PL164345B1 - h ete ro cyklicznych am idów p ro stag lan dyn PL PL PL PL PL - Google Patents

h ete ro cyklicznych am idów p ro stag lan dyn PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164345B1
PL164345B1 PL90284600A PL28460090A PL164345B1 PL 164345 B1 PL164345 B1 PL 164345B1 PL 90284600 A PL90284600 A PL 90284600A PL 28460090 A PL28460090 A PL 28460090A PL 164345 B1 PL164345 B1 PL 164345B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
formula
mixture
acid
solution
Prior art date
Application number
PL90284600A
Other languages
English (en)
Other versions
PL284600A1 (en
Inventor
Raj N Misra
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL284600A1 publication Critical patent/PL284600A1/xx
Publication of PL164345B1 publication Critical patent/PL164345B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych interfenyleno-7-oksa- bicykloheptylo-podstawionych heterocyklicznych ami- dów prostaglandyn o wzorze 1 i ich wszystkich stereoi- zomerów, w którym to wzorze 1 m oznacza 1 lub 2, n oznacza 0,1 lub 2, Y oznacza atom tlenu, grupe winylowa lub pojedyncze wiazanie, z tym, ze gdy n oznacza O wówczas Y oznacza pojedyncze wiazanie, R oznacza grupe CO 2 H, grupe CO2-nizszy alkil, grupe CH 2 OH, grupe o wzorze CONHSO 2 R3, w którym R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, albo R oznacza grupe o wzorze CONHR3 a , w którym R3a oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, X oznacza atom tlenu albo grupe NH, R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkinylowa, grupe piperydynylo- lub imidazolilo-nizszy alkil, grupe C6 -C 7- cykloalkilowa, grupe C6-C 7cykloalkilo-nizszy alkil, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa hydro- ksylowa, benzyloksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, grupe difenylo-fenylo-nizszy alkil, w której fenyl jest ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, sulfonylem, hydroksylem, chlorowcem lub nizsza grupa alkilomer- kapto, albo grupe cykloheksylopentamidowa, R2 ozna- cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 137, w którym R oznacza CO2-nizszy alkil, a, n, m, X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, Wz ó r 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych interfenyleno-7-oksabicykloheptylo-podstawionych heterocyklicznych amidów prostaglandyn użytecznych jako czynniki działające na układ sercowo-naczyniowy, np. w leczeniu chorób zakrzepowych i związanych ze zwężeniem naczyń. Wykazują one dobrą stabilność in vivo i długi okres działania.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określa wzór 1 obejmujący wszystkie stereoizomery, w którym to wzorze 1 m oznacza 1 lub 2, n oznacza 0,1 lub 2, Y oznacza atom tlenu, grupę winylową lub pojedyncze wiązanie, z tym, że gdy n oznacza O wówczas Y oznacza pojedyncze wiązanie, R oznacza grupę CO2H, grupę CO2-niższy alkil, grupę CH2OH, grupę o wzorze CONHSO2R3, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową, albo R oznacza grupę o wzorze CONHR38, w którym R38 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę piperydynylo- lub imidazolilo-niższy alkil, grupę C6-C7cykloalkilową, grupę C6-C7cykloaIkilo-niższy alkil, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, benzyloksylową lub niższą grupę alkoksylową, grupę difenylo-fenylo-niższy alkil, w której fenyl jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, sulfonylem, hydroksylem, chlorowcem lub niższą grupą alkilomerkapto, albo grupą cykloheksylopentamidową, R2 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują podgrupy o wzorach 2 i 3. /
Określenie „niższa grupa alkilowa lub „grupa alkilowa dotyczy prostej lub rozgałęzionej grupy zawierającej do 12, korzystnie 1-8 atomów węgla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, ΙΠ-rz.-butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa, izoheksylowa, heptylowa, 4,4-dwumetylopentylowa, oktylowa, 2,2,4-trójmetylopentylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa, dodecylowa, a także różnych rozgałęzionych izomerów tych grup.
Określenie „niższa grupa alkoksylową, „alkoksylową lub „aryloalkoksylowa dotyczą omówionych powyżej niższych grup alkilowych, alkilowych lub aryloalkilowych przyłączonych do atomu tlenu.
164 345
Określenie „chlorowiec dotyczy atomów chloru, bromu, fluoru lub jodu, korzystnie chloru.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym m oznacza 1, n oznacza 2, Y oznacza pojedyncze wiązanie, X oznacza atom tlenu, R oznacza grupę CO2H, Rł oznacza podstawioną grupę alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, oraz Y-(CHz)n-R znajduje się w pozycji orto lub meta.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku otrzymuje się w następujący sposób.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza pojedyncze wiązanie, n oznacza 1 lub 2, a X oznacza atom tlenu wytwarza się stosując jako związek wyjściowy bromofenyloalkohol o wzorze 4, w którym n oznacza 1 lub 2. Związek ten poddaje się reakcji ze związkiem ochronnym, takim jak III-rz.-butylochlorodwufenylosilan, w obecności aminy, takiej jak trójetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, stosując rutynowe postępowanie. Otrzymuje się ochroniony związek bromofenyloalkilowy o wzorze 5, w którym Pro oznacza grupę ochronną.
Przykładami nie ograniczającymi związków ochraniających odpowiednich do stosowania w reakcji z bromofenyloalkilowym alkoholem o wzorze 4 są związki chlorodwumetylo-III-rz.heksylosilan o wzorze 6, chlorodwumetylo-III-rz.-butylosilan, o wzorze 7, III-rz.-butylochlorodwufenylosilan o wzorze 8, ale nie są do nich ograniczone.
Ochroniony związek o wzorze 5 poddaje się następnie transmetalowaniu w reakcji z t-C-iHgLi lub n-C4H9Li w obecności eteru etylowego lub tetrahydrofuranu, w temperaturze obniżonej od około -100°C do około 0°C, albo poddaje się reakcji Grignarda z magnezem w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran (THF) lub eter etylowy, a następnie kondensuje się z (egzo)ośmiowodoro-5,8-epoksy-lH-benzopiranolem-3 lub (egzo)ośmiowodoro-4,7-epoksyizobenzofuranolem-l (otrzymywanym według opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 143054) o wzorze 9, stosując molowy stosunek związków o wzorze 9 do związków o wzorze 5 wynoszący od około 1:2 do około 1:4, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak THF, w temperaturze od około -78°C do około 0°C. Otrzymuje się skondensowany 7-oksabicykloheptanowy związek o wzorze 10.
Skondensowany związek o wzorze 10 poddaje się następnie wodorolizie wodorem w obecności katalizatora, takiego jak wodorotlenek palladowy na węglu aktywnym w kwasie octowym lub w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu. Otrzymuje się alkohol o wzorze 11.
W alternatywnym sposobie, gdy grupą ochronną (pro) we wzorze 11 jest grupa III-rz.heksylodwumetylosililowa lub III-rz.-butylodwumetylo-sililowa, alkohol o wzorze 11 można poddawać acetyłowaniu w reakcji z chlorkiem acetylu w obecności pirydyny i chlorku metylenu, w celu zacylowania wolnego alkoholu. Tak otrzymany octan traktuje się wodnym roztworem kwasu fluorowodorowego w obecności acetonitrylu w celu odszczepienia sililowej grupy ochronnej. Otrzymuje się związek o wzorze 12.
Związek o wzorze 12 poddaje się następnie reakcji ze związkiem ochronnym, takim jak chlorek III-rz.-butylodwufenylosililu, w obecności 4-dwumetyloaminopirydyny i trójetyloaminy oraz chlorku metylenu w celu wprowadzenia grupy ochronnej. Grupę octanową usuwa się w reakcji wodnego roztworu wodorotlenku w tetrahydrofuranie lub w reakcji z metylolitem w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy. Otrzymuje się związek o wzorze 11, w którym Pro oznacza grupę lll-rz.-butylodwufenylosililową.
Ochroniony alkohol o wzorze 11 poddaje się reakcji utleniania Jonesa, w której roztwór ochronionego alkoholu o wzorze 11 w acetonie, w tempraturze od około -20°C do około 25°C, traktuje się odczynnikiem Jonesa, to znaczy Cro3 rozpuszczonym lub zawieszonym w kwasie siarkowym w obecności wody [sporządzonym w sposób opisany w pracy Fieser i Fiesera „Reagents for Organie Synthesis, tom 1, str. 142 (1967)]. Otrzymuje się kwas o wzorze 13.
Kwas o wzorze 13 w roztworze w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, poddaje się w obecności karbodwuimidu reakcji sprzęgania z chlorowodorkiem aminy o wzorze 14, w którym R4 oznacza niższą grupę alkilową, taką jak metylowa lub etylowa, albo grupę aryloalkilową, taką jak benzylowa, w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC) lub (3-dwumetyloamino-propylo)-3-etylokarbodwuimidu (WSC) oraz 1-hydroksybenzotriazolu i trójetyloaminy. Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, stosując stosunek molowy związków o wzorach 14 i 13 od około 1,2:1 do około 1:1, i otrzymuje się hydroksyamid o wzorze 15.
164 345
Hydroksyamid o wzorze 15 poddaje się następnie cykloodwadnianiu, polegającemu na tym, że roztwór związku o wzorze 15, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub chloroform, traktuje się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, trójfenylofosfiną (przy stosunku molowym związku o wzorze 15 do trójfenylofosfiny wynoszącym od około 1:1 do około 5:1) i czterochlorkiem węgla, w obecności aminy, takiej jak trójetyloamina lub dwuizopropyloetyloamina. Otrzymuje się oksazolinę o wzorze 16. Oksazolinę o wzorze 16 utlenia się w reakcji z dwutlenkiem manganu lub korzystnie nadtlenkiem niklu i otrzymuje się oksazol o wzorze 17. Oksazol o wzorze 17 przekształca się w odpowiedni kwas, poddając go reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy. Otrzymuje się odpowiednią sól metalu alkalicznego, którą zobojętnia się kwasem, takim jak rozcieńczony kwas solny lub kwas szczawiowy. Otrzymuje się związek o wzorze 18.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku kwas o wzorze 18 przekształca się w odpowiedni chlorek kwasowy, poddając go reakcji z chlorkiem oksalilu, ewentualnie w obecności katalitycznej ilości dwumetyloformamidu, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen lub chlorek metylenu. Tak otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen, oziębia roztwór do temperatury od około -10°C do około 10°C, dodaje aminę, taką jak trójetyloamina lub pirydyna i aminę o wzorze 19 lub jej sól, stosując stosunek molowy związków o wzorze 19 i 18 wynoszący od około 1,1:1 do około 1,5:1. Otrzymuje się oksazol o wzorze 20.
Z estru sililowego o wzorze 20 usuwa się następnie grupę ochronną poddając go reakcji z wodnym roztworem fluorowodoru w obecności acetonitrylu i chlorku metylenu, po czym poddaje się utlenianiu odczynnikiem Jonesa w sposób opisany uprzednio i otrzymuje się oksazol o wzorze 21.
W alternatywnym sposobie, związki o wzorze 1, w którym Y oznacza pojedyncze wiązanie a X oznacza atom tlenu, można otrzymywać stosując jako związek wyjściowy alkohol o wzorze 11, w którym funkcję alkoholową ochrania się, np. w reakcji z roztworem bezwodnika octowego, pirydyny i 4-dwumetyloaminopirydyny. Otrzymuje się ochroniony alkohol o wzorze 22.
Alternatywnie, związek o wzorze 10 można ochraniać, np. w reakcji z roztworem bezwodnika octowego i pirydyny. Otrzymuje się związek o wzorze 23, który poddaje się następnie wodorolizie w sposób opisany uprzednio i otrzymuje się związek o wzorze 10.
Ochroniony alkohol o wzorze 10 utlenia się odczynnikiem Jonesa, stosując opisane uprzednio postępowanie. Uzyskuje się surowy kwas, w którym usuwa się ochronę w reakcji z wodnym roztworem .wodorotlenku w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak THF, i następnie estryfikuje, np. działającdwuazoalkanem, takim jak dwuazometan,albo alkoholowym roztworem kwasu, takim jak metanolowy roztwór chlorowodoru. Otrzymuje się alkoholoester o wzorze 24.
Alkoholoester o wzorze 24 utlenia się następnie odczynnikiem Jonesa i otrzymuje się kwas o wzorze 25.
Kwas o wzorze 25 poddaje się reakcji sprzęgania w obecności karbodwuimidu z chlorowodorkiem aminy o wzorze 14, w którym R4 oznacza grupę benzylową, stosując sposób opisany uprzednio dla otrzymywania kwasu o wzorze 13. Otrzymuje się amid o wzorze 26.
Amid o wzorze 26 poddaje się reakcji cykloodwodnienia, stosując w tym celu sposób podobny do opisanego dla cykloodwodnienia amidu o wzorze 15. Otrzymuje się oksazolinę o wzorze 27, którą poddaje się reakcji utleniania za pomocą dwutlenku manganu lub korzystnie nadtlenku niklu i otrzymuje się oksazol o wzorze 28.
Z oksazolu o wzorze 28 usuwa się następnie grupę ochronną R4, np. drogą redukcji wodorem w obecności wodorotlenku palladu na węglu aktywnym, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu. Otrzymuje się odpowiedni kwas o wzorze 29.
Kwas o wzorze 29 przekształca się zgodnie ze sposobem według wynalazku w odpowiedni chlorek kwasowy przy zastosowaniu sposobu podobnego do stosowanego dla otrzymywania kwasu o wzorze 18. Otrzymany chlorek kwasowy poddaje się reakcji z aminą o wzorze 19, stosując postępowanie i stosunek molowy związków o wzorach 19 i 29 podobny jak w przypadku otrzymywania kwasu 18. Otrzymuje się ester według wynalazku o wzorze 30.
164 345
Ester o wzorze 30 może być następnie poddany hydrolizie za pomocą wodorotlenku metalu alkalicznego i następnie wodnego roztworu kwasu. Otrzymuje się odpowiedni kwas o wzorze 21.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom tlenu i X oznacza atom tlenu, otrzymuje się następująco.
Bromofenol o wzorze 31 poddaje się reakcji ze związkiem ochraniającym, takim jak chloroIII-rz.-butylodwumetylosilan, bromek benzylu lub ester bromometylometylowy, korzystnie z bromkiem benzylu lub eterem bromometylometylowym w przypadku o-bromofenylu, stosując rutynowe postępowanie. Otrzymuje się ochroniony bromozwiązek o wzorze 32, w którym Pro oznacza grupę ochronną.
Przykładem związków stosowanych do ochrony bromofenolu o wzorze 31 są związki podane uprzednio dla ochrony alkoholu o wzorze 4.
Ochroniony związek o wzorze 32 poddaje się następnie transmetalowaniu, stosując postępowanie podobne do opisanego dla transmetalowania związku B n-butylolitem w THF. Otrzymuje się skondensowany związek 7-oksabicykloheptanowy o wzorze 33.
Skondensowany związek o wzorze 33 poddaje się wodorolizie wodorem w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu aktywnym w kwasie octowym. Otrzymuje się alkohol o wzorze 34, gdy Pro oznacza sililową lub metoksymetyloeterową grupę ochronną, albo bezpośrednio związek o wzorze 35 gdy Pro jest grupą benzylową.
Jeśli Pro jest sililową grupą ochronną, wówczas związek o wzorze 34 poddaje się reakcji usuwania grupy ochronnej traktując go roztworem acetonitrylu i wodnego fluorowodoru. Otrzymuje się wolny alkohol o wzorze 35.
Alkohol o wzorze 35 alkiluje się, poddając go najpierw w roztworze w tetrahydrofuranie, reakcji z równoważnikiem molowym wodorku sodowego lub 1-4 równoważnikami węglanu, takiego jak węglan potasowy. Otrzymany roztwór fenoksylanu alkiluje się traktując go estrem kwasu chlorowcoalkanowego o wzorze Hal-(CH2)n-CO-alkil. Stosuje się stosunek molowy tego kwasu do związku o wzorze 35 wynoszący od około 1:1 do około 3:1 i obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak THF lub dwumetyloformamid albo dwumetoksyetan. Otrzymuje się ester o wzorze 36.
Alternatywnie, gdy grupą ochronną w związku o wzorze 34 jest grupa metoksymetylowa, wolną grupę hydroksylową ochrania się tworząc eter benzylowy. Ochronną grupę metoksymetylową usuwa się w reakcji z wodnym roztworem kwasu. Otrzymany fenol alkiluje się bromooctanem etylu, tak jak to opisano uprzednio dla alkilowania związku o wzorze 35. Następnie usuwa się ochronną grupę benzylową drogą wodorolizy wodorem w obecności wodorotlenku palladu. Otrzymuje się związek o wzorze 36.
