CN102448458A - 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

克立咪唑和克立咪唑类似物化合物，和其药物组合物，用于治疗受来自病毒的黄病毒科的病毒感染的宿主的方法，用于抑制宿主中的HCV复制的方法，用于抑制宿主中NS4B多肽结合到HCV负链RNA的3’UTR的方法和用于治疗宿主中肝纤维化的方法。

Description

治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年1月29日提交的名为“Methods and Compositionsof Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物)”，序列号为61/299,886的美国临时专利申请的优先权，其通过引用全部并入本文。
另外，本申请要求2009年3月18日提交的名为“Methods andCompositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物)”，序列号为12/383,030的美国专利申请的优先权，其通过引用全部并入本文。
另外，本申请要求2009年3月18日提交的名为“Methods andCompositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物)”，序列号为12/383,071的美国专利申请的优先权，其通过引用全部并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明在由国立卫生研究院授予的合约DK066793和1RO1HG002644-01A1下的政府资助下作出，美国政府具有本发明中的某些权益。
背景
全世界超过1.5亿人口受丙型肝炎病毒(HCV)感染。不幸的是，目前的标准护理不能清除许多感染的个体中的HCV，该标准护理由施用干扰素和利巴韦林的组合组成。此外，这种治疗伴随着明显的副作用，妨碍许多个体使用。因此，目前的治疗对于大部分患者是不够的，并且对于治疗HCV感染的新药物存在迫切需要(参见，Annals Internal Med.132：296-305(2000))。
9.6-kb正单链RNA HCV基因组编码3,000-氨基酸多蛋白，其被蛋白水解地加工成是成熟病毒组分的结构蛋白和参与复制病毒基因组的非结构蛋白(NS)(Curr Top Microbiol Immunol 242，55-84(2000))。如同其它正链RNA病毒(B.N.Fields、D.M.Knipe和P.M.Howley(编著)，Fields Virology(费氏病毒学)(Lippincott-Raven Publications，Philadelphia，Pa.，1996，于“The viruses and their replication(病毒及其复制)”中))，显示HCV复制与细胞内膜结构相关。在HCV的情况中，该结构被称为膜状网(membranous web)(J Virol 76，5974-5984(2002))，该信息被认为由NS4B蛋白诱导。NS4B还用于在RNA复制的明显位点内装配其它病毒NS蛋白(J Virol 78，11393-11400(2004))。
在该领域中对治疗HCV感染的药剂存在持续的需要。
概述
简明地说，本发明的方面包括化合物、组合物、药物组合物、治疗受来自黄病毒病毒科的病毒感染的宿主的方法，在宿主中治疗HCV复制的方法，在宿主中抑制NS4B多肽与HCV负链RNA的3′UTR结合的方法，在宿主中治疗肝纤维化的方法，以及其他。
一方面，本发明提供治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法。该方法包括以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量向受治疗者施用克立咪唑或克立咪唑类似物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供抑制细胞中NS4B多肽与丙型肝炎病毒(HCV)RNA之间的复合物的形成的方法。该方法包括以有效降低NS4B多肽结合到HCV RNA的量向细胞施用克立咪唑或克立咪唑类似物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供治疗受治疗者中的肝纤维化的方法。该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的克立咪唑或克立咪唑类似物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
在一些实施方式中，本发明的任何方法涉及施用具有式I的结构的克立咪唑或克立咪唑类似物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))：
Figure BDA0000109882130000031
其中R1选自由以下组成的组：-H、
Figure BDA0000109882130000032
其中R2选自由
Figure BDA0000109882130000033
组成的组，其中X选自由以下组成的组：-烷基、-芳基、CONH(烷基)、CONH(芳基)、
Figure BDA0000109882130000034
-N-连接的取代的杂环、-N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000035
Figure BDA0000109882130000037
其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮并且连接体是取代的或未取代的C1-C6或C2-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基基团的-O-连接体-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮并且连接体是取代的或未取代的C1-C6或C2-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基基团的-N-连接体-C-连接的杂环，或X是
Figure BDA0000109882130000041
其中Z是H、烷基、芳基、杂芳基或环烃基、-SH、-SO2(烷基)、-S(烷基)和-S(芳烷基)；
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-I、-Br、-CH3、-OCH3、-NH2
Figure BDA0000109882130000042
-NHC(O)芳基、-NHC(O)烷基、-NHSO2NH2、-NHSO2NH-烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-N(烷基)C(O)芳基、-N(烷基)C(O)烷基、-N(烷基)SO2NH2、-N(烷基)SO2NH-烷基、-N(烷基)C(O)NH2和-N(烷基)C(O)NH-烷基；
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7由键连接在一起形成5、6或7-元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；其中如本文所用的烷基或烷基基团包括环烃基并且独立地选自由-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、环戊基和环己基组成的组；其中芳基独立地选自由基团A至F组成的组：
Figure BDA0000109882130000043
基团A、
Figure BDA0000109882130000044
基团B、基团C、
Figure BDA0000109882130000051
基团D、
Figure BDA0000109882130000052
基团E和
Figure BDA0000109882130000053
基团F；
其中X1-X5各自独立地选自由以下组成的组：-H、-烷基、-I、-Br、-Cl、-F、-O-烷基、
Figure BDA0000109882130000054
并且其中Y选自由以下组成的组：O、S、NH、N-烷基和N-酰基；X6选自由以下组成的组：-H、-CH3、-I、-Br、-Cl、-F、-CF3和-OCH3；并且
X7和X8独立地选自H或CH3。
本发明的其它化合物具有相同的结构但是具有氮杂-苯并咪唑核。因此，在本文描述的每个式中，本发明的相应化合物包括具有氮杂-苯并咪唑核(而不是描述的苯并咪唑核)的那些。
在其它实施方式中，本发明的任何方法涉及施用具有式I的结构的克立咪唑或克立咪唑类似物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))：
Figure BDA0000109882130000055
其中R1选自由以下组成的组：-H和
Figure BDA0000109882130000056
m＝0，1，2其中V选自：烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基，并且m是0、1或2；R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000061
Figure BDA0000109882130000062
其中X选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000063
-N-连接的取代的杂环、-N-连接的卤素取代的杂环、-N(烷基)2、CONH(烷基)、COHC(芳基)、-烷基、-环烃基、-烯基、-芳基、-杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7由键连接在一起形成5、6或7-元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；并且R10是氢或烷基。在本发明的方法的一些其它实施方式中，X选自由以下组成的组：-烷基、环烃基、烯基、-O-烷基、-O-环烃基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环、-芳基、
Figure BDA0000109882130000065
N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000071
其中Z是H、烷基、芳基、杂芳基或环烃基，条件是化合物不是
Figure BDA0000109882130000072
在本发明的方法的不同实施方式中，式(I)的化合物具有结构：
Figure BDA0000109882130000073
并且任选地R4和R7是氢，条件是化合物不是
Figure BDA0000109882130000081
在一种实施方式中，本发明提供治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，该方法包括向所述受治疗者施用式I的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，
Figure BDA0000109882130000082
其中R1是-CH2-芳基；
R2是-CH2-X；
X选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000083
其中杂环包含至少1个氮的-N-连接的取代的杂环、其中杂环包含至少1个氮的C-连接的杂环、
Figure BDA0000109882130000084
Figure BDA0000109882130000091
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-I、-Br、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000092
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，并且其中所述式I的化合物以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量被施用。在一种实施方式中，当芳基是R1的一部分时，那么芳基是取代的或未取代的苯基。在另一实施方式中，是R2的一部分的杂环是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
在一种实施方式中，本发明提供治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，该方法包括向所述受治疗者施用式(I)的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，
Figure BDA0000109882130000093
其中R1是-CH2-V；
V是芳基或杂芳基；
R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000094
n＝1或2；
X选自由以下组成的组：取代的或未取代的
Figure BDA0000109882130000101
-O-杂环或C-连接的杂环或取代的N-连接的杂环；
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000102
在一种实施方式中，X是--O-杂环、
Figure BDA0000109882130000111
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药；
并且其中式(I)的化合物以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量被施用。在一种实施方式中，V是单取代的苯基。在一种实施方式中，X是C-连接的，取代的或未取代的，5、6或7元杂环。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
在本发明的治疗方法的其它实施方式中，施用的化合物是克立咪唑：
Figure BDA0000109882130000121
或其HCl盐或另外的药学上可接受的盐。
在本发明的治疗方法的其它实施方式中，化合物是：
或其HCl盐或另外的药学上可接受的盐。
在本发明的治疗方法的其它实施方式中，化合物是：
Figure BDA0000109882130000123
或其HCl盐或另外的药学上可接受的盐。
在本发明的治疗方法的其它实施方式中，化合物是：
Figure BDA0000109882130000124
或其HCl盐或另外的药学上可接受的盐，并且在本发明的治疗方法的其它实施方式中，化合物是：
或其HCl盐或其它药学上可接受的盐。
在本发明的治疗方法的其它实施方式中，化合物是：
Figure BDA0000109882130000131
或其HCl盐或另外的药学上可接受的盐。
在本发明的治疗方法的一些实施方式中，克立咪唑(例如，克立咪唑盐酸盐)或具有与克立咪唑相似的活性的另外的克立咪唑类似物(“克立咪唑样类似物”，其指在本文描述的基因型2a感染性克隆测定中具有低于约25μM的EC50但在本文描述的基因型1b复制子测定中具有大于约25μM的EC50的类似物)，以至少约200mg的日剂量，即约100mg BID，施用到HCV患者。通常，当用于这些药剂时，这一约100mg BID施用方案将被用于其中至少一种其它药物也被施用到患者的治疗方案，即，其中克立咪唑与以下被共同施用的治疗方案：(i)利巴韦林；(ii)干扰素；(iii)利巴韦林(例如，使用基于重量的给药或以15mg/kg/天给药)和干扰素(例如，α2a或α2b，和其聚乙二醇化的形式)；或(iv)本文描述的化合物中的一个或多个，其显示与克立咪唑联合的活性，反映由MacSynergy II程序测定的加和性或轻微、中等或强烈的协同作用。
本文描述的其它克立咪唑类似物在本文描述的基因型1b复制子测定和2a感染性克隆测定中具有低于约25μM的EC50(“1b活性类似物”)，也可以这些剂量用于单个药剂治疗或刚描述的联合治疗。在这些实施方式的任一个中和就本发明的克立咪唑和任何克立咪唑类似物而言，患者可以是之前未治疗的(“首次试验的”)患者，对以前的治疗如标准护理(“SOC”)治疗未应答的患者，移植后患者或被其它病毒共同感染的患者。联合治疗(例如，克立咪唑或任何克立咪唑类似物联合利巴韦林和干扰素α的施用)可以在治疗过程的开始时或在用利巴韦林或用克立咪唑或用利巴韦林和克立咪唑预治疗之后开始。
然而，在本发明的其它实施方式中，用于治疗HCV感染的克立咪唑或任何克立咪唑类似物的日剂量高于约200mg；示例性施用方案包括：100mg TID；200mg BID；200mg TID；300mg BID；300mg TID；400mg BID；400mg TID；500mg BID；和500mg TID。在其它实施方式中，示例性实施方案包括：约100mg TID；约200mg BID；约200mg TID；约300mg BID；约300mg TID；约400mg BID；约400mg TID；约500mg BID；和约500mg TID。对于更难以治疗的基因型，即，基因型1，如果克立咪唑或克立咪唑样类似物作为单个药剂治疗被施用，与通过约100mg口服BID或约200mg口服BID提供的给药频率或日剂量相比，更频繁的给药或更高的日剂量是优选的。然而在所有的不同实施方式中，克立咪唑盐酸盐(或克立咪唑的其它药学上可接受的盐或形式)或任何克立咪唑类似物可以联合其它药物被施用，其它药物包括但不限于：(i)利巴韦林(例如，使用固定的或基于重量的给药或以15mg/kg/天给药)；(ii)干扰素；(iii)利巴韦林(例如，使用固定的或基于重量的给药或以15mg/kg/天给药)和干扰素(例如，其α2a或α2b和聚乙二醇化的形式，和如本文描述的其它干扰素，但不限于，albuferon)；或(iv)本文描述的化合物中的一种或多种，其显示与克立咪唑(或选择的克立咪唑类似物)联合的活性，反映由MacSynergy程序测定的加和性或轻微、中等或强烈的协同作用。在这些实施方式的任一个中，患者可以是之前未治疗的(“首次试验的”)患者，对以前的治疗如标准护理(“SOC”)治疗未应答的患者，移植后患者或被其它病毒共同感染的患者。联合治疗(例如，克立咪唑或克立咪唑类似物联合利巴韦林和干扰素α或联合其它直接作用的特定的抗病毒药的施用)可以在治疗过程的开始时或在用利巴韦林或用克立咪唑或用利巴韦林和克立咪唑预治疗之后开始。
在本发明的方法的其它实施方式中，施用的克立咪唑类似物具有以下的式中的一种或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000109882130000141
在本发明的治疗方法的又其它实施方式中，施用的克立咪唑类似物具有下式之一的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000109882130000151
其中R1-R7如上面的任何方面或实施方式中所描述；R8是烷基、芳基或杂芳基，R9是烷基、环烃基、芳基或杂芳基，并且W是烷基、-C(O)芳基、-C(O)烷基、-SO2芳基、-SO2烷基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-C(O)NH2或-C(O)NH-烷基，条件是化合物不是
Figure BDA0000109882130000152
在其它实施方式中，式III、III-A、III-B、III-C、III-D、III-E或IV的化合物或它们药学上可接受的盐，下文公开的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))根据本发明的治疗方法被施用。
还提供治疗或预防性地治疗已经或可能受黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，包括施用克立咪唑、克立咪唑类似物或其电子等排体或它们各自的药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，与一种或多种其它治疗剂的联合，治疗剂包括但不限于：HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5B RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、thiazolide包括但不限于持续释放的thiazolide、核苷类似物、干扰素-α、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、韦拉米啶(viramidine)、TLR7激动剂、TLR9激动剂、亲环蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS3解螺旋酶抑制剂(或包括该化合物和治疗剂或基本上由该化合物和治疗剂组成的组合物(例如，药物))。
在本发明的另一方面，提供式I-a的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000161
其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000162
Figure BDA0000109882130000163
Figure BDA0000109882130000164
其中R2选自由以下组成的组：-(CH2)n-X，其中n是1或2，并且X选自由以下组成的组：芳基、
Figure BDA0000109882130000165
Figure BDA0000109882130000166
-N-连接的取代的杂环、-N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000167
Figure BDA0000109882130000171
其中Z选自：H、烷基、芳基、杂芳基或环烃基；R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000172
或任选地，R5和R6用键连接形成环，条件是化合物不是
Figure BDA0000109882130000173
在一种实施方式中，本发明提供式I-a的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
Figure BDA0000109882130000174
其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000181
R2是-(CH2)n-X；
n是1或2；
并且X选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000182
Figure BDA0000109882130000183
Figure BDA0000109882130000191
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000192
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。在一种实施方式中，R1是卤素原子在苯环上取代的苄基。在一种实施方式中，X是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环。在一种实施方式中，R4和R7是氢。
在本发明的另一方面，提供式I-b的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000193
其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000194
Figure BDA0000109882130000195
Figure BDA0000109882130000201
其中R2选自由(CH2)n-X组成的组，其中n是1或2，并且X选自由以下组成的组：芳基、N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000203
其中Z是H、烷基、芳基、杂芳基或环烃基；条件是X不是-NMe2；R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-Br、-I、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000211
或任选地，R5和R6用键连接在一起形成环。在一些实施方式中，R1是4-氯苄基并且R4和R7是氢，条件是X不是
Figure BDA0000109882130000212
在本发明的另一方面，提供式I-d的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000213
其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000214
Figure BDA0000109882130000221
R2是-(CHR10)n-X，n是1或2并且其中X选自由以下组成的组：-芳基、-CH(CH3)OH、N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000222
Figure BDA0000109882130000231
其中Z是H、烷基、芳基、杂芳基或环烃基；R4-R7中的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000232
或任选地，R5和R6用键连接在一起形成环；条件是化合物不是
Figure BDA0000109882130000233
在式I-d的化合物的一些实施方式中，R1是4-氯苄基并且R4和R7是氢。
在一种实施方式中，提供的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))是式I-d的化合物：
Figure BDA0000109882130000241
其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000242
Figure BDA0000109882130000243
Figure BDA0000109882130000251
R2是-(CHR10)n-X；
n是1或2；
X选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000261
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000262
R10是氢或烷基；
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。在一种实施方式中，R1是单取代的苯基。在一种实施方式中，X是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环。在一种实施方式中，R4和R7是氢。
在其它实施方式中，化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))具有式XXXX的结构：
Figure BDA0000109882130000263
条件是化合物不是
在本发明的另一方面，提供具有式XXXXI的结构的式I的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000271
其中R1选自由以下组成的组：-H或
Figure BDA0000109882130000272
m＝0，1，2其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-Br、-I、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000273
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7被连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；R4-R7中的至少一个不是氢。在一些实施方式中，n是1并且R5是-S(O)2烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NH(烷基)。在另一实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
在本发明的另一方面，提供具有式XXXV(两种类型，A和B)的结构的式I的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000274
其中R1选自由以下组成的组：-H和
Figure BDA0000109882130000281
m＝0，1，2，其中V选自：烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000282
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起以形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；R8是烷基、芳基或杂芳基，并且当R5和R6都是甲基而且R4和R7是氢时，则R8不是苯基。在式XXXV-A和式XXXV-B的化合物的实施方式中的一些中，杂芳基是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在式XXXV的化合物的其它实施方式中，R4选自由以下组成的组：-NH2、
Figure BDA0000109882130000283
在本发明的另一方面，提供具有式I-e的结构的式I的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000284
其中R1选自由以下组成的组：-H和m＝0，1，2，其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；
R2选自由以下组成的组：-H、
Figure BDA0000109882130000292
其中X选自由以下组成的组：-N(烷基)2、N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、CONH(烷基)、COHC(芳基)、-烷基、环烃基、烯基、
Figure BDA0000109882130000293
-芳基、杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基，其中X不是-NMe2；R4选自由以下组成的组：R5-R7中每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000295
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；
R10是氢或烷基；并且其中当R4是
Figure BDA0000109882130000301
时，R5-R7中至少一个不是氢。在一种实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
在本发明的另一方面，提供具有式I-f的结构的式I的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000302
其中R1选自由以下组成的组：-H和m＝0，1，2其中V选自环烃基或杂环，并且m是0、1或2；R2选自由以下组成的组：-H、
Figure BDA0000109882130000304
其中X选自由以下组成的组：N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000305
-N(烷基)2、-CONH(烷基)、-COHC(芳基)、-烷基、-环烃基、-烯基、
Figure BDA0000109882130000306
-芳基、-杂芳基、其中杂环包含至少1个氮原子的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮原子的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R4-R7中的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000311
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；并且R10是氢或烷基。
在本发明的另一方面，提供具有式XXXXI的结构的式I的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000109882130000313
其中X选自由以下组成的组：烷基、环烃基、杂芳基、R1选自由以下组成的组：-H和
Figure BDA0000109882130000315
m＝0，1，2其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；R4-R7中的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000316
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；并且其中R4-R7中至少一个不是氢。在另一实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
在另一方面，本发明提供式III的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，其中
L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基；
A1是
