JP2002506851A - カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 - Google Patents

カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法

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Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物、ならびにそれの医薬的に許容される塩、水和物およびエステルが開示されている。この化合物は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防に有用である。そのような化合物を含む医薬組成物および治療方法も含まれる。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 (技術分野) 本発明は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防に有用な化合物、治
療方法ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。それらの化合物は
従来のNSAID類およびオピエート類とは構造的に異なっており、E型プロス
タグランジン類の疼痛および炎症効果の拮抗薬である。 【0002】 (背景技術) 2つの総説論文に、プロスタノイド受容体の特性決定と治療上の関連性ならび
に最も一般的に使用される選択的作働薬および拮抗薬について記載されている(
Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samu
elsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap.14, 13
7-154およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-
87)。ある論文(The British Journal of Pharmacology (1994), 112, 735-740
)には、プロスタグランジンE(PGE)が、マウス脊髄において、EP 受容体サブタイプを介して異痛を起こし、EPおよびEP受容体を介して痛
覚過敏を起こすことが示唆されている。 【0003】 そこで、どのプロスタグランジンE受容体サブタイプを考慮するかに応じて、
選択的プロスタグランジンリガンド、作働薬または拮抗薬は抗炎症性、解熱性ま
たは鎮痛性を有し、さらにはホルモン誘発子宮収縮を阻害する。さらに、それら
化合物は抗癌効果を有する。 【0004】 それら化合物は、消化管毒性の可能性が低く、腎臓副作用の可能性が低く、出
血回数に対する低減効果を有し、アスピリン感受性喘息患者における喘息発作誘
発能力が低い。 【0005】 (発明の開示) 本発明は、下記式Iで表される化合物ならびにその化合物の医薬的に許容され
る塩、水和物およびエステルに関する。 【0006】 【化5】 式中、 HETはO、S(O)およびN(O)から選択される0〜3個のヘテロ原
子を有する5〜12員の単環式または二環式の芳香環系を表し、mは0または1
であり、nは0、1または2であり; Aは1原子または2原子部分であって、−W−、−C(O)−、−C(R −W−、−W−C(R−、−CR(OR20)−、−C(R
、−C(R−C(OR20)R−、−C(R−C(R−ま
たは−CR=CR−からなる群から選択され、WはO、S(O)またはN
17であり、nは前記で定義した通りであり、R17は下記で定義の通りであ
り; XはO、S(O)およびN(O)から選択される1〜3個のヘテロ原子を
有する5〜10員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
し、R14およびR15で置換されていても良く、AおよびBは互いに対してオ
ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており; YはO、S(O)、NR17、結合または−CR18=CR18−を表し; Bは−(C(R18−Y−(C(R18−であり、pおよび
qは独立に0〜3であって、YがO、S(O)、NR17または−CR18
CR18−を表す場合にはp+q=0〜6であり、Yが結合を表す場合にはp+
q=1〜6であり; ZはOHまたはNHSO19であり; R、RおよびRは独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−HET(R4−9、−(C(R SR、−(C(ROR、−(C(RN(R 、CN、NO、−(C(RC(R、−CO、−CO
N(Rまたは−(C(RS(O)10を表し、nおよびp
は上記で定義した通りであり; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであるか;あるいは2個
のRが一体となって、O、S(O)またはN(O)から選択される1個の
ヘテロ原子を有していても良い6個以下の原子の環を表し; 各Rは独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF
低級アルキル−HET、低級アルケニル−HETまたは−(C(R18 Ph(R110−2であり; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph、Bnであり;2個のR基がNに結合している場合、それらは一体と
なって、O、S(O)またはN(O)から選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い6個以下の原子の環を表すことができ; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであり;2個のR基が
存在する場合、それらは一体となって、O、S(O)またはN(O)から選
択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ; 各RはHまたはRを表し; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph
、Bnであり; 各R10は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph(R110−3、CHPh(R110−3またはN(Rであ
り; 各R11は独立に、低級アルキル、SR20、OR20、N(R、−C
12、−CON(R、−C(O)R12、CN、CF、NO
たはハロゲンであり; 各R12は独立に、H、低級アルキルまたはベンジルであり; 各R13は独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−
低級アルキル、N(R、CO12、CN、CFまたはNOであり
; R14およびR15は独立に、低級アルキル、ハロゲン、CF、OR16
S(O)16またはC(R16OR17であり; 各R16は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、Ph、BnまたはC
であり; 各R17は独立に、H、低級アルキルまたはBnであり; 各R18は独立に、H、Fまたは低級アルキルであり;2個のR18が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にO、S(O)もしくは
Nから選択される1個のヘテロ原子を含む3〜6員環を表すことができ; 各R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF、HE
T(R4−9、低級アルキル−HET(R4−9または低級アルケニル
−HET(R4−9であり; 各R20は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C
またはPh(R13であり; 各Rは独立に、H、OH、ハロゲン、CN、NO、アミノ、C1−6アル
キル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2− アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ
−C1−6アルキルアミノ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C −6 アルケニル、C(O)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アル
キル、CO2−6アルケニルおよびCO2−6アルキニルからなる群か
ら選択され; 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分は1〜3個の水酸基、ハロゲン、アリール、C1− アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、CF 、C(O)C1−6アルキル、C(O)C2−6アルケニル、C(O)C2−6 アルキニル、COH、CO1−6アルキル、CO2−6アルケニルお
よびCO2−6アルキニル、NH、NHC1−6アルキルおよびN(C −6 アルキル)で置換されていても良い。 【0007】 医薬的に許容される担体との組み合わせで式Iの化合物を含む医薬組成物も含
まれる。 【0008】 処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介在疾患を治療
もしくは予防する上で有効な量で式Iの化合物を投与する段階を有するプロスタ
グランジン介在疾患の治療もしくは予防方法も含まれる。 【0009】 (発明を実施するための最良の形態) 本発明は、プロスタグランジン受容体でのリガンドであるカルボン酸類および
アシルスルホンアミド類、ならびにプロスタグランジン介在疾患を治療もしくは
予防する上で有効な量の式Iの化合物を、処置を必要とする患者に対して投与す
る段階を有するプロスタグランジン介在疾患の治療もしくは予防方法に関するも
のである。 【0010】 本特許出願に記載の発明は、別段の断りがない限り、以下の定義を用いて説明
する。 【0011】 HETは、O、S(O)およびN(nは0、1または2である)から選択さ
れる0〜3個のヘテロ原子を有する5〜12員の芳香環系を表す。HETは、芳
香環系上において3個以下の置換基R、RおよびRで置換されていても良
い。本明細書で使用される「芳香環系」とは、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニ
ル、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、
ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾー
ル、トリアゾール、1,2,5−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール
、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、1,2−メチレンジオキ
シベンゼンおよびピロールなどのアリール基およびヘテロアリール基を含むもの
である。 【0012】 HETはHETの小集合であり、フェニル、チエニル、ナフチル、フラニル
、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される部分を
表す。 【0013】 アリールは、1〜2個の環および交互(共鳴)二重結合を有する6〜10員の
芳香族基を指す。例を挙げると、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどがあ
る。 【0014】 ヘテロアリールは、交互(共鳴)二重結合を有し、O、S(O)およびNか
ら選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜12員の芳香族基を指す。例を挙
げると、キノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、チ
アゾール、ベンゾチアゾール、1,2,5−チアジアゾール、チエノピリジン、
オキサゾール、インドール、イソインドール、ピリジン、イソキノリン、イミダ
ゾール、チアゾール、トリアゾール、1,3−メチレンジオキソベンゼン、ピロ
ールおよびナフチリジンなどがある。 【0015】 複素環は、O、S(O)およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有
する5〜12員の非芳香族系環状基を指す。複素環基の例を挙げると、ピペリジ
ン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよび
モルホリンなどがある。 【0016】 Xは、O、S(O)およびN(O)から選択される1〜3個のヘテロ原子
を有し、R14およびR15で置換されていても良い5〜10員の単環式もしく
は二環式のアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、AおよびBは互いに関
してオルトの位置でアリールもしくはヘテロアリール基Xに結合している。例と
しては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリン、フラン、ベンゾフラン、
ピリジル、ピロール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチア
ゾール、1,2,5−チアジアゾール、トリアゾール、1,2−メチレンジオキ
シベンゼン、チエノピリジン、オキサゾールおよびインドールからなる群から選
択される。 【0017】 アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖、分岐および環状
の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。 【0018】 「低級アルキル」とは、炭素数1〜7個のアルキル基を意味する。低級アルキ
ル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル
、ブチル、s−およびt−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シク
ロヘキシル、ヘプチルなどがある。異性体型について言及せずにプロピルとブチ
ルを使用する場合、それらは全ての異性体を含むものである。 【0019】 「低級アルケニル」とは、炭素数2〜7個のアルケニル基を意味する。低級ア
ルケニル基の例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキ
セニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニ
ル、シクロプロペン−1−イル、シクロヘキセン−3−イルなどがある。シスま
たはトランスについて言及していない場合、純粋な形でのものと異性体の混合物
の形のものの両方を意味している。 【0020】 「低級アルキニル」とは、炭素数2〜7個のアルキニル基を意味する。低級ア
ルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニ
ル、2−へプチニル、2−(シクロプロピル)エテニル、3−(シクロブチル)
−1−プロピニルなどがある。 【0021】 ハロゲン(ハロ)には、F、Cl、BrおよびIなどがある。 【0022】 以下の略称は示した意味を有する。 【0023】 AIBN=2,2’−アゾビスイソブチロニトリル B.P.=過酸化ベンゾイル Bn=ベンジル CCl=四塩化炭素 D=−O(CHO− DAST=ジエチルアミン・3フッ化硫黄 DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド DCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル DIBAL=水素化アルミニウムジイソブチル DME=エチレングリコールジメチルエーテル DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン DMF=N,N−ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド EtN=トリエチルアミン LDA=リチウムジイソプロピルアミド m−CPBA=メタクロロ過安息香酸 NBS=N−ブロモコハク酸イミド NSAID=非ステロイド系抗炎症薬 PCC=クロロクロム酸ピリジニウム PDC=重クロム酸ピリジニウム Ph=フェニル 1,2−Ph=1,2−ベンゼンジイル Pyr=ピリジンジイル Qn=7−クロロキノリン−2−イル Rs=−CHSCHCHPh r.t.=室温 rac.=ラセミ THF=テトラヒドロフラン THP=テトラヒドロピラン−2−イル 【0024】 アルキル基略称 Me=メチル Et=エチル n−Pr=ノルマルプロピル i−Pr=イソプロピル n−Bu=ノルマルブチル i−Bu=イソブチル s−Bu=セカンダリーブチル t−Bu=ターシャリーブチル c−Pr=シクロプロピル c−Bu=シクロブチル c−Pen=シクロペンチル c−Hex=シクロヘキシル 【0025】 特定の分子における置換基(例:R、Rなど)の定義は、その分子におけ
る別の箇所での定義とは独立であるものとする。そこで、−N(Rは−N
HH、−NHCH、−NHCなどを表す。 【0026】 本発明の1態様においては、本発明は下記式Iによって表される化合物ならび
にその化合物の医薬的に許容される塩、水和物およびエステルに関するものであ
る。 【0027】 【化6】 式中、 HETはO、S(O)およびN(O)から選択される0〜3個のヘテロ原
子を有する5〜12員の単環式または二環式の芳香環系を表し、mは0または1
であり、nは0、1または2であり; Aは1原子または2原子部分であって、−W−、−C(O)−、−C(R −W−、−W−C(R−、−CR(OR20)−、−C(R
、−C(R−C(OR20)R−、−C(R−C(R−ま
たは−CR=CR−からなる群から選択され、WはO、S(O)またはN
17であり、nは前記で定義した通りであり、R17は下記で定義の通りであ
り; XはO、S(O)およびN(O)から選択される1〜3個のヘテロ原子を
有する5〜10員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
し、R14およびR15で置換されていても良く、AおよびBは互いに対してオ
ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており; YはO、S(O)、NR17、結合または−CR18=CR18−を表し; Bは−(C(R18−Y−(C(R18−であり、pおよび
qは独立に0〜3であって、YがO、S(O)、NR17または−CR18
CR18−を表す場合にはp+q=0〜6であり、Yが結合を表す場合にはp+
q=1〜6であり; ZはOHまたはNHSO19であり; R、RおよびRは独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−HET(R4−9、−(C(R SR、−(C(ROR、−(C(RN(R 、CN、NO、−(C(RC(R、−CO、−CO
N(Rまたは−(C(RS(O)10を表し、nおよびp
は上記で定義した通りであり; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであるか;あるいは2個
のRが一体となって、O、S(O)またはN(O)から選択される1個の
ヘテロ原子を有していても良い6個以下の原子の環を表し; 各Rは独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF
低級アルキル−HET、低級アルケニル−HETまたは−(C(R18 Ph(R110−2であり; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph、Bnであり;2個のR基がNに結合している場合、それらは一体と
なって、O、S(O)またはN(O)から選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い6個以下の原子の環を表すことができ; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであり;2個のR基が
存在する場合、それらは一体となって、O、S(O)またはN(O)から選
択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ; 各RはHまたはRを表し; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph
、Bnであり; 各R10は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph(R110−3、CHPh(R110−3またはN(Rであ
り; 各R11は独立に、低級アルキル、SR20、OR20、N(R、−C
12、−CON(R、−C(O)R12、CN、CF、NO
たはハロゲンであり; 各R12は独立に、H、低級アルキルまたはベンジルであり; 各R13は独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−
低級アルキル、N(R、CO12、CN、CFまたはNOであり
; R14およびR15は独立に、低級アルキル、ハロゲン、CF、OR16
S(O)16またはC(R16OR17であり; 各R16は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、Ph、BnまたはC
であり; 各R17は独立に、H、低級アルキルまたはBnであり; 各R18は独立に、H、Fまたは低級アルキルであり;2個のR18が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にO、S(O)もしくは
Nから選択される1個のヘテロ原子を含む3〜6員環を表すことができ; 各R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF、HE
T(R4−9、低級アルキル−HET(R4−9または低級アルケニル
−HET(R4−9であり; 各R20は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C
またはPh(R13であり; 各Rは独立に、H、OH、ハロゲン、CN、NO、アミノ、C1−6アル
キル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2− アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ
−C1−6アルキルアミノ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C −6 アルケニル、C(O)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アル
キル、CO2−6アルケニルおよびCO2−6アルキニルからなる群か
ら選択され; 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分は1〜3個の水酸基、ハロゲン、アリール、C1− アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、CF 、C(O)C1−6アルキル、C(O)C2−6アルケニル、C(O)C2−6 アルキニル、COH、CO1−6アルキル、CO2−6アルケニルお
よびCO2−6アルキニル、NH、NHC1−6アルキルおよびN(C −6 アルキル)で置換されていても良い。 【0028】 本発明の別の実施態様においては、本発明は下記式Iによって表される化合物
ならびにその化合物の医薬的に許容される塩、水和物およびエステルに関するも
のである。 【0029】 【化7】 式中、 HETはO、S(O)およびN(O)から選択される0〜3個のヘテロ原
子を有する5〜12員の単環式または二環式の芳香環系を表し、mは0または1
であり、nは0、1または2であり; Aは1原子または2原子部分であって、−W−、−C(O)−、−C(R −W−、−W−C(R−、−CR(OR20)−、−C(R
、−C(R−C(OR20)R−、−C(R−C(R−ま
たは−CR=CR−からなる群から選択され、WはO、S(O)またはN
17であり、nは前記で定義した通りであり、R17は下記で定義の通りであ
り; XはO、S(O)およびN(O)から選択される1〜3個のヘテロ原子を
有する5〜10員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
し、R14およびR15で置換されていても良く、AおよびBは互いに対してオ
ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており; YはO、S(O)、NR17、結合または−CR18=CR18−を表し; Bは−(C(R18−Y−(C(R18−であり、pおよび
qは独立に0〜3であって、YがO、S(O)、NR17または−CR18
CR18−を表す場合にはp+q=0〜6であり、Yが結合を表す場合にはp+
q=1〜6であり; ZはOHまたはNHSO19であり; R、RおよびRは独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−HET(R4−9、−(C(R SR、−(C(ROR、−(C(RN(R 、CN、NO、−(C(RC(R、−CO、−CO
N(Rまたは−(C(RS(O)10を表し、nおよびp
は上記で定義した通りであり; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであるか;あるいは2個
のRが一体となって、O、S(O)またはN(O)から選択される1個の
ヘテロ原子を有していても良い6個以下の原子の環を表し; 各Rは独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF
低級アルキル−HET、低級アルケニル−HETまたは−(C(R18 Ph(R110−2であり; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph、Bnであり;2個のR基がNに結合している場合、それらは一体と
なって、O、S(O)またはN(O)から選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い6個以下の原子の環を表すことができ; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであり;2個のR基が
存在する場合、それらは一体となって、O、S(O)またはN(O)から選
択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ; 各RはHまたはRを表し; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph
、Bnであり; 各R10は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph(R110−3、CHPh(R110−3またはN(Rであ
り; 各R11は独立に、低級アルキル、SR20、OR20、N(R、−C
12、−CON(R、−C(O)R12、CN、CF、NO
たはハロゲンであり; 各R12は独立に、H、低級アルキルまたはベンジルであり; 各R13は独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−
低級アルキル、N(R、CO12、CN、CFまたはNOであり
; R14およびR15は独立に、低級アルキル、ハロゲン、CF、OR16
S(O)16またはC(R16OR17であり; 各R16は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、Ph、Bn、CHF またはCFであり; 各R17は独立に、H、低級アルキルまたはBnであり; 各R18は独立に、H、Fまたは低級アルキルであり;2個のR18が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にO、S(O)もしくは
Nから選択される1個のヘテロ原子を含む3〜6員環を表すことができ; 各R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF、HE
(R4−9、低級アルキル−HET(R4−9または低級アルケ
ニル−HET(R4−9であり;HETはフェニル、チエニル、ナフチ
ル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択
される部分を表し; 各R20は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C
HF、CFまたはPh(R13であり; 各Rは独立に、H、OH、ハロゲン、CN、NO、アミノ、C1−6アル
キル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2− アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ
−C1−6アルキルアミノ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C −6 アルケニル、C(O)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アル
キル、CO2−6アルケニルおよびCO2−6アルキニルからなる群か
ら選択され; 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
ルキルアミノのアルキル部分は1〜3個の水酸基、ハロゲン、アリール、C1− アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、CF 、C(O)C1−6アルキル、C(O)C2−6アルケニル、C(O)C2−6 アルキニル、COH、CO1−6アルキル、CO2−6アルケニルお
よびCO2−6アルキニル、NH、NHC1−6アルキルおよびN(C −6 アルキル)で置換されていても良い。 【0030】 特に興味深い本発明の実施態様は、HETがベンゼン、ナフタレン、ビフェニ
ル、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、
ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾー
ル、トリアゾール、1,2,5−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール
、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、1,2−メチレンジオキ
シベンゼンおよびピロールからなる群から選択されるものを表す式Iによって表
される。 【0031】 より詳細には、本発明の1実施態様は、HETがベンゼン、ビフェニル、ナフ
チレン、インドール、チオフェン、ベンゾフランおよびキノリンからなる群から
選択される式Iによって表される。 【0032】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、Aが1原子または2原子部分を表し、
S、S(O)、SO、CH、−C(O)−、−OCH−、−CHOH−、
−C(OH)(CH)−および−CH−O−からなる群から選択される式I
によってされる。詳細にはAは、S、S(O)、SO、CH、−C(O)−
からなる群から選択される。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はい
ずれも、式Iに関して最初に記載した通りである。 【0033】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、XがR14およびR15によって置換
されていても良いフェニルを表す式Iによって表される。本発明の化合物のこの
小集合内では、他の変数はいずれも、式Iに関して最初に記載した通りである。
詳細にはXはフェニルを表し、R14およびR15は非存在であるかハロゲンを
表す。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Iに関して
最初に記載した通りである。 【0034】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、BがCH=CHまたは1,2−シクロ
プロピルである式Iによって表され、詳細にはBはE−異性体型のCH=CHで
ある。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Iに関して
最初に記載した通りである。 【0035】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ZがNHSO19である式Iによ
って表される。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式I
に関して最初に記載した通りである。 【0036】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ZがNHSO19であり、R19 が低級アルキルおよびHET(Rからなる群から選択されるものを表す式
Iによって表される。本発明の化合物のこの態様内では、HETはフェニル、チ
エニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルから
なる群から選択される。 【0037】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ZがNHSO19であり、R19 がRで置換されたベンゼンまたはチオフェンを表す式Iによって表さ
れる。 【0038】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ZがOHを表す式Iによって表される
。本発明の化合物のこの小集合内では、他の変数はいずれも、式Iに関して最初
に記載した通りである。 【0039】 特に興味深い化合物の小集合は、 HETがフェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、キノリン、イソキノ
リン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、
チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、1,2,5−チアジアゾール、
チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾー
ルおよびピロールからなる群から選択されるものを表すものであり; Aが1原子または2原子部分を表し、S、S(O)、SO、CH、−C(
O)−、−OCH−、−CHOH−、−C(OH)(CH)−および−CH −O−からなる群から選択され; XがR14およびR15によって置換されていても良いフェニルを表し; BがCH=CHであり; ZがNHSO19であり; R19が低級アルキルおよびHET(Rからなる群から選択されるもの
を表す式Iに関して定義される。 【0040】 本発明の化合物の例を以下の第I表および第II表に示す。 【0041】 第I表 【化8】 (化合物1〜323および347〜454) 【0042】 【表24】 【0043】 【表25】 【0044】 【表26】 【0045】 【表27】 【0046】 【表28】 【0047】 【表29】 【0048】 【表30】 【0049】 【表31】 【0050】 【表32】 【0051】 【表33】 【0052】 【表34】 【0053】 【表35】 【0054】 【表36】 【0055】 【表37】 【0056】 【表38】 【0057】 【表39】 【0058】 【表40】 【0059】 【表41】 【0060】 【表42】 【0061】 第II表 【化9】 (化合物324〜346および455〜542) 【0062】 【表43】 【0063】 【表44】 【0064】 【表45】 【0065】 【表46】 【0066】 本明細書に記載の化合物の中には、1以上の不斉中心を有することから、ジア
ステレオマーおよび光学異性体を生じるものもある。本発明は、そのような可能
なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的
に純粋な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものとする。 【0067】 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり
、別段の断りがない限り、それはEおよびZの両方の幾何異性体を含むものとす
る。 【0068】 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含むものであり、医薬的に許容される担体および適宜に他の
治療成分を含有することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無
機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導
される塩には、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンおよび塩基性
イオン交換樹脂など、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタ
ノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン
、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、
ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、
モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン
類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン
、トロメタミンなどの1級、2級および3級アミンの塩がある。 【0069】 本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬的に許容
される無毒性の酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸
、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸
、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスル
ホン酸などがある。特に好ましいものとしては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、
マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸がある。 【0070】 以下に説明する治療方法の議論において、式Iの化合物に言及する場合、それ
は医薬的に許容される塩も含むものであることは明らかであろう。 【0071】 当然のことながら、式Iの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療
対象の状態の重度ならびに式Iの特定の化合物および投与経路によって変動する
ものである。それはまた、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻
、投与経路、排泄速度、併用薬剤および個々の患者の応答などの各種要素によっ
ても変動する。概して哺乳動物の体重1kg当たり約0.001mg〜約100
mg、好ましくは0.01mg〜約10mg/kgである。他方、場合によって
は、これらの範囲外の用量を用いることが必要なこともある。 【0072】 担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療対
象宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えばヒトへの経口投
与用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料(組成物総量の約5〜約95%の範
囲で変動し得る)と配合して活性薬剤0.5mg〜5gを含有させることができ
る。単位製剤は通常、有効成分を約1mg〜約2g、代表的には25mg、50
mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600
mg、800mgまたは1000mg含有する。 【0073】 上記のいずれのプロスタノイド介在疾患の治療においても、化合物Iは、従来
の無毒性で医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口
投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または経直腸投与することができる
。本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注
射、組織内注射または注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、
ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療
において有効である。 【0074】 上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、液剤、
水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カ
プセル、シロップまたはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることが
できる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方
法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色
剤および保存剤からなる群から選択される1以上の薬剤を含有させて、医薬的に
見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好
適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。
その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えばコーンス
ターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;例えばデンプン、ゼラチ
ンもしくはアカシアなどの結合剤;ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティン
グとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、
消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたっ
て持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル
またはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。そのよ
うな材料は米国特許4256108号、同4166452号および同42658
74号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成
することもできる。 【0075】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいはプロピレングリコール、PEGおよびエタノールなどの水混和性溶媒また
は例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記
有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。 【0076】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り;分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、p
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピルなどの1以上の保存剤、1以上
の着色剤、1以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの1以上の甘味剤を含有することもできる。 【0077】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および芳
香剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。 【0078】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および1以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。 【0079】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。 【0080】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例え
ば1,3−ブタンジオール溶液としてなどの無毒性で非経口的に許容される希釈
剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可
能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウ
ム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コール類などの共溶媒を用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしく
は懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくは
ジグリセリド等のいかなる固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤
には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。 【0081】 化合物Iは、薬剤の直腸投与用坐剤の形態で投与することもできる。そのよう
な組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解
して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和することで調
製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリ
コール類である。 【0082】 局所投与用には、式Iの化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸
濁液などを用いる(その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含
むものとする)。局所投与製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、
保存系および皮膚緩和剤を含有することができる。 【0083】 式Iの化合物は、プロスタグランジン受容体と相互作用する能力によって、哺
乳動物、特にヒト被験者でのプロスタグランジン類によって生じる望ましくない
症状を治療、予防または逆転させる上で有用となる。そのプロスタグランジン類
の作用の模倣もしくは拮抗は、前記化合物およびそれの医薬組成物が、哺乳動物
、特にはヒトでのプロスタグランジン介在の疾患および状態を治療、予防または
緩和させる上で有用である。それには、リューマチ熱などの各種状態の炎症、イ
ンフルエンザその他のウィルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、
骨格痛、産後痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎
、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患(骨関
節炎)、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線損傷および腐食性化学薬品
損傷などの火傷、手術および歯科手術後の創傷など、ならびに免疫疾患および自
己免疫疾患などの各種状態の疼痛、発熱および炎症がある。さらにそのような化
合物は、細胞新生物転換および転移性腫瘍成長を阻害することができ、従って、
癌治療で使用することができる。化合物Iは、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形
成で起こるものなどのプロスタグランジン介在増殖性障害の治療および/または
予防において有用なものともなり得る。化合物Iはさらに、収縮性プロスタノイ
ド類に拮抗したり、あるいは緩和性プロスタノイド類を模倣することで、プロス
タノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息および好中
球関連障害の治療において使用することができる。それはさらに、アルツハイマ
ー病の治療、緑内障の治療、骨損失の予防(骨粗鬆症の治療)および骨形成の促
進(骨折治療)ならびにページェット病などの他の骨疾患の治療において有用で
もある。 【0084】 プロスタノイド活性またはプロスタノイド拮抗薬活性があることで化合物Iは
、NSAID類に対する代替薬として有用であることが明らかである。特に、消
化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発
歴のある患者;消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含む凝血障害、
血友病その他の血液関係の問題のある患者;腎臓疾患患者;血栓症、閉塞性血管
疾患の患者;手術前または抗凝血剤を服用している患者など、そのような非ステ
ロイド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。化合物Iはまた、化学療
法中の患者における細胞保護剤としても有用である。 【0085】 式Iの化合物は、従来の抗炎症化合物または鎮痛化合物が現在他の薬剤または
成分と併用投与される製剤において、それら化合物に対して部分的または完全に
代わるものとして有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で
定義のようなプロスタグランジンE介在疾患治療のための医薬組成物であって
、無毒性で治療上有効量の上記で定義の式Iの化合物と、アセトアミノフェンも
しくはフェナセチンなどの別の疼痛緩和薬;COX−2選択的NSAID;従来
のNSAID;カフェインなどの強化剤;水酸化アルミニウムもしくは水酸化マ
グネシウム、シメチコンなどのH拮抗薬;フェニレフリン、フェニルプロパノ
ールアミン、シュードフェドリン(pseudophedrine)、オキシメタゾリン、エピ
ネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレ
ボデスオキシエフェドリン(levodesoxyephedrine)などの鬱血除去薬;コデイ ン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトル
ファン(dextramethorphan)などの鎮咳薬;ミソプロストール(misoprostol) 、エンプロスチル(enprostil)、リオプロスチル(rioprostil)、オルノプロ ストール(ornoprostol)もしくはロサプロストール(rosaprostol)などの別の
プロスタグランジンリガンド;利尿薬;鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン
剤などの1以上の成分とを含有する組成物を含むものである。さらに本発明は、
プロスタグランジンE介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要と
する患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Iの化合物を、適宜に1以上の直
前に挙げたような成分との併用で投与する段階を含む方法を包含するものである
。 【0086】 本発明の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。温度は摂氏単
位である。 【0087】 ボロン酸およびエステルは、文献の方法およびそれに引用されている参考文献
に従って、相当するハライドから製造することができる(Charette, A.B.; Giro
ux, A., J. Org. Chem. 1996, 61, 8718; Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura,
N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508; Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev., 19
95, 95, 2457; Murata, M.; Watanabe, S; Masuda, Y. J. Org. Chem., 1997, 6
2, 6458; Watanabe, T.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Synlett, 1992, 207; Madda
ford, S.; Keay, B.A., J. Org. Chem., 1994, 59, 6501; Cristofoli, W.A.; K
eay, B.A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5881; Passafaro, M.S.; Keay, B.A.
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 429; Serafin, B.; Makosza, M. Tetrahedron, 1
963, 19, 821)。場合によっては、トリフレート、スズ誘導体または亜鉛誘導体
をボロン酸に代えて用いることができる。 【0088】 方法A 過酸化ベンゾイルまたは光などの開始剤を用い、CClなどの還流不活性溶
媒中、NBSなどの臭素化剤でケイ皮酸エステル1を処理する。得られる臭化ベ
ンジルを、80〜90℃のDMEなどの不活性還流溶媒中、適切なボロン酸もし
くはエステル、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒な
らびにフッ化セシウムまたはNaCOまたは塩基と、スズキ(Suzuki)カッ
プリング反応で反応させる。新たなケイ皮酸エステル3を水酸化ナトリウム水溶
液で加水分解して酸4を得て、それをCHCl中室温で、DCCまたはDC
Iなどのカップリング剤によってケイ皮スルホンアミド5に変換する。 【0089】 方法B ケイ皮酸エステル2を、ベンゼンまたはTHF中0〜23℃で、アリールもし
くはヘテロアリールメルカプタン、アルコールまたはアミンにより、そして水素
化物またはアミンなどの塩基によって処理する。得られるケイ皮酸エステル6を
方法Aに従って7に変換する。 【0090】 W=硫黄の場合、それを過酸化水素、m−CPBAその他の過酢酸によって酸
化して、スルホキシドもしくはスルホン8とする。ケイ皮酸エステル8を方法A
に従って9に変換する。 【0091】 方法C 還流CHCl中KCOなどの塩基を用いるメルカプト、水酸基またはア
ミノアリールもしくはヘテロアリールの付加−脱離によって、アルデヒド11を
製造する。必要に応じて、さらに高沸点の溶媒を用いることができる。この種類
の反応は、DMF中CuOを用いて行うこともできる。トルエン中室温でのエモ
ンズ−ホーナー(Emmons-Horner)型反応(またはウィティッヒ反応)とそれに 続く方法A(または方法Bに記載の酸化)によって、ケイ皮スルホンアミド13
が得られる。 【0092】 方法D 好適に置換されたブロモベンズアルデヒドからアセタールによって得られたア
セタール14を、還流エーテル系溶媒中のマグネシウムを用いてグリニャ−ル試
薬に変換し、アリールもしくはヘテロアリールケトンで反応停止した。アルコー
ル16をハロゲン化物および塩基と反応させる(またはo−ニトロベンジルとし
て保護し、一連の反応が終了した後に脱離させる)ことで、化合物17を得る。
標準的条件下でのアセタールの脱保護とそれに続く方法Cによって、18が得ら
れる。 【0093】 方法E アルコール16を塩化アセチル(または無水酢酸およびアミン塩基)を用いて
酢酸エステルに変換し、低温でグリニャ−ル試薬および銅塩とカップリングさせ
る。アルコールは臭化物に変換し、同様に処理して20を得ることもできると考
えられる。別法として、アルコール16のテトラメチルアセタール(R=メチル
)版をTiCl/MeZn(またはR Zn)で−30℃にて処理するこ
とができる。次に、化合物20を方法Dに従ってケイ皮スルホンアミド21に変
換する。さらに、22をトルエン中80℃で24時間にわたってAl(R で処理し、23をn−BuLi/DMFと次にエモンズ−ホーナー反応および方
法Aによってアルデヒドに変換して、化合物21を得ることができる。 【0094】 方法F 好適に置換されたブロモトルエン24を低温でn−BuLiで処理し、アリー
ルもしくはヘテロアリールアルデヒドで反応停止する。得られるアルコールをP
DC、PCC、MnOその他の代表的な酸化剤で酸化してケトンとする。カル
ボニルをSF、MoF・BFで処理して(あるいはチオアセタールに変換
し、ニトロソニウムBF−ピリジニウム・HFで処理する)、ジフルオライド
を得る。NBSによるベンジル臭素化とそれに続くジオキサン中100℃での4
時間にわたるN−メチルモルホリンN−オキサイドによる酸化によって化合物2
5を得て、それを方法Cを用いてケイ皮スルホンアミド26に変換する。 【0095】 方法G 適切に置換されたブロモ(またはトリフレート)安息香酸メチル27を、スズ
キカップリング反応とそれに続く水素化によって化合物28に変換する。スティ
ル(Stille)カップリング反応を用いることもできると考えられる。ベンジル臭
素化またはベンジル酸化とそれに続くCBr/トリフェニルホスフィンなどの
臭素化剤による処理で化合物29を得て、それをボロン酸またはスズ化合物(ス
ティル)で処理することで、化合物30を得ることができる。そのエステルをD
IBALで還元し、MnOで酸化し、方法Cを行うことで、化合物31を得る
。 【0096】 方法H 化合物29(1個のR=H)をトリフェニルホスフィンで処理して塩とし、
LDAなどの塩基を用いて、アリールもしくはヘテロアリールケトンで化合物3
2に変換する。ハロゲン化物29はグリニャ−ル試薬に変換し、ケトンに付加さ
せることもできる。酸性条件下での脱水によって化合物32が得られる。標準的
条件下での二重結合の還元とそれに続く方法GおよびCによって、化合物33が
得られる。化合物32から、ジアゾメタンおよびパラジウム(0)によるシクロ
プロパン化とそれに続く方法G、CおよびAによって、化合物34を得る。 【0097】 方法I (複素環)ビニル化合物35を、スズキカップリング反応でアリールもしくは
ヘテロアリールボロン酸と反応させ、9−BBN付加とその後の化合物14を用
いる第2のスズキ反応によって新規なボランに変換する。そうして形成される化
合物37を水素化(H/金属またはジイミド)によって還元し、脱保護とそれ
に続く方法Cによって、ケイ皮スルホンアミド39を得る。 【0098】 方法J 相当するアルコールの酸化によって得られるケトン40を、LDAなどの塩基
を用いて、ホスホニウム塩またはホスホノエステルと反応させて、ケイ皮エステ
ル41を得る。方法Aによって42を得て、前記の方法によって二重結合を還元
することで、アシルスルホンアミド43を得る。 【0099】 方法K ケイ皮酸エステル3を前記の方法によって還元して44とする。LDAなどの
塩基とそれに続くアルキル化剤によるα−アルキル化によって、アシルスルホン
アミドへの変換後に45を得る。 【0100】 方法L ケイ皮酸エステル3をDIBALによって還元して46とし、二重結合をシモ
ンズ−スミス反応または最近文献に記載の類似の反応によってシクロプロパンに
変換する。次に化合物47を酸化し、ケイ皮スルホンアミド48を方法Aに従っ
て製造する。 【0101】 方法M 適切に置換されたオルトトルエン酸メチルのホモロゲーションによって得るこ
とができるエステル49を塩基およびアルキル化剤で処理することで化合物50
を得る。ベンジル臭素化およびスズキカップリングによって中間体エステルが得
られる。ホモロゲーション(J. Amer. Chem. Soc., 1985, 1429; J. Org. Chem.
