PT2056815E - Utilização de derivados de 2,5-dihidroxibenzeno para tratar dermatite - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,5-DIHIDROXIBENZENO PARA TRATAR

DERMATITE

PEDIDOS RELACIONADOS

Esta aplicação reivindica o beneficio de prioridade do pedido ES N° P200602219, depositado a 16 de Agosto de 2006 e do pedido ES N° P200701857, depositado em 2 de Julho de 2007.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de derivados de 2,5-dihidroxibenzeno para o fabrico de medicamentos úteis para prevenir o envelhecimento da pele devido à exposição a raios ultravioleta B (UVB) ou exposição a raios solares em geral, para tratar patologias associadas ao referido fotoenvelhecimento de pele, tais como a ceratose seborreica, bem como para tratar dermatites.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A exposição crónica a raios ultravioleta B (UVB: 290-320 de comprimento de onda nm) , ou raios solares, em geral (que compreende, entre outros comprimentos de onda, o da radiação UVB) produz o envelhecimento da pele (fotoenvelhecimento), devido à acumulação de danos no ADN e nas proteínas estruturais da pele, manifestando-se na forma de rugas finas, flacidez com perda da elasticidade da pele, elastose, coloração amarelada com áreas localizadas na hiperpigmentação de melânica (transtorno lentigo ou actínico, solar). Além disso, o fotoenvelhecimento da pele é associado ao 1 aparecimento de comedões que são mais evidentes na “cútis romboidalis" na nuca. No exame histológico, uma atrofia epidérmica e alterações degenerativas das fibras elásticas da derme podem ser observadas (Pearse AD, Gaskell SA, Marks R. J Invest Dermatol 1987; 88 83-87; Berton TR, Mitchell DL, Fischer SM, Looniskar MF.J Invest Dermatol 1997; 109; 340-347) . Além disso, a exposição crónica aos raios UVB é um fator de risco para o aparecimento de lesões benignas, tais como ceratose seborreica, e lesões pré-malignas, como ceratose actinica (Kripke ML. Câncer Res 1994; 54: 6102-6105). Actualmente, não há nenhum tratamento eficaz para o fotoenvelhecimento da pele (Dermatol Surg. Special Issue: Cosmeceuticals. Invited editors: Draelos ZD, Brody HJ. 2005). WO 2005/023305 refere-se a métodos para modular a atividade de células, e composições úteis em tais métodos. Em particular relaciona-se com a utilização de um agente que reduz o nível de colesterol dentro de uma célula para modular a atividade da célula e métodos envolvendo essa utilização. O uso de ácido sultosílico para o tratamento da dermatite, em particular da dermatite atópica, eczema e dermatite de contato, é descrito.

Kauer Charandeep et al: "Na open trial of calcium dobesilate in patients with venous ulcers and stasis dermatites", International Journal of Dermatology (February 2003) vol. 42, n° 2, páginas 147-152 descreve o uso de dobesilato de cálcio para o tratamento de dermatite de estase. JP 08283152 A, Kao Corp. (29.10.1996), e US-A-5 374 772 Carson Mathew et al. (20.12.1994) descrevem derivados de 2 ácido 2,5-di-hidroxibenzóico, para o tratamento de dermatite atópica e de contato.

Existe uma necessidade de encontrar tratamentos alternativos aos atuais para o fotoenvelhecimento e envelhecimento da pele; a partir do ponto de vista terapêutico, com base na utilização de princípios ativos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, os inventores verificaram que os derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno selecionados do grupo que consiste em: Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenohomosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenohomosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenohomosulfónico; os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, bem como isómeros destes são úteis para prevenir e/ou tratar terapeuticamente o envelhecimento da pele devido a exposição a raios ultravioleta B (UVB) ou à exposição aos raios solares, em geral, para o tratamento de patologias associadas ao referido fotoenvelhecimento da pele, tais como ceratose seborreica. Em adição os referidos derivados são úteis para prevenir e/ou terapeuticamente tratar a dermatite.

Por conseguinte, um primeiro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização de um derivado de 2,5-dihidroxibenzeno selecionado do grupo que consiste em: Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; 3 Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenohomosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenohomosulfónico; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato do mesmo para preparar um medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico de dermatite.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito ao tratamento e/ou profilaxia da dermatite um composto selecionado do grupo que consiste em: Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenohomosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenohomosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos para uso aqui.

Estes e outros aspetos da presente invenção são aqui descritos em detalhe.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Efeito inibitório do ácido 2,5-dihidroxibenzeno-sulfónico (DHBS) sobre a dermatite induzida pela aplicação de cloreto de benzalcónio das orelhas de rato. A dermatite foi induzida em ambas as orelhas, e apenas a orelha direita foi tratada topicamente com um creme contendo 5% de DHBS; a orelha esquerda foi usada como controlo. A injeção 4

intravenosa de corante azul de Evans revelou a extensão da dermatite nas orelhas. A aplicação do creme contendo DHBS notavelmente reduziu o extravasamento do corante causado pela dermatite, como se mostra nas fotografias (A-F) das orelhas tratadas, nos 6 ratos que, 4 horas após a indução da dermatite, exibiu um grau de cor inferior ao das orelhas não tratadas.

Figura 2. A quantificação do efeito inibitório do ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (DHBS) em dermatite induzida pela aplicação de cloreto de benzalcónio sobre as orelhas dos ratos mostradas na Figura 1. 0 eixo das abcissas representa a percentagem da área de cor azul em comparação com a área total da orelha, como um marcador da extensão da dermatite.

Os dados são expressos como a média ± SEM dos valores correspondentes dos seis ratos mostrados na Figura 1. Como mostrado nos gráficos, a aplicação tópica de 5% de DHBS (barras pretas) reduziu significativamente a extensão da dermatite como observado após 4 horas (A) e 24 (B) , após a indução do mesmo.

Figura 3. A aparência de duas orelhas de ratos em que o cloreto de benzalcónio foi aplicado para induzir dermatite. Um dos ratos (A), foi tratada topicamente com glicerol, em ambas as orelhas, enquanto o outro rato (B) foi tratado topicamente com uma solução de glicerol que contém 2,5% de ácido 2,5-diacetoxibenzenosulfónico (DABS). 0 eritema causado pela dermatite é mais suave no ratinho tratado com DABS .

Figura 4. Exemplos representativos do estudo histológico do efeito de um tratamento tópico com 2,5% de ácido 2,5- 5 diacetoxibenzenosulfónico (DABS) sobre a dermatite induzida pelo cloreto de benzalcónio na orelha do rato. A microfotografia revela um claro edema tissular sobre a orelha de um rato com dermatite e tratado apenas com o veiculo (glicerol anidro) (a) . Este edema não é observado num rato com dermatite, mas tratado com 2,5% de DABS em glicerol (b) .

No ouvido tratado com o veículo, uma infiltração de leucócitos considerável no tecido (c) , pode ser observada, e é notavelmente mais leve na orelha de um rato tratado topicamente com 2,5% de DABS (d). A ampliação da zona assinalada com uma caixa em c e d mostram que nos capillaries do rato tratado com o veículo existem granulócitos que aderiram às células endoteliais que rolam e extravasam para infiltrar o tecido circundante (e) , isto não é observado nos vasos do rato tratado com DABS (f). Os tecidos foram fixados 24 horas após a indução da dermatite.

