KR20020084285A

KR20020084285A - 동통 치료용히드록시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸-벤즈아미드 유도체

Info

Publication number: KR20020084285A
Application number: KR1020027013207A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 브라운; 크리스토퍼 월폴
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2000-04-04
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2002-11-04
Also published as: PL357780A1; RU2002125495A; SE0001207D0; US6756387B2; NO20024775D0; EE200200571A; CN1432009A; ES2220748T3; AR027983A1; AU2001244981A1; HK1051690A1; BR0109816A; WO2001074804A1; SK14232002A3; NO20024775L; NZ522142A; ATE269324T1; DK1282616T3; JP2003529596A; EP1282616B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 치료에서의 이의 용도, 특히 동통 처리에 사용하기 위한 이의 용도를 개시하고 청구하였다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 티아졸릴 중 어느 하나로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R¹페닐 고리 및 R¹헤테로방향족 고리는 임의로 및 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C₁-C₆알킬, NO₂, CF₃, C₁-C₆알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 페닐 고리 및 헤테로방향족 고리 상에서의 치환은 상기 고리 시스템의 임의의 위치에서 일어날 수 있다.

Description

동통 치료용 히드록시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸-벤즈아미드 유도체 {Hydroxyphenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl-Benzamide Derivatives for the Treatment of Pain}

δ수용체는 순환계 및 동통계 (pain system) 등과 같은 많은 신체 기능에서 역할을 하는 것으로 확인되었다. 그러므로, δ수용체에 대한 리간드는 마취제 및(또는) 항-고혈압제로서의 잠재적 용도가 있을 수 있다. 또한, δ수용체에 대한 리간드는 면역조정 활성도 보유하는 것으로 확인되었다.

현재, 3종 이상의 서로 다른 아편양제제 수용체 집단 (μ, δ 및 κ)이 확인되었고, 상기 3종 모두가 인간을 포함하는 많은 종의 중추 및 말초 신경계 모두에서 뚜렷하다. 이들 수용체 중 1종 이상이 활성화된 여러가지 동물 모델에서는 무통(無痛)이 관찰되었다.

거의 예외 없이, 현재 사용가능한 선택적인 아편양제제 δ리간드는 특성상펩티드이고 전신적 경로로 투여하기에 부적합하다. 비-펩티드성 δ-아고니스트의 한 예는 SNC80 [Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp.359-366 (1995)]이다. 그러나 선택성 뿐만 아니라 부작용 프로파일까지도 개선된 선택적인 δ-아고니스트가 여전히 요구된다.

따라서, 본 발명의 근본적인 과제는 마취 효과 및 현행의 μ아고니스트에 비해 부작용 프로파일이 개선되었을 뿐 아니라 전신적 효능도 개선된 신규 마취제를 밝혀내는 것이었다.

당업계에서 이미 확인된 기존의 마취제는 전신에 투여되는 경우 약물이 잘 듣지 않고 마취가 되지 않는다는 점에서 많은 단점이 있었다. 또한, 당업계에서 바람직한 것으로 기재되었던 δ아고니스트 화합물들이 전신에 투여되는 경우 상당한 발작 효과를 일으킨다는 것이 입증된 바 있다.

본 발명에 이르러, 본 출원인들은 WO 98/28275의 명세서에서 구체적으로 기술되지는 않았지만 그의 범위내에 포함되는 특정 화합물들이 놀랍도록 개선된 δ-아고니스트 성질 및 생체내 효능을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.

발명의 개요

본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 화학식 I에 의해 정의된다:

상기 식에서,

R¹은 (i) 페닐; (ii) 피리디닐; (iii) 티에닐; (iv) 푸라닐; (v) 이미다졸릴; (vi) 트리아졸릴및 (v) 티아졸릴중 어느 하나로부터 선택되고,

여기서, 각각의 R¹페닐 고리 및 R¹헤테로방향족 고리는 임의로 및 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C₁-C₆알킬, NO₂, CF₃, C₁-C₆알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 페닐 고리 및 헤테로방향족 고리 상에서의 치환은 상기 고리 시스템의 임의의 위치에서 일어날 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 R¹이 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R¹페닐고리 및 R¹헤테로방향족 고리가 독립적으로 메틸기로 추가로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 R¹이 피리디닐, 티에닐 또는 푸라닐인 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체의 염을 포함하는 화학식 I의 화합물의 염 및 이의 각각의 거울상 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.

