JPH05255274A - プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

プロスタグランジン類縁体

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JPH05255274A
JPH05255274A JP4268565A JP26856592A JPH05255274A JP H05255274 A JPH05255274 A JP H05255274A JP 4268565 A JP4268565 A JP 4268565A JP 26856592 A JP26856592 A JP 26856592A JP H05255274 A JPH05255274 A JP H05255274A
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ethyl acetate
mixture
methyl
solution
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JP4268565A
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Raj N Misra
ラジ・エヌ・ミスラ
Jagabandhu Das
ジャガバンドゥー・ダス
Steven E Hall
スティーブン・イー・ホール
Wen-Ching Han
ウェン−チン・ハン
Philip M Sher
フィリップ・エム・シェール
Philip D Stein
フィリップ・ディ・スタイン
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 トロンボキサンＡ2レセプタ拮抗剤として有
用なプロスタグランジン化合物を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｖは−(ＣＨ2)m−、−Ｏ−又は−ＣＯ−、Ｗは
−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又はフェニレン、Ｘは単
結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)n−等、Ｙは−ＣＯ2
Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルカリ金属等、ＺはＯ
またはＮＨ、ｍ及びｎは１，２又は３、Ｒ1は水素、ア
ルキル、アルケニル等、Ｒ2は水素、アルキル、アリー
ル等、Ｒ3及びＲ4は水素、アルキル等〕の化合物、この
化合物からなる血小板凝集抑制剤、気管支収縮抑制剤等
の医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジン類縁
体、更に詳しくは、トロンボキサンレセプタ拮抗活性を
示し、トロンボキサンＡ2レセプタ拮抗剤として有用な
プロスタグランジン化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係るプロスタグランジン
化合物は、下記式[Ｉ]で示される、トロンボキサンＡ
2(ＴＸＡ2)レセプタ拮抗剤であるか、またはトロンボキ
サンＡ2レセプタ拮抗剤兼トロンボキサンシンセターゼ
抑制剤である。
【化７】
【０００３】本発明化合物[Ｉ]は、たとえば良好な作用
持続性を有しつつ、血栓症または血管痙攣症の治療に有
用である。なお、上記式[Ｉ]中および本明細書を通じ
て、各種記号の定義は以下の通りである。Ｖは−(Ｃ
Ｈ2)m−、−Ｏ−または−ＣＯ−、但し、Ｖが−Ｏ−ま
たは−ＣＯ−のとき、Ｒ3とＲ4は共に合して芳香族環を
形成しなければならない;Ｗは−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ＝
ＣＨ−またはフェニレン;Ｘは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−(ＣＨ2)n−または−Ｏ−(ＣＨ2)n−、またはＸは
分枝状アルキレンもしくは−Ｏ−分枝状アルキレンであ
ってＷがＹにn個の炭素原子鎖を介して結合;Ｙは−ＣＯ
2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルカリ金属。−ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＨＲ6、または−
ＣＨ2−５−テトラゾリル;ＺはＯまたはＮＨ;mは１、２
または３;nは１、２または３;Ｒ1は水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアル
キル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルもしくはアミド、(たとえ
ば、
【化８】 、ここで、tは１〜１２およびＲaはアルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル)、
またはＲ1のそれぞれは非置換またはアルキル、アリー
ル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルで
任意に置換;Ｒ2は水素、アルキル、アリールもしくはア
ラルキル、またはＲ1とＲ2は共にそれらが結合する窒素
原子と合して５〜８員環基を形成;Ｒ3およびＲ4はそれ
ぞれ独立して、水素もしくはアルキル、またはＲ3とＲ4
は共に合して、ハロ、低級アルキル、フェニル、トリフ
ルオロメチルなどのハロ(低級アルキル)、ハロフェニ
ル、オキソもしくはヒドロキシル基が炭素原子に任意に
置換した、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニ
ル、ナフチル、部分飽和ナフチル、ピリジニル、ピペリ
ジニル、ピロリル、ピリミジニル、トリアジニル、ボル
ナニル、ボルネニル、ノルボルナニル、ノルボルネニ
ル、ビシクロオクタニル、フラニル、ピラニル、ジオキ
サニル、ジオキソリル、ジオキサゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、オキサジニル、イソキサジニル、
イミダゾリル、モルホリニル、オキセピニル、ジアゼピ
ニル、チオフェニル、チオピラニルまたはチアゾリル環
基を形成;Ｒ5はアルキル、アリールまたはアラルキル;
およびＲ6は水素、アルキル、アリールまたはアラルキ
ルである。
【０００４】破線は、単結合または二重結合が存在しう
ることを示す。
【０００５】本発明化合物[Ｉ]にあって、式：
【化９】 （式中、qは１〜７の整数およびＲ1aはアルキル、シク
ロアルキル(たとえばシクロヘキシル)またはアリール
(たとえばフェニルまたはクロロフェニル)である)の化
合物[Ｉ(Ａ)]が好ましい。
【０００６】また式:
【化１０】 がシクロアルキル(たとえば後記実施例１〜４参照)、シ
クロアルケニル(たとえば後記実施例１１参照)、アリー
ル(実施例５〜９、１２〜１４および２３参照)、アルキ
ル(実施例１５参照)、アルケニル(実施例１０参照)、ジ
オキソラニル(実施例１６〜１９参照)、またはジオキサ
ニル(実施例２０〜２２参照)である化合物[Ｉ]も好まし
い。最も好ましいのは、式:
【化１１】 がシクロペンチル(実施例１〜４参照)、シクロヘキセニ
ル(実施例１１参照)、フェニル(実施例５〜９、１２〜
１４および２３参照)、エチル(実施例１５参照)、ブテ
ニル(実施例１０参照)、ジオキソラニル(実施例１６〜
１９参照)またはジオキサニル(実施例２０〜２２参照)
の場合である。
【０００７】以下に示す定義は、他に特別な場合におい
て制限されない限り、本明細書を通じて使用される語句
に適用される。
【０００８】「アルキル」および「アルキレン」とは、炭素
数１２以下、好ましくは１〜４の直鎖および分枝鎖基を
指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペ
ンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分
枝鎖異性体、またはこれらの基の１または２個のトリフ
ルオロメチル、ハロもしくはヒドロキシル基で置換され
たものが挙げられる。「低級アルキル」とは、炭素数１〜
４のアルキル基を指称する。
【０００９】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の飽
和環式炭化水素基を指称し、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１０】「シクロアルケニル」とは、炭素数５〜８の
不飽和非芳香族環式炭化水素基を指称し、たとえばシク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルお
よびシクロオクテニルが挙げられる。
【００１１】「アリール」または「Ａr」とは、環部に６〜
１０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基
を指称し、たとえばフェニルおよびナフチル、またはこ
れらのアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン(Ｃl、
Ｂr、ＩまたはＦ)、アルコキシ、アリールアルコキシ、
ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
ルおよび／またはフェニルスルホニルなどの置換基の１
または２個を有するものが挙げられる。
【００１２】「アラルキル」とは、アリール置換基を有す
る上記アルキル基を指称し、たとえばベンジルが挙げら
れる。
【００１３】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素またはヨウ素を指称し、塩素が好ましい。
【００１４】「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重
結合を有する炭素数２〜１２、好ましくは３〜１０の炭
素鎖を指称する。Ｒ1置換基の場合、アルケニル基は少
なくとも１つの飽和炭素成分、たとえば−(ＣＨ2)q−
(ここで、qは１〜１４)によって“Ｎ"から分離され、た
とえば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、またはこれらのハロ
ゲン置換基(Ｉ、ＣlまたはＦ)を有するものが挙げられ
る。
【００１５】「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重
結合を有する炭素数２〜１２、好ましくは３〜１０の炭
素鎖を指称する。Ｒ1置換基の場合、アルキニル基は少
なくとも１つの飽和炭素成分、たとえば−(ＣＨ2)q−
(ここで、qは１〜１４)によって“Ｎ"から分離され、た
とえば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等
が挙げられる。
【００１６】Ｒ1置換基として用いられる「シクロヘテロ
アルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などの
ヘテロ原子の１または２個を有し、ヘテロ原子に対しベ
ータまたはガンマの炭素原子を介して基:
【化１２】 の“Ｎ"に結合した５員、６員または７員飽和環基を指
称し、たとえば
【化１３】 等が挙げられる。
【００１７】Ｒ1置換基として用いられる「ヘテロアリー
ル」または「ヘテロ芳香族基」とは、窒素、酸素または硫
黄などのヘテロ原子の１または２個を有し、ヘテロ原子
を介して基:
【化１４】 の“Ｎ"に直接結合しない５員または６員芳香族環基を
指称し、たとえば
【化１５】 等が挙げられる。
【００１８】Ｒ1に関して用いられる「シクロヘテロアル
キルアルキル」とは、窒素、酸素または硫黄などのヘテ
ロ原子の１または２個を有し、−(ＣＨ2)x−鎖(ここ
で、xは１〜１２、好ましくは１〜８)を介して基:
【化１６】 の“Ｎ"に結合した５員、６員または７員飽和環基を指
称し、たとえば
【化１７】
【化１８】 等が挙げられる。
【００１９】Ｒ1に関して用いられる「ヘテロアリールア
ルキル」とは、１〜４個の窒素および／または１または
２個の酸素もしくは硫黄原子を有し、−(ＣＨ2)x−鎖
(ここで、xは１〜１２、好ましくは１〜８)を介して
基：
【化１９】 の“Ｎ”に結合した５員、６員または７員芳香族環基を
指称し、たとえば
【化２０】 等が挙げられる。
【００２０】本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順に従って
製造することができる。式：
【化２１】 のジ酸化合物［ＩＩ]を約１００〜１２５℃に加熱し
て、式:
【化２２】 の酸無水物[ＩＩＩ]を得る。なお、ジ酸化合物[ＩＩ]
は、関連するジエステル類およびジオール類から、公知
の一般方法によって製造しうる。また酸無水物[ＩＩＩ]
も、他の公知方法により製造しうる。次に酸無水物[Ｉ
Ｉ]を不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、不活性溶媒
(たとえばテトラヒドロフラン)中、約−１０〜＋１０℃
にて還元剤(たとえばホウ水素化ナトリウム)と反応させ
て、式:
【化２３】 および
【化２４】 のラクトン[ＩＶ]および[Ｖ]を形成する。
【００２１】酸無水物[ＩＩＩ]が対称軸を有するとき、
ラクトン[ＩＶ]および[Ｖ]は同一であることを理解すべ
きである。さらに理解すべき点は、mが１のとき、以下
の製造手順において、ラクトン[ＩＶ]の代わりにラクト
ン[Ｖ]を使用しうることである。
【００２２】さらにラクトン[ＩＶ]を不活性雰囲気(た
とえばアルゴン)下、不活性溶媒(たとえばトルエン)
中、約−７０〜−７８℃にて、たとえば水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて還元し、式:
【化２５】 のラクトール[ＶＩ]を形成する。
【００２３】その間に、式：
【化２６】 のフェニルブロミド［ＶＩＩ]を不活性雰囲気(たとえば
アルゴン)下、不活性溶媒(たとえばテトラヒドロフラ
ン)中、約３５〜７０℃にて、たとえばマグネシウム削
り屑および触媒量のヨウ素を用いて処理し、式:
【化２７】 のグリニヤール試薬[ＶＩＩＩ]を形成しうる。
【００２４】次いで、ラクトール[ＶＩ]とグリニヤール
試薬[ＶＩＩ]を不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、不
活性溶媒(たとえばテトラヒドロフラン)中、約−１０〜
＋１０℃で反応させて、式:
【化２８】 のモノ保護されたトリオール[ＩＸ]を形成する。
【００２５】上記“Ｐro"は、ベンジル、メトキシメチ
ルなどの酸素保護基、またはシリル保護基、たとえば
【化２９】
【化３０】 (ジフェニル−t−ブチルシリル)等を表わす。
【００２６】Ｐroがベンジル以外であるトリオール[Ｉ
Ｘ]を水素雰囲気下、約２０〜３０℃にて、触媒(たとえ
ば２０％水酸化パラジウム／炭素)の存在下、酸(たとえ
ば酢酸)で処理して、式：
【化３１】 のアルコール［Ｘ]を形成する。
【００２７】アルコール[Ｘ]を、(１)不活性雰囲気(た
とえばアルゴン)下、約−１０〜＋２５℃にて保護剤(た
とえば無水酢酸)および塩基(たとえばピリジン)で、
(２)不活性有機溶媒(たとえばアセトン)中、約−１０〜
＋２５℃にてＭnＳＯ4処理ジョーンズ試薬で、次いで
(３)酸性アルコール(たとえばメタノール中の塩化アセ
チル)で処理して、式:
【化３２】 のアルコール−エステル[ＸＩ]を形成する。なお、ジョ
ーンズ試薬は、フィーザー・アンド・フィーザーの「Ｒe
agents in Ｏrganic Ｓynthesis」(Ｖol.１、２４２
頁、１９６７年)に開示されている。
【００２８】アルコール−エステル[ＸＩ]を不活性雰囲
気(たとえばアルゴン)下、不活性有機溶媒(たとえばア
セトン)中、約−１０〜＋２５℃にて、ＭnＳＯ4処理ジ
ョーンズ試薬で処理して、式：
【化３３】 の酸−エステル［ＸＩＩ]を形成する。
【００２９】酸−エステル[ＸＩＩ]を有機溶媒(たとえ
ばジメチルホルムアミド)中、１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)
またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)などの
カップリング剤と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(ＨＯＢt)水和物やアミン塩基(たとえばトリエチルアミ
ン)などの触媒との存在下、約０〜３０℃にて、式:
【化３４】 のセリンアミド[ＸＩＩＩ]とカップリング反応させて、
式:
【化３５】 のアミド[ＸＩＶ]を形成する。
【００３０】アミド[ＸＩＶ]を閉環脱水反応に付し、す
なわち、不活性有機溶媒(たとえば塩化メチレン)中約０
〜３０℃にてアミン塩基(たとえばトリエチルアミン)お
よびスルホニルハライド(たとえば塩化メシル)で処理し
た後、不活性溶媒(たとえばアセトン)中約２０〜３０℃
にて炭酸アルカリ金属(たとえば炭酸カリウム)で処理し
て、式:
【化３６】 のオキサゾリン[ＸＶ]を形成する。
【００３１】オキサゾリン[ＸＶ]を不活性雰囲気(たと
えばアルゴン)下、不活性有機溶媒または溶媒混合物(た
とえば酢酸エチル／クロロホルム)中、１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)などの塩
基の存在下、約２０〜３０℃にて、酸化剤(たとえば臭
化第２銅)で処理して、Ｖが−(ＣＨ2)m−、Ｗがフェニ
レン、Ｘが−(ＣＨ2)n−、Ｙが−ＣＯ2アルキル、およ
びＺがＯである本発明化合物[Ｉ]を形成する。
【００３２】別法として、オキサゾリン[ＸＶ]を不活性
雰囲気(たとえばアルゴン)下、不活性溶媒(たとえば塩
化メチレン)の存在下、過酸化ニッケルで処理して、本
発明化合物[Ｉ]を形成する。この方法は、Ｒ3とＲ4が１
個以上のヘテロ原子を持つ環を構成するときに好ましい
方法である。
【００３３】さらに他の方法として、ラクトン[ＩＶ]を
不活性溶媒または溶媒混合物(たとえばエーテル／テト
ラヒドロフラン)中、約−５〜＋５℃にて、還元剤(たと
えば水素化リチウムアルミニウム)で処理して、式:
【化３７】 のジオール[ＸＶＩ]を形成する。
【００３４】ジオール[ＸＶＩ]を不活性溶媒(たとえば
テトラヒドロフラン)中、約４５〜５５℃にて、強塩基
(たとえば水素化ナトリウム)と反応させた後、酸安定性
保護剤(たとえばt−ブチルクロロジフェニルシラン)と
反応させて、式:
【化３８】 のモノ保護されたジオール[ＸＶＩＩ]を形成する。
【００３５】次いで保護されたアルコール[ＸＶＩＩ]を
不活性溶媒(たとえば塩化メチレン)中、約−２５〜＋１
５℃にてアミン塩基(たとえばトリエチルアミン)の存在
下、活性化剤(たとえば塩化メシル)で処理した後、不活
性溶媒(たとえばアセトン)中ヨウ化剤(たとえばヨウ化
ナトリウム)で処理して、式：
【化３９】 のヨウ化物［ＸＶＩＩＩ]を形成する。
【００３６】ヨウ化物[ＸＶＩＩＩ]を約−７８〜＋３０
℃にて、銅(ＩＩ)酸ジリチウムテトラクロロ(Ｍ.タムラ
およびＪ.コウチの「Ｓynthesis」(３０３頁、１９７１
年)の記載に準じて製造)の存在下、グリニヤール試薬
[ＶＩＩＩ]と反応させて、式:
【化４０】 のジ保護されたジオール[ＸＩＸ]を形成する。
【００３７】ジオール[ＸＩＸ]の保護基は、“Ｐro"に
よって定義される基の中から選択され、ここでフェニル
アルカノイル側鎖保護基は酸に対し不安定で、他の保護
基は酸安定性である。
【００３８】保護された化合物[ＸＩＸ]を不活性溶媒
(たとえばアセトン)中、約−５〜＋５℃にてジョーンズ
試薬で処理した後、有機溶媒(たとえばエーテル)中エス
テル化剤(たとえばジアゾメタン)で処理して、式：
【化４１】 のエステル［ＸＸ]を形成する。
【００３９】エステル[ＸＸ]を有機溶媒(たとえばテト
ラヒドロフラン)中、約２０〜３０℃にて、脱保護剤(た
とえばＰroがシリル保護基の場合テトラ−n−ブチルア
ンモニウムフルオライド)で処理して、アルコール−エ
ステル[ＸＩ]を形成し、次いで前記と同様に処理して本
発明化合物[Ｉ]を形成しうる。
【００４０】さらに他の方法として、アルコール−エス
テル[ＸＩ]を不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、不活
性溶媒(たとえば塩化メチレン)中、約２０〜３０℃に
て、酸化剤(たとえば二酸化マンガン)で処理して、式:
【化４２】 のアルデヒド−エステル[ＸＸＩ]を形成しうる。
【００４１】アルデヒド−エステル[ＸＸＩ]を有機溶媒
(たとえばt−ブタノール)中、２−メチル−２−ブテン
の存在下、約２０〜３０℃にて強酸化剤(たとえば亜塩
素酸ナトリウム)と反応させて、酸−エステル[ＸＩＩ]
を形成する。
【００４２】Ｖが−ＣＯ−である本発明化合物[Ｉ]は、
以下の手順に従って製造することができる。Ｖが−ＣＯ
−である反応路で引用される全ての化合物において、Ｒ
3とＲ4は共に合して芳香族環基を形成する。
【００４３】mが１である化合物[ＩＩＩ]を不活性雰囲
気(たとえばアルゴン)下、不活性溶媒(たとえばテトラ
ヒドロフラン)中、約−５〜＋５℃にてグリニヤール試
薬[ＶＩＩＩ]と反応させた後、溶液を約２０〜３０℃に
て加温して、式:
【化４３】 の保護されたアルコール−酸[ＸＸＩＩ]を形成する。
【００４４】保護されたアルコール−酸[ＸＸＩＩ]を、
前記化合物[ＸＩＩ]および[ＸＩＩＩ]のカップリング反
応の場合に記載した条件で、アミン塩酸塩[ＸＩＩＩ]と
カップリング反応させて、式:
【化４４】 の保護されたアルコール−アミド[ＸＸＩＩＩ]を形成
し、次いで前記化合物[ＸＩＶ]および[ＸＶ]の場合に記
載した閉環脱水および酸化反応に付して、式:
【化４５】 の保護されたアルコール−オキサゾール[ＸＸＩＶ]を形
成する。
【００４５】保護されたアルコール−オキサゾール[Ｘ
ＸＩＶ]を、前記アルコール[Ｘ]の場合に記載したジョ
ーンズ試薬で処理して、Ｒ3とＲ4が共に合して芳香族環
基を形成、Ｖが−ＣＯ−、Ｗがフェニレン、Ｘが−(Ｃ
Ｈ2)n−、Ｙが−ＣＯ2アルキル、およびＺがＯである本
発明化合物[Ｉ]を形成する。
【００４６】Ｖが−Ｏ−である本発明化合物[Ｉ]は、以
下の手順に従って製造することができる。Ｖが−Ｏ−で
ある反応路で引用される全ての化合物において、Ｒ3と
Ｒ4は共に合して芳香族環基を形成する。
【００４７】式:
【化４６】 のヨウ化物−酸[ＸＸＶ](たとえば２−ヨード安息香酸)
を不活性有機溶媒(たとえばアセトン)中、炭酸アルカリ
金属の存在下、約−２０〜＋３０℃にて保護化合物(好
ましくは臭化ベンジル)で処理して、式:
【化４７】 のエステル−ヨウ化物[ＸＸＶＩ]を形成する。
【００４８】この化合物[ＸＸＶＩ]は、適当な酸化合物
を有機溶媒または溶媒混合物(たとえばエーテル／メタ
ノール)中、約２０〜３０℃にてエステル化剤(たとえば
ジアゾメタン)で処理することにより製造しうる、式:
【化４８】 のアルコール−エステル[ＸＸＶＩＩ]とカップリング反
応させる。この化合物[ＸＸＶＩ]と[ＸＸＶＩＩ]のカッ
プリング反応は、不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、
不活性有機溶媒(たとえばピリジン)中、約１２０〜１３
０℃にて触媒(たとえば酸化第２銅)および塩基(たとえ
ば炭酸カリウム)で処理することにより行い、式：
【化４９】 のオレフィンジエステル［ＸＸＶＩＩＩ]を形成する。
【００４９】オレフィンジエステル[ＸＸＶＩＩＩ]を水
素雰囲気下、不活性溶媒または溶媒混合物(たとえば酢
酸エチル／メタノール)中、約２０〜３０℃にて、触媒
(たとえば水酸化パラジウム／活性炭)の存在下で還元し
て、式:
【化５０】 の酸−エステル[ＸＸＩＸ]を形成することができる。
【００５０】酸−エステル[ＸＸＩＸ]を、前記化合物
[ＸＩＩ]および[ＸＩＩＩ]のカップリング反応の場合に
記載した条件下でアミン塩酸塩[ＸＩＩＩ]とカップリン
グ反応させた後、カップリング反応した化合物を前記化
合物[ＸＩＶ]→[ＸＶ]→[Ｉ]の場合に記載した閉環脱水
および酸化反応に付して、Ｖが−Ｏ−、Ｗがフェニレ
ン、Ｘが−(ＣＨ2)n−、ＹがＣＯ2アルキル、ＺがＯ、
Ｒ3とＲ4が共に合して芳香族環基を形成する本発明化合
物[Ｉ]を形成する。
【００５１】さらに他の方法として、ジオール[ＸＶＩ]
を有機溶媒(たとえば塩化メチレン）中、塩基（たとえ
ばピリジン)および触媒(たとえばＤＭＡＰ)の存在下、
約２０〜３０℃にて、アシル化剤(たとえば無水酢酸)と
反応させて、式:
【化５１】 のジアシル化合物[ＸＸＸ]を形成する。
【００５２】ジアシル化合物[ＸＸＸ]を、不活性溶媒
(たとえばテトラヒドロフラン)中の約−７８℃の四塩化
ジリチウム銅の存在下、不活性溶媒(たとえばテトラヒ
ドロフラン)中の約−５〜＋５℃のグリニヤール試薬[Ｖ
ＩＩＩ]で処理して、式:
【化５２】 (式中、mは１である)のアシルで保護されたアルコール
[ＸＸＸＩ]を形成する。
【００５３】化合物[ＸＸＸＩ]を不活性溶媒(たとえば
アセトン)中の約−５〜＋１０℃のジョーンズ試薬で処
理し、その間２０〜３０℃に加温し、次いでアルキル化
剤(たとえばジアゾメタン)で処理し、式：
【化５３】 のアシレート−エステル［ＸＸＸＩＩ]を形成する。
【００５４】アシレート−エステル[ＸＸＸＩＩ]を有機
溶媒(たとえばメタノール)中、約−５〜＋１０℃、次い
で約３０℃以下に加温しながら、塩基(たとえば炭酸カ
リウム)で処理して、アルコール−エステル[ＸＩ]を形
成する。アルコール−エステル[ＸＩ]を前記化合物[Ｘ
Ｉ]→[ＸＩＩ]→[ＸＩＶ]→[ＸＶ]→[Ｉ]の場合に記載
したと同様に処理する。
【００５５】さらに他の方法として、Ｒ3−Ｒ4環基の形
成に先立ち、アルファおよび／またはオメガ側鎖を形成
してもよい。この方法は特に、Ｒ3−Ｒ4環基に１個以上
の酸素ヘテロ原子を有する化合物の場合に有用である。
Ｒ3−Ｒ4がジオキソラン環基を形成する本発明化合物
[Ｉ]は、mが１、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素、および
Ｐroが好ましくはベンジルであるモノ保護されたジオー
ル[ＸＶＩＩ]から製造することができる。すなわち、こ
の化合物[ＸＶＩＩＩ]を、たとえば無水酢酸およびピリ
ジンを用いてアシル化することにより、式:
【化５４】 のモノアシル化合物[ＸＸＸＩＩ]を形成する。
【００５６】モノアシル化合物[ＸＸＸＩＩＩ]を前記ジ
アシル化合物[ＸＸＸ]の場合に記載したグリニヤール試
薬[ＶＩＩＩ]と反応させて、Ｒ3およびＲ4が水素である
ジ保護されたジオール[ＸＩＸ]を形成する。この化合物
[ＸＩＸ]を前記化合物[ＸＸ]の製造の場合に記載したと
同様に酸化およびエステル化に付す。このようにして形
成される化合物[ＸＸ]を有機溶媒(たとえばテトラヒド
ロフラン)中、触媒(たとえば四酸化オスミウム)の存在
下、酸化剤(たとえば４−メチルモルホリン−Ｎ−オキ
シド)で処理して、式:
【化５５】 のジオール[ＸＸＸＩＶ]を形成する。
【００５７】ジオール[ＸＸＸＩＶ]を約５５〜６５℃に
てＮ−ブロモスクシンイミドおよびジメチルスルホキシ
ドで処理して、Ｒ3とＲ4が共に合してジオキソラニル環
基を形成する環化され保護されたアルコール−エステル
[ＸＸ]を形成する。この化合物[ＸＸ]を有機溶媒(たと
えば酢酸エチル)中、触媒(たとえば水酸化パラジウム／
活性炭)の存在下、たとえばＰroがベンジルのとき水素
添加(Ｈ2バルーン)によりアルコール脱保護反応に付
し、式[ＸＩ]の関連アルコール−エステルを形成する。
この化合物を、化合物[ＸＩ]→[ＸＩＩ]→[ＸＩＶ]→
[ＸＶ]→[Ｉ]の場合に記載したと同様に処理して、Ｒ3
とＲ4が共に合してジオキソラニル環基を形成する本発
明化合物[Ｉ]を形成する。
【００５８】別法として、酸素複素環化合物は、前記ジ
オール[ＸＶＩＩ]の場合に記載したと同様にして製造し
うる、式：
【化５６】 （式中、Ｐroは好ましくはジメチル−t−ヘキシルシリ
ルである)のモノ保護されたジオール[ＸＸＸＶ]から誘
導される。すなわち、ジオール[ＸＸＸＶ]を不活性溶媒
(たとえば塩化メチレン)中、酸化剤(たとえば重クロム
酸ピリジニウム)と反応させて、式:
【化５７】 のアルデヒド[ＸＸＸＶＩ]を形成する。
【００５９】保護されたアルコール−アルデヒド[ＸＸ
ＸＶＩ]を有機溶媒または溶媒化合物(たとえばトルエ
ン、テトラヒドロフラン)中、約−７８℃にてカリウム
・ヘキサメチルジシラザン、ビス(２,２,２−トリフル
オロエチル)メトキシカルボニルメチル)ホスホネート、
および１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロ
オクタデカン(１８−クラウン−６)で処理して、式:
【化５８】 (式中、
【化５９】 は−ＣＨ＝ＣＨ−)のエステル[ＸＸＸＶＩＩ]を形成す
る。この化合物[ＸＸＸＶＩＩ]を有機溶媒(たとえばテ
トラヒドロフラン)中、たとえば約２０〜３０℃の水中
のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド／四酸化オスミ
ウムでヒドロキシル化に付し、式:
【化６０】 のモノ保護されたトリオール−エステル[ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ]を形成する。
【００６０】トリオール−エステル[ＸＸＸＶＩＩＩ]を
たとえば、有機溶媒(たとえばトルエン)中約−５〜＋５
℃にて、アルデヒド(たとえばアセトアルデヒド)および
触媒(たとえばp−トルエンスルホン酸)で処理して環化
せしめ、環化エステルを形成し、次いで水中の水酸化ア
ルカリ金属(たとえば水酸化リチウム)で処理して酸化合
物に加水分解し、式:
【化６１】 (式中、Ｒ3とＲ4は共に合して、式[Ｉ]に記載と同様に
任意に置換されたジオキソラニル環基を形成）の保護さ
れたアルコール−酸化合物［ＸＸＸＩＸ]を形成する。
この化合物を上述と同様にアミン塩酸塩[ＸＩＩＩ]と反
応、環化および酸化に付し、次いで有機溶媒(たとえば
テトラヒドロフラン)中、脱保護剤(たとえばテトラ−n
−ブチルアンモニウムフルオライド)で処理した後、上
述のジョーンズ試薬で処理して、Ｖが−(ＣＨ2)m−、Ｗ
がフェニレン、Ｘが−(ＣＨ2)n−、Ｙが−ＣＯ2アルキ
ル、ＺがＯ、およびＲ3とＲ4が共に合して任意に置換し
たジオキソラニル環基を形成する本発明化合物[Ｉ]を形
成する。
【００６１】別法として、環−置換酸素複素環化合物を
製造するには、式:
【化６２】 のフェニルオキサゾリン[ＸＬ]を有機溶媒中、約−４５
〜−５５℃にてリチウム塩基(たとえばn−ブチルリチウ
ム)で処理して、式:
【化６３】 のフェニルオキサゾリン・リチウム塩[ＸＬＩ]を形成す
る。このリチウム塩[ＸＬＩ]を有機溶媒(たとえばテト
ラヒドロフラン)中、約−５０〜＋１０℃にて、式：
【化６４】 のエポキシド［ＸＬＩＩ]とカップリング反応させて、
式:
【化６５】 のオキサゾリン−トリオール[ＸＬＩＩＩ]を形成する。
【００６２】オキサゾリン−トリオール[ＸＬＩＩＩ]を
約−５〜＋１０℃にて、酸性アルコール(たとえばメタ
ノール中の塩化アセチル)で処理して、式:
【化６６】 のエステル−トリオール[ＸＬＩＶ]を形成する。
【００６３】エステル−トリオール[ＸＬＩＶ]を有機溶
媒(たとえば２,２−ジメトキシプロパン)中、約２０〜
３０℃にて触媒(たとえばp−トルエンスルホン酸)で処
理して環化に付し、Ｒ3とＲ4が共に合して、式[Ｉ]に記
載と同様に任意に置換されたジオキサニル環基を形成す
る環化され保護されたアルコール−エステル[ＸＩ]を形
成する。環置換基は後に、たとえば有機溶媒(たとえば
トルエン)中、触媒(たとえばp−トルエンスルホン酸)の
存在下、約２０〜３０℃にてアルデヒド(たとえば２−
クロロベンズアルデヒド)で処理して、他の置換に変換
してもよい。
【００６４】ＺがＮＨである本発明化合物[Ｉ]を得るに
は、以下の手順を行う。すなわち、化合物[ＸＩＩ]、
[ＸＸＩＩ]および[ＸＸＩＸ]などの酸化合物を塩化メチ
レン中、ＷＳＣおよびＨＯＢtなどのカップリング剤の
存在下、式:
【化６７】 (式中、ＢＯＣはt−ブトキシカルボニルである)の脱保
護されたアミノ酸[ＸＬＶ]と、酸化合物:アミノ酸[ＸＬ
Ｖ]のモル比が約１.２:１〜１:１となるように、約１２
〜９０時間にわたってカップリング反応させる。得られ
るアミドをベンゼン中約５０〜６５℃にて、約１〜４時
間のロウエッソン(Ｌawesson's)試薬による硫化反応に
付し(化合物[ＸＸＩＩ]を用いるときは、ジョーンズ酸
化およびエステル化を先行)、式：
【化６８】 のチオアミド［ＸＬＶＩ]を形成する。
【００６５】チオアミド[ＸＬＶＩ]を不活性溶媒(たと
えばアセトニトリル、塩化メチレンまたはＴＨＦ)中、
アミン塩基(たとえばトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミン)の存在下、四塩化炭素と共に、ト
リフェニルホスフィンにより、チオアミド[ＸＬＶＩ]:
トリフェニルホスフィンのモル比が約０.８:１〜１:１
となる条件で環化反応に付して、式:
【化６９】 のイミダゾリン[ＸＬＶＩＩ]を形成する。次いで、イミ
ダゾリン[ＸＬＶＩＩ]を常法により脱保護に付してＰro
を脱離し、式：
【化７０】 の酸化合物［ＸＬＶＩＩＩ]を形成する。
【００６６】次に酸化合物[ＸＬＶＩＩＩ]を不活性雰囲
気(たとえばアルゴン)下、アミン塩基(たとえばピリジ
ンまたはトリエチルアミン)およびカップリング剤(たと
えばＷＳＣ、ＨＯＢＴおよびクロロホルム)の存在下、
式:
【化７１】 のアミン[ＸＬＩＸ]と、[ＸＬＶＩＩＩ]:[ＸＬＩＸ]の
モル比が約０.８:１〜１.２:１となるようにカップリン
グ反応させて、式:
【化７２】 のアミド[Ｌ]を形成する。
【００６７】次いでアミド[Ｌ]不活性溶媒(たとえば塩
化メチレン)中、脱離保護剤(たとえばトリフルオロ酢
酸)で処理して、ＢＯＣ基を脱離し、かつ式:
【化７３】 のイミダゾリン[ＬＩ]を形成する。
【００６８】イミダゾリン[ＬＩ]を不活性溶媒(たとえ
ばクロロホルム)中、酸化剤(たとえば二酸化マンガン)
で処理して、式[Ｉ]のイミダゾール化合物を形成する。
【００６９】Ｘが−Ｏ−(ＣＨ2)n−である本発明化合物
[Ｉ]は、以下の手順に従って製造することができる。
式:
【化７４】 のブロモフェノール[ＬＩＩ]をブロモメチルメチルエー
テルで処理して、式:
【化７５】 の化合物[ＬＩＩＩ]を形成する。化合物[ＬＩＩＩ]を、
n−ブチルリチウム／ＴＨＦを用いる金属−ハロゲン交
換で金属化に付し、次いで前記化合物[ＶＩ]＋[ＶＩＩ
Ｉ]→[ＩＸ]の場合に記載したラクトール[ＶＩ]と縮合
させて、式：
【化７６】 のメトキシジオール［ＬＩＶ]を形成する。
【００７０】次いで縮合化合物[ＬＩＶ]を酢酸中の触媒
(たとえばパラジウム／活性炭)の存在下、水素で処理す
る水添分解に付し、式:
【化７７】 のアルコール[ＬＶ]を形成する。アルコール[ＬＶ]を、
たとえばメタノールおよび塩酸の溶液で処理する脱保護
に付し、式:
【化７８】 のジオール[ＬＶＩ]を形成する。
【００７１】次いでジオール[ＬＶＩ]をテトラヒドロフ
ランの溶液にて、モル当量の水素化ナトリウムまたは１
〜４当量の炭酸塩塩基(たとえば炭酸カリウム)で処理し
て脱保護する。得られるフェノキシド溶液を不活性有機
溶媒(たとえばＴＨＦ、ＤＭＦまたはジメトキシエタン)
中、式: ＬＶＩＩ ハロ−(ＣＨ2)n−ＣＯ2アルキル のハロアルカン酸エステル[ＬＶＩＩ]で、フェノキシ
ド:ハロエステル[ＬＶＩＩ]のモル比が約１:２〜３:１
となるようにアルキル化して、式:
【化７９】 のアルコール−エステル[ＬＶＩＩＩ]を形成する。
【００７２】アルコール−エステル[ＬＶＩＩＩ]を有機
溶媒(たとえばアセトン)中、約−１０〜＋１０℃にてジ
ョーンズ試薬で処理して、式:
【化８０】 の酸−エステル[ＬＩＸ]を形成する。酸−エステル[Ｌ
ＩＸ]を前記化合物[ＸＩＩ]の場合に記載したのと同様
に処理して、Ｘが−Ｏ−(ＣＨ2)n−である本発明化合物
[Ｉ]を形成する。
【００７３】Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物
[Ｉ]は、以下の手順に従って製造することができる。す
なわち、保護されたアルコール[ＸＸ]を不活性雰囲気
(たとえばアルゴン)下、−７８℃にてリチウム・ジイソ
プロピルアミドで処理する。得られる混合物を約−７８
〜＋２５℃にて、ジフェニルジセレニドで処理して、対
応する式:
【化８１】 のセレニド[ＬＸ]を形成する。
【００７４】不活性有機溶媒(たとえば酢酸エチルおよ
び／またはメタノール)中のセレニド[ＬＸ]を酸化剤(た
とえば水性過酸化水素)で処理して、式:
【化８２】 のシンナメート[ＬＸＩ]を形成する。シンナメート[Ｌ
ＸＩ]から、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、保護基を脱
離して(Ｐroがシリル保護基のときはテトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオライドを使用)、式:
【化８３】 のアルコール[ＬＸＩＩ]を形成し、次いで該アルコール
[ＬＸＩＩ]を用い、前記アルコール−エステル[ＸＩ]の
処理の場合に記載した方法で、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る本発明化合物[Ｉ]を形成する。
【００７５】Ｘが単結合である本発明化合物は、出発物
質として保護されたブロモフェニルメタノールを用い、
以下の手順で製造することができる。先ず、上記出発物
質を前記化合物[ＶＩＩＩ]および[ＩＸ]の場合に記載し
たと同様に、グリニヤール試薬に変換し、次いでラクト
ール[ＶＩ]と縮合させる。得られるモノ保護されたトリ
オール(化合物[ＩＸ]の−(ＣＨ2)n+1−の代わりに−Ｃ
Ｈ2−を有する)をたとえば、４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下、無水酢酸およびピリジンの溶液で処理して
保護し、式:
【化８４】 の保護されたアルコール−ジアセテート[ＬＸＩＩＩ]を
形成する。
【００７６】次いで保護されたアルコール[ＬＸＩＩＩ]
を通常の方法で脱保護し、得られるアルコールを前記の
方法でジョーンズ酸化に付して、粗酸化合物を形成す
る。粗酸化合物をＴＨＦなどの不活性有機溶媒中、水性
水酸化物と反応させて脱アセチル化し、次いでたとえば
ジアゾアルカン(たとえばジアゾメタン)または酸性アル
コールで処理してエステル化を行い、式：
【化８５】 のジオール−エステル［ＬＸＩＶ]を形成する。
【００７７】次いでジオール−エステル[ＬＸＩＶ]を前
記ジオール[ＬＩＶ]の場合に記載した水添分解に付し
て、式:
【化８６】 のアルコール−エステル[ＬＸＶ]を得、これを前記アル
コール−エステル[ＸＩ]の場合の記載と同様に処理し
て、Ｘが単結合である本発明化合物[Ｉ]を形成する。
【００７８】Ｘが分枝状アルキレンまたは−Ｏ−分枝状
アルキレンである本発明化合物[Ｉ]は、フェニルブロミ
ド[ＶＩＩ]の分枝状アルキル類縁体を用い、Ｘが−(Ｃ
Ｈ2)n−または−Ｏ−(ＣＨ2)n−である本発明化合物
[Ｉ]の場合の手順に従って製造することができる。
【００７９】Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−(ＣＨ2)2−で
ある本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順に従って製造する
ことができる。
【００８０】Ｗが好ましくはシス形状の−ＣＨ＝ＣＨ−
である本発明化合物[Ｉ]は、前記ラクトール[ＶＩ]の場
合に記載した方法により製造しうる、式:
【化８７】 のラクトール[ＬＸＶＩ]を出発物質とし、以下の手順で
製造される。すなわち、ラクトール[ＬＸＶＩ]を約０〜
５℃にて、有機溶媒(たとえばＴＨＦ)中のカルボキシア
ルキルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび有機溶
媒(たとえばトルエン)中のカリウム−t−アミレートの
懸濁液で処理した後、エステル化反応を行って、式:
【化８８】 のオレフィンアルコール−エステル[ＬＸＶＩＩ]を形成
する。アルコール−エステル[ＬＸＶＩＩ]を前記化合物
[ＸＩ]の場合に記載したのと同様に処理して、Ｗが−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である本発明化合物[Ｉ]を形成しうる。
【００８１】Ｗが−(ＣＨ2)2−である本発明化合物[Ｉ]
は、対応するＷが−ＣＨ＝ＣＨ−である酸化合物から、
たとえば不活性有機溶媒(たとえば酢酸エチルまたは酢
酸)中水素添加触媒(たとえばパラジウム／炭素)を用い
ることにより製造することができる。
【００８２】Ｙが−ＣＯ2アルカリ金属である本発明化
合物[Ｉ]は、対応するエステルから、水酸化リチウムま
たは水酸化カリウムなどの塩基で処理することにより製
造することができる。また対応する酸化合物(Ｙが−Ｃ
Ｏ2Ｈ)は、前記アルカリ金属塩を酸(たとえば希塩酸ま
たはシュウ酸)で中和することにより製造される。
【００８３】Ｙが−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5である本発明化合
物[Ｉ]は、関連酸化合物(Ｙが−ＣＯ2Ｈ)を不活性雰囲
気(たとえばアルゴン)下、カップリング剤(たとえばカ
ルボニルジイミダゾールまたはＷＳＣ)およびアミン(た
とえばＤＭＡＰ)の存在下、式:
【化８９】 のスルホンアミド[ＬＸＶＩＩＩ]で処理することによっ
て製造される。
【００８４】Ｙが−ＣＯＮＨＲ6、Ｒ6が水素以外である
本発明化合物[Ｉ]は、対応する酸化合物から、ＤＭＦ、
ＨＯＢt、有機塩基(たとえばトリエチルアミン)および
式: ＬＸＩＸ ＨＮＨＲ6 のアミン[ＬＸＩＸ]の存在下、ＷＳＣで処理することに
より製造することができる。化合物[Ｉ]のＲ6が水素で
あるとき、アミン[ＬＸＩＸ]の代わりに塩化アンモニウ
ムを用いる。
【００８５】本発明化合物は、トロンボキサンレセプタ
拮抗剤であって、それ自体トロンボキサンレセプタ中介
作用の抑制剤として有用である。語句「トロンボキサン
レセプタ拮抗剤」としては、いわゆるトロンボキサンＡ2
レセプタ拮抗剤、トロンボキサンＡ2拮抗剤、トロンボ
キサンＡ2／プロスタグランジンエンドパーオキシド拮
抗剤、ＴＰ−レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗
剤と称せられる化合物が含まれる。
【００８６】また本発明化合物は、トロンボキサンシン
セターゼ抑制剤でもあり、トロンボキサン生成の抑制剤
として有用である。
【００８７】本発明化合物は血小板機能の抑制剤とし
て、すなわち、血栓性脈管閉塞障害(完全もしくは部分
的のいずれも含む)、たとえば、冠動脈、脳動脈、眼動
脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈または血管
もしくは器官移植のそれらを含む動脈血栓症、不整狭心
症、一過性虚血発作、または間欠性跛行の予防および治
療に有用である。本発明化合物は、診断または治療処置
(たとえば終動脈切除または血管造影)中に生じる血管損
傷に伴う血栓症の予防に使用しうる。本発明化合物は、
血小板活性化を含む血小板消費および／または活性化を
特徴とする障害、体外循環、Ｘ線撮影造影剤の使用中の
血小板機能不全および／または喪失、血栓性血小板減少
紫斑病、播種性血管内血液凝固、電撃性紫斑病、溶血性
輸血反応、または溶血性尿毒症候群、全身性狼瘡、シク
ロスポリン誘発腎毒性、肺高血圧症、透析による副作
用、または腹部大動脈瘤修復障害の治療または予防に使
用しうる。本発明化合物は、肺塞栓症、深静脈血栓症、
肝静脈血栓症および腎静脈血栓症を含む静脈血栓症また
は塞栓症の治療に使用しうる。
【００８８】本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮
の抑制剤として有用である。従って、本発明化合物は、
不整狭心症、慢性持続狭心症および変種を伴う血管収
縮、またはプリンツメタル(Ｐrinzmetal)狭心症、レイ
ノー症候群、片頭痛、冠、脳、眼、肝、腸間膜、腎、末
梢動脈もしくは静脈移植の血管痙攣、手術または外傷を
伴うといった血管障害の予防に使用することができる。
さらに本発明化合物によって治療しうる血管収縮障害の
他の具体例は、妊娠の高血圧症、肝腎症候群、および肺
高血圧症である。
【００８９】本発明化合物は気管支収縮、すなわち、気
道感応過敏症、アレルギー性気管支痙攣、喘息、および
環境性、感染性、有害性または機械的刺激に対する気管
支収縮反応の抑制剤として有用である。
【００９０】本発明化合物は、それ単独または血流の回
復を意図する他の薬剤と組み合わせ、心筋、皮膚、脳、
腸または腎を含む各種組織への虚血損傷および再潅流損
傷の抑制剤として有用である。たとえば、本発明化合物
は虚血後の心筋機能の改善や心筋梗塞大きさの減少に使
用しうる。診断または治療処置中の血流減によって起こ
る虚血は、本発明化合物の治療効果を得るものであり、
たとえば本発明化合物は、バイパス手術後に見られる心
筋気絶を緩和する。さらに、本発明化合物は発作によっ
て起こる組織損傷の緩和に使用しうる。
【００９１】本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症、腫
瘍移転および晩期運動異常を含む他の症状の予防または
治療に使用しうる。また本発明化合物は、利尿薬誘発利
尿の促進にも使用しうる。
【００９２】加えて、本発明のトロンボキサンレセプタ
拮抗剤は、心筋梗塞の６時間以内に、t−ＰＡ、ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、また
はアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ
賦活剤錯体(ＡＰＳＡＣ)などの血栓溶解剤と共に使用す
ることができる。このような場合、血栓溶解剤をたとえ
ば「Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference」に記載の量で用
いて、虚血後の心筋損傷を緩和することができる。
【００９３】本発明化合物は、上述した各種疾病にかか
ることが知られている種々の哺乳動物(たとえばヒト、
ネコ、イヌ等)に対し、約０.１〜１００mg／kg、好まし
くは約０.２〜５０mg／kg、より好ましくは約０.５〜２
５mg／kg(または約１〜２５００mg、好ましくは約５〜
２０００mg)の用量範囲内の有効量で、１日１回または
２〜４回の分割用量の生活規則を行って、経口または非
経口投与することができる。
【００９４】活性物質は、本発明化合物[Ｉ]の１種また
は２種以上の混合物を単位用量当たり約５〜５００mg含
有する錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の剤形で、
あるいは創傷治癒用局所剤形(本発明化合物[Ｉ]０.０１
〜５重量％、１日当たり１〜５回治療)で使用すること
ができる。本発明化合物[Ｉ]は、生理学的に許容しうる
ビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
剤、フレーバー等と共に、あるいは許容医薬実務で要求
されるプラスチベース(Ｐlastibase)(ポリエチレンでゲ
ル化した鉱油)などの局所担体と共に通常の方法で配合
してもよい。また上述の如く、本発明化合物において、
その一定種は他の種の中間体としての役目をも演じる。
【００９５】さらに本発明化合物は、末梢血管疾患の治
療のため局所投与することもでき、この場合クリームま
たは軟膏として配合すればよい。
【００９６】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がない限り、すべての温度単
位は℃である。
【００９７】実施例１ (−)−シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブ
チル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]シクロペ
ンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[Ｃ]フラン−１,
３(３aＨ)−ジオン トランス−シクロペンタン−１,２−ジカルボン酸をブ
ンゼンバーナーで加熱し、水を留去する。雰囲気を低減
圧に転換し、上記Ａ無水物固体を留去する。集めた固体
を２００mlのベンゼンとコンバインし、不溶の標記Ａ無
水物を濾別する。この固体をポンプ減圧下で乾燥して、
８.６０g(８１％)の無水物Ａを得る。 無水物Ａの13Ｃ−ＮＭＲ(Ｌ５１４−４０−２０、６７.