Figura 5. Efeito do tratamento tópico com ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (DHBS), ácido 2,5-diacetoxibenzenosulfónico (DABS) ou veiculo (glicerol anidro) com o aumento da atividade mieloperoxidase (MPO) como resultado da dermatite induzida pelo cloreto de benzalcónico na orelha do rato. Uma vez que a dermatite foi induzida, as orelhas foram tratadas com veiculo (glicerol anidro), a 5% de creme de DHBS, ou com 2,5% da solução de DABS em glicerol anidro. Vinte e quatro horas após a indução da dermatite, as orelhas foram removidas e congeladas. 0 grupo de controlo corresponde às orelhas de ratos em que a dermatite não tinha sido induzida. A atividade de MPO é expressa como a média ± SEM da absorvância a 460 nm normalizados pela mg do tecido da orelha correspondente. O número de animais usados em cada 6 grupo está indicado entre parêntesis. ** Indica p <0,01 versus controlo, t p <0,05, tt p <0,01 vs. veículo.

Figura 6. Efeito inibitório de ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenossulfónico (2A-5HBS) sobre a dermatite induzida pela aplicação de cloreto de benzalcónio nas orelhas do rato. A dermatite foi induzida em ambas as orelhas, e apenas da orelha direita foi tratada topicamente com uma solução contendo 5% 2A-5HBS em glicerol, a orelha esquerda foi usada como controlo. A injeção intravenosa de corante azul de Evans revelou a extensão da dermatite nas orelhas. A aplicação da solução contendo 5% 2A-5HBS notavelmente reduziu o extravasamento do corante causado pela dermatite, como se mostra nas fotografias (A-E) das orelhas tratadas nos 5 ratos que, 24 horas após a indução da dermatite, exibiu um grau de cor inferior à das orelhas não tratadas.

Figura 7. Efeito inibidor de ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico (5A2HBS) sobre a dermatite induzida pela aplicação de cloreto benzalcónio nas orelhas do rato. A dermatite foi induzida em ambas as orelhas, e apenas a orelha direita foi tratado topicamente com uma solução contendo 5% de 5A-2HBS em glicerol; a orelha esquerda foi usada como controlo. A injeção intravenosa de corante Evans azul revelou a extensão da dermatite nas orelhas. A aplicação da solução contendo 5% 5A-2HBS extravasamento notavelmente reduziu corante causada pela dermatite, como se mostra nas fotografias (A-D) das orelhas tratadas, em que os 4 ratos, 24 horas após a indução da dermatite, exibiu um grau de cor inferior às orelhas não tratadas. 7

Figura 8. A quantificação do efeito inibitório de ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico (2A-5HBS) sobre a dermatite induzida pela aplicação de cloreto de benzalcónio nas orelhas dos ratos mostradas na Figura 6. 0 eixo das abcissas representa a percentagem da área de cor azul em comparação com a área total da orelha, como um marcador da extensão da dermatite. Os dados são expressos como a média ± SEM dos valores correspondentes dos cinco ratos mostrados na Figura 6. Como mostrado nos gráficos, aplicação tópica de 5% 2A-5HBS (barra às riscas) reduziu significativamente a extensão dermatite de 24 horas após a indução do mesmo.

Figura 9. A quantificação do efeito inibidor de ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenossulfónico (5A-2HBS) sobre a dermatite induzida pela aplicação de cloreto de benzalcónio nas orelhas do rato tal como mostrados na Figura 7. 0 eixo das abcissas representa a percentagem da área de cor azul em comparação com a área total da orelha, como um marcador da extensão da dermatite. Os dados são expressos como a média ± SEM dos valores correspondentes dos quatro ratos mostrados na Figura 7. Como mostrado nos gráficos, a aplicação tópica de 5% de 2A-5HBS (barra cinza) reduziu significativamente a extensão dermatite 24 horas após a indução da mesma.

Figura 10. Co-cristalizado de potássio do ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzeno com fator-1 de crescimento fibroblástico. A densidade eletrónica do composto, contornada lo (painel C) , permite que a localização e o reconhecimento da orientação do composto em relação à proteína (painéis A e B) , bem como a confirmação de que o composto mantém o grupo acetoxi na posição 2 quando se liga à proteína 0 composto está localizado num local muito próximo do local que, tal como 8 descrito, é ocupado pelo ácido 2,5-dihidroxibenzeno-sulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, sob a forma de uma malha, o volume de Vau der Waals de ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenossulfónico, sobreposta à sua representação em forma de hastes. Nos painéis A e B, a superfície da proteína é colorida de acordo com seu potencial eletrostático (cinzento claro: carga negativa; cinza escuro: carga positiva, branco: ausência de carga).

Figura 11. Co-cristalização de potássio de ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico com factor-1 de crescimento fibroblástico. A densidade de electrão do composto, contornado lo (painel C) , permite a localização e o reconhecimento da orientação do composto em relação à proteína (painéis A e B) , bem como a confirmação de que o composto mantém o grupo acetoxi na posição 5, quando se liga à proteína. 0 composto encontra-se num local muito perto do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, sob a forma de malha, o volume de Van der Waals, do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, sobreposto à sua representação em forma de hastes. Nos painéis A e B, a superfície da proteína é colorida de acordo com o seu potencial electroestático (cinzento claro: carga negativa; cinza escuro: carga positiva, branco: ausência de carga).

Figura 12. Co-cristalização de ácido 2,5-diacetoxibenzeno-sulfónico com factor-1 de crescimento fibroblástico. A 9 densidade de electrão do composto, contornado lo (painel C) , permite a localização e o reconhecimento da orientação do composto em relação à proteína (painéis A e B) , bem como a confirmação de que o composto mantém os grupos acetoxi na posição 2 e 5, quando se ligam à proteína. 0 composto encontra-se num local muito perto do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5- dihidroxibenzenosulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, sob a forma de malha, o volume de Van der Waals, do ácido 2,5- diacetoxibenzenosulfónico, sobreposto à sua representação em forma de hastes. Nos painéis A e B, a superfície da proteína é colorida de acordo com o seu potencial electroestático (cinzento claro: carga negativa; cinza escuro: carga positiva, branco: ausência de carga).

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

As definições dos termos e os grupos químicos compreendidos nas fórmulas neste documento são como se segue: 0 termo "paciente" refere-se a animais, de preferência mamíferos, e mais preferencialmente seres humanos, e inclui homens e mulheres, crianças e adultos. A expressão "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de composto e/ou composição efetiva para atingir o objectivo desejado.

Os termos, "tratar" ou "tratamento" referem-se ao uso profilático de compostos ou composições da presente invenção, 10 para evitar os sintomas da doença ou condição, ou da utilização terapêutica para melhorar uma condição existente.