페닐 고리 및 헤테로방향족 고리(들)이 치환되는 경우, 바람직한 치환기들은 CF₃, 메틸, 요오도, 브로모, 플루오로 및 클로로 중 임의의 것으로부터 선택된다.

반응식 I의 반응 단계 g (하기 참조)는 하기 화학식 II의 중간체 화합물을 염기, 예를 들어 Na₂CO₃의 존재하에 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄를 사용하여 3-히드록시페닐 보론산과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득한 후, 표준 조건하에 탈보호시키고, 환원 조건하에서 R¹-CHO의 화합물로 알킬화시켜 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 수행한다.

상기 식에서,

PG는 우레탄 또는 Boc와 같은 벤질-형 보호기이다.

적합한 팔라듐 촉매로는 PdCl₂(포스핀과 함께), Pd(OAc)₂(포스핀과 함께), Pd(dba)₂, PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄및 Pd/C가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

적합한 염기는 트리에틸아민, 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

사용되는 적합한 환원제로는 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 신규 화합물은 치료에 유용하며, 특히, 여러가지 동통 상태, 예를 들면, 만성 동통, 신경병증 동통, 급성 동통, 암 동통, 류마티스성 관절염에 의해 초래된 동통, 편두통, 내장 동통 등의 치료에 유용하다. 그러나, 상기 목록은 제한하는 의미로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 화합물들은 면역조정제, 특히 자가면역 질환, 예를 들어 관절염,피부 이식, 기관 이식 및 유사한 수술이 필요한 질환, 콜라겐 질환, 여러가지 알레르기의 면역조정제로서 유용하며, 항-종양제 및 항-바이러스제로서도 유용하다.

본 발명의 화합물들은 아편양제제 수용체의 퇴행 또는 기능장애가 있거나 그와 연루된 질환 상태에 유용하다. 이는 양전자 방사 단층촬영술 (PET)과 같은 화상 적용 및 진단 기술에 본 발명의 화합물을 동위원소로 표지하여 사용하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증, 요실금, 다양한 정신 질환, 기침, 폐수종, 다양한 위장 장애, 척추 손상 및 알콜, 니코틴, 아편양제제 및 다른 약물들의 남용을 포함하는 약물 중독 및 고혈압과 같은 교감 신경계 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 통상적인 마취 동안 사용하여 마취 상태를 모니터링하기 위한 마취제로서 유용하다. 종종 서로 다른 특성을 갖는 작용제들의 조합물을 사용하여 마취 상태 (예를 들어 기억 상실, 무통, 근육 이완 및 진정)의 유지에 필요한 효과들의 균형을 맞춘다. 이 조합물에는 흡입용 마취제, 수면제, 불안 치료제, 신경근 차단제 및 아편양제제가 포함된다.

또한, 상기 언급한 상태 중 임의의 상태의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 화학식 I의 임의의 화합물의 용도 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 추가의 측면은 상기 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 언급한 상태 중 임의의 상태의 치료가 필요한 대상에게 투여함으로써 그 상태를 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 II의 중간체이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

PG는 우레탄 또는 Boc와 같은 벤질-형 보호기이다.

제조 방법

본 발명에 따른 화합물은 문헌 ["Advanced Organic Chemistry" third Edition. by Jerry. March, John Wiley and sons Inc.; New York (1985); Step (a): p848; Step (b); p 848; Step (c): p657; Step (d): p875; Step (e): p371-373; Step (f): p364-366; Step (g): N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457-2483 (1995);Step (h): "Protective Groups in Organic synthesis" p 327-329, by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, Second Edition, John Wiley and Sons Inc.; New York (1991)]에 기재되어 있는 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다. 이 참고문헌들은 본원에서 전문을 참고문헌으로 인용한다.

본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 용도 및 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 치료, 특히 동통의 치료에 유용하다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 기술될 것이나, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 파악되어서는 안된다.

