Feststoff (5,0 g) unter Verwendung des in D21 beschriebenen Verfahrens, mit Ausnahme dass 2-Chlor-4-fluorbenzonitril (2,66 g) verwendet wurde, erhalten. 1H NMR δ (CDCl3): 7,57 (1H, d, J = 8,72 Hz), 7,01 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,72 Hz), 4,55 (1H, m), 3,69 (2H, m), 3,38 (2H, m), 1,93 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,47 (9H, s).
  • Beschreibung 30
  • 2-Chlor-4-(4-piperidinyloxy)benzonitrilhydrochlorid (D30)
  • 2-Chlor-4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyloxy]benzonitril (D29) (5,0 g) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und 4N HCl in Dioxan (100 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann eingedampft, um die Titelverbindung (D30) als einen weißen Feststoff (4,0 g) zu geben.
  • Beschreibung 31
  • 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyloxy]benzonitril (D31)
  • 2-Chlor-4-(4-piperidinyloxy)benzonitrilhydrochlorid (D30) (1,5 g) wurde in DCM (40 ml) gelöst, und Triethylamin (2,29 ml) wurde, gefolgt von Aceton (0,64 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min lang gerührt und dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,94 g) zugegeben und die Umsetzung bei RT unter Argon über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 × 40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um die Titelverbindung (D31) als einen weißen Feststoff (1,51 g) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 279 (MH+).
  • Beschreibung 32
  • 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (D32)
  • 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D31) (1,51 g) wurde in konz. HCl gelöst und bei 125°C 72 h lang erhitzt, wobei alle 2 h zusätzliche konz. HCl (10 ml) 4 Mal am Tag zugegeben wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf ein Minimum eingedampft (mit Toluol miteingedampft (3 × 30 ml), dann mit MeOH/Toluol (1 : 1 Vol, 2 × 30 ml). Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und Aceton wurde zugegeben, bis sich ein Niederschlag (Ammoniumchlorid) bildete, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde auf ein Minimum eingedampft und bei 50°C unter Vakuum über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung (D32) als ein weißes Pulver (1,66 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 298 (MH+).
  • Beschreibung 33
  • 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D33)
  • 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (D32) (0,20 g) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst und unter Rückfluss 1,5 h lang erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wurde aus DCM (3 × 10 ml) eingedampft, um die Titelverbindung (D33) (0,21 g) zu geben.
  • Beschreibung 34
  • 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D34)
  • Die Titelverbindung (D34) wurde als ein weißer Feststoff (1,56 g) unter Verwendung des Verfahrens von D23, mit Ausnahme dass 2-Chlor-4-(4-piperidinyloxy)benzonitrilhydrochlorid (D30) (1,5 g) verwendet wurde, erhalten. 1H NMR δ (CDCl3): 7,57 (1H, d, J = 8,73 Hz), 6,99 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,80), 4,43 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,15–1,58 (10H, m).
  • Beschreibung 35
  • 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (D35)
  • 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzonitril (D34) (1,56 g) wurde in konz. HCl gelöst und bei 125°C 72 h lang erhitzt, wobei alle 2 h zusätzliche konz. HCl (10 ml) 4 Mal am Tag zugegeben wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf ein Minimum eingedampft (mit Toluol (3 × 30 ml), dann mit MeOH/Toluol (1 : 1 Vol, 2 × 30 ml) miteingedampft). Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und Aceton wurde zugegeben, bis sich ein Niederschlag (Ammoniumchlorid) bildete, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde auf ein Minimum eingedampft und bei 50°C unter Vakuum über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung (D35) als ein weißes Pulver (1,21 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 310 (MH+).
  • Beschreibung 36
  • 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D36)
  • 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (D35) (0,20 g) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst und unter Rückfluss 1,5 h lang erhitzt. Das Thionylchlorid wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wurde aus DCM (3 × 10 ml) eingedampft, um die Titelverbindung (D36) (0,21 g) zu geben.
  • Beispiel 1 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indolinhydrochlorid (E1)
    Figure 00270001
  • Eine Lösung aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (150 mg) in Thionylchlorid (4 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, auf RT gekühlt und eingedampft. Das Säurechlorid wurde erneut aus DCM (2 × 3 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in DCM (5 ml) und Triethylamin (0,21 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung aus Indolin (54 mg) in DCM (2 ml) bei RT gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml), Wasser (3 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 4–8 % MeOH in DCM). Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden mit Chlorwasserstoff im Überschuss (4 M Lösung in Dioxan) behandelt und dann konzentriert, um die Titelverbindung (E1) (126 mg) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 365 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,21 (1H, s), 6,95–7,81 (8H, m), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 8 Hz), 2,80–3,00 (6H, m), 2,88 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,30–1,85 (6H, m).
  • Beispiel 2 (Verfahren A) N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]isoindolinhydrochlorid (E2)
    Figure 00280001
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (150 mg) wurde in die Titelverbindung (E2) durch Umsetzung mit Isoindolin (54 mg) unter Verwendung des in Beispiel 1 (E1) beschriebenen Verfahrens umgewandelt (Ausbeute = 198 mg). MS Elektrospray (+Ion) 365 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,33 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (4H, m), 4,86 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80–3,52 (6H, m), 2,21 (2H, m), 1,30–1,85 (6H, m).