取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环经碳原子或氮原子被连接到L；
-NH-C1-C6烷基、-NH-C3-C8环烃基、-NH-芳基、NH-杂环、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烃基、-O-芳基或-O-杂环；
或取代的或未取代的5或6-元环烃基；
Figure BDA0000109882130000322
表示单键或双键，
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基或NR33R34；并且
R33和R34独立地是氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基，或R33和R34与它们所连接的氮原子一起形成5-9元非芳族杂环；
条件是化合物不是克立咪唑，
Figure BDA0000109882130000331
在一种实施方式中，本发明提供式III的化合物，其中L是取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环，其中该杂环经碳原子连接到L。在另一实施方式中，L是N-连接的取代的5、6或7元杂环。在另一实施方式中，L是取代的或未取代的包含至少一个氮原子的5或6元杂芳基。在另一实施方式中，L是N-连接的5、6或7元卤素取代的杂环基团。
在一种实施方式中，本发明提供式III的化合物，其中
L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基基团；
A1是取代的或未取代的，5或6元，包含至少一个碱性氮原子的非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子连接到L，取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的6元杂芳基，
Figure BDA0000109882130000332
或取代的或未取代的6元环烃基；
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基；
R32是氢、甲基或羟甲基；并且
R33和R34独立地是氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基或与它们所连接的氮原子一起形成5-9元非芳族杂环。
在另外的实施方式中，本发明提供式III-A的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
其中A1是
Figure BDA0000109882130000342
R38是氢、未取代的C1-C3烷基、用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基、或取代的或未取代的C3-C8环烃基；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；并且
R43是氢、未取代的C1-C3烷基或用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基。
在另外的实施方式中，本发明提供式III-B的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
Figure BDA0000109882130000351
其中，R49是氢、未取代的C1-C3烷基、用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基；并且
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分。
在另外的实施方式中，本发明提供式III-C的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
Figure BDA0000109882130000352
其中R5是取代的或未取代的C1-C3烷基或5元杂芳基；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
R35是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure BDA0000109882130000353
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；并且
R38、R55、R56、R57和R70独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；并且
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
在另外的实施方式中，本发明提供式III-D的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
其中R36是取代的或未取代的C1-C3烷基并且
A1是取代的或未取代的吡啶基或
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
波浪线表示波浪线连接的双键周围的E或Z立体化学；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；
R38、R55、R56、R57和R70独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；并且
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
在另外的实施方式中，本发明提供式III-E的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
Figure BDA0000109882130000371
其中R59是-O-或-NR60；
R60是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
q是0、1或2；
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure BDA0000109882130000372
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；
R38、R55、R56、R57和R70独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
在另外的实施方式中，本发明提供式III-C、III-D和III-E的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))，其中A1是5或6元非芳族杂环。
在另外的实施方式中，本发明提供式IV的化合物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
Figure BDA0000109882130000381
其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6杂亚烯基；
A1是取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子被连接到L，取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的6元杂芳基，
Figure BDA0000109882130000382
或取代的或未取代的6元环烃基；
Figure BDA0000109882130000383
表示单键或双键，
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基或NR33R34；
R32是氢、甲基或羟甲基；并且
R33和R34独立地是氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方式中，本发明提供式IV的化合物，其中L是C1-C3亚烷基并且R5是氢。
在其它实施方式中，根据本发明，式III、III-A、III-B、III-C、III-D、III-E和IV的克立咪唑类似物用于本发明的治疗方法和药物组合物。
在本发明的另一方面，提供包括式I-XXXXI的任何一种的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药或基本上由式I-XXXXI的任何一种的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药组成的药物组合物。在一种实施方式中，化合物具有式III、III-A、III-B、III-C、III-D、III-E或IV，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
在本发明的另一方面，提供药物组合物，该药物组合物包括式I-XXXXI中任何一个的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，或基本由式I-XXXXI中任何一个的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药组成，并且还包括一种或多种另外的抗HCV治疗剂，该抗HCV治疗剂选自由以下组成的组：HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、thiazolide、持续释放的thiazolide、核苷类似物、干扰素-α、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、TLR7激动剂、TLR9激动剂、亲环蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS3解螺旋酶抑制剂。在一种实施方式中，与一种或多种另外的抗HCV治疗剂一起配制的化合物是式III、III-A、III-B、III-C、III-D、III-E或IV的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
在本发明的另一方面，提供药物组合物，该药物组合物包括以下或由以下组成：式I-XXXXI包括但不限于式III、III-A、III-B、III-C、III-D、III-E或IV的化合物中任何一个的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，和至少一种另外的抗HCV治疗剂，所述抗HCV治疗剂选自由以下组成的组：HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、thiazolide、持续释放的thiazolide、核苷类似物、干扰素-α、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、TLR7激动剂、TLR9激动剂、亲环蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS3解螺旋酶抑制剂。在一种实施方式中，式I的化合物具有以下结构：
Figure BDA0000109882130000401
其中R1选自由以下组成的组：-H和
Figure BDA0000109882130000402
m＝0，1，2；其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；R2选自由以下组成的组：-H和n＝0，1，2，3，4；其中X选自由以下组成的组：-N(烷基)2、-烷基、环烃基、烯基、N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000404
-芳基、杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6或C2-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000405
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；并且R10是氢或烷基。
在不同的实施方式中，本发明的方法、化合物和药物制品排除下式的化合物
Figure BDA0000109882130000411
详细描述
在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于描述的具体实施方式，因此本发明的实施方式当然也可以变化。还应当理解，文中使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，而不是意欲限制，因为本公开内容的范围仅由所附的权利要求限制。除非另外定义，否则文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用在此并入，就如每个个体出版物或者专利被具体地和单独地表明通过引用并入，并通过引用在此并入以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。
阅读本公开内容之后，对于本领域技术人员将是明显的是：文中每个描述和说明的个别实施方式具有独特的组成和特征，其可以容易地与任何其他几个实施方式的特征分开，或者与任何其他几个实施方式的特征结合，且不偏离本公开内容的范围或者精神。任何所述方法可以以叙述的事件顺序或者以任何逻辑上可能的其他顺序进行。除非另外表明，否则本公开内容的实施方式可以使用属于本领域的技术的合成有机化学、生物化学、生物学、分子生物学、重组DNA技术、药理学等等。这些技术在文献中予以充分地说明。列举文中的实施例以向本领域普通技术人员提供如何进行文中公开和要求的方法和如何使用文中公开和要求的化合物的说明性公开内容和描述。除非另外表明，否则份数是重量份数，温度以℃计，并且压力处于或者接近大气压。标准温度和压力被定义为20℃和1个大气压。
在详细描述本公开内容的实施方式之前，应当理解，除非另外表明，否则本公开内容不限于具体材料、试剂、反应材料、制造方法，或者类似物，因为这些可以改变。也应当理解，文中使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，而不是意欲限定。还涵盖了，如果本公开内容中描述了多步骤方法，则可以以不同的顺序实施步骤，只要这是逻辑上可能的。如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一(a)”，“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文清楚表明之外。因此，例如言及”一种化合物”包括多种化合物。在本说明书和随后的权利要求中，提及的多个术语将被定义为具有以下意义，除非相反意图是明显的。
A.定义
在描述和要求保护公开的主题中，按照下面列出的定义使用下面的术语。
“黄病毒科病毒”是指任何黄病毒科的病毒，包括感染人类和非人动物的那些病毒。编码这些病毒的多核苷酸和多肽序列是本领域熟知的，并且可以在NCBI的GenBank数据库中找到，例如，如Genbank登录号NC_004102、AB031663、D11355、D11168、AJ238800、NC_001809、NC_001437、NC_004355 NC_004119、NC_003996、NC_003690、NC_003687、NC_003675、NC_003676、NC_003218、NC_001563、NC_000943、NC_003679、NC_003678、NC_003677、NC_002657、NC_002032和NC_001461，该数据库记录的内容通过引用将其整体并入文中。
如文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”和“治疗(treat)”被定义为用药剂作用于疾病、病症或者疾患以减小或者减轻该疾病、病症或者疾患和/或其症状的药理和/或生理影响。如文中所用，“治疗”包括在宿主(例如，哺乳动物，通常是人类或者兽医关注的非人动物)中任何疾病的治疗，并且包括：(a)在确定易感染该疾病但未确诊为受该疾病感染的受治疗者中降低疾病发生的风险(b)阻碍疾病的发展，以及(c)减轻疾病，即使疾病消退和/或减轻一种或者多种疾病症状。“治疗”也指包括递送抑制剂以提供药理效应，即使不存在疾病或者疾患。例如，“治疗”包括在受治疗者中提供增强的或者期望的效应(例如，减少病原体量，减轻疾病症状以及其它效应)的疾病或者病原体抑制剂的递送。
如文中所用，术语“预防治疗(prophylactically treat)”和“预防治疗(prophylactically treating)”是指完全地或者部分地预防疾病或者其症状，和/或就疾病和/或归因于疾病的副作用的部分或者完全的治愈方面而言可以是治疗性的。
如文中所用，术语“宿主”、“受治疗者”、“患者”或者“生物”包括人类和哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猪、猫、狗和马)。可施用本公开内容的化合物的典型宿主将是哺乳动物，特别是灵长类，尤其是人类。对于兽医应用，很多受治疗者将是合适的，例如，家畜例如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪以及类似动物；家禽诸如鸡、鸭、鹅、火鸡，以及类似动物；以及家养动物，特别是宠物，诸如狗和猫。用于诊断或者研究应用，很多哺乳动物将是合适的受治疗者，包括啮齿类(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)，兔，灵长类和猪，诸如近亲繁殖的猪，以及类似动物。术语“活宿主”是指活的上面描述的宿主或者其他生物。术语“活宿主”是指完整的宿主或者生物，而不是仅从活宿主切除的一部分(例如，肝或者其他器官)。
术语“分离的化合物”和“纯化的化合物”是指已经基本上从与其一起天然存在的其他化合物中分离的化合物或者相对与其一起天然存在的其他化合物富集的化合物。分离的化合物的纯度按重量计通常是至少约80％，至少90％，至少98％，或者至少99％。本公开内容是指包括非对映体以及它们的外消旋和拆分的对映体纯的形式，及其药学上可接受的盐。
如文中所用，术语“单位剂量形式”是指物理上分离的单位，其适合作为单一剂量用于人类和/或动物受治疗者，每个单位包含以足以产生期望效果的量计算的预定量的化合物(例如，如文中所述的抗病毒化合物)以及药学上可接受的稀释剂、载体或者赋形剂。单位剂量形式的说明取决于具体使用的化合物，施用途径和频率，以及达到的效果，以及在宿主中与每个化合物相关的药效动力学。
“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”、“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的佐剂”是指在制备药物组合物中有用的基本上安全、无毒并且非生物学不期望的或者其他方面不期望的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂，并且包括兽医使用和/或人类药物使用可接受的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。如说明书和权利要求书中使用，“药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂”包括一种或多种这种赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。
如文中所用，“药物组合物”和“药物制剂”是指包括适合向受治疗者，诸如哺乳动物，尤其是人类施用的组合物。总的来说，“药物组合物”或“药物制剂”是无菌的，并且优选地没有能够在受治疗者内引起不期望的反应的杂质(例如，药物组合物中的化合物是药品级)。药物组合物可以被设计用于经许多不同的施用途径向需要其的受治疗者或者患者施用，该施用途径包括：口服、静脉内、颊面、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、气管内、肌肉内、皮下、吸入以及类似途径。
文中使用的术语“治疗有效量”和“有效量”在本文被互换地使用并且指足以实现包括但不限于疾病治疗在内的期望的应用的被施用的药剂(其可以被称作化合物、抑制剂和/或药物)的量。例如，抑制剂的有效量将在一定程度上减轻所治疗疾病，即感染，的一种或者多种症状，和/或将在一定程度上预防所治疗的宿主患有的或者具有发展的风险的疾病，即感染，的一种或者多种症状的量。治疗有效量可以取决于以下而不同：期望的应用(体外或体内)，或治疗的受治疗者和疾病状况，例如，受治疗者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式和类似因素，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也应用于将诱导靶细胞中具体的反应，例如，抑制靶细胞中的病毒复制和抑制NS4B结合到病毒RNA的剂量。具体的剂量将取决于以下而改变：选择的具体的化合物，根据的剂量方案，其是否联合其它化合物被施用，施用时机，其被施用到的组织和其中其被携带的物理递送系统。
包含至少一个碱性氮原子的杂环或杂芳基指包括具有约5至约13的pKa的氮原子的杂环或杂芳基部分。包含至少一个碱性氮原子的杂环或杂芳基的非限制性实例包括取代的或未取代的哌啶、吡咯烷和吡啶。
“药学上可接受的盐”是指保留生物学效力和任选地游离碱的其它性质的那些盐(有机的或无机的)。药学上可接受的盐可以通过与无机酸或者有机酸反应获得，所述酸无机酸或者有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸，以及类似的酸。
在公开的药剂形成盐的实施方式中，这些盐属于本公开内容的范围。除非另外表明，否则文中对任何式的药剂的引用被理解为包括对其盐的引用。如文中所用，术语“盐”表示由无机酸和/或有机酸和碱形成的酸式盐和/或碱式盐。此外，当药剂包含碱性部分和酸性部分时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且属于在文中使用的术语“盐”。优选药学上可接受的(例如，无毒的、生理上可接受的)盐，尽管其它盐也可用于，例如在制备中可能使用的分离或者纯化步骤。可以例如，在诸如使盐沉淀的介质中或者在含水介质中(然后冷冻干燥)，通过将药剂与一定量诸如等量的酸或碱反应，形成给药剂的化合物的盐。
包含碱性部分的药剂的实施方式可以与多种有机酸和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或者三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(由盐酸形成)、氢溴酸盐(由氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐(由苹果酸形成的盐)、马来酸盐(由马来酸形成)、乙磺酸盐(由乙磺酸形成)、甲磺酸盐(由甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐(由磷酸形成)、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如由硫酸形成的盐)、磺酸盐(诸如文中提到的包括由对甲苯磺酸形成的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐诸如甲苯磺酸盐(tosylate)、十一酸盐，以及类似的盐。
包含酸部分的药剂的实施方式可以与多种有机碱和无机碱形成盐。示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱(例如，有机胺)的盐，诸如苄星(benzathine)、二环己胺、海巴(hydrabamine)(由N，N-双(去氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺，以及诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸的盐，以及类似的盐。
可以用剂诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)，以及其他剂季铵化碱性含氮基团。本文还包括本公开内容的剂的溶剂化物。
就公开的活性化合物及其盐可以以它们的互变异构体形式存在而言，本文包括所有这种互变异构体形式作为本公开内容的一部分。
剂的所有立体异构体，诸如由于各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映体形式(即使不存在不对称碳时，其也可以存在)和非对映体形式，属于本公开内容的范围。本公开内容的化合物的个体立体异构体，例如，可基本上不含其它异构体，或可以被混合成例如外消旋化体，或者与所有其它的立体异构体或者其它选择的立体异构体混合。本公开内容的化合物的立体中心(stereogenic center)可以具有由IUPAC 1974推荐定义的S或者R构型。
术语“前药”是指在体内转化成生物活性形式的药剂的无活性前体。前药通常是有用的，因为在一些情形下，它们比母体化合物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用被生物利用而母体化合物则不行。在药物组合物中，前药相比母体药物也可以具有提高的溶解度。前药可以通过各种机制转化成母体药物，该机制包括酶过程和代谢水解。Harper，NJ.(1962).Jucker编辑的Progress in Drug Research(药物研究进展)中的DrugLatentiation(药物潜效化)，4：221-294；Morozowich等(1977)E.B.Roche编辑的Design of Biopharmaceutical Properties through prodrugs and analogs(经前药和类似物的生物制药性质的设计)中的Application of PhysicalOrganic Principles to prodrugs Design(机体有机原理对前药设计的应用)，APhA；Acad.Pharm.Sci；E.B.Roche编辑(1977).Bioreversible Carriers inDrug in Drug Design，Theory and Application(药物设计、理论和应用中的药物的生物可逆载体)APhA；H.Bundgaard，编辑(1985)Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier；Wang等(1999)Prodrug approaches to the improveddelivery of peptide drug(提高肽药物递送的前药途径)，Curr.Pharm.Design.5(4)：265-287；Pauletti等(1997).Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and prodrug Strategies(肽生物利用度的提高：模拟肽学和前药策略)，Adv.Drug.delivery Rev.27：235-256；Mizen等(1998).The Useof Esters as prodrugs for Oral delivery of β-Lactam antibiotics(使用酯作为前药用于β-内酰胺抗生素的口服递送)，Pharm.Biotech.11，：345-365；Gaignault等(1996).Designing prodrugs and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs(设计前药和生物前体I.载体前药)，Pract.Med.Chem.671-696；M.Asgharnejad(2000).在G.L.Amidon，P.I.Lee和E.M.Topp编辑的Transport Processesin Pharmaceutical Systems(药物系统中的输送方法)中的Improving OralDrug Transport Via prodrugs(通过前药提高口服药物输送)，Marcell Dekker，第185-218页；Balant等(1990)Prodrugs for the improvement of drugabsorption via different routes of administration(提高药物经不同施用途径的吸收的前药)，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet，15(2)：143-53；Balimane和Sinko(1999).Involvement of multiple transporters in the oral absorptionof nucleoside analogues(核苷类似物的口服吸收中多种转运蛋白的参与)，Adv.Drug delivety Rev.，39(1-3)：183-209；Browne(1997).Fosphenytoin(Cerebyx)(磷苯妥英(Cerebyx))，Clin.Neuropharmacol.20(1)：1-12；Bundgaard(1979).Bioreversible derivatization of drugs-principle andapplicability to improve the therapeutic effects of drugs(药物的生物可逆的衍生物——改进药物的治疗效果的原理和适用性)，Arch.Pharm.Chemi.86(1)：1-39；H.Bundgaard，编辑(1985)Design of Prodrugs(前药设计)，New York：Elsevier；Fleisher等(1996).Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of Prodrugs(改进的口服药物递送：通过使用前药克服溶解度限制)，Adv.Drug delivery Rev.19(2)：115-130；Fleisher等(1985).Design of prodrugs for improved gastrointestinalabsorption by intestinal enzyme targeting(通过肠酶靶向改进胃肠内吸收的前药设计)，Methods Enzymol.112：360-81；Farquhar D，等(1983).Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups(生物学上可逆的磷酸酯保护基)，J.Pharm.Sci.；72(3)：324-325；Han，H.K.等(2000).TargetedProdrug design to optimize drug delivery(最优化药物递送的靶向前药设计)，AAPS PharmSci.，2(1)：E6；Sadzuka Y.(2000).Effective Prodrug liposomeand conversion to active metabolite(有效的前药脂质体和向活性代谢物的转化)，Curr.Drug Metab.，1(1)：31-48；D.M.Lambert(2000)Rationale andapplications of lipids as Prodrug carriers(脂类作为前药载体的原理和应用)，Eur.J.Pharm.ScL，11增刊2：S15-27；Wang，W.等(1999)Prodrugapproaches to the improved delivery of peptide drugs(改进肽药物递送的前药方法).Curr.Pharm.Des.，5(4)：265-87。
术语“施用”是指将本公开内容的药剂导入到宿主内。药剂的一个优选的施用途径是口服施用。另一个优选的途径是静脉内施用。然而，可以使用任何施用途径，诸如局部、皮下、腹膜内、动脉内、吸入、阴道内、直肠内、鼻内、导入脑脊液，或者滴入身体房室。
术语“脂肪族基团”是指饱和的和不饱和的直链或者支链烃基，并且包含例如烷基、烯基和炔基基团。
术语“烷(alk)”或者“烷基(alkyl)”是指具有1到12个碳原子，优选地具有1到8个碳原子的直链或者支链烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、正辛基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基，以及类似基团。除非另外说明，否则烷基用一个或多个选自以下的基团任选地取代：芳基(任选地取代的)、杂芳基、杂环(任选地取代的)、碳环(任选地取代的)、卤代、羟基、被保护的羟基、烷氧基(例如，C1到C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1到C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(aroyl)(任选地取代的)、羧基、被保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、被保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基以及类似基团。
术语“烯基”是指具有2到12个碳原子，优选地2到4个碳原子，和至少一个碳碳双键(顺式或者反式)的直链或者支链烃基，诸如乙烯基。除非另外说明，否则烯基用一个或者多个选自以下的基团任选地取代：芳基(包括取代的芳基)、杂芳基、杂环(包括取代的杂环)、碳环(包括取代的碳环)、卤代、羟基、烷氧基(任选地取代的)、芳氧基(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基，以及类似基团。
