JP2989213B2 - インターフェニレン７―オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents
インターフェニレン７―オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はインターフェニレン７−オキサビシクロヘプ
チル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体、更
に詳しくは、血栓症および血管痙れん病の治療に有用な
新規アミドプロスタグランジン化合物に関する。
チル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体、更
に詳しくは、血栓症および血管痙れん病の治療に有用な
新規アミドプロスタグランジン化合物に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式［Ｉ］で示され、た
とえば血栓症および／または血管痙れん病の治療に有用
な心臓血管剤であって、良好なインビボ安定性と良好な
持続作用を有する。なお、本発明化合物には全ての立体
異性体が含まれる。
とえば血栓症および／または血管痙れん病の治療に有用
な心臓血管剤であって、良好なインビボ安定性と良好な
持続作用を有する。なお、本発明化合物には全ての立体
異性体が含まれる。
［式中、ｍは１、２または3; ｎは０、１、２、３または4; ＹはＯ、ビニルまたは単結合、但し、ｎが０のとき、Ｙ
は単結合； ＲはCO2H、CO2・アルカリ金属、CO2・低級アルキル、
CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3aまたは５−テトラゾリル、
但し、Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎは０以外； ＸはＯ、ＳまたはNH; R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基アル
キル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもしく
はアミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
置換された基； R2は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル、またはR1とR2はそれらが結合するＮと合して５員〜
８員環基；および R3は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよび
R3aは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル
である］ かかる本発明化合物［Ｉ］は、以下に示すタイプのも
のに分類される。
は単結合； ＲはCO2H、CO2・アルカリ金属、CO2・低級アルキル、
CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3aまたは５−テトラゾリル、
但し、Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎは０以外； ＸはＯ、ＳまたはNH; R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基アル
キル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもしく
はアミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
置換された基； R2は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ル、またはR1とR2はそれらが結合するＮと合して５員〜
８員環基；および R3は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよび
R3aは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル
である］ かかる本発明化合物［Ｉ］は、以下に示すタイプのも
のに分類される。
本明細書において用いる各種語句の定義は以下の通り
である。
である。
語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、
炭素数１〜12、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,
4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペ
ンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これ
らの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基の1,2または
３個のハロ置換基、アリール置換基、アルキル−アリー
ル置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基
またはアルキルシクロアルキル置換基を有するものが挙
げられる。
炭素数１〜12、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,
4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペ
ンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これ
らの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基の1,2または
３個のハロ置換基、アリール置換基、アルキル−アリー
ル置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基
またはアルキルシクロアルキル置換基を有するものが挙
げられる。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜12、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはハ
ロゲン、低級アルキル基およびまたは低級アルコキシ基
で置換されてよい）が挙げられる。
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはハ
ロゲン、低級アルキル基およびまたは低級アルコキシ基
で置換されてよい）が挙げられる。
語句「アリール」または「Ar」とは、環部に６〜10個
の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基（たとえ
ばフェニル、ナフチル）を指称する。アリール（または
Ar）、フェニルまたはナフチルには、置換アリール、置
換フェニルまたは置換ナフチルも含まれ、これらはフェ
ニルまたはナフチルのいずれかに１または２個の置換
基、たとえば低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン（Ｃ、BrまたはＦ）、低級アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、および／またはアルキル
スルホニルを包含しうる。
の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基（たとえ
ばフェニル、ナフチル）を指称する。アリール（または
Ar）、フェニルまたはナフチルには、置換アリール、置
換フェニルまたは置換ナフチルも含まれ、これらはフェ
ニルまたはナフチルのいずれかに１または２個の置換
基、たとえば低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン（Ｃ、BrまたはＦ）、低級アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、および／またはアルキル
スルホニルを包含しうる。
語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または
「アリール−低級アルキル」とは、上述のアリール置換
基を有する低級アルキル基、例えばベンジルなどを指称
する。
「アリール−低級アルキル」とは、上述のアリール置換
基を有する低級アルキル基、例えばベンジルなどを指称
する。
語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「ア
ラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルま
たはアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含され
る。
ラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルま
たはアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含され
る。
語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、
弗素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
弗素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
語句「飽和複素環基」とは、１または２個のヘテロ原
子（たとえば窒素、酸素および／または硫黄）を有する
５員、６員または７員飽和環基を指称し、たとえば などが挙げられる。
子（たとえば窒素、酸素および／または硫黄）を有する
５員、６員または７員飽和環基を指称し、たとえば などが挙げられる。
語句「芳香族複素環基」または「複素環式芳香族基」
とは、１または２個のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素
または硫黄）を有する５員または７員芳香族環基を指称
し、たとえば などが挙げられる。
とは、１または２個のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素
または硫黄）を有する５員または７員芳香族環基を指称
し、たとえば などが挙げられる。
本発明化合物［Ｉ］において、ｍが１、ｎが２、Ｙが
単結合、ＸがＯ、ＲがCO2H、R1が置換アルキルおよびR2
がＨまたはアルキルで、Ｙ−（CH2）ｎ−Ｒがオルトま
たはメタ位にある化合物が好ましい。
単結合、ＸがＯ、ＲがCO2H、R1が置換アルキルおよびR2
がＨまたはアルキルで、Ｙ−（CH2）ｎ−Ｒがオルトま
たはメタ位にある化合物が好ましい。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物［Ｉ］の製造手順は以下の通りである。
Ｙが単結合、ｎが１、２、３または４およびＸがＯで
ある本発明化合物［Ｉ］は、下記の手順に従って製造す
ることができる。すなわち、出発物質として、式： （式中、ｎは１、２、３または４である） のブロモフェニルアルキルアルコールを用い、該アルコ
ール［Ａ］を通常の方法に従い、トリエチルアミンなど
の塩基および不活性溶媒の存在下、ｔ−ブチルクロロジ
フェニルシランなどの保護化合物で処理して、式： （式中、Proは保護基を示す） の保護されたブロモフェニルアルキル化合物を形成す
る。
ある本発明化合物［Ｉ］は、下記の手順に従って製造す
ることができる。すなわち、出発物質として、式： （式中、ｎは１、２、３または４である） のブロモフェニルアルキルアルコールを用い、該アルコ
ール［Ａ］を通常の方法に従い、トリエチルアミンなど
の塩基および不活性溶媒の存在下、ｔ−ブチルクロロジ
フェニルシランなどの保護化合物で処理して、式： （式中、Proは保護基を示す） の保護されたブロモフェニルアルキル化合物を形成す
る。
上記ブロモフェニルアルキルアルコール［Ａ］との反
応に用いる適当な保護化合物の具体例としては、これら
に限定されるものではないが、 が挙げられる。
応に用いる適当な保護化合物の具体例としては、これら
に限定されるものではないが、 が挙げられる。
次に、保護された化合物［Ｂ］をジエチルエーテルま
たはテトラヒドロフランの存在下、約−100〜０℃の低
温にて、ｔ−C4H9Liまたはｎ−C4H9Liで処理してトラン
スメタレート化（transmetallate）し（あるいはテトラ
ヒドロフラン（THF）またはジエチルエーテルなどの不
活性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理してグリニ
ャール反応に付し）、次いで式： の（エキソ）オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベン
ゾビラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒドロ−
4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オール（米国特
許第4143054号の記載に準じて調製）と縮合する。この
縮合反応は、［Ｃ］：［Ｂ］のモル比は約1:2〜1:4の範
囲で、THFなどの不活性有機溶媒の存在下、約−78〜０
℃の低温にて行い、式： の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物を形成す
る。
たはテトラヒドロフランの存在下、約−100〜０℃の低
温にて、ｔ−C4H9Liまたはｎ−C4H9Liで処理してトラン
スメタレート化（transmetallate）し（あるいはテトラ
ヒドロフラン（THF）またはジエチルエーテルなどの不
活性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理してグリニ
ャール反応に付し）、次いで式： の（エキソ）オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベン
ゾビラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒドロ−
4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オール（米国特
許第4143054号の記載に準じて調製）と縮合する。この
縮合反応は、［Ｃ］：［Ｂ］のモル比は約1:2〜1:4の範
囲で、THFなどの不活性有機溶媒の存在下、約−78〜０
℃の低温にて行い、式： の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物を形成す
る。
次いで、該縮合化合物［II］を酢酸中または酢酸エチ
ルなどの不活性有機溶媒中、水酸化パラジウム／活性炭
などの触媒の存在下、水素で処理して水添分解に付し
て、式： のアルコールを形成する。
ルなどの不活性有機溶媒中、水酸化パラジウム／活性炭
などの触媒の存在下、水素で処理して水添分解に付し
て、式： のアルコールを形成する。
他のとるべき操作において、上記アルコール［III］
の保護基（Pro）がｔ−ヘキシルジメチルシリルまたは
ｔ−ブチルジメチルシリルの場合、アルコール［III］
をピリジンおよび塩化メチレンの存在下、塩化アセチル
で処理するアセチル化に付して、遊離アルコールのアセ
チル化を行い、次いで形成する酢酸エステルをアセトニ
トリルの存在下、水性フッ化水素酸で処理してシリル保
護基を開裂して、式： の化合物を形成する。次いで、化合物［III A］を４−
ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンおよび
塩化メチレンの存在下、ｔ−ブチルジフェニルシリルク
ロリドなどの保護化合物で処理して保護基を付加せし
め、次いでジエチルエーテルなどの不活性溶媒の存在
下、水性水酸化物／テトラヒドロフランまたはメチルリ
チウムで処理して酢酸エステルの除去を行い、式： （式中、Proはｔ−ブチルジフェニルシリルである） のアルコールを形成する。
の保護基（Pro）がｔ−ヘキシルジメチルシリルまたは
ｔ−ブチルジメチルシリルの場合、アルコール［III］
をピリジンおよび塩化メチレンの存在下、塩化アセチル
で処理するアセチル化に付して、遊離アルコールのアセ
チル化を行い、次いで形成する酢酸エステルをアセトニ
トリルの存在下、水性フッ化水素酸で処理してシリル保
護基を開裂して、式： の化合物を形成する。次いで、化合物［III A］を４−
ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンおよび
塩化メチレンの存在下、ｔ−ブチルジフェニルシリルク
ロリドなどの保護化合物で処理して保護基を付加せし
め、次いでジエチルエーテルなどの不活性溶媒の存在
下、水性水酸化物／テトラヒドロフランまたはメチルリ
チウムで処理して酢酸エステルの除去を行い、式： （式中、Proはｔ−ブチルジフェニルシリルである） のアルコールを形成する。
次にかかる保護されたアルコール［III］または［III
B］をジョーンズ酸化に付す。すなわち、該アルコール
［III］または［III B］のアセトン溶液を約−10〜＋25
℃に冷却し、これをジョーンズ試薬（すなわち、水の存
在下CrO3を硫酸に溶解または懸濁したもの、Fieser ＆
Fieser,Vol.,142頁、1967年、“有機合成の試薬”の記
載に準じて製造）で処理して、式： の酸化合物を形成する。
B］をジョーンズ酸化に付す。すなわち、該アルコール
［III］または［III B］のアセトン溶液を約−10〜＋25
℃に冷却し、これをジョーンズ試薬（すなわち、水の存
在下CrO3を硫酸に溶解または懸濁したもの、Fieser ＆
Fieser,Vol.,142頁、1967年、“有機合成の試薬”の記
載に準じて製造）で処理して、式： の酸化合物を形成する。
酸化合物［IV］をテトラヒドロフランなどの不活性有
機溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ジシクロヘ
キシルカルボンイミド（DCC）または（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（WSC）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチ
ルアミンの存在下、式： （式中、R4はメチルまたはエチルなどの低級アルキル、
またはベンジルなどのアリールアルキルである）のアミ
ン塩酸塩によるカルボジイミドカップリング反応に付
す。この反応は、［Ｄ］：［IV］のモル比が約1.2:1〜
1:1の範囲で行うことにより、式： のヒドロキシアミドを形成する。
機溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ジシクロヘ
キシルカルボンイミド（DCC）または（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（WSC）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチ
ルアミンの存在下、式： （式中、R4はメチルまたはエチルなどの低級アルキル、
またはベンジルなどのアリールアルキルである）のアミ
ン塩酸塩によるカルボジイミドカップリング反応に付
す。この反応は、［Ｄ］：［IV］のモル比が約1.2:1〜
1:1の範囲で行うことにより、式： のヒドロキシアミドを形成する。
次いでヒドロキシアミド［Ｖ］をシクロ脱水に付す。
すなわち、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは
クロロホルムなどの不活性有機溶剤のヒドロキシアミド
［Ｖ］の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの
アミン塩基の存在下、トリフェニルホスフィン
（［Ｖ］：トリフェニルホスフィンのモル比約1:1〜5:1
を採用）および四塩化炭素で処理して、式： のオキサゾリンを形成する。
すなわち、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは
クロロホルムなどの不活性有機溶剤のヒドロキシアミド
［Ｖ］の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの
アミン塩基の存在下、トリフェニルホスフィン
（［Ｖ］：トリフェニルホスフィンのモル比約1:1〜5:1
を採用）および四塩化炭素で処理して、式： のオキサゾリンを形成する。
オキサゾリン［VI］を二酸化マンガンまたは好ましく
は過酸化ニッケルで処理して酸化し、式： のオキサゾールを形成する。
は過酸化ニッケルで処理して酸化し、式： のオキサゾールを形成する。
オキサゾール［VII］を水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して対応
するアルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ
酸などの酸で中和して、対応酸化合物に変換し、式： の酸化合物を形成する。酸化合物［VIII］を必要に応じ
て触媒量のジメチルホルムアミド、およびベンゼン、ト
ルエンまたは塩化メチレンなどの非極性溶媒の存在下、
塩化オキサリルで処理して対応する酸クロリドに変換す
る。このように形成した酸クロリドを約−10〜＋10℃の
温度に冷却した塩化メチレンまたはトルエンなどの不活
性溶媒に溶解し、これにトリエチルアミンまたはピリジ
ンなどのアミン塩基および式： のアミンまたはその塩（［Ｅ］：［VIII］のモル比約1.
1:1〜1.5:1を採用）を加えて、式： のシリルエーテルを形成する。
リウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して対応
するアルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ
酸などの酸で中和して、対応酸化合物に変換し、式： の酸化合物を形成する。酸化合物［VIII］を必要に応じ
て触媒量のジメチルホルムアミド、およびベンゼン、ト
ルエンまたは塩化メチレンなどの非極性溶媒の存在下、
塩化オキサリルで処理して対応する酸クロリドに変換す
る。このように形成した酸クロリドを約−10〜＋10℃の
温度に冷却した塩化メチレンまたはトルエンなどの不活
性溶媒に溶解し、これにトリエチルアミンまたはピリジ
ンなどのアミン塩基および式： のアミンまたはその塩（［Ｅ］：［VIII］のモル比約1.
1:1〜1.5:1を採用）を加えて、式： のシリルエーテルを形成する。
次いで、シリルエーテル［IX］をアセトニトリルおよ
び塩化メチレンの存在下、水性フッ化水素酸で処理して
脱保護し、次いで上述の操作を用いてジョーンズ酸化に
付し、式： の本発明化合物を形成する。
び塩化メチレンの存在下、水性フッ化水素酸で処理して
脱保護し、次いで上述の操作を用いてジョーンズ酸化に
付し、式： の本発明化合物を形成する。
別法として、Ｙが炭結合およびＸがＯである本発明化
合物［Ｉ］は、出発物質として前記アルコール［III］
を用い、以下の手順に従って製造することができる。す
なわち、アルコール［III］をたとえば無水酢酸、ピリ
ジンおよび４−ジメチルアミノピリジンの溶液で処理し
てそのアルコール機能の保護を行い、式： の保護されたアルコールを形成する。
合物［Ｉ］は、出発物質として前記アルコール［III］
を用い、以下の手順に従って製造することができる。す
なわち、アルコール［III］をたとえば無水酢酸、ピリ
ジンおよび４−ジメチルアミノピリジンの溶液で処理し
てそのアルコール機能の保護を行い、式： の保護されたアルコールを形成する。
なお、これに代えて、化合物［II］をたとえば無水酢
酸およびピリジンの溶液で処理して保護を行い、式： の化合物を形成し、次いでこれを上述の水添分解に付し
て、保護されたアルコール［Ｘ］を得ることができる。
酸およびピリジンの溶液で処理して保護を行い、式： の化合物を形成し、次いでこれを上述の水添分解に付し
て、保護されたアルコール［Ｘ］を得ることができる。
かかるアルコール［Ｘ］を上述の操作によるジョーン
ズ酸化に付して粗酸化物を形成し、これをTHFなどの不
活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と反応させて脱保
護し、次いでたとえばジアゾメタンなどのジアゾアルカ
ン、またはメタノールHCなどの酸性アルコールで処理
してエステル化を行い、式： のアルコールエステルを形成する。
ズ酸化に付して粗酸化物を形成し、これをTHFなどの不
活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と反応させて脱保
護し、次いでたとえばジアゾメタンなどのジアゾアルカ
ン、またはメタノールHCなどの酸性アルコールで処理
してエステル化を行い、式： のアルコールエステルを形成する。
次に、アルコールエステル［XII］をジョーンズ酸化
に付し、式： の酸化合物を形成する。
に付し、式： の酸化合物を形成する。
次いで酸化合物［XIII］を、上記酸化合物［IV］のカ
ップリングに関して述べたと同様に、アミン塩酸塩
［Ｄ］（R4はベンジル）によるカルボジイミドカップリ
ング反応に付し、式： のアミドを形成する。
ップリングに関して述べたと同様に、アミン塩酸塩
［Ｄ］（R4はベンジル）によるカルボジイミドカップリ
ング反応に付し、式： のアミドを形成する。
次いでアミド［XIV］をシクロ脱水（上記アミド
［Ｖ］のシクロ脱水と同様な操作を使用）に付し、式： のオキサゾリンを形成し、該オキサゾリン［XV］を、二
酸化マンガンまたは好ましくは過酸化ニッケルを用いる
酸化反応に付して、式： のオキサゾールを形成する。
［Ｖ］のシクロ脱水と同様な操作を使用）に付し、式： のオキサゾリンを形成し、該オキサゾリン［XV］を、二
酸化マンガンまたは好ましくは過酸化ニッケルを用いる
酸化反応に付して、式： のオキサゾールを形成する。
次いでオキサゾール［XVI］を脱保護、たとえば酢酸
エチルなどの不活性溶媒の存在下、水酸化パラジウム／
活性炭および水素で処理してR4を脱離し、対応する式： の酸化合物を形成する。
エチルなどの不活性溶媒の存在下、水酸化パラジウム／
活性炭および水素で処理してR4を脱離し、対応する式： の酸化合物を形成する。
次いで酸化合物［XVII］を上記酸化合物［VIII］に関
して述べたと同様な操作で、対応する酸クロリドに変換
し、得られる酸クロリドを、上記酸化合物［VIII］の場
合に述べたと同様な操作と［Ｅ］：［XVIII］のモル比
を用いて、アミン［Ｅ］で処理することにより、式： の本発明エステルを形成する。次いでこのエステル［I
E］は、アルカリ金属塩基、４次いで水性酸の処理で加
水分解して、対応する酸化合物［ID］とすることができ
る。
して述べたと同様な操作で、対応する酸クロリドに変換
し、得られる酸クロリドを、上記酸化合物［VIII］の場
合に述べたと同様な操作と［Ｅ］：［XVIII］のモル比
を用いて、アミン［Ｅ］で処理することにより、式： の本発明エステルを形成する。次いでこのエステル［I
E］は、アルカリ金属塩基、４次いで水性酸の処理で加
水分解して、対応する酸化合物［ID］とすることができ
る。
ＹがＯおよびＸがＯである本発明化合物（Ｉ）は、以
下の手順に従って製造することができる。すなわち、
式： のブロモフェノールを常法に従い、保護化合物、たとえ
ばクロロ−ｔ−ブチルジメチルシラン、ベンジルブロミ
ドまたはブロモメチルメチルエーテル、好ましくはオル
ト−ブロモフェノールの場合ベンジルブロミドまたはブ
ロモメチルメチルエーテルで処理して、式： （式中、Proは保護基を示す） の保護されたブロモフェニル化合物を形成する。
下の手順に従って製造することができる。すなわち、
式： のブロモフェノールを常法に従い、保護化合物、たとえ
ばクロロ−ｔ−ブチルジメチルシラン、ベンジルブロミ
ドまたはブロモメチルメチルエーテル、好ましくはオル
ト−ブロモフェノールの場合ベンジルブロミドまたはブ
ロモメチルメチルエーテルで処理して、式： （式中、Proは保護基を示す） の保護されたブロモフェニル化合物を形成する。
上記ブロモフェノール［A1］との反応に用いる好適な
保護化合物として、前記アルコール（Ａ）の保護に関し
て例示したものが含まれる。
保護化合物として、前記アルコール（Ａ）の保護に関し
て例示したものが含まれる。
次いで保護された化合物［B1］をトランスメタレート
化（前記化合物［Ｂ］のトランスメタレート化に関して
述べたｎ−ブチルリチウム/THFを用いる操作と同様な操
作を採用）に付して、式： の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物を形成す
る。
化（前記化合物［Ｂ］のトランスメタレート化に関して
述べたｎ−ブチルリチウム/THFを用いる操作と同様な操
作を採用）に付して、式： の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物を形成す
る。
次いで、この縮合化合物［XXII］を、酢酸中のパラジ
ウム／活性炭などの触媒の存在下、水素で処理する水添
分解に付し、Proがシリルまたはメトキシメチルエーテ
ル保護基の場合は式： のアルコールを形成し、Proがベンジルの場合は直接、
式： のアルコールを形成する。なお、Proがシリル保護基の
とき、アルコール［XXIII］をたとえばアセトニトリル
および水性フッ化水素酸の溶液で処理して脱保護を行
い、脱保護したアルコール（XXIV］を形成する。
ウム／活性炭などの触媒の存在下、水素で処理する水添
分解に付し、Proがシリルまたはメトキシメチルエーテ
ル保護基の場合は式： のアルコールを形成し、Proがベンジルの場合は直接、
式： のアルコールを形成する。なお、Proがシリル保護基の
とき、アルコール［XXIII］をたとえばアセトニトリル
および水性フッ化水素酸の溶液で処理して脱保護を行
い、脱保護したアルコール（XXIV］を形成する。
次いでアルコール［XXIV］のテトラヒドロフラン溶液
を、モル当量の水素化ナトリウムまたは１〜４当量の炭
酸塩塩基（たとえば炭酸カリウム）で処理して、アルキ
ラート化を行う。得られるフェノキシド溶液をTHF、ジ
メチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの不活
性有機溶媒の存在下、式： ハロー（CH2）ｎ−CO2・アルキル ［Ｆ］ のハロアルカン酸エステルで［Ｆ］：［XXIV］のモル比
が約1:1〜3:1となるように処理してアルキル化を行い、
式： のエステルを形成する。
を、モル当量の水素化ナトリウムまたは１〜４当量の炭
酸塩塩基（たとえば炭酸カリウム）で処理して、アルキ
ラート化を行う。得られるフェノキシド溶液をTHF、ジ
メチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの不活
性有機溶媒の存在下、式： ハロー（CH2）ｎ−CO2・アルキル ［Ｆ］ のハロアルカン酸エステルで［Ｆ］：［XXIV］のモル比
が約1:1〜3:1となるように処理してアルキル化を行い、
式： のエステルを形成する。
別法として、アルコール［XXIII］の保護基がメトキ
シメチルの場合、遊離ヒドロキシルをベンジルエーテル
として保護する。メトキシメチル保護基を水性酸の処理
で脱離する。得られるフェノール化合物を、上記アルコ
ール［XXIV］のアルキル化で記載したブロモ酢酸エチル
でアルキル化する。次いでベンジル保護基を、水酸化パ
ラジウムおよび水素による水添分解で脱離して、アルコ
ールエステル［XXV］を得る。
シメチルの場合、遊離ヒドロキシルをベンジルエーテル
として保護する。メトキシメチル保護基を水性酸の処理
で脱離する。得られるフェノール化合物を、上記アルコ
ール［XXIV］のアルキル化で記載したブロモ酢酸エチル
でアルキル化する。次いでベンジル保護基を、水酸化パ
ラジウムおよび水素による水添分解で脱離して、アルコ
ールエステル［XXV］を得る。
これに代えて、出発物質のアルコールエステル［XX
V］は、U.S.特許第4536513号に記載の操作に従って製造
してもよい。
V］は、U.S.特許第4536513号に記載の操作に従って製造
してもよい。
次に、アルコールエステル［XXV］を、上記アルコー
ル［III］の酸化に関して述べたと同様なジョーンズ酸
化に付し、式： の酸化合物を形成する。
ル［III］の酸化に関して述べたと同様なジョーンズ酸
化に付し、式： の酸化合物を形成する。
次いで、酸化合物［XXVI］を用い、上記酸化合物［XI
II］の変換に関して述べたと同様な操作に従って、式： の本発明化合物を製造する。
II］の変換に関して述べたと同様な操作に従って、式： の本発明化合物を製造する。
Ｙが単結合またはＯおよびＸからＳである本発明化合
物［Ｉ］は、出発物質として酸化合物［XIII］または
［XXVI］を用い、以下の手順に従って製造することがで
きる。すなわち、酸化合物［XIII］または［XXVI］を必
要に応じて塩化メチレン中の触媒量のジメチルホルムア
ミドの存在下、塩化オキサリルと反応させて、対応する
酸クロリドを形成し、これをアンモニアとの反応でアミ
ド化し、式： のアミドを形成する。
物［Ｉ］は、出発物質として酸化合物［XIII］または
［XXVI］を用い、以下の手順に従って製造することがで
きる。すなわち、酸化合物［XIII］または［XXVI］を必
要に応じて塩化メチレン中の触媒量のジメチルホルムア
ミドの存在下、塩化オキサリルと反応させて、対応する
酸クロリドを形成し、これをアンモニアとの反応でアミ
ド化し、式： のアミドを形成する。
別法として、酸化合物［XIII］または［XXVI］をトリ
エチルアミンなどのアミンの存在下、アルキルクロロホ
ルメートと反応させて、混合酸無水物を形成し、これを
メタノール／アンモニア溶液との反応でアミド化して、
アミド［XXVII］を形成する。
エチルアミンなどのアミンの存在下、アルキルクロロホ
ルメートと反応させて、混合酸無水物を形成し、これを
メタノール／アンモニア溶液との反応でアミド化して、
アミド［XXVII］を形成する。
次いでアミド［XXVII］を五硫化リン（P2S5）または
ラウェッソン試薬（Lawesson's Reagent）、すなわち2,
4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4
−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドで処理して、対
応する式： のチオアミドを形成し、これをジメチルホルムアミドな
どの極性溶媒中、K2CO3などの塩基の存在下、式： のブロモピルビン酸で、［XXVIII］：ブロモピルビン酸
のモル比が約1:1〜1:1.5となるように処理して、式： のチアゾリンを形成する。
ラウェッソン試薬（Lawesson's Reagent）、すなわち2,
4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4
−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドで処理して、対
応する式： のチオアミドを形成し、これをジメチルホルムアミドな
どの極性溶媒中、K2CO3などの塩基の存在下、式： のブロモピルビン酸で、［XXVIII］：ブロモピルビン酸
のモル比が約1:1〜1:1.5となるように処理して、式： のチアゾリンを形成する。
次いでチアゾリン［XXIV］をトリエチルアミンなどの
塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドなどのスルホ
ニルクロリドで処理して脱水を行い、式： のチアゾール酸を形成し、次いで該チアゾール酸［XX
X］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、DCCまたはWSCの
存在下で、式： のアミンによるカルボジイミドカップリング反応
（［Ｅ］：［XXX］のモル比約1:1〜2:1を使用）に付
し、式： のアミドを形成する。
塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドなどのスルホ
ニルクロリドで処理して脱水を行い、式： のチアゾール酸を形成し、次いで該チアゾール酸［XX
X］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、DCCまたはWSCの
存在下で、式： のアミンによるカルボジイミドカップリング反応
（［Ｅ］：［XXX］のモル比約1:1〜2:1を使用）に付
し、式： のアミドを形成する。
別法として、酸化合物［XXX］をベンゼンなどの非極
性溶媒中、塩化オキサリルで処理して対応する酸クロリ
ドに変化し、活性化することができる。次いでこの酸ク
ロリドを、トリエチルアミンまたはピリジンなどのアミ
ン塩基を用い、アミン［Ｅ］とカップリング反応させ
て、アミド［IH］を形成する。
性溶媒中、塩化オキサリルで処理して対応する酸クロリ
ドに変化し、活性化することができる。次いでこの酸ク
ロリドを、トリエチルアミンまたはピリジンなどのアミ
ン塩基を用い、アミン［Ｅ］とカップリング反応させ
て、アミド［IH］を形成する。
Ｙが単結合またはＯまたはＸがNHである本発明化合物
