JP2002506851A - カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 - Google Patents

カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、ならびにそれの医薬的に許容される塩、水和物およびエステルが開示されている。この化合物は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防に有用である。そのような化合物を含む医薬組成物および治療方法も含まれる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 （技術分野） 本発明は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防に有用な化合物、治
療方法ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。それらの化合物は
従来のＮＳＡＩＤ類およびオピエート類とは構造的に異なっており、Ｅ型プロス
タグランジン類の疼痛および炎症効果の拮抗薬である。 【０００２】 （背景技術） ２つの総説論文に、プロスタノイド受容体の特性決定と治療上の関連性ならび
に最も一般的に使用される選択的作働薬および拮抗薬について記載されている（
Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samu
elsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap.14, 13
7-154およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-
87）。ある論文（The British Journal of Pharmacology (1994), 112, 735-740
）には、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄において、ＥＰ１ 受容体サブタイプを介して異痛を起こし、ＥＰ２およびＥＰ３受容体を介して痛
覚過敏を起こすことが示唆されている。 【０００３】 そこで、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプを考慮するかに応じて、
選択的プロスタグランジンリガンド、作働薬または拮抗薬は抗炎症性、解熱性ま
たは鎮痛性を有し、さらにはホルモン誘発子宮収縮を阻害する。さらに、それら
化合物は抗癌効果を有する。 【０００４】 それら化合物は、消化管毒性の可能性が低く、腎臓副作用の可能性が低く、出
血回数に対する低減効果を有し、アスピリン感受性喘息患者における喘息発作誘
発能力が低い。 【０００５】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉで表される化合物ならびにその化合物の医薬的に許容され
る塩、水和物およびエステルに関する。 【０００６】 【化５】 式中、 ＨＥＴはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を表し、ｍは０または１
であり、ｎは０、１または２であり； Ａは１原子または２原子部分であって、−Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７） ２ −Ｗ−、−Ｗ−Ｃ（Ｒ７）２−、−ＣＲ７（ＯＲ２０）−、−Ｃ（Ｒ７）２−
、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ７−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）２−ま
たは−ＣＲ７＝ＣＲ７−からなる群から選択され、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ
Ｒ１７であり、ｎは前記で定義した通りであり、Ｒ１７は下記で定義の通りであ
り； ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
し、Ｒ１４およびＲ１５で置換されていても良く、ＡおよびＢは互いに対してオ
ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており； ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を表し； Ｂは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−であり、ｐおよび
ｑは独立に０〜３であって、ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７または−ＣＲ１８＝
ＣＲ１８−を表す場合にはｐ＋ｑ＝０〜６であり、Ｙが結合を表す場合にはｐ＋
ｑ＝１〜６であり； ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９、−（Ｃ（Ｒ４） ２ ）ｐＳＲ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＮ（Ｒ６） ２ 、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＣ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ６）２または−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１０を表し、ｎおよびｐ
は上記で定義した通りであり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであるか；あるいは２個
のＲ４が一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される１個の
ヘテロ原子を有していても良い６個以下の原子の環を表し； 各Ｒ５は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、
低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ Ｐｈ（Ｒ１１）０−２であり； 各Ｒ６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ ３ 、Ｐｈ、Ｂｎであり；２個のＲ６基がＮに結合している場合、それらは一体と
なって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い６個以下の原子の環を表すことができ； 各Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであり；２個のＲ７基が
存在する場合、それらは一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選
択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ； 各Ｒ８はＨまたはＲ５を表し； 各Ｒ９は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
、Ｂｎであり； 各Ｒ１０は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３ 、Ｐｈ（Ｒ１１）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１）０−３またはＮ（Ｒ６）２であ
り； 各Ｒ１１は独立に、低級アルキル、ＳＲ２０、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ま
たはハロゲンであり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−
低級アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２であり
； Ｒ１４およびＲ１５は独立に、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１６、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２ＯＲ１７であり； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、ＢｎまたはＣ
Ｆ３であり； 各Ｒ１７は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｆまたは低級アルキルであり；２個のＲ１８が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にＯ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくは
Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表すことができ； 各Ｒ１９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥ
Ｔ（Ｒａ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９または低級アルケニル
−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９であり； 各Ｒ２０は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
Ｆ３またはＰｈ（Ｒ１３）２であり； 各Ｒａは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ
−Ｃ１−６アルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニルからなる群か
ら選択され； 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分は１〜３個の水酸基、ハロゲン、アリール、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＦ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６ アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルお
よびＣＯ２Ｃ２−６アルキニル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキルおよびＮ（Ｃ１ −６ アルキル）２で置換されていても良い。 【０００７】 医薬的に許容される担体との組み合わせで式Ｉの化合物を含む医薬組成物も含
まれる。 【０００８】 処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介在疾患を治療
もしくは予防する上で有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有するプロスタ
グランジン介在疾患の治療もしくは予防方法も含まれる。 【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、プロスタグランジン受容体でのリガンドであるカルボン酸類および
アシルスルホンアミド類、ならびにプロスタグランジン介在疾患を治療もしくは
予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を、処置を必要とする患者に対して投与す
る段階を有するプロスタグランジン介在疾患の治療もしくは予防方法に関するも
のである。 【００１０】 本特許出願に記載の発明は、別段の断りがない限り、以下の定義を用いて説明
する。 【００１１】 ＨＥＴは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（ｎは０、１または２である）から選択さ
れる０〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の芳香環系を表す。ＨＥＴは、芳
香環系上において３個以下の置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で置換されていても良
い。本明細書で使用される「芳香環系」とは、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニ
ル、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、
ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾー
ル、トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール
、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−メチレンジオキ
シベンゼンおよびピロールなどのアリール基およびヘテロアリール基を含むもの
である。 【００１２】 ＨＥＴ２はＨＥＴの小集合であり、フェニル、チエニル、ナフチル、フラニル
、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される部分を
表す。 【００１３】 アリールは、１〜２個の環および交互（共鳴）二重結合を有する６〜１０員の
芳香族基を指す。例を挙げると、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどがあ
る。 【００１４】 ヘテロアリールは、交互（共鳴）二重結合を有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮか
ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員の芳香族基を指す。例を挙
げると、キノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、チ
アゾール、ベンゾチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チエノピリジン、
オキサゾール、インドール、イソインドール、ピリジン、イソキノリン、イミダ
ゾール、チアゾール、トリアゾール、１，３−メチレンジオキソベンゼン、ピロ
ールおよびナフチリジンなどがある。 【００１５】 複素環は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有
する５〜１２員の非芳香族系環状基を指す。複素環基の例を挙げると、ピペリジ
ン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよび
モルホリンなどがある。 【００１６】 Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される１〜３個のヘテロ原子
を有し、Ｒ１４およびＲ１５で置換されていても良い５〜１０員の単環式もしく
は二環式のアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、ＡおよびＢは互いに関
してオルトの位置でアリールもしくはヘテロアリール基Ｘに結合している。例と
しては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリン、フラン、ベンゾフラン、
ピリジル、ピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチア
ゾール、１，２，５−チアジアゾール、トリアゾール、１，２−メチレンジオキ
シベンゼン、チエノピリジン、オキサゾールおよびインドールからなる群から選
択される。 【００１７】 アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖、分岐および環状
の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。 【００１８】 「低級アルキル」とは、炭素数１〜７個のアルキル基を意味する。低級アルキ
ル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル
、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シク
ロヘキシル、ヘプチルなどがある。異性体型について言及せずにプロピルとブチ
ルを使用する場合、それらは全ての異性体を含むものである。 【００１９】 「低級アルケニル」とは、炭素数２〜７個のアルケニル基を意味する。低級ア
ルケニル基の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキ
セニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、シクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イルなどがある。シスま
たはトランスについて言及していない場合、純粋な形でのものと異性体の混合物
の形のものの両方を意味している。 【００２０】 「低級アルキニル」とは、炭素数２〜７個のアルキニル基を意味する。低級ア
ルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニ
ル、２−へプチニル、２−（シクロプロピル）エテニル、３−（シクロブチル）
−１−プロピニルなどがある。 【００２１】 ハロゲン（ハロ）には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどがある。 【００２２】 以下の略称は示した意味を有する。 【００２３】 ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル Ｂｎ＝ベンジル ＣＣｌ４＝四塩化炭素 Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ− ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン・３フッ化硫黄 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬 ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム Ｐｈ＝フェニル １，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル Ｐｙｒ＝ピリジンジイル Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル 【００２４】 アルキル基略称 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 【００２５】 特定の分子における置換基（例：Ｒ５、Ｒ６など）の定義は、その分子におけ
る別の箇所での定義とは独立であるものとする。そこで、−Ｎ（Ｒ６）２は−Ｎ
ＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ６Ｈ５などを表す。 【００２６】 本発明の１態様においては、本発明は下記式Ｉによって表される化合物ならび
にその化合物の医薬的に許容される塩、水和物およびエステルに関するものであ
る。 【００２７】 【化６】 式中、 ＨＥＴはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を表し、ｍは０または１
であり、ｎは０、１または２であり； Ａは１原子または２原子部分であって、−Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７） ２ −Ｗ−、−Ｗ−Ｃ（Ｒ７）２−、−ＣＲ７（ＯＲ２０）−、−Ｃ（Ｒ７）２−
、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ７−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）２−ま
たは−ＣＲ７＝ＣＲ７−からなる群から選択され、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ
Ｒ１７であり、ｎは前記で定義した通りであり、Ｒ１７は下記で定義の通りであ
り； ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
し、Ｒ１４およびＲ１５で置換されていても良く、ＡおよびＢは互いに対してオ
ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており； ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を表し； Ｂは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−であり、ｐおよび
ｑは独立に０〜３であって、ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７または−ＣＲ１８＝
ＣＲ１８−を表す場合にはｐ＋ｑ＝０〜６であり、Ｙが結合を表す場合にはｐ＋
ｑ＝１〜６であり； ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９、−（Ｃ（Ｒ４） ２ ）ｐＳＲ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＮ（Ｒ６） ２ 、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＣ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ６）２または−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１０を表し、ｎおよびｐ
は上記で定義した通りであり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであるか；あるいは２個
のＲ４が一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される１個の
ヘテロ原子を有していても良い６個以下の原子の環を表し； 各Ｒ５は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、
低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ Ｐｈ（Ｒ１１）０−２であり； 各Ｒ６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ ３ 、Ｐｈ、Ｂｎであり；２個のＲ６基がＮに結合している場合、それらは一体と
なって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い６個以下の原子の環を表すことができ； 各Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであり；２個のＲ７基が
存在する場合、それらは一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選
択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ； 各Ｒ８はＨまたはＲ５を表し； 各Ｒ９は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
、Ｂｎであり； 各Ｒ１０は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３ 、Ｐｈ（Ｒ１１）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１）０−３またはＮ（Ｒ６）２であ
り； 各Ｒ１１は独立に、低級アルキル、ＳＲ２０、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ま
たはハロゲンであり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−
低級アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２であり
； Ｒ１４およびＲ１５は独立に、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１６、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２ＯＲ１７であり； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、ＢｎまたはＣ
Ｆ３であり； 各Ｒ１７は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｆまたは低級アルキルであり；２個のＲ１８が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にＯ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくは
Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表すことができ； 各Ｒ１９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥ
Ｔ（Ｒａ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９または低級アルケニル
−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９であり； 各Ｒ２０は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
Ｆ３またはＰｈ（Ｒ１３）２であり； 各Ｒａは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ
−Ｃ１−６アルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニルからなる群か
ら選択され； 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分は１〜３個の水酸基、ハロゲン、アリール、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＦ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６ アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルお
よびＣＯ２Ｃ２−６アルキニル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキルおよびＮ（Ｃ１ −６ アルキル）２で置換されていても良い。 【００２８】 本発明の別の実施態様においては、本発明は下記式Ｉによって表される化合物
ならびにその化合物の医薬的に許容される塩、水和物およびエステルに関するも
のである。 【００２９】 【化７】 式中、 ＨＥＴはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される０〜３個のヘテロ原
子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を表し、ｍは０または１
であり、ｎは０、１または２であり； Ａは１原子または２原子部分であって、−Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７） ２ −Ｗ−、−Ｗ−Ｃ（Ｒ７）２−、−ＣＲ７（ＯＲ２０）−、−Ｃ（Ｒ７）２−
、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ７−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）２−ま
たは−ＣＲ７＝ＣＲ７−からなる群から選択され、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ
Ｒ１７であり、ｎは前記で定義した通りであり、Ｒ１７は下記で定義の通りであ
り； ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する５〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
し、Ｒ１４およびＲ１５で置換されていても良く、ＡおよびＢは互いに対してオ
ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており； ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を表し； Ｂは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−であり、ｐおよび
ｑは独立に０〜３であって、ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７または−ＣＲ１８＝
ＣＲ１８−を表す場合にはｐ＋ｑ＝０〜６であり、Ｙが結合を表す場合にはｐ＋
ｑ＝１〜６であり； ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９、−（Ｃ（Ｒ４） ２ ）ｐＳＲ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＮ（Ｒ６） ２ 、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＣ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ６）２または−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１０を表し、ｎおよびｐ
は上記で定義した通りであり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであるか；あるいは２個
のＲ４が一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される１個の
ヘテロ原子を有していても良い６個以下の原子の環を表し； 各Ｒ５は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、
低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ Ｐｈ（Ｒ１１）０−２であり； 各Ｒ６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ ３ 、Ｐｈ、Ｂｎであり；２個のＲ６基がＮに結合している場合、それらは一体と
なって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い６個以下の原子の環を表すことができ； 各Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであり；２個のＲ７基が
存在する場合、それらは一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選
択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ； 各Ｒ８はＨまたはＲ５を表し； 各Ｒ９は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
、Ｂｎであり； 各Ｒ１０は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３ 、Ｐｈ（Ｒ１１）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１）０−３またはＮ（Ｒ６）２であ
り； 各Ｒ１１は独立に、低級アルキル、ＳＲ２０、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ま
たはハロゲンであり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−
低級アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２であり
； Ｒ１４およびＲ１５は独立に、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１６、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２ＯＲ１７であり； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、Ｂｎ、ＣＨＦ ２ またはＣＦ３であり； 各Ｒ１７は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｆまたは低級アルキルであり；２個のＲ１８が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にＯ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくは
Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表すことができ； 各Ｒ１９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥ
Ｔ２（Ｒａ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ２（Ｒａ）４−９または低級アルケ
ニル−ＨＥＴ２（Ｒａ）４−９であり；ＨＥＴ２はフェニル、チエニル、ナフチ
ル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択
される部分を表し； 各Ｒ２０は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３またはＰｈ（Ｒ１３）２であり； 各Ｒａは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ
−Ｃ１−６アルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニルからなる群か
ら選択され； 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分は１〜３個の水酸基、ハロゲン、アリール、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＦ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６ アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルお
よびＣＯ２Ｃ２−６アルキニル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキルおよびＮ（Ｃ１ −６ アルキル）２で置換されていても良い。 【００３０】 特に興味深い本発明の実施態様は、ＨＥＴがベンゼン、ナフタレン、ビフェニ
ル、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、
ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾー
ル、トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール
、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−メチレンジオキ
シベンゼンおよびピロールからなる群から選択されるものを表す式Ｉによって表
される。 【００３１】 より詳細には、本発明の１実施態様は、ＨＥＴがベンゼン、ビフェニル、ナフ
チレン、インドール、チオフェン、ベンゾフランおよびキノリンからなる群から
選択される式Ｉによって表される。 【００３２】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、Ａが１原子または２原子部分を表し、
Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される式Ｉ
によってされる。詳細にはＡは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択される。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はい
ずれも、式Ｉに関して最初に記載した通りである。 【００３３】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ＸがＲ１４およびＲ１５によって置換
されていても良いフェニルを表す式Ｉによって表される。本発明の化合物のこの
小集合内では、他の変数はいずれも、式Ｉに関して最初に記載した通りである。
詳細にはＸはフェニルを表し、Ｒ１４およびＲ１５は非存在であるかハロゲンを
表す。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Ｉに関して
最初に記載した通りである。 【００３４】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ＢがＣＨ＝ＣＨまたは１，２−シクロ
プロピルである式Ｉによって表され、詳細にはＢはＥ−異性体型のＣＨ＝ＣＨで
ある。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Ｉに関して
最初に記載した通りである。 【００３５】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９である式Ｉによ
って表される。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Ｉ
に関して最初に記載した通りである。 【００３６】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９であり、Ｒ１９ が低級アルキルおよびＨＥＴ（Ｒａ）３からなる群から選択されるものを表す式
Ｉによって表される。本発明の化合物のこの態様内では、ＨＥＴはフェニル、チ
エニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルから
なる群から選択される。 【００３７】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９であり、Ｒ１９ がＲ１Ｒ２Ｒ３で置換されたベンゼンまたはチオフェンを表す式Ｉによって表さ
れる。 【００３８】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ＺがＯＨを表す式Ｉによって表される
。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Ｉに関して最初
に記載した通りである。 【００３９】 特に興味深い化合物の小集合は、 ＨＥＴがフェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、キノリン、イソキノ
リン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、
チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、
チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾー
ルおよびピロールからなる群から選択されるものを表すものであり； Ａが１原子または２原子部分を表し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、−Ｃ（
Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−および−ＣＨ ２ −Ｏ−からなる群から選択され； ＸがＲ１４およびＲ１５によって置換されていても良いフェニルを表し； ＢがＣＨ＝ＣＨであり； ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１９が低級アルキルおよびＨＥＴ（Ｒａ）３からなる群から選択されるもの
を表す式Ｉに関して定義される。 【００４０】 本発明の化合物の例を以下の第Ｉ表および第ＩＩ表に示す。 【００４１】 第Ｉ表 【化８】 （化合物１〜３２３および３４７〜４５４） 【００４２】 【表２４】 【００４３】 【表２５】 【００４４】 【表２６】 【００４５】 【表２７】 【００４６】 【表２８】 【００４７】 【表２９】 【００４８】 【表３０】 【００４９】 【表３１】 【００５０】 【表３２】 【００５１】 【表３３】 【００５２】 【表３４】 【００５３】 【表３５】 【００５４】 【表３６】 【００５５】 【表３７】 【００５６】 【表３８】 【００５７】 【表３９】 【００５８】 【表４０】 【００５９】 【表４１】 【００６０】 【表４２】 【００６１】 第ＩＩ表 【化９】 （化合物３２４〜３４６および４５５〜５４２） 【００６２】 【表４３】 【００６３】 【表４４】 【００６４】 【表４５】 【００６５】 【表４６】 【００６６】 本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有することから、ジア
ステレオマーおよび光学異性体を生じるものもある。本発明は、そのような可能
なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的
に純粋な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものとする。 【００６７】 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり
、別段の断りがない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとす
る。 【００６８】 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含むものであり、医薬的に許容される担体および適宜に他の
治療成分を含有することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無
機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導
される塩には、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンおよび塩基性
イオン交換樹脂など、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタ
ノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン
、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、
ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、
モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン
類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン
、トロメタミンなどの１級、２級および３級アミンの塩がある。 【００６９】 本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬的に許容
される無毒性の酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸
、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸
、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などがある。特に好ましいものとしては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、
マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸がある。 【００７０】 以下に説明する治療方法の議論において、式Ｉの化合物に言及する場合、それ
は医薬的に許容される塩も含むものであることは明らかであろう。 【００７１】 当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療
対象の状態の重度ならびに式Ｉの特定の化合物および投与経路によって変動する
ものである。それはまた、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻
、投与経路、排泄速度、併用薬剤および個々の患者の応答などの各種要素によっ
ても変動する。概して哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００
ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。他方、場合によって
は、これらの範囲外の用量を用いることが必要なこともある。 【００７２】 担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療対
象宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えばヒトへの経口投
与用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範
囲で変動し得る）と配合して活性薬剤０．５ｍｇ〜５ｇを含有させることができ
る。単位製剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約２ｇ、代表的には２５ｍｇ、５０
ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００
ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。 【００７３】 上記のいずれのプロスタノイド介在疾患の治療においても、化合物Ｉは、従来
の無毒性で医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口
投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または経直腸投与することができる
。本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注
射、組織内注射または注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、
ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療
において有効である。 【００７４】 上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、液剤、
水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カ
プセル、シロップまたはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることが
できる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方
法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色
剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に
見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好
適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。
その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンス
ターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチ
ンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティン
グとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、
消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたっ
て持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル
またはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。そのよ
うな材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８
７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成
することもできる。 【００７５】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒また
は例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記
有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。 【００７６】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。 【００７７】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および芳
香剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。 【００７８】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。 【００７９】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。 【００８０】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例え
ば１，３−ブタンジオール溶液としてなどの無毒性で非経口的に許容される希釈
剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可
能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウ
ム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コール類などの共溶媒を用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしく
は懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくは
ジグリセリド等のいかなる固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤
には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。 【００８１】 化合物Ｉは、薬剤の直腸投与用坐剤の形態で投与することもできる。そのよう
な組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解
して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和することで調
製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリ
コール類である。 【００８２】 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸
濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含
むものとする）。局所投与製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、
保存系および皮膚緩和剤を含有することができる。 【００８３】 式Ｉの化合物は、プロスタグランジン受容体と相互作用する能力によって、哺
乳動物、特にヒト被験者でのプロスタグランジン類によって生じる望ましくない
症状を治療、予防または逆転させる上で有用となる。そのプロスタグランジン類
の作用の模倣もしくは拮抗は、前記化合物およびそれの医薬組成物が、哺乳動物
、特にはヒトでのプロスタグランジン介在の疾患および状態を治療、予防または
緩和させる上で有用である。それには、リューマチ熱などの各種状態の炎症、イ
ンフルエンザその他のウィルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、
骨格痛、産後痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎
、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（骨関
節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線損傷および腐食性化学薬品
損傷などの火傷、手術および歯科手術後の創傷など、ならびに免疫疾患および自
己免疫疾患などの各種状態の疼痛、発熱および炎症がある。さらにそのような化
合物は、細胞新生物転換および転移性腫瘍成長を阻害することができ、従って、
癌治療で使用することができる。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形
成で起こるものなどのプロスタグランジン介在増殖性障害の治療および／または
予防において有用なものともなり得る。化合物Ｉはさらに、収縮性プロスタノイ
ド類に拮抗したり、あるいは緩和性プロスタノイド類を模倣することで、プロス
タノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息および好中
球関連障害の治療において使用することができる。それはさらに、アルツハイマ
ー病の治療、緑内障の治療、骨損失の予防（骨粗鬆症の治療）および骨形成の促
進（骨折治療）ならびにページェット病などの他の骨疾患の治療において有用で
もある。 【００８４】 プロスタノイド活性またはプロスタノイド拮抗薬活性があることで化合物Ｉは
、ＮＳＡＩＤ類に対する代替薬として有用であることが明らかである。特に、消
化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発
歴のある患者；消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含む凝血障害、
血友病その他の血液関係の問題のある患者；腎臓疾患患者；血栓症、閉塞性血管
疾患の患者；手術前または抗凝血剤を服用している患者など、そのような非ステ
ロイド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。化合物Ｉはまた、化学療
法中の患者における細胞保護剤としても有用である。 【００８５】 式Ｉの化合物は、従来の抗炎症化合物または鎮痛化合物が現在他の薬剤または
成分と併用投与される製剤において、それら化合物に対して部分的または完全に
代わるものとして有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で
定義のようなプロスタグランジンＥ２介在疾患治療のための医薬組成物であって
、無毒性で治療上有効量の上記で定義の式Ｉの化合物と、アセトアミノフェンも
しくはフェナセチンなどの別の疼痛緩和薬；ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ；従来
のＮＳＡＩＤ；カフェインなどの強化剤；水酸化アルミニウムもしくは水酸化マ
グネシウム、シメチコンなどのＨ２拮抗薬；フェニレフリン、フェニルプロパノ
ールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピ
ネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレ
ボデスオキシエフェドリン（levodesoxyephedrine）などの鬱血除去薬；コデイ ン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトル
ファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；ミソプロストール（misoprostol） 、エンプロスチル（enprostil）、リオプロスチル（rioprostil）、オルノプロ ストール（ornoprostol）もしくはロサプロストール（rosaprostol）などの別の
プロスタグランジンリガンド；利尿薬；鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン
剤などの１以上の成分とを含有する組成物を含むものである。さらに本発明は、
プロスタグランジンＥ２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要と
する患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物を、適宜に１以上の直
前に挙げたような成分との併用で投与する段階を含む方法を包含するものである
。 【００８６】 本発明の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。温度は摂氏単
位である。 【００８７】 ボロン酸およびエステルは、文献の方法およびそれに引用されている参考文献
に従って、相当するハライドから製造することができる（Charette, A.B.; Giro
ux, A., J. Org. Chem. 1996, 61, 8718; Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura,
N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508; Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev., 19
95, 95, 2457; Murata, M.; Watanabe, S; Masuda, Y. J. Org. Chem., 1997, 6
2, 6458; Watanabe, T.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Synlett, 1992, 207; Madda
ford, S.; Keay, B.A., J. Org. Chem., 1994, 59, 6501; Cristofoli, W.A.; K
eay, B.A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5881; Passafaro, M.S.; Keay, B.A.
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 429; Serafin, B.; Makosza, M. Tetrahedron, 1
963, 19, 821）。場合によっては、トリフレート、スズ誘導体または亜鉛誘導体
をボロン酸に代えて用いることができる。 【００８８】 方法Ａ 過酸化ベンゾイルまたは光などの開始剤を用い、ＣＣｌ４などの還流不活性溶
媒中、ＮＢＳなどの臭素化剤でケイ皮酸エステル１を処理する。得られる臭化ベ
ンジルを、８０〜９０℃のＤＭＥなどの不活性還流溶媒中、適切なボロン酸もし
くはエステル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒な
らびにフッ化セシウムまたはＮａ２ＣＯ３または塩基と、スズキ（Suzuki）カッ
プリング反応で反応させる。新たなケイ皮酸エステル３を水酸化ナトリウム水溶
液で加水分解して酸４を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２中室温で、ＤＣＣまたはＤＣ
Ｉなどのカップリング剤によってケイ皮スルホンアミド５に変換する。 【００８９】 方法Ｂ ケイ皮酸エステル２を、ベンゼンまたはＴＨＦ中０〜２３℃で、アリールもし
くはヘテロアリールメルカプタン、アルコールまたはアミンにより、そして水素
化物またはアミンなどの塩基によって処理する。得られるケイ皮酸エステル６を
方法Ａに従って７に変換する。 【００９０】 Ｗ＝硫黄の場合、それを過酸化水素、ｍ−ＣＰＢＡその他の過酢酸によって酸
化して、スルホキシドもしくはスルホン８とする。ケイ皮酸エステル８を方法Ａ
に従って９に変換する。 【００９１】 方法Ｃ 還流ＣＨＣｌ３中Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いるメルカプト、水酸基またはア
ミノアリールもしくはヘテロアリールの付加−脱離によって、アルデヒド１１を
製造する。必要に応じて、さらに高沸点の溶媒を用いることができる。この種類
の反応は、ＤＭＦ中ＣｕＯを用いて行うこともできる。トルエン中室温でのエモ
ンズ−ホーナー（Emmons-Horner）型反応（またはウィティッヒ反応）とそれに 続く方法Ａ（または方法Ｂに記載の酸化）によって、ケイ皮スルホンアミド１３
が得られる。 【００９２】 方法Ｄ 好適に置換されたブロモベンズアルデヒドからアセタールによって得られたア
セタール１４を、還流エーテル系溶媒中のマグネシウムを用いてグリニャ−ル試
薬に変換し、アリールもしくはヘテロアリールケトンで反応停止した。アルコー
ル１６をハロゲン化物および塩基と反応させる（またはｏ−ニトロベンジルとし
て保護し、一連の反応が終了した後に脱離させる）ことで、化合物１７を得る。
標準的条件下でのアセタールの脱保護とそれに続く方法Ｃによって、１８が得ら
れる。 【００９３】 方法Ｅ アルコール１６を塩化アセチル（または無水酢酸およびアミン塩基）を用いて
酢酸エステルに変換し、低温でグリニャ−ル試薬および銅塩とカップリングさせ
る。アルコールは臭化物に変換し、同様に処理して２０を得ることもできると考
えられる。別法として、アルコール１６のテトラメチルアセタール（Ｒ＝メチル
）版をＴｉＣｌ４／Ｍｅ２Ｚｎ（またはＲ７ ２Ｚｎ）で−３０℃にて処理するこ
とができる。次に、化合物２０を方法Ｄに従ってケイ皮スルホンアミド２１に変
換する。さらに、２２をトルエン中８０℃で２４時間にわたってＡｌ（Ｒ７）３ で処理し、２３をｎ−ＢｕＬｉ／ＤＭＦと次にエモンズ−ホーナー反応および方
法Ａによってアルデヒドに変換して、化合物２１を得ることができる。 【００９４】 方法Ｆ 好適に置換されたブロモトルエン２４を低温でｎ−ＢｕＬｉで処理し、アリー
ルもしくはヘテロアリールアルデヒドで反応停止する。得られるアルコールをＰ
ＤＣ、ＰＣＣ、ＭｎＯ２その他の代表的な酸化剤で酸化してケトンとする。カル
ボニルをＳＦ４、ＭｏＦ６・ＢＦ３で処理して（あるいはチオアセタールに変換
し、ニトロソニウムＢＦ４−ピリジニウム・ＨＦで処理する）、ジフルオライド
を得る。ＮＢＳによるベンジル臭素化とそれに続くジオキサン中１００℃での４
時間にわたるＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドによる酸化によって化合物２
５を得て、それを方法Ｃを用いてケイ皮スルホンアミド２６に変換する。 【００９５】 方法Ｇ 適切に置換されたブロモ（またはトリフレート）安息香酸メチル２７を、スズ
キカップリング反応とそれに続く水素化によって化合物２８に変換する。スティ
ル（Stille）カップリング反応を用いることもできると考えられる。ベンジル臭
素化またはベンジル酸化とそれに続くＣＢｒ４／トリフェニルホスフィンなどの
臭素化剤による処理で化合物２９を得て、それをボロン酸またはスズ化合物（ス
ティル）で処理することで、化合物３０を得ることができる。そのエステルをＤ
ＩＢＡＬで還元し、ＭｎＯ２で酸化し、方法Ｃを行うことで、化合物３１を得る
。 【００９６】 方法Ｈ 化合物２９（１個のＲ７＝Ｈ）をトリフェニルホスフィンで処理して塩とし、
ＬＤＡなどの塩基を用いて、アリールもしくはヘテロアリールケトンで化合物３
２に変換する。ハロゲン化物２９はグリニャ−ル試薬に変換し、ケトンに付加さ
せることもできる。酸性条件下での脱水によって化合物３２が得られる。標準的
条件下での二重結合の還元とそれに続く方法ＧおよびＣによって、化合物３３が
得られる。化合物３２から、ジアゾメタンおよびパラジウム（０）によるシクロ
プロパン化とそれに続く方法Ｇ、ＣおよびＡによって、化合物３４を得る。 【００９７】 方法Ｉ （複素環）ビニル化合物３５を、スズキカップリング反応でアリールもしくは
ヘテロアリールボロン酸と反応させ、９−ＢＢＮ付加とその後の化合物１４を用
いる第２のスズキ反応によって新規なボランに変換する。そうして形成される化
合物３７を水素化（Ｈ２／金属またはジイミド）によって還元し、脱保護とそれ
に続く方法Ｃによって、ケイ皮スルホンアミド３９を得る。 【００９８】 方法Ｊ 相当するアルコールの酸化によって得られるケトン４０を、ＬＤＡなどの塩基
を用いて、ホスホニウム塩またはホスホノエステルと反応させて、ケイ皮エステ
ル４１を得る。方法Ａによって４２を得て、前記の方法によって二重結合を還元
することで、アシルスルホンアミド４３を得る。 【００９９】 方法Ｋ ケイ皮酸エステル３を前記の方法によって還元して４４とする。ＬＤＡなどの
塩基とそれに続くアルキル化剤によるα−アルキル化によって、アシルスルホン
アミドへの変換後に４５を得る。 【０１００】 方法Ｌ ケイ皮酸エステル３をＤＩＢＡＬによって還元して４６とし、二重結合をシモ
ンズ−スミス反応または最近文献に記載の類似の反応によってシクロプロパンに
変換する。次に化合物４７を酸化し、ケイ皮スルホンアミド４８を方法Ａに従っ
て製造する。 【０１０１】 方法Ｍ 適切に置換されたオルトトルエン酸メチルのホモロゲーションによって得るこ
とができるエステル４９を塩基およびアルキル化剤で処理することで化合物５０
を得る。ベンジル臭素化およびスズキカップリングによって中間体エステルが得
られる。ホモロゲーション（J. Amer. Chem. Soc., 1985, 1429; J. Org. Chem.