, 1992, 7194による)とそれに続くLDAなどの塩基およびアルキル化剤による
アルキル化により、方法Aによってアシルスルホンアミド51を得る。 【0102】 化合物50は、臭化ベンジルに変換し、方法Aによって化合物52に変換する
こともできる。 【0103】 方法N 好適に置換された化合物53をボロン酸で処理して化合物54を得て、それを
LDAで還元してアルコール55とする。ホスゲンとそれに続く適切なスルホン
アミドによる処理で化合物56を得る。それはまた、140℃でホスゲンとスル
ホンアミドを混合してイソシアネートを形成することによっても製造することが
できる。 【0104】 化合物54をグリニャール試薬で処理して相当するアルコールを得て、前述の
方法に従って化合物57に変換する。 【0105】 方法O エステル58をローソン試薬、DASTおよび光で処理して、ベンジルアルコ
ール59を得る。方法Nに従った手順によって、化合物60を得る。 【0106】 方法P 化合物59を前記の方法に従って臭素化し(またはヨウ素化)、エステルおよ
びLDAなどの塩基を用いるS2型反応で反応させて、エステル61を得る。
方法Aによって、アシルスルホンアミド62を得る。 【0107】 方法Q 化合物55をNH/PhP/DEADで処理する(またはCBr/Ph Pで処理し、臭化物をアンモニアでアミン63に変換する)。ホスゲンとそれ
に続くスルホンアミド処理によって64を得て、それを塩基およびアルキルもし
くはベンジルハライドで処理することで化合物65を得る。 【0108】 方法R アルデヒド10を80〜130℃で水酸基またはチオールのシリル化源にて処
理し、シリル基をフッ化物処理によって脱離させる。次に化合物66を、CHC
またはベンゼン中で3級アミンなどの塩基とともに、アリールまたはヘテロ
アリールメチレンブロミドで処理して、アルデヒド67を得る。LDAを用いる
エモンズ−ホーナー(またはウィティッヒ反応)によって、方法Aを介して化合
物68を得る。 【0109】 方法S アミンの場合、方法Rに対する代替法を用いることができる。好適に置換され
たニトロアルデヒド69を前述の方法に従って化合物70に変換し、ニトロ基を
標準的な方法によって還元する。モノアルキル化とそれに続くアリールもしくは
ヘテロアリールメチレンブロミドによる置き換え、ならびに方法Aによる処理に
よって、ケイ皮スルホンアミド71を得る。 【0110】 方法T 好適に置換されたブロモトルエン24を低温でエーテル系溶媒中にてアニオン
に変換し、アリールまたはヘテロアリールのアルデヒドで捕捉する。得られるア
ルコールをMnO、ジョーンズ試薬、PDC、PCCまたは他の酸化剤を用い
て酸化する。ベンジル臭素化とそれに続くN−メチルモルホリンN−オキサイド
による酸化によって、ケトアルデヒドを得る。エモンズ−ホーナー法と方法Aに
よって、ケイ皮スルホンアミド72を得る。 【0111】 一般的構造4、5、7、9、13、18、21、26、31、33、34、3
9、42、43、45、48、51、52、56、57、60、62、64、6
5、68、71および72は、本発明の化合物の代表的なものである。さらに留
意すべき点として、化学式が一般図式にある場合、その図式においてフェニルに
代えて、ヘテロアリール基などの−A−の別の実施態様を用いることができる。 【0112】 【化10】 【0113】 【化11】 【0114】 【化12】 【0115】 【化13】 【0116】 【化14】 【0117】 【化15】 【0118】 【化16】 【0119】 【化17】 【0120】 【化18】 【0121】 【化19】 【0122】 【化20】 【0123】 【化21】 【0124】 【化22】 【0125】 【化23】 【0126】 【化24】 【0127】 【化25】 【0128】 【化26】 【0129】 生理活性測定アッセイ プロスタグランジン介在疾患の調節剤としての式Iの化合物の生理活性、従っ
て用途は、in vitroおよびin vivoでのプロスタノイド拮抗薬もしくは作働薬な らびにそれらの選択性を示す下記のアッセイに従って示すことができる。検討し
たプロスタグランジン受容体は、DP、EP、EP、EP、EP、IP
およびTPであった。 【0130】 ヒト胎児腎臓(HEK)293(ebna)細胞系におけるプロスタノイド受 容体の安定発現 全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体cDNAについて、哺乳動物
発現ベクターの適切な部位へのサブクローニングを行い、HEK293(ebn
a)細胞へのトランスフェクションを行った。個々のcDNAを発現するHEK
293(ebna)細胞を選択下に増殖させ、2〜3週間の増殖後に、クローニ
ングリング法を用いて個々のコロニーを単離し、その後クローン細胞系に拡大し
た。 【0131】 プロスタノイド受容体結合アッセイ HEK293(ebna)細胞を培地で維持し、回収し、プロテアーゼ阻害薬
存在下での細胞の溶解後に、分画遠心によって、受容体結合アッセイで使用する
ための膜を得る。プロスタノイド受容体結合アッセイは、1mM EDTA、1 0mMの2価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む10mM MES/K OH(pH6.0)(EPs、FPおよびTP)または10mM HEPES/ KOH(pH7.4)(DPおよびIP)中で行う。膜蛋白を加えることで反応
を開始する。リガンドをジメチルスルホキシドに加え、全てのインキュベーショ
ンで1%(体積基準)の一定に維持する。1μMの相当する非放射性プロスタノ
イド存在下に、非特異的結合を求める。室温または30℃で60分間インキュベ
ーションを行い、急速濾過によって終了させる。総結合から非特異的結合を引く
ことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、
リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性測定のためのS字濃度−応答
曲線を得る。 【0132】 プロスタノイド受容体作働薬および拮抗薬アッセイ 細胞内cAMP蓄積の刺激(HEK293(ebna)細胞におけるEP
EP、DPまたはIP)または阻害(ヒト赤白血病(HEL)細胞でのEP )あるいは細胞内カルシウムの移動(アポ−エクオリンによって安定にトランス
フェクトされたHEK293(ebna)細胞におけるEP、FPおよびTP
)を測定する全細胞第2メッセンジャーアッセイを行って、受容体リガンドが作
働薬であるか拮抗薬であるかを明らかにする。cAMPアッセイの場合、細胞を回 収し、25mM HEPES(pH7.4)を含むHBSS中に再懸濁する。イ ンキュベーション液には100μM RO−20174(ホスホジエステラーゼ 型IV阻害薬、Biomolから販売)を含有させ、EP3阻害アッセイのみの場合に
は、15μMフォルスコリンを含有させて、cAMP産生を刺激する。サンプル
を37℃で10分間インキュベートし、反応を終了させ、cAMP濃度を測定す
る。カルシウム移動アッセイについては、細胞に補因子を加え、グルタチオンお
よびコエレンテラジン(coelenterazine)を減らし、回収し、ハムのF12培地
に再懸濁させる。細胞内発光蛋白エクオリンへのカルシウム結合によって発生す
る発光をモニタリングすることで、カルシウム移動を測定する。リガンドをジメ
チルスルホキシドに加え、全てのインキュベーションで1%(体積基準)の一定
に維持する。作働薬の場合、第2メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数とし
て表し、プロスタノイド標品と比較したEC50値と最大応答の両方を計算する
。拮抗薬の場合、リガンドが作働薬応答を阻害する能力をシルド分析によって求
め、K値と勾配値の両方を計算する。 【0133】 ラット足浮腫アッセイ この方法は、チャンらの報告(Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274
: 1531-1537, 1995)に記載の方法と同様である。 【0134】 非麻酔ラットにおけるLPS誘発発熱 この方法は、チャンらの報告(Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274
: 1531-1537, 1995)に記載の方法と同様である。 【0135】 非麻酔リスザルにおけるLPS誘発発熱 この方法は、チャンらの報告(Chan et al., Eur. J. Pharmacol., 327: 221-
225, 1997)に記載の方法と同様である。 【0136】 ラットにおけるカラギーナン誘発の急性炎症性痛覚過敏 この方法は、ボイスらの報告(Boyce et al., Neuropharmacology 33: 1609-1
611, 1994)に記載の方法と同様である。 【0137】 ラットにおけるアジュバント誘発関節炎 雌ルイスラット(体重約146〜170g)について体重を測定し、耳にマー
クを施し、各群内で体重が同等となるように、群(関節炎を誘発しなかった陰性
対照群;媒体対照群;総1日用量1mg/kgでインドメタシンを投与した陽性
対照群ならびに総1日用量0.10〜3.0mg/kgで被験化合物を投与した
4群)に割り付けた。それぞれラット10匹からなる6群に対して、軽油(アジ
ュバント)0.1mLに入ったMycobacterium butyricum0.5mgを後足に注 射し、ラット10匹からなる陰性対照には、補助剤は注射しなかった。アジュバ
ント注射の前(第−1日)および21日後に、体重、反対側足体積(水銀置換体
積記録法によって測定)および側面X線撮像(ケタミンおよびキシラジン麻酔下 で得たもの)を得て、補助剤注射の前(第−1日)および4日後および21日後
に、主たる試験足の体積を求めた。ラットには、X線撮影用にケタミン(87m g/kg)およびキシラジン(13mg/kg)を併用で0.03〜0.1mL
筋肉注射して麻酔を施し、補助剤を注射した。ファキシトロン(Faxitron;45
kVp、30秒)およびコダック(Kodak)X−OMAT TLフィルムを用いて
、第0日および第21日に、両後足についてのX線撮影を行い、自動処理装置で 現像した。実験投与について知らされていない試験担当者が、X線撮像について 、軟組織および硬組織における変化を評価した。以下のX線撮像上の変化を、重 度に応じて数値にて等級分けした。すなわち、軟組織体積の増加(0〜4)、関
節窩の狭窄もしくは拡張(0〜5)、肋軟骨下びらん(0〜3)、骨膜反応(0
〜4)、骨溶解(0〜4)、亜脱臼(0〜3)および変性性関節変化(0〜3)
である。各X線撮像変化について、個別の基準を用いて、重度の数値的等級分け
を行った。片足当たりの最大可能スコアは26であった。補助剤注射後の開始時
点およびその後21日間にわたって継続的に、総1日用量0.1、0.3、1お
よび3mg/kg/日の被験化合物、総1日用量1mg/kg/日のインドメタ
シンまたは媒体(0.5%メトセルの無菌水溶液)を、1日2回経口投与した。
化合物の製造は毎週行い、用時まで暗所で冷蔵し、投与直前に渦混合した。 【0138】 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。全ての式Iの最終生成物について、NMR、TLCおよび質量分析に
よって分析を行った。 【0139】 中間体については、NMRおよびTLCによって分析した。 【0140】 ほとんどの化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。再結晶および/またはエーテル:ヘキサン1:1などの溶媒との磨砕
(swish)(溶媒への懸濁とそれに続く固体の濾過)を行った。 【0141】 反応経過は薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡し、反応時間は説
明のみを目的として示してある。 【0142】 温度は摂氏単位である。 【0143】 実施例の化合物については、表IおよびIIに示した化合物に従って番号を割
り付けている。 【0144】 実施例1 N−((E)−3−{2−[4−(メチルチオ)ベンジル]フェニル}−2−
プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド(17) 段階1:(E)−3−(2−メチルフェニル)−2−プロペン酸メチル 2−メチルケイ皮酸(100g、617mmol)のDMF(1.2リットル
)溶液にDBU(112.6g、740mmol)を加え、15分後にヨウ化メ
チル(131.3g、925mmol)を加え、終夜放置した。溶液をエーテル
で希釈し、HCl(10%)、HOおよびブラインで洗浄した。溶媒を除去し
て、標題化合物106.8gを得た。 【0145】 H NMR(CDCl)δ2.4(3H、s)、3.8(3H、s)、6 .35(1H、d)、7.15(1H、t)、7.22(1H、t)、7.5(
1H、d)および7.95(1H、d)。 【0146】 エチルエステルは、同様にして製造することができるか、あるいは0℃の2−
メチルベンズアルデヒド(5.00g、41.6mmol)およびホスホノ酢酸
トリエチル(9.9mL、50.0mmol)のトルエン(150mL)溶液か
ら、それにNaH(63.0mmol)を少量ずつ加えることで製造した。2時
間撹拌後、混合物をNHOAc(25%)で反応停止し、EtOAcで抽出し
た。溶媒を除去して、ケイ皮酸エチル7.1gを得た。 【0147】 段階2:(E)−3−[2−(ブロモメチル)フェニル]−2−プロペン酸エ チル 前記のケイ皮酸エチル(20.0g、105mmol)およびNBS(19.
64g、110.3mmol)の還流CCl溶液に、過酸化ベンゾイル(1.
27g)を加え、混合物を12時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、濾過し
た。溶媒を除去し、粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc
/ヘキサン)によって精製して、標題化合物14.18gを得た。 【0148】 H NMR(CDCl)δ1.30(3H、t)、4.25(2H、q) 、4.60(2H、s)、6.45(1H、d)、7.30(3H、m)、7.
57(1H、m)および8.05(1H、d)。 【0149】 段階3:(E)−3−{2−[4−(メチルチオ)ベンジル]フェニル}−2 −プロペン酸エチル 前記の臭化ベンジル(0.50g、1.86mmol)、4−(メチルチオ)
ベンゼンボロン酸(0.63g、3.7mmol)、CsF(1.13g)およ
び(PhP)Pd(0.11g)のDME(10mL)中混合物を10時間 加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、NHOAc(25%)で反応停止
し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、脱水し、溶媒を除去した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、
標題化合物0.35gを得た。 【0150】 H NMR(CDCl)δ1.27(3H、t)、2.41(3H、s) 、4.08(2H、s)、4.21(2H、q)、6.30(1H、d)、7.
