PL209745B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierające podstawione kwasy 2-arylo-propionowe, nowa klasa podstawionych kwasów 2-arylo-propionowych i sposoby wytwarzania tych kwasów - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne zawierające podstawione kwasy 2-arylo-propionowe, nowa klasa podstawionych kwasów 2-arylo-propionowych i sposoby wytwarzania tych kwasów

Info

Publication number
PL209745B1
PL209745B1 PL370585A PL37058502A PL209745B1 PL 209745 B1 PL209745 B1 PL 209745B1 PL 370585 A PL370585 A PL 370585A PL 37058502 A PL37058502 A PL 37058502A PL 209745 B1 PL209745 B1 PL 209745B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylpropionic acid
acid
phenylpropionic
phenyl
group
Prior art date
Application number
PL370585A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370585A1 (pl
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Francesco Colotta
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of PL370585A1 publication Critical patent/PL370585A1/pl
Publication of PL209745B1 publication Critical patent/PL209745B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/67—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/135—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające podstawione kwasy (R, S)-2-arylopropionowe albo ich pojedyncze enancjomery (R) lub (S) lub też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń tkanek spowodowanych zaostrzoną rekrutacją polimorfojądrzastych neutrofilów (leukocytów PMN) w miejscach zapalnych oraz nowa klasa para-podstawionych kwasów 2-arylo-propionowych i sposoby ich wytwarzania.
Poszczególne komórki krwi (makrofagi, granulocyty, neutrofile, komórki polimorfojądrzaste) odpowiadają na bodźce chemiczne (gdy są stymulowane przez substancje zwana chemokinami) przez przemieszczanie się w kierunku gradientu stężenia czynnika stymulującego w procesie zwanym chemotaksją. Głównymi znanymi czynnikami stymulującymi lub chemokinami są produkty rozkładu dopełniacza C5a, pewne N-formylo-peptydy wytworzone w wyniku lizy powierzchni bakterii lub peptydy pochodzenia syntetycznego, takie jak formylo-metionylo-leucylofenyloalanina (f-MLP), a głównie są to różne cytokiny, obejmujące interleukinę-8 (IL-8). Interleukina-8 jest endogennym czynnikiem chemotaktycznym wytwarzanym przez większość komórek jądrzastych, takich jak fibroblasty, makrofagi, komórki śródbłonka i komórki nabłonka, stymulowanych TNF-α (czynnik martwicy nowotworu), interleukiną IL-Ια i IL-1 β oraz lipopolisacharydami (LPS) ścian komórek bakteryjnych, jako bodźcami, jak również przez same neutrofile eksponowane na działanie LPS lub N-formylopeptydów pochodzenia bakteryjnego (f-MLP). Do rodziny obejmującej ten czynnik chemotaktyczny [znany również jako czynnik aktywujący neutrofile (NAF), czynnik chemotaktyczny dla limfocytów T, monocytopochodny czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów (MDNCF)] należy seria chemokin podobnych do IL-8 [GRO α, β, γ i NAP-2], które wiążą się z receptorami IL-8 (Chang i in., J. Immunol., 148, 451, 1992). Neutrofile stanowią pierwszą linię obrony przed zakażeniem bakteryjnym, z uwagi na ich zdolność do migracji z krwi obwodowej przez połączenia międzykomórkowe w śródbłonku i substancję wewnątrztkankową do miejsc działania (tj. wzdłuż gradientów stężenia czynnika chemotaktycznego), gdzie działają one przez atakowanie mikroorganizmów, usuwając uszkodzone komórki i naprawiając tkanki (M.A. Goucerot-Podical i in., Pathol. Biol. (Paris), 44, 36, 1996).
W niektórych stanach patologicznych, charakteryzujących się wzmożoną rekrutacją neutrofilów, najpoważniejsze uszkodzenie tkanek w danym miejscu powstaje w wyniku infiltracji komórek neutrofilowych. Ostatnio szeroko udokumentowano rolę aktywacji neutrofilów w oznaczeniu uszkodzeń związanych z reperfuzją po niedokrwieniu i niedotlenieniem płuc. W modelach eksperymentalnych [N. Sekido i in., Nature, 365, 654, 1993 i T. Matsumoto i in., Lab. Investig., 77, 119, 1997] i badaniach kliniczych [A. Mazzone i in., Recent Prog. Med., 85, 397, 1994; G. Receipts i in., Atheroscl., 91, 1, 1991] wykazano bezpośrednio korelację pomiędzy uszkodzeniem komórek i zakresem infiltracji neutrofilów, przy czym ich najbardziej specyficznym i najsilniej działającym aktywatorem jest IL-8. U pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową (ARDS) wzmożoną rekrutację neutrofilów w drogach oddechowych i w płynach płucnych można ściśle powiązać ze stężeniem cytokiny IL-8 (E.J. Miller i in., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 437, 1992) i z zaawansowaniem choroby (Kurodowska i in., Immunol., 157, 2699, 1996). Wykazano, że leczenie przeciwciałem przeciwko IL-8 było skuteczne w modelach ostrej niewydolności oddechowej i uszkodzeń płuc spowodowanych przez endotoksemię (K. Yokoi i in., Lab. invest., 76, 375, 1997).
Wykazano swoistą rolę IL-8 w powodowaniu uszkodzeń w wyniku reperfuzji po niedokrwieniu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (Y. Abe i in., Br. Heart J., 70, 132, 1993); kluczową rolę, którą IL-8 odgrywa w pośredniczeniu w uszkodzeniu związanym z reperfuzją niedokrwienną potwierdzono również wynikami uzyskanymi z zastosowaniem przeciwciała przeciwko IL-8 w eksperymentalnym modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu u królików (T. Matsumoto i in., Lab. invest., 77, 119, 1997).
Biologiczna aktywność IL-8 jest związana z interakcją interleukiny z receptorami błonowymi CXCR1 i CXCR2, które należą do rodziny siedmiu receptorów transbłonowych, wyrażanych na powierzchni ludzkich neutrofilów i pewnych typów limfocytów T (L. Xu i in., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995).
Aczkolwiek znana jest kluczowa rola aktywacji CXCR1 w chemotaksji mediowanej przez IL-8, sugerowano ostatnio, że aktywacja CXCR2 może odgrywać patofizjologiczną rolę w przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak łuszczyca. Patofizjologiczną rolę IL-8 w łuszczycy potwierdzono również przez działanie IL-8 na funkcje keratynocytu.
Wykazano faktycznie, że IL1-8 jest silnym stymulatorem proliferacji komórek naskórka, jak również angiogenezy, a obydwa te aspekty są istotne dla patogenezy łuszczycy (A. Tuschill i in., J Invest
PL 209 745 B1
Dermatol., 99, 294, 1992; AE Koch i in., Science, 258, 1798, 1992). Ponadto, IL-8 indukuje ekspresję reszty HLA-DR kompatybilnego tkankowo kompleksu II (MHC-II) w hodowli keratynocytów (L. Kermeny i in., Int Arch Allergy Immunol, 10, 351, 1995). Przypuszcza się, że oddziaływanie CXCL8 na funkcję keratynocytu jest mediowane przez aktywację CXCR2. Zgodne z tą hipotezą, są doniesienia o nadekspresji CXCR2 w zmianach zapalnych naskórka u pacjentów z łuszczycą (R. Kulke i in., J. Invest. Dermatol., 110, 90, 1998).
Ponadto, istnieje szeroka dokumentacja, że patofizjologiczna rola IL-8 w progresji i przerzutach czerniaka może być meblowana przez aktywację CXCR2.
Ta potencjalna patogenna rola IL-8 w czerniaku skóry jest niezależna od jej aktywności chemotaktycznej wobec ludzkich PMN. Faktycznie przypuszcza się, że IL-8 działa jako autokrynny czynnik wzrostu i czynnik przerzutu w komórkach czerniaka.
Stwierdzono, że komórki czerniaka produkują stałą ilość CXL8, a wiadomo, że komórki nowotworowe czerniaka wyrażają immunoreaktywny receptor CXCR2 (L.R. Bryan i in., Am. J Surg., 174, 507, 1997). Jak wiadomo, IL-8 indukuje haptotaktyczną migrację, jak również proliferację komórek czerniaka (J.M. Wang i in., Biochem Biophys Res Commun, 169, 165, 1990).
Szeroko opisano potencjalną patogenna rolę IL-8 w chorobach płuc (uszkodzenie płuc, ostra niewydolność oddechowa, astma, przewlekle zapalenie płuc oraz mukowiscydoza), a zwłaszcza w patogenezie COPD (przewlekła obturacyjna choroba płuc) poprzez szlak receptora CXCR2 (D. WP Hay i H.M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Opisano związki fenyloureidowe, które selektywnie antagonizują wiązanie IL-8 z receptorem CXCR2 (J.R. White i in., J, Biol. Chem., 273, 10095, 1998); zastosowanie tych związków w leczeniu stanów patologicznych, mediowanych przez interleukinę-8 zastrzeżono w zgłoszeniu patentowym WO 98/07418.
Prowadzono badania nad udziałem pojedynczych enancjomerów (S) i (R) ketoprofenu w aktywności zapalnej racematu i nad ich rolą w modulowaniu chemokiny (P. Ghezzi i in., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) i wykazano, że te dwa enancjomery oraz ich sole z chiralnymi i niechiralnymi zasadami organicznymi mogą hamować w sposób zależny od dawki chemotaksję i wzrost stężenia jonów wewnątrzkomórkowego Ca2+ wywołany przez IL-8 w ludzkich leukocytach PNM (zgłoszenie patentowe USA nr 6, 069, 172). Dowiedziono następnie (C. Bizzari i in., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001), że ketoprofen wykazuje aktywność hamującą biologiczną aktywność IL-8, podobnie jak inne cząsteczki, należące do klasy niesteroidowych środków przeciwzapalnych (NSAID), takie jak flurbiprofen, ibuprofen i indometacyna. Typowa dla NSAID aktywność hamująca enzym, cyklooksygenazę (COX) ogranicza terapeutyczne zastosowanie tych związków w leczeniu stanów patologicznych zależnych od neutrofilów i stanów zapalnych, takich jak łuszczyca, idiopatyczne zwłóknienie płuc, ostra niewydolność oddechowa, uszkodzenia wskutek reperfuzji i zapalenie kłębuszków nerkowych. Zahamowanie syntezy prostaglandyny w wyniku działania na cyklooksygenazy powoduje wzrost produkcji cytokiny, która, podobnie jak TNF-α, odgrywa rolę w nasileniu niepożądanego prozapalnego działania neutrofilów.
Słabsza aktywność hamująca COX enancjomerów (R) NSAID, należących do podklasy kwasów fenylopropionowych, w porównaniu z aktywnością enancjomerów (S), sugeruje, że enancjomery (R) ketoprofenu, flurbiprofenu i ibuprofenu mogą być potencjalnie użytecznymi środkami w leczeniu patologii zależnych od neutrofilów. Fakt, że w organizmie kilku zwierząt i ludzi niektóre enancjomery (R) ulegają konwersji in vivo w odpowiednie enancjomery (S), co przywraca ich aktywność hamującą COX, stanowi poważne ograniczenie co do stosowania tych związków w terapii patologii mediowanych przez IL-8.
Powyższe przesłanki wskazują na poważne trudności, które napotykano do tej pory w próbach identyfikacji selektywnych inhibitorów IL-8 należących do klasy kwasów 2-fenylopropionowych. Sugerowano, że chiralna inwersja enanojomerów R kwasów 2-fenylopropionowych jest wynikiem stereospecyficznego tworzenia się przejściowych tioestrów R-profenylo-CoA; wykazano w ten sposób, że derywatyzacja karboksylowej grupy funkcyjnej pozwala na wyeliminowanie metabolicznej inwersji „in vivo”, bez wpływu na skuteczność w hamowaniu IL-8.