실시예 1 :

N,N - 디에틸-4-(3-히드록실페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 7)의 제조

(i) 4-(4-메톡시카르보닐-벤질리덴)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (화합물 3)의 제조

화합물 (1) (11.2 g, 49 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (25 ㎖)의 혼합물을 N₂하에서 5 시간 동안 환류시켰다. 과량의 트리메틸 포스파이트를 톨루엔과 함께 증류시킴으로써 제거하여 화합물 (2)를 정량적(quantitative) 수율로 수득하였다.

(ii) 무수 THF (200 ㎖) 중의 상기 생성물 (화합물 2)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (32.7 ㎖, 헥산 중에서 1.5 M, 49 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (무수 THF 100 ㎖ 중 9.76 g, 49 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 물 (300 ㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (3×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (3)을 백색 고체 (5.64 g, 35％)로 수득하였다.

(iii) 4-브로모-4-[브로모-(4-메톡시카르보닐-페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 4)의 제조

무수 디클로로메탄 (200 ㎖) 중의 화합물 (3) (5.2 g, 16 mmol) 및 K₂CO₃(1.0 g)의 혼합물에 0 ℃에서 CH₂Cl₂30 ㎖ 중의 브롬 (2.9 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 후, K₂CO₃로 여과한 후 용액을 축합시켰다. 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해시키고, 물 (200 ㎖), 0.5 M HCl (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 메탄올로 재결정하여 화합물 (4)를 백색 고체 (6.07 g, 78％)로 수득하였다.

(iv) 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (화합물 5)의 제조

메탄올 (300 ㎖) 및 2.0 M NaOH (100 ㎖) 중의 화합물 (4) (5.4 g, 11 mmol)의 용액을 40 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 무수 염을 40％ 아세토니트릴/물에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 원하는 생성물 화합물 (5) (3.8 g, 87 ％)를 여과하여 백색 분말로 단리하였다.

(v) 4-[브로모-(4-디에틸카르바모일-페닐)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (화합물 6)의 제조

-20 ℃에서 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 화합물 (5)(1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (450 ㎎, 3.3 mmol)를 첨가하였다. -20 ℃에서 20 분 후, 디에틸아민 (4 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1.5 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 제조하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (6)을 백색 침상 (800 ㎎, 73％)으로 수득하였다.

(vi) 3-히드록실페닐 보론산의 제조

무수 THF (150 ㎖) 중의 3-브로모페닐 (8.65 g, 50 mmol)을 실온에서 수소화나트륨 (60％, 2.4 g, 60 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 후, sec-부틸리튬 (1.3M, 50 ㎖, 65 mmol)을 -78 ℃에서 반응 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (15 ㎖)를 첨가하였다. 실온으로 2 시간 동안 가온한 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 급냉시키고, 디클로로메탄 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (4.0 g, 58％)로 수득하고, 추가의 정제없이 스즈끼 (Suzuki) 커플링 반응에 사용하였다.

(vii) N,N-디에틸-4-(3-히드록실페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 7)의 제조

톨루엔 (탈기시킴, 5 ㎖) 및 에탄올 (탈기시킴, 5 ㎖) 중의 화합물 (6) (451 ㎎, 1.0 mmol), 3-히드록실페닐 보론산 (230 ㎎, 1.7 mmol), 2M Na₂CO₃(2.5 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0) (20 ㎎)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 N₂하에 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.

상기 생성물을 50 ℃에서 2 시간 동안 디옥산 중의 4.0M HCl로 처리하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 1M HCl (100 ㎖)에 용해시키고, 불순물을 디에틸 에테르 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 NH₄OH로 염기화시키고, 디클로로메탄 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 증발시켜 표제 화합물 (7)(305 ㎎, 88％)을 수득하였다.

실시예 2

N,N-디에틸-4-(3-히드록실페닐-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 9)의 제조

(i) N,N-디에틸-4-(브로모-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 8)의 제조

상기 실시예 1(v)에서 제조한 화합물 (6) (2.26 g, 5.0 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 TFA (25 ㎖)로 처리하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 축합하여 잔류물을 수득하고, 아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시키고, 2 시간 동안 실온에서 벤질 브로마이드 (5.0 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 축합한 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해시켰다. 유기 용액을 1N NH₄OH 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 제조하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (8)을 오일 (1.0 g, 45％)로 수득하였다.