Os compostos utilizados na invenção, possuindo um ou mais átomos de carbono assimétricos, podem existir como enantiómeros opticamente puros, diastereómeros puros, misturas de enantiómeros, misturas de diastereómeros, misturas racêmicas de enantiómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. Deve ser claramente entendido que o invento contempla e inclui estes isómeros e misturas dos mesmos dentro de seu âmbito. 0 termo "tópica" refere-se à administração de um composto, aplicando-o sobre a superfície do corpo e inclui, mas não está limitado a, administração transdérmica e administração através da mucosa. 0 termo '"transdérmica" refere-se ao fornecimento de um composto que entra na corrente sanguínea através da pele. A expressão "através da mucosa" refere-se ao fornecimento de um composto que entra na corrente sanguínea através dos tecidos da mucosa. 0 termo "parentérica" refere-se à administração de um composto por meio de injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intracardíaca, intradérmica, intra-peritoneal, intratecal ou intracisternal; e também inclui técnicas de infusão sistémica ou local. 11 A expressão "melhoramento de penetração" ou "melhoramento de permeação" refere-se ao aumento da permeabilidade da pele ou tecido mucoso a um composto farmacologicamente activo seleccionado de tal forma que aumenta a taxa de penetração através da pele ou tecido mucoso. "Excipientes" ou "veiculos" refere-se aos materiais e veiculos adequados para administração do composto e incluem qualquer material conhecido na técnica, tais como, por exemplo, qualquer liquido, gel, solvente, diluente liquido, solubilizante, ou outros semelhantes, que é não-tóxico e que não mostra interacção nociva com qualquer componente da composição. A expressão "libertação prolongada" refere-se à libertação de um composto activo e/ou composição de tal forma que os niveis de sangue do composto activo são mantidos dentro de um intervalo terapêutico desejável ao longo de um periodo de tempo. A formulação da libertação prolongada pode ser preparada utilizando qualquer método convencional conhecido por um especialista na técnica, a fim de obter as caracteristicas de libertação desejadas. 0 termo "Dermatite" refere-se a uma doença inflamatória da pele. "Dermatite atópica" refere-se a uma doença crónica que afeta a pele. Dermatite atópica é produzida por uma combinação de fatores genéticos e ambientais e associados à formação excessiva de anticorpo IgE. 12 “Dermatite de contacto" refere-se a uma inflamação da pele que é induzida pelo contato externo com substâncias que danificam a pele por ação química direta ou através de um mecanismo imunológico. Dermatite de contato está associada a lesões produzidas na pele aquando de contato com um antigénio ou solução irritante. "Dermatite de estase" refere-se a dermatite em que a estase é apenas um fator no eczema da parte inferior da perna; edema nutricional ou outra origem, infeção e reação a medicamentos tópicos são fatores importantes. "A dermatite actínica" ou "fotodermatite" referem-se a dermatite provocada pela exposição à luz solar. "Neurodermatite" refere-se a uma desordem da pele de origem psicossomática, ou em que fatores psicológicos desempenham um papel importante, assim como quando esfregar e coçar induz manchas circunscritas de pele espessa. "Dermatite de contato alérgica" refere-se a uma condição aguda inflamatória da pele após exposição a um alérgeno ao qual o sujeito mostra hipersensibilidade retardada. "Dermatite carcinomatosa" refere-se a uma alteração inflamatória da pele devido ao carcinoma subjacente. "Dermatite da fralda" refere-se a qualquer erupção que ocorre na pele que é normalmente coberta pela fralda e é frequentemente induzido pelo contato prolongado com a urina ou fezes. 13 0 termo "dermatomiosite" refere-se a uma doença vascular de colágeno, caracterizada por inflamação dos músculos esqueléticos ou por eritema e edema da pele, nomeadamente sobre as pálpebras, dorso das mãos, e as extensões dos membros. "Ceratose seborreica" refere-se a crescimento não-canceroso da camada externa da pele. 0 termo "agente terapêutico" compreende qualquer agente activo que pode ser usado para tratar ou prevenir uma doença descrita neste documento. "Agentes terapêuticos" incluem, mas não estão limitados a tratamentos imunomoduladores, tais como uma pomada de tacrolimus ou um creme de pimecrolimus e semelhantes; corticosteróides tópicos (creme, unguentos, pomadas ou geles) ou corticosteróides sistémicos; imunossupressores sistémicos ou tópicos; tais como, por exemplo, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, e semelhantes; fototerapia; emolientes tais como, por exemplo, vaselina branca, eucerina, creme de ureia, óleo mineral, acetato de alumínio, e semelhantes; cremes de barreira, tais como, por exemplo, pasta de óxido de zinco, e semelhantes; agentes hidratantes, tais como, por exemplo, mentol, campor, e semelhantes; anestésicos locais, tais como, por exemplo, lidocaína, e semelhantes; corticoides tópicos, tais como, por exemplo, acetato de triameinolone, e semelhantes; corticosteróides sistémicos, tais como, por exemplo, prednisona, e similares; anti-histamínicos, tais como, por exemplo, difenidramina, hidroxizina, e semelhantes; resina de podofilina, aplicada localmente; cantaridina, somente combinada com podofilina; ácido salicílico, aplicado localmente; imiquimod; bleomicina; agentes esfoliantes, tais 14 como, por exemplo, ácidos alfa-hidroxi (ácido glicólico, ácido salicilico, ácido láctico), tricloroacético, fenóis (ácido carbólico, óleo de cróton, e semelhantes; gel diclofenaco; 5-fluorouracil, agentes de branqueamento e fotoprotetores, e semelhantes. Um agente terapêutico inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados farmacêuticos.

Num primeiro aspeto, a presente invenção diz respeito à utilização de um composto selecionado do grupo que consiste em: Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenhomosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenhomosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenhomosulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para preparar um medicamento para tratamento terapêutico e/ou profilático de dermatite ou ceratose seborreica.

Mais particularmente, a dermatite é selecionada do grupo que consiste em dermatite actinica, dermatite de contacto alérgica, dermatite atópica, dermatite carcinomatosa, dermatite de contacto, dermatite das fraldas, dermatite de estase, neurodermatite, dermatomiosite e dermatite induzida por radiação.

Noutra forma de realização preferida da invenção, os compostos definidos na invenção e sais aceitáveis dos mesmos são: 15

03 CHsSOs

000¾ (?)

em que: n é um número selecionado de 1 a 2; m é um número selecionado de 1 a 2; e R2 é metilo o catião X+ nos compostos pode ser qualquer catião fisiologicamente aceitável conhecidos na técnica, que inclui mas não está limitado aos descritos em P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (eds.), "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selections and Use", Verlag Helvetica Chimica Aeta, Zurich, Switzerland, Wiley-VCH, Weinheim. Germany, 2002 .

Numa forma de realizaçao preferida da invenção, o catiao inorgânico é sódio, potássio, litio, cálcio ou magnésio.

Noutra forma de realização preferida da invenção o catão orgânico é [NH4.PRP] + : em que p é um número inteiro entre 0 e 4 e R é um grupo alquilo tendo de um a seis átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo ou n-pentilo. 16

Noutra forma de realização preferida da invenção, o catião orgânico é a dietilamina [H2N+ (C2H5) 2] , piperazina ou grupo de piridina. compostos ácido 2-ácido 5-acetiloxi-2-2,5-bis- acetiloxi-

Particularmente preferidos são os acetiloxi-5-hidroxibenzenossulfónico, hidroxibenzenosulfónico, ou ácido benzenosulfónico.