［Ｉ］は、出発物質として上記アミド［XXVII］を用
い、以下の手順に従って製造することができる。すなわ
ち、アミド［XXVII］をピリシン、塩化オキサリルおよ
びジメチルホルムアミドの存在下、約80〜120℃に加熱
して脱水を行い、式： のニトリルを形成する。ニトリル［XXXI］を塩化水素酸
およびメタノールで処理する付加反応に付し、対応する
式： のイミノエーテル塩を形成する。
［Ｉ］は、出発物質として上記アミド［XXVII］を用
い、以下の手順に従って製造することができる。すなわ
ち、アミド［XXVII］をピリシン、塩化オキサリルおよ
びジメチルホルムアミドの存在下、約80〜120℃に加熱
して脱水を行い、式： のニトリルを形成する。ニトリル［XXXI］を塩化水素酸
およびメタノールで処理する付加反応に付し、対応する
式： のイミノエーテル塩を形成する。
イミノエーテル塩［XXXII］を第３級アミン塩基（た
とえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等多）の存在下、式： （式中、Proは−CH2CH2Si（CH3）３または−CH2OCH2CH2
Si（CH3）３などの保護基である） のアミンエステルと縮合して、式： のエステルを形成し、該エステル［XXXIII］をエチルホ
ルメートの存在下、カリウム・メトキシド、カリウム・
ｔ−ブトキシドまたはナトリウム・エトキシドなどの塩
基性塩で処理して、式： のエステル塩を形成する。エステル［XXXIV］をアンモ
ニアに溶解して、式： のイミダゾールを形成する。
とえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等多）の存在下、式： （式中、Proは−CH2CH2Si（CH3）３または−CH2OCH2CH2
Si（CH3）３などの保護基である） のアミンエステルと縮合して、式： のエステルを形成し、該エステル［XXXIII］をエチルホ
ルメートの存在下、カリウム・メトキシド、カリウム・
ｔ−ブトキシドまたはナトリウム・エトキシドなどの塩
基性塩で処理して、式： のエステル塩を形成する。エステル［XXXIV］をアンモ
ニアに溶解して、式： のイミダゾールを形成する。
イミダゾール［XXXV］をテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドで処理して脱保護を行い、式： の酸化合物を形成する。
ウムフルオライドで処理して脱保護を行い、式： の酸化合物を形成する。
次いで酸化合物［XXXVI］を酸クロリドに変換させる
カップリング反応に付し（上記化合物［XVII］をエステ
ル［IE］に変換するのに用いた操作を採用）、次いでア
ルゴンなどの不活性雰囲気下、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンなどのアミン塩基の存在下、アミン［Ｅ］と
［Ｅ］：［XXXVI］のモル比が約0.8:1〜1.2:1となるよ
うに縮合反応を行い、式： のアミドを形成する。
カップリング反応に付し（上記化合物［XVII］をエステ
ル［IE］に変換するのに用いた操作を採用）、次いでア
ルゴンなどの不活性雰囲気下、ピリジンまたはトリエチ
ルアミンなどのアミン塩基の存在下、アミン［Ｅ］と
［Ｅ］：［XXXVI］のモル比が約0.8:1〜1.2:1となるよ
うに縮合反応を行い、式： のアミドを形成する。
ｎがＯおよびＹが単結合である本発明化合物［Ｉ］、
すなわち、式： の安息香酸化合物もしくはその誘導体は、出発物質とし
て、式： のブロモベンジルアルコールを用い、以下の手順に従っ
て製造することができる。すなわち、ブロモベンジルア
ルコール［A2］を常法に従い、４−ジメチルアミノピリ
ジンおよびアミン塩基（たとえばトリエチルアミン）お
よび不活性溶媒（たとえば塩化メチレン）に存在下、ｔ
−ブチルクロロジフェニルシランなどの保護化合物で処
理して、式： （式中、Proは保護基を示す） の保護されたブロモベンジル化合物を形成する。
すなわち、式： の安息香酸化合物もしくはその誘導体は、出発物質とし
て、式： のブロモベンジルアルコールを用い、以下の手順に従っ
て製造することができる。すなわち、ブロモベンジルア
ルコール［A2］を常法に従い、４−ジメチルアミノピリ
ジンおよびアミン塩基（たとえばトリエチルアミン）お
よび不活性溶媒（たとえば塩化メチレン）に存在下、ｔ
−ブチルクロロジフェニルシランなどの保護化合物で処
理して、式： （式中、Proは保護基を示す） の保護されたブロモベンジル化合物を形成する。
上記使用に好適な保護化合物の具体例は、前記ブロモ
フェニルアルキルアルコール［Ａ］との反応に記載した
ものである。
フェニルアルキルアルコール［Ａ］との反応に記載した
ものである。
次いで、保護された化合物［B2］をジエチルエーテル
またはテトラヒドロフランの存在下、約−100〜０℃の
低温にてｔ−C4H9Liまたはｎ−C4H9Liで処理してトラン
スメタレート化し（あるいはテトラヒドロフラン（TH
F）またはジエチルエーテルなどの不活性有機溶媒の存
在下、マグネシウムで処理するグリニャール反応に付
し）、次いでTHFなどの不活性有機溶媒の存在下、約−7
8〜０℃の温度にて、式： の（エキソ）オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベン
ゾピラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒドロ−
4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オール（U.S.特
許第4143054号の記載に準じ製造）と、［Ｃ］：［B2］
のモル比が約1:2〜1:4となるように縮合されて、式： の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物を形成す
る。
またはテトラヒドロフランの存在下、約−100〜０℃の
低温にてｔ−C4H9Liまたはｎ−C4H9Liで処理してトラン
スメタレート化し（あるいはテトラヒドロフラン（TH
F）またはジエチルエーテルなどの不活性有機溶媒の存
在下、マグネシウムで処理するグリニャール反応に付
し）、次いでTHFなどの不活性有機溶媒の存在下、約−7
8〜０℃の温度にて、式： の（エキソ）オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベン
ゾピラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒドロ−
4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オール（U.S.特
許第4143054号の記載に準じ製造）と、［Ｃ］：［B2］
のモル比が約1:2〜1:4となるように縮合されて、式： の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物を形成す
る。
次いで化合物［II A］をたとえば、４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下、無水酢酸およびピリジンの溶液で
処理して保護し、式： アルコールを形成する。
ノピリジンの存在下、無水酢酸およびピリジンの溶液で
処理して保護し、式： アルコールを形成する。
保護されたアルコール［XI A］を上述の操作を用いる
ジョーンズ酸化に付して粗酸化合物を形成し、これをTH
Fなどの不活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と反応
させて脱保護を行い、次いでたとえばジアゾメタンなど
のジアゾアルカン、または酸性アルコールで処理してエ
ステル化を行い、式： のアルコールエステルを形成する。
ジョーンズ酸化に付して粗酸化合物を形成し、これをTH
Fなどの不活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と反応
させて脱保護を行い、次いでたとえばジアゾメタンなど
のジアゾアルカン、または酸性アルコールで処理してエ
ステル化を行い、式： のアルコールエステルを形成する。
次いでアルコールエステル［XII A］を上述の水添分
解に付し、式： のアルコールエステルを得る。
解に付し、式： のアルコールエステルを得る。
次に、アルコールエステル［XII B］をジョーンズ酸
化に付し、式： の酸化合物を形成する。
化に付し、式： の酸化合物を形成する。
次いでこの酸化合物［XIII A］を、酸化合物［XIII］
の代わりに用いて、対応する安息香酸化合物［IK］を形
成し、これには、式： の化合物が含まれる。
の代わりに用いて、対応する安息香酸化合物［IK］を形
成し、これには、式： の化合物が含まれる。
これらのエステル化合物［IE］，［IF］，［IH］，
［IJ］，［IL］，［IM］および［IN］は、以下の手順に
従って対応酸化合物、すなわち、式： の酸化合物に変換することができる。すなわち、上述の
エステル化合物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどの塩基で処理して、対応するア
ルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸など
の酸で中和して、本発明の酸化合物を形成する。
［IJ］，［IL］，［IM］および［IN］は、以下の手順に
従って対応酸化合物、すなわち、式： の酸化合物に変換することができる。すなわち、上述の
エステル化合物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどの塩基で処理して、対応するア
ルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸など
の酸で中和して、本発明の酸化合物を形成する。
ＲがCONHSO2R3である本発明化合物［Ｉ］、すなわ
ち、式： のスルホンアミド化合物は以下の手順で製造される。す
なわち、 上記酸化合物［IO］をアルゴンなどの不活性雰囲気
下、カルボニルジイミダゾールまたはWSCなどのカップ
リング剤、およびジメチルアミノピリジンなどのアミン
の存在下、式： のスルホンアミドで、［Ｈ］：［IO］のモル比が約0.8:
1〜1.2:1となるように処理して、スルホンアミド化合物
［IP］を形成する。
ち、式： のスルホンアミド化合物は以下の手順で製造される。す
なわち、 上記酸化合物［IO］をアルゴンなどの不活性雰囲気
下、カルボニルジイミダゾールまたはWSCなどのカップ
リング剤、およびジメチルアミノピリジンなどのアミン
の存在下、式： のスルホンアミドで、［Ｈ］：［IO］のモル比が約0.8:
1〜1.2:1となるように処理して、スルホンアミド化合物
［IP］を形成する。
Ｒが５−テトラゾリルおよびＹが単結合である本発明
化合物［Ｉ］、すなわち、式： （式中、Ｙは単結合） の化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、上記
エステル化合物［IE］，［IH］，［IJ］，［IL］，［I
M］または［IN］を、ホウ水素化リチウムまたはホウ水
素化ナトリウムなどの水素化物試薬による還元に付し、
式： のアルコールを得、これをトルエンなどの不活性溶媒
中、トリフェニルホスホニウムジブロミドで処理してブ
ロミドに変換する。次いで、ブロミドをメタノール／水
などの極性溶媒中、アルカリ金属シアナミドで処理し
て、 のニトリル化合物に変換する。
化合物［Ｉ］、すなわち、式： （式中、Ｙは単結合） の化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、上記
エステル化合物［IE］，［IH］，［IJ］，［IL］，［I
M］または［IN］を、ホウ水素化リチウムまたはホウ水
素化ナトリウムなどの水素化物試薬による還元に付し、
式： のアルコールを得、これをトルエンなどの不活性溶媒
中、トリフェニルホスホニウムジブロミドで処理してブ
ロミドに変換する。次いで、ブロミドをメタノール／水
などの極性溶媒中、アルカリ金属シアナミドで処理し
て、 のニトリル化合物に変換する。
Ｒが５−テトラゾリルおよびＹがＯである本発明化合
物［Ｉ］、すなわち、ＹがＯである化合物［IO］は、以
下の手順で製造される。すなわち、上記アルコール［XI
I］のエステル化合物［IE］，［IH］および［IJ］への
変換の場合に記載した操作に従って、アルコール［XXII
I］を式： のエーテルに変換し、該エーテル［XXXIX］をたとえば
水性HFで脱保護した後、水素化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下、式： Ｘ−（CH2）ｎ−CN ［Ｊ］ のハロニトリルでアルキル化して、上記ニトリル化合物
［XXXVIII］に変換する。
物［Ｉ］、すなわち、ＹがＯである化合物［IO］は、以
下の手順で製造される。すなわち、上記アルコール［XI
I］のエステル化合物［IE］，［IH］および［IJ］への
変換の場合に記載した操作に従って、アルコール［XXII
I］を式： のエーテルに変換し、該エーテル［XXXIX］をたとえば
水性HFで脱保護した後、水素化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下、式： Ｘ−（CH2）ｎ−CN ［Ｊ］ のハロニトリルでアルキル化して、上記ニトリル化合物
［XXXVIII］に変換する。
次いでニトリル化合物［XXXVIII］を塩化アンモニウ
ム、ジメチルホルムアミドおよび塩化リチウムの存在
下、約100〜130℃の温度にて、ナトリウム、アジドで処
理するシクロ付加反応に付し、化合物［IQ］を形成す
る。
ム、ジメチルホルムアミドおよび塩化リチウムの存在
下、約100〜130℃の温度にて、ナトリウム、アジドで処
理するシクロ付加反応に付し、化合物［IQ］を形成す
る。
なお、出発物質のブロモフェニルアルキルアルコール
［Ａ］は、以下の手順に従って製造することができる。
すなわち、式： のアルデヒドを（C6H5）3PCHCO2CH3によるヴィッティッ
ヒ反応に付して、式： のエステルを形成し、これをメタノール中、ロジウム／
アルミナ触媒の存在下、水素で処理する二重結合還元に
付し、式： のエステルを形成する。次いでエステル［Ｏ］をトルエ
ン溶媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウムで処
理して還元を行い、アルコール［Ａ］を形成する。
［Ａ］は、以下の手順に従って製造することができる。
すなわち、式： のアルデヒドを（C6H5）3PCHCO2CH3によるヴィッティッ
ヒ反応に付して、式： のエステルを形成し、これをメタノール中、ロジウム／
アルミナ触媒の存在下、水素で処理する二重結合還元に
付し、式： のエステルを形成する。次いでエステル［Ｏ］をトルエ
ン溶媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウムで処
理して還元を行い、アルコール［Ａ］を形成する。
本発明化合物は、式［Ｉ］の星印で示される４つの不
斉中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星
印を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを
表わすものであることが認められよう。種々の立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。
斉中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星
印を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを
表わすものであることが認められよう。種々の立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。
本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに
立体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえばU.S.特
許第4143054号に記載の手順に従って製造することがで
きる。かかる立体異性体の具体例を以下に示す。
エキソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに
立体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえばU.S.特
許第4143054号に記載の手順に従って製造することがで
きる。かかる立体異性体の具体例を以下に示す。
本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、 で描かれているが、 で描かれてもよいことが理解されよう。
本発明化合物はトロンボキサンレセプタ拮抗剤であっ
て、それ自体、トロンボキサンレセプタ仲介作用の抑制
剤として有用である。語句「トロンボキサンレセプタ拮
抗剤」には、いわゆるトロンボキサンA2レセプタ拮抗
剤、トロンボキサンA2拮抗剤、トロンボキサンA2/プロ
スタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、TP−レセプ
タ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤と称せられる化合
物が含まれる。
て、それ自体、トロンボキサンレセプタ仲介作用の抑制
剤として有用である。語句「トロンボキサンレセプタ拮
抗剤」には、いわゆるトロンボキサンA2レセプタ拮抗
剤、トロンボキサンA2拮抗剤、トロンボキサンA2/プロ
スタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、TP−レセプ
タ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤と称せられる化合
物が含まれる。
本発明化合物は血小板機能の抑制剤として、すなわ
ち、血栓血管閉塞障害（たとえば冠動脈、脳動脈、眼動
脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、抹消動脈を含む動脈
血栓、血管もしくは器官移植、不安定狭心症、一過性虚
血発作、または間欠性跛行）の完全または部分的予防お
よび治療に有用である。本発明化合物は、動脈内膜切除
または血管造影などの診断もしくは治療処置中に発生す
る血管傷害に伴う血栓症を予防するのに有用である。本
発明化合物は、体外循環中の血小板賦活、機能不全およ
び／または損失を含む血小板消費および／または賦活に
特徴づけられる障害、Ｘ線撮影造影剤阻害反応、血栓症
血小板減少性紫斑病、播種性血管内凝固、電撃性紫斑
病、溶血性輸液反応、または溶血性尿毒症候群の治療ま
たは予防に有用である。本発明化合物は、肺動脈塞栓
症、深在性静脈血栓症、肝静脈血栓症および腎静脈血栓
症を含む静脈血栓症または塞栓症の治療に使用できる。
ち、血栓血管閉塞障害（たとえば冠動脈、脳動脈、眼動
脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、抹消動脈を含む動脈
血栓、血管もしくは器官移植、不安定狭心症、一過性虚
血発作、または間欠性跛行）の完全または部分的予防お
よび治療に有用である。本発明化合物は、動脈内膜切除
または血管造影などの診断もしくは治療処置中に発生す
る血管傷害に伴う血栓症を予防するのに有用である。本
発明化合物は、体外循環中の血小板賦活、機能不全およ
び／または損失を含む血小板消費および／または賦活に
特徴づけられる障害、Ｘ線撮影造影剤阻害反応、血栓症
血小板減少性紫斑病、播種性血管内凝固、電撃性紫斑
病、溶血性輸液反応、または溶血性尿毒症候群の治療ま
たは予防に有用である。本発明化合物は、肺動脈塞栓
症、深在性静脈血栓症、肝静脈血栓症および腎静脈血栓
症を含む静脈血栓症または塞栓症の治療に使用できる。
本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮の抑制剤と
して有用である。従って、本発明化合物は血管収縮を伴
う不安定狭心症、慢性安定狭心症および変異、またはプ
リンズメタル狭心症（Prinzmetal's angina）、レイノ
ー症候群、片頭痛、冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、
腸間隔動脈、腎動脈、抹消動脈の痙れんまたは血管移
植、手術あるいは外傷によって起るような血管傷害の予
防に使用できる。さらに本発明化合物によって治療でき
る血管収縮障害の具体例は、妊娠の高血圧症肝腎症候
群、および肺高血圧症である。
して有用である。従って、本発明化合物は血管収縮を伴
う不安定狭心症、慢性安定狭心症および変異、またはプ
リンズメタル狭心症（Prinzmetal's angina）、レイノ
ー症候群、片頭痛、冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、
腸間隔動脈、腎動脈、抹消動脈の痙れんまたは血管移
植、手術あるいは外傷によって起るような血管傷害の予
防に使用できる。さらに本発明化合物によって治療でき
る血管収縮障害の具体例は、妊娠の高血圧症肝腎症候
群、および肺高血圧症である。
本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、気道敏感
症、アレルギー性気管支痙れん、喘息、および環境刺
激、感染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する気管
支収縮性応答の抑制剤として有用である。
症、アレルギー性気管支痙れん、喘息、および環境刺
激、感染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する気管
支収縮性応答の抑制剤として有用である。
本発明化合物は、単独または血流の回復を目的とする
他の医薬と組合せて、心筋、皮膚、脳、腸または腎臓を
含む各種組織に対する虚血性傷害および再潅流傷害の抑
制剤として有用である。たとえば、本発明化合物は虚血
後の心筋機能の改善や心筋梗塞サイズの減少に使用でき
る。診断または治療処置中の血流低下によって起る虚血
は、本発明化合物による治療がよく、たとえばバイパス
手術後に見られる心筋衝撃を減少させる。加えて、本発
明化合物は、発作によって起る組織傷害の減少に使用す
ることができる。
他の医薬と組合せて、心筋、皮膚、脳、腸または腎臓を
含む各種組織に対する虚血性傷害および再潅流傷害の抑
制剤として有用である。たとえば、本発明化合物は虚血
後の心筋機能の改善や心筋梗塞サイズの減少に使用でき
る。診断または治療処置中の血流低下によって起る虚血
は、本発明化合物による治療がよく、たとえばバイパス
手術後に見られる心筋衝撃を減少させる。加えて、本発
明化合物は、発作によって起る組織傷害の減少に使用す
ることができる。
本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症および晩発性運
動異常を含む他の症状の予防または治療に使用しうる。
本発明化合物は、利尿薬誘発利尿の増強作用に使用でき
る。
動異常を含む他の症状の予防または治療に使用しうる。
本発明化合物は、利尿薬誘発利尿の増強作用に使用でき
る。
加えて、本発明のトロンボキサンレセプタ拮抗剤は、
心筋梗塞の６時間以内に、ｔ−PA、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイル
化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性剤錯体
（APSAC）などの血栓溶解剤と共に使用することができ
る。このような場合、血栓溶解剤はたとえば、虚血後の
心筋傷害を低下させるためには、Physician's Desk Ref
erenceに記載の、普通に用いられている量で使用されて
よい。
心筋梗塞の６時間以内に、ｔ−PA、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイル
化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性剤錯体
（APSAC）などの血栓溶解剤と共に使用することができ
る。このような場合、血栓溶解剤はたとえば、虚血後の
心筋傷害を低下させるためには、Physician's Desk Ref
erenceに記載の、普通に用いられている量で使用されて
よい。
本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各
種の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に約0.1
〜100mg/kg、好ましくは約0.2〜50mg/kg、特に好ましく
は約0.5〜25mg/kg（または約１〜2500mg、好ましくは約
５〜2000mg）の用量範囲の有効量で経口または非経口投
与することができ、これらは１日１回または２〜４回に
分けて投与される。
種の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に約0.1
〜100mg/kg、好ましくは約0.2〜50mg/kg、特に好ましく
は約0.5〜25mg/kg（または約１〜2500mg、好ましくは約
５〜2000mg）の用量範囲の有効量で経口または非経口投
与することができ、これらは１日１回または２〜４回に
分けて投与される。
式［Ｉ］の本発明化合物の１種または混合物を単位用
量当たり、約５〜500mg含有する剤形（例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁溶剤）、または創傷治癒用
局所投与形態（式［Ｉ］の本発明化合物を0.01〜５重量
％含有、１日１〜５回治療）にて用いることができる。
それらは通常の方法で、医薬用として一般に用いられて
いる生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等、または
プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）な
どの局所用担体と調剤することができる。また、上述の
如く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間
体としても役立つ。
量当たり、約５〜500mg含有する剤形（例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁溶剤）、または創傷治癒用
局所投与形態（式［Ｉ］の本発明化合物を0.01〜５重量
％含有、１日１〜５回治療）にて用いることができる。
それらは通常の方法で、医薬用として一般に用いられて
いる生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等、または
プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）な
どの局所用担体と調剤することができる。また、上述の
如く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間
体としても役立つ。
また本発明化合物は、抹消血管病の治療に局所投与す
ることもでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。
ることもでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。
る。
実施例１ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸
の製造：− A.3（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸メチルエ
ステル 250mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）（カリウム／
ベンゾフェノンより蒸留）中の46.8g（140ミリモル、ア
ルドリッチ（Aldrich））のメチル（トリフェニルホス
ホラニリデン））−アセテートの撹拌懸濁液に室温で、
25.0g（135ミリモル、アルドリッチ）の２−ブロモベン
ズアルデヒドを30分にわたって滴下する。反応液は穏や
かに発熱し、均一となる。得られる溶液を18時間撹拌
し、次いで減圧濃縮して油状固体を得る。この物質を25
0mlのヘキサンでスラリー化し、次いで酸化トリフェニ
ルホスフインを濾去する。濾液を減圧濃縮し、得られる
油状物をシリカゲルパッド（メルクシリカ）、9.5×2.0
cm、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル＝1:4）に
通す。溶出液を減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物
をバルブ間（bulb−to−bulb）蒸留（125〜135℃、0.5m
mHg以下）で精製して、32.0g（133ミリモル、98％）の
標記アクリレートを淡黄色液体で得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸
の製造：− A.3（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸メチルエ
ステル 250mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）（カリウム／
ベンゾフェノンより蒸留）中の46.8g（140ミリモル、ア
ルドリッチ（Aldrich））のメチル（トリフェニルホス
ホラニリデン））−アセテートの撹拌懸濁液に室温で、
25.0g（135ミリモル、アルドリッチ）の２−ブロモベン
ズアルデヒドを30分にわたって滴下する。反応液は穏や
かに発熱し、均一となる。得られる溶液を18時間撹拌
し、次いで減圧濃縮して油状固体を得る。この物質を25
0mlのヘキサンでスラリー化し、次いで酸化トリフェニ
ルホスフインを濾去する。濾液を減圧濃縮し、得られる
油状物をシリカゲルパッド（メルクシリカ）、9.5×2.0
cm、溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル＝1:4）に
通す。溶出液を減圧濃縮して、油状物を得る。粗油状物
をバルブ間（bulb−to−bulb）蒸留（125〜135℃、0.5m
mHg以下）で精製して、32.0g（133ミリモル、98％）の
標記アクリレートを淡黄色液体で得る。
B.2−ブロモベンゼンプロピオン酸メチルエステル 150mlのメタノール（ブルディック・アンド・ジャッ
クソン）中の14.0g（58.1ミリモル）の上記Ａアクリレ
ートおよび750mgの５％ロジウム／アルミナ触媒（MCB）
を、水素（バルーン）雰囲気下で３時間（出発物質がTL
Cにより消失するまで）撹拌する。反応混合物を４μＭ
のポリカーボネート膜に通し、濾液を減圧濃縮してオレ
ンジ色油状物を得る。油状物を100mlのジエチルエーテ
ルに溶解し、次いで50mlの重炭酸ナトリウム溶液、50ml
の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮
して13.7g（56.4ミリモル、97％）の標記化合物を淡黄
色液体で得る。
クソン）中の14.0g（58.1ミリモル）の上記Ａアクリレ
ートおよび750mgの５％ロジウム／アルミナ触媒（MCB）
を、水素（バルーン）雰囲気下で３時間（出発物質がTL
Cにより消失するまで）撹拌する。反応混合物を４μＭ
のポリカーボネート膜に通し、濾液を減圧濃縮してオレ
ンジ色油状物を得る。油状物を100mlのジエチルエーテ
ルに溶解し、次いで50mlの重炭酸ナトリウム溶液、50ml
の塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮
して13.7g（56.4ミリモル、97％）の標記化合物を淡黄
色液体で得る。
C.2−ブロモベンゼンプロパノール −78℃に冷却した75mlのトルエン（ブルディック・ア
ンド・ジャックソン、篩−乾燥）中の13.6g（56.0ミリ
モル）の上記Ｂ化合物の溶液に、118ml（1.0Mトルエン
中、118ミリモル、アルドリッチ）の水素化ジイソブチ
ルアルミニウム溶液を加える。反応液を−78℃で２時間
撹拌し、次いで０℃に２時間加温する。得られる溶液に
10mlの6N−HCを非常にゆっくり加え、次いで100mlの6
N−HCを急速添加して、反応を抑える。反応液をさら
に10分間撹拌し、次いでこれを50mlのジエチルエーテル
に加え、有機層を分離する。有機層を100ml部の1N−HC
（２回）、100mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、減圧濃縮して、12.0g（55.8ミリモル、100
％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ンド・ジャックソン、篩−乾燥）中の13.6g（56.0ミリ
モル）の上記Ｂ化合物の溶液に、118ml（1.0Mトルエン
中、118ミリモル、アルドリッチ）の水素化ジイソブチ
ルアルミニウム溶液を加える。反応液を−78℃で２時間
撹拌し、次いで０℃に２時間加温する。得られる溶液に
10mlの6N−HCを非常にゆっくり加え、次いで100mlの6
N−HCを急速添加して、反応を抑える。反応液をさら
に10分間撹拌し、次いでこれを50mlのジエチルエーテル
に加え、有機層を分離する。有機層を100ml部の1N−HC
（２回）、100mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、減圧濃縮して、12.0g（55.8ミリモル、100
％）の標記化合物を無色油状物で得る。
D.1−ブロモ−２−［３−［［（1,1−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル）オキシ］プロピル］ベンゼン 100mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の12.0g（55.8ミリモル）の上記Ｃ化合物、15.3g（55.8
ミリモル、アルドリッチ）のｔ−ブチルクロロジフェニ
ルシラン、8.6ml（62ミリモル、水素化カルシウムより
蒸留）のトリエチルアミンの溶液に、200mg（1.6ミリモ
ル、アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンを加
える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで100ml
のヘキサンを加え、得られるスラリーを濾過してトリエ
チルアミン塩酸塩を除去する。濾液を減圧濃縮し、得ら
れる油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ、12×9cm、ジエチルエーテル／ヘキサン＝1:19）
で精製し、23.2g（51.2ミリモル、92％）の標記化合物
を無色油状物で得る。
ジフェニルシリル）オキシ］プロピル］ベンゼン 100mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の12.0g（55.8ミリモル）の上記Ｃ化合物、15.3g（55.8
ミリモル、アルドリッチ）のｔ−ブチルクロロジフェニ
ルシラン、8.6ml（62ミリモル、水素化カルシウムより
蒸留）のトリエチルアミンの溶液に、200mg（1.6ミリモ
ル、アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンを加
える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで100ml
のヘキサンを加え、得られるスラリーを濾過してトリエ
チルアミン塩酸塩を除去する。濾液を減圧濃縮し、得ら
れる油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ、12×9cm、ジエチルエーテル／ヘキサン＝1:19）
で精製し、23.2g（51.2ミリモル、92％）の標記化合物
を無色油状物で得る。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［３−
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジメタノール −100℃に冷却した75mlの乾燥ジエチルエーテル（カ
リウム／ベンゾフェノンより蒸留）中の23.0g（50.8ミ
リモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、54ml（1.7Mペンタン
中、92ミリモル、アルドリッチ）のｔ−ブチルリチウム
溶液を20分以内で滴下する。反応混合物を−100℃で15
分間撹拌し、次いで０℃に30分間加温する。得られる溶
液を−78℃に冷却し、40mlの乾燥THF（ケチル（ketyl）
より蒸留）を加え、次いで20mlの乾燥THF中の3.40g（2
1.8ミリモル）の［3aR−（3aα,4β,7β,7aα）］−オ
クタヒドロ−4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オ
