KR900002658B1 - 푸릴옥사졸일 아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

푸릴옥사졸일 아세트산 유도체의 제조방법
본 발명은푸릴옥사졸일 아세트산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 일반식(I)의 푸릴옥사졸일 아세트산 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 저급알킬이며, R2및 R3는 각각 수소원자 또는 저급알킬이며, 또한 고리 A는 페닐 또는 할로게노페닐이다. R3가 수소일 경우 화합물(I)은 유리산의 형태로 또는 그이 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있으며, 또한 본 발명은 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염의 범위 내에 포함한다. 그외에도 R1및 R2가 서로 다를 경우 화합물(I)은 두 개의 광학이성체(즉, d- 및 -이성체)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체 또는 그의 혼합물의 범위 내에도 또한 포함된다.
과지방혈증(過脂肪血症)은 동맥경화증의 중요한 원인 인자중의 하나이며, 또한 여러 가지 화합물 예를들면, 댁스트란 설페이트, 심파이브레이트(화학명 : 2-(4-클로로펜옥시)-2-메틸프로파노산 1, 3-프로판디일 에스테르), 니코몰(화학명 : 니코틴산-1, 1, 3, 3-테트라에스테르와 2-히드록시-1, 1, 3, 3-시클로헥산 테트라메탄올), 클로파이브레이트(화학명 : 2-(4-클로로펜옥시)-2-메틸 프로파노산 에틸 에스테르) 및 비타민 E 니코틴 네이트는 상기 과지방혈증의 치료 또는 예방에 사용되어 왔다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명의 푸릴옥사졸일 아세트산 유도체(I)는 지방혈저하제로서 유용하다는 것을 알았다. 특히, 푸릴옥사졸일 아세트산 유도체(I)는 간기능 장해와 같은 나쁜 효능을 나타내지 않고 강력한 지방 혈저하활성을 나타낸다. 또한 푸릴옥사졸일 아세트산 유도체(I)는 혈소판응집 억제 활성을 나타낸다.
푸릴옥사졸일 아세트산 유도체의 대표예로서는 일반식(I)에 있어서 푸릴그룹이 2-푸릴 또는 3-푸릴이며 ; R1이 저급알킬(예를들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)이며,; R2 및 R3가 각각 수소원자 또는 저급알킬(예를들면)이며 ; 또한 고리 A가 페닐 또는 할로게노페닐(예를들면 클로로페닐, 플루오로 및 브로모페닐)인 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직한 예로는 일반식(I) 화합물에 있어서 고리A가 페닐, 클로로페닐 또는 플루오로페닐인 것이다. 또 다른 하나의 바람직한 예로는 일반식(I) 화합물에 있어서 고리 A가 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐인 것이다. 더욱 바람직한 예로는 일반식(I) 화합물에 있어서 R1이 메틸 또는 n-부틸이며, R2가 수소원자 또는 메틸이며, R3가 수소원자 에틸 또는 n-부틸이며, 또한 고리 A가 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐인 것을 들 수 있다. 또한 더욱 바람직한 예로는 일반식(I) 화합물에 있어서 R1이 메틸이며, R2가 수소원자 또는 메틸이며, R3가 수소원자 또는 에틸이며, 또한 고리 A가 4-클로로페닐인 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 제조방법은 ; 일반식(Ⅱ)화합물을 알킬화시켜 일반식(I-a) 화합물을 생성시키고 필요에 따라서는 화합물(I-a)을 가수분해시켜 일반식(I-b) 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하고 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, R1및 R4는 각각 저급알킬이며, R2및 R3는 각각 수소원자 또는 저급알킬이며, 또한 고리 A는 페닐 또는 할로게노페닐이다.