Derivados de 2,5-dihidroxibenzeno como definido na invenção podem opcionalmente usado combinados uns com os outros. Deste modo e como exemplo é possível combina um derivado de éster dobesilato com um derivado de éster homodobesilato e semelhantes na mesma ou diferente relação. Tais combinações podem ser na mesma formulação ou em formulações que poderão ser usadas de modo sequencial.

Os compostos definidos na invenção podem ser sintetizadas por um perito na técnica usando métodos convencionais e comercialmente disponíveis. A síntese dos compostos definidos na invenção é descrita em, por exemplo, Patente EUA N° 5,082,941; e "The Merck Index" 13th. edition, Merck & Co., R. Railway, NJ., USA, 2001; as Patentes EUA N° 5,082,841, 4,814,110, 4,613,332 e 4,115,648

Compostos definidos na invenção também podem estar sob a forma de solvatos, nomeadamente sob a forma de hidratos. A preparação dos compostos definidos na invenção bem como os solvatos dos mesmos podem ser efectuadas por um perito na técnica utilizando métodos convencionais e reagentes comercialmente disponíveis. 17

Mesmo que tenha sido mencionado anteriormente numa das formas de realização preferidas em relação à definição do catião X+, o âmbito da presente invenção abrange qualquer sal desse, em especial qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto. A frase "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais de metal ou os sais de adição que podem ser utilizados em formas farmacêuticas. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui providenciados podem ser sais de adição ácidos, sais de adição base ou sais de metais podendo ser sintetizados a partir dos compostos parentéricas contendo uma base ou um resíduo ácido, utilizando processos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados, por exemplo, pela reacção da base livre ou formas ácidas destes compostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácida apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura de ambos. Geralmente, meios não aquosos, tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. Os exemplos de sais de adição de ácidos incluem adição de sais de ácidos minerais, tais como, por exemplo, hidroclorido, bromidrato, hidrato de iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, sais de adição de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Os exemplos de sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de amónio e sais orgânicos alcalinos, tais como, por exemplo, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquiletanolamina, trietanolamina, glutamina e sais aminoácidos básicos. Os exemplos de sais de metal incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, e lítio. 18

Nalgumas formas de realização, a invenção fornece uma composição compreendendo ácido 2-acetiloxi-5-hidroxi-benzenosulfónico, ácido 5-acetiloxi-2-hidroxibenzeno-sulfónico, ou ácido 2,5-bis-acetiloxibenzeno-sulfónico. A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a composições e entidade moleculares fisiologicamente toleráveis que não produzem normalmente uma reacção alérgica ou adversa similar, tal como perturbações gástricas, tonturas e similares, quando administrada a um ser humano. De preferência, como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que foi aprovado por um agente regulador Federal ou de um governo estadual ou listado na Farmacopéia U.S. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida como adequados para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

Seria óbvio para os peritos na técnica que o âmbito da presente invenção também abrange os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis como meios possíveis para obter os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a qualquer forma do composto activo de acordo com a invenção, que apresenta uma outra molécula (mais provavelmente, um solvente polar) ligado a ele por meio de uma ligação não-covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos, de preferência, Ci-C6 alcoolatos, por exemplo, metanolato.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis definidos na invenção podem ser preparados a partir de ácidos orgânicos ou 19 inorgânicos ou bases por métodos convencionais através da reacção do ácido apropriado base com o composto.

Numa forma de realização particular, derivados de 2,5-dihidroxibenzeno da invenção podem ser usados opcionalmente e conjuntamente com pelo menos um dos seguintes agentes terapêuticos: diclofenac, T4 endonuclease, isotretinoína, acitretina, cidofoir, um corticosteróide, um antibiótico, um analgésico, um imunomodulador, incluindo imunomodulador oral tal como tacrolimus e pimecrolimus e imunomoduladores tópicos; um imunosupressores tem um antiangiogênico incluindo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF e anti-HGF); um modificador de leucotrieno, um aminossalicilato, um anestésico, um anti-inflamatório não esteróide, uma terapia do receptor de interleucina solubilizado, inibidores de receptores de tirosina quinase, inibidores de proteína quinase C, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

Um medicamento compreendendo um composto da fórmula (I) da invenção pode ser apresentado em qualquer forma adequada para administração, por exemplo, para administração sistémica, transdérmica, oral, parentérica, bucal, nasal (por exemplo, por inalação), tópica, rectal ou intra-vaginal , por isso, um medicamento da invenção pode incluir os excipientes farmacêuticos aceitáveis ou veículos necessários para serem formulados na forma desejada de administração. Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica é administrada por via tópica.

Assim, num aspeto preferido, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou profilaxia ou dermatite num paciente com necessidade do tratamento e compreende a 20 administraçao ao paciente de uma quantidade efetiva dos compostos descritos e/ou composições da Fórmula (I).

Os compostos da fórmula (I) podem ser opcionalmente administrados conjuntamente com pelo menos um agente terapêutico, tal como, diclofenac, T4 endonuclease, isotretinoína, acitretina, cidofoir, um corticosteróide, um antibiótico, um analgésico, um imunomodulador, incluindo imunomodulador oral tal como tacrolimus e pimecrolimus e imunomoduladores tópicos; um imunosupressor um antiangiogênico incluindo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF e anti-HGF); um modificador de leucotrieno, um aminossalicilato, um anestésico, um anti-inflamatório não esteróide, uma terapia do receptor de interleucina solubilizado, inibidores de receptores de tirosina quinase, inibidores de proteína quinase C, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

Noutras formas de realização, a aplicação dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno definidos na invenção pode ser independentemente ou, num aspecto preferido, simultaneamente com a utilização de equivalentes ou diferentes combinações de outros compostos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres) e estes compostos podem estar na mesma formulação ou em formulações independentes que seriam administradas simultaneamente ou sequencialmente.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se ao uso de um derivado de éster de ácido 2,5-dihidroxibenzenossulfónico definido na invenção ou os sais do mesmo, para preparar um medicamento ou remédio destinado para o tratamento terapêutico de dermatite. 21

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se ao uso de um derivado de éster de ácido 2,5-dihidroxibenzenohomosulfónico definido na invenção ou os sais do mesmo, para preparar um medicamento ou remédio destinado para o tratamento terapêutico de dermatite. A duração do tratamento dependerá tipicamente da condição particular, a sua gravidade, a condição do paciente, e outros semelhantes, e será facilmente determinada por um dos peritos na técnica. Ilustrativos métodos de terapia incluem 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3,5 meses, 4 meses, 4,5 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, um ano, ou o tempo necessário.