Badania zależności aktywność-struktura, które prowadzono w klasie pochodnych kwasu 2-fenylopropionowego, doprowadziły do identyfikacji nowej klasy silnych selektywnych inhibitorów aktywności biologicznej IL-8, odpowiednich do podawania „in vivo”. Jako skuteczne inhibitory chemotaksji i degranulacji neutrofilów wywołanej IL-8 opisano amidy i N-acylosulfonamidy kwasów R-2-arylopropionowych (WO 01/58852; WO 00/24710).
PL 209 745 B1
Obecnie stwierdzono, że wybrane podklasy kwasów 2-arylopropionowych wykazują nieoczekiwaną zdolność do skutecznego hamowania chemotaksji i degranulacji neutrofilów wywołanej przez IL-8, bez wyraźnego wpływu na aktywność cyklooksygenaz.
Obydwa enancjomery R i S opisanych poniżej kwasów (R,S)-2-arylopropionowych są faktycznie -5 -6 nieskuteczne w hamowaniu cyklooksygenaz w stężeniu w zakresie pomiędzy 10-5 i 10-6 M.
Tak więc, obecny wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych, zawierających kwasy (R,S)-2-arylo-propionowe o poniższym wzorze (I) albo ich pojedyncze enancjomery (R) lub (S) lub też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń tkanek spowodowanych zaostrzoną rekrutacją polimorfojądrzastych neutrofilów w miejscach zapalnych:
w którym:
Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony przez:
- grupę w pozycji 3 (meta) wybraną z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony C1-C5 alkil, C2-C5 alkenyl lub C2-C5-alkinyl ewentualnie podstawione przez C1-C5 alkoksykarbonyl, podstawiony lub niepodstawiony fenyl, liniowy lub rozgałęziony C1-C5 hydroksyalkil, arylohydroksymetyl, albo
- grupę w pozycji 4 ( para) wybraną z grupy obejmującej C1-C5 acyloksyl, podstawiony lub niepodstawiony benzoiloksyl, C1-C5 sulfonyloksyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonyloksyl, grupę C1-C5 alkanosulfonyloaminowa, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzenosulfonyloaminową, C1-C5 alkanosulfonylometyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonylometyl, C3-C6 cykloalkil; 2-furyl, 3-tetrahydrofuryl; 2-tiofenyl; 2-tetrahydrotiofenyl, albo grupę C1-C8-(alkanoilo-, cykloalkanoilo-, aryloalkanoilo)C1-C5 alkiloaminową; albo
- grupę w pozycji 2 ( orto) wybraną z grupy obejmującej podstawiony lub niepodstawiony fenylometyl, podstawiony lub niepodstawiony fenyloksyl, podstawioną lub niepodstawioną grupę fenyloaminową, przy czym, podstawniki grupy fenylowej są wybrane spośród C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chloru, fluoru i trifluorometylu;
Zgłaszający stwierdził, że związki o wzorze (I) mają aktywność hamowania chemotaksji PMN i degranulacji wywołanej przez IL-8, a jednocześnie nie wykazują aktywności hamowania COX, można je więc stosować jako inhibitory chemotaksji ludzkich PMN spowodowanej przez IL-8.
W szczególności, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca powyższe związki, jest przeznaczona do zapobiegania i leczenia stanów logicznych wybranych spośród łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, czerniaka, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), pęcherzycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, idiopatycznego zwłóknienia, zapalenia kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania uszkodzeniom spowodowanym przez niedokrwienie i reperfuzję.
Stosowane w powyższych definicjach określenie „podstawiony oznacza podstawienie grupą wybraną spośród C1-C5 alkilu, halogenu, hydroksylu, C1-C5-alkoksylu, grupy aminowej, grupy C1-C5-alkiloaminowej, grupy nitrowej lub grupy cyjanowej.
W związkach o wzorze (I) grupa C1-C8 (alkanoilo-, cykloalkanoilo-, aryloalkanoilo) C1-C5 alkiloaminowa korzystnie jest wybrana spośród grup acetylo-N-metyloaminowej i piwaloilo-N-etyloaminowej.
Grupa Ar korzystnie oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 3 grupą wybraną spośród następujących: izoprop-1-en-1-yl, etyl, izopropyl, pent-2-en-3-yl, pent-3-yl, 1-fenyloetylen-1-yl, α-metylobenzyl, α-hydroksybenzyl, α-hydroksyetyl, α-hydroksypropyl;
albo Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 4 grupą wybraną spośród następujących: trifluorometanosulfonyloksyl, 2-propanosulfonyloksyl, benzylosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, 2'-etylobenzenosulfonyloksyl, 2'-chlorobenzenosulfonyloksyl, grupę metanosulfonyloaminową, grupę trifluorometanosulfonyloaminową, grupę 2-propanosulfonyloaminową, grupę benzylosulfonyloaminową, grupę benzenosulfonyloaminową, grupę 2'-etylobenzenosulfonyloaminową, aminosulfonylometyl, grupę 2'-chlorobenzenosulfonyloaminową, trifluorometanosulfonylometyl, benzenosulfonylometyl, aminosulfonyloksyl, grupę aminosulfonyloaminową;
PL 209 745 B1 albo Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 2 grupą wybraną spośród następujących: 2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenyl, 2-(2,6-dichloro-fenylo-amino)-5-chlorofenyl, 2-(2,6-dichloro-3-metylofenyloamino)fenyl, 2-(3-trifluororaetylofenyloamino)fenyl, 2-(2,6-dichlorofenoksy)fenyl, 2-(2-chlorofenoksy)fenyl, 2-(2,6-dichlorobenzylo)fenyl, 2-(2-chlorobenzylo)fenyl.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze (I) są: kwas (R,S) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy, kwas (R) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy, kwas (S) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy, kwas 2-[3'-(alfa-hydroksyetylo)fenylo]propionowy oraz jego pojedyncze diastereoizomery, kwas 2-[3'-(alfa-hydroksypropylo)fenylo]propionowy oraz jego pojedyncze diastereoizomery, kwas (R,S) 2-[3'-izopropylofenylo]propionowy, kwas (R) 2-[3'-izopropylofenylo]propionowy, kwas (S) 2-[3'-izopropylofenylo]propionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro) fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro)fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy.
Zakresem niniejszego wynalazku są objęte również nowe związki o wzorze (la)
PL 209 745 B1 i ich pojedyncze enancjomery (R) i (S) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycja 4 (para) grupą wybraną z grupy obejmującej C1-C5 sulfonyloksyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonyloksyl, grupę C1-C5 alkanosulfonyloaminową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzenosulfonyloaminową, C1-C5 alkanosulfonylometyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonylometyl.
We wzorze (la) pierścień fenylowy w grupie Ar ewentualnie może być dalej podstawiony grupami takimi jak C1-C5-alkil lub atom halogenu.
Stosowane w powyższych definicjach określenie „podstawiony oznacza podstawienie grupą wybraną spośród C1-C5 alkilu, halogenu, hydroksylu, C1-C5-alkoksylu, grupy aminowej, grupy C1-C5-alkiloaminowej, grupy nitrowej lub grupy cyjanowej.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze la, jak określone powyżej, są: kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'- (2-chloro)fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą sposoby wytwarzania związków określonych wzorem (la). Gdy Ar oznacza C1-C5-sulfonyloksyfenyl lub benzenosulfonyloksyfenyl, związki o wzorze (la) wytwarza się sposobem obejmującym reakcję estrów kwasów 4-hydroksyfenylopropionowych z odpowiednimi chlorkami C1-C5 sulfonylu lub chlorkami benzenosulfonylu w obecności odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady.
Gdy Ar oznacza C1-C5 sulfonyloaminofenyl lub bezenosulfonyloaminofenyl, związki o wzorze (la) wytwarza się sposobem obejmującym reakcję estrów kwasów 4-aminofenylopropionowych z odpowiednimi chlorkami C1-C5 sulfonylu lub chlorkami benzenosulfonylu w obecności odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady.
Gdy Ar oznacza C1-C5 sulfonylometylofenyl lub benzenosulfonylometylofenyl, związki o wzorze (la) wytwarza się sposobem obejmującym reakcję estrów kwasów 4-chlorometylofenylopropionowych
PL 209 745 B1 z odpowiednimi C1-C5 tiolanami lub benzenotiolanami, w obecności odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady.
Związki według wynalazku nie zakłócają produkcji PGE2 w mysich makrofagach stymulowanych
-5 -6 lipopolisacharydami (LPS, 1 ąg/ml) przy stężeniu w zakresie: 10' do 10 , a zatem są pozbawione wszelkiej aktywności hamującej cyklooksygenazy (COX). Z uwagi na brak aktywności hamującej COX obydwu enancjomerów, R i S, opisanych powyżej kwasów 2-fenylopropionowych, związki według wynalazku stanowią pierwszy przykład kwasów 2-fenylopropionowych o cechach koniecznych do terapeutycznego zastosowania w patologiach związanych z zaostrzoną chemotaksją i aktywacją neutrofilów wywołaną IL-8. W wyniku oczekiwanej metabolicznej inwersji chiralnej enancjomerów R według wynalazku, uzyskuje się odpowiednie enancjomery S, które mają porównywalne charakterystyki w odniesieniu do działania wobec IL-8 i selektywności wobec COX.
Związki o wzorze (I) według wynalazku można na ogół wyodrębnić w postaci ich soli addycyjnych z organicznymi i nieorganicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami. Przykładami takich zasad są: wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, (D,L)-lizyna, L-lizyna, trometamina.
W zgłoszeniach patentowych nr WO 01/58852 i WO 00/24710 opisano kwasy 2-arylopropionowe o wzorze (I) podstawione w pozycji 3 (meta) i 2 (orto) oraz ich enancjomery.
Kwasy o opisanym powyżej wzorze I otrzymano przez alkilowanie przy użyciu stannanów polipodstawionego kwasu 2-fenylopropionowego, zawierającego grupę perfluorobutanosulfonianową w pozycji orto lub meta lub para, jak opisano powyżej.
Pojedyncze enancjomery kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (I) można wytworzyć na drodze totalnej i stereospecyficznej syntezy: znana jest również transformacja racematów do jednego z pojedynczych enancjomerów po transformacji do 2-arylo-2-propyloketenów, jak opisali RD Larse i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 oraz AG Myers, tamże, 119, 6496, 1997. Stereoselektywna synteza kwasów 2-arylopropionowych odnosi się głównie do enancjomerów S, ale można ją zmodyfikować, uzyskując enancjomery R przez odpowiedni dobór chiralnego czynnika pomocniczego. Stosowanie aryloalkiloketonów jako substratów do syntezy kwasów α-aryloalkanowych opisali na przykład BM Trost i JH Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; arylowanie kwasów Meldruma opisali JT Piney i RA Rowe, Tet. Lett., 21, 965, 1980; zastosowanie kwasu winowego jako chiralnego czynnika pomocniczego opisali Castaldi i in., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; a zastosowanie α-hydroksyestrów jako reagentów chiralnych opisano w publikacji RD Larsena i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 i w cytowanym tam opisie patentowym USA nr 4,940,813.
We włoskim zgłoszeniu patentowym nr 1,283,649 opisano sposób wytwarzania kwasów 2-(2-OH-fenylo)propionowych i ich estrów. Potwierdzonym i skutecznym sposobem wytwarzania enancjomeru R kwasu (R,S)-2-(5-benzoilo-2-acetoksy)propionowego i kwasów o wzorze (la) jest konwersja chlorków tych kwasów karboksylowych do odpowiednich prop-1-ketenów przez reakcje z trzeciorzędową aminą, np. dimetyloetyloaminą, a następnie przez reakcję ketonu z R (-)pantolaktonem, z wytworzeniem estrów enancjomerów R tych kwasów z R-dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetylo-2(3H)furan-2-onem. Odpowiednie wolne kwasy uzyskuje się następnie po zmydleniu estru, przy użyciu LiOH.