화합물(Ⅱ)의 알킬화 반응은 이 화합물을 산수용체의 존재 하에 용매 중에서 알킬화제와 반응시켜 수행할 수 있다. 알킬화제의 예로서는 저급알킬할라이드 예를들면 요오드화 메틸, 요오드화 에틸 및 브롬화 부틸, 및 디(저급알킬)설페이트 예를들면 디메틸설페이트 등을 들 수 있다. 산 수용체의 예로서는 알카리금속알콕사이드 예를들면 나트륨에톡사이드 및 칼륨 t-브톡사이드 ; 알카리금속하이드라이드 예를들면 수소화나트륨 ; 알카리 금속하이드록사이드 예를들면 수산화나트륨 및 수산화캄륨 ; 및 알킬 알카리금속 예를들면 부틸리튬 등을 들 수 있다. 용제로서 적합한 예는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 또는 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 온도는 사용되는 용매 또는 산수용체에 따라 변할 수 있으나, 일반적으로 -40° 내지 50℃의 온도, 특히 -40° 내지 20℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. R1이 저급알킬이고 또 R2가 수소원자인 경우 화합물(I-a)은 화합물(Ⅱ)을 거의 동몰량의 알킬화제와 반응시켜 제조하여도 좋다. 다른 한편, R1및 R2가 저급알킬인 경우 화합물(I-a)은 화합물(Ⅱ)의 몰당, 아킬화제 약 2몰을 사용하여 제조하여도 좋다. R1및 R2가 저급알킬인 화합물(I-a)를 제조하는데 있어서, 상기 알킬화 반응은 두단계, 즉 화합물(Ⅱ)을 약 동몰량의 알킬화제와 반응시켜 R1이 저급알킬이고 또 R2가 수소원자인 화합물(I-a)을 생성시키고, 이어서, 상기 화합물을 알킬화제와 반응시키는 방식으로 수행하여도 좋다. 후자의 경우에 있어서, R1및 R2가 서로 다르고 또 저급알킬인 경우 화합물(I-a)은 첫 번째 및 두 번째 알킬화 반응단계에서 다른 알킬화제를 사용하여 제조하여도 좋다.
화합물(I-a)의 가수분해는 상기 화합물을 용매 중에서 산 또는 알칼리제와 함게 처리하여 수행한다. 산의 예로는 염산 또는 황산과 같은 광산(廣酸) 등이 있다. 다른 한편, 알칼리제의 예로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속하이드록사이드 등이 있다. 용제로서 적합한 예로는 물, 알칸올(예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올), 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 그의 혼합물 등이 있다. 반응은 0° 내지 100℃의 온도, 특히 30 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(I)(R3=H)은 유리산의 형태로 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 약제학적인 용도로 사용될 수 있다. 화합물(I)(R3=H)의 약제학적으로 허용되는 염의 예로서는, 알칼리금속염 예를 들면 나트륨 및 칼륨염 ; 알카리성 토금속염 예를 들면 칼슘 및 마그네슘염 ; 아미노산과 그의 염 예를 들면 라이신, 오르니틴, 아르기닌 및 히스티딘염 ; 및 암모늄염 등을 들 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염을 예를 들면 유리산을 화학량론적으로 동몰량의 염기(예를들면 알칼리금속 하이드록사이드 알카리성 토금속 하이드록사이드, 암모니아 또는 염기성 아미노산)와 중화시켜 제조하여도 좋다. 화합물(I) 및 그의 염은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 화합물(I) 또는 그의 염은 정제, 분발, 캡슐, 입상(입상) 등의 형태로 사용될 수 있다. 알려진 의약용 부형제 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘, 옥수수녹말, 감작녹말, 설탕, 락토오스, 활석, 마그네슘스테아레이트 등은 이들 약제학적인 제제를 만드는데 사용될 수 있다. 또한, 화합물(I) 또는 그의 염은 수성 또는 오일상 현탁액, 용액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 경구투여에 사용될 수 있다. 다른 한편, 주사제 및 좌제(坐劑)는 화합물(I) 또는 그의 염의 비경구투여에 적합하며, 또 상기 주사제는 용액 또는 현탁액의 형태로, 필요에 따라서는 증류수, 정유(예를들면 땅콩기름, 옥수수기름) 또는 비수성용매(예를들면 폴리에틸렌글리콜 폴리프로필렌 글리콜, 라놀린, 야자기름)와 결합 또는 혼합 형태로 만들어져도 좋다. 화합물(I) 또는 그의 염의 일일 투여 용량은 투여방법, 연령, 환자의 체중 또는 컨디션 및 병의 심도에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로 상기 화합물(I) 또는 그 염의 일일 투여 용량은 0.05 내지 100mg/kg/일이며, 또 경구투여에 대한 그의 바람직한 투여용량은 0.1 내지 50mg/kg/일, 특히 5 내지 20mg/kg/일이다.