00(1H、d)、7.1〜7.4(6H、m)、7.55(1H、d)および
7.97(1H、d)。 【0151】 段階4:(E)−3−{2−[4−(メチルチオ)ベンジル]フェニル}−2 −プロペン酸 前記エステル(0.34g、1.1mmol)の加水分解を、THF/MeO
H(6mL/3mL)中で2当量の2N NaOH溶液によって4時間行った。 溶液をEtOAcで希釈し、HCl(10%)で反応停止した。有機相をNa SOで脱水し、溶媒を除去した。ヘキサン中での磨砕によって精製を行って、
標題化合物0.21gを得た。 【0152】 H NMR(CDCl)δ2.42(3H、s)、4.09(2H、s) 、6.31(1H、d)、7.00〜7.35(7H、m)、7.50(7H、
m)、7.50(1H、d)および8.07(1H、d)。 【0153】 段階5:N−((E)−3−{2−[4−(メチルチオ)ベンジル]フェニル }−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド(17) 0℃のTHF中、2.2当量のNHOHと相当するスルホニルクロライドか
ら2−チオフェンスルホンアミドを製造した。溶液を室温とし、2時間放置した
。次にNaHCOで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaSO で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物をトルエン/EtOAcで結晶化した。 【0154】 前記の酸(100mg、0.35mmol)、2−チオフェンスルホンアミド
(60mg、0.37mmol)、DMAP(86mg、0.7mmol)のC
Cl(2mL)溶液に、DCI(134mg、0.7mmol)を加え、
混合物を終夜撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、HCl(10%)で反応停
止した。有機相をNaSOで脱水し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマト
グラフィー(5%MeOH/CHCl)によって精製することで、標題化合
物87mgを得た。 【0155】 H NMR(CDCl)δ2.40(3H、s)、4.01(2H、s) 、6.33(1H、d)、6.9〜7.3(8H、m)、7.49(1H、d)
、7.61(1H、s)、7.89(1H、s)および8.03(1H、d)。
生成物を1当量のNaOHでナトリウム塩に変換し、凍結乾燥した。 【0156】 元素分析:C2118NNaO・1/2HO 計算値:C、54.77;H、4.13;N、3.04;S、20.88 実測値:C、54.55;H、4.01;N、3.06;S、20.58。 【0157】 実施例2 N−((E)−3−{2−[(3−メチル−1H−1−インドリル)メチル]
フェニル}−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド(3) 段階1:(E)−3−{2−[(3−メチル−1H−1−インドリル)メチル ]フェニル}−2−プロペン酸エチル 実施例1の段階2の臭化ベンジル(400mg、1.49mmol)およびス
カトール(200mg、1.51mmol)のDMF(6mL)溶液に、1.6
当量のNaHを少量ずつ加えた。反応混合物を6時間放置し、NHOAc(2
5%)で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相をNaSOで脱水し、
濾過し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(10%E
tOAc/ヘキサン)によって、標題化合物260mgを得た。 【0158】 H NMR(CDCl)δ:1.2(3H、t)、2.3(3H、s)、 4.25(2H、q)、5.4(2H、s)、6.35(1H、d)、6.65
(1H、d)、6.8(1H、s)、7.1〜7.3(5H、m)、7.56(
2H、d)および7.97(1H、d)。 【0159】 段階2:(E)−3−{2−[(3−メチル−1H−1−インドリル)メチル ]フェニル}−2−プロペン酸 実施例1の段階4に従って前記エステル(260mg)の加水分解を行い、標
題化合物212mgを得た。 【0160】 HRMS:C1917NO+H 計算値:292.1337 実測値:292.1337。 【0161】 段階3:N2−((E)−3−{2−[(3−メチル−1H−1−インドリル )メチル]フェニル}−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド( 3) 実施例1の段階5に従って前記酸(196mg、0.67mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物134mgを得た。 【0162】 H NMR(アセトン−d)δ:2.39(3H、s)、5.57(2H 、s)、6.65(2H、m)、7.03(3H、m)、7.27(4H、m)
、7.5(1H、d)、7.63(1H、d)、7.87(1H、d)、7.9
5(1H、s)および8.14(1H、d)。 【0163】 HRMS:C2320+H 計算値:437.0994 実測値:437.0992。 【0164】 実施例3 N−{(E)−3−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−2−プロペノ
イル}−2−チオフェンスルホンアミド(4) 段階1:(E)−3−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−2−プロペ ン酸エチル 実施例1段階2の臭化ベンジル(500mg)を、前述と同じ手順に従って2
−ナフチルボロン酸で処理して、標題化合物360mgを得た。 【0165】 H NMR(CDCl)δ:1.30(3H、t)、4.27(2H、q )、4.33(2H、s)、6.48(1H、d)、7.2〜7.4(4H、m
)、7.45(2H、m)、7.55(1H、s)、7.62(1H、d)、7
.8(3H、m)および8.15(1H、d)。 【0166】 段階2:(E)−3−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−2−プロペ ン酸 実施例1の段階4に従って前記エステル(300mg)の加水分解を行い、標
題化合物202mgを得た。 【0167】 H NMR(CDCl)δ:4.29(2H、s)、6.32(1H、d )、7.2〜7.4(6H、m)、7.5(1H、s)、7.62(1H、d)
、7.73(3H、m)および8.19(1H、d)。 【0168】 段階3:N−{(E)−3−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−2− プロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(4) 実施例1の段階5に従って前記酸(100mg、0.35mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物60mgを得た。 【0169】 H NMR(CDCl)δ:4.24(2H、s)、6.31(1H、d )、7.02(1H、m)、7.15〜7.8(12H、m)、7.84(1H
、m)および8.08(1H、d)。 【0170】 1当量のNaOHを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【0171】 元素分析:C2418NNaO・HO 計算値:C、60.87;H、4.22;N、2.96;S、13.54 実測値:C、60.36;H、4.25;N、3.29;S、12.53。 【0172】 実施例4 N−{(E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)フェニル]−2−プ
ロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(8) 段階1:(E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)フェニル]−2− プロペン酸エチル 実施例1段階2の臭化ベンジル(500mg)を、実施例1段階3に記載の手
順と同じ手順に従って3,4−ジクロロベンゼンボロン酸で処理して、標題化合
物410mgを得た。 【0173】 H NMR(CDCl)δ:1.30(3H、t)、4.03(2H、s )、4.23(2H、q)、6.28(1H、d)、6.90(1H、dd)、
7.1〜7.4(5H、m)、7.57(1H、d)および7.89(1H、d
)。 【0174】 段階2:(E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)フェニル]−2− プロペン酸 実施例1の段階4に従って前記エステル(400mg)の加水分解を行い、標
題化合物296mgを得た。 【0175】 H NMR(CDCl)δ:4.07(2H、s)、6.31(1H、d )、6.93(1H、dd)、7.1〜7.4(5H、m)、7.50(1H、
d)および7.99(1H、d)。 【0176】 段階3:N−{(E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)フェニル] −2−プロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(8) 実施例1の段階5に従って前記酸(170mg、0.55mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物110mgを得た。 【0177】 H NMR(CDCl)δ:4.07(2H、s)、6.33(1H、d )、6.85(1H、d)、7.07(3H、m)、7.24(2H、m)、7
.32(1H、t)、7.53(1H、d)、7.63(1H、d)、7.88
(1H、d) および7.97(1H、d)。 【0178】 この酸を1当量のNaOHでナトリウム塩に変換した。 【0179】 元素分析:C2014ClNNaO・1/2HO 計算値:C、49.7;H、3.1;N、2.9;S、13.27 実測値:C、49.46;H、2.9;N、2.86;S、13.73。 【0180】 実施例5 N−((E)−3−{2−[(2−ナフチルオキシ)メチル]フェニル}−2
−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド(20) 段階1:(E)−3−{2−[ナフチルオキシ)メチル]フェニル}−2−プ ロペン酸エチル 実施例1段階2の臭化ベンジル(250mg、0.93mmol)および2−
ナフトール(147mg)のDMF(5mL)溶液を、40℃で12時間、炭酸
セシウム(147mg)で処理した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブ
ラインで洗浄した。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。
シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製を行
って、標題化合物245mgを得た。 【0181】 H NMR(CDCl)δ:1.2(3H、t)、4.22(2H、q) 、5.28(2H、s)、6.41(1H、d)、7.22(2H、m)、7.
3〜7.5(4H、m)、7.55(1H、m)、7.64(1H、m)、7.
75(3H、m)および8.05(1H、d)。 【0182】 段階2:(E)−3−{2−[ナフチルオキシ)メチル]フェニル}−2−プ ロペン酸 実施例1の段階4に従って前記エステル(245mg、0.74mmol)の
加水分解を行い、標題化合物185mgを得た。 【0183】 H NMR(CDCl)δ:5.27(2H、s)、6.45(1H、d )、7.15〜7.25(2H、m)、7.32(1H、t)、7.42(3H
、m)、7.55(1H、d)、7.67(1H、d)、7.77(3H、m)
および8.11(1H、d)。 【0184】 段階3:N−((E)−3−{2−[(2−ナフチルオキシ)メチル]フェニ ル}−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド(20) 実施例1の段階5に従って前記酸(150mg、0.49mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物77mgを得た。 【0185】 H NMR(CDCl)δ:5.2(2H、s)、6.39(1H、d) 、7.02(1H、s)、7.1〜7.2(2H、m)、7.3〜7.4(4H
、m)、7.53(3H、m)、7.71(3H、m)、7.83(1H、s)
および8.07(1H、d)。 【0186】 この生成物を1当量のNaOHでナトリウム塩に変換した。 【0187】 元素分析:C2428NNaO・3/2HO 計算値:C、57.82;H、4.21;N、2.81 実測値:C、58.31;H、3.96;N、2.91。 【0188】 実施例6 N−{(E)−3−[2−(2−ナフチルスルフィニル)フェニル]−2−プ
ロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(21) 【0189】 段階1:2−(2−ナフチルチオ)ベンズアルデヒド 2−チオナフトール(5.29g、33mmol)、2−フルオロベンズアル
デヒド(3.73g、33mmol)および炭酸カリウム(4.57g、33m
mol)のイソプロパノール(28mL)中混合物を12時間加熱還流した。混
合物を冷却して室温とし、水で希釈し、濾過した。溶液をEtOAcで希釈し、
水、ブラインで洗浄し、MgSOで脱水した。粗生成物(7.9g)をそのま
ま次の段階に用いた。 【0190】 H NMR(CDCl)δ:7.07(1H、d)、7.32(2H、m )、7.42(1H、d)、7.51(2H、m)、7.78(1H、m)、7
.83(2H、d)、7.88(1H、s)、7.95(1H、s)および10
.39(1H、s)。 【0191】 段階2:(E)−3−[2−(2−ナフチルチオ)フェニル]−2−プロペン 酸エチル 実施例1段階1に従って、前記アルデヒド(7.72g、29.2mmol)
をエチルエステルに変換して、標題化合物6.36gを得た。 【0192】 H NMR(CDCl)δ:1.24(3H、t)、4.21(2H、q )、6.36(1H、d)、7.28(4H、m)、7.42(2H、m)、7
.61(1H、d)、7.72(4H、m)および8.28(1H、d)。 【0193】 段階3:(E)−3−[2−(2−ナフチルスルフィニル)フェニル]−2− プロペン酸エチル 前記エステル(3.00g、8.97mmol)の塩化メチレン(45mL)
溶液を、0℃で1時間にわたり1.1当量のmCPBAで処理した。混合物をチ
オ亜硫酸ナトリウムで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaSO で脱水し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘ
キサン)によって精製して、標題化合物2.35gを得た。 【0194】 H NMR(CDCl)δ:1.34(3H、t)、4.27(2H、q )、6.26(1H、d)、7.42(2H、m)、7.53(4H、m)、7
.77(2H、m)、7.88(2H、m)、8.07(2H、d)、8.22
(1H、s)および8.28(2H、m)。 【0195】 段階4:(E)−3−[2−(2−ナフチルスルフィニル)フェニル]−2− プロペン酸エチル 実施例1段階4に従って前記エステル(1.20g、3.43mmol)の加
水分解を行い、標題化合物1.08gを得た。 【0196】 H NMR(メタノール−d)δ:6.23(1H、d)、7.33(1 H、dd)、7.45(3H、m)、7.53(1H、t)、7.62(1H、
d)、7.8(3H、m)、7.98(1H、d)、8.05(1H、d)およ
び8.27(1H、s)。 【0197】 段階5:2−{(E)−3−[2−(2−ナフチルスルフィニル)フェニル] −2−プロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(21) 実施例1の段階5に従って前記酸(500mg、1.55mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物416mgを得た。 【0198】 H NMR(メタノール−d)δ:6.19(1H、d)、7.1(1H 、m)、7.22(1H、dd)、7.45(3H、m)、7.55(2H、m
)、7.67(1H、d)、7.72〜7.85(4H、m)、7.99(1H
、d)、8.1(1H、d)および8.17(1H、s)。 【0199】 1N NaOHを用いてナトリウム塩を製造した。 【0200】 元素分析:C2316NNaO・1/2HO 計算値:C、55.36;H、3.40;N、2.81;S、19.27 実測値:C、55.00;H、3.62;N、2.81;S、18.18。 【0201】 実施例7 N−{(E)−3−[2−(2−ナフチルオキシ)フェニル]−2−プロペノ
イル}−2−チオフェンスルホンアミド(28) 段階1:(E)−3−[2−(2−ナフチルオキシ)フェニル]−2−プロペ ン酸エチル 2−フルオロベンズアルデヒド(3.0g、24.2mmol)、2−ナフト
ール(24.2mmol)および炭酸カリウム(26.6mmol)を、ジメチ
ルアセトアミド中で2時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、EtOA
cで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNaSOで脱水し、濾
過し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘ
キサン)による精製で、標題化合物3.4gを得た。 【0202】 H NMR(CDCl)δ:6.93(1H、d)、7.17〜7.23 (1H、m)、7.28(1H、dd)、7.37(1H、s)、7.37(3
H、m)、7.7(1H、d)、7.84(2H、m)、7.94(1H、d)
および10.53(1H、s)。 【0203】 段階2:(E)−3−[2−(2−ナフチルオキシ)フェニル]−2−プロペ ン酸エチル 実施例1段階1に従って、前記アルデヒド(2.00g、8.0mmol)を
標題化合物に変換して、2.52gを得た。 【0204】 H NMR(CDCl)δ:1.25(3H、t)、4.21(2H、q )、6.55(1H、d)、6.9(1H、d)、7.15(1H、t)、7.
25(3H、m)、7.42(2H、m)、7.65(2H、m)、7.83(
2H、t)および8.02(1H、d)。 【0205】 段階3:(E)−3−[2−(2−ナフチルオキシ)フェニル]−2−プロペ ン酸 実施例1の段階4に従って前記エステル(2.52g、7.9mmol)の加
水分解を行い、標題化合物1.57gを得た。 【0206】 H NMR(CDCl)δ:6.62(1H、d)、7.03(1H、d )、7.2〜7.5(6H、m)、7.78(1H、d)および7.88〜8.