No tratamento de um sujeito que padeça de uma doença aqui descrita, o tratamento pode ser continuado até que pelo menos uma melhoria de 10% seja comprovada num sintoma associado à condição. Noutras formas de realização, o tratamento é continuado até que o indivíduo com necessidade de tal tratamento experimente uma melhoria de pelo menos cerca de 20%, e pelo menos cerca de 30%, e pelo menos cerca de 40%, de preferência pelo menos cerca de 50%, de preferência pelo menos cerca de 60%, mais de preferência pelo menos cerca de 70%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80%, e ainda mais de preferência 90% ou superior num sintoma associado a uma desordem aqui descrita.

Um composto definido na invenção é administrado pelo menos uma vez por semana. Noutras formas de realização, um composto de fórmula (I) é são administrado pelo menos uma vez por dia. Ainda noutras formas de realização, um composto de fórmula (I) é administrado duas vezes por dia. Numa outra forma de 22 realização particular, o composto de fórmula (I) é administrado ao longo de um período de pelo menos cerca de uma semana. Noutras formas de realização, um composto definido na invenção é administrado durante um período de pelo menos cerca de quatro semanas.

Quantidades terapêuticas podem ser determinadas empiricamente e irão variar de acordo com a condição em particular a ser tratada, o indivíduo, os componentes da formulação em particular, forma de dosagem, e outros semelhantes.

Numa forma de realização particular, um composto definido na invenção está presente numa composição farmacêutica numa quantidade de pelo menos cerca de 1% w/w. Noutras formas de realização, um composto definido na invenção está presente numa composição farmacêutica numa quantidade, de pelo menos cerca de 2,5% w/w, pelo menos cerca de 5% w/w, pelo menos cerca de 10% w/w ou pelo menos cerca de 15% w/w.

Noutra forma de realização particular da invenção, os compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção podem ser administrados por via tópica numa formulação que compreende cerca de 0,001% até cerca de 30% (w/w) dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção. Num aspecto preferido da invenção, os compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção podem ser administrados por via tópica numa formulação que compreende cerca de 0,01% até cerca de 20% (w/w) dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção. Noutro aspecto preferido da invenção, os compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção podem ser administrados topicamente numa formulação que compreende 23 cerca de 0,1% a cerca de 15% (w/w) dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção. Num aspecto preferido da invenção, o composto inventivo 2,5-dihidroxibenzeno definido na invenção pode ser administrado por via tópica numa formulação que compreende cerca de 0,5% a cerca de 10% (w/w) dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na invenção. Noutro aspecto preferido da invenção, os compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na presente invenção podem ser administrados por via tópica numa formulação compreendendo desde cerca de 1% a cerca de 5% (w/w) dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno. Noutro aspecto preferido da invenção, os compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno definidos na presente invenção podem ser administrados topicamente numa formulação compreendendo cerca de 2,5% a cerca de 4% (w/w) dos compostos. A formulação tópica dos compostos pode ser administrada como uma dose única uma vez por dia ou em doses múltiplas várias vezes ao dia. Num aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno, como definido na invenção é administrada quatro vezes por dia. Noutro aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende cerca de 30%, 20%, 15%, 10 %, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno, definidos na invenção é administrada três vezes por dia. Noutro aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende cerca de 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno, definidos na invenção é administrada duas vezes por dia. Noutro aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende cerca de 30%, 20%, 15%, 20% 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos inventivos 2,5-dihidroxibenzeno, definidos na invenção é administrada uma vez por dia.

As composições tópicas O produto da presente invenção é útil para aplicação tópica na pele. As composições compreendem uma quantidade efetiva dos compostos utilizados na invenção, de preferência de cerca de 0,001 a 30%. Além disso, a composição compreende um veiculo farmacêutico aceitável. Os veículos apropriados permanecem no local de aplicação na pele, formando uma película contínua resistente à imersão em água e à transpiração. Em geral, o veículo é orgânico e capaz de conter a formulação da invenção, em formas diluídas ou dispersas. Loções, cremes, soluções, geles e sólidos são as formas físicas usuais da composição. A aplicação tópica significa colocar ou espalhar o composto e as composições sobre o tecido epidérmico (incluindo a pele e por via oral, gengival, nasal, etc. tecidos).

Loções

Loções contêm entre cerca de 0,001% a cerca de 30% dos compostos utilizados na invenção, a partir de 1% a 25% de um emoliente e a quantidade adequada de água.

Os exemplos de emolientes são os seguintes: I. As ceras de hidrocarbonetos e óleos tais como óleos minerais, petrolato, parafina, ceresina, cera microcristalina, polietileno e peridroesqualeno. 25 II. Os óleos de silicone, tais como, dimetilpolisiloxanos metilfenilpolisiloxanos e copolímeros de glicol silicone solúveis em álcool e solúveis em água. III. Triglicéridos, tais como gorduras animais e vegetais e óleos. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, óleo de rícino, óleo de fígado de bacalhau, óleo de milho, azeite, óleo de amêndoa, óleo de palma, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão e óleo de so ja. IV. Ésteres acetoglicerídeos, tais como monoglicerídeos acetilados. V. Glicéridos etoxilados, tais como monoestearato de glicerol etoxilado. VI. Alquil ésteres de ácidos gordos com 10 a 20 átomos de carbono. Metilo, isopropilo e butil ésteres de ácidos gordos são úteis na presente invenção. Exemplos incluem mas não estão limitados a laurato de hexilo, laurato de iso-hexilo, palmitato de iso-hexilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, diisopropil sebacato, lactato, lacato de lauril, lacato de miristoil e lactato cetílico. VII. Ésteres de alcenilo de ácidos gordos com 10 a 20 átomos de carbono. Exemplos desses incluem, mas não estão limitados a, miristato de oleilo, estearato de oleilo e oleato de oleilo. VIII. Ácidos gordos possuindo 10 a 20 átomos de carbono. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, pelargónico, láurico, mirístico, 26 palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, e ácidos araquidónico, beénico e erúcico IX. Álcoois gordos possuindo 10 a 20 átomos de carbono.