  • Beispiel 2 (Verfahren B)
  • N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]isoindolinhydrochlorid (E2)
  • Eine gerührte Suspension aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2 (Verfahren B); 25 g) in DCM (250 ml) bei RT wurde mit Oxalylchlorid (10,92 ml) und 10 % DMF in DCM (1 Tropfen) behandelt. Nach 2 h wurde die Lösung eingedampft und dann erneut aus DCM (100 ml) und Toluol (100 ml) eingedampft. Das Säurechlorid wurde erneut in DCM (400 ml) gelöst und mit Isoindolinhydrochlorid (12,8 g) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde auf Eis gekühlt und Triethylamin (46,4 ml) wurde über 20 min hinweg zugegeben. Man ließ das Gemisch RT erreichen und rührte 1 h lang. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule chromatographiert [Stufengradient 5–9 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und dann erneut aus EtOH eingedampft, um einen Feststoff (27,5 g) zu geben, der erneut in DCM (300 ml) gelöst wurde, mit 4 M HCl in Dioxan (28,3 ml) behandelt und dann eingedampft wurde. Der sich ergebende Feststoff wurde aus EtOH/Diethylether kristallisiert, um 2 Ernten (28,5 g) zu geben. Dieses Material wurde aus MeOH/Diethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (E2) (26,4 g) zu geben.
  • Beispiel 3 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolinhydrochlorid (E3)
    Figure 00290001
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (299 mg) wurde in die Titelverbindung (E3) durch Umsetzung mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (133 mg) unter Verwendung des in Beispiel 1 (E1) beschriebenen Verfahrens (Ausbeute = 376 mg) umgewandelt. MS Elektrospray (+Ion) 379 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,89 (1H, s), 7,00–7,45 (8H, m), 4,69 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,18 (2H, m), 2,89 (4H, m), 2,18 (2H, m), 1,30–1,87 (6H, m).
  • Beispiel 4 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-bromindolinhydrochlorid (E4)
    Figure 00290002
  • 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (299 mg) wurde in die Titelverbindung (E4) durch Umsetzung mit 5-Bromindolin (198 mg) unter Verwendung des in Beispiel 1 (E1) beschriebenen Verfahrens (Ausbeute = 372 mg) umgewandelt. MS Elektrospray (+Ion) 443, 445 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,05 (1H, s), 7,01–7,82 (7H, m), 4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 4,06 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,09 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,30–1,87 (6H, m).
  • Beispiel 5 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indolhydrochlorid (E5)
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (150 mg) in Thionylchlorid (4 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, auf RT gekühlt und eingedampft. Das Säurechlorid wurde erneut aus DCM (2 × 3 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in DMF (3 ml) gelöst und zu einer eiskalten gerührten Lösung aus Indol (59 mg) und Natriumhydrid (40 mg einer 60 % Dispersion in Öl) in DMF (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang, dann 2 h lang bei RT gerührt. Methanol (2 ml) wurde zugegeben und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Stufengradient 4–8 % MeOH in DCM). Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden mit Chlorwasserstoff im Überschuss (4 M Lösung in Dioxan) behandelt und dann konzentriert, um die Titelverbindung (E5) (72 mg) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 363 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,30 (1H, s), 6,75–8,22 (10H, m), 4,20 (2H, t, J = 6 Hz), 2,80–3,55 (6H, m), 2,25 (2H, m), 1,25–1,91 (6H, m).
  • Beispiel 6 5-Fluor-2-methyl-N-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indolhydrochlorid (E6)
    Figure 00300002
  • Die Titelverbindung (E6) wurde aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) und 5-Fluor-2-methylindol unter Verwendung des in Beispiel 5 (E5) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 7 5-Methoxy-2-methyl-N-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indolhydrochlorid (E7)
    Figure 00310001
  • Die Titelverbindung (E7) wurde aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) und 5-Methoxy-2-methylindol unter Verwendung des in Beispiel 5 (E5) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiele 8–10 (E8-10)
  • Die Beispiele 8–10 wurden aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 1 (E1) umrissenen Verfahrens hergestellt und zeigten 1H NMR und Massenspektrumsdaten, die mit der Struktur in Einklang standen.
  • Figure 00310002
  • Beispiel 11 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-fluorisoindolinhydrochlorid (E11)
    Figure 00310003
  • Ein gerührtes Gemisch aus 5-Fluorisoindolinhydrochlorid (D8) (183 mg) und Diethylaminoethylpolystyrol (626 mg, 3,2 mmol/g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (223 mg) (D3) behandelt. Nach 1 h wurde das Umsetzungsgemisch direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM)]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (4 M Lösung in Dioxan) behandelt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (E11) (80 mg) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 383 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,21 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05–7,50 (3H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,81 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,46 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,88 (2H,m), 2,21 (2H, m), 1,28–1,92 (6H, m).
  • Beispiel 12 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-nitroisoindolinhydrochlorid (E12)
    Figure 00320001
  • Ein eiskaltes gerührtes Gemisch aus 5-Nitroisoindolin (2,27 g) (Fraenkel, Chem Ber 1900, 33, 2811) und 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (3,35 g) (D3) in DCM (50 ml) wurde tropfenweise mit Triethylamin (5,56 ml) behandelt. Man ließ das Umsetzungsgemisch RT erreichen, rührte 1 h lang, dann wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Chromatographie [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM)] erbrachte die freie Base (2,92 g). Eine Probe (47 mg) in DCM (2 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt und eingedampft, um die Titelverbindung (E12) (51 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 410 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,20 (1H, s), 8,25 (2H, m), 7,62 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,95 (4H, m), 4,14, (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,28–1,92 (6H, m).