부수적으로, 본 발명의 출발화합물(Ⅱ)은 신규화합물이며, 또한 예를 들어 다음 반응식에서 보여주는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, R5는 저급알킬이며, X1은 할로겐원자 또는
Figure kpo00007
그룹이며, X2및 X3는 할로겐 원자이며, 또한 R4및 고리 A는 상기에서 정의한 것과 같다.
2- 또는 3- 푸란카르복시산 유도체(ⅡI)와 이소시아노아세테이트 화합물(IV)의 반응은 -50 내지 50℃의 온도에서 트리에틸아민, 칼륨 t-부톡사이드 또는 1,8-디아자비시클로 5, 4, 0-운데센-7과 같은 염기의 존재 하에 용매(예를들면 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸 포름아미드) 중에서 수행한다. 그리하여 수득된 옥사졸 유도체(V)를 20 내지 50℃에서 알카리 금속 하이드록사이드(예를들면 수산화나트륨, 수산화캄륨)의 비누화시키고, 이어서 반응 혼합물을 산성화시켜 옥사졸 카르복시산 유도체(VI)를 생성시킨 다음 40°내지 80℃에서 광산(예를들면 2N 염산)으로 처리하여 아미노케톤 화합물(VⅡ)을 생성시킨다. 또한 아미노케톤 화합물(VⅡ)은 화합물(V)을 50℃내지 80℃에서 광산과 가수분해(예를들면 화합물(V)을 4N 염산으로 처리함)시킴으로써 제조할 수 있다. 아미노케톤화합물(VⅡ)과 산 할라이드(VⅡI)의 다음 반응은 -20℃ 내지 20℃에서 산 수용체(예를들면 수산화나트륨, 탄산수소나트륨)의 존재 하에 수성 유기용매(예를들면 에틸아세테이트, 아세톤) 중에서 수행한다. 이어서 수득된 N-아실아민유도체(IX)를 -50℃ 내지 30℃에서 금속염기(예를들면 수산화나트륨, 칼륨 t-브록사이드, n-부틸리튬)의 존재하에 용매(예를들면 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴) 중에서 할로게노아세테이트 화합물(X)과 반응시켜 3-아실아미노프로피온네이트 유도체(XI)를 생성시킨다. 이렇게 수득된 3-아실아미노프로피온네이트 유도체(XI)를 -50℃ 내지 130℃에서 탈수제(예를들면 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인, 염화티오닐, 염화옥살일, 오산화인, 황산, P-톨루엔 설폰산, 포스겐, 무수초산)의 존재하에 용매(예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 테트라하이드로푸란) 중에서 탈수배환시켜 푸릴옥사졸일 아세테이트 유도체(Ⅱ)를 생성시킨다.
그 외에도, 푸릴 옥사졸일 아세테이트 유도체(Ⅱ)는 화합물(Ⅱ)을 산 또는 알카리제와 가수분해시켜 상응하는 유리산을 생성시키고 이어서 이것을 에스테르화시켜 푸릴옥사졸일 아세테이트 유도체(Ⅱ)를 생성시키는 방식으로 제조하여도 좋다. 가수분해 또는 에스테르화 반응은 통상의 방법에 따라 수행하여도 좋다. 예를 들면, 가수분해는 화합물(Ⅱ)을 용매(에를들면 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 그이 혼합물) 중에서 산(예를들면 염산, 황산) 도는 알카리(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨)로 처리하는 방식으로 수행하여도 좋다. 다른 한편, 에스테르화 반응은 예를들면, 할로겐화제(예를들면 염화티오닐, 염화옥살일, 삼브롬화인, 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인)의 존재 하에 유리산을 일반식 : R4-OH(여기에서 R4는 상기에서 정의한 것과 같다)의 알칸올과 반응시키는 방식으로 수행하여도 좋다.
이하는 실제적이며 또한 현재 바람직한 실시태양을 도입하여 본 발명을 설명한다.
명세서 및 특허청구 범위에서 "저급알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4개인 알킬그룹이라는 의미로 해석하여야 한다.