ールの溶液を５分にわたって加える。反応混合物を０℃
に加温し、１時間撹拌し、10mlの水で反応を抑え、次い
で200mlの水と100mlの酢酸エチル間に分配する。有機層
を分離し、水性層をさらに100mlの酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、200mlの塩水で洗い、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得
る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
シリカ、11×12cm、酢酸エチル／石油エーテル＝4:1、
次いで酢酸エチル／石油エーテル＝4:1）で精製して、
9.81g（18.5ミリモル、85％）の標記化合物を油状物で
得る。
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジメタノール −100℃に冷却した75mlの乾燥ジエチルエーテル（カ
リウム／ベンゾフェノンより蒸留）中の23.0g（50.8ミ
リモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、54ml（1.7Mペンタン
中、92ミリモル、アルドリッチ）のｔ−ブチルリチウム
溶液を20分以内で滴下する。反応混合物を−100℃で15
分間撹拌し、次いで０℃に30分間加温する。得られる溶
液を−78℃に冷却し、40mlの乾燥THF（ケチル（ketyl）
より蒸留）を加え、次いで20mlの乾燥THF中の3.40g（2
1.8ミリモル）の［3aR−（3aα,4β,7β,7aα）］−オ
クタヒドロ−4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オ
ールの溶液を５分にわたって加える。反応混合物を０℃
に加温し、１時間撹拌し、10mlの水で反応を抑え、次い
で200mlの水と100mlの酢酸エチル間に分配する。有機層
を分離し、水性層をさらに100mlの酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、200mlの塩水で洗い、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得
る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
シリカ、11×12cm、酢酸エチル／石油エーテル＝4:1、
次いで酢酸エチル／石油エーテル＝4:1）で精製して、
9.81g（18.5ミリモル、85％）の標記化合物を油状物で
得る。
F.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［２−［３−
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 100mlの酢酸エチル試薬中の8.50g（16.0ミリモル）の
上記Ｅ化合物および15gの湿った20％水酸化パラジウム
／炭素（アルドリッチ）の混合物を、水素（50psi）下
パール（Parr）装置にて42時間振とうする。得られる混
合物をブフナー漏斗で、次いで４μＭのポリカーボネー
ト膜フィルターで連続的に濾過する。濾液を減圧濃縮
し、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、10×15cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝1:2）で精製し、2.07g（4.03ミリモル、25％）の標記
化合物を無色油状物で得る。
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 100mlの酢酸エチル試薬中の8.50g（16.0ミリモル）の
上記Ｅ化合物および15gの湿った20％水酸化パラジウム
／炭素（アルドリッチ）の混合物を、水素（50psi）下
パール（Parr）装置にて42時間振とうする。得られる混
合物をブフナー漏斗で、次いで４μＭのポリカーボネー
ト膜フィルターで連続的に濾過する。濾液を減圧濃縮
し、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、10×15cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝1:2）で精製し、2.07g（4.03ミリモル、25％）の標記
化合物を無色油状物で得る。
G.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［２−［３−
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−３−カルボン酸 ０℃に冷却した20mlのアセトン試薬中の2.07g（4.03
ミリモル）の上記Ｆ化合物の溶液に、3.5ml（2.6M水
中）のジョーンズ試薬（Fieser and Fieser,Vol.1、142
頁，“有機合成の試薬”に記載の製法参照）を滴下す
る。反応液を1.5時間撹拌し、次いで2mlのイソプロパノ
ールを加えて反応を抑え、15分間撹拌する。得られるグ
リーン色スラリーをセライトパッドで濾過し、濾液を減
圧濃縮する。残渣を30mlの水と30mlのジエチルエーテル
間に分配する。有機層を分離し、30mlの塩水で洗い、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して2.10g（3.98
ミリモル、99％）の粗標記化合物を無色油状物で得る。
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−３−カルボン酸 ０℃に冷却した20mlのアセトン試薬中の2.07g（4.03
ミリモル）の上記Ｆ化合物の溶液に、3.5ml（2.6M水
中）のジョーンズ試薬（Fieser and Fieser,Vol.1、142
頁，“有機合成の試薬”に記載の製法参照）を滴下す
る。反応液を1.5時間撹拌し、次いで2mlのイソプロパノ
ールを加えて反応を抑え、15分間撹拌する。得られるグ
リーン色スラリーをセライトパッドで濾過し、濾液を減
圧濃縮する。残渣を30mlの水と30mlのジエチルエーテル
間に分配する。有機層を分離し、30mlの塩水で洗い、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して2.10g（3.98
ミリモル、99％）の粗標記化合物を無色油状物で得る。
H.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［［２−
［［２−［３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］カルボ
ニル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエ
ステル ０℃に冷却した30mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）中
の2.00g（3.79ミリモル）の上記Ｇ粗化合物の溶液に、5
12mg（3.79ミリモル、アルドリッチ）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物、590mg（3.79ミリモル、ア
ルドリッチ）のＬ−セリン・メチルエステル塩酸塩、1.
1ml（8.6ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリ
エチルアミン、次いで５分後に781ml（3.79ミリモル、
アルドリッチ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを連
続して加える。反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで室
温に16時間加温した後、15mlの酢酸エチルを加える。得
られるスラリーを濾過し、濾液を減圧濃縮して、油状物
を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、15×15cm、酢酸エチル）で、精製し
て、1.98g（3.15ミリモル、83％）の標記化合物を白色
泡状物で得る。
［［２−［３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７
−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］カルボ
ニル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエ
ステル ０℃に冷却した30mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）中
の2.00g（3.79ミリモル）の上記Ｇ粗化合物の溶液に、5
12mg（3.79ミリモル、アルドリッチ）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物、590mg（3.79ミリモル、ア
ルドリッチ）のＬ−セリン・メチルエステル塩酸塩、1.
1ml（8.6ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリ
エチルアミン、次いで５分後に781ml（3.79ミリモル、
アルドリッチ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを連
続して加える。反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで室
温に16時間加温した後、15mlの酢酸エチルを加える。得
られるスラリーを濾過し、濾液を減圧濃縮して、油状物
を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、15×15cm、酢酸エチル）で、精製し
て、1.98g（3.15ミリモル、83％）の標記化合物を白色
泡状物で得る。
I.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［２−［［２−
［３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−4,5−ジヒド
ロ−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル 15mlのアセトニトリル（ブルディック・アンド・ジヤ
ックソン、篩−乾燥）中の1.81g（2.96ミリモル）の上
記Ｈ化合物および2.33g（8.88ミリモル、アルドリッ
チ）のトリフェニルホスフィンの混合物を均一となるま
で撹拌し、次いで1.5ml（8.6ミリモル、アルドリッチ）
のジイソプロピルエチルアミンを加えた後、0.86ml（8.
9ミリモル）の四塩化炭素を加える。反応液は穏やかに
発熱し、周囲温の水浴で冷却する。得られる溶液を室温
で16時間撹拌し、次いで50mlの酢酸エチルを加えた後、
50mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。有機層を
分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮して暗色油状物を得る。この粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、20×5cm、
酢酸エチル／石油エーテル＝1:2、次いで酢酸エチル／
石油エーテル＝2:1）で精製して、1.24g（2.03ミリモ
ル、69％）の標記化合物を黄色油状物で得る。
［３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−4,5−ジヒド
ロ−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル 15mlのアセトニトリル（ブルディック・アンド・ジヤ
ックソン、篩−乾燥）中の1.81g（2.96ミリモル）の上
記Ｈ化合物および2.33g（8.88ミリモル、アルドリッ
チ）のトリフェニルホスフィンの混合物を均一となるま
で撹拌し、次いで1.5ml（8.6ミリモル、アルドリッチ）
のジイソプロピルエチルアミンを加えた後、0.86ml（8.
9ミリモル）の四塩化炭素を加える。反応液は穏やかに
発熱し、周囲温の水浴で冷却する。得られる溶液を室温
で16時間撹拌し、次いで50mlの酢酸エチルを加えた後、
50mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。有機層を
分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮して暗色油状物を得る。この粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、20×5cm、
酢酸エチル／石油エーテル＝1:2、次いで酢酸エチル／
石油エーテル＝2:1）で精製して、1.24g（2.03ミリモ
ル、69％）の標記化合物を黄色油状物で得る。
J.ニッケルパーオキシド酸化体 K.ナカガワらのJ.Org.Chem.,27、1597頁、1962年の記載
に従って、ニッケルパーオキシド酸化体を製造する。す
なわち、240mlの水中の130g（0.49モル、アルドリッ
チ）の硫酸ニッケル（II）・６水和物の溶液に、42gの
水酸化ナトリウムを含む360mlの水性次亜塩素酸ナトリ
ウム（最小５％、アルドリッチ）の溶液を45分以内で滴
下する。反応液は穏やかに発熱する。冷水浴で温度を20
〜25℃に維持する。滴下によって、微細黒色沈澱の酸化
体が形成する。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次い
で２つの遠心分離ボトルに分ける。黒色固体を遠心分離
（2500rpm/10分）で分離し、上層液をデカントする。各
ボトルの固体を400mlの氷冷水でスラリー化し、遠心分
離する。この洗浄操作をさらに４回繰返し（pH＝10）、
次いで得られる黒色固体をラテックスダムでブフナー漏
斗に集める。固体ケーキ（144g）を真空オーブン（1mmH
g/25℃以下）に２日間入れる。得られる物質（56.5g）
を粉砕し、次いで真空ライン（0.1mmHg以下）で24時間
乾燥して、48.3g（0.53モル、108％）の活性酸化体を黒
色粉末で得る。
に従って、ニッケルパーオキシド酸化体を製造する。す
なわち、240mlの水中の130g（0.49モル、アルドリッ
チ）の硫酸ニッケル（II）・６水和物の溶液に、42gの
水酸化ナトリウムを含む360mlの水性次亜塩素酸ナトリ
ウム（最小５％、アルドリッチ）の溶液を45分以内で滴
下する。反応液は穏やかに発熱する。冷水浴で温度を20
〜25℃に維持する。滴下によって、微細黒色沈澱の酸化
体が形成する。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次い
で２つの遠心分離ボトルに分ける。黒色固体を遠心分離
（2500rpm/10分）で分離し、上層液をデカントする。各
ボトルの固体を400mlの氷冷水でスラリー化し、遠心分
離する。この洗浄操作をさらに４回繰返し（pH＝10）、
次いで得られる黒色固体をラテックスダムでブフナー漏
斗に集める。固体ケーキ（144g）を真空オーブン（1mmH
g/25℃以下）に２日間入れる。得られる物質（56.5g）
を粉砕し、次いで真空ライン（0.1mmHg以下）で24時間
乾燥して、48.3g（0.53モル、108％）の活性酸化体を黒
色粉末で得る。
K.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［２−［［２−
［３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニル］シリ
ル］オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−４−オキサ
ゾールカルボン酸メチルエステル 30mlの塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の1.20
g（1.96ミリモル）の上記Ｉオキサゾリンの溶液に室温
で、2.4gの上記Ｊニッケルパーオキシド酸化体を加え
る。反応混合物を45分間撹拌し（TLCにより完全の1/2以
下）、次いでさらに2.4gの酸化体を加え、45分間撹拌を
続ける。反応液を100mlの酢酸エチルおよび50mlの3M重
亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで30分間急速撹
拌する。得られるグリーン色エマルジョンを100mlの1M
クエン酸ナトリウム水溶液に加え、有機層を分離し、水
性層を別途100mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物
をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃
縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマト
グラフィー（メルクシリカ、20×3cm、酢酸エチル／石
油エーテル＝1:2）で精製して、582mg（0.96ミリモル、
49％）の標記オキサゾールを無色油状物で得る。
［３−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニル］シリ
ル］オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−４−オキサ
ゾールカルボン酸メチルエステル 30mlの塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の1.20
g（1.96ミリモル）の上記Ｉオキサゾリンの溶液に室温
で、2.4gの上記Ｊニッケルパーオキシド酸化体を加え
る。反応混合物を45分間撹拌し（TLCにより完全の1/2以
下）、次いでさらに2.4gの酸化体を加え、45分間撹拌を
続ける。反応液を100mlの酢酸エチルおよび50mlの3M重
亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで30分間急速撹
拌する。得られるグリーン色エマルジョンを100mlの1M
クエン酸ナトリウム水溶液に加え、有機層を分離し、水
性層を別途100mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物
をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃
縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマト
グラフィー（メルクシリカ、20×3cm、酢酸エチル／石
油エーテル＝1:2）で精製して、582mg（0.96ミリモル、
49％）の標記オキサゾールを無色油状物で得る。
L.シクロヘキシルブチルアミン・モノ塩酸塩 100mlの氷酢酸中の４−フェニルブチルアミン（10.6
g,71.1ミリモル、アルドリッチ）の撹拌溶液にアルゴン
下、87％PtO（1.06g、４−フェニルブチルアミンに対し
10重量％）を加える。反応混合物を室温にて54psiで４
時間水素添加する。２インチのセライトパッドで触媒を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を200mlのジエチル
エーテル、100mlのCH3OHおよび8mlの濃HCで希釈す
る。この混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルでトリ
チュレートして13.1g（97％）の所望アミン・HCを得
る。
g,71.1ミリモル、アルドリッチ）の撹拌溶液にアルゴン
下、87％PtO（1.06g、４−フェニルブチルアミンに対し
10重量％）を加える。反応混合物を室温にて54psiで４
時間水素添加する。２インチのセライトパッドで触媒を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を200mlのジエチル
エーテル、100mlのCH3OHおよび8mlの濃HCで希釈す
る。この混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルでトリ
チュレートして13.1g（97％）の所望アミン・HCを得
る。
M.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−Ｎ−（４−シクロヘ
キシルブチル）−２−［２−［［２−［３−［［（1,1
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］プロピ
ル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾールカルボキサ
ミド 4mlのTHF/水（3:1）中の290mg（0.48ミリモル）の上
記Ｋオキサゾールおよび40mg（0.95ミリモル、アルドリ
ッチ）の水酸化リチウム・モノ水和物の溶液を、室温に
て1.5時間急速撹拌する。反応混合物を2mlの1M塩酸で酸
性化し、次いで20mlのジエチルエーテルと20mlの水間に
分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して粗酸化合物を油状物で得る。
キシルブチル）−２−［２−［［２−［３−［［（1,1
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］プロピ
ル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾールカルボキサ
ミド 4mlのTHF/水（3:1）中の290mg（0.48ミリモル）の上
記Ｋオキサゾールおよび40mg（0.95ミリモル、アルドリ
ッチ）の水酸化リチウム・モノ水和物の溶液を、室温に
て1.5時間急速撹拌する。反応混合物を2mlの1M塩酸で酸
性化し、次いで20mlのジエチルエーテルと20mlの水間に
分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して粗酸化合物を油状物で得る。
上記粗酸化物の5mlの篩乾燥ベンゼン（ブルディック
・アンド・ジャックソン）の溶液に、小滴のジメチルホ
ルムアミド（DMF）、次いで60μ（0.69ミリモル、ア
ルドリッチ）の塩化オキサリルを加える。反応液をガス
の発生が止まるまで（30分以内）撹拌し、次いで減圧濃
縮して粗酸クロリドを黄色油状物で得る。
・アンド・ジャックソン）の溶液に、小滴のジメチルホ
ルムアミド（DMF）、次いで60μ（0.69ミリモル、ア
ルドリッチ）の塩化オキサリルを加える。反応液をガス
の発生が止まるまで（30分以内）撹拌し、次いで減圧濃
縮して粗酸クロリドを黄色油状物で得る。
０℃に冷却した5mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リン
より蒸留）中の上記粗酸クロリドの溶液に、165μ
（1.2ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエ
チルアミン、次いで110ml（0.57ミリモル）の上記Ｌシ
クロヘキシルブチルアミン塩酸塩を加える。反応混合物
を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで20mlの酢酸エチ
ルと20mlを1M−HC水溶液間に分配する。有機層を分離
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、15×3cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝2:3）で精製して、277mg（0.38ミリモル、79％）の標
記化合物 を白色泡状物で得る。
より蒸留）中の上記粗酸クロリドの溶液に、165μ
（1.2ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエ
チルアミン、次いで110ml（0.57ミリモル）の上記Ｌシ
クロヘキシルブチルアミン塩酸塩を加える。反応混合物
を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで20mlの酢酸エチ
ルと20mlを1M−HC水溶液間に分配する。有機層を分離
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、15×3cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝2:3）で精製して、277mg（0.38ミリモル、79％）の標
記化合物 を白色泡状物で得る。
N.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸 6mlのアセトニトリル／塩化メチレン（2:1）中の270m
g（0.37ミリモル）の上記Ｍ化合物の溶液に、0.60mlの4
8％水性フッ化水素酸を室温で加える。反応混合物を２
時間急速に撹拌し、次いで、20mlのジエチルエーテルで
希釈し、10mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり
加えて反応を抑制する。得られる混合物を20mlの水に加
え、次いで有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して粗アルコールを油状物で得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸 6mlのアセトニトリル／塩化メチレン（2:1）中の270m
g（0.37ミリモル）の上記Ｍ化合物の溶液に、0.60mlの4
8％水性フッ化水素酸を室温で加える。反応混合物を２
時間急速に撹拌し、次いで、20mlのジエチルエーテルで
希釈し、10mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり
加えて反応を抑制する。得られる混合物を20mlの水に加
え、次いで有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して粗アルコールを油状物で得る。
6mlのアセトン／塩化メチレン（5:1）中の上記粗アル
コールの溶液に、0.35ml（2.6M、Cr+6/水中）のジョー
ンズ試薬を加える。反応混合物を20分間撹拌し、次いで
0.5mlのイソプロパノールを加えて反応を抑える。10分
後、20mlのジエチルエーテルおよび20mlの3M重亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、混合物をさらに15分間撹拌す
る。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ、15×1cm、酢酸エチ
ル、次いでメタノール／塩化メチレン＝1:9）で精製
し、75mg（0.15ミリモル、41％）の標記目的化合物を白
色泡状物で得る。
コールの溶液に、0.35ml（2.6M、Cr+6/水中）のジョー
ンズ試薬を加える。反応混合物を20分間撹拌し、次いで
0.5mlのイソプロパノールを加えて反応を抑える。10分
後、20mlのジエチルエーテルおよび20mlの3M重亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、混合物をさらに15分間撹拌す
る。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ、15×1cm、酢酸エチ
ル、次いでメタノール／塩化メチレン＝1:9）で精製
し、75mg（0.15ミリモル、41％）の標記目的化合物を白
色泡状物で得る。
IR（KBr）:3413,2920,1721,1644,1601,1522,1447cm-1 部分270MHz,1H−NMR（CDC３）： 2.20（dd,1H） 2.34（t,1H） 2.55（t,J＝8,2H） 2.91（t,J＝8,2H） 3.40（m,3H） 4.40（d,J＝4,1H） 4.98（d,J＝4,1H） 7.14（m,5H） 8.14（s,1H） 67.5MHz,13C−NMR（CDC３）:24.2,26.4,26.7,27.4,
28.9,29.9,32.4,33.3,34.7,37.1,37.5,39.2,47.0,50.0,
78.7,79.7,126.6,126.7,129.0,129.7,136.0,137.8,138,
5,141.0,160.8,163.9,176.0 MS（CI）:509（Ｍ＋Ｈ）＋ TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
19）＝0.33,モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム,
UV 元素分析（C30H40N2O5＋0.42H2Oとして） 計算値:C69.80、H7.97、N5.43 実測値:C69.83、H7.90、N5.40 実施例２ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸の製造：− A.1−ブロモ−２−［３−［［ジメチル（1,1,2−トリメ
チルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］ベンゼン 200mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の29.0g（135ミリモル）の実施例1/Cの粗アルコールお
よび24.1g（135ミリモル、ペトラーチ（Petrarch））の
ｔ−ヘキシルジメチルクロロシランの溶液に、20ml（14
3ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチル
アミン、次いで200mg（1.64ミリモル、アルドリッチ）
の４−ジメチルアミノピリジンを室温で加える。反応混
合物を室温で18時間撹拌する。得られるスラリーを100m
lのヘキサンで希釈し、撹拌下０℃に15分間冷却し、次
いでトリエチルアミン塩酸塩固体を濾去する。濾液を減
圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、15×10cm、酢酸エチ
ル／石油エーテル＝1:9）で精製して、45.5g（127ミリ
モル、94％）の標記化合物を無色液体で得る。
28.9,29.9,32.4,33.3,34.7,37.1,37.5,39.2,47.0,50.0,
78.7,79.7,126.6,126.7,129.0,129.7,136.0,137.8,138,
5,141.0,160.8,163.9,176.0 MS（CI）:509（Ｍ＋Ｈ）＋ TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
19）＝0.33,モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム,
UV 元素分析（C30H40N2O5＋0.42H2Oとして） 計算値:C69.80、H7.97、N5.43 実測値:C69.83、H7.90、N5.40 実施例２ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸の製造：− A.1−ブロモ−２−［３−［［ジメチル（1,1,2−トリメ
チルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］ベンゼン 200mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の29.0g（135ミリモル）の実施例1/Cの粗アルコールお
よび24.1g（135ミリモル、ペトラーチ（Petrarch））の
ｔ−ヘキシルジメチルクロロシランの溶液に、20ml（14
3ミリモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチル
アミン、次いで200mg（1.64ミリモル、アルドリッチ）
の４−ジメチルアミノピリジンを室温で加える。反応混
合物を室温で18時間撹拌する。得られるスラリーを100m
lのヘキサンで希釈し、撹拌下０℃に15分間冷却し、次
いでトリエチルアミン塩酸塩固体を濾去する。濾液を減
圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、15×10cm、酢酸エチ
ル／石油エーテル＝1:9）で精製して、45.5g（127ミリ
モル、94％）の標記化合物を無色液体で得る。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［３−［［ジ
メチル（1,1,2−トリメチルプロピル）シリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジメタノール −100℃に冷却した30mlの乾燥ジエチルエーテル（ケ
チルより蒸留）中の5.00g（14.0ミリモル）の上記Ａ化
合物の溶液に、15ml（1.7M、ペンタン中、25ミリモル、
アルドリッチ）のｔ−ブチルリチウム溶液を15分にわた
って滴下する。反応混合物を−100℃で15分間、次いで
０℃で15分間撹拌する。得られる淡黄色アニオン溶液を
−78℃に再冷却し、次いで30mlの乾燥THF（ケチルより
蒸留）を加えた後、10mlのTHF中の875mg（5.61ミリモ
ル）の［3aR−（3aα,4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ
−4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オールの溶液
を急速に加える。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹
拌し、5mlの水で反応を抑え、次いで100mlの水と25mlの
酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさ
らに25mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル／石油エ
ーテル＝1:4、次いで酢酸エチル／石油エーテル＝4:1）
で精製し、2.35g（5.41ミリモル、97％）の標記ジアス
テレオマーアルコールを無色油状物で得る。
メチル（1,1,2−トリメチルプロピル）シリル］オキ
シ］プロピル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジメタノール −100℃に冷却した30mlの乾燥ジエチルエーテル（ケ
チルより蒸留）中の5.00g（14.0ミリモル）の上記Ａ化
合物の溶液に、15ml（1.7M、ペンタン中、25ミリモル、
アルドリッチ）のｔ−ブチルリチウム溶液を15分にわた
って滴下する。反応混合物を−100℃で15分間、次いで
０℃で15分間撹拌する。得られる淡黄色アニオン溶液を
−78℃に再冷却し、次いで30mlの乾燥THF（ケチルより
蒸留）を加えた後、10mlのTHF中の875mg（5.61ミリモ
ル）の［3aR−（3aα,4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ
−4,7−エポキシイソベンゾフラン−１−オールの溶液
を急速に加える。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹
拌し、5mlの水で反応を抑え、次いで100mlの水と25mlの
酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさ
らに25mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル／石油エ
ーテル＝1:4、次いで酢酸エチル／石油エーテル＝4:1）
で精製し、2.35g（5.41ミリモル、97％）の標記ジアス
テレオマーアルコールを無色油状物で得る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［２−［３−
［［ジメチル（1,1,2−トリメチルプロピル）シリル］
オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オサビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 60mlの氷酢酸中の1.90g（4.38ミリモル）の上記Ｂジ
アステレオマーアルコールおよび1.9gの20％水酸化パラ
ジウム／炭素触媒（湿潤、水＜50％。アルドリッチ）の
混合物を、水素（バルーン）雰囲気下５時間急速撹拌す
る。反応混合物を４μＭのポリカーボネート膜で濾過
し、濾液を減圧濃縮する（室温浴）。残渣を50mlの水と
50mlの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、50ml
の1M水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質を
フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、12×5.