Ogólny sposób wytwarzania kwasów R-2-arylopropionowych o wzorze (la) obejmuje, opisano szczegółowo w części „Ogólny sposób syntezy kwasów (S) i (R)-2-[(4'-arylo/alkilosulfonyloamino)fenylo]propionowych o wzorze la i następnych częściach.
Typowe wytwarzanie związków o wzorze (la) obejmuje reakcję hydroksyaryloketonów o wzorze (Ila), mono- lub polipodstawionych przez fluorek perfluorobutanosulfonylu, z wytworzeniem estrów perfluorobutanosulfonowych o wzorze (Ilb), w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 9:
PL 209 745 B1
Związki o wzorze (Ilb) poddaje się przegrupowaniu Willgerodta i po estryfikacji i metylowaniu atomu węgla alfa otrzymuje się pochodne arylopropionowe o wzorze (IIc), w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 9, a R3 oznacza C1-C4 alkil lub C2-C4-alkenyl.
Związki o wzorze (IIc) poddaje się reakcji z odpowiednim stannanem tributylu o wzorze Bu3SnR4, w którym R4 oznacza liniowy lub rozgałęziony C2-C6 alkil; liniowy lub rozgałęziony C2-C6 alkenyl albo liniowy lub rozgałęziony C2-C6 alkinyl, niepodstawiony lub podstawiony grupą arylową, i uzyskuje się odpowiednie (R, S)-2-arylopropioniany o wzorze (IId).
Grupy alkenylową i alkinylową można uwodornić w warunkach katalitycznego uwodornienia, z wytworzeniem odpowiednich nasyconych grup alkilowych. Związki o wzorze (IId) poddaje się deracemizacji, jak opisano powyżej, w celu konwersji odpowiednich chlorków kwasowych w keteny, które przeprowadza się w czyste enancjomery (R) przez reakcję z R(-)pantonolaktonem, a następnie przez hydrolizę; w wyniku reakcji przejściowego ketenu z czynnikiem chiralnym, S(+)-pantonolaktonem, uzyskuje się odpowiedni czysty enancjomer S.
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniono pod kątem ich zdolności in vitro do hamowania chemotaksji polimorfojądrzastych leukocytów (określanych dalej jako PMN) i monocytów wywołanej przez frakcje IL-8 i GRO-α. Do tego celu, z heparynizowanej krwi ludzkiej, pobranej od dorosłych zdrowych ochotników, wyizolowano PMN, usuwając mononukleaty przez sedymentację na dekstranie (zgodnie z procedurą opisaną przez W.J. Ming i in., w J. Immunol., 138, 1469, 1987) i krwinki czerwone, stosując hipotoniczny roztwór. Żywotność komórek policzono przez wytrącenie błękitem trypanowym, a stosunek krążących PMN ustalono stosując cytowirówkę po wybarwieniu Diff Quick.
W badaniach chemotaksji jako czynniki stymulujące stosowano ludzką rekombinantową IL-8 (Pepro Tech), z którą uzyskuje się praktycznie takie same wyniki: liofilizowane białko rozpuszczono w HBSS zawierającym 0,2% albuminy surowicy bydlęcej (ESA), w objętości takiej, aby uzyskać roztwór
-5 -9 podstawowy o stężeniu 10-5 M, który w badaniu chemotaksji rozcieńczano HESS do stężenia 10-9 M.
W badaniach chemotaksji (zgodnie z metodą opisaną przez W. Falket i in., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) stosowano filtry wolne od PVP o porowatości 5 μm i mikrokomory odpowiednie do replikacji.
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniano w stężeniach w zakresie od 10-6 do 10-10 M; w tym celu, związki w tych stężeniach dodawano do dolnych i górnych porów mikrokomory. Badania zdolności związków o wzorze (I) według wynalazku do hamowania chemotaksji ludzkich monocytów
PL 209 745 B1 wywołanej przez IL-8 prowadzono zgodnie z metodą opisaną przez J. Van Damme i in. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
W następującej tabeli zamieszczono przykładowe dane dla niektórych związków (C = 10-6 M) dotyczące aktywności hamującej chemotaksję PMN wywołaną IL-8:
Przykład Nazwa % hamowania (C=10-6 M)
1 2 3
5 Kwas (R,S)-2-[3'-izopropylofenylo]propionowy 51 ± 12
10 Kwas (R)-2-[3'-izopropylofenylo]propionowy 43 ± 18
14 Kwas (S)-2-[3'-izopropylofenylo]propionowy 50 ± 9
7 Kwas (R,S),(R,S) 2-[3'-(alfa-metylobenzylo)fenylo]propionowy 54 ± 4
16 Kwas (R,S),(R,S) 2-[3'-(alfa-hydroksyetylo)fenylo]propionowy 57 ± 6
18 Kwas (R,S) 2-[(2'- (2,6-dicłilorofenylo)amino]fenylopropionowy 52 ± 3
19 Kwas (R) 2-[(2'-(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylopropionowy 46 ± 14
20 Kwas (R) 2-[(2'-(2,6-dichlorofenylo)amino]fenylopropionowy 50 ± 7
6 Kwas (R,S) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy 58 ± 2
25 (R,S) 2-[(2'-(2,6-dichloro)fenoksy)fenylo]propionowy 41 ± 9
Wymienione powyżej związki mają umiarkowane działanie w badaniach chemotaksji PMN wywołanej przez GRO-α, co sugeruje selektywność ich działania w szlaku mediowanym przez CXCR1.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze la według wynalazku, które mają dodatkową zdolność do skutecznego hamowania chemotaksji PMN wywołanej przez GRO-α; aktywność ta pozwala na terapeutyczne stosowanie tych związków w patologiach związanych z IL-8, w których zaangażowany jest szlak CXCR2 sam, lub w powiązaniu z sygnalizacją CXCR1.
W poniższej tabeli zamieszczono dane dotyczące biologicznej aktywności związków, wykazujące ich silne działanie hamujące chemotaksję PMN wywołaną przez IL-8 i przez agonistów GRO-α selektywnych wobec CXCR2.
Niektóre przykłady obejmują selektywne inhibitory GRO-α o silnym działaniu.
Najbardziej korzystne są podwójne inhibitory aktywności biologicznej wywoływanej przez IL-8 i GRO -α, z uwagi na ich cenne zastosowania terapeutyczne, ale opisane związki o aktywności selektywnej wobec receptora CXCR1 IL-8 lub wobec receptora CXCR2 GRO-a/IL-8 również mogą znaleźć zastosowanie terapeutyczne do leczenia konkretnych patologii, jak opisano poniżej.
Przykład Aktywność biologiczna wobec receptorów CXCR1 i CXCR2 (% hamowania)
Nazwa IL-8 (c=10-8 M) Gro-α (c=10-8 M)
1 2 3 4
27 Kwas (R)-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy 49±11 33±11
28 Kwas (R) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy 25±7 32±5
29 Kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy 54±14 44±12
30 Kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy 8±10 40±14
31 Kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy 60±10 24±8
32 Kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy -2±10 66±10
33 Kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy 44±14 80±10
34 Kwas 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy 55±10 2±5
35 Kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy 28±11 25±10
38 Kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy]fenylopropionowy 49±8 46±6
37 Kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy 62±7 59±10
PL 209 745 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
36 Kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy 59±11 25±11
39 Kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)sulfonyloksy]fenylopropionowy 25±7 65±10
40 Kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)sulfonyloksy]feny]opropionowy 45±13 70±10
41 Kwas 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy 65±10 5±7
43 Kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonylornetylo)fenylopropionowy 48±7 45±7
42 Kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy 60±7 52±5
Wszystkie związki według wynalazku wykazały wysoki stopień selektywności wobec hamowania chemotaksji wywołanej przez IL-8, w porównaniu z chemotaksją wywołaną przez C5a (10-9 M) lub f-MLP (10-8 M).
Związki o wzorze (I) badano ex vivo na komórkach pełnej krwi, zgodnie z procedurą ujawnioną przez Patrignani i in., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, i stwierdzono, że są one całkowicie nieskuteczne jako inhibitory cyklo-oksygenaz (COX).
W prawie wszystkich przypadkach związki o wzorze (I) nie zakłócały produkcji PGE2 wywołanej w makrofagach mysich przez stymulację lipopolisacharydami (LPS, 1 ug/ml), przy stężeniach
-5 -7 w zakresie od 10-5 do 10-7 M. Hamowanie produkcji PGE2, którą można odnotować, mieści się głównie w granicach istotności statystycznej, a częściej jest poniżej 15-20% wartości podstawowej. Zmniejszona skuteczność hamowania CO jest korzystna dla terapeutycznego stosowania związków, ponieważ zahamowanie syntezy prostaglandyn stanowi bodziec dla komórek makrofagów do wzmożonej syntezy TNF-α (wywołanej przez LPS lub nadtlenek wodoru), który jest ważnym mediatorem aktywacji neutrofilów i bodźcem do produkcji cytokiny, interleukiny-8.
W świetle wyników powyższych badań i z uwagi na rolę interleukiny-8 (IL-8) i pokrewnych jej substancji w procesie, który obejmuje aktywację i infiltrację neutrofilów, związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są szczególnie skuteczne do leczenia chorób, takich jak łuszczyca (R.J. Nicholoff i in., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991). Innymi chorobami, które można leczyć tymi związkami, są przewlekłe zapalne choroby jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Y.R. Mahida i in., Clin, Sci., 82, 273, 1992) oraz czerniak, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), pęcherzyca, reumatoidalne zapalenie stawów (M. Selz i in., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), zwłóknienie idiopatyczne (E.J. Miller, cytowany uprzednio i P,C. Carre i in., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), zapalenie kłębuszków nerkowych (T. Wada i in., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), jak również związki można stosować do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem i reperfuzją.
Przydatne zastosowania znaleziono również dla inhibitorów aktywacji CXCR1 i CXCR2, jak omówiono powyżej, zwłaszcza do leczenia przewlekłych patologii zapalnych (np. łuszczycy), w których rozwoju, zgodnie z przypuszczeniami, kluczową rolę patofizjologiczną odgrywa aktywacja obydwu receptorów IL-8.
Faktycznie, jak wiadomo, aktywacja CXCR1 ma zasadnicze znaczenie w chemotaksji PMN mediowanej przez IL-8 (M. Hammond i in., J. Immunol, 155, 1428, 1995). Z drugiej strony, przypuszcza się, że aktywacja CXCR2 ma zasadnicze znaczenie w proliferacji komórek naskórka i angiogenezie mediowanej IL-8 u pacjentów z łuszczycą (R. Kulke i in., J. Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
Okazało się ponadto, że związki będące selektywnymi antagonistami CXCR2 są szczególnie użyteczne w leczeniu poważnych chorób płuc, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, COPD (D. WP Hay i H.M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Tak więc, innym celem wynalazku było dostarczenie związków do stosowania w leczeniu łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, czerniaka, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), pęcherzycy bolesnej, reumatoidalnego zapalenia stawów, zwłóknienia idiopatycznego, zapalenia kłębuszków nerkowych, a także w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję, jak również zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do leczenia wymienionych powyżej chorób.