[실험예 1]
(지방혈저하 활성)
시험화합물(50mg%)을 시판되고 있는 사료에 가하고 SD계래트(체중 : 120 내지 140g, 1군에 5마리)에게 사료를 1주일간 마음껏 먹인다. 실험기간이 끝난후 에테르 마취하에 래트의 꼬리정맥으로부터 혈액을 채취한다. 이어서, 혈청콜레스테롤 및 혈청 트리글리세라이드를 각각 자크[Amr, J. Clin, Pathol., Vol. 24, 페이지 1307(1954)] 및 반한델-실버스미트[J. Lab. ＆ Clin, Med, Vol. 50, 페이지 152(1957)]의 방법에 따라 측정한다. 상기에서 얻은 결과를 기초로 하여 혈청 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 중의 감소율(%)은 다음 식으로 계산한다.
혈청콜레스테롤 또는 트리글리세라이드의 감소율(%) - 1 -
Figure kpo00008
그 결과는 다음 표1과 같다.
[표 1]
Figure kpo00009
[실험예 2]
(혈소판응집 억제활성)
에테르로 마취된 수컷 SD 계래트(체중 : 250 내지 300g)의 복부대동맥으로부터 혈액을 채취한다. 9본의 상기 혈액을 1본의 수성 3.8%(W/V) 트리나트륨 시트레이트 용액과 혼합시킨다. 혼합물을 500×g로 5분간 원심 분리하여 상청액으로서 혈소판이 풍부한 혈장(이하 "PRP"라 기술한다)을 생성시킨다. 바닥층을 1000×g로 10분간 더 원심분리하여 상청액으로서 혈소판이 부족한 혈장(이하 "PPP"라 기술한다)을 생성시킨다. 혈액혈소판카운트가 8-10×105/㎣이 되도록 PRP를 PPP와 희석시킨다. 이어서 상기 희석된 PRP 200㎕ 및 시험화합물용액 25μl(최종농도:100μg/ml)의 혼합물을 SIENCO 응집기(Scienco Inc., Morrison, Colo, Model DP-247-D)의 글래스 셀 속에 주입한다. 혼합물을 37℃에서 1100rpm으로 2분간 교반한 후, 25㎕의 콜라젠 용액[prepared by Holmsen's method described in Biochim, Biophys, Acta, Vol 186 page 254(1969)]을 거기에 가한 다음 혈소판 응집의 억제율을 본(Born)의 방법(Nature, 194, 페이지 927(1969))에 의해 평가된 혈소판 응집도로부터 다음 식에 따락 계산한다.
Figure kpo00010
더욱이 상기에서 계산된 억제율을 기초로하여, 시험화합물의 혈소판 응집억제활성은 시험화합물의 혈소판 응집 억제율이 10% 이하일 경우에는 (-)로 나타내며 ; 또는 시험화합물의 혈소판 응집억제율이 10% 정도일 경우에는 (+)로 나타낸다. 그 결과는 다음 표2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00011
[실시예 1]
4.8g의 60% 수소화나트륨을 200㎖의 디메틸포름아미드 중에 현탁시킨 다음 200㎖의 테트라하이드로푸란중에 33.2g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트 용액을 -30℃ 내지 -20℃에서 적가한다. 이어서, 17g의 요오드화 메틸을 혼합물에 적가한 다음 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 30분간 교반한다. 5㎖의 아세트산을 반응 혼합물에 가한 다음 혼합물을 증류시켜 용매를 제거한다. 600㎖의 에틸 아세테이트 및 500㎖의 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 교반시킨 다음 유기층을 그것으로부터 수집한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨용액으로 세척하고 건조시킨 다음 농축시킨다. 50㎖의에탄올을 잔사에 가하고, 결정성 침전물을 여과시켜 수집한다. 30.5g의 에틸2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일] 프로피온네이트를 무색 침상물질로서 수득한다.
수율 : 88%
융점 : 97 내지 97. 5℃
Figure kpo00012
NMR(CDCl3) : 1.20(3H, t, J=7.5HZ), 1.63(3H, d, J=7.5HZ), 3.8-4.4(3H, m), 6.43(1H, dd, J=3.5 및 1.5HZ), 6.65(1H, d, J=3.5HZ), 7.32 및 7.92(2H, 각각 A'2B'2, J=8HZ), 7.45(1H, dd, J=1.5HZ) 질량분석(m/e) : 345(M+)
[실시예 2]
5.0g의 부틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-부틸)-4-옥사졸일]아세테이트, 30㎖의 테트라하이드로푸란, 0.8g의 수소화나트륨, 50㎖의 디메틸포름아미드 및 2.5g의 요오드화 메틸을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 5.2g의 n-부틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트를 침상물질로서 수득한다.