Alternatywnie, wyjściowy alkoholoester o wzorze 36 można otrzymać stosując sposób opisany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 536 513. W dalszej kolejności alkoholoester o wzorze 36 poddaje się reakcji utleniania odczynnikiem Jonesa, jak to opisano uprzednio dla utleniania alkoholu o wzorze 11. Otrzymuje się kwas o wzorze 37.
Kwas o wzorze 37 stosuje się do wytwarzania związków według wynalazku o wzorach 38 i 39 stosując postępowanie opisane dla przekształcania kwasu o wzorze 25 w ester o wzorze 38 i kwas o wzorze 39.
Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu a X oznacza grupę NH, otrzymuje się stosując jako związek wyjściowy amid o wzorze 40, który odwadnia się ogrzewając w temperaturze od około 80°C do około 120°C w obecności pirydyny, chlorku oksalilu i dwumetyloformamidu, otrzymując nitryl o wzorze 41.
Nitryl o wzorze 41 poddaje się reakcji addycji w reakcji z chlorowodorem i metanolem i otrzymuje się sól iminoeteru o wzorze 42.
Iminoeter o wzorze 42 poddaje się kondensacji z aminoestrem o wzorze 43 w obecności trzeciorzędowej aminy, np. trójetyloaminy, dwuizopropyloetyloaminy, i podobnej o wzorze 43, w którym Pro oznacza grupę ochronną, taką jak -CHaCHzSifCHab lub -CH2OCH2CH2Si(CH3)3. Otrzymuje się ester o wzorze 44, który poddaje się reakcji z zasadową solą, taką jak metoksylan potasowy, III-rz.-butoksylan potasowy lub etoksylan sodowy, obecności mrówczanu etylu i otrzymuje się sól estru o wzorze 45.
Ester o wzorze 45 rozpuszcza się w amoniaku i otrzymuje się imidazol o wzorze 46.
164 345
Z imidazolu o wzorze 46 usuwa się grupę ochronną w reakcji z fluorkiem cztero-nbutyloamoniowym i otrzymuje się kwas o wzorze 47.
Kwas o wzorze 47 poddaje się następnie zgodnie ze sposobem według wynalazku reakcji sprzęgania przekształcając go najpierw w chlorek kwasowy w sposób opisany dla przekształcenia związku o wzorze 29 w związek o wzorze 30, a następnie kondensując z aminą o wzorze HNR1R2 w obecności zasady aminowej, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina, w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, stosując stosunek molowy związków o wzorach HNR1R2: 47 od około 0,8 : 1 do około 1,2 : 1. Otrzymuje się amid o wzorze 48.
Związki o wzorze 1, w którym n oznacza O a Y oznacza pojedyncze wiązanie, to znaczy kwasy benzoesowe lub ich pochodne o wzorze 49 można wytwarzać poddając alkohol bromobenzylowy o wzorze 50 reakcji ze związkiem ochronnym, takim jak III-rz.-butylochloro-dwufenylosilan, w obecności 4-dwumetyloaminopirydyny i zasady aminowej, takiej jak trójetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Stosując rutynowe postępowanie otrzymuje się ochroniony związek bromobenzylowy o wzorze 51, w którym Pro oznacza grupę ochronną.
Przykłady związków służących do ochrony, odpowiednich do stosowania w tym przypadku, zostały podane uprzednio dla otrzymania alkoholu bromofenyloalkilowego o wzorze 4.
Ochroniony związek o wzorze 51 poddaje się reakcji transmetalowania za pomocą III-rz.C4HgLi lub n-C,»H 9-Li, w obecności eteru etylowego lub tetrahydrofuranu, w temperaturze obniżonej od około -100°C do około 0°C, albo poddaje się reakcji Grignarda z magnezem w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran (THF) lub eter etylowy. Następnie, otrzymany związek przejściowy kondensuje się z (egzo)ośmiowodoro-5,8-epoksy-LHbenzopiranolem-3 lub (egzo)ośmiowodoro-4,7-epoksyizobenzofuranolem-1 (otrzymywanym w sposób przedstawiony w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 143 054) o wzorze 9. W reakcji stosuje się stosunek molowy związków o wzorze 9 do związków o wzorze 51 wynoszący od około 1 : 2 do około 1:4 i prowadzi się ją w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak THF, w temperaturze od około -78°C do około 0°C. Otrzymuje się skondensowany związek 7-oksabicykloheptanowy o wzorze 52.
Związek o wzorze 52 ochrania się, np. poddając reakcji z roztworem bezwodnika octowego impirydyny w obecności 4-dwumetyloaminopirydyny i otrzymuje się związek o wzorze 53.
Ochroniony alkohol o wzorze 53 poddaje się reakcji utleniania Jonesa stosując postępowanie opisane uprzednio i otrzymuje się surowy kwas, w którym usuwa się grupę ochronną w reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak THF, i następnie estryfikuje się np. dwuazoalkanem, takim jak dwuazometan, albo alkoholowym roztworem kwasu. Otrzymuje się alkoholoester o wzorze 54.
Alkoholoester poddaje się wodorolizie w sposób opisany uprzednio i otrzymuje się alkoholoester o wzorze 55. Alkoholoester o wzorze 55 poddaje się następnie utlenianiu Jonesa i otrzymuje się kwas o wzorze 56. Kwas o wzorze 56 stosuje się zamiast kwasu 25 do otrzymywania odpowiednich kwasów benzoesowych o wzorze 49 w tym związku o wzorze 57.
Estry o wzorach 30, 38, 48, 57 i 58 można przekształcić w odpowiednie kwasy, to znaczy w związki o wzorze 59 poddając je reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy. Otrzymane odpowiednie sole z metalami alkalicznymi zobojętnia się kwasem, takim jak rozcieńczony kwas solny lub kwas szczawiowy i otrzymuje się związki o wzorze 1 w postaci kwasów.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze CONHSO 2R3, to znaczy związki o wzorze 60 wytwarza się poddając kwas o wzorze 59 reakcji z sulfonamidem o wzorze 61 w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak karbonylodwuimidazol lub WSC oraz, w obecności aminy, takiej jak dwumetyloaminopirydyna, w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon, przy stosunku molowym związków o wzorach 61 : 49 wynoszącym od około 0,8 : 1 do około 1,2 : 1. Otrzymuje się sulfonamid o wzorze 60.
Wyjściowy alkohol bromofenyloalkilowy o wzorze 4 można otrzymywać poddając aldehyd o wzorze 62 reakcji Wittiga z (CeHsbPCHCO2CO3, w wyniku której otrzymuje się ester o wzorze 63, który poddaje się reakcji redukcji podwójnego wiązania za pomocą wodoru, w obecności katalizatora rodowego lub tlenku glinu otrzymując ester o wzorze 64. Ester o wzorze 64 poddaje się
164 345 7 następnie redukcji za pomocą wodorku dwuizobutyloglinowego w obecności toluenu i otrzymuje się alkohol o wzorze 4.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku posiadają cztery centra asymetrii, co zaznaczono gwiazdkami we wzorze 1. Jest więc oczywiste, że każdy wymieniony powyżej wzór, w którym nie zaznaczono gwiazdek reprezentuje zawsze wszystkie możliwe stereoizomery. Wszystkie te różne stereoizomeryczne postaci wchodzą w zakres wynalazku.
Różne odmiany stereoizomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, mianowicie cis-egzo, (wzór 65), cis-endo (wzór 66) i wszystkie odmiany trans (wzór 67 i wzór 68) par stereoizomerycznych można wytwarzać stosując związki wyjściowe i postępowanie opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 143054.
Rdzeń każdego związku według wynalazku można dla uproszczenia opisywać wzorem 69. Można również stosować dla opisu rdzenia związków wytwarzanych według wynalazku wzór 70.
Związki wytworzone według wynalazku są antagonistami receptorów tromboksanu i jako takie są użyteczne jako inhibitory działań zachodzących za pośrednictwem receptora tromboksanu. Określenie „antagonista receptora tromboksanu dotyczy związków będących tak zwanymi antagonistami receptorów tromboksanu A2, anatagonistami tromboksanu A2, antagonistami tromboksanu A2/endo-nadtlenku prostaglandyny, antagonistami receptorów TP lub antagonistami tromboksanu.
Związki wytworzone według wynalazku są użyteczne jako inhibitory funkcjonowania płytek, to znaczy do zapobiegania i leczenia zaburzeń zakrzepicowych zamykających naczynia, zarówno całkowicie jak i częściowo, np. takich jak zakrzepica tętnicza, w tym wieńcowa, mózgowa, oczna, wątrobowa, krezkowa, nerkowa, tętnic obwodowych albo przeszczepów naczyń lub organów, niestała angina, przejściowe stany niedokrwienia lub chromanie przestankowe. Mogą być one użyteczne w zapobieganiu trombozy po uszkodzeniach naczyń powstałych podczas postępowania diagnostycznego lub terapeutycznego, takiego jak endarterektomia lub angiografia. Związki mogą być użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeń charakteryzujących się wyniszczeniem i/lub aktywacją płytek, w tym aktywacją płytek, zaburzeniem i/lub stratami podczas obiegu poza organizmem, stosowaniem radiograficznych środków kontrastowych, trombocytopenią, rozsianym krzepnięciem śródnaczyniowym, plamicą nagłą, reakcją hemolityczną po transfuzji lub zespołem hemolitycznej uremii. Związki mogą być stosowane w leczeniu trombozy żylnej lub zatoru, w tym zatoru płucnego, poważnej trombozy żylnej, trombozy żyły wątrobowej i trombozy żył nerkowych.
Związki wytwarzane według wynalazku są użyteczne jako inhibitory zwężania żył lub tętnic. Zgodnie z tym, mogą być one użyteczne w zapobieganiu zwężania naczyń związanych z niestałą anginą, chroniczną stałą anginą, anginą Prinzmetala, zespołem Raynauda, migrenowym bólem głowy, skurczem naczyń wieńcowych, mózgowych, ocznych, wątrobowych, krezowych, nerkowych, tętnic obwodowych lub związanych z przeszczepami naczyniowymi, uszkodzeniami naczyniowymi pochodzenia chirurgicznego albo urazowego. Nadciśnienie u ciężarnych, zespół wątrobowo-nerkowy, nadciśnienie płucne są dodatkowymi przykładami zaburzeń związanych ze zwężeniem naczyń, w których to przypadkach można stosować związki wytwarzane według wynalazku.
Związki według wynalazku są użyteczne jako inhibitory zwężania oskrzeli, to jest w przypadkach nadwrażliwości przewodu powietrznego, alergicznego skurczu oskrzelowego, astmy oraz skurczów oskrzelowych wywoływanych wpływem czynników środowiskowych, zakaźnych, szkodliwych lub mechanicznych.
Związki według wynalazku są użyteczne jako inhibitory niedokrwienia i skutków uszkodzeń różnych tkanek, w tym mięśnia sercowego, skóry, mózgu, jelit lub nerek, przy czym mogą one być stosowane same lub w kombinacji z innymi czynnikami stosowanymi dla przywrócenia przepływu krwi. Przykładowo, związki według wynalazku mogą być użyteczne dla poprawiania stanów po niedokrwieniu mięśnia sercowego i zmniejszania rozmiarów zawału mięśnia sercowego. Niedokrwienie wywołane zmniejszonym przepływem krwi podczas zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych można łagodzić drogą traktowania omawianymi związkami, które np. uderzenia mięśnia sercowego obserwowane podczas chirurgicznego wszczepiania bocznika. Ponadto związki mogą być użyteczne dla zmniejszania uszkodzenia tkanek wywoływanego udarem.
164 345
Związki według wynalazku mogą być użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu innych chorób, w tym oparzeń, cukrzycowej retinopatii i dyskinezji. Związki mogą być użyteczne do wzmacniania wywoływanej środkami moczopędnymi diurezy.
Ponadto, antagonisty receptorów tromboksanu według wanalazku mogą być stosowane w ciągu sześciu godzin po zawale mięśnia sercowego razem z czynnikiem trombolitycznym, takim jak t-PA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza lub anizoilowany kompleks aktywacyjny plasminogen-streptokinaza (APSAC). W takim przypadku, czynnik trombilityczny może być stosowany w ilościach zwykle używanych, np. tak to podano w „Physicians' Desk Reference, w celu zmniejszania uszkodzeń mięśnia sercowego po niedokrwieniu.
Związki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków cierpiących na omawiane schorzenia, np. ludziom, kotom, psom, itp., w skutecznie działającej ilości wynoszącej od około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystnie od około 0,2 do około 50 mg/kg, bardziej korzystnie od około 0,5 do około 25 mg/kg (lub od około 1 do około 2500 mg, korzystnie od około 5 do około 2000 mg), w dawce pojedynczej lub 2-4 podzielonych dawkach dziennie.
Substancję czynną można stosować w postaci preparatów, takich jak tabletki, kapsułki, roztwory lub zawiesiny, zawierające od około 5 do około 500 mg w jednej dawce lub w postaci mieszaniny związków o wzorze 1, albo w postaci do stosowania miejscowego do przemywania ran (0,01 do 5% wagowych związku o wzorze 11,5 razy dziennie). Można je mieszać w zwykły sposób z dopuszczalnym fizjologicznie nośnikiem, wypełniaczem, środkiem wiążącym, środkiem konserwującym, stabilizatorem, środkiem aromatyzującym, itp., albo z nośnikiem do stosowania miejscowego, takim jak preparat Plastibuse (olej mineralny żelowany polietylenem), zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną. Ponadto, niektóre związki mogą służyć jako półprodukty do wytwarzania innych związków z tej grupy.
Związki według wynalazku mogą być również podawane miejscowo do leczenia schorzeń naczyń obwodowych w postaci kremu lub maści.
W tabeli 1 podano aktywność odpowiadającą stężeniu badanego związku, który w 50% inhibituje zlepianie płytek ludzkich (osocze bogate w płytki) wywołane kwasem arachidonowym.
Tabela 1
Numer przykładu Numer doświadczenia Budowa Aktywność μΜ Numer przykładu Numer doświadczenia Budowa Aktywność μΜ
1 2 3 4 2 3 4
I 33,961 wzór 71 0,0020 XXXIX 34,805 wzór 104 0,0120
II 34,033 wzór 72 0.0040 XL 34,902 wzór 105 0,0160
III 34,599 wzór 73 0,0140 XLI 31,578 wzór 106 0,0275
V 34,695 wzór 74 0,0030 XLII 34,643 wzór 107 0.0230
IX 34,153 wzór 75 0,0050 XLIII 34,678 wzór 108 0,0640
X 34,107 wzór 76 0,0027 XLIV 34,873 wzór 109 0,0440
XI 34,534 wzór 77 0,0200 XLV 34,811 wzór 110 0,0045
XII 34,504 wzór 78 0,0105 XLV1 34,607 wzór 111 0.0010
XIII 34,510 wzór 79 0,0075 XLVII 34,978 wzór 112
XIV 34,451 wzór 80 0,0070 XLVIII 35,069 wzór 113 0,0135
XV 34,455 wzór 81 0.0045 XLIX 35,099 wzór 114 0,0140
XVI 34,374 wzór 82 0,0075 L 34,992 wzór 115 0,0040
XVII 34,390 wzór 83 0,0120 LI 34,991 wzór 116 0,0040
XVIII 34,507 wzór 84 LII 34,648 wzór 117 0,0800
XIX 34,383 wzór 85 0,0030 LIII 34,642 wzór 118 1,0800
XX 34,398 wzór 86 0,0025 LIV 31,633 wzór 119 0,2900
XXI 34,614 wzór 87 0,0030 LV 34,641 wzór 120 1,5450
XXII 34,613 wzór 88 0,0070 LV1 34,650 wzór 121 0,0090
XXIII 34,550 wzór 89 0,0010 LVII 34,663 wzór 122 0,0020
XXIV 34,640 wzór 90 0,0260 LVIII 34,645 wzór 123 0,0020
XXV 34,634 wzór 91 0,0060 LIX 34,447 wzór 124 15750
XXVII 34,653 wzór 92 0.0040 LX 34,448 wzór 125 0,1535
XXVIII 34,664 wzór 93 0,0045 LXI 34,486 wzór 126 0,0625
XXIX 34,670 wzór 94 0.0030 LXII 34,307 wzór 127 0,0525
XXX 34,671 wzór 95 0,0070 LXIII 34,595 wzór 128 0,0825
XXXI 34,661 wzór 96 0,0100 LXV1 34,731 wzór 129 0,0095
XXXII 34,662 wzór 97 0,0070 34,160 wzór 130 2,6200
XXXIII 34,684 wzór 98 0,0050 34,553 wzór 131 0,0200
XXXIV 34,682 wzór 99 0,0060 34,649 wzór 132 0,0120
XXXV 34,683 wzór 100 0.0060 34,685 wzór 133 0,0030
XXXVI 34,692 wzór 10! 0,0100 34,716 wzór 134 0,0080
XXXVII 34,943 wzór 102 0,0040 34,831 wzór 135 0,0080
XXXVIII 34,796 wzór 103 0,0120 1 34,884 wzór 136 0,0020
164 345
Poniżej przedstawione przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykładl. Kwas [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-2-([3-[4[[(4-cykloheksylobutylo)amino]-karbonylo}-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)-benzenopropanowy.