Związki według wynalazku, razem z konwencjonalnie stosowaną substancją pomocniczą, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, można formułować w kompozycje farmaceutyczne i postaci użytkowe i w takie formie można je stosować jako kompozycje stałe do podawania doustnego, takie jak tabletki lub napełnione kapsułki, albo ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, albo kapsułki naPL 209 745 B1 pełnione takimi cieczami, albo w postaci sterylnych roztworów do wstrzykiwania do stosowania pozajelitowego (łącznie z podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i postaci użytkowe mogą zawierać składniki w konwencjonalnych proporcjach, mogą zawierać dodatkowe związki lub substancje aktywne lub też mogą ich nie zawierać, a postaci użytkowe mogą zawierać odpowiednią, skuteczną ilość składnika aktywnego, zgodnie z przeznaczoną do stosowania dawką dzienną.
Gdy kwasy według wynalazku stosuje się jako środki farmaceutyczne, na ogół podaje się je w formie kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje takie można wytworzyć sposobem dobrze znanym w dziedzinie farmacji i zawierają, one co najmniej jeden związek aktywny. Związki według wynalazku podaje się na ogół w farmaceutycznie skutecznej ilości. Faktyczną ilość podawanego związku na ogół ustala lekarz prowadzący w oparciu o istotne okoliczności, obejmujące leczony stan, wybraną drogę podawania, konkretny podawany związek, wiek, ciężar ciała i reakcję konkretnego pacjenta, zaawansowanie objawów choroby, itp.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać różnymi drogami, obejmującymi podawanie doustne, doodbytnicze, przezskórne, podskórne, dożylne, domięśniowe i donosowe. W zależności od zamierzonej drogi dostarczania, związki korzystnie formułuje się w kompozycje do wstrzykiwania lub do podawania doustnego. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać ciekłych roztworów lub zawiesiny albo proszków. Jednakże, najczęściej kompozycje mają postać użytkową ułatwiającą dokładne dawkowanie. Określenie „postać użytkowa odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek, odpowiednich jako jednostkowe dawki dla ludzi i zwierząt, z których każda zawiera ustaloną ilość substancji aktywnej, zapewniającą żądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną substancją pomocniczą. Typowe postaci użytkowe obejmują napełnione odmierzoną ilością ciekłej kompozycji ampułki lub strzykawki, albo pigułki, tabletki, kapsułki, itp., w przypadku kompozycji stałych. W takich kompozycjach, kwas według wynalazku na ogół stanowi mniejszy składnik (od około 0,1 do około 50% wagowych, albo, korzystnie od około 1 do około 40% wagowych), zaś pozostałą część stanowią różne rozcieńczalniki lub nośniki oraz substancje pomocnicze, odpowiednie dla żądanej postaci użytkowej.
Ciekłe postaci odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać wodne lub niewodne rozcieńczalniki z buforami, czynniki zawieszające i dyspergujące, barwniki, substancje smakowo-zapachowe, itp. Ciekłe postaci, obejmujące opisane poniżej kompozycje do wstrzykiwania, przec h o wuje się zawsze w warunkach pozbawionych światła, aby uniknąć katalitycznego działania światła, takiego jak tworzenie się nadtlenku lub ponadtlenku wodoru. Stałe postaci mogą zawierać, na przykład, każdy z następujących składników lub związek o podobnym charakterze: substancję wiążącą, taką jak mikrokrystaliczna celuloza, żywicę tragakantową lub żelatynę; substancję pomocniczą, taką jak skrobia lub laktoza, czynnik ułatwiający rozpadanie, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu; środek poślizgowy, taki jak koloidalny ditlenek krzemu; substancję słodzącą, taką jak sacharoza lub sacharyna; substancję smakowo-zapachową, taką jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy.
Kompozycje do wstrzykiwania na ogół są oparte na nadających się do wstrzyknięć sterylnych roztworach soli fizjologicznej lub soli fizjologicznej buforowanej fosforanem, albo na innych odpowiednich do wstrzyknięć znanych w technice nośnikach. Jak wspomniano powyżej, pochodna kwasu o wzorze I w takich kompozycjach stanowi mniejszy składnik, często w zakresie od 0,05 do 10% wagowych, zaś pozostałą część stanowi nośnik do wstrzyknięć itp. Średnia dawka dzienna zależy od różnych czynników, takich jak zaawansowanie choroby i stan zdrowia pacjenta (wiek, płeć i ciężar ciała). Typowa dawka mieści się w zakresie od 1 mg lub kilku mg aż do 1500 mg związków o wzorze (I) dziennie, ewentualnie w dawkach podzielonych na mniejsze dawki do wielokrotnego podawania. Z uwagi na niską toksyczność związków według wynalazku można również podawać wyższe dawki przez dłuższy czas.
Opisane powyżej składniki kompozycji do podawania doustnego lub do wstrzykiwania są jedynie przykładowe. Inne substancje jak również sposoby wytwarzania itp., opisano w Części 8 publikacji „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, wydanie 18, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, którą wprowadza się tu przez odniesienie.
Związki według wynalazku można również podawać w postaciach o przedłużonym uwalnianiu lub stosując układy do dostarczania leku o przedłużonym uwalnianiu. Opis substancji odpowiednich do przedłużonego uwalniania można również znaleźć w cytowanej powyżej publikacji Remington's Handbook.
PL 209 745 B1
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu.
W opisie związków według wynalazku o wzorze (I) zastosowano konwencję oznaczania absolutnej konfiguracji chiralnych podstawników, które mogą być zawarte w podstawniku R' tych związków, za pomocą znaków „prim (np. R', S', S, ltd.).
Skróty: THF: tetrahydrofuran, DMF: dimetyloformamid, AcOEt: octan etylu, HOBZ: 1-hydroksybenzotriazol, DCC: dicykloheksylokarbodiimid.
Materiały i sposoby
Ogólny sposób syntezy kwasów 2-arylo-propionowych o wzorze I i ich enancjomerów R
Podczas mieszania w temperaturze pokojowej i warunkach pozbawionych wilgotności, 12,0 g bezwodnego K2CO3 (86,2 ramola) dodano do 80,0 mmola roztworu (o,m,p)-hydroksyacetofenonu (mono lub polipodstawionego w grupie fenylowej) w acetonie (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie wkroplono roztwór fluorku perfluorobutanosulfonylu (15,5 ml, 86,1 mmola) w acetonie (30 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej substancję stałą przesączono i przesącz odparowano do suchości. Pozostałość wprowadzono do EtOAc (100 ml). Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem KHCO3 (20 ml), a następnie nasyconym roztworem NaCl (20 ml). Po wysuszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano odpowiedni ester perfluorobutanosulfonylowy w postaci oleju, wystarczająco czystego do stosowania w następnej reakcji, praktycznie z ilościową wydajnością.
Mieszaninę tak otrzymanego ester perfluorobutanosulfonylowego acetofenonu (80,0 mmola), siarki (2,95 g, 92,0 mmola) i morfoliny (8,0 ml, 92,0 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej roztwór przelano do mieszaniny lodu i 6N HCl (40 ml). Następnie mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (2 x 50 ml); ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano surowy żółty olej. Olej ten oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/EtOAc, 9:1) i otrzymano odpowiedni morfolinoamid w postaci przezroczystego oleju (73% wydajności).
Do 37% HCl (40 ml) dodano roztworu morfolinoamidu (58,0 mmola) w lodowatym kwasie octowym (25,0 ml), po czym mieszaninę podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i wyodrębniono wytrącony osad. Po odparowaniu przesączu pozostałość rozcieńczono H2O (50 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono nad Na2SO4, i ekstrahowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując olej. Po rekrystalizacji z n-heksanu z oleju tego otrzymano (o, m, p)-perfluorobutanosulfonian kwasu 2-fenylooctowego w postaci krystalicznej substancji stałej (wydajność: 90-93%). Następnie prowadzono estryfikację stężonym H2SO4 w gorący absolutnym etanolu, w wyniku której uzyskano odpowiedni ester etylowy z praktycznie ilościową wydajnością. Do roztworu octanu (o,m,p)-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylu (np. 25 mmoli) w THF (50 ml), oziębionego ester tert-butylowy kwasu 0,5°C w małych porcjach stopniowo dodawano 60% zawiesinę wodorku sodu w oleju mineralnym (łącznie 1,6 g, 66,7 mmola). Po 15 minutach wkroplono jodek metylu (1,88 ml, 30,2 mmola) i całość pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 3,5 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NH4CI (45 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (200 ml), wysuszono nad Na2SO4, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano pozostałość. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii otrzymano ester etylowy odpowiedniego kwasu (o,m,p)-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylo-propionowego w postaci substancji stałej (70% wydajności).
Wychodząc z estru etylowego (o,m,p)-(nonafluorobutanosulfonyloksy)-2-fenylopropionianu etylu, wytworzono racematy kwasów 2-arylopropionowych o wzorze I, przez reakcję sulfonianu z organicznymi stannanami, zgodnie ze sposobem opisanym przez T.N. Mitchell, Synthesis, 803, 1992 i K. Ritter, Synthesis, 735, 1993.
Opisanym powyżej sposobem wytworzono związki z poniższych przykładów.
Związki z przykładów 1-26 nie stanowią części wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Kwas 2-[3'-(izopropylo)fenylo]propionowy
Kwas ten zsyntetyzowano, wychodząc z 3'-perfluorobutanosulfonyloksy-2-fenylopropionianu etylu (7,63 mmola), który rozpuszczono w N-etylopirolidonie (30 ml). Do mieszaniny dodano bezwodPL 209 745 B1 nego LiCl (0,94 g, 22,9 mmola), trifenyloarsyny (90 mg; 0,3 mmola) i tribenzylidenoacetonodipalladu (0,173 g, 0,15 mmiola Pd). Po 5 minutach w temperaturze pokojowej dodano tributyloizopropenylocyny (2,83 g, 8,55 mmola) i roztwór mieszano przez 5 godzin w temperaturze 90°C. Po oziębieniu roztworu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono heksanem i dodano nasyconego roztworu KF. Po przesączeniu i rozdzieleniu faz, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano propionian 2-[3'-izopropenylofenylo] etylu. (K. Ritter, Synthesis, 735, 1993 i T.N. Michell, Synthesis, 803, 1992).
Do roztworu otrzymanego estru w dioksanie (5 ml) dodano 1N roztworu NaOH (5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik organiczny odparowano i mieszaninę zakwaszano do pH = 2, przez dodawanie 2N HCl aż do wytrącenia produktu, który wyodrębniono po przesączeniu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH) 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 1,8-1,6 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2
Kwas 2-[3'-alfa-etylopropenylo)fenylo]propionowy
Kwas ten zsyntetyzowano opisanym powyżej sposobem, stosując jako substancję wyjściową tributylo-(a-etylo)propenylocynę wytworzoną znanymi sposobami (K. Ritter, Synthesis, 735, 1993 i T.N. Michell, Synthesis, 803, 1992).
1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H) 7,05 (m, 2H) 5,5 (m, 1H) 3,75 (m, 1H) 1,8-1,6 (q, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (t, 3H, J = Hz).
P r z y k ł a d 3
Kwas 3-[3'-(1 -styreno)fenylo]propionowy
Kwas ten zsyntetyzowano opisanym powyżej sposobem, stosując jako substancję wyjściową tributylo-a-styrenoocynę, wytworzoną znanymi sposobami (K. Ritter, Synthesis, 735, 1993 i T.N. Michell, Synthesis, 803, 1992).
1H-NMR (CDCI3): δ 11,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 4
Kwas 2-[3'-izobutenylofenylo]propionowy
Kwas ten zsyntetyzowano opisanym powyżej sposobem, stosując jako substancję wyjściową tributyloizobutenylocynę, wytworzoną znanymi sposobami (K. Ritter, Synthesis, 735, 1993 i T.N. Michell, Synthesis, 803, 1992).
1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H) 7,05 (m, 2H) 5,5 (m, 1H) 3,75 (m, 1H) 1,45 (d, 3H, 3=1 Hz); 1,45 (s, 3H); 1,35 (s, 3H).