, 1992, 7194による）とそれに続くＬＤＡなどの塩基およびアルキル化剤による
アルキル化により、方法Ａによってアシルスルホンアミド５１を得る。 【０１０２】 化合物５０は、臭化ベンジルに変換し、方法Ａによって化合物５２に変換する
こともできる。 【０１０３】 方法Ｎ 好適に置換された化合物５３をボロン酸で処理して化合物５４を得て、それを
ＬＤＡで還元してアルコール５５とする。ホスゲンとそれに続く適切なスルホン
アミドによる処理で化合物５６を得る。それはまた、１４０℃でホスゲンとスル
ホンアミドを混合してイソシアネートを形成することによっても製造することが
できる。 【０１０４】 化合物５４をグリニャール試薬で処理して相当するアルコールを得て、前述の
方法に従って化合物５７に変換する。 【０１０５】 方法Ｏ エステル５８をローソン試薬、ＤＡＳＴおよび光で処理して、ベンジルアルコ
ール５９を得る。方法Ｎに従った手順によって、化合物６０を得る。 【０１０６】 方法Ｐ 化合物５９を前記の方法に従って臭素化し（またはヨウ素化）、エステルおよ
びＬＤＡなどの塩基を用いるＳＮ２型反応で反応させて、エステル６１を得る。
方法Ａによって、アシルスルホンアミド６２を得る。 【０１０７】 方法Ｑ 化合物５５をＮＨ３／Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤで処理する（またはＣＢｒ４／Ｐｈ ３ Ｐで処理し、臭化物をアンモニアでアミン６３に変換する）。ホスゲンとそれ
に続くスルホンアミド処理によって６４を得て、それを塩基およびアルキルもし
くはベンジルハライドで処理することで化合物６５を得る。 【０１０８】 方法Ｒ アルデヒド１０を８０〜１３０℃で水酸基またはチオールのシリル化源にて処
理し、シリル基をフッ化物処理によって脱離させる。次に化合物６６を、ＣＨＣ
ｌ３またはベンゼン中で３級アミンなどの塩基とともに、アリールまたはヘテロ
アリールメチレンブロミドで処理して、アルデヒド６７を得る。ＬＤＡを用いる
エモンズ−ホーナー（またはウィティッヒ反応）によって、方法Ａを介して化合
物６８を得る。 【０１０９】 方法Ｓ アミンの場合、方法Ｒに対する代替法を用いることができる。好適に置換され
たニトロアルデヒド６９を前述の方法に従って化合物７０に変換し、ニトロ基を
標準的な方法によって還元する。モノアルキル化とそれに続くアリールもしくは
ヘテロアリールメチレンブロミドによる置き換え、ならびに方法Ａによる処理に
よって、ケイ皮スルホンアミド７１を得る。 【０１１０】 方法Ｔ 好適に置換されたブロモトルエン２４を低温でエーテル系溶媒中にてアニオン
に変換し、アリールまたはヘテロアリールのアルデヒドで捕捉する。得られるア
ルコールをＭｎＯ２、ジョーンズ試薬、ＰＤＣ、ＰＣＣまたは他の酸化剤を用い
て酸化する。ベンジル臭素化とそれに続くＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド
による酸化によって、ケトアルデヒドを得る。エモンズ−ホーナー法と方法Ａに
よって、ケイ皮スルホンアミド７２を得る。 【０１１１】 一般的構造４、５、７、９、１３、１８、２１、２６、３１、３３、３４、３
９、４２、４３、４５、４８、５１、５２、５６、５７、６０、６２、６４、６
５、６８、７１および７２は、本発明の化合物の代表的なものである。さらに留
意すべき点として、化学式が一般図式にある場合、その図式においてフェニルに
代えて、ヘテロアリール基などの−Ａ−の別の実施態様を用いることができる。 【０１１２】 【化１０】 【０１１３】 【化１１】 【０１１４】 【化１２】 【０１１５】 【化１３】 【０１１６】 【化１４】 【０１１７】 【化１５】 【０１１８】 【化１６】 【０１１９】 【化１７】 【０１２０】 【化１８】 【０１２１】 【化１９】 【０１２２】 【化２０】 【０１２３】 【化２１】 【０１２４】 【化２２】 【０１２５】 【化２３】 【０１２６】 【化２４】 【０１２７】 【化２５】 【０１２８】 【化２６】 【０１２９】 生理活性測定アッセイ プロスタグランジン介在疾患の調節剤としての式Ｉの化合物の生理活性、従っ
て用途は、in vitroおよびin vivoでのプロスタノイド拮抗薬もしくは作働薬な らびにそれらの選択性を示す下記のアッセイに従って示すことができる。検討し
たプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＩＰ
およびＴＰであった。 【０１３０】 ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受 容体の安定発現 全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡについて、哺乳動物
発現ベクターの適切な部位へのサブクローニングを行い、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎ
ａ）細胞へのトランスフェクションを行った。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ
２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下に増殖させ、２〜３週間の増殖後に、クローニ
ングリング法を用いて個々のコロニーを単離し、その後クローン細胞系に拡大し
た。 【０１３１】 プロスタノイド受容体結合アッセイ ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培地で維持し、回収し、プロテアーゼ阻害薬
存在下での細胞の溶解後に、分画遠心によって、受容体結合アッセイで使用する
ための膜を得る。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ ０ｍＭの２価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む１０ｍＭ ＭＥＳ／Ｋ ＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰｓ、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰ）中で行う。膜蛋白を加えることで反応
を開始する。リガンドをジメチルスルホキシドに加え、全てのインキュベーショ
ンで１％（体積基準）の一定に維持する。１μＭの相当する非放射性プロスタノ
イド存在下に、非特異的結合を求める。室温または３０℃で６０分間インキュベ
ーションを行い、急速濾過によって終了させる。総結合から非特異的結合を引く
ことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、
リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性測定のためのＳ字濃度−応答
曲線を得る。 【０１３２】 プロスタノイド受容体作働薬および拮抗薬アッセイ 細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ２、
ＥＰ４、ＤＰまたはＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞でのＥＰ３ ）あるいは細胞内カルシウムの移動（アポ−エクオリンによって安定にトランス
フェクトされたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ１、ＦＰおよびＴＰ
）を測定する全細胞第２メッセンジャーアッセイを行って、受容体リガンドが作
働薬であるか拮抗薬であるかを明らかにする。ｃAMPアッセイの場合、細胞を回 収し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳ中に再懸濁する。イ ンキュベーション液には１００μＭ ＲＯ−２０１７４（ホスホジエステラーゼ 型ＩＶ阻害薬、Biomolから販売）を含有させ、ＥＰ３阻害アッセイのみの場合に
は、１５μＭフォルスコリンを含有させて、ｃＡＭＰ産生を刺激する。サンプル
を３７℃で１０分間インキュベートし、反応を終了させ、ｃＡＭＰ濃度を測定す
る。カルシウム移動アッセイについては、細胞に補因子を加え、グルタチオンお
よびコエレンテラジン（coelenterazine）を減らし、回収し、ハムのＦ１２培地
に再懸濁させる。細胞内発光蛋白エクオリンへのカルシウム結合によって発生す
る発光をモニタリングすることで、カルシウム移動を測定する。リガンドをジメ
チルスルホキシドに加え、全てのインキュベーションで１％（体積基準）の一定
に維持する。作働薬の場合、第２メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数とし
て表し、プロスタノイド標品と比較したＥＣ５０値と最大応答の両方を計算する
。拮抗薬の場合、リガンドが作働薬応答を阻害する能力をシルド分析によって求
め、ＫＢ値と勾配値の両方を計算する。 【０１３３】 ラット足浮腫アッセイ この方法は、チャンらの報告（Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274
: 1531-1537, 1995）に記載の方法と同様である。 【０１３４】 非麻酔ラットにおけるＬＰＳ誘発発熱 この方法は、チャンらの報告（Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274
: 1531-1537, 1995）に記載の方法と同様である。 【０１３５】 非麻酔リスザルにおけるＬＰＳ誘発発熱 この方法は、チャンらの報告（Chan et al., Eur. J. Pharmacol., 327: 221-
225, 1997）に記載の方法と同様である。 【０１３６】 ラットにおけるカラギーナン誘発の急性炎症性痛覚過敏 この方法は、ボイスらの報告（Boyce et al., Neuropharmacology 33: 1609-1
611, 1994）に記載の方法と同様である。 【０１３７】 ラットにおけるアジュバント誘発関節炎 雌ルイスラット（体重約１４６〜１７０ｇ）について体重を測定し、耳にマー
クを施し、各群内で体重が同等となるように、群（関節炎を誘発しなかった陰性
対照群；媒体対照群；総１日用量１ｍｇ／ｋｇでインドメタシンを投与した陽性
対照群ならびに総１日用量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与した
４群）に割り付けた。それぞれラット１０匹からなる６群に対して、軽油（アジ
ュバント）０．１ｍＬに入ったMycobacterium butyricum０．５ｍｇを後足に注 射し、ラット１０匹からなる陰性対照には、補助剤は注射しなかった。アジュバ
ント注射の前（第−１日）および２１日後に、体重、反対側足体積（水銀置換体
積記録法によって測定）および側面X線撮像（ケタミンおよびキシラジン麻酔下 で得たもの）を得て、補助剤注射の前（第−１日）および４日後および２１日後
に、主たる試験足の体積を求めた。ラットには、X線撮影用にケタミン（８７ｍ ｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）を併用で０．０３〜０．１ｍＬ
筋肉注射して麻酔を施し、補助剤を注射した。ファキシトロン（Faxitron；４５
ｋＶｐ、３０秒）およびコダック（Kodak）Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィルムを用いて
、第０日および第２１日に、両後足についてのX線撮影を行い、自動処理装置で 現像した。実験投与について知らされていない試験担当者が、X線撮像について 、軟組織および硬組織における変化を評価した。以下のX線撮像上の変化を、重 度に応じて数値にて等級分けした。すなわち、軟組織体積の増加（０〜４）、関
節窩の狭窄もしくは拡張（０〜５）、肋軟骨下びらん（０〜３）、骨膜反応（０
〜４）、骨溶解（０〜４）、亜脱臼（０〜３）および変性性関節変化（０〜３）
である。各Ｘ線撮像変化について、個別の基準を用いて、重度の数値的等級分け
を行った。片足当たりの最大可能スコアは２６であった。補助剤注射後の開始時
点およびその後２１日間にわたって継続的に、総１日用量０．１、０．３、１お
よび３ｍｇ／ｋｇ／日の被験化合物、総１日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタ
シンまたは媒体（０．５％メトセルの無菌水溶液）を、１日２回経口投与した。
化合物の製造は毎週行い、用時まで暗所で冷蔵し、投与直前に渦混合した。 【０１３８】 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。全ての式Ｉの最終生成物について、ＮＭＲ、ＴＬＣおよび質量分析に
よって分析を行った。 【０１３９】 中間体については、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。 【０１４０】 ほとんどの化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。再結晶および／またはエーテル：ヘキサン１：１などの溶媒との磨砕
（swish）（溶媒への懸濁とそれに続く固体の濾過）を行った。 【０１４１】 反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は説
明のみを目的として示してある。 【０１４２】 温度は摂氏単位である。 【０１４３】 実施例の化合物については、表ＩおよびＩＩに示した化合物に従って番号を割
り付けている。 【０１４４】 実施例１ Ｎ−（（Ｅ）−３−｛２−［４−（メチルチオ）ベンジル］フェニル｝−２−
プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド（１７） 段階１：（Ｅ）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチル ２−メチルケイ皮酸（１００ｇ、６１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２リットル
）溶液にＤＢＵ（１１２．６ｇ、７４０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後にヨウ化メ
チル（１３１．３ｇ、９２５ｍｍｏｌ）を加え、終夜放置した。溶液をエーテル
で希釈し、ＨＣｌ（１０％）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。溶媒を除去し
て、標題化合物１０６．８ｇを得た。 【０１４５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４（３Ｈ、ｓ）、３．８（３Ｈ、ｓ）、６ ．３５（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）、７．５（
１Ｈ、ｄ）および７．９５（１Ｈ、ｄ）。 【０１４６】 エチルエステルは、同様にして製造することができるか、あるいは０℃の２−
メチルベンズアルデヒド（５．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびホスホノ酢酸
トリエチル（９．９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液か
ら、それにＮａＨ（６３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えることで製造した。２時
間撹拌後、混合物をＮＨ４ＯＡｃ（２５％）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。溶媒を除去して、ケイ皮酸エチル７．１ｇを得た。 【０１４７】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（ブロモメチル）フェニル］−２−プロペン酸エ チル 前記のケイ皮酸エチル（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１９．
６４ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）の還流ＣＣｌ４溶液に、過酸化ベンゾイル（１．
２７ｇ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、濾過し
た。溶媒を除去し、粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１４．１８ｇを得た。 【０１４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｑ） 、４．６０（２Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．
５７（１Ｈ、ｍ）および８．０５（１Ｈ、ｄ）。 【０１４９】 段階３：（Ｅ）−３−｛２−［４−（メチルチオ）ベンジル］フェニル｝−２ −プロペン酸エチル 前記の臭化ベンジル（０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）
ベンゼンボロン酸（０．６３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．１３ｇ）およ
び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１１ｇ）のDＭＥ（１０ｍＬ）中混合物を１０時間 加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４ＯＡｃ（２５％）で反応停止
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、脱水し、溶媒を除去した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、
標題化合物０．３５ｇを得た。 【０１５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ、ｔ）、２．４１（３Ｈ、ｓ） 、４．０８（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｑ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、７．
００（１Ｈ、ｄ）、７．１〜７．４（６Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）および
７．９７（１Ｈ、ｄ）。 【０１５１】 段階４：（Ｅ）−３−｛２−［４−（メチルチオ）ベンジル］フェニル｝−２ −プロペン酸 前記エステル（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の加水分解を、ＴＨＦ／ＭｅＯ
Ｈ（６ｍＬ／３ｍＬ）中で２当量の２Ｎ ＮａＯＨ溶液によって４時間行った。 溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１０％）で反応停止した。有機相をＮａ２ ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。ヘキサン中での磨砕によって精製を行って、
標題化合物０．２１ｇを得た。 【０１５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｓ） 、６．３１（１Ｈ、ｄ）、７．００〜７．３５（７Ｈ、ｍ）、７．５０（７Ｈ、
ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）および８．０７（１Ｈ、ｄ）。 【０１５３】 段階５：Ｎ−（（Ｅ）−３−｛２−［４−（メチルチオ）ベンジル］フェニル ｝−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド（１７） ０℃のＴＨＦ中、２．２当量のＮＨ４ＯＨと相当するスルホニルクロライドか
ら２−チオフェンスルホンアミドを製造した。溶液を室温とし、２時間放置した
。次にＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ ４ で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物をトルエン／ＥｔＯＡｃで結晶化した。 【０１５４】 前記の酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホンアミド
（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を終夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１０％）で反応停
止した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマト
グラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、標題化合
物８７ｍｇを得た。 【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４０（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ） 、６．３３（１Ｈ、ｄ）、６．９〜７．３（８Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）
、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）および８．０３（１Ｈ、ｄ）。
生成物を１当量のＮａＯＨでナトリウム塩に変換し、凍結乾燥した。 【０１５６】 元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＮＮａＯ３Ｓ３・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５４．７７；Ｈ、４．１３；Ｎ、３．０４；Ｓ、２０．８８ 実測値：Ｃ、５４．５５；Ｈ、４．０１；Ｎ、３．０６；Ｓ、２０．５８。 【０１５７】 実施例２ Ｎ−（（Ｅ）−３−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−１−インドリル）メチル］
フェニル｝−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド（３） 段階１：（Ｅ）−３−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−１−インドリル）メチル ］フェニル｝−２−プロペン酸エチル 実施例１の段階２の臭化ベンジル（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびス
カトール（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、１．６
当量のＮａＨを少量ずつ加えた。反応混合物を６時間放置し、ＮＨ４ＯＡｃ（２
５％）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物２６０ｍｇを得た。 【０１５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ、ｔ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、 ４．２５（２Ｈ、ｑ）、５．４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｄ）、６．６５
（１Ｈ、ｄ）、６．８（１Ｈ、ｓ）、７．１〜７．３（５Ｈ、ｍ）、７．５６（
２Ｈ、ｄ）および７．９７（１Ｈ、ｄ）。 【０１５９】 段階２：（Ｅ）−３−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−１−インドリル）メチル ］フェニル｝−２−プロペン酸 実施例１の段階４に従って前記エステル（２６０ｍｇ）の加水分解を行い、標
題化合物２１２ｍｇを得た。 【０１６０】 ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３＋Ｈ＋ 計算値：２９２．１３３７ 実測値：２９２．１３３７。 【０１６１】 段階３：Ｎ２−（（Ｅ）−３−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−１−インドリル ）メチル］フェニル｝−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド（ ３） 実施例１の段階５に従って前記酸（１９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物１３４ｍｇを得た。 【０１６２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．５７（２Ｈ 、ｓ）、６．６５（２Ｈ、ｍ）、７．０３（３Ｈ、ｍ）、７．２７（４Ｈ、ｍ）
、７．５（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．９
５（１Ｈ、ｓ）および８．１４（１Ｈ、ｄ）。 【０１６３】 ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈ＋ 計算値：４３７．０９９４ 実測値：４３７．０９９２。 【０１６４】 実施例３ Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−２−プロペノ
イル｝−２−チオフェンスルホンアミド（４） 段階１：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−２−プロペ ン酸エチル 実施例１段階２の臭化ベンジル（５００ｍｇ）を、前述と同じ手順に従って２
−ナフチルボロン酸で処理して、標題化合物３６０ｍｇを得た。 【０１６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．２７（２Ｈ、ｑ ）、４．３３（２Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｄ）、７．２〜７．４（４Ｈ、ｍ
）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７
．８（３Ｈ、ｍ）および８．１５（１Ｈ、ｄ）。 【０１６６】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−２−プロペ ン酸 実施例１の段階４に従って前記エステル（３００ｍｇ）の加水分解を行い、標
題化合物２０２ｍｇを得た。 【０１６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２９（２Ｈ、ｓ）、６．３２（１Ｈ、ｄ ）、７．２〜７．４（６Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）
、７．７３（３Ｈ、ｍ）および８．１９（１Ｈ、ｄ）。 【０１６８】 段階３：Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−２− プロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（４） 実施例１の段階５に従って前記酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物６０ｍｇを得た。 【０１６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｄ ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．８（１２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ
、ｍ）および８．０８（１Ｈ、ｄ）。 【０１７０】 １当量のＮａＯＨを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【０１７１】 元素分析：Ｃ２４Ｈ１８ＮＮａＯ３Ｓ２・Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、６０．８７；Ｈ、４．２２；Ｎ、２．９６；Ｓ、１３．５４ 実測値：Ｃ、６０．３６；Ｈ、４．２５；Ｎ、３．２９；Ｓ、１２．５３。 【０１７２】 実施例４ Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）フェニル］−２−プ
ロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（８） 段階１：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）フェニル］−２− プロペン酸エチル 実施例１段階２の臭化ベンジル（５００ｍｇ）を、実施例１段階３に記載の手
順と同じ手順に従って３，４−ジクロロベンゼンボロン酸で処理して、標題化合
物４１０ｍｇを得た。 【０１７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．０３（２Ｈ、ｓ ）、４．２３（２Ｈ、ｑ）、６．２８（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、
７．１〜７．４（５Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）および７．８９（１Ｈ、ｄ
）。 【０１７４】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）フェニル］−２− プロペン酸 実施例１の段階４に従って前記エステル（４００ｍｇ）の加水分解を行い、標
題化合物２９６ｍｇを得た。 【０１７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｄ ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ）、７．１〜７．４（５Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、
ｄ）および７．９９（１Ｈ、ｄ）。 【０１７６】 段階３：Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）フェニル］ −２−プロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（８） 実施例１の段階５に従って前記酸（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物１１０ｍｇを得た。 【０１７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（２Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｄ ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、７．０７（３Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７
．３２（１Ｈ、ｔ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．８８
（１Ｈ、ｄ） および７．９７（１Ｈ、ｄ）。 【０１７８】 この酸を１当量のＮａＯＨでナトリウム塩に変換した。 【０１７９】 元素分析：Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２ＮＮａＯ３Ｓ２・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、４９．７；Ｈ、３．１；Ｎ、２．９；Ｓ、１３．２７ 実測値：Ｃ、４９．４６；Ｈ、２．９；Ｎ、２．８６；Ｓ、１３．７３。 【０１８０】 実施例５ Ｎ−（（Ｅ）−３−｛２−［（２−ナフチルオキシ）メチル］フェニル｝−２
−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド（２０） 段階１：（Ｅ）−３−｛２−［ナフチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−プ ロペン酸エチル 実施例１段階２の臭化ベンジル（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−
ナフトール（１４７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、４０℃で１２時間、炭酸
セシウム（１４７ｍｇ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブ
ラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。
シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行
って、標題化合物２４５ｍｇを得た。 【０１８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｑ） 、５．２８（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．
３〜７．５（４Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．
７５（３Ｈ、ｍ）および８．０５（１Ｈ、ｄ）。 【０１８２】 段階２：（Ｅ）−３−｛２−［ナフチルオキシ）メチル］フェニル｝−２−プ ロペン酸 実施例１の段階４に従って前記エステル（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の
加水分解を行い、標題化合物１８５ｍｇを得た。 【０１８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ ）、７．１５〜７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｔ）、７．４２（３Ｈ
、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．７７（３Ｈ、ｍ）
および８．１１（１Ｈ、ｄ）。 【０１８４】 段階３：Ｎ−（（Ｅ）−３−｛２−［（２−ナフチルオキシ）メチル］フェニ ル｝−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド（２０） 実施例１の段階５に従って前記酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物７７ｍｇを得た。 【０１８５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｄ） 、７．０２（１Ｈ、ｓ）、７．１〜７．２（２Ｈ、ｍ）、７．３〜７．４（４Ｈ
、ｍ）、７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．７１（３Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）
および８．０７（１Ｈ、ｄ）。 【０１８６】 この生成物を１当量のＮａＯＨでナトリウム塩に変換した。 【０１８７】 元素分析：Ｃ２４Ｈ２８ＮＮａＯ４Ｓ２・３／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５７．８２；Ｈ、４．２１；Ｎ、２．８１ 実測値：Ｃ、５８．３１；Ｈ、３．９６；Ｎ、２．９１。 【０１８８】 実施例６ Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルスルフィニル）フェニル］−２−プ
ロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（２１） 【０１８９】 段階１：２−（２−ナフチルチオ）ベンズアルデヒド ２−チオナフトール（５．２９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンズアル
デヒド（３．７３ｇ、３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５７ｇ、３３ｍ
ｍｏｌ）のイソプロパノール（２８ｍＬ）中混合物を１２時間加熱還流した。混
合物を冷却して室温とし、水で希釈し、濾過した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、
水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗生成物（７．９ｇ）をそのま
ま次の段階に用いた。 【０１９０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｍ ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、７
．８３（２Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）および１０
．３９（１Ｈ、ｓ）。 【０１９１】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルチオ）フェニル］−２−プロペン 酸エチル 実施例１段階１に従って、前記アルデヒド（７．７２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）
をエチルエステルに変換して、標題化合物６．３６ｇを得た。 【０１９２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ、ｔ）、４．２１（２Ｈ、ｑ ）、６．３６（１Ｈ、ｄ）、７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７
．６１（１Ｈ、ｄ）、７．７２（４Ｈ、ｍ）および８．２８（１Ｈ、ｄ）。 【０１９３】 段階３：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルスルフィニル）フェニル］−２− プロペン酸エチル 前記エステル（３．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５ｍＬ）
溶液を、０℃で１時間にわたり１．１当量のｍＣＰＢＡで処理した。混合物をチ
オ亜硫酸ナトリウムで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ ４ で脱水し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって精製して、標題化合物２．３５ｇを得た。 【０１９４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ、ｔ）、４．２７（２Ｈ、ｑ ）、６．２６（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５３（４Ｈ、ｍ）、７
．７７（２Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｍ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）、８．２２
（１Ｈ、ｓ）および８．２８（２Ｈ、ｍ）。 【０１９５】 段階４：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルスルフィニル）フェニル］−２− プロペン酸エチル 実施例１段階４に従って前記エステル（１．２０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の加
水分解を行い、標題化合物１．０８ｇを得た。 【０１９６】 １Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ６）δ：６．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１ Ｈ、ｄｄ）、７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．６２（１Ｈ、
ｄ）、７．８（３Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）およ
び８．２７（１Ｈ、ｓ）。 【０１９７】 段階５：２−｛（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルスルフィニル）フェニル］ −２−プロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（２１） 実施例１の段階５に従って前記酸（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物４１６ｍｇを得た。 【０１９８】 １Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ６）δ：６．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１（１Ｈ 、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｍ
）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．７２〜７．８５（４Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ
、ｄ）、８．１（１Ｈ、ｄ）および８．１７（１Ｈ、ｓ）。 【０１９９】 １Ｎ ＮａＯＨを用いてナトリウム塩を製造した。 【０２００】 元素分析：Ｃ２３Ｈ１６ＮＮａＯ４Ｓ３・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５５．３６；Ｈ、３．４０；Ｎ、２．８１；Ｓ、１９．２７ 実測値：Ｃ、５５．００；Ｈ、３．６２；Ｎ、２．８１；Ｓ、１８．１８。 【０２０１】 実施例７ Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−２−プロペノ
イル｝−２−チオフェンスルホンアミド（２８） 段階１：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−２−プロペ ン酸エチル ２−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、２−ナフト
ール（２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．６ｍｍｏｌ）を、ジメチ
ルアセトアミド中で２時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）による精製で、標題化合物３．４ｇを得た。 【０２０２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．１７〜７．２３ （１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．３７（３
Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、ｄ）、７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）
および１０．５３（１Ｈ、ｓ）。 【０２０３】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−２−プロペ ン酸エチル 実施例１段階１に従って、前記アルデヒド（２．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を
標題化合物に変換して、２．５２ｇを得た。 【０２０４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ、ｔ）、４．２１（２Ｈ、ｑ ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、６．９（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．
２５（３Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．８３（
２Ｈ、ｔ）および８．０２（１Ｈ、ｄ）。 【０２０５】 段階３：（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−２−プロペ ン酸 実施例１の段階４に従って前記エステル（２．５２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の加
水分解を行い、標題化合物１．５７ｇを得た。 【０２０６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ ）、７．２〜７．５（６Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）および７．８８〜８．
０３（４Ｈ、ｍ）； ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｏ３＋Ｈ＋ 計算値：２９１．１０２１ 実測値：２９１．１０２２。 【０２０７】 段階４：Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］−２− プロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（２８） 実施例１の段階５に従って前記酸（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のカップリ
ング反応を行い、標題化合物７９０ｍｇを得た。 【０２０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）
、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．４０〜７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．７４〜７．８
３（２Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｍ）および７．９９（２Ｈ、ｍ）。 【０２０９】 １Ｎ ＮａＯＨを用いてナトリウム塩を製造した。 【０２１０】 ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１６ＮＮａＯ４Ｓ２＋Ｈ＋ 計算値：４５８．０４９７ 実測値：４５８．０４９７。 【０２１１】 実施例８ チオフェン−２−スルホニルカルバミン酸［２−（２−ナフチルスルホニル）
フェニル］メチルエステル（３１） 段階１：［２−（２−ナフチルチオ）フェニル］メタノール ２−（２−ナフチルチオ）ベンズアルデヒド（実施例６段階１からの７．２４
ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶
液を０℃とし、それにＮａＢＨ４（５４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃
で１時間後、溶液を室温とし、水で反応停止した。ＥｔＯＡｃで希釈後、溶液を
水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６．７１ｇを
得た。 【０２１２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：４．２９（１Ｈ、ｔ）、４．７（２Ｈ、 ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．７１（２
Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）および７．８３（２Ｈ、ｍ）。 【０２１３】 段階２：［２−（２−ナフチルスルホニル）フェニル］メタノール 前記スルフィド（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）
溶液を０℃とし、それにｍ−ＣＰＢＡ（５．６４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌
した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄し
た。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物３９０
ｍｇを得た。 【０２１４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：４．３７（１Ｈ、ｔ）、４．９（２Ｈ、 ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｔ）、７．６５〜７．８０（４Ｈ、ｍ）、７．８２（
１Ｈ、ｄ）、８．０〜８．１（２Ｈ、ｍ）、８．２（２Ｈ、ｍ）および８．６３
（１Ｈ、ｓ）。 【０２１５】 段階３：２−チオフェンスルホニルイソシアネート ２−チオフェンスルホニルアミド（１．５ｇ）およびオキサリルクロライド（
６ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物を１４時間還流させた
。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をそのまま次の段階で用いた。 【０２１６】 段階４： 段階２のアルコール（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を０℃
とし、それに前記のイソシアネート（２当量）を加え、０℃で１時間撹拌した。
溶液を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し
、濾過し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３００ｍｇを得た。 【０２１７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５５（２Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｍ ）、７．５５〜７．７２（６Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．０（１Ｈ、
ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．２（２Ｈ、ｍ）および８．６６（１Ｈ、ｓ）
。 【０２１８】 １Ｎ ＮａＯＨを用いてナトリウム塩を製造した。 【０２１９】 元素分析：Ｃ２２Ｈ１６ＮＮａＯ６Ｓ３・２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、４８．４４；Ｈ、３．６７；Ｎ、２．５７；Ｓ、１７．６３ 実測値：Ｃ、４８．８６；Ｈ、３．１３；Ｎ、２．６３；Ｓ、１６．４６。 【０２２０】 実施例９ Ｎ−（｛２−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］シクロプロピル｝カル
ボニル−２−チオフェンスルホンアミド（４５） 段階１：２−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−１−シクロプロパン カルボン酸エチル 実施例３段階１のエチルエステル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）を、０℃で１時間にわたりジアゾメタンで処理した
。溶媒を除去し、粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製して、標題化合物３００ｍｇを得た。 【０２２１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１（３Ｈ、ｔ）、１．２７（１Ｈ、ｍ） 、１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．７（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、３．９
８（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、７．０（１Ｈ、ｍ）、７．１８（３Ｈ
、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）
および７．７５（３Ｈ、ｍ）。 【０２２２】 段階２：２−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−１−シクロプロパン カルボン酸 実施例１の段階４に従って前記エステル（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の
加水分解を行い、標題化合物２３０ｍｇを得た。 【０２２３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．６（１Ｈ、ｍ） 、１．８（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｓ）、７．１
（１Ｈ、ｍ）、７．２４（４Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ
、ｓ）および７．７８（３Ｈ、ｍ）。 【０２２４】 段階３：Ｎ−（｛２−［２−（２−ナフチルメチル）フェニル］シクロプロピ ル｝カルボニル−２−チオフェンスルホンアミド（４５） 実施例１の段階５に従って前記酸（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物１００ｍｇを得た。 【０２２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（１Ｈ、ｍ）、１．４８（１Ｈ、ｍ ）、１．６３（１Ｈ、ｍ）、２．６（１Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、６．
９７（２Ｈ、ｍ）、７．１２（４Ｈ、ｍ）、７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．５２（
１Ｈ、ｄ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）および７．７９（２Ｈ、ｍ）。 【０２２６】 １Ｎ ＮａＯＨを用いてナトリウム塩を製造した。 【０２２７】 元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＮＮａＯ３Ｓ２・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、６２．７５；Ｈ、４．３９；Ｎ、２．９３；Ｓ、１３．４ 実測値：Ｃ、６２．２５；Ｈ、４．２４；Ｎ、３．０２；Ｓ、１２．１５。 【０２２８】 実施例１０ Ｎ−（（Ｅ）−３−（２−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）メチル）フ
ェニル）−２−プロペノイル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンア
ミド（４６） （Ｅ）−３−（２−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）メチル）フェニル ）−２−プロペン酸 段階１：［（６−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］（フェニル）メタン ６−ブロモ−２−ナフトール（１．９９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および臭化ベン
ジル（１．２ｍＬ、１．１当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中混合物を０℃とし、そ
れにＮａＨ８０％のオイル中分散品（３２４ｍｇ、１．２当量）を加え、混合物
を０℃で１時間、室温でさらに１時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた後、
生成物をｉ−ＰｒＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水 し、濃縮して、油状物２．８４ｇを得た。 【０２２９】 段階２：６−ベンジルオキシ−２−ナフタレンボロン酸 前記の臭化物（９４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を