0cm、酢酸エチル／石油エーテル＝1:2）で精製して、1.
03g（2.39ミリモル、55％）の標記化合物を無色油状物
で得る。さらに、573mgの上記Ｃ出発物質（単一ジアス
テレオマーとして）を回収する。
［［ジメチル（1,1,2−トリメチルプロピル）シリル］
オキシ］プロピル］フェニル］メチル］−７−オサビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 60mlの氷酢酸中の1.90g（4.38ミリモル）の上記Ｂジ
アステレオマーアルコールおよび1.9gの20％水酸化パラ
ジウム／炭素触媒（湿潤、水＜50％。アルドリッチ）の
混合物を、水素（バルーン）雰囲気下５時間急速撹拌す
る。反応混合物を４μＭのポリカーボネート膜で濾過
し、濾液を減圧濃縮する（室温浴）。残渣を50mlの水と
50mlの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、50ml
の1M水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質を
フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、12×5.
0cm、酢酸エチル／石油エーテル＝1:2）で精製して、1.
03g（2.39ミリモル、55％）の標記化合物を無色油状物
で得る。さらに、573mgの上記Ｃ出発物質（単一ジアス
テレオマーとして）を回収する。
D.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル 6mlの乾燥ピリジン／無水酢酸（1:1）中の1.00（2.39
ミリモル）の上記Ｃ化合物および50mg（0.41ミリモル、
アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液
を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を25mlの酢酸エチルと20mlの1M−HC水溶液間に分
配する。有機層を分離し、20mlの1M−NaOH水溶液、次い
で20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して粗アセテートを油状物で得る。
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステ
ル 6mlの乾燥ピリジン／無水酢酸（1:1）中の1.00（2.39
ミリモル）の上記Ｃ化合物および50mg（0.41ミリモル、
アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液
を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を25mlの酢酸エチルと20mlの1M−HC水溶液間に分
配する。有機層を分離し、20mlの1M−NaOH水溶液、次い
で20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して粗アセテートを油状物で得る。
０℃に冷却した15mlのアセトン試薬中の上記粗アセテ
ートの溶液に、3.3ml（2.6M、Cr+6中）のジョーンズ試
薬（Fieser ＆ Fieser,Vol.1,142頁，“有機合成の試
薬”の記載に準じ製造）を急速に加える。反応混合物を
２時間撹拌し、1mlのイソプロパノールを加えて反応を
抑え、さらに30分間撹拌する。得られるグリーン色スラ
リーをセライトパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、
残渣を25mlのジエチルエーテルと25mlの水間に分配す
る。有機層を分離し、減圧濃縮して粗アセテート／酸化
合物を油状物で得る。
ートの溶液に、3.3ml（2.6M、Cr+6中）のジョーンズ試
薬（Fieser ＆ Fieser,Vol.1,142頁，“有機合成の試
薬”の記載に準じ製造）を急速に加える。反応混合物を
２時間撹拌し、1mlのイソプロパノールを加えて反応を
抑え、さらに30分間撹拌する。得られるグリーン色スラ
リーをセライトパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、
残渣を25mlのジエチルエーテルと25mlの水間に分配す
る。有機層を分離し、減圧濃縮して粗アセテート／酸化
合物を油状物で得る。
上記粗アセテート／酸化合物の15mlの1M水性NaOH/THF
（2:1）中の溶液を、室温で30分間撹拌する。反応混合
物を氷浴で冷却し、15mlの1M−HC水溶液を加えて反応
を抑え、次いで25ml部のジエチルエーテルで２回抽出す
る。エーテル抽出物をコンバインし、25mlの塩水で洗
い、減圧濃縮して粗アルコール／酸化合物を油状物で得
る。
（2:1）中の溶液を、室温で30分間撹拌する。反応混合
物を氷浴で冷却し、15mlの1M−HC水溶液を加えて反応
を抑え、次いで25ml部のジエチルエーテルで２回抽出す
る。エーテル抽出物をコンバインし、25mlの塩水で洗
い、減圧濃縮して粗アルコール／酸化合物を油状物で得
る。
上記粗アルコール／酸化合物の10mlの酸性メタノール
（10mlの乾燥メタノールに０℃で0.5mlの塩化アセチル
を加えて製造）中の溶液を、０℃で２時間撹拌し、次い
で減圧濃縮する。得られる油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（メルクシリカ、15×3.0cm、酢酸エチル）
で精製し、526mg（1.76ミリモル、上記Ｃ化合物の74
％）の標記化合物を無色油状物で得る。
（10mlの乾燥メタノールに０℃で0.5mlの塩化アセチル
を加えて製造）中の溶液を、０℃で２時間撹拌し、次い
で減圧濃縮する。得られる油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（メルクシリカ、15×3.0cm、酢酸エチル）
で精製し、526mg（1.76ミリモル、上記Ｃ化合物の74
％）の標記化合物を無色油状物で得る。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−カルボ
キシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した5mlのアセトン試薬中の495mg（1.63ミ
リモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、2.0ml（2.6M、Cr+6
中）のジョーンズ試薬を急速に加える。反応混合物を室
温に加温し、２時間撹拌し、次いで1ml以下のイソプロ
パノールを加えて反応を抑える。15分後、得られるグリ
ーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液を20
mlのジエチルエーテルと20mlの水間に分配する。有機層
を分離し、水性層をさらに20mlのジエチルエーテルで抽
出する。エーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して560mg（1.59ミリモル、9
8％）の粗標記化合物を無色油状物で得る。
キシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した5mlのアセトン試薬中の495mg（1.63ミ
リモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、2.0ml（2.6M、Cr+6
中）のジョーンズ試薬を急速に加える。反応混合物を室
温に加温し、２時間撹拌し、次いで1ml以下のイソプロ
パノールを加えて反応を抑える。15分後、得られるグリ
ーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液を20
mlのジエチルエーテルと20mlの水間に分配する。有機層
を分離し、水性層をさらに20mlのジエチルエーテルで抽
出する。エーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して560mg（1.59ミリモル、9
8％）の粗標記化合物を無色油状物で得る。
F.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［［１
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−（フェニル
メトキシ）エチル］アミノ］カルボニル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した10mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）中
の上記Ｅ酸化合物の溶液に、392mg（1.69ミリモル、シ
グマ（Sigma））のＬ−セリン・ベンジルエステル塩酸
塩、228mg（1.69ミリモル、アルドリッチ）の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物および530μ（3.8ミ
リモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミ
ンを加える。混合物を５分間撹拌し、次いで348mg（1.6
9ミリモル、アルドリッチ）のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを一部づつ加える。反応液を０℃で３時間撹拌
し、次いで室温に16時間加温する。得られるスラリーを
10mlの酢酸エチルで希釈し、０℃に15分間冷却し、次い
で濾過する。濾液を減圧濃縮して、油状物を得る。この
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、15×3.0cm、酢酸エチル）で精製して、540mg（1.09
ミリモル、71％）の標記化合物を白色固体で得る。
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−（フェニル
メトキシ）エチル］アミノ］カルボニル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル ０℃に冷却した10mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）中
の上記Ｅ酸化合物の溶液に、392mg（1.69ミリモル、シ
グマ（Sigma））のＬ−セリン・ベンジルエステル塩酸
塩、228mg（1.69ミリモル、アルドリッチ）の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物および530μ（3.8ミ
リモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミ
ンを加える。混合物を５分間撹拌し、次いで348mg（1.6
9ミリモル、アルドリッチ）のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを一部づつ加える。反応液を０℃で３時間撹拌
し、次いで室温に16時間加温する。得られるスラリーを
10mlの酢酸エチルで希釈し、０℃に15分間冷却し、次い
で濾過する。濾液を減圧濃縮して、油状物を得る。この
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、15×3.0cm、酢酸エチル）で精製して、540mg（1.09
ミリモル、71％）の標記化合物を白色固体で得る。
G.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［4,5
−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル 6mlの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（5:1）中の
525mg（1.06ミリモル）の上記Ｆ化合物、843mg（3.10ミ
リモル、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンおよ
び540μ（3.1ミリモル、アルドリッチ）のジイソプロ
ピルエチルアミンの溶液に、300μ（3.1ミリモル、マ
リンクロット（Mallinckrodt））の四塩化炭素試薬を室
温で加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いで15mlの
酢酸エチルで希釈した後、15mlの飽和重炭酸ナトリウム
水溶液をゆっくり加える。得られる混合物を５分間撹拌
し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分配する。
有機層を分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧濃縮して黄色油状固体を得る。この粗物
質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、20
×3.0cm、酢酸エチル／石油エーテル＝2:1）で精製し、
380mg（0.80ミリモル、75％）の標記オキサゾリンを淡
黄色固体で得る。
−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル 6mlの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（5:1）中の
525mg（1.06ミリモル）の上記Ｆ化合物、843mg（3.10ミ
リモル、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンおよ
び540μ（3.1ミリモル、アルドリッチ）のジイソプロ
ピルエチルアミンの溶液に、300μ（3.1ミリモル、マ
リンクロット（Mallinckrodt））の四塩化炭素試薬を室
温で加える。反応混合物を２時間撹拌し、次いで15mlの
酢酸エチルで希釈した後、15mlの飽和重炭酸ナトリウム
水溶液をゆっくり加える。得られる混合物を５分間撹拌
し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分配する。
有機層を分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧濃縮して黄色油状固体を得る。この粗物
質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、20
×3.0cm、酢酸エチル／石油エーテル＝2:1）で精製し、
380mg（0.80ミリモル、75％）の標記オキサゾリンを淡
黄色固体で得る。
H.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾリ
ル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 10mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
375mg（0.79ミリモル）の上記Ｇオキサゾリンの溶液
に、750mgの実施例1/Jのニッケルパーオキシド酸化体を
室温で加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさら
に190mgの酸化体を加える。30分後、反応混合物を20ml
の酢酸エチルで希釈した後、10mlの3M重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液を加える。得られる混合物を20分間急速撹拌
し、次いで10mlの水加える。有機層を分離し、水性層を
さらに20mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコン
バインし、25mlの1Mクエン酸ナトリウム水溶液で洗い、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得
る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカ、15×5.0cm、酢酸エチル／石油エーテル＝2:
3）で精製して、180mg（0.38ミリモル、48％）の標記オ
キサゾールを油状物で得る。
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾリ
ル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステル 10mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
375mg（0.79ミリモル）の上記Ｇオキサゾリンの溶液
に、750mgの実施例1/Jのニッケルパーオキシド酸化体を
室温で加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさら
に190mgの酸化体を加える。30分後、反応混合物を20ml
の酢酸エチルで希釈した後、10mlの3M重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液を加える。得られる混合物を20分間急速撹拌
し、次いで10mlの水加える。有機層を分離し、水性層を
さらに20mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコン
バインし、25mlの1Mクエン酸ナトリウム水溶液で洗い、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得
る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカ、15×5.0cm、酢酸エチル／石油エーテル＝2:
3）で精製して、180mg（0.38ミリモル、48％）の標記オ
キサゾールを油状物で得る。
I.4−（４−クロロフェニル）ブチルアミン （ａ）３−（４−クロロフェニル）プロパノール 30mlのテトラヒドロフラン中の5.0g（27ミリモル）の
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸の撹拌溶液に
０℃で、30ml（30ミリモル）のボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体を滴下する。反応液を15時間撹拌する。反応混
合物を減圧濃縮する。残渣に水を加えて反応を抑え、ジ
エチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム間に分配する。
有機層を分離し、水性層を40mlのジエチルエーテルで２
回抽出する。有機層をコンバインし、塩水で洗い、MgSO
4上で乾燥し、減圧濃縮して3.9gの無色油状物を得る。
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸の撹拌溶液に
０℃で、30ml（30ミリモル）のボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体を滴下する。反応液を15時間撹拌する。反応混
合物を減圧濃縮する。残渣に水を加えて反応を抑え、ジ
エチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム間に分配する。
有機層を分離し、水性層を40mlのジエチルエーテルで２
回抽出する。有機層をコンバインし、塩水で洗い、MgSO
4上で乾燥し、減圧濃縮して3.9gの無色油状物を得る。
13C−NMR（CDC３、67.8MHz）δ:140.0,131.0,129.
9,129.0,161.0,132.5,131.0 （ｂ）３−（４−クロロフェニル）プロピルブロミド 100mlのトルエン中の4.15g（15.8ミリモル）のトリフ
ェニルホスフィンの撹拌溶液に０℃で、1.51ml（15.8ミ
リモル）の臭素を滴下する。この混合物を３時間撹拌す
る。次いで、20mlのトルエン中の3.90g（22.86ミリモ
ル）の上記（ａ）アルコールおよび1.63ml（15.8ミリモ
ル）のピリジンの溶液を加える。ヘキサン25mlおよびジ
エチルエーテル25mlの溶液を加えると、褐色素材が形成
する。液体をデカントし、減圧濃縮する。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチルと共にトリチュレートし、酸化トリフェ
ニルホスフィンを沈澱する。固体を濾別し、濾液を濃縮
して黄色油状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、1.80G（7.72ミリモル、49％）の
所望生成物を得る。
9,129.0,161.0,132.5,131.0 （ｂ）３−（４−クロロフェニル）プロピルブロミド 100mlのトルエン中の4.15g（15.8ミリモル）のトリフ
ェニルホスフィンの撹拌溶液に０℃で、1.51ml（15.8ミ
リモル）の臭素を滴下する。この混合物を３時間撹拌す
る。次いで、20mlのトルエン中の3.90g（22.86ミリモ
ル）の上記（ａ）アルコールおよび1.63ml（15.8ミリモ
ル）のピリジンの溶液を加える。ヘキサン25mlおよびジ
エチルエーテル25mlの溶液を加えると、褐色素材が形成
する。液体をデカントし、減圧濃縮する。残渣をヘキサ
ン／酢酸エチルと共にトリチュレートし、酸化トリフェ
ニルホスフィンを沈澱する。固体を濾別し、濾液を濃縮
して黄色油状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、1.80G（7.72ミリモル、49％）の
所望生成物を得る。
13C−NMR（CDC３）δ:138.7,131.6,129.6,128.3,3
3.7,33.0,32.5 （ｃ）４−（４−クロロフェニル）ブチロニトリル アルゴン下室温で撹拌した36mlのエタノール中の3.10
g（13.3ミリモル）の上記（ｂ）ブロミドの溶液に、12m
lの水中の4.26g（65.4ミリモル）のシアン化カリウムの
溶液を加える。５時間後、TLCで見ると反応は不完全で
あった。反応混合物に4mlのTHFおよび4mlの水を加え、
均一反応混合物を得る。12時間撹拌後、水およびジエチ
ルエーテルを加える。有機層を分離する。水性層を50ml
のジエチルエーテルで２回抽出する。有機層をコンバイ
ンし、水、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮し
て油状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝90:10）で精製し、1.80g
（10.1ミリモル、70％）の標記ニトリルを透明油状物で
得る。
3.7,33.0,32.5 （ｃ）４−（４−クロロフェニル）ブチロニトリル アルゴン下室温で撹拌した36mlのエタノール中の3.10
g（13.3ミリモル）の上記（ｂ）ブロミドの溶液に、12m
lの水中の4.26g（65.4ミリモル）のシアン化カリウムの
溶液を加える。５時間後、TLCで見ると反応は不完全で
あった。反応混合物に4mlのTHFおよび4mlの水を加え、
均一反応混合物を得る。12時間撹拌後、水およびジエチ
ルエーテルを加える。有機層を分離する。水性層を50ml
のジエチルエーテルで２回抽出する。有機層をコンバイ
ンし、水、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮し
て油状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝90:10）で精製し、1.80g
（10.1ミリモル、70％）の標記ニトリルを透明油状物で
得る。
13C−NMR（CDC３）δ:138.0,132.1,129.6,128.6,3
3.5,26.6,16.2 （ｄ）４−（４−クロロフェニル）ブチルアミン アルゴン下０℃で撹拌した70mlジエチルエーテル中の
1.80g（10ミリモル）の上記（ｃ）ニトリルの溶液に、
0.38g（10ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを
加える。ガスが発生する。20分後、反応混合物に0.4ml
の水、0.4mlの1N−NaOH、次いで1.2mlの水を加えて反応
を抑え、この間各添加後数分間の撹拌を行う。白色沈澱
物を濾別し、濾液を濃縮して1.5g（8.20ミリモル、82
％）の標記アミンを透明油状物で得る。
3.5,26.6,16.2 （ｄ）４−（４−クロロフェニル）ブチルアミン アルゴン下０℃で撹拌した70mlジエチルエーテル中の
1.80g（10ミリモル）の上記（ｃ）ニトリルの溶液に、
0.38g（10ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを
加える。ガスが発生する。20分後、反応混合物に0.4ml
の水、0.4mlの1N−NaOH、次いで1.2mlの水を加えて反応
を抑え、この間各添加後数分間の撹拌を行う。白色沈澱
物を濾別し、濾液を濃縮して1.5g（8.20ミリモル、82
％）の標記アミンを透明油状物で得る。
13C−NMR（CDC３）δ:140.7,131.2,129.5,128.2,4
1.8,34.9,33.0,28.4 J.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 5mlの酢酸エチル試薬中の175mg（0.37ミリモル）の上
記Ｈオキサゾールおよび30mgの20％水酸化パラジウム／
炭素触媒（湿潤、水＜50％、アルドリッチ）の混合物
を、水素（バルーン）雰囲気下で１時間撹拌する。４μ
Ｍのポリカーボネート膜で触媒を濾去する。濾液を減圧
濃縮して141mg（0.37ミリモル、100％）の粗酸化合物を
白色固体で得る。m.p.156〜158℃。
1.8,34.9,33.0,28.4 J.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 5mlの酢酸エチル試薬中の175mg（0.37ミリモル）の上
記Ｈオキサゾールおよび30mgの20％水酸化パラジウム／
炭素触媒（湿潤、水＜50％、アルドリッチ）の混合物
を、水素（バルーン）雰囲気下で１時間撹拌する。４μ
Ｍのポリカーボネート膜で触媒を濾去する。濾液を減圧
濃縮して141mg（0.37ミリモル、100％）の粗酸化合物を
白色固体で得る。m.p.156〜158℃。
3mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の1
35mg（0.35ミリモル）の上記粗酸化合物の溶液に、室温
で小滴のDMF、次いで40μ（0.46ミリモル、アルドリ
ッチ）の塩化オキサリルを加える。反応混合物を30分間
撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを黄色固体で
得る。酸クロリドの3mlの乾燥塩化メチレンに溶解し、
次いで０℃に冷却し、1mlの乾燥塩化メチレン中の84mg
（0.46ミリモル）の上記Ｉアミンおよび70μ（0.50ミ
リモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミ
ンの溶液を急速に加える。反応混合物を30分間撹拌し、
次いで25mlの酢酸エチルと15mlの1M−HC水溶液間に分
配する。有機層を分離し、水性層をさらに10mlの酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して黄色固体を得る。こ
の粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、18×1.5cm、酢酸エチル／石油エーテル＝3:1）で精
製して、161mg（0.29ミリモル、83％）の標記化合物を
白色固体で得る。m.p.140〜142℃。
35mg（0.35ミリモル）の上記粗酸化合物の溶液に、室温
で小滴のDMF、次いで40μ（0.46ミリモル、アルドリ
ッチ）の塩化オキサリルを加える。反応混合物を30分間
撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを黄色固体で
得る。酸クロリドの3mlの乾燥塩化メチレンに溶解し、
次いで０℃に冷却し、1mlの乾燥塩化メチレン中の84mg
（0.46ミリモル）の上記Ｉアミンおよび70μ（0.50ミ
リモル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミ
ンの溶液を急速に加える。反応混合物を30分間撹拌し、
次いで25mlの酢酸エチルと15mlの1M−HC水溶液間に分
配する。有機層を分離し、水性層をさらに10mlの酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して黄色固体を得る。こ
の粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、18×1.5cm、酢酸エチル／石油エーテル＝3:1）で精
製して、161mg（0.29ミリモル、83％）の標記化合物を
白色固体で得る。m.p.140〜142℃。
K.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸 6mlのTHF/水（2:1）中の158mg（0.29ミリモル）の上
記Ｊ化合物および25mg（0.60ミリモル、アルドリッチ）
の水酸化リチウム・モノ水和物の溶液を、室温で1.5時
間急速撹拌する。反応液に2mlの1M−HC水溶液を加え
て酸性化し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分
配する。有機層を分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して152mg（0.28ミリモ
ル、98％）の標記化合物を白色泡状固体で得る。
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸 6mlのTHF/水（2:1）中の158mg（0.29ミリモル）の上
記Ｊ化合物および25mg（0.60ミリモル、アルドリッチ）
の水酸化リチウム・モノ水和物の溶液を、室温で1.5時
間急速撹拌する。反応液に2mlの1M−HC水溶液を加え
て酸性化し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分
配する。有機層を分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して152mg（0.28ミリモ
ル、98％）の標記化合物を白色泡状固体で得る。
IR（KBr）:3413,2940,1724,1652,1602,1522,1491,120
3,1175,1105cm-1 部分270MHz,1H−NMR（CDC３）： δ2.19（dd,1H） 2.32（t,J＝11,1H） 2.55（m,5H） 2.89（t,J＝8,2H） 3.39（m,3H） 4.39（d,J＝4,1H） 4.96（d,J＝4,1H） 7.12（m,9H） 8.14（s,1H） 67.5MHz,13C−NMR（CDC３）：δ27.4,28.5,28.8,2
9.0,29.9,32.4,34.7,38.8,46.9,50.0,78.7,79.7,126.5,
126.7,128.4,129.0,129.7,131.4,135.8,137.7,138.4,14
0.5,141.1,160.9,163.9,176.5 MS（CI）:537,539（Ｍ＋Ｈ）＋ OR:［α］＝＋9.9゜（Ｃ＝1.0、メタノール中）閉鎖
孔 TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
9）＝0.50、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム
およびUV,均一 元素分析（C30H33CN2O5として） 計算値:C67.09、H6.19、N5.22、Ｃ6.60 実測値:C67.33、H6.35、N5.13、Ｃ6.45 実施例３ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸の製造：
− A.（３−ブロモフェネチル）オキシ−ｔ−ヘキシルジメ
チルシラン ３−ブロモフェニル酢酸（55.8g、260ミリモル、アル
ドリッチ）の撹拌溶液にアルゴン下０℃で、1Mジボラン
／テトラヒドロラン（THF）溶液（300ml、300ミリモ
ル）を１時間にわたって滴下する。この混合物を０℃で
5.5時間撹拌し、次いで水をゆっくり加えて反応を抑え
る。得られる混合物を減圧濃縮し、残渣を300mlの飽和N
aHCO3溶液とジエチルエーテル（40ml×４）間に分配す
る。コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（MaSO4）
し、濾過し、減圧濃縮して51.7gの粗アルコールを得
る。このアルコールとトリエチルアミン（75ml、538ミ
リモル）を500mlの乾燥CH2C２中アルゴン下０℃にて
撹拌し、該溶液にｔ−ヘキシルジメチルシリルクロリド
（56.2ml、286ミリモル）を15分間にわたって加える。
反応混合物を０℃で75分間撹拌し、次いで室温で15時間
撹拌する。この混合物を500mlのジエチルエーテルで希
釈し、沈澱物を濾別する。この固体をジエチルエーテル
（300ml×３）でリンスする。濾液を減圧濃縮し、300ml
の飽和NH4C溶液とジエチルエーテル（300×4ml）間に
分配する。コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（MaSO
4）し、減圧濃縮する。この粗生成物を蒸留して、76.9g
（87％）の標記化合物を得る。b.p.148〜154℃（0.5mmH
g以下）。
3,1175,1105cm-1 部分270MHz,1H−NMR（CDC３）： δ2.19（dd,1H） 2.32（t,J＝11,1H） 2.55（m,5H） 2.89（t,J＝8,2H） 3.39（m,3H） 4.39（d,J＝4,1H） 4.96（d,J＝4,1H） 7.12（m,9H） 8.14（s,1H） 67.5MHz,13C−NMR（CDC３）：δ27.4,28.5,28.8,2
9.0,29.9,32.4,34.7,38.8,46.9,50.0,78.7,79.7,126.5,
126.7,128.4,129.0,129.7,131.4,135.8,137.7,138.4,14
0.5,141.1,160.9,163.9,176.5 MS（CI）:537,539（Ｍ＋Ｈ）＋ OR:［α］＝＋9.9゜（Ｃ＝1.0、メタノール中）閉鎖
孔 TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
9）＝0.50、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム
およびUV,均一 元素分析（C30H33CN2O5として） 計算値:C67.09、H6.19、N5.22、Ｃ6.60 実測値:C67.33、H6.35、N5.13、Ｃ6.45 実施例３ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸の製造：
− A.（３−ブロモフェネチル）オキシ−ｔ−ヘキシルジメ
チルシラン ３−ブロモフェニル酢酸（55.8g、260ミリモル、アル
ドリッチ）の撹拌溶液にアルゴン下０℃で、1Mジボラン
／テトラヒドロラン（THF）溶液（300ml、300ミリモ
ル）を１時間にわたって滴下する。この混合物を０℃で
5.5時間撹拌し、次いで水をゆっくり加えて反応を抑え
る。得られる混合物を減圧濃縮し、残渣を300mlの飽和N
aHCO3溶液とジエチルエーテル（40ml×４）間に分配す
る。コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（MaSO4）
し、濾過し、減圧濃縮して51.7gの粗アルコールを得
る。このアルコールとトリエチルアミン（75ml、538ミ
リモル）を500mlの乾燥CH2C２中アルゴン下０℃にて
撹拌し、該溶液にｔ−ヘキシルジメチルシリルクロリド
（56.2ml、286ミリモル）を15分間にわたって加える。
反応混合物を０℃で75分間撹拌し、次いで室温で15時間
撹拌する。この混合物を500mlのジエチルエーテルで希
釈し、沈澱物を濾別する。この固体をジエチルエーテル
（300ml×３）でリンスする。濾液を減圧濃縮し、300ml
の飽和NH4C溶液とジエチルエーテル（300×4ml）間に
分配する。コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（MaSO
4）し、減圧濃縮する。この粗生成物を蒸留して、76.9g
（87％）の標記化合物を得る。b.p.148〜154℃（0.5mmH
g以下）。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［３−［［３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ヒドロキシメチル］ベンゼン］エト
キシ］ジメチル（1,1,2−トリメチルプロピル）シラン −78℃に冷却した60mlの乾燥ジエチルエーテル中の1
0.0g（29.1ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、30ml
（1.7Mペンタン中、51ミリモル、アルドリッチ）のｔ−
ブチルリチウム溶液を15分以内にわたって滴下する。反
応混合物を−78℃で15分間、次いで０℃で30分間撹拌す
る。得られるアニオン溶液を−78℃に再冷却し、40mlの
乾燥テトラヒドロフランを加え、次いで20mlのテトラヒ
ドロフラン中の1.87g（12.0ミリモル）の［3aR−（3a
α,4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ−4,7−エポキシイ
ソベンゾフラン−１−オールの溶液を滴下する。15分
後、反応液を０℃に加温する。０℃でさらに１時間後、
5mlの水で反応を抑え、次いでこれを200mlの水に加え、
75ml部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコン
バインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して
油状物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（メルクシリカ、23×5.0cm、酢酸エチル／石油
エーテル＝1:4、次いで酢酸エチル）で精製して、4.10g
（10.1ミリモル、85％）の標記化合物を無色油状物で得
る。
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］ヒドロキシメチル］ベンゼン］エト
キシ］ジメチル（1,1,2−トリメチルプロピル）シラン −78℃に冷却した60mlの乾燥ジエチルエーテル中の1
0.0g（29.1ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、30ml
（1.7Mペンタン中、51ミリモル、アルドリッチ）のｔ−
ブチルリチウム溶液を15分以内にわたって滴下する。反
応混合物を−78℃で15分間、次いで０℃で30分間撹拌す
る。得られるアニオン溶液を−78℃に再冷却し、40mlの
乾燥テトラヒドロフランを加え、次いで20mlのテトラヒ
ドロフラン中の1.87g（12.0ミリモル）の［3aR−（3a
α,4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ−4,7−エポキシイ
ソベンゾフラン−１−オールの溶液を滴下する。15分
後、反応液を０℃に加温する。０℃でさらに１時間後、
5mlの水で反応を抑え、次いでこれを200mlの水に加え、
75ml部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコン
バインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して
油状物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（メルクシリカ、23×5.0cm、酢酸エチル／石油
エーテル＝1:4、次いで酢酸エチル）で精製して、4.10g
（10.1ミリモル、85％）の標記化合物を無色油状物で得
る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［３−［［３−