Jako przykład, ujawniono wytwarzanie kwasu 2-[(3'-izopropylo)fenylo]propionowego
P r z y k ł a d 5
Mieszaninę propionianu 2-[3'-(izopropenylo)fenylo]etylu, wytworzonego opisanym powyżej sposobem (1 g, 4,6 mmola), 95% alkoholu etylowego (10 ml) i 10% Pd/C (100 mg) poddawano katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym, aż do zaniku początkowych reagentów (2 godziny). Katalizator odsączono stosując Celite, przesącz odparowano i otrzymano przezroczysty olej (0,99 g, 4,5 mmola). Olej ten hydrolizowano w 1N roztworze KOH w alkoholu etylowym (10 ml) w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadzono do EtOAc (20 ml), a następnie ekstrahowano H2O (3 X 10 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH = 2 dodatkiem 2N HCl i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 2-[(3'-izopropylo)fenylo]propionowy (0,75 g; 3,6 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 10,5 (szer.s, 1H, COOH); 7,15-7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H);
1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,26 (d, 3H, J = 7 Hz).
Tym samym sposobem otrzymano następujące związki:
P r z y k ł a d 6
Kwas (R,S) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 1,8-1,6 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (t, 6H, J = 7 Hz).
PL 209 745 B1
P r z y k ł a d 7
Kwas (R,S) 3-[3'-(alfa-metylo)benzylofenylo]propionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 11,0 (szer.s, 1H, COOH) 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 8
Kwas (R,S) 2-[3'-izobutylofenylo]propionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,9 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 9
Kwas (R,S) 2-[(3'-cykloheksylometylo)fenylo]propionowy
Kwas ten zsyntetyzowano opisanym powyżej sposobem, stosując jako wyjściowe reagenty bromek cykloheksylometylocynku, reagent dostępny na rynku oraz 3-perfluorobutano-sulfonyloksy-2-fenylopropionian etylu.
1H-NMR (CDCI3): δ 10,15 (szer.s, 1H, COOH); 7,1 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H), 3,57 (q, 1H, J1 = 15 Hz, J2 = 7 Hz); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,77-1,70 (m, 4H); 1,60-1,45 (d, 3H, J = 7 Hz + m, 1H); 1,30-1,10 (m, 4H); 1,08-0,90 (m, 2H).
Następnie, każdy z racematów kwasów o wzorze ^)-Arb-C(CH3)H-CO2H przeprowadzono w enancjomer R przez stereospecyficzne wytworzenie odpowiedniego estru, stosując R-pantolakton (przez wyjściowy keten), zgodnie ze sposobem opisanym przez A.G. Myers i in., J. Am. Chem, Associates, 119, 6496, 1997 i R.D. Larsen i in., J. Am. Chem. Associates, 111, 7650, 1989.
W ten sposób wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 10
Kwas (R)-2-[(3'-izopropylo)fenylo]propionowy
[a]D = -23 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH) 7,15-7,10 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H);
1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 11
Kwas (R)-2-[3'-(1-etylopropylo)fenylo]propionowy
[a]D = -29 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCI3): δ 10,25 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 1,8-1,6 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,78 (t, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 12
Kwas (R) 2-[3'-izobutylofenylo]propionowy
[a]D = -35 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,9 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 13
Kwas (R),(R'S')-3-[(3' -a-metylo)benzylofenylo]propionowy
[a]D = -49 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCI3): δ 11,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H);
1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Opisanym powyżej sposobem stereospecyficznego wytwarzania, ale stosując S-pantolakton, otrzymano enancjomery S:
P r z y k ł a d 14
Kwas (S)-2-[(3'-izopropylo)fenylolpropionowy
[a]D = +24,2 (c = 0,5; CH2CI2) 1H-NMR (CDCI3): δ 10,1 (szer.s, 1H, COOH); 7,12-7,07 (m, 4H); 3,64 (m, 1H); 2,91 (m, 1H);
1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,30 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 15
Kwas (R),(R',S')-2-[(3' -a-hydroksybenzylo)fenylo]propionowy
Do roztworu R(-)-ketoprofenu (0,254 g, 1 mmola) w alkoholu etylowym (5 ml) dodano trietyloaminy (0,12 g, 1 mmol) i katalizatora (5% Pd/C, 0,025 g). Mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 godziny. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie na placku Celite, przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono na kolumnie do chromatografii. Otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (85% wydajności).
[a]D = -45,7 (c = 1; CHCI3)
PL 209 745 B1 1H-NMR (CDCI3): δ 7,41-7,3 (m, 3H) 7,31-7,14 (m, 6H) 5,75 (s, 1H); 4,02 (szer. s, 1H, OH); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Sposobem opisanym w przykładzie 15, wychodząc z kwasu (R,S)-2-[(3'-acetylo)fenylo]propionowego, otrzymano następujący związek:
P r z y k ł a d 16
Kwas (R,S),(R,S) 2-[3'-(alfa-hydroksyetylo)fenylo]propionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 7,40-7,15 (m, 4H) 4,90 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,78 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,55 (m, 6H).
P r z y k ł a d 17
Kwas (R), (R'S')-2-[3' -a-hydroksy-a-metylobenzylo)fenylo]propionowy
Do roztworu estru metylowego R(-)-ketoprofenu (0,269, 1 g) w eterze etylowym (10 ml) dodano 3,0 M roztworu bromku metylomagnezu w eterze etylowym (2 mmole). Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny fazę organiczną przemyto 5% roztworem NaH2PO4 (2 x 10 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość ponownie rozpuszczono w mieszaninie MeOH/1N NaOH, 1:1 (5 ml) i roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod próżnią i wodny roztwór zakwaszono do pH = 2. Wytrącony osad przesączono i przemyto wodą. Otrzymano kwas (R), (R',S')-2-[3'-a-hydroksy-a-metylobenzylo)fenylo]propionowy w postaci białego proszku.
[a]o = -45,3 (c = 1; CHCI3) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,41-7,3 (m, 3H) 7,31-7,14 (m, 6H) 4,02 (szer.s, 1H, OH); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
Wytwarzanie kwasu (R,S) 2-[2'-(2,6-dichlorofenylo)aminofenylopropionowego (Przykład 18), kwasu (R) 2-[2'-(2,6-dichlorofenylo)aminofenylo]propionowego (Przykład 19) i kwasu (S) 2-[2'-(2,6-dichlorofenylo)aminofenylo]propionowego
P r z y k ł a d 20
Związek wytworzono jako mieszaninę racemiczną, sposobem opisanym przez JR Geigy; patent GB 1.132,318 (30.10.1968). Rozdzielenie optyczne, w wyniku którego uzyskano związki z przykładów 19 i 20, prowadzono przez przeprowadzenie w sól, stosując R(+)-N-metylobenzyloaminę, zgodnie ze sposobem opisanym przez Akguen i in. w Arzneim. Forsch. 19'96, 46:9 891-894.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie kwasu (R,S)-(2-(3'-benzylo)fenylopropionowego
1. 2-bromofenylooctan metylu
Do roztworu kwasu 2-bromofenylooctowego (2 g; 9,30 mmola) w alkoholu metylowym (10 ml) dodano katalityczną ilość stężonego H2SO4 (3 krople), roztwór mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie rozpuszczalnik odparowano. Resztkowy olej wprowadzono do eteru etylowego (10 ml), po czym fazę organiczną przemyto H2O (3 x 10 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując 2,12 g estru metylowego w postaci przezroczystego oleju.
Wydajność: ilościowa 1H-NMR (CDCI3): δ 7,60 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,28-7,20 (m, 2H); 7,1-7,0 (m, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,72 (s, 3H).
2. 2-(2'-)bromofenylopropionian metylu
Do roztworu diizopropyloaminy (1,66 ml; 11,8 mmola) w bezwodnym THF (30 ml), utrzymywanego pod strumieniem Ar i oziębionego do temperatury -10°C, wkroplono roztwór n-butylolitu w n-heksanie (1,6M; 7,4 ml; 11,8 mmola); roztwór ten dodawano w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze -4°C przez 30 minut, po czym dodano 2-bromofenylooctanu metylu (1,9 g, 8,30 mmola) w bezwodnym THF (8 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę oziębiono znowu do temperatury -2°C i dodano jodku metylu (0,81 ml; 12,75 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, aż do zaniku wyjściowego produktu. THF odparowano do suchości, pozostałość wprowadzono do CHCI3 (10 ml) i przemyto 1N HCl (3 x 10 ml), a następnie nasyconym roztworem NaCl (2 x 10 ml), po czym zakwaszono stosując Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną ciemnoczerwoną oleistą pozostałość (1,95 g; 8,02 mmola) o czystości wystarczającej do stosowania w następnych etapach. Wydajność: 96% 1H-NMR (CDCI3): δ 7,60 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,30-7,26 (m, 2H); 7,2-7,15 (m, 1H); 4,25 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,75 (s, 3H); 1,75 (d, 3H, J = 7 Hz).
PL 209 745 B1
3. 2-(2'-)benzylofenylopropionian metylu
Do kolby pod Ar wprowadzono sproszkowany cynk (2,412 g; 36,9 mmola). Kolbę oziębiono do temperatury 0-4°C w łaźni lodowo-wodnej, a następnie powoli wkroplono bromek benzylu (2,109 g; 12,3 mmola) w bezwodnym THF (10 ml). Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny, aż do zaniku wyjściowego produktu. Równolegle, do innej kolby pod Ar wprowadzono tetrakis(trifenylofosfino)pallad (410 g; 0,35 mmola) i 2-(2'-bromofenylo)propionian metylu (1,9 g; 7,8 mmola). Dodano wcześniej przygotowanego roztworu organicznej cyny i po zakończeniu wkraplania roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono 0,1 N HCl (10 ml) i dodano eteru etylowego (15 ml). Całość mieszano aż rozdzieliły się dwie fazy i fazę wodną ponownie ekstrahowano eterem etylowym (3 x 15 ml), a połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano woskowatą pozostałość, którą rozcierano z eterem izopropylowym przez noc, po czym wysuszono pod próżnią i uzyskano 2-(2'-benzylofenylo)propionian metylu w postaci białej substancji stałej (1,52 g; 6 mmoli).
Wydajność: 77%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,50-7,25 (m, 5H) 7,24-7,15 (m, 2H) 7,10-7,05 (m, 2H); 4,25 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,15 (s, 2H); 3,75 (s, 3H) 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
4. Kwas (R,S) 2-(2'-benzylofenylo)propionowy
2-(2'-benzyIofenyIo)propionian metyIu (1,5 g; 5,9 mmoIa) rozpuszczono w aIkohoIu metyIowym (5 mI). Do roztworu dodano 1M NaOH (7,1 ml) i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie alkohol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadzono do wody. pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 1 dodatkiem 1N HCI, po czym ekstrahowano eterem etyIowym (3x5 mI). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując kwas (R,S) 2-(2'-benzyIofenyIo)propionowy (1,06 g; 4,42 mmola) w postaci klarownego żółtego oleju.
Wydajność: 75%.