５ＭＨz、ＣＤＣl3),δ:１７４.５、４５.６、３１.
６、２５.２
【００９８】Ｂ.ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
[Ｃ]フラン−１−オン １００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ａ無水物
(１０.１g、７２.１ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン
下０℃にて、ホウ水素化ナトリウム(４.１１g、１０８
ミリモル)を加える。混合物を０℃で７時間撹拌し、１
５０mlの氷水混合物に注ぐ。混合物に６Ｎ塩酸を加えて
中和し、次いで減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去
する。残渣に１Ｎ塩酸を加えてpＨ１に酸性化し、エー
テル(１５０ml×３)およびジクロロメタン(１５０ml×
２)で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を４０
０mlのエーテルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
(６０ml×１)および塩水(１００ml×１)で洗う。エーテ
ル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮し
て５.６３g(６２％)の標記Ｂラクトンを得る。 ラクトンＢの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl3),
δ:１８１.１、７３.５、４４.４、３８.８、３３.６、
３０.６、２５.４
【００９９】Ｃ.ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
[Ｃ]フラン−１−オール 上記Ｂラクトン(５.６２g、４４.６ミリモル)の撹拌混
合物にアルゴン下−７８℃にて、１.５Ｍ水素化ジイソ
ブチルアルミニウム／トルエン溶液(５９.５ml、８９.
２ミリモル)を滴下する。滴下速度を監視して、ポット
温度が−７０℃を越えないようにする。滴下に約２０分
を要した。混合物を−７８℃で５時間撹拌し、１００ml
のアセトンでゆっくりと反応を抑える。次いでこの混合
物に、シリカゲル／水(１０:９)の混合物７０gを非常に
注意して加える。得られる混合物を２００mlのアセトン
で希釈し、冷却浴を取除く。混合物を３０分間撹拌し、
固体を濾別する。固体をアセトン(５０ml×４)でリンス
する。濾液を減圧濃縮し、２４０gのメルク(Ｍerck)シ
リカゲル６０にて、溶離剤として４％メタノール／ジク
ロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付して、３.
９５g(６９％)の標記Ｃラクトールを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.３４(ピロ硫酸セリウム） ラクトールＣの１３Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１０４.７、７３.７、５１.３、４２.３、３３.
９、３０.９、２６.５
【０１００】Ｄ.シス−α−[２−[３−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]
フェニル]]１,２−シクロペンタンジメタノール ５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中のマグネシウム粉
(４.５０g、１８５ミリモル)および１つのヨウ素結晶の
撹拌混合物にアルゴン下４０℃にて、２０mlの乾燥テト
ラヒドロフラン中の１−ブロモ−２−[３−[[ジメチル
(１,１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピ
ル]ベンゼン(１６.５g、４６.３ミリモル)の溶液の１０
％を加える。ヨウ素の色が発し、上記ブロミド／テトラ
ヒドロフラン溶液の残りの９０％を２５分にわたって加
える。混合物を４０℃で１時間撹拌し、０℃に冷却す
る。一方、４０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ｃ
ラクトール(３.９５g、３０.９ミリモル)の撹拌混合物
にアルゴン下０℃にて、エチルマグネシウムブロミドの
テトラヒドロフラン２Ｍ溶液(１３.９ml、２７.８ミリ
モル)を１０分にわたって滴下する。この混合物をアル
ゴン下０℃で２０分間撹拌し、このとき、上記グリニヤ
ール溶液(０℃)を２０分にわたって加える。反応混合物
を室温で２１時間撹拌し、０℃にて飽和塩化アンモニウ
ム溶液１０mlでゆっくりと反応を抑える。混合物を減圧
濃縮して、テトラヒドロフランを除去する。残渣を３０
０mlの飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチル(３０ml
×４)間に分配する。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、減圧濃縮する。この物質を２４０gのメ
ルクシリカゲル６０にて、溶離剤として２％メタノール
／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し
て、１２g(９６％)の標記Ｄジオールを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４６(ピロ硫酸セリウム) ジオールＤの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl3),
δ:１４１.３、１３９.６、１２９.３、１２７.３、１
２６.８、１２６.３、６３.７、６２.４、４９.２、４
３.５、３４.６、３４.１、２９.０、２８.６、２５.
１、２３.５、２０.３、１８.５、−３.４
【０１０１】Ｅ.シス−２−[[２−[３−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]
フェニル]メチル]シクロペンタンメタノール １２０mlの酢酸中の上記Ｄジオール(１２g、２９.６ミ
リモル)の撹拌混合物にアルゴン下、２０％水酸化パラ
ジウム／炭素(２.４g、上記Ｄジオールの重量に対し２
０％)を加える。数回の真空−充満サイクルで雰囲気を
水素に転換する。混合物を室温で１８時間撹拌し、４m
Ｍポリカーボネートフィルムで触媒を濾別する。触媒を
酢酸(１５０ml×３)でリンスする。濾液を減圧濃縮し、
２００gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤として１
％メタノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフ
ィーに付して、８.８５g(７７％)の標記Ｅアルコールを
得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.６４(ピロ硫酸セリウム) アルコールＥの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣ
l3),δ:１４０.２、１３９.６、１２９.５、１２９.
１、１２５.８、１２５.６、６３.５、６２.５、４５.
１、４２.３、３４.２、３１.９、３０.５、２９.０、
２７.７、２５.２、２２.７、２０.４、１８.６、−３.
４
【０１０２】Ｆ.シス−２−[[２−(ヒドロキシメチル)
シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル ピリジン(５.５１ml、６８.３ミリモル)中の上記Ｅアル
コール(８.８５g、２２.８ミリモル)の撹拌混合物にア
ルゴン下０℃にて、無水酢酸(３.２２ml、３４.１ミリ
モル)を加える。混合物を室温で１７時間撹拌し、４０
０mlの酢酸エチルで希釈する。得られる溶液を１Ｎ塩酸
(１００ml×３)および飽和重炭酸ナトリウム(１００ml
×３)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、減圧濃縮する。このアセテートの２００mlのアセ
トン中の撹拌混合物に０℃にて、オレンジ／赤色が持続
するまで、硫酸マンガンで処理したジョーンズ試薬(ジ
ョーンズ試薬１ml当り硫酸マンガン１mg)を加える。混
合物を室温で２時間撹拌し、イソプロピルアルコールで
反応を抑える。混合物を減圧濃縮し、２００mlの３Ｍメ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液と酢酸エチル(３００ml×３)
間に分配する。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、減圧濃縮する。この粗酸化合物を２
００mlのメタノールに溶解し、塩化アセチル(３ml)で処
理する。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮す
る。残渣を４００mlの酢酸エチルで希釈し、１５０mlの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗う。有機層を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。１８０
gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤としてヘキサン
／エーテル(１:１)を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製を行って、４.４１g(７０％)の標記Ｆエステ
ルを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、エーテル／ヘキサン＝１:１),Ｒf
＝０.５４(ピロ硫酸セリウム) エステルＦの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl3),
δ:１７３.５、１３９.６、１３８.３、１２９.７、１
２８.７、１２６.１、１２５.９、６３.２、５１.６、
４５.０、４２.１、３５.２、３１.６、３０.２、２７.
５、２７.４、２２.５
【０１０３】Ｇ.シス−２−[[２−(カルボキシメチル)
シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル ７０mlのアセトン中の上記Ｆエステル(２.１０g、７.６
６ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下０℃にて、オレ
ンジ／赤色が持続するまで、硫酸マンガン処理ジョーン
ズ試薬(６ml)を加える。混合物を０℃で１５分間および
室温で１時間撹拌する。混合物にイソプロピルアルコー
ルを加えて反応を抑え、１００mlの３Ｍメタ亜硫酸ナト
リウム溶液と酢酸エチル(１２０ml×４)間に分配する。
酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、減圧濃縮する。この物質を６０gのメルクシリカゲ
ル６０にて、溶離剤として２％メタノール／ジクロロメ
タンと０.２５％酢酸を用いるクロマトグラフィーに付
して、１.３７g(６２％)の標記Ｇ酸化合物を得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタン
＋０.２５％酢酸),Ｒf＝０.４８(ピロ硫酸セリウム) 酸化合物Ｇの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl3),
δ:１８１.２、１７３.4、138.９、１３８.４、１３０.
０、１２８.８、１２６.４、１２６.３、５１.６、４
７.８、４４.４、３５.２、３３.２、３０.４、２７.
９、２７.５、２３.２
【０１０４】Ｈ.Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−２
−アミノアセタミド・モノ塩酸塩 １０mlのテトラヒドロフラン中の１.１４g(６.５ミリモ
ル)のt−ブチルオキシカルボニルグリシンの撹拌溶液に
０℃にて、１.０５g(６.５ミリモル)のカルボニルジイ
ミダゾールを加える。氷浴を取除き、反応混合物を９０
分にわたって室温まで加温せしめる。この混合物に、
１.１８g(６.１４ミリモル)の４−シクロヘキシルブチ
ルアミン・塩酸塩、次いで１.０mlのトリエチルアミン
(７.２ミリモル)を加える。発熱が起り、これに伴なっ
てどろっとした沈澱物が形成する。さらに５.０mlのテ
トラヒドロフランを加え、反応混合物を室温で１８.５
時間撹拌する。反応混合物を３０mlの水で希釈し、１Ｎ
塩酸でpＨ４に酸性化し、３０ml部の酢酸エチルで２回
抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を３０mlの
０.１Ｎ水酸化ナトリウムで洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、減圧濃縮して、１.９７gの粗アミドを
得る。このアミドを有するフラスコに、２０mlの予め冷
却(０℃)したトリフルオロ酢酸を加える。０℃で３０分
間撹拌後、反応混合物を０℃で減圧濃縮する。残渣を再
度、２５mlのトルエンより濃縮する。残渣を２５mlのメ
タノールに溶解し、約１mlの濃塩酸で処理する。これを
減圧濃縮し、メタノールに再溶解し、再濃縮して、粘稠
油状物を得る。これを５０mlのエーテル中でトリチュレ
ートして、１.３８gの標記Ｈ化合物(全８４％)を得る。
【０１０５】Ｉ.(シス,Ｓ)−２−[[２−[[[２−[(４−
シクロヘキシルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチ
ル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]シクロペン
チル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル(異
性体Ａ)および Ｊ.(シス,Ｓ)−２−[[２−[[[２−[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキ
ソエチル]アミノ]カルボニル]シクロペンチル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸メチルエステル(異性体Ｂ) 20mlのジメチルホルムアミド中の上記Ｇ酸化合物(８０
０mg、１.９９ミリモル)、上記Ｈアミン(５５４mg、１.
９９ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル・モノ水和物(２９８mg、１.９９ミリモル)の撹拌混
合物にアルゴン下、トリエチルアミン(０.８３ml、５.
９６ミリモル)および１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)エチルカルボジイミド塩酸塩(３８１mg、１.９９ミ
リモル)を連続的に加える。混合物を室温で１６時間撹
拌し、減圧濃縮する。残渣を３５０mlの酢酸エチルと、
０.２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(４０ml×３)、１Ｎ塩酸
(４０ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(４０ml×１)
および塩水(１００ml×１)間に分配する。酢酸エチル層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。
この物質を６０gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤
として２％メタノール／ジクロロメタンを用いるクロマ
トグラフィーに付して、２４０mgの標記Ｉシス異性体並
びに標記ＩおよびＪシス異性体混合物を得る。この混合
物を６０gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤として
２％メタノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラ
フィーに付して、１２０mgの標記Ｉシス異性体並びに４
１０mgの標記ＩおよびＪシス異性体混合物を得る。この
混合物を再び４０gのメルクシリカゲル６０にて、溶離
剤として２％メタノール／ジクロロメタンを用いるクロ
マトグラフィーに付して、３６０mg(２９％)の標記Ｊシ
ス異性体を得る。標記Ｉシス異性体の最終収率は３６０
mg(２９％)である。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４６(異性体Ｉ),０.４４(異性体Ｊ)(ピロ
硫酸セリウム) 異性体Ｊの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl3),δ:
１７５.８、１７３.５、１７０.８、１３８.９、１３
８.３、１２９.８、１２８.７、１２６.３、６２.９、
５３.８、５１.６、４８.９、４４.５、３９.５、３７.
４、３６.９、３５.１、３３.２、３０.８、２９.７、
２８.３、２７.４、２６.６、２６.３、２４.１、２３.
６
【０１０６】Ｋ.シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸メチルエステル(異性体Ａ) 4mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｉアルコール(３６０
mg、０.５７ミリモル)の撹拌混合物に、トリエチルアミ
ン(０.１６ml、１.１５ミリモル)および塩化メシル(０.
０５３ml、０.６９ミリモル)を連続的に加える。混合物
を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮する。１０mlのアセト
ン中の上記粗メシレートに、炭酸カリウム(０.７９g、
５.７０ミリモル)を加える。混合物を５時間還流し、室
温まで冷却する。固体を濾別し、アセトン(４０ml×３)
でリンスする。濾液を減圧濃縮し、４０gのメルクシリ
カゲル６０にて、溶離剤として２％メタノール／ジクロ
ロメタンを用いるクロマトグラフィーに付して３３０mg
(９４％)の標記Ｋオキサゾリンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４４(ピロ硫酸セリウム) オキサゾリンＫの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１７３.１、１７２.１、１７１.７、１３８.８、
１３８.３、１２９.７、１２８.７、１２６.３、６９.
９、６８.４、５１.６、４３.９、４２.１、３９.１、
３７.４、３６.９、３５.１、３３.３、３３.１、３０.
７、２９.７、２８.５、２７.６、２６.６、２６.３、
２４.０、２３.２
【０１０７】Ｌ.シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル(異性体Ａ) １.５mlの酢酸エチル中の臭化第２銅(２５４mg、１.１
４ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下、１,８−ジアザ
ビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.３４ml、
２.２８ミリモル)を加える。混合物を室温で３０分間撹
拌し、このとき、１.５mlのトリクロロメタン中の上記
Ｋオキサゾリン(３３０mg、０.５４ミリモル)の溶液を
加える。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、別途臭化
第２銅(２５０mg、１.１４ミリモル)および１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.１７ml、
１.１４ミリモル)を加える。混合物を７時間撹拌し、こ
のとき、臭化第２銅(１３０mg、０.５７ミリモル)およ
び１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エ
ン(０.０９ml、０.５７ミリモル)を加える。混合物を１
８時間撹拌し、再度臭化第２銅(１３０mg、０.５７ミリ
モル)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク
−７−エン(０.１５ml、１.００ミリモル)を加える。混
合物を室温で２４時間撹拌し、これを７０mlの酢酸エチ
ルと５０mlの濃水酸化アンモニウム溶液／飽和塩化アン
モニウム溶液(１:１)の混合物に注ぐ。得られる混合物
を酢酸エチル(６０ml×３)で抽出する。酢酸エチル抽出
物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮す
る。この物質を４０gのメルクシリカゲル６０にて、溶
離剤としてエーテル／ヘキサン(３:２)を用いるクロマ
トグラフィーに付して、２３０mg(７０％)の標記Ｌオキ
サゾールを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、エーテル),Ｒf＝０.７０(ピロ硫酸
セリウム) オキサゾールＬの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１７３.２、１６６.４、１６０.７、１４０.３、
１３８.６、１３８.２、１３６.０、１２９.７、１２
８.７、１２６.３、１２６.２、５１.６、４５.１、４
２.２、３９.１、３７.５、３７.１、３５.０、３３.
３、３０.５、３０.０、２９.１、２７.５、２６.７、
２６.４、２４.２、２３.１
【０１０８】Ｍ.シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル］−２−オキサゾリ
ル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸(異性
体Ａ) ８mlの新たに蒸留したテトラヒドロフランおよび２mlの
水中の上記Ｌオキサゾール(２２０mg、０.３８ミリモ
ル)の撹拌混合物に、水酸化リチウム・モノ水和物(４
５.６mg、１.０８ミリモル)を加える。混合物を室温で
５時間撹拌し、冷凍機で一夜保存する。混合物を室温で
３時間撹拌し、１Ｎ塩酸を加えてpＨ２に酸性化する。
次いで混合物を１０mlの水で希釈し、塩化ナトリウムで
飽和にし、酢酸エチル(２５ml×４)で抽出する。酢酸エ
チル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧
濃縮する。これを２０mlのヘキサン／酢酸エチル(４:
１)中、−５℃で結晶化して、１８０mg(８４％)の実施
例１化合物を固体で得る。融点１０４〜１０６℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、エーテル),Ｒf＝０.１５(ピロ硫酸
セリウム) 実施例１化合物の13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１７６.８、１６６.６、１６１.０、１４０.９、
１３８.６、１３８.２、１３５.７、１２９.７、１２
８.８、１２６.３、１２６.２、４５.１、４２.２、３
９.２、３７.５、３７.０、３５.０、３３.３、３０.
５、２９.８、２９.１、２７.３、２６.６、２６.３、
２４.２、２３.２
【０１０９】実施例２ (＋)−シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブ
チル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]シクロペ
ンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.(＋)−シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル ４mlの乾燥ジクロロメタン中の実施例１／Ｊ異性体(３
５０mg、０.５７ミリモル)の撹拌混合物に、トリエチル
アミン(０.１６ml、１.１５ミリモル)および塩化メシル
(０.０５３ml、０.６９ミリモル)を連続的に加える。混
合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮する。１０mlのア
セトン中のこの粗メシレートに、炭酸カリウム(０.７９
g、５.７０ミリモル)を加える。混合物を５時間還流
し、室温まで冷却する。固体を濾別し、アセトン(３０m
l×３)でリンスする。濾液を減圧濃縮し、３４gのメル
クシリカゲル６０にて、溶離剤として２％メタノール／
ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し、３
４０mg(９７％)の標記Ａオキサゾリンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４４(ピロ硫酸セリウム) オキサゾリンＡの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１７３.１、１７２.１、１７１.７、１３８.７、
１３８.３、１２９.９、１２８.８、１２６.４、１２
６.２、７０.０、６８.４、５１.５、４４.１、４２.
３、３９.１、３７.４、３６.９、３５.１、３３.２、
３３.１、３０.３、２９.８、２８.２、２７.４、２６.
６、２６.３、２４.０、２３.１
【０１１０】Ｂ.シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル(異性体Ｂ) １.５mlの酢酸エチル中の臭化第２銅(２５４mg、１.１
４ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下、１,８−ジアザ
ビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.３４ml、
２.２８ミリモル)を加える。混合物を室温で３０分間撹
拌し、このとき、１.５mlのトリクロロメタン中の上記
Ａオキサゾリン(３３０mg、０.５４ミリモル)の溶液を
加える。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、別途臭化
第２銅(１３０mg、０.５７ミリモル)および１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.１７ml、
１.１４ミリモル)を加える。混合物を８時間撹拌し、こ
のとき、臭化第２銅(２５４mg、１.１４ミリモル)およ
び１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エ
ン(０.１７ml、１.１４ミリモル)を加える。混合物を１
８時間撹拌し、これを７０mlの酢酸エチルと５０mlの濃
水酸化アンモニウム溶液／飽和塩化アンモニウム溶液
(１:１)の混合物に注ぐ。得られる混合物を酢酸エチル
(６０ml×３)で抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。これを３
５gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤としてエーテ
ル／ヘキサン(３:２)を用いるクロマトグラフィーに付
し、２４０mg(７３％)の標記Ｂオキサゾールを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、エーテル),Ｒf＝０.７０(ピロ硫酸
セリウム) オキサゾールＢの13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１７３.２、１６０.７、１４０.３、１３８.６、
１２９.７、１２８.７、１２６.３、１２６.２、５１.
６、４５.１、４２.２、３９.１、３７.５、３７.１、
３５.０、３３.３、３０.５、３０.０、２９.１、２７.
５、２６.７、２６.４、２４.２
【０１１１】Ｃ.(＋)−シス−２−[[２−[４−[[(４−
シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキ
サゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸 ８mlの新蒸留テトラヒドロフランおよび２mlの水中の上
記ＢオキサゾールＢ(２３０mg、０.３８ミリモル)の撹
拌混合物に、水酸化リチウム・モノ水和物(４７.７mg、
１.１４ミリモル)を加える。混合物を室温で５時間撹拌
し、冷凍機で一夜保存する。混合物を室温で３時間撹拌
し、１Ｎ塩酸を加えてpＨ２に酸性化する。次いで混合
物を１０mlの水で希釈し、塩化ナトリウムで飽和にし、
酢酸エチル(２５ml×４)で抽出する。酢酸エチル抽出物
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。
この物質を−５℃にて２０mlのヘキサン／酢酸エチル
(４:１)に結晶化して、１５０mg(６７％)の実施例２化
合物を固体で得る。融点１０４〜１０６℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、エーテル),Ｒf＝０.１５(ピロ硫酸
セリウム) 実施例２化合物の13Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl
3),δ:１７６.８、１６６.６、１６１.１、１４１.０、
１３８.６、１３８.２、１３５.７、１２９.７、１２
８.８、１２６.４、１２６.３、４５.２、４２.２、３
９.２、３７.５、３７.１、３５.０、３３.３、３０.
５、２９.８、２９.１、２７.４、２６.７、２６.３、
２４.２、２３.２
【０１１２】実施例３ (−)−トランス−２−[[２−[４−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノカルボニル]−２−オキサゾリ
ル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸の製
造:− Ａ.トランス−シクロペンタン−１,２−ジカルボン酸ジ
メチルエステル 無水メタノール(３０ml)中のトランス−シクロペンタン
ジカルボン酸(５g、３１.６５ミリモル)の撹拌溶液に０
〜５℃にて、塩化アセチル(３ml)を滴下する。均質溶液
を室温までゆっくり加温せしめ、トータル６時間撹拌す
る。混合物を減圧濃縮し、残留油状物を酢酸エチル(１
５０ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水
で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧乾固して、標
記Ａジエステル(５.３５g、９７％)を無色油状物で得
る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.８６(ピロ硫酸セリウム)
【０１１３】Ｂ.トランス−シクロペンタン−１,２−ジ
メタノール 乾燥テトラヒドロフラン(１５０ml)中の水素化リチウム
アルミニウム(２.２８g、６０ミリモル)の撹拌懸濁液に
０〜５℃にて、蒸留テトラヒドロフラン(２０ml)中の上
記Ａジエステル(５.３５g、２８.７６ミリモル)の溶液
を滴下する。滴下終了後、冷却浴を取除き、懸濁液を室
温で７時間撹拌する。次いで混合物を冷却し、飽和硫酸
ナトリウム溶液を注意深く加えて、過剰の水素化物を分
解する。全ての塩が白色粒状固体として沈澱するまで、
硫酸ナトリウム溶液の添加を続ける。混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、無水硫酸マグネシウムを加える。固体を硫
酸マグネシウムパッドで濾別する。パッドをさらに酢酸
エチルで洗い、濾液から溶媒を除去して、標記Ｂジメタ
ノール(３.５７g、９５％)を無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.２５(ピロ硫酸セリウム)
【０１１４】Ｃ.トランス−２−[[[(１,１−ジメチルエ
チル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]シクロペンタン
メタノール 乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(４９４m
g、２０.５７ミリモル、１.１当量)の撹拌懸濁液に０〜
５℃にて、蒸留テトラヒドロフラン(１０ml)中の上記Ｂ
ジメタノール(２.４３g、１８.７ミリモル)の溶液を滴
下する。冷却浴を取除き、混合物を室温で４０分間撹拌
する。０〜５℃に再冷却後、t−ブチルクロロジフェニ
ルシラン(５.６６g、２０.５７ミリモル)を加える。混
合物を１時間冷撹拌し、次いで水(５０ml)を加えて反応
を抑える。酢酸エチル(１００ml)を加え、各層を分離す
る。有機層を塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
溶媒を減圧除去する。残渣を１５０gのメルクシリカゲ
ルにて、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィーに付し、標記Ｃアルコール(４.７５
g、６９％)を無色油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.５６(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１１５】Ｄ.トランス−２−[[[(１,１−ジメチルエ
チル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]シクロペンタン
アルデヒド 上記Ｃアルコール(６.９６g、１９ミリモル)をジクロロ
メタン(３０ml)に溶解し、これを、ジクロロメタン(５
００ml)中のクロロクロム酸ピリジニウム(８.１９g、３
８ミリモル、２当量)、セライト(Ｃelite、登録商標)
(８.２g)および無水酢酸ナトリウム(４７.５ミリモル、
２.５当量)の撹拌混合物に滴下する。滴下終了の１時間
後に、ジエチルエーテル(５００ml)を加え、混合物をセ
ライトパッドで濾過する。パッドをさらにエーテルで洗
い、濾液の溶媒を減圧除去する。残った物質をシリカゲ
ルカラム(３００g、メルク)にて、５％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離して精製を行い、標記Ｄアルデヒドを得る
(４.９６g、７１％)。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.４６および０.５１(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１１６】Ｅ.トランス−２−[[[(１,１−ジメチルエ
チル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−α−[２−[３
−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプロピル)シリル]
オキシ]プロピル]フェニル]シクロペンタンメタノール 無水テトラヒドロフラン(１５ml)中のマグネシウム削り
屑(１.１９g、４８ミリモル、３.６当量)および触媒ヨ
ウ素の懸濁液を加熱還流する。２・３滴の[３−(２−ブ
ロモフェニル)]プロパノール・ジメチル−t−ヘキシル
シリルエーテルを加え、グリニヤール試薬の形成を開始
する。いったんグリニヤール試薬が形成する。ヨウ素の
色が消えれば、追加の臭化物(トータル５.５７g、１６.