A. Ester metylowy kwasu 3-(2-bromofenylo)-2-propenowego.
Do zawiesiny 46,8g (140 milimoli, Aldrich)(trójfenylofosforalideno) octanu metylu w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu [destylowanego z nad potasu/benzofenonu] wkroplono podczas mieszania w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze 25,Og (135 milimoli, Aldrich) 2bromobenzaldehydu. Reakcja miała łagodnie egzotermiczny przebieg i mieszanina stała się jednorodna. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 18 godzin ,a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały oleisty produkt ucierano w 250 ml heksanu i przesączono w celu usunięcia stałego tlenku trójfenyłofosfiny. Przesącz zatężono pod zmnejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (Merck, 9,5 X 2,0 cm) eluując mieszaniną 1:4 octanu etylu i eteru naftowego. Eluant zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość destylowano w temperaturze 125-135°C/około 0,5 mm, otrzymując 32,Og (133 milimole, 98%) tytułowego akrylanu w postaci bladożółtej cieczy.
B. Ester metylowy kwasu 2-bromobenzenopropanowego.
Mieszaninę 14,0 g (58,1 milimoli) akrylanu z części A i 750 mg katalizatora 5% rodu na tlenku glinu (MCB) w 150 ml metanolu (Burdick and Jackson) mieszano pod wodorem w ciągu 3 godzin (do zaniku substratu według TLC). Mieszaninę reakcyjną przepuszczono przez membranę poliwęglanową 4μΜ i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały pomarańczowy olej rozpuszczono w 100 ml eteru etylowego, przemyto roztwór 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 50 ml solanki, po czym suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 13,7 g (56,4 milimoli) (97%) tytułowego związku w postaci bladożółtego ciekłego produktu.
C. 2-bromobenzenopropanol.
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 13,6g (56,0 milimoli) związku z części B w 75ml toluenu (Burdick and Jackson, suszony nad sitem molekularnym) dodano 118ml (l,0M w toluenie, 118 milimoli, Aldrich) roztworu wodorku dwuizobutyloglinu. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C, a następnie ogrzano do 0°C w ciągu 2 godzin. Reakcję następnie zatrzymano dodając najpierw bardzo powoli 10 ml 6 n kwasu solnego, a następnie szybciej 100 ml 6n kwasu solnego. Całość mieszano dodatkowo w ciągu 10 minut, po czym dodano 50 ml eteru etylowego i warstwę organiczną oddzielono, przemyto 2X100 ml ln kwasu solnego, 100 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,0 g (55,8 milimoli, 100%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
D. 1 -bromo-2-(3-{[( 1,1 -dwumetyloetylo)-dwufenylosililo]oksy }-propylo/benzen.
Do roztworu 12,0 g (55,8 milimoli) związku z części C, 15,3 g (55,8 milimoli, Aldrich) III-rz.butylochlorodwufenylosilanu, 8,6 ml (62 milimole) trójetyloaminy (destylowanej z nad wodorku wapniowego) w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano 200 mg (1,6 milimola, Aldrich) 4-dwumetyloaminopirydyny. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin, po czym dodano 100 ml heksanu i uzyskaną zawiesinę przesączono w celu usunięcia chlorowodorku trójetyloaminy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość oczyszczane chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12X9 cm), eluując mieszaniną 1:19 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 23,2g (51,2 milimoli) (92%) tytułowego związku w postaci bazbarwnego oleju.
E. [ 1 S-( 1 a, 2a, 3a, 4cr)]-[2-(3-[[( 1,1 -dwumetyloetylo)d wufenylosililo]-oksy }propylo/fenylo]-7-oksabicykIo[2,2,l]heptano-2,3-dwumetanol.
Do oziębionego do temperatury -100°C roztworu 23,0 g (50,8 milimoli) związku z części D w 75 ml bezwodnego eteru etylowego [destylowanego z nad potasu/benzofenolu] wkroplono 54 ml (1,7 M w pentanie, 92 milimole, Aldrich) roztworu III-rz.-butylolitu w ciągu około 20 minut. Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -100°C, po czym ogrzano w ciągu 30 minut do temperatury 0°C. Otrzymany roztwór oziębiono do temperatury -78°C, dodano 40 ml bezwodnego THF (destylowanego z nad ketylu) i następnie wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 3,40 g (21,8 milimoli) [3aR-(3aa, 4β, Ίβ, 7aa)]-ośmiowodoro-4,7-epoksyizobenzofuranolu-l w 20 ml bezwodnego THF. Mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C, mieszano w ciągu 1 godziny, dodano 10 ml
164 345 wody i podzielono pomiędzy 200 ml wody i 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano dodatkowo 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 200 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 11 X 12 cm), eluując najpierw mieszaniną 1:4 octanu etylu eteru naftowego, a następnie mieszaniną 4:1 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 9,81 g, (18,5 milimoli, 85%) tytułowego związku w postaci oleju.
F. [lS-(la, 2α, 3α, 4a)]-2-{[2-/3-{[(l,l-dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}propylo/fenylo]metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptanometanolu-3.
Mieszaninę 8,50 g (16,0 milimoli) związku z części E i 15 g wilgotnego 20% wodorotlenku palladu na węglu (Aldrich) w 100 ml octanu etylu wstrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 343,2 kPa w ciągu 42 godzin. Otrzymaną mieszaninę sączono najpierw przez filtr Buchnera i następnie przez membranę poliwęglanową 4μΜ. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 10 X 15 cm), eluując mieszaninę 1:2 octanu etylu i otrzymano 2,07 g (4,03 milimole, 25%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
G. Kwas [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-2-{[2-/3-{[(l,l-dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}propylo/fenylo]-metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptano-3-karboksylowy.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,07 g (4,03 milimoli) związku z części F w 20 ml acetonu wkroplono 3,5 ml odczynnika Jonesa (2,6 M w wodzie, sporządzony w sposób opisany przez Fieser i Fiesera w „Reagents for Organie Synthesis“, tom 1, str. 142). Całość mieszano w ciągu 1,5 godziny, po czym dodano 2 ml izopropanolu i dalej mieszano w ciągu 15 minut. Otrzymaną zieloną zawiesinę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 30 ml wody i 30 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 30 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,10 g (3,98 milimoli, 99%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
H. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-2-{[/2-{[2-/3-{[(l,l-dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}propylo/fenylo]-metylo}-7-oksabicyldo[2,2,l]heptano-/karbonylo]amino}-3-hydroksypropionowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,00g (3,79 milimoli) surowego związku z części G w 30 ml bezwodnego THF (destylowanego z ketylu) dodano kolejno 512 mg (3,79 milimoli Aldrich) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu, 590 mg (3,79 milimoli, Aldrich) chlorowodorku estru metylowego L-seryny, 1,1 ml (8,6 milimoli) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy i następnie po 5 minutach 781 mg (3,79 milimoli, Aldrich) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin i dodano 15 ml octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X5 cm), eluując octanem etylu i otrzymano 1,98 g (3,15 milimoli, 83%) tytułowego związku w postaci białego, piankowatego produktu.
I. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-2-/2-{[2/3-{[(l,l-dwumetyloetylo)dwufenylosilililo]oksy}propylo/fenylo]metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptyIo-/-4,5-dwuwodoro-4-oksazoIo-karboksylowego.
Mieszaninę 1,81 g (2,96 milimoli) związku z części H i 2,33 g (8,88 milimoli, Aldrich) trójfenylofosfiny w 15 ml acetonitrylu (Burdick and Jackson, suszony nad sitem molekularnym) mieszano aż do zhomogenizowania a następnie dodano 1,5 ml (8,6 milimoli, Aldrich) dwuizopropyloetyloaminy i 0,86 ml (8,9 milimoli) czterochlorku węgla. Reakcja miała przebieg łagodnie egzotermiczny i wymagała chłodzenia w łaźni z wodą o temperaturze otoczenia. Otrzymany roztwór mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym dodano 50 ml octanu etylu i 50 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml solanki, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy, ciemny oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20X5 cm), eluując najpierw mieszaniną 1:2 a następnie mieszaniną 2:1 octanu etylu i eteru
164 345 naftowego. Otrzymano 1,24g (2,03 milimoli, 69%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
J. Nadtlenek niklu (utleniacz).
Nadtlenek niklu do utleniania otrzymywano stosując sposób opisany K. Nakagawa'ę i wsp. w
J. Org. Chem., 27 1597, (1962). Do roztworu 130 g (0,49 mola, Aldrich) sześciowodzianu siarczanu niklu (II) w 240 ml wody wkraplano w ciągu około 45 minut 360 ml roztworu wodnego podchlorynu sodowego (minimum 5%, Aldrich) zawierającego 42 g wodorotlenku sodowego. Reakcja miała przebieg łagodnie egzotermiczny. Utrzymywano temperaturę 20-25°C stosując łaźnię z zimną wodą. W czasie wkraplania tworzył się utleniacz w postaci drobnego czarnego osadu. Całość mieszano jeszcze w ciągu 2 godzin, po czym przeniesiono do dwóch naczyń do wirowania. Czarny osad odwirowano w ciągu 10 minut (2500 obrotów/minutę) i zdekantowano supernatant. Osad w każdym naczyniu zawieszono w 400 ml lodowato zimnej wody i znów wirowano. Przemywanie powtórzono jeszcze cztery razy (pH 10) i czarny osad zebrano na filtrze Buchnera z lateksową wyściółką. Mokry osad (144g) suszono w ciągu dwóch dni w suszarce próżniowej w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem około 1,33 · 102 Pa. Otrzymany produkt (56,5 g) rozdrobniono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 24 godzin (około 13,3 Pa). Otrzymano 48,3 g (0,53 mola, 108%) aktywnego utleniacza w postaci czarnego proszku.
K. Ester metylowy [1S-(1ff, 2α, 3α, 4a)]-2-[2-/{2-[3-/{[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylo]siliIo}-oksy/propylo]fenylo}metylo/-7-oksabicyklo[2,2,1]heptylo-3]-4-oksazolokarboksylowego kwasu.
Do roztworu 1,20 g (1,96 milimoli) oksazoliny z części I w 30 ml chlorku metylenu destylowanego z nad pięciotlenku fosforu dodano w pokojowej temperaturze 2,4 g nadtlenku niklu z części J. Całość mieszano w ciągu 45 minut i stwierdzono za pomocą TLC, że reakcja zaszła w około połowie. Dodano jeszcze 2,4 g utleniacza i mieszano całość w ciągu 45 minut, po czym rozcieńczono 100 ml octanu etylu i 50 ml 3 m wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego i dobrze mieszano w ciągu 30 minut. Otrzymaną zieloną emulsję dodano do 100 ml 1 m roztworu wodnego cytrynianiu sodowego, po czym warstwę wodną oddzielono a wodę ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20X3 cm) eluując mieszaniną 1:2 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 582 mg (0,96 milimola, 49%) tytułowego oksazolu w postaci bezbarwnego oleju.
L. Jednochlorowodorek cykloheksylobutyloaminy.
Do roztworu 10,6 g (71,1 milimoli, Aldrich) 4-fenylobutylo-aminy w 100 ml kwasu octowego lodowatego dodano podczas mieszania pod azotem 1,06 g 87% PtO (10% wagowych w stosunku do 4-fenylo-butyloaminy). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 370,6 kPa w pokojowej temperaturze, w ciągu 4 godzin. Katalizator odsączono przez warstwę ziemi okrzemkowej Celite o grubości 5,08 cm i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 200 ml eteru etylowego, 100 ml metanolu i 8 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ucierano w eterze etylowym i otrzymano 13,1 g (97% tytułowego chlorowodorku aminy.
M. [1S-(1a, 2α, 3α, 4a)]-N-(4-cykloheksylobutylo)-2-/2-{[2-/3-{[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}propylo/fenylo]-metylo}-7-oksabicyklo[2,2,1]heptylo-3-/-4-oksazolokarboksyamid.
Roztwór 290 mg (0,48 milimola) oksazolu z części K i 40 mg (0,95 milimola, Aldrich) wodzianu wodorotlenku litowego w 4 ml mieszaniny 3:1 THF i wody dobrze mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2 ml 1n kwasu solnego i następnie podzielono pomiędzy 20 ml eteru etylowego i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy kwas w postaci oleju.
Do roztworu surowego kwasu w 5 ml suszonego sitem molekularnym benzenu (Burdick and Jackson) dodano małą kroplę dwumetyloformamidu (DMF) i następnie 60pl (0,69 milimola, Aldrich) chlorku oksalilu. Całość mieszano do zaniku wydzielania gazu (około 30 minut) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy chlorek kwasowy w postaci żółtego oleju.
Do roztworu surowego chlorku kwasowego w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml, destylowany z nad pięciotlenku fosforu), ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 165pl (1,2 milimoli)
164 345 destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy i następnie 110 mg (0,57 milimola) chlorowodorku cykloheksylobutyloaminy w części L. Mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 1 godziny i następnie podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml ln kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X3 cm), eluując mieszaninę 2:3 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 277 mg (0,38 milimola, 79%) tytułowego związku w postaci białego, piankowego produktu.
N. Kwas [lS-(lff, 2σ, 3a, 4a)]-2-{[3-/4-{[(4-cykloheksylobutylo)-amino]karbonylo}2-oksazolilo/-7-oksabicykIo[2,2,l]heptylo-2]-metylo}benzenopropionowy.
Do roztworu 270 mg (0,37 milimola) związku z części M w 6 ml mieszaniny 2:1 acetonitrylu i chlorku metylenu dodano w pokojowej temperaturze 0,60 ml 48% wodnego kwasu fluorowodorowego. Całość dobrze mieszano w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńczono 20 ml eteru etylylowego i dodano powoli 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę dodano do 20 ml wody, oddzielono warstwą organiczną, wysuszono ją nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy alkohol w postaci oleju.
Do roztworu surowego alkoholu w 6 ml mieszaniny 5:1 acetonu i chlorku metylenu dodano 0,35 ml (2,6 m Cr*6 w wodzie) odczynnika Jonesa. Całość mieszano w ciągu 20 minut, po czym reakcję zatrzymano dodając 0,5 ml izopropanolu. Po upływie 10 minut dodano 20 ml eteru etylowego i 20 ml 3 m wodnego roztworu wodosiarczynu sodowego i całość mieszano w ciągu 15 minut. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15Χ 1 cm), eluując octanem etylu i następnie mieszaninę 1:9 metanolu i chlorku metylenu. Otrzymano 75 mg (0,15 milimola, 41%) tytułowego związku w postaci białego, piankowatego produktu.
Widmo IR (KBr): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 cm'1.
Częściowe widmo 1H NMR, 270 MHz (CDCl3): 2,20(dd, lH), 2,34 (t, lH), 2,55(t, J = 8,2H), 2,9l(t, J = 8), 2H, 3,40(m, 3H), 4,40 (d, J = 4, 1H), 4,98(d, J = 4, lH), 7,14(m, 5H), 8,14(s, 1H).
Widmo 13C NMR, 67,5 MHz (CDCl3), 24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 28,9, 29,9, 32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 37,5, 39,2,47,0, 50,0, 78,7, 79,7, 126,6, 129,0, 129,7, 136,0,137,8, 138,5, 141,0, 160,8,163,9, 176,0.
MS(CI): 509(M + H)+: TLC: Rf = 0,33 (żel krzemionkowy, układ rozwijający, mieszanina 1:19 metanolu i chlorku metylenu, wywoływanie- molibdenian amonowy (siarczan cerowy, UV).
Analiza elementarna: obliczono dla C3oH4oN20s + 0,42H2O: C - 69,80, H - 7,97, N - 5,43; znaleziono: C - 69,83, H - 7,90, N - 5,40.
Przykład II. Kwas [lS-(la, 2a, 3a, 4cr)]-2-({-3-[4-chlorofenylo)-butylo]amino}karbonylo-/2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)benzenopropionowy.
A. l-bromo-2-(3-{[dwumetylo(l,l,2-trójmetylopropylo)sililo]-oksy}propylo/benzen.
Do roztworu 29,Og (135 milimoli) surowego alkoholu z przykładu 10 i 24,1 g (135 milimoli) III-rz.-heksylodwumetylochlorosilanu (Petrarch) w 200 ml bezwodnego chlorku metylenu destylowanego z nad pięciotlenku fosforu dodano w pokojowej temperaturze 20 ml (143 milimoli) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy i następnie 200 mg (1,64 milimoli, Aldrich) 4-dwumetyIoaminopirydyny. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 100 ml heksanu, ochłodzono do temperatury 0°C, mieszano w ciągu 15 minut, po czym odsączono chlorowodorek trójetyloaminy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X lOcm), eluując mieszaniną 1:9 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 45,5 g (127 milimoli, 94%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
B. [ 1 S-(la, 2a, 3a, 4ar)]-[2-/3-({[dwumetylo( 1,1,2-trójmetylopropylo)sililo]oksy}propylo/fenylo]-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptanodwumetanol-2,3.