1H-NMR (CDCI3): δ 9,25 (szer.s, 1H, COOH) 7,55-7,35 (m, 5H); 7,24-7,15 (m, 2H) 7,10-7,05 (m, 2H); 4,25 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,15 (s, 2H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
Tym samym sposobem wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 22
Kwas (R,S) 2-[2'-[2-chIoro)benzyIo]fenyIopropionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 10,0 (szer.s, 1H, COOH); 7,40-7,35 (m, 1H); 7,34-7,25 (m, 3H); 7,20-7,15 (m, 2H); 7,10-7,00 (m, 1H); 6,95-6,80 (m, 1H) 4,20 (q, 1H, J = 7 Hz); 4,12 (s, 2H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 23
Kwas (R,S) 2-[2'-(2,6-dichIoro)benzyIo]fenyIopropionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 9,55 (szer.s, 1H, COOH) 7,40-7,30 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,27-7,15 (m, 4H) 6,70-6,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 4,27 (s, 2H); 4,15 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie kwasu (R,S) 2-(2'-fenoksy)fenyIopropionowy
1. 2-(2-hydroksy)fenylopropionian metylu
Do roztworu kwasu 2-(2'-hydroksy)fenyIopropionowego (2g; 12 mmoli) (wytworzonego sposobami znanymi z literatury) w alkoholu metylowym (10 ml) dodano katalityczną ilość stężonego H2SO4 (3 krople) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano i resztkowy olej wprowadzono do eteru etylowego (10 ml). Fazę organiczną przemyto H2O (3 x 10 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując 2,17 g (12 mmoli) estru metylowego w postaci przezroczystego oleju.
Wydajność ilościowa.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,30-7,26 (m, 2H) 7,2-7,15 (m, 1H) 6,75 (d, 1H, J = 7 Hz); 5,55 (szer.s, 1H, OH); 4,15 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,70 (s, 3H); 1,75 (d, 3H, J = 7 Hz).
2. 2-[2'-(2-chloro)fenoksy]fenylopropionian metylu
2-(2'-hydroksy)fenylopropionian metylu (2 g; 11,1 mmola) rozpuszczono w CHCI3 (60 ml). Kolejno dodano kwasu 2-chlorofenyloborowego (7,71 g; 49,3 mmola), octanu miedzi (3,24 g;
17,82 mmola) i trietyloaminy (7,7 ml; 5,54 mmola). Tak otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, aż do zaniku produktu wyjściowego. Po oziębieniu do temperatury pokojowej sole przesączono przez wkładkę Celite, przesącz przemyto 2N HCl (3 x 50 ml) i nasycoPL 209 745 B1 nym roztworem NaCl (2 x 35 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciemną oleistą pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: CHCI3/CH3OH, 9:1). Odzyskano 2-[2'-(2-chloro)fenoksy]fenylopropionian metylu (1,38 g; 5 mmoli) w postaci przezroczystego oleju.
Wydajność: 45%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45-7,22 (m, 4H) 7,15-7,08 (m, 2H) 7,05-6,95 (m, 2H); 6,92-6,88 (m, 1H); 4,28 (q, 1H, J= 7 Hz); 3,85 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
3. Kwas (R,S) 2-[2'-(2-chloro)fenoksy]fenylopropionowy
2-[2'-(2-chloro)fenoksy]fenylopropionian metylu (1,3 g; 4,7 mmola) rozpuszczono w dioksanie (15 ml). Do roztworu dodano 1M NaOH (4,7 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadzono do wody. pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 1 dodatkiem stężonego H2SO4 i ekstrahowano CHCI3 (3x5 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano kwas (R,S) 2-[2'-(2-chloro)fenoksy]fenylopropionowy (1,18 g; 4,5 mmola) w postaci czystej żółtej woskowatej substancji stałej.
Wydajność: 96%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45-7,22 (m, 4H); 7,15-7,08 (m, 2H); 7,05-6,95 (m, 2H); 6,92-6,88 (m, 1H) 3,95 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
Tym samym sposobem wytworzono następujący związek:
P r z y k ł a d 25
Kwas (R,S) 2-[2'-(2,6-dichloro)fenoksy]fenylopropionowy 1H-NMR (CDCI3): δ 9,40 (szer.s, 1H, COOH) 7,40-7,30 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,27-7,15 (m, 4H) 6,70-6,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 3,90 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie kwasu 2-(3-metyloindan-5-ylo)propionowego
Żądany kwas zsyntetyzowano sposobami znanymi z literatury, wychodząc z 6-metoksy-1-indanonu (reagent dostępny na rynku). Konkretnie, 6-metoksy-1-indanon poddano reakcji Wittiga (wydajność: 80%) z ilidem bromku trifenylofosfoniowego i otrzymano pochodną esometylenową, którą przez katalityczne uwodornienie (H2/5% Pd, ciśnienie atmosferyczne; wydajność: 95%) zredukowano do pochodnej metyloindanoilowej. Przez działanie BBr3 odblokowano grupę fenolową substratu (wydajność >95%). Na produkt przejściowy działano bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i otrzymany odpowiedni trifluorometanosulfonian (wydajność: 80%) poddano reakcji sieciowanego sprzęgania (opisana uprzednio reakcja Stille'a) z 2-tributylostannyloakrylanem metylu. Reakcja przebiegała z dobrą wydajnością (40%) i tak otrzymany przejściowy związek 2-metoksykarbonyloizopropen-2-ylowy poddano katalitycznemu uwodornieniu w celu zredukowania podwójnego wiązania, a następnie zmydleniu w znanych warunkach, stosując KOH/EtOH, i otrzymano kwas 2-(3-metyloindan-5-ylo)propanowy z wysoką wydajnością.
Wydajność: 90%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,15-7,05 (m, 3H) 3,75 (m, 1H) 3,15 (m, 1H); 2,95-2,70 (m, 2H) 2,32 (m, 1H) 1,78-1, 58 (m, 1H) 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ogólny sposób syntezy kwasów (S) i (R)-2-[(4'-arylo/alkilosulfonyloamino)fenylo]propionowych o wzorze la
Dwa enancjomery dostępnego na rynku reagenta, kwasu 2-(4'-nitrofenylo)propionowego, rozdzielono przez krystalizację odpowiednich soli S-(-) lub R-(+)-a-fenyloetyloamoniowych w roztworze w etanolu, jak opisali H. Akgun i in., w Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46(11), Nr 9, 891-894 (1996).
Kwas (S)-2-(4'-nitrofenylo)propionowy
[a]D = +43,9° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,15 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,95 (szer.s, 1H, COOH); 3,78 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz).
Kwas (R)-2-(4'-nitrofenylo)propionowy
[a] = -43,5° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,12 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,90 (szer.s, 1H, COOH); 3,81 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
PL 209 745 B1
Estry metylowe kwasów 4'-nitrofenylopropionowych
Kwas (R)-2-(4'-nitrofenylo)propionowy (4 mmola) rozpuszczono w metanolu (40 ml) i wkroplono 96% H2SO4 (0,5 ml). Wytworzony roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalniki odparowano, oleistą pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 30 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żądany produkt w postaci bladożółtego oleju.
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4'-nitrofenylo)propionowego
[a]D = -48,3° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 8,12 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 1,51 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ester metylowy kwasu (S)-2-(4'-nitrofenylo)propionowego
[a]D = +49° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR δ 8,11 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,78 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 1,51 (d, 3H, J= 7 Hz). Estry metylowe kwasu (S) i (R)-2-(4'-aminofenylo)propionowego
Obydwa związki wytworzono przez redukcję grupy nitrowej, jak opisali S. Ram i in., Tetrahedron Lett., 25, 3415 (1984) i A.G.M. Barrett i in., Tetrahedron Lett., 29, 5733 (1988).
Ester metylowy kwasu (S)-2-(4'-aminofenylo)propionowego
[a]D = +16,5° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,45 (d, 2H, J =7 Hz); 3,81 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 1,62 (d, 3H, J=7Hz).
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4'-aminofenylo)propionowego
[a]D = -17,1° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,81 (m, 1H); 3,66 (s, 3H);
1.65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Kwasy (R)-[(4'-arylo/alkilosulfonyloamino)fenylo1propionowe
Do roztworu opisanego powyżej estru metylowego kwasu (R)-2-(4'-aminofenylo)propionowego (10 mmola) w acetonie (20 ml), dodano suchej pirydyny (15 mmoli) lub równoważnej organicznej/nieorganicznej zasady i chlorku arylosulfonylu (lub alkilosulfonylu (10 mmoli) i wytworzony roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i oleistą pozostałość rozpuszczono w CHCI3 (30 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 30 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Produkt poddano obróbce w eterze izopropylowym w temperaturze pokojowej przez noc i po przesączeniu osadu pod próżnią otrzymano żądany czysty produkt w postaci substancji stałej.
Do roztworu estru metylowego (6 mmoli) w CH3OH (25 ml) dodano 2N roztworu NaOH (12 mmoli) i wytworzoną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. CH3OH odparowano i warstwę wodną zakwaszono do pH = 2 przez wkroplenie 12N HCl. W celu rozdzielenia dwóch faz dodano octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą (3 x 20 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt poddano obróbce w heksanie w temperaturze pokojowej przez noc i po przesączeniu osadu pod próżnią wyodrębniono czysty produkt w postaci substancji stałej (wydajność: 75%-100%).
Opisanym powyżej sposobem zsyntetyzowano następujące związki:
P r z y k ł a d 27
Kwas (R)-2-(4'-(benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy
[a]D = -56,5° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 9,40 (szer.s, 1H, SO2NH); 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,30 (m, 3H); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,45 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 28
Kwas (R) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy
[a]D = -124,3° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,48 (szer.s, 1H, SO.-NH); 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,55 (szer.s, 1H, SO.-NH); 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,00 (s, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 29
Kwas (R) 2-[4'-(2''-propano) sulfonyloamino)fenylopropionowy
[a]D = -110° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,21 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,20 (szer.s, 1H, SO2NH);
3.65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,23 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,30 (d, 6H, J = 7 Hz).
PL 209 745 B1
P r z y k ł a d 30
Kwas (R) 2-[4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy
[a]D = -84,5° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25-7,05 (m, 4H); 7,00 (szer.s, 1H, SO2NH); 3,60 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 31
Kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy
[a]D = -47° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,53 (m, 5H); 7,31 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,15 (szer.s, 1H, SO.-NH); 7,02 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,65 (s, 2H); 3,80 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 32
Kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy
[a]D = -81,5° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,40 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,95 (m, 2H + SO2NH); 3,55 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 33
Kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzylosulfonyloamino]fenylopropionowy
Wytwarzanie chlorku 2-etylobenzenosulfonylu
Odpowiedni kwas sulfonowy wytworzono wychodząc z dostępnego na rynku 2-etylobenzenotiolu, jak opisali W.S. Trahanovsky, „Oxidation in Organic Chemistry, Vol. 5-D, 201-203, Academic Press, Inc. (Londyn), 1982. Na kwas sulfonowy działano nadmiarem chlorku tionylu i otrzymano chlorek 2-etylobenzenosulfonylu, wystarczająco czysty do stosowania w reakcji kondensacji z estrem metylowym kwasu R (-)-2-(4'-aminofenylo)propionowego.
[a]D = -95° [c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCl3): δ 9,30 (szer.s, 1H, SO2NH); 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,25 (m, 4H); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,41 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,70 (q, 2H, J = 8 Hz); 1,42 (d, 3H, J = 8 Hz); 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 34
Kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy
[a]D = -110° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,54 (szer.s, 2H, NSO2NH2); 6,98 (m, 2H + SO.-NH); 3,57 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,30 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ogólny sposób syntezy kwasów (S) i (R)-2-[(4'-arylo/alkilosulfonyloksy)fenylolpropionowych o wzorze la
Dwa enancjomery dostępnego na rynku reagenta, kwasu 2-(4'-hydroksyfenylo)propionowego, rozdzielono przez krystalizację odpowiednich soli S(-) lub R(+)-a-fenyloetyloamoniowych w roztworze etanolu, jak opisali H. Akgun i in., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46(11), Nr 9, 891-894 (1996).
Kwas (S)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowy
[a]D = +12° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,31 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,25 (szer.s, 1H, OH); 3,80 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz).