Laurilo, miristoil, palmitoil, estearilico, isoestearilico, hidroxiestearil, oleilico, ricinoleil, beenilico, erucilo e 2-octildodecanol são exemplos de álcoois adequados de álcoois gordos X. Éteres de álcoois gordos. Álcoois gordos etoxilados com 10 a 20 átomos de carbono incluindo, mas não estão limitados a, laurilo, cetilo, estearilo, isoestearilo, oleilo e colesterol álcoois que tendo juntos entre 1 a 50 grupos de óxido etileno ou 1 a 50 grupos de óxido de propileno. XI. Eter-ésteres, tais como ésteres de ácidos gordos de álcoois gordos etoxilados. XII. Lanolina e seus derivados. Lanolina, óleo de lanolina, cera de lanolina, álcoois de lanolina, ácidos gordos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, álcoois de lanolina etoxilada, colesterol etoxilado, álcoois de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, álcoois de lanolina acetilada, álcoois de lanolina linoleatos, álcoois de lanolina ricinoleato, acetato de ricinoleato de álcoois de lanolina, hidrogenólise de lanolina, e bases de absorção de lanolina líquidas ou semi-sólidas, são exemplos ilustrativos de emolientes derivados de lanolina. XIII. Álcoois poli-hidricos e derivados de poliéter. Propilenoglicol, dipropilenoglicol, poli-propileno glicol 2000 e 4000, polioxietileno polipropileno glicóis, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, sorbitol 27 metoxi hidroxipropilo, polietileno glicóis 200-6000, polietileno glicóis 350, 550, 750, 2000, 5000, poli(óxido de etileno) homopolímeros 100,000-5,000,000), polialquileno glicol e derivados, hexilenoglicol (2-metil-2,4-pentanodiol), 1,3-butilenoglicol, 1,2,6- hexanotriol, etoexadiol USP (2-etil-l,3-hexanodiol), e derivados de polioxi-propileno de trimetilolpropano são exemplos adequados. XIV. Ésteres de álcoois poliídricos. Mono- e di-acil ésteres de etilenoglicol, mono- e di-acil ésteres de dietilenoglicol, mono- e di-acilo ésteres de polietilenoglicol (200-6000), mono- e di-acilo ésteres de propilenoglicol, monoleato de polipropilenoglicol 2000, monoestearato de polipropilenoglicol 2000, monoestearato de propilenoglicol etoxilado, mono- e di-acilo ésteres de glicerol, poli-acil ésteres de poliglicerol, monoestearato de glicerol etoxilado, monoestearato de 1,3-butileno glicol, di-estearato de 1,3-butileno glicol, éster de acilo de polioxietileno poliol, ésteres de acilo de sorbitano e ésteres de acilo de polioxietileno sorbitano são exemplos adequados. XV. Ceras, tais como cera de abelha, espermacete, miristil miristato de estearilo estearato. XVI. Derivados de cera de abelha, tais como cera de abelhas de polioxietileno sorbitol. Estes são produtos da reacção de cera de abelha com sorbitol etoxilado de conteúdo variável de óxido de etileno que formam uma mistura de éter-ésteres. XVII. Ceras vegetais, incluindo, mas não limitado a, cera de carnaúba e candelilla. XVIII. Fosfolipidios, tais como lecitina e derivados. 28 XIX. Esteróis. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, colesterol e ésteres de acilo de colesterol. XX. Amidas, tais como amidas de ácidos gordos, acilo amidas etoxiladas e alcanolamidas de ácidos gordos sólidos.

As loções da invenção poderiam ainda conter entre 1% e 30% de emulsionante. Os emulsionantes podem ser aniónicos, catiónicos ou não-iónicos. Exemplos de emulsionantes não-iónicos incluem, mas não estão limitados a, álcoois gordos com 10 a 20 átomos de carbono, álcoois gordos com 10 a 20 átomos de carbono condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno ou óxido de propileno, alquilfenóis com 6 a 12 carbonos na cadeia alquílica condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono- e di-acilo ésteres de etilenoglicol, em que o ácido gordo contém 10-20 carbonos, monoglicéridos em que os ácidos gordos contém entre 10 e 20 carbonos, dietilenoglicol, polietilenoglicóis de peso molecular entre 200 a 6000, polipropileno-glicol de peso molecular entre 200 até 3000, glicerol, sorbitol, sorbitano e polioxietileno sorbitol, polioxietileno sorbitano, e ésteres de cera hidrofilicas. Emulsionantes aniónicos apropriados incluem, mas não estão limitados a, ácidos graxos saponifiçados (sabões) com potássio, sódio ou trietanolamina, em que o ácido gordo contém 10 a 20 carbonos. Outros emulsionantes aniónicos apropriados incluem, mas não estão limitados a, metais alcalinos, sulfato amónio ou sulfato amónio substituído, com sulfatos de alquilo, arilsulfonatos de alquilo e sulfonatos de éter etoxi alquilo com 10 a 30 carbonos, na cadeia de alquilo e de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. Emulsionantes catiónicos apropriados 29 incluem amónio quaternários e compostos de morfolinio e piridínio.

Alguns emolientes anteriormente descritos também têm propriedades emulsionantes. Quando uma loção contém um destes emolientes, um emulsionante adicional não é necessário, embora ele possa ser incluído na formulação. A composição equilibra-se com água. As loções são formuladas por simplesmente misturando todos os componentes em conjunto. De preferência, os compostos definidos na invenção são dissolvidos no emoliente e a mistura resultante é adicionada à água. Componentes opcionais, tais como emulsionantes ou aditivos comuns podem ser incluídos na composição. Um aditivo comum é um agente espessante que constitui 1% a 30% em peso da composição. Exemplos de agentes espessantes adequados são: polímeros de carboxipolimetileno reticulados, metilo celulose, polietileno glicóis, gomas e bentonita.

Cremes

As composições da presente invenção podem também ser formuladas sob a forma de um creme. Os cremes contêm desde 0,001% até 30% dos compostos utilizados na invenção, de 5% a 50% de um emoliente e o restante é água. Os emolientes, como descritos acima, podem também ser usados na formulação de creme. Opcionalmente, o creme pode conter um emulsionante a um patamar de 3% a 50%. Os emulsionantes descritos anteriormente também seriam adequados neste caso.

Soluções 30

As composições da presente invenção também podem ser formuladas sob a forma de uma solução. As soluções contêm entre 0,001% e 30% dos compostos utilizados na invenção, e a quantidade adequada de um solvente orgânico. Substâncias orgânicas úteis como o solvente ou uma parte do sistema de solvente são como se segue: propilenoglicol, polietilenoglicol (200-600), polipropilenoglicol (425-2025), glicerina, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol, tartarato de dietilo, butanodiol, e misturas dos mesmos. Tais sistemas solventes também podem conter água. Estas composições são aplicadas sobre a pele sob a forma de uma solução, ou soluções são formuladas sob a forma de aerossol e aplicadas na pele como um spray. As composições sob a forma de aerossol, adicionalmente contêm de 25% a 80% de um propulsor adequado. Os exemplos de propulsores incluem, mas não estão limitados a: clorados, fluorados e hidrocarbonetos fluoroclorados de baixo peso molecular. O óxido nitroso e dióxido de carbono são também utilizados como gases propulsores. É usada a quantidade suficiente para expelir o conteúdo do cartucho.

Geles A composição sob a forma de gel pode ser simplesmente obtida pela adição de um agente espessante apropriado à composição sob a forma de uma solução, tal como descrito acima. Os agentes espessantes adequados foram descritos no capítulo referente às loções.

As formulações de gel contêm de cerca de 0,001% até cerca de 30% dos compostos utilizados na presente invenção, de 5% a 75% de um solvente orgânico adequado, de 0,5% a 20% de uma 31 adequada agente espessante e a quantidade necessária de água. Sólidos

As composições da presente invenção podem também ser formuladas na forma sólida. Tais formas têm a forma de uma barra destinada à aplicação nos lábios ou outras partes do corpo. Estas composições contêm entre cerca de 0,001% até cerca de 30% dos compostos utilizados na invenção, e de cerca de 50% a cerca de 98% de um emoliente tal como o já descrito. A composição pode ainda conter desde cerca e 1% a cerca de 20% de um agente espessante apropriado, tal como os já descritos, e, opcionalmente, emulsionantes e água.