Do ochłodzonego do temperatury - 100°C roztworu 5,00 g (14,0 milimoli) związku z części A w 30 ml bezwodnego eteru etylowego (destylowanego z ketylu) wkroplono w ciągu 15 minut 15 ml 1,7 m roztworu III-rz.-butylolitu w pentanie (25 milimoli, Aldrich). Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -100°C i w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Otrzymany bladożółty roztwór anionu oziębiono do temperatury -78°C, po czym dodano 30 ml bezwodnego THF (destylowanego z ketylu) i następnie szybko wprowadzono roztwór 875 mg (5,61 milimoli)[3aR164 345 (3aa, 4β, Ίβ, 7aa]-ośmiowodoro-4,7-epoksyizobenzoforanolu-l w 10 ml THF. Całość ogrzano do temperatury 0°C, mieszano w ciągu 1 godziny, dodano 5 ml wody i podzielono pomiędzy 100 ml wody i 25 ml octanu etvlu. Warstwę organiczna oddzielono i woda ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12X5,Ocm) eluując najpierw mieszaniną 1:4, a następnie mieszaniną 4:1 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 2,35 g (5,41 milimoli, 97%) tytułowego diastereoizomerycznego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
C. [lS-(la, 2a, 3a,4a)]-2-{[2-/3-{[dwumetylo(l,l,2-trójmetylo-propylo)sililo]oksy}propylo/fenylo]-metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptanometanol-3.
Mieszaninę 1,90 g (4,38 milimoli) alkoholu diastereoizomerycznych z części B i 1,9 g wilgotnego 20% wodorotlenku palladowego na węglu (<50% wody, Aldrich) w 60 ml kwasu octowego lodowatego szybko mieszano w ciągu 5 godzin w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez membranę poliwęglanową 4μΜ i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w pokojowej temperaturze. Pozostałość podzielono pomiędzy 50 ml wody i 50 ml octanu etylu. Warstwę orgniaczną oddzielono, przemyto 50 ml 1 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12X5,Ocm), eluując mieszaninę 1:2 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano l,03g (2,39 milimoli) tytułowego związku (55%) w postaci bezbarwnego oleju. Ponadto odzyskano 573 mg (1,37 milimoli, 30%) wyjściowego związku z części C, w postaci jednego diastereoizomeru.
D. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2-metylo}benzenopropionowego.
Roztwór 1,00 (2,39 milimoli) związku z części D i 50 mg (0,41 milimola, Aldrich) 4dwumetyloaminopirydyny w 6 ml mieszaniny 1:1 bezwodnej pirydyny i bezwodnika octowego mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 25 ml octanu etylu i 20 ml 1 n kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml 1 n wodnego roztworu NaOH i 20 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy octan w postaci oleju.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu surowego octanu w 15 ml acetonu dodano szybko 3,3 ml (2,6 m Cr+6) odczynnika Jonesa (otrzymanego w sposób opisany przez Fieseri Fiesera w „Reagents for Organie Synthesis, tom 1, str. 142). Całość mieszano w ciągu 2 godzin, reakcję zakończono dodając 1 ml izopropanolu i mieszano jeszcze w ciągu 30 minut. Otrzymaną zieloną zawisinę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 25 ml eteru etylowego i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy octanokwas w postaci oleju.
Roztwór surowego powyższego produktu w 15 ml mieszaniny 2:1 wodnego lm roztworu NaOH i THF mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną oziębione w łaźni lodowej, reakcję zakończono dodając 15 ml 1 n kwasu solnego i ekstrahowano 2 X 25 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 25 ml solanki i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy alkoholokwas w postaci oleju.
Roztwór surowego alkoholokwasu w 10 ml zakwaszonego metanolu (otrzymanego przez dodanie 0,5 ml chlorku acetylu do 10 ml metanolu bezwodnego w temperaturze 0°C) mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X3,Ocm) eluując octanem etylu. Otrzymano 526 mg (1,76 milimoli, 74%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
E. Ester metylowy kwasu [lS-(la, la, 3a, 4a)]-2-[(3-karboksy-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2)metylojbenzenopropionowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 495 mg (1,63 milimoli) związku z części D w 5 ml acetonu dodano szybko 2,0 ml (2,6 m w Cr*®) odczynnika Jonesa. Całość ogrzano do pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 2 godzin, po czym reakcję zakończono dodając około 1 ml izopropanolu. Po upływie 15 minut otrzymaną zieloną zawiesinę przesączono przez warstwę ziemi
164 345 okrzemkowej. Przesącz podzielono pomiędzy 20 ml eteru etylowego i 20 ml wody. Warstwę wodną oddzielono, a wodną ekstrahowano dodatkowo 20 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 560 mg (1,59 milimoli) (98%) surowego tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
F. Ester metylowy kwasu [lS-( la, 2a, 3a,4a)]-2-[(3-({[-l-(hydroksymetylo)-2-okso-2-(fenylometoksy)etylo]amino}karbonylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo)benzenopropionowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 490 mg (1,54 milimoli) kwasu z części E w 10 ml bezwodnego THF (destylowanego z ketylu) dodano 392 mg (1,69 milimoli) (Sigma) chlorowodorku estru benzylowego L-seryny, 228 mg (1,69 milimoli, Aldrich) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu i 530//1 (3,8 milimoli) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy. Całość mieszano w ciągu 5 minut, dodano 348 mg (1,69 milimoli, Aldrich) dwucykloheksylokarbodwuimidu i znów mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 10 ml octanu etylu, ochłodzono do temperatury 0°C w ciągu 15 minut i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15 X 3,0 cm), eluując octanem etylu. Otrzymano 540 mg (1,09 milimola, 71%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
G. Ester metylowy kwasu [lS-(la, la, 3a, 4a)]-2-[(3-{4,5-dwuwodoro-4-[(fenylometoksy)karbonylo]-2-oksazolilo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2)metylo]benzopropionowego.
Do roztworu 525 mg (1,06 milimola) związku z części F, 843 mg (3,10 milimoli, Aldrich) trójfenylofosfiny i 540//1 (3,1 milimoli, Aldrich) dwuizopropyloetyloaminy w 6 ml mieszaniny 5:1 bezwodnego acetonitrylu i chlorku metylenu dodano w pokojowej temperaturze 300//1 (3,1 milimoli, Mallincrodt) czterochlorku węgla. Całość mieszano w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńczono 15 ml octanu etylu i powoli dodano 15 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty, oleisty osad oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20X3,0cm), stosując do elucji mieszaninę 2:1 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 380 mg (0,80 milimola, 75%) tytułowej oksazoliny w postaci bladożóltego oleju.
H. Ester metylowy kwasu [lS-(la, la, 3a, 4a)]-2-[(3-{4-[(fenylometoksy)karbonylo]-2-oksazolilo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2)metylo]benzenopropionowego.
Do roztworu 375 mg (0,79 milimola) oksazoliny z części G w 10 ml chlorku metylenu destylowanego z nad pięciotlenku fosforu dodano w pokojowej temperaturze 750 mg nadtlenku niklu z przykładu I. J. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, dodano dodatkowe 190 mg utleniacza i mieszano w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml octanu etylu i następnie dodano 10 ml 3m wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego i dobrze mieszano w ciągu 20 minut, po czym dodano 10 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, a wodną ekstrahowano jeszcze 20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25 ml 1 m wodnego roztworu cytrynianu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15 X 5,0cm) stosując do elucji mieszaninę 2:3 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 180mg (0,38 milimola, 48%) tytułowego oksazolu w postaci oleju.
I. 3-(4-chlorofenylo)butyloamina.
(a) 3-(4-chlorofenylo)propanol.
Do roztworu 5,0 g (27 milimoli) kwasu 3-(4-chlorofenylo)-propionowego w 30 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 0°C porcjami 30 ml (30 milimoli) kompleksu boranu z tetrahydrofuranem. Całość mieszano w ciągu 15 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i podzielono pomiędzy eter etylowy i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną oddzielono, a wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie 40 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,9 g produktu w postaci bezbarwnego oleju. Widmo liC NMR (CDC13) (67,8 MHz) <5:140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0, 132,5, 131,0.
(b) Bromek 3-(4-chlorofenylo)propylu.
Do roztworu 4,15 g (15,8 milimoli) trójfenylofosfiny w 100 ml toluenu wkroplono w tempera164 345 turze 0°C podczas mieszania 1,51 ml (15,8 milimoli) bromu. Całość mieszano w ciągu 3 godzin i następnie dodano roztwór 3,90 g (22,86 milimoli) alkoholu z części (a) oraz 1,63 ml (15,8 milimoli) pirydyny w 20 ml toluenu. Następnie dodano 25 ml heksanu i 25 ml eteru etylowego w wyniku czego utworzyła się brązowa masa. Ciecz zdekantowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z mieszaniną heksanu i octanu etylu. Wytrącony tlenek fosfiny odsączono i przesącz zatężono. Pozostały żółty olej oczyszczono chromatograficznie i otrzymano 1,80 g (7,72 milimole, 49%) tytułowego związku.
Widmo 13C NMR (CDCl3)ó: 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32,5.
(c) 4-(4-chlorofenylo)butyronitryl.
Do roztworu 3,10g (13,3 milimoli) bromku z części (b) w 36ml etanoli dodano podczas mieszania pod argonem w pokojowej temperaturze roztwór 4,26 g (65,4 milimoli) cyjanku potasowego w 12 ml wody. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja nie zaszła całkowicie po 5 godzinach. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę 4 ml THF i 4 ml wody i uzyskano jednorodną mieszaninę. Całość mieszano w ciągu 12 godzin, po czym dodano wody i eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono, a wodną ekstrahowano dwukrotnie 50 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, suszono nad MgSCh i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 90:10 i heksanu i octanu etylu. Otrzymano l,80g (10,1 milimola, 76%) tytułowego nitrylu w postaci klarownego oleju.
Widmo 13NMR (CDCl3)<5: 138, 132,1, 129,6, 128,6, 33,5, 26,6, 16,2.
(d) 4-(4-chlorofenylo)butyIoamina.
Do roztworu 1,80 g (10 milimoli) nitrylu z części (c) dodano podczas mieszania pod azotem w temperaturze 0°C 0,38 g (10 milimoli) wodorku litowoglinowego. Nastąpiło wydzielanie się gazu. Po upływie 20 minut reakcję zatrzymano dodając 0,4 ml wody i następnie 0,4 ml 1 n roztworu NaOH oraz kolejno 1,2 ml wody. Całość mieszano w ciągu kilku minut po każdym dodaniu. Wytrącony biały osad odsączono i przesącz zatężono. Otrzymano 1,5 g (8,20 milimoli, 82%) tytułowej aminy w postaci przezroczystego oleju.
Widmo 13C NMR (CDCl3)ó: 140,7, 131,2, 129,5, 128,2, 41,8, 34,9, 33,0, 28,4.
J. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3α, 4a)]-2-{3-[4-({[-4-(4-chlorofenylo)butylo]amino}karbonylo)-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)benzenopropionowego.
Mieszaninę 175 mg (0,37 milimola) oksazolu z części H i 30 mg 20% wodorotlenku palladowego na węglu (<50% wody, Aldrich) w 5 ml octanu etylu mieszano w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Katalizator odsączono przez membranę poliwęglanową 4μΜ i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 141 mg (0,37 milimola) (100%) surowego kwasu w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Do roztworu 135 mg (0,35 milimola) surowego kwasu w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu destylowanego z nad pięciotlenku fosforu dodano w pokojowej temperaturze małą kroplę DMF, a następnie 40μΐ (0,46 milimola, Aldrich) chlorku oksalilu. Całość mieszano w ciągu 30 minut i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy chlorek kwasowy w postaci żółtego osadu, który rozpuszczono w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu, ochłodzono do temperatury 0°C i dodano szybko roztwór 34 mg (0,46 milimola) aminy z części I i 70μ1 (0,50 milimola) trójetyloaminy destylowanej z nad wodorku wapniowego. Całość mieszano w ciągu 30 minut, a następnie podzielono pomiędzy 25 ml octanu etylu i 15 ml 1 n kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono i wodną ekstrahowano dodatkowo 10 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy żółty osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 18 X 1,5 cm), stosując do elucji mieszaninę 3:1 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 161 mg (0,29 milimola) (83%) tytułowego związku o postaci białego produktu o temperaturze topnienia 140-142°C.
K. Kwas [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-{3-[4-({[-4-(4-chlorofenylo)butyIo]amino}karbonyIo)-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)benzenopropionowy.
Roztwór 158 mg (0,29 milimola) związku z części J i 25 mg (0,60 milimola, Aldrich) jednowodzianu wodorotlenku litowego w 6 ml mieszaniny 2:1 THF) woda mieszano szybko w pokojowej tempertaurze w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę zakwaszono dodając 2 ml 1 n kwasu solnego i podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
164 345
Otrzymano 152 mg (0,28 milimola, 98%) tytułowego związku w postaci stałego piankowatego, białego produktu.
Widmo IR (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 cm'1.
Częściowe widmo 1H NMR (270 MHz, CDC13)<5: 2,19(dd, IH), 2,32 (t, J = 11, IH), 2,55(m, 5H), 2,89(t, J = 8,2H), 3,39(m, 3H), 4,39(d, J = 4,1H), 4,96(d, J = 4,1H), 7,12(m, 9H), 8,14(s, IH). Widmo 13C NMR (67,5 MHz, CDCI3): 27,4,28,5,28,9, 29,0, 29,9, 32,4, 34,7, 38,8,46,9, 50,0, 78,7,
79,7, 126,7, 128,4, 129,0, 129,7, 131,4, 135,8, 137,7, 138,4, 140,5, 141,1, 160,9, 163,9, 176,5.
MS(CI): 537, 539 (M + H)+.
OR: [<x]d = + 9,9°(C = 1,0, metanol).
TLC: R» = 0,50 (żel krzemionkowy, układ rozwijający mieszanina 1:9 metanolu i chlorku metylenu, wywołanie - molibdenian amonu/siarczan cerowy, UV).
Analiza elementarna: obliczono dla C30H33CIN2O5: C - 67, 09, H - 6,19, N - 5,22, Cl - 6,60; znaleziono: C - 67,33, H - 6,35, N - 5,13, Cl - 6,45.
Przykład III. Kwas [lS-(lcr, 2α, 3σ, 4a)]-3-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)-amino]karbonylo}-2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2-metylo}benzenooctowy.
A. (3-bromofenetylo)oksy-III-rz.-heksylodwumetylosilan.
Do roztworu 55,8 g (260 milimoli, Aldrich) kwasu 3-bromofenylooctowego dodano podczas mieszania pod azotem w temperaturze 0°C 300 ml (300 milimoli) roztworu 1 m kompleksu dwuboran/THF w ciągu jednej godziny. Całość mieszano w ciągu 5,5 godzin w temperaturze 0°C i następnie zatrzymano reakcję dodając wodę. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 300 ml nasyconego roztworu NHCO3 i 4 X 40 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe suszono nad MgSCh, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 51,7 g surowego alkoholu. Do mieszanego roztworu tego alkoholu i 75 ml (538 milimoli) trójetyloaminy w 500 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano pod azotem w temperaturze 0°C 56,2 ml (286 milimoli) chlorku III-rz.-heksylodwumetylosililu, w ciągu 15 minut. Całość mieszano w ciągu 75 minut w temperaturze 0°C, a następnie w pokojowej temperaturze w ciągu 15 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 500 ml eteru etylowego i odsączono wytrącony osad. Osad przemyto 3 X 300 ml eteru etylowego. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 300 ml nasyconego roztworu NH4CI i 4 X 300 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe suszono nad MgSO< i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość destylowano i otrzymano 76,8 g (87%) tytułowego związku o temperaturze wrzenia 148-154°C (około 0,665 · 102 Pa).
B. [lS-(lff, 2a, 3a, 4a)]-2-[(3-{[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]hydroksymetylo}benzeno/etoksy]dwumetylo[ 1,1,2-trójmetylopropylo]silan.