术语“亚烯基”指具有2至12个碳原子，优选地2至6个碳原子和至少一个碳碳双键(顺式或反式)的直连或支链二价烃基团，如乙烯基。例如，“C2-C6亚烯基”旨在包括-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH(CH2)2-、-CH＝CH(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)4-和类似物。亚烯基可以是取代的，并且“取代的亚烯基”指具有1至5个，且在一些实施方式中1至3个或1至2个选自以下的取代基的亚烯基基团：芳基(任选地取代的)、杂芳基、杂环(任选地取代的)、碳环(任选地取代的)、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1至C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基和类似物，并且包括其中孪位氢用＝O部分取代的亚烯基。
术语“亚烷基”指具有1至12个碳原子，且在一些实施方式中1至6个碳原子的二价饱和的脂肪族烃基团。亚烷基包括支链的和直链的烃基团。例如，“C1-C6亚烷基”指包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基和类似基团。”取代的亚烷基”指具有1至5个，且在一些实施方式中1至3个或1至2个选自以下的取代基的亚烷基基团：芳基(任选地取代的)、杂芳基、杂环(任选地取代的)、碳环(任选地取代的)、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1至C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基和类似物，并且包括其中孪位氢用＝O部分取代的亚烷基。
术语“炔基”是指具有2到12个碳原子，优选地2到4个碳原子，和至少一个碳碳三键的直链或者支链烃基，诸如乙炔。除非另外说明，否则炔基用一个或者多个选自以下的基团任选地取代：芳基(包括取代的芳基)、杂芳基、杂环(包括取代的杂环)、碳环(包括取代的碳环)、卤代、羟基、烷氧基(任选地取代的)、芳氧基(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基，以及类似基团。
术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基基团，因此是：R-O-。在这个官能团中，R表示烷基基团。一个实例是甲氧基CH3O-。
“有机基团”可以被官能化或者另外包含与有机基团相关的附加官能团，诸如羧基、氨基、羟基，以及类似基团，其可以是被保护的或者未被保护的。例如，短语“烷基基团”意欲不仅包纯括开链饱和的烃烷基取代基，诸如甲基、乙基、丙基、叔丁基，以及类似基团，还包括带有该领域已知的进一步的取代基的烷基取代基，诸如羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基以及类似基团。因此，“烷基基团”包括醚、酯、卤代烷基、硝基烷基、羧基烷基、羟基烷基、磺基烷基以及类似基团。
“氰基”指-CN基团。
术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。可以具有一个或者多个卤素基团，它们可以是相同的或者不同的。在实施方式中，每个卤素可以由其它卤素中的一种代替。
术语“卤代烷基”是指被一个或者多个卤素原子取代的上面定义的烷基基团。卤素原子可以是相同的或者不同的。术语“二卤代烷基”是指被两个卤代基团取代的上面定义的烷基基团，卤代基团可以是相同的或者不同的。术语“三卤代烷基”是指由三个卤代基团取代的上面所述的烷基基团，卤代基团可以是相同的或者不同的。术语“全卤代烷基”是指其中烷基基团中每个氢原子已经被卤素原子取代的上面定义的卤代烷基基团。术语“全氟烷基”是指其中烷基基团中每个氢原子已经被氟基团取代的上面定义的卤代烷基基团。
术语“环烃基(cycloalkyl)”是指单环、双环或者三环饱和环，其是完全饱和的或者部分不饱和的。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、顺式-或者反式萘烷、双环[2.2.1]庚-2-烯基、环己-1-烯基、环戊-1-烯基、1，4-环辛二烯基，以及类似基团。除非另外说明，否则环烃基用一个或多个选自以下的基团任选地取代：芳基(包括取代的芳基)、杂环(包括取代的杂环)、碳环(包括取代的碳环)、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1至C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基和类似物。
术语“(环烃基)烷基”是指由上面定义的烷基基团取代的上面定义的环烃基基团。这种基团的实例包括(环己基)甲基、3-(环丙基)-正丙基、5-(环戊基)己基、6-(金刚烷基)己基，以及类似基团。除非另外说明，否则(环烃基)烷基用一个或多个选自以下的基团任选地取代：烷基(包括取代的烷基)、芳基(包括取代的芳基)、杂环(包括取代的杂环)、碳环(包括取代的碳环)、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1至C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基和类似物。
术语“取代的苯基”是指由一个或者多个部分，并且在一些实例中由一个、两个或者三个部分取代的苯基基团，所述部分选自由以下组成的组：卤素、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1到C7烷基、C1到C7烷氧基、C1到C7酰基、C1到C7酰氧基、羧基、氧羧基、被保护的羧基、羧甲基、被保护的羧甲基、羟基甲基、被保护的羟基甲基、氨基、被保护的氨基、(单取代的)氨基、被保护的(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、甲酰胺、被保护的甲酰胺、N-(C1到C6烷基)甲酰胺、被保护的N-(C1到C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1到C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1到C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或者苯基，它们是取代的或者未取代，诸如例如，为联苯基或者萘基基团。
术语“取代的苯基”的实例包括单(卤代)苯基基团或者二(卤代)苯基基团，诸如2、3或4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2、3或4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2、3或4-氟苯基以及类似基团；单(羟基)苯基基团或者二(羟基)苯基基团，诸如2、3或4-羟基苯基、2，4-二羟基苯基，其被保护的羟基衍生物以及类似基团；硝基苯基基团，诸如2、3或4-硝基苯基；氰基苯基基团，例如，2、3或4-氰基苯基；单(烷基)苯基基团或二(烷基)苯基基团，诸如2、3或4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2、3或4-(异丙基)苯基，2、3或4-乙基苯基、2、3或4-(正丙基)苯基以及类似基团；单(烷氧基)苯基基团或者二(烷氧基)苯基基团，例如，2，6-二甲氧基苯基，2、3或4-(异丙氧基)苯基、2、3或4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基以及类似基团；2、3或4-三氟甲基苯基；单羧基苯基或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基基团，诸如2、3或4-羧基苯基或2，4-二(被保护的羧基)苯基；单(羟基甲基)苯基或二(羟基甲基)苯基或(被保护的羟基甲基)苯基诸如2、3或4-(被保护的羟基甲基)苯基或者3，4-二(羟基甲基)苯基；单(氨基甲基)苯基或二(氨基甲基)苯基或者(被保护的氨基甲基)苯基，诸如2、3或4-(氨基甲基)苯基或者2，4-(被保护的氨基甲基)苯基；或者单(N-(甲基磺酰基氨基))苯基或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，诸如2、3或4-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基。同样，术语“取代的苯基”表示二取代的苯基基团，其中取代基是不同的，例如，3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴代苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基以及类似基团。
术语“(取代的苯基)烷基”是指连接到上述烷基基团之一的上述取代的苯基基团之一。(取代的苯基)烷基通过(取代的苯基)烷基的烷基部分被连接到另一部分，即，具有克立咪唑支架的化合物。(取代的苯基)烷基的实例包括诸如以下的基团：2-苯基-1-氯乙基、2-(4′-甲氧基苯基)乙基、4-(2′，6′-二羟基苯基)正己基、2-(5′-氰基-3′-甲氧基苯基)正戊基、3-(2′，6′-二甲基苯基)正丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4′-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4′-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基、5-苯基-3-氧代-正戊-1-基、(4-羟基萘-2-基)甲基以及类似基团。
术语“芳”或者“芳基”是指优选地具有6到12个成员的含有芳族碳环(即烃)的单环、双环或者三环的基团，诸如苯基、萘基和联苯基。除非另外说明，否则芳基由一个或者多个选自以下的基团任选地取代：烷基(任选地取代的烷基)、烯基(任选地取代的)、芳基(任选地取代的)、杂环(任选地取代的)、卤代、羟基、烷氧基(任选地取代的)、芳氧基(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基以及类似基团。任选地，邻接的取代基与它们键合的原子合在一起形成3到7元环。
术语“杂芳基”是指具有诸如氧、硫和/或氮原子的1到4个杂原子的，单独地或者与另外的氮、硫或者氧环原子邻接的，任选地取代的五元或六元环。此外，上面任选地取代的五元或六元环可以任选地被稠合到芳族五元或六元环系统。例如，该环可以被任选地稠合到芳族五元或六元环系统，诸如苯、吡啶或者三唑系统。
下面的环系统是术语“杂芳基”表示的杂环(取代或者未取代的)基团的非限制性实例：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、四唑并、1，5-[b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯并-稠合衍生物，例如，苯丙噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
除非另外说明，否则杂芳基用一个或多个选自以下的基团任选地取代：一个到三个卤代、三卤甲基、氨基、被保护的氨基、氨基盐、单-取代的氨基、双-取代的氨基、羧基、被保护的羧基、羧酸盐、羟基、被保护的羟基、羟基基团的盐、低级烷氧基、低级烷基硫、烷基(任选地，取代的)、环烃基(任选地取代的)、(环烃基)烷基(任选地取代的)、苯基(任选地取代的)、苯基烷基(任选地取代的苯基烷基)。杂芳基基团的取代基如之前所定义，或者在三卤甲基的情况下，可以是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或者三碘甲基。如与上面杂芳基环的取代基联合使用的，“低级烷氧基”是指C1到C4烷氧基基团，类似地，“低级烷基硫”是指C1到C4烷基硫基团。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环的(heterocyclic)”、“杂环基团(heterocyclic group)”或者“杂环(heterocyclo)”是指完全饱和的或者部分不饱和的或者完全不饱和的，包括在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的芳族(“杂芳基”)或者非芳族环状基团(例如，3到13元单环、7到17元双环，或者10到20元三环环系统，优选地包含总计3到10个环原子)。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或者4个杂原子，其选自：氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在环或者环系统的任何杂原子或者碳原子处连接。N-连接的杂环是其中杂环部分通过形成杂环状环的一部分的氮被连接到化合物，例如式I的化合物的杂环部分。N-连接的杂环的非限制性实例包括但不限于：
Figure BDA0000109882130000541
和
Figure BDA0000109882130000542
C-连接的杂环是其中杂环部分通过形成杂环状环的一部分的碳被连接到化合物，例如式II-a、b或c的化合物的杂环部分。非限制性实例包括
Figure BDA0000109882130000543
多环杂环的环可以是稠合的、桥连的和/或通过一个或多个螺旋单位连接的。
示例性单环杂环基团包括：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环以及四氢-1，1-二氧噻吩基，以及类似基团。
示例性双环杂环基团包括：吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或者呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂双环烃基(诸如6-氮杂双环[3.2.1]辛烷)、氮杂螺烷基(诸如1，4二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(诸如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(诸如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)，以及六氢咪唑并吡啶基(诸如1，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)，以及类似基团。
示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基以及类似基团。
除非另外说明，否则杂环用一个或者多个选自以下的基团任选地取代：烷基(包括取代的烷基)、烯基、氧代、芳基(包括取代的芳基)、杂环(包括取代的杂环)、碳环(任选地取代的)、卤代、羟基、烷氧基(任选地取代的)、芳氧基(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、氰基、硝基、酰氨基、氨基、取代的氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基以及类似物，其中任选地一对或者多对取代基与它们所键合的原子合在一起形成3到7元环。
术语“烷酰基”是指与羰基基团连接的烷基基团(其可以是如上面所述任选地取代的)(即，--C(O)-烷基)。类似地，术语“芳酰基”是指与羰基基团连接的芳基基团(其可以是如上述任选地取代的)(即--C(O)-芳基)。
术语“(单取代的)氨基”是指具有一个取代基的氨基基团，所述取代基选自由以下组成的组：苯基、取代的苯基、烷基(包括取代的烷基)、C1到C4酰基、C2到C7烯基(包括C2到C7取代的烯基)、C2到C7炔基、C7到C16烷基芳基(包括C7到C16取代的烷基芳基)和杂芳基基团。(单取代的)氨基可以额外地具有术语“被保护的(单取代的)氨基”所包含的氨基保护基。术语“(二取代的)氨基”是指具有两个选自以下组成的组的取代基的氨基基团：苯基、取代的苯基、烷基、取代的烷基、C1到C7酰基、C2到C7烯基、C2到C7炔基、C7到C16烷基芳基、C7到C16取代的烷基芳基和杂芳基。两个取代基可以是相同的或者是不同的。
术语，“杂亚烯基”指具有3个至12个碳原子，并且，在一些实施方式中，3至4个碳原子，和至少一个双碳碳键(顺或反)的直链或支链二价烃基团，如乙烯基，其包括1至4个，并且，在一些实施方式中，1至2个-O-、-NRx-或-S-部分，其中Rx是氢、烷基(任选地取代的)或烷酰基(任选地取代的)，其中-O-、-NRx-或-S-部分优选地不连接到碳碳双键。例如，″C3-C6杂亚烯基″意欲包括-CH＝CH-CH2-O-、-CH＝CH-CH2-NH-、-(Me)C＝CH-CH2-O-、-(Me)C＝CH-CH2-NH-、-CH＝CH-(CH2)2-O-、-CH＝CH-(CH2)2-NH-、-CH＝CH-(CH2)3-O-、-CH＝CH-(CH2)3-NH-、-CH＝CH-(CH2)4-O-、-CH＝CH-(CH2)4-NH-。“取代的杂亚烯基”指具有1至5个和在一些实施方式中1至3个或1至2个选自以下的取代基的杂亚烯基：芳基(任选地取代的)、杂环(任选地取代的)、碳环(任选地取代的)、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1至C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基和类似物，并且包括其中孪位氢用＝O部分取代的亚烷基。
术语“杂亚烷基”指二价饱和脂肪族烃基团，其具有1至12个碳原子和在一些实施方式中，1至6个碳原子，其包括1至4个，和在一些实施方式中，1至2个，-O-、-NRx-或-S-部分，其中Rx是氢、烷基(任选地取代的)或烷酰基(任选地取代的)。杂亚烷基基团包括支链的和直链的杂亚烷基基团。例如，“C1-C6杂亚烷基”意欲包括：亚甲基-O-、亚甲基-NH-、亚乙基-O-、亚乙基-NH-、亚丙基-O-、亚丙基-NH-、亚丁基-O-、亚丁基-NH-、亚戊基-O-和亚戊基-NH-和亚己基-O-和亚己基-NH和类似物。“取代的杂亚烷基”指具有1至5个和在一些实施方式中1至3个或1至2个选自以下的取代基的亚烷基基团：芳基(任选地取代的)、杂环(任选地取代的)、碳环(任选地取代的)、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、酰基(例如，C1至C7)、芳氧基(例如，C1至C7)(任选地取代的)、烷基酯(任选地取代的)、芳基酯(任选地取代的)、烷酰基(任选地取代的)、芳酰基(任选地取代的)、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基和类似物，并且包括其中孪位氢用＝O部分取代的杂亚烷基。
术语“杂芳基(烷基)”指由如上面所定义的杂芳基在任何位置取代的如上面定义的烷基。
“电子等排体”是具有不同的分子式，但具有相似或相同的外层电子排列并且还具有相似的性质(例如，药理学性质(例如，药物代谢动力学和药效动力学))的不同的原子、分子或离子。
术语“次甲基”指三价烃基团＝CRy-。对于未取代的次甲基，Ry是氢。对于取代的次甲基，Ry是烷基(任选地取代的)。
“部分”指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子或悬挂到分子上的化学实体。
“硝基”指-NO2基团。
“氧杂”指-O-基团。
“氧代”指＝O基团。
“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(烷基)、-S(O2)-(环烃基)、-S(O2)-(氨基)、-S(O2)-(芳基)、-S(O2)-(杂芳基)和-S(O2)-(杂环烃基)。“氨磺酰基(Sulfonamidyl)”或“亚磺酰氨基(sulfonamido)”指-S(O)2-NRR基团，其中每个R独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。-S(O)2-NRR基团的-NRR中的R可以与它们被连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环(-S(O2)-杂环烃基)。在一些实施方式中，其是C1-C10亚磺酰氨基，其中亚磺酰氨基中的每个R共包含1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。亚磺酰氨基分别由本文描述的一个或多个取代基任选地取代烷基、环烃基、芳基、杂芳基。“砜”指S(O2)-(烷基)、-S(O2)-(芳基)、-S(O2)-(杂芳基)或-S(O2)-(杂环烃基)(当砜基团被连接到杂环烃基中的碳原子时)。亚磺酰氨基由本文描述的一个或多个取代基任选地取代烷基、环烃基、芳基和杂芳基。
术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”分别指在描述的反应条件下的惰性溶剂。非限制性实例包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶和类似物。
术语“保护基”指化学部分，其封闭化合物的一些或所有反应性部分并防止这些部分参与某些化学反应直到保护基被除去，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons编著(1999)中描述和列出的那些部分。其中使用不同的保护基，那么通过不同的方法可除去每种(不同的)保护基。在完全不同的反应条件下被分开的保护基使得这些保护基被差别除去。例如，保护基可以通过酸、碱和氢解除去。基团如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是对酸敏感的，并且可以在用Cbz基团和Fmoc基团保护的氨基的存在下被用于保护羧基和羟基反应性部分，Cbz基团通过氢解可被除去，Fmoc基团是对碱敏感的。羧酸部分可以用对碱不稳定的基团如，但不限于，甲基或乙基封闭，并且羟基反应性部分可以在用对酸不稳定的基团如氨基甲酸叔丁酯或用对酸和碱稳定的但水解可除去的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，用对碱不稳定的基团如乙酰基封闭。
在实施方式中，术语“环”可以指具有包括3至10个碳原子的环结构的化学部分，其中一个或多个碳原子可以被杂原子如N、O或S任选地取代。环可以是或可以不是芳族的并且因此可以是完全不饱和的，完全饱和的或部分不饱和的；并且环可以指稠合系统内的环或非稠合环。除非另外说明，“环”的定义不改变本文提供的环的其它定义。
如本文所用，以下术语具有属于它们的含义，除非另外说明。在本公开内容中，“包括”、“包括”、“包含”和“具有”和类似术语可以具有美国专利法中属于它们的含义并且可以指“包括”、“包括”和类似术语；“基本上由…组成”或“基本上由…组成”或类似术语，当应用到本公开内容涵盖的方法和组合物时，指像本文公开的那些的组合物，但是其可以包含其它组合物组分或方法步骤。然而，与本文公开的相应的那些组合物或方法相比，这些其它组合物组分或方法步骤等，不会实际地影响组合物和方法的基本的和新的特征。“基本上由…组成”或“基本上由…组成”或类似术语，当应用到本发明涵盖的方法和组合物时，具有属于美国专利法的含义，并且术语是开放式的，允许比列举内容更多的存在，只要被列举的内容的基本的或新的特征未被比被列举内容更多的存在而改变，但是不包括现有的实施方式。
B.本发明的方法、化合物和组合物
本发明的方面和实施方式包括用于治疗(包括预防性治疗)编码NS4B的病毒感染的方法和组合物。这种病毒包括黄病毒科的任何病毒，涵盖例如，虫媒病毒、鼠疫病毒和丙型肝炎病毒。其它NS4B编码病毒包括：黄热病病毒(YFV)；登革热病毒，包括登革热1-4型；日本脑炎病毒；墨莱溪谷脑炎病毒；圣路易斯脑炎病毒；西尼罗病毒；蜱传播的脑炎病毒；库京病毒；中欧脑炎病毒；俄罗斯春夏型脑炎病毒；波瓦桑病毒；科萨努尔森林病病毒；鄂木斯克出血热病毒；和它们各自的基因型以及亚基因型。主题方法和组合物具体用于治疗或预防地治疗HCV，包括一种或多种基因型1、2、3、4、5、6和类似基因型，以及任何HCV基因型的亚型(例如，1a、1b、2a、2b、3a和类似亚型)。
在一种实施方式中，治疗这些病毒感染的方法包括向受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者施用治疗有效量的克立咪唑或克立咪唑类似物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
Figure BDA0000109882130000591
一方面，与所述治疗之前受治疗者中存在的病毒量的水平相比，主题方法将感染的受治疗者中的病毒量有效降低例如，至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或甚至更高。不受任何具体理论的限制，病毒量的降低可以通过减少NS4B多肽与病毒基因组的结合全部或部分地实现。在HCV的情况下，在施用克立咪唑或克立咪唑类似物之后病毒量的降低可以至少部分地归功于NS4B多肽与HCV负链RNA例如在3’UTR上的位点处结合的降低。
主题治疗方法也可以使用克立咪唑的前药，克立咪唑类似物或其电子等排体。示例性前药可以通过肝酶活化(例如，用促进CYP3A的氧化断裂反应的基团取代的环状-1，3-丙基酯，和类似物)。这些修饰可以使得克立咪唑无效或活性较低，直到其到达肝(参见，Current Opinion inInvestigational Drugs 2006第7卷第2期，109-117；J.Med.Chem.2008，51，2328-2345；和Nucleosides、Nucleotides，and Nucleic Acids(核苷、核苷酸和核酸)，24(5-7)：375-381，(2005)，其每个通过引用并入本文用于相应的讨论)。
在一种实施方式中，本发明提供的克立咪唑类似物是如下所示的式I-A的化合物。克立咪唑的结构如一侧的式I-A所示。
Figure BDA0000109882130000601
在一种实施方式中，R1是-H或
Figure BDA0000109882130000602
m＝0，1，2，其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基。
在另一实施方式中，R1是其中烷基部分是未取代的或取代的。形成R1的部分(m＝1或2)或全部(m＝0)的烷基部分可以是支链的或非支链的。R1的烷基部分包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基。
在又一实施方式中，R1是
Figure BDA0000109882130000611
其中环烃基部分是未取代的或取代的。形成R1的部分(m＝1或2)或全部(m＝0)的环烃基部分包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。非限制性示例性R1包括以下的式：
Figure BDA0000109882130000612
本发明还提供具有下式的R1：
Figure BDA0000109882130000614
其中杂环部分是未取代的或取代的。形成R1的部分(m＝1或2)或全部(m＝0)的杂环部分包括但不限于：氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。非限制性示例性R1包括以下的式：
Figure BDA0000109882130000621
在上面的式中，烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异-戊基、正-己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基。
在又一其它实施方式中，R1是
Figure BDA0000109882130000622
其中芳基部分是未取代的或取代的。形成R1的部分(m＝1或2)或全部(m＝0)的芳基部分包括但不限于苯基、萘基和芴基。非限制性示例性R1包括以下的式：
Figure BDA0000109882130000631
另外地，R1可以是
Figure BDA0000109882130000632
其中杂芳基部分是未取代的或取代的。在一些实施方式中，杂芳基部分是单环5元杂芳基。单环杂芳基包括但不限于：吡咯基、咪唑基、噻唑基和吡唑基。另外的非限制性单环5-元杂芳基部分包括下式：
Figure BDA0000109882130000641
对于基团D、E和F的化合物，Y选自由以下组成的组：-O、-S、-NH、-N-烷基和-N-酰基；X3选自由以下组成的组：-H、-CH3、-Cl、-F、CF3和-OCH3；并且X4和X5，当存在时，独立地选自由以下组成的组：H和CH3。
可选地，当R1是时，杂芳基可以是六元杂芳基部分。六元杂芳基部分包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基或三嗪基。
R1的非限制性实例包括下式：
Figure BDA0000109882130000643
R1的烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基部分可以由一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、芳基、杂环、碳环、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基、酰基、芳氧基、烷基酯、芳基酯、烷酰基、芳酰基、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基。
R2是
其中X选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000652
-N(烷基)2、CONH(烷基)、COHC(芳基)、-烷基、-环烃基、-烯基、
Figure BDA0000109882130000653
-芳基、-杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R10是氢或烷基(包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异-戊基、正-己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基)。
在一些实施方式中，R2是-SH、-S-烷基或烷基，其中烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基。在其它实施方式中，R2是-烯基(包括，但不限于：乙烯基、烯丙基、3-丁烯-1基、2-丁烯-1基、甲代烯丙基、3-甲基-2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、5-己烯-1-基和4-甲基-3-戊烯-1-基)。当R2是-S-烷基、烷基或烯基，烷基或烯基部分被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、芳基、杂环、碳环、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基、酰基、芳氧基、烷基酯、芳基酯、烷酰基、芳酰基、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基。
一些示例性S-烷基R2包括但不限于：
Figure BDA0000109882130000661
可选地，R2是杂芳基、-CH2CH2CH2NHCO(芳基)、-CH2CH2CH2NHCO(杂芳基)、
Figure BDA0000109882130000662
形成R2的一部分的芳基部分是未取代的或取代的。芳基部分包括但不限于：苯基、萘基和芴基。形成R2的部分或全部的杂芳基部分是未取代的或取代的。在一些实施方式中，形成R2的部分或全部的杂芳基部分是单环5元杂芳基。单环杂芳基包括但不限于：吡咯基、咪唑基、噻唑基和吡唑基。另外的非限制性单环5元杂芳基部分包括下式：
Figure BDA0000109882130000663
对于基团D、E和F的化合物，Y选自由以下组成的组：-O、-S、-NH、-N-烷基和-N-酰基；X3选自由以下组成的组：-H、-CH3、-Cl、-F、-Br、-I、CF3和-OCH3；并且X4和X5，当存在时，独立地选自由以下组成的组：H和CH3。
另外地，本发明提供这样的化合物，其中当R2是杂芳基、-CH2CH2CH2NHCO(杂芳基)、时，杂芳基部分可以是六元杂芳基部分。六元杂芳基部分包括但不限于：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
当R2是杂芳基、-CH2CH2CH2NHCO(芳基)、-CH2CH2CH2NHCO(杂芳基)、
Figure BDA0000109882130000665
时，芳基或杂芳基部分可以由选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、芳基、杂环、碳环、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基、酰基、芳氧基、烷基酯、芳基酯、烷酰基、芳酰基、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基。
一些非限制性的示例性R2包括以下：
Figure BDA0000109882130000671
本发明还提供这样的化合物，其中R2是
Figure BDA0000109882130000672
其中烷基是未取代的或取代的。烷基是支链的或非支链的并且包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基)。在本发明的其它实施方式中，R2也可以是其中环烃基是未取代的或取代的。环烃基是3、4、5、6、7或8元环并且包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性实例包括但不限于，
