JP4869225B2 - 呼吸器疾患処置用の置換酸 - Google Patents
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Description
Tは、結合、S(O)n(式中、nは、0、1または2である)、CR1R2またはNR13であり、
Wは、O、S(O)n(式中、nは、0、1または2である)、NR13、CR1OR2またはCR1R2であり、
Xは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)nR6、OR12、または、1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るC1−6アルキルであり、
Yは、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルから選択され、最後の4基は、所望によりハロゲン、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは、0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Zは、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により水素、ハロゲン、CN、OH、SH、ニトロ、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、C2-C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、置換基の最後の4基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6、NR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
R1およびR2は、独立して水素原子、ハロゲン、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキル基を表し、最後の4基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、NR6R7、OR6、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
R1およびR2は、一緒になって、所望によりO、S、NR6から選択される1個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3−8員環を形成し得、それ自体所望により1個またはそれ以上のC1−C3アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいものとし、
R3は、C3−C7シクロアルキル、C1−6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルを表し、これらは全て、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
R4およびR5は、独立して水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、最後の2基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6 およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、n=0、1または2)、NR8から選択される1個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3−8員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R6およびR7は、独立して水素原子またはC1−C6アルキルを表し、
R8は、水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、CO2C1−C4アルキルまたはCONR6C1−C4アルキルであり、
R9は、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、最後の2基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールOR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得、
R10およびR11は、独立してアリールまたはヘテロアリール、水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、最後の2基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、n=0、1または2)、NR8から選択される1個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3−8員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R12は、水素原子、または、1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るC1−C6アルキルを表し、
R13は、水素原子、1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル、SO2R6またはCOC1−C4アルキルを表すが、ただし、
●Tが炭素または結合であるとき、基Zにおける置換基はNR10R11(式中、R10、R11は、独立して水素、アリールまたはアルキルである)ではあり得ず、
●化合物2−[(4−カルボキシフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロキシ−ベンゼンプロパン酸および4−クロロ−2−[(4−クロロフェニル)チオ]−ベンゼン酢酸は除外されるものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
N−(4−クロロ−2−フェノキシフェニル)グリシン;
3−[2−(3−シアノフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
3−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
3−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
[(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ]酢酸;
N−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
({4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸;
3−{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル}プロパン酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル}酢酸;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−α−メチル−ベンゼンプロパン酸;
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−グリシン;
N−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−グリシン;
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−2−メチル−アラニン;
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
[[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸;
N−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−N−メチル−グリシン;
2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
N−[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−D−アラニン;
N−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
N−[2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン;
N−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−4−クロロフェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(5−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(2−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[2−シアノ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
N−(4−クロロ−2−{2−クロロ−4−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)グリシン;
N−{4−クロロ−2−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[4−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−フルオロ−2−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
2−[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[2−シアノ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[2−シアノ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼン酢酸;
4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
およびそれらの医薬上許容される塩類。
で示される化合物と、式(III):
で示される化合物との反応;および
所望によりその後、いずれかの順序で
●保護基の除去
●エステル基R14から対応する酸への加水分解
●スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
●医薬上許容される塩の形成
を含む方法により製造され得る。
で示される化合物との反応により製造され得る。
を用いて製造され得る。第一段階は、好ましくは高温で、適切な溶媒、例えばDMF中、塩基、例えば炭酸カリウムにより実施され得る。次いで、ニトロ基は、適切な還元剤、例えば酢酸中の鉄を用いて、または水素化によりアニリンに還元され得る。
まずニトロ基を、適切な還元剤、例えば酢酸中の鉄を用いて、または水素化によりアニリンに還元する。第二段階では基「Z」を導入するが、この反応は、好ましくは高温で、適切な溶媒、例えばDMF中、塩基、例えば炭酸カリウムにより実施され得る。
気道の閉塞性疾患:例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息を含む、間欠性および持続性の両方、およびあらゆる重症度、および気道過敏症の他の誘因によるものを包含する喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);伝染性および好酸性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;のう胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症、例えば原因不明の線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および慢性感染症、例えば結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を複雑化する線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管系および血栓性障害、および肺高血圧症;気道の炎症および分泌状態に伴う慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および血管神経性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスに起因する感染症;
一次的および例えば先天性股関節異形成による二次的なものの両方を含む、変形性関節炎/変形性関節症に伴うかまたはそれを含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および腰痛および頚部痛;慢性関節リウマチおよびスティル病;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節症を含む血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎および他の感染関連関節症および骨疾患、例えばポット病およびポンセット症候群を含む結核;急性および慢性結晶性滑膜炎、例えば尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム(結晶)沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;一次性および二次性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局性強皮症;全身エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化型結合組織病;皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー;リウマチ性多発性筋痛(polymyalgia);あらゆる関節分布の特発性炎症性関節炎および関連症候群を含む若年型関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎を含む脈管炎、およびウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインに伴う脈管炎;腰痛;家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病;薬物誘発性関節痛(arthralgias)、腱炎、およびミオパシー;
関節炎(例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または顎関節変性)、骨リモデリング病(例えばオステオポローシス、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎);
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または湿疹性皮膚病、および遅延型過敏反応;植物性および光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、感染性および非感染性の両蜂巣炎;皮下脂肪組織炎;皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌および他の異形成病変;固定薬疹を含む薬物誘発疾患;
眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫;網膜を冒す変性または炎症性疾患;交感性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス性、真菌性および細菌性感染症;
舌炎、歯肉炎、歯周炎;逆流を含む食道炎;好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸疾患、および腸から遠位で影響を及ぼし得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹);
自己免疫、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症および肝硬変;胆嚢炎;急性および慢性の両膵炎;
間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ペーロニー病;勃起不全(雄雌両方);
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後における急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
アルツハイマー病およびCJDおよびnvCJDを含む他の認知疾患;アミロイドーシス;多発性硬化症および他の脱髄症候群;脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源のいずれであろうと、急性、間欠性または持続性)、例えば内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍浸潤から生じる疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびHIV関連ニューロパシーを含む神経障害痛症候群;神経サルコイドーシス;悪性、伝染性または自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症;
冠動脈および末梢循環系を冒すアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症;虚血性再灌流損傷;心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎;脈管炎;深静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈疾患;
前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍並びに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を包含する一般的な癌の処置;転移性疾患および腫瘍再発、並びに新生物随伴症候群の予防および処置を含む;および、
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、非限定的(indeterminant)大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹;