(ii) N,N-디에틸-4-(3-히드록실페닐-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 9)의 제조

톨루엔 (탈기시킴, 5 ㎖) 및 에탄올 (탈기시킴, 5 ㎖) 중의 상기 단계 (i)에서 제조한 화합물 (8) (600 ㎎, 1.36 mmol), 3-히드록실페닐 보론산 (414 ㎎, 3.0 mmol), 2M Na₂CO₃(3.0 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (20 ㎎)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 N₂하에 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 제조하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 여과하여 원하는 표제 화합물 (9) (482 ㎎, 78％)를 수득하였다.

실시예 3 내지 11

실시예 3 내지 11의 화합물 (10) 내지 (18)을 하기 반응식 2의 합성 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 3

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(2-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 10)의 제조

실온의 메탄올 (15 ㎖) 중의 2차 아민 (600 ㎎, 1.65 mmol)의 용액에 티오펜-2-카르복스알데히드 (153.8 ㎕, 1.65 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (311 ㎎, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 4

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(3-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 11)의 제조

실온의 메탄올 (13 ㎖) 중의 2차 아민 (500 ㎎, 1.37 mmol)의 용액에 티오펜-3-카르복스알데히드 (144.0 ㎕, 1.65 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (258 ㎎, 4.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성상을 중탄산칼륨으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 다시 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 5

N,N -디에틸-4-[[1-(2-푸릴메틸)-4-피페리디닐리덴](3-히드록시페닐)메틸]벤즈아미드 (화합물 12)의 제조

실온의 메탄올 (13 ㎖) 중의 2차 아민 (500 ㎎, 1.37 mmol)의 용액에 2-푸르알데히드 (136.0 ㎕, 1.65 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (258 ㎎, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성상을 중탄산칼륨으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 다시 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 6

N,N -디에틸-4-[[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리디닐리덴](3-히드록시페닐)메틸}벤즈아미드 (화합물 13)의 제조

실온의 메탄올 (8 ㎖) 중의 2차 아민 (300 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 3-푸르알데히드 (214.0 ㎕, 2.47 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (0.5 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (155 ㎎, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 7

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 14)의 제조

실온의 메탄올 (10 ㎖) 중의 2차 아민 (384.3 ㎎, 1.05 mmol)의 용액에 2-피리딘카르복스알데히드 (201.0 ㎕, 2.11 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (199 ㎎, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성상을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 다시 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 8

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 15)의 제조

실온의 메탄올 (8 ㎖) 중의 2차 아민 (300 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 4-피리딘카르복스알데히드 (236 ㎕, 2.47 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (155 ㎎, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상정제하였다.

실시예 9

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-( 1H -이미다졸-2-일메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 16)의 제조

실온의 메탄올 (8 ㎖) 중의 2차 아민 (300 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 2-이미다졸카르복스알데히드 (237.3 ㎎, 2.47 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (0.5 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (155 ㎎, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고,감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 10

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-( 1H -이미다졸-4-일메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 17)의 제조

실온의 메탄올 (10 ㎖) 중의 2차 아민 (300 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 4(5)-이미다졸카르복스알데히드 (94.9 ㎎, 0.99 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (62.1 ㎎, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

실시예 11

N,N -디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 (화합물 18)의 제조

실온의 메탄올 (4 ㎖) 중의 2차 아민 (143.2 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 2-티아졸카르복스알데히드 (41.4 ㎕, 0.47 mmol)를 첨가한 후, 아세트산 (0.2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (129.6 ㎎, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 정제하였다.

제약 조성물

본 발명에 따른 신규 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소적, 비내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내 투여 및 관절 주사에 의해 투여할 수 있다.

바람직한 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 투여이다.

투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중 및 담당 의사가 통상적으로 고려하는 다른 요인들에 따라 달라지며, 이때, 개별적인 섭생(攝生) 및 투여량 수준은 특정 환자에 가장 적합한 정도로 결정된다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 불활성의 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 산제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제 등이 있다.

고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다; 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.

산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 압축한다.

좌제 조성물을 제조하기 위해, 저-용융 왁스 (low-melting wax), 예를 들어 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 그 안에 교반 등을 통해 활성 성분을 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.