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 10,0g (29,1 milimoli) związku z części A w 60 ml eteru etylowego wkroplono w ciągu około 15 minut 30 ml 1,7 m (51 milimoli, Aldrich) roztworu III-rz-butylolitu w pentanie. Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C i następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Otrzymany roztwór anionu oziębiono do temperatury -78°C, dodano 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i następnie wkroplono roztwór 1,87 g (12,0 milimola) [3aR-(3aa, 4)3, 7/J, 7aff]-ośmiowodoro-4,7-epoksyizobenzofuranolu-l w 20 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut mieszaninę ogrzewano do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym reakcję zatrzymano dodając 5 ml wody i następnie dodano 200 ml wody i ekstrahowano 2X75 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 23X 5,0cm), stosując do elucji mieszaninę 1:4 octanu etylu i eteru naftowego i następnie octan etylu. Otrzymano 4,10 g (10,1 milimoli, 85%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
C. [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-2-[(3-{[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzeno/etoksy]dwumetylo[l,l,2-trójmetylopropylo]silan.
Mieszaninę 4,05 g (10,0 milimoli) związku z części B oraz 5,50 g 10% palladu na węglu aktywnym (Aldrich) w 80 ml kwasu octowego lodowatego wstrząsano w ciągu 24 godzin w aparacie Parra w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem 274,6 kPa. Mieszaninę przepuszczono przez filtr poliwęglanowy w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej podzielono pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwę organi164 345 czną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,72 g (9,60 milimoli) (96%) surowego tytułowego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
D. [1S-(1ff, 2α, 3α, 4a)]-3-({3-[(acctyloosy)metylo]-7-oksabicyklo[2,2,1]heptylo-2}metylo)enzenoetanol.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4,56g (11,5 milimoli) alkoholu z części Cl 1,3 ml (16 milimoli, Burdick and Jackson) pirydyny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu destylowanego z nad pięciotlenku fosforu wkroplono roztwór 1,0 ml (14 milimoli, Mallinckrodt) chlorku acetylu w 3 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 30 minut, dodano 50 ml 1n kwasu solnego, warstwę organiczną oddzielono, przemyto 50 ml 1n roztworu wodnego NaOH, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,05 g (11,4 milimoli, wydajność ilościowa) surowego octanu w postaci bezbarwnego oleju. Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu surowego octanu w 30 ml acetonitrylu (Burdick and Jackson) dodano 1,5 ml 48% kwasu fluorowodorowego i całość mieszano w ciągu 1 godziny, a następnie reakcję zatrzymano dodając powoli 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę dodano do 100 ml wody i ekstrahowano 2 X 50 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20X5cm) eluując octanem etylu. Uzyskano 3,01 g (9,90 milimoli) (88%) tytułowego alkoholu w postaci bazbarwnego oleju.
E. [1S-(1a, 2α, 3α, 4α)][2-{[3[a2-{[(1,1-dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}eyylo)fenylo-metylo}-7-oksabicyklo[2,2,1]heptanometanol-3.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 3,00 g (9,87 milimoli) alkoholu z części D i 2,75 g (10,0 milimoli) ΙΙΙ-rz.-butylochlorodwufenylosilanu (Petrarch) w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano 1,7 ml (12 milimoli) trójetyloaminy destylowanej z nad wodorku wapniowego, a następnie 200 mg (1,6 milimola, Aldrich) 4dwumetyloaminopirydyny. Mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 2 godzin i otrzymaną zawiesinę przemyto 50ml 1n kwasu solnego i 50ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy eter sililowy w postaci oleju. Do roztworu surowego eteru sililowego oziębionego do temperatury -78°C w 50 ml bezwodnego eteru etylowego (Mallinokrodt) wkroplono w ciągu 15 minut 20 ml 1,4 m roztworu metylolitu w eterze etylowym (28 milimoli, Aldrich). Po upływie 5 minut reakcję zatrzymano dodając 1 ml metanolu i następnie mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury, po czym podzielono pomiędzy 50 ml eteru etylowego i 100 ml wody. Warstwę organiczną odzielono, przemyto 50 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20 X 5 cm), luując mieszaniną 1: 1 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 8,82 milimoli, (89%) tytułowego alkoholu w postaci bezbarwnego szklistego produktu.
F. Kwasu [^-(1α, 2α, 3α, 4α)][2-{[3-(2-{[(1,1-dwumetylo-etylo][dwufenylosililo-oksy}etylo)[ fenylo]metylo}-7-oksabicyklo[2,2,1]heptanokarboksylowy-3.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,75 g (3,50 milimoli) alkoholu z części E w 25 ml acetonu wkroplono w ciągu 5 minut 3,5 ml odczynnika Jonesa (2,6 M, Fieser i Fieser, tom 1, str. 142). Całość mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym reakcję zatrzymano dodając około 1 ml alkoholu izopropylowego. Całość mieszano w ciągu 30 minut i otrzymaną zieloną zawiesinę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej. Przesącz podzielono pomiędzy 100 ml wody i 75 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 100 ml wody, 50 ml solanki i suszono nad siarczanem magnezowym, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,82 g (3,54 milimole, 101%) surowego kwasu w postaci białego, piankowatego osadu.
G. Ester metylowy kwasu [1S-(1a, 2α, 3α, 4α)]-2[{[a2[{[3-(2-{[(1,1[dwumetyloeyylo)-dwU[ fenylosiliIo]okyy}etylo)fenylo]metylo}-7-oksabicy)ko[2,2,1-heptylO[3/karbony]o]amino}[3[hydrokyy[ propionowego.
Do roztworu 1,86 g (3,72 milimoli) kwasu z części F, 577 mg (3,72 milimoli, Aldrich) chlorowodorku estru metylowego L-seryny i 502 mg (3,72 milimoli, Aldrich) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu w 20 ml bezwodnego THF [destylowanego z nad poyasu/b:tenzofenonu- dodano po
164 345 ochłodzeniu do temperatury 0°C 1,1 ml (7,8 milimoli) trójetyloaminy destylowanej z nad wodorku wapniowego, a następnie po upływie 5 minut 766 mg (3,72 milimoli, Aldrich) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 16 godzin i otrzymaną zawiesinę przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X5 cm), eluując octanem etylu. Otrzymano 1,75 g (2,84 milimole, 76%) tytułowego amidu w postaci białego, piankowatego produktu.
H. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-2-(2-{[3-(2-{[(l,l-dwumetyloetylo)dwufenylosiIilo]oksy}etylo)fenylo]metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-3)-4,5-dwuwodoro-4-oksazolokarboksylowego.
Do roztworu 1,65 g (2,72 milimoli) amidu z części G oraz 2,89 g (11,0 milimoli, Aldrich) trójfenylofosfiny w 40 ml suszonego nad sitem molekularnym acetonitrylu (Burdick and Jackson) dodano 0,70 ml (7,2 milimoli) czterochlorku węgla i następnie 1,1 ml (7,8 milimoli) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy. Roztwór ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 65°C, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i uzyskany ciemny roztwór podzielono pomiędzy 120 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano jeszcze 50 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy ciemny olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20X5 cm), eluując mieszaniną 1:2 acetonu i heksanu. Otrzymano 515 mg (0,86 milimola, 31%) tytułowej oksazoliny w postaci żółtego oleju.
I. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-(2-{[3/2-{[(l,l-dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}etylo)fenylo]metyloj-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-3)-4-oksazolokarboksylowego.
Do roztworu 505 mg (0,85 milimola) oksazoliny z części H w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano jednorazowo w pokojowej temperaturze l,0g nadtlenku niklu z przykładu I. J. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano jeszcze l,0g nadtlenku niklu i znów mieszano w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 40ml octanu etylu i 25 ml 3 m wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego, całość mieszano szybko w ciągu 20 minut i do otrzymanej niebieskozielonej emulsji dodano 50 ml lm wodnego roztworu cytrynianu sodowego. Mieszaninę mieszano w ciągu 20 minut, oddzielono warstwę organiczną a wodną ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Połączone esktrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X3 cm), eluując mieszaniną 1:1 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 247 mg (0,42 milimola) (49%) tytułowego oksazolu w postaci bezbarwnego oleju.
J. [ 1 S-( 1 a, 2a, 3a, 4a)]-N-[4-cykIoheksylobutylo]-2(2-{[3-(2-{[( 1,1 -dwumetyloetylo)dwufenylosililo]oksy}etylo)fenylo]-metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-3)-4-oksazolokarboksyamid.
Roztwór 240 mg (0,40 milimola) oksazolu z części I i 34 mg (0,81 milimola, Aldrich) wodzianu wodorotlenku litowego w 5 ml mieszaniny THF i wody (4:1) mieszano energicznie w ciągu 1,5 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodając 2 ml 1 n kwasu solnego i następnie dodano 20 ml wody i ekstrahowano 2 X 20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały oleisty surowy kwas rozpuszczono w toluenie i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia resztek wody. Do pozostałego oleju dodano 5 ml suszonego nad sitem molekularnym toluenu (Burdick and Jackson), małą kroplą THF, a następnie wkroplono w pokojowej temperaturze 50μ\ (0,52 milimola) chlorku oksalilu (Aldrich). Całość mieszano w ciągu godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano surowy chlorek kwasowy w postaci oleju, który rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF (destylowanego z nad potasu/benzofenonu), ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 95 mg (0,50 milimola) chlorowodorku cykloheksylobutyloaminy i 170μ1 (1,2 milimola) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano do 20 ml 1 n kwasu solnego i ekstrahowano
X 20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 20X3 cm), eluując mieszaniną 2:3 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 238 mg (0,33 milimola), 83% tytułowego oksazolu w postaci bezbarwnego oleju.
164 345
K. Kwas [lS-(la, la, 3α, 4a)]-3-{[3/4-{[(4-cykloheksylobutylo)-amino]karbonylo}-2oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo]-metylo}benzonooctowy.
Do roztworu 235 mg (0,33 milimola) oksazolu z części J w 7,5 ml mieszaniny 2:1 acetonitrylu i chlorku metylenu dodano w pokojowej temperaturze 0,35 ml 48% kwasu fluorowodorowego. Całość mieszano w ciągu 2 godzin, a następnie dodano do 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano 20 ml octanu etylu i 20 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X3 cm), eluując octanem etylu. Otrzymano 147 mg (0,33 milimola, 94%) alkoholu w postaci białego osadu.
Do roztworu 135 mg (0,28 milimola) powyższego alkoholu w 5 ml acetonu cz. dodano w pokojowej temperaturze 0,35 ml (2,6 m Crj odczynnika Jonesa (Fieser i Fieser, tom 1, str. 142). Całość mieszano w ciągu 45 minut, po czym reakcję zatrzymano dodając kilka kropli izopropanolu. Po upływie 15 minut dodano 20 ml octanu etylu i następnie 20 ml 3m roztworu wodnego wodorosiarczynu sodowego. Całość dobrze mieszano w ciągu 15 minut, po czym warstwę organiczną odddzielono i wodną ekstrahowano 20 ml chlorku metylenu. Połączone esktrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do objętości około 10 ml. Pozostałość ochłodzono do temperatury 0°C i dodano nadmiar eterowego roztworu dwuazomotanu (do uzyskania trwałego żółtego koloru). Nadmiar dwuazometanu związano kwasem octowym lodowatym i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15 X 1,5 cm), eluując mieszaniną 3:2 octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano 63 mg (0,12 milimola, 43%) estru metylowego tytułowego kwasu w postaci białego, piankowatego produktu.
Roztwór 60 mg (0,12 milimola) estru metylowego i 20 mg (0,48 milimola) jednowodzianu wodorotlenku litowego (Aldrich) w 2,5 ml mieszaniny 4:1 THF i wody mieszano w ciągu 3 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę zakwaszono dodając 1 ml 1 n kwasu solnego i podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 58 mg (0,58 milimoli, 100% w stosunku do estru metylowego) tytułowego produktu w postaci białego, piankowatego osadu.
Widmo IR(KBr): 34098 szerokie pasmo, 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cm1.
Częściowo widmo 1H NMR (270 MHz, CDC13)<5: 2,20(m, 1H), 2,40 (t, J = 10, 1H), 2,62(m,
1H), 3,32(d, J = 9,1H), 3,36(m, 2H), 3,56(s, 2H), 4,39(d, J = 4,1H), 4,90(d, J = 4,1H), 6,90-7,30 (m, 4H), 8,04(s, 1H).
Widmo 13C NMR (67,5 MHz, CDCl3)<5:24,2,26,3,26,7,29,0,29,7,29,8,33,3,35,9,37,0,37,5, 39,2,41,0,46,6,50,6,79,2,127,2,127,3,128,6,129,7,133,9,135,7,140,0,140,8,161,0,163,9,175,0.
MS(CI): 495 (M + H)+.
TLC: Rf = 0,38 (żel krzemionkowy, układ rozwijający - mieszanina metanolu i chlorku metylenu 1:9, wywoływanie - molibdenian amonowy/siarczan cerowy i UV).
Analiza elementarna: obliczono dla CagHeeNaOs: C - 70,42, H - 7,74, N - 5,67; znaleziono: C
-70,54, H - 7,78, N - 5,57.
Przykład IV. Kwas [lS-(la, la, 3a, 4a)]-2-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)-amino]karbonylo}-2-tiazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo]-metylo}benzenopropionowy.
A. Ester metylowy kwasu [lS-(la, la, 3a, 4a)]-2-{[3-(aminokarbonylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylojmetylojbenzenopropionowego.
Do roztworu 9,13 milimoli kwasu z przykładu IIE w 100 ml bezwodnego benzenu wkroplono w ciągu 10 minut 0,96 ml (11 milimoli) chlorku oksalilu. Całość mieszano w ciągu 5 godzin i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF i wkroplono w ciągu 5 minut do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 3 ml stężonego wodorotlenku amonowego w 100 ml THF. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 150 ml octanu etylu i 25 ml 0,25 m K2CO3. Warstwę wodną ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 100 ml wrzącego eteru etylowego i dodano około 10 ml octanu etylu dla rozpuszczenia. Mieszaninę zatężono do około 50 ml w łaźni wodnej, ochłodzono do pokojowej temperatury, zaszczepiono i chłodzono w ciągu nocy, po czym odsączono tytułowy amid.
164 345
B. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4cr)]-2-{[3-(aminotiokarbonylo)-7-oksabicyklo[2.2.1] heptylo-2]metylojbenzenopropionowego.
Do ogrzanego do temperatury 60°C roztworu 0,999 milimola amidu z części A w 10 ml bezwodnego toluenu dodano 222 mg (0,55 milimola) odczynnika Lawessona. Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C, po czym rozcieńczono 50 ml eteru etylowego i przemyto 2 X 5 ml półnasyconego roztworu NaHCOs. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując 50% roztworem octanu etylu w heksanie i otrzymano tytułowy tioamid.
C. Ester metylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(4-karboksy-2-tiazoliIo)-7-oksabicyklo[2.2.1] heptylo]metylo}benzenopropionowego.
Do roztworu 1,41 milimola tioamidu z części B i 390 mg (2,82 milimoli) sproszkowanego bezwodnego K2CO3 w 10 ml bezwodnego DMF dodano w kilku porcjach 295 mg (1,69 milimola) kwasu bromopirogronowego (zawierającego 0,4 mola wody w molu bromokwasu). Całość mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze, po czym jeszcze dodano 29,5 g kwasu bromopirogronowego i mieszano w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 30°C. Pozostałość zawieszono/rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu, po czym dodano 0,59 ml (4,2 milimole) trójetyloaminy i wkroplono 0,33 ml (4,2 milimole) chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym rozcieńczono 40 ml eteru etylowego. Fazę organiczną ekstrahowano 9X10 ml 0,5 m roztworu K2CO3. Połączone warstwy wodne zakwaszono 6n kwasem solnym do pH 1,5 i ekstrahowano 6X25 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
D. Ester metylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(4{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo}-2-tiazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzenopropionowego.
Do roztworu 0,120 milimola kwasu z części C w 1 ml bezwodnego DMF dodano 20,3 mg (0,125 milimola) l,l'-karbonylodwuimidazolu i całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano roztwór 23,4 mg (0,131 milimola) chlorowodorku (cykloheksylobutylo)aminy i 0,020 ml (0,14 milimola) trójetyloaminy w 0,5 ml bezwodnego DMF. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym odparowano DMF. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml eteru etylowego i 5 ml 0,5 n kwasu solnego. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę octanu etylu i heksanów i uzyskano tytułowy ester.
E. Kwas [lS-(lff, 2a, 3a, 4<x)]-2-{[3-4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonyloj-2-tiazolilo)7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo]metylo}benzenopropionowy.
Do roztworu amidu z części D w 1 ml metanolu dodano 0,3 ml 2 n roztworu KOH i całość mieszano w ciągu 2 godzin, po czym dodano jeszcze 0,3 ml roztworu KOH i mieszano w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zatężono w celu usunięcia metanolu i pozostałość rozpuszczono w 1 ml wody i dodano 1 n kwasu solnego do pH 2. Mieszaninę ekstrahowano 3 X 5 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek.
Przykład V. Kwas[lS-(lff,2a,3ff,4a)]-2-{[3-4-{[(4-cykloheksylobuty!o)amino]karbonylo}1 H-imidazolilo-2)-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo jbenzenopropionowy.