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン］エトキシ］ジメ
チル（1,1,2−トリメチルプロピル）シラン 80mlの氷酢酸中の4.05g（10.0ミリモル）の上記Ｂ化
合物および5.50gの10％パラジウム／活性炭（アルドリ
ッチ）の混合物を、水素（40psi）雰囲気下パール装置
にて24時間振とうする。得られる混合物をポリカーボネ
ートフィルターに通して、触媒を除去し、濾液を減圧濃
縮して油状物を得る。この粗油状物を100mlの酢酸エチ
ルと100mlの水間に分配する。有機層を分離し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、3.72g（9.60
ミリモル、96％）の粗標記アルコールを無色油状物で得
る。
（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン］エトキシ］ジメ
チル（1,1,2−トリメチルプロピル）シラン 80mlの氷酢酸中の4.05g（10.0ミリモル）の上記Ｂ化
合物および5.50gの10％パラジウム／活性炭（アルドリ
ッチ）の混合物を、水素（40psi）雰囲気下パール装置
にて24時間振とうする。得られる混合物をポリカーボネ
ートフィルターに通して、触媒を除去し、濾液を減圧濃
縮して油状物を得る。この粗油状物を100mlの酢酸エチ
ルと100mlの水間に分配する。有機層を分離し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、3.72g（9.60
ミリモル、96％）の粗標記アルコールを無色油状物で得
る。
D.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［（ア
セチルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンエタノール ０℃に冷却した50mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リン
より蒸留）中の4.56g（11.3ミリモル）の上記Ｃアルコ
ールおよび1.3ml（16ミリモル、ブルディック・アンド
・ジャックソン）のピリジンの溶液に、3mlの塩化メチ
レン中の1.0ml（14ミリモル、マリンクロット）の塩化
アセチルの溶液を滴下する。反応混合物を30分間撹拌
し、次いでこれを50mlの1M−HC水溶液に加える。有機
層を分離し、50mlの1M−NaOH水溶液で洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して5.05g（11.4ミリモ
ル、定量）の粗アセテートを無色油状物で得る。０℃に
冷却した30mlのアセトニトリル（ブルディック・アンド
・ジャックソン）中の上記粗アセテートの溶液に、1.5m
lの48％フッ化水素酸水溶液を加える。反応液を１時間
撹拌し、次いで20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆ
っくり加えて反応を抑える。得られる混合物を100mlの
水に加え、50ml部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽
出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ、20×5cm、酢酸エチ
ル）で精製して、3.01g（9.90ミリモル、88％）の標記
アルコールを無色油状物で得る。
セチルオキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンエタノール ０℃に冷却した50mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リン
より蒸留）中の4.56g（11.3ミリモル）の上記Ｃアルコ
ールおよび1.3ml（16ミリモル、ブルディック・アンド
・ジャックソン）のピリジンの溶液に、3mlの塩化メチ
レン中の1.0ml（14ミリモル、マリンクロット）の塩化
アセチルの溶液を滴下する。反応混合物を30分間撹拌
し、次いでこれを50mlの1M−HC水溶液に加える。有機
層を分離し、50mlの1M−NaOH水溶液で洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して5.05g（11.4ミリモ
ル、定量）の粗アセテートを無色油状物で得る。０℃に
冷却した30mlのアセトニトリル（ブルディック・アンド
・ジャックソン）中の上記粗アセテートの溶液に、1.5m
lの48％フッ化水素酸水溶液を加える。反応液を１時間
撹拌し、次いで20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆ
っくり加えて反応を抑える。得られる混合物を100mlの
水に加え、50ml部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽
出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ、20×5cm、酢酸エチ
ル）で精製して、3.01g（9.90ミリモル、88％）の標記
アルコールを無色油状物で得る。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［２−
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 50mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
3.00g（9.87ミリモル）の上記Ｄアルコールおよび2.75g
（10.0ミリモル、ペトラーチ）のｔ−ブチルクロロジフ
ェニルシランの溶液に、０℃で1.7ml（12ミリモル、水
素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、次いで
200mg（1.6ミリモル、アルドリッチ）の４−ジメチルア
ミノピリジンを加える。反応混合物を室温に加温し、２
時間撹拌し、得られるスラリーを50mlの1M塩化水素酸水
溶液、次いで50mlの水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して粗シリルエーテルを油状物で得
る。78℃に冷却した50mlの無水ジエチルエーテル（マリ
ンクロット）中の上記粗シリルエーテルの溶液に、20ml
（1.4Mジエチルエーテル、28ミリモル、アルドリッチ）
のメチルリチウム溶液を15分にわたって滴下する。５分
後、1mlのメタノールで反応を抑え、次いで室温に加温
し、50mlのジエチルエーテルと100mlの水間に分配す
る。有機層を分離し、50mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗物
質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、20
×5cm、酢酸エチル／石油エーテル＝1:1）で精製して、
4.41g（8.82ミリモル、89％）の標記アルコールを無色
ガラス状物で得る。
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 50mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
3.00g（9.87ミリモル）の上記Ｄアルコールおよび2.75g
（10.0ミリモル、ペトラーチ）のｔ−ブチルクロロジフ
ェニルシランの溶液に、０℃で1.7ml（12ミリモル、水
素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、次いで
200mg（1.6ミリモル、アルドリッチ）の４−ジメチルア
ミノピリジンを加える。反応混合物を室温に加温し、２
時間撹拌し、得られるスラリーを50mlの1M塩化水素酸水
溶液、次いで50mlの水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して粗シリルエーテルを油状物で得
る。78℃に冷却した50mlの無水ジエチルエーテル（マリ
ンクロット）中の上記粗シリルエーテルの溶液に、20ml
（1.4Mジエチルエーテル、28ミリモル、アルドリッチ）
のメチルリチウム溶液を15分にわたって滴下する。５分
後、1mlのメタノールで反応を抑え、次いで室温に加温
し、50mlのジエチルエーテルと100mlの水間に分配す
る。有機層を分離し、50mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。この粗物
質をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、20
×5cm、酢酸エチル／石油エーテル＝1:1）で精製して、
4.41g（8.82ミリモル、89％）の標記アルコールを無色
ガラス状物で得る。
F.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［２−
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−３−カルボン酸 ０℃に冷却した25mlのアセトン試薬中の1.75g（3.50
ミリモル）の上記Ｅアルコールの溶液に、3.5mlのジョ
ーンズ試薬（2.6M、Fiesr ＆ Fiesr,Vol,1、142頁）を
５分にわたって滴下する。反応液を０℃で1.5時間撹拌
し、次いで1ml以下のイソプロピルアルコールを加えて
反応を抑える。混合物を30分間撹拌し、次いで得られる
グリーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液
を100mlの水と75mlの酢酸エチル間に分配する。有機層
を分離し、100mlの水、50mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して1.82g（3.54ミリモ
ル、101％）の粗酸化合物を白色泡状固体で得る。
［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプタン−３−カルボン酸 ０℃に冷却した25mlのアセトン試薬中の1.75g（3.50
ミリモル）の上記Ｅアルコールの溶液に、3.5mlのジョ
ーンズ試薬（2.6M、Fiesr ＆ Fiesr,Vol,1、142頁）を
５分にわたって滴下する。反応液を０℃で1.5時間撹拌
し、次いで1ml以下のイソプロピルアルコールを加えて
反応を抑える。混合物を30分間撹拌し、次いで得られる
グリーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液
を100mlの水と75mlの酢酸エチル間に分配する。有機層
を分離し、100mlの水、50mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して1.82g（3.54ミリモ
ル、101％）の粗酸化合物を白色泡状固体で得る。
G.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［［２−
［［３−［２−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］−７−
オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］カルボニ
ル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエス
テル ０℃に冷却した20mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）中の1.86g（3.72ミリモル）の上記Ｆ
酸化合物、577mg（3.72ミリモル、アルドリッチ）のＬ
−セリン・メチルエステル塩酸塩および502mg（3.72ミ
リモル、アルドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物の溶液に、1.1ml（7.8ミリモル、水素化カ
ルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、次いで５分後
に766mg（3.72ミリモル、アルドリッチ）の1.3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。反応混合物を室温
に加温せしめ、16時間撹拌し、得られるスラリーを濾過
する。濾液を減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質を
フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、15×5c
m、酢酸エチル）で精製して、1.75g（2.84ミリモル、76
％）の標記アミドを白色泡状物で得る。
［［３−［２−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］−７−
オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］カルボニ
ル］アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエス
テル ０℃に冷却した20mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）中の1.86g（3.72ミリモル）の上記Ｆ
酸化合物、577mg（3.72ミリモル、アルドリッチ）のＬ
−セリン・メチルエステル塩酸塩および502mg（3.72ミ
リモル、アルドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物の溶液に、1.1ml（7.8ミリモル、水素化カ
ルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、次いで５分後
に766mg（3.72ミリモル、アルドリッチ）の1.3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを加える。反応混合物を室温
に加温せしめ、16時間撹拌し、得られるスラリーを濾過
する。濾液を減圧濃縮して油状物を得る。この粗物質を
フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、15×5c
m、酢酸エチル）で精製して、1.75g（2.84ミリモル、76
％）の標記アミドを白色泡状物で得る。
H.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［２−［［３−
［２−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−4,5−ジヒドロ
−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル 40mlの篩乾燥アセトニトリル（ブルディック・アンド
・ジャックソン）中の1.65g（2.76ミリモル）の上記Ｇ
アミドおよび2.89g（11.0ミリモル、アルドリッチ）の
トリフェニルホスフィンの溶液に、0.70ml（7.2ミリモ
ル）の四塩化炭素、次いで1.1ml（7.8ミリモル、水素化
カルシウムより蒸留）のトリエチルアミンを加える。溶
液を65℃に30分間加熱し、次いで室温に冷却し、得られ
る暗色溶液を120mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と50m
lの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層
をさらに50mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコ
ンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して
暗色油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（メルクシリカ、20×5cm、アセトン／ヘキサ
ン＝1:2）で精製して、515mg（0.86ミリモル、31％）の
標記オキサゾリンを黄色油状物で得る。
［２−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−4,5−ジヒドロ
−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル 40mlの篩乾燥アセトニトリル（ブルディック・アンド
・ジャックソン）中の1.65g（2.76ミリモル）の上記Ｇ
アミドおよび2.89g（11.0ミリモル、アルドリッチ）の
トリフェニルホスフィンの溶液に、0.70ml（7.2ミリモ
ル）の四塩化炭素、次いで1.1ml（7.8ミリモル、水素化
カルシウムより蒸留）のトリエチルアミンを加える。溶
液を65℃に30分間加熱し、次いで室温に冷却し、得られ
る暗色溶液を120mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と50m
lの酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層
をさらに50mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコ
ンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して
暗色油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（メルクシリカ、20×5cm、アセトン／ヘキサ
ン＝1:2）で精製して、515mg（0.86ミリモル、31％）の
標記オキサゾリンを黄色油状物で得る。
I.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［２−［［３−
［２−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾ
ールカルボン酸メチルエステル 20mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
505mg（0.85ミリモル）の上記Ｈオキサゾリンの溶液
に、室温で1.0gの実施例1/Jのニッケルパーオキシドを
一部づつ加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさ
らに1.0gのニッケルパーオキシドを加える。反応液を再
度１時間撹拌し、次いで40mlの酢酸エチルを加えた後、
25mlの3M重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合物を
20分間急速撹拌し、次いで得られるブルー／グリーン色
エマルジョンに、50mlの1Mクエン酸ナトリウム水溶液を
加える。混合物をさらに20分間撹拌し、次いで有機層を
分離し、水性層を25mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、15×3cm、酢酸エチ
ル／石油エーテル＝1:1）で精製して、247mg（0.42ミリ
モル、49％）の標記オキサゾールを無色油状物で得る。
［２−［［（1,1−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］エチル］フェニル］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾ
ールカルボン酸メチルエステル 20mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
505mg（0.85ミリモル）の上記Ｈオキサゾリンの溶液
に、室温で1.0gの実施例1/Jのニッケルパーオキシドを
一部づつ加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさ
らに1.0gのニッケルパーオキシドを加える。反応液を再
度１時間撹拌し、次いで40mlの酢酸エチルを加えた後、
25mlの3M重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合物を
20分間急速撹拌し、次いで得られるブルー／グリーン色
エマルジョンに、50mlの1Mクエン酸ナトリウム水溶液を
加える。混合物をさらに20分間撹拌し、次いで有機層を
分離し、水性層を25mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、15×3cm、酢酸エチ
ル／石油エーテル＝1:1）で精製して、247mg（0.42ミリ
モル、49％）の標記オキサゾールを無色油状物で得る。
J.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−Ｎ−（４−シクロヘ
キシルブチル）−２−［２−［［３−［２−［［（1,1
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］エチ
ル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾールカルボキサ
ミド 5mlのTHF/水（4:1）中の240mgの上記Ｉオキサゾール
および34mg（0.81ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リ
チウム・モノ水和物の溶液を、室温で1.5時間急速撹拌
する。反応混合物を2mlの1M−HC水溶液で酸性化し、
次いでこれを20mlの水に加え、20ml部の酢酸エチルで２
回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して粗酸化合物を油状物で得
る。この酸化合物をトルエンに溶解し、減圧濃縮して残
留水を除去する。得られる油状物に室温で、5mlの篩乾
燥トルエン（ブルディック・アンド・ジャックソン）、
小滴のDMF、次いで50μ（0.52ミリモル、アルドリッ
チ）の塩化オキサリルを滴下する。反応混合物を１時間
撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを油状物で得
る。０℃に冷却した5mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）中の上記粗酸クロリドの溶液に、95mg
（0.50ミリモル）のシクロヘキシルブチルアミン塩酸
塩、次いで170μ（1.2ミリモル、水素化カルシウムよ
り蒸留）のトリエチルアミンを加える。反応液を１時間
撹拌し、次いでこれを20mlの1M−HC水溶液に加え、20
ml部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、20×3cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝2:3）で精製して、238mg（0.33ミリモル、83％）の標
記オキサゾールを無色油状物で得る。
キシルブチル）−２−［２−［［３−［２−［［（1,1
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］エチ
ル］フェニル］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾールカルボキサ
ミド 5mlのTHF/水（4:1）中の240mgの上記Ｉオキサゾール
および34mg（0.81ミリモル、アルドリッチ）の水酸化リ
チウム・モノ水和物の溶液を、室温で1.5時間急速撹拌
する。反応混合物を2mlの1M−HC水溶液で酸性化し、
次いでこれを20mlの水に加え、20ml部の酢酸エチルで２
回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧濃縮して粗酸化合物を油状物で得
る。この酸化合物をトルエンに溶解し、減圧濃縮して残
留水を除去する。得られる油状物に室温で、5mlの篩乾
燥トルエン（ブルディック・アンド・ジャックソン）、
小滴のDMF、次いで50μ（0.52ミリモル、アルドリッ
チ）の塩化オキサリルを滴下する。反応混合物を１時間
撹拌し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを油状物で得
る。０℃に冷却した5mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）中の上記粗酸クロリドの溶液に、95mg
（0.50ミリモル）のシクロヘキシルブチルアミン塩酸
塩、次いで170μ（1.2ミリモル、水素化カルシウムよ
り蒸留）のトリエチルアミンを加える。反応液を１時間
撹拌し、次いでこれを20mlの1M−HC水溶液に加え、20
ml部の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、20×3cm、酢酸エチル／石油エーテル
＝2:3）で精製して、238mg（0.33ミリモル、83％）の標
記オキサゾールを無色油状物で得る。
K.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−３−イル］メチル］ベンゼン酢酸 7.5mlのアセトニトリル／塩化メチレン（2:1）中の23
5mg（0.33ミリモル）の上記Ｊオキサゾールの溶液に、
0.35mlの48％水性フッ化水素酸を加える。反応混合物を
２時間撹拌し、次いでこれを20mlの飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液に加え、20mlの酢酸エチルおよび20mlの塩化メ
チレンで抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、15×3cm、酢酸エチル）で精製して、147mg（0.31ミ
リモル、94％）のアルコールを白色固体で得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−３−イル］メチル］ベンゼン酢酸 7.5mlのアセトニトリル／塩化メチレン（2:1）中の23
5mg（0.33ミリモル）の上記Ｊオキサゾールの溶液に、
0.35mlの48％水性フッ化水素酸を加える。反応混合物を
２時間撹拌し、次いでこれを20mlの飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液に加え、20mlの酢酸エチルおよび20mlの塩化メ
チレンで抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物を得る。
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、15×3cm、酢酸エチル）で精製して、147mg（0.31ミ
リモル、94％）のアルコールを白色固体で得る。
5mlのアセトン試薬中の上記アルコール135mg（0.28ミ
リモル）の溶液に室温で、0.35ml（2.6M、Cr+6中）のジ
ョーンズ試薬（Fieser ＆ Fieser,Vol.1、142頁参照）
を加える。反応混合物を45分間撹拌し、次いで数滴のイ
ソプロピルアルコールで反応を抑える。15分後、20mlの
酢酸エチルを加え、次いで20mlの3M重亜硫酸ナトリウム
水溶液を加える。混合物を15分間急速撹拌し、次いで有
機層を分離し、水性層を20mlの塩化メチレンで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して10ml以下の容量とする。得られる
溶液を０℃に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメタンで
処理する（黄色が持続するまで）。氷酢酸で過剰ジアゾ
メタンの反応を抑え、溶液を減圧濃縮して油状物を得
る。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ、15×1.5cm、酢酸エチル／石油エーテル＝3:2）で
精製して、63mg（0.12ミリモル、43％）の標記酸化合物
のメチルエステルを白色泡状物で得る。
リモル）の溶液に室温で、0.35ml（2.6M、Cr+6中）のジ
ョーンズ試薬（Fieser ＆ Fieser,Vol.1、142頁参照）
を加える。反応混合物を45分間撹拌し、次いで数滴のイ
ソプロピルアルコールで反応を抑える。15分後、20mlの
酢酸エチルを加え、次いで20mlの3M重亜硫酸ナトリウム
水溶液を加える。混合物を15分間急速撹拌し、次いで有
機層を分離し、水性層を20mlの塩化メチレンで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して10ml以下の容量とする。得られる
溶液を０℃に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメタンで
処理する（黄色が持続するまで）。氷酢酸で過剰ジアゾ
メタンの反応を抑え、溶液を減圧濃縮して油状物を得
る。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカ、15×1.5cm、酢酸エチル／石油エーテル＝3:2）で
精製して、63mg（0.12ミリモル、43％）の標記酸化合物
のメチルエステルを白色泡状物で得る。
2.5mlのTHF/水（4:1）中の上記メチルエステル60mg
（0.12ミリモル）および水酸化リチウム・モノ水和物20
mg（0.48ミリモル、アルドリッチ）の溶液を、室温で３
時間撹拌する。反応液に1mlの1M−HC水溶液を加えて
酸性化し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分配
する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮して58mg（0.58ミリモル、メチルエステルの10
0％）の標記酸化合物を白色泡状固体で得る。
（0.12ミリモル）および水酸化リチウム・モノ水和物20
mg（0.48ミリモル、アルドリッチ）の溶液を、室温で３
時間撹拌する。反応液に1mlの1M−HC水溶液を加えて
酸性化し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分配
する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮して58mg（0.58ミリモル、メチルエステルの10
0％）の標記酸化合物を白色泡状固体で得る。
IR（KBr）:3409（ブロード）,2923,1712,1649,1604,1
513cm-1 部分270MHz,1H−NMR（CDC３）： δ2.20（m,1H） 2.40（t,J＝10,1H） 2.62（m,1H） 3.32（d,J＝9,1H） 3.36（m,2H） 3.56（s,2H） 4.39（d,J＝4,1H） 4.90（d,J＝4,1H） 6.90〜7.30（m,4H） 8.04（s,1H） 67.5MHz,13C−NMR（CDC３）：δ24.2,26.3,26.7,2
9.0,29.7,29.8,33.3,35.9,37.0,37.5,39.2,41.0,46.6,5
0.6,79.2,79.9,127.2,127.3,128.6,129.7,133.9,135.7,
140.0,140.8,161.0,163.9,175.0 MS（CI）:495（Ｍ＋Ｈ）＋ TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
9）＝0.38、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム
およびUV 元素分析（C29H38N2O5として） 計算値:C70.42、H7.76、N5.67 実測値:C70.54、H7.78、N5.57 実施例４ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル］アミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸
の製造：− A.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−（アミ
ノカルボニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエス
テル 乾燥ベンゼン100ml中の実施例2/Eの酸化合物（9.13ミ
リモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.96ml、11ミリモ
ル）を10分にわたって滴下する。５時間撹拌後、反応液
を減圧濃縮し、乾燥THF10mlに溶解し、これをTHF100ml
中の濃水酸化アンモニウム3mlの０℃溶液に５分にわた
って滴下する。次いで反応液を減圧濃縮する。残留固体
を酢酸エチル150mlと0.25M−K2CO325ml間に分配する。
水性層を酢酸エチル25mlで抽出する。コンバインした有
機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。残渣を沸とう
ジエチルエーテル100mlに懸濁する。約10mlの酢酸エチ
ルを加え溶解する。混合物をスチームバスで約50mlに濃
縮し、室温に冷却し、種結晶を加え、一夜冷却する。濾
過して標記アミドを得る。
513cm-1 部分270MHz,1H−NMR（CDC３）： δ2.20（m,1H） 2.40（t,J＝10,1H） 2.62（m,1H） 3.32（d,J＝9,1H） 3.36（m,2H） 3.56（s,2H） 4.39（d,J＝4,1H） 4.90（d,J＝4,1H） 6.90〜7.30（m,4H） 8.04（s,1H） 67.5MHz,13C−NMR（CDC３）：δ24.2,26.3,26.7,2
9.0,29.7,29.8,33.3,35.9,37.0,37.5,39.2,41.0,46.6,5
0.6,79.2,79.9,127.2,127.3,128.6,129.7,133.9,135.7,
140.0,140.8,161.0,163.9,175.0 MS（CI）:495（Ｍ＋Ｈ）＋ TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
9）＝0.38、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム
およびUV 元素分析（C29H38N2O5として） 計算値:C70.42、H7.76、N5.67 実測値:C70.54、H7.78、N5.57 実施例４ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル］アミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸
の製造：− A.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−（アミ
ノカルボニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチルエス
テル 乾燥ベンゼン100ml中の実施例2/Eの酸化合物（9.13ミ
リモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.96ml、11ミリモ
ル）を10分にわたって滴下する。５時間撹拌後、反応液
を減圧濃縮し、乾燥THF10mlに溶解し、これをTHF100ml
中の濃水酸化アンモニウム3mlの０℃溶液に５分にわた
って滴下する。次いで反応液を減圧濃縮する。残留固体
を酢酸エチル150mlと0.25M−K2CO325ml間に分配する。
水性層を酢酸エチル25mlで抽出する。コンバインした有
機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。残渣を沸とう
ジエチルエーテル100mlに懸濁する。約10mlの酢酸エチ
ルを加え溶解する。混合物をスチームバスで約50mlに濃
縮し、室温に冷却し、種結晶を加え、一夜冷却する。濾
過して標記アミドを得る。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−（アミ
ノチオカルボニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチル
エステル 乾燥トルエン10ml中の上記Ａアミド（0.999ミリモ
ル）の60℃溶液に、ラウエッソン試薬（Lawesson's Rea
gent）222mg（0.55ミリモル）を加える。反応液を60℃
で30分間撹拌し、ジエチルエーテル50mlで希釈し、半飽
和NaHCO3（5ml×２）で洗う。有機層を乾燥（Na2SO4）
し、減圧濃縮する。残渣をショートシリカプラグに、50
％酢酸エチル／ヘキサンを用いて通し、標記チオアミド
を得る。
ノチオカルボニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチル
エステル 乾燥トルエン10ml中の上記Ａアミド（0.999ミリモ
ル）の60℃溶液に、ラウエッソン試薬（Lawesson's Rea
gent）222mg（0.55ミリモル）を加える。反応液を60℃
で30分間撹拌し、ジエチルエーテル50mlで希釈し、半飽
和NaHCO3（5ml×２）で洗う。有機層を乾燥（Na2SO4）
し、減圧濃縮する。残渣をショートシリカプラグに、50
％酢酸エチル／ヘキサンを用いて通し、標記チオアミド
を得る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−（４−
カルボキシ−２−チアゾリル）−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 乾燥DMF10ml中の上記Ｂチオアミド（1.41ミリモル）
および無水K2CO3粉末（390mg、2.82ミリモル）の溶液
に、ブロモピルビン酸（0.4モル水／モルブロモ酸含
有、295mg、1.69ミリモル）を数量部づつ加える。反応
液を室温で30分間撹拌せしめる。この後、さらに29.5mg
のブロモピルビン酸を加える。さらに１時間後、30℃以
下で溶媒を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン10mlに懸
濁／溶解する。トリエチルアミン（0.59ml、4.2ミリモ
ル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（0.33ml、
4.2ミリモル）を滴下する。５分間撹拌後、反応液をジ
エチルエーテル（40ml）で希釈する。有機層を0.5M−K2
CO3（10ml×９）で抽出する。コンバインした水性層を6
N−HCでpH1.5とし、ジエチルエーテル（25ml×６）で
抽出する。これらのコンバインした有機層を乾燥（Na2S
O4）し、減圧濃縮する。
カルボキシ−２−チアゾリル）−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 乾燥DMF10ml中の上記Ｂチオアミド（1.41ミリモル）
および無水K2CO3粉末（390mg、2.82ミリモル）の溶液
に、ブロモピルビン酸（0.4モル水／モルブロモ酸含
有、295mg、1.69ミリモル）を数量部づつ加える。反応
液を室温で30分間撹拌せしめる。この後、さらに29.5mg
のブロモピルビン酸を加える。さらに１時間後、30℃以
下で溶媒を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン10mlに懸
濁／溶解する。トリエチルアミン（0.59ml、4.2ミリモ
ル）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（0.33ml、
4.2ミリモル）を滴下する。５分間撹拌後、反応液をジ
エチルエーテル（40ml）で希釈する。有機層を0.5M−K2
CO3（10ml×９）で抽出する。コンバインした水性層を6
N−HCでpH1.5とし、ジエチルエーテル（25ml×６）で
抽出する。これらのコンバインした有機層を乾燥（Na2S
O4）し、減圧濃縮する。
D.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル 乾燥DMF1ml中の上記Ｃ酸化合物（0.120ミリモル）の
溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール（20.3mg,0.