수율 : 93%
융점 : 48 내지 50℃
Figure kpo00013
질량분석(m/e) : 373(M+, 100)
[실시예 3]
1.65g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트, 10㎖의 테트라하이드로푸란, 0.25g의 수소화나트륨, 30㎖의 디메틸포름아미드 및 0.84g의 요오드화 메틸을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 1.31g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트를 침상물질로서 수득한다.
수율 : 73%
융점 : 108 내지 109℃
Figure kpo00014
질량분석(m/e) : 345(M+, 90)
[실시예 4]
1.57g의 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트 및 0.78g의 요오드화 메틸을 3㎖의테트라하이드로푸란 중에 용해시킨 다음 그 용액을 0.41g으이 나트륨에톡시드를 함유하는 10㎖의 에탄올 용액에 적가한다. 상기 적가부가반응은 5 내지 10℃에서 수행한다. 이어서 혼합물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 0.74g의 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트를 침상물질로서 수득한다.
수율 : 45%
융점 : 95 내지 95℃
Figure kpo00015
질량분석(m/e) : 329(M+, 100)
[실시예 5]
4.97g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 50㎖의 디메틸포름아미드 및 30㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에 용해시킨다. 2.16g의 50% 수소화나트륨을 -15℃에서 혼합물에 가한다. 혼합물을 5분간 교반시킨 다음 1.86㎖의 요오드화 메틸을 가한다. 혼합물의 온도를 점차로 실온까지 상승시킨 후, 혼합물을 동일 온도에서 5시간 교반시킨다. 1㎖의 아세트산을 혼합물에 가하고, 혼합물을 증류시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 300㎖의 에틸아세테이트 및 200㎖의 물을 잔사에 가한다. 혼합물을 교반시키고, 유기층을 수집한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨용액 및 포화 염화나트륨용액으로 세척하여 건조한 다음 농축시킨다. 20㎖의 에탄올을 잔사에 가하고, 결정성 침전물을 여과시켜 수집한다. 그리하여 4.50g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]-2-메틸프로피온네이트를 무책침상물질로서 수득한다.
수율 : 84%
융점 : 89 내지 90℃
Figure kpo00016
NMR(CDCl3) : 1.07(3H, t, J=7HZ), 1.68(6H, S) 4.02(2H, g, J=7HZ), 6.44(1H, dd, J=2 및 4HZ), 6.59(1H, d, J=4HZ), 7.34 및 7.93(2H, 각각 A'2B', J=9HZ), 7.44(1H, d, J=2HZ)
질량분석(m/e) : 359(M+, 90)
[실시예 6]
3.32g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트, 50㎖의 디메틸포름아미드, 20㎖의 테트라하이드로푸란, 0.50g의 수소화나트륨 및 1.70g의 요오드화 메틸을 실시예 5에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 2.7g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(3-푸릴)-4-옥사졸일]-2-메틸프로피온네이트를 침상물질로서 수득한다.
수율 : 75%
융점 : 71 내지 72℃
Figure kpo00017
질량분석(m/e) : 359(M+, 70)
[실시예 7]
1.70g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트를 10㎖의 물 및 50㎖의 메탄올의 혼합물 중에 용해시킨 다음 1.12g의 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 30㎖의 물을 잔사에 가한다. 수용액을 에테르로 세척하고, 용액을 10% 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시킨다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출시키고, 추축물을 건조한 다음 농축시킨다. 디이소프로필 에테르를 잔사에 가하고 결정성 침전물을 여과시켜 수집한다. 그리하여 1.0g의 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온산을 수득한다.
수율 : 64%
융점 : 186 내지 187℃
Figure kpo00018
NMR(CDCl3-DMSO-d6) : 1.6(3H, d, J=7.5HZ), 4.12(1H, q, J=7.5HZ), 6.47(1H, m), 7.1-8.1(6H, m)
질량분석(m/e) : 317(M+, 20)
[실시예 8]
2.0g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]-2-메틸프로피온네이트, 0.47g의 수소화칼륨, 30㎖의 메탄올 및 10㎖의 물로 이루어진 수욕상에 5시간 환류시킨다. 이어서, 반응혼합물을 실시예 7에서와 같은 방법으로처리한다. 그리하여 1.58g의 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]-2-메틸프로피온산을 수득한다.