  • Beispiel 13 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]5-aminoisoindolinhydrochlorid (E13)
    Figure 00330001
  • Eine gerührte Lösung aus N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-nitroisoindolin (E12) (0,5 g) in THF (50 ml) wurde mit Titan(III)chlorid (5,63 ml einer 30 % Gew./Vol. Lösung in Salzsäure) behandelt. Nach 3 h wurden EDTA (2,85 g) und Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch 15 min lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit DCM (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Chromatographie [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 % ,880 Ammoniaklösung) in DCM)] erbrachte die freie Base (430 mg). Eine Probe (25 mg) in DCM (2 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt und eingedampft, um die Titelverbindung (E13) (26 mg) zu geben. MS Elektrospray (+Ion) 380 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,41 (1H, s), 9,80 (2H, bs), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09–7,51 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,85 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,91 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,28–1,95 (6H, m).
  • Beispiel 14 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(1-succinimido)isoindolinhydrochlorid (E14)
    Figure 00330002
  • Ein gerührtes Gemisch aus Bernsteinsäureanhydrid (79 mg) und N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-benzoyl]-5-aminoisoindolinhydrochlorid (E13) (150 mg) wurden bei 150°C 2 h lang kondensiert. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und zwischen EtOAc (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt und eingedampft. Kristallisation aus EtOH/Diethylether gab die Titelverbindung (E14) (90 mg). MS Elektrospray (+Ion) 462 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,15 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08–7,54 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,87 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,09–3,52 (8H, m), 2,91 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,30–1,88 (6H, m).
  • Beispiel 15 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)isoindolinhydrochlorid (E15)
    Figure 00340001
  • Ein gerührtes Gemisch aus Diethylaminomethylpolystyrol (247 mg, 3,2 mmo/g) und N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-aminoisoindolinhydrochlorid (E13) (150 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde 30 min lang mit 4-Brombutanoylchlorid (0,05 ml) behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in DMF (5 ml) gelöst und mit Natriumhydrid behandelt (18 mg einer 60 % Suspension in Mineralöl) und 2 h lang gerührt. Eine weitere Portion Natriumhydrid (18 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 1 h lang gerührt. Die Umsetzung wurde zwischen EtOAc (10 ml) und gesättigter Natriuhydrogencarbonatlösung (10 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Nach Chromatographie [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM)] wurden die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen eingedampft, dann erneut in DCM gelöst, mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt und eingedampft. Kristallisation aus EtOH/Diethylether erbrachte die Titelverbindung (E15) (77 mg). MS Elektrospray (+Ion) 448 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,15 (1H, s), 7,60 (4H, m), 7,34 (1H, m), 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, m), 3,05–3,58 (6H, m), 2,91 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,28–1,90 (6H, m).
  • Beispiel 16 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzoyl]isoindolinhydrochlorid (E16)
    Figure 00350001
  • Eine Lösung aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzoylchlorid (D6) (150 mg) in DCM (10 ml) wurde zu Isoindolin (0,046 ml) und Diethylaminomethylpolystyrol (0,60 g; 3,2 mmol/g) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang gerührt, dann direkt auf eine Silicasäule beladen und mit 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM eluiert. Die isolierte freie Base wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit 4 N HCl/Dioxanlösung (1 ml) unter 10 min langem Rühren behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand mit Toluol (3 × 10 ml) miteingedampft und dann bei 50°C unter Hochvakuum 16 h lang getrocknet, um die Titelverbindung (E16) als einen beigen Feststoff (0,094 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 433 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,96 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,46–7,23 (6H, m), 4,82 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 5,88 Hz), 3,47 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,80–1,38 (6H, m).
  • Beispiel 17 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (E17)
    Figure 00350002
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3) (0,20 g) und 6-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (WO 98/50363) (0,15 g) unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt und als ein weißer Feststoff (0,13 g) isoliert. MS Elektrospray (+Ion) 404 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,20 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,76 (1H, s), 4,11 (1H, t, J = 5,9), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,90 (4H, m), 2,19 (2H, m), 1,78–1,37 (6H, m).
  • Beispiel 18 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (E18)
    Figure 00360001
  • Eine Lösung aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3) (0,14 g) in DCM (10 ml) wurde zu 7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (WO 98/50364) (0,08 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (0,6 g, 3,2 mmol/g) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang gerührt, dann direkt auf eine Silicasäule beladen und mit 0–10 % MeOH (enthaltend 10 % ,880 Ammoniaklösung) in DCM eluiert. Die isolierte freie Base wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit 4 N HCl/Dioxanlösung (1 ml) unter 10 min langem Rühren behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand mit Toluol (3 × 10 ml) miteingedampft, dann aus Ethanol/Diethylether kristallisiert und dann bei 80°C unter Hochvakuum 16 h lang getrocknet, um die Titelverbindung (E18) als einen beigen Feststoff (0,03 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 404 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,91 (1H, s), 7,85 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,6), 4,73 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,93 (4H, m), 2,20 (2H, m), 1,91–1,41 (6H, m).