125ミリモル）を加える。反応液を１時間撹拌せしめ
る。次いで、乾燥DMF0.5ml中の（シクロヘキシルブチ
ル）アミン塩酸塩（23.4mg、0.131ミリモル）およびト
リエチルアミン（0.020ml、0.14ミリモル）の溶液を加
える。反応液を１時間撹拌し、濃縮してDMFを除去す
る。残渣をジエチルエーテル20mlおよび0.5N−HC5ml
に溶かす。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。
生成物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／
ヘキサン）に付し、標記エステルを得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル 乾燥DMF1ml中の上記Ｃ酸化合物（0.120ミリモル）の
溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール（20.3mg,0.
125ミリモル）を加える。反応液を１時間撹拌せしめ
る。次いで、乾燥DMF0.5ml中の（シクロヘキシルブチ
ル）アミン塩酸塩（23.4mg、0.131ミリモル）およびト
リエチルアミン（0.020ml、0.14ミリモル）の溶液を加
える。反応液を１時間撹拌し、濃縮してDMFを除去す
る。残渣をジエチルエーテル20mlおよび0.5N−HC5ml
に溶かす。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。
生成物質をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／
ヘキサン）に付し、標記エステルを得る。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸 メタノール1ml中の上記Ｄアミドの溶液に、2N−KOH0.
3mlを加える。反応液を２時間撹拌する。さらに0.3mlの
KOHを加える。さらに１時間後、反応液を濃縮してメタ
ノールを除去する。残渣を水1mlに溶解し、1N−HCを
加えて、pHを２とする。混合物を塩化メチレン（5ml×
３）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Na2S
O4）し、減圧濃縮して標記化合物を得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−チアゾリル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸 メタノール1ml中の上記Ｄアミドの溶液に、2N−KOH0.
3mlを加える。反応液を２時間撹拌する。さらに0.3mlの
KOHを加える。さらに１時間後、反応液を濃縮してメタ
ノールを除去する。残渣を水1mlに溶解し、1N−HCを
加えて、pHを２とする。混合物を塩化メチレン（5ml×
３）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Na2S
O4）し、減圧濃縮して標記化合物を得る。
実施例５ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸の製造：− A.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−シアノ
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メ
チル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステル DMF（１ミリモル）の０℃アセトニトリル溶液に、塩
化オキサリル（１ミリモル）を加えてビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬を製造する。この試薬に、実施例4/A
のアミド（１ミリモル）を加える。45分後、ピリジン
（２ミリモル）を加える。次いで反応液をジエチルエー
テルと1N−HC間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮し
て標記ニトリルを単離する。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸の製造：− A.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−シアノ
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メ
チル］ベンゼンプロピオン酸メチルエステル DMF（１ミリモル）の０℃アセトニトリル溶液に、塩
化オキサリル（１ミリモル）を加えてビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬を製造する。この試薬に、実施例4/A
のアミド（１ミリモル）を加える。45分後、ピリジン
（２ミリモル）を加える。次いで反応液をジエチルエー
テルと1N−HC間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮し
て標記ニトリルを単離する。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−（イミ
トメトキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチル
エステル・HC塩 ジエチルエーテル10ml中の上記Ａニトリル（１ミリモ
ル）およびメタノール（２ミリモル）の０℃溶液に、HC
ガスを５分間吹込む。混合物を０℃で７日間静置せし
め、次いで濃縮して標記化合物を得る。
トメトキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチル
エステル・HC塩 ジエチルエーテル10ml中の上記Ａニトリル（１ミリモ
ル）およびメタノール（２ミリモル）の０℃溶液に、HC
ガスを５分間吹込む。混合物を０℃で７日間静置せし
め、次いで濃縮して標記化合物を得る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［メト
キシ［［２−オキソ−２−［２−（トリメチルシリル）
エトキシ］エチル］イミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸メチルエステル 上記Ｂイミノエーテル（１ミリモル）を10mlのTHFに
懸濁し、グリシン、２−（トリメチルシリル）エチルエ
ステル・HC塩（２ミリモル）およびトリエチルアミン
（２ミリモル）と共に撹拌する。１時間後、有機層をジ
エチルエーテルで希釈し、NaHCO3溶液で洗い、乾燥し、
濃縮して標記エステルを得、これを次工程に用いる。
キシ［［２−オキソ−２−［２−（トリメチルシリル）
エトキシ］エチル］イミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸メチルエステル 上記Ｂイミノエーテル（１ミリモル）を10mlのTHFに
懸濁し、グリシン、２−（トリメチルシリル）エチルエ
ステル・HC塩（２ミリモル）およびトリエチルアミン
（２ミリモル）と共に撹拌する。１時間後、有機層をジ
エチルエーテルで希釈し、NaHCO3溶液で洗い、乾燥し、
濃縮して標記エステルを得、これを次工程に用いる。
D.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−
［［［１−（ヒドロキシメチレン）−２−オキソ−２−
［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル］イミ
ノ］メトキシメチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル・モノカリウム塩 カリウム・メトキシド（２ミリモル）の０℃溶液に、
エチルホルメート（４ミリモル）および上記Ｃエステル
（１ミリモル）の溶液を滴下する。３時間後、濾過して
カリウム塩を集め、これを次工程に直ちに使用する。
［［［１−（ヒドロキシメチレン）−２−オキソ−２−
［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル］イミ
ノ］メトキシメチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル・モノカリウム塩 カリウム・メトキシド（２ミリモル）の０℃溶液に、
エチルホルメート（４ミリモル）および上記Ｃエステル
（１ミリモル）の溶液を滴下する。３時間後、濾過して
カリウム塩を集め、これを次工程に直ちに使用する。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル］
−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 上記Ｄエステルを濃アンモニアに溶解する。３時間
後、溶液にN2を吹込んで過剰NH3をパージし、残渣を1N
−HCで中和する。混合物をCH2C２で抽出する。乾燥
後有機層を減圧濃縮して、標記イミダゾールを得る。
［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル］
−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 上記Ｄエステルを濃アンモニアに溶解する。３時間
後、溶液にN2を吹込んで過剰NH3をパージし、残渣を1N
−HCで中和する。混合物をCH2C２で抽出する。乾燥
後有機層を減圧濃縮して、標記イミダゾールを得る。
F.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
カルボキシ−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベン
ゼンプロピオン酸メチルエステル THF10ml中の上記Ｅイミダゾール（１ミリモル）の溶
液に、1.1mlの1Mフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（THF中）を加える。１時間撹拌後、反応液を濃縮
し、水で希釈し、1N−HCでpH7とし、塩化メチレンで
抽出する。乾燥後有機層を濃縮して、標記酸化合物を得
る。
カルボキシ−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベン
ゼンプロピオン酸メチルエステル THF10ml中の上記Ｅイミダゾール（１ミリモル）の溶
液に、1.1mlの1Mフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（THF中）を加える。１時間撹拌後、反応液を濃縮
し、水で希釈し、1N−HCでpH7とし、塩化メチレンで
抽出する。乾燥後有機層を濃縮して、標記酸化合物を得
る。
G.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸メチルエステル アルゴン下０℃の10mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の1.0ミリモルの上記Ｆ酸化合物、1.0ミリモルの４−シ
クロヘキシルブチルアミン塩酸塩、1.0ミリモルの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの撹拌混合物に、トリエ
チルアミン（1.5ミリモル）を加える。混合物を０℃で1
0分間撹拌し、このとき１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ミリモ
ル）を加える。反応混合物を23℃で24時間撹拌し、減圧
濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗
い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧濃縮して標記アミ
ドを得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸メチルエステル アルゴン下０℃の10mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の1.0ミリモルの上記Ｆ酸化合物、1.0ミリモルの４−シ
クロヘキシルブチルアミン塩酸塩、1.0ミリモルの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの撹拌混合物に、トリエ
チルアミン（1.5ミリモル）を加える。混合物を０℃で1
0分間撹拌し、このとき１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ミリモ
ル）を加える。反応混合物を23℃で24時間撹拌し、減圧
濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗
い、乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧濃縮して標記アミ
ドを得る。
H.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸 10mlのメタノール中の上記Ｇアミド（１ミリモル）の
溶液に、2mlの2N−KOHを加える。４時間撹拌後、反応液
を濃縮してメタノールを除去する。残渣を水で希釈し、
1N−HCでpH2とする。混合物を濃縮し、固体をメタノ
ールに抽出する。メタノールを濃縮し、残渣をクロロホ
ルム／メタノール（5:1）に抽出する。有機物質を集
め、粗標記酸化合物を得、これをシリカにて酢酸エチル
／ピリジン／酢酸／水を用いるクロマトグラフィーに付
して、製造することができる。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプ
ロピオン酸 10mlのメタノール中の上記Ｇアミド（１ミリモル）の
溶液に、2mlの2N−KOHを加える。４時間撹拌後、反応液
を濃縮してメタノールを除去する。残渣を水で希釈し、
1N−HCでpH2とする。混合物を濃縮し、固体をメタノ
ールに抽出する。メタノールを濃縮し、残渣をクロロホ
ルム／メタノール（5:1）に抽出する。有機物質を集
め、粗標記酸化合物を得、これをシリカにて酢酸エチル
／ピリジン／酢酸／水を用いるクロマトグラフィーに付
して、製造することができる。
実施例６ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］−Ｎ−（フェニルスル
ホニル）ベンゼンプロピオンアミドの製造：− 8mlのジメチルホルムアミド中の１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（1.0ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
（1.0ミリモル）の撹拌混合物に、1.0ミリモルのベンゼ
ンスルホンアミドおよび2.0ミリモルのトリエチルアミ
ンを加えた後、1.0ミリモルの実施例１の目的化合物を
加える。この混合物を室温で48時間撹拌し、減圧濃縮す
る。残渣を水と酢酸エチル間に分配する。水性層を酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル層を減圧濃縮して、標記スルホンアミドを得る。
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］−Ｎ−（フェニルスル
ホニル）ベンゼンプロピオンアミドの製造：− 8mlのジメチルホルムアミド中の１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（1.0ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン
（1.0ミリモル）の撹拌混合物に、1.0ミリモルのベンゼ
ンスルホンアミドおよび2.0ミリモルのトリエチルアミ
ンを加えた後、1.0ミリモルの実施例１の目的化合物を
加える。この混合物を室温で48時間撹拌し、減圧濃縮す
る。残渣を水と酢酸エチル間に分配する。水性層を酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル層を減圧濃縮して、標記スルホンアミドを得る。
実施例７ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸の製
造：− A.3−ブロモベンゼンメタノール ０℃に冷却した100mlの乾燥テトラヒドロフラン（TH
F）中の50.0g（0.25ミリモル、アルドリッチ）の３−ブ
ロモ安息香酸の溶液に、100ml（1.0M、THF中、100ミリ
モル、アルドリッチ）のボラン／テトラヒドロフラン錯
体をゆっくり加える。反応液を０℃で１時間、次いで室
温で18時間撹拌する。水を滴下して反応を抑え、次いで
減圧濃縮して溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテル
と1M−水性HC間に分配する。有機層を分離し、1M水性
水酸化ナトリウム、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して標記化合物を得る。
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸の製
造：− A.3−ブロモベンゼンメタノール ０℃に冷却した100mlの乾燥テトラヒドロフラン（TH
F）中の50.0g（0.25ミリモル、アルドリッチ）の３−ブ
ロモ安息香酸の溶液に、100ml（1.0M、THF中、100ミリ
モル、アルドリッチ）のボラン／テトラヒドロフラン錯
体をゆっくり加える。反応液を０℃で１時間、次いで室
温で18時間撹拌する。水を滴下して反応を抑え、次いで
減圧濃縮して溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテル
と1M−水性HC間に分配する。有機層を分離し、1M水性
水酸化ナトリウム、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して標記化合物を得る。
B.3−ブロモ−１−［［［ジメチル（1,1,2−トリメチル
プロピル）シリル］オキシ］メチル］ベンゼン 200mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の25.2g（135ミリモル）の上記Ａ粗アルコールおよび2
4.1g（135ミリモル、ペットラーチ）のｔ−ヘキシルジ
メチルクロロシランの溶液に、室温で20ml（143ミリモ
ル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、
次いで200ml（1.64ミリモル、アルドリッチ）の４−ジ
メチルアミノピリジンを加える。反応混合物を室温で18
時間撹拌する。得られるスラリーを100mlのヘキサンで
希釈し、撹拌下０℃に15分間冷却し、次いでトリエチル
アミン塩酸塩固体を濾去する。濾液を減圧濃縮して油状
物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ）で精製して、標記化合物を得る。
プロピル）シリル］オキシ］メチル］ベンゼン 200mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中
の25.2g（135ミリモル）の上記Ａ粗アルコールおよび2
4.1g（135ミリモル、ペットラーチ）のｔ−ヘキシルジ
メチルクロロシランの溶液に、室温で20ml（143ミリモ
ル、水素化カルシウムより蒸留）のトリエチルアミン、
次いで200ml（1.64ミリモル、アルドリッチ）の４−ジ
メチルアミノピリジンを加える。反応混合物を室温で18
時間撹拌する。得られるスラリーを100mlのヘキサンで
希釈し、撹拌下０℃に15分間冷却し、次いでトリエチル
アミン塩酸塩固体を濾去する。濾液を減圧濃縮して油状
物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ）で精製して、標記化合物を得る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［３−［［［ジメチ
ルシリル−（1,1,2−トリメチルプロピル）］オキシ］
メチル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−2,3−ジメタノール −100℃に冷却した30mlの乾燥ジエチルエーテル（ケ
チルより蒸留）中の4.61g（14.0ミリモル）の上記Ｂ化
合物の溶液に、15ml（1.7M、ペンタン中、25ミリモル、
アルドリッチ）のｔ−ブチルリチウム溶液を15分にわた
って滴下する。反応混合物を−100℃で15分間、次いで
０℃で15分間撹拌する。得られるアニオン溶液を−78℃
に再冷却し、次いで30mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）
を加えた後、10mlのTHF中の875mg（5.61ミリモル）の
［3aR−（3aα,4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ−4,7
−エポキシイソベンゾフラン−１−オールの溶液を急速
に加える。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、
5mlの水で反応を抑え、次いで100mlの水と25mlの酢酸エ
チル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさらに25
mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバイン
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ）で精製して、標記ジアステレオマーア
ルコールを得る。
ルシリル−（1,1,2−トリメチルプロピル）］オキシ］
メチル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−2,3−ジメタノール −100℃に冷却した30mlの乾燥ジエチルエーテル（ケ
チルより蒸留）中の4.61g（14.0ミリモル）の上記Ｂ化
合物の溶液に、15ml（1.7M、ペンタン中、25ミリモル、
アルドリッチ）のｔ−ブチルリチウム溶液を15分にわた
って滴下する。反応混合物を−100℃で15分間、次いで
０℃で15分間撹拌する。得られるアニオン溶液を−78℃
に再冷却し、次いで30mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）
を加えた後、10mlのTHF中の875mg（5.61ミリモル）の
［3aR−（3aα,4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ−4,7
−エポキシイソベンゾフラン−１−オールの溶液を急速
に加える。反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、
5mlの水で反応を抑え、次いで100mlの水と25mlの酢酸エ
チル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさらに25
mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバイン
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ）で精製して、標記ジアステレオマーア
ルコールを得る。
D.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［３−［［［ジメチ
ルシリル−（1,1,2−トリメチルプロピル）］オキシ］
メチル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−2,3−ジメタノール・ジアセテート 10mlの無水酢酸／ピリジン（1:1）中の2.20g（5.41ミ
リモル）の上記Ｃジオールおよび50mg（0.41ミリモル、
アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液
を、室温で６時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を25mlの酢酸エチルと25mlの1M水性HC間に分配す
る。有機層を分離し、25mlの1M水性水酸化ナトリウムで
洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記
化合物を得る。
ルシリル−（1,1,2−トリメチルプロピル）］オキシ］
メチル］フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−2,3−ジメタノール・ジアセテート 10mlの無水酢酸／ピリジン（1:1）中の2.20g（5.41ミ
リモル）の上記Ｃジオールおよび50mg（0.41ミリモル、
アルドリッチ）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液
を、室温で６時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を25mlの酢酸エチルと25mlの1M水性HC間に分配す
る。有機層を分離し、25mlの1M水性水酸化ナトリウムで
洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記
化合物を得る。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［ヒドロキシ
［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸メチルエス
テル ０℃に冷却した15mlのアセトン試薬中の1.10g（2.24
ミリモル）の上記Ｄジアセテートの溶液に、3.3ml（2.6
M、Cr6+中、Fieser ＆ Fieser,Vol.1、142頁，“有機合
成の試薬”の記載に準じ製造）のジョーンズ試薬を急速
に加える。反応混合物を２時間撹拌し、1mlのイソプロ
パノールを加えて反応を抑え、さらに30分間撹拌する。
得られるグリーン色スラリーをセライトパッドで濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、残渣を25mlのジエチルエーテル
と25mlの水間に分配する。有機層を分離し、減圧濃縮し
て粗ジアセテート／酸化合物を油状物で得る。
［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸メチルエス
テル ０℃に冷却した15mlのアセトン試薬中の1.10g（2.24
ミリモル）の上記Ｄジアセテートの溶液に、3.3ml（2.6
M、Cr6+中、Fieser ＆ Fieser,Vol.1、142頁，“有機合
成の試薬”の記載に準じ製造）のジョーンズ試薬を急速
に加える。反応混合物を２時間撹拌し、1mlのイソプロ
パノールを加えて反応を抑え、さらに30分間撹拌する。
得られるグリーン色スラリーをセライトパッドで濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、残渣を25mlのジエチルエーテル
と25mlの水間に分配する。有機層を分離し、減圧濃縮し
て粗ジアセテート／酸化合物を油状物で得る。
15mlの1M水性NaOH/THF（2:1）中の上記粗ジアセテー
ト／酸化合物の溶液を、室温で90分間撹拌する。反応混
合物を氷浴で冷却し、15mlの1MHC水溶液を加えて反応
を抑え、次いで25ml部のジエチルエーテルで２回抽出す
る。エーテル抽出物をコンバインし、25mlの塩水で洗
い、減圧濃縮して粗ジオール／酸化合物を得る。
ト／酸化合物の溶液を、室温で90分間撹拌する。反応混
合物を氷浴で冷却し、15mlの1MHC水溶液を加えて反応
を抑え、次いで25ml部のジエチルエーテルで２回抽出す
る。エーテル抽出物をコンバインし、25mlの塩水で洗
い、減圧濃縮して粗ジオール／酸化合物を得る。
10mlのジエチルエーテル中の上記粗ジオール／酸化合
物の溶液を、０℃にてエーテル性ジアゾメタンで処理
し、次いで減圧濃縮する。得られる油状物をフラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカ）で精製して、標記
化合物を得る。
物の溶液を、０℃にてエーテル性ジアゾメタンで処理
し、次いで減圧濃縮する。得られる油状物をフラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカ）で精製して、標記
化合物を得る。
F.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］安息香酸メチルエステル 10mlの氷酢酸中の450mg（1.54ミリモル）の上記Ｅジ
オールおよび450mgの10％パラジウム／炭素触媒（アル
ドリッチ）の混合物を、水素（50psi）雰囲気下で24時
間振とうする。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して油
状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ）で精製して、標記化合物を得る。
キシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］メチル］安息香酸メチルエステル 10mlの氷酢酸中の450mg（1.54ミリモル）の上記Ｅジ
オールおよび450mgの10％パラジウム／炭素触媒（アル
ドリッチ）の混合物を、水素（50psi）雰囲気下で24時
間振とうする。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して油
状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ）で精製して、標記化合物を得る。
G.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−カルボ
キシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］安息香酸メチルエステル ０℃に冷却した5mlのアセトン試薬中の450mg（1.63ミ
リモル）の上記Ｆアルコールの溶液に、2.0ml（2.6M、C
r+6中）のジョーンズ試薬を急速に加える。反応混合物
を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで1ml以下のイソ
プロパノールを加えて反応を抑える。15分後、得られる
グリーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液
を20mlのジエチルエーテルと20mlの水間に分配する。有
機層を分離し、水性層をさらに20mlのジエチルエーテル
で抽出する。エーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗標記酸化合物を得
る。
キシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］安息香酸メチルエステル ０℃に冷却した5mlのアセトン試薬中の450mg（1.63ミ
リモル）の上記Ｆアルコールの溶液に、2.0ml（2.6M、C
r+6中）のジョーンズ試薬を急速に加える。反応混合物
を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで1ml以下のイソ
プロパノールを加えて反応を抑える。15分後、得られる
グリーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液
を20mlのジエチルエーテルと20mlの水間に分配する。有
機層を分離し、水性層をさらに20mlのジエチルエーテル
で抽出する。エーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗標記酸化合物を得
る。
H.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−
［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−
（フェニルメトキシ）−エチル］アミノ］カルボニル］
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メ
チル］安息香酸メチルエステル ０℃に冷却した10mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）中
の447mg（1.54ミリモル）の上記Ｇ酸化合物の溶液に、3
92mg（1.69ミリモル、シグマ（Sigma））のＬ−セリン
・ベンジルエステル塩酸塩、228mg（1.69ミリモル、ア
ルドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物および530μ（3.8ミリモル、水素化カルシウムより
蒸留）のトリエチルアミンを加える。混合物を５分間撹
拌し、次いでこれに348mg（1.69ミリモル、アルドリッ
チ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを一部づつ加え
る。反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで室温に16時間
加温する。得られるスラリーを10mlの酢酸エチルで希釈
し、０℃に15分間冷却し、次いで濾過する。濾液を減圧
濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカ）で精製して、標記エステ
ルを得る。
［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−
（フェニルメトキシ）−エチル］アミノ］カルボニル］
−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メ
チル］安息香酸メチルエステル ０℃に冷却した10mlの乾燥THF（ケチルより蒸留）中
の447mg（1.54ミリモル）の上記Ｇ酸化合物の溶液に、3
92mg（1.69ミリモル、シグマ（Sigma））のＬ−セリン
・ベンジルエステル塩酸塩、228mg（1.69ミリモル、ア
ルドリッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物および530μ（3.8ミリモル、水素化カルシウムより
蒸留）のトリエチルアミンを加える。混合物を５分間撹
拌し、次いでこれに348mg（1.69ミリモル、アルドリッ
チ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを一部づつ加え
る。反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで室温に16時間
加温する。得られるスラリーを10mlの酢酸エチルで希釈
し、０℃に15分間冷却し、次いで濾過する。濾液を減圧
濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカ）で精製して、標記エステ
ルを得る。
I.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［4,5
−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸メチルエステル 6mlの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（5:1）中の
495mg（1.06ミリモル）の上記Ｈエステル、843mg（3.10
ミリモル、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンお
よび540μ（3.1ミリモル、アルドリッチ）のジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液に、室温で300μ（3.1ミリ
モル、マリンクロット）の四塩化炭素試薬を加える。反
応混合物を２時間撹拌し、次いで15mlを酢酸エチルで希
釈した後、15mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっく
り加える。得られる混合物を５分間撹拌し、次いで20ml
の酢酸エチルと20mlの水間に分配する。有機層を分離
し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ）で精製して、標記オキサゾリンを得
る。
−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸メチルエステル 6mlの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（5:1）中の
495mg（1.06ミリモル）の上記Ｈエステル、843mg（3.10
ミリモル、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンお
よび540μ（3.1ミリモル、アルドリッチ）のジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液に、室温で300μ（3.1ミリ
モル、マリンクロット）の四塩化炭素試薬を加える。反
応混合物を２時間撹拌し、次いで15mlを酢酸エチルで希
釈した後、15mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっく
り加える。得られる混合物を５分間撹拌し、次いで20ml
の酢酸エチルと20mlの水間に分配する。有機層を分離
し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ）で精製して、標記オキサゾリンを得
る。
J.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾリ
ル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］安息香酸メチルエステル 10mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
355mg（0.79ミリモル）の上記Ｉオキサゾリンの溶液
に、750mgのニッケルパーオキシド酸化体（実施例1/Jの
記載に準じ製造）を室温で加える。反応混合物を１時間
撹拌し、次いでさらに750mgの酸化体を加える。30分
後、反応混合物を20mlの酢酸エチルで希釈した後、10ml
の3M重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。得られる混合
物を20分間急速撹拌し、次いで10mlの水を加える。有機
層を分離し、水性層をさらに20mlの酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、25mlの1Mクエン酸ナト
リウム水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ）で精製して、標記オキ
サゾールを得る。
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾリ
ル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］安息香酸メチルエステル 10mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
355mg（0.79ミリモル）の上記Ｉオキサゾリンの溶液
に、750mgのニッケルパーオキシド酸化体（実施例1/Jの
記載に準じ製造）を室温で加える。反応混合物を１時間
撹拌し、次いでさらに750mgの酸化体を加える。30分
後、反応混合物を20mlの酢酸エチルで希釈した後、10ml
の3M重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。得られる混合
物を20分間急速撹拌し、次いで10mlの水を加える。有機
層を分離し、水性層をさらに20mlの酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、25mlの1Mクエン酸ナト
リウム水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカ）で精製して、標記オキ
サゾールを得る。
K.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸メチル
エステル 5mlの酢酸エチル試薬中の165mg（0.37ミリモル）の上
記Ｊオキサゾールおよび30mgの20％水酸化パラジウム／
炭素触媒（湿潤、水＜50％、アルドリッチ）の混合物
を、水素（バルーン）雰囲気下で１時間撹拌する。４μ
Ｍのポリカーボネート膜で触媒を濾去する。濾液を減圧
濃縮して粗酸化合物を得る。
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸メチル
エステル 5mlの酢酸エチル試薬中の165mg（0.37ミリモル）の上
記Ｊオキサゾールおよび30mgの20％水酸化パラジウム／
炭素触媒（湿潤、水＜50％、アルドリッチ）の混合物
を、水素（バルーン）雰囲気下で１時間撹拌する。４μ
Ｍのポリカーボネート膜で触媒を濾去する。濾液を減圧
濃縮して粗酸化合物を得る。
3mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の1
25mg（0.35ミリモル）の粗酸化合物の溶液に、室温で小
滴のジメチルホルムアミド（DMF）、次いで40μ（0.4
6ミリモル、アルドリッチ）の塩化オキサリルを加え
る。反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗
酸クロリドを得る。酸クロリドを3mlの乾燥塩化メチレ
ンに溶解し、次いで０℃に冷却し、1mlの乾燥塩化メチ
レン中の84mg（0.46ミリモル）の４−クロロフェニルブ
チルアミンおよび70μ（0.50ミリモル、水酸化カルシ
ウムより蒸留）のトリエチルアミンの溶液を急速に加え
る。反応混合物を30分間撹拌し、次いで25mlの酢酸エチ
ルと15mlの1M−HC水溶液間に分配する。有機層を分離
し、水性層をさらに10mlの酢酸エチルで抽出する。有機
抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカ）で精製して、標記エステルを得
る。
25mg（0.35ミリモル）の粗酸化合物の溶液に、室温で小
滴のジメチルホルムアミド（DMF）、次いで40μ（0.4
6ミリモル、アルドリッチ）の塩化オキサリルを加え
る。反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗
酸クロリドを得る。酸クロリドを3mlの乾燥塩化メチレ
ンに溶解し、次いで０℃に冷却し、1mlの乾燥塩化メチ
レン中の84mg（0.46ミリモル）の４−クロロフェニルブ
チルアミンおよび70μ（0.50ミリモル、水酸化カルシ
ウムより蒸留）のトリエチルアミンの溶液を急速に加え
る。反応混合物を30分間撹拌し、次いで25mlの酢酸エチ
ルと15mlの1M−HC水溶液間に分配する。有機層を分離
し、水性層をさらに10mlの酢酸エチルで抽出する。有機
抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカ）で精製して、標記エステルを得
る。
L.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸 6mlのTHF/水（2:1）中の151mg（0.29ミリモル）の上
記Ｋエステルおよび25mg（0.60ミリモル、アルドリッ
チ）の水酸化リチウム・モノ水和物の溶液を、室温で1.