수율 : 86%
융점 : 186내지 189℃
Figure kpo00019
NMR(DMSO-D6) : 1.61(6H, s) 6.6-7.0(2H, m), 7.52 및 7.98(2H 각각 A'2B'2,J=8HZ), 7.83(1H, 브로드 s)
질량분석(m/e) : 331(M+, 60)
[실시예 9]
0.14g의 60% 수소화나트륨을 20㎖의 테트라하이드로푸란 중에 현탁시키고, 3.3g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트, 1.6g의 n-부틸브로마이드 및 10㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 -40 내지 -20℃에서 적가한다. 혼합물의 온도를 점차로 실온까지 상승시킨 후 혼합물을 동일온도에서 2시간 교반한다. 이어서, 반응혼합물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 2.28g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]헥사노에이트를 수득한다.
융점 : 76내지 78℃
Figure kpo00020
질량분석(m/e) : 387(M+,100)
[실시예 10]
0.096g의 50% 수소화나트륨을 10㎖의 디메틸포름아미드중에 현탁시키고, 0.65g의 n-부틸 2-[2-페닐-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트, 0.31g의 요오드화메틸 및 10㎖의 테트라하이드로푸란으로 이루어진 혼합물을 -30°내지 -10℃에서 적가한다. 혼합물의 온도를 점차로 실온까지 상승시킨 후 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반시킨다. 이어서, 반응혼합물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 0.50g의 n-부틸 2-[2-페닐-5-2(-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트를 수득한다.
수율 : 74%
융점 : 43내지 44℃
Figure kpo00021
질량분석(m/e) : 339(M+,60)
[출발 화합물의 제법]
[제법 1]
(1)10g의 (2-푸릴카르보닐)-메틸아민 하이드로클로라이드, 12.5의 탄산수소나트륨, 200㎖의 에틸아세테이트 및 100㎖의 물로 이루어진 혼합물에 교반 상태하에 10℃이하의 온도에서 12.0g의 4-클로로벤조일클로라이드를 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 이어서, 에틸아세테이트층을 수집하여 물로 세척한 다음 건조시킨다. 상기 에틸 아세테이트 층을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 그리하여 16.0g의 N-(4-클로로벤조일)-(2-푸릴카르보닐)메틸아민을 수득한다.
수율 : 98.2%
융점 : 138°내지 139℃
Figure kpo00022
2) 160㎖의 디메틸포름아미드 중에 40g의 N-(4-클로로벤조일)-(2-푸릴카르보닐)메틸아민 용액에 7.2g의 61% 수소화나트륨을 교반 상태하에 -50°내지 -40℃에서 가한다. 27.9g의 에틸브로모 아세테이트를 -50°내지 -40℃에서 혼합물을 가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반시킨 다음 약 0℃로 1시간 더 교반시킨다. 반응이 완결된 후 혼합물을 아세트산으로 중화시킨다. 이어서, 물을 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 수성탄산수소나트륨 용액 및 물로 계속해서 세척한다. 상기 추출물을 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이소프로필에테르 및 n-헥산의 혼합물로 재결정화시킨다. 그리하여 37.0g의 에텔 3-(4-클로로 벤조일아미노)-3-(2-푸릴카르보닐)-프로피온네이트를 수득한다.
수율 : 70%
융점 : 100 내지 102℃
Figure kpo00023
(3) 37g의 에틸 3-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-푸릴카르보닐)프로피온네이트를 150㎖의 클로로포름 중에 용해시킨다. 64.9g의 옥시염화인을 실온에서 용액에 적가하고 그 혼합물을 교반상태에서 60°내지 70℃에서 8시간 환류시킨다. 반응이 완결된 후 혼합물을 냉수 중에 붓는다. 수성 혼합물을 탄산 수소 나트륨으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하여 활성 목탄으로 처리한 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 디이소프로필에테르로 재결정화시킨 다음 에탄올로부터 재결정화시킨다. 그리하여 30g의 에틸2-[2-(4-클로로페닐)-5-2(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 수득한다.