A. Ester metylowy kwasu [ 1 S-(lcr, 2a, 3a, 4cr)]-2-[(3-cyjano-7-oksabicykIo[2,2,l]heptylo-2)metylojbenzenopropionowego.
Przygotowano odczynnik Vilsmeiera dodając w temperaturze 0°C 1 milimol chlorku oksalilu do 1 milimola roztworu DMF w acetonitrylu. Do tego odczynnika dodano 1 milimol amidu z przykładu IV A. Po upływie 45 minut dodano 2 milimole pirydyny i mieszaninę podzielono pomiędzy eter etylowy i 1 n kwas solny. Fazę organiczną wysuszono i odparowano, otrzymując tytułowy nitryl.
B. Chlorowodorek estru metylowego kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(iminometoksymetylo)7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo jbenzenopropionowego.
Przez roztwór 1 milimola nitrylu z części A w 2 ml metanolu i 10 ml eteru etylowego przepuszczano w ciągu 5 minut w tempertaurze 0°C gazowy chlorowodór. Mieszaninę pozostawiono w ciągu 7 dni w temperaturze 0°C, po czym zatężono i otrzymano tytułowy związek.
164 345 21
C. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3er, 4a)]-2-({3-[metoksy-){2-okso-2[2-(trójmetylosililo)etoksy]etylo}imino(metylo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)benzenopropionowego.
Porcję 1 milimol iminoeteru z części B zawieszono w 10 ml THF i w ciągu 1 godziny mieszano z 2 milimolami chlorowodorku estru etylowego 2-(trójmetylosililo)glicyny. Warstwę organiczną rozcieńczono eterem etylowym, przemyto roztworem NaHCO3. Wysuszono i zatężono. Otrzymano tytułowy ester, który stosowano w następnym etapie.
D. Sól jednopotasowa estru metylowego kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-({3-[({l-(hydroksymetyleno)-2-okso-2-[2-(trójmetylosililo]etoksy]etylo}imino)metoksymetylo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)benzenopropionowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2 milimoli metoksylanu potasowego wkroplono 4 milimole roztworu mrówczanu etylu i 1 milimol estru z części C. Po 3 godzinach odsączono wytrąconą sól potasową i stosowano natychmiast w następnym etapie.
E. Ester metylowy kwasu [lS-(lff, 2a, 3a,4a)]-2-{[3-(4-{[2-(trójmetyIosiIilo)etoksy]karbonyIo}lH-imidazolilo-2)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzenopropionowego.
Ester z części D rozpuszczono w stężonym roztworze amoniaku i po upływie 3 godzin przez roztwór przepuszczano azot w celu usunięcia nadmiaru NH3. Pozostałość zobojętniono 1 n kwasem solnym i następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy imidazol.
F. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-{[3-(4-karboksy-lH-imidazolilo-2)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzylopropionowego.
Do roztworu 1 milimola imidazolu z części E w lOml THF dodano 1,1 ml 1 m roztworu fluorku cztero-n-butyloamoniowego w THF. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym zatężono, rozcieńczoną wodą i pH doprowadzono do 7 za pomocą 1 n kwasu solnego, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono, zatężono i otrzymano tytułowy kwas.
G. Ester metylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonyloj-lH-imidazoliIo-2)-7-oksabicykIo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzenopropionowęgo.
Do mieszaniny 1,0 milimola kwasu z części F, 1,0 milimola chlorowodorku 4-cykloheksylobutyloaminy, 1,0 milimola 1-hydroksybenzenotriazolu i 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano podczas mieszania pod argonem w temperaturze 0°C 1,5 milimola trójetyloaminy. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 1 milimol chlorowodorku l-(3-dwumetyloamino-propylo)-3-etylokarbodwuimidu i mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 23°C. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie tylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCCh, suszono nad MgSCh, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano tytułowy amid.
H. Kwas [lS-(la, 2a, 3a, 4cr)]-2-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo}-lHimidazolilo-2)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzenopropionowy.
Do roztworu 1 milimola amidu z części G w 10 ml metanolu dodano 2 ml 2 n roztworu KOH i całość mieszano w ciągu 4 godzin, po czym odparowano dla usunięcia metanolu. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i pH roztworu doprowadzono do 2 za pomocą 1 n kwasu solnego. Mieszaninę zatężono i stałą pozostałość ekstrahowano metanolem. Ekstrakt zatężono i pozostałość ekstrahowano mieszaniną 5:1 chloroformu i metanolu. Ekstrakt zatężono i otrzymano surowy tytułowy kwas, który można oczyszczać chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę octanu etylu, pirydyny, kwasu octowego i wody.
Przykład VI. [lS-(lff, 2a, 3a, 4a)]-2-[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo}-2oksazoIiIo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]-N-(fenyIosulfonylo)benzenopropionamid.
Do mieszaniny 1,0 milimola chlorowodorku l-(3-dwumetyloamino-propylo)-3-etylokarbodwuimidu oraz 1,0 milimola 4-dwumetyloaminopirydyny w 8 ml dwumetyloformamidu dodano podczas mieszania 1,00 benzenosulfonamidu i 2,00 trójetyloaminy, a następnie dodano 1,0 milimol tytułowego kwasu z przykładu I. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 48 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną zakwaszono i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty octanowe zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy sulfonamid.
164 345
Przykład VII. Kwas [lS-(]<7, 2σ, 3α, 4a)]-3-([3-[4-([[4-(4-chlorofenylo)butylo]amino{karbonylo)-2-oksazolilo]-7-oksabicykIo[2,2,l]heptylo-2}metyIo)benzoesowy.
A. 3-bromobenzenometanol.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 50,0g(0,25 mola) (Aldrich) kwasu 3bromobenzoesowego w 100 ml bezwodnego THF dodano powoli 100 ml roztworu kompleksu boranu i THF w THF (100 milimoli, Aldrich). Całość mieszano wciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze, po czym reakcję zahamowano wkraplając wodę i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i 1 n kwas solny. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 1 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek.
B. 3-bromo-l-({[dwumetylo(l,l,2-trójmetyIopropylo)sililo]oksy}metylo)benzen.
Do roztworu 25,2g (135 milimoli) surowego alkoholu z części A i 24,1 g (135 milimoli) III-rz.-heksylodwumetylochlorosilanu (Petrarch) w 200 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano w pokojowej temperaturze 20 ml (143 milimoli) trójetyloaminy destylowanej z wodorku wapniowego i następnie 200 mg (1,64 milimola) 4dwumetyloaminopirydyny (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 100 ml heksanu, ochłodzono do temperatury 0°C, mieszano w ciągu 15 minut, po czym odsączono chlorowodorek trójetyloaminy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułowy związek.
C. [ 1 S-( 1 a, 2a, 3a, 4a)]-[3-({[dwumetylosililo( 1,1,2-trójmetylo-propylo)]oksy}metylo/fenylo]7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptanodwumetanol-2,3.
Do roztworu 4,61 g (14,0 milimoli) związku z części B w 30 ml bezwodnego eteru etylowego (destylowanego z ketylu) wkroplono po oziębieniu do temperatury-100°C wciągu 15 minut 15ml 1,7 m (25 milimoli) roztworu III-rz.-butylolitu w pentanie (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 15 minur w temperaturze -100°C i następnie w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Otrzymany roztwór anionu oziębiono do temperatury -78°C, po czym dodano 30ml THF bezwodnego (destylowanego z nad ketylu) i następnie szybko dodano roztwór 875 mg(5,61 milimoli) [3aR-(3aa, 4β, Ίβ, 7aa)] - ośmiowodoro-4,7-epoksyizobenzofuranoIu-l w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C, mieszano w ciągu 1 godziny, dodano 5 ml wody i podzielono pomiędzy 100 ml i 25 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i wodną ekstrahowano dodatkowo 25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułową mieszaninę diastereo-izomerycznych alkoholi.
D. Dwuoctan [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-({[(dwumetylosiIilo[l,l,2-trójmetylopropylo]oksy]metylo}fenylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptanodwumetanolu-2,3.
Roztwór 2,20 g (5,41 milimoli) diolu z części C i 50 g (0,41 milimola, Aldrich) 4-dwumetyloaminopirydyny w 10 ml mieszaniny bezwodnika octowego i pirydyny mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 6 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 25 ml octanu etylu i 25 ml ln kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 25 ml 1 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano tytułowy związek.
E. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-{hydroksy[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzoesowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,10 g (2,24 milimoli) dwuoctanu z części D w 15 ml acetonu cz. dodano szybko 3,3 ml (2,6 m w Cr'8) odczynnika Jonesa (Fieser i Fieser, „Reagents for Organie Synthesia, to 1, str. 142). Całość mieszano w ciągu 2 godzin, po czym reakcję zatrzymano dodając 1 ml izopropanolu i mieszano w ciągu 30 minut. Otrzymaną zieloną zawiesinę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 25 ml eteru etylowego i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy dwuoctanokwas w postaci oleju.
Roztwór surowego dwuoctanokwasu w 15 ml mieszaninie 2:1 1 n wodnego roztworu NaOH i THF mieszano w ciągu 90 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną chłodzono w
164 345 łaźni lodowej, dodano 15 ml 1 n kwasu solnego i ekstrahowano 2 X 25 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 25 ml solanki, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy diolokwas.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu surowego diolokwasu w 10 ml eteru etylowego dodano eterowego roztworu dwuazometanu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułowy związek.
F. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-{[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzoesowego.
Mieszaninę 350 mg (1,54 milimoli) diolu z części E i 450 mg 10% palladu na węglu aktywnym (Aldrich) w 10 ml kwasu octowego lodowatego wstrząsano w ciągu 24 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 373 kPa. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułowy związek.
C. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-[(3-karboksy-7-oksabicyklo[2,2,l]heptyIo-2)metylojbenzoesowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 450 mg (1,63 milimoli) alkoholu z części F w 5 ml acetonu cz. dodano szybko 2,0 ml (2,6 m w Cr*6) odczynnika Jonesa. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do pokojowej temperatury, mieszano w ciągu 2 godzin i zatrzymano reakcję dodając około 1 ml izopropanolu. Po upływie 15 minut otrzymaną zieloną zawiesinę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej. Przesącz podzielono pomiędzy 20 ml eteru etylowego i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i wodną ekstrahowano 20 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy tytułowy kwas.
H. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-{[3-({[l-hydroksymetylo]-2-okso-2-[fenylometoksy]etylo]amino}karbonylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo]metylo {benzoesowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 447 mg (1,54 milimoli) kwasu z części G w 10 ml bezwodnego THF (destylowanego z nad ketylu) dodano 392 mg (1,69 milimoli) chlorowodorku estru benzylowego L-seryny (Sigma), 228 g (1,69 milimoli) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu (Aldrich) oraz 530μΐ (3,8 milimoli) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym jednorazowo dodano 348 mg (1,69 milimoli) dwucykloheksylokarbodwuimidu (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 10 ml octanu etylu, chłodzono w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck), otrzymując tytułowy ester.
I. Ester metylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-3-[(3-{4,5-dwuwodoro-4-[(fenylometoksy)karbonylo]-2-oksazolilo }-7-oksabicy klo[2,2,1 ]heptylo-2)metylo]benzoesowego.
Do roztworu 495 mg (1,06 milimola) estru z części H, 843 mg (3,10 milimoli) trójfenylofosfiny (Aldrich) i 540μ\ (3,1 milimoli) dwuizopropyloetyloaminy (Aldrich) w 6 ml mieszaniny 5:1 bezwodnego acetonitrylu i chlorku metylenu dodano w pokojowej temperaturze 300μ\ (3,1 milimoli) czterochlorku węgla cz. (Mallinokrodt). Całość mieszano w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńczono 15 ml octanu etylu i następnie powoli dodano 15 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml solanki, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułową oksazolinę.
J. Ester metylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-3-[(3-{4-[(fenylometoksy)karbonylo]-2oksazolilo }-7-oksabicy klo[2,2,1 ]heptylo-2)metylo]benzoesowego.
Do roztworu 355 mg (0,79 milimola) oksazoliny z części I w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano w pokojowej temperaturze 750 mg nadtlenku niklu przygotowanego w sposób opisany w przykładzie 1J. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym dodano jeszcze 750 mg utleniacza i mieszano w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml octanu etylu i dodano 10 ml 3m roztworu wodnego wodorosiar24
164 345 czynu sodowego. Całość silnie mieszano w ciągu 20 minut i dodano 10 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano dodatkowo 20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25 ml 1 m roztworu wodnego cytrynianu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i uzsykano tytułowy oksazol.
K. Ester metylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-({3-[4-({[-4-(4-chlorofenylo)butyIo]amino}karbonylo)-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)benzoesowego.
Mieszaninę 165 mg (0,37 milimola) oksazolu w części J oraz 30 mg 20% palladu na węglu aktywnym (o zawartości wody poniżej 50%, Aldrich) w 5 ml octanu etylu mieszano w ciągu 1 godziny w atmosferze wodoru. Katalizator odsączono przez membranę poliwęglanową 4μΜ, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwas.
Do roztworu 125 mg (0,35 milimola) surowego kwasu w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano w pokojowej temperaturze małą kroplę dwumetyloformamidu (DMF), a następnie 40 μΐ (0,46 milimola) chlorku oksalilu (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 30 minut, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy chlorek kwasowy. Chlorek kwasowy rozpuszczono w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu, po czym ochłodzono do temperatury 0°C i dodano szybko roztwór 84 mg (0,46 milimola) 4-chlorofenylobutyloaminy w 70μΐ (0,50 milimola) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy i 1 ml bezwodnego chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 30 minut, po czym podzielono pomiędzy 25 ml octanu etylu i 15 ml 1 n kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano 10 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułowy ester.
L. Kwas [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-3-({3-[4-({[4-(4-chlorofenylo)butylo]amino}karbonylo)-2oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2}metylo)benzoesowy.
Roztwór 151 mg (0,20 milimola) estru z części K i 25 mg (0,60 milimola) jednowodzianu wodorotlenku litowego (Aldrich) w 6 ml mieszaniny 2:1 THF) wodą mieszano energicznie w pokojowej tempertaurze w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcjyną zakwaszono dodając 2 ml 1 n kwasu solnego i następnie podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano, otrzymując tytułowy produkt.
Przy k 1 ad VIII. [ 1 S-(la,2a, 3a,4a)]-5-[(3-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]-karbonylo}2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo }-fenylo)metylo]-1 H-tetrazol.
A. [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-3-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo}2-oksazolilo)7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo Jbenzenoacetonitryl.
Do roztworu 1 milimola estru z przykładu 7K w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 2 milimole borowodorku litowego. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 23°C, po czym reakcję zatrzymano dodając 1 n kwas solny. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Warstwy wodną suszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy alkohol. Alkohol ten przekształcono w tytułowy nitryl stosując postępowanie opisane w przykładzie II, w części I(b) i I(c).
B. [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-5-[(3-{[3-(4-{[(4-cykIoheksyIobutyIo)amino]karbonyIo}-2-oksazolilo)7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo}-fenylo)metylo]-1 H-tetrazol.
Mieszaninę 300 mg (0,61 milimola) nitrylu z części A, 65 mg (1 milimol) azydku sodowego, 53 mg (1 milimol) chlorku amonowego i 42 mg (1 milimol) chlorku litowego w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 125°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1 n kwasem solnym do pH 2, po czym oddzielono warstwę organiczną, suszono nad MgSC>4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck) i otrzymano tytułowy związek.
Przykład IX. Kwas [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-(2-{[3-(4-{[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo}-2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}fenoksy)octowy.
A. 1 -bromo-2-(metoksymetoksy)benzen.
164 345
Z 4,5 g (60% zawiesina oleju, 112 milimoli) wodorku sodowego (Aldrich) wymyto olej przemywając go 3 X 20 ml heksanu. Pozostałość przykryto 75 ml dwumetyloformamidu (Burdisk and Jackson). Otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury około 50°C i w ciągu 15 minut wkroplono 18,1 g (105 milimoli) 2-bromofenolu (Aldrich). Obserwowano silne wydzielanie się gazu. Całość mieszano w ciągu 30 minut, po czym otrzymany szarobrązowy roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono w ciągu 15 minut 9,6 ml (117 milimoli) eteru bromometylowometylowego (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Otrzymaną zawiesinę podzielono pomiędzy 200 ml 1 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 150 ml mieszaniny 4:1 heksanu i eteru etylowego. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dodatkowo mieszaniną 4:1 heksanu i eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 X 200 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22,2 g (102 milimola, 97%) tytułowego związku w postaci bladożółtego ciekłego produktu.
B. [lS-(lćr, 2σ, 3a, 4a)]-2-[2-(metoksymetoksy)fenylo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptanodwumetanol-2,3.