Figure BDA0000109882130000674
和完全饱和的对应部分。
另外地，R2可以是
Figure BDA0000109882130000681
或烯基对应部分，其中杂环是未取代的或取代的。杂环包括但不限于：氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
在又一其它实施方式中，R2是
Figure BDA0000109882130000682
n＝0，1，2，3，4，其中X选自烷基、芳基、-NH-酰基、-NHSO2-芳基、-CO2Et、
Figure BDA0000109882130000684
-N(烷基)2和杂环。R10是氢或烷基(包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基)。例如，R10是氢、甲基或乙基。在一些实施方式中，当R2是
Figure BDA0000109882130000685
n＝0，1，2，3，4并且X是烷基、
Figure BDA0000109882130000686
NH-酰基(其中酰基是C(O)烷基)、
Figure BDA0000109882130000687
或-N(烷基)2时，烷基部分是未取代的或取代的。形成X的一部分的烷基部分包括但不限于：乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基。
在其它实施方式中，当R2是
Figure BDA0000109882130000688
n＝0，1，2，3，4，并且X是环烃基或-O-环烃基时，环烃基部分是未取代的或取代的。环烃基是3、4、5、6、7或8元环并且包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性R2包括但不限于：-CH2-环戊基、-CH2-O-环己基和-O-环丁基。
另外地，R2是
Figure BDA0000109882130000689
n＝0，1，2，3，4，并且X是芳基、-NH-酰基(其中酰基是C(O)芳基)或-NHSO2-芳基。R10是氢或烷基(包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基)。在一些实施方式中，R10是氢、甲基或乙基。形成X的一部分的芳基部分是萘基或芴基，其苯基、萘基或芴基中的任何一个是未取代的或取代的。在进一步的实施方式中，R2是
Figure BDA0000109882130000691
n＝0，1，2，3，4，并且X是杂环或-O-杂环，其中杂环部分是未取代的或取代的。形成X的杂环部分包括但不限于：氮杂环丁基、吗啉基或哌嗪基。R10是氢或烷基(包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基)。例如，R10是氢、甲基或乙基。非限制性实施方式包括-CH(CH3)哌啶基、-CH2吡咯烷基和
Figure BDA0000109882130000692
形成X的全部或部分的烷基、芳基、杂芳基和杂环部分可以由选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、芳基、杂环、碳环、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基、酰基、芳氧基、烷基酯、芳基酯、烷酰基、芳酰基、羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基。另外地，形成X的全部或部分的烷基和杂环部分可以由氧代基团取代。
在一些实施方式中，R2是-X、-CH2-X或-CH2CH2-X，其中X选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000701
R2部分的其它实例列在表1b中。
在具有上面描述的克立咪唑支架或电子等排体支架的化合物的不同的实施方式中，R4-R7的每个和R3，如果存在，独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-NO2、
Figure BDA0000109882130000711
在形成R3-R7的一部分的部分中，烷基和芳基部分是未取代的或取代的。形成R3-R7的一部分的烷基部分包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基(septyl)、庚基、壬基和癸基。形成R3-R7的一部分的芳基部分包括但不限于：苯基、萘基和芴基。形成R3-R7的一部分的烷基和芳基部分可以由选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：烷基、芳基、杂环、碳环、卤代、羟基、受保护的羟基、烷氧基、酰基、芳氧基、烷基酯、芳基酯、烷酰基、芳酰基，羧基、受保护的羧基、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、(单取代的)氨基、(二取代的)氨基、受保护的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基。
在一种实施方式中，R4-R7中的至少一个是氢。在其它实施方式中，R3是氢。在进一步的实施方式中，R4-R7中的至少两个是氢。可选地，R4-R7中的至少两个是氢，并且剩余的R4-R7基团(和R3，如果存在的话)独立地选自由以下组成的组：-I、-Br、-Cl、-F、-CH3和-OCH3。在又一其它实施方式中，R5和R6是取代的，并且对于每个取代的位置，取代的部分独立地选自由以下组成的组：-I、-Br、-Cl、-F、-CH3和-OCH3，而R4和R7(和R3，如果存在的话)是氢。
在一些其它实施方式中，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起以形成环；或，任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统，如
Figure BDA0000109882130000712
在一种实施方式中，环包括选自由以下组成的组的结构：
Figure BDA0000109882130000721
在进一步的实施方式中，R5和R6被具有选自由以下组成的组的结构的环中的一个连接：
Figure BDA0000109882130000722
在本发明的实施方式中的一些中，提供具有式I-I的结构的式I的化合物，其中R2和R4-R7被定义为上面式I的方面或实施方式中的任何一种：
在本发明的不同实施方式中，提供具有式XXXV-A和式XXXV-B的结构的式I的化合物：
Figure BDA0000109882130000724
其中R8是芳基、环烃基、杂环、杂芳基或烷基。R8基团芳基、环烃基、杂环、杂芳基或烷基是上面在R2基团对应于基团芳基、环烃基、杂环、杂芳基或烷基的讨论中描述的。在一些实施方式中，当R5和R6都是甲基，并且R4和R7是氢时，则R8不是苯基。在其它实施方式中，R2杂芳基是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。另外地，本发明提供式XXXV-A和式XXXV-B的化合物，其中R4选自由以下组成的组：-NH2、
Figure BDA0000109882130000725
提供式XXXV-A和式XXXV-B的其它化合物，其中化合物具有下式之一的结构：
Figure BDA0000109882130000731
本发明还提供具有式XXXVI-A或式XXXVI-B的结构的式I的化合物：
其中W是H、烷基、-C(O)芳基、-C(O)烷基、-SO2芳基、-SO2烷基或-C(O)NHR，其中烷基和芳基如上面对R3-R7的
Figure BDA0000109882130000733
所定义。在一些实施方式中，式XXXVI的化合物是这样的化合物，其中当W是-SO2烷基时，烷基是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、壬基或癸基。在式XXXVI-A和式XXXVI-B的化合物的其它实施方式中，当R4-是、
Figure BDA0000109882130000734
R5-R7中至少之一不是氢。
本发明提供式XXXVII的其它化合物：
Figure BDA0000109882130000735
其中烷基如上面对R4-R7的
Figure BDA0000109882130000736
所定义。在一些实施方式中，式XXXVIII的化合物不是：这样的化合物，其中烷基是甲基并且R1是未取代的苄基。
在本发明的一些实施方式中，式XXXIX的化合物是这样的化合物，其中当R4、R5、R6和R7都是氢时，则R1不是对溴苄基。在式XXXVIII的化合物的一些实施方式中，R4和R7是氢。在其他实施方式中，R4是-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-NO2、
Figure BDA0000109882130000741
本发明提供具有式XXXIX的结构的式I的又一其它化合物：
其中n是1或2，并且R4-R7中至少一个不是氢。在另一实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
可选地，本发明提供具有式XXXX的结构的式I的化合物：
其中n是1或2。在本发明的一些实施方式中，R4-R7中至少一个不是氢。在本发明的其它实施方式中，当n是1并且R4和R7是氢时，则R5和R6不都是乙氧基。在本发明的又一其它实施方式中，式XXXX的化合物是这样的化合物，其中n是1并且R5是-S(O)2烷基、-S(O)2NH2或-S(O)2NH(烷基)。在另一实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
本发明提供具有式XXXXI的结构的式I的又一其它化合物：
Figure BDA0000109882130000751
其中X选自由以下组成的组：-烷基、-环烃基、-杂芳基、-O(CH2)dCH3或
Figure BDA0000109882130000752
d是1、2或3；
R1选自由以下组成的组：-H和
Figure BDA0000109882130000753
m＝0，1，2其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基并且m是0、1或2；
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure BDA0000109882130000754
或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7用键连接在一起形成5、6或7元环；或任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7连接在一起形成1，2-(亚甲基二氧基)苯环系统；并且
其中R4-R7中的至少一个不是氢。在另一实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
在本发明的又一其它实施方式中，对于式I和式II-XXXIV的化合物，R1是-H或
Figure BDA0000109882130000761
m＝0，1，2，其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；R2是-H、
Figure BDA0000109882130000762
n＝0，1，2，3，4；X选自由以下组成的组：-N-连接的取代的杂环、-N-连接的卤素取代的杂环
Figure BDA0000109882130000763
-N(烷基)2、CONH(烷基)、COHC(芳基)、-烷基、环烃基、烯基、
Figure BDA0000109882130000764
-芳基、杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R10是氢或烷基，并且R4-R7中的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-NO2、
Figure BDA0000109882130000765
在本发明的其它实施方式中，对于式I和式II-XXXIV的化合物，R1是-H或m＝0，1，2，其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；R2是-H、
Figure BDA0000109882130000767
n＝0，1，2，3，4；X选自由以下组成的组：-N(烷基)2、-CONH(烷基)、-COHC(芳基)、-烷基、-环烃基、-烯基、
Figure BDA0000109882130000768
-芳基、-杂芳基、
Figure BDA0000109882130000769
其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R10是氢或烷基、并且n是0、1、2、3或4；R7是H；并且R4、R5、R6和R3(如果存在)各自独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-OH、-NH2、-NO2、
Figure BDA0000109882130000771
对于式I和式II-XXXIV的化合物，R1可以是-H或
Figure BDA0000109882130000772
m＝0，1，2，其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基，并且m是0、1或2；R2可以是-H、
Figure BDA0000109882130000773
n＝0，1，2，3，4；X选自由以下组成的组：N-连接的取代的杂环、N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000774
-N(烷基)2、-CONH(烷基)、-COHC(芳基)、-烷基、-环烃基、-烯基、
Figure BDA0000109882130000775
芳基、-杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R10是氢或烷基，并且n是0、1、2、3或4；R7是H；R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000776
并且R4、R6和R3(如果存在)可以各自独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-OCH3和-OH。
另外，式I和式II-XXXIV的化合物可以具有以下取代方式：R1是-H或
Figure BDA0000109882130000781
m＝0，1，2，其中V选自烷基、环烃基、杂环、芳基或杂芳基；R2是-H、
Figure BDA0000109882130000782
n＝0，1，2，3，4；X选自由以下组成的组：-N-连接的取代的杂环、-N-连接的卤素取代的杂环、
Figure BDA0000109882130000783
-N(烷基)2、-CONH(烷基)、-COHC(芳基)、-烷基、-环烃基、-烯基、
Figure BDA0000109882130000784
-芳基、-杂芳基、其中杂环包含至少1个氮的-C-连接的杂环、其中杂环包含至少1个氮的-O-连接体-C-连接的杂环，和其中杂环包含至少1个氮的-N-连接体-C-连接的杂环，其中连接体是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基；R10是氢或烷基；R7是H；R5选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000785
并且R4、R6和R3(如果存在)各自独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-OCH3和-OH。
此外，式I和式II-XXXIV的化合物可以包括以下取代基的组合：R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0000109882130000786
Figure BDA0000109882130000787
Figure BDA0000109882130000791
R2选自由以下组成的组：-H、-CH3、-CF3、-CH2CH3、CH2OH、
Figure BDA0000109882130000792
R3如果存在的话是氢；R4选自由以下组成的组：-H和-NH2；R5和R6独立地选自由以下组成的组：-H、-CH3、-I、-Br、-Cl、-F、-OCH3、-NH2、
Figure BDA0000109882130000793
和R7是-H。在这些实施方式中的某些实施方式中，R1是在苯环上单取代的苄基。在另一实施方式中，R1是4-氯苄基。在另一实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R4和R7是氢。
Figure BDA0000109882130000794
具有式I的结构的本发明的一些非限制性的说明性化合物包括这样的化合物，其中R1是表1a中描述的任何R1部分，联合表1b中描述的任何R2部分，和表1c中描述的任何R4、R5、R6和R7。式I的化合物包括R1、R2、R4、R5、R6和R7的任何组合。
另一方面，本发明提供式III的化合物
Figure BDA0000109882130000801
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，其中
L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基；
A1是取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环经碳原子或氮原子连接到L；
-NH-C1-C6烷基、-NH-C3-C8环烃基、-NH-芳基、NH-杂环、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烃基，-O-芳基或-O-杂环；
或取代的或未取代的5或6-元环烃基；
Figure BDA0000109882130000802
表示单键或双键，
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基或NR33R34；
R32是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基；并且
R33和R34独立地是氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基或与它们所连接的氮原子一起形成5-9元非芳族杂环；
条件是化合物不是克立咪唑、
Figure BDA0000109882130000803
Figure BDA0000109882130000811
因此，根据本发明，L-A1部分代表R2的某些实施方式。
在一种实施方式中，本发明提供式III的化合物，其中L是取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环，其中该杂环经碳原子连接到L。在另一实施方式中，L是N-连接的取代的5、6或7元杂环。在另一实施方式中，L是取代的或未取代的包含至少一个氮原子的5或6元杂芳基。在另一实施方式中，L是N-连接的5、6或7元卤素取代的杂环。
在另一实施方式中，本发明提供式III的化合物，其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基；
A1是取代的或未取代的，包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子被连接到L，包含至少一个碱性氮原子的取代的或未取代的6元杂芳基，
Figure BDA0000109882130000812
或取代的或未取代的6元环烃基；
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基；
R32是氢、甲基或羟甲基；并且
R33和R34独立地是氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基或与它们所连接的氮原子一起形成5-9元非芳族杂环。
在另一实施方式中，本发明提供式III-A的化合物
Figure BDA0000109882130000821
其中A1是
Figure BDA0000109882130000822
R38是氢、未取代的C1-C3烷基、用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基、或取代的或未取代的C3-C8环烃基；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；并且
R43是氢、未取代的C1-C3烷基或用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基。
在另一实施方式中，本发明提供式III-B的化合物
Figure BDA0000109882130000823
其中，R49是氢、未取代的C1-C3烷基、用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基；并且
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分。
在另一实施方式中，本发明提供式III-C的化合物
Figure BDA0000109882130000831
其中R5是取代的或未取代的C1-C3烷基或5元杂芳基；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
R35是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure BDA0000109882130000832
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上任选地取代；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；并且
R38、R55、R56、R57和R70独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
在其中R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分的实施方式中，A1至少是双环状环。在这些实施方式之内，在一些实施方式中，R40和R41一起形成-(CH2)f-链，其中f是2或3。在另一实施方式中，R38、R55、R56、R57和R70是取代的或未取代的-CH2-芳基或-CH2-杂芳基。
在另一实施方式中，本发明提供式III-D的式III的化合物
Figure BDA0000109882130000841
其中R36是取代的或未取代的C1-C3烷基，并且
A1是取代的或未取代的吡啶基或
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
波浪线表示波浪线连接的双键周围的E或Z立体化学；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；
R38、R55、R56、R57和R70独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
在一种实施方式中，连接到A1和R36的双键具有“E”立体化学。在一种实施方式中，连接到A1和R36的双键具有“Z”立体化学。在另一实施方式中，R38、R55、R56、R57和R70是取代的或未取代的-CH2-芳基或-CH2-杂芳基，
在另一实施方式中，本发明提供式III-E的化合物
R59是-O-或-NR60；
R60是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
q是0、1或2；
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure BDA0000109882130000852
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
R39、R40、R41和R42独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；
R38、R55、R56、R57和R70独立地是氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
在一种实施方式中，R38、R55、R56、R57和R70是取代的或未取代的-CH2-芳基或-CH2-杂芳基。
在另一实施方式中，本发明提供式III-C、III-D和III-E的化合物，其中A1是5或6元非芳族杂环。
在另一实施方式中，本发明提供式IV的化合物，其中L是C1-C3亚烷基并且R30是氢。在另一实施方式中，本发明提供式III的化合物，其中L是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-。在另一实施方式中，本发明提供式III的化合物，其中L是-CH＝CH-或-CH(Me)＝CH-。在另一实施方式中，L是-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-O-CH2-。
在另一实施方式中，R38、R55、R56、R57和R70是氢。在另一实施方式中，R38、R49、R55、R56、R57和R70是用取代的或未取代的芳基或C3-C8环烃基取代的C1-C3烷基。
在另一实施方式中，本发明提供式IV的化合物
Figure BDA0000109882130000861
其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6杂亚烯基；
A1是取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子被连接到L，包含至少一个碱性氮原子的取代的或未取代的6元杂芳基，
Figure BDA0000109882130000862
或取代的或未取代的6元环烃基；
表示单键或双键，
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基或NR33R34；
R32是氢、甲基或羟甲基；并且
R33和R34独立地是氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明提供式IV的化合物，其中L是C1-C3亚烷基并且R5是氢。
在其它实施方式中，本发明提供这样的化合物，其在概述中公开并且具体地其中，R5和R6是取代的或未取代的C1-C6烷基。在其它实施方式中，R5和R6是取代的或未取代的C1-C3烷基。在其它实施方式中，R5和R6独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基或叔丁基。在其它实施方式中，R5和R6是氢。
表1a.式I的化合物的R1部分包括但不限于以下：
Figure BDA0000109882130000881
表1a续
Figure BDA0000109882130000891
表1a续
表1b.式I的化合物的R2部分包括但不限于以下：
Figure BDA0000109882130000911
Figure BDA0000109882130000921
Figure BDA0000109882130000931
Figure BDA0000109882130000941
表1c.式I的化合物的R4部分包括，但不限于，以下：
Figure BDA0000109882130000942
Figure BDA0000109882130000951
本发明的其它非限制性说明性化合物具有式II-XXXIX的任一结构，包括那些其中R1是表1a中描述的任何R1部分结合表1b中描述的任何R2部分，并且任何R3、R4、R5、R6和R7如表1c中所描述。因此，式II-XXXIX中任一个的化合物可以包括R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的任何组合。
本发明的某些1b活性类似物包括，但不限于以下化合物：
Figure BDA0000109882130000961
Figure BDA0000109882130000971
和其药学上可接受的盐。
本发明的其它化合物包括，但不限于以下化合物：
Figure BDA0000109882130000972
Figure BDA0000109882130000981
本发明的克立咪唑类类似物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA0000109882130000982
Figure BDA0000109882130000991
本发明的实施方式包括克立咪唑前药、克立咪唑类似物和具有克立咪唑支架的化合物，以及它们的电子等排体。本文提供的作为病毒抑制剂的化合物(如适合用于本文具体使用，化合物和抑制剂是互换地)一般能够在体外和/或体内抑制病毒复制。例如，本发明的化合物当与HCV-感染的细胞接触时(例如，HCV感染的肝细胞)，与未与抑制剂接触的细胞产生的感染性HCV病毒粒子的数目相比，将由HCV感染的细胞产生的感染性HCV病毒粒子的量减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％或甚至更高。
多种方法是可用以评估化合物是否能够降低体外和/或体内病毒量。体外测定通常确定培养基中存在的病毒粒子的数目，其中体内测定通常测量受感染的受治疗者的体液中存在的病毒效价。适合病毒效价测定的体液包括但不限于血液、血清、血浆、唾液、精液、脊髓液、尿液、汗液和脑脊液。体外或体内检测病毒量的常用方法包括定量的聚合酶链反应(PCR)和分支DNA(bDNA)测试。已经开发了多种用于测定HCV RNA的病毒量(效价)的定量测试。许多这些测定是商业上可获得的，包括定量逆转录PCR(RT-PCR)(Amplicor HCV MonitorTM，Roche Molecular Systems，New Jersey)；和支链DNA(脱氧核糖核酸)信号扩增测定(QuantiplexTMHCV RNA测定(bDNA)，Chiron Corp.，Emeryville，Califirnia)。参见，例如，Gretch等(1995)Ann.Intern.Med.123：321-329。还关注的是由Chiron公司在商标名Procleix
Figure BDA0000109882130001001
下出售的核酸试验(NAT)，该NAT同时测试HIV-1和HCV的存在。参见，例如，Vargo等(2002)Transfusion 42：876-885。
本文提供的化合物的特征还可以是与不存在化合物下NS4B多肽与HCV负链RNA的3’UTR结合相比，它们将NS4B多肽与HCV负链RNA的3’UTR结合抑制了至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％或更高的能力。
在一些实施方式中，本发明的抑制剂抑制了NS4B多肽与HCV负链RNA的3’UTR结合，且50％抑制浓度(IC50)为约100μM至50μM、约50μM至25μM、约25μM至10μM、约10μM至5μM、约5μM至1μM、约1μM至500nM、约500nM至400nM、约400nM至300nM、约300nM至250nM、约250nM至200nM、约200nM至150nM、约150nM至100nM、约100nM至50nM、约50nM至30nM、约30nM至25nM、约25nM至20nM、约20nM至15nM、约15nM至10nM、约10nM至5nM、低于约5nM、低于约1nM、低于约0.1nM或低于约0.01nM。
在其它实施方式中，本发明的抑制剂缺乏与HERG K+通道的实际的交叉反应性。药物诱导的心律失常如QT延长是新的药物的开发、发展和使用中重要的安全考虑。药物诱导的QT间隔延长是活跃的研究领域并且已经被评述(Pearlstein等J.Med.Chem.(2003)，46(11)：2017-2022；Fermini等、Annual Reports in Medicinal Chemistry(2004)，39：323；http://www.qtdrugs.org)。QT延长的常见原因是心脏HERG K+通道受药物抑制。已经显示阻断HERG活性的来自多种不同的化学类别的药物和治疗实用性。已知是HERG通道抑制剂的许多药物以与期望的治疗浓度相似的浓度与通道相互作用。防止药物诱导的QT间隔延长的发生的一种策略是选择显示对HERG K+通道的降低的亲和力的药物候选物。这一性质由使用用hERG基因稳定转染的HEK293或CHO细胞并且使用测定Ikr电流的膜片钳技术的体外测定表征。因此，本发明的一些优选的抑制剂显示对HERG K+通道的降低的亲和力或缺乏与HERG K+通道的实际的交叉反应性。一方面，本发明的示例性抑制剂具有大于约100nM的HERG IC50。另一方面，本文描述的抑制剂具有大于约500nM、1,000nM、5,000nM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM或甚至更高的HERG IC50。例如，为了减轻hERG通道抑制，显示本发明的以下说明性化合物。在这些化合物中，克立咪唑类化合物的叔胺的碱性通过立体修饰或电子修饰减弱，或者不存在叔胺。
Figure BDA0000109882130001011
合成方法