수율 : 85.5%
융점 : 105°내지 160℃
Figure kpo00024
[제법 2]
(1) 6.0g의 칼륨 3급-부톡사이드를 60㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 4.4g의 메틸 ∝-이소시아노 아세테이트를 교반 상태하에 -50℃에서 적가한다. 그 혼합물을 동일온도에서 1시간 교반시킨다. 이어서, 5.8g의 3-푸릴카르보닐클로라이드를 교반상태하에 -50℃에서 혼합물에 적가하고 상기 혼합물을 2시간 더 교반시킨다. 반응이 완결된 후 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 3 내지 4로 조절한 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시키고 추출물을 물 및 탄산수소나트륨수용액으로 연속적으로 세척한다. 상기 추출물을 감압하에 건조 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 이소프로필 에테르로 세척한다. 그리하여 6.5g의 메틸 5-(3-푸릴)-옥사졸-4-카르복시레이트를 수득한다.
수율 : 75.4%
융점 : 87 내지 88℃
Figure kpo00025
(2) 3g의 메틸 5-(3-푸릴)옥사졸-4-카르복시레이트 및 2.6g의 85% 수산화칼륨 100㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 그 용액을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 잔사는 묽은 염산으로 산성화시킨다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 냉수로 세척한 다음 건조시킨다. 그리하여 2.6g의 5-(3-푸릴)옥사졸-4-카르복시산을 수득한다.
수율 : 93.7%
융점 : 189 내지 191℃
Figure kpo00026
(3) 3.0g의 5-(3-푸릴)옥사졸-4-카르복시산 및 50㎖의 3N 염산의 혼합물을 40°내지 50℃에서 6.5시간 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 아세톤으로 결정화시킨다. 침전된 결정은 여과시켜 수집한다. 그리하여 2.2g의 (3-푸릴카르보닐)메틸아민하이드로클로라이드를 수득한다.
수율 : 80%
융점 : 196°내지 198℃
Figure kpo00027
(4) 5g의 (3-푸릴카르보닐)메틸아민하이드로클로라이드, 60g의 탄산수소나트륨 및 60g의 4-클로로벤조일클로라이드를 제법 1-(1)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 8.2g의 N-(4-클롤로벤조일)-(3-푸릴카르보닐)메틸아민을 수득한다.
수율 : 100%
융점 : 152°내지 154℃
Figure kpo00028
(5) 8.3g의 N-(4-클로로벤조일)-(3-푸릴카르보닐)-메틸아민, 1.5g의 61% 수소화나트륨 및 5.8g의 에틸브로모아세테이트를 제법 1-(2)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 8.5g의 에틸 3-(4-클로로벤조일아미노)-3-3(3-푸릴카르보닐)프로피온네이트를 수득한다.
수율 : 77.3%
융점 : 93 내지 95℃(분해)
Figure kpo00029
(6) 70g의 에틸 3-(4-클로로벤조일아미노)-3-(3-푸릴카르보닐)프로피온네이트, 35㎖의 클로로포름 및 12.3g의 옥시염화인을 제법 1-(3)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 5.7g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(3-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 수득한다.
수율 : 85.5%
융점 : 124°내지 125℃
Figure kpo00030
[제법 3]
(1) 30㎖의 메탄올 중에 0.4g의 수산화칼륨 용액을 5°내지 10℃에서 1.0g의 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(3-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트에 가한다. 그 혼합물을 실온에서 10시간 교반시킨다. 이어서, 침전물을 여과시켜 수집하고 에테르로 세척한 다음 건조시킨다. 그리하여 0.85g의 칼륨 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 수득한다.
수율 : 80.2%
융점 : 〉250℃
Figure kpo00031
(2) 0.85g의 칼륨 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 20 ㎖의 물속에 용해시키고, 그 용액을 염산으로 산성화시킨다. 침전물을 여과시켜 수집한 다음 에탄올로부터 재결정화시킨다. 그리하여 0.69g의 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세트산을 수득한다.
수율 : 90.9%
융점 : 191°내지 194℃(분해)
Figure kpo00032
(3) 20㎖의 클로로포름 중의 2.0g의 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세트산 용액에 실온에서 2.0g의 염화티오닐을 가한다. 혼합물을 교반 상태에서 3시간 환류시킨다. 냉각후, 0.6g의 n-부탄올을 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 에틸아세테이트로 추출시키고, 추출물을 탄산수소 나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 이어서, 추출물을 건조하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 에탄올로부터 재결정화시킨다. 그리하여 1.5g의 n-부틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세에티트를 수득한다.