적당한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 저-용융 왁스, 코코아 버터 등이다.

염은 제약상 허용가능한 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 범위내에서의 제약상 허용가능한 염의 예로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루캅테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라브아민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에트요오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 들 수 있다. 본 발명의 범위내의 제약상 허용되지 않는 염의 예로는 히드로요오다이드, 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 들 수 있다. 바람직한 제약상 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 술페이트 및 비타르트레이트이다. 히드로클로라이드 및 술페이트 염이 특히 바람직하다.

조성물이라는 용어는 활성 성분 및 담체로서의 캡슐화 물질 (다른 담체의 존재 여부와 관계 없이 활성 성분을 둘러싸서 그와 회합된 캡슐을 제공)의 제제도 의도적으로 포함한다. 유사하게, 카세제가 포함된다.

정제, 산제, 카세제 및 캡슐제를 경구 투여에 적당한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.

액체 조성물로는 용액제, 현탁액제 및 유제 등이 있다. 활성 화합물들의 살균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적당한 액체 제제의 한 예로서 언급될 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액제로 제제화될 수도 있다.

경구 투여용 수용액제는 활성 성분을 물 중에 용해하고 필요에 따라 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 및 제약 제제 업계에 공지된 기타의 현탁제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.

제약 조성물은 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 상기 조성물은 활성 성분을 적당량 함유하는 단위 용량으로 나뉘어 있다. 단위 투여량 형태는 포장 안에 제제가 분리된 양으로 함유된, 예를 들어, 바이알 또는 앰플 내 포장된 정제, 캡슐제 및 산제인 포장된 제제일 수 있다. 단위 투여량 형태는 캡슐제, 카세제 또는 정제 자체일 수도 있고, 또는 상기 포장된 형태의 개수가 임의의 수일 수 있다.

생물학적 평가

시험관내 모델

세포 배양

A. 클로닝된 인간 μ, δ 및 κ 수용체를 발현하고 네오마이신 내성을 갖는 인간 293S 세포를 37℃ 및 5％ CO₂에서 칼슘이 없는 DMEM 10％ FBS, 5％ BCS, 0.1％ 플루로닉 F-68, 및 600 ㎍ 제네티신을 함유하는 진탕 플라스크 중의 현탁액에서 성장시켰다.

B. 마우스 및 래트의 뇌를 칭량하고, 빙냉 PBS (2.5 mM EDTA, pH 7.4 함유)로 헹궜다. 뇌를 빙냉 용균 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, 사용하기 직전에 DMSO:에탄올 중 0.5 M 페닐메틸술포닐 플루오라이드 스톡을 페닐메틸술포닐 플루오라이드 농도가 0.5 mM가 되게 첨가함)으로 15 초 (마우스) 또는 30 초 (래트) 동안 폴리트론으로 균질화시켰다.

막의 제조

세포를 펠렛화하고 용균 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, 사용하기 직전에 에탄올 중 0.1 M PMSF 스톡을 PMSF의 농도가 0.1 mM이 되도록 첨가함)중에 재현탁하여 15분 동안 빙상에서 인큐베이션한 후, 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 현탁액을 4℃에서 10분 동안 1000 g (최대)에서 회전시켰다. 상청액을 빙상에 방치하고 펠렛을 상기와 같이 재현탁하고 회전시켰다. 상기 2회의 회전으로부터 얻어진 상청액을 합하고 30분 동안 46,000 g (최대)에서 회전시켰다. 펠렛을 냉각 트리스 완충액 (50 mM 트리스/Cl, pH 7.0)에 재현탁시키고 다시 회전시켰다. 최종 펠렛을 막 완충액 (50 mM 트리스, 0.32 M 수크로스, pH 7.0)에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브에 분액 (1 mL)을 넣어 드라이 아이스/에탄올 중에서 냉동시키고 사용할 때까지 -70℃에 저장하였다. 단백질 농도는 SDS를 사용하는 변형된 라우리 (Lowry) 분석법으로 측정하였다.