  • Beispiel 19 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid E19
    Figure 00360002
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3) (0,20 g) und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin (WO 00/21951) (0,89 g) unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt und als ein weißer Feststoff (0,16 g) isoliert. MS Elektrospray (+Ion) 393 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,68 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,14 (4H, m), 7,00 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81–3,45 (6H, m), 3,17 (2H, m), 2,90 (6H, m), 2,17 (2H, m), 1,83–1,37 (6H, m).
  • Beispiel 20 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid (E20)
    Figure 00370001
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3) (0,20 g) und 7-Methansulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (WO 00/21951) (0,17 g) unter Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt und als ein weißer Feststoff (0,24 g) isoliert. MS Elektrospray (+Ion) 471 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,83 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,71–3,45 (6H, m), 3,18 (6H, m), 3,05 (3H, s) 2,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,83–1,37 (6H, m).
  • Beispiele 21–49 (E21–E49)
  • Die Beispiele 21–49 wurden aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3) und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 11 (E11) umrissenen Verfahrens hergestellt und zeigten 1H NMR und Massenspektrumsdaten, die in Einklang mit der Struktur waren.
  • Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiele 50–53 (E50–53)
  • Die Beispiele 50–53 wurden aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D3) und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 11 (E11) umrissenen Verfahrens hergestellt und zeigten 1H NMR und Massenspektrumsdaten, die in Einklang mit der Struktur waren.
  • Figure 00400001
  • Beispiel 54 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid (E54)
    Figure 00400002
  • Eine gerührte Suspension aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (150 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde mit Oxalylchlorid (0,1 ml) und 10 % DMF in DCM (1 Tropfen) behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung eingedampft und dann erneut aus DCM (2 × 5 ml) eingedampft. Das Säurechlorid wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit 7-Cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (104 mg) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 626 mg) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch direkt auf eine Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 4–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) beladen. Die erforderlichen Fraktionen wurden eingedampft, dann erneut in DCM gelöst und mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt. Die Titelverbindung (E54) (137 mg) wurde durch Kristallisation aus Aceton (137 mg) erhalten. MS Elektrospray (+Ion) 418 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,34 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 2,70–3,85 (14H, m), 2,19 (2H, m), 1,79 (5H, m), 1,41 (1H, m).
  • Beispiel 55 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-4-fluorisoindolinhydrochlorid (E55)
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch aus Pentachlorphenyl-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoat (D10) (500 mg) und N-Benzyl-4-fluorisoindolin (D9) (200 mg) in IPA (10 ml) bei RT wurde mit Poly(methylhydrosiloxan) (0,16 ml) und Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (30 mg, 20 % Pd) behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (20 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 2–8 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM] chromatographiert. Die erforderlichen Fraktionen wurden eingedampft, dann erneut in DCM gelöst und mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt. Die Titelverbindung (E55) (65 mg) wurde durch Kristallisation aus Aceton erhalten. MS Elektrospray (+Ion) 383 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,15 (1H, m), 7,09–7,65 (7H, m), 4,89 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,46 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,79 (5H, m), 1,42 (1H, m).
  • Beispiel 56 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-cyanoisoindolinhydrochlorid (E56)
    Figure 00410002
  • Eine gerührte Suspension aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (150 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde mit Oxalylchlorid (0,1 ml) und 10 % DMF in DCM (1 Tropfen) behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung eingedampft und dann erneut aus DCM (2 × 5 ml) eingedampft. Das Säurechlorid wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit 5-Cyanoisoindolintrifluoracetat (D16) (140 mg) und Triethylamin (0,3 ml) behandelt, dann über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (20 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 2–8 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM] chromatographiert. Die erforderlichen Fraktionen wurden eingedampft, dann erneut in DCM gelöst und mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt. Die Titelverbindung (E56) (60 mg) wurde durch Kristallisation aus Aceton erhalten. MS Elektrospray (+Ion) 390 (MH+). 1H NMR δ(DMSO-d6): 10,22 (1H, m), 7,48–7,90 (5H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,89 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,79 (5H, m), 1,40 (1H, m).
  • Beispiel 57 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-[(pyrrolidin-1-yl)carbonyl]isoindolinhydrochlorid (E57)
    Figure 00420001
  • Eine gerührte Suspension aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (101 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde mit Oxalylchlorid (0,06 ml) und 10 % DMF in DCM (1 Tropfen) behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung eingedampft und dann erneut aus DCM (2 × 5 ml) eingedampft. Das Säurechlorid wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit 5-[(Pyrrolidin-1-yl)carbonyl]isoindolinhydrochlorid (D18) (85 mg) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 421 mg) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch direkt auf eine Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 6–9 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM] beladen. Die erforderlichen Fraktionen wurden eingedampft, dann erneut in DCM gelöst und mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt. Die Titelverbindung (E57) (137 mg) wurde durch Kristallisation aus Aceton erhalten. MS Elektrospray (+Ion) 390 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,09 (1H, m), 7,00–7,64 (7H, m), 4,86 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,37 (4H, m), 3,17 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,82 (11H, m), 1,41 (1H, m).