总的来说，包括克立咪唑、克立咪唑类似物、其电子等排体的本文提供的抑制剂可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备和/或根据本文提供的合成方案制备。在期望之处，主题化合物的合成用商业上可获得的化学品开始和/或从化学文献中描述的化合物开始。“商业上可获得的化学品”可以获自标准商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、AldrichChemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(RochesterNY)、Fisher Scientific Co.(PittsburghPA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(CornwallU.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(WaterburyCN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedelde Haen AG(Hanover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(NewBrunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。另外，本领域普通技术人员已知的方法可通过多种参考书籍和数据库来鉴别。详细描述用于制备本文描述的抑制剂的反应物的合成，或提供对描述制备的文章的参考的适合的参考书籍和论文包括例如，“Synthetic Organic Chemistry(合成有机化学)”，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler，“Organic FunctionalGroup Preparations(有机官能团制备)”，第2版，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions(现代合成反应)”，第2版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“HeterocyclicChemistry(杂环化学)”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms和Structure(高等有机化学：反应，机制和结构)”，第四版，Wiley-Interscience，New York，1992。详细描述用于本文描述的化合物的制备的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的其它合适的参考书籍和论文包括例如，Fuhrhop，J.和Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials(有机合成：概念，方法，起始材料)”，第二版，Revised和Enlarged编著(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.“Organic Chemistry，An Intermediate Text(有机化学，中间体篇章)”(1996)Oxford UniversityPress，ISBN 0-19-509618-5；Larock，R.C.“Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Groups Preparations(综合有机转换：官能团制备指南)”第二版(1999)Wiley-VCH，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms和Structure(高等有机化学：反应，机制和结构)”第四版(1992)John Wiley & Sons，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry(现代羰基化学)”(2000)Wiley-VCH，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.“Patai′s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups(Patai1992官能团化学指南)”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons，T.W.G.“OrganicChemistry(有机化学)”第7版(2000)John Wiley & Sons，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry(中间体有机化学)”第2版(1993)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting  Materials and Intermediates：AnUllmann′s Encyclopedia(工业有机化学品：起始材料和中间体：Ullmann百科全书)”(1999)John Wiley & Sons，ISBN：3-527-29645-X，in 8 volumes；“Organic Reactions(有机反应)”(1942-2000)John Wiley & Sons，第55卷之后；和“Chemistry of Functional Groups(官能团化学)”John Wiley & Sons，73卷。除非另外说明，否则本文描述的反应在环境压力，一般在10℃至200℃的温度范围之内发生。此外，除了另外说明，否则反应时间和条件意欲是近似值，例如，发生在约环境压力，约-10℃至约110℃的温度范围之内，经约1至约24小时的期间；反应放置进行过夜平均约16小时的时间。
除非另外说明，否则本文描述的反应中使用的溶剂是惰性的有机溶剂。除非另外说明，否则对于每克限制的试剂，一cc(或mL)的溶剂构成体积当量。
如果存在的话，本文描述的化学实体和中间体的分离和纯化可受任何合适的分离或纯化方法实现，如，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些方法的组合。适合的分离和离析方法的具体说明可参考下文实施例。然而，也可以使用其它等同分离或离析方法。
期望时，本发明的化合物的(R)和(S)异构体，如果存在的话，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如，通过形成例如可由结晶分离的非对映异构体盐或复合物；通过形成例如可由结晶、气-液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构体盐；一种对映体与对映体特异试剂的选择性反应，例如酶氧化或还原，随后分离修饰的和未修饰的对映体；或手性环境中，例如手性载体上如具有结合的手性配体的硅胶，或在手性溶剂的存在下的气-液色谱法或液相色谱法。可选地，特定的对映体可以通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或通过不对称转化将一种对映体转化成其它来合成。
本文描述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。
任选地取代的起始化合物和其它反应物中的许多是商业上可获得的，例如，来自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)或可以由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。
本发明的化合物可以由本领域已知的合成方法和本公开内容的适当组合来合成。提供下面的讨论说明用于制备本发明的化合物的可获得的某些不同的方法，并非意欲限制可用于制备本发明的化合物的反应或反应顺序的范围。
方案1：说明为了引入苯并咪唑的2位的胺侧链的常用方法。
Figure BDA0000109882130001041
结构1.2的化合物可以通过用伯胺或仲胺和NaBH(OAc)3处理适当地取代的苯并咪唑-甲醛1.1来合成。包含为N-连接的杂环的X基团的化合物1.2.1也被类似地合成。如上面所示，R72和R71可以是烷基、氢或类似物或与它们所连接的氮原子一起形成杂环。
方案2：说明环化成苯并咪唑环系统的通用方法。
Figure BDA0000109882130001051
通用结构2.5的化合物可以通过用4N HCl和羟乙酸在110℃处理取代的1，2-苯二胺2.1(Roth、T.等J.Med Chem.1997、40(26)、4199)以提供2.2来合成。然后醇2.2用适合的保护基保护，随后烷基化苯并咪唑以提供2.4。然后将醇脱保护，活化并用适合的伯胺或仲胺置换以提供最终化合物2.5。其中R72R71N-形成杂环的化合物也被类似地合成。如上面所示，R72和R71可以是烷基、氢或类似物或与它们所连接的氮原子一起形成杂环。
方案3：说明用于苯并咪唑硝化的通用方法。
Figure BDA0000109882130001052
通用结构3.5的化合物可以通过用70％硝酸处理取代的苯并咪唑3.1以提供3.1的硝酸盐来获得。然后加入浓硫酸提供3.2(Zhang、P.等，Tet.Lett.2007、48、8659)。用烷基卤化物烷基化，随后在钯碳上氢化提供3.4。然后产生的芳族胺可以被酰基化或烷基化以提供化合物3.5。化合物3.4可以被转化成磺酰胺，例如通过与适合的磺酰基卤化物反应。如此处所用，W-NH-是R4的实施方式。
方案4：说明用于醛与二乙基甲基膦酸酯偶合的通用方法。
Figure BDA0000109882130001061
通用结构4.7的化合物可以通过用醛处理取代的硝基苯胺以获得单烷基化的中间体4.2来获得。用Pt碳处理提供芳基胺4.3。用2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酰化，随后用乙酸处理提供环状产物4.5。最后，用醛和碱处理提供产物4.6。产物4.6可以通过用Pt碳处理被还原成饱和的产物4.7。
多种其它的醛也用于上面的方法，其中任选地取代的苯基部分(在举例说明“醛”的未取代的或取代的苯甲醛中)用任选地取代的杂环、环烃基或这些其它部分代替，和/或甲酰基部分与优选取代的芳基、杂环或环烃基之间的键用具有1-6个碳原子的任选地取代的亚烷基或杂亚烷基代替。R73是用于本文描述的芳基、环烃基或杂环部分的适合的取代基。
方案4.1：说明用于酮与二乙基甲基膦酸酯偶合的通用方法。
Figure BDA0000109882130001062
中间体4.5也可以用酮和碱，如NaH、NaOH或NaOEt处理以提供4.8，其可以被还原以提供4.9。R73和R74独立地是氢或取代的或未取代的烷基、芳基、杂环和类似物，或R73和R74与它们所连接的碳原子一起形成环烃基或杂环基团。
方案5：说明用于合成不对称地取代的苯并咪唑类似物的通用方法。
Figure BDA0000109882130001071
如本文所用，PG具体地此处指羟基的适合的保护基。当然，基本上根据这些方法，烷基化可以在将其酰化之前在硝基苯胺(5.1)上进行。多种其它条件也可以被用于酰化，如使含胺的化合物与羧酸和适合的催化剂或脱水剂反应。
结构5.6的化合物可以通过用适合的酰氯酰基化取代的2-硝基苯胺5.1以获得5.2来获得。氢化随后烷基化提供中间体5.4，其用HCl环化以提供苯并咪唑5.5。如为化合物5.5所说明，在苯并咪唑的2位进行进一步的官能化以提供5.6。
方案6：说明合成具有醚键的苯并咪唑类似物的通用方法：
Figure BDA0000109882130001072
通用结构6.1的化合物类似于化合物2.5被合成，除了用醇盐代替伯胺或仲胺以提供最终化合物6.1。-CH2-O-R75构成用于本发明的化合物和方法的各种R2部分。
下面描述的方案(参见，Schering AG专利US 3,470,194，通过引用并入本文)是用于制备克立咪唑或克立咪唑类似物的可选的合成方案。其用商业上可获得的2-硝基苯胺2.11开始，随后还原性烷基化以提供2.12。用Raney镍还原，随后通过用氯乙酸处理提供苯并咪唑甲基氯2.14。然后用吡咯烷处理提供克立咪唑2.15。在合成方法2.2中，邻苯二胺2.16用氯乙酸处理以提供中间体2.17。用吡咯烷烷基化得到中间体2.18。用NaH去质子化随后用对氯苄基氯处理提供克立咪唑2.15。
Figure BDA0000109882130001081
本发明的抑制剂中的一种或多种的合成可以使用保护基团(protectinggroup)和保护基团(blocking group)。烯丙基保护基团在酸和碱保护基的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂被除去。例如，烯丙基封闭的羧酸可以在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯和碱不稳定的乙酸胺保护基的存在下用钯(0)催化的反应脱保护。保护基的又一形式是化合物或中间体可以连接其上的树脂。只要残基被连接到树脂上，官能团被阻断并且不能反应。在从树脂释放之后，官能团对于反应是可获得的。
常用的封闭基(blocking group)/保护基是本领域已知的并且包括但不限于以下部分。
Figure BDA0000109882130001091
药物制剂和施用途径
本发明提供包括以下或基本上由以下组成的药物组合物：本文公开的一种或多种抑制剂，含或不含药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂。在一些实施方式中，含克立咪唑或克立咪唑类似物的药物组合物被配制成基本上不含赋形剂。在其它实施方式中，抑制剂可以与一种或多种药学上可接受的辅助物质一起被配制。
在一种实施方式中，抑制剂可以与其它抗病毒剂联合以制备本发明的组合物，并且该组合物可以包括一种或者多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂。
许多的药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。药学上可接受的赋形剂已经在许多出版物中充分描述，该出版物包括，例如，A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，”第20版，Lippincott，Williams，& Wilkins；Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(药物制剂和药物递送系统)(1999)H.C.Ansel等著，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins；以及Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2000)A.H.Kibbe等著，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc。
药学上可接受的赋形剂，诸如媒介物、佐剂、载体或者稀释剂对于公众是容易获得的。此外，药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、等渗调节剂、稳定剂、湿润剂以及类似物，对于公众是容易获得的。
在本公开内容的实施方式中，用能够产生期望效果(例如，降低病毒量，降低肝纤维化，提高肝功能，以及类似效果)的任何方法将抑制剂向宿主施用。因此，抑制剂可以被掺入到多种制剂中用于治疗施用。例如，抑制剂可以通过与合适的药学上可接受的载体或者稀释剂联合被配制成药物组合物，并且可以被配制成固体、半固体、液体或者气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。
在药物剂型中，抑制剂可以以其药学上可接受的盐的形式施用，或者主题活性剂可以被单独使用，或者与其它药学上地活性化合物适当的联合以及组合使用。下面的方法和赋形剂仅为示例性的并且绝非限制。
对于口服制剂，抑制剂可以单独被使用或者与合适的添加剂组合使用以制造片剂、粉末、颗粒或者胶囊使用，例如与以下组合：常规添加剂，诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；粘合剂，诸如晶体纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠；润滑剂，诸如滑石或者硬脂酸镁；以及必要时，稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
通过将抑制剂溶解、悬浮或者乳化在水或者非水溶剂，诸如植物油或者其它相似的油、合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯或者丙二醇中；并且必要时，与常规添加剂诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起溶解、悬浮或者乳化，抑制剂的实施方式被配制成用于注射的制剂。
抑制剂的实施方式可以经吸入施用的气溶胶制剂使用。抑制剂的实施方式可以被配制到加压的可接受的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮和类似物中。
此外，抑制剂的实施方式可以通过与多种基质，诸如乳化基质或者水溶性基质混合来制成栓剂。抑制剂的实施方式可以通过栓剂经直肠施用。栓剂可以包括媒介物，诸如可可油、碳蜡和聚乙二醇，其在体温下融化，而在室温下固化。
可以提供用于口服或者直肠施用的单位剂型，诸如糖浆、酏剂以及悬浮剂，其中每个剂量单位，例如，茶匙、汤匙、片剂或者栓剂包含预先确定的量的包含一种或者多种抑制剂的组合物。相似地，用于注射或者静脉施用的单位剂型可以包括组合物中的抑制剂，如在无菌水、生理盐水或者其它药学上可接受的载体中的溶液。
抑制剂的实施方式可以在根据本发明的可注射组合物中被配制。通常，可注射组合物被制备成液体溶液或者悬浮液；也可以制备在注射之前适合溶解或悬浮于液体媒介物的固体形式。该制剂也可以被乳化，或者活性成分(抑制剂)也可被包裹在根据本发明的脂质体媒介物中。
在一种实施方式中，抑制剂配制为由持续递送系统递送。术语“持续递送系统”在文中与“控制递送系统”可交换使用，并且包括持续的(例如，控制的)递送装置(例如，泵)以及导管、注射装置，以及本领域已知的多种类似装置。
机械的或者机电的输液泵也可适合本公开内容的使用。这种装置的实例包括描述在，例如，美国专利第4,692,147号；第4,360,019号；第4,487,603号；第4,360,019号；第4,725,852号；第5,820,589号；第5,643,207号；第6,198,966号；以及类似文献中的那些装置。总的来说，抑制剂的递送可以使用任何多种可再充的泵系统完成。泵随时提供一致的、控制的释放。在一些实施方式中，抑制剂是在药物不可渗透的容器中的液体制剂，并且以连续的方式向个体递送。
在一种实施方式中，药物递送系统是至少部分可植入的装置。可植入装置可以在任何合适的植入位置使用本领域熟知的方法和装置植入。植入位置是受治疗者体内的药物递送装置被导入并且放置的位置。植入位置包括，但不一定限于，真皮下、皮下、肌内或者受治疗者体内的其它合适位置。在一些实施方式中，使用皮下植入位置，这是因为便于植入和移除药物递送装置。
适合在本公开内容中使用的药物释放装置可以是基于多种操作方式中的任何一种。例如，药物释放装置可以基于扩散系统、对流系统，或者可侵蚀系统(例如，基于侵蚀的系统)。例如，药物释放装置可以是电化学泵、渗透泵、电渗泵、蒸汽压泵或者渗透爆式基质(osmotic burstingmatrix)，例如，其中药物被掺入聚合物中，并且该聚合物提供药物制剂的释放同时伴随着药物-浸渗的聚合材料(例如，可生物降解的药物-浸渗聚合材料)的降解。在其它实施方式中，药物释放装置基于电扩散系统、电解泵、泡腾泵、压电泵、水解系统等。
基于机械或者机电输液泵的药物释放装置也可以适合与本公开内容使用。所述装置的实例包括描述在例如，美国专利第4,692,147号；第4,360,019号；第4,487,603号；第4,360,019号；第4,725,852号，以及类似文献中的那些装置。总的来说，主题治疗方法可以使用多种可再充的、非-可交换的泵系统中的任何一种完成。通常优选泵和其它对流系统，这归因于它们在时间间隔内通常更一致、控制的释放。在一些实施方式中使用渗透泵，这归因于它们更加一致控制的释放与相对小的大小(参见，例如，PCT公开申请号WO 97/27840和美国专利第5,985,305号和第5,728,396号)。在本公开内容中适合使用的示例性渗透-驱动装置包括，但不一定限于，描述在美国专利第3,760,984号；第3,845,770号；第3,916,899号；第3,923,426号；第3,987,790号；第3,995,631号；第3,916,899号；第4,016,880号；第4,036,228号；第4,111,202号；第4,111,203号；第4,203,440号；第4,203,442号；第4,210,139号；第4,327,725号；第4,627,850号；第4,865,845号；第5,057,318号；第5,059,423号；第5,112,614号；第5,137,727号；第5,234,692号；第5,234,693号；第5,728,396号；以及类似文献中的那些装置。
在一些实施方式中，药物递送装置是可植入的装置。药物递送装置可以在任何合适的植入位置使用本领域熟知的方法和装置植入。如文中所注，植入位置是受治疗者体内药物递送装置被导入和放置的位置。植入位置包括，但不一定限于真皮下、皮下、肌内，或者受治疗者体内其它合适的位置。
在一些实施方式中，活性药物使用可植入递送系统递送，例如，可编程以提供药剂施用的系统。示例性可编程的、可植入的系统包括可植入输液泵。示例性可植入输液泵，或者在用于与这些泵连接的装置被描述在，例如，美国专利第4,350,155号；第5,443,450号；第5,814,019号；第5,976,109号；第6,017,328号；第6,171,276号；第6,241,704号；第6,464,687号；第6,475,180号；和第6,512,954号中。适合本公开内容的进一步示例性装置是Synchromed输液泵(Medtronic)。
抑制剂的合适赋形剂媒介物是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇，或者类似物，以及其混合物。此外，必要时，媒介物可以包含小量的辅助物质，诸如润湿剂或者乳化剂或者pH缓冲剂。对于本领域技术人员，制备所述制剂的方法是已知的，或者在考虑本公开内容之后将是显然的。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，第17版，1985。在任何事件中，施用的组合物或制剂将包括足够在被治疗的受治疗者体中达到期望状态的量的抑制剂。
本发明的组合物包括包含持续释放或者控释基质的组合物。此外，本发明的实施方式可以联合使用持续释放制剂的其它治疗来使用。如文中所用，持续释放基质是由物质，通常聚合物制成的基质，其可通过酶水解或者基于酸的水解或者通过溶解降解。嵌入到体内之后，基质受酶和体液作用。持续释放基质期望地选自可生物相容的材料，诸如脂质体、聚交酯(聚乳酸)、聚乙醇酸交酯(乙醇酸聚合物)、聚交酯共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酐、聚(原酸)酯类、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂类、多糖类、核酸、聚氨基酸、氨基酸诸如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯酮以及硅酮。示例性可生物降解的基质包括聚交酯基质、聚乙醇酸交酯、聚乳酸共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)基质。类似地，本发明的实施方式的缓释制剂可以帮助保持病毒抑制浓度经历更长的时间间隔。
在另一实施方式中，本公开内容的药物组合物(以及混合组合物)以控释系统递送。例如，可以使用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴片、脂质体，或者其它施用形式施用抑制剂。在一种实施方式中，可以使用泵(Sefton(1987).CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等(1980).Surgery 88：507；Saudek等(1989).N.Engl.J.Med.321：574)。在另一实施方式中，使用聚合材料。在又一实施方式中，控释系统被放置在治疗靶(即肝)附近，因此仅需要全身剂量的一部分。其它控释系统在Langer(1990).Science 249：1527-1533的综述中被讨论。
在另一实施方式中，本发明的组合物(以及各自的和一起的混合组合物)包括由文中所述的抑制剂渗透进入吸收性材料诸如缝线、绷带以及纱布，或者涂布到固相材料，诸如外科缝线钉(surgical staple)、拉链和导管的表面以递送组合物而形成的那些组合物。这种类型的其它递送系统依照本公开内容对于本领域的技术人员是显然的。
本文公开的抑制剂可以被配制在包括有效量的抑制剂的药物组合物中用于其期望的用途。例如，本发明的克立咪唑或克立咪唑类似物可以约10mg至约500mg的单位剂量配制，用于治疗病毒感染，尤其是由黄病毒科的病毒的感染。在一些实施方式中，本发明的克立咪唑或克立咪唑类似物以以下的单位剂量配制：约25mg至约250mg、约25mg至约100mg或约50mg至约100mg。具体地，克立咪唑可以以25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg或200mg的单位剂型配制。在一种实施方式中，单位剂型是片剂；在另一种实施方式中，单位剂型是胶囊。片剂可以被配制成立即释放剂型或缓释形式。在又一实施方式中，单位剂型是液体。
本发明的化合物和药物组合物的用途
主题化合物和其药物组合物具体地用于治疗黄病毒科的病毒的感染。治疗方法通常包括向受这些病毒感染的受治疗者以一个或多个剂量单独地或联合其它药剂地施用治疗有效量的抑制剂。对于已经受黄病毒科的病毒如丙型肝炎病毒感染的受治疗者，本发明的方法基本上经几天、几周或几个月的时间有效降低病毒量。
本发明也提供预防性地治疗受病毒的黄病毒科的病毒感染的方法，该方法包括向需要其的受治疗者施用有效量的本文描述的抑制剂。受黄病毒科(包括，但不限于：HCV)的病毒感染的预防性治疗对于将要进行HCV相关的末期肝病(ESLD)的肝移植的患者是特别重要的。已经报道：如果病毒血症在移植时存在，新的移植物几乎一定受HCV感染。可以进行用克立咪唑或克立咪唑类似物或其电子等排体的预防性治疗，以在肝移植之前减少或消除HCV病毒量，并且可以帮助防止移植后HCV复发。本发明的克立咪唑、克立咪唑类似物或电子等排体的施用也可以被用于不能忍受全剂量的护理治疗标准(聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林)的患者。如果期望，对于患有ESLD的移植前患者或HCV复发的移植后患者，克立咪唑或克立咪唑类似物单一治疗或克立咪唑/克立咪唑类似物联合常规的或减少的剂量的聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林，可以被用于治疗这些患者。类似地，克立咪唑或克立咪唑类似物联合硝唑尼特(或其它thiazolide或这些中任一个的缓释制剂)可以被用于治疗这些患者，克立咪唑加硝唑尼特(或其它thiazolide或这些中任一个的缓释制剂)加标准护理药物以耐受的减少的或常规的剂量也可以用于治疗这些患者。经上面的实施方式中任一种施用的克立咪唑也可以作为抑制治疗(例如，维持治疗)或合并治疗被施用，如在通过包含克立咪唑或其它药剂的治疗方案有效抑制HCV之后。
本发明的抑制剂和包含其的药物组合物可以一个或多个剂量被施用到受治疗者。在一种实施方式中，抑制剂可以以下的量被施用：约100mg至1000mg每剂，例如，约100mg至200mg、约200mg至250mg、约250mg至500mg、约500mg至750mg或约750mg至1000mg每剂。在一种实施方式中，剂是克立咪唑盐酸盐，单位剂量是100mg并且两个单位剂量口服BID施用(200mg日剂量)。在另一实施方式中，剂是克立咪唑盐酸盐，单位剂量是约100mg，并且一个单位剂量在早上口服施用且另一在晚上，共约200mg的日剂量。在其它实施方式中，剂是克立咪唑盐酸盐，其被口服施用，单位剂量是约100mg，并且施用方案是约100mgTID、约200mg BID、约200mg TID、约300mg BID、约300mg TID、约400mg BID、约400mg TID、约500mg BID或约500mg TID。在另一实施方式中，剂是克立咪唑盐酸盐，单位剂量是100mg，并且一个单位剂量在早上被口服施用和另一在晚上，共200mg的日剂量。在其它实施方式中，剂是克立咪唑盐酸盐，其被口服施用，单位剂量是100mg，并且施用方案是100mg TID、200mg BID、200mg TID、300mg BID、300mg TID、400mg BID、400mg TID、500mg BID或500mg TID。
在一种实施方式中，剂是克立咪唑类似物，并且每剂抑制剂的量在体重基础上被确定。例如，在一种实施方式中，抑制剂可以以下的量被施用：约0.5mg/kg至100mg/kg，例如，约0.5mg/kg至1mg/kg，约1mg/kg至10mg/kg，约10mg/kg至25mg/kg，约25mg/kg至50mg/kg每剂，约50mg/kg至100mg/kg。
技术人员将容易地认识到：剂量水平根据施用的特定的抑制剂、症状的严重性和受治疗者对副作用的敏感性可以变化。给定的化合物的优选剂量由本领域技术人员通过多种方法可容易地确定。
在一种实施方式中，抑制剂的多个剂量被施用。抑制剂的施用频率可以取决于多种因素中的任一种，例如症状的严重性和类似因素，变化。例如，在一种实施方式中，抑制剂的施用为每月一次、每月两次、每月三次、每两周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每两天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(BID)或每天三次(TID)。如上面所讨论，在一种实施方式中，抑制剂被连续施用。
以说明方式，克立咪唑的有效剂量可以包括约500mg口服BID、约400mg口服BID、约300mg口服BID、约200mg口服BID、约100mg口服BID、500mg口服BID、400mg口服BID、300mg口服BID、200mg口服BID或100mg口服BID的剂量。因此，总日剂量也可以被分成多个剂量，其允许每次施用更低的剂量，且镇静作用的可能性降低而保持足够的功效。可选地，更频繁的给药方案可以被应用于严重的病例，例如，TID施用或每4、6、8或12小时施用100mg、200mg、300mg、400mg或更高剂量。
克立咪唑在美国以Allercur
Figure BDA0000109882130001161
销售，是J.B.Roerig和Company，Div.，Chas.Pfizer & Co.，Inc的产品。J.B.Roerig & Co.Division，Chas.Pfizer &Co.，Inc.的商标名，对于克立咪唑肉酸盐是Allercur口服悬浮液；对于克立咪唑盐酸盐，是Allercur安泰乐(parenteral)和Allercur片剂。1966PDR推销的克立咪唑的优势是特别优良的耐受性。在一些实施方式中，治疗HCV感染的患者的简单和方便的剂量方案包括前面显示的克立咪唑有效用作止痒剂的任何方案。在一种实施方式中，采用BID给药方案。在一种实施方式中，方案是100mg口服BID。在另一实施方式中，方案是200mg口服BID。在另一实施方式中，方案是300mg口服BID。在另一实施方式中，方案是400mg口服BID。在另一实施方式中，方案是500mg口服BID。在其它实施方式中，使用这些相同的剂量，但是施用方案是TID。
抑制剂的施用持续期间，例如，抑制剂被施用的时间段，可以取决于多种因素中任一种，例如，患者反应和类似因素，而变化。例如，抑制剂可以经以下时间段被施用：约一天至一周、约两周至四周、约一个月至两个月、约两个月至四个月、约四个月至六个月、约六个月至八个月、约八个月至1年、约1年至2年或约2年至4年或更久。
本发明的方法的实践通常包括施用有效量的抑制剂或包含这种抑制剂的药物组合物。具体的剂量将取决于以下而改变：选择的具体的化合物，依据的剂量方案，其是否联合其它化合物施用，施用时机，其被施用到的组织和携带其的物理递送系统。在一种实施方式中，抑制剂的有效量是这样的量，当以一个或多个剂量施用到需要其的宿主(例如，人)时，与未用抑制剂治疗的个体中的病毒量相比，将个体的HCV病毒量降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％或更多。
病毒量可以通过测定血清中病毒的效价和水平来测定。这些方法包括但不限于：定量聚合酶链反应(PCR)和分支DNA(bDNA)试验。已经开发了用于测定HCV RNA的病毒量(效价)的定量测试。许多这些测定是商业上可获得的，包括定量逆转录PCR(RT-PCR)(Amplicor HCVMonitorTM，Roche Molecular Systems，New Jersey)；和分支DNA(脱氧核糖核酸)信号扩增测定(QuantiplexTM HCV RNA测定(bDNA)，Chiron Corp.，Emeryville，California)。参见，例如，Gretch等(1995)Ann.Intern.Med.123：321-329。还关注的是由Chiron公司在商标名Procleix
Figure BDA0000109882130001171
下出售的核酸试验(NAT)，该NAT同时测试HIV-1和HCV的存在。参见，例如，Vargo等(2002)Transfusion 42：876-885。
在一些实施方式中，抑制剂的有效量是这样的量，当以一个或多个剂量施用到需要其的宿主(例如，人)时，与未用抑制剂治疗的个体中肝功能相比，将个体中的肝功能提高了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％或更多。