03(4H、m); HRMS:C1914+H 計算値:291.1021 実測値:291.1022。 【0207】 段階4:N−{(E)−3−[2−(2−ナフチルオキシ)フェニル]−2− プロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(28) 実施例1の段階5に従って前記酸(1.00g、3.4mmol)のカップリ
ング反応を行い、標題化合物790mgを得た。 【0208】 H NMR(CDCl)δ:6.91(1H、d)、6.97(1H、d )、7.15(1H、dd)、7.24(1H、t)、7.29(1H、dd)
、7.37(1H、d)、7.40〜7.55(3H、m)、7.74〜7.8
3(2H、m)、7.92(2H、m)および7.99(2H、m)。 【0209】 1N NaOHを用いてナトリウム塩を製造した。 【0210】 HRMS:C2316NNaO+H 計算値:458.0497 実測値:458.0497。 【0211】 実施例8 チオフェン−2−スルホニルカルバミン酸[2−(2−ナフチルスルホニル)
フェニル]メチルエステル(31) 段階1:[2−(2−ナフチルチオ)フェニル]メタノール 2−(2−ナフチルチオ)ベンズアルデヒド(実施例6段階1からの7.24
g、27.4mmol)のメタノール(70mL)およびTHF(30mL)溶
液を0℃とし、それにNaBH(54.8mmol)を少量ずつ加えた。0℃
で1時間後、溶液を室温とし、水で反応停止した。EtOAcで希釈後、溶液を
水およびブラインで洗浄した。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物6.71gを
得た。 【0212】 H NMR(アセトン−d)δ:4.29(1H、t)、4.7(2H、 d)、7.29(2H、m)、7.35〜7.52(4H、m)、7.71(2
H、m)、7.77(1H、m)および7.83(2H、m)。 【0213】 段階2:[2−(2−ナフチルスルホニル)フェニル]メタノール 前記スルフィド(500mg、1.88mmol)の塩化メチレン(8mL)
溶液を0℃とし、それにm−CPBA(5.64mmol)を加え、2時間撹拌
した。混合物をEtOAcで希釈し、NaOH(1N)およびブラインで洗浄し
た。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物390
mgを得た。 【0214】 H NMR(アセトン−d)δ:4.37(1H、t)、4.9(2H、 d)、7.57(1H、dt)、7.65〜7.80(4H、m)、7.82(
1H、d)、8.0〜8.1(2H、m)、8.2(2H、m)および8.63
(1H、s)。 【0215】 段階3:2−チオフェンスルホニルイソシアネート 2−チオフェンスルホニルアミド(1.5g)およびオキサリルクロライド(
6mL)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中混合物を14時間還流させた
。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をそのまま次の段階で用いた。 【0216】 段階4: 段階2のアルコール(250mg、0.84mmol)のエーテル溶液を0℃
とし、それに前記のイソシアネート(2当量)を加え、0℃で1時間撹拌した。
溶液を水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaSOで脱水し
、濾過し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%CHOH/CH Cl)によって精製して、標題化合物300mgを得た。 【0217】 H NMR(CDCl)δ:5.55(2H、s)、7.08(1H、m )、7.55〜7.72(6H、m)、7.82(2H、m)、8.0(1H、
d)、8.07(1H、d)、8.2(2H、m)および8.66(1H、s)
。 【0218】 1N NaOHを用いてナトリウム塩を製造した。 【0219】 元素分析:C2216NNaO・2HO 計算値:C、48.44;H、3.67;N、2.57;S、17.63 実測値:C、48.86;H、3.13;N、2.63;S、16.46。 【0220】 実施例9 N−({2−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]シクロプロピル}カル
ボニル−2−チオフェンスルホンアミド(45) 段階1:2−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−1−シクロプロパン カルボン酸エチル 実施例3段階1のエチルエステル(300mg、0.95mmol)およびP
d(OAc)(10mg)を、0℃で1時間にわたりジアゾメタンで処理した
。溶媒を除去し、粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/
ヘキサン)によって精製して、標題化合物300mgを得た。 【0221】 H NMR(CDCl)δ:1.1(3H、t)、1.27(1H、m) 、1.45(1H、m)、1.7(1H、m)、2.53(1H、m)、3.9
8(2H、m)、4.29(2H、s)、7.0(1H、m)、7.18(3H
、m)、7.27(1H、m)、7.39(2H、m)、7.48(1H、s)
および7.75(3H、m)。 【0222】 段階2:2−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−1−シクロプロパン カルボン酸 実施例1の段階4に従って前記エステル(300mg、0.91mmol)の
加水分解を行い、標題化合物230mgを得た。 【0223】 H NMR(CDCl)δ:1.45(1H、m)、1.6(1H、m) 、1.8(1H、m)、2.67(1H、m)、4.33(2H、s)、7.1
(1H、m)、7.24(4H、m)、7.41(2H、m)、7.58(1H
、s)および7.78(3H、m)。 【0224】 段階3:N−({2−[2−(2−ナフチルメチル)フェニル]シクロプロピ ル}カルボニル−2−チオフェンスルホンアミド(45) 実施例1の段階5に従って前記酸(230mg、0.76mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物100mgを得た。 【0225】 H NMR(CDCl)δ:1.32(1H、m)、1.48(1H、m )、1.63(1H、m)、2.6(1H、m)、4.13(2H、s)、6.
97(2H、m)、7.12(4H、m)、7.38(3H、m)、7.52(
1H、d)、7.65(2H、m)および7.79(2H、m)。 【0226】 1N NaOHを用いてナトリウム塩を製造した。 【0227】 元素分析:C2520NNaO・1/2HO 計算値:C、62.75;H、4.39;N、2.93;S、13.4 実測値:C、62.25;H、4.24;N、3.02;S、12.15。 【0228】 実施例10 N−((E)−3−(2−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチル)メチル)フ
ェニル)−2−プロペノイル)−5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンア
ミド(46) (E)−3−(2−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチル)メチル)フェニル )−2−プロペン酸 段階1:[(6−ブロモ−2−ナフチル)オキシ](フェニル)メタン 6−ブロモ−2−ナフトール(1.99g、8.9mmol)および臭化ベン
ジル(1.2mL、1.1当量)のDMF(18mL)中混合物を0℃とし、そ
れにNaH80%のオイル中分散品(324mg、1.2当量)を加え、混合物
を0℃で1時間、室温でさらに1時間撹拌した。半飽和NHClを加えた後、
生成物をi−PrOAcで抽出し、1N HClで洗浄し、NaSOで脱水 し、濃縮して、油状物2.84gを得た。 【0229】 段階2:6−ベンジルオキシ−2−ナフタレンボロン酸 前記の臭化物(940mg、3.00mmol)のTHF(15mL)溶液を
−78℃とし、それにn−BuLiの1.6Mヘキサン溶液(2.2mL、1.
2当量)を加え、混合物を−78℃で15分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピ
ル(0.97mL、1.4当量)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。
2N HClを加えた後、生成物をEtOAcで抽出し、NaSOで脱水し 、濃縮して固体を得た。その固体をエーテル:ヘキサン1:1で洗浄して、純粋
な取得物679mgを得た。 【0230】 H NMR(アセトン−d:DMSO−d)δ:5.27(2H、s) 、7.22(1H、dd)、7.33(1H、dd)、7.40(3H、m)、
7.54(2H、d)、7.63(2H、a)、7.72(1H、d)、7.8
3(1H、d)、7.90(1H、d)、8.36(1H、s)。 【0231】 段階3:(E)−3−(2−{[6−ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチ ル}フェニル)−2−プロペン酸エチル 前記ボロン酸(1.05g、3.8mmol)、Pd(PhP)(185
mg)、実施例1段階2の臭化ベンジル(1.07g、4.0mmol)、2M
NaCO水溶液(4mL)およびトルエン(8mL)の混合物を脱気し、 窒素下に100℃で4時間撹拌した。半飽和NHClを加えた後、生成物をE
tOAcで抽出し、NaSOで脱水し、濃縮した。EtOAc:トルエン:
ヘキサン2.5:75:25を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によっ
て、標題化合物1.17gを油状物として得た。 【0232】 段階4:(E)−3−(2−{[6−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メ チル}フェニル)−2−プロペン酸 実施例1段階4の手順に従って、前記エステルを加水分解して、標題化合物を
得た。 【0233】 段階5:5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド 5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロライド(45g、157.
6mmol、Lancaster Chemicalから)のTHF溶液を0℃とし、それに濃NH OH(42.5mL)を加え、反応混合物を室温として2時間経過させた。反
応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO(2回)、ブラインで抽出し、有
機相をMgSOで脱水した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。 【0234】 段階6:N−((E)−3−(2−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチル)メ チル)フェニル)−2−プロペノイル)−5−ブロモ−2−メトキシベンゼンス ルホンアミド(46) 段階5からの酸(190mg、0.482mmol)のCHCl溶液に、
DMF(10μL)およびオキサリルクロライド(60μL)を0℃で加え、混
合物を昇温させて室温として1時間経過させ、濃縮乾固した。得られた酸塩化物
をCHCl:THF1:1(10mL)に再度溶かし、5−ブロモ−2−メ
トキシベンゼンスルホンアミド(154mg、1.2当量、段階6から)および
EtN(135μL、2当量)を0℃で加えた。次に、混合物を昇温させて室
温とし、1時間経過させ、0.5N HClを加え、生成物をi−PrOAcで 抽出し、NaSOで脱水し、EtOAc:トルエン:酢酸20:80:1を
用いるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、白色固体93mgを得た。 【0235】 H NMR(CDCl)δ MS(APCI、neg.)643.3、641.8、640.0(M−1)
、393.2。 【0236】 実施例11 N−{(E)−3−[2−ナフチルメチル)フェニル)]−2−プロペノイル
}−5−ブロモ−2−メトキシ−1−ベンゼンスルホンアミド(301) 段階1:N−{(E)−3−[2−ナフチルメチル)フェニル)]−2−プロ ペノイル}−5−ブロモ−2−メトキシ−1−ベンゼンスルホンアミド(301 実施例3段階2のカルボン酸(400mg、1.22mmol)を、実施例段
階5の手順に従って5−ブロモ−2−メトキシ−1−ベンゼンスルホニルクロラ
イドとカップリングさせて、標題化合物284mgを得た。 【0237】 H NMR(アセトン−d−DMSO−d)δ:3.85(3H、s) 、4.31(2H、s)、6.65(1H、d)、7.15(1H、d)、7.
3(1H、m)、7.35〜7.50(4H、m)、7.55〜7.65(2H
、m)、7.7〜7.9(5H、m)および8.01(1H、d)。 【0238】 1当量のNaOHを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【0239】 元素分析:C2721BrNNaOS・1/2HO 計算値:C、57.15;H、3.88;N、2.47 実測値:C、56.88;H、3.73;N、2.52。 【0240】 実施例12 N−{(E)−3−[5−クロロ−2−(2−ナフチルメチル)フェニル]− 2−プロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(303) 段階1:5−クロロ−2−メチルベンズアルデヒド 2−ブロモ−4−クロロトルエン(20.0g、97.3mmol)のTHF
(300mL)溶液を−78℃とし、それにn−BuLiの2.5M溶液(10
2.2mL)を滴下した。その温度で30分間撹拌した後、1−ホルミルピペリ
ジン(11.4mL)のTHF(10mL)溶液を加え、溶液を1時間放置した
。それを0℃とした後、NHOAc(25%)で反応停止し、EtOAcで希
釈した。有機相をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物
13.3gを得た。 【0241】 H NMR(CDCl)δ:2.6(3H、s)、7.15(1H、d) 、7.4(1H、d)、7.75(1H、s)および10.2(1H、s)。 【0242】 段階2:(E)−3−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−プロペン酸 エチル 実施例1段階1に従って、前記アルデヒド(13.3g、86.0mmol)
をケイ皮酸エチルに変換して、16.67gを得た。 【0243】 H NMR(CDCl)δ:1.2(3H、t)、2.26(3H、s) 、4.15(2H、q)、6.21(1H、d)、6.99(1H、d)、7.
13(2H、m)、7.39(1H、s)および7.73(1H、d)。 【0244】 段階3:(E)−3−[2−(ブロモメチル)−5−クロロフェニル]−2− プロペン酸エチル 実施例1段階2に従って前記エステル(16.66g、74.1mmol)を
臭化ベンジルに変換して、標題化合物9.0gを得た。 【0245】 H NMR(CDCl)δ:1.2(3H、t)、4.25(2H、q) 、4.5(2H、s)、6.4(1H、d)、7.28(2H、s)、7.55
(1H、s)および7.95(1H、d)。 【0246】 段階4:(E)−3−[5−クロロ−2−(2−ナフチルメチル)フェニル] −2−プロペン酸エチル 実施例1段階3に従って、前記臭化ベンジルをスズキ型反応で2−ナフチルボ
ロン酸とカップリングさせて、標題化合物1.14gを得た。 【0247】 H NMR(CDCl)δ:1.15(3H、t)、4.09(2H、q )、4.12(2H、s)、6.2(1H、d)、7.03(1H、d)、7.
15(2H、m)、7.3(2H、m)、7.37(1H、s)、7.45(1
H、s)、7.65(3H、m)および7.87(1H、d)。 【0248】 段階5:(E)−3−[5−クロロ−2−(2−ナフチルメチル)フェニル] −2−プロペン酸 実施例1段階4に従って、前記エステル(1.14g)の加水分解を行って、
標題化合物0.99gを得た。 【0249】 H NMR(CDCl)δ:4.23(2H、s)、6.31(1H、d )、7.12(1H、d)、7.22(1H、m)、7.3(1H、m)、7.
42(2H、m)、7.48(1H、s)、7.59(1H、s)、7.75(
3H、m)および8.05(1H、d)。 【0250】 段階6:N−{(E)−3−[5−クロロ−2−(2−ナフチルメチル)フェ ニル]−2−プロペノイル}−2−チオフェンスルホンアミド(303) 実施例1の段階5に従って前記酸(400mg、1.22mmol)のカップ
リング反応を行い、標題化合物272mgを得た。 【0251】 H NMR(アセトン−d)δ:4.25(2H、s)、6.58(1H 、d)、7.0(1H、t)、7.23(2H、m)、7.33(1H、m)、
7.39(2H、m)、7.5〜7.6(2H、m)、7.55(5H、m)7
.86(1H、m)および8.04(1H、d)。 【0252】 1当量のNaOHを用いて、生成物をナトリウム塩に変換した。 【0253】 元素分析:C2417ClNNaO・1/2HO 計算値:C、57.76;H、3.64;N、2.81;S、12.84 実測値:C、57.78;H、3.62;N、2.86;S、12.85。 【0254】 実施例13 (E)−3−{4−クロロ−2−[6−フルオロ−2−ナフチル)メチル]フ
ェニル}−2−プロペン酸ナトリウム塩(457) 段階1:(E)−3−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−プロペン酸 エチル 2−ブロモ−4−クロロトルエン(20.0g、97.3mmol)のTHF
(300mL)溶液を−78℃とし、それに2.5M n−BuLi(40.8 mL)を滴下した。20分後、1−ホルミルピペリジン(11.4mL、103
.0mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下した。30分後、反応混合物を
0℃とし、HCl(10%)で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相を回
収し、脱水し、溶媒を留去して、5−クロロ−2−メチルベンズアルデヒド13
.3g(89%)を得た。その粗アルデヒドを1.1当量のホスホノ酢酸トリエ
チルのTHF溶液と混合した。80%水素化ナトリウム(1.3当量)を少量ず
つ加え、1時間後、反応を25%NHClで停止した。反応混合物をEtOA
cで希釈し、有機相を回収し、脱水し、溶媒を除去した。粗油状物を5%EtO
Ac/ヘキサンを用いる短いシリカゲル層で精製して、標題化合物16.67g
を得た。 【0255】 別法として、その手順を1個の反応容器で行うことができる。第1段階終了後
に、フラスコを室温とし、ホスホノ酢酸エステルのTHF溶液を加える。 【0256】 H NMR(CDCl)δ:1.21(3H、t)、2.27(3H、s )、4.15(2H、q)、6.22(1H、d)、6.95〜7.15(3H
、m)、7.40(1H、s)および7.75(1H、d)。 【0257】 段階2:(E)−3−[2−(ブロモメチル)−5−クロロフェニル]−2− プロペン酸エチル 実施例1段階2に従って臭素化を行って、標題化合物を収率45%で得た。 【0258】 H NMR(CDCl)δ:1.32(3H、t)、4.27(2H、q )、4.52(2H、s)、6.43(1H、d)、7.30(2H、s)、7
.55(1H、s)および7.93(2H、d)。 【0259】 段階3:6−フルオロ−2−ナフトール 2−(4−フルオロフェニル)アセチルクロライド(5.0g、29mmol
)のCHCl溶液を、−20℃でAlCl(7.73g、58mmol)
のCHCl溶液に30分間かけて加えた。トリメチルシリルアセチレン(9
.96g、101.43mmol)をやはり30分間かけて加え、−10℃で1
時間撹拌した。混合物を氷に投入し、EtOAcで抽出した。有機相を水、Na
HCOおよびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%E
tOAc/ヘキサン)によって精製した後、3−(トリメチルシリル)−6−ク