  • Beispiel 58 N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-[(morpholin-4-yl)carbonyl]isoindolinhydrochlorid (E58)
    Figure 00430001
  • Eine gerührte Suspension aus 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoesäurehydrochlorid (D2) (262 mg) in DCM (5 ml) bei RT wurde mit Oxalylchlorid (0,15 ml) und 10 % DMF in DCM (1 Tropfen) behandelt. Nach 1 h wurde die Lösung eingedampft und dann erneut aus DCM (2 × 5 ml) eingedampft. Das Säurechlorid wurde erneut in DCM (10 ml) gelöst und mit 5-[(Morpholin-4-yl)carbonyl]isoindolintrifluoracetat (D20) (305 mg) und Triethylamin (0,61 ml) behandelt, über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (20 ml) gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), Wasser (2 × 10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Flash-Säule [Stufengradient 6–9 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM] chromatographiert. Die erforderlichen Fraktionen wurden eingedampft, dann erneut in DCM gelöst und mit 4 M HCl in Dioxan im Überschuss behandelt. Die Titelverbindung (E58) (170 mg) wurde durch Kristallisation aus EtOH/Diethylether erhalten. MS Elektrospray (+Ion) 478 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,32 (1H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33–7,49 (5H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,86 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (8H, m), 3,17 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,80 (5H, m), 1,41 (1H, m).
  • Beispiel 59 N-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}isoindolinhydrochlorid (E59)
    Figure 00430002
  • Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D25) (0,25 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 1,13 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit Isoindolin (0,098 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 % ,880 Ammoniaklösung) in DCM)]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (E59) als ein weißes Pulver (220 mg) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 377 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,62 (1H, s), 7,62 (2H, m), 7,40–7,25 (4H, m), 7,08 (2H, m), 4,82 (4H, m), 4,64 (1H, m), 3,81–3,58 (1H, m), 3,45–3,20 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,38–1,62 (10H, m).
  • Beispiel 60 N-(4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolinhydrochlorid (E60)
    Figure 00440001
  • Ein gerührtes Gemisch aus 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D25) (0,20 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 0,80 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit 5-Fluorisoindolin (0,101 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 % ,880 Ammoniaklösung) in DCM)] chromatographiert. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (E60) als ein weißes Pulver (150 mg) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 395 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,60 (1H, s), 7,62 (2H, m), 7,42–7,06 (5H, m), 4,85 (4H, m), 4,66 (1H, m), 3,75–3,55 (1H, m), 3,45–3,20 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,41–1,62 (10H, m).
  • Beispiel 61 N-[2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]isoindolinhydrochlorid (E61)
    Figure 00450001
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoylchloridhydrochlorid (D28) (0,10 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 0,8 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit Isoindolin (0,031 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 % ,880 Ammoniaklösung) in DCM]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (E61) als einen weißen Feststoff (0,083 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 399/401 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,90 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,02 (1H, m), 4,83 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,45 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,87–1,30 (6H, m).
  • Beispiel 62 N-{2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}isoindolinhydrochlorid (E62)
    Figure 00450002
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D33) (0,20 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 1,0 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit Isoindolin (0,08 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (E62) als einen weißen Feststoff (0,09 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 399/401 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,90 (1H, s), 7,33–7,10 (6H, m), 6,96 (1H, m), 4,82–4,51 (3H, m), 4,39 (3H, m), 3,35 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,11–1,80 (4H, m), 1,17 (6H, m).
  • Beispiel 63 N-{2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolinhydrochlorid (E63)
    Figure 00460001
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D33) (0,20 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 1,0 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit 5-Fluorisoindolinhydrochlorid (D8) (0,10 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (E63) als einen weißen Feststoff (0,09 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 417/419 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 9,80 (1H, s), 7,22–6,81 (6H, m), 4,70–4,39 (3H, m), 4,25 (3H, m), 3,24 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,10–1,70 (4H, m), 1,06 (6H, m).
  • Beispiel 64 N-{2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}isoindolinhydrochlorid (E64)
    Figure 00460002
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D36) (0,20 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 1,0 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit Isoindolin (0,08 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,08 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 411/413 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,55 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,27 (4H, m), 7,11 (1H, m), 4,89–4,68 (3H, m), 4,52 (2H, m), 3,67 (1H, m), 3,46–3,18 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,40–1,63 (10H, m).
  • Beispiel 65 N-{2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolinhydrochlorid (E65)
    Figure 00470001
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoylchloridhydrochlorid (D36) (0,20 g) und Diethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 0,8 g) in DCM (10 ml) bei RT wurde mit 5-Fluorisoindolinhydrochlorid (D8) (0,10 g) behandelt und 16 h lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde direkt chromatographiert [Silicagel, Stufengradient 0–10 % MeOH (enthaltend 10 %, 880 Ammoniaklösung) in DCM]. Die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, erneut in DCM gelöst, mit Chlorwasserstoff im Überschuss (1 M Lösung in Diethylether) behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (E65) als einen weißen Feststoff (0,14 g) zu ergeben. MS Elektrospray (+Ion) 430/432 (MH+). 1H NMR δ (DMSO-d6): 10,48 (1H, s), 7,46–7,06 (6H, m), 4,88–4,60 (3H, m), 4,51 (2H, m), 3,80–3,55 (1H, m), 3,46–3,18 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,38–1,64 (10H, m).
  • Herstellung von Vorstufen
  • Bestimmte in den Herstellungen der vorstehenden Beispiele bezeichnete Vorstufen wurden aus den folgenden Referenzen hergestellt:
    • Substituierte Isoindoline: 5-Fluorisoindolin (W. Adcock et al., Aust J Chem 1976, 29, 2571), 5-Methoxyisoindolin und 5-Trifluormethoxyisoindolin (N E Austin et al., Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 5, 685), 5-Nitroisoindolin (Fraenkel, Chem Ber 1900, 33, 2811).
    • Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline: 6-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (WO 9850363, SmithKline Beecham), 7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (WO 9850364, SmithKline Beecham). Herstellung von zusätzlich substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen: G E Stocker, Tet. Lett., 1996, 37 (31), 5453.
    • Substituierte Benzazepine: 7-Cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, 7-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 7-Methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (WO 0021951, SmithKline Beecham, N E Austin et al., Bioorg Med Chem Lett., 2000, 10, 22, 2553). 1-Aryl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (J. Med Chem., 1986, 29 (11), 2315).
    • Boc
    tert-Butoxycarbonyl
    EtOAc
    Ethylacetat
    h
    Stunde
    min
    Minuten
    DCM
    Dichlormethan
    MeOH
    Methanol
    RT
    Raumtemperatur
    DCC
    Dicyclohexylcarbodiimid
    DMF
    Dimethylformamid
    IPA
    Isopropanol
    TFA
    Trifluoressigsäure
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
  • Biologische Daten
  • Ein Membranpräparat, welches Histamin-H3-Rezeptoren enthält, kann gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • (i) Darstellung einer Histamin-H3-Zelllinie
  • DNA, die das menschliche Histamin H3 Gen codiert (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55 (6), 1101–1107) wurde in einen Haltevektor, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen), kloniert, und seine cDNA wurde von diesem Vektor durch Restriktionsverdauung von Plasmid-DNA mit den Enzymen BamH1 und Not-1 isoliert und in den induzierbaren Expressionsvektor pGene (InVitrogen), der mit den gleichen Enzymen verdaut war, ligiert. Das GeneSwitchTM System (ein System, wobei transgene Expression in Abwesenheit einer Induktors ausgeschalten ist und in Gegenwart eines Induktors angeschaltet ist) wurde wie in den US Patent Nr.: 5,364,791; 5,874,534; und 5,935,934 beschrieben, durchgeführt. Ligierte DNA wurde in kompetente DH5α E. coli Wirtsbakterienzellen transformiert und auf Luria Broth (LB) Agar, enthaltend Zeocin (ein Antibiotikum, das die Selektion von Zellen erlaubt, welche das sh ble Gen, das in pGene und pSwitch vorliegt, exprimieren) bei 50 μgml–1. Religiertes Plasmid enthaltende Kolonien wurde durch Restriktionsanalyse identifiziert. DNA zur Transfektion in Säugerzellen wurde aus 250 ml Kulturen des das pGeneH3 Plasmid enthaltende Wirtsbakteriums hergestellt und unter Verwendung eines Kits zur Herstellung von DNA (Qiagen Midi-Prep) nach den Richtlinien des Herstellers (Qiagen) isoliert.
  • CHO K1 Zellen, welche zuvor mit dem regulatorischen pSwitch Plasmid (InVitrogen) transfiziert wurden, wurden 24 Stunden vor der Verwendung mit 2 × 106 Zellen pro T75 Kolben in Vollständigem Medium, enthaltend Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) Medium, ergänzt mit 10 % Vol/Vol dialysiertem fötalem Rinderserum, L-Glutamin und Hygromycin (100 μg/ml–1), beimpft. Plasmid-DNA wurde in die Zellen unter Verwendung von Lipofectamin plus nach den Richtlinien des Herstellers (InVitrogen) transfiziert. 48 Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen in Vollständigem Medium, ergänzt mit 500 μg/ml–1 ZeocinTM, platziert.
  • 10–14 Tage nach der Selektion wurde 10 nM Mifepriston (InVitrogen) zu dem Kulturmedium gegeben, um die Expression des Rezeptors zu induzieren. 18 Stunden nach der Induktion wurden die Zellen vom Kolben unter Verwendung von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA; 1 : 5000; InVitrogen) abgelöst, gefolgt von einigen Waschungen mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung pH 7,4 und erneut in Sorting Medium, enthaltend Minimum Essential Medium (MEM), ohne Phenolrot, suspendiert und mit Earles-Salzen und 3 % Fötalem Clon II (Hyclone) ergänzt. Ungefähr 1 × 107 Zellen wurden auf die Expression des Rezeptors durch Färben mit einem polyclonalen Kaninchenantikörper geprüft, 4a, der gegen die N-terminale Domäne des Histamin H3 Rezeptors erzeugt worden war, 60 Minuten lang auf Eis inkubiert, gefolgt von zwei Waschungen in Sorting Medium. Rezeptor-gebundener Antikörper wurde durch 60 Minuten lange Inkubation der Zellen auf Eis mit einem Ziegen-Anti-Kaninchenantikörper, konjugiert mit Alexa 488 Fluoreszenzmarker (Molecular Probes), detektiert. Nach zwei weiteren Waschungen mit Sorting Medium wurden die Zellen durch ein 50 μm FilconTM (BD Biosciences) filtriert und dann auf einem FACS Vantage SE Flußcytometer, welches mit einer Automatischen Zellablagerungseinheit ausgestattet ist, analysiert. Kontrollzellen waren nicht induzierte Zellen, die auf die gleiche Weise behandelt wurden. Positiv gefärbte Zellen wurden als Einzelzellen in Platten mit 96 Vertiefungen, enthaltend Vollständiges Medium, enthaltend 500 μg/ml–1 ZeocinTM sortiert, und es man ließ sie vor der erneuten Analyse zur Expression des Rezeptors über Antikörper- und Ligandenbindungsstudien expandieren. Ein Klon, 3H3, wurde für das Membranpräparat ausgewählt.