在一些实施方式中，抑制剂的有效量是这样的量：当以一个或多个剂量向需要其的宿主(例如，人)施用时，降低肝酶的血液水平。检测肝损伤的起始步骤是简单的血液试验，以测定血液中某些肝酶的存在。在正常的环境下，这些酶位于肝的细胞之内。但是当肝因为任何原因受伤时，如由于HCV感染的结果发生的损伤，这些酶被泄露进入血流中。这些肝酶中最敏感的和广泛使用的是氨基转移酶。它们包括天冬氨酸氨基转移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT或SGPT)。这些酶通常被包含在肝细胞中。如果肝是受伤的，肝细胞将酶泄露进入血液，升高血液中的酶水平并发出肝损伤信号。然后，在一种实施方式中，抑制剂的有效量是这样的量：当以一个或多个剂量施用时，降低血液中AST或ALT水平的量。
在一些实施方式中，抑制剂的有效量是这样的量，当以一个或多个剂量施用到需要其的宿主(例如，人)时，与未用抑制剂治疗的个体中肝纤维化程度相比，将宿主中的肝纤维化降低了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％或更多。
肝纤维化减少通过分析肝脏活组织检查样品测定。肝脏活组织检查的分析包括两个主要组分的评价：由“等级”评价的坏死性炎症作为严重性和进行性疾病活动的量度，以及由“阶段”评价的纤维化损伤和实质(parenchymal)重塑或者血管重塑作为长期疾病发展的反映。参见，例如，Brunt(2000)Hepato.31：241-246；和METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20。基于肝脏活组织检查的分析，指定分数。存在许多提供纤维化的程度和严重性的定量评价的标准化评分系统。这些包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig以及Ishak评分系统。
METAVIR评分系统基于肝脏活组织检查的各种特征的分析，包括纤维化(肝门纤维化、小叶中心纤维化以及肝硬化)；坏死(碎片状坏死和小叶坏死，嗜酸性收缩和气胀性退化)；炎症(肝门束炎症，肝门集合淋巴结和肝门炎症的分布)；胆管变化；以及Knodell指数(门静脉周围坏死、小叶坏死、肝门炎症、纤维化以及综合疾病活动的分数)。METAVIR系统中每个阶段的定义如下：分数：0，无纤维化；分数：1，肝门束的星状扩大但没有隔膜形成；分数：2，肝门束扩大伴随少量的隔膜形成；分数：3，许多隔膜但未出现肝硬化；以及分数：4，肝硬化。
Knodell评分系统，也称作肝炎活性指数，基于四类组织学特征中的分数将样本分类：I.门静脉周围坏死和/或桥接坏死；II.小叶内退化和局灶性坏死；III.肝门炎症；以及IV.纤维化。在Knodell疾病分期系统中，分数如下：分数：0，无纤维化；分数：1，轻微的纤维化(纤维性肝门扩张)；分数：2，中等纤维化；分数：3，严重纤维化(桥接纤维化)；以及分数：4，肝硬化。分数越高，肝组织损坏越严重。Knodell(1981)Hepatol.1：431。
在Scheuer评分系统中分数如下：分数：0，无纤维化；分数：1，扩大的纤维性肝门束；分数：2，门静脉周围隔膜或者门-门隔膜，但结构完好；分数：3，纤维化伴随结构扭曲；但无明显的肝硬化；分数：4，很可能的或者确诊的肝硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13：372。
Ishak评分系统被描述在Ishak(1995)J.Hepatol.22：696-699中。阶段0，无纤维化；阶段1，某些门管区的纤维性扩张，伴随或者缺少短的纤维性隔膜；阶段2，大多数门管区的纤维性扩张，伴随或者缺少短的纤维性隔膜；阶段3，大多数门管区的纤维性扩张伴随偶然的门与门(P-P)桥接；阶段4，门管区的纤维扩张伴随明显的桥接(P-P)以及门-中心(P-C)桥接；阶段5，明显的桥接(P-P和/或P-C)伴随偶然的小结(不完全肝硬化)；阶段6，很可能的或者确诊的肝硬化。
本发明提供的治疗的益处也可以通过使用Child-Pugh评分系统测定和评估，该Child-Pugh评分系统包括基于血清胆红素水平、血清白蛋白水平、凝血酶原时间、腹水的存在和严重性和脑病的存在和严重性中的异常情况的多组分打分系统。基于这些参数的异常的存在和严重性，可以将患者放置到临床疾病的渐增的严重性的三个类别A、B或者C之一。
主题抑制剂和包括该剂的药物组合物可以联合一种或多种其它治疗剂使用用于治疗病毒感染和其它疾病。例如，本文提供的抑制剂和药物制品可以联合其它抗病毒剂用于治疗病毒感染。在实施方式中，根据本发明的方法，用于治疗受黄病毒科病毒感染的宿主的抑制剂联合一种或多种其它抗HCV使用，以治疗HCV感染。在另一实施方式中，根据本发明的方法，防止NS4B结合到HCV RNA的3’-UTR上的抑制剂(在本文也称作“HCV NS4B拮抗剂”)可以联合一种或多种抗HCV剂使用，以治疗HCV感染。
另外，抑制剂和包含该剂的药物组合物可以被用于联合另一种剂(例如，抗病毒剂)以预防性地治疗来自病毒的黄病毒科的病毒包括但不限于HCV的感染。本发明的实施方式包括向需要其的个体施用抑制NS4B多肽结合到HCV负链RNA的3’UTR上的一种或多种抑制剂。
在一些实施方式中，本文描述的组合治疗提供协同的效果。如本文所用，当用组合治疗产生比使用任一单独的药物或治疗产生更大的治疗效果时，达到协同效果。在具有协同效果的组合治疗中，可以使用更低剂量的一种或两种药物或治疗，以使治疗指数增加并且毒副作用降低。
目前治疗HCV感染的医疗实践通常使用剂单一治疗或组合治疗。具体地，目前的治疗HCV感染的药物实践通常使用干扰素-α单一疗法或者与利巴韦林的联合疗法(诸如Rebetol或者Copegus)和干扰素-α(诸如干扰素α2a和2b)或者聚乙二醇化的干扰素α(诸如Pegasys，Roche出售，或者PEG-Intron，Schering Plough出售)。根据本公开内容的方法，抑制性化合物可以与这些标准的疗组合使用以治疗HCV感染。
许多HCV蛋白酶抑制剂处于用于HCV感染的治疗的开发中，并且根据本公开内容的方法，防止NS4B与HCV RNA的3′-UTR结合的抑制剂和HCV蛋白酶抑制剂的共同施用有效地治疗HCV。在一种实施方式中，在这种联合疗法中也使用干扰素α和/或核苷类似物，诸如利巴韦林。合适的HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于，telaprevir(VX-950，Vertex)、BILN2061和BI12202(Boehringer Ingelheim)、波普瑞韦(SCH 503034，ScheringPlough)、ITMN191(Roche/InterMune/Array BioPharma)、MK-7009(Merck)、TMC435350(Tibotec/Medivir)、ACH-1095和ACH-806(Achillion/Gilead)，以及NS3/NS4A蛋白酶的其它抑制剂，包括，但不限于Presidio开发中的化合物。
许多HCV RNA聚合酶(NS5B)抑制剂处于用于治疗HCV感染的治疗中，并且根据本公开内容的方法，防止NS4B与HCV RNA的3′-UTR的结合的抑制剂与HCV RNA聚合酶抑制剂的共同施用有效治疗HCV。在一种实施方式中，在这种联合疗法中也使用干扰素α和/或核苷类似物诸如利巴韦林和/或HCV蛋白酶抑制剂。合适的HCV RNA聚合酶抑制剂包括但不限于，valopicitabine(NM283，Idenix/Novartis)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、R1626(Roche)、R7128(Roche/Pharmasset)、GS-9190(Gilead)、MK-0608(Merck)、PSI-6130(Pharmasset)，以及PFE-868，554(PFE)。
许多toll样受体(TLR)激动剂处于用于治疗HCV感染的开发中，并且根据本公开内容的方法，防止NS4B与HCV RNA的3′-UTR结合的NS4B拮抗剂与TLR激动剂的共同施用有效治疗HCV。在一种实施方式中，在这种联合疗法中也使用干扰素α和/或核苷类似物诸如利巴韦林和/或HCV蛋白酶抑制剂和/或HCV RNA聚合酶抑制剂。合适的TLR激动剂包括，但不限于，TLR7激动剂(即ANA245和ANA975(Anadys/Novartis))和TLR9激动剂(即Actilon(Coley)和IMO-2125(Idera))。
许多thiazolide衍生物处于用于HCV感染的治疗的开发中，并且根据本公开内容的方法，防止NS4B与HCV RNA的3′-UTR结合的NS4B拮抗剂和thiazolide，包括但不限于硝唑尼特(阿替洛尔，或者硝唑尼特或者其它thiazolide的其它持续释放剂型，Romark Laboratories)的共同施用有效治疗HCV。在一种实施方式中，在这种联合疗法中也使用干扰素α和/或核苷类似物诸如利巴韦林和/或HCV蛋白酶抑制剂和/或HCV RNA聚合酶抑制剂和/或TLR激动剂。
在本发明的方法的其它实施方式中，防止NS4B与HCV RNA的3’-UTR结合的抑制剂与亲环蛋白抑制剂(即NIM-811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm))和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂(即Celgosivir(Migenix))和/或来自文中讨论的HCV治疗剂的一种或者多种其它类别的一种或者多种药剂的共同施用被用于治疗HCV感染。此外，在NS4B内有几个靶，并且根据本公开内容的方法，与这些其它靶相互作用的化合物可以与防止NS4B与HCV RNA的3′-UTR的结合的NS4B拮抗剂，以及任选地，文中提到的抑制剂的其它类别中的一种或者多种组合使用以治疗HCV感染。所述其他NS4B靶包括：N-末端两亲性螺旋(参见PCT公开WO 2002/089731，通过引用在此并入)、NS4B GTP酶(参见PCT公开WO 2005/032329，通过引用在此并入)、第二两亲性螺旋，NS4B中第一两亲性螺旋的PIP2结合活性(PCT公开WO 2009/148541，通过引用在此并入)。
防止NS4B与HCV RNA的3’-UTR结合的可以与本公开内容的抑制剂组合使用的其它剂包括(i)靶向NS5A的剂，包括，但不限于，A-831(Arrow Therapeutics)、AZD2836(Astra Zeneca)，和由XTL/Presidio或者BMS开发中的剂(参见PCT公开WO 2006/133326和WO 2008/021928，通过引用在此并入)；(ii)靶向TBC1D20和/或NS5A与TBC1D20的相互作用的剂(参见PCT公开WO 2007/018692和美国专利申请序列号11/844,993，通过引用在此并入)；(iii)靶向NS4B的GTP酶活性的剂(参见PCT公开WO 2005/032329和美国专利申请公开2006/0199174，通过引用在此并入)；(iv)抑制由HCV两亲性螺旋介导的膜结合的剂，诸如在NS5A、NS4B和NS5B中发现的那些(参见PCT公开WO 2002/089731，同上)，(v)靶向HCV蛋白中的PIP2或者BAAPP结构域的剂，诸如在NS4B和NS5A中找到的那些剂(参见美国临时专利申请60/057,188，同上)；(vi)靶向HCV进入、装配或释放的剂，包括共同受体的抗体；(vii)靶向HCV NS3解旋酶的剂；(viii)siRNA、shRNA、反义RNA，或者靶向HCV中的序列的其它基于RNA的分子；(ix)靶向微小RNA122或者调节HCV复制的其它微小RNA的剂；(x)靶向PD-1、PD-L1或者PD-L2的相互作用或者途径的剂(参见美国专利申请公开20080118511、20070065427、20070122378，通过引用在此并入)；以及(xi)靶向HCV两亲性螺旋功能的剂，诸如AH2抑制剂；和(xii)异戊烯化抑制剂(例如，美国专利5,503,973、5,876,920、6,159,939、6,627,610、7,342,016、5,874,442、7,101,897和6,232,338，其每个通过引用并入本文)。
在本公开内容的另一实施方式中，防止NS4B与HCV RNA的3’-UTR结合的抑制剂与能够治疗HIV感染的一种或者多种药物组合使用以治疗被HIV和HCV共同感染的患者。在本公开内容的另一实施方式中，阻止NS4B与HCV RNA的3’-UTR结合的抑制剂与能够治疗HBV感染的一种或者多种药物组合使用，以治疗被HBV和HCV共同感染的患者。在一种实施方式中，防止NS4B与HCV RNA的3’-UTR结合的抑制剂与PD-L1抑制剂组合使用以治疗病毒感染。
如上面提到的，本实施方式包括文中(或者通过使用本发明的筛选的实施方式)鉴定的抑制剂与至少一种其他治疗剂组合施用以治疗病毒感染。合适的其他治疗剂包括，但不限于，利巴韦林；核苷类似物(例如，左旋韦林、韦拉米啶和类似物)；NS3抑制剂；NS5抑制剂；干扰素；以及副作用处理剂。
在一种实施方式中，所述至少一种其他的合适的治疗剂包括利巴韦林。利巴韦林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，可从ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.获得，其被描述在Merck索引中，化合物编号8199，第十一版。其制备和配制被描述在美国专利第4,211,771号中。本公开内容也包括使用利巴韦林衍生物(参见，例如，美国专利第6,277,830号)。
在一种实施方式中，所述至少一种其他的合适的治疗剂包括左旋韦林。左旋韦林是利巴韦林的L-对映体，并且显示了增高Th1免疫反应超过Th2免疫反应的性质。左旋韦林由ICN Pharmaceuticals制造。
在一种实施方式中，所述至少一种其他的合适的治疗剂包括韦拉米啶。韦拉米啶是利巴韦林的3-甲脒衍生物，并且作为利巴韦林的前药起作用。其通过腺苷脱氨酶被有效地转化成利巴韦林。
适合在联合疗法中使用的核苷类似物包括，但不限于，利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、艾托立宾、在美国专利第5,559,101号中公开的和包括在美国专利第5,559,101号的式I之内的L-呋喃核糖基核苷(例如，1-β-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-β-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、1-β-L-呋喃核糖基胞嘧啶。9-β-L-呋喃核糖基腺嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基次黄嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基鸟嘌呤、9-β-L-呋喃核糖基-6-硫鸟嘌呤、2-氨基-α-L-呋喃核糖[1′，2′:4，5]噁唑啉、O2，O2-脱水-1-α-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基尿嘧啶、1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-呋喃核糖基)-4-硫尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基胞嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基-4-硫尿嘧啶、1-α-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、2-氨基-β-L-阿拉伯呋喃并[1′，2′:4，5]噁唑啉、O2，O2-脱水-β-L-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶、2′-去氧-β-L-尿嘧啶核苷、3′5′-双-O-苯甲酰基-2′去氧-4-硫代β-L-尿嘧啶核苷、2′-去氧-β-L-胞嘧啶核苷、2’-去氧-β-L-4-硫代尿嘧啶核苷、2′-去氧-β-L-胸腺嘧啶核苷、2′-去氧-β-L-5-氟尿嘧啶核苷、2′，3′-二去氧-β-L-尿嘧啶核苷、2′-去氧-β-L-5-氟尿嘧啶核苷，以及2′-去氧-β-L-肌苷)；公开在美国专利第6,423,695号中并被包括在美国专利第6,423,695号的式I之内的化合物；公开在美国专利公开第2002/0058635号中并被包括在美国专利公开第2002/0058635号的式I之内的化合物；公开在WO 01/90121 A2(Idenix)中的核苷类似物；公开在WO 02/069903 A2(BiocrystPharmaceuticals Inc.)中的核苷类似物；公开在WO 02/057287 A2或者WO02/057425 A2中的核苷类似物(两者都是Merck/Isis)；以及类似物。
在一种实施方式中，所述至少一种其他的合适的治疗剂可以包括HCVNS3抑制剂。合适的HCV非结构蛋白-3(NS3)抑制剂包括，但不限于，公开在美国专利第6,642,204号、第6,534,523号、第6,420,380号、第6,410,531号、第6,329,417号、第6,329,379号以及第6,323,180号中的三肽(Boehringer-Ingelheim)；公开在美国专利第6,143,715号中的化合物(Boehringer-Ingelheim)；公开在美国专利第6,608,027号中的大环化合物(Boehringer-Ingelheim)；公开在美国专利第6,617,309号，第6,608,067号和第6,265,380号中的NS3抑制剂(Vertex Pharmaceuticals)；公开在美国专利第6,624,290号中的氮杂肽化合物(Schering)；公开在美国专利第5,990,276号中的化合物(Schering)；公开在Pause等(2003)J.Biol.Chem.278：20374-20380中的化合物；NS3抑制剂BILN 2061(Boehringer-Ingelheim；Lamarre等(2002)Hepatology 36：301A；和Lamarre等(2003年10月26日)Nature doi：10.1038/nature02099)；NS3抑制剂VX-950(Vertex Pharmaceuticals；Kwong等(2003年10月24-28日)第54期Ann.会议AASLD)；NS3抑制剂SCH6(Abib等(2003年10月24-28日)摘要137.美国肝病研究会(AASLD)第54次年度会议的纲要和摘要，2003年十月24-28日.Boston，MA.)；公开在WO 99/07733、WO99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929或者WO 02/060926中的任何NS3蛋白酶抑制剂(例如，公开在WO 02/060926中第224-226页的表中的化合物2、3、5、6、8、10、11、18、19、29、30、31、32、33、37、38、55、59、71、91、103、104、105、112、113、114、115、116、120、122、123、124、125、126和127)；公开在美国专利公开第2003019067号、第20030187018号以及第20030186895号中的任何一个的NS3蛋白酶抑制剂；以及类似物。
在一种实施方式中，在本发明的联合疗法中使用的NS3抑制剂是特异性NS3抑制剂类别中的成员，例如抑制NS3丝氨酸蛋白酶活性并且未显示出针对其它丝氨酸蛋白酶诸如人白细胞弹性蛋白酶、猪胰弹性蛋白酶或者牛胰凝乳蛋白酶，或者半胱氨酸蛋白酶诸如人肝脏组织蛋白酶B的显著抑制活性的NS3抑制剂。
在一种实施方式中，所述至少一种其他的合适的治疗剂包括NS5B抑制剂。合适的HCV非结构蛋白-5(NS5；RNA-依赖性RNA聚合酶)抑制剂包括，但不限于，公开在美国专利第6,479,508号中的化合物(Boehringer-Ingelheim)；公开在Boehringer Ingelheim在2002年7月18日提交的国际专利申请第PCT/CA02/01127号、第PCT/CA02/01128号和第PCT/CA02/01129号中任何一个的化合物；公开在美国专利第6,440,985号中的化合物(ViroPharma)；公开在WO 01/47883中的化合物，例如，JTK-003(Japan Tobacco)；公开在Zhong等(2003)Antimicrob.Agents Chemother.47：2674-2681中的双核苷类似物；公开在Dhanak等(2002)J.Biol Chem.277(41)：38322-7中的苯并噻二嗪化合物；公开在WO 02/100846 A1或者WO 02/100851 A2中的NS5B抑制剂(两者是Shire)；公开在WO 01/85172A1或者WO 02/098424 A1中的NS5B抑制剂(两者是Glaxo SmithKline)；公开在WO 00/06529或者WO 02/06246 A1中的NS5B抑制剂(两者是Merck)；公开在WO 03/000254中的NS5B抑制剂(日本烟草公司)；公开在EP 1256,628 A2(Agouron)中的NS5B抑制剂；JTK-002(JapanTobacco)；JTK-109(Japan Tobacco)；以及类似物。
在一种实施方式中，在本发明的联合疗法中使用的NS5抑制剂是特异性NS5抑制剂类别中的成员，例如抑制NS5 RNA-依赖性RNA聚合酶并且缺乏对RNA依赖性RNA聚合酶和DNA依赖性RNA聚合酶的显著抑制效果的NS5抑制剂。
在一种实施方式中，所述至少一种其他的治疗剂是干扰素，例如，干扰素-α(IFN-α)。任何已知的IFN-α可以在本发明的治疗方法中使用。文中使用的术语“干扰素-α”是指抑制病毒复制和细胞增殖并且调节免疫反应的相关多肽的家族。术语“IFN-α”包括天然存在的IFN-α；合成的IFN-α；衍生的IFN-α(例如，PEG化的IFN-α、糖基化IFN-α，以及类似物)；以及天然存在的或者合成的IFN-α的类似物；具有抗病毒性质的基本上任何IFN-α，如对天然存在的IFN-α所描述。
合适的α干扰素包括，但不限于，天然存在的IFN-α(包括，但不限于，天然存在IFN-α2a、IFN-α2b)；重组干扰素α-2b，诸如从ScheringCorporation，Kenilworth，N.J.获得的Intron-A干扰素；重组干扰素α-2a诸如从Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.获得的Roferon干扰素；重组干扰素α-2C，诸如从Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.获得的Beroforα2干扰素；干扰素α-n1，天然α干扰素的纯的混合物，如从Sumitomo，Japan获得的Sumiferon或者从Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain获得的Wellferon干扰素α-n1(INS)；以及干扰素α-n3，由Interferon Sciences制备并且从Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn.在商标名Alferon下获得的天然α干扰素的混合物。
术语“IFN-α”也包括集成IFN-α。集成IFN-α(也称作“CIFN”和“IFN-con”以及“集成干扰素”)包括，但不限于指定为IFN-con1、IFN-con2和IFN-con3的氨基酸序列，其公开在美国专利第4,695,623号和第4,897,471号中；以及由确定天然存在的干扰素α的共有序列所定义的集成干扰素(例如，Infergen
Figure BDA0000109882130001271
InterMune，Inc.，Brisbane，Calif.)。IFN-con1在Infergen
Figure BDA0000109882130001272
alfacon-1产品中是集成干扰素剂。Infergen
Figure BDA0000109882130001273
集成干扰素产品在文中被称为商标名(Infergen
Figure BDA0000109882130001274
)或者通用名(干扰素alfacon-1)。编码IFN-con的DNA序列可以如在前面所述的专利或者其它标准方法中所描述被合成。在一种实施方式中，所述至少一种其他治疗剂是CIFN。
在一种实施方式中，包括IFN-α和异源多肽的融合多肽也可以在本发明的联合疗法中使用。合适的IFN-α融合多肽包括，但不限于，Albuferon-αTM(人白蛋白和IFN-α的融合产物；Human Genome Sciences；参见，例如，Osborn等(2002)J.Pharmacol Exp.Therap.303：540-548)。IFN-α的基因改组形式也适合在本公开内容中使用。参见，例如，Masci等(2003)Curr.Oncol.Rep.5：108-113。其它合适的干扰素包括，Multiferon(Viragen)、Medusa干扰素(Flamel Technology)、Locteron  (Octopus)，以及ω干扰素(Intarcia/Boehringer Ingelheim)。
术语“IFN-α”还涵盖被衍生(例如，相对于天然存在的肽化学修饰)以改变某些特性如血清半衰期的IFN-α衍生物。因此，术语“IFN-α”包括糖基化的IFN-α；用聚乙二醇衍生的IFN-α(“PEG化的IFN-α”)等。PEG化的IFN-α，以及制备其的方法在例如美国专利第5,382,657号；第5,981,709号；和第5,951,974号中讨论。PEG化的IFN-α涵盖PEG和任何上述的IFN-α分子的轭合物，包括但不限于与干扰素α-2a(Roferon，Hoffman La-Roche，Nutley，N.J.)、干扰素α2b(Intron，Schering-Plough，Madison，N.J.)、干扰素α-2c(Berofor A，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)轭合的PEG；和如通过测定天然存在的干扰素α的共有序列而定义的集成干扰素(Infergen
Figure BDA0000109882130001275
InterMune，Inc.，Brisbane，Calif.)。
在一种实施方式中，可以用一种或多种聚乙二醇部分修饰IFN-α多肽，即PEG化。PEG化的IFN-α多肽的PEG分子与IFN-α多肽的一个或多个氨基酸侧链轭合。在一种实施方式中，PEG化的IFN-α仅在一个氨基酸上含有PEG部分。在另一实施方式中，PEG化的IFN-α在两个或更多个氨基酸上含有PEG部分，例如，IFN-α含有连接在2、3、4、5、6、7、8、9或10个不同氨基酸残基上的PEG部分。IFN-α可以通过氨基、巯基、羟基或羧基直接与PEG偶联(即，没有连接基团)。
为了确定诸如克立咪唑的抑制剂与其他抗HCV剂的最佳组合，可以在多种抗HCV剂的不同组合存在下进行HCV复制测定和/或动物研究。在另外的药剂存在下增加的复制抑制(高于单一疗法所观察到的复制抑制)是联合疗法可能有利的证据。
例如，在克立咪唑和NS3蛋白酶抑制剂(SCH503034，波普瑞韦)的各种组合存在下，采用萤光素酶报道基因连接的HCV基因组的HCV复制测定显示强的协同作用(使用Bliss Independence Theory，如MacSynergy II中所实施)。在该测定中，萤光素酶活性与HCV RNA基因组复制直接成比例。在此方法中，用野生型萤光素酶报道基因连接的HCV基因组对Huh7.5细胞电穿孔，并在存在指示浓度的克立咪唑和SCH503034(SCH)下培养涂板的复制物72小时，然后裂解和萤光素酶活性测定，其基本上如所描述的(Nature Biotechnology 26，1019-1027(2008)，通过引用并入本文)。可以以线性或对数分度将结果绘制成药物浓度的函数以得到复制抑制曲线。NS3抑制剂的抑制曲线明显地显示在渐增浓度的克立咪唑的存在下具有显著更高的抑制。具体地，在低微摩尔浓度的SCH503034(如1-5μM)下，添加克立咪唑可以剂量依赖方式将HCV复制的抑制作用增加高达几个log值。当NS4B拮抗剂，如克立咪唑或克立咪唑类似物，与其他NS3蛋白酶抑制剂以及与NS4B拮抗剂的作用机制不同并且与克立咪唑作用的机制相同的其他抗HCV剂共同施用时，根据本发明的方法联合疗法的类似增加的效力(高于单一疗法)将发生。这些结果不仅提供了克立咪唑和SCH503034的联合疗法的有益效果的清楚证据，还证明了可以发生用本公开内容所提供的这种和类似的联合疗法进行体内治疗之后具有改善的效力和可能降低的耐受性。此外，这些结果证明本领域的技术人员可以根据本文的公开内容容易地进行测定以确定可用于本发明的方法的实施方式的NS4B拮抗剂与其他抗HCV剂的最佳联合疗法。
除了显示与克立咪唑的强的协同作用的波普瑞韦(SCH503034)，以下化合物显示与克立咪唑的加和性或协同作用：ITMN-191(还已知为RG7227)-加和性；VX-950-强协同；干扰素-加和性；NM283-加和性；HCV796-加和性；和利巴韦林-加和性。还参见下面实施例5。
在一种实施方式中，可以将副作用处理剂用于本发明的治疗方法，并且这些副作用处理剂包括：在疼痛处理中有效的药剂；改善胃肠不适的药剂；止痛剂、抗炎剂、抗精神病药、抗神经毒素剂、抗焦虑剂和造血剂。此外，本发明的实施方式涵盖了使用在用主题疗法的治疗的过程中用于镇静治疗患有疼痛或任何其他副作用的患者的任何化合物。示例性镇静剂包括：对乙酰氨基酚、布洛芬、其他NSAID、H2阻断剂和抗酸剂。
本文提供的抑制剂和药物组合物可以被用于治疗受黄病毒科病毒感染的多种患者或宿主。主题治疗方法可以具体地有益于“治疗失败的患者”。这些患者包括但不限于那些：对之前的HCV治疗不反应(称为“不反应者”)或开始对之前的治疗反应但是治疗反应未能持续(称为“复发者”)。之前的治疗一般可以包括用非本公开内容的抑制剂的任何抗病毒剂治疗。
可以获益于主题治疗方法的其它患者是已经临床诊断为受HCV感染的个体。这些个体包括原始个体(例如，之前未治疗HCV的个体)。可以通过检测个体血液中的HCV RNA和/或在他们血清中具有抗HCV抗体来鉴定感染了HCV的个体。
在一些实施方式中，适于本发明的治疗的宿主具有每毫升血清至少约105、至少约5×105、或至少约106HCV基因组拷贝的HCV效价。患者可以是被任何HCV基因型(基因型1(包括1a和1b)、基因型2、基因型3、基因型4、基因型6和类似基因型和亚型(例如，2a、2b、3a等))感染，尤其是难以治疗的基因型，如HCV基因型1和特定的HCV亚型和准种感染。
还适于治疗的是如下的HCV阳性宿主(如上文所述)：由于慢性HCV感染而显示重度纤维化或早期肝硬化(非代偿失调，Child-Pugh分级为A或更低)或更晚期的肝硬化(代偿失调，Child-Pugh分级为B或C)的宿主；和尽管先前接受了抗病毒治疗还具有病毒血症的宿主或对已知的抗病毒剂治疗具有禁忌症的宿主。
在一种实施方式中，根据METAVIR评分系统具有3期或4期肝纤维化的HCV阳性宿主适于用本公开内容的方法治疗。在另一实施方式中，适于用本公开内容的实施方式治疗的宿主是患有具有临床表现的代偿失调性肝硬化的患者，包括具有末期肝硬化的患者，包括那些等待肝移植的患者。在又一实施方式中，适于用本公开内容的实施方式治疗的宿主包括具有轻度纤维化的患者，包括具有早期纤维化(在METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中为1期和2期；或Ishak评分系统中的1期，2期或3期)的那些患者。
在本公开内容的一种实施方式中，为了帮助最佳地选择最可能从治疗获益的患者并监测治疗的效力-尤其是在面对可能的药物耐受性突变病毒时-使用本发明所提供的合适的诊断测试可能是很有益的。例如，评估给定患者中所发现的具体病毒对所包括的治疗的敏感性可能有助于鉴定最佳匹配的候选患者与相应的合适治疗。在克立咪唑、克立咪唑类似物、具有克立咪唑骨架的化合物或本文所鉴定的其他抑制剂的情况下，这可以通过从给定患者的HCV分离物中分离NS4B序列，并测定药物抑制患者的NS4B同种型结合RNA的效力。这是尤为重要的，因为当前还没有研究给定患者病毒的药物敏感性的有效方法，这是由于来源于患者的接种物不能够容易地培养。使用这种诊断测定来指导治疗的价值已经在HIV中得到了广泛地验证。
与根据本发明的实施方式的克立咪唑组合治疗包括，例如并不限于：(1)用克立咪唑加硝唑尼特治疗，(2)用克立咪唑随后用硝唑尼特治疗，(3)用克立咪唑加硝唑尼特和NS3蛋白酶抑制剂治疗，(4)用克立咪唑加硝唑尼特加NS3蛋白酶抑制剂加NS5B聚合酶抑制剂治疗，(5)用克立咪唑加NS3蛋白酶抑制剂加NS5B聚合酶抑制剂治疗，(6)用克立咪唑加硝唑尼特加NS3蛋白酶抑制剂加NS4B第二两亲性螺旋抑制剂治疗，(7)用克立咪唑加硝唑尼特加NS4B第二两亲性螺旋抑制剂治疗，(8)用克立咪唑加NS3蛋白酶抑制剂加NS4B第二两亲性螺旋抑制剂治疗，(9)用克立咪唑加利巴韦林治疗，(10)用克立咪唑随后用硝唑尼特加利巴韦林治疗；和(11)上面(1)-(10)列出的一种或多种剂的任何其它组合。在一些实施方式中，一种或多种其它的治疗剂在用本发明的克立咪唑、克立咪唑类似物或电子等排体治疗之前，同时或之后被施用。在各种实施方式中，抑制剂是克立咪唑盐酸盐(1-对-氯苄基-2-(1-吡咯烷基)甲基苯并咪唑盐酸盐)，类似物或克立咪唑或其衍生物。
根据本发明的组合治疗的硝唑尼特施用可以是，为了说明并不限于，500mg口服BID。其它剂量，其它thiazolide或硝唑尼特或其它thiazolide的其它制剂，如缓释制剂，也可以用于本发明的组合治疗。
抑制剂及其药物组合物可以使用适合用于药物递送的任何可获得的方法和途径，包括体内和离体方法，以及全身和局部施用途径，被施用到受治疗者。