결합 분석법

막을 37℃에서 해동시켜 빙상에서 냉각시키고, 25-게이지의 바늘에 3 회 통과시켜 결합 완충액 (50 mM 트리스, 3 mM MgCl₂, 1 mg/mL BSA 시그마(Sigma A-7888) pH 7.4, 0.22 m 필터로 여과한 후 4℃에 보관함, 5 ㎍/mL 아프로티닌, 10 μM 베스타틴, 10 μM 디프로틴 A를 새로 첨가하였고, DTT는 첨가하지 않았음)에 희석시켰다. 100 ㎕의 분액을 적절한 방사성리간드 100 ㎕ 및 다양한 농도의 시험 화합물 100 ㎕를 함유하는 냉각된 12 ×75 mm 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. 전체 (TB) 결합 및 비특이성 (NS) 결합을 10 μM 날록손의 부재 및 존재하의 각각의 경우에서 측정하였다. 튜브를 볼텍싱하고 60 내지 75분 동안 25℃에서 인큐베이션한 후, 내용물을 0.1％ 폴리에틸렌이민에 2시간 이상 미리 담궈둔 GF/B 필터 (왓트만(Whatman))를 통해 신속하게 진공-여과시키고 냉각된 세척 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 3 mM MgCl₂)을 약 12 mL/튜브로 세척하였다. 6 내지 7 mL의 섬광계수용 액을 함유하는 미니바이알에 필터를 12시간 이상 담가둔 후, 필터에 남아있는 방사능 (dpm)을 베타 계수기로 측정하였다. 분석이 96개의 깊은 웰이 있는 플레이트에서 수행된 경우, 96개의 PEI에 담궈둔 단일필터에서 여과하여 1 mL 세척 완충액으로 세척 (×3)하고, 2시간 동안 55℃의 오븐에서 건조시켰다. 필터 플레이트에 50 ㎕ MS-20 섬광계수용 액/웰을 첨가한 후 탑카운트 (TopCount) (팩커드 (Packard) 제품)에서 계수하였다.

기능 분석

화합물 수용체 착체가 수용체가 커플링되는 G-단백질로의 GTP의 결합성을 활성화시키는 정도를 측정함으로써, 화합물의 아고니스트 활성을 측정하였다. GTP 결합 분석에서, GTP[γ]³⁵S를 클로닝된 인간 아편양제제 수용체를 발현시키는 HEK-293S 세포 또는 균질화된 래트 및 마우수 뇌의 막 및 시험 화합물과 결합시켰다. 아고니스트는 이들 막의 GTP[γ]³⁵S 결합을 자극하였다. 투여량-반응 곡선으로부터 화합물의 EC₅₀및 E_max값들을 측정하였다. 델타 작용제 날트린돌에 의해서 투여량 반응 곡선이 오른쪽으로 이동함에 따라 아고니스트 활성이 델타 수용체를 통하여 매개되는 것임이 입증되었다.

데이타 분석

특이적 결합 (SB)을 TB-NS로 계산하였고, 다양한 시험 화합물의 존재하에서의 SB를 대조군 SB에 대한 비율(％)로 나타내었다. 특이적으로 결합된 방사성리간드의 교체시, 리간드에 대한 IC₅₀값 및 힐 (Hill) 계수 (n_H)를 로짓 플롯 (logit plot) 또는 곡선 피팅 프로그램, 예를 들어 리간드 (Ligand), 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism), 시그마플롯 (SigmaPlot) 또는 리셉터핏 (ReceptorFit)으로 계산하였다. K_i값을 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 방정식으로부터 계산하였다. 3개 이상의 변위 곡선에서 시험한 리간드에 대해 IC₅₀, K_i및 n_H값의 평균 ±S.E.M. 값을 기록하였다. 생물학적 데이타는 하기 표 1에 기록했다.

수용체 포화 실험

방사성리간드 Kδ 값은 추정된 K δ농도의 0.25 내지 5 배 (필요한 방사성리간드의 양이 가능한 것이라면 10 배 이하)의 농도 범위의 적절한 방사성리간드를 사용한 세포 막에서의 결합 분석법으로 측정하였다. 특이적 방사성리간드 결합을pmole/mg 막 단백질로서 나타내었다. 각각의 실험에서 Kδ 및 B_max값은 1-부위 모델에 따른 각각의 특이적 결합 방사성리간드 (B) 대 nM 유리 방사성리간드 (F)의 비선형 작도로부터 구하였다.