以下のものを含む非ステロイド系抗炎症剤(以後、NSAID)、すなわち局所または全身適用される非選択的シクロオキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン);選択的COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ);シクロオキシゲナーゼ阻害性酸化窒素供与体(CINOD);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路により投与される);メトトレキセート;レフルノミド;ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;アウラノフィンまたは他の非経腸または経口金調製物;鎮痛薬;ジアセレイン;関節内治療薬、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
(i) 内科的腫瘍学で使用される、抗増殖性/抗新生物薬剤またはその組合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソ尿素);代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様5−フルオロウラシル類またはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲンシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド類、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン類);
(ii) 細胞増殖抑止剤、例えば抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸サイプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii) 癌細胞浸潤の阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば:成長因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、表皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v) 抗血管形成剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開97/22596、国際公開97/30035、国際公開97/32856または国際公開98/13354に開示されている化合物、または別の作用機序による化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤またはアンギオスタチン);
(vi) 腫瘍血管阻害剤、例えばコンブレタスタチンA4、または国際公開99/02166、国際公開00/40529、国際公開00/41669、国際公開01/92224、国際公開02/04434または国際公開02/08213に開示された化合物;
(vii) アンチセンス療法で使用される薬剤、例えば上記で列挙されている標的の一つに指向したもの、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス;
(viii) 遺伝子療法、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換する方法、GDEPT(遺伝子指定酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子療法で使用される薬剤;または
(ix) 免疫療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させる方法、トランスフェクションされた免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクション樹状細胞を用いる方法、サイトカイン−トランスフェクション腫瘍セルラインを用いる方法および抗イディオタイプ抗体を用いる方法で使用される薬剤。
(i) 1H NMRデータが与えられているとき、主要診断プロトンについてのデルタ値の形態で記されており、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の1(ppm)濃度で与えられている;
(ii) マススペクトル(MS):一般的に親質量を示すイオンのみ記録されており、特記しない場合、示された質量イオンは、正質量のイオン(M+H)+である;
(iii) 実施例および方法の標記化合物は、カナダのアドバンスト・ケミカル・デベロップメント・インコーポレイテッドからのACD/ネーム(バージョン6.0)を用いて命名された;
(iv) 特記しない場合、シンメトリー、NovaPakまたはEx−Terra逆相シリカカラムを用いて逆相HPLCを実施した。
(v) 溶媒をMgSO4またはNaSO4により乾燥した;
(vi) 以下の略語を使用する:
乾燥DMSO(10ml)中の2−フルオロ−4−クロロ−ニトロベンゼン(0.50g)、フェノール(0.27g)および炭酸カリウム(0.40g)を、2時間RTで攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させることにより黄色油状物(0.90g)を得た。油状物を氷酢酸(20ml)に溶解し、還元鉄粉(0.90g)で処理した。混合物をRTで2時間激しく攪拌し、セライトで濾過し、DCMで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。収量0.9g。
MS:ESI(+ve)220(M+1)
エタノール(20ml)中の工程(i)からの生成物(0.9g)、t−ブチル−ブロモアセテート(0.8ml)および酢酸ナトリウム(0.5g)から成る混合物を、20時間還流加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残さを酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、オレンジ色油状物(1.4g)を得た。油状物をトリフルオロ酢酸/DCM1:1(20ml)に溶解し、RTで24h攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを逆相HPLCにより精製した。収量0.149g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.40−7.36 (2H, m), 7.15−7.11 (1H, m), 7.06−6.96 (3H, m), 6.76 (1H, s), 6.63−6.61 (1H, d), 5.56 (1H, m), 3.86 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 276 (M-1)。
DMF(20ml)中の4−(1,1,1−トリフルオロメチル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(2.5g)、炭酸カリウム(1.79g)および3−シアノフェノール(1.54g)から成る混合物を、110℃で2時間加熱し、次いで冷却した。水(200ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル2:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物を得た。収量2.0g。
MS:ESI(−ve)290(M−1)
工程(i)からの生成物(2.0g)を、乾燥エタノール(20ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.15g)を加えた。混合物をRTで一晩攪拌し、次いで減圧下で蒸発させることにより、白色固体を得た。固体を2M塩酸および酢酸エチル間に分配し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量0.70g。
1H NMR CDCl3: δ 7.73−7.66 (1H, m), 7.52−7.39 (3H, m), 7.23−7.18 (2H, m), 7.11−7.08 (1H, m), 4.81−4.79 (2H, s), 1.91 (1H, bs)。
トリエチルアミン(0.33ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(0.185ml)を、−20℃のDCM(20ml)中の工程(ii)からの生成物(0.7g)の溶液に加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量0.97g。
MS:ESI(−ve)278(M−OMs)
水素化ナトリウム(60重量%、分散、油、0.105g)を、0℃の乾燥THF(20ml)中のマロン酸ジエチル(0.40ml)の溶液に加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、0℃に冷却し、次いでTHF(10ml)中の工程(iii)からの生成物(0.97g)の溶液を加えた。混合物をRTで一晩攪拌し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、油状物を得、これを、イソへキサン/ジエチルエーテル2:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.6g。
MS:ESI(−ve)434(M−1)
塩化ナトリウム(0.1g)を、DMSO(5ml)および水(1ml)中の工程(iv)からの生成物(0.6g)の溶液に加え、次いで120℃で12時間加熱した。混合物を冷却し、2M水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを逆相HPLCにより精製した。収量0.108g。
1H NMR: DMSO−d6: δ 7.35−7.32 (1H, m), 7.65−7.54 (5H, m), 7.25−7.24 (1H, s), 2.89−2.85 (2H, t), 2.59−2.51 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 334 (M-1)
ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%、50ml)の溶液を、メタノール(50ml)中の4−(1,1,1−トリフルオロメチル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(5.0g)の溶液に加え、混合物を2時間還流した。水(200ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させることにより残さを得、これを、イソへキサン/ジエチルエーテル3:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量3.18g。
1H NMR CDCl3: δ 7.94−7.92 (1H, d), 7.31−7.22 (2H, m), 4.00 (3H, s)。
DMF(30ml)中の工程(i)からの生成物(3.18g)および塩化リチウム(1.96g)の混合物を、5時間150℃で加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび2M塩酸間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル3:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量2.30g。
MS:ESI(−ve)189(M−1)
DMF(20ml)中の工程(ii)からの生成物(2.3g)、ベンジルブロミド(1.44ml)および炭酸カリウム(1.67g)の混合物を、RTで2時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを、40/60石油エーテル/ジエチルエーテル4:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量2.83g。
1H NMR CDCl3: δ 10.56−10.55 (1H, s), 7.97−7.96 (1H, d), 7.47−7.25 (7H, m), 5.23 (2H, s)
水素化ナトリウム(60重量%、分散、油、0.406g)を、0℃の乾燥THF(20ml)中のtert−ブチル−P,P−ジメチルホスホノアセテート(2.27g)の溶液に加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、0℃に冷却し、次いで工程(iii)からの生成物(2.83g)を加えた。16時間後、混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル4:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量3.25g。
1H NMR CDCl3: δ 7.98−7.93 (1H, d), 7.63−7.18 (8H, m), 6.52−6.46 (1H, d), 5.18 (2H, s), 1.52 (9H, s)。
エタノール(40ml)中の工程(iv)からの生成物(3.25g)および10%パラジウム/炭素(0.325g)から成る混合物を、一晩3.0barの圧力で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、白色固体(2.22g)を得た。
MS:ESI(−ve)289(M−1)。
ヨードメタン(1.15ml)を、DMF(20ml)中の3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(3.0g)および炭酸カリウム(2.48g)から成る攪拌混合物に加え、一晩放置した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量4.3g。
1H NMR CDCl3: δ 7.31−7.14 (2H, m), 7.13−7.03 (1H, m), 3.23−3.21 (3H, s)。
3−クロロペルオキシ安息香酸(純度70%、10.75g)を、DCM(100ml)中の工程(vi)からの生成物(4.3g)の溶液に加え、RTで2時間攪拌した。混合物を、DCM/メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液間に分配し、有機物質を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量4.0g。
1H NMR CDCl3: δ 8.06-8.03 (1H, m), 7.89−7.84 (1H, m), 7.38−7.32 (1H, m), 3.08 (3H, s)。
NMP(10ml)中の工程(v)からの生成物(0.6g)、工程(vii)からの生成物(0.43g)および炭酸カリウム(0.285g)から成る混合物を、70℃で4時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水間で分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを50%DCM/トリフルオロ酢酸(20ml)に溶かし、RTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをRPHPLCにより精製した。収量0.175g。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.17−8.16 (1H, s), 7.87−7.84 (1H, d), 7.69−7.61 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.08−7.06 (1H, d), 3.28 (3H, s), 2.87−2.82 (2H, t), 2.62−2.57 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 421 (M-1)。
ヨードエタンを用いて、実施例3工程(vi)〜(vii)の方法により副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.01−7.98 (1H, d), 7.84−7.79 (1H, m), 7.37−7.31 (1H, m), 3.17−3.09 (2H, q), 1.33−1.26 (3H, t)
工程(i)からの生成物を用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.07−8.00 (1H, d), 7.81−7.77 (1H, d), 7.698−7.56 (2H, m), 7.40 (1H, bm), 7.01−6.98 (1H, d), 3.39−3.32 (2H, q), 2.77−2.72 (2H, t), 2.26−2.21 (2H, t), 1.14−1.09 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 435 (M-1)
硫化水素ナトリウム(0.252g)を、乾燥DMF(10ml)中の実施例4工程(i)からの生成物(1.0g)に加え、RTで2時間攪拌した。混合物を2M水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗収量1.60g。
MS:ESI(−ve)235(M−1)
DMF(20ml)中の工程(i)からの生成物(1.60g)、炭酸カリウム(0.934g)および2−フルオロ−4−クロロ−ニトロベンゼン(1.18g)から成る混合物をRTで一晩攪拌した。水(200ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル4:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.80g。
1H NMR CDCl3: δ 8.23−8.21 (1H, d), 8.11−8.10 (1H, s), 7.90−7.84 (2H, m), 7.34−7.31 (1H, d), 6.76−6.75 (1H, d), 3.10 (2H, q), 1.37−1.26 (3H, t)。
氷酢酸(30ml)中の工程(ii)からの生成物(0.80g)および還元鉄粉(0.80g)を、RTで2時間激しく攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色油状物を得、これを2MのNaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残さを、イソへキサン/酢酸エチル2:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.70g。