  • (ii) Membranpräparat aus kultivierten Zellen
  • Alle Schritte des Protokolls werden bei 4°C und mit vorgekühlten Reagenzien ausgeführt. Das Zellpellet wird in 10 Volumina Puffer A2, enthaltend 50 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-Ethansulfonsäure (HEPES) (pH 7,40), ergänzt mit 10–4 M Leupeptin (Acetyl-Leucyl-Leucyl-Arginal; Sigma L2884), 25 μg/ml Bacitracin (Sigma B0125), 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und 2 10–6 M Pepstain A (Sigma), resuspendiert. Die Zellen werden dann durch 2 × 15 Sekunden-Bursts in einem 1 Liter Waringmixer aus Glas homogenisiert, gefolgt von 20 Minuten langer Zentrifugation bei 500 g. Der Überstand wird dann bei 48.000 g 30 Minuten lang geschleudert. Das Pellet wurde in 4 Volumina Puffer A2 durch 5 Sekunden langes Vortexen resuspendiert, gefolgt von Homogenisation in einem Dounce-Homogenisator (10–15 Schläge). An diesem Punkt wird die Herstellung in Polypropylenröhrchen aliquotiert und bei –70°C gelagert.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in vitro auf biologische Aktivität gemäß den folgenden Assays getestet werden:
  • (I) Histamin-H3-Bindungsassay
  • Für jede zu analysierende Verbindung wird in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit weißen Wänden und klarem Boden zugegeben:
    • (a) 10 μl Testverbindung (oder 10 μl Iodphenpropit (ein bekannter Histamin-H3-Antagonist) bei einer Endkonzentration von 10 mM) verdünnt auf die erforderliche Konzentration in 10 % DMSO;
    • (b) 10 μl 125I-4-[3-(4-Iodphenylmethoxy)propyl]-1H-imidazolium(iodoproxyfan) (Amersham; 1,85 MBq/μl oder 50 μCi/ml; Spezifische Aktivität ~ 2000 Ci/mmol), verdünnt auf 200 pM in Assaypuffer (50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethanpuffer (TRIS) pH 7,4, 0,5mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)), um 20 pM Endkonzentration zu geben; und
    • (c) 80 μl Kügelchen/Membranmix, welcher durch Suspendieren von Szintillations-Proximitäts-Assay-(SPA)-Kügelchen vom Typ WGA-PVT bei 100 mg/ml in Assaypuffer, gefolgt von Mischen mit der Membran (hergestellt gemäß der vorstehend beschriebenen Methodologie) hergestellt wurde und Verdünnen in Assaypuffer, um ein Endvolumen von 80 μl zu geben, welches 7,5 μg Protein und 0,25 mg Kügelchen pro Vertiefung enthält – das Gemisch wurde bei RT 60 Minuten lang auf einem Roller vorgemischt. Die Platte wurde 5 Minuten lang geschüttelt, und dann ließ man sie bei RT 3–4 Stunden lang vor dem Lesen in einem Wallac Microbeta Zählgerät auf einem normalisierten 1 Minuten-Tritiumzählprotokoll stehen. Die Daten wurden unter Verwendung einer logistischen 4-Parametergleichung analysiert.
  • (II) Funktioneller Histamin-H3-Antagonistenassay
  • Für jede zu analysierende Verbindung wird in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit weißen Wänden und klarem Boden zugegeben:
    • (a) 10 μl Testverbindung (oder 10 μl Guanosin-5'-triphosphat (GTP) (Sigma) als nicht-spezifische Bindungskontrolle) auf die erforderliche Konzentration in Assaypuffer verdünnt (20 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl2, pH 7,4 NaOH);
    • (b) 60 μl Kügelchen/Membran/GDP-Mix, welcher durch Suspendieren von Weizenkeim-Agglutininpolyvinyltoluol (WGA-PVT) Szintillations-Proximitäts-Assay-(SPA)-Kügelchen mit 100 mg/ml in Assaypuffer, gefolgt von Mischen mit der Membran (hergestellt gemäß der vorstehend beschriebenen Methodologie) hergestellt wurde und Verdünnen in Assaypuffer, um ein Endvolumen von 60 μl zu geben, welches 10 μg Protein und 0,5 mg Kügelchen pro Vertiefung enthält – das Gemisch wurde bei RT 60 Minuten lang auf einem Roller vorgemischt. 10 μM Endkonzentration Guanosin-5'-diphosphat (GDP) (Sigma; verdünnt in Assaypuffer) wird zugegeben; Die Platte wird bei Raumtemperatur inkubiert, um durch 30 Minuten langes Schütteln den Antagonisten mit Rezeptor/Kügelchen zu äquilibrieren, gefolgt von der Zugabe von:
    • (c) 10 μl Histamin (Tocris) bei einer Endkonzentration von 0,3 μM; und
    • (d) 20 μl Guanosin-5'-[35-S]thiotriphosphat-Triethylaminsalz (Amersham; Konzentration der Radioaktivität = 37 kBq/μl oder 1 mCi/ml; Spezifische Aktivität 1160 Ci/mmol) verdünnt auf 1,9 nM in Assaypuffer, um letztendlich 0,38 nM zu geben.