폰 프레이 (Von Frey) 시험법을 이용한 기계적 이질통(異質痛) (allodynia)의 측정

채플란 (chaplan) 등이 기술한 방법 (1994)을 이용하여 08:00과 16:00 시 사이에 시험하였다. 래트의 발에 접근할 수 있도록, 바닥이 철조망으로 되어 있는 플렉시글라스 (Plexiglas) 우리안에 래트를 가두고, 10 내지 15분 동안 익숙해지도록 했다. 왼쪽 뒷발에서 덜 민감한 풋패드 (foot pad)를 제외하고 중앙의 편평한 부분을 시험 영역으로 하였다. 강도가 대수적으로 증가 (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 및 15.14 g; 미국 일리노이주 소재 스토엘팅 (stoelting))하는 폰 프레이 털 8 가닥으로 발을 자극하였다. 철조망 바닥 아래에서 발의 편평한 표면에 수직으로 폰 프레이 털을 넣어 발이 약간 뒤틀릴 정도의 충분한 힘을 가하여 약 6 내지 8초 동안 유지하였다. 곧바로 발이 뒤로 물러나는 경우를 양성 반응으로 기록하였다. 털을 빼자마자 움찔하는 것 또한 양성 반응으로 고려하였다. 움찔함이 없이 움직이는 것은 모호한 반응이었으므로, 이 경우에는 자극을 반복하였다.

시험 프로토콜

조작후 1일 째에 FCA-처리 군 동물들을 시험하였다. 딕손 (Dixon)의 업-다운 (up-down) 방법 (1980)을 이용하여 50％ 도피반사 역치를 측정하였다. 털들 중중간 정도인 2.04 g 털로 시험을 시작하였다. 강도를 증가 또는 감소시키면서 연속하여 끊임없이 자극하였다. 처음 선택한 털에 대하여 발을 뒤로 빼는 반응이 없는 경우에는 보다 강하게 자극하고, 발을 뒤로 빼는 경우에는 그 다음으로 약한 자극을 선택하였다. 이 방법에 의한 최적의 역치는 50％ 역치의 중간 부근에서 6 개의 반응으로 계산하였으며, 반응에 대하여 최초의 변화가 발생할 때, 예를 들어 역치를 최초로 넘었을 때, 이 6 개의 반응을 계수하기 시작하였다. 역치가 자극의 범주외에 있는 경우, 각각 15.14 (정상 민감성) 또는 0.41 (최대 이질통)의 값을 지정하였다. 양성 및 음성 반응이 생성되는 양상을 표 (X = 도피반사 없음; O = 도피반사)로 만들었으며, 50％ 도피반사 역치는 하기 식을 이용하여 계산하였다.

50％ g 역치 = 10^(Xf+kδ)/10,000

여기서, Xf= 사용된 폰 프레이 털의 마지막 값 (로그 단위); k= 양성/음성 반응의 양상에 대하여 표로 계산한 값 [채플란 등 (1994)]이고, δ=자극들 사이의 평균 차 (로그 단위)이며, 여기서 δ=0.224였다.

폰 프레이 역치를 채플란 등의 방법 (1994)에 따라서 최대 가능한 효과율 (％ MPE)로 전환하였다. 하기 방정식을 사용하여 ％ MPE를 산정하였다.

시험 물질의 투여

폰 프레이 시험 전에 시험 물질을 래트에 주사하고 (피하, 복강내, 정맥내 또는 경구), 시험 화합물의 투여와 폰 프레이 시험 사이의 시간을 시험 물질의 특성에 따라 변화시켰다.

뒤틀림 (writhing) 시험

아세트산을 마우스에 복강내 투여하여 마우스의 복부 수축을 야기시켰다. 이후, 아세트산은 전형적인 양상으로 마우스의 신체를 쭉 뻗게 만들었다. 마취 약물이 투여될 때, 이러한 움직임은 자주 관찰되지 않았으므로 이 약물을 잠재적으로 양호한 후보 물질로 선택하였다.

동물의 움직임이 없고 등 아래쪽으로는 약간 힘이 빠져서 늘어져 있으며 양 발의 편평한 면을 관찰할 수 있는 경우에만 완벽하고 전형적인 뒤틀림 반사로 고려하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물을 kg 당 1 내지 100 μmol으로 경구 투여하자, 뒤틀림 반응이 상당히 억제되었다.