Kwas (R)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowy
[a]D = -12,5° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,07 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,35 (szer.s, 1H, OH); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
Estry metylowe kwasu (R) i (S)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowego
Kwas (2R)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowy (4 mmole) Rozpuszczono w CH3OH (40 ml) i wkroplono stężony H2SO4 (0,5 ml). Otrzymany roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalniki odparowano i oleistą pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, a fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x 30 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żądany produkt w postaci bladożółtego oleju.
Ester metylowy kwasu (R)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowego
[a]D = -78° (c = 2; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,40 (szer.s, 1H, OH); 3,70 (m, 4H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz).
PL 209 745 B1
Kwasy (R) 2-[(4'-arylo/alkilosulfonyloksy)fenylo]propionowe
Mieszaninę opisanego powyżej estru metylowego kwasu (2R)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowego (2 mmole) i chlorku arylosulfonylu (lub alkilosulfonylu) (2 mmole) w suchej pirydynie (1 ml), lub w obecności równoważnej organicznej/nieorganicznej zasady, ogrzewano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano do 1N HCl (5 ml) i wodny roztwór ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Zebrane ekstrakty organiczne przemyto 1N roztworem NaOH (2 x 10 ml), wysuszono nad Na2SO4, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surową pozostałość wystarczająco czystą do stosowania w następnym etapie (wydajność 80-92%).
Mieszaninę surowego estru metylowego (1,85 mmola), lodowatego kwasu octowego (2,5 ml) i 37% HCl (0,5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Wszystkie rozpuszczalniki odparowano i oleistą pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (5 ml). Fazę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH (2 x 5 ml) i wodą (2 x 10 ml), wysuszono nad Na2SO4, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymano czyste kwasy (2R) arylo (lub alkilo) sulfonyloksyfenylopropionowe z wydajnością ilościową.
Opisanym powyżej sposobem zsyntetyzowano następujące związki:
P r z y k ł a d 35
Kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy
[a]D = -66,2° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,57 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 36
Kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy
[a]D = -84,6° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,50 (m, 5H); 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,53 (s, 2H); 3,77 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 37
Kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy
[a]D = -28,5° (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,82 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,51 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 38
Kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy]fenylopropionowy
[a]D = -42,8° (c = 1; CH3OH);
1H-NMR (CDCl,): δ 7,41 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,82 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,45 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,52 (m, 9H).
P r z y k ł a d 39
Kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy
[a]D = -43° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,44 (m, 2H) 7,20 (m, 1H); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,52 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,38 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 40
Kwas (R) 2-i4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksylfenylopropionowy
Wytwarzanie chlorku 2-etylobenzenosulfonylu
Odpowiedni kwas sulfonowy wytworzono wychodząc z dostępnego na rynku 2-etylo benzenotiolu, jak opisali W.S. Trahanovsky, „Oxidation in Organic Chemistry, Vol. 5-D, 201-203, Academic Press, Inc. (Londyn), 1982. Na kwas sulfonowy działano nadmiarem chlorku tionylu i otrzymano chlorek 2-etylo-benzenosulfonylu, wystarczająco czysty do stosowania w reakcji kondensacji z estrem metylowym kwasu R(-)-2-(4'-hydroksyfenylo)propionowego.
[a]D = -104° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,25 (m, 4H); 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,44 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,71 (q, 2H, J = 8 Hz); 1,45 (d, 3H, J = 8 Hz); 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 41
Kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy
[a]D = -91,5° (c = 1; absolutny EtOH);
PL 209 745 B1 1H-NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,84 (szer.s, 2H, NSO2NH2); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,61 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz).
Sposób syntezy kwasów (S) i (R)-1-[(4'-arylo/alkilosulfonylometylo)fenylo]propionowych o wzorze la
P r z y k ł a d 42
Kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy
Związek tytułowy wytworzono metodą syntezy wieloetapowej wychodząc z dostępnego na rynku kwasu (R)-2-fenylopropionowego. Zgodnie ze sposobem opisanym w EP 0 889 020 (Przykład 2), kwas (R)-[(4'-chlorometylo)fenylo]propionowy wytworzono z dobrą wydajnością. Kwas przeprowadzono w ester metylowy znanym sposobem i ester ten dodano do oziębionej mieszaniny benzenotiol/tert-butanolan potasu/18-korona-6 (1:1,1:0,95), mieszaninę pozostawiono na noc i po zwykłej obróbce (przemywanie wodą, suszenie nad Na2SO4 i odparowanie rozpuszczalnika) wyodrębniono czystą pochodną benzenotiometylową, którą stosowano w następnym etapie utleniania. Utlenianie do odpowiedniego sulfonu prowadzono stosując 2 równoważniki kwasu 3-chloronadbenzoesowego, a następnie na produkt działano mieszaniną NaOH/dioksan w temperaturze pokojowej i wyodrębniono żądany produkt z dobrą wydajnością (65% wychodząc z kwasu (R)-[(4'-chlorometylo)fenylo]propionowego).
[a]D = -125° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (m, 2H); 7,44-7,20 (m, 3H); 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,72 (s, 2H); 3,55 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 43
Kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy
Odpowiedni kwas (R)-2-[(4'-tiometylo)fenylo]propionowy otrzymano z wysoką wydajnością (85%) sposobem opisanymi w patencie USA nr 5,245,039 (14/09/1993), wychodząc z estru metylowego kwasu (R)-[(4'-chlorometylo)fenylo]propionowego. Na tiolan (wytworzony „in situ” z 1 równoważnika tert-butanolanu potasu) działano dostępnym na rynku jodkiem trifluorometylu i otrzymano pochodną trifluorometanotiometylową. Po utlenieniu do pochodnej sulfonowej (przez działanie 2 równoważnikami kwasu 3-chloronadbenzoesowego), a następnie po hydrolizie estru z zastosowaniem mieszaniny NaOH/dioksan w temperaturze pokojowej, wyodrębniono żądany produkt z dobrą wydajnością końcową (47% wychodząc z kwasu (R)-2-[(4'-chlorometylo)fenylo]propionowego).
[a]D = -86° (c = 1; absolutny EtOH);
1H-NMR (CDCI3): δ 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (s, 2H); 3,51 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz).
Lista wzorów związków opisanych w przykładach
Przykład Wzór strukturalny Przykład Wzór strukturalny
1 Λ PT XCOOH 2 AA 'COOH
U
3 ιίΎ γΑ '^COOH 4 ΥϊΥ '''GOCH
1 u
5 Λ P ''COOH 6 Άσ k COOH
7 Γτ (Ar ^COOH 8 ΎΑΑί Λ ΧΟΟΗ
w 1 U
9 Π j Ai 'COOH 10 Aat I COOH
A u
PL 209 745 B1 (ciąg dalszy
Przykład Wzór strukturalny Przykład Wzór strukturalny
11 U 12 Y^^I^COO H
13 u u 14
15 1 [ Ϊ ' C OO B u u 16 OH Η^ν\Α,Λ | J 'COOH
17 HO CH, 1 OC -- 18 fyllErt CU.>^,CI u
19 ,-¼¼ CUCH 'Άκ cx J.^a 20 .y^y^cooH ck--ri>\'ci
21 22 yy^cooH X
23 xr 24 (T^T^COOH CA ό
25 cć““ 26 ΑγΑυ™ 1-0
27 o o rr^r^^cooH ΐ'/? | i 0-W 28 0 0 (i^f^^COOH \V^ 1 1
29 vj iY^COOH 30 V jY^COOB cr/Y·^
PL 209 745 B1 (cząg dalszy)
Przykład Wzór strukturalny Przykład Wzór strukturalny
31 Q ,0 rP^i 0-AJ Po</04 32 <A, P Ύοον
33 ν Pt j 'ΧοΟΗ 34 ν X h3n '>fA '/ 'COOH
35 r COOH 36 Akt o 0 pp x^ĆOOh
c o '0
37 V i 7 γΆρ Ά I COOH 38 y.t P 'COOH
\
39 v O cP λ COOH 40 W (i COOH
_ /X W Λ
41 xo 1 COOH 42 X. u σ SCOOH
43 o P rpk A X J '''COOH
Zastrzeżenia patentowe

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycje farmaceutyczne do stosowania w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń tkanek w stanach patologicznych charakteryzujących się zaostrzoną rekrutacją neutrofilów polimorfojądrzastych (PMN) w miejscu zapalnym, które jako składnik aktywny zawierają kwas (R,S)-2-arylo-propionowy o wzorze (I) lub jego pojedyncze enancjomery (R) lub (S):
    albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,
    PL 209 745 B1 w którym to wzorze:
    Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony przez:
    - grupę w pozycji 3 (meta) wybraną z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony C1-C5 alkil, C2-C5 alkenyl lub C2-C5-alkinyl ewentualnie podstawiony przez C1-C5 alkoksykarbonyl, podstawiony lub niepodstawiony fenyl, liniowy lub rozgałęziony C1-C5 hydroksyalkil, arylohydroksymetyl, albo
    - grupę w pozycji 4 (para) wybraną z grupy obejmującej C1-C5 acyloksyl, podstawiony lub niepodstawiony benzoiloksyl, C1-C5 sulfonyloksyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonyloksyl, grupę C1-C5 alkanosulfonyloaminową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzenosulfonyloaminową, C1-C5 alkanosulfonylometyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonylometyl , C3-C6 cykloalkil; 2-furyl, 3-tetrahydrofuryl; 2-tiofenyl; 2-tetrahydrotiofenyl, albo grupę C1-C8 (alkanoiIo-, cykloalkanoilo-, aryloalkanoilo)-C1-C5-alkiloaminową; albo
    - grupę w pozycji 2 (orto) wybraną z grupy obejmującej podstawiony lub niepodstawiony fenylometyl, podstawiony lub niepodstawiony fenyloksyl, podstawioną lub niepodstawioną grupę fenyloaminową, przy czym podstawniki grupy fenylowej są wybrane spośród C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chloru, fluoru i trifluorometylu;
    w której związki o wzorze (I) mają aktywność hamowania chemotaksji PMN i degranulacji wywołanej przez IL-8, a jednocześnie nie wykazują aktywności hamowania COX.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do zapobiegania i leczenia stanów patologicznych wybranych spośród łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, czerniaka, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD), pęcherzycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, idiopatycznego zwłóknienia, zapalenia kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania uszkodzeniom spowodowanym przez niedokrwienie i reperfuzję.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że grupa C1-C8 (alkanoilo-, cykloalkanoilo-, aryloalkanoilo)C1-C5 alkiloaminowa jest wybrana spośród grup acetylo-N-metyloaminowej i piwaloilo-N-etyloaminowej.
  4. 4. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że Ar oznacza:
    - pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 3 grupą wybraną spośród następujących: izoprop-1-en-1-yl, etyl, izopropyl, pent-2-en-3-yl, pent-3-yl, 1-fenylo-etylen-1-yl, a-metylobenzyl, a-hydroksybenzyl, a-hydroksyetyl, a-hydroksypropyl;
    albo Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 4 grupą wybraną spośród następujących: trifluorometanosulfonyloksyl, 2-propanosulfonyloksyl, benzylosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl, 2'-etylobenzenosulfonyloksyl, 2'-chlorobenzenosulfonyloksyl, grupę metanosulfonyloaminową, grupę trifluorometanosulfonyloaminową, grupę 2-propanosulfonyloaminową, grupę benzylosulfonyloaminową, grupę benzenosulfonyloaminową, grupę 2'-etylobenzenosulfonyloaminową, aminosulfonylometyl, grupę 2'-chlorobenzenosulfonyloaminową, trifluorometanosulfonylometyl, benzenosulfonylometyl, aminosulfonyloksyl, grupę aminosulfonyloaminową;
    albo Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 2 grupą wybraną spośród następujących: 2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenyl, 2-(2,6-dichlorofenyloamino)-5-chlorofenyl, 2-(2,6-dichloro-3-metylofenyloamino)fenyl, 2-(3-trifluorometylofenyloamino)fenyl, 2-(2,6-dichlorofenoksy)fenyl, 2-(2-chlorofenoksy)fenyl, 2-(2,6-dichlorobenzylo)fenyl, 2-(2-chlorobenzylo)fenyl.