5時間急速撹拌する。反応液に2mlの1M−HC水溶液を加
えて酸性化、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分
配する。有機層を分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記目的化合物を得
る。
［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］安息香酸 6mlのTHF/水（2:1）中の151mg（0.29ミリモル）の上
記Ｋエステルおよび25mg（0.60ミリモル、アルドリッ
チ）の水酸化リチウム・モノ水和物の溶液を、室温で1.
5時間急速撹拌する。反応液に2mlの1M−HC水溶液を加
えて酸性化、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に分
配する。有機層を分離し、20mlの塩水で洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記目的化合物を得
る。
実施例８ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−５−［［３−［［３−
［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カル
ボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェニル］メチ
ル］−1H−テトラゾールの製造：− A.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンアセトニトリ
ル 10mlのテトラヒドロフラン中の１ミリモルの実施例7/
Kのエステルの溶液に、２ミリモルのホウ水素化リチウ
ムを加える。反応混合物を23℃で１時間撹拌し、次いで
1M−HC溶液を加えて反応を抑える。水性層を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して
粗アルコールを得る。このアルコールを実施例2/I
（ｂ）およびＩ（ｃ）に記載の手順で標記ニトリルに変
換する。
［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カル
ボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェニル］メチ
ル］−1H−テトラゾールの製造：− A.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンアセトニトリ
ル 10mlのテトラヒドロフラン中の１ミリモルの実施例7/
Kのエステルの溶液に、２ミリモルのホウ水素化リチウ
ムを加える。反応混合物を23℃で１時間撹拌し、次いで
1M−HC溶液を加えて反応を抑える。水性層を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して
粗アルコールを得る。このアルコールを実施例2/I
（ｂ）およびＩ（ｃ）に記載の手順で標記ニトリルに変
換する。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−５−［［３−［［３
−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェニル］メチ
ル］−1H−テトラゾール 5mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の300mg（0.61ミリ
モル）の上記Ａニトリル、65mg（1.0ミリモル）のナト
リウム・アジド、53mg（1.0ミリモル）の塩化アンモニ
ウムおよび42mg（1.0ミリモル）の塩化リチウムの混合
物を、125℃に24時間加熱する。反応液を冷却し、濾過
する。濾液を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチル間に分
配する。水性層を1M水性HCでpH2に調整する。有機層
を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して油状物を得
る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカ）で精製して、標記目的化合物を得る。
−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェニル］メチ
ル］−1H−テトラゾール 5mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の300mg（0.61ミリ
モル）の上記Ａニトリル、65mg（1.0ミリモル）のナト
リウム・アジド、53mg（1.0ミリモル）の塩化アンモニ
ウムおよび42mg（1.0ミリモル）の塩化リチウムの混合
物を、125℃に24時間加熱する。反応液を冷却し、濾過
する。濾液を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチル間に分
配する。水性層を1M水性HCでpH2に調整する。有機層
を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して油状物を得
る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカ）で精製して、標記目的化合物を得る。
実施例９ ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−［４−
［［（４−シクロヘキシルベチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸の製
造：− A.1−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン 4.5g（60％油状、112ミリモル、アルドリッチ）の水
素化ナトリウム分散体を20mlのヘキサンで３回洗浄し
て、油状物を除去し、次いで残渣を75mlのジメチルホル
ムアミド（ブルディック・アンド・ジャックソン）でカ
バーする。得られる混合物を約50℃に加熱し、18.1g（1
05ミリモル、アルドリッチ）の２−ブロモフェノールを
15分にわたって滴下する。激しいガス発生が見られる。
反応液をさらに30分間撹拌し、次いで得られる灰−褐色
溶液を０℃に冷却し、9.6ml（117ミリモル、アルドリッ
チ）のブロモメチルメチルエーテルを15分にわたって滴
下する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で16時
間撹拌する。得られるスラリーを200mlの1M水酸化ナト
リウム水溶液と150mlのヘキサン／ジエチルエーテル
（4:1）間に分配する。水性層を分離し、さらに100mlの
ヘキサン／ジエチルエーテル（4:1）で抽出する。有機
抽出物をコンバインし、200ml部の水で２回洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して22.2g（102ミリ
モル、97％）の標記化合物を淡黄色液体で得る。
［［（４−シクロヘキシルベチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸の製
造：− A.1−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン 4.5g（60％油状、112ミリモル、アルドリッチ）の水
素化ナトリウム分散体を20mlのヘキサンで３回洗浄し
て、油状物を除去し、次いで残渣を75mlのジメチルホル
ムアミド（ブルディック・アンド・ジャックソン）でカ
バーする。得られる混合物を約50℃に加熱し、18.1g（1
05ミリモル、アルドリッチ）の２−ブロモフェノールを
15分にわたって滴下する。激しいガス発生が見られる。
反応液をさらに30分間撹拌し、次いで得られる灰−褐色
溶液を０℃に冷却し、9.6ml（117ミリモル、アルドリッ
チ）のブロモメチルメチルエーテルを15分にわたって滴
下する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で16時
間撹拌する。得られるスラリーを200mlの1M水酸化ナト
リウム水溶液と150mlのヘキサン／ジエチルエーテル
（4:1）間に分配する。水性層を分離し、さらに100mlの
ヘキサン／ジエチルエーテル（4:1）で抽出する。有機
抽出物をコンバインし、200ml部の水で２回洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して22.2g（102ミリ
モル、97％）の標記化合物を淡黄色液体で得る。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−（メトキシメ
トキシ）フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−2,3−ジメタノール −78℃に冷却した150mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留）中の16.7g（77.0ミリモル）の上記
Ａアリールブロミドの溶液に、48ml（1.6M、ヘキサン
中、77ミリモル、アルドリッチ）のｎ−ブチルリチウム
を30分にわたって滴下する。反応混合物を−78℃で１時
間撹拌する。得られる白色スラリーのアニオンに、30ml
の乾燥THF中の4.80g（30.8ミリモル）の［3aR−（3aα,
4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ−4,7−エポキシイソ
ベンゾフラン−１−オールの溶液を５分にわたって加え
る。反応液を０℃に加温し（均一となる）、２時間撹拌
し、次いで5mlのメタノールで反応を抑え、減圧濃縮す
る。残渣を100mlの塩水と100mlの酢酸エチル間に分配
し、次いでさらに50mlの水を加える。水性層を分離し、
100mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバイ
ンし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状
物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、22×5.0cm、酢酸エチル／石油エーテ
ル＝1:2、次いで酢酸エチル）で精製して、8.49g（28.9
ミリモル、94％）の標記ジオールを油状物で得る。
トキシ）フェニル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−2,3−ジメタノール −78℃に冷却した150mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾ
フェノンより蒸留）中の16.7g（77.0ミリモル）の上記
Ａアリールブロミドの溶液に、48ml（1.6M、ヘキサン
中、77ミリモル、アルドリッチ）のｎ−ブチルリチウム
を30分にわたって滴下する。反応混合物を−78℃で１時
間撹拌する。得られる白色スラリーのアニオンに、30ml
の乾燥THF中の4.80g（30.8ミリモル）の［3aR−（3aα,
4β,7β,7aα）］−オクタヒドロ−4,7−エポキシイソ
ベンゾフラン−１−オールの溶液を５分にわたって加え
る。反応液を０℃に加温し（均一となる）、２時間撹拌
し、次いで5mlのメタノールで反応を抑え、減圧濃縮す
る。残渣を100mlの塩水と100mlの酢酸エチル間に分配
し、次いでさらに50mlの水を加える。水性層を分離し、
100mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバイ
ンし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状
物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、22×5.0cm、酢酸エチル／石油エーテ
ル＝1:2、次いで酢酸エチル）で精製して、8.49g（28.9
ミリモル、94％）の標記ジオールを油状物で得る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［２−（メト
キシメトキシ）フェニル］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 75mlの氷酢酸中の8.40g（28.6ミリモル）の上記Ｂジ
オールおよび8.0gの10％パラジウム／炭素触媒（アルド
リッチ）の混合物を、水素（バルーン）雰囲気下で18時
間撹拌する。得られる混合物をブフナー漏斗、次いで４
μＭのポリカーボネート膜で濾過する。濾液を減圧濃縮
（オイル真空ポンプ）し、油状物を得る。油状物を75ml
の酢酸エチルと100mlの1M水酸化ナトリウム水溶液（pH1
2）間に分配し、次いで等量の塩水（100ml）を加える。
水性層を分離し、さらに50mlの酢酸エチルで抽出する。
有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して7.56g（27.2ミリモル、95％）の標記
アルコールを無色油状物で得る。
キシメトキシ）フェニル］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン−３−メタノール 75mlの氷酢酸中の8.40g（28.6ミリモル）の上記Ｂジ
オールおよび8.0gの10％パラジウム／炭素触媒（アルド
リッチ）の混合物を、水素（バルーン）雰囲気下で18時
間撹拌する。得られる混合物をブフナー漏斗、次いで４
μＭのポリカーボネート膜で濾過する。濾液を減圧濃縮
（オイル真空ポンプ）し、油状物を得る。油状物を75ml
の酢酸エチルと100mlの1M水酸化ナトリウム水溶液（pH1
2）間に分配し、次いで等量の塩水（100ml）を加える。
水性層を分離し、さらに50mlの酢酸エチルで抽出する。
有機抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して7.56g（27.2ミリモル、95％）の標記
アルコールを無色油状物で得る。
D.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［２−（メト
キシメトキシ）フェニル］メチル］−３−［（フェニル
メトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 552mg（60％油状、13.8ミリモル、アルドリッチ）の
水素化ナトリウム分散体を石油エーテルで３回洗浄して
油状物を除去し、次いで残渣を15mlの乾燥THF（カリウ
ム／ベンゾフェノンより蒸留）でカバーする。混合物を
約50℃に加熱し、次いで15mlの乾燥THF中の3.50g（12.6
ミリモル）の上記Ｃアルコールの溶液を滴下する。激し
いガス発生が見られる。反応液をさらに30分間撹拌し、
次いで０℃に冷却する。得られるアニオン溶液に、465m
g（1.26ミリモル、フルカ（Fluka））のヨウ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム、次いで1.6ml（14ミリモル、
アルドリッチ）の臭化ベンジルを滴下する。反応液を０
℃で２時間、次いで室温で16時間撹拌する。得られる混
合物に5mlの水を加えて反応を抑え、次いでこれを100ml
の1M−HC水溶液と50mlの酢酸エチル間に分配する。水
性層を分離し、さらに50mlの酢酸エチルで抽出する。有
機抽出物をコンバインし、100mlの1M水酸化ナトリウム
水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮
して4.55g（12.4ミリモル、98％）の粗標記化合物を黄
色油状物で得る。
キシメトキシ）フェニル］メチル］−３−［（フェニル
メトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 552mg（60％油状、13.8ミリモル、アルドリッチ）の
水素化ナトリウム分散体を石油エーテルで３回洗浄して
油状物を除去し、次いで残渣を15mlの乾燥THF（カリウ
ム／ベンゾフェノンより蒸留）でカバーする。混合物を
約50℃に加熱し、次いで15mlの乾燥THF中の3.50g（12.6
ミリモル）の上記Ｃアルコールの溶液を滴下する。激し
いガス発生が見られる。反応液をさらに30分間撹拌し、
次いで０℃に冷却する。得られるアニオン溶液に、465m
g（1.26ミリモル、フルカ（Fluka））のヨウ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム、次いで1.6ml（14ミリモル、
アルドリッチ）の臭化ベンジルを滴下する。反応液を０
℃で２時間、次いで室温で16時間撹拌する。得られる混
合物に5mlの水を加えて反応を抑え、次いでこれを100ml
の1M−HC水溶液と50mlの酢酸エチル間に分配する。水
性層を分離し、さらに50mlの酢酸エチルで抽出する。有
機抽出物をコンバインし、100mlの1M水酸化ナトリウム
水溶液で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮
して4.55g（12.4ミリモル、98％）の粗標記化合物を黄
色油状物で得る。
E.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［（フ
ェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノール 12mlのジオキサン（ブルディック・アンド・ジャック
ソン）中の4.53g（12.3ミリモル）の上記Ｄ化合物の溶
液に、室温で30mlの濃HC／メタノール（1:4）を加え
る。反応液を５時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣
を50mlの1M−HC水溶液と75mlの酢酸エチル間に分配
し、次いで50mlの塩水を加える。有機層を分離し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮してオレンジ色油状
物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル／塩化メチ
レン／ヘキサン＝1:1:3）で精製して、3.46g（10.7ミリ
モル、87％）の標記フェノールを淡黄色ガラス状物で得
る。
ェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノール 12mlのジオキサン（ブルディック・アンド・ジャック
ソン）中の4.53g（12.3ミリモル）の上記Ｄ化合物の溶
液に、室温で30mlの濃HC／メタノール（1:4）を加え
る。反応液を５時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣
を50mlの1M−HC水溶液と75mlの酢酸エチル間に分配
し、次いで50mlの塩水を加える。有機層を分離し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮してオレンジ色油状
物を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル／塩化メチ
レン／ヘキサン＝1:1:3）で精製して、3.46g（10.7ミリ
モル、87％）の標記フェノールを淡黄色ガラス状物で得
る。
F.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−
［（フェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢
酸エチルエステル 420mg（60％油状、11ミリモル、アルドリッチ）の水
素化ナトリウム分散体をヘキサンで３回洗浄して油状物
を除去し、次いで15mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）を加える。得られる室温での撹拌混合
物に、20mlの乾燥THF中の3.30g（10.2ミリモル）の上記
Ｅフェノールの溶液を約15分にわたって滴下する。激し
いガス発生が見られる。反応液をさらに30分間撹拌し、
次いで０℃に冷却し、2mlのTHF中の1.75g（10.5ミリモ
ル、アルドリッチ）のブロモ酢酸エチルの溶液を滴下す
る。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで50mlの1M−HC
水溶液で反応を抑える。得られる混合物を50mlの塩水
に加え、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル／ヘキサン＝
1:2）で精製して、3.87g（9.44ミリモル、93％）の標記
エステルを淡黄色油状物で得る。
［（フェニルメトキシ）メチル］−７−オキサビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢
酸エチルエステル 420mg（60％油状、11ミリモル、アルドリッチ）の水
素化ナトリウム分散体をヘキサンで３回洗浄して油状物
を除去し、次いで15mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）を加える。得られる室温での撹拌混合
物に、20mlの乾燥THF中の3.30g（10.2ミリモル）の上記
Ｅフェノールの溶液を約15分にわたって滴下する。激し
いガス発生が見られる。反応液をさらに30分間撹拌し、
次いで０℃に冷却し、2mlのTHF中の1.75g（10.5ミリモ
ル、アルドリッチ）のブロモ酢酸エチルの溶液を滴下す
る。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで50mlの1M−HC
水溶液で反応を抑える。得られる混合物を50mlの塩水
に加え、次いで75mlの酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油状物
を得る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル／ヘキサン＝
1:2）で精製して、3.87g（9.44ミリモル、93％）の標記
エステルを淡黄色油状物で得る。
G.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−（ヒ
ドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステ
ル 25mlの酢酸エチル中の3.60g（8.78ミリモル）の上記
Ｆエステルおよび180mgの20％水酸化パラジウム／炭素
触媒（湿潤、アルドリッチ）の混合物を、水素（バルー
ン）下で２時間撹拌する（TLCによりほとんど反応せ
ず）。反応液に12mlの無水エタノール、次いで0.3mlの
濃HCを加える。反応液を２時間撹拌し（TLCによりほ
とんど反応せず）、次いでさらに360mgの触媒を加え
る。得られる混合物を20時間撹拌し、ブフナー漏斗、次
いで４μＭのポリカーボネート膜で濾過する。濾液を減
圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、15×5.0cm,酢酸エチ
ル／ヘキサン＝2:1）で精製して、1.20mg（3.75ミリモ
ル、43％）の所望の標記アルコールを油状物で、および
1.48g（4.09ミリモル、47％）の対応アセテートを油状
物で得る。
ドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステ
ル 25mlの酢酸エチル中の3.60g（8.78ミリモル）の上記
Ｆエステルおよび180mgの20％水酸化パラジウム／炭素
触媒（湿潤、アルドリッチ）の混合物を、水素（バルー
ン）下で２時間撹拌する（TLCによりほとんど反応せ
ず）。反応液に12mlの無水エタノール、次いで0.3mlの
濃HCを加える。反応液を２時間撹拌し（TLCによりほ
とんど反応せず）、次いでさらに360mgの触媒を加え
る。得られる混合物を20時間撹拌し、ブフナー漏斗、次
いで４μＭのポリカーボネート膜で濾過する。濾液を減
圧濃縮して油状物を得る。この粗油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、15×5.0cm,酢酸エチ
ル／ヘキサン＝2:1）で精製して、1.20mg（3.75ミリモ
ル、43％）の所望の標記アルコールを油状物で、および
1.48g（4.09ミリモル、47％）の対応アセテートを油状
物で得る。
H.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−カル
ボキシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステル ０℃に冷却した15mlのアセトン試薬中の1.17g（3.66
ミリモル）の上記Ｇアルコールの溶液に、2.5ml（2.6
M、Cr+6中、6.5ミリモル）のジョーンズ試薬（Fieser
＆ Fieser,Vol.1、142頁の記載に準じ製造）を急速に加
える。反応液を０℃で１時間、次いで室温で30分間撹拌
する。混合物を０℃に再冷却し、2mlのイソプロパノー
ルで反応を抑え、さらに30分間撹拌する。得られるグリ
ーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液を減
圧濃縮し、残渣を20mlの1M−HC溶液と20mlの酢酸エチ
ル間に分配する。有機抽出物を分離し、20mlの塩水で洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して1.19g
（3.56ミリモル、97％）の標記粗酸化合物を油状物で得
る。
ボキシ−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステル ０℃に冷却した15mlのアセトン試薬中の1.17g（3.66
ミリモル）の上記Ｇアルコールの溶液に、2.5ml（2.6
M、Cr+6中、6.5ミリモル）のジョーンズ試薬（Fieser
＆ Fieser,Vol.1、142頁の記載に準じ製造）を急速に加
える。反応液を０℃で１時間、次いで室温で30分間撹拌
する。混合物を０℃に再冷却し、2mlのイソプロパノー
ルで反応を抑え、さらに30分間撹拌する。得られるグリ
ーン色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾液を減
圧濃縮し、残渣を20mlの1M−HC溶液と20mlの酢酸エチ
ル間に分配する。有機抽出物を分離し、20mlの塩水で洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して1.19g
（3.56ミリモル、97％）の標記粗酸化合物を油状物で得
る。
I.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−
［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−
（フェニルメトキシ）エチル］アミノ］カルボニル］−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチ
ル］フェノキシ］酢酸エチルエステル ０℃に冷却した15mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）中の1.19g（3.69ミリモル）の上記Ｈ
粗酸化合物の溶液に、540mg（4.00ミリモル、アルドリ
ッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、92
8mg（4.00ミリモル、シグマ）のＬ−セリン・ベンジル
エステル塩酸塩、次いで1.2ml（8.5ミリモル、水素化カ
ルシウムより蒸留）のトリエチルアミンを加える。かか
るスラリーを５分間撹拌し、次いで824mg（4.00ミリモ
ル、アルドリッチ）のジシクロヘキシルカルボジイミド
を加える。反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で16
時間撹拌する。得られるスラリーを15mlの酢酸エチルで
希釈し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して油状物を
得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル）で精製して、1.3
3g（2.60ミリモル、73％）の標記アミドを固体で得る。
［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−
（フェニルメトキシ）エチル］アミノ］カルボニル］−
７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチ
ル］フェノキシ］酢酸エチルエステル ０℃に冷却した15mlの乾燥THF（カリウム／ベンゾフ
ェノンより蒸留）中の1.19g（3.69ミリモル）の上記Ｈ
粗酸化合物の溶液に、540mg（4.00ミリモル、アルドリ
ッチ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、92
8mg（4.00ミリモル、シグマ）のＬ−セリン・ベンジル
エステル塩酸塩、次いで1.2ml（8.5ミリモル、水素化カ
ルシウムより蒸留）のトリエチルアミンを加える。かか
るスラリーを５分間撹拌し、次いで824mg（4.00ミリモ
ル、アルドリッチ）のジシクロヘキシルカルボジイミド
を加える。反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で16
時間撹拌する。得られるスラリーを15mlの酢酸エチルで
希釈し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して油状物を
得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルクシリカ、12×5.0cm、酢酸エチル）で精製して、1.3
3g（2.60ミリモル、73％）の標記アミドを固体で得る。
J.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−［4,
5−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチ
ルエステル 12mlの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（5:1）中
の1.32g（2.58ミリモル）の上記Ｉアミド、1.02g（3.90
ミリモル、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンお
よび0.70ml（4.0ミリモル、アルドリッチ）のジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液に、380ml（3.9ミリモル）の
四塩化炭素試薬を室温で加える。反応液を2.5時間撹拌
し、次いでこれに30mlの酢酸エチルおよび30mlの飽和重
炭酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し、30mlの
塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して
油状固体を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（メルクシリカ、15×5.0cm、酢酸エチル／ヘキ
サン＝4:1）で精製して、883mg（1.79ミリモル、69％）
の標記オキサゾリンを油状物で得る。
5−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチ
ルエステル 12mlの乾燥アセトニトリル／塩化メチレン（5:1）中
の1.32g（2.58ミリモル）の上記Ｉアミド、1.02g（3.90
ミリモル、アルドリッチ）のトリフェニルホスフィンお
よび0.70ml（4.0ミリモル、アルドリッチ）のジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液に、380ml（3.9ミリモル）の
四塩化炭素試薬を室温で加える。反応液を2.5時間撹拌
し、次いでこれに30mlの酢酸エチルおよび30mlの飽和重
炭酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し、30mlの
塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して
油状固体を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（メルクシリカ、15×5.0cm、酢酸エチル／ヘキ
サン＝4:1）で精製して、883mg（1.79ミリモル、69％）
の標記オキサゾリンを油状物で得る。
K.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−［４
−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾ
リル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステル 15mlを乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
860mg（1.74ミリモル）の上記Ｊオキサゾリンの溶液
に、室温で1.7gのニッケルパーオキシド酸化体（実施例
1/Jの記載に準じ製造）を一部づつ加える。反応液を45
分間撹拌し（TLCにより反応は不完全）、次いでさらに
1.7gの酸化体を加える。45分後、さらに0.85gの酸化体
を加える。反応混合物を45分間撹拌し（TLCにより出発
物質が消失）、次いで50mlの酢酸エチルを加えた後、10
0mlの3M重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合物を3
0分間急速撹拌し（グリーン色エマルジョン）、次いで5
0mlの1Mクエン酸ナトリウム水溶液を加える。15分の撹
拌後に、２層が形成する。有機層を分離し、水性層をさ
らに50mlの酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機
抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ、15×3.0cm、酢酸エチル／ヘキサン
＝2:3）で精製して、390mg（0.79ミリモル、45％）の標
記オキサゾールを泡状物で得る。
−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾ
リル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステル 15mlを乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の
860mg（1.74ミリモル）の上記Ｊオキサゾリンの溶液
に、室温で1.7gのニッケルパーオキシド酸化体（実施例
1/Jの記載に準じ製造）を一部づつ加える。反応液を45
分間撹拌し（TLCにより反応は不完全）、次いでさらに
1.7gの酸化体を加える。45分後、さらに0.85gの酸化体
を加える。反応混合物を45分間撹拌し（TLCにより出発
物質が消失）、次いで50mlの酢酸エチルを加えた後、10
0mlの3M重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合物を3
0分間急速撹拌し（グリーン色エマルジョン）、次いで5
0mlの1Mクエン酸ナトリウム水溶液を加える。15分の撹
拌後に、２層が形成する。有機層を分離し、水性層をさ
らに50mlの酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機
抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して油
状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクシリカ、15×3.0cm、酢酸エチル／ヘキサン
＝2:3）で精製して、390mg（0.79ミリモル、45％）の標
記オキサゾールを泡状物で得る。
L.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−（４
−カルボキシ−２−オキサゾリル）−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］
酢酸エチルエステル 10mlの酢酸エチル中の385mg（0.78ミリモル）の上記
Ｋオキサゾールおよび38mgの20％水酸化パラジウム／炭
素触媒（湿潤、アルドリッチ）の混合物を、水素（バル
ーン）雰囲気下で1.5時間急速撹拌し、次いで硫酸マグ
ネシウムを加える。反応混合物を４μＭのポリカーボネ
ート膜に通す。濾液を減圧濃縮して、314mg（0.78ミリ
モル、100％）の標記オキサゾール酸化合物を白色固体
で得る。m.p.151〜154℃。
−カルボキシ−２−オキサゾリル）−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］
酢酸エチルエステル 10mlの酢酸エチル中の385mg（0.78ミリモル）の上記
Ｋオキサゾールおよび38mgの20％水酸化パラジウム／炭
素触媒（湿潤、アルドリッチ）の混合物を、水素（バル
ーン）雰囲気下で1.5時間急速撹拌し、次いで硫酸マグ
ネシウムを加える。反応混合物を４μＭのポリカーボネ
ート膜に通す。濾液を減圧濃縮して、314mg（0.78ミリ
モル、100％）の標記オキサゾール酸化合物を白色固体
で得る。m.p.151〜154℃。
M.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−［４
−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチ
ルエステル 5mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の3
10mg（0.77ミリモル）の上記Ｌオキサゾール酸化合物の
溶液に、小滴のジメチルホルムアミド、次いで90μ
（1.0ミリモル、アルドリッチ）の塩化オキサリルを加
える。反応液をガス発生が止まるまで（約30分）撹拌
し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを黄色泡状物で得
る。この酸クロリドを3mlの乾燥塩化メチレンに溶解
し、次いで０℃に冷却し、これに5mlの乾燥塩化メチレ
ン中の192mg（1.00ミリモル）のシクロヘキシルブチル
アミン塩酸塩および280μ（2.0ミリモル、水素化カル
シウムより蒸留）の溶液を滴下する。反応混合物を15分
間撹拌し、次いで15mlの1M−HC水溶液と25mlの酢酸エ
チル間に分配する。有機層を分離し、15mlの塩水で洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して固体を
得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルクシリカ、10×3.0cm、酢酸エチル／ヘキサン＝1:1）
で精製して、332mg（0.62ミリモル、80％）の標記オキ
サゾールアミドを白色固体で得る。m.p.135〜136℃。
−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチ
ルエステル 5mlの乾燥塩化メチレン（五酸化リンより蒸留）中の3
10mg（0.77ミリモル）の上記Ｌオキサゾール酸化合物の
溶液に、小滴のジメチルホルムアミド、次いで90μ
（1.0ミリモル、アルドリッチ）の塩化オキサリルを加
える。反応液をガス発生が止まるまで（約30分）撹拌
し、次いで減圧濃縮して粗酸クロリドを黄色泡状物で得
る。この酸クロリドを3mlの乾燥塩化メチレンに溶解
し、次いで０℃に冷却し、これに5mlの乾燥塩化メチレ
ン中の192mg（1.00ミリモル）のシクロヘキシルブチル
アミン塩酸塩および280μ（2.0ミリモル、水素化カル
シウムより蒸留）の溶液を滴下する。反応混合物を15分
間撹拌し、次いで15mlの1M−HC水溶液と25mlの酢酸エ
チル間に分配する。有機層を分離し、15mlの塩水で洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して固体を
得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルクシリカ、10×3.0cm、酢酸エチル／ヘキサン＝1:1）
で精製して、332mg（0.62ミリモル、80％）の標記オキ
サゾールアミドを白色固体で得る。m.p.135〜136℃。
N.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−［［３−［４
−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸 2.5mlのTHF/水（4:1）中の295mg（0.55ミリモル）の
上記Ｍエステルおよび46mg（1.1ミリモル、アルドリッ
チ）の水酸化リチウム・モノ水和物の混合物を、室温で
1.5時間撹拌する。反応混合物撹拌2.2mlの1M−HC水溶
液で酸性化し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に
分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して281mg（0.55ミリモル、100％）の標記
目的化合物を白色固体で得る。m.p.190〜191℃。
−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
ル］−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸 2.5mlのTHF/水（4:1）中の295mg（0.55ミリモル）の
上記Ｍエステルおよび46mg（1.1ミリモル、アルドリッ
チ）の水酸化リチウム・モノ水和物の混合物を、室温で
1.5時間撹拌する。反応混合物撹拌2.2mlの1M−HC水溶
液で酸性化し、次いで20mlの酢酸エチルと20mlの水間に
分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して281mg（0.55ミリモル、100％）の標記
目的化合物を白色固体で得る。m.p.190〜191℃。
IR（KBr）:3416,2921,1741,1644,1602,1520,1492cm-1 270MHz,1H−NMR（CDC３）： 0.70〜1.90（m,22H） 2.18（dd,1H） 2.37（dd,J＝12,12,1H） 2.70（m,1H） 3.40（m,3H） 4.53（d,J＝15,1H） 4.67（d,J＝15,1H） 5.04（d,1H） 6.76（d,J＝8,1H） 6.93（dd,J＝7,7,1H） 7.15（m,3H） 8.17（s,1H） 6.75MHz,13C−NMR（CDC３）:170.4,164.2,161.1,15
5.4,141.2,135.7,131.0,128.8,127.7,121.7,111.3,80.