1H NMR CDCl3: δ 7.88−7.87 (1H, m), 7.58−7.54 (1H, m), 7.44−7.43 (1H, m), 7.33−7.28 (1H, m), 6.82−6.75 (2H, m), 4.30 (2H, s), 3.12−3.05 (2H, q), 1.32−1.18 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 360 (M-1)
メルカプト酢酸エチル(0.11ml)、次いで亜硝酸イソアミル(0.16ml)を、乾燥アセトニトリル(20ml)中の工程(iii)からの生成物(0.35g)の溶液に加え、60℃で10時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル1:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.10g。
MS:ESI(+ve)465(M+1)
メタノール(5ml)および水(5ml)中の工程(iv)からの生成物(0.10g)、水酸化ナトリウム(0.018g)の混合物を、RTで1時間攪拌した。混合物を2M塩酸/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを逆相HPLCにより精製した。収量0.012g。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.97 (1H, s), 7.71−7.63 (3H, m), 7.50−7.48 (1H, d), 6.81−6.79(1H, d), 3.80 (2H, s), 3.40−3.31 (2H, q), 1.11−1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 435/437 (M-1)
乾燥NMP(20ml)中の実施例4工程(i)からの生成物(1.0g)を、2−ブチン−1−オール(0.63ml)およびナトリウム・tert−ブトキシド(0.864g)で処理し、混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を水/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量1.06g。
MS:ESI(−ve)219(M−1)
工程(i)からの生成物を用いて実施例5工程(ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.0g。
1H NMR CDCl3: δ 8.08−8.05 (2H, m), 7.82−7.78 (1H, d), 7.38−7.26 (1H, d), 7.08−7.04 (2H, d), 3.19−3.12 (2H, q), 1.35−1.30 (3H, t)。
工程(ii)からの生成物を用いて実施例5工程(iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.95g。
MS:ESI(−ve)344/346(M−1)
乾燥エタノール(30ml)中の工程(iii)からの生成物(0.95g)、ブロモ酢酸エチル(0.145ml)および酢酸ナトリウム(0.160g)から成る混合物を、24時間還流下で加熱した。さらに5当量のブロモ酢酸エチルを加え、さらに48時間加熱した。混合物を水/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル1:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.44g。
MS:ESI(+ve)431(M+1)
工程(iv)からの生成物を用いて実施例5工程(v)の方法により、標記化合物を製造した。収量0.181g。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.04 (1H, s), 7.78−7.75 (1H, d), 7.15−7.13 (1H, d), 7.05 (1H, s), 6.98−6.96 (1H, d), 6.65−6.63 (1H, d), 5.40 (1H, bs), 3.40−3.31 (4H, m), 1.13−1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 402/404 (M-1)。
実施例6工程(iii)からの生成物を用いて実施例5工程(iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.4g。
MS:ESI(+ve)467(M+NH4)
工程(i)からの生成物を用いて実施例5工程(v)の方法により、標記化合物を製造した。収量0.02g。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.07 (1H, s), 7.79−7.76 (1H, d), 7.54−7.47 (1H, d), 7.41−7.33 (2H, m), 7.00−6.97 (1H, d), 3.77 (2H, s), 3.50−3.23 (2H, q), 1.23−1.05 (3H, t)
MS:ESI(−ve)419/421(M−1)
3−{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル}プロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.15−8.14 (1H, s), 7.86−7.83 (1H, d), 7.48−7.44 (1H, m), 7.13−7.07 (2H, m), 6.99−6.96 (1H, d), 3.27 (3H, s), 2.76−2.72 (2H, t), 2.54−2.49 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 371 (M-1)
4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例3工程(ii)の方法により副題化合物を製造した。収量0.137g。
1H NMR CDCl3: δ 11.83 (1H, s), 9.83 (1H, s), 7.58−7.53 (1H, m), 6.75−6.65 (2H, m)
DMF(40ml)中の工程(i)からの生成物(3.0g)、炭酸カリウム(4.42g)およびベンジルブロミド(3.90ml)から成る混合物を、14時間90℃で加熱した。混合物を水/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル5:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量6.3g。
水素化ホウ素ナトリウム(0.223g)を、乾燥エタノール(30ml)中の工程(ii)からの生成物(1.07g)の溶液に加え、混合物をRTで一晩攪拌した。混合物を、2M塩酸/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量1.08g。
MS:ESI(−ve)231(M−1)
DCM(20ml)中の工程(iii)からの生成物(1.06g)、メタンスルホニルクロリド(0.351ml)およびトリエチルアミン(0.636ml)から成る混合物を、RTで2時間攪拌した。混合物を水/DCM間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン/DCM1:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.7g。
1H NMR CDCl3: δ 7.47−7.25 (6H, m), 6.69−6.62 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.59 (2H, s)。
DMSO(20ml)中の工程(iv)からの生成物(0.7g)およびシアン化ナトリウム(0.162g)から成る混合物を、2時間60℃で加熱した。2Mの水酸化ナトリウム(10ml)を加え、混合物を100℃で6時間加熱し、次いでRTで2時間攪拌した。混合物を2M塩酸/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量0.68g。
MS:ESI(−ve)259(M−1)
実施例3工程(v)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.34g。
MS:ESI(−ve)169(M−1)
水素化ナトリウム(60重量%、分散、油、0.176g)を、乾燥DMF(10ml)中の工程(vi)からの生成物(0.34g)の溶液に加え、RTで1時間攪拌した後、実施例3工程(vii)からの生成物(0.416g)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、次いで2M塩酸/酢酸エチル間に分配した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残さを逆相HPLCにより精製した。収量0.064g。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.10 (1H, s), 7.82−7.80 (1H, d), 7.48−7.44 (1H, m), 7.11−7.08 (2H, m), 6.97−6.94 (1H, d), 3.41−3.35 (2H, s), 3.26 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 357 (M-1)
実施例3工程i)からの生成物と共にエチル−P,P−ジメチルホスホノアセテートを用いて実施例3工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.85g。
1H NMR CDCl3: δ 7.75−7.10 (4H, m), 4.31−4.25 (2H, q), 3.90 (3H, s), 2.03−2.02 (3H, s), 1.37−1.33 (3H, t)。
工程i)からの生成物を用いて実施例3工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.80g。
MS:ESI(−ve)273(M−1)
工程ii)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.35g。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.74 (1H, bs), (1H, m), 7.49 (6H, m), 7.12−7.10 (1H, d), 3.27−3.26 (3H, s), 1.94 (3H, s)。
工程iii)からの生成物を用いて実施例3工程v)の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.10 (1H, s), 7.82−7.80 (1H, d), 7.48−7.44 (1H, m), 7.11−7.08 (2H, m), 6.97−6.94 (1H, d), 3.41−3.35 (2H, s), 3.26 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 435 (M-1)
2−ニトロ−5−フルオロフェノールを用いて実施例3工程v)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.74g。
MS:ESI(−ve)126(M−1)
工程i)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.00g。
1H NMR CDCl3: δ 8.05−7.73 (2H, m), 6.95−6.67 (4H, m), 3.48−3.47 (2H, bs), 3.06 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 314 (M-1)。
工程ii)からの生成物を用いて実施例6工程iv〜v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10−6.62 (6H, m), 5.20(1H, bs), 3.47 (2H, s), 3.25 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 372 (M-1)。
実施例4工程i)からの生成物を用いて実施例11工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.7g。
MS:ESI(+ve)330(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例6工程iv)の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.04−8.02 (1h, s), 7.78−7.74 (1H, d), 7.02−6.86 (3H, m), 6.69−6.65 (1H, m), (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.41−3.30 (2H, q), 1.13−1.06 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−2−メチル−アラニン
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1h, s), 7.84−7.80 (1H, d), 7.01−6.89 (3H, m), 6.72−6.67 (1H, m), 3.31 (3H, s), 1.41 (6H, s).
MS: ESI (-ve) 400 (M-1)
実施例11工程ii)からの生成物(0.44g)を、乾燥DCM(20ml)に溶解し、2,6−ルチジン(0.162ml)、次いでエチル−o−トリフルオロメタンスルホニル−D−ラクテート(0.285ml)で処理したものを用いて、副題化合物を製造した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下油状物に濃縮した。残さを、エーテル/イソへキサン1:1で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。収量0.6g。
MS:ESI(−ve)414(M−1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1H, s), 7.83−7.79 (1H, d), 7.03−6.74 (4H, m), 4.14−4.07 (1H, q), 3.26 (3H, s), 1.35−1.26 (3H, d).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
4−クロロ−2−ヒドロキシアニリンおよび実施例3工程vii)からの生成物を用いて、実施例3工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量3.0g。
MS:ESI(−ve)330(M−1)
工程i)からの生成物を用いて実施例6工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.6g。
MS:ESI(+ve)418(M+1)
工程ii)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1H, s), 7.82−7.79 (1H, d), 7.16−6.94 (3H, m), 6.67−6.64 (1H, d), 5.49 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.25 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 388 (M-1)
メルカプト酢酸エチル(0.11ml)、次いで亜硝酸イソアミル(0.16ml)を、乾燥アセトニトリル(20ml)中の実施例15工程(i)からの生成物(0.5g)の溶液に加え、60℃で10時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、ジクロロメタンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.60g。
MS:ESI(+ve)435(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.13−8.12 (1H, s), 7.84−7.80 (1H, d), 7.50−7.29 (3H, m), 6.99−6.96 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.27 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
実施例15工程i)からの生成物を用いて実施例14工程i)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.5g。
MS:ESI(−ve)416(M−1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.04−8.03 (1H, s), 7.77−7.75 (1H, d), 6.98−6.91 (3H, m), 6.69−6.65 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.52−3.50 (1H, q), 3.40−3.30 (2H, q), 1.20−1.18 (3H, d), 1.13−1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 400 (M-1)
実施例12工程i)からの生成物を用いて実施例14工程i)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.6g。
MS:ESI(+ve)418(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1H, s), 7.83−7.80 (1H, d), 7.16−7.14 (1H, d), 7.01−6.97 (2H, m), 6.77−6.74 (1H, d), 5.40 (1H, m), 4.13−4.11 (1H, q), 3.40−3.30 (3H, s), 1.36−1.35 (3H, d).