ロロ−2−ナフトール2.43g(36%)を回収した。CHCl中TFA
により、室温で終夜の脱シリル化を行った。シリカゲルクロマトグラフィー(1
0%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を収率69%で得た。 【0260】 H NMR(CDCl)δ:7.10〜7.20(3H、m)、7.37 (1H、dd)および7.65(2H、m)。 【0261】 段階4:(E)−3−{4−クロロ−2−[(6−フルオロ−2−ナフチル) メチル]フェニル}−2−プロペン酸エチル 段階3のナフトールを、CHCl中0℃で無水トリフ酸/ピリジンによっ
てトリフレートに変換した。それを、dppfおよびPd(dba)を用いて
、実施例13段階2の臭化ベンジルの有機亜鉛化合物とカップリングさせた。そ
れにより、シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)精製
後に、収率47%で標題化合物を得た。 【0262】 H NMR(CDCl)δ:1.25(3H、t)、4.20(2H、q )、6.30(1H、d)、7.10〜7.27(4H、m)、7.38(1H
、dd)、7.48(1H、s)、7.57(1H、dd)、7.66(2H、
m)および7.95(1H、d)。 【0263】 段階5:(E)−3−{4−クロロ−2−[(6−フルオロ−2−ナフチル) メチル]フェニル}−2−プロペン酸ナトリウム塩 段階4のエステルの加水分解(1.03g、2.7mmol)を実施例1段階
4に従って行って、標題化合物800mg(87%)を得た。1N NaOHを 用いて、ナトリウム塩を製造した。 【0264】 H NMR(CDCl)δ:4.21(2H、s)、6.30(1H、d )、7.10〜7.40(4H、m)、7.38(1H、dd)、7.45(1
H、s)、7.58(1H、d)、7.68(2H、m)および8.05(1H
、d); M−1についてのLRMS=339。 【0265】 実施例14 5−ブロモ−N((E)−3−{5−クロロ−2−[(6−フルオロ−2−ナ
フチル−2)メチル]フェニル}−2−プロペノイル)−2−メトキシベンゼン
スルホンアミド・ナトリウム塩(378) 段階1:5−ブロモ−N((E)−3−{5−クロロ−2−[(6−フルオロ −2−ナフチル)メチル]フェニル}−2−プロペノイル)−2−メトキシベン ゼンスルホンアミド 実施例1段階5の酸と5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(5
00mg、1.47mmol)とのカップリング反応を実施例1段階5に従って
行って、標題化合物662mg(77%)を得た。1N NaOHを用いてナト リウム塩を製造した。 【0266】 H NMR(DMSO−d)δ:3.78(3H、s)、4.22(2H 、s)、6.53(1H、d)、7.17(1H、d)、7.27(1H、d)
、7.35(2H、m)、7.47(1H、dd)、7.51(1H、s)、7
.58(1H、d)、7.64(1H、dd)および7.75〜7.90(5H
、m); M−1についてのLRMS=588。 【0267】 実施例15 (E)−3−{5−クロロ−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)メチル]フ
ェニル}−2−プロペン酸ナトリウム塩(469) 段階1:6−クロロ−2−ナフトール 実施例13段階3に従って、2−(4−フルオロフェニル)アセチルクロライ
ドから標題化合物を製造した。 【0268】 H NMR(CDCl)δ:7.10(2H、m)、7.34(1H、d d)、7.55〜7.67(2H、m)および7.72(1H、s)。 【0269】 段階2:(E)−3−{5−クロロ−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)メ チル]フェニル}−2−プロペン酸エチル 実施例13段階4に従って、標題化合物を収率30%で得た。 【0270】 H NMR(CDCl)δ:1.23(3H、t)、4.20(4H、m )、6.29(1H、d)、7.10(1H、d)、7.22(2H、m)、7
.33(1H、dd)、7.42(1H、s)、7.53(1H、d)、7.6
1(2H、d)、7.70(1H、s)および7.91(1H、d)。 【0271】 段階3:(E)−3−{5−クロロ−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)メ チル]フェニル}−2−プロペン酸ナトリウム塩 段階2のエステル(620mg、1.6mmol)の加水分解を、実施例1段
階4に従って行って、標題化合物500mg(87%)を得た。 【0272】 H NMR(CDCl)δ:4.22(2H、s)、6.30(1H、d )、7.15(1H、d)、7.20〜7.39(3H、m)、7.43(1H
、s)、7.56(1H、s)、7.62(2H、t)、7.75(1H、s)
および8.02(1H、d); 元素分析:C2013ClNaO・HO 計算値:C、60.48;H、3.78 実測値:C、60.68;H、3.63。 【0273】 実施例16 5−ブロモ−N((E)−3−{5−クロロ−2−[(6−クロロ−2−ナフ
チル−2)メチル]フェニル}−2−プロペノイル)−2−メトキシベンゼンス
ルホンアミド・ナトリウム塩(450) 段階1:5−ブロモ−N−((E)−3−{5−クロロ−2−[(6−クロロ −2−ナフチル)メチル]フェニル}−2−プロペノイル)−2−メトキシベン ゼンスルホンアミド 実施例1段階5に従って、実施例15段階3の酸(500mg、1.4mmo
l)の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング反応
を行って、標題化合物662mg(74%)を得た。1N NaOHを用いてナ トリウム塩を製造した。 【0274】 H NMR(DMSO−d)δ:3.78(3H、s)、4.22(2H 、s)、6.53(1H、d)、7.20(1H、d)、7.30〜7.40(
2H、m)、7.45(2H、m)、7.55(1H、s)、7.59(1H、
s)、7.79(3H、m)、7.85〜7.92(2H、m)および7.98
(1H、d)。 【0275】 元素分析:C2719BrClNNaOS・2HO 計算値:C、49.01;H、3.33;N、2.14 実測値:C、48.89;H、3.47;N、2.11。 【0276】 実施例17 (E)−3−(5−クロロ−2−{[6−ジフルオロメトキシ)−2−ナフチ
ル]メチル}フェニル−2−プロペン酸ナトリウム塩(505) 【0277】 段階1:6−ブロモ−2−ジフルオロメトキシナフタレン 6−ブロモナフトール(10.25g、45.9mmol)および炭酸カリウ
ム(7.61g、55.1mmol)のDMF(160mL)溶液を90℃とし
、それにクロロジフルオロ酢酸メチル(5.3mL)を滴下して6時間経過させ
た。シリカゲルクロマトグラフィー(3%EtOAc/ヘキサン)精製によって
、標題化合物4.80g(38%)を得た。 【0278】 H NMR(CDCl)δ:6.61(1H、t)、7.31(1H、d d)、7.48(1H、d)、7.56(1H、dd)、7.67(1H、d)
、7.72(1H、d)および8.01(1H、d)。 【0279】 段階2:(E)−3−(5−クロロ−2−{[6−ジフルオロメトキシ)−2 −ナフチル]メチル}フェニル−2−プロペン酸エチル 前記ハライドの相当するボロン酸を、実施例1段階3に従ってカップリングさ
せて標題化合物を収率57%で得た。 【0280】 H NMR(CDCl)δ:1.25(3H、t)、4.22(4H、m )、6.28(1H、d)、6.53(1H、t)、7.11(1H、d)、7
.25(2H、m)、7.45(2H、d)、7.55(1H、d)、7.72
(2H、t)および7.92(1H、d)。 【0281】 段階3:(E)−3−(5−クロロ−2−{[6−ジフルオロメトキシ)−2 −ナフチル]メチル}フェニル−2−プロペン酸ナトリウム塩 段階2のエステル(1.9g、4.7mmol)の加水分解を実施例1段階4
に従って行って、標題化合物600mgを得た。 【0282】 ナトリウム塩のH NMR(DMSO−d)δ:4.20(2H、s)、 6.29(1H、d)、7.10〜7.40(6H、m)、7.58(3H、m
)および8.84(2H、t)。 【0283】 HRMS:C2114ClNa+H 計算値:411.0575 実測値:411.0577。 【0284】 実施例18 5−ブロモ−N−[(E)−3−(5−クロロ−2−{[6−ジフルオロメト
キシ)−2−ナフチル_メチル)−2−プロペノイル]−2−メトキシベンゼン
スルホンアミド・ナトリウム塩(447) 段階1:5−ブロモ−N−[(E)−3−(5−クロロ−2−{[6−ジフル オロメトキシ)−2−ナフチル]メチル}フェニル)−2−プロペノイル]−2 −メトキシベンゼンスルホンアミド 実施例1段階5に従って、実施例17段階3の酸(1.00g、2.57mm
ol)の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング反
応を行って、標題化合物915mg(56%)を得た。1N NaOHを用いて ナトリウム塩を製造した。 【0285】 ナトリウム塩のH NMR(DMSO−d)δ:3.66(3H、s)、 4.18(2H、s)、6.36(1H、d)、6.92(1H、d)、7.2
0〜7.35(5H、m)、7.48(2H、m)、7.55〜7.65(3H
、m)および7.80(3H、m); M−1のLRMS=634。 【0286】 実施例19 (E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)−5−クロロフェニル]−
2−プロペン酸ナトリウム塩(535) 段階1:(E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)−5−クロロフェ ニル)−2−プロペン酸エチル 実施例13段階2の臭化ベンジルを、実施例1段階3に記載の手順に従って3
,4−ジクロロベンゼンボロン酸で処理して、標題化合物を収率67%で得た。 【0287】 H NMR(CDCl)δ:1.30(3H、t)、4.00(2H、s )、4.23(2H、q)、6.30(1H、d)、6.90(1H、dd)、
7.09(1H、d)、7.15(1H、s)、7.28(1H、m)、7.3
2(1H、d)、7.55(1H、d)および7.79(1H、d)。 【0288】 段階2:(E)−3−[2−(3,4−ジクロロベンジル)−5−クロロフェ ニル)−2−プロペン酸ナトリウム塩 段階1のエステル(1.00g、2.7mmol)の加水分解を、実施例1段
階4に従って行って、標題化合物907mg(98%)を得た。 【0289】 H NMR(CDCl)δ:3.95(2H、s)、6.30(1H、d )、6.86(1H、d)、7.08(2H、m)、7.32(2H、m)、7
.55(1H、s)および7.90(1H、d); M−1についてのLRMS=339。 【0290】 実施例20 5−ブロモ−N−{(E)−3−[5−クロロ−2−(3,4−ジクロロベン
ジル)フェニル]−2−プロペノイル}−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
・ナトリウム塩(421) 段階1:5−ブロモ−N−{(E)−3−[5−クロロ−2−(3,4−ジク ロロベンジル)フェニル]−2−プロペノイル}−2−メトキシベンゼンスルホ ンアミド 実施例1段階5に従って、実施例19段階2の酸(0.600g、1.75m
mol)の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング
反応を行って、標題化合物548mg(53%)を得た。1N NaOHを用い てナトリウム塩を製造した。 【0291】 H NMR(DMSO−d)δ:3.85(3H、s)、4.10(2H 、s)、6.54(1H、s)、7.01(1H、d)、7.22(1H、d)
、7.32(2H、m)、7.40〜7.50(2H、m)、7.56(1H、
s)、7.67(1H、d)、7.86(1H、d)、7.91(1H、s)お
よび12.37(1J、s); M−1についてのLRMS=586。 【0292】 実施例21 5−ブロモ−N−{(E)−3−[4−クロロ−2−(2−ナフチルメチル)
フェニル]−2−プロペノイル}−2−メトキシベンゼンスルホンアミド・ナト
リウム塩(449) 段階1:(E)−3−{4−クロロ−2−[(2−ナフチルメチル)フェニル }−2−プロペン酸エチル 実施例13段階1に従って、2−ブロモ−5−クロロトルエン(20.0g)
を相当するアルデヒドに変換し、次にケイ皮酸エステルに変換した。そのケイ皮
酸エステルを、実施例1段階2に従って臭化ベンジルに変換し、実施例1段階3
に従ってスズキカップリング反応によってナフタレンボロン酸とカップリングさ
せて、標題化合物を得た。 【0293】 H NMR(CDCl)δ:1.30(3H、t)、4.22(4H、m )、6.29(1H、d)、7.15〜7.27(3H、m)、7.42(2H
、m)、7.52(2H、m)、7.75(3H、m)および7.99(1H、
d)。段階2:(E)−3−{4−クロロ−2−[(2−ナフチルメチル)フェニル} −2−プロペン酸(530) 段階1のエステル(0.56g、1.57mmol)の加水分解を実施例1段
階4に従って行って、標題化合物450mg(88%)を得た。 【0294】 H NMR(CDCl)δ:4.24(2H、s)、6.30(1H、d )、7.20〜7.30(3H、m)、7.42(2H、m)、7.51(2H
、m)、7.75(3H、m)および8.09(1H、d); M−1のLRMS=321。 【0295】 段階3:5−ブロモ−N−{[(E)−3−[4−クロロ−2−(2−ナフチ ルメチル)フェニル]プロペノイル}−2−メトキシベンゼンスルホンアミド 実施例1段階5に従って、段階2の酸(0.296g、0.89mmol)の
5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング反応を行っ
て、標題化合物213mg(42%)を得た。1N NaOHを用いてナトリウ ム塩を製造した。 【0296】 H NMR(アセトン−MeOH−d)δ:3.70(3H、s)、4. 20(2H、s)、6.44(1H、d)、6.95(2H、m)、7.25(
3H、m)、7.40(2H、m)、7.55(3H、m)、7.75(3H、
m)、7.95(1H、d)および8.02(1H、d); M−1についてのLRMS=568。 【0297】 実施例22 (E)−3−[5−メトキシ−2−(2−ナフトメチル)フェニル]−2−プ
ロペン酸ナトリウム塩(534) 段階1:(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)(2−ナフチル)メタノン 3−ブロモクレゾール(16.04g、87.4mmol)および2−ナフト
イルクロライド(25.00g、131.1mmol)のCHCl(50mL
)中混合物にAlCl(17.48g、131.1mmol)を少量ずつ加え
て、標題化合物14.0g(47%)を得た。 【0298】 H NMR(CDCl)δ:3.78(3H、s)、6.92(1H、d d)、7.19(1H、d)、7.38(1H、d)、7.50(1H、t)、
7.59(1H、t)、7.89(3H、m)、7.95(1H、dd)および
8.18(1H、s)。 【0299】 段階2:2−(2−ブロモ−4−メトキシベンジル)ナフタレン 段階1からのメタノン(14.0g)およびトリエチルシラン(15mL)の
CHCl(15mL)溶液にTFAを加え、50℃まで加熱して終夜経過させ
た。溶液を冷却し、NaOH(2N)で反応停止して、標題化合物を収率82%
で得た。 【0300】 H NMR(CDCl)δ:3.75(3H、s)、4.20(2H、s )、6.75(1H、dd)、7.07(1H、d)、7.12(1H、s)、
7.30(1H、d)、7.42(2H、m)、7.58(1H、s)および7
.76(3H、m)。 【0301】 段階3:(E)−3−[5−メトキシ−2−(2−ナフチルメチル)フェニル ]−2−プロペン酸エチル 段階2のナフタレンを、実施例13段階1に従って相当するアルデヒドに収率
98%で変換した。そのアルデヒドを次に、実施例13段階1に従ってケイ皮酸
エステルに収率90%で変換した。 【0302】 H NMR(CDCl)δ:3.70(3H、s)、4.11(4H、m )、6.20(1H、d)、6.77(1H、dd)、6.99(1H、d)、
7.03(1H、d)、7.15(1H、d)、7.30(2H、m)、7.3
9(1H、s)、7.60〜7.70(3H、m)および7.90(1H、s)
。 【0303】 段階4:(E)−3−[5−メトキシ−2−(2−ナフトメチル)フェニル] −2−プロペン酸 段階3のエステル(2.83g、8.2mmol)の加水分解を、実施例1段
階4に従って行って、標題化合物2.16g(83%)を得た。1N NaOH を用いてナトリウム塩を製造した。 【0304】 H NMR(CDCl)δ:3.70(3H、s)、4.13(2H、s )、6.20(1H、d)、6.80(1H、dd)、7.02(2H、m)、
7.15(1H、d)、7.29(?H、m)、7.39(1H、s)、7.6
2(3H、m)および8.03(1H、d); M−1のLRMS=317。 【0305】 実施例23 5−ブロモ−2−メトキシ−N−{(E)−3−[5−メトキシ−2−(2−
ナフチルメチル)フェニル]−2−プロペノイル}ベンゼンスルホンアミド・ナ
トリウム塩(448) 段階1:5−ブロモ−2−メトキシ−N−{(E)−3−[5−メトキシ−2 −(2−ナフチルメチル)フェニル]−2−プロペノイル}ベンゼンスルホンア ミド 実施例1段階5に従って、実施例22段階4の酸(0.600g、1.88m
mol)の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとのカップリング
反応を行って、標題化合物573mg(57%)を得た。1N NaOHを用い てナトリウム塩を製造した。 【0306】 H NMR(CDCl)δ:3.72(3H、s)、3.77(3H、s )、4.13(2H、s)、6.40(1H、d)、6.70(1H、d)、6
.85(1H、dd)、7.02(1H、d)、7.10〜7.20(2H、m
)、7.37(3H、m)、7.57(1H、dd)、7.60〜7.80(3
H、m)、7.95(1H、d)、8.15(1H、d)および9.12(1H
、広いs); M−1のLRMS=564。 【0307】 実施例24 (E)−3−[5−クロロ−2−(4−クロロベンジル)フェニル]−2−プ
ロペン酸ナトリウム塩(537) 段階1:(E)−3−[5−クロロ−2−(4−クロロベンジル)フェニル] −2−プロペン酸エチル 実施例1段階2の手順に従って、実施例13段階2の臭化ベンジルを4−クロ
ロベンゼンボロン酸とスズキカップリング反応でカップリングさせて、標題化合
物を収率69%で得た。 【0308】 H NMR(CDCl)δ:1.30(3H、t)、4.02(2H、s )、4.22(2H、q)、6.29(1H、d)、6.99(2H、d)、7
.08(1H、d)、7.20〜7.30(3H、m)、7.52(1H、s)
および7.83(1H、d)。 【0309】 段階2:(E)−3−[5−クロロ−2−(4−クロロベンジル)フェニル] −2−プロペン酸 段階1のエステル(1.14g、3.4mmol)の加水分解を、実施例1段
階4に従って行って、標題化合物860mg(83%)を得た。1N NaOH を用いてナトリウム塩を製造した。 【0310】 H NMR(CDCl)δ:4.04(2H、s)、6.30(1H、d )、7.00(2H、d)、7.10(1H、d)、7.23(2H、d)、7
.29(1H、d)、7.55(1H、s)および7.95(1H、d); M−1のLRMS=305。 【0311】 実施例25 (E)−3−{2−[(5−(フェニルメトキシ)インドリル)メチル]−5
−フルオロフェニル}−N−[(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)スルホニ
ル]−2−プロペンアミド(451) 段階1:(E)−3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−プロペン 酸エチル 実施例1段階1に従って5−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(40.