0,78.9,65.1,49.2,46.9,39.3,37.5,37.1,33.3,30.7,29.
9,29.8,28.7,26.7,26.7,24.2 MS（CI）:511（Ｍ＋Ｈ）＋ OR:［α］Ｄ＝＋41.8゜（Ｃ＝1.0、クロロホルム中） TLC:Rf（シリカゲル、酢酸／メタノール／塩化メチレ
ン＝1:10:90）＝0.46、モリブデン酸アンモニウム／硫
酸セリウムおよびUV,均一 元素分析（C29H38N2O6として） 計算値:C68.21、H7.50、N5.49 実測値:C68.35、H7.81、N5.42 実施例10 ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（7,7−ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸の製
造：− A.7,7−ジメチル−１−オクタンアミン （１）3,3−ジメチルブタナール 500mlの乾燥CH2C２中の9.4ml（107ミリモル）の塩
化オキサリルの溶液に−60℃で、25mlのCH2C２中の1
5.4ml（18.5g、235ミリモル）のジメチルスルホキシド
の溶液を10分にわたって滴下する。反応混合物を10分間
撹拌し、次いで10g（98ミリモル、アルドリッチ）の3,3
−ジメチル−１−ブタノールのゆっくり加える。さらに
20分間撹拌を続け、次いで68.1ml（489ミリモル）のト
リエチルアミンを加え、反応混合物を室温まで加温せし
める。次いで水（50ml）を加え、有機層を分離し、水性
層をCH2C２（30ml）で抽出する。有機層をコンバイン
し、１％水性HC、水、水性飽和NaHCO3、水および塩水
で連続して洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃
縮して3.3g（33％）の標記化合物を揮発性黄色油状物で
得る。
5.4,141.2,135.7,131.0,128.8,127.7,121.7,111.3,80.
0,78.9,65.1,49.2,46.9,39.3,37.5,37.1,33.3,30.7,29.
9,29.8,28.7,26.7,26.7,24.2 MS（CI）:511（Ｍ＋Ｈ）＋ OR:［α］Ｄ＝＋41.8゜（Ｃ＝1.0、クロロホルム中） TLC:Rf（シリカゲル、酢酸／メタノール／塩化メチレ
ン＝1:10:90）＝0.46、モリブデン酸アンモニウム／硫
酸セリウムおよびUV,均一 元素分析（C29H38N2O6として） 計算値:C68.21、H7.50、N5.49 実測値:C68.35、H7.81、N5.42 実施例10 ［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（7,7−ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸の製
造：− A.7,7−ジメチル−１−オクタンアミン （１）3,3−ジメチルブタナール 500mlの乾燥CH2C２中の9.4ml（107ミリモル）の塩
化オキサリルの溶液に−60℃で、25mlのCH2C２中の1
5.4ml（18.5g、235ミリモル）のジメチルスルホキシド
の溶液を10分にわたって滴下する。反応混合物を10分間
撹拌し、次いで10g（98ミリモル、アルドリッチ）の3,3
−ジメチル−１−ブタノールのゆっくり加える。さらに
20分間撹拌を続け、次いで68.1ml（489ミリモル）のト
リエチルアミンを加え、反応混合物を室温まで加温せし
める。次いで水（50ml）を加え、有機層を分離し、水性
層をCH2C２（30ml）で抽出する。有機層をコンバイン
し、１％水性HC、水、水性飽和NaHCO3、水および塩水
で連続して洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃
縮して3.3g（33％）の標記化合物を揮発性黄色油状物で
得る。
（２）（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホ
ニウムブロミド 100g（599ミリモル、アルドリッチ）の４−ブロモ酪
酸および157g（599ミリモル、アルドリッチ）のトリフ
ェニルホスフィンの混合物を130℃に２時間加熱する。
反応液を室温に冷却する。得られる固体を250mlの温ク
ロロホルムに溶解し、次いで200mlのジエチルエーテル
で希釈する。混合物を室温、次いで０℃に冷却する。形
成した固体を濾取し、次いで減圧乾燥して240g（559ミ
リモル、93％）の標記化合物を得る。
ニウムブロミド 100g（599ミリモル、アルドリッチ）の４−ブロモ酪
酸および157g（599ミリモル、アルドリッチ）のトリフ
ェニルホスフィンの混合物を130℃に２時間加熱する。
反応液を室温に冷却する。得られる固体を250mlの温ク
ロロホルムに溶解し、次いで200mlのジエチルエーテル
で希釈する。混合物を室温、次いで０℃に冷却する。形
成した固体を濾取し、次いで減圧乾燥して240g（559ミ
リモル、93％）の標記化合物を得る。
（３）7,7−ジメチル−４−オクテン酸 アルゴン下−15℃における60mlの乾燥THF中の13.7g
（31.9ミリモル）の上記Ａ（２）ホスホニウムブロミド
の撹拌溶液に、32ml（1.72M、トルエン中、57.9ミリモ
ル、キャレリー・チエム（Callery Chem）のカリウム・
ｔ−アミレート溶液を10分にわたって滴下する。混合物
を0.5時間撹拌し、次いで得られるオレンジ色反応混合
物に、5mlのTHF中の2.00g（19.9ミリモル）の上記Ａ
（１）アルデヒドの溶液をゆっくり加える。反応混合物
を−15℃で１時間、次いで室温で20時間撹拌し、12mlの
氷酢酸で反応を抑える。得られる溶液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（100ml）と飽和NaHCO3（100ml）間に分
配する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（100m
l）で２回抽出する。コンバインした有機層を１％水性H
C、水、飽和水性NaHCO3、水および塩水で連続した洗
い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、１％〜100％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、0.3％氷
酢酸使用）で精製して、1.75g（51％）の標記化合物を
得る。
（31.9ミリモル）の上記Ａ（２）ホスホニウムブロミド
の撹拌溶液に、32ml（1.72M、トルエン中、57.9ミリモ
ル、キャレリー・チエム（Callery Chem）のカリウム・
ｔ−アミレート溶液を10分にわたって滴下する。混合物
を0.5時間撹拌し、次いで得られるオレンジ色反応混合
物に、5mlのTHF中の2.00g（19.9ミリモル）の上記Ａ
（１）アルデヒドの溶液をゆっくり加える。反応混合物
を−15℃で１時間、次いで室温で20時間撹拌し、12mlの
氷酢酸で反応を抑える。得られる溶液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル（100ml）と飽和NaHCO3（100ml）間に分
配する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（100m
l）で２回抽出する。コンバインした有機層を１％水性H
C、水、飽和水性NaHCO3、水および塩水で連続した洗
い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリ
カ、１％〜100％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、0.3％氷
酢酸使用）で精製して、1.75g（51％）の標記化合物を
得る。
（４）7,7−ジメチルオクタン酸 8mlの氷酢酸中の1.2g（7.0ミリモル）の上記Ａ（３）
化合物の撹拌溶液に、0.2gの酸化プラチナ触媒を加え
る。この混合物を１気圧の水素（バルーン）下で14時間
撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を50mlのトルエンで希釈し、再度
濃縮する。この操作を繰返して、1.2g（100％）の標記
化合物を油状物で得る。
化合物の撹拌溶液に、0.2gの酸化プラチナ触媒を加え
る。この混合物を１気圧の水素（バルーン）下で14時間
撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を50mlのトルエンで希釈し、再度
濃縮する。この操作を繰返して、1.2g（100％）の標記
化合物を油状物で得る。
（５）7,7−ジメチルオクタンアミド 50mlのトルエン中の1.21g（7.02ミリモル）の上記Ａ
（４）化合物の撹拌溶液に、3ml（134ミリモル）の塩化
オキサリルを加える。反応混合物をアルゴン下室温で１
時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を20mlのトルエ
ンで希釈し、再度濃縮する。この操作を繰返して、痕跡
量の塩化オキサリルを除去する。粗酸クロリドの残渣を
5mlのエタノール中で撹拌し、次いでアルゴン下室温に
て1.17ml（8.43ミリモル）のトリエチルアミンおよび2m
l（9M、18ミリモル）のメタノール性アンモニアを加え
る。16時間撹拌後、反応混合物を3mlの水と20mlの酢酸
エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層を酢酸エ
チル（20ml）で２回抽出する。コンバインした有機層を
塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧
濃縮して半固体を得る。この半固体をヘキサンとのトリ
チュレートで結晶化し、0.5g（42％）の標記化合物を固
体で得る。
（４）化合物の撹拌溶液に、3ml（134ミリモル）の塩化
オキサリルを加える。反応混合物をアルゴン下室温で１
時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を20mlのトルエ
ンで希釈し、再度濃縮する。この操作を繰返して、痕跡
量の塩化オキサリルを除去する。粗酸クロリドの残渣を
5mlのエタノール中で撹拌し、次いでアルゴン下室温に
て1.17ml（8.43ミリモル）のトリエチルアミンおよび2m
l（9M、18ミリモル）のメタノール性アンモニアを加え
る。16時間撹拌後、反応混合物を3mlの水と20mlの酢酸
エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層を酢酸エ
チル（20ml）で２回抽出する。コンバインした有機層を
塩水で洗い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧
濃縮して半固体を得る。この半固体をヘキサンとのトリ
チュレートで結晶化し、0.5g（42％）の標記化合物を固
体で得る。
（６）7,7−ジメチル−１−オクタンアミン アルゴン下０℃にて撹拌した50mlの乾燥ジエチルエー
テル中の0.45g（2.62ミリモル）の上記Ａ（５）化合物
の溶液に、0.11g（2.9ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムを加える。ガスが発生する。反応混合物を室温
で４日間撹拌する。激しく撹拌しながら、0.02mlのH
2O、0.02mlの15％水性NaOH、0.072mlのH2O、および1ml
のジエチルエーテルを連続的に加え、注意深く反応を抑
える。白色沈澱が形成する。0.5時間撹拌後、混合物を
濾過し、濾液を減圧濃縮して、0.4g（89％）の黄色油状
物を得る。これをヘキサンおよびCHC３とのトリチュ
レートで結晶化して、標記アミンを得る。
テル中の0.45g（2.62ミリモル）の上記Ａ（５）化合物
の溶液に、0.11g（2.9ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムを加える。ガスが発生する。反応混合物を室温
で４日間撹拌する。激しく撹拌しながら、0.02mlのH
2O、0.02mlの15％水性NaOH、0.072mlのH2O、および1ml
のジエチルエーテルを連続的に加え、注意深く反応を抑
える。白色沈澱が形成する。0.5時間撹拌後、混合物を
濾過し、濾液を減圧濃縮して、0.4g（89％）の黄色油状
物を得る。これをヘキサンおよびCHC３とのトリチュ
レートで結晶化して、標記アミンを得る。
B.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（7,7−ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル 4mlの乾燥CH2C２（P2O5より蒸留）中の、実施例2/J
の第１パラグラフの記載に準じ製造した140mg（0.36ミ
リモル）の［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３
−［４−（カルボキシ）−２−オキサゾリル−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベン
ゼンプロピオン酸の溶液に、１小滴のジメチルホルムア
ミド、次いで40μ（0.46ミリモル、アルドリッチ）の
塩化オキサリルを加える。反応液をガス発生が止まるま
で（約20分）撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮して、粗
酸クロリドを淡黄色固体で得る。
［［（7,7−ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル 4mlの乾燥CH2C２（P2O5より蒸留）中の、実施例2/J
の第１パラグラフの記載に準じ製造した140mg（0.36ミ
リモル）の［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３
−［４−（カルボキシ）−２−オキサゾリル−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベン
ゼンプロピオン酸の溶液に、１小滴のジメチルホルムア
ミド、次いで40μ（0.46ミリモル、アルドリッチ）の
塩化オキサリルを加える。反応液をガス発生が止まるま
で（約20分）撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮して、粗
酸クロリドを淡黄色固体で得る。
０℃に冷却した3mlの乾燥CH2C２（P2O5より蒸留）
中の上記酸クロリドの溶液に、63mg（80％）（純粋アミ
ン51mgに対し当量、0.32ミリモル）の上記Ａアミンを加
え、次いで反応混合物に1mlの乾燥CH2C２中の65μ
（0.46ミリモル、CaH2より蒸留）のトリエチルアミンの
溶液を加える。30分後、反応混合物を15mlのCH2C２と
15mlのH2O間に分配し、有機層を分離し、水性層をさら
に15mlのCH2C２で抽出する。コンバインした有機層を
乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して粗固体を得る。粗固体
をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、12×
2.5cm、酢酸エチル／ヘキサン＝1:1）に付し、135mg
（0.26ミリモル、81％）の標記アミンを白色固体で得
る。
中の上記酸クロリドの溶液に、63mg（80％）（純粋アミ
ン51mgに対し当量、0.32ミリモル）の上記Ａアミンを加
え、次いで反応混合物に1mlの乾燥CH2C２中の65μ
（0.46ミリモル、CaH2より蒸留）のトリエチルアミンの
溶液を加える。30分後、反応混合物を15mlのCH2C２と
15mlのH2O間に分配し、有機層を分離し、水性層をさら
に15mlのCH2C２で抽出する。コンバインした有機層を
乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して粗固体を得る。粗固体
をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、12×
2.5cm、酢酸エチル／ヘキサン＝1:1）に付し、135mg
（0.26ミリモル、81％）の標記アミンを白色固体で得
る。
C.［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−［［３−［４−
［［（7,7−ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸 THF4ml/H2O1ml中の134mg（0.26ミリモル）の上記Ｂア
ミドの混合物に、22mg（0.51ミリモル、アルドリッチ）
の水酸化リチウム・モノ水和物を加える。反応液を室温
で2.5時間撹拌し、次いで1mlの1M−HCを加えて反応を
抑える。混合物を20mlのH2Oと20mlの酢酸エチル間に分
配し、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮し
て粗白色固体を得る。この粗固体を再結晶（温酢酸エチ
ル／ヘキサン）して、100mg（0.20ミリモル、77％）の
標記目的酸化合物を白色固体で得る。m.p.151〜153℃。
［［（7,7−ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸 THF4ml/H2O1ml中の134mg（0.26ミリモル）の上記Ｂア
ミドの混合物に、22mg（0.51ミリモル、アルドリッチ）
の水酸化リチウム・モノ水和物を加える。反応液を室温
で2.5時間撹拌し、次いで1mlの1M−HCを加えて反応を
抑える。混合物を20mlのH2Oと20mlの酢酸エチル間に分
配し、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮し
て粗白色固体を得る。この粗固体を再結晶（温酢酸エチ
ル／ヘキサン）して、100mg（0.20ミリモル、77％）の
標記目的酸化合物を白色固体で得る。m.p.151〜153℃。
IR（KBr）:3409,2950,2932,1726,1649,1603,1520cm-1 270MHz,1H−NMR（CDC３）δ： 8.15（s,1H） 7.27（s,1H） 7.10（m,4H） 4.98（d,1H） 4.39（d,1H） 3.38（m,3H） 2.90（t,2H） 2.55（t,3H） 2.34（t,1H） 2.20（dd,1H） 1.90〜1.00（m,14H） 0.81（s,9H） 67.5MHz,13C−NMR（CDC３）δ:176.2,163.9,160.8,
141.0,138.5,137.8,136.0,129.7,129.0,126.7,126.5,7
9.7,78.7,50.0,47.0,44.2,39.2,34.7,32.5,30.3,29.9,2
9.6,29.4,28.9,27.4,27.0,24.5 MS（CL）:511（Ｍ＋Ｈ）＋ TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
9）＝0.20、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム
およびUV、均一 元素分析（C30H42N2O5として） 計算値:C70.56、H8.29、N5.50 実測値:C70.44、H8.42、N5.50 実施例11〜67 さらに他の本発明化合物について、上述の実施例およ
び発明の詳細な説明に記載の方法に従って、以下に示す
化合物を製造することができ、本発明はこれらの具体例
に何ら制限されるものではない。
141.0,138.5,137.8,136.0,129.7,129.0,126.7,126.5,7
9.7,78.7,50.0,47.0,44.2,39.2,34.7,32.5,30.3,29.9,2
9.6,29.4,28.9,27.4,27.0,24.5 MS（CL）:511（Ｍ＋Ｈ）＋ TLC:Rf（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝1:
9）＝0.20、モリブデン酸アンモニウム／硫酸セリウム
およびUV、均一 元素分析（C30H42N2O5として） 計算値:C70.56、H8.29、N5.50 実測値:C70.44、H8.42、N5.50 実施例11〜67 さらに他の本発明化合物について、上述の実施例およ
び発明の詳細な説明に記載の方法に従って、以下に示す
化合物を製造することができ、本発明はこれらの具体例
に何ら制限されるものではない。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/42 ６０２ 31/425 ６０２ 31/425 ６０２
Claims (13)
- 【請求項１】式、 ［式中、ｍは１、２または3; ｎは０、１、２、３または4; ＹはＯ、ビニルまたは単結合、但し、ｎが０のとき、Ｙ
は単結合； ＲはCO2H、CO2・アルカリ金属、CO2・低級アルキル、CH
2OH、CONHSO2R3、CONHR3aまたは５−テトラゾリル、但
し、Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎは０以外； ＸはＯ、ＳまたはNH; R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基アルキ
ル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもしくは
アミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで置
換された基； R2は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル、
またはR1とR2はそれらが結合するＮと合して５員〜８員
環基；および R3は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよびR
3aは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルで
ある］ で示される化合物、またはその立体異性体。 - 【請求項２】式： で示される請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項３】ｍが１、ｎが２である請求項第１項記載の
化合物。 - 【請求項４】式： で示される請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項５】式： で示される請求項第１項記載の化合物。
- 【請求項６】ＲがCO2H、CONHSO2R3または５−テトラゾ
リルである請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項７】式： で示される請求項第２項記載の化合物。
- 【請求項８】［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−
［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
プロピオン酸またはそのエステルもしくは塩である請求
項第１項記載の化合物。 - 【請求項９】［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−
［［３−［４−［［［（４−クロロフェニル）ブチル］
アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベン
ゼンプロピオン酸またはそのエステルもしくは塩である
請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】［1S−（１α,2α,3α,4α）］−３−
［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
酢酸またはそのエステルもしくは塩である請求項第１項
記載の化合物。 - 【請求項１１】［1S−（１α,2α,3α,4α）］−［２−
［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキ
シ］酢酸またはそのエステルもしくは塩である請求項第
１項記載の化合物。 - 【請求項１２】［1S−（１α,2α,3α,4α）］−２−
［［３−［４−［［（7,7−ジメチルオクチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
プロピオン酸またはそのエステルもしくは塩である請求
項第１項記載の化合物。 - 【請求項１３】式： ［式中、ｍは１、２または3; ｎは０、１、２、３または4; ＹはＯ、ビニルまたは単結合し、但し、ｎが０のとき、
Ｙは単結合； ＲはCO2H、CO2・アルカリ金属、CO2・低級アルキル、CH
2OH、CONHSO2R3、CONHR3aまたは５−テトラゾリル、但
し、Ｒが５−テトラゾリルのとき、ｎは０以外； ＸはＯ、ＳまたはNH; R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、飽和複素環基、飽和複素環基アルキ
ル、芳香族複素環基、芳香族複素環基アルキルもしくは
アミド、またはこれらの必要に応じてアルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで置
換された基； R2は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル、
またはR1とR2はそれらが結合するＮと合して５員〜８員
環基；および R3は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよびR
3aは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルで
ある］ の化合物またはその立体異性体を製造する方法であっ
て、式： ［式中、m,n,Y,RおよびＸは前記と同意義、但し、Ｒと
してCO2HおよびCO2・アルカリ金属を除く］ の化合物をその酸ハライドに変換し、次いで該酸ハライ
ドを式： NHR1R2 ［式中、R1およびR2は前記と同意義］ のアミンと反応させて、ＲがCO2HおよびCO2・アルカリ
金属以外である目的化合物を形成し、およびＲがCO2・
低級アルキルである目的化合物を加水分解して、ＲがCO
2Hである目的化合物を形成し、次いでそのアルカリ金属
塩を形成することを特徴とする請求項第１項記載の化合
物の製造法。
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|---|---|
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| US5290799A (en) * | 1990-09-19 | 1994-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5550248A (en) * | 1990-11-29 | 1996-08-27 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| US5135939A (en) * | 1991-01-28 | 1992-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic ketone prostaglandin analogs |
| US5238951A (en) * | 1991-02-01 | 1993-08-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| IE920039A1 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-12 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| US5158967A (en) * | 1991-06-12 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
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