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 16,7 g (77 milimoli) bromku arylowego z części A w 150 ml bezwodnego THF [destylowanego z nad potasu/benzofenonu] wkroplono w ciągu 30 minut 48 ml (77 milimoli) 1,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze -78°C, po czym do uzyskanej białej zawiesiny anionu wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 4,80 g (30,8 milimoli) [3Ra-(3acr, 4β, 7β, 7aor)]-ośmiowodoro4,7-epoksyizobenzofuranolu-l w 30 ml bezwodnego THF. Mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i uzyskany jednorodny roztwór mieszano w ciągu 2 godzin, po czym dodano 5 ml metanolu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 100 ml solanki i 100 ml octanu etylu i następnie dodano dodatkowo 50 ml wody. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 22 X 5,0 cm), eluując najpierw mieszaniną 1:2 octanu etylu i eteru naftowego, a następnie octanem etylu. Uzyskano 8,49 g (28,9 milimoli, 94%) tytułowego diolu w postaci oleju.
C. [lS-(la, 2a, 3a, 4cr)]-2-[2-(metoksymetoksy)fenylo]metylo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptanometanol-3.
Mieszaninę 8,40 g (28,6 milimoli) diolu z części B oraz 8,0 g 10% palladu na węglu aktywnym (Aldrich) w 75 ml kwasu octowego lodowatego mieszano w ciągu 18 godzin w atmosferze wodoru. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez filtr Buchnera i następnie przez membranę poliwęglanową 4μΜ. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem olejowej pompy próżniowej). Otrzymaną oleistą pozostałość podzielono pomiędzy 75 ml octanu etylu i 100 ml ln wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (pH fazy wodnej 12) i dodaną taką samą ilość solanki (100 ml). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dodadtkowo 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,56 g (27,2 milimoli, 95%) tytułowego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
D. [lS-(la, 2σ, 3a, 4a)]-2-{[2-(metoksymetoksy)fenylo]metylo}-3-[(fenylometoksy)metylo]7-oksabicyklo[2,2,1 Jheptan.
Z 552 mg (60% zawiesina w oleju, 13,8 milimoli) wodorku sodowego (Aldrich) wymyto olej przemy wając trzykrotnie eterem naftowym. Pozostałość przykryto 15 ml bezwodnego THF [destylowanego z nad potasu/benzofenonu]. Całość ogrzano do temperatury około 50°C i wkroplono roztwór 3,50 g (12,6 milimoli) alkoholu z części C w 15 ml bezwodnego THF. Obserwowano silne wydzielanie gazu. Całość mieszano dodatkowo w ciągu 30 minut, po czym ochłodzono do temperatury 0°C. Do uzyskanego roztworu anionu dodano 465 mg (1,26 milimoli) jodku cztero-nbutyloamoniowego (Aldrich), a następnie wkroplono 1,6 ml (14 milimoli) bromku benzylu (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0 °C godzin, po czym w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny dodano 5 ml wody, po czym podzielono pomiędzy 100 ml 1 n kwasu solnego i 50 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dodatkowo 50ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 100ml ln roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,55 g (12,4 milimoli, 98%) surowego związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
164 345
E. [lS-(la, 2α, 3α, 4a)]-2-3-([[(fenyIometoksy)metylo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptyIo-2}· metylo)fenol.
Do roztworu 4,53 g (12,3 milimoli) związku z części D w 12 ml dioksanu (Burdick and Jackson) dodano w pokojowej temperaturze 30 ml mieszaniny 1:4 stężonego kwasu solnego i metanolu. Całość mieszano w ciągu 5 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 50 ml 1 n kwasu solnego i 75 ml octanu etylu i następnie dodano 50 ml solanki. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały pomarańczowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12 X 5,0 cm), eluując mieszaniną 1:1:3 octanu etylu, chlorku metylenu i heksanu. Otrzymano 3,46 g (10,7 milimoli, 87%) tytułowego fenolu w postaci żółtego szklistego produktu.
F. Ester etylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-[2-([3-[(fenylometoksy)metylo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2}metylo)fenoksy]-octowego.
Z 420 mg (60% zawiesina w oleju, 11 milimoli) wodorku sodowego (ALdrich) usunięto olej przemywając go trzykrotnie heksanem, po czym dodano 15 ml bezwodnego TH F [destylowanego z nad potasu/benzofenonu]. Całość mieszano w pokojowej temperaturze i wkroplono w ciągu 15 minut roztwór 3,30 g (10,2 milimole) fenolu z części E w 20 ml bezwodnego THF. Obserwowane silne wydzielanie gazu. Całość mieszano jeszcze w ciągu 30 minut, po czym oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór 1,75. g (10,5 milimoli) bromooctanu etylu (Aldrich) w 2 ml THF. Całość mieszano w ciągu 1,5 godziny, a następnie dodano 50 ml 1 n kwasu solnego. Uzyskaną mieszaninę dodano do 50 ml solanki i następnie ekstrahowano 75 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12 X 5,0 cm), eluując mieszaniną 1:2 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 3,87 g (9,44 milimoli, 93%) tytułowego estru w postaci bladożółtego oleju.
G. Ester etylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-(2-[[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicykIo[2,2,l]heptylo-2]metylo}fenoksy)octowego.
Mieszaninę 3,60g (8,78 milimoli) estru z części F i 180mg 20% wodorotlenku sodowego na węglu aktywnym (wilgotny, Aldrich) w 25 ml octanu etylu mieszano pod wodorem w ciągu 2 godzin (TLC wykazała, że reakcja zaszła w niewielkim stopniu). Do mieszaniny dodano 12 ml bezwodnego etanolu i następnie 0,3 ml stężonego kwasu solnego. Całość mieszano w ciągu 2 godzin (TLC wykazała, że reakcja zaszła w niewielkim stopniu) i dodano dodatkowo 360 mg katalizatora. Całość mieszano w ciągu 20 godzin i przesączono przez filtr Buchnera, a następnie przez membranę poliwęglanową 4μΜ. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X5,0 cm), eluując mieszaniną 2:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,20 g (3,75 milimoli, 43%) pożądanego tytułowego alkoholu oraz 1,48 g (4,09 milimoli, 47%) odpowiedniego octanu w postaci oleju.
H. Ester etylowy kwasu [ 1 S-( 1 a, 2a, 3a, 4a)]-(2-{[(3-karboksy-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo]fenoksy)octowego.
Do roztworu 1,17 g (3,66 milimoli) alkoholu z części G w 15 ml acetonu cz. ochłodzonego do temperatury 0°C dodano szybko 2,5 ml (2,6 m w Cr*6,6,5 milimoli) odczynnika Jonesa (przygotowanego w sposób opisany przez Fieser i Fiesera, tom 1, str. 142). Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 2 ml izopropanolu i mieszano w ciągu 30 minut. Uzyskaną zieloną zawiesinię przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 20 ml 1 n kwasu solnego i 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 20 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,19 g (3,56 milimoli, 97%) surowego tytułowego kwasu w postaci oleju.
I. Ester etylowy kwasu [lS-(la, 2α, 3a, 4a)]-(2-{[3-({[l-(hydroksymetylo)-2-okso-2-(fenylometoksy)etylo]amino}karbonylo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}fenoksy)octowego.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu l,19g (3,69 milimoli) surowego kwasu z części H w 15 ml bezwodnego THF [destylowanego z nad potasu/benzofenonu] dodano 540 mg (4 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu wodzianu (Aldrich), 928 mg (4,00 milimola) chlorowodorku estru benzylowego L-seryny (Sigma) i w końcu 1,2 ml (8,5 milimola) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy. Zawiesinę mieszano w ciągu 5 minut, a następnie dodano 824 mg
164 345 (4,00 milimole) dwucykloheksylokarbodwuimidu (Aldrich). Całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono 15 ml octanu etylu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12X5,0 cm), eluując octanem etylu. Uzyskano 1,33 g (2,60 milimoli, 73%) stałego tytułowego amidu.
J. Ester etylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4cr)]-{2-[(3-{4,5-dwuwodoro-4[(fenylometoksy)karbonylo]-2-oksazolilo}-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2)metylo]fenoksy}octowego.
Do roztworu 1,32 g (2,58 milimoli) amidu z części X, 1,02 g (3,90 milimoli) trójfenyłofosfiny (Aldrich) i o,70 ml (4,00 milimoli) dwuizopropyloetyloaminy (Aldrich) w 12 ml mieszaniny 5:1 bezwodnego acetonitrylu i chlorku metylenu dodano w pokojowej tempertaurze 380 ml (3,9 milimoli) czterochlorku węgla. Całość mieszano w ciągu 2,5 godzin, po czym dodano 30 ml octanu etylu i 30 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 30 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15X5,Ocm), eluując mieszaniną 4:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 889mg (1,79 milimoli, 69%) tytułowej oksazoliny w postaci oleju.
K. Ester etylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-{2-[(3-{4-[(fenylometoksy)karbonyIo]-2oksazolilo }-7-oksabicyklo[2,2,1 ]lieptylo-2)metylo]fenoksy joctowego.
Do roztworu 860 mg (1,74 milimoli) oksazoliny z części J w 15 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano w pokojowej temperaturze 1,7 g nadtlenku niklu (według przykładu IJ) w jednej porcji. Całość mieszano w ciągu 45 minut (TLC wykazała, że reakcja nie zaszła do końca) i następnie dodano jeszcze 1,7 g utleniacza. Po upływie 45 minut dodano następną porcję 0,85 g utleniacza, całość mieszano w ciągu 45 minut (TLC wykazała zużycie związku wyjściowego) i dodano 50ml octanu etylu, a następnie 100ml 3m roztworu wodnego wodorosiarczynu sodowego. Całość mieszano energicznie w ciągu 3 minut, uzyskując zieloną emulsję, a następnie dodano 50ml lm roztworu wodnego cytrynianu sodowego. Po trwającym 15 minut mieszaniu uformowały się dwie warstwy. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano dodatkowo 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 15 X 3,0 cm), eluując mieszaniną 2:3 octanu etylu i heksanu. Uzyskano 390 mg (0,79 milimola, 45%) tytułowego oksazolu w postaci piankowatego produktu.
L. Ester etylowy kwasu [lS-(lcr, 2cr, 3a, 4cr)]-(2-{[3-(4-karboksy-2-oksazoIiIo)-7-oksabicykIo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo }fenoksy)octowego.
Mieszaninę 385 mg (0,78 milimola) oksazolu z części K oraz 38 mg wilgotnego 20% wodorotlenku palladu na węglu aktywnym (Aldrich) w 10 ml octanu etylu mieszano szybko w ciągu 1,5 godziny w atmosferze wodoru, po czym dodano siarczanu magnezowego. Mieszaninę przesączono przez membranę poliwęglanową 4μΜ i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 314 mg (0,78 milimola, 100%) tytułowego oksazolokwasu w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 151-154°C.
M. Ester etylowy kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-(4-[[(-4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo}-2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}fenoksy)octowego.
Do roztworu 310 mg (0,77 milimola) oksazolokwasu z części L w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad pięciotlenku fosforu) dodano małą kroplę dwumetyloformamidu i następnie 90 μΐ (1,0 milimol) chlorku oksalilu (Aldrich). Całość mieszano aż do zaprzestania ewolucji gazu (około 30 minut), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy chlorek kwasowy w postaci żółtego piankowatego produktu. Chlorek kwasowy rozpuszczono w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu, ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór 192 mg (1,00 milimol) chlorowodorku cykloheksylobutyloaminy i 280 μΐ (2,00 milimole) destylowanej z nad wodorku wapniowego trójetyloaminy w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 15 minut, po czym podzielono pomiędzy 15 ml 1 n kwasu solnego i 25 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 15 ml solanki, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stalą surową pozostałość oczyszczano
164 345 chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 10 X 3,0 cm), eluując mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 332 mg (0,62 milimola, 80%) tytułowego oksazoloamidu o temperaturze topnienia 135-136°C.
N. Kwas [IS-(la, 2a, 3a, 4a)]-(2-{[3-(4-{[(4-cykloheksyIobutylo)amino]karbonylo}-2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo }fenoksy)octowy.
Mieszaninę 295 mg (0,55 milimola) estru z części M oraz 46 mg (1,1 milimola) jednowodzianu wodorotlenku litowego (Aldrich) w 2,5 ml mieszaniny 4:1 THF i wody mieszanin w ciągu 1,5 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono za pomocą 2,2 ml 1 n kwasu solnego i następnie podzielono pomiędzy 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magenzowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 281 mg (0,55 milimola, 100%) tytułowego produktu w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 190-191°C.
Widmo IR (KBr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm'1.
Widmo1H NMR (270 MHz, CDCb) δ: 0,70-1,90 (m, 22H), 2,18 (dd, 1H), 2,37 (dd, J = 12,12, lH),2,70(m, 1H), 3,40 (m,3H), 4,53 (d,J= 15, lH),4,67(d, J= 15, lH),5,04(d, lH),6,76(d, J = 8, IH), 6,93 (dd, J = 7,7, IH), 7,15 (m, 3H), 8,17 (s, IH).
Widmo 13C NMR (67,5 MHz, CDCb) δ: 170,4,164,2,161,1,155,4,141,2,135,7,131,0,128,8, 127,7,121,7,111,3,80,0,78,9,65,1,49,2,46,9,39,3,37,5,37,1,33,3,30,7,29,9,29,8,28,7,26,7,26,4, 24,2.
OR: [a]o = +41,8° (c= 1,0, chloroform).
TLC: Ri = 0,46 (żel krzemionkowy, układ rozwijający - mieszanina 1:10:90 kwasu octowego, metanolu i chlorku metylenu, wywołanie - molibdenian amonowy/siarczan cerowy oraz UV).
Analiza elementarna: obliczono dla 029Η3βΝ20β: C - 68,21, H - 7,50, N - 5,49; znaleziono: C -68,35, H-7,81, N-5,42.
Przykład X. Kwas [lS-(la, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(4-{[(7,7-dwumetylooktylo)amino]karbonylo}-2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzenopropionowy.
A. 7,7-dwumetylo-l-oktanoamina.
(1) 3,3-dwumetylobutanol.
Do oziębionego do temperatury -60°C roztworu 9,4 ml (10,7 milimoli) chlorku oksalilu w 500 ml bezwodnego chlorku metylenu wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 15,4 ml (18,5 g, 235 milimoli) dwumetylosulfotlenku w 25 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 10 minut, a następnie powoli dodano 10 g 3,3-dwumetylobutanolu-l (98 milimoli, Aldrich). Mieszanie kontynuowano w ciągu 20 minut, po czym dodano 68,1 ml (489 milimoli) trójetyloaminy i temperaturę doprowadzono do pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody, oddzielono warstwę organiczną i wodną ekstrahowano 30 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno 1% kwasem solnym, wodą, nasyconym roztworem wodnym NaHCOe, wodą i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,3 g (33%) tytułowego związku w postaci lotnego, żółtego oleju.
(2) bromek (3-karboksypropylo)trójfenylofosfoniowy.
Mieszaninę 100 g (599 milimoli) kwasu 4-bromomasłowego i 157 g (599 milimoli) trójfenylofosfiny (Aldrich) ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 130°C. Otrzymany stały produkt rozpuszczono w 250 ml gorącego chloroformu, po czym rozcieńczono 200 ml eteru etylowego. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury, a następnie do temperatury 0°C. Wytrącony osad odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 240 g (559 milimoli, 93%) tytułowego związku.
(3) kwas 7,7-dwumetylo-4-oktanowy.
Do roztworu 13,7 g (31,9 milimoli) bromku fosfoniowego z części A(2) w 60 ml bezwodnego THF wkroplono w ciągu 10 minut podczas mieszania pod azotem w temperaturze -15°C 32 ml 1,7 m roztworu III-rz.-amylanu potasowego w toluenie (57,9 milimoli, Callery Chem.). Całość mieszano w ciągu 30 minut, a następnie do uzyskanej pomarańczowej mieszaniny reakcyjnej dodano powoli roztwór 2,00 g (19,9 milimola) aldehydu z części A( 1) w 5 ml THF. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze -15°C, a następnie w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym dodano 12 ml kwasu octowego lodowatego. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 100 ml octanu etylu i 100 ml nasyconego
164 345 roztworu NaHCCb. Warstwę organiczną oddzielono i wodną okstrahowano 2X 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne kolejno przemyto 1% kwasem solnym, wodą, nasyconym roztworem wodnym NaHCCh, wodą i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck), eluując w gradiencie stężenia od 1 % do 100% octanu etylu w heksanie z dodatkiem 0,3% kwasu octowego lodowatego. Otrzymano 1,75 g (51%) tytułowego związku.
(4) Kwas 7,7-dwumetylooktanowy.