−７８℃とし、それにｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（２．２ｍＬ、１．
２当量）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピ
ル（０．９７ｍＬ、１．４当量）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。
２Ｎ ＨＣｌを加えた後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し 、濃縮して固体を得た。その固体をエーテル：ヘキサン１：１で洗浄して、純粋
な取得物６７９ｍｇを得た。 【０２３０】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６：ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２７（２Ｈ、ｓ） 、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（３Ｈ、ｍ）、
７．５４（２Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ａ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．８
３（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）。 【０２３１】 段階３：（Ｅ）−３−（２−｛［６−ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチ ル｝フェニル）−２−プロペン酸エチル 前記ボロン酸（１．０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８５
ｍｇ）、実施例１段階２の臭化ベンジル（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を脱気し、 窒素下に１００℃で４時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた後、生成物をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：トルエン：
ヘキサン２．５：７５：２５を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によっ
て、標題化合物１．１７ｇを油状物として得た。 【０２３２】 段階４：（Ｅ）−３−（２−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メ チル｝フェニル）−２−プロペン酸 実施例１段階４の手順に従って、前記エステルを加水分解して、標題化合物を
得た。 【０２３３】 段階５：５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド ５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（４５ｇ、１５７．
６ｍｍｏｌ、Lancaster Chemicalから）のＴＨＦ溶液を０℃とし、それに濃ＮＨ ４ ＯＨ（４２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温として２時間経過させた。反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２回）、ブラインで抽出し、有
機相をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。 【０２３４】 段階６：Ｎ−（（Ｅ）−３−（２−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）メ チル）フェニル）−２−プロペノイル）−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンス ルホンアミド（４６） 段階５からの酸（１９０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、
ＤＭＦ（１０μＬ）およびオキサリルクロライド（６０μＬ）を０℃で加え、混
合物を昇温させて室温として１時間経過させ、濃縮乾固した。得られた酸塩化物
をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ１：１（１０ｍＬ）に再度溶かし、５−ブロモ−２−メ
トキシベンゼンスルホンアミド（１５４ｍｇ、１．２当量、段階６から）および
Ｅｔ３Ｎ（１３５μＬ、２当量）を０℃で加えた。次に、混合物を昇温させて室
温とし、１時間経過させ、０．５Ｎ ＨＣｌを加え、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃで 抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン：酢酸２０：８０：１を
用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、白色固体９３ｍｇを得た。 【０２３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ＭＳ（ＡＰＣＩ、ｎｅｇ．）６４３．３、６４１．８、６４０．０（Ｍ−１）
、３９３．２。 【０２３６】 実施例１１ Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−ナフチルメチル）フェニル）］−２−プロペノイル
｝−５−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンスルホンアミド（３０１） 段階１：Ｎ−｛（Ｅ）−３−［２−ナフチルメチル）フェニル）］−２−プロ ペノイル｝−５−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンスルホンアミド（３０１ ） 実施例３段階２のカルボン酸（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、実施例段
階５の手順に従って５−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンスルホニルクロラ
イドとカップリングさせて、標題化合物２８４ｍｇを得た。 【０２３７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ、ｓ） 、４．３１（２Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．
３（１Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．６５（２Ｈ
、ｍ）、７．７〜７．９（５Ｈ、ｍ）および８．０１（１Ｈ、ｄ）。 【０２３８】 １当量のＮａＯＨを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【０２３９】 元素分析：Ｃ２７Ｈ２１ＢｒＮＮａＯ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５７．１５；Ｈ、３．８８；Ｎ、２．４７ 実測値：Ｃ、５６．８８；Ｈ、３．７３；Ｎ、２．５２。 【０２４０】 実施例１２ Ｎ−{（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（２−ナフチルメチル）フェニル］− ２−プロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（３０３） 段階１：５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド ２−ブロモ−４−クロロトルエン（２０．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１０
２．２ｍＬ）を滴下した。その温度で３０分間撹拌した後、１−ホルミルピペリ
ジン（１１．４ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、溶液を１時間放置した
。それを０℃とした後、ＮＨ４ＯＡｃ（２５％）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希
釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物
１３．３ｇを得た。 【０２４１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ） 、７．４（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）および１０．２（１Ｈ、ｓ）。 【０２４２】 段階２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−プロペン酸 エチル 実施例１段階１に従って、前記アルデヒド（１３．３ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）
をケイ皮酸エチルに変換して、１６．６７ｇを得た。 【０２４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ、ｔ）、２．２６（３Ｈ、ｓ） 、４．１５（２Ｈ、ｑ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．
１３（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）および７．７３（１Ｈ、ｄ）。 【０２４４】 段階３：（Ｅ）−３−［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェニル］−２− プロペン酸エチル 実施例１段階２に従って前記エステル（１６．６６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を
臭化ベンジルに変換して、標題化合物９．０ｇを得た。 【０２４５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｑ） 、４．５（２Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｓ）、７．５５
（１Ｈ、ｓ）および７．９５（１Ｈ、ｄ）。 【０２４６】 段階４：（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（２−ナフチルメチル）フェニル］ −２−プロペン酸エチル 実施例１段階３に従って、前記臭化ベンジルをスズキ型反応で２−ナフチルボ
ロン酸とカップリングさせて、標題化合物１．１４ｇを得た。 【０２４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ、ｔ）、４．０９（２Ｈ、ｑ ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、６．２（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．
１５（２Ｈ、ｍ）、７．３（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１
Ｈ、ｓ）、７．６５（３Ｈ、ｍ）および７．８７（１Ｈ、ｄ）。 【０２４８】 段階５：（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（２−ナフチルメチル）フェニル］ −２−プロペン酸 実施例１段階４に従って、前記エステル（１．１４ｇ）の加水分解を行って、
標題化合物０．９９ｇを得た。 【０２４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２３（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｄ ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．３（１Ｈ、ｍ）、７．
４２（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（
３Ｈ、ｍ）および８．０５（１Ｈ、ｄ）。 【０２５０】 段階６：Ｎ−{（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（２−ナフチルメチル）フェ ニル］−２−プロペノイル｝−２−チオフェンスルホンアミド（３０３） 実施例１の段階５に従って前記酸（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のカップ
リング反応を行い、標題化合物２７２ｍｇを得た。 【０２５１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ 、ｄ）、７．０（１Ｈ、ｔ）、７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、
７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．５〜７．６（２Ｈ、ｍ）、７．５５（５Ｈ、ｍ）７
．８６（１Ｈ、ｍ）および８．０４（１Ｈ、ｄ）。 【０２５２】 １当量のＮａＯＨを用いて、生成物をナトリウム塩に変換した。 【０２５３】 元素分析：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮＮａＯ３Ｓ２・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５７．７６；Ｈ、３．６４；Ｎ、２．８１；Ｓ、１２．８４ 実測値：Ｃ、５７．７８；Ｈ、３．６２；Ｎ、２．８６；Ｓ、１２．８５。 【０２５４】 実施例１３ （Ｅ）−３−｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−ナフチル）メチル］フ
ェニル｝−２−プロペン酸ナトリウム塩（４５７） 段階１：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−プロペン酸 エチル ２−ブロモ−４−クロロトルエン（２０．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４０．８ ｍＬ）を滴下した。２０分後、１−ホルミルピペリジン（１１．４ｍＬ、１０３
．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、反応混合物を
０℃とし、ＨＣｌ（１０％）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を回
収し、脱水し、溶媒を留去して、５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド１３
．３ｇ（８９％）を得た。その粗アルデヒドを１．１当量のホスホノ酢酸トリエ
チルのＴＨＦ溶液と混合した。８０％水素化ナトリウム（１．３当量）を少量ず
つ加え、１時間後、反応を２５％ＮＨ４Ｃｌで停止した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、有機相を回収し、脱水し、溶媒を除去した。粗油状物を５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いる短いシリカゲル層で精製して、標題化合物１６．６７ｇ
を得た。 【０２５５】 別法として、その手順を１個の反応容器で行うことができる。第１段階終了後
に、フラスコを室温とし、ホスホノ酢酸エステルのＴＨＦ溶液を加える。 【０２５６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ、ｔ）、２．２７（３Ｈ、ｓ ）、４．１５（２Ｈ、ｑ）、６．２２（１Ｈ、ｄ）、６．９５〜７．１５（３Ｈ
、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）および７．７５（１Ｈ、ｄ）。 【０２５７】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェニル］−２− プロペン酸エチル 実施例１段階２に従って臭素化を行って、標題化合物を収率４５％で得た。 【０２５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ、ｔ）、４．２７（２Ｈ、ｑ ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７
．５５（１Ｈ、ｓ）および７．９３（２Ｈ、ｄ）。 【０２５９】 段階３：６−フルオロ−２−ナフトール ２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロライド（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、−２０℃でＡｌＣｌ３（７．７３ｇ、５８ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２溶液に３０分間かけて加えた。トリメチルシリルアセチレン（９
．９６ｇ、１０１．４３ｍｍｏｌ）をやはり３０分間かけて加え、−１０℃で１
時間撹拌した。混合物を氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、Ｎａ
ＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した後、３−（トリメチルシリル）−６−ク
ロロ−２−ナフトール２．４３ｇ（３６％）を回収した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡ
により、室温で終夜の脱シリル化を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を収率６９％で得た。 【０２６０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．３７ （１Ｈ、ｄｄ）および７．６５（２Ｈ、ｍ）。 【０２６１】 段階４：（Ｅ）−３−｛４−クロロ−２−［（６−フルオロ−２−ナフチル） メチル］フェニル｝−２−プロペン酸エチル 段階３のナフトールを、ＣＨ２Ｃｌ２中０℃で無水トリフ酸／ピリジンによっ
てトリフレートに変換した。それを、ｄｐｐｆおよびＰｄ（ｄｂａ）２を用いて
、実施例１３段階２の臭化ベンジルの有機亜鉛化合物とカップリングさせた。そ
れにより、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製
後に、収率４７％で標題化合物を得た。 【０２６２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ、ｔ）、４．２０（２Ｈ、ｑ ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．２７（４Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ
、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（２Ｈ、
ｍ）および７．９５（１Ｈ、ｄ）。 【０２６３】 段階５：（Ｅ）−３−｛４−クロロ−２−［（６−フルオロ−２−ナフチル） メチル］フェニル｝−２−プロペン酸ナトリウム塩 段階４のエステルの加水分解（１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を実施例１段階
４に従って行って、標題化合物８００ｍｇ（８７％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを 用いて、ナトリウム塩を製造した。 【０２６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２１（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ ）、７．１０〜７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５（１
Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）および８．０５（１Ｈ
、ｄ）； Ｍ−１についてのＬＲＭＳ＝３３９。 【０２６５】 実施例１４ ５−ブロモ−Ｎ（（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−フルオロ−２−ナ
フチル−２）メチル］フェニル｝−２−プロペノイル）−２−メトキシベンゼン
スルホンアミド・ナトリウム塩（３７８） 段階１：５−ブロモ−Ｎ（（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−フルオロ −２−ナフチル）メチル］フェニル｝−２−プロペノイル）−２−メトキシベン ゼンスルホンアミド 実施例１段階５の酸と５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５
００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を実施例１段階５に従って
行って、標題化合物６６２ｍｇ（７７％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを用いてナト リウム塩を製造した。 【０２６６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ 、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）
、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７
．５８（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）および７．７５〜７．９０（５Ｈ
、ｍ）； Ｍ−１についてのＬＲＭＳ＝５８８。 【０２６７】 実施例１５ （Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）メチル］フ
ェニル｝−２−プロペン酸ナトリウム塩（４６９） 段階１：６−クロロ−２−ナフトール 実施例１３段階３に従って、２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロライ
ドから標題化合物を製造した。 【０２６８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ ｄ）、７．５５〜７．６７（２Ｈ、ｍ）および７．７２（１Ｈ、ｓ）。 【０２６９】 段階２：（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）メ チル］フェニル｝−２−プロペン酸エチル 実施例１３段階４に従って、標題化合物を収率３０％で得た。 【０２７０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ、ｔ）、４．２０（４Ｈ、ｍ ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７
．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．６
１（２Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）および７．９１（１Ｈ、ｄ）。 【０２７１】 段階３：（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−クロロ−２−ナフチル）メ チル］フェニル｝−２−プロペン酸ナトリウム塩 段階２のエステル（６２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の加水分解を、実施例１段
階４に従って行って、標題化合物５００ｍｇ（８７％）を得た。 【０２７２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２０〜７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ
、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｔ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）
および８．０２（１Ｈ、ｄ）； 元素分析：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２ＮａＯ２・Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、３．７８ 実測値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、３．６３。 【０２７３】 実施例１６ ５−ブロモ−Ｎ（（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−クロロ−２−ナフ
チル−２）メチル］フェニル｝−２−プロペノイル）−２−メトキシベンゼンス
ルホンアミド・ナトリウム塩（４５０） 段階１：５−ブロモ−Ｎ−（（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（６−クロロ −２−ナフチル）メチル］フェニル｝−２−プロペノイル）−２−メトキシベン ゼンスルホンアミド 実施例１段階５に従って、実施例１５段階３の酸（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング反応
を行って、標題化合物６６２ｍｇ（７４％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを用いてナ トリウム塩を製造した。 【０２７４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ 、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．３０〜７．４０（
２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、
ｓ）、７．７９（３Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．９２（２Ｈ、ｍ）および７．９８
（１Ｈ、ｄ）。 【０２７５】 元素分析：Ｃ２７Ｈ１９ＢｒＣｌ２ＮＮａＯ４Ｓ・２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、４９．０１；Ｈ、３．３３；Ｎ、２．１４ 実測値：Ｃ、４８．８９；Ｈ、３．４７；Ｎ、２．１１。 【０２７６】 実施例１７ （Ｅ）−３−（５−クロロ−２−｛［６−ジフルオロメトキシ）−２−ナフチ
ル］メチル｝フェニル−２−プロペン酸ナトリウム塩（５０５） 【０２７７】 段階１：６−ブロモ−２−ジフルオロメトキシナフタレン ６−ブロモナフトール（１０．２５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（７．６１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液を９０℃とし
、それにクロロジフルオロ酢酸メチル（５．３ｍＬ）を滴下して６時間経過させ
た。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製によって
、標題化合物４．８０ｇ（３８％）を得た。 【０２７８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６１（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）
、７．７２（１Ｈ、ｄ）および８．０１（１Ｈ、ｄ）。 【０２７９】 段階２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−｛［６−ジフルオロメトキシ）−２ −ナフチル］メチル｝フェニル−２−プロペン酸エチル 前記ハライドの相当するボロン酸を、実施例１段階３に従ってカップリングさ