９ミリモル、１.２５当量)を少量づつ加える。混合物を
６０分間加熱還流し、氷水浴で０℃に冷却し、次いでカ
ニューレで、−７８℃の上記Ｄアルデヒド(４.９６g、
１３.５５ミリモル)の溶液に加える。混合物を−７８℃
で６０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を
抑える。酢酸エチルおよび水を加え、各層を分離する。
水性層を酢酸エチルで再抽出する。コンバインした有機
層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラム(２６０g、メルク)にて、３〜５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付し、標記Ｅのジ保護されたトリオールを２つのアル
コール異性体で得(トータル５.２１g、６０％)、ＮＭＲ
で特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.５１および０.６３(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１１７】Ｆ.トランス−２−[[[(１,１−ジメチルエ
チル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−α−[２−[３
−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプロピル)シリル]
オキシ]プロピル]フェニル]シクロペンタンメタノール
・アセテートエステル 上記Ｅアルコール異性体(５.１９g、８.０７ミリモル)
をジクロロメタン(７０ml)およびピリジン(７ml)に溶解
する。無水酢酸(３.５ml)を加え、混合物を室温で１８
時間撹拌する。ＴＬＣによれば、反応は非常にゆっくり
進行しているのが認められ、そこでジメチルアミノピリ
ジン(１８３mg、１.５ミリモル)を加える。ジメチルア
ミノピリジンの添加から２時間で反応は終了すると思わ
れる。混合物をジエチルエーテル(４００ml)で希釈し、
溶液を水(１２５ml)、飽和硫酸第２銅溶液(１００ml×
３)および水(１２５ml)で洗う。溶液を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去する。トルエンを
加え、減圧除去して(３回)、標記Ｆ化合物をアセテート
混合物で得(４.５g、８１％)、ＮＭＲスペクトルで特性
決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.６５(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１１８】Ｇ.トランス−２−[(アセチルオキシ)[２
−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキ
シ]メチル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル 上記Ｆアセテート(４.５g、６.５５ミリモル)をアセト
ン(５０ml)に溶解し、０〜５℃に冷却し、ジョーンズ試
薬(三酸化クロム／硫酸、２.６７Ｎ、６ml)で滴下処理
する。混合物を１時間冷撹拌し、次いで２−プロパノー
ル(６ml)の添加で反応を抑える。酢酸エチル(１５０ml)
および水(７５ml)を加え、各層を分離する。水性層を酢
酸エチルで再抽出する。コンバインした有機層を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減圧除去して、
酸化合物を淡黄色油状物で得る。この油状物をエーテル
に溶解し、０〜５℃に冷却し、過剰のジアゾメタンエー
テル溶液で処理する。２・３分後、溶媒を減圧除去し、
残った物質をシリカゲル(260g、メルク)にて、５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て精製を行い、標記Ｇメチルエステル(２.９１g、７８
％)を油状物で得、これをＮＭＲスペクトルで特性決定
する。 ＴＬＣ(シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.４４(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１１９】Ｈ.トランス−２−[(アセチルオキシ)[２
−[(アセチルオキシ)メチル]シクロペンチル]メチル]ベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル 上記Ｇのシリル保護された化合物(２.７０g、４.７２ミ
リモル)をアルゴン雰囲気下、蒸留テトラヒドロフラン
(５０ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(７ml)中のテト
ラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液で処理す
る。室温で２時間撹拌後、さらにテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド(３ml)を加え、混合物を室温でさらに
３.５時間撹拌する。次いで水(２００ml)および酢酸エ
チル(２００ml)を加え、各層を分離する。水性層を酢酸
エチル(１５０ml)で再抽出する。コンバインした有機層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残
渣をジクロロメタン(６０ml)に溶解し、乾燥ピリジン
(６ml)、無水酢酸(３ml)および４−ジメチルアミノピリ
ジン(６０mg、０.１当量)で処理する。混合物を室温で
５時間撹拌し、次いでエーテル(２５０ml)で希釈する。
エーテル溶液を水(１００ml)、飽和硫酸第２銅水溶液お
よび水(１００ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
溶媒を減圧除去する。生成物をシリカゲル(２５０g、メ
ルク)にて、１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するクロマトグラフィーに付して精製を行い、標記Ｈジ
アセテート(１.２９９g、７３％)を無色油状物で得、Ｎ
ＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.４６(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１２０】Ｉ.トランス−２−[[２−[(アセチルオキ
シ)メチル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル 上記Ｈジアセテート(１.２９９g、３.４５ミリモル)を
氷酢酸に溶解し、２０％水酸化パラジウム／炭素(２６
０mg、２０重量％)で処理する。反応フラスコに、三方
コックを介して水素充填バルーンで装備する。フラスコ
内の空気を減圧除去し、フラスコにバルーンの水素を充
満せしめる。この操作を４回繰返す。室温で６時間撹拌
後、さらに水酸化パラジウム／炭素(２１０mg)を加え、
反応系に水素を再充填し、混合物を室温で一夜放置す
る。ポリカーボネート膜で触媒を濾去し、パッドを酢酸
で数回洗い、濾液を減圧乾固する。トルエンを加え、減
圧除去で残りの酢酸を除く。残渣をシリカゲル(６０g、
メルク)にて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーに付して精製を行い、標記Ｉモノア
セテート(１０.７１０mg、６５％)を得る。また同クロ
マトグラフィーから、出発物質の上記Ｈジアセテート
(３４２mg、２６％)も得られる。この出発物質を再利用
しこれに毎日新しい触媒を加えながら、３日間水素添加
反応を進行させて、別途標記Ｉモノアセテートの試料
(１７９mg、２つのトータル収率８１％)を得る。かかる
収得物質をＮＭＲで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.６２(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１２１】Ｊ.トランス−２−[[２−[(ヒドロキシ)メ
チル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メ
チルエステル 上記Ｉ(９１８mg、２.８８ミリモル)をアルゴン雰囲気
下、メタノール(１４ml)に溶解し、０℃に冷却する。炭
酸カリウム粉末(２７６mg、２ミリモル)を加え、撹拌混
合物を室温までゆっくり加温せしめる。４.５時間後、
水(４０ml)およびエチルエーテル(１２５ml)を加える。
各層を分離する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、溶媒を減圧除去する。残った物質をシリカゲル
(４０g、メルク)にて、１５〜２５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するクロマトグラフィーに付して精製を行
い、標記Ｊアルコール(７５５mg、９５％)を油状物で
得、これをＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.３５(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム）
【０１２２】Ｋ．トランス−２−[[２−(カルボキシ)シ
クロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエス
テル アセトン(４５ml)中の上記Ｊアルコール(７５５mg、２.
７３ミリモル)の撹拌溶液に０〜５℃にて、２.６７Ｍジ
ョーンズ試薬溶液(４.４ml)を滴下する。混合物を０〜
５℃で１時間、次いで室温で２.５時間撹拌する。イソ
プロパノール(４ml)を加えて、過剰のジョーンズ試薬を
分解する。混合物を酢酸エチル(１５０ml)および水(７
５ml)で希釈する。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢
酸エチル(６０ml)で再抽出する。酢酸エチル抽出物をコ
ンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
して標記Ｋ酸化合物を油状物で得、これをＮＭＲスペク
トルで特性決定し、精製せずに用いる。
【０１２３】Ｌ.トランス−２−[[２−[[[２−[[２−
(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒドロキ
シメチル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]シク
ロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル(速移動異性体,ＦＭＩ)、および Ｍ.トランス−２−[[２−[[２−(４−クロロフェニル)
エチル]アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ
エチル]アミノ]カルボニル]シクロペンチル]メチル]ベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル(遅移動異性体,ＳＭ
Ｉ) ジメチルホルムアミド(２５ml)中の上記Ｋ酸化合物(２.
７３ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４
６１mg、３.４１ミリモル、１.２５当量)および(２−p
−クロロフェニルエチルアミド)−Ｓ−セリン・塩酸塩
(９１４mg、３.２８ミリモル、１.２当量)の溶液を０〜
５℃で撹拌する。５分後、トリエチルアミン(０.９５m
l、６.８ミリモル、２.５当量)を滴下する。３０分後
に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド・塩酸塩(６５２mg、３.４１ミリモル、
１.２５当量)を加える。混合物を室温まで加温せしめ、
２２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル(１６０ml)で希
釈し、１Ｎ塩酸(６０ml×２)および水(６０ml)で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧乾固する。残
渣をシリカゲルカラム(６５g、メルク)にて、酢酸エチ
ル／ジクロロメタン(１：１、次いで７：３)混合物で溶
離するクロマトグラフィーに付し、エーテルと共にトリ
チュレートを行ってから、幾量かの速移動異性体(４１
６mg)を得、生成物の残りを異性体混合物で得る(７７０
mg)。混合物を再度シリカゲル(６５g、メルク)にて、１
〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマト
グラフィーに付して、速移動異性体Ｌ(トータル５２３m
g、３７％)および遅移動異性体Ｍ(４０７mg、２９％)並
びに異性体混合物(１０３mg、７％)を得る。全ての物質
は固体。これらの試料をＮＭＲスペクトルで特性決定す
る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル),Ｒf＝０.５７(ＦＭ
Ｉ)および０.４９(ＳＭＩ)(ＵＶおよびピロ硫酸セリウ
ム) これらの異性体の絶対形状は公知でない。 回転: ＦＭＩ,[α]D＝−２７.４°(c＝０.７、メタノール) ＳＭＩ,[α]D＝−３.７°(c＝０.６、メタノール)
【０１２４】Ｎ.(−)−トランス−２−[[２−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル]シクロペン
チル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 上記速移動異性体Ｌ(５１６mg、１.０ミリモル)を乾燥
ジクロロメタン(１０ml)に部分的に溶解し、トリエチル
アミン(１８２ml、１.３ミリモル、１.３当量)で処理す
る。混合物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロ
リド(８６ml、１.１ミリモル、１.１当量)を滴下する。
混合物は不均質のままであり、１５分後にさらにジクロ
ロメタン(５ml)を加える。４０分後、さらに塩化メシル
(４０ml)を１時間で加えた後、トリエチルアミン(９０m
l)および蒸留テトラヒドロフラン(５ml)を加える。混合
物をトータル２時間にわたり冷撹拌し、次いでクロロホ
ルム(５０ml)で希釈する。溶液を１Ｎ塩酸(５０ml×２)
および塩水／飽和重炭酸ナトリウム溶液(１:１)混合物
(５０ml)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、溶媒を減圧除去して、メシレートを白色固体で
得る。この固体をアセトン(５０ml)に溶解し、炭酸カリ
ウム粉末(１.３８g、１０ミリモル、１０当量)で処理す
る。混合物を７０分間加熱還流し、冷却し、濾過して固
体を除去する。濾液を減圧乾固する。残渣をシリカゲル
(５０g、メルク)にて、１〜３％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｎ
オキサゾリン(３９２mg、７９％)を得、これをＮＭＲス
ペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４８(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１２５】Ｏ.(−)−トランス−２−[[２−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(８ml)中の上記Ｎオキサゾリン(３９
２mg、０.７９ミリモル)の撹拌溶液に、過酸化ニッケル
(２５０mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で撹拌する。さらに過酸化ニッケル(トータル６００mg)
を２００mgづつ、６時間にわたって加える。反応はほぼ
終了し、室温で一夜撹拌放置する。次いで混合物を酢酸
エチル(３０ml)で希釈し、硫酸マグネシウムパッドで濾
過する。固体を酢酸エチル(２０ml×５)で洗う。濾液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(４０g、メルク)に
て、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、標記Ｏオキサゾールメチルエ
ステル(１７, ２５５mg、６５％)を白色固体で得、こ
れをＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.３６(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１２６】Ｐ.(−)−トランス−２−[[２−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノカルボニ
ル]−２−オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(１５ml)中の上記Ｏエステル
(２５５mg、０.５１６ミリモル)の撹拌溶液に、水(５m
l)中の水酸化リチウム(２０５mg、５ミリモル)の溶液を
加える。６.５時間後、混合物を酢酸エチル(１００ml)
で希釈し、１Ｎ塩酸(５０ml)および塩水(５０ml)で洗
う。酢酸エチル抽出層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、減圧濃縮して固体を得、これをエーテルと共にト
リチュレートし、濾取して実施例３化合物(２０４mg、
８２％)を白色固体で得る。融点１３０〜１３３℃。 [α]D＝−６.２°(c＝０.８、メタノール)
【０１２７】実施例４ (＋)−トランス−２−[[２−[４−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸(遅移
動異性体)の製造:− Ａ.(＋)−トランス−２−[[２−[４−[[[２−(４−クロ
ロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベン
ゼンプロピオン酸メチルエステル 実施例３／Ｌ遅移動異性体(４００mg、０.７７８ミリモ
ル)を乾燥ジクロロメタン(１０ml)に溶解し、トリエチ
ルアミン(１４０ml、１.３ミリモル、１.３当量)で処理
する。混合物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルク
ロリド(６６ml、０.８６ミリモル、１.１当量)を滴下す
る。混合物を４０分間冷撹拌し、次いでジクロロメタン
(５０ml)で希釈する。溶液を１Ｎ塩酸(５０ml×２)およ
び塩水／飽和重炭酸ナトリウム溶液(１:１)混合物(５０
ml)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、溶媒を減圧除去して、メシレートを無色ガラス状物
で得る。このガラス状物をアセトン(４０ml)に溶解し、
炭酸カリウム粉末(１.０７g、７.８ミリモル、１０当
量)で処理する。混合物を７０分間加熱還流し、冷却
し、濾過して固体を除去し、さらにアセトンで洗う。濾
液を減圧乾固する。残渣をシリカゲル(４０g、メルク)
にて、１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、標記Ａオキサゾリン(２
５５mg、６５％)を得、これをＮＭＲスペクトルで特性
決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４８(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１２８】Ｂ.(＋)−トランス−２−[[２−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(８ml)中の上記Ａオキサゾリン(２５
５mg、０.５１ミリモル)の撹拌溶液に、過酸化ニッケル
(２５０mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で撹拌する。さらに過酸化ニッケル(６００mg)を６時間
にわたって２００mgづつ加える。反応はほぼ終了し、室
温で一夜撹拌放置する。次いで混合物を酢酸エチル(３
０ml)で希釈し、硫酸マグネシウムパッドで濾過する。
固体を酢酸エチル(２０ml×５)で洗う。濾液を酢酸エチ
ル(２０ml×５)で洗う。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム(４０g、メルク)にて、２０〜３０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、
標記Ｂオキサゾールメチルエステル(１６６mg、６６％)
を白色固体で得、これをＮＭＲスペクトルで特性決定す
る。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.３６(ＵＶおよびピロ硫酸セリウム)
【０１２９】Ｃ.(＋)−トランス−２−[[２−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(１０ml)中の上記Ｂエステル
(１６６mg、０.３３６ミリモル)の撹拌溶液に、水(４m
l)中の水酸化リチウム(１６４mg、４ミリモル)の溶液を
加える。６.５時間後、混合物を酢酸エチル(７５ml)で
希釈し、１Ｎ塩酸(３０ml)および塩水(３０ml)で洗う。
酢酸エチル抽出層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、減圧濃縮して固体を得、これをエーテルと共にトリ
チュレーし、濾取して実施例４化合物(１０６mg、６６
％)を白色固体で得る。融点１３２〜１３５℃。 [α]D＝＋５.６°(c＝０.６、メタノール)
【０１３０】実施例５ ２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベン
ゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.３−(２−ブロモフェニル)−２−プロペン酸メチル
エステル ７００mlの乾燥テトラヒドロフラン(カリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留)中の１６１.２g(８７１ミリモル)の
２−ブロモベンズアルデヒドの撹拌溶液にアルゴン下室
温にて、２９８.４g(８９２ミリモル、１.０２４当量)
の(トリフェニルホスホルアニリデン)酢酸メチル(アル
ドリッチ,Ａldricn)を１時間にわたり２０gづつ加え
る。反応は穏やかに発熱し、混合物は均質となる。得ら
れる溶液を１８時間撹拌し、その間に幾つかの沈澱が形
成する。さらに２００mlのヘキサンを加えて、沈澱を起
す。濾過および蒸発を行う。残渣を多量のヘキサンでス
ラリー化し(さらに沈澱)、一夜冷凍する。これを濾過
し、濾液をシリカゲル(約１kg)のプラグに通し、１０％
酢酸エチル(ＥtＯＡc)／ヘキサンで溶離する。溶出液を
減圧濃縮して、２０１.５gの無色油状物を得る。この油
状物は、二重結合異性体の４:１混合物(トランス多量)
の純粋な標記Ａ化合物である。収率９６％。
【０１３１】Ｂ.２−ブロモベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル １.０lのメタノール中の２０１.５g(８３６ミリモル)の
上記Ａアクリレートおよび８.４gの５％ロジウム／アル
ミナ触媒(ＭＣＢ)の混合物を、水素(バルーン)雰囲気
下、室温で８時間撹拌する。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲ
分析により、標記Ｂ化合物と上記Ａトランス化合物の混
合比が約１:１で、上記Ａのシス化合物は存在しないこ
とが認められる。混合物をさらに５００mlのメタノール
で希釈し、１２.６gの触媒を加える。一夜水素添加した
後、反応は終了する。反応混合物をセライト(Ｃelite)
およびプレフィルターを持つミリポア／フルロポア(Ｆl
uropore)膜フィルター(０.５μmＦＨ)に通し、濾液を減
圧濃縮して２つの不混和性油状物を得る。一方の油状物
は水溶性で、強酸性の水溶液を付与する。重炭酸ナトリ
ウム固体および硫酸ナトリウムを注意深く加える(ガス
発生)。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、蒸
発し(およびジクロロメタンと共蒸発してメタノールを
追い出す)、１９６.９gの透明油状物を得る。この油状
物は９５％純粋な標記Ｂ化合物で、５％の脱臭素化合物
を含有する。標記Ｂ化合物の正しい収率は９２％(１８
７.１g)である。
【０１３２】Ｃ.３−(２−ブロモベンゼン)プロパン−
１−オール アルゴン下０℃(氷浴)に冷却した、７７０mlのトルエン
中の１９６.９g(９５％純分＝１８７.１g、７７０ミリ
モル)の上記Ｂ化合物の撹拌溶液に水素化ジイソブチル
アルミニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)の１.０Ｍトルエン溶液
(８３０ml、８３０ミリモル、アルドリッチ)を４５分に
わたって加える。反応の発熱は激しくはない。混合物を
１時間撹拌した後、ＴＬＣによって、約半分の出発物質
が残存していることが認められる。そこで、ＤＩＢＡＬ
−Ｈの１.５Ｍトルエン溶液５８０ml(８７０ミリモル、
アルドリッチ)をゆっくり加える。氷浴を取除き、撹拌
を２時間続ける。次いで混合物を、氷浴中撹拌しなが
ら、１.２lの６Ｍ水性ＨＣlの中へゆっくりと注ぐ。こ
の反応抑制は発熱し、ガスが発生する。混合物を０℃に
再冷却した後、各層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸および
塩水で洗う。次いでこれを硫酸ナトリウムおよび硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発し(およびジクロロメタン
と共に再蒸発してトルエンを追い出す)、１７３.０gの
透明無色油状物を得る。この油状物は９５％純粋な標記
Ｃ化合物で、５％の脱臭素化合物を含有する。標記Ｃ化
合物の正しい収率は９９％(１６４.３g)である。
【０１３３】Ｄ.１−ブロモ−２−[３−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]
ベンゼン １２０mlの乾燥塩化メチレン(五酸化リンより蒸留)中の
２９.０g(１３５ミリモル)の上記Ｃ粗アルコールおよび
２４.１g(１３５ミリモル、ペトラーチ(Ｐetrarch))のt
−ヘキシルジメチルクロロシランの溶液に、室温にて２
０ml(１４３ミリモル)のトリエチルアミン(水素化カル
シウムより蒸留)、次いで２００mg(１.６４ミリモル、
アルドリッチ)の４−ジメチルアミノピリジンを加え
る。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。得られるス
ラリーを１００mlのヘキサンで希釈し、１５分間撹拌し
ながら０℃に冷却し、次いで濾過してトリエチルアミン
・塩酸塩固体を除去する。濾液を減圧濃縮して、油状物
を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカ、１５×１０cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝１:９)で精製して、４５.５g(１２７ミリモル、９４
％)の標記Ｄ化合物を無色液体で得る。
【０１３４】Ｅ.１,１−ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼ
ン 氷浴で冷却した、７５mlのエーテル(ナトリウム／ベン
ゾフェノンより蒸留)および２５mlのテトラヒドロフラ
ン(ナトリウム／ベンゾフェノンより蒸留)中の５.００g
(４１.０ミリモル、アルドリッチ)のフタリドの溶液
に、１.５６g(４１ミリモル、アルドリッチ)の水素化リ
チウムアルミニウムを約０.５gづつ５分間隔で加える。
反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌
する。得られる混合物を氷浴で冷却し、次いで１.５ml
の水、１.５mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液、およ
び４.５mlの水を連続的にゆっくりと加え反応を抑え
る。反応液を３０分間撹拌し、次いで沈澱したアルミニ
ウム塩を濾去する。濾液を減圧濃縮して、油状物を得
る。油状物を５０mlの酢酸エチルに溶解し、２５mlの１
Ｍ塩酸および２５mlの水酸化ナトリウム水溶液で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、固体を得
る。この粗固体を再結晶して(酢酸エチル／ヘキサン)、
３.５０g(２５.４ミリモル、６２％)の標記Ｅジオール
を白色結晶で得る。融点６３−６４℃。
【０１３５】Ｆ.１−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフ
ェニルシリル]オキシ]メチル]−２−ヒドロキシメチル
ベンゼン ８１０mg(油状６０％分、２０ミリモル、アルドリッチ)
の水素化ナトリウム分散液から、ヘキサンの３回洗浄で
油状物を除去し、次いで残渣を１５mlのテトラヒドロフ
ラン(ナトリウム／ベンゾフェノンより蒸留)でカバーす
る。得られる撹拌スラリーに、１５mlのテトラヒドロフ
ラン中の２.８０g(２０.３ミリモル)の上記Ｅジオール
の溶液を約１５分にわたって滴下する。ガスが発生し、
反応は発熱する。滴下終了後、反応液を温水浴(５０℃)
で１時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却し、
次いで５.５８g(２０.３ミリモル、アルドリッチ)のt−
ブチルクロロジフェニルシランを１０分にわたって滴下
する。反応液を１時間撹拌し、次いで１２０mlの氷冷１
Ｍ塩酸と７５mlの酢酸エチル間に分配する。有機層を分
離し、１００mlの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、５０ml
の塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮し
て７.６３g(２０.３ミリモル、１００％)の標記Ｆの保
護された粗アルコールを無色油状物で得る。
【０１３６】Ｇ.１−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフ
ェニルシリル]オキシ]メチル]−２−(ヨードメチル)ベ
ンゼン −２０℃に冷却した、２０mlの乾燥塩化メチレン(五酸
化リンより蒸留)中の７.５５g(２０.１ミリモル)の上記
Ｆアルコールおよび４.２ml(３０ミリモル、水素化カル
シウムより蒸留)のトリエチルアミンの溶液に、３mlの
塩化メチレン中の１.８ml(２３ミリモル、アルドリッ
チ)のメタンスルホニルクロリドの溶液を５分にわたっ
て滴下する。反応液を１０分間撹拌し、次いで５０mlの
氷冷ヘキサンで希釈し、これを５０mlの氷冷１Ｍ塩酸に
加える。有機層を分離し、さらに５０mlの氷冷１Ｍ塩
酸、２５mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して(冷水浴)、粗メシレートを無色油状物で得
る。この粗メシレートを直ちに使用する。
【０１３７】１００mlの試薬アセトン中の上記粗メシレ
ート(約２０.１ミリモル)の撹拌溶液に、６.０g(４０.
３ミリモル)のヨウ化ナトリウムを加える。沈澱物が直
ちに形成し、添加により穏やかに発熱する。混合物を１
５分間撹拌し、次いで１００mlのヘキサンと３００mlの
水間に分配する。有機層を分離し、３００mlの５％水性
重亜硫酸ナトリウム、３００mlの水、１００mlの塩水で
洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して黄色油
状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカ、１０×５.０cm、酢酸エチル／ヘキサ
＝１:９)で精製し、９.２０g(１８.９ミリモル、９４
％)の標記Ｇヨウ化物を黄色油状物で得る。
【０１３８】Ｈ.銅(ＩＩ)酸ジリチウムテトラクロロ この化合物は、Ｍ.タムラ、Ｊ.コーチの「Ｓynthesis」
(３０３頁、１９７１年)の記載に従って製造した。すな
わち、３３４mg(２.５０ミリモル、アルドリッチ、９７
％)の無水塩化銅(ＩＩ)および２１２mg(５.００ミリモ
ル、アルドリッチ）の無水塩化リチウムの混合物に、２
５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留)を加える。混合物は、約１５分の撹
拌後に均質となる。得られるオレンジ色溶液をさらに精
製または特性決定をせずに使用する。
【０１３９】Ｉ.１−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフ
ェニルシリル]オキシ]メチル]−２−[[２−[３−[[(１,
１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]プロピ
ル]フェニル]メチル]ベンゼン ５mlの乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留)でカバーされ、新たにハンマーで砕い
たマグネシウム屑２４３mg(１０.０ミリモル、アルドリ
ッチ)に、小結晶のヨウ素、次いで２０μlの１,２−ジ
ブロモエタンを加える。反応が直ちに開始する。約５分
後、３.００g(８.４０ミリモル)の上記Ｄ臭化物を一度
に加える。ヒートガンで加温すると発熱反応が開始し、
開始後、外部加熱せずに還流が起る。３０分間撹拌後、
油浴を用いて反応混合物をさらに１時間還流する。灰色
溶液を室温まで冷却し、５mlのテトラヒドロフランを加
えて、グリニヤール試薬の溶解を確保する。得られる溶
液を約２０分にわたって、０℃に冷却した、上記Ｇヨウ
化物４.０８g(８.４０ミリモル)および上記Ｈの新たに
調製した銅(ＩＩ)酸ジリチウムテトラクロロ溶液０.８
５ml(０.１Ｍテトラヒドロ溶液、０.０８５ミリモル)の
溶液に滴下する。滴下中、反応温度を１０℃以下に維持
する。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで１２０
mlの飽和塩化アンモニウム水溶液と５０mlのエーテル間
に分配する。有機層を分離し、５０mlの塩水で洗い、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して５.５５gの標記
Ｉのジ保護された粗化合物を得る。
【０１４０】Ｊ.２−[２−[[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]フェニル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 氷浴で冷却した、６５mlの試薬アセトン中の５.５５gの
上記Ｉのジ保護された粗化合物の溶液に、８.０mlのジ
ョーンズ試薬[２.６Ｍ、Ｃr+6、フィーザー・アンド・
フィーザーの「Ｒeagents for Ｏrganic Ｓynthesis」
(Ｖol.１、１４２頁)の記載に準じ製造]を滴下する。反
応混合物を２時間撹拌し、次いで４mlのイソプロパノー
ルを加えて、過剰試薬の反応を抑え、さらに３０分間撹
拌する。得られるグリーン色溶液をセライトで濾過す
る。濾液を減圧濃縮して、黄色油状物を得る。油状物を
７５mlのエーテルに溶解し、７５ml部の５％重亜硫酸ナ
トリウム水溶液で２回、次いで２５mlの塩水で洗う。得
られる粗酸化合物の溶液を氷浴で冷却し、過剰のエーテ
ル性ジアゾメタン(８gのＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ
−ニトロソグアニジンより製造)で処理する。１０分
後、氷酢酸を加えて過剰のジアゾメタンの反応を抑え、
溶液を減圧濃縮して油状物を得る。粗油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカ、１５×５.０cm、
エーテル／ヘキサン＝１:９)で精製して、２.６３g(５.
０４ミリモル、上記Ｄ臭化物より６０％)の標記Ｊエス
テルを無色油状物で得る。
【０１４１】Ｋ.２−[[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル １０mlのテトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾフェ
ノンより蒸留)中の２.６０g(４.９８ミリモル)の上記Ｊ
エステルの溶液に、室温にて５.５ml(１.０Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液、５.５ミリモル、アルドリッチ)のテト
ラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド溶液を加え
る。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで５０mlの１Ｍ
塩酸と２５mlの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離
し、水性層を２５mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物をコンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃
縮して黄色油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカ、１５×３.０cm、酢酸
エチル／ヘキサン＝１:２)で精製して、１.２４g(４.３
７ミリモル、８８％)の標記Ｋアルコールを無色油状物
で得る。
【０１４２】Ｌ.２−[(２−カルボキシフェニル)メチ
ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した、５mlの試薬アセトン中の６００mg(２.
１１ミリモル)の上記Ｋアルコールの溶液に、２.０mlの
ジョーンズ試薬(前記参照)を滴下する。反応混合物を室
温まで加温し、３０分間撹拌し、次いでさらに５mlのア
セトンおよび２.０mlのジョーンズ試薬を加える。反応
液を１時間撹拌し、次いで２mlのイソプロパノールで反
応を抑える。１０分後、得られるグリーン色スラリーを
セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を２０ml
の１Ｍ塩酸と２０mlの温酢酸エチル間に分配する。有機
層を分離し、２０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、減圧濃縮して６１１mg(２.０５ミリモル、９
７％)の標記Ｌ粗酸化合物を白色固体で得る。融点１２
３〜１２６℃。
【０１４３】Ｍ.Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−Ｌ
−セリンアミド・モノ塩酸塩 ２００mlのジメチルホルムアミド中の１４.３gの４−シ
クロヘキシルブチルアミン・塩酸塩(７４.７ミリモ
ル)、１６.１gのt−ブトキシカルボニル−(Ｌ)−セリン
(７８.４ミリモル、１.０５当量)、１０.１gの１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・水和物(７４.７ミリモル、
１.００当量)、および７.９g(７８.４ミリモル、１.０
５当量)のＮ−メチルモルホリンの溶液にアルゴン下０
℃にて撹拌しながら、１５.０gの１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(Ｗ
ＳＣ)(７８.４ミリモル、１.０５当量)を少量づつ加え
る。ＷＳＣの全てが溶解する。反応混合物を室温までゆ
っくりと一夜加温せしめ、沈澱物を形成する。混合物を
回転蒸発(６０℃浴)せしめ、９０gの油状物プラス固体
を得る。この油状物／固体混合物を４００mlの酢酸エチ
ルで希釈し、２００mlの０.３Ｍ塩酸で２回洗い(この時
点で全ての固体が溶解)、次いで２００mlの１.０Ｍ水性
重炭酸ナトリウムで２回洗う。有機層に５００mlのトル
エンを加え、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発す
る。トルエンと共に蒸発後、２８.４gのどろっとした凝
固油状物が得られる。この物質を１５０mlの塩化メチレ
ンに溶解し、その間アルゴン下室温にて撹拌し、１００
mlのトリフルオロ酢酸を加える(ガス発生)。４時間後、
溶媒を蒸発する。クロロホルムと共に蒸発後、粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１.０kg、
１０％(１０％濃アンモニア水／メタノール)／塩化メチ
レン]に付して、１３.４gの９５％純粋な標記Ｍ化合物
を白色固体で得る。正しい収率は４−シクロヘキシルブ
チルアミン・塩酸塩から総７０％である。
【０１４４】Ｎ.２−[[２−[[[２−[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキ
ソエチル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した１０mlのシーブ乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の５８５mg(１.９６ミリモル)の上記Ｌ酸化合物の
溶液に、２７８mg(２.０６ミリモル、アルドリッチ)の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物、５４５mg
(１.９６ミリモル)の上記Ｍアミン塩酸塩、次いで０.６
０ml(４.３ミリモル、水素化カルシウムより蒸留)のト
リエチルアミンを加える。混合物を数分間撹拌し、次い
で３９５mg(２.０６ミリモル)の１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(ＷＳ
Ｃ)を加える。得られるスラリーを０℃で３時間、次い
で室温で１６時間撹拌する。反応液を５０mlの１Ｍ塩酸
と２５mlの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、
５０ml部の水で２回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して固体を得る。この粗固体をフラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカ、１２×５.０cm、塩化メ
チレン負荷、酢酸エチル溶離)に付して精製を行い、７
７５mg(１.４８ミリモル、７６％)の標記Ｎアミドを無
色固体で得る。融点８４−８６℃。
【０１４５】Ｏ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル ６mlのアセトニトリルおよび２mlの塩化メチレン(五酸
化リンより蒸留)中の７２５mg(１.３９ミリモル)の上記
Ｎアミドの溶液に、５４５mg(２.０８ミリモル、アルド
リッチ)のトリフェニルホスフィンおよび０.４５ml(２.
６ミリモル、アルドリッチ)のジイソプロピルエチルア
ミンを加える。混合物を均質になるまで撹拌し、次いで
０.２０ml(２.１ミリモル)の試薬四塩化炭素を一度に加
える。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで５０mlの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液と３０mlの酢酸エチル間に分
配する。有機層を分離し、５０mlの水、２５mlの塩水で
洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して油状固
体を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、１２×５.０cm、酢酸エチル／ヘキサン
＝２:１)に付して精製を行い、６８５mg(１.３６ミリモ
ル、９８％)の標記Ｏオキサゾリンを淡黄色油状物で得
る。
【０１４６】Ｐ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ３mlの酢酸エチル中の３９７mg(１.７８ミリモル)の臭
化銅(ＩＩ)の混合物に、室温にて０.５３ml(３.６ミリ
モル)の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７
−エンを加える。混合物を１０分間撹拌し、次いで３ml
のクロロホルム中の４５０mg(０.８９ミリモル)の上記
Ｏオキサゾリンの溶液を一度に加える。反応混合物を１
８時間撹拌し(ＴＬＣにより反応が約４０％完了)、次い
でさらに３９７mg(１.７８ミリモル)の臭化銅(ＩＩ)お
よび０.５３ml(３.６ミリモル)の１,８−ジアザビシク
ロ[５.４.０]ウンデク−７−エンを加える。得られる暗
色混合物をさらに２４時間撹拌し(ＴＬＣにより反応が
約７５％完了)、次いで５０mlの酢酸エチルと、７５ml
の飽和塩化アンモニウム水溶液／濃水酸化アンモニウム
溶液(２:１)間に分配する。有機層を分離し、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗
物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、
２０×３.０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:３)に付し
て精製を行い、２０５mg(０.４１ミリモル、４６％)の
標記Ｐオキサゾールを淡黄色固体で得る。
【０１４７】Ｑ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 ５mlのテトラヒドロフラン／水(４:１)中の１９０mg
(０.３８ミリモル)の上記Ｐエステルの溶液に室温に
て、６４mg(１.５ミリモル、アルドリッチ)の水酸化リ
チウム・モノ水和物を加える。混合物を１８時間急撹拌
し、次いで３mlの１Ｍ塩酸で酸性化し、２０mlの酢酸エ
チルと２０mlの水間に分配する。有機層を分離し、２０
mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮
して固体を得る。粗固体を再結晶(酢酸エチル／ヘキサ
ン)して、１７０mg(０.３５ミリモル、９２％)の実施例
５化合物を白色結晶で得る。融点１１７〜１１９℃。 ＩＲ(ＫＢr):３４３２、２９２４、１７１４、１６５
６、１６０４、１５２３、１４８９、１４４９、１１８
９cm-1 ＭＳ(ＣＩ):４８９(Ｍ＋Ｈ)+ ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝１:
９),Ｒf＝０.５６、モリブデン酸アンモニウム／硫酸第
２セリウムおよびＵＶ、均質 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ７３.７４、Ｈ７.４３、Ｎ５.７３ 実測値:Ｃ７３.７５、Ｈ７.４９、Ｎ５.５６
【０１４８】実施例６ ２−[[２−[４−[[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]カ
ルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸の製造:− Ａ.Ｎ−[２−[[２−(３−メトキシ−３−オキソプロピ
ル)フェニル]メチル]ベンゾイル]−Ｌ−セリン・フェニ
ルメチルエステル 氷浴で冷却した、１０mlのシーブ乾燥ジメチルホルムア
ミド(バーディック・アンド・ジャックソン)中の４９０
mg(１.６４ミリモル)の実施例５／Ｌ酸−エステルの溶
液に、２４３mg(１.８０ミリモル、アルドリッチ)の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物、４１８mg
(１.８ミリモル、シグマ)のＬ−セリン・ベンジルエス
テル塩酸塩および０.５５ml(３.９ミリモル、水素化カ
ルシウムより蒸留)のトリエチルアミンを加える。混合
物を数分間攪拌し、次いで３４６mg(１.８ミリモル、ア
ルドリッチ)の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)を一度に加え
る。反応液を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌す
る。得られるスラリーを５０mlの１Ｍ塩酸と５０mlの酢
酸エチル間に分配する。有機層を分離し、５０ml部の水
で２回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して
油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカ、１５×３.０cm、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝２:１)で精製して、５９２mg(１.２５ミリモル、７
６％)の標記Ａアミド−エステルを白色固体で得る。融
点８９〜９１℃。
【０１４９】Ｂ.４,５−ジヒドロ−２−[２−[[２−(３
−メトキシ−３−オキソプロピル)フェニル]メチル]フ
ェニル]−４−オキサゾールカルボン酸フェニルメチル
エステル ６mlのアセトニトリル(バーディック・アンド・ジャッ
クソン)中の５７０mg(１.２０ミリモル)の上記Ａアミド
−エステルおよび４７２mg(１.８０ミリモル、アルドリ
ッチ)のトリフェニルホスフィンの溶液に、室温にて４
２０μl(２.４ミリモル、アルドリッチ)のジイソプロピ
ルエチルアミン、次いで１７５μl(１.８ミリモル、マ
リンクロート(Ｍallinckrodt)の四塩化炭素を加える。
反応混合物を１６時間攪拌し、次いで２５mlの飽和重炭
酸ナトリウム溶液と２５mlの酢酸エチル間に分配する。
有機層を分離し、２５mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸ナト
リウム)し、減圧濃縮してオレンジ色油状物を得る。こ
の粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カ、１５×３.０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:４)で
精製して、２４２mg(０.５３ミリモル、４４％)の標記
Ｂオキサゾリンを無色油状物で得る。また１３０mg(０.
２８ミリモル、２４％)の極性の小さい副生物(出発物質
Ａの脱水で誘導されるアクリレートとして同定)も得ら
れる。
【０１５０】Ｃ.２−[２−[[２−(３−メトキシ−３−
オキソプロピル)フェニル]メチル]フェニル]−４−オキ
サゾールカルボン酸フェニルメチルエステル ２mlの酢酸エチル(バーディック・アンド・ジャックソ
ン)中の２３６mg(１.０６ミリモル、アルドリッチ)の臭
化銅(ＩＩ)および３１５ml(２.１ミリモル、アルドリッ
チ)の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−
エンの混合物を１０分間攪拌し、次いで２mlのクロロホ
ルム(バーディック・アンド・ジャックソン)中の２４０
mg(０.５３ミリモル)の上記Ｂオキサゾリンの溶液を一
度に加える。反応混合物を２４時間攪拌し、次いでこれ
を３０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液／濃水酸化アン
モニウム(２:１)に加え、３０mlの酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分離し、２０mlの１Ｍ塩酸、２０mlの塩水
で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して油状
物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、１０×１.５cm、酢酸エチル／ヘキサン
＝１:２)で精製して、１４２mg(０.３１ミリモル、５９
％)の標記Ｃオキサゾールを油状物で得る。
【０１５１】Ｄ.２−[２−[[２−(３−メトキシ−３−
オキソプロピル)フェニル]メチル]フェニル]−４−オキ
サゾールカルボン酸 ３mlの試薬酢酸エチル中の１４０mg(０.３１ミリモル)
の上記Ｃベンジルエステルおよび１４mgの２０％水酸化
パラジウム／炭素触媒の混合物を、水素雰囲気下４時間
攪拌する。次いで反応混合物を０.４ミクロンポリカー
ボネート膜に通し、濾液を減圧濃縮して１１５mg(０.３
１ミリモル、１００％)の標記Ｄ酸化合物を白色固体で
得る。
【０１５２】Ｅ.２−[[２−[４−[[(３,３−ジメチルブ
チル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニ
ル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ３mlの乾燥塩化メチレン(五酸化リンより蒸留)中の１１
２mg(０.３１ミリモル)の上記Ｄオキサゾール酸化合物
の溶液に、室温にて小滴のジメチルホルムアミド、次い
で３５μl(０.４０ミリモル、アルドリッチ)の塩化オキ
サリルを加える。溶液をガス発生が止むまで(約２０分)
攪拌し、次いで減圧濃縮して酸クロリドを淡黄色油状物
で得る。
【０１５３】氷浴で冷却した、３mlの乾燥塩化メチレン
中の上記粗酸クロリド(約０.３１ミリモル)の溶液に、
６５μl(０.４６ミリモル、水素化カルシウムより蒸留)
のトリエチルアミン、次いで５０μl(０.３７ミリモ
ル、アルドリッチ)の３,３−ジメチルブチルアミンを加
える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで２０mlの１
Ｍ塩酸と２０mlの酢酸エチル間に分配する。有機層を分
離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して油状物
を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(メル
クシリカ、１２×１.５cm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:
２)で精製して、１２２mg(０.２７ミリモル、８８％)の
標記Ｅエステルを無色油状物で得る。
【０１５４】Ｆ.２−[[２−[４−[[(３,３−ジメチルブ
チル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニ
ル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 ６mlのテトラヒドロフラン／水(２:１)中の１２０mg
(０.２７ミリモル)の上記Ｅエステルおよび４５mg(１.