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)
ジメチルスルフェート(3ml)に溶かした実施例15工程ii)からの生成物(0.70g)を用いることにより、副題化合物を製造した。炭酸水素ナトリウム(0.355g)を加え、90℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。残さを、ジエチルエーテルで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.70g。
MS:ESI(+ve)432(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.07 (1H, s), 7.77−7.74 (1H, d), 7.22−7.02 (3H, m), 6.82−6.80 (1H, d), 3.69 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.80 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)
4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例3工程ii〜v)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.90g。
MS:ESI(−ve)211(M−1)
工程i)からの生成物および実施例4工程i)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.45g。
MS:ESI(+ve)432(M+NH4)
工程ii)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、副題化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.05−8.04 (1H, s), 7.79−7.76 (1H, m), 7.47−7.43 (1H, m), 7.08−6.96 (3H, m), 3.37−3.35 (2H, q), 2.63−2.59 (2H, t), 2.07−2.03 (2H, t), 1.13−1.10 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 385 (M-1)
4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−2−トリフルオロメチルベンゼンおよび実施例20工程i)からの生成物を用いて実施例3工程vii)の方法により、標記化合物を製造した。収量0.60g。
MS:ESI(+ve)452(M+NH4)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.20−8.17 (1H, d), 7.54−7.45 (2H, m), 7.28−7.25 (1H, d), 7.12−7.05 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.62−2.55 (2H, t), 2.05−1.99 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
4−ブロモ−1−(エチルチオ)−2−トリフルオロメチルベンゼンを用いて実施例3工程vii)の方法により、副題化合物を製造した。(収量0.97g)。
1H NMR CDCl3: δ 8.13−7.89 (3H, m), 3.31−3.24 (2H, q), 1.34−1.29 (3H, t)。
工程i)からの生成物を用いて実施例21の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.20−8.17 (1H, d), 7.54−7.45 (2H, m), 7.28−7.25 (1H, d), 7.07−7.02 (2H, m), 3.35−3.32 (2H, q), 2.60−2.54 (2H, t), 2.04−2.00 (2H, t), 1.17−1.14 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
実施例5工程iii)からの生成物を用いて実施例6工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.30g。
MS:ESI(+ve)448(M+H)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.65 (1H, s), 7.936−7.93 (1H, s), 7.66−7.41 (3H, m), 6.80−6.71 (2H, m), 6.06−6.02 (1H, t), 3.90−3.88 (2H, d), 3.39−3.35 (2H, q), 1.10−1.05 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 418 (M-1)
N−[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−D−アラニン
1H NMR DMSO−d6: δ 7.94−7.93 (1H, s), 7.68−7.64 (1H, d), 7.51−7.42 (2H, m), 6.80−6.75 (2H, m), 5.78−5.76 (1H, d), 4.07−4.05 (1H, q), 3.41−3.27 (2H, q), 1.27−1.24 (3H, d), 1.16−1.05 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 432 (M-1)
実施例22工程i)からの生成物および2−アミノ−5−クロロフェノールを用いて実施例3工程viii)により、副題化合物を製造した。収量1.0g。
MS:ESI(−ve)378(M−1)
工程i)からの生成物を用いて実施例15工程ii〜iii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.14−8.11 (1H, d), 7.58−7.57 (1H, m), 7.29−7.14 (3H, m), 6.69−6.66 (1H, d), 5.67 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.39−3.28 (2H, q), 1.23−1.15 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
N−[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−D−アラニン
1H NMR DMSO−d6: δ 8.14−8.11 (1H, d), 7.589−7.58 (1H, m), 7.29−7.16 (3H, m), 6.76−6.73 (1H, d), 5.62 (1H, m), 4.11−4.09 (1H, m), 3.36−3.28 (2H, q), 1.34−1.32 (3H, d), 1.18−1.13 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 450 (M-1)。
3−(1,1,1−トリフルオロメチル)フェノール(5.0g)を0℃に冷却し、65%硝酸(6ml)を滴下したものを用いることにより、副題化合物を製造した。滴下後、混合物を1時間0℃に保った。これを飽和酢酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量3.67g。
MS:ESI(+ve)206(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例3工程v)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.50g。
MS:ESI(+ve)186(M+1)
工程ii)からの生成物を用いて実施例12工程i〜ii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.84 (1H, bs), 8.027−8.02 (1H, s), 7.78−7.74 (1H, m), 7.34−7.30 (2H, m), 6.97−6.94 ( 1H, m), 6.78−6.75 (1H, d), 5.78−5.76 (1H, t), 3.98−3.96 (2H, d), 3.36−3.29 (2H, q), 1.16−1.08 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
N−[2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン
1H NMR DMSO−d6: δ 8.13−8.10 (1H, d), 7.54−7.24 (4H, m), 6.79−6.76 (1H, d), 5.78−5.76 (1H, t), 3.99−3.97 (2H, d), 3.35−3.27 (2H, q), 1.17−1.12 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
2−アミノ−5−クロロフェノールおよび3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルを用いて実施例3工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量2.70g。
1H NMR CDCl3: δ 7.76−7.75 (1H, s), 7.49−7.46 (1H, d), 7.07−6.77 (4H, m), 3.79 (2H, s)
工程i)からの生成物を用いて実施例1工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.65g。
MS:ESI(−ve)363(M−1)
工程ii)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.197−8.19 (1H, s), 7.76−7.73 (1H, d), 7.16−7.13 (1H, d), 7.04−7.03 (1H, s), 6.88−6.85 (1H, d), 6.70−6.67 (1H, d), 5.78−5.70 (1H, m), 3.84 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 335 (M-1)
2−アミノ−5−クロロフェノールおよび3−クロロ−4−フルオロブロモベンゼンを用いて実施例3工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量2.05g。
1H NMR CDCl3: δ 7.61−7.60 (1H, s), 7.37−7.25 (1H, m), 7.05−6.93 (1H, m), 6.83−6.71 (3H, m), 3.85 (2H, s)。
工程i)からの生成物を用いて実施例1工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量2.50g。
MS:ESI(+ve)420(M+1)
工程ii)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.86−7.85 (1H, s), 7.52−7.48 (1H, d), 7.08−7.04 (1H, d), 6.89−6.86 (1H, d), 6.78−6.77 (1H, s), 6.66−6.63 (1H, d), 5.64 (1H, m), 3.86 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 391 (M-1)
実施例29工程i)からの生成物(0.60g)を、エタノール(20ml)に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.30g)、次いで炭酸カリウム(0.60g)で処理したものを用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を90℃で2時間加熱し、冷却し、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより赤色油状物を得た。収量0.94g。
MS:ESI(+ve)312(M+1)
工程i)からの生成物(0.94g)を、ピリジン(10ml)に溶かし、0℃のアセチルクロリド(0.22ml)で処理したものを用いて、副題化合物を製造した。次いで、これを放置して室温まで温めた。混合物を3時間還流下で加熱し、2MのHClで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。残さを、ジエチルエーテル/イソへキサン3:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.50g。
1H NMR CDCl3: δ 8.43−8.40 (1H, d), 8.25−8.23 (1H, s), 8.02−7.97 (1H, d), 7.67−7.56 (1H, bs), 7.21−7.11 (2H, d), 6.81−6.75 (1H, s), 2.68−2.67 (3H, s), 2.21−2.18 (3H, s)。
工程ii)からの生成物(0.50g)を2MのHCl(10ml)およびエタノール(10ml)に溶かして用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を3時間還流加熱し、減圧下で濃縮して固体を得た。収量0.45g。
MS:ESI(+ve)335(M+1)
工程iii)からの生成物を用いて実施例6工程iv〜v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.09 (1H, s), 7.92−7.89 (1H, d), 7.14−7.10 (1H, d), 7.01−6.95 (2H, m), 6.70−6.67 (1H, d), 5.67 (1H, bs), 3.87 (2H, s), 2.66 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 392 (M-1)
実施例29工程ii)からの生成物を用いて実施例31工程i)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.60g。
MS:ESI(+ve)398(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例31工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.60g。
MS:ESI(+ve)436(M+1)
工程ii)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.10 (1H, s), 7.93−7.89 (1H, d), 7.14−7.10 (1H, d), 7.01−6.95 (2H, m), 6.70−6.67 (1H, d), 5.68 (1H, bm), 3.87 (2H, s), 3.05−2.98 (2H, q), 1.26−1.24 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 408 (M-1)
乾燥ジオキサン(10ml)に溶かした実施例30工程ii)からの生成物(0.20g)を用いることにより、副題化合物を製造した。フッ化セシウム(0.15g)、次いでピリミジン−5−ボロン酸(0.058g)およびパラジウム(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロリド(0.017g)を加え、混合物を80℃で10時間加熱した。混合物を2MのHClで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量0.20g。
MS:ESI(+ve)417(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 9.19−9.17 (3H, m), 8.12−8.11 (1H, m), 7.79−7.75 (1H, m), 7.10−7.04 (2H, m), 6.80−6.79 (1H, m), 6.68−6.65 (1H, d), 5.70 (1H, bm), 3.89 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 388 (M-1)
乾燥ジオキサン(10ml)に溶かした実施例30工程ii)からの生成物(0.20g)を用いることにより、標記化合物を製造した。2−ピリジルトリブチル錫(0.181g)およびパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン(0.028g)を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量0.20g。
MS:ESI(+ve)402(M+1)
工程i)からの生成物を用いて実施例5工程v)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.67−8.65 (1H, m), 8.30−8.27 (1H, s), 8.05−7.99 (2H, m), 7.91−7.87 (1H, m), 7.38−7.35 (1H, m), 7.09−6.94 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.67−6.65 (1H, d), 5.75 (1H, bm), 3.87 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)