せて標題化合物を収率５７％で得た。 【０２８０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ、ｔ）、４．２２（４Ｈ、ｍ ）、６．２８（１Ｈ、ｄ）、６．５３（１Ｈ、ｔ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７
．２５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．７２
（２Ｈ、ｔ）および７．９２（１Ｈ、ｄ）。 【０２８１】 段階３：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−｛［６−ジフルオロメトキシ）−２ −ナフチル］メチル｝フェニル−２−プロペン酸ナトリウム塩 段階２のエステル（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の加水分解を実施例１段階４
に従って行って、標題化合物６００ｍｇを得た。 【０２８２】 ナトリウム塩の１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２０（２Ｈ、ｓ）、 ６．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．４０（６Ｈ、ｍ）、７．５８（３Ｈ、ｍ
）および８．８４（２Ｈ、ｔ）。 【０２８３】 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４Ｏ３Ｆ２ＣｌＮａ＋Ｈ 計算値：４１１．０５７５ 実測値：４１１．０５７７。 【０２８４】 実施例１８ ５−ブロモ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−｛［６−ジフルオロメト
キシ）−２−ナフチル＿メチル）−２−プロペノイル］−２−メトキシベンゼン
スルホンアミド・ナトリウム塩（４４７） 段階１：５−ブロモ−Ｎ−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−｛［６−ジフル オロメトキシ）−２−ナフチル］メチル｝フェニル）−２−プロペノイル］−２ −メトキシベンゼンスルホンアミド 実施例１段階５に従って、実施例１７段階３の酸（１．００ｇ、２．５７ｍｍ
ｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング反
応を行って、標題化合物９１５ｍｇ（５６％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを用いて ナトリウム塩を製造した。 【０２８５】 ナトリウム塩の１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６６（３Ｈ、ｓ）、 ４．１８（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．２
０〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．６５（３Ｈ
、ｍ）および７．８０（３Ｈ、ｍ）； Ｍ−１のＬＲＭＳ＝６３４。 【０２８６】 実施例１９ （Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−クロロフェニル］−
２−プロペン酸ナトリウム塩（５３５） 段階１：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−クロロフェ ニル）−２−プロペン酸エチル 実施例１３段階２の臭化ベンジルを、実施例１段階３に記載の手順に従って３
，４−ジクロロベンゼンボロン酸で処理して、標題化合物を収率６７％で得た。 【０２８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．００（２Ｈ、ｓ ）、４．２３（２Ｈ、ｑ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、
７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３
２（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）および７．７９（１Ｈ、ｄ）。 【０２８８】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−クロロフェ ニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩 段階１のエステル（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の加水分解を、実施例１段
階４に従って行って、標題化合物９０７ｍｇ（９８％）を得た。 【０２８９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｍ）、７
．５５（１Ｈ、ｓ）および７．９０（１Ｈ、ｄ）； Ｍ−１についてのＬＲＭＳ＝３３９。 【０２９０】 実施例２０ ５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロベン
ジル）フェニル］−２−プロペノイル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
・ナトリウム塩（４２１） 段階１：５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（３，４−ジク ロロベンジル）フェニル］−２−プロペノイル｝−２−メトキシベンゼンスルホ ンアミド 実施例１段階５に従って、実施例１９段階２の酸（０．６００ｇ、１．７５ｍ
ｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング
反応を行って、標題化合物５４８ｍｇ（５３％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを用い てナトリウム塩を製造した。 【０２９１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ 、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）
、７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、
ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）お
よび１２．３７（１Ｊ、ｓ）； Ｍ−１についてのＬＲＭＳ＝５８６。 【０２９２】 実施例２１ ５−ブロモ−Ｎ−｛（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（２−ナフチルメチル）
フェニル］−２−プロペノイル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・ナト
リウム塩（４４９） 段階１：（Ｅ）−３−｛４−クロロ−２−［（２−ナフチルメチル）フェニル ｝−２−プロペン酸エチル 実施例１３段階１に従って、２−ブロモ−５−クロロトルエン（２０．０ｇ）
を相当するアルデヒドに変換し、次にケイ皮酸エステルに変換した。そのケイ皮
酸エステルを、実施例１段階２に従って臭化ベンジルに変換し、実施例１段階３
に従ってスズキカップリング反応によってナフタレンボロン酸とカップリングさ
せて、標題化合物を得た。 【０２９３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．２２（４Ｈ、ｍ ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、７．１５〜７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ
、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｍ）および７．９９（１Ｈ、
ｄ）。段階２：（Ｅ）−３−｛４−クロロ−２−［（２−ナフチルメチル）フェニル｝ −２−プロペン酸（５３０） 段階１のエステル（０．５６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の加水分解を実施例１段
階４に従って行って、標題化合物４５０ｍｇ（８８％）を得た。 【０２９４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ ）、７．２０〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ
、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｍ）および８．０９（１Ｈ、ｄ）； Ｍ−１のＬＲＭＳ＝３２１。 【０２９５】 段階３：５−ブロモ−Ｎ−｛［（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（２−ナフチ ルメチル）フェニル］プロペノイル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド 実施例１段階５に従って、段階２の酸（０．２９６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の
５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング反応を行っ
て、標題化合物２１３ｍｇ（４２％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを用いてナトリウ ム塩を製造した。 【０２９６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ＭｅＯＨ−ｄ６）δ：３．７０（３Ｈ、ｓ）、４． ２０（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．２５（
３Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、
ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）および８．０２（１Ｈ、ｄ）； Ｍ−１についてのＬＲＭＳ＝５６８。 【０２９７】 実施例２２ （Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（２−ナフトメチル）フェニル］−２−プ
ロペン酸ナトリウム塩（５３４） 段階１：（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（２−ナフチル）メタノン ３−ブロモクレゾール（１６．０４ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）および２−ナフト
イルクロライド（２５．００ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ
）中混合物にＡｌＣｌ３（１７．４８ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
て、標題化合物１４．０ｇ（４７％）を得た。 【０２９８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｔ）、
７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．８９（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ）および
８．１８（１Ｈ、ｓ）。 【０２９９】 段階２：２−（２−ブロモ−４−メトキシベンジル）ナフタレン 段階１からのメタノン（１４．０ｇ）およびトリエチルシラン（１５ｍＬ）の
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液にＴＦＡを加え、５０℃まで加熱して終夜経過させ
た。溶液を冷却し、ＮａＯＨ（２Ｎ）で反応停止して、標題化合物を収率８２％
で得た。 【０３００】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｓ ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、
７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）および７
．７６（３Ｈ、ｍ）。 【０３０１】 段階３：（Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（２−ナフチルメチル）フェニル ］−２−プロペン酸エチル 段階２のナフタレンを、実施例１３段階１に従って相当するアルデヒドに収率
９８％で変換した。そのアルデヒドを次に、実施例１３段階１に従ってケイ皮酸
エステルに収率９０％で変換した。 【０３０２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．１１（４Ｈ、ｍ ）、６．２０（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、
７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３
９（１Ｈ、ｓ）、７．６０〜７．７０（３Ｈ、ｍ）および７．９０（１Ｈ、ｓ）
。 【０３０３】 段階４：（Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（２−ナフトメチル）フェニル］ −２−プロペン酸 段階３のエステル（２．８３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の加水分解を、実施例１段
階４に従って行って、標題化合物２．１６ｇ（８３％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨ を用いてナトリウム塩を製造した。 【０３０４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ ）、６．２０（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（２Ｈ、ｍ）、
７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２９（？Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．６
２（３Ｈ、ｍ）および８．０３（１Ｈ、ｄ）； Ｍ−１のＬＲＭＳ＝３１７。 【０３０５】 実施例２３ ５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−｛（Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（２−
ナフチルメチル）フェニル］−２−プロペノイル｝ベンゼンスルホンアミド・ナ
トリウム塩（４４８） 段階１：５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−｛（Ｅ）−３−［５−メトキシ−２ −（２−ナフチルメチル）フェニル］−２−プロペノイル｝ベンゼンスルホンア ミド 実施例１段階５に従って、実施例２２段階４の酸（０．６００ｇ、１．８８ｍ
ｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング
反応を行って、標題化合物５７３ｍｇ（５７％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨを用い てナトリウム塩を製造した。 【０３０６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、６
．８５（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ、ｍ
）、７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０〜７．８０（３
Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）および９．１２（１Ｈ
、広いｓ）； Ｍ−１のＬＲＭＳ＝５６４。 【０３０７】 実施例２４ （Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンジル）フェニル］−２−プ
ロペン酸ナトリウム塩（５３７） 段階１：（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンジル）フェニル］ −２−プロペン酸エチル 実施例１段階２の手順に従って、実施例１３段階２の臭化ベンジルを４−クロ
ロベンゼンボロン酸とスズキカップリング反応でカップリングさせて、標題化合
物を収率６９％で得た。 【０３０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．０２（２Ｈ、ｓ ）、４．２２（２Ｈ、ｑ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、７
．０８（１Ｈ、ｄ）、７．２０〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）
および７．８３（１Ｈ、ｄ）。 【０３０９】 段階２：（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンジル）フェニル］ −２−プロペン酸 段階１のエステル（１．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の加水分解を、実施例１段
階４に従って行って、標題化合物８６０ｍｇ（８３％）を得た。１Ｎ ＮａＯＨ を用いてナトリウム塩を製造した。 【０３１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７
．２９（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）および７．９５（１Ｈ、ｄ）； Ｍ−１のＬＲＭＳ＝３０５。 【０３１１】 実施例２５ （Ｅ）−３−｛２−［（５−（フェニルメトキシ）インドリル）メチル］−５
−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニ
ル］−２−プロペンアミド（４５１） 段階１：（Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−プロペン 酸エチル 実施例１段階１に従って５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（４０．
５８ｇ、２９４ｍｍｏｌ）をケイ皮酸エチルに変換して、標題化合物４０．８１
ｇを得た。 【０３１２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ、ｔ）、２．４０（３Ｈ 、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｑ）、６．４９（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｔｄ
）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）および７．８７（１Ｈ、
ｄｄ）。 【０３１３】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−フェニル］− ２−プロペン酸エチル 段階１のエステル（４０．８０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を実施例１段階２に従っ
て臭化ベンジルに変換して、標題化合物２４．１７ｇを得た。 【０３１４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．２４（２Ｈ 、ｑ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｔｄ
）、７．５８（２Ｈ、ｍ）および８．０２（１Ｈ、ｄｄ）。 【０３１５】 段階３：（Ｅ）−３−｛２−［（５−（フェニルメトキシ）インドリル）メチ ル］−５−フルオロフェニル｝−２−プロペン酸エチル 段階２の臭化ベンジル（３．１６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、実施例２段階１
に記載のものと同じ手順に従って、５−（フェニルメトキシ）インドールとカッ
プリングさせて、標題化合物２．２７ｇを得た。 【０３１６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ、ｔ）、４．２０（２Ｈ 、ｑ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｄｄ
）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ）
、７．０８（１Ｈ、ｔｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７
．３１（２Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５５
（１Ｈ、ｄｄ）および８．０１（１Ｈ、ｄｄ）。 【０３１７】 段階４：（Ｅ）−３−｛２−［（５−（フェニルメトキシ）インドリル）メチ ル］−５−フルオロフェニル｝−２−プロペン酸（４９３） 段階３のエステル（２．２７ｇ）の加水分解を実施例１段階４に従って行って
、標題化合物２．０７ｇを得た。 【０３１８】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：５．１１（２Ｈ、ｓ）、５．６２（２Ｈ 、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｄｄ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、６．７５（１Ｈ、ｄ
ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｔｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ
）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７
．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）および８．０４（１Ｈ、ｄｄ）； 元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＦＮＯ３・２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、６８．６４；Ｈ、５．５３；Ｎ、３．２０ 実測値：Ｃ、６８．１６；Ｈ、４．９５；Ｎ、３．０６。 【０３１９】 段階５：（Ｅ）−３−｛２−［（５−（フェニルメトキシ）インドリル）メチ ル］−５−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル） スルホニル］−２−プロペンアミド 実施例１段階５に従って、段階５の酸（２．０６、５．１３ｍｍｏｌ）を実施
例１０の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとカップリングさせ
て、標題化合物２．４４ｇを得た。 【０３２０】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ 、ｓ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｄｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ
ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．０９（１Ｈ、ｔｄ
）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７
．３９（３Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）、８．０
１（１Ｈ、ｄｄ）および８．０９（１Ｈ、ｄ）； 元素分析：Ｃ３２Ｈ２６ＢｒＦＮ２Ｏ５Ｓ２ 計算値：Ｃ、５９．１７；Ｈ、４．０３；Ｎ、４．３１；Ｓ、４．９４ 実測値：Ｃ、５９．０７；Ｈ、４．０１；Ｎ、４．３４；Ｓ、５．１６。 【０３２１】 実施例２６ （Ｅ）−３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−５−フル
オロフェニル］−Ｎ−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−
２−プロペンアミド・ナトリウム塩（４５２） 段階１：（Ｅ）−３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）− ５−フルオロフェニル］−２−プロペン酸エチル 実施例１０段階３に記載のものと同じ手順に従って、実施例１３段階２のエス
テル（９０１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン
酸（Lancaster Chemicalから）とカップリングさせて、標題化合物６５７ｍｇを
得た。 【０３２２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ、ｔ）、４．１６（２Ｈ 、ｑ）、４．４３（２Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）
、７．１５〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５６（１Ｈ
、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）および８．００（
１Ｈ、ｄｄ）。 【０３２３】 段階２：（Ｅ）−３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）− ５−フルオロフェニル］−２−プロペン酸（５３９） 実施例１段階４に従って、段階１のエステル（６５７ｍｇ）の加水分解を行っ
て、標題化合物３４５ｍｇを得た。 【０３２４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：４．４５（２Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ 、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．２〜７．３（３Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ
、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、
ｍ）および８．０１（１Ｈ、ｄｄ）； 元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＯ２Ｓ 計算値：Ｃ、６９．２１；Ｈ、４．１９ 実測値：Ｃ、６８．９６；Ｈ、４．１５。 【０３２５】 段階３：（Ｅ）−３−［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）− ５−フルオロフェニル］−Ｎ−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホ ニル］−２−プロペンアミド 実施例１段階５に従って、前記酸（２６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を実施例
１０段階５の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとカップリング
させて、標題化合物２８７ｍｇを得た。 【０３２６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ 、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）
、７．２〜７．３（３Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ
ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ
）ＨＨおよび８．０５（１Ｈ、ｄ）。 【０３２７】 １当量のＮａＯＨを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【０３２８】 元素分析：Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦＮＮａＯ４Ｓ２・Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５０．０１；Ｈ、３．３６；Ｎ、２．３３ 実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、３．２２；Ｎ、２．４１。 【０３２９】 実施例２７ Ｎ−（Ｅ）−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（
５−フルオロ−２−｛［１−ベンジルインドール−５−イル］メチル｝フェニル
）−２−プロペンアミド・ナトリウム塩（４５３） 段階１：（Ｅ）−３−［５−フルオロ−２−（インドール−５−イルメチル） フェニル］−２−プロペン酸エチル 実施例１０段階３に記載の手順に従って、実施例１３段階２のエステル（１．
８３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ中で５−インドリルボロン酸およびＮａＨ
ＣＯ３とカップリングさせて、標題化合物１．０８ｇを得た。 【０３３０】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ、ｔ）、４．１７（２Ｈ 、ｑ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）
、６．９４（１Ｈ、ｄｄ）、７．１４（１Ｈ、ｔｄ）、７．２７〜７．３７（４
Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ）および１０．１３
（１Ｈ、ｓ）。 【０３３１】 段階２：（Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−｛［１−ベンジルインドール−５ −イル］メチル｝フェニル）−２−プロペン酸エチル 実施例２段階１に記載の手順に従って、段階１のインドール（６２１ｍｇ、１
．９２ｍｍｏｌ）を臭化ベンジルとカップリングさせて、標題化合物６７８ｍｇ
を得た。 【０３３２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ、ｔ）、４．１７（４Ｈ 、ｍ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．４３（２Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ
）、７．１〜７．４（１１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）および８．０８（
１Ｈ、ｄｄ）。 【０３３３】 段階３：（Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−｛［１−ベンジルインドール−５ −イル］メチル｝フェニル）−２−プロペン酸（５４０） 実施例１段階４に従って、段階２のエステル（６７８ｍｇ）の加水分解を行っ
て、標題化合物２７６ｍｇを得た。 【０３３４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：４．２０（２Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ 、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｄ）、６．４５（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）
、７．１〜７．３（１０Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）および８．０４（１Ｈ
、ｄｄ）； 元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＦＮＯ２ 計算値：Ｃ、７７．９１；Ｈ、５．２３；Ｎ、３．６３ 実測値：Ｃ、７８．５２；Ｈ、５．４６；Ｎ、３．６６。 【０３３５】 段階４：Ｎ−（Ｅ）−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］ −３−（５−フルオロ−２−｛［１−ベンジルインドール−５−イル］メチル｝ フェニル）−２−プロペンアミド 実施例１段階５に従って、段階３の酸（２１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を実
施例１２０段階５の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとカップ
リングさせて、標題化合物１４９ｍｇを得た。 【０３３６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ 、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｄｄ）、６．７２（１Ｈ、ｄ
）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．１〜７．４（１２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ
、ｄｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄｄ）および８．０５（１Ｈ、ｄ）； １当量のＮａＯＨを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【０３３７】 元素分析：Ｃ３２Ｈ２５ＢｒＦＮ２ＮａＯ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５７．８４；Ｈ、３．９４；Ｎ、４．２２ 実測値：Ｃ、５７．６１；Ｈ、３．８６；Ｎ、４．１６。 【０３３８】 実施例２８ Ｎ−（Ｅ）−［（２，４−ジメチル（１，３−チアゾール−５−イル）スルホ
ニル］−３−｛３−［（５−クロロインドリル）メチル］（２−ピリジル）｝−
２−プロペンアミド（４４４） 段階１：（Ｅ）−３−（３−メチル−２−ピリジル）−２−プロペン酸エチル ２−ブロモ−３−メチルピリジン（１０．３６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１２０ｍＬ）溶液を−１００℃とし、それに１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ ６５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、１−ホルミルピペリジン（７．６５
ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を昇温させて室温とした。室温で
３０分間撹拌後、ホスホノ酢酸トリエチル（１３．７ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）
を３０℃以下で滴下した。１時間撹拌後、混合物をＮＨ４ＯＡｃ（２５％）で反
応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、粗油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１
０．３２ｇを得た。 【０３３９】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ、ｔ）、２．４６（３Ｈ 、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｑ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ
）、７．６４（１Ｈ、ｄｔ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）および８．４５（１Ｈ、ｍ
）。 【０３４０】 段階２：（Ｅ）−３−［３−（ブロモメチル）−２−ピリジル］−２−プロペ ン酸エチル 実施例１段階２に記載の手順に従って、段階１のエステル（５．９３ｇ、３１
．０ｍｍｏｌ）をベンゼン中で臭化ベンジルに変換して、標題化合物１．８３ｇ
を得た。 【０３４１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ 、ｑ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ
）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）および８．６０（１Ｈ、ｄ
ｄ）。 【０３４２】 段階３：（Ｅ）−３−｛３−［（５−クロロインドリル）メチル］−２−ピリ ジル］−２−プロペン酸エチル 実施例２段階１に記載の手順に従って、段階２の臭化ベンジル（１．３３ｇ、
４．９１ｍｍｏｌ）を５−クロロインドールとカップリングさせて、標題化合物
１．２２ｇを得た。 【０３４３】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１．２８（３Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ 、ｑ）、５．７８（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）
、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、
７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）および８
．５３（１Ｈ、ｄ）。 【０３４４】 段階４：（Ｅ）−３−｛３−［（５−クロロインドリル）メチル］−２−ピリ ジル］−２−プロペン酸（５４２） 実施例１段階４に従って、段階３のエステル（２８３ｍｇ）の加水分解を行っ
て、標題化合物２９１ｍｇを得た。 【０３４５】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：５．８１（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ 、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ
）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、
８．０２（１Ｈ、ｄ）および８．５４（１Ｈ、ｄ）； 元素分析：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、６４．３６；Ｈ、４．２９；Ｎ、８．８３ 実測値：Ｃ、６４．６３；Ｈ、４．４３；Ｎ、８．６５。 【０３４６】 段階５：Ｎ−（Ｅ）−［（２，４−ジメチル（１，３−チアゾール−５−イル ）スルホニル］−３−｛３−［（５−クロロインドリル）メチル］（２−ピリジ ル）｝−２−プロペンアミド 実施例１段階５に従って、段階４の酸（２８３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を２
，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド（Maybridge Chemic
alから）とカップリングさせて、標題化合物３１５ｍｇを得た。 【０３４７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ 、ｓ）、５．８１（２Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）
、７．０９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、
７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）および８
．５１（１Ｈ、ｄ）； 元素分析：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２ 計算値：Ｃ、５４．２６；Ｈ、３．９３；Ｎ、１１．５０；Ｓ、１３．１７ 実測値：Ｃ、５４．６９；Ｈ、４．０３；Ｎ、１１．１８；Ｓ、１２．８９。 【０３４８】 実施例２９ Ｎ−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（２−ナフチルメチル）フェニル］−
２−プロぺノイル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（３０２） 実施例１段階５に従って、実施例１２段階５の酸（３．００ｇ、９．１ｍｍｏ
ｌ）のカップリング反応を５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（
２．５６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と行って、標題化合物４．１３ｇ（７９％）を得
た。１Ｎ ＮａＯＨを用いてナトリウム塩を製造した。 【０３４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ 、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）
、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４１〜７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、
ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．８２（３Ｈ、ｍ）、
７．８９（１Ｈ、ｄ）および１２．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）； 元素分析：Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＣｌＮＮａＯ４Ｓ・Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ、５３．０８；Ｈ、３．６４；Ｎ、２．２９ 実測値：Ｃ、５３．２５；Ｈ、３．８９；Ｎ、２．９１。 【０３５０】 これらの中間体は、下記の文献に従って製造した。 【０３５１】 ５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド： Servis, K.L.; Fang, K.-N., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 6712-6717； ５−インドリルボロン酸： Yang, Y.; Martin, A.R. Heterocycles 1992, 34, 1395-1398。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２３日（２０００．５．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 ＨＥＴは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、キノリン、イソキ
ノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール
、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、１，２，５−チアジアゾール
、チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾ
ールおよびピロールからなる群から選択される部分を表し； Ａは１原子または２原子部分であって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、−Ｃ
（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−からなる群から選択され； ＸはＲ１４およびＲ１５で置換されていても良いフェニルを表し； ＢはＣＨ＝ＣＨであり； ＺはＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９、−（Ｃ（Ｒ４） ２ ）ｐＳＲ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＮ（Ｒ６） ２ 、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＣ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ６）２または−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１０を表し；ｎは０、１
または２であり；ｐは０〜３であり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであるか；あるいは２個
のＲ４が一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される１個の
ヘテロ原子を有していても良い６個以下の原子の環を表し；ｍは０または１であ
り；ｎは０、１または２であり； 各Ｒ５は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、
低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ Ｐｈ（Ｒ１１）０−２であり； 各Ｒ６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ ３ 、Ｐｈ、Ｂｎであり；２個のＲ６基がＮに結合している場合、それらは一体と
なって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い６個以下の原子の環を表し；ｍおよびｎは上記で定義の通りであり
； 各Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであり；２個のＲ７基が
存在する場合、それらは一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選
択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ；ｍおよびｎは上記で定義の通りであり； 各Ｒ８はＨまたはＲ５を表し； 各Ｒ９は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
またはＢｎであり； 各Ｒ１０は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３ 、Ｐｈ（Ｒ１１）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１）０−３またはＮ（Ｒ６）２であ
り； 各Ｒ１１は独立に、低級アルキル、ＳＲ２０、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ
Ｏ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ま
たはハロゲンであり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−
低級アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２であり
； Ｒ１４およびＲ１５は独立に、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１６、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２ＯＲ１７であり； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、ＢｎまたはＣ
Ｆ３であり； 各Ｒ１７は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｆまたは低級アルキルであり；２個のＲ１８が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にＯ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくは
Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表すことができ； 各Ｒ１９は、低級アルキルおよびＨＥＴ（Ｒａ）３からなる群から選択される
部分を表し； 各Ｒ２０は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
Ｆ３またはＰｈ（Ｒ１３）２であり； 各Ｒａは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ
−Ｃ１−６アルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニルからなる群か
ら選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノ
およびジアルキルアミノのアルキル部分は１〜３個の水酸基、ハロゲン、アリー
ル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキ
シ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ
）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２−６ア
ルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキルおよ
びＮ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されていても良い。］
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 ４Ｃ２０４ 31/4164 31/4164 ４Ｃ２０６ 31/4178 31/4178 ４Ｈ００６ 31/426 31/426 31/427 31/427 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/47 31/47 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 7/02 7/02 7/04 7/04 9/10 9/10 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 59/13 Ｃ０７Ｃ 59/13 69/65 69/65 311/29 311/29 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/30 209/30 213/56 213/56 213/71 213/71 215/12 215/12 215/36 215/36 233/56 233/56 277/36 277/36 295/22 295/22 Ｚ 307/64 307/64 333/34 333/34 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジユトー，エレーヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ギヤラン，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラシヤンス，ニコラ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ベレ，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C031 BA10 HA07 4C033 AD12 AD17 AD20 4C055 AA01 BA02 BA47 BB17 CA01 DA01 DA39 4C063 AA01 BB06 BB08 CC12 CC23 CC54 CC62 CC73 CC92 DD06 DD76 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 BC13 BC17 BC28 BC38 BC73 GA02 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA16 ZA33 ZA53 ZA54 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZC02 ZC31 4C204 BB01 CB03 DB22 DB29 EB02 4C206 AA01 AA03 DA21 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA16 ZA33 ZA53 ZA54 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZC02 ZC31 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB24 AB26 AB27 AB28 BJ50 BM30 BM71 BM72 BP30 BS10 BS70

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで表される化合物または該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩、水和物もしくはエステル。 【化１】 ［式中、 ＨＥＴはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される０〜３個のヘテロ原
    子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を表し、ｍは０または１
    であり、ｎは０、１または２であり； Ａは１原子または２原子部分であって、−Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７） ２ −Ｗ−、−Ｗ−Ｃ（Ｒ７）２−、−ＣＲ７（ＯＲ２０）−、−Ｃ（Ｒ７）２−
    、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ７−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）２−ま
    たは−ＣＲ７＝ＣＲ７−からなる群から選択され、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ
    Ｒ１７であり、ｎは前記で定義した通りであり、Ｒ１７は下記で定義の通りであ
    り； ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される１〜３個のヘテロ原子を
    有する５〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
    し、Ｒ１４およびＲ１５で置換されていても良く、ＡおよびＢは互いに対してオ
    ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており； ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を表し； Ｂは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−であり、ｐおよび
    ｑは独立に０〜３であって、ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７または−ＣＲ１８＝