１ミリモル、アルドリッチ)の水酸化リチウム・モノ水
和物の混合物を、室温で１６時間急速攪拌し、次いで
２.２mlの１Ｍ塩酸を加えて酸性化する。得られる溶液
を２０mlの水と２０mlの酢酸エチル間に分配する。有機
層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、次いで減圧濃
縮して固体を得る。粗物質を再結晶して(酢酸エチル／
ヘキサン)、９８mg(０.２３ミリモル、８５％)の実施例
６化合物を白色結晶で得る。融点１８２〜１８３℃。 ＩＲ(ＫＢr):３４２４、２９５６、１７１３、１６５
８、１６０３、１５２２、１１８６、１１０９cm-1 ＭＳ(ＣＩ):４３５(Ｍ＋Ｈ)+ ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝１:
９),Ｒf＝０.４７、モリブデン酸アンモニウム／硫酸第
２セリウムおよびＵＶ、均質 元素分析(Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ７１.８７、Ｈ６.９６、Ｎ６.４５ 実測値:Ｃ７１.５７、Ｈ６.９７、Ｎ６.３１
【０１５５】実施例７ ３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベン
ゼン酢酸の製造:− Ａ.２−(３−ブロモフェニル)エタン−１−オール ０℃に冷却した、１００mlの乾燥テトラヒドロフラン
(カリウム／ベンゾフェノンより蒸留)中の１０.０g(４
６.５ミリモル、アルドリッチ)の３−ブロモフェニル酢
酸の溶液に、６１ml(６１ミリモル、１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液、アルドリッチ)のボラン−テトラヒドロフ
ラン溶液を４０分にわたって滴下する。反応液を室温で
１６時間乾燥し、次いで０℃に冷却し、１０mlのメタノ
ールを滴下して反応を抑える。反応混合物を減圧濃縮
し、１０mlのメタノールと２回共沸して９.３５g(４６.
５ミリモル、１００％)の標記Ａアルコールを透明油状
物で得る。
【０１５６】Ｂ.１−ブロモ−３−[２−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]エチル]ベ
ンゼン １００mlの乾燥ジクロロメタン(五酸化リンよりも蒸留)
中の９.３５g(４６.５ミリモル)の上記Ａ粗アルコー
ル、６.９ml(４９ミリモル、水素化カルシウムより蒸
留)のトリエチルアミンおよび８.３０g(４６.５ミリモ
ル、ペトラーチ)のt−ヘキシルジメチルシリルクロリド
の溶液に、６８mg(０.５６ミリモル、アルドリッチ)の
４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応液を室温で
４８時間乾燥し、次いで１００mlのヘキサンで希釈し、
０℃に２時間冷却する。得られるスラリーを濾過し、濾
液で減圧濃縮して粗褐色液体を得る。粗液体をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカ、１００×３００m
m、酢酸エチル／ヘキサン＝１:９９)に付して、１１.４
g(３３.３ミリモル、７２％)の標記Ｂシリルエーテルを
無色液体で得る。
【０１５７】Ｃ.３−[[２−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]フェニル]メチル]
ベンゼン酢酸メチルエステル １５mlの乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留)中の５９９mg(２４.６ミリモル、ア
ルドリッチ)の新たにハンマーで砕いたマグネシウム屑
の混合物に、小結晶のヨウ素、次いで６０μlの１,２−
ジブロモエタンを加える。反応は７０℃に加熱(油浴)後
に開始する。５分の還流後、必要量７.０６g(２０.５ミ
リモル)の上記Ｂ臭化物の２０％部を加える。発熱反応
が連続加熱(７０℃)と共に開始し、該反応後透明色とな
り、残りの臭化物Ｂを一度に加える。反応混合物を７０
℃で２.５時間還流し、次いで灰色溶液を室温まで冷却
し、１５mlのテトラヒドロフランを加えて、グリニャー
ル試薬の溶解を確保する。得られる溶液を２０分にわた
り、０℃に攪拌した２５mlの乾燥テトラヒドロフラン中
の１０.０g(２０.５ミリモル)の実施例５／Ｇヨウ化物
および２.１ml(０.１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０.２
１ミリモル)の新たに調製した銅(ＩＩ)酸ジリチウムテ
トラクロロ溶液(実施例５／Ｈ参照)の溶液に滴下する。
滴下中、反応温度を１０℃以下に維持する。反応混合物
をさらに２時間攪拌し、次いで２４０mlの飽和塩化アン
モニウム水溶液と１００mlのエーテル間に分配する。有
機層を分離し、１００mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して粗黄色油状物を得る。
【０１５８】０℃に冷却した１３０mlの試薬アセトン中
の上記粗油状物の溶液に、２０mlのジョーンズ試薬(２.
６Ｍ、Ｃr+6)を滴下する。反応混合物を２時間攪拌し、
次いで３０mlのイソプロパノールを加えて、過剰試薬の
反応を抑え、さらに３０分間攪拌する。得られるグリー
ン色スラリーをセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し
て、黄色油状物を得る。油状物を１５０mlのエーテルに
溶解し、次いで１５０ml部の５％重亜硫酸ナトリウム水
溶液で２回、次いで５０mlの塩水で洗う。得られる粗酸
化合物溶液を０℃に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメ
タン(２５gのＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソ
グアニジンより製造)で処理する。２時間後、氷酢酸を
加えて、過剰ジアゾメタンの反応を抑え、溶液を減圧濃
縮して粗油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカ、１００×２５０mm、エーテ
ル／ヘキサン＝１:９)に付して、６.６０g(１２.９ミリ
モル、６３％)の標記Ｃシリルエーテルを無色油状物で
得る。
【０１５９】Ｄ.３−[[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した３０mlのテトラヒドロフラン(カリウム
／ベンゾフェノンより蒸留)中の６.５９g(１２.９ミリ
モル)の上記Ｃシリルエーテルの溶液に、１４ml(１４ミ
リモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン、アルドリッチ)の
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド溶液を１
５分にわたって滴下する。反応液を室温で４時間攪拌
し、次いで混合物を１２５mlの酢酸エチルと１５０mlの
１Ｍ塩酸間に分配する。水性層を分離し、５０ml部の酢
酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸エチル層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗黄色油状
物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、５０×２００mm、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:２)に付して、２.６２g(９.６９ミリモル、７５
％)の標記Ｄアルコールを無色油状物で得る。
【０１６０】Ｅ.３−[(２−カルボキシフェニル)メチ
ル]ベンゼン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した６０mlの試薬のアセトン中の２.６２g
(９.６９ミリモル)の標記Ｄアルコールの溶液に、１７m
l(２.６Ｍ／Ｃr+6)のジョーンズ試薬を２０分にわたっ
て滴下する。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで２０
mlのイソプロパノールを加えて過剰反応を抑える。混合
物を４０分間攪拌し、次いでセライトで濾過する。濾液
を１２０mlの１Ｍ塩酸と１２０mlの酢酸エチル間に分配
し、水性層を分離し、６０ml部の酢酸エチルで３回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧濃縮して粗油状物を得る。粗油状物を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×
１５０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)に付して、
１.９２g(６.７５ミリモル、７０％)の標記Ｅ酸化合物
を白色固体で得る。融点７８〜８０℃。
【０１６１】Ｆ.３−[[２−[[[２−[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキ
ソエチル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ベンゼ
ン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した、２０mlのシーブ乾燥ジメチルホルムア
ミド(３バーディック・アンド・ジャックソン)中の９６
０mg(３.３８ミリモル)の上記Ｅ酸化合物の溶液に、９
４１mg(３.３８ミリモル)の実施例５／ＭのＬ−セリン
・アミド塩酸塩、５９９mg(３.５５ミリモル、８０％)
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物および
１.０４ml(７.４４ミリモル、水素化カルシウムより蒸
留)のトリエチルアミンを加える。混合物を０℃で５分
間攪拌し、次いで６８０mg(３.５５ミリモル)の１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩(ＷＳＣ)を加える。反応混合物を室温まで加
温し、１６時間攪拌し、次いで５０mlの酢酸エチルと１
００mlの１Ｍ塩酸間に分配する。水性層を分離し、３０
ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸
エチル層を１００ml部の水で２回洗い、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して粗固体を得る。固体をフラ
ッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×１２
０mm、塩化メチレン負荷、酢酸エチル溶離)に付して、
１.３９g(２.７３ミリモル、８１％)の標記Ｆアミドを
無色固体で得る。
【０１６２】Ｇ.３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエ
ステル １２mlのシーブ乾燥アセトニトリル(バーディック・ア
ンド・ジャックソン)／４mlの塩化メチレン(五酸化リン
より蒸留)中の１.３８g(２.７１ミリモル)の上記Ｆアミ
ド、１.０７g(４.０７ミリモル、アルドリッチ)のトリ
フェニルホスフィンおよび９００μl(５.１５ミリモル)
のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、均質になるま
で室温で攪拌する。この反応混合物に、４００μl(４.
０７ミリモル)の四塩化炭素を一度に加える。反応液を
室温で１８時間攪拌し、次いで反応混合物を８０mlの酢
酸エチルと１００mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分
配する。水性層を分離し、４０ml部の酢酸エチルで２回
抽出する。コンバインした酢酸エチル層を１００mlの
水、次いで５０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧濃縮して粗オレンジ色固体を得る。この粗
固体をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、
５０×１２０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝２:１)に付し
て、１.２３g(２.５１ミリモル、９２％)の標記Ｇオキ
サゾリンを淡黄色油状物で得る。
【０１６３】Ｈ.３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエステル ９mlの酢酸エチル(バーディック・アンド・ジャックソ
ン)中の１.５ml(９.９ミリモル、アルドリッチ)の１,８
−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンの溶液
に、１.１０g(４.９４ミリモル、アルドリッチ)の臭化
第２銅を加える。混合物を室温で１０分間攪拌し、次い
で水浴で冷却する。この反応混合物に、９mlのクロロホ
ルム(バーディック・アンド・ジャックソン)中の１.２
１g(２.４７ミリモル)の上記Ｇオキサゾリンの溶液を１
０分にわたって滴下する。反応は少し発熱する。反応液
を室温で２０時間攪拌し、次いで２回目の１.１０g(４.
９４ミリモル)の臭化第２銅を加え、１８時間後に３回
目の１.１０g(４.９４ミリモル)の臭化第２銅を加え
る。反応液を室温でさらに１８時間攪拌し、次いで１５
０mlの飽和塩化アンモニウム溶液／濃水酸化アンモニウ
ム(２:１)と、１００mlの酢酸エチル間に分配する。水
性層を分離し、５０ml部の酢酸エチルで２回抽出する。
コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して粗油状物を得る。粗油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×１５０m
m、酢酸エチル／ヘキサン＝１:５、次いで酢酸エチル／
ヘキサン＝１:３)に付して、６０９mg(１.２５ミリモ
ル、５０％)の標記Ｈオキサゾールエステルを白色固体
で得る。融点６４〜６６℃。
【０１６４】Ｉ.３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼン酢酸 室温で攪拌した、１２mlの蒸留テトラヒドロフラン／３
mlの水中の６０６mg(１.２４ミリモル)の上記Ｈエステ
ルの溶液に、１０５mg(２.４９ミリモル、アルドリッ
チ)の水酸化リチウム・モノ水和物を加える。反応液を
室温で６時間激しく攪拌し、次いで５ml(５ミリモル)の
１Ｍ塩酸を加えて反応を抑える。混合物を４０mlの酢酸
エチルと４０mlの水間に分配し、水性層を分離し、２０
ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸
エチル層を４０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧濃縮して白色泡状物を得る。この粗泡状物
を温酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、２５２mg
(０.５３ミリモル、４３％)の実施例７化合物を白色固
体で得る。融点１０４〜１０６℃。 ＩＲ(ＫＢr):３３５４、３０６１、２９２０、２８４
９、１７２３、１６３６、１６０３、１５２６cm-1 ＭＳ(ＣＩ):４７５(Ｍ＋Ｈ)+ ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝１:
９),Ｒf＝０.７０、モリブデン酸アンモニウム／硫酸第
２セリウムおよびＵＶ、均質 元素分析(Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ７３.３９、Ｈ７.２２、Ｎ５.９０ 実測値:Ｃ７３.１６、Ｈ７.２０、Ｎ５.７８
【０１６５】実施例８ ２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベン
ゼン酢酸の製造:− Ａ.２−(２−ブロモフェニル)−１−エタノール ０℃に冷却した、５００mlの乾燥テトラヒドロフラン
(カリウム／ベンゾフェノンより蒸留)中の５０.０g(２
３２ミリモル)の２−ブロモフェニル酢酸の溶液に、３
０２ml(３０２ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン)の
ボラン−テトラヒドロフラン溶液を１.５時間にわたっ
て滴下する。反応液を室温で１６時間攪拌し、０℃に冷
却し、さらに５０ml(５０ミリモル)のボラン−テトラヒ
ドロフラン溶液を４５分にわたって滴下する。反応液を
室温で１６時間攪拌し、次いで０℃に再冷却し、５０ml
のメタノールを滴下して反応を抑える。反応混合物を減
圧濃縮し、５０ml部のメタノールと２回共沸して、黄色
液体を得る。粗液体をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、１００×３００mm、酢酸エチル／ヘキ
サン＝３:７)に付して、４６.７g(２３２ミリモル、１
００％)の標記Ａアルコールを透明油状物で得る。
【０１６６】Ｂ.１−ブロモ−２−[２−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]エチル]ベ
ンゼン ３００mlの乾燥塩化メチレン(五酸化リンより蒸留)中の
４６.７g(２３２ミリモル)の上記Ａ粗アルコール、３
４.４ml(２４６ミリモル、水素化カルシウムより蒸留)
のトリエチルアミンおよび４５.７g(２３２ミリモル)の
t−ヘキシルジメチルシリルクロリドの溶液に、３４１m
g(２.７９ミリモル)の４−ジメチルアミノピリジンを加
える。反応液を室温で４８時間攪拌し、次いで２００ml
のヘキサンで希釈し、０℃に２時間冷却する。得られる
スラリーを濾過し、濾液を減圧濃縮して粗褐色液体を得
る。粗液体をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカ、１００×３００mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:
９９)に付して、７２.８g(２１２ミリモル、９１％)の
標記Ｂシリルエーテルを無色液体で得る。
【０１６７】Ｃ.２−[[２−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]フェニル]メチル]
ベンゼン酢酸メチルエステル １５mlの乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留)中の５９９mg(２４.６ミリモル)の新
たにハンマーで砕いたマグネシウム屑の混合物に、小結
晶のヨウ素、次いで６０μlの１,２−ジブロモエタンを
加える。７０℃に加熱(油浴)後、反応が開始する。５分
の還流後、必要量７.０６g(２０.５ミリモル)の上記Ｂ
臭化物の約２０％を加える。連続加熱(７０℃)と共に発
熱反応が開始し、反応液の色が透明となってから、残り
の臭化物を一度に加える。反応混合物を７０℃で２.５
時間還流し、次いで灰色溶液を室温まで冷却し、１５ml
のテトラヒドロフランを加えて、グリニヤール試薬の溶
解を確保する。得られる溶液を２０分にわたり、０℃で
攪拌した。２５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の１０.
０g(２０.５ミリモル)の実施例５／Ｇヨウ化物および
２.１ml(０.１Ｍ／テトラヒドロフラン、０.２１ミリモ
ル)の新たに調製した銅(ＩＩ)酸ジリチウムテトラクロ
ロ(実施例５／Ｈ参照)の溶液に滴下する。滴下中、反応
温度を１０℃以下に維持する。反応混合物をさらに２時
間攪拌し、次いで２４０mlの飽和塩化アンモニウム水溶
液と、１００mlのエーテル間に分配する。有機層を分離
し、１００mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して粗黄色油状物を得る。
【０１６８】０℃に冷却した１３０mlの試薬アセトン中
の上記粗油状物の溶液に、２０mlのジョーンズ試薬(２.
６Ｍ／Ｃr+6)を滴下する。反応混合物を２時間攪拌し、
次いで３０mlのイソプロパノールを加えて、過剰試薬の
反応を抑え、さらに３０分間攪拌する。得られるグリー
ン色スラリーをセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し
て、黄色油状物を得る。油状物を１５０mlのエーテルに
溶解し、次いで１５０ml部の５％重亜硫酸ナトリウム水
溶液で２回、次いで５０mlの塩水で洗う。得られる粗酸
化合物溶液を０℃に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメ
タン(２５gのＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソ
グアニジンより製造)で処理する。１０分後、氷酢酸の
添加で過剰ジアゾメタンの反応を抑え、溶液を減圧濃縮
して粗油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(メルクシリカ、１００×２５０mm、エーテル
／ヘキサン＝１:９)に付して、６.７８g(１３.３ミリモ
ル、６５％)の標記Ｃシリルエーテルを透明ベージュ色
油状物で得る。
【０１６９】Ｄ.２−[[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した、４０mlのテトラヒドロフラン(カリウ
ム／ベンゾフェノンより蒸留)中の６.７８g(１３.３ミ
リモル)の上記Ｃシリルエーテルの溶液に、１５ml(１５
ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン、アルドリッチ)
のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド溶液を
１５分にわたって滴下する。反応液を室温で５時間攪拌
し、次いで混合物を１５０mlの酢酸エチルと１５０mlの
１Ｍ塩酸間に分配する。水性層を分離し、１００ml部の
酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸エチル
層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗黄色油
状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、５０×２００mm、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:２)に付して、３.０２g(１１.２ミリモル、８４
％)の標記Ｄアルコールを無色油状物で得る。
【０１７０】Ｅ.２−[(２−カルボキシフェニル)メチ
ル]ベンゼン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した６０mlの試薬アセトン中の１.６５g(５.
８２ミリモル)の上記Ｄアルコールの溶液に、２２ml
(２.６Ｍ／Ｃr+6)のジョーンズ試薬を２０分にわたり滴
下する。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで２５mlの
イソプロパノールを加えて、過剰反応を抑える。混合物
を４０分間攪拌し、次いでセライトで濾過する。濾液を
１５０mlの１Ｍ塩酸と１５０mlの酢酸エチル間に分配
し、水性層を分離し、６０ml部の酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧濃縮して粗固体を得る。粗固体をフラ
ッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×１５
０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)に付して、２.４
６g(８.６５ミリモル、７７％)の標記Ｅ酸化合物を白色
固体で得る。融点１２１〜１２３℃。
【０１７１】Ｆ.２−[[２−[[[２−[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキメチル)−２−オキソ
エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ベンゼン
酢酸メチルエステル ０℃に冷却した２０mlのシーブ乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の１.２０g(４.２２ミリモル)の上記Ｅ酸化合物の
溶液に、１.１８g(４.２２ミリモル)の実施例５／Ｍの
Ｌ−セリン・アミン塩酸塩、７４９mg(４.４３ミリモ
ル、８０％)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物および１.２９ml(９.２８ミリモル、水素化カルシウ
ムより蒸留)のトリエチルアミンを加える。混合物を０
℃で５分間攪拌し、次いで８４９mg(４.４３ミリモル)
の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)を加える。反応混合物を室温
まで加温し、１６時間攪拌し、次いで１００mlの酢酸エ
チルと１００mlの１Ｍ塩酸間に分配する。水性層を分離
し、５０ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバイン
した酢酸エチル層を１００ml部の水で２回洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗固体を得る。固
体をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５
０×１２０mm、塩化メチレン負荷、酢酸エチル溶離)に
付して、１.８１g(３.５６ミリモル、８４％)の標記Ｆ
アミドを白色固体で得る。
【０１７２】Ｇ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエ
ステル １８mlのシーブ乾燥アセトニトリル／６mlの塩化メチレ
ン(五酸化リンより蒸留)中の１.７９g(３.５２ミリモ
ル)の上記Ｆアミド、１.３８g(５.２８ミリモル)のトリ
フェニルホスフィンおよび１.１６ml(６.６９ミリモル)
のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、均質になるま
で室温で攪拌する。反応混合物に、５１０μl(５.２８
ミリモル)の四塩化炭素を一度に加える。反応液を室温
で４８時間攪拌し、次いで反応混合物を８０mlの酢酸エ
チルと１００mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配す
る。水性層を分離し、４０ml部の酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を１００mlの水、次
いで５０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して粗オレンジ色油状物を得る。粗油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×１
２０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝２:１)に付して、１.
６７g(３.４２ミリモル、９７％)の標記Ｇオキサゾリン
を淡オレンジ色油状物で得る。
【０１７３】Ｈ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエステル １２mlの酢酸エチル中の２.０４ml(１３.７ミリモル、
アルドリッチ)の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウン
デク−７−エンの溶液に、１.５３g(６.８４ミリモル)
の臭化第２銅を加える。混合物を室温で１０分間攪拌
し、次いで水浴に置く。反応混合物に１０分にわたり、
１２mlのクロロホルム中の１.６７g(３.４２ミリモル)
の上記Ｇオキサゾリンの溶液を滴下する。反応は少し発
熱する。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで２回目
の臭化第２銅(１.５３g、６.８４ミリモル)を加え、１
８時間後に、３回目の臭化第２銅(１.５３g、６.８４ミ
リモル)を加える。反応液をさらに室温で１６時間攪拌
し、次いで１５０mlの飽和塩化アンモニウム溶液／濃水
酸化アンモニウム(２:１)と、１００mlの酢酸エチル間
に分配する。水性層を分離し、５０ml部の酢酸エチルで
２回抽出する。コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫
酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗油状物を得る。粗
油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カ、５０×１５０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:５、
次いで酢酸エチル／ヘキサン＝１:３)に付して、７２０
mg(１.４８ミリモル、４３％)の標記Ｈオキサゾール−
エステルを黄色油状物で得る。
【０１７４】Ｉ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼン酢酸 室温で攪拌した、１２mlの蒸留テトラヒドロフラン／３
mlの水中の７２０mg(１.４８ミリモル)の上記Ｈエステ
ルの溶液に、１２４mg(２.９５ミリモル、アルドリッ
チ)の水酸化リチウム・モノ水和物を加える。反応液を
室温で５時間激しく攪拌し、次いで６ml(６ミリモル)の
１Ｍ塩酸を加えて、反応を抑える。混合物を４０mlの酢
酸エチルと４０mlの水間に分配し、水性層を分離し、２
０ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢
酸エチル層を４０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、減圧濃縮して粗黄色固体を得る。粗固体を温
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、４５１mg(０.９
５ミリモル、６４％)の実施例８化合物を白色固体で得
る。融点１３７〜１３９℃。 ＩＲ(ＫＢr):３３５４、３０６１、２９２０、２８４
９、１７２３、１６３６、１６０３、１５２６cm-1 ＭＳ(ＣＩ):４７５(Ｍ＋Ｈ)+ ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝１:
９),Ｒf＝０.７０、モリブデン酸アンモニウム／硫酸第
２セリウムおよびＵＶ、均質 元素分析(Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ７３.３９、Ｈ７.２２、Ｎ５.９０ 実測値:Ｃ７３.１６、Ｈ７.２０、Ｎ５.７８
【０１７５】実施例９ ３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベン
ゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.３−ブロモ桂皮酸メチルエステル ０℃で攪拌した１lのシーブ乾燥メタノール(バーディッ
ク・アンド・ジャックソン)中の５０.０g(２２０ミリモ
ル、アルドリッチ)の３−ブロモ桂皮酸の溶液に、酸性
メタノール溶液(２５０mlのメタノールに２.５mlの塩化
アセチルを加えて調製)を滴下する。反応混合物を室温
で９６時間攪拌し、次いで減圧濃縮して粗グリーン色油
状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、１００×２００mm、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１:１)に付して、５１.２g(２１２ミリモル、９
６％)の標記Ａエステルを白色固体で得る。
【０１７６】Ｂ.３−(３−ブロモフェニル)プロピオン
酸メチルエステル アルゴンで１５分間パージした、５０mlのシーブ乾燥メ
タノール中の９.８４gの５％ロジウム／アルミナ触媒
(２０重量％、アルドリッチ)のスラリーに、１００mlの
シーブ乾燥メタノール中の４９.２g(２０４ミリモル)の
上記Ａエステルの溶液を加える。反応フラスコを排気
し、水素を３回充填し、次いで反応液を水素下(バルー
ン)で８０時間攪拌する。反応混合物を０.４ミクロンポ
リカーボネートフィルターで濾過する。濾液を減圧濃縮
して、粗オレンジ色液体を得る。この粗液体をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカ、１００×４００m
m、酢酸エチル／ヘキサン＝２:９８)に付して、４６.５
g(１９１ミリモル、９４％)の標記Ｂエステルを黄色液
体で得る。
【０１７７】Ｃ.３−(３−ブロモフェニル)−１−プロ
パノール ０℃に冷却した２００mlのシーブ乾燥トルエン(バーデ
ィック・アンド・ジャックソン)中の４６.５g(１９１ミ
リモル)の上記Ｂエステルの溶液に、２８１ml(４２１ミ
リモル、１.５Ｍ／トルエン、アルドリッチ)の水素化ジ
イソブチルアルミニウム溶液を１.５時間にわたって滴
下する。反応液を０℃で１６時間攪拌し、さらに６４ml
(９６ミリモル)の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液
を４５分にわたって滴下する。反応液を０℃で１時間攪
拌し、次いで１０mlのメタノール滴下で反応を抑える。
反応混合物を、５００mlの氷冷６Ｍ塩酸に４０分にわた
りゆっくりと加える。混合物を０℃で１時間攪拌し、次
いで１５０ml部のエーテルで３回抽出する。コンバイン
したエーテル層を２５０ml部の１Ｍ水酸化ナトリウムで
３回、２００mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して４０.５g(１８８ミリモル、９８％)の
標記Ｃアルコールを透明油状物で得る。
【０１７８】Ｄ.１−ブロモ−３−[３−[[ジメチル[１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]
ベンゼン ３００mlの乾燥ジクロロメタン(五酸化リンより蒸留)中
の４０.５g(１８８ミリモル)の上記Ｃ粗アルコール、２
７.８ml(１９９ミリモル、水素化カルシウムより蒸留)
のトリエチルアミンおよび３３.７g(１８８ミリモル、
ペトラーチ)のt−ヘキシルジメチルシリルクロリドの溶
液に、２７６mg(２.２６ミリモル、アルドリッチ)の４
−ジメチルアミノピリジンを加える。反応液を室温で４
８時間攪拌し、次いで４００mlのヘキサンで希釈し、０
℃に２時間冷却する。得られるスラリーを濾過し、濾液
を減圧濃縮して粗褐色液体を得る。粗液体をフラッシュ
クロマトグラフィー(メルクシリカ、１００×２５０m
g、１％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６０.３g(１
６９ミリモル、９０％)の標記Ｄシリルエーテルを無色
液体で得る。
【０１７９】Ｅ.３−[[２−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]フェニル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸メチルエステル １５mlの乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留)中の５９９mg(２４.６ミリモル)の新
たにハンマーで砕いたマグネシウム屑の混合物に、小結
晶のヨウ素、次いで６０μlの１,２−ジブロモエタンを
加える。反応は７０℃に加熱(油浴)後に開始する。５分
の還流後、必要量７.３４g(２０.５ミリモル)の上記Ｄ
シリルエーテルの約２０％を加える。連続加熱(７０℃)
と共に発熱反応が開始し、反応液が透明色になってか
ら、残りのシリルエーテルＤを一度に加える。反応混合
物を７０℃で２.５時間還流し、次いで灰色溶液を室温
まで冷却し、１５mlのテトラヒドロフランを加えて、グ
リニヤール試薬の溶解を確保する。得られる溶液を２０
分にわたり、０℃に攪拌した７５mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中の１０.０g(２０.５ミリモル)の実施例５／Ｇ
ヨウ化物および２.１ml(０.１Ｍ／テトラヒドロフラ
ン、０.２１ミリモル)の新たに調製した銅(ＩＩ)酸ジリ
チウムテトラクロロ(実施例５／Ｈ参照)の溶液に滴下す
る。滴下中、反応温度を１０℃以下に維持する。反応混
合物をさらに２時間攪拌し、次いで２４０mlの飽和塩化
アンモニウム水溶液と１００mlのエーテル間に分配す
る。有機層を分離し、１００mlの塩水で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗黄色油状物を得
る。
【０１８０】０℃に冷却した１３０mlの試薬アセトン中
の上記粗油状物の溶液に、２０mlのジョーンズ試薬(２.
６Ｍ／Ｃr+6)を滴下する。反応混合物を２時間攪拌し、
次いで１０mlのイソプロパノールを加えて過剰試薬の反
応を抑え、さらに３０分間攪拌する。得られるグリーン
色スラリーをセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し
て、黄色油状物を得る。油状物を１５０mlのエーテルに
溶解し、次いで１５０ｍｌ部の５％重亜硫酸ナトリウム
水溶液で２回、次いで５０ｍｌの塩水で洗う。得られる
粗酸化合物溶液を０℃に冷却し、過剰のエーテル性ジア
ゾメタン(２５gのＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジンより製造)で処理する。１０分後、氷酢
酸を加えて、過剰ジアゾメタンの反応を抑え、溶液を減
圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカ、１００×２５０mm、エ
ーテル／ヘキサン＝１:９)に付して、４.８６g(９.２９
ミリモル、４５％)の標記Ｅシリルエーテルを黄色油状
物で得る。
【０１８１】Ｆ.３−[[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]メチル]ベンゼン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した、２０mlのテトラヒドロフラン(カリウ
ム／ベンゾフェノンより蒸留)中の４.８６g(９.２９ミ
リモル)の上記Ｅシリルエーテルの溶液に、１０.２ml
(１０.２ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン、アルド
リッチ)のテトラ−n−ブチルアルミニウムフルオライド
溶液を１５分にわたって滴下する。反応液を室温で１６
時間攪拌し、次いで混合物を１００mlの酢酸エチルと１
２５mlの水間に分配する。水性層を分離し、５０ml部の
酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸エチル
層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、粗黄色
油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカ、５０×２００mm、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１:２)に付して、１.６５g(５.８１ミリモル、６
３％)の標記Ｆアルコールを透明油状物で得る。
【０１８２】Ｇ.３−[(２−カルボキシフェニル)メチ
ル]ベンゼン酢酸メチルエステル ０℃に冷却した３０mlの試薬アセトン(マリンクロット)
中の１.６５g(５.８２ミリモル)の上記Ｆアルコールの
溶液に、１１ml(２.６Ｍ／Ｃr+6)のジョーンズ試薬を２
０分にわたって滴下する。反応液を室温で２時間攪拌
し、次いで１０mlのイソプロパノールを加えて過剰試薬
の反応を抑える。混合物を３０分間攪拌し、次いでセラ
イトで濾過する。濾液を６０mlの１Ｍ塩酸と８０mlの温
酢酸エチル間に分配し、水性層を分離し、４０ml部の酢
酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸エチル層
を１００mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して、粗ベージュ色固体を得る。粗固体をフラ
ッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×１０
０mm、酢酸エチル／ヘキサン(１:１)中の１％酢酸)に付
して、１.６４g(５.４９ミリモル、９５％)の標記Ｇ酸
化合物をベージュ色固体で得る。融点６７〜７０℃。
【０１８３】Ｈ.３−[[２−[[[２−[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキ
ソエチル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した、２０mlのシーブ乾燥ジメチルホルムア
ミド(バーディック・アンド・ジャックソン)中の８２０
mg(２.７５ミリモル)の上記Ｇ酸化合物の溶液に、７６
５mg(２.７５ミリモル)の実施例５／ＭのＬ−セリン・
アミド塩酸塩、４８８mg(２.８９ミリモル、８０％)の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および８５０
μl(６.１ミリモル、水素化カルシウムより蒸留)のトリ
エチルアミンを加える。混合物を０℃で５分間攪拌し、
次いで５５３mg(２.８９ミリモル)の１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(Ｗ
ＳＣ)を加える。反応混合物を室温まで加温し、１６時
間攪拌し、次いで５０mlの酢酸エチルと１００mlの１Ｍ
塩酸間に分配する。水性層を分離し、３０ml部の酢酸エ
チルで２回抽出する。コンバインした酢酸エチル層を１
００ml部の水で２回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して粗固体を得る。固体をフラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカ、５０×１２０mm、塩化メチ
レン負荷、酢酸エチル溶離)に付して、９７０mg(１.８
６ミリモル、６７％)の標記Ｈアミドを白色固体で得
る。
【０１８４】Ｉ.３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル １２mmのシーブ乾燥アセトニトリル(バーディック・ア
ンド・ジャックソン)／４mlの塩化メチレン(五酸化リン
より蒸留)中の９５８mg(１.８３ミリモル)の上記Ｈアミ
ド、７２１mg(２.７５ミリモル、アルドリッチ)のトリ
フェニルホスフィンおよび６１０μl(３.４８ミリモル)
のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、均質になるま
で室温で攪拌する。反応混合物に２７０μl(２.７５ミ
リモル)の四塩化炭素を一度に加える。反応液を室温で
１６時間攪拌し、さらに５０mg(０.１９ミリモル)のト
リフェニルホスフィンを加え、反応液を室温でさらに４
８時間攪拌する。反応混合物を８０mlの酢酸エチルと１
００mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配し、水性層
を分離し、４０ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コン
バインした酢酸エチル層を１００mlの水、次いで５０ml
の塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮し
て粗黄色油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマト
グラフィー(メルクシリカ、５０×１２０mm、酢酸エチ
ル／ヘキサン＝２:１)に付して、８０９mg(１.６１ミリ
モル、８８％)の標記Ｉオキサゾリンを淡オレンジ色油
状物で得る。
【０１８５】Ｊ.３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ６mlの酢酸エチル(バーディック・アンド・ジャックソ
ン)中の９６１μl(６.４２ミリモル、アルドリッチ)の
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン
の溶液に、７１７mg(３.２１ミリモル、アルドリッチ)
の臭化第２銅を加える。混合物を室温で１０分間攪拌
し、次いで水浴で冷却する。反応混合物に１０分にわた
り、６mlのクロロホルム(バーディック・アンド・ジャ
ックソン)中の８０９mg(１.６１ミリモル)の上記Ｉオキ
サゾリンの溶液を滴下する。反応は少し発熱する。反応
液を室温で１６時間攪拌し、次いで２回目の７１７mg
(３.２１ミリモル)の臭化第２銅を加え、１８時間後
に、３回目の７１７mg(３.２１ミリモル)の臭化第２銅
を加える。反応液を室温でさらに１６時間攪拌し、次い
で１５０mlの飽和塩化アンモニウム溶液／濃水酸化アン
モニウム(２:１)と、１００mlの酢酸エチル間に分配す
る。水性層を分離し、５０ml部の酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧濃縮して粗油状物を得る。粗油状物を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×
１５０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:５、次いで酢酸
エチル／ヘキサン＝１:３)に付して、３６７mg(０.７３
ミリモル、４５％)の標記Ｊオキサゾールを白色固体で
得る。融点７３〜７５℃。
【０１８６】Ｋ．３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 室温で攪拌した、６mlの蒸留テトラヒドロフラン／１.
５mlの水中の３５３mg(０.７０ミリモル)の上記Ｊオキ
サゾールの溶液に、５９mg(１.４ミリモル、アルドリッ
チ)の水酸化リチウム・モノ水和物を加える。反応液を
室温で５時間激しく攪拌し、次いで３ml(３ミリモル)の
１Ｍ塩酸を加えて反応を抑える。混合物を３０mlの酢酸
エチルと３０mlの水間に分配し、水性層を分離し、２０
ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸
エチル層を３０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧濃縮して粗白色泡状物を得る。粗泡状物を
温酢酸エチル／ヘキサンより最結晶して、３０２mg(０.
６２ミリモル、８９％)の実施例９化合物を白色固体で
得る。融点１２４〜１２６℃。 ＩＲ(ＫＢr):３３５０、３１２４、２９２０、２８５
０、１７０５、１６５３、１５９５、１５１６cm-1 ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝１:
９),Ｒf＝０.５８、モリブデン酸アンモニウム／硫酸第
２セリウムおよびＵＶ、均質 元素分析(Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ７３.７４、Ｈ７.４３、Ｎ５.７３ 実測値:Ｃ７３.７９、Ｈ７.４２、Ｎ５.７９
【０１８７】実施例１０ (Ｚ)−２−[３−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]
アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−２−メチル
−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ．２,３−ジメチルブト−２−エン−１,４−ジオール テトラヒドロフラン(５０ml)中の水素化リチウムアルミ
ニウム(３.８g、１００ミリモル)の攪拌溶液に０℃に
て、乾燥テトラヒドロフラン(２５ml)中の無水２,３−
ジメチルマレイン酸(６.３g、５０ミリモル)の溶液を滴
下する。懸濁液を室温まで加温し、３時間攪拌する。新
たに調製した飽和硫酸ナトリウム水溶液を０℃で注意深
く加えて、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解す
る。全ての無機物が白色固体で沈殿してしまうまで添加
を続ける。無水硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過
する。濾液を減圧濃縮して、標記Ａジオール(４.５g、
７８％)を無色油状物で得る。
【０１８８】Ｂ．２,３−ジメチル−ブト−２−エン−
１,４−ジアセテート 上記Ａジオール(４.５g、３８.８ミリモル)、ピリジン
(１０ml)およびジクロロメタン(２５ml)の攪拌溶液を、
ジメチルアミノピリジン(１２２mg、１ミリモル)および
無水酢酸(１０.２g、１００ミリモル)で処理する。３時
間後、混合物をエーテル(２００ml)で希釈し、飽和硫酸
銅溶液(４回)、水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、５〜
１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、標記Ｂジアセテート(４.８５g、６３％)
を無色油状物で得る。
【０１８９】Ｃ．(Ｚ)−２−[３−(アセトキシメチル)
−２−メチル−２−ブテニル]ベンゼンプロパノール・
ジメチル−t−ヘキシルシリルエーテル 無水テトラヒドロフラン(１０ml)中のマグネシウム削り
屑(５７６mg、２４ミリモル)および触媒ヨウ素の懸濁液
を加熱還流する。２・３滴の[３−(２−ブロモフェニ
ル)]プロパノール・ジメチル−t−ヘキシルシリルエー
テルを加え、グリニヤール試薬の形成を開始する。いっ
たんヨウ素の色が発色すると、さらに上記臭化物(トー
タル４g、１２.１６ミリモル)を一度に加える。混合物
を１時間加熱還流し、氷水浴で０℃に冷却し、次いでカ
ニューレで、−７８℃のテトラヒドロフラン(１０ml)中
の上記Ｂジアセテート(１.８g、９ミリモル)および０.