58g、294mmol)をケイ皮酸エチルに変換して、標題化合物40.81
gを得た。 【0312】 H NMR(アセトン−d)δ:1.29(3H、t)、2.40(3H 、s)、4.23(2H、q)、6.49(1H、d)、7.07(1H、td
)、7.29(1H、dd)、7.46(1H、dd)および7.87(1H、
dd)。 【0313】 段階2:(E)−3−[2−(ブロモメチル)−5−フルオロ−フェニル]− 2−プロペン酸エチル 段階1のエステル(40.80g、196mmol)を実施例1段階2に従っ
て臭化ベンジルに変換して、標題化合物24.17gを得た。 【0314】 H NMR(アセトン−d)δ:1.30(3H、t)、4.24(2H 、q)、4.81(2H、s)、6.62(1H、d)、7.18(1H、td
)、7.58(2H、m)および8.02(1H、dd)。 【0315】 段階3:(E)−3−{2−[(5−(フェニルメトキシ)インドリル)メチ ル]−5−フルオロフェニル}−2−プロペン酸エチル 段階2の臭化ベンジル(3.16g、11.0mmol)を、実施例2段階1
に記載のものと同じ手順に従って、5−(フェニルメトキシ)インドールとカッ
プリングさせて、標題化合物2.27gを得た。 【0316】 H NMR(アセトン−d)δ:1.27(3H、t)、4.20(2H 、q)、5.11(2H、s)、5.59(2H、s)、6.43(1H、dd
)、6.52(1H、d)、6.80(1H、dd)、6.86(1H、dd)
、7.08(1H、td)、7.19(1H、d)、7.22(1H、d)、7
.31(2H、m)、7.38(2H、m)、7.50(2H、m)、7.55
(1H、dd)および8.01(1H、dd)。 【0317】 段階4:(E)−3−{2−[(5−(フェニルメトキシ)インドリル)メチ ル]−5−フルオロフェニル}−2−プロペン酸(493) 段階3のエステル(2.27g)の加水分解を実施例1段階4に従って行って
、標題化合物2.07gを得た。 【0318】 H NMR(アセトン−d)δ:5.11(2H、s)、5.62(2H 、s)、6.43(1H、dd)、6.53(1H、d)、6.75(1H、d
d)、6.86(1H、dd)、7.08(1H、td)、7.19(1H、d
)、7.25(1H、d)、7.31(2H、m)、7.38(2H、m)、7
.50(2H、m)、7.56(1H、dd)および8.04(1H、dd); 元素分析:C2520FNO・2HO 計算値:C、68.64;H、5.53;N、3.20 実測値:C、68.16;H、4.95;N、3.06。 【0319】 段階5:(E)−3−{2−[(5−(フェニルメトキシ)インドリル)メチ ル]−5−フルオロフェニル}−N−[(5−ブロモ−2−メトキシフェニル) スルホニル]−2−プロペンアミド 実施例1段階5に従って、段階5の酸(2.06、5.13mmol)を実施
例10の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとカップリングさせ
て、標題化合物2.44gを得た。 【0320】 H NMR(アセトン−d)δ:3.93(3H、s)、5.10(2H 、s)、5.59(2H、s)、6.39(1H、dd)、6.73(1H、d
d)、6.78(1H、d)、6.81(1H、dd)、7.09(1H、td
)、7.18(1H、d)、7.24(3H、m)、7.32(1H、m)、7
.39(3H、m)、7.49(2H、m)、7.82(1H、dd)、8.0
1(1H、dd)および8.09(1H、d); 元素分析:C3226BrFN 計算値:C、59.17;H、4.03;N、4.31;S、4.94 実測値:C、59.07;H、4.01;N、4.34;S、5.16。 【0321】 実施例26 (E)−3−[2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−5−フル
オロフェニル]−N−[(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−
2−プロペンアミド・ナトリウム塩(452) 段階1:(E)−3−[2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)− 5−フルオロフェニル]−2−プロペン酸エチル 実施例10段階3に記載のものと同じ手順に従って、実施例13段階2のエス
テル(901mg、3.14mmol)をベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン
酸(Lancaster Chemicalから)とカップリングさせて、標題化合物657mgを
得た。 【0322】 H NMR(アセトン−d)δ:1.22(3H、t)、4.16(2H 、q)、4.43(2H、s)、6.50(1H、d)、7.03(1H、s)
、7.15〜7.35(3H、m)、7.47(1H、dd)、7.56(1H
、dd)、7.69(1H、dd)、7.78(1H、dd)および8.00(
1H、dd)。 【0323】 段階2:(E)−3−[2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)− 5−フルオロフェニル]−2−プロペン酸(539) 実施例1段階4に従って、段階1のエステル(657mg)の加水分解を行っ
て、標題化合物345mgを得た。 【0324】 H NMR(アセトン−d)δ:4.45(2H、s)、6.51(1H 、d)、7.04(1H、d)、7.2〜7.3(3H、m)、7.49(1H
、dd)、7.57(1H、dd)、7.70(1H、d)、7.80(1H、
m)および8.01(1H、dd); 元素分析:C1813FOS 計算値:C、69.21;H、4.19 実測値:C、68.96;H、4.15。 【0325】 段階3:(E)−3−[2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)− 5−フルオロフェニル]−N−[(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)スルホ ニル]−2−プロペンアミド 実施例1段階5に従って、前記酸(264mg、0.85mmol)を実施例
10段階5の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとカップリング
させて、標題化合物287mgを得た。 【0326】 H NMR(アセトン−d)δ:3.83(3H、s)、4.43(2H 、s)、6.77(1H、d)、7.00(1H、d)、7.13(1H、d)
、7.2〜7.3(3H、m)、7.41(1H、dd)、7.49(1H、d
d)、7.65(1H、dd)、7.78(2H、m)、7.96(1H、dd
)HHおよび8.05(1H、d)。 【0327】 1当量のNaOHを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【0328】 元素分析:C2518BrFNNaO・HO 計算値:C、50.01;H、3.36;N、2.33 実測値:C、49.84;H、3.22;N、2.41。 【0329】 実施例27 N−(E)−[(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−3−(
5−フルオロ−2−{[1−ベンジルインドール−5−イル]メチル}フェニル
)−2−プロペンアミド・ナトリウム塩(453) 段階1:(E)−3−[5−フルオロ−2−(インドール−5−イルメチル) フェニル]−2−プロペン酸エチル 実施例10段階3に記載の手順に従って、実施例13段階2のエステル(1.
83g、6.37mmol)をDME中で5−インドリルボロン酸およびNaH
COとカップリングさせて、標題化合物1.08gを得た。 【0330】 H NMR(アセトン−d)δ:1.26(3H、t)、4.17(2H 、q)、4.21(2H、s)、6.37(1H、m)、6.44(1H、d)
、6.94(1H、dd)、7.14(1H、td)、7.27〜7.37(4
H、m)、7.51(1H、dd)、8.05(1H、dd)および10.13
(1H、s)。 【0331】 段階2:(E)−3−(5−フルオロ−2−{[1−ベンジルインドール−5 −イル]メチル}フェニル)−2−プロペン酸エチル 実施例2段階1に記載の手順に従って、段階1のインドール(621mg、1
.92mmol)を臭化ベンジルとカップリングさせて、標題化合物678mg
を得た。 【0332】 H NMR(アセトン−d)δ:1.26(3H、t)、4.17(4H 、m)、5.32(2H、s)、6.43(2H、m)、6.95(1H、dd
)、7.1〜7.4(11H、m)、7.49(1H、dd)および8.08(
1H、dd)。 【0333】 段階3:(E)−3−(5−フルオロ−2−{[1−ベンジルインドール−5 −イル]メチル}フェニル)−2−プロペン酸(540) 実施例1段階4に従って、段階2のエステル(678mg)の加水分解を行っ
て、標題化合物276mgを得た。 【0334】 H NMR(アセトン−d)δ:4.20(2H、s)、5.38(2H 、s)、6.39(1H、d)、6.45(1H、d)、6.95(1H、d)
、7.1〜7.3(10H、m)、7.48(1H、d)および8.04(1H
、dd); 元素分析:C2520FNO 計算値:C、77.91;H、5.23;N、3.63 実測値:C、78.52;H、5.46;N、3.66。 【0335】 段階4:N−(E)−[(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)スルホニル] −3−(5−フルオロ−2−{[1−ベンジルインドール−5−イル]メチル} フェニル)−2−プロペンアミド 実施例1段階5に従って、段階3の酸(219mg、0.57mmol)を実
施例120段階5の5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミドとカップ
リングさせて、標題化合物149mgを得た。 【0336】 H NMR(アセトン−d)δ:3.82(3H、s)、4.18(2H 、s)、5.38(2H、s)、6.36(1H、dd)、6.72(1H、d
)、6.90(1H、dd)、7.1〜7.4(12H、m)、7.78(1H
、dd)、7.98(1H、dd)および8.05(1H、d); 1当量のNaOHを用いて、酸をナトリウム塩に変換した。 【0337】 元素分析:C3225BrFNNaOS・1/2HO 計算値:C、57.84;H、3.94;N、4.22 実測値:C、57.61;H、3.86;N、4.16。 【0338】 実施例28 N−(E)−[(2,4−ジメチル(1,3−チアゾール−5−イル)スルホ
ニル]−3−{3−[(5−クロロインドリル)メチル](2−ピリジル)}−
2−プロペンアミド(444) 段階1:(E)−3−(3−メチル−2−ピリジル)−2−プロペン酸エチル 2−ブロモ−3−メチルピリジン(10.36g、60.2mmol)のTH
F(120mL)溶液を−100℃とし、それに1.6M n−BuLi溶液( 65.6mmol)を滴下した。20分後、1−ホルミルピペリジン(7.65
g)のTHF(10mL)溶液を滴下し、溶液を昇温させて室温とした。室温で
30分間撹拌後、ホスホノ酢酸トリエチル(13.7mL、69.1mmol)
を30℃以下で滴下した。1時間撹拌後、混合物をNHOAc(25%)で反
応停止し、EtOAcで抽出した。溶媒を除去し、粗油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1
0.32gを得た。 【0339】 H NMR(アセトン−d)δ:1.29(3H、t)、2.46(3H 、s)、4.22(2H、q)、6.99(1H、d)、7.27(1H、dd
)、7.64(1H、dt)、7.90(1H、d)および8.45(1H、m
)。 【0340】 段階2:(E)−3−[3−(ブロモメチル)−2−ピリジル]−2−プロペ ン酸エチル 実施例1段階2に記載の手順に従って、段階1のエステル(5.93g、31
.0mmol)をベンゼン中で臭化ベンジルに変換して、標題化合物1.83g
を得た。 【0341】 H NMR(アセトン−d)δ:1.30(3H、t)、4.25(2H 、q)、4.88(2H、s)、7.10(1H、d)、7.41(1H、dd
)、7.91(1H、dd)、8.03(1H、d)および8.60(1H、d
d)。 【0342】 段階3:(E)−3−{3−[(5−クロロインドリル)メチル]−2−ピリ ジル]−2−プロペン酸エチル 実施例2段階1に記載の手順に従って、段階2の臭化ベンジル(1.33g、
4.91mmol)を5−クロロインドールとカップリングさせて、標題化合物
1.22gを得た。 【0343】 H NMR(アセトン−d)δ:1.28(3H、t)、4.22(2H 、q)、5.78(2H、s)、6.57(1H、d)、6.94(1H、d)
、7.04(1H、d)、7.11(1H、dd)、7.27(1H、dd)、
7.43(2H、m)、7.63(1H、d)、7.99(1H、d)および8
.53(1H、d)。 【0344】 段階4:(E)−3−{3−[(5−クロロインドリル)メチル]−2−ピリ ジル]−2−プロペン酸(542) 実施例1段階4に従って、段階3のエステル(283mg)の加水分解を行っ
て、標題化合物291mgを得た。 【0345】 H NMR(アセトン−d)δ:5.81(2H、s)、6.57(1H 、d)、6.88(1H、d)、7.05(1H、d)、7.11(1H、dd
)、7.26(1H、dd)、7.43(2H、m)、7.63(1H、d)、
8.02(1H、d)および8.54(1H、d); 元素分析:C1713ClN・1/4HO 計算値:C、64.36;H、4.29;N、8.83 実測値:C、64.63;H、4.43;N、8.65。 【0346】 段階5:N−(E)−[(2,4−ジメチル(1,3−チアゾール−5−イル )スルホニル]−3−{3−[(5−クロロインドリル)メチル](2−ピリジ ル)}−2−プロペンアミド 実施例1段階5に従って、段階4の酸(283mg、0.90mmol)を2
,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド(Maybridge Chemic
alから)とカップリングさせて、標題化合物315mgを得た。 【0347】 H NMR(アセトン−d)δ:2.64(3H、s)、2.69(3H 、s)、5.81(2H、s)、6.56(1H、d)、6.84(1H、d)
、7.09(1H、dd)、7.26(1H、dd)、7.31(1H、d)、
7.41(2H、m)、7.62(1H、d)、8.05(1H、d)および8
.51(1H、d); 元素分析:C2219ClN 計算値:C、54.26;H、3.93;N、11.50;S、13.17 実測値:C、54.69;H、4.03;N、11.18;S、12.89。 【0348】 実施例29 N−{(E)−3−[5−クロロ−2−(2−ナフチルメチル)フェニル]−
2−プロぺノイル−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(302) 実施例1段階5に従って、実施例12段階5の酸(3.00g、9.1mmo
l)のカップリング反応を5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(
2.56g、9.6mmol)と行って、標題化合物4.13g(79%)を得
た。1N NaOHを用いてナトリウム塩を製造した。 【0349】 H NMR(DMSO−d)δ:3.76(3H、s)、4.25(2H 、s)、6.52(1H、d)、7.15(1H、d)、7.26(1H、d)
、7.36(1H、d)、7.41〜7.52(4H、m)、7.58(1H、
s)、7.69(1H、m)、7.78(1H、d)、7.82(3H、m)、
7.89(1H、d)および12.38(1H、brs); 元素分析:C2720BrClNNaOS・HO 計算値:C、53.08;H、3.64;N、2.29 実測値:C、53.25;H、3.89;N、2.91。 【0350】 これらの中間体は、下記の文献に従って製造した。 【0351】 5−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド: Servis, K.L.; Fang, K.-N., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 6712-6717; 5−インドリルボロン酸: Yang, Y.; Martin, A.R. Heterocycles 1992, 34, 1395-1398。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年5月23日(2000.5.23)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 [式中、 HETは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、キノリン、イソキ
ノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール
、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、1,2,5−チアジアゾール
、チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾオキサゾ
ールおよびピロールからなる群から選択される部分を表し; Aは1原子または2原子部分であって、S、S(O)、SO、CH、−C
(O)−、−OCH−、−CHOH−、−C(OH)(CH)−および−C
−O−からなる群から選択され; XはR14およびR15で置換されていても良いフェニルを表し; BはCH=CHであり; ZはNHSO19であり; R、RおよびRは独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルケニル−HET(R4−9、−(C(R SR、−(C(ROR、−(C(RN(R 、CN、NO、−(C(RC(R、−CO、−CO
N(Rまたは−(C(RS(O)10を表し;nは0、1
または2であり;pは0〜3であり; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであるか;あるいは2個
のRが一体となって、O、S(O)またはN(O)から選択される1個の
ヘテロ原子を有していても良い6個以下の原子の環を表し;mは0または1であ
り;nは0、1または2であり; 各Rは独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF
低級アルキル−HET、低級アルケニル−HETまたは−(C(R18 Ph(R110−2であり; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph、Bnであり;2個のR基がNに結合している場合、それらは一体と
なって、O、S(O)またはN(O)から選択される別のヘテロ原子を有し
ていても良い6個以下の原子の環を表し;mおよびnは上記で定義の通りであり
; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであり;2個のR基が
存在する場合、それらは一体となって、O、S(O)またはN(O)から選
択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族または脂肪族環を表す
ことができ;mおよびnは上記で定義の通りであり; 各RはHまたはRを表し; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph
またはBnであり; 各R10は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph(R110−3、CHPh(R110−3またはN(Rであ
り; 各R11は独立に、低級アルキル、SR20、OR20、N(R、−C
12、−CON(R、−C(O)R12、CN、CF、NO
たはハロゲンであり; 各R12は独立に、H、低級アルキルまたはベンジルであり; 各R13は独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−
低級アルキル、N(R、CO12、CN、CFまたはNOであり
; R14およびR15は独立に、低級アルキル、ハロゲン、CF、OR16
S(O)16またはC(R16OR17であり; 各R16は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、Ph、BnまたはC
であり; 各R17は独立に、H、低級アルキルまたはBnであり; 各R18は独立に、H、Fまたは低級アルキルであり;2個のR18が存在す
る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にO、S(O)もしくは
Nから選択される1個のヘテロ原子を含む3〜6員環を表すことができ; 各R19は、低級アルキルおよびHET(Rからなる群から選択される
部分を表し; 各R20は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C
またはPh(R13であり; 各Rは独立に、H、OH、ハロゲン、CN、NO、アミノ、C1−6アル
キル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2− アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ
−C1−6アルキルアミノ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C −6 アルケニル、C(O)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アル
キル、CO2−6アルケニルおよびCO2−6アルキニルからなる群か
ら選択され;前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノ
およびジアルキルアミノのアルキル部分は1〜3個の水酸基、ハロゲン、アリー
ル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキ
シ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C2−6アルケニル、C(O
)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アルキル、CO2−6
ルケニルおよびCO2−6アルキニル、NH、NHC1−6アルキルおよ
びN(C1−6アルキル)で置換されていても良い。]
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/404 A61K 31/404 4C204 31/4164 31/4164 4C206 31/4178 31/4178 4H006 31/426 31/426 31/427 31/427 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/47 31/47 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 A61P 1/04 A61P 1/04 7/02 7/02 7/04 7/04 9/10 9/10 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 101 101 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 C07C 59/13 C07C 59/13 69/65 69/65 311/29 311/29 C07D 209/08 C07D 209/08 209/30 209/30 213/56 213/56 213/71 213/71 215/12 215/12 215/36 215/36 233/56 233/56 277/36 277/36 295/22 295/22 Z 307/64 307/64 333/34 333/34 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AU,AZ,BA,BB ,BG,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,EE, GD,GE,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KG,KR,KZ,LC,LK,LR,LT,LV ,MD,MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL, RO,RU,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,T R,TT,UA,US,UZ,VN,YU (72)発明者 ラベル,マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジユトー,エレーヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ギヤラン,ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラシヤンス,ニコラ カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ベレ,ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Fターム(参考) 4C031 BA10 HA07 4C033 AD12 AD17 AD20 4C055 AA01 BA02 BA47 BB17 CA01 DA01 DA39 4C063 AA01 BB06 BB08 CC12 CC23 CC54 CC62 CC73 CC92 DD06 DD76 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 BC13 BC17 BC28 BC38 BC73 GA02 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA16 ZA33 ZA53 ZA54 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZC02 ZC31 4C204 BB01 CB03 DB22 DB29 EB02 4C206 AA01 AA03 DA21 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA16 ZA33 ZA53 ZA54 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZC02 ZC31 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB24 AB26 AB27 AB28 BJ50 BM30 BM71 BM72 BP30 BS10 BS70