施用途径包括鼻内、肌内、气管内、皮下、皮内、局部施用、静脉内、直肠、鼻、口服和其它肠内和胃肠外施用途径。如果期望的话，施用途径可以被组合或取决于剂和/或期望的效果被调节。活性剂可以单剂量或多个剂量被施用。
抑制剂的实施方式可以使用适合用于常规药物递送的可获得的常规方法和途径，包括全身或局部途径，被施用到宿主。总的来说，本公开内容考虑的施用途径包括但不限于：肠内、肠胃外或吸入途径。
除了吸入施用的肠胃外施用途径包括但不限于：局部、透皮、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内和静脉内途径，即，除了通过消化道的任何施用途径。肠胃外施用旨在实现抑制剂的全身或局部递送。如果期望全身递送，施用通常包括药物制品的侵入性或全身吸收的局部或粘膜施用。
抑制剂也可以通过肠内施用被递送到受治疗者。肠内施用途径包括但不限于：口服和直肠(例如，使用栓剂)递送。
通过皮肤或粘膜的抑制剂的施用方法包括但不限于：适合的药物制品的局部施用，透皮传递、注射和表皮施用。为了透皮传递，吸收促进剂或离子电渗疗法是适合的方法。离子电渗疗法传递可以使用商业上可获得的“贴片”完成，其经电脉冲连续递送它们的产品通过完整的皮肤持续几天或更长的期间。在一些实施方式中，克立咪唑或克立咪唑类似物通过口服、静脉内、透皮、舌下、肌内或直肠途径被施用。
本发明的克立咪唑类似物的抗病毒活性可以在基于细胞的测定中显示。例如，关注的克立咪唑类似物可以与哺乳动物细胞接触，哺乳动物细胞包含全部或部分HCV基因；并且测定了测试剂对HCV复制的影响。适合的细胞包括允许HCV复制的哺乳动物肝细胞，例如，允许HCV的永生人类肝细胞系。例如，适合的哺乳动物细胞是Huh7肝细胞或Huh7肝细胞的亚克隆例如，Huh-7.5。适合的细胞系被描述在例如，Blight等(2002)J.Virol.76：13001；和Zhang等(2004)J.Virol.78：1448中。在一种实施方式中，细胞中HCV基因组包括报道基因，例如，编码萤光素酶、荧光蛋白或提供可检测的信号的其它蛋白的核苷酸序列；并且确定，如果存在的话，测试剂对HCV复制的影响是通过检测来自报道基因的信号完成。
在概述和详细描述中已经公开了本发明的多个方面和实施方式，本发明的方面和实施方式被说明并且不受以下实施例限制。
实施例
列出了下列实施例以便为本领域的普通技术人员提供完整的公开内容和如何制备和使用本公开内容的说明，并不意欲限制发明人所认为的公开内容范围，也不意欲表示下列实验是所进行的所有或仅有的实验。已经努力确保所用数字的准确性(例如，量、温度等)，但是应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，并且压力为大气压或接近大气压。可以使用标准的缩写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌内；i.p.，腹膜内；s.c，皮下等等。
实施例1：测试本发明的化合物对抗HCV基因型1b活性
适合的1b HCV RNA复制子测定使用Huh7细胞系，其包含具有稳定的萤光素酶(LUC)报道基因的HCV 1b RNA复制子。这一构建体包含使得细胞系更稳健的改动，并为抗病毒筛选提供稳定的LUC表达。LUC报道基因被用作HCV复制的间接测定。LUC报道基因的活性与HCV RNA水平直接成比例并且使用LUC终末点，正对照的抗病毒化合物表现相当。
适合用于显示用于本发明方法的化合物的抗病毒活性的HCV测定包括：这一实施例中描述的用于HCV复制子报道基因细胞系的萤光素酶测定和用于HCV复制子报道基因细胞系的MTT测定。这一实施例中描述的这些测定的实施方式由Shanghai ChemPartner Co.，Ltd.开发，其是主要办公地址位于201203中国上海市蔡伦路720弄，3号楼的一家中国公司。
A.HCV基因型1b复制子报道基因细胞系的萤光素酶测定
新鲜的生长培养基在临使用之前制备。用于该程序的容器是10cm直径的培养皿。使用HCV复制子报道基因细胞系。制备完全培养基：加入FBS和适合的添加剂，如下面“培养介质”中所描述。在37℃恒温水浴中预加热培养基。从37℃/CO2孵育器移出培养皿。检查培养皿上标记的细胞名称和完全培养基和传代数。小心地吸出培养基并加入1ml PBS以冲洗细胞。移出并弃去溶液并加入1ml的0.25％胰蛋白酶/0.02％EDTA。用加入的胰蛋白酶/EDTA冲洗细胞以保证所有的细胞已经被冲洗。用真空泵除去胰蛋白酶/EDTA并在37℃孵育3-5分钟。在倒置显微镜下检查细胞形态学以确定单细胞悬液是清楚地可见的。向培养皿加入3ml的完全培养基并通过温和地抽吸悬浮细胞。用血红蛋白计计数细胞数。通过加入适合体积的完全培养基将细胞密度调整至100k/ml。向96孔白板的每个孔加入100μl的细胞悬液；因此细胞密度是10k每孔。用细胞名称、传代数、接种密度、日期和操作者的名字标记板。将96孔测定板放入37℃/5％CO2孵育器，持续24小时。
在100％DMSO以25mM制备或提供化合物。这是化合物储备液。稀释程序应当在细胞培养罩中进行。将储备液分配到96孔板的第二列中。通过转移10μl的化合物进入包含40μl的DMSO的下一个孔，制备9-步(共10个浓度)，5倍系列稀释。对所有化合物进行重复。从每个孔吸出2μl的上面的化合物溶液并使用12-道移液管加入198μl完全培养基以获得具有1％DMSO的10倍浓度化合物溶液，充分混合。
从37℃/5％CO2孵育器中移出96孔测定板，在倒置显微镜下检查细胞形态学。在细胞培养罩中，添加10μl的10x浓度化合物溶液到96孔测定板上的每个孔中。所有化合物的剂量反应重复两份进行。化合物的起始终浓度是25μM，并且DMSO终浓度为0.1％。用化合物编码和浓度标记板。将96孔测定板放入CO2孵育器持续48小时。加入30μl的Stead-Glo萤光素酶系统(Promega)试剂到每个孔并通过在板振荡器上轻轻振荡混合以提供彻底的细胞裂解。用Envision(Perkin Elmer)测定发光，积分时间2秒。记录和分析数据。
细胞培养介质是完全DMEM：DMEM(Life Technologies#41965-039)补充有10％FCS、2mM谷氨酰胺(Life Technologies#25030-024)、盘尼西林(100IU/ml)/链霉素(100μg/ml)(Life Technologies#15140-114)和1x非必需氨基酸(Life Technologies#11140-035)。G418(“遗传霉素”，LifeTechnologies)：浓度按原始物质的重量/体积给出。典型批次的比活度是如制造商所陈述的大约700μg/mg。该值不必须反映使用者的系统中的生物活性。因此每个新的G418批次应当各自被测试，例如，在使用不同的选择条件(0.2-1mg/ml)的电穿孔实验中。
B.HCV复制子报道基因细胞系的MTT测定
MTT测定(和MTS测定)是实验室测试和标准比色测定(测量颜色变化的测定)，用于测定酶将MTT或MTS+PMS还原成呈现紫色的甲臜(formazan)的活性。其也可以被用于测定潜在药物和其它毒性物质的细胞毒性，因为这些药剂将产生细胞毒性并因此产生代谢障碍并因此在测定中性能下降。黄色MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑，一种四唑)在肝细胞中被还原成紫色甲臜。http://en.wikipedia.org/wiki/MTT_assay-cite_note-pmid6606682-0#cite_note-pmid6606682-0。添加增溶溶液(通常二甲亚砜、酸化乙醇溶液或清洁剂十二烷基硫酸钠在稀盐酸中的溶液)，以将不溶的紫色甲臜产物溶解为有色溶液。这一有色溶液的吸光度可以通过分光光度计在特定波长(通常500和600nm)测定。最大吸收取决于使用的溶剂。
培养介质，培养板，和添加剂如本实施例中部分A中所描述被制备。在37℃恒温水浴中预加热培养基。从37℃/CO2孵育器移出培养皿。检查培养皿上标记的细胞名称和完全培养基和传代数。小心地吸出培养基并加入1ml PBS以冲洗细胞。移出并弃去溶液并加入1ml的0.25％胰蛋白酶/0.02％EDTA。用加入的胰蛋白酶/EDTA冲洗细胞以保证所有的细胞已经被冲洗。用真空泵移出胰蛋白酶/EDTA并在37℃孵育3-5分钟。在倒置显微镜下检查细胞形态学直到单细胞悬液是清楚地可见的。向培养皿加入3ml的完全培养基并通过轻轻抽吸悬浮细胞。用血红蛋白计对细胞数计数。通过加入适合体积的完全培养基将细胞密度调整至100k/ml。向96孔白板的每个孔加入100μl的细胞悬液；因此细胞密度是10k每孔。用细胞名称、传代数、接种密度、日期和操作者的名字标记板。将96孔测定板放入37℃/5％CO2孵育器持续24小时。
以25mM于100％DMSO中制备或提供化合物。这是化合物储备液。稀释程序应当在细胞培养罩中进行。将储备液分配到96孔板的第二列中。通过转移10μl的化合物进入包含90μl的DMSO的下一个孔，制备9-步(共10个浓度)，5倍系列稀释。对所有化合物进行重复。从每个孔吸出2μl的上面的化合物溶液并使用12-道移液管加入198μl完全培养基以获得具有1％DMSO的10倍浓度化合物，充分混合。从37℃/5％CO2孵育器中移出96孔测定板，在倒置显微镜下检查细胞形态学。在细胞培养罩中，添加10μl的10x浓度化合物溶液到96孔测定板上的每个孔中。所有化合物的剂量反应重复两份进行。化合物的起始终浓度是25μM，并且DMSO终浓度0.1％。
用化合物编码和浓度标记板。将96孔测定板放入CO2孵育器持续48小时。添加10μl的5mg/ml MTT到每个孔中并在37℃/CO2孵育器中孵育4小时。直接添加100μl的试验溶液(10％SDS+5％异丁醇+10mmol/L HCl)到每个孔中并在37℃/5％CO2孵育器中孵育过夜。在SpectraMax Plus 384(MDC)上测定580/680nm的吸光度。记录和分析结果。
C.HCV基因型2a传染性克隆测定
在一种实施方式中，复制测定方案可以包括以下阶段。应当注意以下复制测定方案是非限制性的，并且作为复制测定方案的说明性实施方式被提出。部分A和B中的测定被用于产生基因型1b抑制活性和相关的细胞毒性(存活率)数据。这一测定已经被用于产生基因型2a抑制活性数据。
阶段1：RNA转录
1)在37℃用XbaI使FL-J6/JFH-5’C19Rluc2AUbi质粒线性化2hr，并且在1％琼脂糖胶上电泳以检查消化的完全性。2)通过在30℃下用绿豆核酸酶处理来消化5’突出端30分钟。3)对于Bart79I-luc质粒线性化(与Elazar等人J.Virol.2003，77(10)：6055-61中所述的Bart79I质粒类似，不同的是用编码萤火虫萤光素酶的基因代替新霉素磷酸转移酶基因)，使用ScaI限制性核酸内切酶，然后在凝胶上检测线性化的模板DNA以确定裂解完全，随后进行蛋白酶k消化。4)通过用蛋白酶K消化30分钟、苯酚-氯仿抽提、乙醇沉淀来纯化模板，然后以1μg/μl再悬浮。5)对于转录反应，通过使用用于FL-J6/JFH-5’C 19Rluc2AUbi的T7 Megascript试剂盒(Ambion，Austin，TX)或用于Bart79I-luc的RiboMaxTM试剂盒(Promega，Madison，WI)来使用1μg纯化的模板。在37℃孵育反应持续4h。6)加入DNA酶，持续15min。7)用相等体积的苯酚/氯仿抽提，然后用等体积的氯仿抽提。回收水相并转移到新的试管中。8)通过加入1体积的异丙醇并充分混合来沉淀RNA。9)在-20℃冷却混合物至少15min。在4℃以最大速度离心15分钟以沉淀RNA。10)小心地移去上清液并以1μg/μl将RNA再悬浮在不含RNA酶/DNA酶-的水中。11)在凝胶上电泳并检查RNA浓度。12)制备等份并储存在-80℃。
阶段2：电穿孔Huh7.5细胞
1)用PBS洗涤细胞一次，用胰蛋白酶消化。2)在50ml试管中，以每个10cm平板中总体积5ml的完全培养基(所有合在一起)将细胞重悬。3)在4℃下以1000×RPM沉淀细胞5分钟。吸出上清液并在10ml冰冷的不含RNA酶的过滤的1×PBS(BioWhitaker)中再悬浮-轻轻来回抽吸～5次以去掉细胞团块。4)如之前一样再次以1000×RPM沉淀细胞，并且再次在10ml冰冷PBS(BioWhitaker)中再悬浮。5)移出10μl等份以测定细胞浓度。6)再次沉淀细胞并在不含RNA酶的冰冷PBS中将其以终浓度为1.5×107个细胞/ml再悬浮。需要：每次电穿孔(ep)6×106个细胞于0.4ml中和5μg FL-J6/JFH-5’C19Rluc2AUbi RNA或Bart79I-luc RNA。7)将5μgRNA等分试样置于eppendorf管中(每次电穿孔一个管)。8)移出0.4ml的细胞悬液并添加至RNA中。通过抽吸混合两次。9)立即转移0.4ml到2mm间隙的电击杯中。10)对细胞施加脉冲：820v、5次脉冲、99微秒、220ms间隔、单极。11)使细胞静置15分钟。12)使用电击杯包装中的巴斯德(Pasteur)吸管将细胞转移到培养基中。由所有的管中制备总储备液。13)以10,000个细胞/孔铺板在96孔板中。14)稍微旋转平板以便细胞均匀铺板。15)孵育24小时，然后处理。
阶段3：处理板
1)在电穿孔后约24小时，制备含有所需浓度的药物的培养基。2)吸出培养基并添加100μl的新鲜培养基和药物。在开始留下未处理的孔，并在结束时再次留下未处理的孔。3)每天一次重复，持续2天以上。
阶段4：收获(电穿孔后第5天)
1)阿尔玛蓝(Alamar Blue)测定-a)包括用于背景扣除的培养基(并且还用于容易地观察颜色改变)。b)吸出培养基。c)制备培养基加10％阿尔玛蓝的储备液。每孔的总体积为100μl。d)在37℃下孵育2-2.5小时(或直到有颜色改变)。c)在flex station上读板。
2)海肾萤光素酶(Renilla Luciferase)测定-a)吸出含有阿尔玛蓝的培养基。b)用1×PBS洗涤。c)完全吸出(吸出，然后倾斜并再次吸出剩余缓冲液)。d)确定需要的裂解缓冲液：萤火虫还是海肾。e)添加30μl的1×裂解缓冲液(将1体积的5×裂解缓冲液添加到4体积的无菌水中)。f)将板振荡15分钟。g)在-80℃下冷冻。此时，技术人员可以停止，也可以继续下一步。
阶段5：通过发光计读数。a)将板解冻。b)将板放置在冰上直到准备好读数。c)制备技术人员所需的底物试剂；对于海肾：将海肾缓冲液解冻，制备1体积100×海肾萤光素酶(luc)底物加100体积萤光素酶测定缓冲液2ml，用于预先处理发光计。(例如，对于4ml海肾萤光素酶底物(lucsubstrate)，添加40ul测定缓冲液)。对于萤火虫：解冻10ml萤火虫缓冲液并将其添加到萤光素酶试剂中。d)根据厂商的指示使用标准发光计读板。
D.HERG通道测定：
已经显示属于不同类别的药物与QT延长相关并且在一些情况中与严重的室性心律失常相关。对于这些不良事件的最普遍的机制是一个或多个心脏钾通道，特别是hERG的抑制。这一电流对于心肌细胞复极化是重要的，并且是延长QT间隔的常见的药物靶。因此本研究中的检品被表征，以测定它们抑制hERG通道的能力。使用稳定转染的表达hERG mRNA的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系测定离子通道活性。在CHO细胞系中表达的这一克隆的通道的药理学非常类似于天然组织中观察到的。
细胞：稳定地表达hERG通道的AVIVA CHO细胞系被用于研究。在包含10％FBS、1％盘尼西林/链霉素和500μg/ml G418的DMEM/F12中培养细胞。在测试之前，使用Accumax(Innovative Cell Technologies)收集细胞。
溶液：对于电生理学记录，使用以下溶液。外部溶液：2mMCaCl2；2mM MgCl2；4mM KCl；150mM NaCl；10mM葡萄糖；10mM HEPES；310-320mOsm；pH 7.4(用1M NaOH调节)。内部溶液：140mM KCl；10mM MgCl2；6mM EGTA；5mM HEPESNa；mMATP-Mg；300-320mOsm；pH 7.25(用1M KOH调节)。
电生理学：用VIVA的SealChipTM技术使用PX 7000A(AxonInstruments)进行全细胞记录。在-80mV的保持电位电压钳制细胞。然后通过除极化步骤将hERG电流激活至-50mV持续300ms。在-50mV的这个第一步被用作测定尾电流的峰值的基线。接下来，应用至+20mV的电压阶跃持续5s以激活通道。最后阶跃回-50mV持续5秒除去激活并且记录失活的尾电流。
化合物处理和稀释：从10或30mM DMSO储备液制备所有化合物。通过超声20min，随后通过剧烈漩涡，将溶液混合。在测试之前，使用外部溶液在玻璃管瓶中将化合物稀释至测试浓度。在使用前不超过20min，制备稀释液。等量的DMSO(0.1％)存在于所有终稀释液中。
电生理学程序：在完成全细胞模式(cell configuration)之后，监测细胞90s以评估稳定性，然后用外部溶液洗涤66s。然后在该程序中每12s将上面描述的电压方案应用到细胞。仅具有高于阈值的记录参数(参见质量控制部分)的稳定的细胞被允许进入药物添加程序。包含0.1％DMSO(媒介物)的外部溶液被应用到细胞以确立基线。在允许电流稳定3至5min之后，应用测试品。在4次单独的添加中将测试品溶液添加到细胞。将细胞保存在测试溶液中直到测试品的效果达到稳态，至12min的最大值。接下来，加入1μM西沙比利(正对照)。最后，进行用外部溶液洗涤直到回收电流到达稳态。
数据分析：使用DataXpress(Axon Instruments)、Clampfit(AxonInstruments)和Origin(Originlab Corporation)软件进行数据分析。
质量控制：报告中包括的数据来源于满足全部以下标准的实验：a)记录参数：膜电阻(Rm)：＞200MΩ；接入电阻(Ra)：＜15MΩ；尾电流振幅：＞150pA；b)药理学参数：1μM西沙比利：＞95％抑制。
根据这些程序，发现本发明提供的几个化合物缺乏与hERG通道的基本的交叉反应性。
实施例2：用克立咪唑和克立咪唑联合利巴韦林和/或干扰素治疗HCV 感染的患者
为了显示克立咪唑在治疗受HCV感染的患者中的体内功效，3位受HCV(基因型4))慢性感染的患者用克立咪唑100毫克口服BID治疗持续8周。克立咪唑单一治疗的第一个四周之后，加入聚乙二醇化的干扰素(180微克Pegasus(Roche)皮下注射每周)。此后患者继续聚乙二醇化的干扰素和硝唑尼特(500mg.(Romark)口服BID。在4周的治疗之后，血清中的基线特征和系列HCV病毒量在用克立咪唑单独治疗时显著下降，成为完全或几乎不可检测的。这些结果显示克立咪唑有效治疗HCV感染的患者。
第二种研究(CLEAN-1)在HCV基因型1和2感染的患者中进行，其中克立咪唑100mg口服BID施用持续一个月，之后患者用标准护理(SOC；干扰素和利巴韦林)治疗。登记十位患者(7个基因型1b和3个基因型2a)并且虽然在一个月的治疗之后未观察到病毒量的减少，ALT水平在治疗期间确实下降。PK分析显示克立咪唑的血浆水平对于基因型1(＞20μM)和基因型2(8μM)在整个治疗期间低于EC50，并且肝中克立咪唑的理论水平(评估为100x血液水平)对于基因型1b(＞20μM)在所有时间低于EC50并且对于基因型2a(EC50＝8μM)在约60％的给药期间低于EC50。一位患者(受基因型2感染)以200mg BID给药并且病毒量在一个月的治疗之后没有下降。
第三种研究(CLEAN 1.5)在HCV基因型4-感染的患者中开始，其中(i)克立咪唑100mg口服BID和安慰剂(“克立咪唑分支”或(ii)克立咪唑100mg口服BID和利巴韦林800-1200mg口服QD(基于重量给药)(“克立咪唑/利巴韦林分支”，持续一个月(28天)施用；并且在第一个月的治疗之后，所有患者(两个分支)接受SOC(Schering的PEG Intron加利巴韦林800-1200mg，都基于重量给药)加克立咪唑100mg口服BID持续一个月。研究的克立咪唑分支中有两位治疗的患者并且在研究的克立咪唑/利巴韦林分支中有三位患者。在克立咪唑/利巴韦林分支中，结果如下：患者1病毒量在第1天＝170,000IU/mL，第28天＝79,000IU/mL，第56天＝不可检测的；患者2病毒量在第1天＝35,000IU/mL，第28天＝2,000IU/m，第56天＝不可检测的；患者3病毒量在第1天＝1,400,000IU/mL，第28天＝13,000IU/mL，第56天＝不可检测的。在仅克立咪唑分支中，结果如下：患者1病毒量在第1天＝330,000IU/mL，第28天＝530,000IU/mL，第56天＝不可检测的；患者2病毒量在第1天＝150,000IU/mL，第28天＝480,000IU/mL，第56天＝不可检测的。这些结果显示，在这些HCV基因型4患者中，28天的治疗之后，虽然克立咪唑单独在施用的剂量时不能有效降低病毒量，但共同施用克立咪唑和利巴韦林是有效的，并且用克立咪唑、利巴韦林和干扰素α的三重治疗是最有效的。三重治疗的功效结果显示这一治疗将有效对抗任何HCV基因型。除了这些结果，在一个月的治疗之后克立咪唑/利巴韦林分支中一位ALT水平高于正常的上限(正常是5-60IU/L)的患者的ALT水平下降到正常范围。
第四种研究在HCV基因型1-感染的患者中开始，其中患者接受(i)克立咪唑100mg口服BID和PEG-干扰素(Roche的Pegasys，按制造商推荐的剂量给予)持续两个月，随后克立咪唑100mg口服BID加SOC(Roche的Pegasys加基于重量的利巴韦林)(“三重治疗”)持续一个月，或(ii)克立咪唑100mg口服BID和利巴韦林800-1200mg口服QD(按制造商推荐，基于重量给药)被施用持续一个月，随后克立咪唑200mg口服BID和利巴韦林800-1200mg口服QD(按制造商推荐，基于重量给药)施用持续一个月，随后SOC(Roche的Pegasys加基于重量的利巴韦林)加克立咪唑200mg BID。这一研究在进行中，但是在克立咪唑加利巴韦林分支中开始治疗的4位患者中，虽然病毒量没有显著地下降，在第一个月的治疗末期ALT水平高于正常范围(定义为5-60IU/L)的上限的两位患者的ALT水平下降至正常范围。至第28天，在克立咪唑加Pegasys分支中治疗的四位患者中的两位显示显著的病毒量下降(6.4Log10IU/ml至3.1Log10IU/ml和5.1Log10IU/ml至不可检测的)，并且水平高于正常范围的上限的一位患者中的ALT水平下降至正常的范围之内。
这些结果共同地显示：当克立咪唑100mg口服BID施用作为单一的剂治疗时可以是有效的，其对抗基因型4最有效，并且当与利巴韦林和/或干扰素一起施用时更有效。另外，这些结果显示更高的克立咪唑剂量，即，200mg口服BID、200mg口服TID、300mg口服BID、300mg口服TID、400mg口服BID、400mg口服TID、500mg口服BID和500mg口服TID，单独和联合利巴韦林和/或干扰素比100mg口服BID施用更有效，并且当克立咪唑作为单一的剂治疗被施用时，这些更高的剂量将被施用到，例如，基因型1、基因型2和基因型4-感染的患者。
实施例3：化学合成
美国专利申请公开第20100028299号的图4A(并且通过引用并入本文)说明了可以被用于产生5-6-二取代的克立咪唑类似化合物的方法。具体地，方法可以产生化合物1(用甲基在5和6位双取代(图4B))和化合物2(用Cl基团在5和6位双取代(图4C))。在适当地改进下，这些方法通常用于制备本发明的克立咪唑类似物。
二取代的克立咪唑可以通过以下合成：4，5-取代的-苯-1，2--二胺(A)与2-氯-乙酰亚氨酸乙酯(B)的缩合产生2-氯甲基-5，6-二取代的-1H-苯并咪唑(C)；随后用1-溴甲基-4-氯-苯(D)烷基化提供1-(4-氯-苄基)-2-氯甲基-5，6-二取代的-1H-苯并咪唑(E)；并且1-(4-氯-苄基)-2-氯甲基-5，6-二取代的-1H-苯并咪唑(E)最终用吡咯烷烷基化得到5，6-二取代的克立咪唑(1-(4-氯-苄基)-5，6-二取代的-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑)(G)。
合成方法1.{1-[1-(4-氯-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-吡咯烷-2-基}-(S)-甲醇
Figure BDA0000109882130001421
向1-(4-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛1.3(0.050g，0.18mmol)和(S)-(+)-2-吡咯烷-甲醇(0.22g，0.20mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入1滴AcOH和NaBH(OAc)3(0.50g，0.24mmol)。搅拌30min之后，将反应溶液用CH2Cl2(5mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制剩余物通过反相制备型HPLC纯化以提供主题化合物。
合成方法2.{1-[1-(4-氯-苄基)-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-吡咯烷-2-基}-甲醇
Figure BDA0000109882130001431
向4，5-二甲基-1，2-苯二胺2.6(1.5g，11mmol)在4N HCl(60mL)中的溶液加入羟乙酸(2.5g，33mmol)。在110℃加热3h后，将溶液冷却至室温并用固体NaOH碱化直到pH试纸呈碱性。将产生的沉淀过滤并用水洗涤以提供2.7，其不经进一步纯化使用。
向2.7(6.7g，38mmol)在DMF(125mL)中的溶液加入TBDMSCl(6.3g，42mmol)和咪唑(2.9g，42mmol)。搅拌6h之后，将反应溶液用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×50mL)反萃。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制甲硅烷基化醇，其经硅胶色谱法纯化(己烷中20％EtOAc)以提供2.8。
向2.8(1.59g，5.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入60％NaH(0.204g，6.1mmol)。搅拌30min之后，加入4-氯-苄基溴(1.25g，6.1mmol)并将溶液加热至60℃持续2h。将反应溶液用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗的烷基化中间体，其经硅胶色谱法纯化(己烷中20％EtOAc)以提供2.9。
向2.9(0.750g，1.8mmol)在THF(5mL)中的溶液加入1M THF(2mL，2mmol)。搅拌1h之后，将溶剂在真空中除去，并且将粗制剩余物用EtOAc(20mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供粗制醇。向粗制醇(0.54g，1.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(0.152mL，2.0mmol)和DIEA(0.345mL，2.0mmol)。搅拌15min之后，将溶剂在真空中除去以提供粗制甲磺酸酯。向粗制甲磺酸酯(0.10g，0.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入(S)-(+)-2-吡咯烷-甲醇(0.061g，0.60mmol)和K2CO3(0.124g，0.90mmol)。在60℃加热2h之后，将反应混合物冷却至室温，用MeOH(1mL)稀释，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以提供主题化合物2.10。
合成方法3.N-[1-(4-氯-苄基)-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基]-甲磺酸酯
向4，5-二甲基-1，2-苯二胺2.6(3.0g，22mmol)在4N HCl(30mL)中的溶液加入甲酸(3.0g，66mmol)。在110℃加热3h后，将溶液冷却至室温，并用固体NaOH碱化直到pH试纸呈碱性。将产生的沉淀过滤并用水(3×50mL)洗涤以提供3.6，其不经进一步纯化使用。
在0℃向3.6(0.474g，7.1mmol)在1∶1THF/Et2O(20mL)中的溶液滴加70％硝酸(0.291g，7.1mmol)。搅拌1h之后，将产生的白色沉淀(3.6的硝酸盐)过滤并用Et2O洗涤。向3.6的硝酸盐在CH2Cl2中的悬浮液在0℃滴加浓H2SO4(6mL)。在0℃搅拌1h之后，将反应溶液缓慢加到10mL的冷水中，然后用28％NH4OH溶液碱化直到pH 10。然后将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供3.7，其不经进一步纯化使用。
向3.7(0.8g，4.2mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入60％NaH(0.218g，5.5mmol)。搅拌30min之后，加入4-氯苄基溴(0.946g，4.6mmol)并将溶液加热至60℃持续2h。然后将溶液冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并用水(3×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供3.8。
向3.8(4.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入水中的50％w/w钯碳(0.200g)。然后将氢气球放置在反应烧瓶上并将反应搅拌2h。然后将反应混合物过滤经过硅藻土垫，并用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到3.9。
向3.9(0.100g，0.3mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入MsCl(0.086mL，0.4mmol)和DIEA(0.069mL，0.4mmol)。搅拌15min之后，将反应溶液在真空中浓缩以提供粗制3.10，其通过反相制备型HPLC纯化以提供主题化合物。
合成方法4.1-(4-氯苄基)-5，6-二甲基-2-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑.
Figure BDA0000109882130001451
向2-硝基-3，4-二甲基苯胺4.8(8.3g，50mmol)在200mL的二氯乙烷中的溶液加入对氯苯甲醛溶液(7.7g，55mmol)。向这一溶液中加入NaBH(OAc)3(12g，55mmol)和1mL 5N NaOH水溶液。将有机层分离并用1M HCl(100mL)，然后用盐水(100mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。加入200mL的己烷并收集产生的固体随后通过用EtOAc中10％己烷重结晶以得到红色固体(12.5g，86.3％)。
向4.9(2.9g，10mmol)的100mL EtOH溶液中加入140mg的5％Pt碳。在H2气氛下在室温搅拌三小时之后，将混合物过滤并将滤液浓缩以提供浅色固体4.10(2.5g，96.2％)。
向CDI(1.05g，6.5mmol)在20mL THF中的溶液加入磷酸二乙酯乙酸(1.27g，6.5mmol)。在40℃搅拌30min之后，在40℃加入4.10(1.3g，5mmol)在20mL的THF中的溶液。将产生的混合物在30℃搅拌2h，随后浓缩以得到棕色剩余物，其通过硅胶上快速柱色谱法纯化(100％EtOAc)以得到4.11(1.95g，89％)。
将4.11(0.438g，1mmol)在10mL的甲苯和0.5mL的HOAc中的溶液在120℃搅拌10h。将产生的混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化(100％EtOAc)以提供4.12(0.380g，90％)。
向4.12(0.05mg，0.12mmol)和醛(2当量)在2mL的THF中的混合物加入0.2mL的2N NaOH。将产生的混合物在室温搅拌5h并且然后用5mL的EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。通过制备型TLC或HPLC浓缩和纯化得到4.13。
向4.13(0.1mmol)在5mL的甲醇中的溶液加入10mg的5％Pt碳。在室温和H2气氛下将混合物搅拌4h之后，过滤和浓缩随后用TFA处理提供粗制4.14，其通过反相制备型HPLC纯化。
合成方法5.1-(4-氯-苄基)-6-甲氧基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0000109882130001461
向硝基苯胺5.7(1当量)在DMF中的溶液加入烷化剂(1.1当量)、K2CO3(3当量)。在60℃搅拌2h之后，将反应用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将有机层干燥并且将溶剂在减压下除去以提供5.8，其通过硅胶色谱法纯化(己烷中30％EtOAc)。
向5.8(1当量)在EtOH中的溶液加入Pd/C(0.2当量)。将反应用N2吹扫，并且将反应在H2的气球下搅拌6h。将反应滤过硅藻土垫，并且将滤液在真空中浓缩以提供5.9。
向5.9(1当量)在4N HCl中的溶液加入羟乙酸(3当量)。在100℃搅拌2h之后，将反应用固体NaOH碱化直到pH 10。将产生的沉淀过滤并用水洗涤以提供5.10。
向5.10(1当量)的溶液加入MsCl(1.5当量)和CH2Cl2中的DIEA(2当量)。15min之后，将溶剂在真空中除去以提供甲磺酸酯。向甲磺酸酯(1当量)在DMF中的溶液加入K2CO3(3当量)，并加热至60℃持续3h。将粗反应用1mL MeOH稀释，然后直接通过反相HPLC纯化以提供5.11。
合成方法6.