１Ｍ四塩化ジリチウム銅(１ml)の溶液に加える。混合物
を−７８℃で４５分、次いで０℃で１.５時間攪拌し、
飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑える。これをエー
テル(１５０ml)および水(５０ml)で希釈する。エーテル
抽出物を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムにて、１％および１.５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ｃのアセテート／保護されたアルコール
(３.０５g、８１％)を無色油状物で得る。
【０１９０】Ｄ．(Ｚ)−２−[３−(ヒドロキシメチル)
−２−メチル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メ
チルエステル アセトン(２５ml)中の上記Ｃアセテート／保護されたア
ルコール(３.０５g、７.３ミリモル)の溶液を、０〜５
℃にてアセトン(７ml)中のジョーンズ試薬の２.６７Ｍ
溶液で滴下処理する。３０分後、混合物を室温まで加温
し、２時間攪拌し、０〜５℃でイソプロパノール(６ml)
を加えて、過剰のジョーンズ試薬を分解する。混合物を
酢酸エチル(１００ml)および水(５０ml)で希釈する。酢
酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル(５０ml)で抽
出する。酢酸エチル抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸
マグネシウム)シ、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物
を得、これをエーテル(１００ml)に溶解し、０〜５℃に
冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメタン溶液で処理す
る。３０分後、反応混合物にアルゴンを吹き込み、過剰
ジアゾメタンを除去する。混合物を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。５％
および７％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ｄエ
ステル(１.６３g、７３％)を無色油状物で得る。
【０１９１】Ｅ．(Ｚ)−２−[３−(ヒドロキシメチル)
−２−メチル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メ
チルエステル メタノール(２５ml)中の上記Ｄアセテート−エステル
(１.６３g、５.３６ミリモル)の攪拌溶液に０〜５℃に
て、炭酸カリウム粉(２７６mg、２ミリモル)を加える。
混合物を０℃〜室温で６時間攪拌し、エーテル(１５０m
l)および水(５０ml)で希釈する。エーテル抽出物を分離
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して
油状物を得、これをシリカゲルカラムにて、５〜２０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ｅアルコール−エステル(１.０９g、７８
％)を油状物で得る。
【０１９２】Ｆ．(Ｚ)−２−[３−ホルミル−２−メチ
ル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル ヘキサン(５０ml)中の上記Ｅアルコール−エステル(１
g、３.２９ミリモル)の攪拌溶液に、活性化した二酸化
マンガン(１g)を加える。さらに１g部の二酸化マンガン
を１時間間隔で加える(トータル９g)。懸濁液を一夜攪
拌し、次いで無水硫酸マグネシウムパッドで濾過する。
残留固体をエーテル(２５ml×５)で洗う。濾液を濃縮し
て、標記Ｆアルデヒド−エステル(７８０mg、７８％)を
油状物で得る。
【０１９３】Ｇ．(Ｚ)−２−[３−カルボキシ−２−メ
チル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メチルエス
テル t−ブタノール(４０ml)中の上記Ｆアルデヒド−エステ
ル(７８０mg、２.５８ミリモル)および２−メチル−２
−ブテン(１５ml)の攪拌溶液に、水(２５ml)中のリン酸
２水素カリウム(３g、２２ミリモル)および亜塩素酸ナ
トリウム(２.５g、２７.５ミリモル)の溶液を滴下す
る。二相反応混合物を室温で一夜攪拌する。減圧濃縮し
て、ブタノールのほとんどを除去する。残渣を水で希釈
し、エーテル(５０ml×３)で抽出する。エーテル抽出物
をコンバインし、１Ｎ塩酸(３０ml)、水(３０ml)で洗
い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して標記
Ｇ酸−エステル(８７０mg、少量のt−ブタノール含有)
を油状物で得る。
【０１９４】Ｈ．(Ｚ)−２−[３−[[[２−[[２−(４−
クロロフェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒドロキシメチ
ル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−２−メチ
ル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル ジメチルホルムアミド(４０ml)中の上記Ｇ酸−エステル
(粗、８７０mg、約２.５８ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール(１.１２g、８.３４ミリモル)およ
び(２−p−クロロフェニルエチルアミド)−Ｓ−セリン
塩酸塩(１.４g、５.０２ミリモル)の溶液を、０〜５℃
で攪拌する。２・３分後、トリエチルアミン(２.５g、
２５ミリモル)を滴下する。３０分後、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
(１.２６g、６.６ミリモル)を加える。混合物を０℃〜
室温で２２時間攪拌し、水(１００ml)で希釈し、エーテ
ル(１００ml×２)で抽出する。エーテル抽出物を１Ｎ塩
酸(５０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、２０〜７
５％酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルおよび２
％メタノール／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、標記Ｈジアミド(１g、上記Ｆアルデヒド−
エステルより７８％)を得る。
【０１９５】Ｉ．(Ｚ)−２−[３−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル]−２−メチル−２−ブテニル]ベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル アセトニトリル(２５ml)中の上記Ｈジアミド(９００m
g、１.８ミリモル)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフ
ィン(１.９６g、７.３８ミリモル)を加える。２・３分
後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.３ml、７.
５６ミリモル)を加える。次いで四塩化炭素(２.５ml)を
加える。混合物を３時間攪拌し、酢酸エチル(１５０ml)
で希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液(５０ml)および
塩水(５０ml)で洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
にて、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィーに付して、標記Ｉオキサゾリン(７８
０mg、９０％)を淡黄色油状物で得る。
【０１９６】Ｊ．(Ｚ)−２−[３−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−２−メチル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸 乾燥塩化メチレン(１５ml)中の上記Ｉオキサゾリン(４
３０mg、０.８９ミリモル)の攪拌溶液に、過酸化ニッケ
ル(３５０mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、室
温で激しく攪拌する。さらに過酸化ニッケル(トータル
１.１g)を１時間毎に２５０mg部づつ加える。４時間後
混合物を酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、３Ｍ重亜硫酸
ナトリウム溶液(５０ml)で洗う。酢酸エチル層を分離
し、１Ｍクエン酸三ナトリウム溶液(５０ml×２)および
塩水(５０ml)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムに
て、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、標記Ｊエステル(２２０mg、
５１％)を白色固体で得る。
【０１９７】Ｋ．(Ｚ)−２−[３−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−２−メチル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(２０ml)中の上記Ｊエステル
(２００mg、０.４２ミリモル)の攪拌溶液に、水(６ml)
中の水酸化リチウム(２４６mg、６ミリモル)の溶液を加
える。２４時間後、混合物をエーテル(１５０ml)で希釈
し、１Ｎ塩酸(５０ml×２)で洗う。エーテル抽出物を乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、実施
例１０化合物(１５７mg、８１％)を白色固体で得る。融
点１５５〜１５８℃。
【０１９８】実施例１１ ２−[[２−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]
アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１−シクロ
ヘキセニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ．４,５,６,７−テトラヒドロ−１(３Ｈ)−イソベン
ゾフラノン ２００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の４,５,６,７−
テトラヒドロ−１,３−イソベンゾフランジオン(１２.
０g、７８.９ミリモル)の攪拌混合物にアルゴン下０℃
にて、ホウ水素化ナトリウム(４.４８g、１１８ミリモ
ル)を加える。混合物を０℃で５.５時間攪拌し、４００
mlの氷水混合物に注ぐ。混合物に１６Ｎ塩酸を加えて、
pＨ７に中和する。混合物を減圧濃縮して、テトラヒド
ロフランを除去する。次いで混合物に１Ｎ塩酸を加えて
pＨ１に酸性化する。混合物をエーテル(４００ml×
３)、次いでジクロロメタン(４００ml×１)で抽出す
る。コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、減圧濃縮して９g(８３％)の標記Ａラク
トンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４８、Ｉ2
【０１９９】Ｂ．１−シクロヘキセン−１,２−ジメタ
ノール ２００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ａラクトン
(８.９０g、６４.５ミリモル)の攪拌混合物にアルゴン
下０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウムの１.５
Ｍトルエン溶液(１０７ml、１６１ミリモル)を１５分に
わたって加える。混合物を室温で２０時間攪拌し、アル
ゴン下０℃にて３０mlのアセトンでゆっくりと反応を抑
える。混合物を２００mlのアセトンで希釈する。この十
分に攪拌した混合物に、１４０gのシリカゲル／水(１
０:９)をゆっくりと加える。このスケールでの添加に３
０分を要した。混合物を室温で３０分間攪拌し、固体を
濾別する。固体をアセトン(３００ml×４)でリンスす
る。濾液を減圧濃縮して、９.１５gの標記Ｂジオールを
定量収率で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.１８、ヨウ素
【０２００】Ｃ．２−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフ
ェニルシリル]オキシ]メチル]−１−シクロヘキセン−
１−メタノール １００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の６０％水素化ナ
トリウム／鉱油(１２.５g、６２.８ミリモル、ヘキサン
で洗浄)の攪拌混合物にアルゴン下０℃にて、上記Ｂジ
オール(９.１０g、６４.１ミリモル)の溶液を２０分に
わたり加える。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで
室温で１６時間攪拌する。この攪拌混合物にアルゴン下
０℃にて、ジフェニル−t−ブチルシリルクロリド(１
６.７ml、６４.１ミリモル)を加える。混合物を室温で
３時間攪拌し、２０mlの飽和塩化アンモニウム溶液でゆ
っくりと反応を抑える。混合物を減圧濃縮する。残渣を
２００mlの１Ｎ塩化とエーテル(２００ml×４)間に分配
する。エーテル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、減圧濃縮する。１８０gのメルクシリカゲル６０
にて、溶離剤としてヘキサン／エーテル(１０:１)を用
いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、１
３.２g(５４％)の標記Ｃシリルエーテルを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝１０:１),Ｒ
f＝０.２０、Ｉ2
【０２０１】Ｄ.２−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフ
ェニルシリル]オキシ]メチル]−１−シクロヘキセン−
１−メタノール・アセテートエステル ピリジン(３.５３ml、４３.７ミリモル)中の上記Ｃシリ
ルエーテル(５.５３g、１４.６ミリモル)の攪拌混合物
にアルゴン下０℃にて、無水酢酸(２.０６ml、２１.８
ミリモル)を加える。混合物を室温で１８時間攪拌し、
４００mlのエーテルで希釈する。混合物を１Ｎ塩酸(１
００ml×３)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml×
２)および塩水(１００ml×１)で洗う。エーテル層を乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、５.
８２g(９５％)の標記Ｄアセテートを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝４:１),Ｒf
＝０.４７、ヨウ素
【０２０２】Ｅ.１−[[２−[３−[[(１,１−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]フェニル]メチ
ル]−２−[[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリ
ル]オキシ]メチル]−１−シクロヘキセン ２０mlの乾燥テトラヒドロフラン中のマグネシウム削り
屑(１.９７g、８０.８ミリモル)および少量のヨウ素(２
・３の結晶)の攪拌混合物にアルゴン下５５℃にて、２
０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の１−ブロモ−２−
[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]プロピル]ベンゼン(９.６２g、２６.９ミリモル)の
５％溶液を加える。ヨウ素の色が発色し、残り９５％の
上記臭化物溶液を３０分にわたって滴下する。混合物を
７０℃で２０分間加熱し、次いで０℃に冷却する。２０
mlのテトラヒドロフラン中の上記Ｄアセテート(７.５８
g、１８.０ミリモル)および四塩化ジリチウム銅の０.１
Ｍテトラヒドロフラン溶液(２.６９ml、０.２７ミリモ
ル)の攪拌混合物にアルゴン下−７８℃にて、上記予備
冷却したグリニヤール溶液を３０分にわたって加える。
混合物を−７８℃で９０分間、０℃で３時間、次いで室
温で２０時間攪拌する。混合物に０℃にて、アルゴンパ
ージしたメタノール(５ml)を加えて反応を抑える。混合
物を３００mlのエーテルおよび１５０mlの飽和塩化アン
モニウム溶液で希釈する。水性層を分離し、エーテル
(２００ml×２)で抽出する。コンバインしたエーテル抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮す
る。この物質を２２０gのメルクシリカゲル６０にて、
溶離剤としてヘキサン／エーテル(１９:１)を用いるク
ロマトグラフィーに付して、[３−[[(１,１−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]ベンゼンと標
記Ｅ化合物の分離しえない混合物９.２gを得る。
【０２０３】Ｆ.２−[[２−[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]−１−シクロヘキ
セン−１−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル アルゴン下冷水浴にて、１００mlのアセトン中の上記Ｅ
化合物含有混合物に、オレンジ−赤色が持続するまで、
ジョーンズ試薬(６ml)を加える。混合物を室温で１時間
攪拌し、イソプロピルアルコール(７ml)で反応を抑え
る。混合物を減圧濃縮し、１６０mlの３Ｍメタ重亜硫酸
ナトリウム溶液と、酢酸エチル(２００ml×３)間に分配
する。酢酸エチル抽出物を水(１００ml×２)および塩水
(１００ml×１)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、減圧濃縮して粗酸化合物を得る。１０
０mlのエーテル中の上記粗酸化合物の攪拌混合物を、黄
色が持続するまで、エーテル性ジアゾメタンで処理す
る。混合物を室温で３０分間攪拌し、酢酸を加えて過剰
のジアゾメタンを分解する。混合物を減圧濃縮して、標
記Ｆメチルエステルを得る。
【０２０４】Ｇ.２−[[２−(ヒドロキシメチル)−１−
シクロヘキセン−１−イル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル ２０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ｆメチルエス
テルの攪拌混合物にアルゴン下室温にて、テトラ−n−
ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液(２０ml、２０ミリモル)を加える。混合物を室
温で３.５時間攪拌し、次いで１００mlの酢酸エチルと
７０mlの飽和塩化アンモニウム溶液の混合物に注ぐ。水
性層を分離し、酢酸エチル(１００ml×３)で抽出する。
コンバインした酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、減圧濃縮する。１４０gのメルクシリ
カゲル６０にて、溶離剤としてエーテル／ヘキサン(１:
１)を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
い、１.２６g(２４％)の標記Ｇアルコールを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、エーテル／ヘキサン＝１:１),Ｒf
＝０.２８、重亜硫酸セリウム
【０２０５】Ｈ.２−[[２−ホルミル−１−シクロヘキ
セン−１−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル ５mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｇアルコール(１１
０mg、０.３８ミリモル)の攪拌混合物にアルゴン下、二
酸化マンガン(４６０mg、５.２９ミリモル)を加える。
混合物を室温で１時間攪拌し、この時、さらに二酸化マ
ンガン(２４０mg、２.７６ミリモル)を加える。混合物
を室温で１時間攪拌し、再度、二酸化マンガン(４４０m
g、５.０６ミリモル)を加える。混合物を室温で２時間
攪拌し、最終バッチの二酸化マンガン(２４０mg、２.７
６ミリモル)を加える。混合物を室温で３０分間攪拌
し、固体を濾別する。固体をジクロロメタン(１５ml×
３)でリンスする。濾液を減圧濃縮して、１０６mg(９７
％)の標記Ｈアルデヒドを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝１:１),Ｒf
＝０.４４、重亜硫酸セリウム
【０２０６】Ｉ.２−[[２−カルボキシ−１−シクロヘ
キセン−１−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチル
エステル ４５mlのt−ブタノール中の上記Ｈアルデヒド(６１８m
g、２.１６ミリモル)および２−メチル−２−ブテン(１
０.８ml、１０２ミリモル)の攪拌混合物に、１８mlの水
中の亜塩素酸ナトリウム(１.８０g、１９.９ミリモル)
およびリン酸二水素ナトリウム(１.８g、１５.０ミリモ
ル)の溶液を１５分にわたって加える。混合物を室温で
１９時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を４０mlの水で希
釈し、ヘキサン(６０ml×２)で抽出する。ヘキサン抽出
物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮す
る。この物質を３４gのメルクシリカゲル６０にて、溶
離剤として２％メタノール／ジクロロメタン中の０.５
％酢酸を用いるクロマトグラフィーに付して、５４４mg
(８３％)の標記Ｉ酸化合物を得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝１:１),Ｒf
＝０.２８、ヨウ素
【０２０７】Ｊ.２−[[２−[[[２−[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−
２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−１−シクロヘ
キセニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ８mlのジメチルホルムアミド中の上記Ｉ酸化合物(５４
０mg、１.７９ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(３０２mg、１.７９ミリモル)およびＮ−
[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｌ−セリンアミド
塩酸塩(４９９mg、１.７９ミリモル)の攪拌混合物に、
トリエチルアミン(０.７５ml、５.３６ミリモル)および
エチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジ
イミド塩酸塩(３４３mg、１.７９ミリモル)を順次加え
る。混合物を室温で７５時間攪拌し、減圧濃縮する。残
渣を２００mlの酢酸エチルで希釈する。混合物を０.２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液(３０ml×３)、１Ｎ塩酸(３０m
l×３)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ml×１)および
塩水(５０ml×１)で洗う。酢酸エチル層を乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。４０gのメルク
シリカゲル６０にて、溶離剤として２％メタノール／ジ
クロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製を行い、６５３mg(６９％)の標記Ｊアミドを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４２、ヨウ素
【０２０８】Ｋ.２−[[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル]−１−シクロヘキセニル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ３０mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｊアミド(６５０m
g,１.２３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３４m
l、２.４７ミリモル)の攪拌混合物にアルゴン下０℃に
て、塩化メシル(０.１２ml、１.５４ミリモル)を加え
る。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間攪拌する。
混合物を減圧濃縮し、３０mlのアセトンで希釈する。こ
の混合物に、無水炭酸カリウム(１.１９g、８.６４ミリ
モル)を加える。混合物を４時間還流し、室温まで冷却
する。固体を濾別し、アセトン(３０ml×４)でリンスす
る。濾液を減圧濃縮する。これを６０gのメルクシリカ
ゲル６０にて、溶離剤として２％メタノール／ジクロロ
メタンを用いるクロマトグラフィーに付して、５９４mg
(９５％)の標記Ｋオキサゾリンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.５２、ヨウ素
【０２０９】Ｌ.２−[[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−１−シクロヘキセニル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸メチルエステル １０mlの攪拌ジクロロメタン中の上記Ｋオキサゾリン
(５８０mg、１.１４ミリモル)の攪拌混合物に過酸化ニ
ッケル(１.１６g、１２.８ミリモル)を加える。混合物
を常温で２時間攪拌し、このとき、さらに過酸化ニッケ
ル(０.５８g、０.６４ミリモル)を加える。混合物を室
温で１時間攪拌し、再度、過酸化ニッケル(０.２９g、
０.３２ミリモル)を加える。混合物を室温で１時間攪拌
し、最終バッチの過酸化ニッケル(０.２９g、０.３２ミ
リモル)を加える。さらに混合物を室温で１.５時間攪拌
し、１２０mlの酢酸エチルで希釈する。混合物を３０ml
の３Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および６０mlの１Ｍ
クエン酸ナトリウム溶液とコンバインする。水性層を分
離し、酢酸エチル(１２０ml×３)で抽出する。コンバイ
ンした酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、減圧濃縮する。この物質を６０gのメルクシリ
カゲル６０にて、溶離剤としてヘキサン／エーテル(１:
１)で用いるクロマトグラフィーに付して、３３０mg(５
７％)の標記Ｌオキサゾール−エステルを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝２:１),Ｒf
＝０.３８、ヨウ素
【０２１０】Ｍ.２−[[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−１−シクロヘキセニル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸 ４mlの新蒸留テトラヒドロフランおよび１mlの水中の上
記Ｌオキサゾール−エステル(２４０mg、０.４７ミリモ
ル)の攪拌混合物に、水酸化リチウム・モノ水和物(５
９.６mg、１.４２ミリモル)を加える。混合物を室温で
２５時間激しく攪拌し、１Ｎ塩酸を加えてpＨ２に酸性
化する。混合物を１０mlの水で希釈し、酢酸エチル(３
０ml×１)およびトリクロロメタン(６０ml×３)で抽出
する。コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗酸化合物を室温に
て、１０mlの２０％メタノール／ジクロロメタンおよび
２５mlのヘキサンに再結晶して、１４５mg(６２％)の純
粋な実施例１１化合物を得る。融点１６８〜１６９℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.４５、ヨウ素
【０２１１】実施例１２ ２−[２−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]ア
ミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]ベンゾイル]ベン
ゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプ
ロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]安息香酸 磁気撹拌棒を有する２５０mlオーブン乾燥フラスコに、
０.９０gのマグネシウム粉砕屑(３７ミリモル、マリン
クロッド)を充填し、アルゴン雰囲気下に置く。１０ml
の乾燥テトラヒドロフラン(カリウム／ベンゾフェノン
より蒸留)を加えた後、１つのヨウ素結晶および４mlの
乾燥テトラヒドロフラン中の１.０g、次いで４.０gの実
施例５／Ｄ化合物(トータル１３.９ミリモル)の溶液を
投与して、マグネシウムを６５℃で活性化する。反応混
合物は少しの間無色に変わり、次いでグリーン色とな
る。混合物を１時間緩やかに加熱還流し、室温まで冷却
する。混合物は透明グリーン色溶液と少量の未反応マグ
ネシウムからなる。
【０２１２】磁気撹拌棒を有する２５０mlフラスコに、
１.３８gの無水フタル酸(９.３ミリモル)を充填し、ア
ルゴン雰囲気下に置く。１０mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン(カリウム／ベンゾフェノンより蒸留)を添加した後、
得られる溶液を０℃に冷却し、上述のグリニヤール溶液
をゆっくり加える(カニューレ使用)。添加終了後、反応
混合物を７０℃までゆっくりと加温し、同温度で１２時
間撹拌する。反応混合物に１０％塩酸を加えて反応を抑
え、エーテルを加える。有機層を分離し、水性層をさら
にエーテル(各１００ml)で２回抽出する。有機層をコン
バインし、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して黄色油状物とする。この油状物をヘキ
サン／酢酸エチル(９５:５〜７０:３０)で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して、純粋な標記Ａ化合
物を油状物で得る(３.５０g、無水物に基づく収率８８
％)。 Ｒf＝０.６、５０％(１％酢酸／ＥtＯＡc)／ヘキサン
中、ＵＶ、重硫酸セリウム13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １９８.
４、１７１.３、１４４.４、１４３.７、１３６.４、１
３２.７、１３１.８、１３１.１、１３０.６、１２９.
７、１２９.０、１２８.６、１２８.３、１２５.２、６
２.７、３４.２、３４.２、３０.３、２５.１、２０.
４、１８.６、−３.３
【０２１３】Ｂ.Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチ
ル]−Ｎ−２−[２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−
トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイ
ル]ベンゾイル]−Ｌ−セリンアミド アルゴン下０℃で撹拌した、２５mlのジメチルホルムア
ミド(バーディック・アンド・ジヤックソン)中の２.０g
(４.６ミリモル)の上記Ａ化合物、１.１３g(４.６ミリ
モル)のＮ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｌ−
セリンアミド塩酸塩、０.７０g(５.１ミリモル)の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および０.５７m
lのＮ−メチルモルホリン(０.５２g、５.１ミリモル)の
溶液に、０.９９g(５.１ミリモル)の１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を
一度に加える。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩の全てが溶解する。反応
混合物を室温までゆっくりと一夜加温せしめ、沈澱を形
成する。この混合物を１００mlの酢酸エチルで希釈し、
２５mlの１０％塩酸で２回洗い(この時点で全固体は溶
解)、次いで２５mlの水、２５mlの１.０Ｍ重炭酸ナトリ
ウム水溶液、２５mlの水、最後に塩水で洗う。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して２.３３gの不純
な標記Ｂ化合物をどろっとした油状物で得る。この物質
を精製せずに、次工程に使用する。 Ｒf＝０.４５、酢酸エチル中、ＵＶ、重硫酸セリウム
【０２１４】Ｃ.Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチ
ル]−２−[２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリ
メチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]
フェニル]−４,５−ジヒドロ−４−オキゾールカルボキ
サミド ２５mlの乾燥ジクロロメタン中の２.３３gの上記Ｂ粗化
合物の撹拌溶液をアルゴン下、０℃に冷却する。１.１
９mlのトリエチルアミン(０.８７g、８.６ミリモル)、
次いで０.３３mlのメタンスルホニルクロリド(０.４９
g、４.２ミリモル)を加える。４０分後、混合物を室温
まで加温し、３０分後に蒸発する。残渣(上記Ｂ化合物
の粗メシレート)にアルゴン下、２５mlのアセトンおよ
び２.０６gの炭酸カリウム(１４.９ミリモル)を加え
る。混合物を４時間還流する。固体を濾別し、クロロホ
ルムでリンスする。濾液を蒸発し、２０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、１.６７g(上記Ａ化合物からの全収率５７％)の純
粋な標記Ｃ化合物をどろっとした油状物で得る。 Ｒf＝０.４５、５０％酢酸エチル／ヘキサン中、ＵＶ、
重硫酸セリウム13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １９８.
５、１７１.５、１６５.１、１４４.０、１４２.１、１
３７.１、１３６.５、１３２.０、１３１.７、１３０.
８、１２９.９、１２９.４、１２８.４、１２５.４、７
０.８、６９.０、６２.３、４０.１、３４.８、３４.
３、３４.１、３０.３、２５.０、２０.３、１８.４、
−３.５
【０２１５】Ｄ.Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチ
ル]−２−[２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリ
メチルプロピル]シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]
フェニル]−４−オキサゾールカルボキサミド ８mlの酢酸エチル(バーディック・アンド・ジヤックソ
ン)中の０.７４g(３.３ミリモル)の臭化第２銅の撹拌懸
濁液にアルゴン下室温にて、１.０ml(１.０g、６.６ミ
リモル)の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−
７−エンを加える。得られる暗色混合物を１５分間撹拌
した後、８mlのクロロホルム(バーディック・アンド・
ジヤックソン)中の１.０gの上記Ｃ化合物(１.６ミリモ
ル)の溶液を加える。１時間後、０.７４gの臭化第２銅
および１.０mlの１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウン
デク−７−エンを加える。さらに２０時間後(薄層クロ
マトグラフィーにより、反応はほぼ完了しているのが認
められる)、０.７４gの臭化第２銅および１.０mlの１,
８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンを加
える。４時間以上後、反応混合物を５０mlの酢酸エチル
で希釈する。これを５０mlの飽和塩化アンモニウム水溶
液／濃アンモニア水(１:１、v／v)混合物で洗う。水性
層を５０mlの酢酸エチルで２回抽出する。コンバインし
た抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。フ
ラッシュクロマトグラフィー(溶離勾配１０〜２０％酢
酸エチル／ヘキサン)を行って、０.６８g(６５％)の純
粋な標記Ｄ化合物を白色固体で単離する。 Ｒf＝０.５、５０％酢酸エチル／ヘキサン中、ＵＶ、重
硫酸セリウム13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １９７.
８、１６０.１、１５９.９、１４３.９、１４１.０、１
４０.８、１３７.０、１３６.１、１３２.１、１３１.
９、１３７.７、１３１.２、１３０.６、１３０.３、１
２９.９、１２９.０、１２８.９、１２８.６、１２５.
４、１２４.８、６２.３、４０.０、３５.０、３４.
５、３４.０、３０.６、２５.０、２０.３、１８.４、
−３.５
【０２１６】Ｅ.２−[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]ベンゾイル]ベンゼンプロピオン酸 ３mlのアセトン中の上記Ｄ化合物(０.３０g、０.４８ミ
リモル)の溶液を、アルゴン下０℃で撹拌する。反応混
合物がオレンジ色を維持するまで、ジョーンズ試薬を加
える。１時間後、薄層クロマトグラフィーで示されるよ
うに、反応は完了する。イソプロピルアルコールで過剰
試薬の反応を抑える。得られる混合物を濃縮して、白色
およびブルー色の沈澱物を得る。これに３０mlの水を加
え、５０mlの酢酸エチルで３回抽出する。有機層をコン
バインし、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。混合物を濾過し、回転エバポレータで濃縮する。残
渣を酢酸エチル／ヘキサン(１:１)混合物で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して、油状物を得る。
この油状物をヘキサン／クロロホルムより結晶化して、
実施例１２化合物を白色固体で得る(０.２０g、８４
％)。融点５８〜６２℃。 Ｒf＝０.６５、１０％酢酸／酢酸エチル、ＵＶ、重硫酸
セリウム
【０２１７】実施例１３ ２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]カルボニル]
ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプ
ロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]安息香酸 マグネシウム粉砕屑(１.８g、７４.０４ミリモル)およ
び１０mlのテトラヒドロフラン(カリウム／ベンゾフェ
ノンより蒸留)の混合物にアルゴン下室温にて、撹拌下
１mlの蒸留テトラヒドロフラン中の実施例５／Ｄ化合物
(２.０g、５.６ミリモル)の溶液を加える。１滴の１,２
−ジブロモエタン(アルドリッチ)を加えて、反応混合物
を活性化する。泡立ちに注意する。さらに反応容器に、
５mlの蒸留テトラヒドロフランに溶解した８.０gの実施
例５／Ｄ化合物(２２.４ミリモル)を加える。泡立ちが
継続し、グリーン色が発現する。反応容器を素早く加温
し、次いで室温に戻るまで(約１時間)、アルゴン下で撹
拌する。この時間中、泡立ちは停止し、混合物は深グリ
ーン色となる。
【０２１８】１０mlの蒸留テトラヒドロフラン中の無水
フタル酸(２.７６g、１８.４ミリモル)の溶液を調製
し、アルゴン下に置き、０℃で５分間撹拌する。上述の
グリニヤール溶液を注射器でゆっくりと加える。得られ
る混合物を室温まで加温し、一夜撹拌する。混合物をジ
エチルエーテル(約１８ml)で希釈する。１０％塩酸(約
１０ml)を加えて、過剰グリニヤール試薬の反応を抑え
た後、有機層を除去する。残りの水性層をエーテルで２
回洗う。３つの有機層をコンバインし、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる黄色油状物を
フラッシュクロマトグラフィー[シリカ、１％酢酸／(１
０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、溶離勾配)]に付して
精製し、７.４８gの標記Ａ化合物を透明油状物で得る。
この油状物は無水フタル酸に対して８８％収率を有す
る。 ＴＬＣ(５０％酢酸エチル／１％酢酸／４９％ヘキサ
ン), Ｒf＝０.６０、p−アニスアルデヒド染色13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８Ｈz、ＣＤＣl3), δ: １９８.
２、１７１.４、１４４.３、１４３.２、１３７.０、１
３４.１、１３２.２、１３１.８、１３１.１、１３０.
５、１２９.７、１２８.８、１２６.５、１２５.０、６
３.２、３４.４、３０.３、２５.１、２１.２、２０.
５、１８.５、−３.５
【０２１９】Ｂ.Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−Ｎ
−２−[２−[２−[３−[[ジメチル(1,１,２−トリメチ
ルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]ベン
ゾイル]セリン アルゴン下室温で撹拌した、１５mlのジメチルホルムア
ミド(バーディック・アンド・ジヤックソン)中の１.１
４gの実施例５／Ｍアミン塩酸塩(４.１０ミリモル)、
１.７５g(９２％、１.６１g、３.７８ミリモル、０.９
２当量)、０.５８gの１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(４.６ミリモル、１.１当量)、および０.５２m
lのＮ−メチルモルホリン(０.４７g、１.１当量)の溶液
に、８８０mgの１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩(４.６ミリモル、１.１
当量)を加える。混合物を２時間撹拌し、このとき、さ
らに１５０mgの上記Ａ酸化合物(９２％、１３８mg、０.
３３ミリモル、０.０８当量)を加える。反応混合物を一
夜撹拌する。次いで混合物を酢酸エチルで希釈して、約
１００ml容量とし、約２５mlの１Ｍ塩酸で２回、約２５
mlの１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗う。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記Ｂ粗化合物を
得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、塩化メチレン中０.５％濃水酸化アンモニウム
水溶液、４.５％メタノール)で精製して、２.２５gの標
記Ｂ化合物(９５％、２.１４g)を黄色−白色固体で得る
(収率８０％)。 ＴＬＣ(酢酸エチル), Ｒf＝０.４０、p−アニスアルデ
ヒド染色13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １９８.
５、１６８.５、１６７.８、１４２.２、１３８.０、１
３６.８、１３０.８、１３０.４、１２９.９、１２９.
４、１２８.６、１２６.７、１２４.８、６２.２、５
５.０、５３.１、４９.８、３７.１、３６.８、３４.
５、３３.５、３２.７、２９.９、２９.１、２７.２、
２６.９、２４.９、２３.７、１９.９、１７.８、−４.
８
【０２２０】Ｃ.Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−２
−[２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプ
ロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]フェニル]
−４,５−ジヒドロ−４−オキサゾールカルボキサミド 約２０mlのアセトニトリルおよび約５mlの塩化メチレン
中の１.９９gの上記Ｂ化合物(９５％、１.８９g、２.９
１ミリモル)、２.４３gのトリフェニルホスフィン(９.
１８ミリモル、３当量)および０.８３mlのジイソプロピ
ルエチルアミン(１.１８g、９.１８ミリモル、３当量)
の溶液を調製し、アルゴン下室温に置く。この混合物
に、０.９０mlの四塩化炭素(１.４０g、９.１８ミリモ
ル、３当量)を加える。反応混合物を一夜撹拌する。混
合物に約２５mlの１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液を加え
る。混合物を約２０mlの塩化メチレンで３回抽出する。
コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カ、２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、１.８２
gの標記Ｃオキサゾリン(８５％、１.５５g)を褐色油状
物で得る(収率８０％)。 ＴＬＣ(２５％酢酸エチル／ヘキサン), Ｒf＝０.２２、
p−アニスアルデヒド染色13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １９８.
６、１７１.４、１６５.１、１４４.２、１４２.２、１
３６.５、１３１.８、１３１.３、１３１.１、１２９.
９、１２９.５、１２８.５、１２５.６、１２５.４、７
０.９、６９.１、６２.４、３９.２、３７.４、３７.
０、３４.４、３４.１、３３.２、３０.５、２９.６、
２６.６、２６.３、２４.０、２０.３、１８.５、−３.
４
【０２２１】Ｄ.Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−２
−[２−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプ
ロピル)シリル]オキシ]プロピル]ベンゾイル]フェニル]
−４−オキサゾールカルボキサミド 約５mlの塩化メチレン中の３９０mgの新しい過酸化ニッ
ケルのスラリーをアルゴン下に置く。これに５００mgの
上記Ｃオキサゾリン(８５％、４２５mg、０.６７ミリモ
ル)を加える。混合物を１時間撹拌する。次いで混合物
をセライトで濾過し、溶媒を蒸発して、３９０mgの標記
Ｄ粗オキサゾールを得る。 ＴＬＣ(２５％酢酸エチル／ヘキサン), Ｒf＝０.３０、
p−アニスアルデヒド染色13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １９８.
０、１６０.３、１５９.８、１４４.１、１４１.０、１
４０.８、１３７.１、１３６.１、１３２.０、１３１.
８、１３１.３、１３０.６、１３０.３、１２９.１、１
２８.８、１２５.４、１２４.９、６２.５、３９.１、
３７.５、３７.１、３４.７、３４.２、３３.３、３０.
８、２９.９、２８.２、２６.６、２６.３、２４.１、
２０.３、１８.５、−３.４
【０２２２】Ｅ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]カルボニル]ベンゼンプロピオン酸 約３mlのアセトン(バーディック・アンド・ジヤックソ
ン)中の３９０mgの上記Ｄ粗オキサゾールの溶液を、ア
ルゴン下０℃で撹拌する。反応混合物がオレンジ色を持
続するまで、ジョーンズ試薬を加える。混合物を１時間
撹拌する。このとき、イソプロパノールを加えて、過剰
ジョーンズ試薬の反応を抑制する。この混合物に、約３
００mlの水を加える。混合物を約５０mlの酢酸エチルで
３回洗う。有機層をコンバインし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮して３８０mgの実施例１３粗化合物を褐色
固化油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー[シ
リカ、１％酢酸／(５％酢酸エチル／ヘキサン)]を行っ
て、７９.２mgの実施例１３化合物を得る。これは上記
Ｃ化合物からの全収率２３％を有する。 ＴＬＣ(２０％アセトン／トルエン), Ｒf＝０.３３、Ｕ
Ｖ、均質、p−アニスアルデヒド染色 ＩＲ(ジクロロメタン膜): ３４０６、３１４２、３０６
３、２９２２、２８５０、１７２２、１５９９cm-1 ＭＳ(ＣＩ): ５０３(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０.３５モルＨ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７０.８１、Ｈ６.８７、Ｎ５.５１ 実測値: Ｃ７１.００、Ｈ７.３１、Ｎ５.３２
【０２２３】実施例１４ ２−[２−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]ア
ミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェノキシ]ベン
ゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.２−ヨード安息香酸ベンジルエステル １００mlのアセトン中の２−ヨード安息香酸(８.７０
g、３５.１ミリモル)および炭酸カリウム(２０.２g、１
７６ミリモル)の撹拌混合物に、臭化ベンジル(5.００
g、２９.２ミリモル)を加える。混合物を室温で２３時
間撹拌し、固体を濾別する。固体をアセトン(３０ml×
２)でリンスする。濾液を減圧濃縮する。残渣を２００m
lのエーテルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０
ml×２)および塩水(５０ml×１)で洗う。エーテル層を
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して８.
６３g(８７％)の標記Ａ２−ヨード安息香酸ベンジルを
得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.８４、ヨウ素
【０２２４】Ｂ.３−(２−ヒドロキシフェニル)−２−
プロペン酸メチルエステル １０mlのエーテルおよび１０mlのメタノール中のオルソ
−ヒドロキシ桂皮酸(１.００g、６.０９ミリモル)の撹
拌混合物に、混合物が黄味がかるまで、エーテル性ジア
ゾメタンを加える。混合物を室温で１５時間撹拌し、酢
酸を加えて、過剰ジアゾメタンを分解する。混合物を減
圧濃縮し、１００mlの酢酸エチルで希釈する。この酢酸
エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(６０ml×３)お
よび塩水(６０ml×１)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、１.０２g(９４
％)の標記Ｂオルソ−ヒドロキシ桂皮酸メチルを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.８０、ヨウ素
【０２２５】Ｃ.(Ｅ)−２−[２−(３−メトキシ−３−
オキソ−１−プロペニル)フェノキシ]安息香酸フェニル
メチルエステル ６mlの乾燥ピリジン中の上記Ａ安息香酸エステル(１.６
７g、４.９６ミリモル)、上記Ｂ桂皮酸エステル(０.７
４g、４.１３ミリモル)および無水炭酸カリウム(１.１
４g、８.２６ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下、酸
化第２銅(０.８２g、１０.３ミリモル)を加える。混合
物をアルゴン下１２５℃で１９時間加熱し、室温まで冷
却する。混合物をセライトの２インチパッドで濾過し、
パッドを酢酸エチル(６０ml×５)でリンスする。濾液を
１Ｎ塩酸(１００ml×３)および塩水で(１００ml×１)で
洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減
圧濃縮する。この濃縮物を４０gのメルクシリカゲル６
０にて、溶離剤としてヘキサン／エーテル(４:１)を用
いるクロマトグラフィーに付して、８５０mg(５３％)の
所望の標記Ｃジアリールエーテルを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.６０、ヨウ素
【０２２６】Ｄ.(Ｅ)−２−[２−(３−メトキシ−３−
オキソプロピル)フェノキシ]安息香酸フェニルメチルエ
ステル 上記Ｃジアリールエーテルを１００mlの酢酸エチルに溶
解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液(３０ml×２)、１０％硫
酸水素カリウム溶液(３０ml×２)および塩水(３０ml×
１)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、減圧濃縮する。２０mlの酢酸エチルおよび５mlのメ
タノール中のこのジアリールエーテル(１.０５g、２.７
１ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下室温にて、２０
％二水酸化パラジウム／炭素(０.２１g、上記Ｃエステ
ルの２０重量％)を加える。雰囲気を数回の減圧−充填
サイクルで水素に切換える。混合物を室温で２４時間撹
拌し、４μmポリカーボネート膜で触媒を濾去する。固
体を酢酸エチル(３０ml×４)でリンスする。濾液を減圧
濃縮し、３４gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤と
して４％メタノール／ジクロロメタンを用いるクロマト
グラフィーに付して、２２０mgの所望の標記Ｄ酸化合物
および少量の不純酸化合物を得る。次いでこの不純酸化
合物を２０mlのヘキサン／エーテル(４:１)中でトリチ
ュレートして、４０８mgの純粋な標記Ｄ酸化合物を得
る。トータル収量は６０８mg(７６％)である。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.３２、ヨウ素
【０２２７】Ｅ.(Ｓ)−２−[２−[[[２−[[２−(４−ク
ロロフェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒドロキシメチ
ル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]フェノキ
シ]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ２０mlのジメチルホルムアミド中の上記Ｄ酸化合物(４
０８mg、１.３７ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール・モノ水和物(２３１mg、１.３７ミリモル)、
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｌ−セリンア
ミド塩酸塩およびトリエチルアミン(０.５７ml、４.１
０ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下室温にて、エチ
ル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド
塩酸塩(２６２mg、１.３７ミリモル)を加える。混合物
を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を４００
mlの酢酸エチルで希釈し、０.２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液(７０ml×２)、１Ｎ塩酸(７０ml×２)、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液(７０ml×１)および塩水(７０ml×１)で洗
う。酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、減圧濃縮する。３６gのメルクシリカゲル６０に
て、溶離剤として２％メタノール／ジクロロメタンを用
いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、５２
５mg(７４％)の標記Ｅアミドを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.４６、ヨウ素
【０２２８】Ｆ.２−[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル]フェノキシ]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル ５mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｅアミド(５２０m
g、０.９９ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下０℃に
て、トリエチルアミン(０.２８ml、１.９８ミリモル)お
よび塩化メシル(０.０９６ml、１.２４ミリモル)を連続
的に加える。混合物を０℃で１０分間、および室温で１
時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し、１０mlのアセトン
で希釈する。この混合物に炭酸カリウム(０.６９g、４.
９６ミリモル)を加える。混合物をアルゴン下で２時間
還流し、室温まで冷却する。固体を濾別し、アセトン
(３０ml×４)でリンスする。濾液を減圧濃縮し、４４g
のメルクシリカゲル６０にて、溶離剤として２％メタノ
ール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付
して、４９０mg(９８％)の標記Ｆオキサゾリンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.７８、ヨウ素
【０２２９】Ｇ.２−[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]フェノキシ]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ４mlの酢酸エチル中の臭化第２銅(４４４mg、１.９９ミ
リモル)の撹拌混合物にアルゴン下室温にて、１,８−ジ
アザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.６０m
l、３.９８ミリモル)を加える。混合物を室温で３０分
間撹拌し、このとき、４mlのクロロホルム中の上記Ｆオ
キサゾリン(４８０mg、０.９５ミリモル)の溶液を加え
る。この混合物を室温で１６時間撹拌する。この撹拌混
合物に、再度、臭化第２銅(２２２mg、１.００ミリモ
ル)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−
７−エン(０.３０ml、１.９９ミリモル)を加える。混合
物を室温で８時間撹拌し、このとき、もう一度、臭化第
２銅(２２２mg、１.００ミリモル)および１,８−ジアザ
ビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.３０ml、
１.９９ミリモル)を加える。混合物を室温で１６時間撹
拌する。別バッチの臭化第２銅(２２２mg、１.００ミリ
モル)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク
−７−エン(０.３０ml、１.９９ミリモル)を加える。混
合物を室温でさらに８時間撹拌し、再度、臭化第２銅
(２２２mg、１.００ミリモル)および１,８−ジアザビシ
クロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.３０ml、１.９
９ミリモル)を加える。混合物を室温で１６時間撹拌
し、１００mlの酢酸エチルと、７０mlの飽和塩化アンモ
ニウム溶液／濃水酸化アンモニウム溶液(１:１)の混合
物に注ぐ。水性層を分離し、酢酸エチル(１００ml×３)
で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。この濃
縮物を４５gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤とし
てそれぞれ３５０mlのヘキサン／エーテル(１:１および
１:２)を用いるクロマトグラフィーに付して、２６７mg
(５６％)の標記Ｇオキサゾールを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.６４、ヨウ素
【０２３０】Ｈ.２−[２−[４−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ン]フェノキシ]ベンゼンプロピオン酸 ５mlの新蒸留テトラヒドロフランおよび１mlの水中の上
記Ｇオキサゾール(２６０mg、０.５２ミリモル)の撹拌
混合物にアルゴン下室温にて、水酸化リチウム・モノ水
和物(６４.８mg、１.５５ミリモル)を加える。混合物を
室温で２６時間撹拌し、１Ｎ塩酸を加えてpＨ２に酸性
化する。得られる混合物を２０mlの水で希釈し、塩化ナ
トリウムで飽和にし、酢酸エチル(４０ml×４)で抽出す
る。コンバインした酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。この濃縮物を２
０gのメルクシリカゲル６０にて、溶離剤として４％メ
タノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィー
に付して、２００mgの酸化合物を得る。この酸化合物を
−５℃にて、６mlのヘキサン／酢酸エチル(３:２)に結
晶化して、１９０mg(７５％)の純粋な実施例１４化合物
を固体で得る。融点１２７〜１２８℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタ
ン), Ｒf＝０.２８、ヨウ素13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.５ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １７７.
５、１６０.９、１５９.１、１５５.０、１５４.３、１
４１.２、１３７.３、１３６.８、１３２.４、１３２.
１、１３１.４、１３１.０、１３０.４、１３０.１、１
２８.６、１２８.１、１２４.２、１２３.２、１１８.
６、１１８.４、１１７.５、４０.３、３５.４、３４.
４、２６.３
【０２３１】実施例１５ ２−[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]プロピル]ベンゼンプ
ロピオン酸の製造:− Ａ.２−(４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル)ベン
ズアルデヒド トリエチルアミン(水素化カルシウムより蒸留、５３ml)
中の塩化パラジウム(１１.０mg、０.６１８ミリモル)お
よびヨウ銅(アルドリッチゴールドラベル、４３.５mg、
０.２２９ミリモル)の懸濁液に、トリフェニルホスフィ
ン(４３９mg、１.６７ミリモル)、３−ブチン−１−オ
ール(８.０ml、１０６ミリモル)および２−ブロモベン
ズアルデヒド(１０.６ml、８８.３ミリモル)を連続して
加える。混合物を７時間還流する。混合物を室温まで冷
却し、エーテル(３００ml)で希釈し、濾過する。パッド
をエーテル(５０ml×３)で洗い、コンバインした濾液を
減圧濃縮して油状物とする(１６.１g)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: １０.４(１
Ｈ、s)、７.８５(d、Ｊ＝７Ｈz)、７.３５〜７.５０
(m、３Ｈ)、３.０〜４.０(ブロードs、１Ｈ)、３.８５
(t、Ｊ＝６Ｈz、２Ｈ)、２.７４(t、Ｊ＝６Ｈz、２Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、６７.８ＭＨｚ、
ＣＤＣl3), δ: １９２.０、１３５.７、１３３.６、１
３３.２、１２７.９、１２７.７、１２６.６、９４.
５、７７.９、６０.６、２３.７ Ｒf(シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン)＝０.３１
【０２３２】Ｂ.２−(４−ヒドロキシ−１−ブチン−１
−イル)ベンゼンプロプ−２−エン酸メチルエステル 上記Ａアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液(６００ml)
およびメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテー
ト(２９.５g、８８ミリモル)を室温で５時間撹拌する。
次いで反応液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー(シリ
カ、フラッシュ、１００mm径、４lの６７％エーテル／
ヘキサン、次いで４lの７５％エーテル／ヘキサン、負
荷化合物をベンゼンに溶解)に付して、１７.０g(８４
％)の油状物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: ８.１８
(d、Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ)、７.５３〜７.５６(m、１
Ｈ)、７.４１〜７.４４(m、１Ｈ)、７.２３〜７.２６
(m、２Ｈ)、６.４７(d、Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ)、３.８７
(t、Ｊ＝６Ｈz、２Ｈ)、３.７８(s、３Ｈ)、３.２１(ブ
ロードs、１Ｈ)、２.７５(t、Ｊ＝６Ｈz、２Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、６７.８ＭＨz、
ＣＤＣl3), δ: １６７.４、１４２.９、１３５.３、１
３２.５、１２９.５、１２７.８、１２５.８、１２４.
３、１１８.６、９３.６、７９.４、６０.８、５１.
５、２３.７ Ｒf(シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン)＝０.３１
【０２３３】Ｃ.２−(４−ヒドロキシブチル)ベンゼン
プロピオン酸メチルエステル メタノール(２５０ml)中の上記Ｂ不飽和アルコール−エ
ステル(７.０g、３０.4ミリモル)の溶液を、アルゴン下１０
％パラジウム／炭素(７００mg)に加える。アルゴンを水
素に置換し(バルーン、４回のポンプ／パージサイク
ル)、混合物を３時間撹拌する。反応液をセライトで濾
過し、パッドをメタノール(２０ml)でリンスする。コン
バインした濾液を減圧濃縮する。残渣をエーテル(２５
０ml)に溶かし、セライトで濾過する。次いで濾液を減
圧濃縮する。油状物(７.０g、９８％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: ７.１１
(s、４Ｈ)、３.６４(m、５Ｈ)、２.９１〜２.９５(m、
２Ｈ)、２.５４〜２.６３(m、５Ｈ)、１.６２〜１.６３
(m、４Ｈ)。13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、６７.８ＭＨz、
ＣＤＣl3), δ: １７３.３、１４０.０、１３７.８、１
２９.１、１２８.５、１２６.２、１２５.９、６２.
１、５１.４、３５.０、３２.３、３２.０、２７.４、
２７.１
【０２３４】Ｄ.２−[２−(メトキシカルボニル)エチ
ル]ベンゼンブタン酸 アセトン(２５ml)中の上記Ｃアルコール(０.５００g、
２.１２ミリモル)の０℃溶液に、新たに調製したジョー
ンズ試薬(２.６７Ｍ、６ml、１ml当り１mgの硫酸マンガ
ン・モノ水和物を含有)を加える。反応液を３０分間撹
拌し、２−プロパノール(１０ml)で反応を抑え、次いで
減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(７５ml)と水(５０m
l)間に分配する。水性層を塩化メチレン(２５ml×２)で
抽出する。コンバインした有機層を塩化ナトリウム(半
飽和、５０ml、０.５gのメタ重亜硫酸ナトリウム含有)
で洗う。コンバインした有機層を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧濃縮する。残留油状物をエーテル(１００m
l)に溶かし、洗浄(０.５gのメタ重亜硫酸ナトリウム含
有水２５ml; １Ｎクエン酸２０ml; 水２５ml)し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。透明無色の油状物
(０.５０g、９４％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: ７.１３
(s、４Ｈ)、３.６５(ブロードs、３Ｈ)、１.９１〜２.
９５(m、１０Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、６７.８ＭＨz、
ＣＤＣl3), δ: １７８.９、１７３.１、１３８.８、１
３７.９、１２９.１、１２８.６、１２６.１、５１.
３、３４.９、３３.２、３１.４、２７.２、２５.６。 Ｒf(シリカ、２０％メタノール／クロロホルム)＝０.５
４
【０２３５】Ｅ.２−[４−[[２−[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ
エチル]アミノ]−４−オキソブチル]ベンゼンプロピオ
ン酸メチルエステル 上記Ｄ酸化合物(１.０４g、４.１６ミリモル)および実
施例５／Ｍアミン(トリフルオロ酢酸塩、約５.０ミリモ
ル)の混合物に、トリエチルアミン(０.７０ml、５.０ミ
リモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(９５６mg、５.０ミリモル)
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６７４mg、
５.０ミリモル)を加える。反応液を２時間撹拌し、次い
でエーテル(２００ml)で希釈し、洗浄する(５０mlの０.
５Ｎ塩酸、５０mlの水、５０mlの０.５Ｎ炭酸ナトリウ
ム、５０mlの飽和塩化ナトリウム)。コンバインした有
機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。得ら
れるゲルをクロマトグラフィー(フラッシュ、シリカ、
５０mm径、酢酸エチル)に付して、固体を得る(１.３７
g、６９％)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: ７.０４〜
７.２３(m、６Ｈ)、３.８０〜４.６０(m、３Ｈ)、３.６
６(s、３Ｈ)、３.１７〜３.２５(m、２Ｈ)、２.９１〜
２.９７(m、２Ｈ)、２.５５〜２.６８(m、４Ｈ)、２.３
０〜２.３６(m、２Ｈ)、０.８４〜１.９４(m、１９Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、６７.８ＭＨz、
ＣＤＣl3), δ:１７３.６、１７３.３、１７０.５、１
３９.０、１３８.０、１２９.２、１２８.７、１２６.
４、１２６.３、６３.０、５４.２、５１.５、３９.
５、３７.４、３６.９、３５.７、３５.０、３３.２、
３１.７、２９.５、２７.４、２６.６、２６.５、２６.
２、２４.０ Ｒf(シリカ、酢酸エチル)＝０.２４
【０２３６】Ｆ.２−[３−[４−[[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル]プロピル]ベンゼンプロピオン酸メチルエス
テル アセトニトリル(５０ml)中の上記Ｅエステル(９４４m
g、１.９９ミリモル)、トリエチルアミン(０.８３ml、
５.９７ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(１.５
６g、５.９７ミリモル)の溶液に、四塩化炭素(１.２m
l、１２ミリモル)を加える。反応液を３時間撹拌し、酢
酸エチル(２５０ml)で希釈し、洗浄する(５mlの水含有
飽和塩化ナトリウム５０ml、５０mlの飽和塩化ナトリウ
ム)。コンバインした有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(フラッ
シュ、シリカ、５０mm径、７０％酢酸エチル／ヘキサ
ン)に付して、油状物を得る(７７８mg、８６％)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: ７.１５
(s、４Ｈ)、６.５７(ブロードm、１Ｈ)、４.３７〜４.
６１(m、３Ｈ)、３.６８(s、３Ｈ)、３.１９〜３.２８
(m、２Ｈ)、２.９４〜３.００(m、２Ｈ)、２.５７〜２.
７３(m、４Ｈ)、２.３６〜２.４１(m、２Ｈ)、１.８９
〜１.９７(m、２Ｈ)、０.８２〜１.６８(m、１７Ｈ) Ｒf(シリカ、酢酸エチル)＝０.３８
【０２３７】Ｇ.２−[３−[４−[[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]プロピ
ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ベンゼン(２０ml)中の上記Ｆオキサゾリン(３４０mg、
０.７４５ミリモル)および過酸化ニッケル／セライト
(１.２２ミリモルオキシダント／g、４.９g)の混合物
を、１時間還流する。反応液を室温まで冷却し、濾過す
る。パッドをベンゼン(５０ml)で洗浄し、コンバインし
た濾液を減圧濃縮する。油状物(２２０mg)を得る。この
物質を０.４９ミリモルスケール反応から得られる物質
とコンバインし、全体をクロマトグラフィー(シリカ、
フラッシュ、２５mm径、３０％酢酸エチル／ヘキサン)
に付して、３０２mg(５４％)の油状物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＣＤＣl3), δ: ８.０８(s、
１Ｈ)、７.１５(s、４Ｈ)、６.８４〜７.１５(m、１
Ｈ)、３.６８(s、３Ｈ)、３.２９〜３.４４(m、２Ｈ)、
２.５０〜３.０６(m、８Ｈ)、１.１０〜２.１５(m、１
９Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、２２.５ＭＨz、
ＣＤＣl3), δ: １７３.１、１６４.１、１６０.５、１
４０.３、１３８.８、１３８.１、１３６.２、１２９.
３、１２８.８、１２６.５、５１.５、３９.０、３７.
４、３７.０、３５.１、３３.２、３１.６、２９.９、
２７.８、２７.４、２６.６、２６.２、２４.１ Ｒf(シリカ、酢酸エチル)＝０.７１
【０２３８】Ｈ.２−[３−[４−[[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]プロピ
ル]ベンゼンプロピオン酸 メタノール(１０ml)中の上記Ｇエステル(４２７mg、０.
９４ミリモル)の溶液に、２Ｎ水酸化カリウム(４ml)、
次いで十分量の塩化メチレンを加えて、均質溶液(約４m
l)を得る。反応液を４時間撹拌し、次いで減圧濃縮して
有機溶媒を除去する。残渣を塩化メチレン(３０ml)に溶
かし、１Ｎ塩酸でpＨ１.５に酸性化する。塩化メチレン
層を分離し、さらに水性層を塩化メチレン(１０ml×３)
で抽出する。コンバインした有機層を乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、減圧濃縮する。油状物をクロマトグラフィー
(シリカ、フラッシュ、１５mm径、５０％酢酸エチル／
ヘキサン、次いで酢酸エチル)に付して、油状物を得、
これをヘキサンと共に撹拌して結晶化せしめる。クロマ
トグラフィーカラムを５％メタノール／塩化メチレンで
洗出して、残りの生成物を回収する。コンバインした物
質を酢酸エチル(５ml)に溶解し、０.４５mゲルマン(Ｇe
lman)アクロデイスクＣＲフィルターで濾過する。濾液
を濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサン(約１０ml)より
再結晶して、２６７mg(６７％)の白色粉末を得る。母液
から少量の第２収得物を得る。第１収得物:融点９５.０
〜９６.０℃
【０２３９】1Ｈ−ＮＭＲ(９０ＭＨz、ＣＤＣl3), d
９.７９(ブロードs、１Ｈ)、８.７１(s、１Ｈ)、７.１
６(s、５Ｈ)、３.０８〜３.４２(m、２Ｈ)、２.６４〜
３.０８(m、８Ｈ)、０.８８〜２.１３(m、１９Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(完全なデカップリング、２２.５ＭＨz、
ＣＤＣl3), d １７７.０、１６４.４、１６０.９、１４
１.０、１３８.９、１３５.９、１２９.３、１２８.
９、１２６.６、３９.２、３７.５、３７.０、３５.
１、３３.３、３１.７、２９.８、２７.９、２７.６、
２７.３、２６.６、２６.３、２４.１。 ＩＲ(ＫＢr): ３４１４(s)、３１２９(m)、３１０３
(m)、３０６４(m)、３０３０(m)、３０１９(m)、２９２
３(vs)、２８５１(s)、１７１０(s)、１６５１(s)、１
６０３(s)、１５２１(m)、１４９２(w)、１４４８(w)、
１３８２(w)、１３７７(w)、１３１４(w)、１２９４
(w)、１２１３(w)、１１９９(w)、１１７９(w)、１１０
５(w)、９３３(w)、８２７(w)、７５５(w)cm-1 ＬＲＭＳ (ＣＩ、ＣＨ2Ｃl2／ＮＨ3 ＤＥＰ、陽イオ
ンスペクトル), m／z(rel、int.)、４４２(２８)、４４
１(１００)、３９８(１９)、３９７(１８)、３９３(１
６)、２４２(１４)、２０１(１７)、１５６(１５) Ｒf(シリカ、酢酸エチル)＝０.３９ 元素分析(Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０.１２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ７０.５４、Ｈ８.２５、Ｎ６.３３ 実測値: Ｃ７０.５５、Ｈ８.３５、Ｎ６.３０
【０２４０】実施例１６ シス−２−[[５−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エ
チル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３
−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸の製造:− Ａ.(Ｚ)−４−[(ベンジル)オキシ]−２−ブテン−１−
オール 標記Ａ化合物の製造は、当該分野で公知である。たとえ
ば、Ｓ.ハギシタおよびＫ.セノの「Ｃhem.Ｐharm.Ｂul
l.」(３７、３２７頁、１９８９年)参照。
【０２４１】Ｂ.(Ｚ)−４−(ベンジルオキシ)−２−ブ
テニルアセテート ジクロロメタン(３０ml)中の上記Ａ化合物(７.１３g、
４０ミリモル)、ピリジン(７.５ml)の撹拌溶液を、無水
酢酸(５g、４９ミリモル)で処理する。２４時間後、混
合物をエーテル(１５０ml)で希釈し、水(５０ml)、飽和
硫酸銅溶液(２５ml×３)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、濃縮する。残渣をトルエン(１０ml×
３)と共に蒸発し、標記Ｂ化合物(５.９３g)を無色油状
物で得る。
【０２４２】Ｃ.(Ｚ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２
−ブテニル]ベンゼンプロパン−１−オール・ジメチル
−t−ヘキシルシリルエーテル 無水テトラヒドロフラン(３０ml)中のマグネシウム削り
屑(１.３g、５４ミリモル)および触媒ヨウ素の懸濁液を
加熱還流する。２・３滴の[３−(２−ブロモフェニル)]
プロパノール・ジメチル−t−ヘキシルシリルエーテル
を加えて、グリニヤール試薬の形成を開始する。いった
んヨウ素の色が放出したら、さらに上記臭化物(トータ
ル６g、１８.２４ミリモル)を一度に加える。混合物を
１時間加熱還流し、氷水浴で０℃に冷却し、次いでこれ
をカニューレで、−７８℃のテトラヒドロフラン(１０m
l)中の上記Ｂ化合物(３.３g、１５ミリモル)および四塩
化ジリチウム銅の０.１Ｍ溶液(１ml)の溶液に加える。
混合物を−７８℃で３０分間および０℃で２時間撹拌
し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑える。
テトラヒドロフラン層を分離し、水性層をエーテル(５
０ml×２)で抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムにて、ヘキサンおよび０.５〜１.５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
して、標記Ｃ化合物(８.５g)(少量の低Ｒf不純物が混
入)を得る。
【０２４３】Ｄ.(Ｚ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２
−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル アセトン(５０ml)中の上記Ｃ化合物(８.５g)の溶液を、
０〜５℃にてアセトン(１０ml)中のジョーンズ試薬の
２.６７Ｍ溶液で滴下処理する。２時間後、混合物を室
温まで加温し、さらに１時間撹拌する。０〜５℃でイソ
プロパノール(１０ml)を加えて、過剰のジョーンズ試薬
を分解する。混合物を水(１００ml)で希釈し、酢酸エチ
ル(１００ml×２)で抽出する。酢酸エチル層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物をコ
ンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧
濃縮して黄色油状物を得、これをメタノール(３０ml)に
溶解し、０〜５℃に冷却する。塩化アセチル(２ml)を滴
下する。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌する。混
合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにてクロマ
トグラフィーに付す。５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して、標記Ｄ化合物(２.４g、上記Ｂ化合物からの全収
率５０％)を無色油状物で得る。
【０２４４】Ｅ.(シス)−２−[４−(ベンジルオキシ)−
２,３−ジヒドロキシブチル]ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル 蒸留テトラヒドロフラン(２０ml)中の上記Ｄ化合物(１
g、３.０９ミリモル)の撹拌溶液に、水(５ml)中の４−
メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(５３０mg、４.５２
ミリモル)の溶液を滴下する。四酸化オスミウムのエー
テル溶液(０.２５g／４mlのエーテル)の２・３滴を加え
る。一夜撹拌後、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１５m
l)を加えて、オスメートエステルを分解する。１５分
後、混合物を酢酸エチル(７５ml)および水(５０ml)で希
釈する。酢酸エチル抽出物を分離し、乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムにて、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、標記Ｅ化合物(９８０m
g、８９％)を得る。
【０２４５】Ｆ.(シス)−２−[[５−(ベンジルオキシメ
チル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル 乾燥ジメチルスルホキシド(２０ml)中の上記Ｅ化合物
(１.０７g、３ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシンイミド
(１.０７g、６ミリモル)の溶液を５８℃に加熱する。８
時間後、さらにＮ−ブロモスクシンイミド(１.０７g、
６ミリモル)を加える。混合物をさらに１６時間加熱
し、冷却し、酢酸エチル(１００ml)および水(１００ml)
で希釈する。酢酸エチル抽出物を分離し、乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗油状物をメタノ
ール(２５ml)に溶解し、塩化アセチル(１ml)で処理す
る。室温で３時間後、メタノールを減圧除去する。残渣
を酢酸エチル(７５ml)に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液
(５０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、１０〜３０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ｆ化合物(８００mg、７２％)を無色油状物
で得る。
【０２４６】Ｇ.２−[[５−(ヒドロキシメチル)−１,３
−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル 酢酸エチル(３０ml)中の上記Ｆ化合物(８００mg、２.９
６ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化パラジウム／活性炭
(１６０mg、２０％ w／w)を加える。反応フラスコに、
三方コックを介して水素充填バルーンを装備する。フラ
スコ内の空気を減圧除去し、フラスコにバルーンからの
水素を充満させる。この操作を３回繰返す。３時間後、
バルーンを取除き、反応混合物に無水硫酸マグネシウム
を加える。これを濾過し、残留固体をエーテルで洗う
(３回)。濾液を濃縮して、標記Ｇ化合物(５８０mg、９
６％)を油状物で得る。 Ｈ.２−[[５−カルボキシ−１,３−ジオキソラン−４−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ０〜５℃のアセトン(１０ml)中の上記Ｇ化合物(１７０m
g、０.６１ミリモル)の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬の
２.６７Ｍ水溶液(１ml)を加える。混合物を０〜５℃で
１時間、次いで室温で４時間撹拌する。イソプロパノー
ルの添加で、過剰のジョーンズ試薬を分解する。混合物
を酢酸エチル(５０ml)および水(３０ml)で希釈する。酢
酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル(３０ml)で抽
出する。酢酸エチル抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、標記Ｈ化合物(１
６０mg、９０％)を油状物で得る。
【０２４７】Ｉ.シス−２−[[５−[[[２−[[２−(４−
クロロフェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒドロキシメチ
ル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−１,３−
ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル ジメチルホルムアミド(２０ml)中の上記Ｈ化合物(粗４
３０mg、１.４６ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(０.５６g、４.５ミリモル)および(２−p−ク
ロロフェニルエチルアミド)−Ｓ−セリン塩酸塩(０.５
５８g、２ミリモル)の溶液を０〜５℃で撹拌する。５分
後、トリエチルアミン(１.７ml、１２ミリモル)を滴下
する。３０分後、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.６３g、３.３ミリ
モル)を加える。混合物を０℃〜室温で２４時間撹拌
し、酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、１Ｎ塩酸(５０ml
×２)、水(５０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、
酢酸エチル、次いで２〜５％メタノール／酢酸エチルで
溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｉ化合物
(０.５８g、７７％)をジアステレオマー混合物で得る。
【０２４８】Ｊ.シス−２−[[５−[４−[[[２−(４−ク
ロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル アセトニトリル(２５ml)中の上記Ｉ化合物(５８０mg、
１.１２ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィ
ン(０.９８g、３.６９ミリモル)を加える。２・３分
後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６６０μl、
３.７８ミリモル)を加える。次いで四塩化炭素(１.２m
l)を加える。混合物を２４時間撹拌し、酢酸エチル(１
５０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)
および塩水(５０ml)で洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムにて、５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２％
および５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、標記Ｊ化合物(９３０mg)(ト
リフェニルホスフィンオキシドが混入)を淡黄色油状物
で得る。
【０２４９】Ｋ.(シス)−２−[[５−[４−[[[２−(４−
クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキ
サゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(２０ml)中の上記Ｊ化合物(粗９３０m
g)の撹拌溶液に、過酸化ニッケル(５００mg)を加える。
混合物をアルゴン雰囲気下、室温で激しく撹拌する。１
時間毎に、追加の過酸化ニッケル(トータル３g)を５０
０mgづつ加える。６時間後、混合物を酢酸エチル(１０
０ml)で希釈し、無水硫酸マグネシウムのパッドで濾過
する。残留固体を酢酸エチル(１５ml×６)で洗う。濾液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにて、１０〜３０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ｋ化合物(１１０mg、上記Ｉジアミドから
の全収率２０％)を無色油状物で得る。
【０２５０】Ｌ.(Ｚ)−２−[３−[[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−２−メチル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(６ml)中の上記Ｋ化合物(１１
０mg、０.２２ミリモル)の撹拌溶液に、水(２ml)中の水
酸化リチウム(８２mg、２ミリモル)の溶液を加える。６
時間後、混合物を酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１Ｎ塩
酸(２０ml)で洗う。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して固体を得、これを
エーテルと共に、トリチュレートして、実施例１６化合
物(５５mg、５１％)を白色固体で得る。融点１２３〜１
２８℃。
【０２５１】実施例１７ (＋)−(５Ｒ−トランス)−２−[[５−[４−[[[２−(４
−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オ
キサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.(Ｅ)−４−[(ベンジル)オキシ]−２−ブテン−１−
オ−ル 実施例１６／Ａアルコール(４.５g、２５.２ミリモル)
をジクロロメタン(１５ml)に溶解し、これを、ジクロロ
メタン(１５０ml)中のクロロクロム酸ピリジニウム(８.
１５g、３７.８ミリモル)およびセライト(８.４g)の撹
拌混合物に滴下する。混合物を室温で３時間撹拌し、次
いで酢酸エチル(１５０ml)で希釈し、セライトで濾過す
る。パッドをさらに酢酸エチルで洗う。濾液を水(２０
０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧
除去する。残った褐色油状物をエタノール(５０ml)に部
分溶解し、氷浴で冷却し、ホウ水素化ナトリウム(９５
０mg、２５.２ミリモル)で処理する。反応はＴＬＣによ
ると５分で完了しているように思われる。飽和塩化アン
モニウム溶液で反応を抑え、生成物を酢酸エチル(１０
０ml×３)に抽出する。コンバインした抽出物を乾燥(硫
酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残った物質
を、シリカゲル(１５０g、メルク)にて、非極性不純物
を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで所望ト
ランスアルコールを酢酸エチル／ヘキサン(１:１)で溶
離するクロマトグラフィーで精製して、標記Ａアルコー
ルを無色油状物で得る(１.７６５g、３９％)。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.５２、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２５２】Ｂ.(Ｅ)−４−(ベンジルオキシ)−２−ブ
テニルアセテート ジクロロメタン(２０ml)中の上記Ａアルコール(１.７６
５g、９.９ミリモル)およびピリジン(２.０ml、バーデ
ィック・アンド・ジャックソン)の撹拌溶液を、無水酢
酸(２.６２ml、３０ミリモル)で処理する。２０時間
後、混合物をエーテル(１２０ml)で希釈し、水(５０m
l)、飽和硫酸銅溶液(５０ml×３)および水(５０ml)で洗
い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル(６０g、メルク)にて、１０およ
び２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラ
フィーに付して、標記Ｂ化合物(２.１１g、９７％)を無
色油状物で得、ＮＭＲで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.５２、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２５３】Ｃ.(Ｅ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２
−ブテニル]ベンゼンプロパン−１−オール・ジメチル
−t−ヘキシルシリルエーテル 無水テトラヒドロフラン(１０ml)中のマグネシウム削り
屑(８３２mg、３４.７ミリモル)および触媒ヨウ素の懸
濁液を加熱還流する。２・３滴の[３−(２−ブロモフェ
ニル)]プロパノール・ジメチル−t−ヘキシルシリルエ
ーテルを加え、グリニヤール試薬の形成を開始する。い
ったんヨウ素の色が放出すると、追加の上記臭化物(ト
ータル３.８６g、１１.７３ミリモル)を少量づつ加え
る。混合物を９０分間加熱還流し、氷水浴で０℃に冷却
し、次いでこれをカニューレで、−７８℃のテトラヒド
ロフラン(５ml)中の上記Ｂアセテート(２.１１g、９.５
９ミリモル)および四塩化ジリチウム銅の０.１Ｍ溶液
(１.５３ml)の溶液に加える。混合物を−７８℃で６０
分間および０℃で９０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液(２５ml)で反応を抑える。エーテル(５０ml)およ
び水(２５ml)を加え、各層を分離する。有機層を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をヘキ
サンにパックしたシリカゲルカラム(６０g、メルク)に
て、１〜２％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマト
グラフィーに付して、標記Ｃシリルエーテル(３.１６
g、７５％)を得、ＮＭＲで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf＝
０.３３、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２５４】Ｄ.(Ｅ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２
−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸 アセトン(２５ml)中の上記Ｃシリルエーテル(３.１６５
g、７.２２７ミリモル)の溶液を０〜５℃にて、ジョー
ンズ試薬の２.６７Ｍアセトン溶液(５ml)で滴下処理す
る。１時間後、混合物を室温まで加温し、３時間撹拌す
る。イソプロパノール(５ml)の添加で、過剰のジョーン
ズ試薬を分解する。混合物を水(５０ml)で希釈し、酢酸
エチル(１００ml×２)で抽出する。酢酸エチル抽出物を
コンパインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減
圧濃縮して、標記Ｄ酸化合物を黄色油状物で得る。
【０２５５】Ｅ.(Ｅ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２
−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 上記Ｄ酸化合物をメタノール(２０ml)に溶解し、０〜５
℃に冷却し、塩化アセチル(１ml)を滴下する。混合物を
室温に加温し、２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム(６０g、メルク)にてクロマト
グラフィーに付す。２および５％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離して、標記Ｅエステル(１.４６g、上記Ｃシリル
エーテルからの収率６２％)を無色油状物で得、これを
ＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン),Ｒf
＝０.５３、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２５６】Ｆ.(トランス)−２−[４−(ベンジルオキ
シ)−２,３−ジヒドロキシブチル]ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル 蒸留テトラヒドロフラン(２９ml)中で上記Ｅエステル
(１.４６１g、４.５１ミリモル)の撹拌溶液に、水(７.
３ml)中の４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド(７７
３mg、６.６０ミリモル)の溶液を滴下する。２・３滴の
四酸化オスミウムのエーテル溶液(０.２５g／４mlのエ
ーテル)を加え、混合物を室温で一夜撹拌放置する。メ
タ重亜硫酸ナトリウム水溶液(２５ml)を加えて、オスメ
ートエステルを分解する。１５分後、混合物を酢酸エチ
ル(１００ml)および水(７０ml)で希釈する。各層を分離
し、水性層を酢酸エチル(２０ml)で再抽出する。コンバ
インした酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(６０
g、メルク)にてクロマトグラフィー(２０〜５０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離)に付して、標記Ｆジオール
(１.５１３g、９４％)を得、ＮＭＲスペクトルで特性決
定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.３８、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２５７】Ｇ.トランス−２−[[５−(ベンジルオキシ
メチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベン
ゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥ジメチルスルホキシド(２５ml、バーディック・ア
ンド・ジャックソン)中の上記Ｆジオール(１.３８７g、
３.８７ミリモル)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.３８
g、７.７５ミリモル、２当量)の溶液を５５℃に加熱す
る。１８時間後、追加のＮ−ブロモスクシンイミド(０.
６９g、３.８８ミリモル、１当量)を加える。混合物を
６０℃で３時間加熱し、さらにＮ−ブロモスクシンイミ
ド(０.６９g、１当量)を加え、６０℃の加熱を３時間継
続する。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチル(１０
０ml)および水(１００ml)で希釈する。酢酸エチル層を
分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、溶媒を減
圧除去する。粗油状物をメタノール(２０ml)に溶解し、
０℃に冷却し、塩化アセチル(２ml)で処理する。混合物
を室温まで加温し、１時間撹拌する。メタノールを減圧
除去する。残渣をシリカゲル(６５g、メルク)にて、１
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、標記Ｇジオキソラン(９７７mg、６８％)を
無色油状物で得、ＮＭＲスペクトルで特性決定する。ま
た上記クロマトグラフィー中に、所望生成物を得た後５
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、出発物質(２３
９mg、１７％)を単離する。
【０２５８】Ｈ.トランス−２−[[５−(ヒドロキシメチ
ル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸メチルエステル 酢酸エチル(３５ml)中の上記Ｇジオキソラン(９７７m
g、２.６４ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化パラジウム
／活性炭(１９５mg、２０％Ｗ／Ｗ)を加える。反応フラ
スコに、三方コックを介して水素充填バルーンを装備す
る。フラスコ内の空気を減圧除去し、これにバルーンか
らの水素を充填する。この操作を４回繰返す。４時間
後、バルーンを取除き、反応混合物に無水硫酸マグネシ
ウムを加える。これを濾過し、残留固体をエーテル(３
回)で洗う。濾液を濃縮して、標記Ｈアルコール−エス
テル(７００mg、１００％)を油状物で得る。
【０２５９】Ｉ.トランス−２−[[５−カルボキシ−１,
３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸メチルエステル ０〜５℃のアセトン(４３ml)中の上記Ｈアルコール(７
４０mg、２．６４ミリモル)の撹拌溶液に、ジョーンズ
試薬の２．６７Ｍ水溶液(４．３５ml)を滴下する。混合
物を０〜５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌する。
イソプロパノール(４ml)を加えて、過剰のジョーンズ試
薬を分解する。混合物を酢酸エチル(１５０ml)および水
(７５ml)で希釈する。酢酸エチル層を分離し、水性層を
酢酸エチル(６０ml)で再抽出する。酢酸エチル抽出物を
コンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃
縮して標記Ｉ酸−エステル(７６２mg、９８％)を油状物
で得、ＮＭＲスペクトルで特性決定し、精製せずに使用
する。
【０２６０】Ｊ.トランス−２−[[５−[[[２−[[２−
(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒドロキ
シメチル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−
１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル(速移動異性体)(ＦＭＩ) Ｋ.トランス−２−[[５−[[[２−[[２−(４−クロロフ
ェニル)エチル]アミノ]-1-(ヒドロキシメチル)−２−オ
キソエチル]アミノ]カルボニル]−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル(遅移動異性体)(ＳＭＩ) ジメチルホルムアミド(２５ml、バーディック・アンド
・ジャックソン)中の上記酸−エステル(７６０mg、２.
５８ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール(４
３６mg、３.２３ミリモル、１.２５当量)および(２−p
−クロロフェニルエチルアミド)−Ｓ−セリン塩酸塩(８
６５mg、３.１ミリモル、１.２当量)の溶液を０〜５℃
で撹拌する。５分後、トリエチルアミン(０.９ml、６.
４６ミリモル、２.５当量)を滴下する。３０分後、１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩(６１７mg、３.２３ミリモル、１.２５当量)
を加える。混合物を室温に加温し、２４時間撹拌する。
反応液を酢酸エチル(１６０ml)で希釈し、１Ｎ塩酸(６
０ml×２)および水(６０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、減圧乾燥する。残渣をシリカゲルカ
ラム(６５g、メルク)にて、２％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離するクロマトグラフィーに付して、幾らか
の速移動異性体(２３８mg)を得、そして残りの生成物を
異性体混合物(７３０mg)で得る。混合物を再度、シリカ
ゲル(６５g、メルク)にて１〜４％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記
Ｊ速移動異性体(トータル４１５mg、３１％)および標記
Ｋ遅移動異性体(３５２mg、２６％)並びに幾らかの混合
異性体物質(１２５mg、９％)を得る。試料をＮＭＲスペ
クトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル),Ｒf＝０.３６(異性体
Ｊ)および０.３０(異性体Ｋ)、ＵＶおよび重硫酸セリウ
ム 回転: Ｊ:[α]D＝−８.０°(c＝１.３、メタノール) Ｋ:[α]D＝−１３.２°(c＝１.０、メタノール)
【０２６１】Ｌ.(＋)−トランス−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル]−１,３−ジ
オキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メ
チルエステル アセトニトリル(２０ml)中の上記Ｊ異性体(４０７mg、
０.７８６ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフ
ィン(０.６８g、２.５９ミリモル、３.３当量)を加え
る。２・３分後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(４６０μl、２.６５ミリモル、３.４当量)を加える。
次いで乾燥四塩化炭素(１.０ml)を滴下する。混合物を
２時間撹拌し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液(５０ml)および塩水(５０ml)で洗
う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(５０g、メル
ク)にて、１５％アセトン／トルエンで溶離するクロマ
トグラフィーに付して、半固体(３７８mg、トリフェニ
ルホスフィンオキシドを混入)を得る。この半固体を冷
エーテルと共にトリチュレートする。濾去した固体は、
トリフェニルホスフィンオキシドである。濾液を減圧乾
燥して、標記Ｌオキサゾリン(２６１mg、６６％)を得、
ＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.６、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２６２】Ｍ.(＋)−トランス−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(７ml)中の上記Ｌオキサゾリン(２６
１mg、最大で０.５２ミリモル)の撹拌溶液に、過酸化ニ
ッケル(２５０mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気
下、室温で撹拌する。追加の過酸化ニッケル(トータル
８００mg)を６時間にわたって、１００〜２００mg部づ
つ加える。反応はほぼ完了し、室温で一夜撹拌状態とす
る。次いで混合物を酢酸エチル(３０ml)で希釈し、硫酸
マグネシウムパッドで濾過する。固体を酢酸エチル(２
０ml×４)で洗う。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラム(２０g、メルク)にて、２０〜５０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記
Ｍ化合物(９８mg、上記Ｊアミンからの全収率２５％)を
無色油状物で得、ＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.３５、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２６３】Ｎ.(＋)−(５Ｒ−トランス)−２−[[５−
[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−
４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(６ml)中の上記Ｍ化合物(９８m
g、０.１９６ミリモル)の撹拌溶液に、水(２ml)中の水
酸化リチウム(８２mg、２ミリモル)の溶液を加える。
６.５時間後、混合物を酢酸エチル(５０ml)で希釈し、
１Ｎ塩酸(２０ml)および塩水(２０ml)で洗う。酢酸エチ
ル抽出物層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧
濃縮して固体を得、エーテルと共にトリチュレートし
て、実施例１７化合物(８５mg、８９％)を白色固体で得
る。融点１１１〜１１５℃。 [α]D＝＋２１.９°(c＝０.６、メタノール)
【０２６４】実施例１８ (−)−トランス−２−[[５−[４−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸の製造:− Ａ.トランス−２−[[５−[４−[[[２−(４−クロロフェ
ニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル アセトニトリル(１８ml)中の実施例１７／Ｋ異性体(３
５２mg、０.６７９ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニ
ルホスフィン(５８８mg、２.２４ミリモル、３.３当量)
を加える。２・３分後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン(４００μl、２.２９ミリモル、３.４当量)を加
える。次いで乾燥四塩化炭素(０.８ml)を滴下する。混
合物を２時間撹拌し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)および塩水(５０ml)
で洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム(５０g、メ
ルク)にて、８〜１５％アセトン／トルエンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、標記Ａオキサゾリン(３
９０mg、トリフェニルホスフィンオキシドを混入)を得
る。この物質をＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ン),Ｒf＝０.６、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２６５】Ｂ.(−)−トランス−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(７ml)中の上記Ａオキサゾリン(３９
０mg)の撹拌溶液に、過酸化ニッケル(２５０mg)を加え
る。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌する。追加
の過酸化ニッケル(トータル８００mg)を６時間にわたっ
て、１００〜２００mg部づつ加える。反応はほぼ完了
し、室温で一夜撹拌状態とする。次いで混合物を酢酸エ
チル(３０ml)で希釈し、硫酸マグネシウムパッドで濾過
する。固体を酢酸エチル(２０ml×５)で洗う。濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラム(２０g、メルク)にて、
２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマト
グラフィーに付して、標記Ｂエステル(１１１mg、実施
例１７／Ｋ異性体からの全収率３３％)を無色油状物で
得、ＮＭＲスペクトルで特性決定する。 ＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１:１),Ｒ
f＝０.３５、ＵＶおよび重硫酸セリウム
【０２６６】Ｃ.(−)−トランス−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(６ml)中の上記Ｂエステル(１
１１mg、０.２２ミリモル)の撹拌溶液に、水(２ml)中の
水酸リチウム(８２mg、２ミリモル)の溶液を加える。７
時間後、混合物を酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１Ｎ塩
酸(２０ml)および塩水(２０ml)で洗う。酢酸エチル抽出
物層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮し
て固体を得、エーテルと共にトリチュレートして、実施
例１８化合物(９７mg、９１％)を白色固体で得る。融点
１１１〜１１８℃。 [α]D＝−１８.９°(c＝０.５５、メタノール）
【０２６７】実施例１９ （２α,４α,５α)−２−[[５−[４−[[[２−(４−クロ
ロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾ
リル]−２−メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メチル]ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.２−(２−ヒドロキシメチル)フェニルエタン−１−
オール ０℃のテトラヒドロフラン(６０ml)中の水素化リチウム
アルミニウム(２.１８g、５７.５ミリモル)の撹拌懸濁
液に、乾燥テトラヒドロフラン(１００ml)中の無水ホモ
フタル酸(６.２１g、３８.３ミリモル)の溶液を滴下す
る。懸濁液を０℃〜室温で一夜撹拌する。新たに調製し
た飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く添加して、過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解する。全ての無機
物が白色固体で沈澱するまで、上記添加を続ける。無水
硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過する。濾液を減
圧濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムにて、クロマ
トグラフィーに付す。２０〜７５％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して、標記Ａジオール(３.０５g、５２％)を油
状物で得る。
【０２６８】Ｂ.２−[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]t−ヘキシルシリルオキシエタン 氷水浴で０〜５℃に冷却した、テトラヒドロフラン(２
５０ml)中の水素化ナトリウム(２.３３g、９６.９ミリ
モル)の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン(１２０ml)
中の上記Ａジオール(１３.３９g、８８.１ミリモル)の
溶液を滴下する。滴下後、混合物を室温まで加温し、３
０分間撹拌する。これを０〜５℃に冷却し、ジメチル−
t−ヘキシルシリルクロリド(２０.４７g、１１４.５ミ
リモル)を滴下する。一夜撹拌後、５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えて、過剰の水素化ナトリウムを分解す
る。白色沈澱物を濾過し、各層を分離する。水性層をエ
ーテルで抽出する(２回)。有機抽出物をコンバインし、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムにて、ヘキサン、次いで２〜５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｂシリルエーテル(９.８９g、３８％)を得る。
【０２６９】Ｃ.２−(２−ホルミルフェニル)t−ヘキシ
ルシリルオキシエタン ジクロロメタン(２８０ml)中の上記Ｂシリルエーテル
(９.８７g、３３.５ミリモル)およびセライト(１８.９
g)の撹拌懸濁液に、重クロム酸ピリジニウム(１８.９
g、５０.２５ミリモル)を加える。６時間後、混合物を
エーテル(３５０ml)で希釈し、無水硫酸マグネシウムで
濾過する。残留固体をエーテルで洗う(３回)。濾液を減
圧濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムにてクロマト
グラフィーに付す。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して、標記Ｃアルデヒド(９.０５g、９２％)を得る。
【０２７０】Ｅ.４−[２−[(２−t−ヘキシルシリルオ
キシ)エチル]ベンゼン]プロピオン酸メチルエステル 酢酸エチル(２５０ml)中の上記Ｄオレフィンエステル
(９.１１g、２６.１６ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化
パラジウム／活性炭(９００mg、１０％Ｗ／Ｗ)を加え
る。反応フラスコに、三方コックを介して水素充填バル
ーンを装備する。フラスコ内の空気を減圧除去し、これ
にバルーンからの水素を充填する。この操作を３回繰返
す。２４時間後、バルーンを取除き、反応混合物に無水
硫酸マグネシウムを加える。これを濾過し、残留固体を
エーテルで洗う。濾液を濃縮して、標記Ｅの側鎖飽和エ
ステル(９.０８g、９９％)を無色油状物で得る。
【０２７１】Ｆ.３−[２−[(２−t−ヘキシルシリルオ
キシ)エチル]ベンゼン]プロパノール ０℃のテトラヒドロフラン(４０ml)中の水素化リチウム
アルミニウム(０.５４g、１４.２７ミリモル)の撹拌懸
濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(６０ml)中の上記Ｅエ
ステル(５.００g、１４.２７ミリモル)の溶液を滴下す
る。懸濁液を０℃〜室温で３時間撹拌する。新たに調製
した飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く添加して、過
剰の水素化リチウムアルミニウムを分解する。全ての無
機物が白色固体で沈澱するまで、上記添加を続ける。無
水硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過する。濾液を
減圧濃縮して、標記Ｆアルコール(４.７６g、粗１００
％)を油状物で得る。
【０２７２】Ｇ.３−[２−[(２−t−ヘキシルシリルオ
キシ)エチル]ベンゼン]プロパノール・t−ブチルジメチ
ルシリルエーテル ジクロロメタン(６５ml)中の上記Ｆアルコール(４.７３
g、１４.２７ミリモル)の溶液を、トリエチルアミン
(８.２ml、５８.６８ミリモル)、４−ジメチルアミノピ
リジン(３６６mg、３ミリモル)およびt−ブチルジフェ
ニルクロロシラン(４.８４g、１７.６１ミリモル)で処
理する。２.５時間後、混合物をエーテル(２００ml)で
希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗う(２回)。コ
ンバインした水性層をエーテル抽出する(２回)。コンバ
インしたエーテル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、ヘキ
サン、次いで５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、標記Ｇの脱保護された化合物
(７.５３g、上記Ｅ化合物からの全収率９４％)を無色油
状物で得る。
【０２７３】Ｈ.２−[２−[(３−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]ベンゼン]エタノール アセトン(３００ml)中の上記Ｇ脱保護化合物(７.５３
g、１３.４３ミリモル)の溶液を、０℃にて０.５Ｎ塩酸
(３７ml)で滴下処理する。０℃で３０分および室温で６
時間後、混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、５％
重炭酸ナトリウム水溶液で洗う(２回)。水性層を酢酸エ
チルで抽出する(２回)。酢酸エチル抽出物をコンバイン
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
留油状物をシリカゲルカラムにて、１０〜２０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｈアルコール(４.４４g、７９％)を油状物で得
る。
【０２７４】Ｉ.２−[２−[(３−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]ベンゼン]アセトアルデヒド ジクロロメタン(９０ml)中の上記Ｈアルコール(４.４４
g、１０.６１ミリモル)およびセライト(６g)の撹拌懸濁
液に、重クロム酸ピリジニウム(６.０g、１５.９１ミリ
モル)を加える。一夜の後、混合物をエーテル(２００m
l)で希釈し、無水硫酸マグネシウムで濾過する。残留固
体をエーテルで洗う(３回)。濾液を減圧濃縮し、残留油
状物をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付
す。２〜５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ｉ
アルデヒド(２.５３g、５７％)を得る。
【０２７５】Ｊ.４−[２−[(３−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]ベンゼン]−Ｚ−ブト−２−エン
酸メチルエステル −７８℃のテトラヒドロフラン(２０ml)中のビス(２,
２,２−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチ
ル)ホスホネート(３１８mg、１ミリモル)および１,４,
７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン
(１.３２g、５ミリモル)の撹拌溶液にカリウムヘキサメ
チルジシラザンの０.６７Ｍトルエン溶液(１.６７ml、
１ミリモル)を滴下する。テトラヒドロフラン(３ml)中
の上記Ｉアルデヒド(４１６mg、１ミリモル)の溶液を加
える。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩
化アンモニウム水溶液で反応を抑える。混合物を水で希
釈し、エーテルで抽出する(３回)。エーテル抽出物を乾
燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。粗油状物を
シリカゲルカラムにて、２〜４％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｊオレフ
ィンエステル(３００mg、６４％)を得る。
【０２７６】Ｋ.４−[２−[(３−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)プロピル]ベンゼン−２,３−ジヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル テトラヒドロフラン(１０ml)中の上記Ｊオレフィンエス
テル(７５０mg、１.５９ミリモル)の撹拌溶液に、水(２
ml)中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(３００m
g、２.５４ミリモル)の溶液を加える。２・３滴の四酸
化オスミウムのエーテル溶液(０.２５g／４mlのエーテ
ル)を加える。２４時間後、追加の四酸化オスミウムの
エーテル溶液(４滴)を加え、混合物をさらに２４時間撹
拌する。メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(２０ml)を
加え、１０分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、各層を分離する。水性層を酢酸エチルで抽出する
(２回)。コンバインした酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムにて、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｋジオール
(５９０mg、７４％)を得る。
【０２７７】Ｌ.(２α,４α,５α)−２−[５−[４−カ
ルボメトキシ−２−メチル−１,３−ジオキソラン−４
−イル]メチル]ベンゼンブタノール・t−ブチルジフェ
ニルシリルエーテル 乾燥トルエン(４ml)中の上記Ｋジオール(５９０mg、１.
１６ミリモル)の溶液を、０℃にてアセトアルデヒド
(０.６５ml、１１.６５ミリモル)および触媒p−トルエ
ンスルホン酸で処理する。４８時間後、混合物を酢酸エ
チル(６０ml)で希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で
洗う。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、２０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付して、標記Ｌジオキソラン(４２０mg、６９％)を得
る。
【０２７８】Ｍ.(２α,４α,５α)−２−[５−[４−カ
ルボキシ−２−メチル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル]メチル]ベンゼンブタノール・t−ブチルジフェニル
シリルエーテル 蒸留テトラヒドロフラン(１６ml)中の上記Ｌジオキソラ
ン(４００mg、０.７５ミリモル)の撹拌溶液に、水(４m
l)中の水酸化リチウム(１００mg、２.３９ミリモル)の
溶液を加える。２.５時間後、混合物を０℃にて１Ｎ塩
酸でpＨ７まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する(３
回)。酢酸エチル抽出物をコンバインし、塩水で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して標記
Ｍ酸化合物(３８０mg、１００％)を得る。
【０２７９】Ｎ.(２α,４α,５α)−Ｎ−(４−クロロフ
ェニル)エチル]−Ｎ−２−[[５−[[２−[２−[[(１,１
−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]エチル]フ
ェニル]メチル]−２−メチル−１,３−ジオキソラン−
４−イル]カルボニル]−Ｌ−セリンアミド ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ｍ酸化合物(３
８０mg、０.７３ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンズトリ
アゾール(１５０mg、１.０９ミリモル)および(２−p−
クロロフェニルエチルアミド)−Ｓ−セリン塩酸塩(３０
０mg、１.０９ミリモル)の溶液を０〜５℃で撹拌する。
２・３分後、トリエチルアミン(５１０ml、３.６５ミリ
モル)を滴下する。５分後、１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２１０mg、
１.０９ミリモル)を加える。混合物を０℃〜室温で一夜
撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗う。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムにて、２％および４％メタノール／ジクロロメタ
ンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｎジア
ミド(３８０mg、ジアステレオマー混合物、７０％)を得
る。
【０２８０】Ｏ.(２α,４α,５α)−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル]−２−メチ
ル−１,３−ジオキサン−４−イル]メチル]ベンゼンブ
タノール・t−ブチルジフェニルシリルエーテル アセトニトリル(７.５ml)中で上記Ｎジアミド(３８０m
g、０.５１ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニルホス
フィン(４００mg、１.５４ミリモル)を加える。２・３
分後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２８０μ
l、１.５８ミリモル)を加える。次いで四塩化炭素(５０
０ml)を加える。混合物を２.５時間撹拌し、酢酸エチル
(６０ml)で希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液および
塩水で洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、０.
５％および１％メタノール／ジクロロメタンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、標記Ｏオキサゾリン(２
４０mg、６５％)をジアステレオマー混合物で得る。
【０２８１】Ｐ.(２α,４α,５α)−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−２−メチル−１,３−ジオキ
サン−４−イル]メチル]ベンゼンブタノール・t−ブチ
ルジフェニルシリルエーテル 乾燥塩化メチレン(４.５ml)中の上記Ｏオキサゾリン(２
４０mg、０.３３ミリモル)の撹拌溶液に、過酸化ニッケ
ル(２４０mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、室
温で激しく撹拌する。追加の過酸化ニッケル(トータル
１.２４g)を１時間毎に２００mg部づつ加える。一夜の
後、混合物を酢酸エチル(７５ml)で希釈し、３Ｍ重亜硫
酸ナトリウム溶液(５０ml)で洗う。酢酸エチル層を分離
し、１Ｍクエン酸三ナトリウム溶液(５０ml)および塩水
(５０ml)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにて、２
０％および３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、上記Ｐシリルエーテル(７９m
g、３２％)を得る。
【０２８２】Ｑ.(２α,４α,５α)−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−２−メチル−１,３−ジオキ
サン−４−イル]メチル]ベンゼンブタノール テトラヒドロフラン(３ml)中の上記Ｐシリルエーテル
(１０９mg、０.１５ミリモル)の溶液を、０〜５℃にて
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液(１ml)で滴下処理する。酢酸エチ
ル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムにて、３０％、次いで５０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付して、標記Ｑアルコール(５２mg、７１％)を無色油
状物で得る。
【０２８３】Ｒ.(２α,４α,５α)−２−[[５−[４−
[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−２−メチル−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 アセトン(３ml)中の上記Ｑアルコール(５２mg、０.１１
ミリモル)の溶液を、０〜５℃にてジョーンズ試薬の２.
６７Ｍアセトン溶液(０.５ml)で滴下処理する。２時間
後、０〜５℃でイソプロパノールを加えて、過剰のジョ
ーンズ試薬を分解する。混合物を酢酸エチル(７５ml)お
よび水(５０ml)で希釈する。酢酸エチル層を分離し、水
(２５ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮して、無色油状物を得、これをエーテル(５ml)で希
釈し、沈澱した白色固体を濾別し、エーテルで２回洗
い、減圧乾燥して、実施例１９化合物(３２mg、６０％)
を白色固体で得る。融点１７１〜１７５℃。
【０２８４】実施例２０ [２α,４α,５α(Ｚ)]−６−[２−(２−クロロフェニ
ル)−４−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノカ
ルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキサン−
５−イル]−４−ヘキセン酸の製造:− Ａ.２−アリル−４−(ベンジルオキシ)−３−ヒドロキ
シ−１−ブタノールおよび Ｂ.３−アリル−４−(ベンジルオキシ)−３−ヒドロキ
シ−１−ブタノール 塩化アリルマグネシウム(４８.５ml、９７ミリモル)お
よびテトラヒドロフラン(５０ml)の２Ｍ溶液に、−４０
℃にて無水テトラヒドロフラン(７５ml)中の４−ベンジ
ルオキシ−２,３−エポキシ−１−ブタノール(６.２８
g、３２.３７ミリモル)の溶液を４５分にわたって滴下
する。溶液を−４０℃で１時間撹拌し、０℃に加温し、
塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を抑える。テトラ
ヒドロフラン層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽
出する。コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、濾過し、濃縮して、標記ＡおよびＢ化合物
の混合物を得る。
【０２８５】Ｃ.(５α,６α)−５−アリル−６−(ベン
ジルオキシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
サン アセトン(５０ml)中の上記ＡおよびＢの粗ジオールおよ
び触媒p−トルエンスルホン酸の溶液に、撹拌下２,２−
ジメトキシプロパン(１２ml、９７ミリモル)を加える。
混合物を室温で一夜撹拌し、エーテルで希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液で２回洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗油状物をシリ
カゲルカラムにて、２〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｃジオキサ
ン(５.８５g、４−ベンジルオキシ−２,３−エポキシ−
１−ブタノールからの全収率６５％)を無色油状物で得
る。
【０２８６】Ｄ.(５α,６α)−６−(ベンジルオキシメ
チル)−５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,２−
ジメチル−１,３−ジオキサン テトラヒドロフラン(７５ml)中の上記Ｃジオキサン(４.
３g、１５.５８ミリモル)の溶液を、４−モルホリン−
Ｎ−オキシド(２.７３g、２３.３７ミリモル／水１０m
l)および触媒四酸化オスミウムの水溶液で滴下処理す
る。２４時間後、混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液
(５０ml)および酢酸エチル(１００ml)で処理する。酢酸
エチル抽出物を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、濃縮して標記粗ジオール(４.２７g、８８
％)を油状物で得る。
【０２８７】Ｅ.(５α,６α)−６−(ベンジルオキシメ
チル)−５−(ホルミルメチル)−２,２−ジメチル−１,
３−ジオキサン メタノール(１００ml)中の上記Ｄ粗ジオール(４.２７
g、１３.７７ミリモル)の溶液を、０〜５℃にて水(３０
ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(３.６８g、１７.２２ミ
リモル)の溶液で滴下処理する。１時間後、沈澱固体を
濾別し、エーテルで洗う。濾液を重炭酸ナトリウム水溶
液(２回)および塩水で洗う。水性抽出物をコンバイン
し、エーテルで２回抽出する。コンバインしたエーテル
抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮す
る。粗油状物をシリカゲルカラムにて、５〜２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｅアルデヒド(３.２５g、８５％)を油状物で得
る。
【０２８８】Ｆ.(５α,６α)−５−(ホルミルメチル)−
６−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジ
オキサン 酢酸エチル(１００ml)中の上記Ｅアルデヒド(３.２５
g、１１.６９ミリモル)の溶液に撹拌下、水酸化パラジ
ウム(６５０mg、２０％Ｗ／Ｗ)を加える。フラスコに、
三方コックを介して水素充填バルーンを装備する。フラ
スコ内の空気を減圧排気し、次いでバルーンからの水素
を充填する。この操作を３回繰返す。３時間後、バルー
ンを取除き、反応混合物を無水炭酸カリウムのパッドで
濾過する。固体を酢酸エチルで３回洗う。コンバインし
た濾液を濃縮して、標記Ｆ粗ジオキサン(１.９８g、９
０％)を油状物で得る。
【０２８９】Ｇ.[５α(Ｚ),６α]−６−(ヒドロキシメ
チル)−５−[５−(メトキシカルボニル)−２−ペンテニ
ル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン 乾燥テトラヒドロフラン(１５０ml)中のカルボキシブチ
ルトリフェニルホスホニウムブロミド(１３.５５g、３
１.５９ミリモル)の懸濁液を、０〜５℃にてカリウム−
t−アミレートの１.８Ｍトルエン溶液(３５.２ml、６
３.３６ミリモル)で滴下処理する。黄色−オレンジ色懸
濁液を０〜５℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン
(２５ml)中の上記Ｆジオキサン(１.９８g、１０.５３ミ
リモル)の溶液を滴下する。懸濁液を０℃〜室温で３時
間撹拌し、次いで水(１５０ml)を加えて反応を抑える。
有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。
水性層に０〜５℃で０.５Ｎ塩酸を注意深く加えて、pＨ
４〜５に酸性化する。酸性化した水性層を酢酸エチルで
３回抽出し、抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。白色残渣を酢酸エチル／エーテル(１:
５、９０ml)に懸濁し、濾過する。濾液を氷水浴で冷却
し、黄色が持続するまで、撹拌下でエーテル性ジアゾメ
タン溶液で処理する。３０分後、溶液にアルゴンを吹き
込んで、過剰ジアゾメタンを除去する。溶液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムにて、クロマトグラフィーに付
す。５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記
Ｇアルコール−エステル(１.４５g、５１％)を無色油状
物で得る。
【０２９０】Ｈ.[５α(Ｚ),６α]−６−(t−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル)−５−[５−メトキシカルボ
ニル−２−ペンテニル]−２,２−ジメチル−１,３−ジ
オキサン 乾燥ジクロロメチン(２０ml)中の上記Ｇアルコール−エ
ステル(１.３g、４.７８ミリモル)、トリエチルアミン
(２.８ml、２０ミリモル)および４−ジメチルアミノピ
リジン(１２２mg、１ミリモル)の溶液を、t−ブチルジ
フェニルクロロシラン(２g、７ミリモル)で滴下処理す
る。４時間後、反応混合物をエーテル(１００ml)で希釈
し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗う。水性層を
コンバインし、エーテルで２回抽出する。コンバインし
たエーテル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、５〜２０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付して、標記Ｈシリルエーテル−エステル(２.５g、
少量のt−ブチルジフェニルシラノールを含有)を油状物
で得る。
【０２９１】Ｉ.[２α,５α(Ｚ),６α]−６−(t−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル)−２−(２−クロロフ
ェニル)−５−[５−(メトキシカルボニル)−２−ペンテ
ニル]−１,３−ジオキサン 乾燥トルエン(３ml)中の上記Ｈシリルエーテルエステル
(５１０mg、１ミリモル)の溶液を、２−クロロベンズア
ルデヒド(５８０mg、４ミリモル)および触媒p−トルエ
ンスルホン酸で処理する。４時間後、混合物を酢酸エチ
ル(７５ml)で希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗
う。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、２〜５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付して、標記Ｉクロロフェニル化合物(５８７mg、９
８％)を油状物で得る。
【０２９２】Ｊ.[２α,５α(Ｚ),６α]−[２−(２−ク
ロロフェニル)]−６−(ヒドロキシメチル)−５−[５−
(メトキシカルボニル)−２−ペンテニル]−１,３−ジオ
キサン テトラヒドロフラン(８ml)中の上記Ｉ化合物(５８７m
g、０.９８ミリモル)の溶液を、０〜５℃にてテトラ−n
−ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液(１.２ml)で滴下処理する。１.５時間後、混
合物をエーテル(７５ml)で希釈し、塩水で洗う。エーテ
ル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムにて、２０％、次いで５０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に付して、標記Ｊアルコール−エステル(３２０mg、９
３％)を油状物で得る。
【０２９３】Ｋ.[２α,５α(Ｚ],６α]−６−カルボキ
シ−[２−(２−クロロフェニル)]−５−[５−(メトキシ
カルボニル)−２−ペンテニル]−１,３−ジオキサン アセトン(５ml)中の上記Ｊアルコール−エステル(３２
０mg、０.９ミリモル)の溶液を、０〜５℃にてジョーン
ズ試薬の２.６７Ｍアセトン溶液(３ml)で滴下処理す
る。混合物を０〜５℃で１５分間および室温で３時間撹
拌する。イソプロパノールを加えて、過剰のジョーンズ
試薬を分解する。反応混合物を酢酸エチルと水間に分配
する。水性層を酢酸エチルで２回抽出する。コンバイン
した有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮して標記Ｋ粗酸−エステル(３８５mg)を油状物で得
る。
【０２９４】Ｌ.[２α,５α(Ｚ),６α]−６−[２−(２
−クロロフェニル)−４−[[[２−[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ
エチル]アミノ]カルボニル]−１,３−ジオキサン−５−
イル]−４−ヘキセン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド(２０ml)中の上記Ｋ酸−エステル
(粗３８５mg、０.９ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(３７５mg、２.２５ミリモル)および(４−
シクロヘキシルブチルアミド)−Ｓ−セリン塩酸塩(５４
５mg、１.９６ミリモル)の溶液を、０〜５℃で５分間撹
拌する。トリエチルアミン(６６０mg、６.５４ミリモ
ル)を滴下する。２５分後、１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(４２０mg、
２.１８ミリモル)を加える。混合物を０℃〜室温で１８
時間撹拌し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１Ｎ塩酸
(５０ml)、水(５０ml)、５％重炭酸ナトリウム溶液(５
０ml)で洗う。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムに
て、２０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、標記Ｌジアミド(３４０mg、
未知のＵＶ活性生成物が混入したジアステレオマー混合
物)を得る。
【０２９５】Ｍ.[２α,５α(Ｚ),６α]−６−[２−(２
−クロロフェニル)−４−[４−[[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル]−１,３−ジオキサン−５−イル]−４−ヘ
キセン酸メチルエステル アセトニトリル(６ml)中の上記Ｌジアミド(３４０mg、
約０.５７ミリモル)の溶液に撹拌下、トリフェニルホス
フィン(３０１mg、１.１５ミリモル)を加える。２・３
分後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２０ml、
１.２６ミリモル)を加える。次いで四塩化炭素(４００m
l)を加える。混合物を８時間撹拌し、酢酸エチル(５０m
l)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗
う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、２０〜７５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ｍオキサゾリン(１７２mg、収率５２％)を
ジアステレオマー混合物で得る。
【０２９６】Ｎ.(２α,５α(Ｚ),６α)−６−[２−(２
−クロロフェニル)−４−[４−[[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,
３−ジオキサン−５−イル]−４−ヘキセン酸メチルエ
ステル 乾燥塩化メチレン(３ml)中の上記Ｍオキサゾリン(１２
７mg、０.２２ミリモル)の溶液に撹拌下、過酸化ニッケ
ル(１２７mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、室
温で激しく撹拌する。追加の過酸化ニッケル(トータル
９２７mg)を１時間毎に１００mg部づつ加える。８.５時
間後、混合物を酢酸エチル(７５ml)で希釈し、重亜硫酸
ナトリウムの３Ｍ溶液(７５ml)で洗う。酢酸エチル層を
分離し、クエン酸三ナトリウム１Ｍ溶液(５０ml×２)、
水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗う。有機層を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。−２０℃に
てエーテルより結晶化して、標記Ｎエステル(３４mg)を
白色固体で得る。母液を０.２５mmシリカゲルプレート
にてクロマトグラフィー(３０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離)に付して、追加の標記Ｎエステル(２０mg)を得
る。
【０２９７】Ｏ.[２α,５α(Ｚ),６α]−６−[２−(２
−クロロフェニル)−４−[４−[[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,
３−ジオキサン−５−イル]−４−ヘキセン酸 蒸留テトラヒドロフラン(４ml)中の上記Ｎエステル(３
３mg、０.０５８ミリモル)の溶液に撹拌下、水酸化リチ
ウム１Ｍ水溶液(２ml、２ミリモル)を加える。８時間
後、混合物を酢酸エチル(３０ml)および０.５Ｎ塩酸(１
５ml)で希釈する。水性層を酢酸エチル(３０ml)で抽出
する。酢酸エチル抽出物をコンバインし、水および塩水
で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮す
る。残留油状物をヘキサンと共にトリチュレートして、
白色固体(３０mg)を得、これをエーテル(５ml)で洗い、
減圧乾燥して実施例２０化合物(２２.５mg、収率６９.
９％)を得る。融点１１５〜１２３℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3), δ: ８.２(s、１Ｈ)、７.８(d
d、１Ｈ)、７.２〜７.４(m、４Ｈ)、７.０(t、１Ｈ)、
６.１(s、１Ｈ)、５.４(m、３Ｈ)、４.３(d、１Ｈ)、
４.２(d、１Ｈ)、３.４(m、２Ｈ)、２.８(m、１Ｈ)、
２.４(ブロードs、４Ｈ)、２.０(m、２Ｈ)、１.７(m、
６Ｈ)、１.３(m、８Ｈ)、０.９(m、２Ｈ)。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3), δ: １７８.１、１６１.０、
１４１.７、１３６.８、１３１.０、１３０.７、１２
９.９、１２８.７、１２８.４、１２７.６、１００.
２、７６.５、６９.９、３９.７、３８.１、３８.０、
３７.５、３４.２、３３.８、３０.３、２７.１、２６.
８、２４.７、２３.８、２３.１
【０２９８】実施例２１ (２α,５α,６α)−２−[[２−(２−クロロフェニル)−
４−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボ
ニル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキサン−５−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸の製造:− Ａ.４−(ベンジルオキシ)−３−[[２−(４,４−ジメチ
ル−２−オキサゾリニル)フェニル]メチル]−１,２−ブ
タンジオール ０℃の無水テトラヒドロフラン(７５ml)中の２−(２−
メチルフェニル)−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン
(５.４６g、２８.９ミリモル)の溶液を、n−ブチルリチ
ウムの２.５Ｍヘキサン溶液(１０.３ml、２５.８ミリモ
ル)で滴下処理する。明赤色溶液を０℃で２０分間撹拌
し、ドライアイス−アセトン浴で−４０℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン(１０ml)中の４−ベンジルオキシ−
２,３−エポキシ−１−ブタノール(２g、１０.３ミリモ
ル)の溶液を加える。−４０℃で１時間後、混合物を１
時間にわたって−１０℃に加温し、次いで塩化アンモニ
ウム水溶液で反応を抑える。テトラヒドロフラン層を分
離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出する。抽出物をコ
ンバインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
する。粗油状物をシリカゲルカラムにて、１５〜３０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ａオキサゾリンジオール(２.２３g、５６
％)を油状物で得る。
【０２９９】Ｂ.４−(ベンジルオキシ)−３−[[２−(カ
ルボメトキシ)フェニル]メチル]−１,３−ブタンジオー
ル 無水メタノール(３０ml)中の上記Ａオキサゾリンジオー
ル(３g、７.８３ミリモル)の溶液を、０〜５℃にて塩化
アセチル(３.２ml)で処理する。５分後、氷浴を取除
き、混合物を６時間加熱還流する。反応混合物を冷却
し、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲルカラムに
て、５〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマ
トグラフィーに付して、標記Ｂジオールエステル(１.５
７g、５８％)を無色油状物で得る。
【０３００】Ｃ.(５α,６α)−２−[[６−(ベンジルオ
キシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
５−イル]メチル]安息香酸メチルエステル ２,２−ジメトキシプロパン(１０ml)中の上記Ｂジオー
ルエステル(２.０８g、６.０５ミリモル)の撹拌溶液
に、触媒量のp−トルエンスルホン酸を加える。混合物
を一夜撹拌し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液で洗う。酢酸エチル抽出物を分離し、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残留油
状物をシリカゲルカラムにて、５〜２０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記
Ｃジオキサンエステル(１.８５g、８０％)を油状物で得
る。
【０３０１】Ｄ.(５α,６α)−２−[[６−(ベンジルオ
キシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
５−イル]メチル]ベンゼンメタノール テトラヒドロフラン(４０ml)中の水素化リチウムアルミ
ニウム(３８０mg、１０ミリモル)の懸濁液に、０〜５℃
にて撹拌下、無水テトラヒドロフラン(１０ml)中の上記
ＣジオキサンエステルＣ(１.８５g、４.８２ミリモル)
の溶液を加える。この添加後、冷却浴を取除き、混合物
を室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷水浴で冷却し、
飽和硫酸ナトリウム水溶液で滴下処理する。全ての塩が
白色粒状固体で沈澱してしまうまで、上記添加を続け
る。無水硫酸マグネシウムを加え、反応混合物を濾過す
る。固体を酢酸エチルで洗う。濾液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。１０〜
３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記Ｄアルコ
ール(１.３３g、７７％)を無色油状物で得る。
【０３０２】Ｅ.(５α,６α)−２−[[６−(ベンジルオ
キシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
５−イル]メチル]ベンズアルデヒド ジクロロメタン(３５ml)中の上記Ｄアルコール(１.３７
g、３.８５ミリモル)およびセライト(２.９g)の撹拌懸
濁液に、重クロム酸ピリジニウム(２.９g、７.７ミリモ
ル)を加える。混合物を一夜撹拌し、酢酸エチル(１００
ml)で希釈し、無水硫酸マグネシウムで濾過する。濾液
を水で２回洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮して標記Ｅアルデヒド(粗１.３g)を油状物で得る。
【０３０３】Ｆ.(５α,６α)−２−[[６−(ベンジルオ
キシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
５−イル]メチル]ベンゼンプロプ−２−エン酸メチルエ
ステル メタノール(５０ml)中の上記Ｅアルデヒド(１.３g、３.
６７ミリモル)の撹拌溶液に、(トリフェニルホスホリジ
ニル)酢酸メチル(２.３４g、７ミリモル)を加える。混
合物を一夜撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラムにてクロ
マトグラフィーに付す。１０〜２０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離し、濃縮して標記Ｆベンジルエーテル−エス
テル(１.２６g、収率８０％)を無色油状物で得る。
【０３０４】Ｇ.(５α,６α)−２−[[６−(ヒドロキシ
メチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 酢酸エチル(５０ml)中の上記Ｆエーテル−エステル(１.
４２g、３.４６ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化パラジ
ウム／活性炭(２８０mg、２０％w／w)を加える。反応フ
ラスコに、三方コックを介して水素充填バルーンを装備
する。フラスコ内の空気を減圧除去し、バルーンからの
水素を充填する。この操作を３回繰返す。３時間後、バ
ルーンを取除き、反応混合物に無水硫酸マグネシウムを
加える。濾過し、残留固体をエーテルで洗う。濾液を濃
縮して、標記Ｇアルコール−エステル(９７０mg、８７
％)を油状物で得る。
【０３０５】Ｈ.(５α,６α)−２−[[６−(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル)−２,２−ジメチル−１,
３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン
酸メチルエステル ジクロロメタン(２０ml)中の上記Ｇアルコール−エステ
ル(１.３g、４.０４ミリモル)の溶液を、トリエチルア
ミン(２.８ml、２０ミリモル)、４−ジメチルアミノピ
リジン(１２２mg、１ミリモル)およびt−ブチルジフェ
ニルクロロシラン(２g、７ミリモル)で処理する。１６
時間後、混合物をエーテル(１５０ml)で希釈し、５％重
炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)で洗う。エーテル抽出
物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムにて、ヘキサン、次いで２％およ
び５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、標記Ｈシリルエーテル−エステル(３.６
g、t−ブチルジフェニルシラノールを含有)を無色油状
物で得る。
【０３０６】Ｉ.(２α,５α,６α)−２−[[２−(２−ク
ロロフェニル)−６−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベン
ゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥トルエン(１４ml)中の上記Ｈエーテル−エステル
(３.６g、約４.０４ミリモル)の溶液を、２−クロロベ
ンズアルデヒド(４.５ml、３１.２ミリモル)および触媒
p−トルエンスルホン酸で処理する。５時間後、混合物
をエーテル(１００ml)で希釈し、５％重炭酸ナトリウム
水溶液(２５ml)で洗う。エーテル抽出物を乾燥(硫酸マ
グネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムにて、ヘキサン、次いで２％および５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、
標記Ｉクロロフェニル化合物(３.５１g、t−ブチルジフ
ェニルシラノールを含有)を無色油状物で得る。
【０３０７】Ｊ.(２α,５α,６α)−２−[[２−(２−ク
ロロフェニル)−６−(ヒドロキシメチル)−１,３−ジオ
キサン−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン(３０ml)中の上記Ｉ化合物(３.
５１g、約４.０４ミリモル)の溶液を、０〜５℃にてテ
トラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液
(６ml、６ミリモル)で滴下処理する。３.５時間後、混
合物をエーテル(１２５ml)で希釈し、水(７５ml)、塩水
(５０ml)で洗う。エーテル抽出物を乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
にて、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィーに付して、標記Ｊアルコール−エステ
ル(１.３５g、上記Ｇアルコール−エステルからの全収
率８１％)を得る。
【０３０８】Ｋ.(２α,５α,６α)−２−[[６−カルボ
キシ−２−(２−クロロフェニル)−１,３−ジオキサン
−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル アセトン(６ml)中の上記Ｊアルコール−エステル(２０
７mg、０.５ミリモル)の溶液を、０〜５℃にてジョーン
ズ試薬の２.６７Ｍアセトン溶液(１ml)で滴下処理す
る。２時間後、追加のジョーンズ試薬(０.５ml)を加
え、混合物を０〜５℃で１時間および室温で１.５時間
撹拌する。０〜５℃にてイソプロパノールを加えて、過
剰のジョーンズ試薬を分解する。混合物を酢酸エチル
(７５ml)および水(５０ml)で希釈する。酢酸エチル層を
分離し、水(２５ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、濃縮する。半固体残渣をエーテル／ヘキサ
ン(１:４)混合物１５mlと共にトリチュレートして、標
記Ｋ酸−エステル(１４０mg、６５％)を白色固体で得
る。
【０３０９】Ｌ.[２α,５α,６α(Ｓ)]−２−[[２−(２
−クロロフェニル)−６−[[[２−[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ
エチル]アミノ]カルボニル]−１,３−ジオキサン−５−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ｋ酸−エステル
(１３０mg、０.３ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンズト
リアゾール(１８８mg、１.１３ミリモル)および(４−シ
クロヘキシルブチルアミド)−Ｓ−セリン塩酸塩(２５０
mg、０.８７ミリモル)の溶液を、０〜５℃で５分間撹拌
する。トリエチルアミン(５６０μl、４ミリモル)を滴
下する。２５分後、１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１９１mg、１ミリ
モル)を加える。混合物を０℃〜室温で１９時間撹拌
し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１Ｎ塩酸(２５ml)、
飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５ml)で洗う。酢酸エチル
抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムにて、３０〜７５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｌジアミド(１１０mg、未知のＵＶ活性生成物
が混入したジアステレオマー混合物)を得る。
【０３１０】Ｍ.(２α,５α,６α)−２−[[２−(２−ク
ロロフェニル)−６−[４−[[(４−シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル]−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル アセトニトリル(６ml)中の上記Ｌジアミド(２７０mg、
０.４１ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィ
ン(３２７mg、１.２３ミリモル)を加える。２・３分
後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２０μl、
１.２６ミリモル)を加える。次いで四塩化炭素(４００
μl)を加える。混合物を８時間撹拌し、酢酸エチル(５
０ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で
洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、２０〜６
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、標記Ｍオキサゾリン(２４０mg、未知のＵ
Ｖ活性生成物が混入)をジアステレオマー混合物で得
る。
【０３１１】Ｎ.(２α,５α,６α)−２−[[２−(２−ク
ロロフェニル)−６−[４−[[(４−シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−
ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メ
チルエステル 乾燥塩化メチレン(４ml)中の上記Ｍオキサゾリン(２４
０mg、０.３７ミリモル)の撹拌溶液に、過酸化ニッケル
(１８０mg)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で激しく撹拌する。追加の過酸化ニッケル(トータル１.
５g)を１時間毎に１５０mg部づつ加える。８時間後、混
合物を酢酸エチル(７５ml)で希釈し、重亜硫酸ナトリウ
ムの３Ｍ溶液(５０ml)で洗う。酢酸エチル層を分離し、
クエン酸三ナトリウムの１Ｍ溶液(５０ml)および塩水
(５０ml)で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにて、ヘ
キサン、次いで１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｎオキサゾー
ル−エステル(８９mg、上記Ｋ酸−エステルからの全収
率２２％)を白色固体で得る。
【０３１２】Ｏ.(２α,５α,６α)−２−[[２−(２−ク
ロロフェニル)−６−[４−[[(４−シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−
ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(６ml)中の上記Ｎエステル(８
９mg、０.１４ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化リチウム
の１Ｍ水溶液(２ml、２ミリモル)を加える。８時間後、
混合物を酢酸エチル(５０ml)、０.５Ｎ塩酸(５０ml)お
よび飽和塩水(５０ml)で希釈する。酢酸エチル抽出物を
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残留油
状物をエーテル／ヘキサン(１:４)と共にトリチュレー
トして、実施例２１化合物(７５mg、収率８６％)を得
る。融点８９〜９５℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3), δ: ８.４(s、１Ｈ)、８.０
(m、１Ｈ)、７.２〜７.４(m、９Ｈ)、６.２(s、１Ｈ)、
５.５(s、１Ｈ)、４.１(ブロードs、２Ｈ)、２.２〜３.
６(m、９Ｈ)、０.９〜１.７(m、１７Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3), δ: １７６.９、１６１.０、
１６０.９、１４２.２、１３９.４、１３７.３、１３
６.７、１３５.１、１３３.２、１３１.４、１３１.
０、１２９.９、１２９.５、１２８.７、１２７.６、１
２７.４、１２７.０、１００.４、７６.８、６８.９、
３９.８、３８.７、３８.０、３７.５、３５.６、３３.
８、３０.２、２８.３、２７.８、２７.１、２６.８、
２４.７
【０３１３】実施例２２ シス−２−[[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]
アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオ
キサン−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸の製
造:− Ａ.(５α,６α)−２−[[６−(ベンジルオキシメチル)−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル]メチ
ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 酢酸エチル(３０ml)中の実施例２１／Ｆオレフィン(１.
０３g、２.５１ミリモル)の撹拌溶液に、１０％パラジ
ウム／活性炭(２００mg、２０％w／w)を加える。反応フ
ラスコに、三方コックを介して水素充填バルーンを装備
する。フラスコ内の空気を減圧除去し、バルーンからの
水素を充填する。この操作を３回繰返す。２時間後、バ
ルーンを取除き、反応混合物に無水硫酸マグネシウムを
加える。濾過し、残留固体をエーテルで洗う。濾液を濃
縮して、標記Ａジオキサン(１.０１g、９８％)を油状物
で得る。
【０３１４】Ｂ.(２Ｒ＊,３Ｓ＊)−２−[３−ヒドロキ
シ−２−(ヒドロキシメチル)−４−(ベンジルオキシ)ブ
チル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 蒸留テトラヒドロフラン(２０ml)中の上記Ａジオキサン
(１.０１g、２.４５ミリモル)の溶液を、１Ｎ塩酸(５m
l)で滴下処理する。６時間後、混合物を酢酸エチル(７
５ml)で希釈し、水(１００ml)で洗う。水性層を酢酸エ
チル(５０ml×２)で抽出する。酢酸エチル抽出物をコン
バインし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０ml)、塩水
(３０ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、
濃縮して標記Ｂ粗１,３−ジオール(８７０mg、９５％)
を油状物で得る。
【０３１５】Ｃ.(５α,６α)−２−[[６−(ベンジルオ
キシメチル)−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥ジメチルスルホキシド(２５ml、バーディック・ア
ンド・ジャックソン)中の上記Ｂジオール(８７０mg、
２.３４ミリモル)の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド(８３３mg、４.６８ミリモル)を加える。混合物を
５５℃に加熱する。８時間後、追加のＮ−ブロモスクシ
ンイミド(８３３mg)を加え、２４時間加熱を続ける。混
合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、エ
ーテル(１００ml×３)で抽出する。コンバインしたエー
テル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムにて、１０〜１５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｃの非置換ジオキサン(７１０mg、７９％)を油
状物で得る。
【０３１６】Ｄ.(５α,６α)−２−[[６−(ヒドロキシ
メチル)−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル 酢酸エチル(２０ml)中の上記Ｃジオキサンベンジルエー
テル(７１０mg、１.８４ミリモル)の撹拌溶液に、水酸
化パラジウム／活性炭(１４０mg、２０％w／w)を加え
る。反応フラスコに、三方コックを介して水素充填バル
ーンを装備する。フラスコ内の空気を減圧除去し、バル
ーンからの水素を充填する。この操作を３回繰返す。２
４時間後、バルーンを取除き、反応混合物に無水硫酸マ
グネシウムを加える。濾過し、残留固体をエーテルで洗
う。濾液を濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラ
ムにて、２０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付
して、標記Ｄアルコール(４７５mg、８７％)を油状物で
得る。
【０３１７】Ｅ.(５α,６α)−２−[[６−カルボキシ−
１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル アセトン(８ml)中の上記Ｄアルコール(４３０mg、１.４
６ミリモル)の溶液を、０〜５℃にてジョーンズ試薬の
２.６７Ｍアセトン溶液(３ml)で滴下処理する。１.５時
間後、追加のジョーンズ試薬(１ml)を加え、混合物を０
〜５℃、次いで室温で３時間撹拌する。０〜５℃でイソ
プロパノールを加えて、過剰のジョーンズ試薬を分解す
る。混合物を酢酸エチル(７５ml)および水(１００ml)で
希釈する。酢酸エチル層を分離し、水(５０ml)で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して標記Ｅ酸
−エステル(３９０mg、８７％)を無色油状物で得る。
【０３１８】Ｆ.[５α,６α(Ｓ)]−２−[[６−[[[２−
[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]−１−(ヒ
ドロキシメチル)−２−オキソエチル]アミノ]カルボニ
ル]−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼンプ
ロピオン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド(２０ml)中の上記Ｅ酸−エステル
(３９０mg、１.２７ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール(５６３mg、４.１７ミリモル)および(２−
p−クロロフェニルエチルアミド)−Ｓ−セリン塩酸塩
(７００mg、２.５１ミリモル)の溶液を、０〜５℃で撹
拌する。２・３分後、トリエチルアミン(１.０１g、１
０ミリモル)を滴下する。２５分後、１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(６
３０mg、３.３ミリモル)を加える。混合物を０℃〜室温
で２０時間撹拌し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、１
Ｎ塩酸(５０ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)で
洗う。酢酸エチル抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、５０
％酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル、２〜５％
メタノール／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィー
に付して、標記Ｆジアミド(４００mg、ジアステレオマ
ー混合物、上記Ｄアルコールからの全収率５１％)を泡
状物で得る。
【０３１９】Ｇ.(５α,６α)−２−[[６−[４−[[[２−
(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４,
５−ジヒドロ−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキサン
−５−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル アセトニトリル(１５ml)中の上記Ｆジアミド(４００m
g、０.７５ミリモル)の撹拌溶液に、トリフェニルホス
フィン(６５４mg、２.４６ミリモル)を加える。２・３
分後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４４０μ
l、２.５２ミリモル)を加える。次いで四塩化炭素(８０
０μl)を加える。混合物を２４時間撹拌し、酢酸エチル
(１００ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および塩
水で洗う。有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾
過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、５０％
酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル、２〜５％メ
タノール／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに
付して、標記Ｇオキサゾリン(４５０mg、トリフェニル
ホスフィンオキシドが混入)をジアステレオマー混合物
で得る。
【０３２０】Ｈ.(５α,６α)−２−[[６−[４−[[[２−
(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−１,３−ジオキサン−５−イル]メチ
ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン(８ml)中の上記Ｇオキサゾリン(４５
０mg、トリフェニルホスフィンオキシドを含有)の撹拌
溶液に、過酸化ニッケルを加える。混合物をアルゴン雰
囲気下、室温で激しく撹拌する。追加の過酸化ニッケル
(トータル２.０２g)を１時間毎に２５０mg部づつ加え
る。一夜の後、混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈
し、重亜硫酸ナトリウムの３Ｍ溶液(５０ml)で洗う。酢
酸エチル層を分離し、クエン酸三ナトリウムの１Ｍ溶液
(５０ml×２)および塩水(５０ml)で洗う。有機層を乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗残渣をシ
リカゲルカラムにて、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｈオキ
サゾール−エステル(１０３mg、上記Ｆジアミドからの
全収率２５％)を油状物で得る。
【０３２１】Ｉ.シス−２−[[４−[[[２−(４−クロロ
フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベンゼンプ
ロピオン酸 蒸留テトラヒドロフラン(６ml)中の上記Ｈエステル(１
０３mg、０.２ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化リチウム
の１Ｍ水溶液(２ml、２ミリモル)を加える。６時間後、
混合物を酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１Ｎ塩酸(４ml)
で酸性化する。混合物を水(５０ml)で希釈する。酢酸エ
チル抽出物を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。残留泡状物をエーテル／ヘキサン(１:
４)と共にトリチュレートして、実施例２２化合物(６２
mg、７８％)を白色固体で得る。融点１５６〜１６１
℃。
【０３２２】実施例２３ ２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベン
ゼンブタン酸の製造:− Ａ.２−ブロモベンゼンエタン−１−オール ０℃に冷却した、１００mlの乾燥テトラヒドロフラン
(カリウム／ベンゾフェノンより蒸留)中の１０.０g(２
９.１ミリモル)の実施例８／Ｂ臭化物の溶液に、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液４４ml(４４ミリモル)を２０分にわたって滴下
する。反応液を０℃で１.５時間撹拌し、ついで４００m
lの酢酸エチルと４００mlの水間に分配する。水性層を
分離し、１００ml部の酢酸エチルで２回抽出し、コンバ
インした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減
圧濃縮して粗黄色油状物を得る。粗油状物をフラッシュ
クロマトグラフィー(メルクシリカゲル、５０×２５０m
m、酢酸エチル／ヘキサン＝１:４)に付して、５.５２g
(２７.５ミリモル、９４％)の標記Ａアルコールを無色
油状物で得る。
【０３２３】Ｂ.１−ブロモ−２−(ホルミルメチル)ベ
ンゼン 室温で撹拌した、１００mlの乾燥塩化メチレン(五酸化
リンより蒸留)中の５.５２g(２７.５ミリモル)の上記Ａ
アルコールの溶液に、１５.１g(３５.７ミリモル)のデ
ス・マーチン(Ｄess Ｍartin)パーヨージナンを数部づ
つ加える。反応は少し発熱する。混合物を室温で１時間
撹拌し、１lのエーテル／(６６５mlの飽和炭酸水素ナト
リウム中の３５gのチオ硫酸ナトリウム)で希釈し、有機
層が透明になるまで撹拌する。有機層を分離し、５００
mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで５００mlの塩
水で洗う。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃
縮して、黄色油状物を得る。この粗油状物をフラッシュ
クロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×２５０mm、
酢酸エチル／ヘキサン＝１:９)に付して、３.９０g(１
９.６ミリモル、７１％)の標記Ｂアルデヒドを無色油状
物で得る。
【０３２４】Ｃ.４−(２−ブロモフェニル)−２−ブテ
ン酸メチルエステル 室温で撹拌した、４０mlの乾燥テトラヒドロフラン(カ
リウム／ベンゾフェノンより蒸留)中の８.５２g(２５.
５ミリモル)の(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メ
チルの溶液に、２５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
３.９０g(１９.６ミリモル)の上記Ｂアルデヒドの溶液
を４０分にわたって滴下する。反応液を室温で１６時間
撹拌し、次いで混合物を１００mlのヘキサンで希釈し、
０℃で２時間冷却する。スラリーを濾過し、濾液を減圧
濃縮して黄色固体を得る。この粗固体をフラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカ、５０×２５０mm、酢酸
エチル／ヘキサン＝２:９８)に付して、３.６５g(１４.
３ミリモル、７３％)の標記Ｃアルケンを無色油状物で
得る。
【０３２５】Ｄ.４−(２−ブロモフェニル)ブタン酸メ
チルエステル 室温で撹拌した、１０mlのシーブ乾燥メタノール中の１
８０mg(０.０５重量当量)の５％ロジウム／アルミナの
スラリーに、３０mlのシーブ乾燥メタノール中の３.６
５g(１４.１ミリモル)の上記Ｃアルケンの溶液を加え
る。反応容器を排気し、水素を３回充填し、次いで水素
雰囲気下(バルーン)で５時間撹拌する。得られるスラリ
ーを０.４ミクロンのポリカーボネートフィルターで濾
過する。濾液を減圧濃縮して、黄色油状物を得る。粗油
状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、
５０×２５０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝３:９７)に付
して、３.３６g(１３.１ミリモル、９２％)の標記Ｄア
ルカンを無色油状物で得る。
【０３２６】Ｅ.４−(２−ブロモフェニル)−１−ブタ
ノール ０℃に冷却した、１０mlのシーブ乾燥トルエン中の３.
３６g(１３.１ミリモル)の上記Ｄエステルの溶液に、水
素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液２９
ml(２９ミリモル)を３０分にわたって滴下する。反応液
を０℃で２.５時間撹拌し、次いで５mlのメタノールを
滴下した後、６０mlの氷冷６Ｍ塩酸を滴下して反応を抑
える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５０ml部
のエーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル層
を５０ml部の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回、およ
び５０mlの塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮して粗油状物を得る。粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×２５０mm、酢
酸エチル／ヘキサン＝１:４)に付して、２.５６g(１１.
２ミリモル、８５％)の標記Ｅアルコールを無色油状物
で得る。
【０３２７】Ｆ.１−ブロモ−２−[３−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]ブチル]ベ
ンゼン 室温で撹拌した、２０mlの塩化メチレン(五酸化リンよ
り蒸留)中の２.５６g(１１.２ミリモル)の上記Ｅアルコ
ール、１.８７ml(１３.４ミリモル、水素化カルシウム
より蒸留)のトリエチルアミンおよび２.３９g(１３.４
ミリモル)のt−ヘキシルジメチルシリルクロリドの溶液
に、６８mg(０.５６ミリモル)の４−ジメチルアミノピ
リジンを加える。反応液を１６時間撹拌し、次いで１０
０mlのヘキサンで希釈し、０℃に２時間冷却する。得ら
れるスラリーを濾過し、濾液を減圧濃縮して粗褐色油状
物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、５０×２５０mm、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝５:９５)に付して、３.８５g(１０.４ミリモル、９
３％)の標記Ｆシリルエーテルを無色油状物で得る(使用
前にトルエンと共沸する)。
【０３２８】Ｇ.２−[２−[[[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]フェニル]メチル]
ベンゼンブタン酸メチルエステル ５mlの乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留)中の３０３mg(１２.４ミリモル)の新た
にハンマーで砕いたマグネシウム屑の混合物に、小結晶
のヨウ素、次いで３０μlの１,２−ジブロモエタンを加
える。反応は７０℃に加熱(油浴)してから開始する。５
分の還流後、必要量３.８５g(１０.４ミリモル)の上記
Ｆ臭化物の約２０％部を加える。連続加熱(７０℃)と共
に発熱反応が開始し、反応液の色が透明になってから、
残りの臭化物Ｆを一度に加える。反応混合物を７０℃で
２.５時間還流し、次いで灰色溶液を室温まで冷却し、
１０mlのテトラヒドロフランを加えて、グリニヤール試
薬の溶解を確保する。得られる溶液を２０分にわたり、
０℃に撹拌した５mlの乾燥テトラヒドロフラン中の５.
０５g(１０.４ミリモル)の実施例５／Ｇヨウ化物および
１.０ml(０.１Ｍ／テトラヒドロフラン、０.１０ミリモ
ル)の新たに調製した銅(ＩＩ)酸ジリチウムテトラクロ
ロ溶液(実施例５／Ｈ化合物参照)の溶液に滴下する。滴
下中、反応温度を１０℃以下に維持する。反応混合物を
さらに１６時間撹拌し、次いで２４０mlの飽和塩化アン
モニウム水溶液と１００mlのエーテル間に分配する。有
機層を分離し、１００mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して粗黄色油状物を得る。
【０３２９】０℃に冷却した、７０mlの試薬アセトン中
の上記粗油状物の溶液に、１０mlのジョーンズ試薬(２.
６Ｍ／Ｃr+6、フィーザー・アンド・フィーザーの「Ｒea
gents for Ｏrganic Ｓynthesis」, Ｖol.１、１４２
頁の記載に準じ製造)を滴下する。反応混合物を２時間
撹拌し、次いで１５mlのイソプロパノールを加えて、過
剰試薬の反応を抑え、さらに３０分間撹拌する。得られ
るグリーン色スラリーをセライトで濾過する。濾液を減
圧濃縮して、黄色油状物を得る。この油状物を７０mlの
エーテルに溶解し、次いで７０ml部の５％重亜硫酸ナト
リウム水溶液で２回、５０mlの塩水で洗う。得られる粗
酸化合物の溶液を０℃に冷却し、過剰のエーテル性ジア
ゾメタン(１３gのＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジンより製造)で処理する。１時間後、氷酢
酸を加えて、過剰のジアゾメタンの反応を抑え、溶液を
減圧濃縮して粗油状物を得る。粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×２５０mm、エ
ーテル／ヘキサン＝１:９)に付して、２.５３g(４.７１
ミリモル、４５％)の標記Ｇ化合物を透明油状物で得
る。
【０３３０】Ｈ.２−[[２−(ヒドロキシメチル)フェニ
ル]メチル]ベンゼンブタンメチルエステル ０℃に冷却した、２０mlのテトラヒドロフラン(カリウ
ム／ベンゾフェノンより蒸留)中の２.５３g(４.７１ミ
リモル)の上記Ｇシリルエーテルの溶液に、テトラ−n−
ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液７.１ml(７.１ミリモル)を１５分にわたって滴
下する。反応液を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を
１００mlの酢酸エチルと１００mlの１Ｎ塩酸間に分配す
る。水性層を分離し、５０ml部の酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧濃縮して粗黄色油状物を得る。この粗
油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カ、５０×２００mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:２)に
付して、１.０６g(３.５６ミリモル、７６％)の標記Ｈ
アルコールを無色油状物で得る。
【０３３１】Ｉ.２−[(２−カルボキシフェニル)メチ
ル]ベンゼンブタン酸メチルエステル ０℃に冷却した、４０mlの試薬アセトン中の１.０６g
(５.８２ミリモル)の上記Ｈアルコールの溶液に、８ml
(２.６Ｍ／Ｃr+6、フィーザー・アンド・フィーザー、
Ｖol.１、１４２頁参照)のジョーンズ試薬を１０分にわ
たって滴下する。反応液を室温で２時間撹拌し、５mlの
イソプロパノールを加えて、過剰ジョーンズ試薬の反応
を抑える。混合物を４０分間撹拌し、次いでセライトで
濾過する。濾液を減圧濃縮し、次いで９０mlの１Ｍ塩酸
と９０mlの酢酸エチル間に分配し、水性層を分離し、４
０ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢
酸エチル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して
粗固体を得る。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、５０×２００mm、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１:１)に付して、９６４mg(３.０９ミリモル、８７
％)の標記Ｉ化合物を白色固体で得る。
【０３３２】Ｊ.２−[[２−[[[２−[(４−クロロヘキシ
ルブチル)アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキ
ソエチル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ベンゼ
ンブタン酸メチルエステル ０℃に冷却した、２０mlのシーブ乾燥ジメチルホルムア
ミド中の９５０mg(３.０５ミリモル)の上記Ｉ酸化合物
の溶液に、８４９mg(３.０５ミリモル)の実施例５／Ｍ
のＬ−セリン・アミン塩酸塩、５４１mg(３.１９ミリモ
ル、８０％)のヒドロキシベンズトリアゾール・水和物
および９４０μl(６.７０ミリモル、水素化カルシウム
より蒸留)のトリエチルアミンを加える。混合物を０℃
で５分間撹拌し、次いで６１３mg(３.１９ミリモル)の
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩を加える。反応混合物を室温まで加温
し、１６時間撹拌し、次いで１００mlの酢酸エチルと１
００mlの１Ｍ塩酸間に分配する。水性層を分離し、５０
ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした酢酸
エチル層を１００ml部の水で２回洗い、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して粗固体を得る。この固体を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×
２５０mm、塩化メチレン負荷、酢酸エチル溶離)に付し
て、１.６９g(３.１６ミリモル、１０３％)の標記Ｊア
ミドを白色固体で得る。融点７３〜７５℃。
【０３３３】Ｋ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−４,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フ
ェニル]メチル]ベンゼンブタン酸メチルエステル １８mlのシーブ乾燥アセトニトリル／６mlの塩化メチレ
ン(五酸化リンより蒸留)中の１.６３g(３.０５ミリモ
ル)の上記Ｊアミド、１.１９g(４.５７ミリモル)のトリ
フェニルホスフィンおよび１.０１ml(５.７９ミリモル)
のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、均質になるま
で室温で撹拌する。反応混合物に、４４０μl(４.５７
ミリモル)の四塩化炭素を一度に加える。反応液を室温
で１６時間撹拌し、次いで混合物を８０mlの酢酸エチル
と１００mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配す
る。水性層を分離し、４０ml部の酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした酢酸エチル層を１００mlの水、次
いで５０mlの塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して粗黄色油状物を得る。粗油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０×２５０m
m、酢酸エチル／ヘキサン＝２:１)に付して、１.５２g
(２.９４ミリモル、９７％)の標記Ｋオキサゾリンを淡
黄色油状物で得る。
【０３３４】Ｌ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼンブタン酸メチルエステル １２mlの酢酸エチル中の１.７４ml(１１.６ミリモル)の
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン
の溶液に、１.２９g(５.８０ミリモル)の臭化第２銅を
加える。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水浴で
冷却する。反応混合物に、１２mlのクロロホルム中の
１.５０g(２.９０ミリモル)の上記Ｋオキサゾリンの溶
液を１０分にわたって滴下する。反応は少し発熱する。
反応液を室温で１６時間撹拌し、次いで２回目の１.２
９g(５.８０ミリモル)の臭化第２銅を加え、１８時間
後、３回目の１.２９g(５.８０ミリモル)の臭化第２銅
を加える。反応液を室温でさらに１６時間撹拌し、次い
で１５０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液／濃水酸化ア
ンモニウム(２:１)と、１００mlの酢酸エチル間に分配
する。水性層を分離し、５０ml部の酢酸エチルで２回抽
出する。コンバインした酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して粗油状物を得る。粗油状物
をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、５０
×１５０mm、酢酸エチル／ヘキサン＝１:５、次いで酢
酸エチル／ヘキサン＝１:３)に付して、６１１mg(１.１
９ミリモル、４１％)の標記Ｌオキサゾールを黄色固体
で得る。融点６９〜７１℃。
【０３３５】Ｍ.２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェ
ニル]メチル]ベンゼンブタン酸 室温で撹拌した、８mlの乾燥テトラヒドロフラン(カリ
ウム／ベンゾフェノンより蒸留)／２mlの水中の５００m
g(０.９７ミリモル)の上記Ｌエステルの溶液に、８２mg
(１.９ミリモル)の水酸化リチウム・モノ水和物を加え
る。反応液を室温で１６時間激しく撹拌し、次いで４ml
(４ミリモル)の１Ｍ塩酸を加えて、反応を抑える。混合
物を３０mlの酢酸エチルと３０mlの水間に分配し、水性
層を分離し、２０ml部の酢酸エチルで２回抽出する。コ
ンバインした酢酸エチル層を３０mlの塩水で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗黄色固体を得
る。粗固体を温酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、
３８０mg(０.７６ミリモル、７８％)の実施例２３化合
物を白色固体で得る。融点１２８〜１２９℃。 ＩＲ(ＫＢr): ３２１９、３０５９、２９２０、２８５
１、１７１１、１６４９、１５９５cm-1。 ＭＳ(ＣＩ): ５０３(Ｍ＋Ｈ)+ ＴＬＣ(シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝１:
９), Ｒf＝０.５８、モリブデン酸アンモニウム／重硫
酸セリウムおよびＵＶ、均質 元素分析(Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ4として) 計算値: Ｃ７４.０８、Ｈ７.６２、Ｎ５.５７ 実測値: Ｃ７３.９６、Ｈ７.６２、Ｎ５.５０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャガバンドゥー・ダス アメリカ合衆国ニュージャージー州ハミル トン・スクエア、ジョニ・アベニュー47番 (72)発明者 スティーブン・イー・ホール アメリカ合衆国ニュージャージー州ペニン トン、ウエスト・ショアー・ドライブ58番 (72)発明者 ウェン−チン・ハン アメリカ合衆国ペンシルベニア州ホーラン ド、ペイン・コート215番 (72)発明者 フィリップ・エム・シェール アメリカ合衆国ニュージャージー州プレイ ンズボロ、ミフリン・コート18番 (72)発明者 フィリップ・ディ・スタイン アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、カーター・ロード64番

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｖは−(ＣＨ2)m−、−Ｏ−または−ＣＯ−、但
    し、Ｖが−Ｏ−または−ＣＯ−のとき、Ｒ3とＲ4は共に
    合して芳香族環を形成しなければならない;Ｗは−(ＣＨ
    2)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニレン;Ｘは単結合、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)n−または−Ｏ−(ＣＨ2)n
    −、またはＸは分枝状アルキレンもしくは−Ｏ−分枝状
    アルキレンであってＷがＹにn個の炭素原子鎖を介して
    結合;Ｙは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルカ
    リ金属、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＣＯＮ
    ＨＲ6、または−ＣＨ2−５−テトラゾリル;ＺはＯまた
    はＮＨ;mは１、２または３;nは１、２または３;Ｒ1は水
    素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、
    アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
    シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは
    アミド、またはＲ1のそれぞれは非置換またはアルキ
    ル、アリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキル
    アルキルで任意に置換;Ｒ2は水素、アルキル、アリール
    もしくはアラルキル、またはＲ1とＲ2は共にそれらが結
    合する窒素原子と合して５〜８員環基を形成;Ｒ3および
    Ｒ4はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキル、また
    はＲ3とＲ4は共に合して、ハロ、低級アルキル、フェニ
    ル、ハロ(低級アルキル)、ハロフェニル、オキソもしく
    はヒドロキシル基が炭素原子に任意に置換した、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、部
    分飽和ナフチル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリ
    ル、ピリミジニル、トリアジニル、ボルナニル、ボルネ
    ニル、ノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロオク
    タニル、フラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキソ
    リル、ジオキサゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
    ル、オキサジニル、イソキサジニル、イミダゾリル、モ
    ルホリニル、オキセピニル、ジアゼピニル、チオフェニ
    ル、チオピラニルまたはチアゾリル環基を形成;Ｒ5はア
    ルキル、アリールまたはアラルキル; およびＲ6は水
    素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)で示
    される化合物。
  2. 【請求項２】 式: 【化２】 (式中、qは１〜７の整数およびＲ1aはアルキル、シクロ
    アルキルまたはアリールである)で示される請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが−(ＣＨ2)n−およびnが２である請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｖが−(ＣＨ2)m−およびmが１である請
    求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙが−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキルまたは
    −ＣＯ2アルカリ金属である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｗがフェニレンである請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1aがシクロヘキシルまたはクロロフェ
    ニルである請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 (−)−シス−２−[[２−[４−[[(４−シ
    クロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサ
    ゾリル]シクロペンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸;
    (＋)−シス−２−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブ
    チル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]シクロペ
    ンチル]メチル]ベンゼンプロピオン酸;(−)−トランス
    −２−[[２−[４−[[２−(４−クロロフェニル)エチル]
    アミノカルボニル]−２−オキサゾリル]シクロペンチ
    ル]メチル]ベンゼンプロピオン酸;(＋)−トランス−２
    −[[２−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]ア
    ミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]シクロペンチル]
    メチル]ベンゼンプロピオン酸;２−[[２−[４−[[(４−
    シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキ
    サゾリル]フェニル]メチル]ベンゼンプロピオン酸;２−
    [[２−[４−[[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]カルボ
    ニル]−２−オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼンプ
    ロピオン酸;３−[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブ
    チル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]フェニ
    ル]メチル]ベンゼン酢酸;２−[[２−[４−[[(４−シク
    ロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾ
    リル]フェニル]メチル]ベンゼン酢酸;３−[[２−[４−
    [[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
    −オキサゾリル]フェニル]メチル]ベンゼンプロピオン
    酸;(Ｚ)−２−[３−[[[２−(４−クロロフェニル)エチ
    ル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−２−メチ
    ル−２−ブテニル]ベンゼンプロピオン酸;２−[[２−
    [４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カル
    ボニル]−２−オキサゾリル]−１−シクロヘキセニル]
    メチル]ベンゼンプロピオン酸;２−[２−[４−[[[２−
    (４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２
    −オキサゾリル]ベンゾイル]ベンゼンプロピオン酸;２
    −[[２−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
    ルボニル]−２−オキサゾリル]フェニル]カルボニル]ベ
    ンゼンプロピオン酸;２−[２−[４−[[[２−(４−クロ
    ロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾ
    リル]フェノキシ]ベンゼンプロピオン酸;２−[３−[４
    −[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
    ２−オキサゾリル]プロピル]ベンゼンプロピオン酸;シ
    ス−２−[[５−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチ
    ル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−
    ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼンプロピオン
    酸;(＋)−トランス−２−[[５−[４−[[[２−(４−クロ
    ロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾ
    リル]−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼ
    ンプロピオン酸;(−)−トランス−２−[[５−[４−
    [[[２−(４−クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニ
    ル]−２−オキサゾリル]−１,３−ジオキソラン−４−
    イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸;(２α,５α,６α)
    −２−[[６−[４−[[[２−(４−クロロフェニル)エチ
    ル]アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−２−メチ
    ル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル]ベンゼン
    プロピオン酸;[２α,５α,６α(Ｚ)]−６−[２−(２−
    クロロフェニル)−４−[４−[[(４−シクロヘキシルブ
    チル)アミノカルボニル]−２−オキサゾリル]−１,３−
    ジオキサン−５−イル]−４−ヘキセン酸;(２α,５α,
    ６α)−２−[[６−(２−クロロフェニル)−４−[４−
    [[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
    −オキサゾリル]−１,３−ジオキサン−５−イル]メチ
    ル]ベンゼンプロピオン酸;シス−２−[[６−[[[２−(４
    −クロロフェニル)エチル]アミノ]カルボニル]−２−オ
    キサゾリル]−１,３−ジオキサン−５−イル]メチル]ベ
    ンゼンプロピオン酸;および２−[[２−[６−[[(４−シ
    クロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサ
    ゾリル]フェニル]メチル]ベンゼンブタン酸の群から選
    ばれる請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式: 【化３】 がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アル
    キル、アルケニル、ジオキソラニルまたはジオキサニル
    である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式: 【化４】 がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アル
    キル、アルケニル、ジオキソラニルまたはジオキサニル
    である請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式: 【化５】 がシクロペンチル、シクロヘキセニル、フェニル、エチ
    ル、ブテニル、ジオキソラニルまたはジオキサニルであ
    る請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式: 【化６】 がシクロペンチル、シクロヘキセニル、フェニル、エチ
    ル、ブテニル、ジオキソラニルまたはジオキサニルであ
    る請求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物から成る血小板
    凝集の抑制剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物から成る喘息を
    伴う気管支収縮の抑制剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物から成る虚血後
    の心筋機能改善剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物から成る静脈血
    栓症の予防もしくは軽減剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物から成る体外循
    環中の血小板損失の予防もしくは軽減剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物および血栓溶解
    剤から成る虚血後の心筋損傷軽減剤。
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