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記式Iで表される化合物または該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩、水和物もしくはエステル。 【化1】 [式中、 HETはO、S(O)およびN(O)から選択される0〜3個のヘテロ原
    子を有する5〜12員の単環式または二環式の芳香環系を表し、mは0または1
    であり、nは0、1または2であり; Aは1原子または2原子部分であって、−W−、−C(O)−、−C(R −W−、−W−C(R−、−CR(OR20)−、−C(R
    、−C(R−C(OR20)R−、−C(R−C(R−ま
    たは−CR=CR−からなる群から選択され、WはO、S(O)またはN
    17であり、nは前記で定義した通りであり、R17は下記で定義の通りであ
    り; XはO、S(O)およびN(O)から選択される1〜3個のヘテロ原子を
    有する5〜10員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
    し、R14およびR15で置換されていても良く、AおよびBは互いに対してオ
    ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており; YはO、S(O)、NR17、結合または−CR18=CR18−を表し; Bは−(C(R18−Y−(C(R18−であり、pおよび
    qは独立に0〜3であって、YがO、S(O)、NR17または−CR18
    CR18−を表す場合にはp+q=0〜6であり、Yが結合を表す場合にはp+
    q=1〜6であり; ZはOHまたはNHSO19であり; R、RおよびRは独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、低級アルケニル−HET(R4−9、−(C(R SR、−(C(ROR、−(C(RN(R 、CN、NO、−(C(RC(R、−CO、−CO
    N(Rまたは−(C(RS(O)10を表し、nおよびp
    は上記で定義した通りであり; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであるか;あるいは2個
    のRが一体となって、O、S(O)またはN(O)から選択される1個の
    ヘテロ原子を有していても良い6個以下の原子の環を表し; 各Rは独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF
    低級アルキル−HET、低級アルケニル−HETまたは−(C(R18 Ph(R110−2であり; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph、Bnであり;2個のR基がNに結合している場合、それらは一体と
    なって、O、S(O)またはN(O)から選択される別のヘテロ原子を有し
    ていても良い6個以下の原子の環を表すことができ; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであり;2個のR基が
    存在する場合、それらは一体となって、O、S(O)またはN(O)から選
    択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族または脂肪族環を表す
    ことができ; 各RはHまたはRを表し; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph
    、Bnであり; 各R10は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph(R110−3、CHPh(R110−3またはN(Rであ
    り; 各R11は独立に、低級アルキル、SR20、OR20、N(R、−C
    12、−CON(R、−C(O)R12、CN、CF、NO
    たはハロゲンであり; 各R12は独立に、H、低級アルキルまたはベンジルであり; 各R13は独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−
    低級アルキル、N(R、CO12、CN、CFまたはNOであり
    ; R14およびR15は独立に、低級アルキル、ハロゲン、CF、OR16
    S(O)16またはC(R16OR17であり; 各R16は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、Ph、BnまたはC
    であり; 各R17は独立に、H、低級アルキルまたはBnであり; 各R18は独立に、H、Fまたは低級アルキルであり;2個のR18が存在す
    る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にO、S(O)もしくは
    Nから選択される1個のヘテロ原子を含む3〜6員環を表すことができ; 各R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF、HE
    T(R4−9、低級アルキル−HET(R4−9または低級アルケニル
    −HET(R4−9であり; 各R20は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C
    またはPh(R13であり; 各Rは独立に、H、OH、ハロゲン、CN、NO、アミノ、C1−6アル
    キル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2− アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ
    −C1−6アルキルアミノ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C −6 アルケニル、C(O)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アル
    キル、CO2−6アルケニルおよびCO2−6アルキニルからなる群か
    ら選択され;前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノ
    およびジアルキルアミノのアルキル部分は1〜3個の水酸基、ハロゲン、アリー
    ル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキ
    シ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C2−6アルケニル、C(O
    )C2−6アルキニル、COH、CO1−6アルキル、CO2−6
    ルケニルおよびCO2−6アルキニル、NH、NHC1−6アルキルおよ
    びN(C1−6アルキル)で置換されていても良い。]
  2. 【請求項2】 下記式Iによって表される化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩、水和物もしくはエステル。 【化2】 [式中、 HETはO、S(O)およびN(O)から選択される0〜3個のヘテロ原
    子を有する5〜12員の単環式または二環式の芳香環系を表し、mは0または1
    であり、nは0、1または2であり; Aは1原子または2原子部分であって、−W−、−C(O)−、−C(R −W−、−W−C(R−、−CR(OR20)−、−C(R
    、−C(R−C(OR20)R−、−C(R−C(R−ま
    たは−CR=CR−からなる群から選択され、WはO、S(O)またはN
    17であり、nは前記で定義した通りであり、R17は下記で定義の通りであ
    り; XはO、S(O)およびN(O)から選択される1〜3個のヘテロ原子を
    有する5〜10員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表
    し、R14およびR15で置換されていても良く、AおよびBは互いに対してオ
    ルトのアリール基もしくはヘテロアリール基に結合しており; YはO、S(O)、NR17、結合または−CR18=CR18−を表し; Bは−(C(R18−Y−(C(R18−であり、pおよび
    qは独立に0〜3であって、YがO、S(O)、NR17または−CR18
    CR18−を表す場合にはp+q=0〜6であり、Yが結合を表す場合にはp+
    q=1〜6であり; ZはOHまたはNHSO19であり; R、RおよびRは独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、低級アルケニル−HET(R4−9、−(C(R SR、−(C(ROR、−(C(RN(R 、CN、NO、−(C(RC(R、−CO、−CO
    N(Rまたは−(C(RS(O)10を表し、nおよびp
    は上記で定義した通りであり; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであるか;あるいは2個
    のRが一体となって、O、S(O)またはN(O)から選択される1個の
    ヘテロ原子を有していても良い6個以下の原子の環を表し; 各Rは独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF
    低級アルキル−HET、低級アルケニル−HETまたは−(C(R18 Ph(R110−2であり; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph、Bnであり;2個のR基がNに結合している場合、それらは一体と
    なって、O、S(O)またはN(O)から選択される別のヘテロ原子を有し
    ていても良い6個以下の原子の環を表すことができ; 各Rは独立に、H、F、CFまたは低級アルキルであり;2個のR基が
    存在する場合、それらは一体となって、O、S(O)またはN(O)から選
    択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の芳香族または脂肪族環を表す
    ことができ; 各RはHまたはRを表し; 各Rは独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ph
    、Bnであり; 各R10は独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF 、Ph(R110−3、CHPh(R110−3またはN(Rであ
    り; 各R11は独立に、低級アルキル、SR20、OR20、N(R、−C
    12、−CON(R、−C(O)R12、CN、CF、NO
    たはハロゲンであり; 各R12は独立に、H、低級アルキルまたはベンジルであり; 各R13は独立に、H、ハロゲン、低級アルキル、O−低級アルケニル、S−
    低級アルキル、N(R、CO12、CN、CFまたはNOであり
    ; R14およびR15は独立に、低級アルキル、ハロゲン、CF、OR16
    S(O)16またはC(R16OR17であり; 各R16は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、Ph、Bn、CHF またはCFであり; 各R17は独立に、H、低級アルキルまたはBnであり; 各R18は独立に、H、Fまたは低級アルキルであり;2個のR18が存在す
    る場合、それらは一体となって、炭素原子および適宜にO、S(O)もしくは
    Nから選択される1個のヘテロ原子を含む3〜6員環を表すことができ; 各R19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CF、HE
    T(R4−9、低級アルキル−HET(R4−9または低級アルケニル
    −HET(R4−9であり;HETはフェニル、チエニル、ナフチル、フ
    ラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される
    部分を表し; 各R20は独立に、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C
    HF、CFまたはPh(R13であり; 各Rは独立に、H、OH、ハロゲン、CN、NO、アミノ、C1−6アル
    キル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2− アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ
    −C1−6アルキルアミノ、CF、C(O)C1−6アルキル、C(O)C −6 アルケニル、C(O)C2−6アルキニル、COH、CO1−6アル
    キル、CO2−6アルケニルおよびCO2−6アルキニルからなる群か
    ら選択され; 前記のアルキル、アルケニル、アルキニルならびにアルキルアミノおよびジア
    ルキルアミノのアルキル部分は1〜3個の水酸基、ハロゲン、アリール、C1− アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、CF 、C(O)C1−6アルキル、C(O)C2−6アルケニル、C(O)C2−6 アルキニル、COH、CO1−6アルキル、CO2−6アルケニルお
    よびCO2−6アルキニル、NH、NHC1−6アルキルおよびN(C −6 アルキル)で置換されていても良い。]
  3. 【請求項3】 HETが、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、
    キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾー
    ル、1,2,5−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール
    、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、1,3−メチレンジオキシベンゼンおよ
    びピロールからなる群から選択される部分を表す請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項4】 HETがフェニル、ビフェニル、ナフチル、インドール、チ
    オフェン、ベンゾフランおよびキノリンからなる群から選択される請求項3に記
    載の化合物。
  5. 【請求項5】 Aが1原子または2原子部分を表し、S、S(O)、SO 、CH、−C(O)−、−OCH−、−CHOH−、−C(OH)(CH )−および−CH−O−からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 Aが1原子または2原子部分を表し、S、S(O)、SO 、CHおよび−C(O)−からなる群から選択される請求項1に記載の化合物
  7. 【請求項7】 XがR14およびR15によって置換されていても良いフェ
    ニルを表す請求項5に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 Xがフェニルを表し、R14およびR15が非存在であるか
    ハロゲンを表す請求項7に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 BがCH=CHまたは1,2−シクロプロピルを表す請求項
    1に記載の化合物。
  10. 【請求項10】 BがE−異性体型のCH=CHを表す請求項9に記載の化
    合物。
  11. 【請求項11】 ZがNHSO19である請求項9に記載の化合物。
  12. 【請求項12】 ZがNHSO19であり、R19が低級アルキルおよ
    びHET(Rからなる群から選択されるものを表す請求項11に記載の化
    合物。
  13. 【請求項13】 R19がHET(Rを表し、HETがフェニル、チ
    エニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリルおよびインドリルから
    なる群から選択される請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項14】 ZがNHSO19であり、R19が(Rで置換
    されたベンゼンまたはチオフェンを表す請求項12に記載の化合物。
  15. 【請求項15】 ZがOHを表す請求項1に記載の化合物。
  16. 【請求項16】 HETがフェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、
    キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、1,2,5
    −チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール
    、ベンゾオキサゾールおよびピロールからなる群から選択されるものを表すもの
    であり; Aが1原子または2原子部分を表し、S、S(O)、SO、CH、−C(
    O)−、−OCH−、−CHOH−、−C(OH)(CH)−および−CH −O−からなる群から選択され; XがR14およびR15によって置換されていても良いフェニルを表し; BがCH=CHであり; ZがNHSO19であり; R19が低級アルキルおよびHET(Rからなる群から選択されるもの
    を表す請求項1に記載の化合物。
  17. 【請求項17】 HETがフェニル、ナフタレン、ビフェニル、ピリジン、
    キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾチアゾール、1,2,5
    −チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール、イミダゾール
    、ベンゾオキサゾールおよびピロールからなる群から選択されるものを表すもの
    であり; Aが1原子または2原子部分を表し、S、S(O)、SO、CH、−C(
    O)−、−OCH−、−CHOH−、−C(OH)(CH)−および−CH −O−からなる群から選択され; XがR14およびR15によって置換されていても良いフェニルを表し; BがCH=CHであり; ZがOHである請求項1に記載の化合物。
  18. 【請求項18】 以下の表のいずれかで表される化合物。 第I表 【化3】 (化合物1〜323および347〜454) 【表1】 【表2】 【表3】 【表4】 【表5】 【表6】 【表7】 【表8】 【表9】 【表10】 【表11】 【表12】 【表13】 【表14】 【表15】 【表16】 【表17】 【表18】 【表19】 第II表 【化4】 (化合物324〜346および455〜542) 【表20】 【表21】 【表22】 【表23】 [上記表中、D=−O(CH−O、Q=7−クロロキノリン−2−イ
    ル、1,2−Ph=1,2−ベンゼンジイル、R=−CHSCHCH
    h、Pyr=ピリジンジイル、c−pr=シクロプロピル、Bn=ベンジルであ
    る]
  19. 【請求項19】 医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項1ないし1
    8のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  20. 【請求項20】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であっ
    て、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介
    在疾患の治療または予防に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を
    有する方法。
  21. 【請求項21】 前記プロスタグランジン介在疾患が、 リューマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および頚部
    痛、骨格痛、産後痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋
    肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患(
    骨関節炎)、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線損傷および腐食性化学
    薬品損傷などの火傷、日焼け、手術および歯科手術後の疼痛、免疫疾患および自
    己免疫疾患に関連する疼痛、発熱および炎症; 細胞新生物転換または転移性腫瘍成長; 糖尿病性網膜症、腫瘍血管形成; 月経困難症、早産、喘息または好中球関連障害に関連するプロスタノイド誘発
    平滑筋収縮; アルツハイマー病; 緑内障; 骨損失; 骨粗鬆症 骨形成の促進; ページェット病; 消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎その他の消化管病変に
    ける細胞保護;消化管出血および化学療法を受けている患者; 低プロトロンビン血症、血友病および他の血液関係の問題から選択される凝血
    障害; 腎臓疾患; 血栓症; 閉塞性血管疾患; 手術前;ならびに 抗凝血剤からなる群から選択される請求項19に記載の方法。
  22. 【請求項22】 前記プロスタグランジン介在疾患が、疼痛、発熱または炎
    症からなる群から選択される請求項20に記載の方法。
  23. 【請求項23】 前記プロスタグランジン介在疾患が月経困難症である請求
    項20に記載の方法。
  24. 【請求項24】 前記化合物を他の薬剤または成分と併用で投与する請求項
    20に記載の方法。
  25. 【請求項25】 前記化合物Iを、アセトアミノフェン、フェナセチン、ア
    スピリン、麻酔剤;COX−2選択的NSAIDおよび従来のNSAIDから選
    択される鎮痛剤; カフェイン; H−拮抗薬; 水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム; フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシ
    メタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセ
    ドリンもしくはレボデスオキシエフェドリンから選択される鬱血除去薬; コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよびデキストラ
    メトルファンから選択される鎮咳薬; ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストールお
    よびロサプロストールから選択される別のプロスタグランジンリガンド;利尿薬
    ;ならびに 鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン剤 からなる群から選択される別の薬剤または成分と併用で投与する請求項24に
    記載の方法。
  26. 【請求項26】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防用の医薬品
    製造における請求項1ないし18のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または
    エステルの使用。
  27. 【請求項27】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防で使用する
    請求項1ないし18のいずれかに記載の化合物、塩、水和物またはエステル。
  28. 【請求項28】 医薬的に許容される担体との組み合わせで、許容されるプ
    ロスタグランジン拮抗を起こす量の請求項1ないし18のいずれかに記載の化合
    物、塩、水和物またはエステルを含むプロスタグランジン拮抗薬医薬組成物。
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