  5. 5. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1-4, wybrane, znamienna tym, że zawiera spośród następujących związków:
    kwas (R,S) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy, kwas (R) 2-[3'-(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy, kwas (S) 2-[3(alfa-etylopropylo)fenylo]propionowy, kwas 2-[3'-(alfa-hydroksyetylo)fenylo]propionowy oraz jego pojedyncze diastereoizomery, kwas 2-[3'-(alfa-hydroksypropylo)fenylo]propionowy oraz jego pojedyncze diastereoizomery, kwas (R,S) 2-[3'-izopropylofenylo]propionowy, kwas (R) 2-[3'-izopropylofenylo]propionowy, kwas (S) 2-[3'-izopropylofenylo]propionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy,
    PL 209 745 B1 kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro) fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-{4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy.
  6. 6. Kwasy (R,S)-2-arylo-propionowe o wzorze (la) oraz ich pojedyncze enancjomery (R) i (S), lub farmaceutycznie dopuszczalne sole w którym to wzorze Ar oznacza pierścień fenylowy podstawiony w pozycji 4 (para) grupą wybraną z grupy obejmującej C1-C5 sulfonyloksyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonyloksyl, grupę C1-C5 alkanosulfonyloaminową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzenosulfonyloaminową, C1-C5-alkanosulfonylometyl, podstawiony lub niepodstawiony benzenosulfonylometyl.
  7. 7. Związki według zastrz. 6, wybrane z grupy obejmującej:
    kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro)fenylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy,
    PL 209 745 B1 kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloksy)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-metanosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-propano)sulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-etylo)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (S) 2-[4'-(2-chloro)benzenosulfonyloamino]fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzylosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-aminosulfonyloamino)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (R) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy, kwas (S) 2-(4'-benzenosulfonylometylo)fenylopropionowy.
  8. 8. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 6, w których Ar oznacza C1-C5 sulfonyloksyfenyl lub benzenosulfonyloksyfenyl, znamienny tym, że obejmuje reakcję estrów kwasów 4-hydroksyfenylopropionowych z odpowiednimi chlorkami C1-C5 sulfonylu lub chlorkami benzenosulfonylu w obecności odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady.
  9. 9. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 6, w których Ar oznacza C1-C5-sulfonyloaminofenyl lub benzenosulfonyloaminofenyl, znamienny tym, że obejmuje reakcję estrów kwasów 4-aminofenylopropionowych z odpowiednimi chlorkami C1-C5-sulfonylu lub chlorkami benzenosulfonylu w obecności odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady.
  10. 10. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 6, w których Ar oznacza C1-C5-sulfonylometylofenyl lub benzenosulfonylometylofenyl, znamienny tym, że obejmuje reakcję estrów kwasów 4-chlorometylofenylopropionowych z odpowiednimi C1-C5-tiolanami lub benzenotiolanami w obecności odpowiedniej organicznej lub nieorganicznej zasady.
PL370585A 2001-11-20 2002-11-19 Kompozycje farmaceutyczne zawierające podstawione kwasy 2-arylo-propionowe, nowa klasa podstawionych kwasów 2-arylo-propionowych i sposoby wytwarzania tych kwasów PL209745B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002434A ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2001-11-20 Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370585A1 PL370585A1 (pl) 2005-05-30
PL209745B1 true PL209745B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=27638512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370585A PL209745B1 (pl) 2001-11-20 2002-11-19 Kompozycje farmaceutyczne zawierające podstawione kwasy 2-arylo-propionowe, nowa klasa podstawionych kwasów 2-arylo-propionowych i sposoby wytwarzania tych kwasów

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8063242B2 (pl)
EP (2) EP2229942B1 (pl)
JP (1) JP4549674B2 (pl)
KR (2) KR101015003B1 (pl)
CN (1) CN100376242C (pl)
AT (1) ATE447401T1 (pl)
AU (1) AU2002352052B2 (pl)
BR (1) BRPI0214322B1 (pl)
CA (1) CA2465375C (pl)
DE (1) DE60234272D1 (pl)
DK (2) DK2229942T3 (pl)
ES (2) ES2333943T3 (pl)
HK (1) HK1075014A1 (pl)
HU (1) HU229077B1 (pl)
IL (2) IL161767A0 (pl)
IT (1) ITMI20012434A1 (pl)
MX (1) MXPA04004744A (pl)
NO (1) NO334286B1 (pl)
NZ (1) NZ532705A (pl)
PL (1) PL209745B1 (pl)
PT (2) PT2229942E (pl)
RU (1) RU2317075C2 (pl)
SI (1) SI1455773T1 (pl)
WO (1) WO2003043625A1 (pl)
ZA (1) ZA200403436B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ME01763B (me) * 2004-03-23 2010-10-31 Dompe Farm Spa Derivati 2-fenilpropionske kiseline i farmaceutske smeše koje ih sadrže
ES2433095T3 (es) * 2006-05-18 2013-12-09 Dompe' S.P.A. (2R)-2[(4-Sulfonil)aminofenil]propanamidas y composiciones farmacéuticas que las contienen
WO2009018447A2 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 New York University Diagnostic and treatment methods for characterizing bacterial microbiota in skin conditions
CA2711807A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
EP2166006A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN101416961B (zh) * 2008-11-21 2012-02-15 合肥金科生物医药科技有限公司 一种苯丙酸类药物光学异构体及其制药用途
EA022445B1 (ru) 2009-05-04 2016-01-29 Прометик Байосайенсиз Инк. Замещенные ароматические соединения, композиции на их основе и их фармацевтические применения
PT2632452T (pt) * 2010-10-27 2019-01-10 Prometic Pharma Smt Ltd Compostos e composições para o tratamento do cancro
DE102011119821A1 (de) 2011-12-01 2013-06-06 Bundesdruckerei Gmbh Elektrooptisches Sicherheitselement
TWI689489B (zh) * 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
EP3174851A1 (en) * 2014-07-31 2017-06-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Management Limited Use of cxcr2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
CN108794319B (zh) * 2018-07-10 2021-01-15 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种布洛芬杂质a的制备方法
CN110038000A (zh) * 2019-04-10 2019-07-23 徐州医科大学 Dat在制备预防或治疗肠炎及相关疾病或症状的药物中的应用
CN112778167A (zh) * 2019-11-01 2021-05-11 邵阳学院 一种快速制备n-苯磺酰基氨基酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE621255A (pl)
NL137301C (pl) 1966-03-30
US3629320A (en) * 1969-04-09 1971-12-21 Geigy Chem Corp 2-(4-halo- and 4-trifluoromethylphenylsulfonamido)phenylacetic acids and esters thereof
GB1308327A (en) * 1970-04-14 1973-02-21 Reckitt & Colmann Prod Ltd Phenylalkane derivatives and processes for the preparation thereof
ES415446A1 (es) 1973-06-01 1976-02-16 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos m-benzoilfenil alcanoicos.
JPS5111748A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
JPS582934B2 (ja) 1974-07-29 1983-01-19 ニツシンセイフン カブシキガイシヤ ２−（置換アリ−ル）−プロピオン酸の製法
FR2316211A1 (fr) * 1975-07-04 1977-01-28 Dick Pierre Nouveau mode d'acces a des derives d'acides phenyl carboxyliques
JPS5283822A (en) 1976-01-01 1977-07-13 Ikeda Mohando Co Naphthylaminopheny acetic acid derivatives and salts thereof*
JPS537640A (en) 1976-07-09 1978-01-24 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Synthesis of diphenylamine derivatives
US4465855A (en) * 1978-05-23 1984-08-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
JPS58194814A (ja) 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1230752B (it) 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
US4940813A (en) * 1989-03-31 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Resolution of a carboxylic acid
US5981592A (en) * 1995-03-13 1999-11-09 Loma Linda University Medical Center Method and composition for treating cystic fibrosis
US6160018A (en) 1995-03-13 2000-12-12 Loma Linda University Medical Center Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease
US5862341A (en) 1996-07-03 1999-01-19 Net Manage, Inc. Screen identification method
IT1283649B1 (it) * 1996-08-02 1998-04-23 Dompe Spa Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine
EP1019035A4 (en) 1996-08-21 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
KR100220645B1 (ko) 1997-07-04 1999-09-15 구광시 벤젠유도체의 제조방법
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
KR20010074777A (ko) * 1998-07-27 2001-08-09 추후제출 활성제의 폐를 통한 전달
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
DE19907895A1 (de) 1999-02-24 2000-11-16 Paz Arzneimittelentwicklung Verwendung von R-Arylpropionsäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, welche durch die Hemmung der Aktivierung von NF-kB therapeutisch beeinflußt werden können
AUPP975699A0 (en) * 1999-04-14 1999-05-06 Futurepump Ltd Vacuum apparatus
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ532705A (en) 2007-05-31
IL216230A0 (en) 2011-12-29
IL216230A (en) 2014-12-31
JP2005514357A (ja) 2005-05-19
JP4549674B2 (ja) 2010-09-22
BRPI0214322B1 (pt) 2016-07-12
ES2393589T3 (es) 2012-12-26
RU2317075C2 (ru) 2008-02-20
AU2002352052B2 (en) 2008-09-04
CA2465375C (en) 2012-07-31
DE60234272D1 (de) 2009-12-17
CA2465375A1 (en) 2003-05-30
ITMI20012434A1 (it) 2003-05-20
KR20050044526A (ko) 2005-05-12
PT1455773E (pt) 2010-02-04
PL370585A1 (pl) 2005-05-30
ZA200403436B (en) 2005-07-27
HUP0600336A2 (en) 2006-08-28
EP2229942B1 (en) 2012-08-29
EP1455773A1 (en) 2004-09-15
HK1075014A1 (en) 2005-12-02
AU2002352052A1 (en) 2003-06-10
IL161767A0 (en) 2005-11-20
EP2229942A1 (en) 2010-09-22
NO334286B1 (no) 2014-01-27
WO2003043625A1 (en) 2003-05-30
CN1612729A (zh) 2005-05-04
DK1455773T3 (da) 2010-03-22
RU2004118605A (ru) 2005-05-10
BR0214322A (pt) 2004-11-03
HU229077B1 (hu) 2013-07-29
NO20042564L (no) 2004-06-18
MXPA04004744A (es) 2004-09-03
DK2229942T3 (da) 2012-11-26
ES2333943T3 (es) 2010-03-03
ATE447401T1 (de) 2009-11-15
KR101060064B1 (ko) 2011-08-29
US20050038119A1 (en) 2005-02-17
US8063242B2 (en) 2011-11-22
EP1455773B1 (en) 2009-11-04
KR101015003B1 (ko) 2011-02-16
PT2229942E (pt) 2012-12-04
SI1455773T1 (sl) 2010-01-29
KR20100099342A (ko) 2010-09-10
CN100376242C (zh) 2008-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209745B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne zawierające podstawione kwasy 2-arylo-propionowe, nowa klasa podstawionych kwasów 2-arylo-propionowych i sposoby wytwarzania tych kwasów
AU2001244125B2 (en) Amides, useful in the inhibition of IL-8-induced chemotaxis of neutrophils
DE69904852T2 (de) N-(2-aryl-propionyl)sulfonamide und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
AU2011201305B2 (en) 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1606248B1 (en) Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2003289993B8 (en) Chiral arylketones in the treatment of neutrophil-dependent inflammatory diseases
JP2008506680A (ja) ピラゾリン誘導体、それを得るための方法および治療薬としてのその使用
MXPA01003987A (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification