JPH07300457A - 抗血栓性および抗血管痙攣性化合物のエナンチオ選択的製造において有用なホモキラルマレイン酸イミド中間体のシリル化法による製造方法 - Google Patents
抗血栓性および抗血管痙攣性化合物のエナンチオ選択的製造において有用なホモキラルマレイン酸イミド中間体のシリル化法による製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】ホモキラルアミンおよび無水マレイン酸からシ
リル化法を利用して、抗血栓性および抗血管痙攣性生成
物として利用する７−オキサビシクロヘプタンカルボン
酸プロスタグランジン類縁体のエナンチオ選択的製造用
中間体として有用なホモキラルマレイン酸イミドを製造
する方法を提供する。 【構成】一般式(Ｉ)で示されるホモキラルマレイン酸イ
ミド中間体の製造方法であって、一般式(II)で示される
アミンを無水マレイン酸、シリル化剤およびアミン塩基
などの有機塩基で処理する方法。 ［式中、Ｒ７はアリールまたは低級アルキル；Ｒ８は
Ｈ、アリールまたは低級アルキル；およびＲ９はＨ、Ｏ
Ｈまたは低級アルキルである］
リル化法を利用して、抗血栓性および抗血管痙攣性生成
物として利用する７−オキサビシクロヘプタンカルボン
酸プロスタグランジン類縁体のエナンチオ選択的製造用
中間体として有用なホモキラルマレイン酸イミドを製造
する方法を提供する。 【構成】一般式(Ｉ)で示されるホモキラルマレイン酸イ
ミド中間体の製造方法であって、一般式(II)で示される
アミンを無水マレイン酸、シリル化剤およびアミン塩基
などの有機塩基で処理する方法。 ［式中、Ｒ７はアリールまたは低級アルキル；Ｒ８は
Ｈ、アリールまたは低級アルキル；およびＲ９はＨ、Ｏ
Ｈまたは低級アルキルである］
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ホモキラルアミンおよ
び無水マレイン酸からシリル化法を利用してホモキラル
マレイン酸イミドを製造する方法に関する。得られるマ
レイン酸イミドは、抗血栓性および抗血管痙攣性生成物
として利用する７−オキサビシクロヘプタンカルボン酸
プロスタグランジン類縁体のエナンチオ選択的製造用中
間体として有用である。
び無水マレイン酸からシリル化法を利用してホモキラル
マレイン酸イミドを製造する方法に関する。得られるマ
レイン酸イミドは、抗血栓性および抗血管痙攣性生成物
として利用する７−オキサビシクロヘプタンカルボン酸
プロスタグランジン類縁体のエナンチオ選択的製造用中
間体として有用である。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は、抗血栓性および抗痙攣
性化合物として利用する７−オキサビシクロヘプチル置
換オキサゾールアミドプロスタグランジン類縁体のエナ
ンチオ選択的製造において有用なホモキラルマレイン酸
イミド中間体の製造方法を提供する。したがって、本発
明のひとつの態様として、一般式(Ｉ)：
性化合物として利用する７−オキサビシクロヘプチル置
換オキサゾールアミドプロスタグランジン類縁体のエナ
ンチオ選択的製造において有用なホモキラルマレイン酸
イミド中間体の製造方法を提供する。したがって、本発
明のひとつの態様として、一般式(Ｉ)：
【化２６】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキル；Ｒ8はＨ、
アリールまたは低級アルキル；およびＲ9はＨ、ＯＨま
たは低級アルキルである]で示されるホモキラルマレイ
ン酸イミド中間体の製造方法であって、(a)一般式(Ｉ
Ｉ)：
アリールまたは低級アルキル；およびＲ9はＨ、ＯＨま
たは低級アルキルである]で示されるホモキラルマレイ
ン酸イミド中間体の製造方法であって、(a)一般式(Ｉ
Ｉ)：
【化２７】 [式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同意義である]で示
されるアミンを準備し、(b)該アミンを無水マレイン
酸、シリル化剤およびアミン塩基などの有機塩基で処理
して該マレイン酸イミド中間体(Ｉ)を形成することを特
徴とする方法を提供する。
されるアミンを準備し、(b)該アミンを無水マレイン
酸、シリル化剤およびアミン塩基などの有機塩基で処理
して該マレイン酸イミド中間体(Ｉ)を形成することを特
徴とする方法を提供する。
【０００３】出発アミン(ＩＩ)は一般式(ＩＩＡ)または
(ＩＩＢ)：
(ＩＩＢ)：
【化２８】 で示されるアミンが好ましいが、それは形成するマレイ
ン酸イミド中間体(Ｉ)が式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
ン酸イミド中間体(Ｉ)が式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化２９】 で示されるように単一のキラル中心を持つようにするた
めである。
めである。
【０００４】本発明の別の態様として、一般式(ＩＩ
Ｉ)：
Ｉ)：
【化３０】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキルである]で示
されるマレイン酸イミド中間体の製造方法であって、
(a)一般式(ＩＩＣ)：
されるマレイン酸イミド中間体の製造方法であって、
(a)一般式(ＩＩＣ)：
【化３１】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキル、Ｒ8は水
素、アリールまたは低級アルキルである]で示されるア
ミンを準備し、(b)該アミンをシリル化剤および無水マ
レイン酸で処理して一般式(ＩＶ)：
素、アリールまたは低級アルキルである]で示されるア
ミンを準備し、(b)該アミンをシリル化剤および無水マ
レイン酸で処理して一般式(ＩＶ)：
【化３２】 で示されるシリル化化合物を形成し、次いで(c)該シリ
ル化化合物を水、脱シリル化剤、環化剤および有機塩基
で処理して該マレイン酸イミド中間体を形成することを
特徴とする方法を提供する。
ル化化合物を水、脱シリル化剤、環化剤および有機塩基
で処理して該マレイン酸イミド中間体を形成することを
特徴とする方法を提供する。
【０００５】好ましい出発アミンは一般式(ＩＩＤ)：
【化３３】 [式中、Ｒ7はフェニルが好ましく、Ｒ8はＨが好ましい]
で示されるキラルアミンである。該キラルアミン(ＩＩ
Ｄ)を好ましくは１,３−ビス(トリメチルシリル)ウレア
などのシリル化剤で処理し、反応混合物を無水マレイン
酸で処理して、式(ＩＶＡ)：
で示されるキラルアミンである。該キラルアミン(ＩＩ
Ｄ)を好ましくは１,３−ビス(トリメチルシリル)ウレア
などのシリル化剤で処理し、反応混合物を無水マレイン
酸で処理して、式(ＩＶＡ)：
【化３４】 で示される好ましいシリル化化合物を形成する。該シリ
ル化化合物を水、脱シリル化剤(フッ化テトラブチルア
ンモニウムが好ましい)、環化剤(無水酢酸が好ましい)
および塩基(トリエチルアミンが好ましい)で処理して、
式(ＩＩＩＡ)：
ル化化合物を水、脱シリル化剤(フッ化テトラブチルア
ンモニウムが好ましい)、環化剤(無水酢酸が好ましい)
および塩基(トリエチルアミンが好ましい)で処理して、
式(ＩＩＩＡ)：
【化３５】 で示されるマレイン酸イミド中間体を形成する。
【０００６】本発明のさらに別の態様として、一般式
(Ｖ)：
(Ｖ)：
【化３６】 [式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは
式：
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは
式：
【化３７】 (ここで、ｔは１〜１２およびＲaは低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル)
で示されるアミド；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアラルキル；あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合
するＮと一緒になって、ただ１個のＮ複素原子を含む５
〜８員環基を形成する]で示されるオキサゾール酸また
はそのエステルもしくは医薬的に許容しうる塩の製造方
法であって、前記(Ｉ)の製造方法を用いて一般式(Ｉ)：
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル)
で示されるアミド；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアラルキル；あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合
するＮと一緒になって、ただ１個のＮ複素原子を含む５
〜８員環基を形成する]で示されるオキサゾール酸また
はそのエステルもしくは医薬的に許容しうる塩の製造方
法であって、前記(Ｉ)の製造方法を用いて一般式(Ｉ)：
【化３８】 で示されるマレイン酸イミド中間体を形成し、該イミド
をルイス酸の存在下にフランと反応させ、式(ＶＩ)：
をルイス酸の存在下にフランと反応させ、式(ＶＩ)：
【化３９】 で示されるイミドを形成し、該イミド(ＶＩ)を還元触媒
の存在下に水素と反応させて還元し、式(ＶＩＩ)：
の存在下に水素と反応させて還元し、式(ＶＩＩ)：
【化４０】 で示されるイミド中間体を形成し、次いで該イミド中間
体(ＶＩＩ)を用いて該オキサゾール酸またはそのエステ
ルもしくは医薬的に許容しうる塩を形成することを特徴
とする方法を提供する。
体(ＶＩＩ)を用いて該オキサゾール酸またはそのエステ
ルもしくは医薬的に許容しうる塩を形成することを特徴
とする方法を提供する。
【０００７】本発明のさらに別の態様として、一般式
(Ｖ)：
(Ｖ)：
【化４１】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である]で示される
オキサゾール酸またはそのエステルもしくは医薬的に許
容しうる塩の製造方法であって、前記(ＩＩＩ)の製造方
法を用いて一般式(ＩＩＩＢ)：
オキサゾール酸またはそのエステルもしくは医薬的に許
容しうる塩の製造方法であって、前記(ＩＩＩ)の製造方
法を用いて一般式(ＩＩＩＢ)：
【化４２】 で示されるエステル化合物を形成し、該エステル化合物
をフランと反応させ、式(ＶＩＡ)：
をフランと反応させ、式(ＶＩＡ)：
【化４３】 で示される化合物を形成し、該化合物を水素添加触媒の
存在下にＨ2で処理し、式(ＶＩＩＡ)：
存在下にＨ2で処理し、式(ＶＩＩＡ)：
【化４４】 で示されるエステルを形成し、次いで該エステルを還元
触媒の存在下にＨ2で処理し、次いでＫ2ＣＯ3または他
のアルカリ金属炭酸塩およびアルコールで脱アセチル化
し、式(ＶＩＩＢ)：
触媒の存在下にＨ2で処理し、次いでＫ2ＣＯ3または他
のアルカリ金属炭酸塩およびアルコールで脱アセチル化
し、式(ＶＩＩＢ)：
【化４５】 で示されるイミド中間体を形成し、次いで該イミド中間
体を用いて該オキサゾール酸またはそのエステルもしく
は医薬的に許容しうる塩を形成することを特徴とする方
法を提供する。
体を用いて該オキサゾール酸またはそのエステルもしく
は医薬的に許容しうる塩を形成することを特徴とする方
法を提供する。
【０００８】本発明製造方法の概略を下記の反応工程式
１〜５において説明する。反応工程式１ −キラルマレイン酸イミド中間体(Ｉ)の製
造
１〜５において説明する。反応工程式１ −キラルマレイン酸イミド中間体(Ｉ)の製
造
【化４６】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキル；Ｒ8はＨ、
アリールまたは低級アルキル；およびＲ9はＨ、ＯＨま
たは低級アルキルである]
アリールまたは低級アルキル；およびＲ9はＨ、ＯＨま
たは低級アルキルである]
【０００９】反応工程式１では、本発明製造方法にした
がって、アミド酸(ＩＩａ)を有機塩基および有機溶媒
(アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチルまたはトルエンなど)
の存在下にシリル化剤で処理するシリル化反応に付して
マレイン酸イミド中間体(Ｉ)を形成する。すなわち、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、酢酸エチ
ルまたは前述の他の不活性有機溶媒の存在下に、アミン
(ＩＩ)と式：
がって、アミド酸(ＩＩａ)を有機塩基および有機溶媒
(アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチルまたはトルエンなど)
の存在下にシリル化剤で処理するシリル化反応に付して
マレイン酸イミド中間体(Ｉ)を形成する。すなわち、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、酢酸エチ
ルまたは前述の他の不活性有機溶媒の存在下に、アミン
(ＩＩ)と式：
【化４７】 で示される無水マレイン酸を、無水マレイン酸：アミン
(ＩＩ)のモル比を約０.９：１〜約１.０５：１、好まし
くは約１：１にして反応させることによりアミド酸(Ｉ
Ｉａ)を製造する。最終マレイン酸イミド中間体(Ｉ)を
キラル体(ＩＡ)または(ＩＢ)で得るために、出発アミン
(ＩＩ)がキラル体(ＩＩＡ)または(ＩＩＢ)であることが
好ましい。
(ＩＩ)のモル比を約０.９：１〜約１.０５：１、好まし
くは約１：１にして反応させることによりアミド酸(Ｉ
Ｉａ)を製造する。最終マレイン酸イミド中間体(Ｉ)を
キラル体(ＩＡ)または(ＩＢ)で得るために、出発アミン
(ＩＩ)がキラル体(ＩＩＡ)または(ＩＩＢ)であることが
好ましい。
【００１０】上記反応に有用なシリル化剤の例として
は、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン(ＨＭ
ＤＳ)、クロロトリメチルシラン(ＴＭＳＣｌ)、ビスト
リメチルシリルウレア(ＢＳＵ)またはビストリメチルシ
リルアセトアミド(ＢＳＡ)が挙げられる(ＨＭＤＳが好
ましい)が、これらに限定されるものではない。上記反
応に有用な有機塩基の例としては、ジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンま
たはトリブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。上記反応工程式１に示す反応を
行ってマレイン酸イミド(Ｉ)を製造する際、アミン塩基
は、アミド酸とのモル比を約１.２：１〜約１.１：１、
好ましくは約１：１にして用い、シリル化剤は、アミド
酸とのモル比を約２：１〜約１：１、好ましくは約１.
８：１〜約１.４：１にして使用する。反応は、約６０
〜約１１０℃、好ましくは約７０〜約１００℃にて行
う。
は、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン(ＨＭ
ＤＳ)、クロロトリメチルシラン(ＴＭＳＣｌ)、ビスト
リメチルシリルウレア(ＢＳＵ)またはビストリメチルシ
リルアセトアミド(ＢＳＡ)が挙げられる(ＨＭＤＳが好
ましい)が、これらに限定されるものではない。上記反
応に有用な有機塩基の例としては、ジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンま
たはトリブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。上記反応工程式１に示す反応を
行ってマレイン酸イミド(Ｉ)を製造する際、アミン塩基
は、アミド酸とのモル比を約１.２：１〜約１.１：１、
好ましくは約１：１にして用い、シリル化剤は、アミド
酸とのモル比を約２：１〜約１：１、好ましくは約１.
８：１〜約１.４：１にして使用する。反応は、約６０
〜約１１０℃、好ましくは約７０〜約１００℃にて行
う。
【００１１】反応工程式２−キラルマレイン酸イミド中
間体(Ｉａ)の製造
間体(Ｉａ)の製造
【化４８】 反応工程式２では、本発明製造方法にしたがって、マレ
イン酸イミド中間体(Ｉａ)を製造する。すなわち、不活
性有機溶媒(ＴＨＦ、トルエン、グリシン、アセトニト
リルまたは酢酸エチルなど)の存在下、約４５〜約８５
℃、好ましくは約５０〜７５℃にて、アミンアルコール
(ＩＩＣ)(少なくともひとつのキラル中心を含み、好ま
しくはＲ7がフェニル)をシリル化剤および無水マレイン
酸と反応させてシリル化化合物(ＩＶ)を形成し、環化剤
(たとえば無水酢酸または無水プロピオン酸などの酸無
水物など)およびアミン塩基(トリエチルアミン、トリブ
チルアミンまたはジイソプロピルアミンなど)の存在
下、該シリル化化合物を水および脱シリル化剤(脱シリ
ル化触媒ともいう)(フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウ
ム(ＴＡＢＦ)、フッ化カリウムまたはフッ化セシウムな
ど)で処理することにより環化して、マレイン酸イミド
中間体(Ｉａ)を形成する。上記反応は、約５０〜約７０
℃、好ましくは約５５〜約６５℃で行う。
イン酸イミド中間体(Ｉａ)を製造する。すなわち、不活
性有機溶媒(ＴＨＦ、トルエン、グリシン、アセトニト
リルまたは酢酸エチルなど)の存在下、約４５〜約８５
℃、好ましくは約５０〜７５℃にて、アミンアルコール
(ＩＩＣ)(少なくともひとつのキラル中心を含み、好ま
しくはＲ7がフェニル)をシリル化剤および無水マレイン
酸と反応させてシリル化化合物(ＩＶ)を形成し、環化剤
(たとえば無水酢酸または無水プロピオン酸などの酸無
水物など)およびアミン塩基(トリエチルアミン、トリブ
チルアミンまたはジイソプロピルアミンなど)の存在
下、該シリル化化合物を水および脱シリル化剤(脱シリ
ル化触媒ともいう)(フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウ
ム(ＴＡＢＦ)、フッ化カリウムまたはフッ化セシウムな
ど)で処理することにより環化して、マレイン酸イミド
中間体(Ｉａ)を形成する。上記反応は、約５０〜約７０
℃、好ましくは約５５〜約６５℃で行う。
【００１２】ここで使用するに適したシリル化剤および
アミン塩基の例としては、反応工程式１で述べたいずれ
もが包含されるが、シリル化剤としてはビストリメチル
シリルウレア(ＢＳＵ)、アミン塩基としてはトリエチル
アミンが好ましい。上記反応工程式２に示す反応を行っ
てマレイン酸イミド(Ｉａ)を製造する際、シリル化剤
は、アミンアルコール(ＩＩＣ)とのモル比を約２.５：
１〜約５：１、好ましくは約３：１〜約４：１にして用
い、無水マレイン酸は、アミンアルコール(ＩＩＣ)との
モル比を約０.７５：１〜約３：１、好ましくは約１：
１〜約２：１にして用いる。ＴＢＡＦなどの脱シリル化
剤は、シリル化酸化合物(ＩＶ)とのモル比を約０.０
５：１〜約０.３：１、好ましくは約０.１：１〜約０.
２：１にして用い、酸無水物などの環化剤は、シリル化
酸化合物(ＩＶ)とのモル比を約５：１〜約２０：１、好
ましくは約７：１〜約１０：１に、そして塩基は、シリ
ル化酸化合物(ＩＶ)とのモル比を約５：１〜約１５：
１、好ましくは約７：１〜約１０：１にして用いる。
アミン塩基の例としては、反応工程式１で述べたいずれ
もが包含されるが、シリル化剤としてはビストリメチル
シリルウレア(ＢＳＵ)、アミン塩基としてはトリエチル
アミンが好ましい。上記反応工程式２に示す反応を行っ
てマレイン酸イミド(Ｉａ)を製造する際、シリル化剤
は、アミンアルコール(ＩＩＣ)とのモル比を約２.５：
１〜約５：１、好ましくは約３：１〜約４：１にして用
い、無水マレイン酸は、アミンアルコール(ＩＩＣ)との
モル比を約０.７５：１〜約３：１、好ましくは約１：
１〜約２：１にして用いる。ＴＢＡＦなどの脱シリル化
剤は、シリル化酸化合物(ＩＶ)とのモル比を約０.０
５：１〜約０.３：１、好ましくは約０.１：１〜約０.
２：１にして用い、酸無水物などの環化剤は、シリル化
酸化合物(ＩＶ)とのモル比を約５：１〜約２０：１、好
ましくは約７：１〜約１０：１に、そして塩基は、シリ
ル化酸化合物(ＩＶ)とのモル比を約５：１〜約１５：
１、好ましくは約７：１〜約１０：１にして用いる。
【００１３】反応工程式３−マレイン酸イミド中間体
(ＩＡ)または(ＩＢ)[反応工程式１で製造]を用いるトロ
ンボキサンレセプターアンタゴニスト(Ｖ)の製造
(ＩＡ)または(ＩＢ)[反応工程式１で製造]を用いるトロ
ンボキサンレセプターアンタゴニスト(Ｖ)の製造
【化４９】
【００１４】
【化５０】
【００１５】
【化５１】
【００１６】
【化５２】
【００１７】さらに、反応工程式３では、本発明製造方
法にしたがって、トロンボキサンレセプターアンタゴニ
スト(ＶＡ)、(ＶＢ)および(ＶＣ)を製造する。反応工程
式３では、マレイン酸イミド(ＩＡ)または(ＩＢ)(少な
くともひとつのキラル中心を含む)とフランとのディー
ルス−アルダー反応を用いてイミド(ＶＩＩ)を製造す
る。すなわち、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ＡｌＣ
ｌ3、ＡｌＢｒ3、ＦｅＢｒ3、ＴｉＣｌ4またはＳｎＣｌ
4などのルイス酸および塩化メチレン、ジクロロエタン
またはトルエンなどの不活性有機溶媒の存在下に、マレ
イン酸イミド(ＩＡ)または(ＩＢ)を、フラン：(ＩＡ)ま
たは(ＩＢ)のモル比を約２.５：１〜約１０：１、好ま
しくは約３：１〜約４：１にしてフランとのディールス
−アルダー反応に付して、エキソアダクト体(ＶＩ)を形
成する。酢酸エチル、トルエンまたはテトラヒドロフラ
ンなどの不活性有機溶媒およびＰｄ／Ｃ、Ｐｄ−ＢａＳ
Ｏ4またはＰｔ−Ｃなどの触媒の存在下、エキソアダク
ト体(ＶＩ)を水素と反応させて還元し、イミド(ＶＩＩ)
を形成する。
法にしたがって、トロンボキサンレセプターアンタゴニ
スト(ＶＡ)、(ＶＢ)および(ＶＣ)を製造する。反応工程
式３では、マレイン酸イミド(ＩＡ)または(ＩＢ)(少な
くともひとつのキラル中心を含む)とフランとのディー
ルス−アルダー反応を用いてイミド(ＶＩＩ)を製造す
る。すなわち、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ＡｌＣ
ｌ3、ＡｌＢｒ3、ＦｅＢｒ3、ＴｉＣｌ4またはＳｎＣｌ
4などのルイス酸および塩化メチレン、ジクロロエタン
またはトルエンなどの不活性有機溶媒の存在下に、マレ
イン酸イミド(ＩＡ)または(ＩＢ)を、フラン：(ＩＡ)ま
たは(ＩＢ)のモル比を約２.５：１〜約１０：１、好ま
しくは約３：１〜約４：１にしてフランとのディールス
−アルダー反応に付して、エキソアダクト体(ＶＩ)を形
成する。酢酸エチル、トルエンまたはテトラヒドロフラ
ンなどの不活性有機溶媒およびＰｄ／Ｃ、Ｐｄ−ＢａＳ
Ｏ4またはＰｔ−Ｃなどの触媒の存在下、エキソアダク
ト体(ＶＩ)を水素と反応させて還元し、イミド(ＶＩＩ)
を形成する。
【００１８】次いでイミド(ＶＩＩ)を式(ＶＩＩ)：
【化５３】 [式中、メタルはＭｇＢｒまたはＬｉ]で示されるメタル
化アリール化合物で処理することにより付加反応に付
す。メタルがＭｇＢｒの場合、このようなグリニャール
試薬(ＶＩＩＩ)は、式(ＶＩＩＩＡ)：
化アリール化合物で処理することにより付加反応に付
す。メタルがＭｇＢｒの場合、このようなグリニャール
試薬(ＶＩＩＩ)は、式(ＶＩＩＩＡ)：
【化５４】 [式中、ハライドはＢｒまたはＩ]で示されるハライドを
ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンまたはｔ−ブチルメチル
エーテルなどの不活性有機溶媒中に溶解し、その溶液を
マグネシウムと共に混合することにより調製する。
ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンまたはｔ−ブチルメチル
エーテルなどの不活性有機溶媒中に溶解し、その溶液を
マグネシウムと共に混合することにより調製する。
【００１９】ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、トル
エンまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒中のイミド
(ＶＩＩ)の冷溶液を、イミド(ＶＩＩ)を溶解した同じ溶
媒中の塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウ
ムまたは塩化フェニルマグネシウムなどのアルキル(ま
たはアリール)マグネシウムハライドの溶液(Ｒ9がＯＨ
の場合のみに使用)、次いでグリニャール試薬(ＶＩＩ
Ｉ)と混合し、中間体(ＩＸ)を形成し、この中間体(Ｉ
Ｘ)を例えば、エタノールまたはメタノールなどのアル
コール溶媒の存在下において水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素亜鉛などの還
元剤との反応によって還元してアミド(Ｘ)を形成する。
使用するメタル化アリール化合物(ＶＩＩＩ)がアリール
リチウム誘導体(ＸＢ)であり、Ｒ9＝ＯＨである場合、
まずイミド(ＶＩＩ)をメチルリチウム、エチルリチウム
またはブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物
[ＲaＬｉ(ここで、Ｒaは低級アルキル)]で処理し、次い
で、ＴＨＦ、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルまた
はジエチルエーテルなどの不活性有機溶媒の存在下に
て、式(ＶＩＩＩＢ)：
エンまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒中のイミド
(ＶＩＩ)の冷溶液を、イミド(ＶＩＩ)を溶解した同じ溶
媒中の塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウ
ムまたは塩化フェニルマグネシウムなどのアルキル(ま
たはアリール)マグネシウムハライドの溶液(Ｒ9がＯＨ
の場合のみに使用)、次いでグリニャール試薬(ＶＩＩ
Ｉ)と混合し、中間体(ＩＸ)を形成し、この中間体(Ｉ
Ｘ)を例えば、エタノールまたはメタノールなどのアル
コール溶媒の存在下において水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素亜鉛などの還
元剤との反応によって還元してアミド(Ｘ)を形成する。
使用するメタル化アリール化合物(ＶＩＩＩ)がアリール
リチウム誘導体(ＸＢ)であり、Ｒ9＝ＯＨである場合、
まずイミド(ＶＩＩ)をメチルリチウム、エチルリチウム
またはブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物
[ＲaＬｉ(ここで、Ｒaは低級アルキル)]で処理し、次い
で、ＴＨＦ、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルまた
はジエチルエーテルなどの不活性有機溶媒の存在下に
て、式(ＶＩＩＩＢ)：
【化５５】 で示されるアリールリチウム誘導体(ＶＩＩＩＢ)で処理
する。得られる中間体(ＩＸＡ)[ＭｇＢｒがＬｉで置換
される以外は(ＩＸ)と同じ]を(ＩＸ)と同様に還元して
アミド(Ｘ)を形成する。
する。得られる中間体(ＩＸＡ)[ＭｇＢｒがＬｉで置換
される以外は(ＩＸ)と同じ]を(ＩＸ)と同様に還元して
アミド(Ｘ)を形成する。
【００２０】アミド(Ｘ)をトルエンに溶解し、加熱する
ことによりラクトン化を行い、式(ＸＡ)：
ことによりラクトン化を行い、式(ＸＡ)：
【化５６】 で示されるラクトンを形成し、このラクトンをエタノー
ルまたはメタノールなどのアルコール溶媒の存在下にて
水およびＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｍｇ(ＯＨ)2ま
たはＣａ(ＯＨ)2などの塩基で処理して、式(ＸＢ)：
ルまたはメタノールなどのアルコール溶媒の存在下にて
水およびＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｍｇ(ＯＨ)2ま
たはＣａ(ＯＨ)2などの塩基で処理して、式(ＸＢ)：
【化５７】 [式中、Ｍ+はＮａ+、Ｋ+などの金属イオン]で示される
塩を形成する。アミド(Ｘ)をＮａＯＨで直接処理して塩
(ＸＢ)を形成してもよい。
塩を形成する。アミド(Ｘ)をＮａＯＨで直接処理して塩
(ＸＢ)を形成してもよい。
【００２１】次いで、塩(ＸＢ)をＴＨＦ、イソプロパノ
ールまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒の存在下に
て塩酸、硫酸または硝酸などの強酸で処理して出発アル
デヒド(ＸＩ)を反応工程式３に示すように単一のエナン
チオマーとして形成する。アルデヒド(ＸＩ)[実質的に
エナンチオマーとして純粋体のものが好ましい]を、１,
８−ジアザビシクロ−[５.４.０]−ウンデク−７−エン
(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ−[４.３.０]ノ
ン−５−エン(ＤＢＮ)あるいはヒューニッヒ(Hunig)の
塩基(ジイソプロピル−エチルアミン)などの塩基(ＤＢ
Ｕが好ましい)、およびアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)、ジメトキエタンまたはトルエンなどの
不活性有機溶媒(アセトニトリルが好ましい)、ならびに
塩化リチウム、臭化リチウムなどのアルカリ金属塩もし
くはＭｇＢｒ2などのアルカリ性金属塩またはマグネシ
ウムメトキシドの存在下にてホスホンジエステル化合物
(ＸＩＩ)で処理することにより、ホーナー−エモンズ反
応に付して、Ｒがメチルまたはエチルなどの低級アルキ
ルであるエステル(ＸＩＩＩ)を形成する[エステル(ＸＩ
ＩＩ)は初めはトランス異性体の形をとる]。
ールまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒の存在下に
て塩酸、硫酸または硝酸などの強酸で処理して出発アル
デヒド(ＸＩ)を反応工程式３に示すように単一のエナン
チオマーとして形成する。アルデヒド(ＸＩ)[実質的に
エナンチオマーとして純粋体のものが好ましい]を、１,
８−ジアザビシクロ−[５.４.０]−ウンデク−７−エン
(ＤＢＵ)または１,５−ジアザビシクロ−[４.３.０]ノ
ン−５−エン(ＤＢＮ)あるいはヒューニッヒ(Hunig)の
塩基(ジイソプロピル−エチルアミン)などの塩基(ＤＢ
Ｕが好ましい)、およびアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)、ジメトキエタンまたはトルエンなどの
不活性有機溶媒(アセトニトリルが好ましい)、ならびに
塩化リチウム、臭化リチウムなどのアルカリ金属塩もし
くはＭｇＢｒ2などのアルカリ性金属塩またはマグネシ
ウムメトキシドの存在下にてホスホンジエステル化合物
(ＸＩＩ)で処理することにより、ホーナー−エモンズ反
応に付して、Ｒがメチルまたはエチルなどの低級アルキ
ルであるエステル(ＸＩＩＩ)を形成する[エステル(ＸＩ
ＩＩ)は初めはトランス異性体の形をとる]。
【００２２】別法として、テトラヒドロフラン、トルエ
ンまたはジメトキシエタンなどの不活性有機溶媒中、塩
基としてＤＢＵの代わりに水素化ナトリウムなどの水素
化アルカリ金属またはリチウムビス(トリメチルシリル)
アミドあるいはｔ−アミル酸カリウムを用いてホーナー
−エモンズ反応を行ってもよい。さらに別法として、ア
ルデヒド(ＸＩ)をＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの
他のエーテル溶媒の存在下にて、式(ＸＩＩＡ)：
ンまたはジメトキシエタンなどの不活性有機溶媒中、塩
基としてＤＢＵの代わりに水素化ナトリウムなどの水素
化アルカリ金属またはリチウムビス(トリメチルシリル)
アミドあるいはｔ−アミル酸カリウムを用いてホーナー
−エモンズ反応を行ってもよい。さらに別法として、ア
ルデヒド(ＸＩ)をＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの
他のエーテル溶媒の存在下にて、式(ＸＩＩＡ)：
【化５８】 [式中、Ｒaはメチルまたはエチルなどの低級アルキル]
で示されるモノアルキルマロネートのマグネシウム塩で
処理することにより同族体化してエステル(ＸＩＶ)を形
成してもよい。
で示されるモノアルキルマロネートのマグネシウム塩で
処理することにより同族体化してエステル(ＸＩＶ)を形
成してもよい。
【００２３】エステル(ＸＩＩＩ)[初めはトランス異性
体である]をＰｄ(ＯＨ)2／ＣまたはＰｄ／Ｃなどの水素
添加触媒、およびメタノールまたはエタノールなどのア
ルコール溶媒、ならびにＴＨＦ、酢酸エチルまたはジオ
キサンなどの不活性有機溶媒の存在下にて水素で処理し
て水素添加を行い、式(ＸＩＶ)：
体である]をＰｄ(ＯＨ)2／ＣまたはＰｄ／Ｃなどの水素
添加触媒、およびメタノールまたはエタノールなどのア
ルコール溶媒、ならびにＴＨＦ、酢酸エチルまたはジオ
キサンなどの不活性有機溶媒の存在下にて水素で処理し
て水素添加を行い、式(ＸＩＶ)：
【化５９】 [式中、Ｒは低級アルキルであり、メチルまたはエチル
が好ましい]で示されるカルボン酸を形成する。カルボ
ン酸中間体(ＸＩＶ)を用いてトロンボキサンレセプター
アンタゴニスト(ＶＡ)〜(ＶＣ)を製造する。カルボン酸
(ＸＩＶ)をトルエン、塩化メチレンまたは１,２−ジク
ロロエタンなどの不活性溶媒中、不活性雰囲気下にて触
媒量のＤＭＦで処理するカップリング反応に付す。得ら
れる混合物を０℃以下に冷却し、塩化オキサリルまたは
塩化チオニルなどの他の酸塩化物形成用試薬を加えて酸
塩化物溶液を形成する。塩化チオニルを用いる場合、カ
ルボン酸(ＸＩＶ)を触媒量のＤＭＦで処理する必要はな
い。
が好ましい]で示されるカルボン酸を形成する。カルボ
ン酸中間体(ＸＩＶ)を用いてトロンボキサンレセプター
アンタゴニスト(ＶＡ)〜(ＶＣ)を製造する。カルボン酸
(ＸＩＶ)をトルエン、塩化メチレンまたは１,２−ジク
ロロエタンなどの不活性溶媒中、不活性雰囲気下にて触
媒量のＤＭＦで処理するカップリング反応に付す。得ら
れる混合物を０℃以下に冷却し、塩化オキサリルまたは
塩化チオニルなどの他の酸塩化物形成用試薬を加えて酸
塩化物溶液を形成する。塩化チオニルを用いる場合、カ
ルボン酸(ＸＩＶ)を触媒量のＤＭＦで処理する必要はな
い。
【００２４】アミド(ＸＶ)(反応工程式５の記載に準じ
て製造)を重炭酸ナトリウム水溶液に加え、メチルエチ
ルケトン、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性有機
溶媒を加えて２相混合物を形成し、これを約３０〜約−
１０℃に冷却する。予め調製しておいた酸塩化物溶液を
加え、混合物を約４０〜約８０℃に加熱してアミド(Ｘ
ＶＩ)を形成する。ＤＭＦ、もしくは塩化メチレンまた
はＴＨＦなどの他の溶媒中のアミド(ＸＶＩ)の溶液を、
トリエチルアミン、ピリジンまたは２,６−ルチジンな
どの有機塩基で処理し、次いで混合物の温度を約５℃以
下に維持しながら塩化メタンスルホニルを加えてメシレ
ート(ＸＶＩＡ)を形成してメシル化する。メシレート
(ＸＶＩＡ)をＤＭＦまたは前述の他の溶媒の存在下にて
トリエチルアミンまたは前述の他の有機塩基で処理する
ことにより環化してオキサゾリン(ＸＶＩＩ)を形成す
る。
て製造)を重炭酸ナトリウム水溶液に加え、メチルエチ
ルケトン、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性有機
溶媒を加えて２相混合物を形成し、これを約３０〜約−
１０℃に冷却する。予め調製しておいた酸塩化物溶液を
加え、混合物を約４０〜約８０℃に加熱してアミド(Ｘ
ＶＩ)を形成する。ＤＭＦ、もしくは塩化メチレンまた
はＴＨＦなどの他の溶媒中のアミド(ＸＶＩ)の溶液を、
トリエチルアミン、ピリジンまたは２,６−ルチジンな
どの有機塩基で処理し、次いで混合物の温度を約５℃以
下に維持しながら塩化メタンスルホニルを加えてメシレ
ート(ＸＶＩＡ)を形成してメシル化する。メシレート
(ＸＶＩＡ)をＤＭＦまたは前述の他の溶媒の存在下にて
トリエチルアミンまたは前述の他の有機塩基で処理する
ことにより環化してオキサゾリン(ＸＶＩＩ)を形成す
る。
【００２５】オキサゾリン(ＸＶＩＩ)をヘキサメチレン
テトラミンおよび塩化メチレンなどの有機溶媒の存在下
に臭化第２銅および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)を用いて酸化してオキサゾ
ールエステル(ＶＡ)を形成し、これをＴＨＦまたはジオ
キサンなどの水性有機溶媒中でＮａＯＨ、ＫＯＨなどの
強塩基で処理することにより鹸化し、次いでＨＣｌ、硫
酸またはトリルフルオロ酢酸などの強酸で処理して酸性
化し、オキザゾール酸(ＶＢ)を形成する。次いでオキザ
ゾール酸(ＶＢ)をアセトン、ＴＨＦまたは酢酸エチルな
どの不活性有機溶媒の存在下にてナトリウムメトキシ
ド、２−エチル−ヘキサン酸ナトリウムまたはナトリウ
ムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理し
てオキザゾール塩(ＶＣ)を形成する。
テトラミンおよび塩化メチレンなどの有機溶媒の存在下
に臭化第２銅および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)を用いて酸化してオキサゾ
ールエステル(ＶＡ)を形成し、これをＴＨＦまたはジオ
キサンなどの水性有機溶媒中でＮａＯＨ、ＫＯＨなどの
強塩基で処理することにより鹸化し、次いでＨＣｌ、硫
酸またはトリルフルオロ酢酸などの強酸で処理して酸性
化し、オキザゾール酸(ＶＢ)を形成する。次いでオキザ
ゾール酸(ＶＢ)をアセトン、ＴＨＦまたは酢酸エチルな
どの不活性有機溶媒の存在下にてナトリウムメトキシ
ド、２−エチル−ヘキサン酸ナトリウムまたはナトリウ
ムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理し
てオキザゾール塩(ＶＣ)を形成する。
【００２６】反応工程式５では、Ｌ−セリンとＮａＯＨ
の水溶液をクロロギ酸ベンジルで処理することによりカ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−セリンを形成し、これを不活
性雰囲気下にてＤＢＵで処理して、アミド(ＸＶ)(反応
工程式３で用いる)を製造する。その後、塩化トリメチ
ルアセチルおよびアミン(ＸＸ)を加えてアミド(ＸＸＩ)
を形成し、これをエタノールまたはメタノールなどのア
ルコール溶媒の存在下にてＨ2およびＰｄ／Ｃで処理す
ることにより脱保護してアミド(ＸＸＩＩ)を形成し、こ
れをエタノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒
の存在下、シュウ酸（もしくはＨＣｌまたはトリフルオ
ロ酢酸などの他の酸）で処理してアミド(ＸＶ)を形成す
る。アミン(ＸＸ)において、Ｒ1およびＲ2の定義は米国
特許第５１００８８９号に記載されており、この文献は
本発明の参考文献である。
の水溶液をクロロギ酸ベンジルで処理することによりカ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−セリンを形成し、これを不活
性雰囲気下にてＤＢＵで処理して、アミド(ＸＶ)(反応
工程式３で用いる)を製造する。その後、塩化トリメチ
ルアセチルおよびアミン(ＸＸ)を加えてアミド(ＸＸＩ)
を形成し、これをエタノールまたはメタノールなどのア
ルコール溶媒の存在下にてＨ2およびＰｄ／Ｃで処理す
ることにより脱保護してアミド(ＸＸＩＩ)を形成し、こ
れをエタノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒
の存在下、シュウ酸（もしくはＨＣｌまたはトリフルオ
ロ酢酸などの他の酸）で処理してアミド(ＸＶ)を形成す
る。アミン(ＸＸ)において、Ｒ1およびＲ2の定義は米国
特許第５１００８８９号に記載されており、この文献は
本発明の参考文献である。
【００２７】したがって、Ｒ1は水素、低級アルキル、
アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキルまたはアミド
アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキルまたはアミド
【化６０】 (ここでｔは１〜１２およびＲaは低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであ
る)；およびＲ2は水素、低級アルキル、アリールまたは
アラルキル；あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合するＮと
一緒になって、ただ１個のＮ複素原子を含む５〜８員環
基を形成する。Ｒ1は、低級アルキル(ｎ−ペンチルな
ど)、フェニル,ハロフェニル(４−クロロフェニルなど)
などのアリールまたはシクロヘキシルアルキル(シクロ
ヘキシルブチルなど)が好ましい。Ｒ2はＨまたはフェニ
ルが好ましい。
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであ
る)；およびＲ2は水素、低級アルキル、アリールまたは
アラルキル；あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合するＮと
一緒になって、ただ１個のＮ複素原子を含む５〜８員環
基を形成する。Ｒ1は、低級アルキル(ｎ−ペンチルな
ど)、フェニル,ハロフェニル(４−クロロフェニルなど)
などのアリールまたはシクロヘキシルアルキル(シクロ
ヘキシルブチルなど)が好ましい。Ｒ2はＨまたはフェニ
ルが好ましい。
【００２８】反応工程式４−マレイン酸イミド中間体
(Ｉａ)[反応工程式２で製造]を用いるトロンボキサンレ
セプターアンタゴニスト(Ｖ)の製造
(Ｉａ)[反応工程式２で製造]を用いるトロンボキサンレ
セプターアンタゴニスト(Ｖ)の製造
【化６１】
【００２９】反応工程式４では、本発明製造方法にした
がって、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト(Ｖ
Ａ)、(ＶＢ)および(ＶＣ)を製造する。すなわち、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの不活
性有機溶媒中、ＳｎＣｌ4、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、Ｆ
ｅＢｒ3、ＺｎＩ2またはＴｉＣｌ4などのルイス酸触媒
の存在下に化合物(Ｉａ)を、フラン：(Ｉａ)のモル比を
約３０：１〜約１５：１、好ましくは約２５：１〜約２
０：１にしてフランと反応させて、エキソ化合物(ＶＩ
Ａ)を形成する。Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−ＢａＳＯ4またはＰｔ
−Ｃなどの触媒の存在下、化合物(ＶＩＡ)を水素と反応
させ、次いでＫ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3またはＮａ2ＣＯ
3(Ｋ2ＣＯ3が好ましい)などのアルカリ金属炭酸塩で脱
アセチル化して(ＶＩＩＢ)を形成する。次いで、反応工
程式３の記載に準じ、イミド(ＶＩＩ)の代わりにイミド
(ＶＩＩＢ)を用いて化合物(ＶＡ)、(ＶＢ)および(ＶＣ)
を製造する。
がって、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト(Ｖ
Ａ)、(ＶＢ)および(ＶＣ)を製造する。すなわち、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの不活
性有機溶媒中、ＳｎＣｌ4、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、Ｆ
ｅＢｒ3、ＺｎＩ2またはＴｉＣｌ4などのルイス酸触媒
の存在下に化合物(Ｉａ)を、フラン：(Ｉａ)のモル比を
約３０：１〜約１５：１、好ましくは約２５：１〜約２
０：１にしてフランと反応させて、エキソ化合物(ＶＩ
Ａ)を形成する。Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−ＢａＳＯ4またはＰｔ
−Ｃなどの触媒の存在下、化合物(ＶＩＡ)を水素と反応
させ、次いでＫ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3またはＮａ2ＣＯ
3(Ｋ2ＣＯ3が好ましい)などのアルカリ金属炭酸塩で脱
アセチル化して(ＶＩＩＢ)を形成する。次いで、反応工
程式３の記載に準じ、イミド(ＶＩＩ)の代わりにイミド
(ＶＩＩＢ)を用いて化合物(ＶＡ)、(ＶＢ)および(ＶＣ)
を製造する。
【００３０】反応工程式５−出発化合物(ＸＶ)の製造
【化６２】
【００３１】反応工程式３において、本発明製造方法に
したがって、塩基、および必要に応じてリチウムハライ
ドなどのアルカリまたはアルカリ土類金属塩(たとえ
ば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムまた
は臭化マグネシウム)の存在下に、ホスホン酸(ＸＩ
Ｉ)：アルデヒド(ＸＩ)のモル比を約１：１〜約１.５：
１、好ましくは約１：１〜約１.２：１にして、アルゴ
ンまたは窒素などの不活性雰囲気下にて、カルボン酸
(ＸＩＶ)を製造するためホーナー−エモンズ反応を行っ
て、トランス異性体：シス異性体の比率が約１４：１〜
約３６：１であるエステル(ＸＩＩＩ)を形成する。エス
テル(ＸＩＩＩ)を、モノアルキルマロネートのマグネシ
ウム塩(ＸＩＩＡ)を用いるアルデヒド(ＸＩ)の同族体化
によって形成する場合、マグネシウム塩(ＸＩＩＡ)のア
ルデヒド(ＸＩ)に対するモル比を約１：１〜約２：１に
して使用する。
したがって、塩基、および必要に応じてリチウムハライ
ドなどのアルカリまたはアルカリ土類金属塩(たとえ
ば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムまた
は臭化マグネシウム)の存在下に、ホスホン酸(ＸＩ
Ｉ)：アルデヒド(ＸＩ)のモル比を約１：１〜約１.５：
１、好ましくは約１：１〜約１.２：１にして、アルゴ
ンまたは窒素などの不活性雰囲気下にて、カルボン酸
(ＸＩＶ)を製造するためホーナー−エモンズ反応を行っ
て、トランス異性体：シス異性体の比率が約１４：１〜
約３６：１であるエステル(ＸＩＩＩ)を形成する。エス
テル(ＸＩＩＩ)を、モノアルキルマロネートのマグネシ
ウム塩(ＸＩＩＡ)を用いるアルデヒド(ＸＩ)の同族体化
によって形成する場合、マグネシウム塩(ＸＩＩＡ)のア
ルデヒド(ＸＩ)に対するモル比を約１：１〜約２：１に
して使用する。
【００３２】次いで、このように形成されたエステル
(ＸＩＩＩ)をパールマン(Pearlman)の触媒[Ｐｄ(ＯＨ)2
／Ｃ]を用いて水素添加反応に付して、カルボン酸(ＸＩ
Ｖ)を形成する。パラジウム／炭素などの他の触媒を用
いて水素添加を行ってもよい。イミド(ＶＩＩ)をグリニ
ャール反応などの付加反応に付して、所望の光学的純度
のアルデヒド(ＸＩ)を最終的に形成する。ＴＨＦ、ある
いはジオキサンまたはｔ−ブチルメチルエーテルなどの
他の不活性有機溶媒中の２−(２−ハロフェニル)−１,
３−ジオキソラン(ここで、ハロはＢｒまたはＩ)の溶液
を、Ｍｇ：２−(２−ハロフェニル)−１,３−ジオキソ
ランのモル比を約２：１〜約１.０：１、好ましくは約
１.１：１〜約１.５：１にして、マグネシウム(Ｍｇ削
片が好ましい)で処理してアリールグリニャール試薬を
製造する。
(ＸＩＩＩ)をパールマン(Pearlman)の触媒[Ｐｄ(ＯＨ)2
／Ｃ]を用いて水素添加反応に付して、カルボン酸(ＸＩ
Ｖ)を形成する。パラジウム／炭素などの他の触媒を用
いて水素添加を行ってもよい。イミド(ＶＩＩ)をグリニ
ャール反応などの付加反応に付して、所望の光学的純度
のアルデヒド(ＸＩ)を最終的に形成する。ＴＨＦ、ある
いはジオキサンまたはｔ−ブチルメチルエーテルなどの
他の不活性有機溶媒中の２−(２−ハロフェニル)−１,
３−ジオキソラン(ここで、ハロはＢｒまたはＩ)の溶液
を、Ｍｇ：２−(２−ハロフェニル)−１,３−ジオキソ
ランのモル比を約２：１〜約１.０：１、好ましくは約
１.１：１〜約１.５：１にして、マグネシウム(Ｍｇ削
片が好ましい)で処理してアリールグリニャール試薬を
製造する。
【００３３】イミド(ＶＩＩＡ)の代わりに、Ｒ9＝ＯＨ
であるイミド(ＶＩＩＢ)を用いる場合、イミド(ＶＩＩ
Ｂ)：エチルマグネシウムハライドのモル比を約１：１.
１〜１：１にして、まずイミド(ＶＩＩＢ)をアルキル−
またはアリール−マグネシウムハライド(Ｃｌ-、Ｂｒ-
またはＩ-)、好ましくは塩化エチルマグネシウムで処理
する。次いで、イミド(ＶＩＩ)：アリールグリニャール
試薬のモル比を約１：４〜約１：１、好ましくは約１：
１.２〜約１：２.５にして、アリールグリニャール試薬
(ＶＩＩＩ)(前述の記載に準じて製造したもの)を反応溶
液と混合する。イミド(ＶＩＩＡ)を用いる場合、イミド
(ＶＩＩＡ)：アリールグリニャール試薬のモル比を約
１：３〜約１：１.１、好ましくは約１：１.４〜約１：
２にして、アリールグリニャール試薬(ＶＩＩＩ)(前述
の記載に準じて製造したもの)をイミド(ＶＩＩＡ)と混
合する。
であるイミド(ＶＩＩＢ)を用いる場合、イミド(ＶＩＩ
Ｂ)：エチルマグネシウムハライドのモル比を約１：１.
１〜１：１にして、まずイミド(ＶＩＩＢ)をアルキル−
またはアリール−マグネシウムハライド(Ｃｌ-、Ｂｒ-
またはＩ-)、好ましくは塩化エチルマグネシウムで処理
する。次いで、イミド(ＶＩＩ)：アリールグリニャール
試薬のモル比を約１：４〜約１：１、好ましくは約１：
１.２〜約１：２.５にして、アリールグリニャール試薬
(ＶＩＩＩ)(前述の記載に準じて製造したもの)を反応溶
液と混合する。イミド(ＶＩＩＡ)を用いる場合、イミド
(ＶＩＩＡ)：アリールグリニャール試薬のモル比を約
１：３〜約１：１.１、好ましくは約１：１.４〜約１：
２にして、アリールグリニャール試薬(ＶＩＩＩ)(前述
の記載に準じて製造したもの)をイミド(ＶＩＩＡ)と混
合する。
【００３４】最終生成物であるアルデヒド(ＸＩ)におい
て所望の光学的純度を達成するために、塩化エチルマグ
ネシウム：イミド(ＶＩＩＢ)のモル比を約０.９：１〜
約１.２：１、好ましくは約１.０：１〜約１.１：１に
して、グリニャール反応を行うのが好ましい。塩化エチ
ルマグネシウムは、溶液で用い(ＴＨＦ溶液が好まし
い)、濃度を約１.０Ｍ〜約２.５Ｍ、好ましくは約１.５
Ｍ〜約２.０Ｍにする。グリニャール試薬(ＶＩＩＩ)と
イミド(ＶＩＩＢ)の反応は、約−７８℃〜約４０℃、好
ましくは約−４０℃〜約２０℃の温度で行う。上記条件
を用いて得られる所望のエナンチオマー：非所望のエナ
ンチオマーの比率は、約９０：１０から＞９９：１であ
る。塩化エチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグ
ネシウムを用いてもよいが、Ｒ9＝ＯＨであるイミド(Ｖ
ＩＩＢ)における所望のエナンチオマーの比率が減少す
る。中間体(ＩＸ)を形成するためのＲ9＝ＯＨであるイ
ミド(ＶＩＩＢ)の付加反応を、メタルがＬｉであるメタ
ル化アリール化合物(ＲaＬｉ)(ＶＩＩＩＢ)を用いて行
う場合、ＲaＬｉ：(ＶＩＩＢ)のモル比を約０.９：１〜
約１.２：１にして、まずイミド(ＶＩＩＢ)をＲaＬｉ
(ＶＩＩＩＢ)で処理する。次いで、(ＶＩＩＩＢ)：(Ｖ
ＩＩＢ)のモル比を約１：１〜約１：３にして、イミド
(ＶＩＩＢ)をＲaＬｉ(ＶＩＩＩＢ)で処理する。上記反
応は約−７８℃〜約４０℃の温度で行う。
て所望の光学的純度を達成するために、塩化エチルマグ
ネシウム：イミド(ＶＩＩＢ)のモル比を約０.９：１〜
約１.２：１、好ましくは約１.０：１〜約１.１：１に
して、グリニャール反応を行うのが好ましい。塩化エチ
ルマグネシウムは、溶液で用い(ＴＨＦ溶液が好まし
い)、濃度を約１.０Ｍ〜約２.５Ｍ、好ましくは約１.５
Ｍ〜約２.０Ｍにする。グリニャール試薬(ＶＩＩＩ)と
イミド(ＶＩＩＢ)の反応は、約−７８℃〜約４０℃、好
ましくは約−４０℃〜約２０℃の温度で行う。上記条件
を用いて得られる所望のエナンチオマー：非所望のエナ
ンチオマーの比率は、約９０：１０から＞９９：１であ
る。塩化エチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグ
ネシウムを用いてもよいが、Ｒ9＝ＯＨであるイミド(Ｖ
ＩＩＢ)における所望のエナンチオマーの比率が減少す
る。中間体(ＩＸ)を形成するためのＲ9＝ＯＨであるイ
ミド(ＶＩＩＢ)の付加反応を、メタルがＬｉであるメタ
ル化アリール化合物(ＲaＬｉ)(ＶＩＩＩＢ)を用いて行
う場合、ＲaＬｉ：(ＶＩＩＢ)のモル比を約０.９：１〜
約１.２：１にして、まずイミド(ＶＩＩＢ)をＲaＬｉ
(ＶＩＩＩＢ)で処理する。次いで、(ＶＩＩＩＢ)：(Ｖ
ＩＩＢ)のモル比を約１：１〜約１：３にして、イミド
(ＶＩＩＢ)をＲaＬｉ(ＶＩＩＩＢ)で処理する。上記反
応は約−７８℃〜約４０℃の温度で行う。
【００３５】次いで、還元剤：アルコラート(ＩＸ)のモ
ル比を約０.５：１〜約３：１、好ましくは約０.８：１
〜約２：１にして、グリニャール反応などの付加反応か
ら得られるアルコラート(ＩＸ)を還元する。トルエン：
アミド(Ｘ)のモル比を約２０：１〜約１０：１、好まし
くは約１６：１〜約１２：１にして、得られるアミド
(Ｘ)をトルエンを用いてラクトン化反応に付す。トルエ
ン−アミド(Ｘ)混合物を約６０〜約１２０℃、好ましく
は約１１０〜約１１５℃の温度に加熱して、ラクトン
(ＸＡ)を形成する。塩基：アルコールのモル比を約０.
１：１〜約１.０：１、好ましくは約０.２：１〜約０.
４：１にして、ラクトン(ＸＡ)を塩基とアルコールで処
理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を強酸で酸
性化してｐＨを約１〜約２にする。酢酸エチル洗液をシ
ュウ酸などの酸で処理し、これを用いて(Ｓ)−フェニル
グリシノール・(ＣＯ2Ｈ)2などの出発物質(ＩＩＣ)(Ｒ7
＝Ｃ6Ｈ5)を再結晶する。
ル比を約０.５：１〜約３：１、好ましくは約０.８：１
〜約２：１にして、グリニャール反応などの付加反応か
ら得られるアルコラート(ＩＸ)を還元する。トルエン：
アミド(Ｘ)のモル比を約２０：１〜約１０：１、好まし
くは約１６：１〜約１２：１にして、得られるアミド
(Ｘ)をトルエンを用いてラクトン化反応に付す。トルエ
ン−アミド(Ｘ)混合物を約６０〜約１２０℃、好ましく
は約１１０〜約１１５℃の温度に加熱して、ラクトン
(ＸＡ)を形成する。塩基：アルコールのモル比を約０.
１：１〜約１.０：１、好ましくは約０.２：１〜約０.
４：１にして、ラクトン(ＸＡ)を塩基とアルコールで処
理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を強酸で酸
性化してｐＨを約１〜約２にする。酢酸エチル洗液をシ
ュウ酸などの酸で処理し、これを用いて(Ｓ)−フェニル
グリシノール・(ＣＯ2Ｈ)2などの出発物質(ＩＩＣ)(Ｒ7
＝Ｃ6Ｈ5)を再結晶する。
【００３６】グリニャール試薬(ＶＩＩＩ)の製造に用い
た、式：
た、式：
【化６３】 で示されるハロゲン化物(たとえば、２−(２−ブロモフ
ェニル)−１,３−ジオキソラン)は、式：
ェニル)−１,３−ジオキソラン)は、式：
【化６４】 で示されるアルデヒドを、窒素などの不活性雰囲気下、
トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒の
存在下にて、約８０℃〜約１５０℃の温度で(好ましく
は還流しながら)、エチレングリコールおよびｐ−トル
エンスルホン酸と反応させることによって製造される。
トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒の
存在下にて、約８０℃〜約１５０℃の温度で(好ましく
は還流しながら)、エチレングリコールおよびｐ−トル
エンスルホン酸と反応させることによって製造される。
【００３７】トロンボキサンレセプターアンタゴニスト
生成物(ＶＢ)および(ＶＣ)を製造する。アミド(ＸＶ)
を、酸(ＸＩＶ)に対するモル比を約１.５：１〜約１：
１、好ましくは約１.１：１〜約１：１にして用いて、
アミド(ＸＶＩ)を形成する。塩化メタンスルホニル：ア
ミド(ＸＶＩ)のモル比を約２：１〜約１：１、好ましく
は約１.３：１〜約１：１にし、温度を約−２０℃〜約
６０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃にして、アミド
(ＸＶＩ)をメシル化する。トリエチルアミンまたは他の
有機塩基：メシレート(ＸＶＩＡ)のモル比を約４：１〜
約２：１、好ましくは約３.５：１〜約２.５：１にし
て、メシレート(ＸＶＩＡ)を環化して、オキサゾリン
(ＸＶＩＩ)を形成する。ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンまたは２,６−ルチジンなどの他の有機塩基を
用いてもよい。
生成物(ＶＢ)および(ＶＣ)を製造する。アミド(ＸＶ)
を、酸(ＸＩＶ)に対するモル比を約１.５：１〜約１：
１、好ましくは約１.１：１〜約１：１にして用いて、
アミド(ＸＶＩ)を形成する。塩化メタンスルホニル：ア
ミド(ＸＶＩ)のモル比を約２：１〜約１：１、好ましく
は約１.３：１〜約１：１にし、温度を約−２０℃〜約
６０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃にして、アミド
(ＸＶＩ)をメシル化する。トリエチルアミンまたは他の
有機塩基：メシレート(ＸＶＩＡ)のモル比を約４：１〜
約２：１、好ましくは約３.５：１〜約２.５：１にし
て、メシレート(ＸＶＩＡ)を環化して、オキサゾリン
(ＸＶＩＩ)を形成する。ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンまたは２,６−ルチジンなどの他の有機塩基を
用いてもよい。
【００３８】不活性溶媒(好ましくは塩化メチレン)中、
約２０℃〜約７０℃の温度にて、臭化第２銅：オキサゾ
リン(ＸＶＩＩ)のモル比を約２：１〜約６：１にし、臭
化第２銅：ＤＢＵのモル比を約１：１〜約１：３にし
て、オキサゾリン(ＸＶＩＩ)の臭化第２銅酸化を行う。
米国特許第５２８１７１６号(本明細書の参考文献であ
る)に記載のヘキサメチレンテトラミンなどの塩基の存
在下に酸化を行うのが好ましい。次いで、そのように形
成したオキザゾールエステル(ＶＡ)を、常套の技術(ア
ルカリ金属塩基水溶液で処理し、酸水溶液で処理するな
ど)を用いて加水分解して、対応の酸(ＶＢ)を形成し、
これをアセトン／メタノールの存在下にナトリウムメト
キシド、２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはナトリ
ウムエトキシドで処理して、塩(ＶＣ)を形成する。
約２０℃〜約７０℃の温度にて、臭化第２銅：オキサゾ
リン(ＸＶＩＩ)のモル比を約２：１〜約６：１にし、臭
化第２銅：ＤＢＵのモル比を約１：１〜約１：３にし
て、オキサゾリン(ＸＶＩＩ)の臭化第２銅酸化を行う。
米国特許第５２８１７１６号(本明細書の参考文献であ
る)に記載のヘキサメチレンテトラミンなどの塩基の存
在下に酸化を行うのが好ましい。次いで、そのように形
成したオキザゾールエステル(ＶＡ)を、常套の技術(ア
ルカリ金属塩基水溶液で処理し、酸水溶液で処理するな
ど)を用いて加水分解して、対応の酸(ＶＢ)を形成し、
これをアセトン／メタノールの存在下にナトリウムメト
キシド、２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはナトリ
ウムエトキシドで処理して、塩(ＶＣ)を形成する。
【００３９】本明細書中で用いる語句「低級アルキル」
とは、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖または
分枝鎖基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチル
ペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々
の分枝鎖異性体およびハロ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルキル−アリール、ハロアリール、シクロ
アルキルまたはアルキルシクロアルキルなどから選ばれ
る１、２または３個の置換基で置換されたこれらの基な
どが挙げられる。
とは、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖または
分枝鎖基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチル
ペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々
の分枝鎖異性体およびハロ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルキル−アリール、ハロアリール、シクロ
アルキルまたはアルキルシクロアルキルなどから選ばれ
る１、２または３個の置換基で置換されたこれらの基な
どが挙げられる。
【００４０】語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜
１２、好ましくは３〜８の環式炭化水素基を意味し、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル、ハロゲン、低級アルキルお
よび／またはアルコキシ基などの置換基で置換されたこ
れらの基などが挙げられる。語句「アリール」または
「Ａｒ」とは、環原子の炭素数６〜１０の単環式または
２環式芳香環基を意味し、フェニルまたはナフチルなど
が挙げられる。アリール(またはＡｒ)、すなわちフェニ
ルまたはナフチルなどには、置換アリール、置換フェニ
ルまたは置換ナフチルが包含され、フェニルまたはナフ
チルのいずれでも、低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、アルキルスル
ホニルおよび／またはアリールスルホニルなどから選ば
れる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
１２、好ましくは３〜８の環式炭化水素基を意味し、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル、ハロゲン、低級アルキルお
よび／またはアルコキシ基などの置換基で置換されたこ
れらの基などが挙げられる。語句「アリール」または
「Ａｒ」とは、環原子の炭素数６〜１０の単環式または
２環式芳香環基を意味し、フェニルまたはナフチルなど
が挙げられる。アリール(またはＡｒ)、すなわちフェニ
ルまたはナフチルなどには、置換アリール、置換フェニ
ルまたは置換ナフチルが包含され、フェニルまたはナフ
チルのいずれでも、低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、アルキルスル
ホニルおよび／またはアリールスルホニルなどから選ば
れる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】語句「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、ベンジル
などのアリール置換基を有する上述の低級アルキル基を
意味する。語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」ま
たは「アラルコキシ」とは、酸素原子に結合した上述の
低級アルキル、アルキルまたはアラルキルを意味する。
語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
またはＩを意味し、Ｃｌが好ましい。
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、ベンジル
などのアリール置換基を有する上述の低級アルキル基を
意味する。語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」ま
たは「アラルコキシ」とは、酸素原子に結合した上述の
低級アルキル、アルキルまたはアラルキルを意味する。
語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
またはＩを意味し、Ｃｌが好ましい。
【００４２】本発明方法によって製造された最終化合物
ＩＢおよびＩＣはトロンボキサンレセプターアンタゴニ
ストであり、トロンボキサンレセプターが介在する作用
のインヒビターとして有用である。語句「トロンボキサ
ンレセプターアンタゴニスト」には、いわゆるトロンボ
キサンＡ2レセプターアンタゴニスト、トロンボキサン
Ａ2アンタゴニスト、トロンボキサンＡ2／プロスタグラ
ンジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、ＴＰ−レセ
プターアンタゴニストまたはトロンボキサンアンタゴニ
ストなどの化合物が含まれる。本発明方法によって製造
された化合物はトロンボキサンシンセターゼインヒビタ
ーでもあり、したがって、トロンボキサン産生のインヒ
ビターとして有用である。本発明方法によって製造され
た化合物の種々の効用の例が米国特許第５１００８８９
号に述べられている。
ＩＢおよびＩＣはトロンボキサンレセプターアンタゴニ
ストであり、トロンボキサンレセプターが介在する作用
のインヒビターとして有用である。語句「トロンボキサ
ンレセプターアンタゴニスト」には、いわゆるトロンボ
キサンＡ2レセプターアンタゴニスト、トロンボキサン
Ａ2アンタゴニスト、トロンボキサンＡ2／プロスタグラ
ンジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、ＴＰ−レセ
プターアンタゴニストまたはトロンボキサンアンタゴニ
ストなどの化合物が含まれる。本発明方法によって製造
された化合物はトロンボキサンシンセターゼインヒビタ
ーでもあり、したがって、トロンボキサン産生のインヒ
ビターとして有用である。本発明方法によって製造され
た化合物の種々の効用の例が米国特許第５１００８８９
号に述べられている。
【００４３】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。なお、特記しない限り、すべての温度は摂氏
である。 実施例１ (Ｓ)−１−[２−(アセチルオキシ)−１−フェニルエチ
ル]−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオ
ン
例である。なお、特記しない限り、すべての温度は摂氏
である。 実施例１ (Ｓ)−１−[２−(アセチルオキシ)−１−フェニルエチ
ル]−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオ
ン
【化６５】 ＴＨＦ(１０ml、Ｎａ／ベンゾフェノンから蒸留)中の
(Ｓ)−(＋)−２−フェニルグリシノール(０.５g、３.６
５ミリモル)に、１,３−ビス(トリメチルシリル)ウレア
(０.７４５g、３.６５ミリモル)を加える。混合物を１
時間還流する。沈殿が形成する。無水マレイン酸(０.３
７６g、３.８３ミリモル)を加え、混合物を０.５時間還
流する。冷却した混合物にＨ2Ｏ(６６μl、３.６５ミリ
モル)を加え、３０分間撹拌すると式：
(Ｓ)−(＋)−２−フェニルグリシノール(０.５g、３.６
５ミリモル)に、１,３−ビス(トリメチルシリル)ウレア
(０.７４５g、３.６５ミリモル)を加える。混合物を１
時間還流する。沈殿が形成する。無水マレイン酸(０.３
７６g、３.８３ミリモル)を加え、混合物を０.５時間還
流する。冷却した混合物にＨ2Ｏ(６６μl、３.６５ミリ
モル)を加え、３０分間撹拌すると式：
【化６６】 で示される中間体が形成されるが、これは反応混合物か
ら回収しない。フッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＢ
ＡＦ・３Ｈ2Ｏ、０.１１５g、０.３６５ミリモル)、無
水酢酸(Ａｃ2Ｏ)(３.４４ml、３６.５ミリモル)および
トリエチルアミン(ＴＥＡ)(３.０ml、２１.９ミリモル)
を加え、混合物を２.５時間還流する。室温まで冷却
後、Ｈ2Ｏ(１５ml)を加え、１時間撹拌する。反応混合
物にＥｔＯＡｃ(７５ml)を加え、水(２×５０ml)、５％
ＮａＨＣＯ3(５０ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して黒色油状物(０.８８g)を得
る。油状物を減圧下(〜３mm)、オーブン温度１１０〜３
０℃でクーガルロール(Kugalrohr)蒸留に付して標記化
合物(０.７９g、収率８３％)を無色油状物で得る。ＴＬ
Ｃ(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３、ＵＶ
およびＫＭｎＯ4で視覚化)では、生成物はＲｆ＝０.６
０におけるひとつのスポットとして示される。 元素分析(Ｃ14Ｈ13ＮＯ4として)(ＭＷ２５９.２６)： 計算値：Ｃ６４.８６；Ｈ５.０５；Ｎ５.４０； 実測値：Ｃ６５.１５；Ｈ５.０５；Ｎ５.３１；Ｈ2Ｏ
０.００(ＫＦ)。
ら回収しない。フッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＢ
ＡＦ・３Ｈ2Ｏ、０.１１５g、０.３６５ミリモル)、無
水酢酸(Ａｃ2Ｏ)(３.４４ml、３６.５ミリモル)および
トリエチルアミン(ＴＥＡ)(３.０ml、２１.９ミリモル)
を加え、混合物を２.５時間還流する。室温まで冷却
後、Ｈ2Ｏ(１５ml)を加え、１時間撹拌する。反応混合
物にＥｔＯＡｃ(７５ml)を加え、水(２×５０ml)、５％
ＮａＨＣＯ3(５０ml)、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して黒色油状物(０.８８g)を得
る。油状物を減圧下(〜３mm)、オーブン温度１１０〜３
０℃でクーガルロール(Kugalrohr)蒸留に付して標記化
合物(０.７９g、収率８３％)を無色油状物で得る。ＴＬ
Ｃ(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３、ＵＶ
およびＫＭｎＯ4で視覚化)では、生成物はＲｆ＝０.６
０におけるひとつのスポットとして示される。 元素分析(Ｃ14Ｈ13ＮＯ4として)(ＭＷ２５９.２６)： 計算値：Ｃ６４.８６；Ｈ５.０５；Ｎ５.４０； 実測値：Ｃ６５.１５；Ｈ５.０５；Ｎ５.３１；Ｈ2Ｏ
０.００(ＫＦ)。
【００４４】実施例２ [２Ｓ−(２α,３ａα,４β,７β,７ａα)]−２−(オク
タヒドロ−３−オキソ−４,７−エポキシイソベンゾフ
ラン−１−イル)ベンズアルデヒド Ａ.[２(Ｓ),３ａα,４β,７β,７ａα]−２−[２−(ア
セチルオキシ)−１−フェニルエチル]−３ａ,４,７,７
ａ−テトラヒドロ−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソイン
ドール−１,３(２Ｈ)ジオン
タヒドロ−３−オキソ−４,７−エポキシイソベンゾフ
ラン−１−イル)ベンズアルデヒド Ａ.[２(Ｓ),３ａα,４β,７β,７ａα]−２−[２−(ア
セチルオキシ)−１−フェニルエチル]−３ａ,４,７,７
ａ−テトラヒドロ−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソイン
ドール−１,３(２Ｈ)ジオン
【化６７】 ＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)に塩化スズ(２.９０ml、２.９０ミ
リモル、１.０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液)をアルゴン下、室温
にてシリンジで加える。ＣＨ2Ｃｌ2(１ml)中の実施例１
の化合物(０.５g、１.９３ミリモル)を加え、次いでフ
ラン(０.７０ml、９.６５ミリモル)を加える。６時間
後、さらにフラン(０.７０ml)を加え、混合物を一夜撹
拌する。混合物は褐色に変化し、沈殿が形成する。混合
物にＥｔＯＡｃ(７５ml)／１Ｎ ＨＣｌ(２５ml)を加え
る。これを濾過して褐色の不溶性物質を除去する。各層
を分離し、ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ(２５ml)、水(２
５ml)、５％ＮａＨＣＯ3(２５ml)、食塩水(１０ml)で洗
浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して黄色泡状物(０.６
８１g)を得る。該泡状物に温ＭｅＯＨ(３０ml)を加え、
炭(５g)と共に１５分間撹拌し、セライトで濾過し、蒸
発して僅かに着色した油状物(０.５５g)を得る。油状物
をＭｅＯＨ(３ml)でトリチュレートする。急速に結晶が
形成する。０℃で１時間静置後、結晶を濾過し、冷Ｍｅ
ＯＨ(２×１ml)で洗浄し、一夜減圧乾燥して標記化合物
(０.４７g、収率７５％)を得る。m.p.１１７〜９℃、
[α]Ｄ＝＋１４.５°(ｃ＝１,ＣＨＣｌ3)。 元素分析(Ｃ18Ｈ17ＮＯ5・０.１Ｈ2Ｏとして)(ＭＷ３２７.３２/３２９.２)： 計算値：Ｃ６５.６７；Ｈ５.２７；Ｎ４.２５；Ｈ2Ｏ０.５７； 実測値：Ｃ６５.７５；Ｈ５.０７；Ｎ４.４３；Ｈ2Ｏ０.５７(ＫＦ)。
リモル、１.０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液)をアルゴン下、室温
にてシリンジで加える。ＣＨ2Ｃｌ2(１ml)中の実施例１
の化合物(０.５g、１.９３ミリモル)を加え、次いでフ
ラン(０.７０ml、９.６５ミリモル)を加える。６時間
後、さらにフラン(０.７０ml)を加え、混合物を一夜撹
拌する。混合物は褐色に変化し、沈殿が形成する。混合
物にＥｔＯＡｃ(７５ml)／１Ｎ ＨＣｌ(２５ml)を加え
る。これを濾過して褐色の不溶性物質を除去する。各層
を分離し、ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ(２５ml)、水(２
５ml)、５％ＮａＨＣＯ3(２５ml)、食塩水(１０ml)で洗
浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して黄色泡状物(０.６
８１g)を得る。該泡状物に温ＭｅＯＨ(３０ml)を加え、
炭(５g)と共に１５分間撹拌し、セライトで濾過し、蒸
発して僅かに着色した油状物(０.５５g)を得る。油状物
をＭｅＯＨ(３ml)でトリチュレートする。急速に結晶が
形成する。０℃で１時間静置後、結晶を濾過し、冷Ｍｅ
ＯＨ(２×１ml)で洗浄し、一夜減圧乾燥して標記化合物
(０.４７g、収率７５％)を得る。m.p.１１７〜９℃、
[α]Ｄ＝＋１４.５°(ｃ＝１,ＣＨＣｌ3)。 元素分析(Ｃ18Ｈ17ＮＯ5・０.１Ｈ2Ｏとして)(ＭＷ３２７.３２/３２９.２)： 計算値：Ｃ６５.６７；Ｈ５.２７；Ｎ４.２５；Ｈ2Ｏ０.５７； 実測値：Ｃ６５.７５；Ｈ５.０７；Ｎ４.４３；Ｈ2Ｏ０.５７(ＫＦ)。
【００４５】Ｂ.[２(Ｓ),３ａα,４β,７β,７ａα]−
ヘキサヒドロ−２−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,
３(２Ｈ)−ジオン
ヘキサヒドロ−２−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,
３(２Ｈ)−ジオン
【化６８】 上記Ａ項の化合物(０.４００g、１.２２ミリモル)およ
び５％Ｐｄ／Ｃ(４０mg)をＥｔＯＡｃ(１０ml)中で撹拌
し、混合物にＨ2を１.２時間通気する。ＴＬＣ(シリカ
ゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３、ＵＶおよびＫＭ
ｎＯ4で視覚化)では、Ｂ項のオレフィンおよび式：
び５％Ｐｄ／Ｃ(４０mg)をＥｔＯＡｃ(１０ml)中で撹拌
し、混合物にＨ2を１.２時間通気する。ＴＬＣ(シリカ
ゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３、ＵＶおよびＫＭ
ｎＯ4で視覚化)では、Ｂ項のオレフィンおよび式：
【化６９】 で示される飽和中間体が同じＲｆ＝０.４４を示す。該
オレフィンのスポットはＫＭｎＯ4ポジティブである
が、反応混合物からの飽和中間体(ＵＶポジティブ)のス
ポットはネガティブである。混合物にＮ2を１５分間通
気して過剰のＨ2を除去する。触媒をセライトで濾過
し、ＥｔＯＡｃ(４×２ml)で洗浄する。濾液を蒸発し
て、油状物を得、これを２日間静置して固化し、飽和中
間体(４１５mg、定量的収量)を微細白色針状結晶で得
る。m.p.９６〜８℃。上記固体飽和中間体(０.３６０
g、１.０６ミリモル)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、Ｋ2
ＣＯ3(１５mg)を加え、４時間撹拌する。Ｋ2ＣＯ3は徐
々に溶解する。ＴＬＣ(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝７：３、ＵＶおよびモリブデン酸第２セリウムア
ンモニウムで視覚化)では、飽和中間体が消失し、標記
化合物がＲｆ＝０.２０におけるひとつのスポットとし
て出現することが示される。ＭｅＯＨを蒸発し、残渣に
ＥｔＯＡｃ(２５ml)を加え、１Ｎ ＨＣｌ(１０ml)、Ｈ2
Ｏ(１０ml)、５％ＮａＨＣＯ3(１０ml)および食塩水(１
０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発する。残渣
(０.２９g)を得る。残渣を熱ＥｔＯＡｃ(１.５ml)に溶
解し、ヘキサン(３ml)を加熱しながら加える。溶液を室
温で３時間および０℃で２時間静置する。結晶を濾過
し、冷ヘキサンで洗浄し、一夜減圧乾燥して標記化合物
(０.２５g、収率８２％)を得る。m.p.１１８〜９℃；
[α]Ｄ＝−１６.０°(ｃ＝１.３,ＣＨＣｌ3)。 元素分析(Ｃ16Ｈ17ＮＯ4として)(ＭＷ２８７.１)： 計算値：Ｃ６６.８９；Ｈ５.９６；Ｎ４.８８； 実測値：Ｃ６６.８３；Ｈ６.０１；Ｎ５.０６；Ｈ2Ｏ
０.００(ＫＦ)。
オレフィンのスポットはＫＭｎＯ4ポジティブである
が、反応混合物からの飽和中間体(ＵＶポジティブ)のス
ポットはネガティブである。混合物にＮ2を１５分間通
気して過剰のＨ2を除去する。触媒をセライトで濾過
し、ＥｔＯＡｃ(４×２ml)で洗浄する。濾液を蒸発し
て、油状物を得、これを２日間静置して固化し、飽和中
間体(４１５mg、定量的収量)を微細白色針状結晶で得
る。m.p.９６〜８℃。上記固体飽和中間体(０.３６０
g、１.０６ミリモル)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、Ｋ2
ＣＯ3(１５mg)を加え、４時間撹拌する。Ｋ2ＣＯ3は徐
々に溶解する。ＴＬＣ(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝７：３、ＵＶおよびモリブデン酸第２セリウムア
ンモニウムで視覚化)では、飽和中間体が消失し、標記
化合物がＲｆ＝０.２０におけるひとつのスポットとし
て出現することが示される。ＭｅＯＨを蒸発し、残渣に
ＥｔＯＡｃ(２５ml)を加え、１Ｎ ＨＣｌ(１０ml)、Ｈ2
Ｏ(１０ml)、５％ＮａＨＣＯ3(１０ml)および食塩水(１
０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発する。残渣
(０.２９g)を得る。残渣を熱ＥｔＯＡｃ(１.５ml)に溶
解し、ヘキサン(３ml)を加熱しながら加える。溶液を室
温で３時間および０℃で２時間静置する。結晶を濾過
し、冷ヘキサンで洗浄し、一夜減圧乾燥して標記化合物
(０.２５g、収率８２％)を得る。m.p.１１８〜９℃；
[α]Ｄ＝−１６.０°(ｃ＝１.３,ＣＨＣｌ3)。 元素分析(Ｃ16Ｈ17ＮＯ4として)(ＭＷ２８７.１)： 計算値：Ｃ６６.８９；Ｈ５.９６；Ｎ４.８８； 実測値：Ｃ６６.８３；Ｈ６.０１；Ｎ５.０６；Ｈ2Ｏ
０.００(ＫＦ)。
【００４６】Ｃ.２−(２−ブロモフェニル)−１,３−ジ
オキソラン オーバーヘッドスターラーを備えた１２リットルの３ッ
首フラスコに２−ブロモベンズアルデヒド(８００g、
４.３２４モル)、エチレングリコール(４０２.６g、６.
４８５モル)、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ(３.９５
g、０.０２１モル)およびトルエン(３.７８５kg、４１.
７４モル)。フラスコの片方の口に栓(ガラス栓)をし、
ディーン−スタークセパレーター／コンデンサー／Ｎ2
ポートを他方に取り付ける。均質な黄色の反応混合物を
窒素雰囲気下に撹拌し、約４５分間加熱還流する。ディ
ーン−スタークセパレーターで水を集め、残渣を室温ま
で冷却し、１.２リットルの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次
いで１.２リットルの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。
有機抽出物を合わせ、乾燥(無水ＭｇＳＯ4)し、濾過
し、回転蒸発機で濃縮し、高減圧乾燥して油状物の形状
の標記化合物を得る。このように形成した油状物を減圧
蒸留して標記化合物(５２gおよび８７６.２g、収率８
８.９％)を得る。
オキソラン オーバーヘッドスターラーを備えた１２リットルの３ッ
首フラスコに２−ブロモベンズアルデヒド(８００g、
４.３２４モル)、エチレングリコール(４０２.６g、６.
４８５モル)、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ(３.９５
g、０.０２１モル)およびトルエン(３.７８５kg、４１.
７４モル)。フラスコの片方の口に栓(ガラス栓)をし、
ディーン−スタークセパレーター／コンデンサー／Ｎ2
ポートを他方に取り付ける。均質な黄色の反応混合物を
窒素雰囲気下に撹拌し、約４５分間加熱還流する。ディ
ーン−スタークセパレーターで水を集め、残渣を室温ま
で冷却し、１.２リットルの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次
いで１.２リットルの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。
有機抽出物を合わせ、乾燥(無水ＭｇＳＯ4)し、濾過
し、回転蒸発機で濃縮し、高減圧乾燥して油状物の形状
の標記化合物を得る。このように形成した油状物を減圧
蒸留して標記化合物(５２gおよび８７６.２g、収率８
８.９％)を得る。
【００４７】Ｄ.[２Ｓ−(２α,３ａα,４β,７β,７ａ
α)]−２−(オクタヒドロ−３−オキソ−４,７−エポキ
シイソベンゾフラン−１−イル)ベンズアルデヒド オーブン乾燥し、アルゴンでパージした５００mlのフラ
スコに、Ｃ項の２−(２−ブロモフェニル)−１,３−ジ
オキサン(７１.５g、０.３１３モル)を入れＴＨＦ(４０
ml)で溶解する。マグネシウム削片(１１.４g、０.４６
７モル)をコンデンサーを備えた、オーブン乾燥し、ア
ルゴンパージした５００mlの別の３ッ首フラスコに入れ
る。このフラスコに上記溶液の一部(１０.０ml)を室温
で加える。撹拌後５分で反応が開始する。緩やかな還流
を維持するような速度で溶液の残りをフラスコに加え
る。溶液すべてを加えた後、反応混合物を室温でさらに
２時間撹拌して、アリールグリニャール試薬であるブロ
モ[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル]マ
グネシウムを得る。Ｂ項のイミド(５０.０g、先のバッ
チからの２gを含む、０.１７４モル)を添加ロートを備
えた、オーブン乾燥し、アルゴンパージした３.０リッ
トルの３ッ首フラスコに入れ、ＴＨＦ(７９０ml)に溶解
し、氷−メタノール浴で−１５℃に冷却する。この溶液
に、添加ロートを介してＣ2Ｈ5ＭｇＣｌ(８７.０ml、
２.０ＭＴＨＦ溶液)を０.５時間かけて滴下する。添加
完了後、反応物を−１５℃で０.５時間撹拌する。氷−
メタノール浴を取り外し、氷−水浴と交換する。反応混
合物を０℃でさらに０.５時間撹拌する。この混合物
に、上記アリールグリニャール溶液(２８０ml、１.１２
Ｍ ＴＨＦ溶液、０.３１３モル)を１.０時間かけて滴下
する。添加完了後、反応物を０℃で３.０時間撹拌す
る。氷−水浴を取り外し、反応物をさらに４.５時間撹
拌する。反応混合物を氷−水浴で０℃に冷却し、エタノ
ール(１.０リットル)を加えて反応を停止する。
α)]−２−(オクタヒドロ−３−オキソ−４,７−エポキ
シイソベンゾフラン−１−イル)ベンズアルデヒド オーブン乾燥し、アルゴンでパージした５００mlのフラ
スコに、Ｃ項の２−(２−ブロモフェニル)−１,３−ジ
オキサン(７１.５g、０.３１３モル)を入れＴＨＦ(４０
ml)で溶解する。マグネシウム削片(１１.４g、０.４６
７モル)をコンデンサーを備えた、オーブン乾燥し、ア
ルゴンパージした５００mlの別の３ッ首フラスコに入れ
る。このフラスコに上記溶液の一部(１０.０ml)を室温
で加える。撹拌後５分で反応が開始する。緩やかな還流
を維持するような速度で溶液の残りをフラスコに加え
る。溶液すべてを加えた後、反応混合物を室温でさらに
２時間撹拌して、アリールグリニャール試薬であるブロ
モ[２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル]マ
グネシウムを得る。Ｂ項のイミド(５０.０g、先のバッ
チからの２gを含む、０.１７４モル)を添加ロートを備
えた、オーブン乾燥し、アルゴンパージした３.０リッ
トルの３ッ首フラスコに入れ、ＴＨＦ(７９０ml)に溶解
し、氷−メタノール浴で−１５℃に冷却する。この溶液
に、添加ロートを介してＣ2Ｈ5ＭｇＣｌ(８７.０ml、
２.０ＭＴＨＦ溶液)を０.５時間かけて滴下する。添加
完了後、反応物を−１５℃で０.５時間撹拌する。氷−
メタノール浴を取り外し、氷−水浴と交換する。反応混
合物を０℃でさらに０.５時間撹拌する。この混合物
に、上記アリールグリニャール溶液(２８０ml、１.１２
Ｍ ＴＨＦ溶液、０.３１３モル)を１.０時間かけて滴下
する。添加完了後、反応物を０℃で３.０時間撹拌す
る。氷−水浴を取り外し、反応物をさらに４.５時間撹
拌する。反応混合物を氷−水浴で０℃に冷却し、エタノ
ール(１.０リットル)を加えて反応を停止する。
【００４８】得られる混合物に固体ＮａＢＨ4(１５.０
g、０.３９７モル)を０.５時間かけて等量６分割して加
える。氷−水浴を融解するままに放置し、反応混合物を
室温まで暖め、１４時間撹拌する。反応混合物に１０％
Ｎａ2ＣＯ3(１.５リットル)を加え、混合物を酢酸エチ
ル(３×１.５ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食
塩水(１.５リットル)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾
過し、回転蒸発機にて減圧濃縮し、粗[１Ｒ−[１α,２
α(Ｓ＊),３ａα,４α]−３−[[２−(１,３−ジオキソ
ラン)−２−イル)フェニル]ヒドロキシメチル]−Ｎ−
(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−７−オキサビ
シクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシアミド(１
０４.０g、収率１１０％)を得、これをさらに精製する
ことなく次工程に用いる。上記粗アルコール(１０４.０
g)をトルエン(２５０ml)に溶解し、３.０時間加熱還流
する。得られる溶液を室温まで冷却し、次いで、１Ｎ
ＮａＯＨ(７５０ml)およびエタノール(１５０ml)を加え
る。混合物を室温にて４.０時間激しく撹拌し、次い
で、酢酸エチル(７５０ml)で抽出する。水層をＴＨＦ
(７５０ml)と混合する。この混合物に１０％ＨＣｌ(３
５０ml)を室温にて加える。次いで、得られる混合物を
室温で１４時間撹拌すると白色沈殿が形成する。反応物
を１.０時間０℃に冷却する。白色沈殿をミディアムフ
リットガラスフィルターで濾過し、水(１００ml)で洗浄
する。固体を高減圧乾燥して標記化合物(３２.０g、収
率７１％)を白色固体で得る。キラルＨＰＬＣによる測
定は９９.９％ｅｅである。
g、０.３９７モル)を０.５時間かけて等量６分割して加
える。氷−水浴を融解するままに放置し、反応混合物を
室温まで暖め、１４時間撹拌する。反応混合物に１０％
Ｎａ2ＣＯ3(１.５リットル)を加え、混合物を酢酸エチ
ル(３×１.５ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食
塩水(１.５リットル)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾
過し、回転蒸発機にて減圧濃縮し、粗[１Ｒ−[１α,２
α(Ｓ＊),３ａα,４α]−３−[[２−(１,３−ジオキソ
ラン)−２−イル)フェニル]ヒドロキシメチル]−Ｎ−
(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−７−オキサビ
シクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキシアミド(１
０４.０g、収率１１０％)を得、これをさらに精製する
ことなく次工程に用いる。上記粗アルコール(１０４.０
g)をトルエン(２５０ml)に溶解し、３.０時間加熱還流
する。得られる溶液を室温まで冷却し、次いで、１Ｎ
ＮａＯＨ(７５０ml)およびエタノール(１５０ml)を加え
る。混合物を室温にて４.０時間激しく撹拌し、次い
で、酢酸エチル(７５０ml)で抽出する。水層をＴＨＦ
(７５０ml)と混合する。この混合物に１０％ＨＣｌ(３
５０ml)を室温にて加える。次いで、得られる混合物を
室温で１４時間撹拌すると白色沈殿が形成する。反応物
を１.０時間０℃に冷却する。白色沈殿をミディアムフ
リットガラスフィルターで濾過し、水(１００ml)で洗浄
する。固体を高減圧乾燥して標記化合物(３２.０g、収
率７１％)を白色固体で得る。キラルＨＰＬＣによる測
定は９９.９％ｅｅである。
【００４９】実施例３ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[２−(３−メト
キシ−３−オキソプロピル)フェニル]メチル]−７−オ
キサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボン酸 Ａ.[１Ｓ−[１α(Ｅ),３ａα,４β,７β,７ａα]]−３
−[２−(オクタヒドロ−３−オキソ−４,７−エポキシ
イソベンゾフラン−１−イル)フェニル]−２−プロペン
酸メチルエステル ２５０mlのフラスコに実施例２のアルデヒド(２つの異
なるバッチから得たもの)(９.４４g、３６.５４ミリモ
ル)、塩化リチウム(１.７g、４０.１９ミリモル)および
アセトニトリル(１４５ml)を入れる。溶液をアルゴン雰
囲気下で磁気撹拌する。トリメチルホスホノアセテート
(７.３２g、４０.１９ミリモル)および１,８−ジアザビ
シクロ−[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)(６.０
ml、４０.１９ミリモル)をシリンジにて加える。溶液は
濁り初め、反応物の温度が４２℃に上昇する。７５分
後、ＴＬＣにより反応の完了が指示される。混合物に飽
和重炭酸ナトリウム水溶液(５００ml)を加え、塩化メチ
レン(２×５００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発機に
て濃縮し(バッチ温度３５℃、〜８０mmＨg)、室温にて
高減圧乾燥(〜０.５mmＨg)して、粗標記化合物(１１.３
６g、収率９８.９％)を黄色結晶質固体で得る。
キシ−３−オキソプロピル)フェニル]メチル]−７−オ
キサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボン酸 Ａ.[１Ｓ−[１α(Ｅ),３ａα,４β,７β,７ａα]]−３
−[２−(オクタヒドロ−３−オキソ−４,７−エポキシ
イソベンゾフラン−１−イル)フェニル]−２−プロペン
酸メチルエステル ２５０mlのフラスコに実施例２のアルデヒド(２つの異
なるバッチから得たもの)(９.４４g、３６.５４ミリモ
ル)、塩化リチウム(１.７g、４０.１９ミリモル)および
アセトニトリル(１４５ml)を入れる。溶液をアルゴン雰
囲気下で磁気撹拌する。トリメチルホスホノアセテート
(７.３２g、４０.１９ミリモル)および１,８−ジアザビ
シクロ−[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)(６.０
ml、４０.１９ミリモル)をシリンジにて加える。溶液は
濁り初め、反応物の温度が４２℃に上昇する。７５分
後、ＴＬＣにより反応の完了が指示される。混合物に飽
和重炭酸ナトリウム水溶液(５００ml)を加え、塩化メチ
レン(２×５００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発機に
て濃縮し(バッチ温度３５℃、〜８０mmＨg)、室温にて
高減圧乾燥(〜０.５mmＨg)して、粗標記化合物(１１.３
６g、収率９８.９％)を黄色結晶質固体で得る。
【００５０】Ｂ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[２−(３−メトキシ−３−オキソプロピル)フェニル]
メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３
−カルボン酸 ２５０mlのフラスコに、Ａ項の粗不飽和エステル(１１.
３６g)を入れ、ＴＨＦ(３５ml)およびメタノール(７０m
l)に溶解する。溶液を磁気撹拌しながらパールマンの触
媒(アルドリッチ)(Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ)(１.１４g)を加え
る。フラスコを真空排気し、次いで水素を満たしたバル
ーンに接続する。室温で２時間撹拌後、パールマンの触
媒の第２部分(１.１４g)を加える。フラスコを再度真空
排気し、水素を満たしたバルーンに再接続する。混合物
を室温でさらに２時間撹拌する。ＴＬＣにより標記化合
物への変換が完了したことが示される。バルーンを取り
外し、セライト(２.０g)を混合物に加え、１０分間撹拌
する。混合物をセライトパッド(４５×２５mm)で濾過す
る。濾液を回転蒸発機にて濃縮して黄色の油状物を得
る。油状物を塩化メチレン(１００ml)に溶解し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濾過し、回転蒸発機
にて濃縮し、高減圧乾燥(〜０.５mmＨg)して粗標記化合
物(１１.８１g、収率１０１.６％)を得る。
[[２−(３−メトキシ−３−オキソプロピル)フェニル]
メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３
−カルボン酸 ２５０mlのフラスコに、Ａ項の粗不飽和エステル(１１.
３６g)を入れ、ＴＨＦ(３５ml)およびメタノール(７０m
l)に溶解する。溶液を磁気撹拌しながらパールマンの触
媒(アルドリッチ)(Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ)(１.１４g)を加え
る。フラスコを真空排気し、次いで水素を満たしたバル
ーンに接続する。室温で２時間撹拌後、パールマンの触
媒の第２部分(１.１４g)を加える。フラスコを再度真空
排気し、水素を満たしたバルーンに再接続する。混合物
を室温でさらに２時間撹拌する。ＴＬＣにより標記化合
物への変換が完了したことが示される。バルーンを取り
外し、セライト(２.０g)を混合物に加え、１０分間撹拌
する。混合物をセライトパッド(４５×２５mm)で濾過す
る。濾液を回転蒸発機にて濃縮して黄色の油状物を得
る。油状物を塩化メチレン(１００ml)に溶解し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濾過し、回転蒸発機
にて濃縮し、高減圧乾燥(〜０.５mmＨg)して粗標記化合
物(１１.８１g、収率１０１.６％)を得る。
【００５１】上記粗標記化合物(１１.８１g)を熱酢酸エ
チル(２３ml)に溶解し、熱ヘプタン(４６ml)で希釈す
る。混合物を磁気撹拌しながら冷却する。５８℃にて混
合物に標記化合物の結晶を種結晶として加える。室温ま
で冷却すると、大量の標記化合物が溶液から結晶する。
さらにヘプタン(６５ml)を加え、混合物を５分間撹拌す
る。混合物を室温で一夜静置する。得られる固体を吸引
濾過して集め、ヘプタン(５０ml)で洗浄し、次いで高減
圧乾燥して痕跡量の黄色物質を含む標記化合物(７.３２
g、収率６２.９％)を得る。固体および母液を再度合わ
せ、酢酸エチル(１２０ml)に溶解し、ＤarcoＫＢ活性炭
(１.２g)で処理する。混合物を２時間加熱還流し、次い
で、室温まで冷却する。セライト(２.４g)を加え、混合
物を１０分間撹拌し、次いで、セライトパッド(４５×
２５mm)で濾過する。パッドを酢酸エチル(５０ml)で洗
浄する。濾液を回転蒸発機で濃縮し、淡黄色油状物を得
る。油状物を酢酸エチル(２３ml)に溶解し、加熱還流
し、ヘプタン(４６ml)で希釈する。次いで、混合物を撹
拌しながら室温まで冷却する。混合物に標記化合物の結
晶を種結晶として加える。室温で〜１５分間した後、さ
らにヘプタン(６５ml)を加える。フラスコを冷蔵室(〜
４℃)に一夜置く。得られる結晶を吸引濾過して集め、
ヘプタン(５０ml)で洗浄し、室温にて高減圧乾燥(〜０.
５mmＨg)して標記化合物(９.９７g、収率８５.７％)を
得る。
チル(２３ml)に溶解し、熱ヘプタン(４６ml)で希釈す
る。混合物を磁気撹拌しながら冷却する。５８℃にて混
合物に標記化合物の結晶を種結晶として加える。室温ま
で冷却すると、大量の標記化合物が溶液から結晶する。
さらにヘプタン(６５ml)を加え、混合物を５分間撹拌す
る。混合物を室温で一夜静置する。得られる固体を吸引
濾過して集め、ヘプタン(５０ml)で洗浄し、次いで高減
圧乾燥して痕跡量の黄色物質を含む標記化合物(７.３２
g、収率６２.９％)を得る。固体および母液を再度合わ
せ、酢酸エチル(１２０ml)に溶解し、ＤarcoＫＢ活性炭
(１.２g)で処理する。混合物を２時間加熱還流し、次い
で、室温まで冷却する。セライト(２.４g)を加え、混合
物を１０分間撹拌し、次いで、セライトパッド(４５×
２５mm)で濾過する。パッドを酢酸エチル(５０ml)で洗
浄する。濾液を回転蒸発機で濃縮し、淡黄色油状物を得
る。油状物を酢酸エチル(２３ml)に溶解し、加熱還流
し、ヘプタン(４６ml)で希釈する。次いで、混合物を撹
拌しながら室温まで冷却する。混合物に標記化合物の結
晶を種結晶として加える。室温で〜１５分間した後、さ
らにヘプタン(６５ml)を加える。フラスコを冷蔵室(〜
４℃)に一夜置く。得られる結晶を吸引濾過して集め、
ヘプタン(５０ml)で洗浄し、室温にて高減圧乾燥(〜０.
５mmＨg)して標記化合物(９.９７g、収率８５.７％)を
得る。
【００５２】実施例４ Ｎ−ペンチル−Ｌ−セリンアミド Ａ.カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン Ｌ−セリン(２０.００g、１９０.３ミリモル)を水に溶
解し、温度を約２５℃に維持しながら、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて溶液のｐＨを約８.５に調節する。水
酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８.３〜８.５に維
持し、温度を約３０℃に維持しながら、クロロギ酸ベン
ジル(３６.０g、２１１.０ミリモル)を加える。混合物
を約２時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出
する。各相を分離し、濃塩酸で水相のｐＨを約７に調節
する。減圧下に水相を約４０℃に加熱して残留塩化メチ
レンを除去する。水を加え、水溶液を約６０℃に加熱す
る。温度を約６０℃に維持しながら濃塩酸でｐＨを約２
に調節する。撹拌しながら溶液を約５０℃に冷却し、種
結晶を加える。撹拌しながら、約０℃まで冷却を継続し
て結晶化を完了する。生成物を集め、生成物ケーキを冷
水(約５℃)で洗浄する。生成物を約４０℃にて減圧乾燥
してカルボベンジルオキシ−Ｌ−セリンを得る。 Ｂ.Ｎ−ペンチル−Ｌ−セリンアミド・シュウ酸(１：
１)塩 エタノール中のＡ項のカルボベンジルオキシ−Ｌ−セリ
ン(７.５０g、３１.４ミリモル)の懸濁液に、不活性雰
囲気下、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−
７−エン(５.１０g、３３.５ミリモル)を加える。酢酸
エチルを加え、混合物をアジテート(必要に応じて、約
５０℃まで加熱)して透明溶液を得る。ピリジン(０.２
５g、３.２ミリモル)を加え、混合物を約−３０℃に冷
却する。塩化トリメチルアセチル(４.１２g、３４.２ミ
リモル)を加え、混合物を約−３０℃に維持する。冷却
しながら、ｎ−アミルアミン(３.００g、３４.４ミリモ
ル)を加え、混合物を約−１０℃で約２時間撹拌する。
冷却を継続し、リン酸を加える。混合物を約１０℃まで
暖め、各相を分離する。有機溶液をリン酸水溶液、炭酸
カリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄する。これ
らの抽出を通して、水相を酢酸エチルで逆抽出する。不
活性雰囲気下、パラジウム／炭素(５０％水、０.７５g)
を加える。得られる混合物を窒素でパージし、次いで、
水素の存在下に約２５℃にて約６時間撹拌する。触媒を
濾過除去し、透明な濾液を約３０℃である程度まで濃縮
する。エタノール中のシュウ酸２水和物(４.３５g、３
４.５ミリモル)の溶液に、濃縮濾液を加え、濃厚な沈殿
を形成する。懸濁液を加熱還流して透明溶液を得る。わ
ずかに濁りが認められるまで水を還流温度にて加える。
混合物を約０℃に冷却し、結晶化が完了するまで撹拌す
る(約１時間)。生成物を集め、生成物ケーキをエタノー
ルで洗浄する。生成物を約２５℃で減圧乾燥して標記化
合物を得る。
解し、温度を約２５℃に維持しながら、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて溶液のｐＨを約８.５に調節する。水
酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８.３〜８.５に維
持し、温度を約３０℃に維持しながら、クロロギ酸ベン
ジル(３６.０g、２１１.０ミリモル)を加える。混合物
を約２時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出
する。各相を分離し、濃塩酸で水相のｐＨを約７に調節
する。減圧下に水相を約４０℃に加熱して残留塩化メチ
レンを除去する。水を加え、水溶液を約６０℃に加熱す
る。温度を約６０℃に維持しながら濃塩酸でｐＨを約２
に調節する。撹拌しながら溶液を約５０℃に冷却し、種
結晶を加える。撹拌しながら、約０℃まで冷却を継続し
て結晶化を完了する。生成物を集め、生成物ケーキを冷
水(約５℃)で洗浄する。生成物を約４０℃にて減圧乾燥
してカルボベンジルオキシ−Ｌ−セリンを得る。 Ｂ.Ｎ−ペンチル−Ｌ−セリンアミド・シュウ酸(１：
１)塩 エタノール中のＡ項のカルボベンジルオキシ−Ｌ−セリ
ン(７.５０g、３１.４ミリモル)の懸濁液に、不活性雰
囲気下、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−
７−エン(５.１０g、３３.５ミリモル)を加える。酢酸
エチルを加え、混合物をアジテート(必要に応じて、約
５０℃まで加熱)して透明溶液を得る。ピリジン(０.２
５g、３.２ミリモル)を加え、混合物を約−３０℃に冷
却する。塩化トリメチルアセチル(４.１２g、３４.２ミ
リモル)を加え、混合物を約−３０℃に維持する。冷却
しながら、ｎ−アミルアミン(３.００g、３４.４ミリモ
ル)を加え、混合物を約−１０℃で約２時間撹拌する。
冷却を継続し、リン酸を加える。混合物を約１０℃まで
暖め、各相を分離する。有機溶液をリン酸水溶液、炭酸
カリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄する。これ
らの抽出を通して、水相を酢酸エチルで逆抽出する。不
活性雰囲気下、パラジウム／炭素(５０％水、０.７５g)
を加える。得られる混合物を窒素でパージし、次いで、
水素の存在下に約２５℃にて約６時間撹拌する。触媒を
濾過除去し、透明な濾液を約３０℃である程度まで濃縮
する。エタノール中のシュウ酸２水和物(４.３５g、３
４.５ミリモル)の溶液に、濃縮濾液を加え、濃厚な沈殿
を形成する。懸濁液を加熱還流して透明溶液を得る。わ
ずかに濁りが認められるまで水を還流温度にて加える。
混合物を約０℃に冷却し、結晶化が完了するまで撹拌す
る(約１時間)。生成物を集め、生成物ケーキをエタノー
ルで洗浄する。生成物を約２５℃で減圧乾燥して標記化
合物を得る。
【００５３】実施例５ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[(ペ
ンチルアミノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベ
ンゼンプロピオン酸モノナトリウム塩 Ａ.[１Ｓ−[１α,２α,３α(Ｒ＊),４α]]−２−[[３−
[[[１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ−２−(ペンチ
ルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル 不活性雰囲気下、トルエン中の実施例３のカルボン酸
(６.６６g、２０.９ミリモル)の溶液に、触媒量のジメ
チルホルムアミド(０.０６７ml、０.８７ミリモル)を加
え、得られる混合物を約０℃に冷却する。温度を０℃以
下に維持しながら、塩化オキサリル(２.９６g、２３.３
ミリモル)を加え、混合物を約５℃で約３時間撹拌す
る。得られる酸塩化物溶液を約４０℃にて、ある程度ま
で減圧濃縮し、次いで、後記のカップリング反応に付
す。一方、温度を約２０℃に維持しながら、重炭酸ナト
リウム(９.６３g、１１５ミリモル)の水溶液に、実施例
４のアミド(６.１７g、２３.３ミリモル)を加える。メ
チルエチルケトンを加え、２相混合物を約０℃まで冷却
する。温度を約０℃に維持しながら、予め調製した酸塩
化物溶液を撹拌しながら加える。混合物を約５℃で約２
０分間撹拌し、次いで、約６０℃に加熱し、各相を分離
させる。約５０℃にて有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、リン酸水溶液および食塩水で連続的に洗浄する。有
機溶液を約４０℃にて、ある程度まで減圧濃縮して濃厚
な懸濁液を得る。ｎ−ヘプタンを加え、得られる混合物
を撹拌しながら約２０℃に冷却する。生成物を集め、生
成物ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄する。生成物を約３５
℃にて減圧乾燥して標記エステルを得る。
ンチルアミノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベ
ンゼンプロピオン酸モノナトリウム塩 Ａ.[１Ｓ−[１α,２α,３α(Ｒ＊),４α]]−２−[[３−
[[[１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ−２−(ペンチ
ルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル 不活性雰囲気下、トルエン中の実施例３のカルボン酸
(６.６６g、２０.９ミリモル)の溶液に、触媒量のジメ
チルホルムアミド(０.０６７ml、０.８７ミリモル)を加
え、得られる混合物を約０℃に冷却する。温度を０℃以
下に維持しながら、塩化オキサリル(２.９６g、２３.３
ミリモル)を加え、混合物を約５℃で約３時間撹拌す
る。得られる酸塩化物溶液を約４０℃にて、ある程度ま
で減圧濃縮し、次いで、後記のカップリング反応に付
す。一方、温度を約２０℃に維持しながら、重炭酸ナト
リウム(９.６３g、１１５ミリモル)の水溶液に、実施例
４のアミド(６.１７g、２３.３ミリモル)を加える。メ
チルエチルケトンを加え、２相混合物を約０℃まで冷却
する。温度を約０℃に維持しながら、予め調製した酸塩
化物溶液を撹拌しながら加える。混合物を約５℃で約２
０分間撹拌し、次いで、約６０℃に加熱し、各相を分離
させる。約５０℃にて有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、リン酸水溶液および食塩水で連続的に洗浄する。有
機溶液を約４０℃にて、ある程度まで減圧濃縮して濃厚
な懸濁液を得る。ｎ−ヘプタンを加え、得られる混合物
を撹拌しながら約２０℃に冷却する。生成物を集め、生
成物ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄する。生成物を約３５
℃にて減圧乾燥して標記エステルを得る。
【００５４】Ｂ.[１Ｓ−[１α,２α,３α(Ｒ＊),４α]]
−２−[[３−[４,５−ジヒドロ−４−[(ペンチルアミ
ノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル 不活性雰囲気下、Ａ項のエステル(７.００g、１４.７ミ
リモル)を無水ジメチルホルムアミドに溶解する。得ら
れる溶液の湿分は＜０.１％ｗ／ｗにしなけらばならな
い；これより高い場合、まず溶媒の一部を減圧蒸留し
て、無水ジメチルホルムアミドを最初の溶液に加えるこ
とによって溶液を乾燥する。トリエチルアミン(４.２９
g、４２.４ミリモル、Ａ項のエステル溶液で測定された
水１ミリモル当たり、およそ１ミリモルをプラス)を加
え、混合物を約０℃に冷却する。温度を５℃以下に維持
しながら、塩化メタンスルホニル(２.０２g、１７.６ミ
リモルＡ項のエステル溶液で測定された水１ミリモル当
たり、およそ０.４ミリモルをプラス)を加える。反応混
合物を約５℃で約５時間撹拌する。混合物を約２５℃ま
で暖め、約２０時間撹拌する。リン酸水溶液を加えるこ
とによりｐＨを約８.０に維持しながら、冷水(約５℃)
を加える。得られる懸濁液を約１０℃で約１時間撹拌す
る。生成物を集め、生成物ケーキを冷水(約５℃)で洗浄
する。生成物を約２５℃にて減圧乾燥して標記化合物を
得る。
−２−[[３−[４,５−ジヒドロ−４−[(ペンチルアミ
ノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル 不活性雰囲気下、Ａ項のエステル(７.００g、１４.７ミ
リモル)を無水ジメチルホルムアミドに溶解する。得ら
れる溶液の湿分は＜０.１％ｗ／ｗにしなけらばならな
い；これより高い場合、まず溶媒の一部を減圧蒸留し
て、無水ジメチルホルムアミドを最初の溶液に加えるこ
とによって溶液を乾燥する。トリエチルアミン(４.２９
g、４２.４ミリモル、Ａ項のエステル溶液で測定された
水１ミリモル当たり、およそ１ミリモルをプラス)を加
え、混合物を約０℃に冷却する。温度を５℃以下に維持
しながら、塩化メタンスルホニル(２.０２g、１７.６ミ
リモルＡ項のエステル溶液で測定された水１ミリモル当
たり、およそ０.４ミリモルをプラス)を加える。反応混
合物を約５℃で約５時間撹拌する。混合物を約２５℃ま
で暖め、約２０時間撹拌する。リン酸水溶液を加えるこ
とによりｐＨを約８.０に維持しながら、冷水(約５℃)
を加える。得られる懸濁液を約１０℃で約１時間撹拌す
る。生成物を集め、生成物ケーキを冷水(約５℃)で洗浄
する。生成物を約２５℃にて減圧乾燥して標記化合物を
得る。
【００５５】Ｃ.[１Ｓ−(１α,２α,３,４α)]−２−
[[３−[４−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−２−オキ
サゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 不活性雰囲気下、臭化第２銅(８.６３g、３８.６ミリモ
ル)と塩化メチレンの混合物に、ヘキサメチレンテトラ
ミン(５.８９g、４２.０ミリモル)を加える。わずかに
冷却して温度を約３０℃に維持しながら、塩化メチレン
中の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−
エン(６.３８g、４１.９ミリモル)の溶液を加える。塩
化メチレン中のＢ項のエステル(４.５０g、９.８６ミリ
モル)を加え、反応混合物を約３０℃で約１４時間撹拌
する。混合物を約２０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキ
を塩化メチレンで洗浄する。この時点で、濾液を他のバ
ッチからの濾液と合わせる。濾液を約３０℃にて減圧濃
縮し、酢酸エチル、水およびアンモニア水溶液を加えて
残渣を得る。各相を分離し、有機相を水とアンモニア水
溶液の混合液で洗浄する。得られる水溶液を酢酸エチル
で逆抽出する。有機相を合わせ、リン酸水溶液および食
塩水で連続的に洗浄する。有機相に食塩水を加え、飽和
重炭酸ナトリウムでｐＨを約７に調節する。有機溶液を
分離し、ある程度まで約４０℃で減圧濃縮する。標記化
合物の種結晶を加え、次いで、ｎ−ヘプタンを加える。
４０℃以下での減圧蒸留交換操作によって、残留酢酸エ
チルをｎ−ヘプタンと交換する。生成物を集め、濾過ケ
ーキをｎ−ヘプタンで洗浄する。生成物を約２５℃で減
圧乾燥して標記化合物を得る。
[[３−[４−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−２−オキ
サゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 不活性雰囲気下、臭化第２銅(８.６３g、３８.６ミリモ
ル)と塩化メチレンの混合物に、ヘキサメチレンテトラ
ミン(５.８９g、４２.０ミリモル)を加える。わずかに
冷却して温度を約３０℃に維持しながら、塩化メチレン
中の１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−
エン(６.３８g、４１.９ミリモル)の溶液を加える。塩
化メチレン中のＢ項のエステル(４.５０g、９.８６ミリ
モル)を加え、反応混合物を約３０℃で約１４時間撹拌
する。混合物を約２０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキ
を塩化メチレンで洗浄する。この時点で、濾液を他のバ
ッチからの濾液と合わせる。濾液を約３０℃にて減圧濃
縮し、酢酸エチル、水およびアンモニア水溶液を加えて
残渣を得る。各相を分離し、有機相を水とアンモニア水
溶液の混合液で洗浄する。得られる水溶液を酢酸エチル
で逆抽出する。有機相を合わせ、リン酸水溶液および食
塩水で連続的に洗浄する。有機相に食塩水を加え、飽和
重炭酸ナトリウムでｐＨを約７に調節する。有機溶液を
分離し、ある程度まで約４０℃で減圧濃縮する。標記化
合物の種結晶を加え、次いで、ｎ−ヘプタンを加える。
４０℃以下での減圧蒸留交換操作によって、残留酢酸エ
チルをｎ−ヘプタンと交換する。生成物を集め、濾過ケ
ーキをｎ−ヘプタンで洗浄する。生成物を約２５℃で減
圧乾燥して標記化合物を得る。
【００５６】Ｄ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−２−オキ
サゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸モノナトリウム塩 不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン中のＣ項のエステ
ル(０.６００g、１.３２ミリモル)の冷溶液(約５℃)
に、１Ｎ水酸化ナトリウム(３.６ml、３.６ミリモル)を
加える。反応混合物を約２５℃で約４時間撹拌する。約
３５℃で反応混合物をある程度まで濃縮する。濃縮溶液
を水で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄する。
各相を分離し、濃塩酸で水溶液のｐＨを約７に調節す
る。塩化メチレンを加え、撹拌しながら約ｐＨ２になる
まで酸性化を継続する。各相を分離し、水相を塩化メチ
レンで抽出する。得られる有機抽出物を合わせ、水およ
び食塩水で連続的に洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、約２５℃で減圧濃縮して固
体を得る。得られる固体を熱アセトニトリル(約９０
℃）に溶解し、溶解を室温にて撹拌することなく約１２
時間静置する。生成物を集め、濾過ケーキを冷アセトニ
トリル（約５℃)で洗浄する。生成物を約３５℃で減圧
乾燥して標記化合物を得る。不活性雰囲気下、標記化合
物(４６１g、１.０４モル)を約５０℃にてアセトニトリ
ルに溶解する。得られる溶解を約３５℃に冷却し、２５
％w/wナトリウムメトキドのメタノール溶液(０.２６４m
l、１.１５モル)を加える。得られるスラリーを撹拌し
ながら約２５℃に冷却する。生成物を集め、濾過ケーキ
をアセトンで洗浄する。生成物を約３５℃にて減圧乾燥
して標記化合物を得る。
[[３−[４−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−２−オキ
サゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸モノナトリウム塩 不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン中のＣ項のエステ
ル(０.６００g、１.３２ミリモル)の冷溶液(約５℃)
に、１Ｎ水酸化ナトリウム(３.６ml、３.６ミリモル)を
加える。反応混合物を約２５℃で約４時間撹拌する。約
３５℃で反応混合物をある程度まで濃縮する。濃縮溶液
を水で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄する。
各相を分離し、濃塩酸で水溶液のｐＨを約７に調節す
る。塩化メチレンを加え、撹拌しながら約ｐＨ２になる
まで酸性化を継続する。各相を分離し、水相を塩化メチ
レンで抽出する。得られる有機抽出物を合わせ、水およ
び食塩水で連続的に洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、約２５℃で減圧濃縮して固
体を得る。得られる固体を熱アセトニトリル(約９０
℃）に溶解し、溶解を室温にて撹拌することなく約１２
時間静置する。生成物を集め、濾過ケーキを冷アセトニ
トリル（約５℃)で洗浄する。生成物を約３５℃で減圧
乾燥して標記化合物を得る。不活性雰囲気下、標記化合
物(４６１g、１.０４モル)を約５０℃にてアセトニトリ
ルに溶解する。得られる溶解を約３５℃に冷却し、２５
％w/wナトリウムメトキドのメタノール溶液(０.２６４m
l、１.１５モル)を加える。得られるスラリーを撹拌し
ながら約２５℃に冷却する。生成物を集め、濾過ケーキ
をアセトンで洗浄する。生成物を約３５℃にて減圧乾燥
して標記化合物を得る。
【００５７】実施例６ (Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレイン酸イミド
【化７０】 Ａ.(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレイン酸モノア
ミド
ミド
【化７１】
【表１】 物質 Ｆ.Ｗ. モル数 当量 重量または容量 無水マレイン酸 98.06 0.102 1.0 10.00g ＭＢＡ＊ 121.18 0.107 1.05 13.80ml アセトニトリル -- -- -- 100.0ml ＊)(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン メカニカルスターラー、コンデンサーおよび熱電対を備
えた２５０mlの３ッ首フラスコに無水マレイン酸とアセ
トニトリルを入れる。該無水マレイン酸の溶液に、添加
ロートにて(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミンを撹
拌しながら滴下する(１５分かける)。ＨＰＬＣにより、
３時間以内に反応が完了して、標記化合物が形成される
ことが示される。
えた２５０mlの３ッ首フラスコに無水マレイン酸とアセ
トニトリルを入れる。該無水マレイン酸の溶液に、添加
ロートにて(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミンを撹
拌しながら滴下する(１５分かける)。ＨＰＬＣにより、
３時間以内に反応が完了して、標記化合物が形成される
ことが示される。
【００５８】Ｂ.(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレ
イン酸イミド
イン酸イミド
【表２】 物質 Ｆ.Ｗ. モル数 当量 重量または容量 Ａ項のマレイン酸モノアミド -- 1.0 100.0ml ジイソプロピルアミン 101.19 0.204 2.0 約28.58ml ＨＭＤＳ＊ 161.14 0.204 2.0 約43.00ml ＊)１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン 無色の反応溶液に、撹拌しながら添加ロートにてジイソ
プロピルアミンを加え、続いてＨＭＤＳをすばやく加え
る。反応溶液を加熱還流(７６.０℃)し、還流を１８時
間続ける。反応溶液は無色から暗ワイン色に変わる。反
応溶液を室温まで冷却し、アセトニトリルを減圧除去し
てワイン色の油状物を得る。油状物にエタノール(５０m
l)および１Ｎ ＨＣｌ(５０ml)を加え、溶液を４５℃に
て１０分間撹拌する。エタノールを減圧除去し、ワイン
色の溶液を塩化メチレン(１００ml)で抽出する。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)、食塩水(５０ml)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレン
を減圧除去して、暗ワイン色の油状物(１３.０９g、収
率６３.８Ｍ％)。この油状物をシリカゲルパッドを用
い、ヘキサン／酢酸エチル(７：３)で溶離して、標記化
合物(１０.７１g、収率５２.２Ｍ％)を淡褐色の油状物
で得る。
プロピルアミンを加え、続いてＨＭＤＳをすばやく加え
る。反応溶液を加熱還流(７６.０℃)し、還流を１８時
間続ける。反応溶液は無色から暗ワイン色に変わる。反
応溶液を室温まで冷却し、アセトニトリルを減圧除去し
てワイン色の油状物を得る。油状物にエタノール(５０m
l)および１Ｎ ＨＣｌ(５０ml)を加え、溶液を４５℃に
て１０分間撹拌する。エタノールを減圧除去し、ワイン
色の溶液を塩化メチレン(１００ml)で抽出する。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)、食塩水(５０ml)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレン
を減圧除去して、暗ワイン色の油状物(１３.０９g、収
率６３.８Ｍ％)。この油状物をシリカゲルパッドを用
い、ヘキサン／酢酸エチル(７：３)で溶離して、標記化
合物(１０.７１g、収率５２.２Ｍ％)を淡褐色の油状物
で得る。
【００５９】実施例７ [２(Ｓ),３ａα,４β,７β,７ａα]−ヘキサヒドロ−２
−(１−フェニルエチル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 氷浴で冷却したＣＨ2Ｃｌ2(１６.６ml)中の実施例６の
イミド(１.０g、４.９８ミリモル)およびフラン(１.０
８ml、１４.９ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気
下、ＡｌＣｌ3(０.１９９g、１.４９ミリモル)を加え
る。１５分後に氷浴を取り外し、混合物を室温にて一夜
撹拌する。黒色沈殿が形成する。ＴＬＣ(シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)、ＵＶおよびモリブデン
酸第２セリンアンモニウムで視覚化)により、Ｒｆ＝０.
７１のイミドが消失し、Ｒｆ＝０.４４に標記化合物が
出現することが示される。ＥｔＯＡｃ(２０ml)および１
ＮＨＣｌ(２０ml)を加え、１０分間撹拌する。混合物を
セライトで濾過して茶褐色の固体を除去し、これをフィ
ルター上でＥｔＯＡｃ(１００ml)を用いて洗浄する。濾
液を分液ロートに入れ、水層を分離し、有機層を１Ｎ
ＨＣｌ(２０ml)、水(２０ml)、５％ＮａＨＣＯ3(２０m
l)、食塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4で５分
間)する。ＤarcoＧ−６０(０.５g)を加え、３０分間撹
拌する。混合物をセライトで濾過し、２５ml以下になる
まで蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ(２５ml)で洗浄して、
５％Ｐｄ／Ｃ(０.１g)を入れた水素添加フラスコに入れ
る。混合物にＨ2を１時間通気する。Ｎ2ガスを１５分間
通気して、過剰のＨ2を除去する。ＤarcoＧ−６０(０.
５g)を加え、３０分間撹拌する。混合物をセライト濾過
し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発する。残渣(１.２７g、
収率９４％)を得る。半固体の残渣をスチームバス上で
加熱しながらＥｔＯＡｃ(１.５ml)およびヘプタン(１０
ml)に溶解する。溶液を室温で２時間、０℃で３時間静
置する。結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、一夜減圧
乾燥して標記化合物(１.１２g、収率８３％)を得る。m.
p.１０７〜９℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ17ＮＯ3として)(ＭＷ２７１.３)： 計算値：Ｃ７０.８３；Ｈ６.３２；Ｎ５.１６；Ｈ2Ｏ０.００； 実測値：Ｃ７０.８８；Ｈ６.２５；Ｎ５.１９；Ｈ2Ｏ０.０１(ＫＦ)。 標記中間体を用いて実施例２の記載に準じてアルデヒド
を製造する。
−(１−フェニルエチル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イ
ソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 氷浴で冷却したＣＨ2Ｃｌ2(１６.６ml)中の実施例６の
イミド(１.０g、４.９８ミリモル)およびフラン(１.０
８ml、１４.９ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気
下、ＡｌＣｌ3(０.１９９g、１.４９ミリモル)を加え
る。１５分後に氷浴を取り外し、混合物を室温にて一夜
撹拌する。黒色沈殿が形成する。ＴＬＣ(シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)、ＵＶおよびモリブデン
酸第２セリンアンモニウムで視覚化)により、Ｒｆ＝０.
７１のイミドが消失し、Ｒｆ＝０.４４に標記化合物が
出現することが示される。ＥｔＯＡｃ(２０ml)および１
ＮＨＣｌ(２０ml)を加え、１０分間撹拌する。混合物を
セライトで濾過して茶褐色の固体を除去し、これをフィ
ルター上でＥｔＯＡｃ(１００ml)を用いて洗浄する。濾
液を分液ロートに入れ、水層を分離し、有機層を１Ｎ
ＨＣｌ(２０ml)、水(２０ml)、５％ＮａＨＣＯ3(２０m
l)、食塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4で５分
間)する。ＤarcoＧ−６０(０.５g)を加え、３０分間撹
拌する。混合物をセライトで濾過し、２５ml以下になる
まで蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ(２５ml)で洗浄して、
５％Ｐｄ／Ｃ(０.１g)を入れた水素添加フラスコに入れ
る。混合物にＨ2を１時間通気する。Ｎ2ガスを１５分間
通気して、過剰のＨ2を除去する。ＤarcoＧ−６０(０.
５g)を加え、３０分間撹拌する。混合物をセライト濾過
し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発する。残渣(１.２７g、
収率９４％)を得る。半固体の残渣をスチームバス上で
加熱しながらＥｔＯＡｃ(１.５ml)およびヘプタン(１０
ml)に溶解する。溶液を室温で２時間、０℃で３時間静
置する。結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、一夜減圧
乾燥して標記化合物(１.１２g、収率８３％)を得る。m.
p.１０７〜９℃。 元素分析(Ｃ16Ｈ17ＮＯ3として)(ＭＷ２７１.３)： 計算値：Ｃ７０.８３；Ｈ６.３２；Ｎ５.１６；Ｈ2Ｏ０.００； 実測値：Ｃ７０.８８；Ｈ６.２５；Ｎ５.１９；Ｈ2Ｏ０.０１(ＫＦ)。 標記中間体を用いて実施例２の記載に準じてアルデヒド
を製造する。
【００６０】実施例８ (Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレイン酸イミド 標記化合物(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレイン酸
イミドは、(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレイン酸
モノアミドから容易に得られる。
イミドは、(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルマレイン酸
モノアミドから容易に得られる。
【表３】 物質 Ｆ.Ｗ. モル数 当量 重量または容量 マレイン酸モノアミド 219.24 0.245 1.0 53.8g ＨＭＤＳ＊ 161.40 0.758 3.1 160.0ml アセトニトリル -- -- -- 1500ml ＊)１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン メカニカルスターラー、コンデンサーおよび熱電対を備
えた２０００mlの３ッ首フラスコに実施例６のＡ項のマ
レイン酸モノアミド(５３.８g)、アセトニトリル(１５
００ml)およびＨＭＤＳ(１６０ml)を入れる。上記溶液
を４８時間還流する。反応が完了したかどうかは、出発
マレイン酸モノアミドが無くなったかをＨＰＬＣで判定
して行う。ピンク色の反応溶液を室温まで冷却し、アセ
トニトリルを減圧除去する。得られる油状物を酢酸エチ
ル(５００ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液(５０ml)、次
いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１００ml)で洗浄する。濃
厚な有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)す
る。酢酸エチルを減圧除去して、標記化合物(３６.０
g、収率７２.９Ｍ％)を得る。標記化合物を用い、実施
例７および２の操作によって、実施例２のアルデヒドを
製造する。
えた２０００mlの３ッ首フラスコに実施例６のＡ項のマ
レイン酸モノアミド(５３.８g)、アセトニトリル(１５
００ml)およびＨＭＤＳ(１６０ml)を入れる。上記溶液
を４８時間還流する。反応が完了したかどうかは、出発
マレイン酸モノアミドが無くなったかをＨＰＬＣで判定
して行う。ピンク色の反応溶液を室温まで冷却し、アセ
トニトリルを減圧除去する。得られる油状物を酢酸エチ
ル(５００ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液(５０ml)、次
いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１００ml)で洗浄する。濃
厚な有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)す
る。酢酸エチルを減圧除去して、標記化合物(３６.０
g、収率７２.９Ｍ％)を得る。標記化合物を用い、実施
例７および２の操作によって、実施例２のアルデヒドを
製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード・エイチ・ミュラー アメリカ合衆国08551ニュージャージー州 リンゴーズ、リンドバーグ・ロード66番 (72)発明者 ジャナック・シン アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、シャーリー・レイン、エ フ13番 (72)発明者 ヤダギリ・ペンドリ アメリカ合衆国07747ニュージャージー州 マタワン、ウィンストン・ドライブ108番
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキル；Ｒ8はＨ、
アリールまたは低級アルキル；およびＲ9はＨ、ＯＨま
たは低級アルキルである]で示されるホモキラルマレイ
ン酸イミド中間体の製造方法であって、 (a)一般式： 【化２】 [式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同意義である]で示
されるアミンを準備し、 (b)該アミンを無水マレイン酸、シリル化剤および有機
塩基で処理して該マレイン酸イミド中間体を形成するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項２】 アミンと無水マレイン酸の反応により一
般式： 【化３】 で示されるアミド酸を形成し、該アミド酸をアミン塩基
の存在下にシリル化剤と反応させてマレイン酸イミド中
間体を形成する請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 出発アミンが一般式： 【化４】 である請求項１に記載の製造方法。
- 【請求項４】 出発アミンが式： 【化５】 であり、該アミンをアセトニトリルの存在下に無水マレ
イン酸と反応させる請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 アミド酸が式： 【化６】 であり、該アミド酸を約６０〜約１１０℃にてシリル化
剤およびアミン塩基と反応させる請求項２に記載の製造
方法。 - 【請求項６】 アミン塩基がジイソプロピルアミンであ
り、シリル化剤が１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジ
シラザン(ＨＭＤＳ)である請求項５に記載の製造方法。 - 【請求項７】 有機塩基がジイソプロピルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミンまたはジイソプロピル
エチルアミンである請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項８】 シリル化剤が１,１,１,３,３,３−ヘキ
サメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)、クロロトリメチルシラ
ン(ＴＭＳＣｌ)、１,３−ビス(トリメチルシリル)ウレ
ア(ＢＳＵ)またはビスシリルアセトアミド(ＢＳＡ)であ
る請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項９】 製造されるマレイン酸イミド中間体が
式： 【化７】 である請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項１０】 一般式： 【化８】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキルである]で示
されるマレイン酸イミド中間体の製造方法であって、 (a)一般式： 【化９】 [式中、Ｒ7はアリールまたは低級アルキル、Ｒ8は水
素、アリールまたは低級アルキルである]で示されるア
ミンを準備し、 (b)該アミンをシリル化剤および無水マレイン酸で処理
して一般式： 【化１０】 で示されるシリル化化合物を形成し、次いで (c)該シリル化化合物を水、脱シリル化剤、環化剤およ
び有機塩基で処理して該マレイン酸イミド中間体を形成
することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 出発アミンが一般式： 【化１１】 である請求項１０に記載の製造方法。
- 【請求項１２】 出発アミンが式： 【化１２】 であり、該アミンを約５０〜約７０℃にてシリル化剤
[１,３−ビス(トリメチルシリル)ウレア]で処理し、次
いで得られるシリル化化合物を温度約５０〜約７０℃で
無水マレイン酸で処理して式： 【化１３】 で示されるシリル化化合物を形成する請求項１０に記載
の製造方法。 - 【請求項１３】 シリル化化合物を約５０〜約７０℃に
て水、脱シリル化剤(フッ化テトラブチルアンモニウ
ム)、環化剤(無水酢酸)および有機塩基(トリエチルアミ
ン)で処理して式： 【化１４】 で示されるマレイン酸イミド中間体を形成する請求項１
２に記載の製造方法。 - 【請求項１４】 シリル化剤が１,３−ビス(トリメチル
シリル)ウレア(ＢＳＵ)、ビスシリルアセトアミド(ＢＳ
Ａ)、クロロトリメチルシラン(ＴＭＳＣｌ)または１,
１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)で
ある請求項１０に記載の製造方法。 - 【請求項１５】 環化剤が無水酢酸または無水プロピオ
ン酸；脱シリル化剤がフッ化テトラブチルアンモニウ
ム、フッ化カリウムまたはフッ化セシウム；および有機
塩基がトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジイ
ソプロピルアミンである請求項１０に記載の製造方法。 - 【請求項１６】 一般式： 【化１５】 [式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは
式： 【化１６】 (ここで、ｔは１〜１２およびＲaは低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル)
で示されるアミド；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアラルキル；あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合
するＮと一緒になって、ただ１個のＮ複素原子を含む５
〜８員環式基を形成する]で示されるオキサゾール酸ま
たはそのエステルもしくは医薬的に許容しうる塩の製造
方法であって、 請求項１に記載の製造方法を用いて一般式： 【化１７】 で示されるマレイン酸イミド中間体を形成し、該イミド
をルイス酸の存在下にフランと反応させ、式： 【化１８】 で示されるイミドを形成し、該イミドを還元触媒の存在
下に水素で還元し、式： 【化１９】 で示されるイミド中間体を形成し、次いで該イミド中間
体を用いて該オキサゾール酸またはそのエステルもしく
は医薬的に許容しうる塩を形成することを特徴とする方
法。 - 【請求項１７】 一般式： 【化２０】 [式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは
式： 【化２１】 (ここで、ｔは１〜１２およびＲaは低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル)
で示されるアミド；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアラルキル；あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合
するＮと一緒になって、ただ１個のＮ複素原子を含む５
〜８員環基を形成する]で示されるオキサゾール酸また
はそのエステルもしくは医薬的に許容しうる塩の製造方
法であって、 請求項１０に記載の製造方法を用いて一般式： 【化２２】 で示されるエステル化合物を形成し、該エステル化合物
をフランと反応させ、式： 【化２３】 で示される化合物を形成し、該化合物を水素添加触媒の
存在下にＨ2で処理し、式： 【化２４】 で示されるエステルを形成し、次いで該エステルをアル
カリ金属炭酸塩およびアルコールで脱アセチル化し、
式： 【化２５】 で示されるイミド中間体を形成し、次いで該イミド中間
体を用いて該オキサゾール酸またはそのエステルもしく
は医薬的に許容しうる塩を形成することを特徴とする方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/230,570 US5539126A (en) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques |
| US230570 | 1994-04-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300457A true JPH07300457A (ja) | 1995-11-14 |
Family
ID=22865713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7094804A Pending JPH07300457A (ja) | 1994-04-20 | 1995-04-20 | 抗血栓性および抗血管痙攣性化合物のエナンチオ選択的製造において有用なホモキラルマレイン酸イミド中間体のシリル化法による製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5539126A (ja) |
| EP (1) | EP0678507A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07300457A (ja) |
| AU (1) | AU1656195A (ja) |
| CA (1) | CA2146038A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004509895A (ja) * | 2000-09-19 | 2004-04-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターである、縮合複素環式スクシンイミド化合物およびその類縁体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1854798A3 (en) | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| EP1467979B1 (en) | 2001-12-19 | 2008-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and analogs thereof modulators of nuclear hormone receptor function |
| JP2009505947A (ja) | 2005-06-23 | 2009-02-12 | エモリー・ユニバーシティ | 画像化剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02132106A (ja) * | 1988-11-11 | 1990-05-21 | Hitachi Ltd | 不飽和イミド系化合物、組成物及びその用途 |
| NZ232897A (en) * | 1989-04-03 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5164461A (en) * | 1991-03-14 | 1992-11-17 | General Electric Company | Addition-curable silicone adhesive compositions |
| JP2538447B2 (ja) * | 1991-05-14 | 1996-09-25 | 信越化学工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジアルキルシリルマレイミドの製造方法 |
| CA2081679A1 (en) * | 1991-11-27 | 1993-05-28 | Raj N. Misra | Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5260448A (en) * | 1992-03-06 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5281716A (en) * | 1992-06-18 | 1994-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted oxazole amide prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds |
| JPH06107632A (ja) * | 1992-09-25 | 1994-04-19 | Tosoh Corp | Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
-
1994
- 1994-04-20 US US08/230,570 patent/US5539126A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-31 CA CA002146038A patent/CA2146038A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-19 EP EP95105824A patent/EP0678507A1/en not_active Withdrawn
- 1995-04-19 AU AU16561/95A patent/AU1656195A/en not_active Abandoned
- 1995-04-20 JP JP7094804A patent/JPH07300457A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004509895A (ja) * | 2000-09-19 | 2004-04-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターである、縮合複素環式スクシンイミド化合物およびその類縁体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0678507A1 (en) | 1995-10-25 |
| CA2146038A1 (en) | 1995-10-21 |
| AU1656195A (en) | 1995-11-02 |
| US5539126A (en) | 1996-07-23 |
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