DCM(200ml)に溶かし、酸化マンガン(iv)(10g)を加えた5−クロロ−2−ヒドロキシメチルフェノール(Vargha.et.al.、Acta.Chim.Acad.Hung.、4、1954、345−360の方法から製造)(5g)を用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、褐色固体を得た。収量3.48g。
MS:ESI(−ve)155(M−1)
工程i)からの生成物(3.48g)を用い、20分後DMF(30ml)中のトリエチルアミン(10ml)および蟻酸(7ml)の溶液に加えることにより、副題化合物を製造した。メルドラム酸(3.22g)を加え、混合物を4時間100℃に加熱した。溶液を2MのNaOHにより塩基性にし、エーテルで抽出した(廃棄)。水層を2MのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。残さを、ジエチルエーテル/イソへキサン1:5で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.40g。
1H NMR CDCl3: δ 12.07 (1H, s), 9.88 (1H, s), 7.07 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.75 (1H, d), 2.71 (2H, t), 2.45 (2H, t)。
工程ii)からの生成物および実施例4工程i)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.06−8.05 (1H, s), 7.80−7.77 (1H, d), 7.47−7.44 (1H, d), 7.28−7.25 (1H, d), 7.14−7.13 (1H, s), 7.01−6.99 (1H, d), 3.53−3.32 (2H, q), 2.68−2.64 (2H, t), 2.16−2.12 (2H, t), 1.30−1.22 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 401 (M-1)
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリルを用いて実施例5工程iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量6.70g。
1H NMR CDCl3: δ 7.26−7.24 (1H, d), 6.91−6.90 (1H, m), 6.81−6.77 (1H, d), 3.95−3.80 (2H, bs)。
工程i)からの生成物およびジエチルジスルフィドを用いて実施例5工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量2.50g。
工程ii)からの生成物を用いて実施例3工程vii)の方法により、副題化合物を製造した。収量2.10g。
1H NMR CDCl3: δ 8.21 (1H, s), 8.06−8.04 (1H, d), 7.76−7.74 (1H, d), 3.18−3.13 (2H, q), 1.34−1.30 (3H, t)。
工程iii)からの生成物および実施例35工程ii)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.43 (1H, s), 8.09−8.06 (1H, d), 7.50−7.35 (3H, m), 7.05−7.03 (1H, d), 3.41−3.334 (2H, q), 2.75−2.72 (2H, t), 2.54−2.48 (2H, t), 1.17−1.07 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 392 (M-1)
乾燥DMF(20ml)中の2−アミノ−5−クロロフェノール(1.0g)、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.5g)および炭酸カリウム(2.8g)から成る混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで2時間60℃で加熱した。混合物を水/酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、10%酢酸エチル/イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量1.96g。
MS:ESI(+ve)299/301
乾燥エタノール(5ml)中の工程(i)からの生成物(0.3g)、ブロモ酢酸エチル(0.22ml)および酢酸ナトリウム(0.164g)から成る混合物を還流下で7時間加熱した。ブロモ酢酸エチル(0.5ml)および酢酸ナトリウム(0.34g)を加え、さらに16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さを、5〜7%酢酸エチル/イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.212g。
1H NMR CDCl3: δ 8.39 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.94−6.92 (2H, m), 6.60 (1H, d), 4.63 (1H, brs), 4.22 (2H, q), 3.90 (2H, s), 1.28 (3H, t)
エタノール(4ml)中の工程(ii)からの生成物(0.2g)およびPd(OH)2/C(0.04g)から成る混合物を、5時間1バールで水素化し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残さを、20%酢酸エチル/イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.13g。
1H NMR CDCl3: δ 6.92−6.88 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.51−6.46 (2H, m), 4.25 (2H, q), 3.96 (2H, s), 1.29 (3H, t)
エタンスルホニルクロリド(0.1ml)を、DCM(4ml)中の工程(iii)からの生成物(0.11g)およびピリジン(0.5ml)から成る混合物に加えた。室温で4時間攪拌後、混合物をジエチルエーテル/2M HCl間に分配した。有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さをメタノール(5ml)に溶かし、次いで2MのNaOHを加え、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残さを酢酸エチル/1M HCl間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、80%酢酸エチル/イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.025g。
MS: APCI (-ve) 417/9
1H NMR DMSO−d6: δ 9.95 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.05−6.98 (2H, m), 6.62−6.58 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.14 (2H, q), 1.21 (3H, t)。
2−クロロ−4−フルオロベンゾトリフルオリドを用いて実施例37工程(i)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.663g。
MS:ESI(−ve)320/322
工程i)からの生成物を用いて実施例37工程(ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量0.51g。
MS:ESI(−ve)406/8
工程(ii)からの生成物(0.5g)、メタノール(5ml)、水(4ml)および2MのNaOH(2ml)から成る混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで酢酸エチル/2M HCl間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、ジエチルエーテル/イソへキサンで磨砕し、濾過した。収量0.1g。
MS: ESI (-ve) 378/380
1H NMR DMSO−d6: δ 12.62 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.17−7.13 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.70 (1H, d), 5.77 (1H, brs), 3.84 (2H, s)。
N−{4−クロロ−2−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
MS: APCI (-ve) 369
1H NMR DMSO−d6: δ 12.69 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.07 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.53 (1H, s), 3.87 (2H, s)
N−{4−クロロ−2−[2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
MS: APCI (-ve) 369
1H NMR DMSO−d6: δ 12.62 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.20 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.00 (1H, brs), 3.84 (2H, s)
2−クロロ−5−ニトロベンゾトリフルオリドを用いて実施例37工程(i)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.77g。
MS:ESI(−ve)331/3
実施例37工程(ii)の方法により副題化合物を製造した。収量1.44g。
MS:ESI(+ve)419/421
酢酸エチル(30ml)中の工程(ii)からの生成物(1.4g)およびPtO2(0.25g)を、6時間2バールで水素化し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残さをDCM(20ml)に溶かした。ピリジン(5ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(1ml)を加え、室温で4時間攪拌した。混合物をDCM/2M HCl間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、30%酢酸エチル/イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.64g。
MS:APCI(−ve)467/9
工程(iii)からの生成物を用いて実施例38工程(iii)の方法により標記化合物を製造した。収量0.042g。
MS: APCI (-ve) 437
1H NMR DMSO−d6: δ 9.94 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.67 (1H, d), 5.48 (1H, brs), 3.89 (2H, s), 3.03 (3H, s)。
N−{4−クロロ−2−[4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル}グリシン
MS: APCI (-ve) 451
1H NMR CDCl3: δ 12.70 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.71 (1H, d), 5.51 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.99 (3H, s)。
4−フルオロ−3−(1,1,1−トリフルオロメチル)アニリンを用いて実施例36工程ii〜iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量1.90g。
1H NMR CDCl3: δ 8.21−8.11 (2H, m), 7.46−7.40 (1H, m), 3.19−3.12 (2H, q), 1.34−1.28 (3H, t)。
工程i)からの生成物および実施例35工程ii)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.18 (1H, s), 8.10 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.31 (1H, s), 7.10 (1H, d), 3.38 (2H, q), 2.89 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.13 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 435 (M-1)。
4−フルオロ−3−(1,1,1−トリフルオロメチル)アニリンおよびジメチルジスルフィドを用いて実施例36工程ii〜iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量2.0g。
1H NMR CDCl3: δ 8.26−8.15 (2H, m), 7.46−7.40 (1H, m), 3.06 (3H, s)。
工程i)からの生成物および実施例35工程ii)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.17 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.16−8.13 (1H, d), 7.49−7.47 (1H, d), 7.38−7.35 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.11−7.09 (1H, d), 3.30 (3H, s), 2.75−2.67 (2H, t), 2.52−2.47 (2H, t)。
MS: ESI (-ve) 421 (M-1)
乾燥DMF中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(5.0g)、t−ブチルアクリレート(3.83ml)、トリエチルアミン(7.25ml)、パラジウム(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロリド(1.0g)を用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を5時間100℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量2.98g。
MS:ESI(−ve)237(M−1)
酢酸エチル(30ml)中の工程(i)からの生成物(2.98g)および5%パラジウム/炭素(0.30g)から成る混合物を、一晩3.50バールの圧力で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、油状物を得た(1.17g)。
1H NMR CDCl3: δ 8.05 (1H, s), 7.26−7.13 (1H, m), 7.01−6.96(1H, m), 3.06 (1H, s), 2.81−2.77 (2H, t), 2.63−2.59 (2H, t), 1.42 (9H, s)。
工程ii)からの生成物および実施例44工程i)からの生成物を用いて実施例3工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.15 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.16−8.13 (1H, d), 7.51−7.47 (1H, m), 7.18−7.09 (3H, m), 3.28 (3H, s), 2.74−2.67 (2H, t), 2.52−2.45 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
2−[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.19−8.18 (1H, s), 8.12−8.09 (1H, d), 7.51−7.48 (1H, t), 7.18−7.11 (3H, m), 3.42−3.37 (2H, q), 2.74−2.70 (2H, t), 2.51−2.45 (2H, t), 1.17−1.11 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 419 (M-1)