Aditivos normalmente encontrados em composições tópicas, tais como conservantes (por exemplo, metilo e etil parabeno), corantes e perfumes podem ser incluídos em qualquer uma das formulações aqui descritas. Método de Aplicação A quantidade efetiva dos compostos definidos na invenção utilizados topicamente variará de acordo com as circunstâncias específicas de aplicação, o tempo de exposição e semelhantes considerações. Geralmente, a quantidade irá variar entre 0,01 micrograma e 50 miligramas dos compostos utilizados na presente invenção, por centímetro quadrado de área da epiderme. A quantidade de composição tópica (os compostos usados na invenção e o veículo) aplicada na área afectada, pode ser facilmente determinado de acordo com a quantidade dos compostos nele contido. 32 "Kits"

Ainda noutras formas de realização, a invenção proporciona um kit ou embalagem que compreende um composto definido na invenção, na forma de embalagem, acompanhada de instruções de utilização. 0 composto definido na invenção pode ser embalado em qualquer forma adequada para administração, desde que a embalagem, quando considerada juntamente com as instruções para a administração, indique a maneira da qual o composto definido na invenção deve ser administrado.

Por exemplo, um kit pode compreender um composto, definido na invenção na forma de unidade de dosagem, em conjunto com instruções de utilização. Por exemplo, tais instruções indicam que a administração do composto definido na invenção é útil no tratamento de dermatite. 0 composto definido na invenção pode ser embalado de qualquer forma adequada para administração. Por exemplo, quando o composto definido na invenção se encontra na forma de dosagem oral, por exemplo, na forma de um comprimido revestido, e em seguida, o kit pode compreender um recipiente selado de comprimidos revestidos, as lamelas contendo os comprimidos, ou semelhantes. Várias formas de realização de acordo com o anterior podem ser facilmente previstas, e iria depender da forma de dose em particular, dosagem recomendada, paciente alvo, e semelhantes. A embalagem pode ser de qualquer forma geralmente empregue para a embalagem de produtos farmacêuticos, e pode utilizar qualquer uma das inúmeras caracteristicas tais como cores diferentes, acondicionamento, embalagem inviolável, lamelas, e semelhantes. 33

Os seguintes exemplos não limitativos descrevem e permitem a um vulgar perito na técnica fazer e utilizar a presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Efeito de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato e o seu éster, 2,5-diacetoxibenzenosulfonato sobre a dermatite. A dermatite foi induzida através da aplicação de cloreto de benzalcónio, 5% da solução (w/v) (1:5 azeite: acetona) em toda a extensão da parte de trás da orelha (40 yL/orelha) em ratos anestesiados. A dermatite foi induzida em ambas as orelhas. No ensaio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (DHBS), um creme contendo 5% de DHBS (w/w) foi aplicado topicamente apenas sobre a parte de trás da orelha direita, 30 minutos após a aplicação de cloreto de benzalcónico. Quinze minutos mais tarde, 0,5% em peso da solução de colorante azul de Evans (400 yL por animal) foi injetado na veia jugular. Este colorante apenas fica a azul nas áreas da pele que apresentam uma alteração da permeabilidade vascular, que permite o extravasamento do corante, como corresponderia a um processo de dermatite. Quatro horas após a indução de dermatite em ambas as orelhas, a orelha esquerda dos ratos estudados (n = 6), que não tinham sido tratados, exibiram uma vasta e intensa mancha azul, tal como mostrado na Figura 1. No entanto, a orelha direita de todos os ratos tratados com 5% DRBS exibiram claramente uma mancha azul menor do que a da orelha esquerda de cada respetivo caso (Figura 1). Portanto, pode afirmar-se que a aplicação tópica de 5% de DHBS reduziu a extensão da dermatite. 34

Esta observação foi confirmada após a quantificação da extensão da dermatite com base na área da orelha colorida de azul em relação à área total da orelha. Identicamente fotografias obtidas das orelhas estendidas foram processadas a fim de determinar a área manchada e a área total da orelha usando um programa de computador para analisar imagens (Motic Image). A área manchada de cada orelha foi relacionada com a área total para obter a percentagem da orelha afetada pela dermatite. A análise estatística dos valores resultantes, 4 horas após a aplicação de cloreto de benzalcónio nas orelhas tratadas e não tratadas, mostraram que o tratamento com creme contendo DRBS a 5% em peso, reduz significativamente a percentagem da área corada de azul, como mostrado na Figura 2A, deste modo, apresentando um efeito inibidor de DHBS sobre o desenvolvimento da dermatite. 24 horas após a indução da dermatite (Figura 2B), estes valores foram muito semelhantes.

Utilizando o mesmo modelo, a dermatite foi induzida em ambas as orelhas de dois ratos, seguindo o mesmo processo descrito acima. Neste caso, 30 minutos após a aplicação de cloreto de benzalcónio, um rato foi tratada em ambas as orelhas com uma solução de glicerol (Figura 3A), enquanto a outra foi tratada em ambas as orelhas com uma solução de glicerol contendo 2,5% (w/v) de 2,5-diacetoxibenzeno-sulfonato (DABS) (Figura 3B). O tratamento tópico com DABS dermatite induzida por cloreto de benzalcónico, reduz como evidenciado pelo facto de as orelhas dos ratos tratados com o veículo (glicerol) exibirem um eritema muito mais intenso do que o correspondente aos ratos tratados com DABS. O estudo histológico dessas evidências das orelhas que o tratamento tópico com 2,5% de DABS reduz o edema e a infiltração leucócita (Figura 4). As orelhas tratadas com DABS mostram uma redução significativa da 35 presença de granulócitos ligados às células endoteliais capilares, na sua etapa anterior ao extravasamento para o tecido subjacente (Figura 4e e 4f).

Neste mesmo modelo (Hyun E et al. Br J Pharmacol, 2004), a indução da dermatite foi associada a um aumento da atividade de mieloperoxidase (MPO) na orelha, como um marcador da infiltração de leucócitos no tecido afetado com dermatite. Com base nestas constatações, o efeito dos derivados de hidroxibenzeno sobre a atividade do MPO no modelo descrito neste exemplo foi estabelecido. A atividade MPO foi determinada nas orelhas de ratos de controlo (sem dermatite) e nas orelhas em que tinham sido induzidas a dermatite com cloreto de benzalcónio e tenham sido tratados com veiculo (glicerol anidro), 5% em creme de DHBS ou 2.5% de solução DABS em glicerol. As orelhas foram congeladas em azoto liquido 24 horas após a indução da dermatite e foram mantidas a -80°C até à determinação da atividade de MPO. Para determinar a atividade MPO, as orelhas congeladas foram homogeneizadas em tampão de fosfato com 0,5% de brometo de hexadeciltrimetilamónio. Depois de vários ciclos de congelamento/descongelamento/sonicação, as amostras foram centrifugadas a 13,000 x g durante 20 minutos a 4°C. H2O2 e 0-dianisidina foram adicionadas aos sobrenadantes e a absorvância foi medida a 460 nm, num espectrofotômetro 1 hora após a incubação à temperatura ambiente. A atividade MPO é expressa como unidades de absorvância por mg de tecido. 24 horas depois, a dermatite produz um aumento significativo na atividade MPO no ouvido, que é significativamente reduzido pelo tratamento tópico com 5% de DHBS (Figura 5). A aplicação tópica de 2,5% de DABS também reduz significativamente o 36 aumento da atividade MPO causada pela dermatite. Na verdade, quando a formulação tópica DABS contendo metade da quantidade do principio ativo contido no DHBS, a sua eficácia foi ligeiramente superior (Figura 5).