(i) 용액의 제조:

아세트산 (AcOH):아세트산 120 ㎕를 증류수 19.88 ㎖에 첨가하여 최종 부피가 20 ㎖이고, 최종 농도가 0.6％인 AcOH가 되게 하였다. 이후, 용액을 혼합 (볼텍싱)하고 주사용으로 만들어 두었다.

화합물(약물):각 화합물을 제조하고 표준 방법에 따라 가장 적합한 비히클에 용해시켰다.

(ii) 용액의 투여

시험 전에 화합물 (약물)을 (화합물의 종류 및 그의 특성에 따라서) 20, 30 또는 40분 동안 (마우스의 평균 체중을 고려하여) 10 ㎖/kg씩 경구, 복강내, 피하 또는 정맥내 투여하였다. 화합물이 중추 (심실내 또는 경막내)에 전달되는 경우 5㎕의 부피를 투여하였다.

시험 직전에 AcOH를 (마우스의 평균 체중을 고려하여) 10 ㎖/kg씩 2 부위에 복강내 투여하였다.

(iii) 시험

동물 (마우스)을 20분 동안 관찰하고, 반응 (뒤틀림 반사)의 횟수를 기록하여 실험의 후반부에 데이타를 수집하였다. 마우스를 깔개가 있는 각각의 "신발 상자" 모양의 우리에 넣었다. 일반적으로, 마우스를 총 4마리씩 (1마리는 대조군이며 3마리는 약물 투여군임) 동시에 관찰하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 (i) 페닐; (ii) 피리디닐; (iii) 티에닐; (iv) 푸라닐; (v) 이미다졸릴; (vi) 트리아졸릴및 (v) 티아졸릴중 어느 하나로부터 선택되고,

여기서, 각각의 R¹페닐 고리 및 R¹헤테로방향족 고리는 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C₁-C₆알킬, NO₂, CF₃, C₁-C₆알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, 각각의 R¹페닐 고리 및 R¹헤테로방향족 고리가 독립적으로 메틸, CF₃, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 각각의 R¹페닐 고리 및 R¹헤테로방향족 고리가 독립적으로 메틸기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 피리디닐, 티에닐 또는 푸라닐인 화합물.
제1항에 있어서,

N,N-디에틸-4-(3-히드록시페닐-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(2-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(3-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-[[1-(2-푸릴메틸)-4-피페리디닐리덴](3-히드록시페닐)메틸]벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-[[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리디닐리덴](3-히드록시페닐)메틸]벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드; 및

N,N-디에틸-4-{(3-히드록시페닐)[1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸}벤즈아미드 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 타르트레이트, 디트리플루오로아세테이트 또는 시트레이트 염의 형태인 화합물.
하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 팔라듐 촉매를 사용하여 3-히드록시페닐 보론산과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득한 후, 표준 조건하에 탈보호시키고, 환원 조건하에서 R¹-CHO의 화합물로 알킬화시키는 것을 포함하는화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,

PG는 우레탄 또는 Boc와 같은 벤질-형 보호기이다.
치료에 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물.
제8항에 있어서, 상기 치료가 동통 처리인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 치료가 위장관 장애에 관한 것인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 치료가 척추 손상에 관한 것인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 치료가 교감신경계의 장애에 관한 것인 화합물.
동통, 위장관 장애 또는 척추 손상 치료용 의약의 제조를 위한 제1항의 화학식 I의 화합물의 용도.
활성 성분으로서의 제1항의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항의 화학식 I의 화합물의 유효량을 동통 처리가 필요한 대상에게 투여함으로써 동통을 치료하는 방법.
제1항의 화학식 I의 화합물의 유효량을 위장관 장애를 앓는 대상에게 투여함으로써 위장관 장애를 치료하는 방법.
제1항의 화학식 I의 화합물의 유효량을 척추 손상이 있는 대상에게 투여함으로써 척추 손상을 치료하는 방법.
하기 화학식 II의 화합물.

<화학식 II>

상기 식에서,

PG는 우레탄 또는 벤질-형 보호기이다.