2−[2−シアノ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.44−8.43 (1H, s), 8.09−8.06 (1H, d), 7.52−7.48 (1H, t), 7.26−7.15 (2H, m), 7.07−7.05 (1H, d), 3.41−3.34 (2H, q), 2.75−2.71 (2H, t), 2.52−2.47 (2H, t), 1.14−1.07 (3H, s)。
MS: ESI (-ve) 376 (M-1)。
ジメチルジスルフィドを用い、実施例36工程i〜iii)の方法を用いることにより、副題化合物を製造した。収量2.0g。
1H NMR CDCl3: δ 8.26 (1H, s), 8.11−8.08 (1H, d), 7.77−.775 (1H, d), 3.10 (3H, s)。
工程i)からの生成物を用いて実施例45の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.49 (1H, s), 8.13−8.10 (1H, d), 7.52−7.47 (1H, t), 7.23−7.14 (2H, m), 7.04−7.01 (1H, d), 3.28 (3H, s), 2.72−2.67 (2H, t), 2.42−2.37 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 362 (M-1)
DMF(30ml)中の1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼン(5g)、トリエチルアミン(4.42ml)、エチルアクリレート(22.9ml)、酢酸パラジウム(II)(0.048g)およびトリフェニルホスフィン(0.111g)を、10時間87℃で還流した。トルエンを加え、混合物を2M塩酸および水で洗浄した。有機物質を乾燥し、減圧下で褐色油状物に濃縮し、イソへキサンと磨砕することにより、明褐色固体を得た。収量4.95g。
1H NMR CDCl3: δ 8.07−8.02 (2H, m), 7.68−7.47 (2H, m), 6.39−6.33 (1H, d), 4.33−4.26 (2H, q) 1.37−1.32 (3H, t)。
酢酸エチル(30ml)中の工程(i)からの生成物(4.95g)および5%白金/炭素(0.400g)および数滴の2M塩酸から成る混合物を、3バールの圧力下で水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色固体を得、これをジエチルエーテルと磨砕することにより、ピンク色固体を得た。収量1.28g。
1H NMR DMSO−d6: δ 10.17 (1H, s), 7.20−7.18 (1H, d), 6.96−6.93 (1H, d), 6.87 (1H, s), 2.87−2.84 (2H, t), 2.47−2.44 (2H, t)。
DMF(10ml)中の工程(ii)からの生成物(0.174g)および水素化ナトリウム(60重量%、分散、油、0.039g)の溶液を、1時間50℃で攪拌した。実施例3工程(vi)〜(vii)からの生成物(0.200g)を加え、混合物を3時間90℃で還流した。混合物を2M水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。残さを、RPprepHPLCを用いて精製した。収量0.061g。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.34 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.62−7.59 (1H, d), 7.42−7.40 (1H, d), 7.32−7.27 (2H, m), 6.64−6.62 (1H, d), 3.17 (3H, s), 2.74−2.69 (2H, t), 2.54−2.50 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.58−7.54 (1H, d), 7.42−7.39 (1H, d), 7.32−7.29 (2H, m), 6.65−6.62 (1H, d), 3.31−3.20 (4H, m), 2.73−2.69 (2H, t), 1.21−1.07 (3H, q)
MS: ESI (-ve) 400 (M-1)
4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 12.40 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.97 (1H, m), 7.84−7.82 (1H, d), 7.45−7.31 (3H, m), 6.64−6.62 (1H, d), 3.18 (3H, s), 2.70−2.67 (2H, t), 2.54−2.50 (2H, t)
MS: ESI (-ve) 420 (M-1)
4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.54 (1H, bs), 7.90 (1H, s), 7.79−7.77 (1H, d), 7.44−7.32 (3H, m), 6.67−6.65 (1H, d), 3.28−3.22 (2H, q), 2.68−2.65 (2H, t), 2.51−2.47 (2H, t), 1.11−1.08 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 434 (M-1)
ジクロロメタン(30ml)中の4−クロロ−2−メトキシ−ベンジルアルコール(4g)およびチオニルクロリド(10ml)の溶液を、1時間還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残さを、ジエチルエーテルおよび水間に分配した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。この残さおよびDMF(20ml)中のシアン化ナトリウム(1g)を、室温で3時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。水酸化カリウム溶液を残さに加え、混合物を24時間還流下で加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、水層を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さをジエチルエーテルおよびイソへキサンと磨砕した。収量1.4g。
1H NMR CDCl3: δ 7.11 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.87 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, s)。
4−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン酢酸(1.4g)、HBr(25ml)、酢酸(5ml)を48時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。残さをトルエンと共沸混合し、ジエチルエーテルおよびイソへキサンと磨砕した。収量0.56g。
1H NMR CDCl3: δ 7.12 (1H, d), 6.81−6.76 (2H, m), 3.45 (2H, s)。
NMP(10ml)中の工程(ii)からの生成物(0.125g)、実施例44工程(i)の生成物(0.150g)および炭酸セシウム(0.437g)の溶液を、10時間80℃で攪拌した。混合物を2M水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、RPprepHPLCを用いて精製した。収量0.025g。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.39 (1H, br.s), 8.23 (1H, s), 8.16−8.14 (1H, d), 7.52−7.50 (1H, d), 7.39−7.37 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.14−7.12 (1H, d), 3.58 (2H, s), 3.30 (3H, s)
MS: ESI (-ve) 407 (M-1)
乾燥DMF(20ml)中の2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.16g)を用いることにより、副題化合物を製造した。混合物をナトリウムチオメトキシド(0.52g)で処理し、2時間50℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、固体を得た。残さを、イソへキサン/ジエチルエーテル2:1で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量0.70g。
1H NMR CDCl3: δ 10.19 (1H, s), 7.74−7.72 (1H, d), 7.28−7.23 (2H, m), 2.50−2.49 (3H, s)。
工程i)からの生成物を用いて実施例3工程iv)の方法から副題化合物を製造した。収量0.95g。
MS:ESI(+ve)257(M+1)
工程ii)からの生成物(0.7g)をDCM(30ml)に溶かし、0℃に冷却した後、70%m−CPBA(0.46g)を加えたものを用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を2時間0℃で保ち、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。油状物をDCM(10ml)に溶かし、0℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸(0.40ml)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で油状物に濃縮し、エタノール(10ml)に溶かした。トリエチルアミン(10ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で油状物に濃縮し、これをジエチルエーテルに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を2MのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、白色固体を得た。収量0.26g。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.35−7.11 (3H, m), 5.69 (1H, s), 2.80−2.74 (2H, t), 2.54−2.50 (2H, t)。
MS: ESI (-ve) 215 (M-1)
水素化ナトリウム(60重量%、分散、油、0.063g)を、乾燥DMF(10ml)中の工程(iii)からの生成物(0.180g)の溶液に加え、RTで1時間攪拌した後、実施例44工程(i)からの生成物(0.188g)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、次いで2M塩酸/酢酸エチル間に分配した。有機物質を乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。残さを、逆相HPLCにより精製した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.20−8.19 (1H, s), 8.03−8.00 (1H, d), 7.63−7.54 (3H, m), 7.08−7.05 (1H, d), 3.16 (3H, s), 2.90−2.86 (2H, t), 2.49−2.47 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 437 (M-1)
4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.00−7.97 (1H, d), 7.75−7.72 (1H, d), 7.44−7.42 (1H, d), 7.29−7.26 (1H, d), 7.19−7.12 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.80−2.69 (2H, t), 2.50−2.45 (2H, t)。
MS: ESI (-ve) 371 (M-1)
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
1H NMR DMSO−d6: δ 8.14 (1H, s), 7.86−7.83 (1H, d), 7.46−7.44 (1H, d), 7.32−7.29 (1H, d), 7.13−7.07 (2H, m), 3.33−3.27 (5H, m), 2.75−2.73 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)
リガンド結合検定法
[3H]PGD2を、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンシーズから購入し、その比活性は100〜210Ci/mmolであった。他の化学物質は全て分析等級に属するものであった。
Claims (14)
- 式(I):
Tは、S(O)n(式中、nは、0、1または2である)、CR1R2、またはNR13であり、
Wは、O、S(O)n(式中、nは、0、1または2である)、NR13、CR1OR2またはCR1R2であり、
Xは、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Yは、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルから選択され、最後の4基は、所望によりハロゲン、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは、0、1または2である)から独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Zは、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により水素、ハロゲン、CN、OH、SH、ニトロ、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、置換基の最後の4基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6、NR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択された1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
R1およびR2は、独立して水素原子、ハロゲン、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキル基を表し、最後の4基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、NR6R7、OR6、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
R1およびR2は、一緒になって、所望によりO、S、NR6から選択される1個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3−8員環を形成し得、それ自体所望により1個またはそれ以上のC1−C3アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいものとし、
R3は、C3−C7シクロアルキル、C1−6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルを表し、これらは全て、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
R4およびR5は、独立して水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、最後の2基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、n=0、1または2)、NR8から選択される1個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3−8員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R6およびR7は、独立して水素原子またはC1−C6アルキルを表し、
R8は、水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、CO2C1−C4アルキルまたはCONR6C1−C4アルキルであり、
R9は、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、最後の2基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールOR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得、