    ＣＲ１８−を表す場合にはｐ＋ｑ＝０〜６であり、Ｙが結合を表す場合にはｐ＋
    ｑ＝１〜６であり； ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９、−（Ｃ（Ｒ４） ２ ）ｐＳＲ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＮ（Ｒ６） ２ 、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＣ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ
    Ｎ（Ｒ６）２または−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１０を表し、ｎおよびｐ
    は上記で定義した通りであり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであるか；あるいは２個
    のＲ４が一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される１個の
    ヘテロ原子を有していても良い６個以下の原子の環を表し； 各Ｒ５は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、
    低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ Ｐｈ（Ｒ１１）０−２であり； 各Ｒ６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ ３ 、Ｐｈ、Ｂｎであり；２個のＲ６基がＮに結合している場合、それらは一体と
    なって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される別のヘテロ原子を有し
    ていても良い６個以下の原子の環を表すことができ； 各Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであり；２個のＲ７基が
    存在する場合、それらは一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選
    択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または脂肪族環を表す
    ことができ； 各Ｒ８はＨまたはＲ５を表し； 各Ｒ９は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
    、Ｂｎであり； 各Ｒ１０は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３ 、Ｐｈ（Ｒ１１）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１）０−３またはＮ（Ｒ６）２であ
    り； 各Ｒ１１は独立に、低級アルキル、ＳＲ２０、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ
    Ｏ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはハロゲンであり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−
    低級アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２であり
    ； Ｒ１４およびＲ１５は独立に、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１６、
    Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２ＯＲ１７であり； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、ＢｎまたはＣ
    Ｆ３であり； 各Ｒ１７は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｆまたは低級アルキルであり；２個のＲ１８が存在す
    る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にＯ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくは
    Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表すことができ； 各Ｒ１９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥ
    Ｔ（Ｒａ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９または低級アルケニル
    −ＨＥＴ（Ｒａ）４−９であり； 各Ｒ２０は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
    Ｆ３またはＰｈ（Ｒ１３）２であり； 各Ｒａは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−６アル
    キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ
    −Ｃ１−６アルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
    キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニルからなる群か
    ら選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノ
    およびジアルキルアミノのアルキル部分は１〜３個の水酸基、ハロゲン、アリー
    ル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキ
    シ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ
    ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２−６ア
    ルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキルおよ
    びＮ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されていても良い。］
  2. 【請求項２】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩、水和物もしくはエステル。 【化２】 ［式中、 ＨＥＴはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される０〜３個のヘテロ原
    子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を表し、ｍは０または１
    であり、ｎは０、１または２であり； Ａは１原子または２原子部分であって、−Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７） ２ −Ｗ−、−Ｗ−Ｃ（Ｒ７）２−、−ＣＲ７（ＯＲ２０）−、−Ｃ（Ｒ７）２−
    、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ７−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）２−ま
    たは−ＣＲ７＝ＣＲ７−からなる群から選択され、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ
    Ｒ１７であり、ｎは前記で定義した通りであり、Ｒ１７は下記で定義の通りであ
    り； ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選択される１〜３個のヘテロ原子を
    有する５〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
    し、Ｒ１４およびＲ１５で置換されていても良く、ＡおよびＢは互いに対してオ
    ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており； ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を表し； Ｂは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−であり、ｐおよび
    ｑは独立に０〜３であって、ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７または−ＣＲ１８＝
    ＣＲ１８−を表す場合にはｐ＋ｑ＝０〜６であり、Ｙが結合を表す場合にはｐ＋
    ｑ＝１〜６であり； ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９、−（Ｃ（Ｒ４） ２ ）ｐＳＲ５、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＯＲ８、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＮ（Ｒ６） ２ 、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＣ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯ
    Ｎ（Ｒ６）２または−（Ｃ（Ｒ４）２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１０を表し、ｎおよびｐ
    は上記で定義した通りであり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであるか；あるいは２個
    のＲ４が一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される１個の
    ヘテロ原子を有していても良い６個以下の原子の環を表し； 各Ｒ５は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、
    低級アルキル−ＨＥＴ、低級アルケニル−ＨＥＴまたは−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ Ｐｈ（Ｒ１１）０−２であり； 各Ｒ６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ ３ 、Ｐｈ、Ｂｎであり；２個のＲ６基がＮに結合している場合、それらは一体と
    なって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選択される別のヘテロ原子を有し
    ていても良い６個以下の原子の環を表すことができ； 各Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルであり；２個のＲ７基が
    存在する場合、それらは一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｏ）ｍから選
    択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または脂肪族環を表す
    ことができ； 各Ｒ８はＨまたはＲ５を表し； 各Ｒ９は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ
    、Ｂｎであり； 各Ｒ１０は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３ 、Ｐｈ（Ｒ１１）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１）０−３またはＮ（Ｒ６）２であ
    り； 各Ｒ１１は独立に、低級アルキル、ＳＲ２０、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ
    Ｏ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはハロゲンであり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−
    低級アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２であり
    ； Ｒ１４およびＲ１５は独立に、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１６、
    Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６またはＣ（Ｒ１６）２ＯＲ１７であり； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、Ｐｈ、Ｂｎ、ＣＨＦ ２ またはＣＦ３であり； 各Ｒ１７は独立に、Ｈ、低級アルキルまたはＢｎであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｆまたは低級アルキルであり；２個のＲ１８が存在す
    る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にＯ、Ｓ（Ｏ）ｎもしくは
    Ｎから選択される１個のヘテロ原子を含む３〜６員環を表すことができ； 各Ｒ１９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥ
    Ｔ（Ｒａ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（Ｒａ）４−９または低級アルケニル
    −ＨＥＴ（Ｒａ）４−９であり；ＨＥＴ２はフェニル、チエニル、ナフチル、フ
    ラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される
    部分を表し； 各Ｒ２０は独立に、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ
    ＨＦ２、ＣＦ３またはＰｈ（Ｒ１３）２であり； 各Ｒａは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−６アル
    キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ
    −Ｃ１−６アルキルアミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２ −６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
    キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルおよびＣＯ２Ｃ２−６アルキニルからなる群か
    ら選択され； 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
    ルキルアミノのアルキル部分は１〜３個の水酸基、ハロゲン、アリール、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＦ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６ アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニルお
    よびＣＯ２Ｃ２−６アルキニル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキルおよびＮ（Ｃ１ −６ アルキル）２で置換されていても良い。］
  3. 【請求項３】 ＨＥＴが、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、
    キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾー
    ル、１，２，５−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール
    、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−メチレンジオキシベンゼンおよ
    びピロールからなる群から選択される部分を表す請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＨＥＴがフェニル、ビフェニル、ナフチル、インドール、チ
    オフェン、ベンゾフランおよびキノリンからなる群から選択される請求項３に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが１原子または２原子部分を表し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２ 、ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３ ）−および−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａが１原子または２原子部分を表し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２ 、ＣＨ２および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 ＸがＲ１４およびＲ１５によって置換されていても良いフェ
    ニルを表す請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘがフェニルを表し、Ｒ１４およびＲ１５が非存在であるか
    ハロゲンを表す請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＢがＣＨ＝ＣＨまたは１，２−シクロプロピルを表す請求項
    １に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＢがＥ−異性体型のＣＨ＝ＣＨを表す請求項９に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９である請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９であり、Ｒ１９が低級アルキルおよ
    びＨＥＴ（Ｒａ）３からなる群から選択されるものを表す請求項１１に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１９がＨＥＴ（Ｒａ）３を表し、ＨＥＴがフェニル、チ
    エニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルから
    なる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９であり、Ｒ１９が（Ｒａ）３で置換
    されたベンゼンまたはチオフェンを表す請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＺがＯＨを表す請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＨＥＴがフェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、
    キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、１，２，５
    −チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール
    、ベンゾオキサゾールおよびピロールからなる群から選択されるものを表すもの
    であり； Ａが１原子または２原子部分を表し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、−Ｃ（
    Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−および−ＣＨ ２ −Ｏ−からなる群から選択され； ＸがＲ１４およびＲ１５によって置換されていても良いフェニルを表し； ＢがＣＨ＝ＣＨであり； ＺがＮＨＳＯ２Ｒ１９であり； Ｒ１９が低級アルキルおよびＨＥＴ（Ｒａ）３からなる群から選択されるもの
    を表す請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＨＥＴがフェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、
    キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、１，２，５
    −チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール
    、ベンゾオキサゾールおよびピロールからなる群から選択されるものを表すもの
    であり； Ａが１原子または２原子部分を表し、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、−Ｃ（
    Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−および−ＣＨ ２ −Ｏ−からなる群から選択され； ＸがＲ１４およびＲ１５によって置換されていても良いフェニルを表し； ＢがＣＨ＝ＣＨであり； ＺがＯＨである請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 以下の表のいずれかで表される化合物。 第Ｉ表 【化３】 （化合物１〜３２３および３４７〜４５４） 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 第ＩＩ表 【化４】 （化合物３２４〜３４６および４５５〜５４２） 【表２０】 【表２１】 【表２２】 【表２３】 ［上記表中、Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｏ、Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イ
    ル、１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル、Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐ
    ｈ、Ｐｙｒ＝ピリジンジイル、ｃ−ｐｒ＝シクロプロピル、Ｂｎ＝ベンジルであ
    る］
  19. 【請求項１９】 医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１ないし１
    ８のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であっ
    て、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介
    在疾患の治療または予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を
    有する方法。
  21. 【請求項２１】 前記プロスタグランジン介在疾患が、 リューマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および頚部
    痛、骨格痛、産後痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋
    肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（
    骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線損傷および腐食性化学
    薬品損傷などの火傷、日焼け、手術および歯科手術後の疼痛、免疫疾患および自
    己免疫疾患に関連する疼痛、発熱および炎症； 細胞新生物転換または転移性腫瘍成長； 糖尿病性網膜症、腫瘍血管形成； 月経困難症、早産、喘息または好中球関連障害に関連するプロスタノイド誘発
    平滑筋収縮； アルツハイマー病； 緑内障； 骨損失； 骨粗鬆症 骨形成の促進； ページェット病； 消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎その他の消化管病変に
    ける細胞保護；消化管出血および化学療法を受けている患者； 低プロトロンビン血症、血友病および他の血液関係の問題から選択される凝血
    障害； 腎臓疾患； 血栓症； 閉塞性血管疾患； 手術前；ならびに 抗凝血剤からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記プロスタグランジン介在疾患が、疼痛、発熱または炎
    症からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記プロスタグランジン介在疾患が月経困難症である請求
    項２０に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記化合物を他の薬剤または成分と併用で投与する請求項
    ２０に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記化合物Ｉを、アセトアミノフェン、フェナセチン、ア
    スピリン、麻酔剤；ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤおよび従来のＮＳＡＩＤから選
    択される鎮痛剤； カフェイン； Ｈ２−拮抗薬； 水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム； フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシ
    メタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセ
    ドリンもしくはレボデスオキシエフェドリンから選択される鬱血除去薬； コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよびデキストラ
    メトルファンから選択される鎮咳薬； ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストールお
    よびロサプロストールから選択される別のプロスタグランジンリガンド；利尿薬
    ；ならびに 鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン剤 からなる群から選択される別の薬剤または成分と併用で投与する請求項２４に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防用の医薬品
    製造における請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または
    エステルの使用。
  27. 【請求項２７】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防で使用する
    請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物、塩、水和物またはエステル。
  28. 【請求項２８】 医薬的に許容される担体との組み合わせで、許容されるプ
    ロスタグランジン拮抗を起こす量の請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合
    物、塩、水和物またはエステルを含むプロスタグランジン拮抗薬医薬組成物。
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