수율 : 62.3%
융점 : 96°내지 97℃
Figure kpo00033
[제법 4]
(1) 23.4g의 (2-푸릴카르보닐)메틸아민 하이드로클로라이드, 29.3g의 탄산수소 나트륨 및 23.0g의 4-플루오로벤조일클로라이드를 제법 1-(1)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 24.0g의 N-(4-플루오로벤조일)-(2-푸릴카르보닐)메틸아민을 수득한다.
수율 : 66.8%
융점 : 153°내지 155℃
Figure kpo00034
(2) 24.0g의 N-(4-플루오로벤조일)-(2-푸릴카르보닐)-메틸아민, 4.7g의 61% 수소화나트륨 및 18.4g의 에틸브로모아세테이트를 제법 1-(2)에서와 같은 방법으로처리한다. 그리하여 21.0g의 에틸 3-(4-플루오로벤조일아미노)-3-(2-푸릴카르보닐)프로피온네이트를 수득한다.
수율 : 64.8%
융점 : 95.5°내지 97℃
Figure kpo00035
(3) 6.67g의 에틸 3-(4-플루오로벤조일아미노)-3-(2-푸릴카르보닐)프로피온네이트, 35㎖의 클로로포름 및 12.3g의 옥시염화인을 제법 1 내지 3에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 4.98g의 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 수득한다.
수율 : 78.93%
융점 : 110°내지 111℃
Figure kpo00036
[제법 5]
(1) 3.4g의 (2-푸릴카르보닐)메틸아민 하이드로클로라이드, 4.4g의 탄산수소나트륨 및 3.3g의 염화벤조일을 제법 1-(1)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 4.0g의 N-벤조일-(2-푸릴카르보닐)-메틸아민을 수득한다.
수율 : 83.3%
융점 : 132°내지 133℃
Figure kpo00037
(2) 4.0g의 N-벤조일-(2-푸릴카르보닐)-메틸아민, 0.8g의 61%이 수소화나트륨 및 3.2g의 에틸브로모아세테이트를 제법 1-(2)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 4.0g의 에틸 3-벤조일아미노-3-(2-푸릴카르보닐)-프로피온네이트를 수득한다.
수율 : 72.7%
융점 : 75°내지 76℃
Figure kpo00038
(3) 6.31g의 에틸 3-벤조일아미노-3-(2-푸릴카르보닐)프로피온네이트, 35㎖의 클로로포름 및 12.3g의 옥시염화인을 제법 1-(3)에서와 같은 방법으로 처리한다. 그리하여 4.47g의 에틸 2-[2-페닐-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 수득한다.
수율 : 75%
융점 : 79°내지 80℃
Figure kpo00039
[제법 6]
(1) 3.5g의 에틸 2-[2-페닐-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세테이트를 50㎖의 메탄올 및 10㎖의 물 속에 용해시키고, 1.2g의 수산화나트륨을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 10시간 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거한다. 물을 잔사에 가하고 수성 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH2를 조절한 다음 에틸아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하여 건조한 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 에탄올로부터 재결정화시킨다. 그리하여 2.5g의 2-[2-페닐-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세트산을 수득한다.
수율 : 78.1%
융점 : 175°내지 177℃
Figure kpo00040
(2) 5.86g의 2-[2-페닐-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]아세트산, 50㎖의클로로포름, 48g의 염화티오닐 및 2.5g의 n-부탄올을 제법 3-(3)에서와 같은 방법으로 처리한다.
수율 : 64.9%
융점 : 53°내지 54℃
Figure kpo00041
질량분석(m/e) : 325(M+, 75)

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ) 화합물을 알킬화시켜 일반식(I-a) 화합물을 생성시키고, 필요에 다라서는 화합물(I-a)을 가수분해시켜 일반식(I-b) 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00042
    Figure kpo00043
    상기 식에서 R1및 R4는 각각 저급알킬이며, R2및 R3는 각각 수소원자 또는 저급알킬이며, 또한 고리 A는 페닐 또는 할로게노 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(I-b) 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물(I)이 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(3-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트인 방법
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물(I)이 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]-2-메틸프로피온산인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물(I)이 에틸 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온네이트인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물(I)이 2-[2-(4-클로로페닐)-5-(2-푸릴)-4-옥사졸일]프로피온산인 방법.
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