  • Die Platte wird dann auf einem Schüttelgerät bei Raumtemperatur 30 Minuten lang inkubiert, gefolgt von 5 Minuten langer Zentrifugation bei 1500 UpM. Die Platte wird zwischen 3 und 6 Stunden nach Beenden des Zentrifugationslaufs in einem Wallac Microbeta Zählgerät auf einem normalisierten Tritiumzählprotokoll abgelesen. Die Daten werden unter Verwendung einer logistischen 4-Parametergleichung analysiert.
  • Die basale Aktivität wird als Minimum verwendet d. h. ohne Zugabe von Histamin zu der Vertiefung.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen der Beispiele E1–E49 wurden im funktionellen Histamin-H3-Antagonistenassay getestet und zeigten pKb-Werte von ≥ 7,5. Insbesondere zeigten die Beispiele E1–2, E4–12, E15–19, E21–31, E33, E35–36, E38–39, E41–42, E44–45, E47, E50–51, E54–55, E59–61 und E64–65 pKb-Werte von ≥ 8,5.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00540001
    wobei: R1 und R2 unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Halogen-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkoxy, Polyhalogen-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyloxy, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Arylsulfonyl-C1-6-alkyl, Aryloxy, -CO-Aryl, -CO-Heterocyclyl, -CO-Heteroaryl, C1-6-Alkylsulfonamido-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamido-C1-6-alkyl, Arylsulfonamido, Arylaminosulfonyl, Arylsulfonamido-C1-6-alkyl, Arylcarboxamido-C1-6-alkyl, Aroyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkanoyl, oder einen Rest NR15R16, -NR15CO-Aryl, -NR15CO-Heterocyclyl, -NR15CO-Heteroaryl, -CONR15R16, -NR15COR16, -NR15SO2R16 oder -SO2NR15R16 darstellen, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen; wobei Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste von R1 und R2 gegebenenfalls mit einem oder mehr (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, welche gleich oder voneinander verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Oxo, CF3, OCF3, CN, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyloxy, C1-6-Alkylamido oder C1-6-Alkylsulfonamido; a und b unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen, so dass a und b nicht beide 0 darstellen können; = eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R3 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Amino oder Trifluormethyl ist; m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen; p eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, so dass wenn p eine ganze Zahl von größer als 1 ist, zwei Reste R1 stattdessen verbunden sein können, um einen Heterocyclylrest zu bilden; R4-(CH2)q-NR11R12 oder einen Rest der Formel (i)
    Figure 00550001
    darstellt, wobei q 2, 3 oder 4 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mit N verbundenen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Resten R17, darstellen; R13 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, -C1-6-Alkylaryl oder Heterocyclyl darstellt; R14 und R17 unabhängig voneinander Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, OH, Di-C1-6-alkylamino oder C1-6-Alkoxy darstellen; f und k unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen; g 0, 1 oder 2 ist und h 0, 1, 2 oder 3 ist, so dass g und h nicht beide 0 sein können; mit der Maßgabe, dass wenn a 0 darstellt, b 2 darstellt, = eine Einfachbindung ist und m 1 darstellt, R2 einen Rest darstellt, der von dem gegebenenfalls substituierten Phenyl verschieden ist; oder Solvate davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich: N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-bromindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indol; 5-Fluor-2-methyl-N-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indol; 5-Methoxy-2-methyl-N-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]indol; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-fluorindolin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-2-methylindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-nitroisoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-aminoisoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(1-succinimido)isoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)isoindolin, N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)-2-trifluormethylbenzoyl]isoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-3,3-dimethylindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(dimethylaminosulfonyl)indolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(methylsulfinyl)indolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(methylsulfonyl)indolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-acetylindolin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-phenyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-(phenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-(phenylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrabhydroisochinolin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-methoxyisoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-trifluormethylisoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-acetylamino-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-methylsulfonamindo-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-phenyl-6,7-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-phenyl-8,9-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-phenyl-7,9-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-phenyl-7-hydroxy-8-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-(4-methoxyhenyl)-6,9-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-thienyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6-brom-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; (±)-N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-1-(4-i-propylsulfonyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-4-fluorisoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-cyanoisoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-[(pyrrolidinyl-1-yl)carbonyl]isoindolin; N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-[(morpholin-4-yl)carbonyl]isoindolin; N-[2-Chlor-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]isoindolin; N-{2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}isoindolin; N-{2-Chlor-4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolin; N-{2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzol}isoindolin; oder N-{2-Chlor-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich: N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl]-5-fluorisoindolin; N-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}isoindolin; oder N-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]benzoyl}-5-fluorisoindolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich N-[4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy)benzoyl] isoindolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Arzneimittel, welches die Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
  6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in der Therapie.
  7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in der Behandlung von neurologischen Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Krankheiten.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00590001
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00590002
    oder einem geschützten Derivat davon, wobei R1, R2, R3, R4, a, b, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind und L OH oder eine geeignete Abgangsgruppe ist; oder (b) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wobei R4-(CH2)q-NR11R12 darstellt, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00590003
    wobei R1, R2, R3, a, b, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel HNR11R12 umfasst, wobei R11 und R12 wie in Anspruch 1 definiert sind; und gegebenenfalls anschließend (c) Entschützen einer Verbindung der Formel (I), welche geschützt ist, und gegebenenfalls anschließend (d) gegenseitiges Umwandeln in andere Verbindungen der Formel (I).
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