Este exemplo mostra a eficácia da aplicação tópica de DHBS e das suas formas diacetiladas, DABS, para o tratamento da dermatite num modelo animal.

Tal como o exemplo seguinte ilustra, em certas formas de realização, os ésteres de sulfonato de 2,5-di-hidroxibenzeno descritos na presente invenção, surpreendentemente, exercem ações farmacológicas de interesse na presente invenção, por si só, sem a necessidade de ser primeiramente convertida em 2,5- dihidroxibenzenosulfonato para exercer tais ações.

Exemplo 2: Efeito de monoésteres 2,5-dihidroxibenzeno-sulfonato sobre a dermatite

Utilizando o mesmo procedimento como no exemplo anterior, a dermatite foi induzida através da aplicação de cloreto de benzalcónio, 5% da solução (w/v) (1:5 azeite: acetona) na extensão total da parte da orelha (40 pL/orelha) em ratos anestesiados. A dermatite foi induzida em ambas as orelhas. Um creme contendo 5% (w/v) quer de 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfonato (2A-5HBS) quer de 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfonato (5A2HBS) foi aplicado topicamente apenas na parte de trás da orelha direita, 30 minutos após a aplicação de cloreto de benzalcónio. Quinze minutos mais tarde, 0,5% (w/v) de solução de corante azul de Evans (400 pL por animal) foi injetado na veia jugular. Este corante apenas fica a azul em áreas da pele que apresentam uma alteração da 37 permeabilidade vascular, que permite o extravasamento do corante, como corresponderia a um processo de dermatite. Vinte e quatro horas após a indução de dermatite em ambas as orelhas, a orelha esquerda dos ratos estudados (n=5), que não tinham sido tratados, exibiram uma vasta e intensa mancha azul, tal como mostrado na Figura 6. No entanto, a orelha direita de todos os ratos tratados com 5% 2A-5HBS exibiram claramente uma mancha azul mais pequena que a orelha esquerda respetiva de cada caso (Figura 6) . Da mesma forma, os ratos tratados com 5% 5A-2HBS apresentam azulamento marcado nas orelhas esquerdas (não tratada) enquanto a extensão da coloração nas orelhas direitas (tratadas) foi notavelmente reduzida (Figura 7). Portanto, pode afirmar-se que a aplicação tópica de 5% 2A-5HBS e 5% 5A-2HBS reduziu a extensão da dermatite.

Esta observação foi confirmada após a quantificação da extensão da dermatite com base na área da orelha corada de azul em relação à área total da orelha. Identicamente a obtenção de fotografias das extensões das orelhas foram processadas de modo a determinar a área colorida e a área total da orelha usando um programa de computador para analisar imagens (Motic Image). A área colorida de cada orelha foi relacionada com a área total para obter a percentagem da orelha afetada pela dermatite. A análise estatística dos valores resultantes, 24 horas após a aplicação de cloreto de benzalcónio nas orelhas tratadas e não tratadas, revelou que o tratamento com a solução 2A-5HBS a 5% em peso, reduz significativamente a percentagem da área corada de azul, como mostrado na Figura 8, assim como o fez o tratamento com 5% (w/v) da solução 5A-2HBS (Figura 9), deste modo, apresentando um efeito inibidor dos monoésteres de 2,5- 38 dihidroxibenzenosulfonato nas posições 2 (2A-5HBS) ou 5 (5A-2HBS) sobre o desenvolvimento da dermatite.

Exemplo 3: Análise da interação estrutural dos ésteres de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato com o fator-1 de crescimento de fibroblastos (FGF-1).

Como a difração de cristais complexos de FGF-1: ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, FGF-1: ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico e FGF-1: ácido 2,5-diacetoxibenzenosulfonato, as estruturas complexas foram calculadas e representadas. Nas Figuras 10, 11 e 12, que representam a superfície da proteína colorida de acordo com o seu potencial eletrostático (vermelho: carga negativa, azul: carga positiva, branco: áreas sem carga), a forma de interação do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenossulfónico e ácido 2,5-diacetoxibenzenosulfonato, respetivamente, com o FGF-1 pode ser observado. A densidade eletrónica do composto, contornada lo (Figuras 10-12, painéis C) , permitiu a localização e determinação das orientações dos compostos em relação à proteína (Figuras 10-12, painéis A e B) , assim como a confirmação de que os compostos mantêm os grupos acetoxi em posições 2, 5 e, 2 e 5, respetivamente, quando eles se ligam à proteína. Os compostos encontram-se num local muito próximo do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, cujo anel aromático forma o catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado nas Figuras 10-12, painéis A, como referência. 39

Formas de realização específicas da invenção foram discutidas, sendo a descrição acima ilustrativa e não restritiva. 0 âmbito total da invenção deve ser determinado em referência às reivindicações, conjuntamente com o seu âmbito total de equivalentes, e a descrição conjuntamente com tais variações. 26-03-2013 40

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto selecionado do grupo que consiste em: Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenossulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenohomosulfónico; e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos; para preparar um medicamento para a terapêutica e/ou tratamento profilático da dermatite.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir de: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2- hidroxibenzenosulfónico e ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzeno- sulfónico
3. 3. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a dermatite é selecionada de dermatite actinica, dermatite de contacto alérgica, dermatite atópica, dermatite carcinomatosa, dermatite de contacto, dermatite das fraldas, dermatite de estase, neurodermatite, dermatomiosite e dermatite induzida por radiação.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o medicamento é administrado topicamente. 1
5. 5. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que o medicamento é administrado por via oral, bucal, parentérica, transdérmica ou por inalação.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o medicamento compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em diclofenac, T4 endonuclease, isotretinoina, acitretina, cidofoir, um corticosteróide, um antibiótico, um analgésico, um imunomodulador, incluindo imunomodulador oral tal como tacrolimus e pimecrolimus e imunomoduladores tópicos; um imunossupressor um antiangiogênico incluindo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF e anti-HGF); um modificador de leucotrieno, um aminossalicilato, um anestésico, um anti-inflamatório não esteroide, uma terapia do recetor de interleucina solubilizado, inibidores de recetores de tirosina quinase, inibidores de proteína quinase C, e combinações de dois ou mais dos mesmos.
8. 8. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico; Ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico; Ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenohomosulfónico; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos; 2 para utilizar na terapêutica e/ou tratamento profilático da dermatite.
9. 9. Composto para uso de acordo com a reivindicação 8, que é selecionado de: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzeno- sulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico e ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzenossulfónico. 26-03-2013 3