R10およびR11は、独立してアリールまたはヘテロアリール、水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、最後の2基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、n=0、1または2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、n=0、1または2)、NR8から選択される1個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3−8員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R12は、水素原子、または、1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るC1−C6アルキルを表し、
R13は、水素原子、1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル、SO2R6またはCOC1−C4アルキルを表す;ただし、
●TがCR 1 R 2 であるとき、基Zにおける置換基はNR10R11(式中、R10、R11は、独立して水素、アリールまたはアルキルである)ではない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Yが水素またはC1−6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Zが、所望により請求項1記載の通りに置換されていてもよいフェニルである、請求項1または2記載の化合物。
- R1およびR2が独立して水素またはC1−3アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- Wが、O、S、NHまたはCH2である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- Tが、S、CR1R2またはNR13である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- N−(4−クロロ−2−フェノキシフェニル)グリシン;
3−[2−(3−シアノフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
3−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
3−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
[(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ]酢酸;
N−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
({4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸;
3−{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル}プロパン酸;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−α−メチル−ベンゼンプロパン酸;
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−グリシン;
N−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−グリシン;
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−2−メチル−アラニン;
N−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
[[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸;
N−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−N−メチル−グリシン;
2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
N−[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−D−アラニン;
N−[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−D−アラニン;
N−[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
N−[2−[4−(エチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−(2−クロロ−4−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン;
N−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−4−クロロフェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(5−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
N−[4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(2−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[2−シアノ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
N−(4−クロロ−2−{2−クロロ−4−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)グリシン;
N−{4−クロロ−2−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[4−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
N−{4−クロロ−2−[4−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−フルオロ−2−[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
2−[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[2−シアノ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
2−[2−シアノ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
およびその医薬上許容される塩;
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 治療で使用される、請求項1〜7のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- 医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物。
- プロスタグランジンD2が介在する病気の処置で使用される、請求項10記載の医薬組成物。
- 病気が喘息または鼻炎である、請求項11記載の医薬組成物。
- プロスタグランジンD2が介在する病気の処置を目的とする医薬の製造における、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
- 喘息または鼻炎の処置を目的とする医薬の製造における、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
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EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
KR20140113667A (ko) | 2011-12-16 | 2014-09-24 | 아토픽스 테라퓨릭스 리미티드 | 호산구성 식도염의 치료를 위한 crth2 길항제 및 양성자 펌프 저해제의 조합 |
AR089360A1 (es) | 2011-12-21 | 2014-08-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor d₂ de prostaglandina |
JP6127135B2 (ja) | 2012-07-05 | 2017-05-10 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドActelion Pharmaceuticals Ltd | 1−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンd2受容体調節剤としてのそれらの使用 |
Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2039396A1 (de) * | 1969-08-07 | 1971-02-18 | Rhone Poulenc Sa | Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung |
US3673243A (en) * | 1968-05-08 | 1972-06-27 | Sumitomo Chemical Co | Novel process for producing o-anilinophenylaliphatic acid derivatives |
JPS49135982A (ja) * | 1973-03-30 | 1974-12-27 | ||
JPS5198284A (en) * | 1975-01-06 | 1976-08-30 | * * ****ne*fu*****tsu***hi*i*u** ** ****ka***ne*********hi****** | |
JPS5492979A (en) * | 1977-12-22 | 1979-07-23 | Spofa Spojene Podniky | 33fluoroo100piperazinoo8 substituted 10*111dihydrodibenzo *b*f* thiepin and its salts and their manufacture |
JPS62198616A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-09-02 | Res Dev Corp Of Japan | 脳血流量改善・脳細胞保護剤 |
JPH0429980A (ja) * | 1990-05-25 | 1992-01-31 | Hokko Chem Ind Co Ltd | アリールプロピオン酸誘導体および除草剤 |
JPH05255274A (ja) * | 1991-10-07 | 1993-10-05 | E R Squibb & Sons Inc | プロスタグランジン類縁体 |
JPH07233153A (ja) * | 1994-02-18 | 1995-09-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 7位が置換された1−(2−ヒドロキシフェニル)−2(1h)−キノキサリノン誘導体 |
JP2000505073A (ja) * | 1996-01-10 | 2000-04-25 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 5H,10H―イミダゾ[1,2―a]インデノ[1,2―e]ピラジン―4―オン誘導体、その製造、その中間体及びそれを含有する薬剤 |
WO2000075127A1 (fr) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Composes heterocycliques condenses a trois cycles, procede de preparation correspondant et utilisation de tels composes |
JP2001514244A (ja) * | 1997-08-28 | 2001-09-11 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体 |
JP2002506851A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-03-05 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 |
JP2002518472A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | レーチヴァ アクツィオヴァー・スポレチノスト | ヒドロキシフェニルスルファニル安息香酸およびヒドロキシフェニルスルファニルアリール酢酸の誘導体 |
WO2004048314A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Novartis Ag | Substituted amino phenylacetic acids, derivatives thereof, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB690816A (en) | 1950-01-02 | 1953-04-29 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to the manufacture of substituted phenoxy acetic acids |
US3278524A (en) * | 1962-03-13 | 1966-10-11 | Beecham Group Ltd | Penicillins and their production |
CH432119A (de) | 1963-02-22 | 1967-03-15 | Geigy Ag J R | Verwendung von Halogen-o-hydroxy-diphenyläthern als antimikrobielle Mittel |
BE790679A (fr) | 1971-11-03 | 1973-04-27 | Ici Ltd | Derives de l'indole |
US3954764A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution |
DE2412520C2 (de) * | 1973-03-30 | 1982-09-16 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate |
JPS5239888B2 (ja) * | 1973-05-28 | 1977-10-07 | ||
CH582476A5 (ja) | 1973-10-29 | 1976-12-15 | Ciba Geigy Ag | |
DE2451140A1 (de) * | 1973-10-29 | 1975-04-30 | Eisai Co Ltd | M-phenoxyphenylpropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
GB1585963A (en) | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Aryl sulphur compounds |
US4248618A (en) * | 1977-05-06 | 1981-02-03 | Ici Australia Limited | Derivatives of (pyrimidyloxy)phenoxy-alkanecarboxylic acid and herbicidal compositions thereof |
FR2428629A1 (fr) | 1978-06-14 | 1980-01-11 | Hexachimie | Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
JPS5951943B2 (ja) | 1978-08-21 | 1984-12-17 | キツセイ薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾ−ル誘導体 |
GB2041363B (en) | 1979-01-19 | 1982-10-06 | Pfizer Ltd | N-benzyl-imidazoles |
US4670566A (en) * | 1979-07-12 | 1987-06-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones |
US4486593A (en) | 1983-01-19 | 1984-12-04 | The Upjohn Company | 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
US5145790A (en) | 1990-05-04 | 1992-09-08 | Abbott Laboratories | Reagents and method for detecting polychlorinated biphenyls |
EP0540165A1 (en) | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