Figure BDA0000109882130001471
向4.12和Boc-哌啶酮(2当量)在2mL的THF中的混合物加入0.2mL的2N NaOH。将产生的混合物在室温下搅拌5h，然后用5mL的EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。通过制备型TLC或HPLC浓缩和纯化得到6.2。
向6.2(0.1mmol)在5mL的甲醇中的溶液加入10mg的5％Pt碳。在室温和H2气氛下将混合物搅拌4h之后，过滤和浓缩随后用TFA处理提供粗制6.3，其通过反相制备型HPLC纯化。向6.3在DMF中的溶液加入Cs2CO3(3当量)，随后加入(溴甲基)环己烷(1.1当量)。在50℃加热2h之后，将粗制反应用MeOH稀释，然后直接通过反相HPLC纯化以得到6.4。
实施例4：抗病毒活性的证明
本实施例提出在实施例1中描述的测定中测试本发明的说明性化合物的结果。将化合物分成两个表：表A表示“1b活性类似物”；并且表B表示“克立咪唑类类似物”。每个这些类别在下面讨论。
表A显示在1b复制子测定(25μM下EC50)中显示显著的对抗HCV活性的化合物的结果。因为克立咪唑在这一测定中不显示显著的活性，表A中的化合物应当比克立咪唑更有效地对抗大多数HCV基因型并且与单一剂治疗中使用的克立咪唑相比剂量更低。在1b复制子测定中，测试化合物以从25μM至0.001μM的浓度的3倍连续稀释测试。结果报告为抑制1b复制子的50％的复制的微摩尔活性(EC50)。＞25μM的高值指需要＞25μM的测试化合物抑制50％的1b复制子的复制。1μM的低值指需要1μM的测试化合物抑制50％的1b复制子的复制。因此，更低的EC50值对应于更高的效力。为了说明，参见来自表A的化合物EBP933，其显示对于这一测定的1.8μM的EC50值，表明这一化合物是对抗1b复制子复制相对强效的抑制剂。另外，表A仅列出这样的化合物：其具有表明细胞存活率＞10μM并且1b复制子测定中的活性＜10μM的测试结果。以从25μM至0.001μM的浓度的3倍系列稀释测试化合物的细胞毒性。结果报告为微摩尔活性。＞25μM的高值表明在25μM未观察到毒性。
另外，针对hERG钾通道的活性在代表性化合物上测试。在这一测定中，结果被报告为针对hERG通道复极化活性的抑制的微摩尔活性。＜1μM的低值指需要＜1μM的测试化合物抑制50％的hERG通道活性。＞10μM的高值指需要＞10μM的化合物抑制50％的hERG通道活性。为了说明，参见表A中的化合物EBP467，对于这一测定，其显示1.1μM值，表明可能需要至少1μM的血浆浓度以引起人中的可能的QT延长。具有类似于EBP467的结构的化合物(在R2中包含C-连接的杂环的化合物，其中杂环是氮，并且氮是用烷基、环烃基、酰胺、亚磺酰氨基或类似物任选地取代的)将在这一测定中具有类似的活性。为了进一步说明，表A中的化合物EBP461，对于这一测定，其显示8.8μM的值，表明可能需要8μM的非常高的血浆浓度以引起QT延长。具有类似于EBP461的结构的化合物(在R2中包含C-连接的杂芳基、芳基、环烃基或其中杂原子是酰基化的N的杂环的化合物)将在这一测定中具有类似的活性。最后，表A中的化合物EBP714，对于这一测定，其显示10μM的值，表明可能需要10μM的更高的血浆浓度以引起QT延长。具有与EBP714类似的结构的化合物(在R2中包含具有缺电子取代基如氟的N-连接的杂环的化合物)将类似地显示在hERG测定中在10μM无活性。总的来说，在hERG测定中显示无活性或仅低活性的化合物是优选的。
表A，1b活性类似物
Figure BDA0000109882130001491
Figure BDA0000109882130001511
Figure BDA0000109882130001531
表B显示克立咪唑样类似物(即，在1b复制子测定中未显示显著的对抗HCV的活性但是在2a感染克隆测定中显示显著的对抗HCV的活性的化合物)的结果。因此，这些化合物将显示类似于克立咪唑的对抗HCV的效力。在2a感染克隆测定中，以5μM和10μM两种浓度测试测试化合物。表B中仅显示以5μM测试的结果。结果报告为％无测试化合物存在的对照样品的复制活性。40％的低值显示，在5μM的测试化合物时，40％的复制活性保留，指示高效力的化合物。90％的高值显示，在5μM的测试化合物时，90％的复制活性保留，指示低效力的化合物。另外，表B仅列出这样的化合物，其具有显示在5μM＞85％和在10μM＞80％的细胞存活率水平和在2a感染克隆测定中＜90％的活性的测试结果。在5μM和10μM的浓度测试化合物的细胞毒性。结果报告为％细胞存活。在5μM＞85％和在10μM＞80％的高值显示在5μM多于85％的细胞是存活的并且在10μM，多于80％的细胞是存活的。
表B，克立咪唑样类似物
Figure BDA0000109882130001532
Figure BDA0000109882130001541
Figure BDA0000109882130001561
Figure BDA0000109882130001571
Figure BDA0000109882130001591
Figure BDA0000109882130001601
Figure BDA0000109882130001611
Figure BDA0000109882130001621
Figure BDA0000109882130001631
Figure BDA0000109882130001641
Figure BDA0000109882130001651
表A和B显示，不受任何理论的限制，R2中的碱性胺(即使是吡啶基，也具有足够碱性)通常在1b复制子测定中给予活性并且碱性胺是C-连接的杂烷基或杂芳基的至少一部分。虽然不期望受任何理论的限制，在本发明的某些实施方式中，为了在1b测定中具有活性，本发明的化合物的一部分的碱性胺可能需要从苯并咪唑核进一步定位，而不是在克立咪唑中，如其中R2是N-连接的杂环的那些类似物所证实，所述类似物在1b复制子测定中通常无活性，这可能由于胺太邻近苯并咪唑。
由于高的hERG活性、高细胞毒性或在2a感染克隆测定中的低活性，较不优选的本发明的化合物在下面列出：
实施例5：协同研究
在1b复制子测定中进行联合研究，将至少两种化合物以几种浓度(低于、处于和高于其在1b复制子测定中的EC50值)组合。然后使用MacSynergyTM分析萤光素酶值以确定药物联合的效果是否是强力协同的(协同体积(synergy volume)＞100)、中度协同的(50＜协同体积＜100)、轻度协同的(25＜协同体积＜50)、加和性的(-25＜协同体积＜25)、轻度拮抗的(-50＜协同体积＜-25)、中度拮抗的(-100＜协同体积＜-50)或强力拮抗的(协同体积＜-100)。为了说明，参见表D中EBP1和波普瑞韦(EBP520)的组合(第1条)，其显示对于1b 100μM2的协同体积和对于2a 207μM2的协同体积，表明对于基因型1b和2a都是强力协同。
波普瑞韦(EBP520)与其他苯并咪唑类似物之间的额外的协同组合如第9(波普瑞韦与EBP490)、10(波普瑞韦与EBP273)和11(波普瑞韦与EBP317)条中所实例地被鉴定。EBP490、EBP273和EBP317在48小时在1b复制子测定中具有大于25μM的EC50值；然而，全部三种化合物显示在2a感染性克隆测定中5μM的测试化合物＜50％的复制活性(换句话说，所有三种化合物在2a测定中具有EC50＜5μM，其中克立咪唑具有8μM的EC50)。
在下面的表或结果中，EBP520是波普瑞韦，EBP521是ITMN-191(也已知为RG7227)，EBP883是由BMS开发的化合物，并且EBP954是利巴韦林。
表C，协同研究
Figure BDA0000109882130001671
Figure BDA0000109882130001681
Figure BDA0000109882130001691
应当注意：比、浓度、量和其它数值数据可以范围形式在本文被表达。应当理解为了方便和简洁使用这样的范围格式，因此，应当以灵活的方式解释不仅包括范围的界限明确地说明的数值，而且包括那一范围之内包含的所有单个的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确地说明。为了说明，“约0.1％至约5％”的浓度范围应当被解释为不仅包括约0.1wt％至约5wt％的明确地说明的浓度，而且包括显示的范围之内的单个的浓度(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.5％、1.1％、2.2％、3.3％和4.4％)。术语“约”可以包括±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±6％、±7％、±8％、±9％或±10％，或更大的被修饰的数值。另外，短语“约‘x’至‘y’”包括“约‘x’至约‘y’”。
应当强调，上面描述的本公开内容的实施方式仅是可能的执行实施例，并且仅为了清楚地理解本公开内容的原理而列出。可以对上面描述的本公开内容的实施方式作出许多改变和变型，而基本上不偏离本公开内容的精神和原理。所有的这些改进和变更意欲被包括在本公开内容的范围之内。

Claims (28)

1.一种治疗受HCV感染的受治疗者的方法，所述方法包括：以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量向所述受治疗者施用克立咪唑，其中所述量选自由以下组成的组：
(a)100mg口服BID，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂，并且所述HCV是基因型4；
(b)200mg口服BID，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂；
(c)300mg口服BID；
(d)400mg口服BID；
(e)500mg口服BID；
(f)200mg口服TID；
(g)300mg口服TID；
(h)400mg口服TID；和
(i)500mg口服TID。
2.一种治疗受HCV感染的受治疗者的方法，所述方法包括：以有效降低所述受治疗者中ALT水平的量向所述受治疗者施用克立咪唑，其中所述量是：
(a)至少100mg口服，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂，并且所述HCV是基因型4；
(b)至少200mg口服BID，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂；
(c)300mg口服BID；
(d)400mg口服BID；
(e)500mg口服BID；
(f)200mg口服TID；
(g)300mg口服TID；
(h)400mg口服TID；和
(i)500mg口服TID。
3.一种具有式III所示结构的化合物：
Figure FDA0000109882120000021
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，
其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基；
A1是取代的或未取代的包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环经碳原子或氮原子被连接到L；
-NH-C1-C6烷基、-NH-C3-C8环烃基、-NH--芳基、NH-杂环、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烃基、-O-芳基或-O-杂环；或
取代的或未取代的5或6-元环烃基；
其中表示单键或双键，
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基或NR33R34；并且
R33和R34各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基，或与它们所连接的氮原子一起形成5至9元非芳族杂环；
条件是化合物不是克立咪唑、
Figure FDA0000109882120000023
Figure FDA0000109882120000031
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基基团；
A1是取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子被连接到L，取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的6元杂芳基，
Figure FDA0000109882120000032
或取代的或未取代的6元环烃基；
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基；
R32是氢、甲基或羟甲基；并且
R33和R34各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基，或与它们所连接的氮原子一起形成5-9元非芳族杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-A
Figure FDA0000109882120000033
其中A1是
Figure FDA0000109882120000041
R38是氢、未取代的C1-C3烷基、用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基、或取代的或未取代的C3-C8环烃基；
R39、R40、R41和R42各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；并且
R43是氢、未取代的C1-C3烷基或用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基。
6.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-B
Figure FDA0000109882120000042
其中，R39、R40、R41和R42各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分并且
R49是氢、未取代的C1-C3烷基、用取代的或未取代的C3-C8环烃基或苯基取代的C1-C3烷基。
7.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-C
Figure FDA0000109882120000051
其中R5是取代的或未取代的C1-C3烷基或5元杂芳基；
R6是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
R35是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure FDA0000109882120000052
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上任选地取代；
R39、R40、R41和R42各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；并且
R38、R55、R56、R57和R70各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；并且
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
8.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-D
Figure FDA0000109882120000053
其中R36是取代的或未取代的C1-C3烷基并且
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure FDA0000109882120000061
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
R39、R40、R41和R42各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；
R38、R55、R56、R57和R70各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；并且
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
9.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-E
Figure FDA0000109882120000062
R59是-O-或-NR60；
R60是氢或取代的或未取代的C1-C3烷基；
q是0、1或2；
A1是取代的或未取代的吡啶基或
Figure FDA0000109882120000071
其中每个非芳族杂环用一个或多个取代基在环而不是氮原子上的取代基上进一步任选地取代；
R39、R40、R41和R42各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基，或R40和R41与它们所连接的碳原子一起形成环状部分；
R38、R55、R56、R57和R70独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C3烷基或C3-C8环烃基、芳基、杂芳基或R58-SO2-；并且
R58是取代的或未取代的C1-C3烷基。
10.根据权利要求7、8或9中任一项所述的化合物，其中A1是5或6元非芳族杂环。
11.一种具有式IV所示结构的化合物：
其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6杂亚烯基；
A1是取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子被连接到L，包含至少一个碱性氮原子的取代的或未取代的6元杂芳基，
Figure FDA0000109882120000073
或取代的或未取代的6元环烃基；
其中
Figure FDA0000109882120000081
表示单键或双键，
R5是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基或NR33R34；
R6是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基或NR33R34；
R32是氢、甲基或羟甲基；并且
R33和R34各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、取代的或未取代的C3-C8环烃基；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L是C1-C3亚烷基并且R5是氢。
13.一种治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用式I的化合物，
其中R1是-CH2-芳基；
R2是-CH2-X；
X选自由以下组成的组：
Figure FDA0000109882120000083
其中杂环包含至少1个氮的-N-连接的取代的杂环、其中杂环包含至少1个氮的C-连接的杂环、
Figure FDA0000109882120000084
Figure FDA0000109882120000091
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-I、-Br、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure FDA0000109882120000092
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，并且其中所述式I的化合物以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量被施用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中当芳基是R1的一部分时，那么芳基是取代的或未取代的苯基。
15.一种治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用式I的化合物，
Figure FDA0000109882120000093
其中R1是-CH2-V；
V是芳基或杂芳基；
R2选自由以下组成的组：
n＝1或2；
X是选自由以下组成的组：取代的或未取代的
Figure FDA0000109882120000102
-O-杂环或C-连接的杂环，或取代的N-连接的杂环；
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-I、-Br、-Cl、-F、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、
Figure FDA0000109882120000103
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药并且其中所述式I的化合物以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量被施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中X是--O-杂环、
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药；
并且其中所述式(I)的化合物以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量被施用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中V是单取代的苯基。
18.一种具有式I-a中所示结构的化合物：
Figure FDA0000109882120000121
其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0000109882120000122
R2是-(CH2)n-X；
n是1或2；
并且X选自由以下组成的组：
Figure FDA0000109882120000131
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
Figure FDA0000109882120000132
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1是用卤素原子在苯环上取代的苄基。
20.一种具有式I-d所示结构的化合物：
Figure FDA0000109882120000133
其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0000109882120000134
Figure FDA0000109882120000135
R2是-(CHR10)n-X；
n是1或2；
X选自由以下组成的组：
Figure FDA0000109882120000151
R4-R7的每个独立地选自由以下组成的组：-H、-Cl、-F、-CH3、-OCH3、-NH2、
R10是氢或烷基；
或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是单取代的苯基。
22.根据权利要求18、19、20或21中任一项所述的化合物，其中X是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5或6元杂环。
23.根据权利要求21或22中任一项所述的化合物，其中R4和R7是氢。
24.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中是R2的一部分的杂环是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环。
25.根据权利要求13、14、15、16或17中任一项所述的方法，其中X是C-连接的，取代的或未取代的，5、6或7元杂环。
26.根据权利要求24或25中任一项所述的方法，其中R4和R7是氢。
27.一种药物组合物，包括权利要求3-12和18-23中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
28.一种治疗受HCV感染的受治疗者的方法，所述方法包括以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量向所述受治疗者施用权利要求3-12和18-23中任一项所述的化合物或权利要求27所述的药物组合物。
CN201080021845.9A 2009-03-18 2010-03-16 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物 Expired - Fee Related CN102448458B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

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US12/383,030 2009-03-18
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Country Status (5)

Country Link
US (1) US8975247B2 (zh)
EP (1) EP2408449A4 (zh)
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CN (1) CN102448458B (zh)
WO (1) WO2010107739A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105859633A (zh) * 2016-04-07 2016-08-17 昆明理工大学 一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途
CN107922404A (zh) * 2015-06-30 2018-04-17 艾格集团国际公司 氯喹和克立咪唑化合物用于治疗炎症和癌症的用途
CN109069648A (zh) * 2016-04-11 2018-12-21 基恩菲特公司 胆汁淤积性和纤维化疾病的治疗方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8809344B2 (en) 2008-10-29 2014-08-19 Apath, Llc Compounds, compositions, and methods for control of hepatitis C viral infections
PE20120993A1 (es) 2009-09-04 2012-08-22 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados bifenilicos como antivirales
ME02663B (me) 2010-10-06 2017-06-20 Glaxosmithkline Llc Derivati benzimidazola kao inhibitori pi3 kinaze
JP5990106B2 (ja) * 2011-01-28 2016-09-07 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
GB201223265D0 (en) * 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
US20150051208A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
SI3035926T1 (sl) 2013-08-19 2020-11-30 The Regents Of The University Of California Spojine in postopki za zdravljenje epileptičnih motenj
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
CA3204599A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 The Regents Of The University Of California 5ht agonists for treating disorders
GB201702160D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Univ Leeds Innovations Ltd Inhibitors for use in therapy
JP2021529785A (ja) * 2018-06-25 2021-11-04 スウヂョウ メドネス ファーマ テック カンパニー リミテッド ヘッジホッグ経路に関連する状態の治療のための化合物および方法
WO2020009946A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods of use thereof
HUE066335T2 (hu) 2018-10-05 2024-07-28 Annapurna Bio Inc Vegyületek és készítmények APJ receptor aktivitáshoz kapcsolódó állapotok kezelésére
AR120680A1 (es) 2019-12-06 2022-03-09 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CN111499619B (zh) * 2020-05-20 2021-05-18 温州医科大学附属第一医院 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
CN116327763B (zh) * 2023-04-24 2024-08-23 重庆大学 一种多巴胺变构抑制剂用作治疗精神障碍性疾病药物的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011322A (en) * 1974-07-29 1977-03-08 Schering Aktiengesellschaft Benzimidazole derivatives and process for the production thereof
WO2003060475A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
WO2006010446A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 7Tm Pharma A/S Medicinal use of receptor ligands
WO2007115077A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Bicyclic benzimidazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2689853A (en) 1954-09-21 Certain i
US6241704B1 (en) 1901-11-22 2001-06-05 Sims Deltec, Inc. Drug pump systems and methods
US2684327A (en) 1951-11-02 1954-07-20 United Chromium Inc Bright nickel plating
GB1045534A (en) 1963-02-09 1966-10-12 Schering Ag New 1-benzyl-5,6-dialkoxy benzimidazoles and a process for their manufacture
DE1620449C3 (de) * 1964-07-23 1974-02-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3428634A (en) 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
IL28032A (en) 1966-08-29 1971-08-25 Acraf Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4211771A (en) 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
US3760984A (en) 1971-09-29 1973-09-25 Alza Corp Osmotically powered agent dispensing device with filling means
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3923426A (en) 1974-08-15 1975-12-02 Alza Corp Electroosmotic pump and fluid dispenser including same
US4036228A (en) 1975-09-11 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic dispenser with gas generating means
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4016880A (en) 1976-03-04 1977-04-12 Alza Corporation Osmotically driven active agent dispenser
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4203442A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Alza Corporation Device for delivering drug to a fluid environment
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4210139A (en) 1979-01-17 1980-07-01 Alza Corporation Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device
US4360019A (en) 1979-02-28 1982-11-23 Andros Incorporated Implantable infusion device
US4269835A (en) 1979-12-13 1981-05-26 Whittle Barry J Nasal composition for relieving nasal distress
US4692147A (en) 1980-04-02 1987-09-08 Medtronic, Inc. Drug administration device
US4350155A (en) 1980-04-02 1982-09-21 Medtronic, Inc. Body implantable medical infusion system
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4725852A (en) 1985-05-09 1988-02-16 Burlington Industries, Inc. Random artificially perturbed liquid apparatus and method
US4865845A (en) 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5234692A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234693A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5137727A (en) 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US6159939A (en) 1995-06-23 2000-12-12 Glenn; Jeffrey Method for inhibition of viral morphogenesis
US5503973A (en) 1992-05-29 1996-04-02 The Regents Of The University Of California Method for inhibition of viral morphogenesis
US6627610B1 (en) 1992-05-29 2003-09-30 Jeffrey Glenn Method for inhibition of viral morphogenesis
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
US5545143A (en) 1993-01-21 1996-08-13 T. S. I. Medical Device for subcutaneous medication delivery
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
US5443450A (en) 1994-04-29 1995-08-22 Medtronic, Inc. Medication delivery device and method of construction
US5559101A (en) 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
DE19509634C1 (de) 1995-03-17 1996-03-28 Fresenius Ag Implantierbare Infusionspumpe
US5643207A (en) 1995-04-28 1997-07-01 Medtronic, Inc. Implantable techniques for infusing a therapeutic agent with endogenous bodily fluid
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
NZ331186A (en) 1996-02-02 2000-04-28 Alza Corp Osmotically driven sustained delivery drug delivery capsule
US5976109A (en) 1996-04-30 1999-11-02 Medtronic, Inc. Apparatus for drug infusion implanted within a living body
US5820589A (en) 1996-04-30 1998-10-13 Medtronic, Inc. Implantable non-invasive rate-adjustable pump
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
CN1233254A (zh) 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
EP2314598A1 (en) 1996-10-18 2011-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Hepatitis C virus NS3 serine protease
US5718808A (en) 1996-11-29 1998-02-17 Exxon Chemical Patents Inc. Solvent assisted process for recovery of phthalic anhydride in the liquid phase by distillation
AU741772B2 (en) 1997-02-25 2001-12-06 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
US6171276B1 (en) 1997-08-06 2001-01-09 Pharmacia & Upjohn Ab Automated delivery device and method for its operation
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US6423695B1 (en) 1998-01-13 2002-07-23 Ribapharm, Inc. Cytokine related treatments of disease
DE69934104T2 (de) 1998-03-31 2007-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease
DE69925918T2 (de) 1998-07-27 2006-05-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000013708A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6308099B1 (en) 1998-11-13 2001-10-23 Intermedics Inc. Implantable device and programmer system which permits multiple programmers
US6211177B1 (en) 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
US6198966B1 (en) 1999-02-26 2001-03-06 Medtronic, Inc. Recirculating implantable drug delivery system
US6464687B1 (en) 1999-03-09 2002-10-15 Ball Semiconductor, Inc. Implantable drug delivery system
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6624290B2 (en) 2000-02-08 2003-09-23 Schering Corporation Azapeptides useful in the treatment of Hepatitis C
US6476062B2 (en) 2000-03-30 2002-11-05 Schering Corporation Chemokine receptor antagonists
EP1292310A1 (en) 2000-05-10 2003-03-19 SmithKline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
DE10031274A1 (de) 2000-06-27 2002-01-10 Bosch Gmbh Robert Wischarm für Kraftfahrzeuge
ES2402546T3 (es) 2000-06-28 2013-05-06 Genetics Institute, Llc Moléculas PD-L2: nuevos ligandos de PD-1 y usos de lso mismos
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
EP1322325A4 (en) 2000-07-20 2004-09-15 Merck & Co Inc INHIBITION OF PROCESSING AND REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
US7342016B2 (en) 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
EP1392290B1 (en) 2001-03-22 2005-05-18 Ucb, S.A. Use of certain substituted pyrrolidones such as piracetam in the treatment of viral and other diseases
WO2002089731A2 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Stanford University Agents for treatment of hcv and methods of use
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
EP1395571A1 (en) 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR0210357A (pt) 2001-06-11 2004-06-29 Shire Biochem Inc Composto e métodos para o tratamento ou a prevenção de infecções pelo flavivìrus
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
PL378108A1 (pl) * 2003-02-14 2006-03-06 Combinatorx, Incorporated Leczenie łączone do terapii zapalnych zaburzeń immunologicznych
EP1611088B1 (en) 2003-04-07 2009-06-17 Pharmacyclics, Inc. Hydroxamates as therapeutic agents
AU2004261667A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
US7582428B2 (en) 2003-08-22 2009-09-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
US20050192261A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Jost-Price Edward R. Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
AU2005219518A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE374838T1 (de) * 2004-04-29 2007-10-15 Hoffmann La Roche Nukleotidsequenzvariation im gen ns5a als marker
KR101238430B1 (ko) 2004-07-27 2013-02-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 이미다조［4,5-ｄ］피리미딘, 그들의 용도 및 제조방법
WO2006135383A2 (en) 2004-08-04 2006-12-21 Myriad Genetics, Inc. Indazoles
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
BRPI0611766A2 (pt) 2005-06-08 2011-12-20 Dana Farber Cancer Inst Inc métodos e composições para o tratamento de infecções persistentes e cáncer por inibição da rota de morte celular programada
MX2007015577A (es) 2005-06-09 2008-02-25 Biolipox Ab Metodo y composiciones para el tratamiento de trastornos inflamatorios.
US7550400B2 (en) 2005-08-02 2009-06-23 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Multiple layer nonwoven fabric structures
JP5380078B2 (ja) 2006-03-02 2014-01-08 サイガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド アレナウイルス感染の治療のための抗ウイルス薬剤
EP2001480A4 (en) 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20080161324A1 (en) 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
DE102007028521A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
WO2009039248A2 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Stanford University Methods of treating a flaviviridae family viral infection and compositions for treating a flaviviridae family viral infection
US9101628B2 (en) 2007-09-18 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection
WO2009148541A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pip-2 inhibition-based antiviral and anti-hyperlipidemic therapies

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011322A (en) * 1974-07-29 1977-03-08 Schering Aktiengesellschaft Benzimidazole derivatives and process for the production thereof
WO2003060475A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
WO2006010446A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 7Tm Pharma A/S Medicinal use of receptor ligands
WO2007115077A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Bicyclic benzimidazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTIAN BEAULIEU, ET AL: "Benzimidazoles as new potent and selective DP antagonists for the treatment of allergic rhinitis", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, no. 14, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 3195 - 3199 *
SHIRIT EINAV, ET AL: "Discovery of a hepatitis C target and its pharmacological inhibitors by microfluidic affinity analysis", 《NATURE BIOTECHNOLOGY》, vol. 26, no. 9, 30 September 2008 (2008-09-30), pages 1019 - 1027, XP002597121, DOI: doi:10.1038/NBT.1490 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922404A (zh) * 2015-06-30 2018-04-17 艾格集团国际公司 氯喹和克立咪唑化合物用于治疗炎症和癌症的用途
US10688083B2 (en) 2015-06-30 2020-06-23 Eiger Group International, Inc. Use of chloroquine and clemizole compounds for treatment of inflammatory and cancerous conditions
CN113274386A (zh) * 2015-06-30 2021-08-20 艾格集团国际公司 氯喹和克立咪唑化合物用于治疗炎症和癌症的用途
US12090141B2 (en) 2015-06-30 2024-09-17 Eiger Group International, Inc. Use of clemizole compounds for treatment of inflammatory conditions
CN105859633A (zh) * 2016-04-07 2016-08-17 昆明理工大学 一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途
CN105859633B (zh) * 2016-04-07 2018-10-19 昆明理工大学 一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途
CN109069648A (zh) * 2016-04-11 2018-12-21 基恩菲特公司 胆汁淤积性和纤维化疾病的治疗方法

Also Published As

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