WO1993012086A1 (en) | 1991-12-11 | 1993-06-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamide derivative |
CA2090283A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Nobuyuki Hamanaka | Phenoxyacetic acid derivatives |
DE69329894T2 (de) * | 1992-12-08 | 2001-05-03 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamidderivate |
JPH06313995A (ja) | 1993-04-28 | 1994-11-08 | Hodogaya Chem Co Ltd | 静電荷像現像用トナー |
DE69411803T2 (de) | 1993-04-30 | 1998-12-03 | Kabushiki Kaisha Meidensha, Tokio/Tokyo | Elektrode und Verfahren zur Herstellung eines Elektrodenmaterials |
JPH07140725A (ja) | 1993-06-25 | 1995-06-02 | Hodogaya Chem Co Ltd | 負帯電性トナー用摩擦帯電付与部材 |
EP0847379A1 (en) | 1995-08-28 | 1998-06-17 | American Home Products Corporation | Phenoxy acetic acids as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents |
IL128079A0 (en) | 1996-07-22 | 1999-11-30 | Monsanto Co | Thiol sulfone metalloprotease inhibitors |
EP0839808A1 (en) | 1996-10-29 | 1998-05-06 | Novartis AG | Pyrazole derivatives, processes for their preparation, and their use as herbicides |
FR2763588B1 (fr) * | 1997-05-23 | 1999-07-09 | Cird Galderma | Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
US5942532A (en) | 1997-09-05 | 1999-08-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents |
ATE273279T1 (de) | 1997-09-12 | 2004-08-15 | Merck Frosst Canada Inc | 2,3,5-trisubstituierte pyridine als inhibitoren von cyclooxygenase-2 |
EP1024130A4 (en) * | 1997-10-14 | 2004-12-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | BIPHENYL-5-ALKANIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
US6884593B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-04-26 | Bml, Inc. | Method of identifying properties of substance with respect to human prostaglandin D2 receptors |
CA2382966A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Eli Lilly And Company | Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators |
WO2001060807A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Merck & Co. Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
AU2001254555A1 (en) | 2000-04-24 | 2001-11-07 | Merck Frosst Canada & Co | Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin E inhibitors and compounds useful therefore |
NZ522074A (en) | 2000-05-31 | 2004-06-25 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
JP2004501191A (ja) * | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
IL153325A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6878522B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-04-12 | Baiyong Li | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2 |
MXPA02012905A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como agentes de dano vascular.. |
US20040097555A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-05-20 | Shinegori Ohkawa | Concomitant drugs |
US7067507B2 (en) * | 2001-06-12 | 2006-06-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease |
JPWO2003022814A1 (ja) | 2001-09-07 | 2004-12-24 | 小野薬品工業株式会社 | インドール誘導体化合物 |
PL373410A1 (en) | 2002-02-01 | 2005-08-22 | F.Hoffman-La Roche Ag | Substituted indoles as alpha-1 agonists |
SE0200411D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
WO2003068744A1 (fr) | 2002-02-18 | 2003-08-21 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Derives de la pyridine ou leurs sels, et inhibiteurs de production de citokine renfermant ces derives |
ZA200407802B (en) * | 2002-03-20 | 2006-11-29 | Metabolex Inc | Substituted phenylacetic acids |
US7534897B2 (en) | 2002-05-16 | 2009-05-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism |
WO2003097042A1 (fr) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Antagoniste de recepteur de pdg2 |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0202241D0 (sv) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
EA011087B1 (ru) | 2002-12-20 | 2008-12-30 | Эмджен Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний |
EP1611105A1 (en) | 2003-03-28 | 2006-01-04 | Eli Lilly And Company | Isoquinoline-5-sulfonic acid amides as inhibitors of akt (protein kinase b) |
SE0301010D0 (sv) * | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301009D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE60303238T2 (de) | 2003-04-25 | 2006-09-14 | Actimis Pharmaceuticals, Inc., La Jolla | Pyrimidin-Essigsäure Derivate geeignet zur Behandlung von CRTH2-bedingten Krankheiten |
SA04250253B1 (ar) * | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
GB0324763D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
US7166738B2 (en) * | 2004-04-23 | 2007-01-23 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
GB0409921D0 (en) | 2004-05-04 | 2004-06-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008500991A (ja) | 2004-05-29 | 2008-01-17 | 7ティーエム ファーマ エイ/エス | 医学的使用のためのcrth2レセプターリガンド |
GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0418830D0 (en) * | 2004-08-24 | 2004-09-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0422057D0 (en) | 2004-10-05 | 2004-11-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5208510B2 (ja) | 2004-11-23 | 2013-06-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体 |
GB0510584D0 (en) | 2005-05-24 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5155171B2 (ja) * | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
TW200745003A (en) * | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2009514935A (ja) * | 2005-11-05 | 2009-04-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
EP2305640A3 (en) * | 2005-12-15 | 2011-07-20 | AstraZeneca AB | Substituted diphenyl-ethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory diseases |
UA100983C2 (ru) * | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
-
2004
- 2004-07-08 GB GBGB0415320.1A patent/GB0415320D0/en not_active Ceased
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2012
- 2012-12-07 HK HK12112649.6A patent/HK1171736A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3673243A (en) * | 1968-05-08 | 1972-06-27 | Sumitomo Chemical Co | Novel process for producing o-anilinophenylaliphatic acid derivatives |
DE2039396A1 (de) * | 1969-08-07 | 1971-02-18 | Rhone Poulenc Sa | Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung |
JPS49135982A (ja) * | 1973-03-30 | 1974-12-27 | ||
JPS5198284A (en) * | 1975-01-06 | 1976-08-30 | * * ****ne*fu*****tsu***hi*i*u** ** ****ka***ne*********hi****** | |
JPS5492979A (en) * | 1977-12-22 | 1979-07-23 | Spofa Spojene Podniky | 33fluoroo100piperazinoo8 substituted 10*111dihydrodibenzo *b*f* thiepin and its salts and their manufacture |
JPS62198616A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-09-02 | Res Dev Corp Of Japan | 脳血流量改善・脳細胞保護剤 |
JPH0429980A (ja) * | 1990-05-25 | 1992-01-31 | Hokko Chem Ind Co Ltd | アリールプロピオン酸誘導体および除草剤 |
JPH05255274A (ja) * | 1991-10-07 | 1993-10-05 | E R Squibb & Sons Inc | プロスタグランジン類縁体 |
JPH07233153A (ja) * | 1994-02-18 | 1995-09-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 7位が置換された1−(2−ヒドロキシフェニル)−2(1h)−キノキサリノン誘導体 |
JP2000505073A (ja) * | 1996-01-10 | 2000-04-25 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 5H,10H―イミダゾ[1,2―a]インデノ[1,2―e]ピラジン―4―オン誘導体、その製造、その中間体及びそれを含有する薬剤 |
JP2001514244A (ja) * | 1997-08-28 | 2001-09-11 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体 |
JP2002506851A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-03-05 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 |
JP2002518472A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | レーチヴァ アクツィオヴァー・スポレチノスト | ヒドロキシフェニルスルファニル安息香酸およびヒドロキシフェニルスルファニルアリール酢酸の誘導体 |
WO2000075127A1 (fr) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Composes heterocycliques condenses a trois cycles, procede de preparation correspondant et utilisation de tels composes |
WO2004048314A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Novartis Ag | Substituted amino phenylacetic acids, derivatives thereof, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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