Do roztworu 1,2 g (7,0 milimoli) związku z części A(3) w 8 ml kwasu octowego lodowatego dodano 0,2 g tlenku platyny (katalizator) i całość mieszano w ciągu 14 godzin pod ciśnieniem 0,98· 102kPa wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 50 ml toluenu i znów zatężono. To postępowanie jeszcze powtórzono i otrzymano l,2g (100%) tytułowego związku w postaci oleju.
(5) 7,7-dwumetylooktanamid.
Do roztworu 1,21 g (7,02 milimoli) związku z części A(4) w 50 ml toluenu dodano 3 ml (134 milimole) chlorku oksalilu. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze pod argonem, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 20 ml toluenu i znów zatężono. Postępowanie powyższe powtórzono w celu usunięcia śladów chlorku oksalilu. Pozostały surowy chlorek kwasowy mieszano w 5 ml metanolu i dodano 1,17 ml (8,43 milimola) trójetyloaminy i 2ml 9m roztworu amoniaku w metanolu (18 milimoli), w pokojowej temperaturze pod argonem. Całość mieszano w ciągu 16 godzin, po czym podzielono pomiędzy 3 ml wody i 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono i wodną ekstrahowano 2 X 20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany półstały produkt krystalizowano drogą ucierania z heksanem. Uzyskano 0,5 g (42%) stałego tytułowego związku.
(6) 7,7-dwumetyIo-l-oktanoamin.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,45 g (2,62 milimoli) związku z części A(5) w 50 ml bezwodnego eteru etylowego dodano podczas mieszania pod argonem 0,11 g (2,9 milimoli) wodorku litowoglinowego. Obserwowano wydzielanie się gazu. Całość mieszano w ciągu 4 dni w pokojowej temperaturze, po czym podczas energicznego mieszania reakcję zatrzymano dodając kolejno 0,02 ml wody, 0,02 ml 15% roztworu wodnego NaOH, 0,072 ml wody i 1 ml eteru etylowego. Wytrącił się biały osad. Całość mieszano w ciągu 0,5 godziny, po czym mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,4 g (89%) żółtego oleistego produktu, z którego po utarciu z heksanem i CHCI3 uzyskano tytułową aminę.
B. Ester metylowy kwasu [lS-(lcr, 2a, 3a, 4a)]-2-{[3-(4-{[7,7-dwumetylooktylo)aminojkarbonylo }-2-oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,1 ]heptylo-2]metylo jbenzenopropionowego.
Do roztworu 140 mg (0,36 milimola) kwasu [lS-(la, 2a, 3a, 4cr)]-2-({3-[4-(karboksy)-2oksazolilo]-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2jmetylo/benzenopropionowego) otrzymanego w sposób opisany w pierwszej części przykładu IIJ/w 4 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad P2O5) dodano 1 małą kroplę dwumetyloformamidu i następnie 40μΐ (0,46 milimola) chlorku oksalilu (Aldrich). Całość mieszano aż do zaprzestania wydzielania się gazu (około 20 minut), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy chlorek kwasowy w postaci bladożółtego stałego produktu.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu surowego chlorku kwasowego w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu (destylowanego z nad P2O5) dodano 63 mg (80%) (równoważnik 51 g czystej aminy, 0,32 milimola) aminy z części A, a następnie roztwór 65 μΐ (0,46 milimola) trójetyloaminy (destylowanej z nad CaH) w 1 ml bezwodnego chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 30 minut, a następnie podzielono pomiędzy 15 ml chlorku metylenu i 15 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i wodną ekstrahowano 15 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad MgSC>4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy osad oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck, 12X2,5 cm), eluując mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanu. Uzyskano 135 mg (0,26 milimola) tytułowej laminy w postaci białego, stałego produktu.
164 345
C. C. Kwas [lS-(la, 2a, 3a,4a)]-2-[[3-(4-[[(7,7-dwumetylooktylo)amino]karbonylo}-2oksazolilo)-7-oksabicyklo[2,2,l]heptylo-2]metylo}benzenopropionowy.
Do mieszaniny 134 mg (0,26 milimola) amidu z części B oraz 4 ml THF i 1 ml wody dodano 22 mg (0,51 milimola) jednowodzianu wodorotlenku litowego (Aldrich). Całość mieszano wciągu 2,5 godzin w pokojowej temperaturze, po czym dodano 1 ml 1 n kwasu solnego. Mieszaninę podzielono pomiędzy 20 ml wody i 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad MgSCL i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy biały osad, który rekrystalizowano z gorącego octanu etylu i heksanu. Otrzymano 100 mg (0,20 milimola) (77%) tytułowego kwasu w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 151-153°C.
Widmo IR (KBr): 3409, 2950, 2932, 1649, 1603, 1520 cm'1.
Widmo 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 8,15 (s, IH), 7,27 (s, IH), 7,10 (m, 4H), 4,98 (d, IH),
4,39 (d, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,55 (t, 3H), 2,34 (t, 1H), 2,20 (dd, 1 Η), 1,90-1,00 (m, 14H), 0,81 (s, 9H).
Widmo 13C NMR (67,5 MHz, CDC13) ó: 176,2,163,9, 160,8,141,0,138,5,137,8,136,0,129,7,
129,0, 126,7, 126,5, 79,7, 78,7, 50,0, 47,0, 44,2, 39,2, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,6, 29,4, 27,4, 24,5.
MS(C1): 511 (M + H)+.
TLC: Rt = 0,20 (żel krzemionkowy, układ rozwijający - mieszanina 1:9 metanolu i chlorku metylenu, wywoływania - molibdenian amonowy/siarczan cerowy i UV).
Analiza elementarna: obliczono dla C30H43N2O5: C - 70,56, H - 8,29, N - 5,50; znaleziono: C
-70,44, H - 8,42, N - 5,50.
W następującej tabeli podane są dalsze przykłady dodatkowych związków według wynalazku, które można wytwarzać za pomocą sposobów przedstawionych w opisie i przykładach.
Tabelaż
Numer przykładu m n X Y (pozycja) R2 R Wzór I R1 Temperatura topnienia °C
1 2 3 4 5 6 7 8 9
XI 1 2 0 42) H COOH 1 -piperydylo-4-butyl
XII 1 2 0 42) H COOH 4-OH-ptenylobutyl rozkład 212
XIII 1 2 0 42) H COOH propyl 165-168
XIV I 2 0 -(2) H COOH pentyl 136-139
XV 1 2 0 42) H COOH cykloheksyletyl 158-161
XVI 1 2 0 42) H COOH t-butylobutyl 147-149
XVII 1 2 0 42) H COOH 4-metoksypfenylobutyl 125-127
XVIII 1 2 0 -<2) H COOH 4-cykloheksylobuten-2-yl 167-169
XIX 1 2 0 42) H COOH 5-cykloheksylopentan-4-yl 145-147
XX I 2 0 42) H COOH heptyl 134-137
XXI 1 2 0 42) H COOH cykloheksyl 58-62
XXII I 2 0 -(2) H COOH izopropyl 57-63
XXIII 1 2 0 42) H COOH cykloheksylooktyl 148-149
XXIV 1 2 0 42) H COOH 4-metylosulfonylofenylobutyl 159-161
XXV 1 2 0 42) H COOH 4-metylomerkaptofenylobutyl 155-158
XXVI 1 2 0 42) H COOH fenyl 170-172
XXVII 1 2 0 42) H COOH p-bifenyl 204-206
XXVIII 1 2 0 -(2) H COOH 4-fenyIobutyl 148-150
XXIX 1 2 0 -<2) H COOH 4-benzyloksyfenyl 192-193
XXX 1 2 0 42) H COOH 4-hydroksyfenyl 185-186
XXXI 1 2 0 42) H COOH 3-jodopropan-2-yl 142-145
XXXII 1 2 0 42) H COOH 44m-OH, p-jodofenylo)butyl 84-91
XXXIII 1 2 0 42) H COOH 4-cykloheksylobutyl 274-275 (sól sodowa)
XXXIV 1 2 0 42) H COOH p-metoksyfenyl piana
XXXV 1 2 0 42) H COOH p-chlorofenyl 220-221
XXXVI 1 2 0 42) H COOH I-imidazolilopropyl 215-216
XXXVII 1 2 0 42) H COOH t-butyl 155-156
XXXVIII I 2 0 42) H COOH p-chlorofenetyl 187-188
XXXIX 1 2 0 42) H COOH I,I-dimetylopropyl 128-132
XL 1 2 0 42) H COOH n-CieHał 135-136
XLI 1 2 0 42) H COOH 5-(N-cykloheksylo)pentamido 168-169
XLII 1 2 0 42) H COOH 5-hydroksy-5-metyloheksyl 149-150
XLIII 1 2 0 42) H COOH 5-karboksy-5-metyloheksyl 123-125
XLIV 1 2 0 42) H COOH H >200
164 345
1 2 3 4 5 6 7 8 9
XLV 1 2 0 -(2) H COOH p-F-pfenylobutyl 141-143
XLVI 1 2 0 -(2) H COOH C10C21 145-147
XLVII 1 2 0 -(2) H COOH 2,2-dimetylobutyl —
XVLIII 1 2 0 -2) H COOH 2,2-dimetylopropyl —
XLIX 1 2 0 -(2) H COOH 3,3-dimetylobutyl 160-162
L 1 2 0 -(2) H COOH 2-(4-fluorofenyl)etyl 187-189
LI 1 2 0 -(2) H COOH 2-fenyloetyl 181-183
LII 1 2 0 -(2) H -CONHC2H5 cykloheksylobutyl 155-156
LIII 1 2 0 -(2) H -CONH2 cykloheksylobutyl 174-175
LIV I 2 0 -(2) H -CO2C2H5 cykloheksylobutyl 130-131
LV 1 2 0 -(2) H -CH2OH cykloheksylobutyl 119-121
LVI 1 2 0 -(2) CH3 -COOH pentyl olej
LVII 1 2 0 -(2) H -CONHSO2CH3 cykloheksylobutyl 15-4-156
LVIII 1 2 0 -(2) CH3 -COOH cykloheksylobutyl 60-65
LIX 2 1 0 -(2) H COOH cykloheksylobutyl 58-63
LX 2 1 0 -(3) H COOH cykloheksylobutyl 50-58
LXI 2 2 0 -(2) H COOH cykloheksylobutyl olej
LXII 1 0 0 <2) H COOH cykloheksylobutyl 139-141
LXIII 1 1 0 -(2) H COOH cykloheksylobutyl 130-132
LXIV 2 0 0 -(3) H COOH cykloheksylobutyl 160-162
LXV 1 2 N -(2) H COOH cykloheksylobutyl 229-232
LXVI 1 2 0 winyl (2) U COOH cykloheksylobutyl 210-211
LXVII I 2 0 -(2) H COOH 6-heptynyl —
164 345
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
Cl-Śi— C—CH Cl-Si—C—CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
Wzór 6 Wzór 7
OH (CH2)n.rOPro
Wzór 12
(CH2)nłl-OPro
HCl· H2N-CH-C-ORŁ zch2
HO
Wzór 19 (CH,ln„-OPro
Wzór 20
164 345
H /(CH2)nłl-OPro
O
OCCH,
CH2OCCH3
II 3
O
Wzór 23
(CH2)m-^T (CH2)n-CO2alki l 0 ch2oh
Wzór 24 λ—^/(CH2)n CO2alkil
o C0>H
Wzór 25 „/(CH2)n-CO;alkil
n C-N-CH—COR‘ O ii i i
O H CH2-OH
Wzór 26
Wzór 27
CH2)n-CO2alkii
Wzór 29
Wzór 30 Wzór 31
Wzór 32
Wzór 35
O(CH2)n—CO2alk i l
O
CH,OH
Wzór 36
OlCHJn-COplkil (CH,). -
'2'm \_
COOH
Wzór 37 (CHA,-<£y
O Xp2
O-(CH2)n-CO2alkil
Wzór 38
„.ο-ΚΗ,ΐη-εο,Η
Wzór 39
N S
C-N
2'm \_ (CHJ
Y-lOUcCOzalkil n CNH2 0 II *
O Wzór 40
tcH^-cy
Y-(CH2)n-CO2alkil
Wzór 41
Y-(CH2)n-CO2atkil
C=NHHCl
II och3
Wzór 42
H2NCH,C-0ProHCl 2 2 ιι
O
Wz<5r 44 _,Y-(CH;)n-CO2alkil < / N—C-C02Pro
X^\ // u \ C CH
O I I
OCH3 OK
Wzór 45
C-OPro
Φ N~ o u
Wzór 46
YHCHjn-CC^alkil
Y-(CH2)n-CO,alki l (CHiUO''
Wzór 49
Br
CH:
-OH BrX>CHr
OPro
Wzór 50
CH,0H \h
Wzór 51
CH,-OPro
Wzór 52
-<CHM^CHr0Pr° </ oęcH, ^CHĄCH, 0 O
Wzór 53
CO,alkil
OH
CH,OH
Wzór 54
e^yy
CO,alkil
CH,OH
Wzór 55
CO,H (CH2)m^Qf
CO,alkil
Wzór 56
(CH^yy
CftalkiI
KI 0 X o b-^ V
Wzór 57
Ο
H,nŚ-Rj fl
Wzór 61
CHO Br Wzór 62
(CH2)n-CO2CH3
CH=CH~CO2CH3
Br
Wzór 63
Wzór 66
16-4345
Wzór 67
Wzór 68
Y-(CHJn-R
Wzór 69
Wzór 70
Wzór 72
Wzór 78
164 345
164 345
Wzór 93
164 345
Wzór 102
164 345
Wzór 108
164 345
164 345
Wzór 120
164 345
Wzór 126
164 345
164 345
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych interfenyleno-7-oksabicykloheptylo-podstawionych heterocyklicznych amidów prostaglandyn o wzorze 1 i ich wszystkich stereoizomerów, w którym to wzorze 1 m oznacza 1 lub 2, n oznacza 0, 1 lub 2, Y oznacza atom tlenu, grupę winylową lub pojedyncze wiązanie, z tym, że gdy n oznacza O wówczas Y oznacza pojedyncze wiązanie, R oznacza grupę CO2H, grupę CO2-niższy alkil, grupę CH2OH, grupę o wzorze CONHSO2R3, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, albo R oznacza grupę o wzorze CONHR38, w którym R3a oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę piperydynylo- lub imidazolilo-niższy alkil, grupę C6-C7cykloalkilową, grupę C6-C?cykloalkiloniższy alkil, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową lub niższą grupę alkoksylową, grupę difenylo-fenylo-niższy alkil, w której fenyl jest ewentualnie podstawiony niższym alkilem, sulfonylem, hydroksylem, chlorowcem lub niższą grupą alkilomerkapto, albo grupę cykloheksylopentamidową, R2 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze 137, w którym R oznacza CO2-niższy alkil, a, n, m, X, Y i R mają wyżej podane znaczenie, przekształca się w halogenek kwasowy a następnie otrzymany halogenek poddaje się reakcji z aminą o wzorze NHR1R2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, i otrzymuje się związek, w którym R ma inne znaczenie niż CO2H lub jego sól z metalem alkalicznym i ewentualnie związek, w którym R oznacza CO2-niższy alkil hydrolizuje się otrzymując związek, w którym R oznacza CO2H, który przekształca się w sól z metalem alkalicznym.
PL90284600A 1989-04-03 1990-04-03 h ete ro cyklicznych am idów p ro stag lan dyn PL PL PL PL PL PL164345B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33407089A 1989-04-03 1989-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL284600A1 PL284600A1 (en) 1991-01-14
PL164345B1 true PL164345B1 (pl) 1994-07-29

Family

ID=23305449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284600A PL164345B1 (pl) 1989-04-03 1990-04-03 h ete ro cyklicznych am idów p ro stag lan dyn PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0391652B1 (pl)
JP (1) JP2989213B2 (pl)
KR (1) KR0160508B1 (pl)
CN (1) CN1028529C (pl)
AT (1) ATE119903T1 (pl)
AU (1) AU632797B2 (pl)
CA (1) CA2012267C (pl)
CY (1) CY1851A (pl)
CZ (1) CZ285656B6 (pl)
DD (1) DD293353A5 (pl)
DE (1) DE69017735T2 (pl)
DK (1) DK0391652T3 (pl)
EG (1) EG19080A (pl)
ES (1) ES2069682T3 (pl)
FI (1) FI97543C (pl)
HK (1) HK110495A (pl)
HU (2) HUT54368A (pl)
IE (1) IE67274B1 (pl)
IL (1) IL93771A (pl)
MX (1) MX20132A (pl)
MY (1) MY106245A (pl)
NO (1) NO177425C (pl)
NZ (1) NZ232897A (pl)
PL (1) PL164345B1 (pl)
PT (1) PT93641B (pl)
RU (1) RU2059618C1 (pl)
SK (1) SK278865B6 (pl)
ZA (1) ZA902559B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions
ZA911453B (en) * 1990-03-19 1991-11-27 Squibb & Sons Inc Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromoboxane,a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation
US5290799A (en) * 1990-09-19 1994-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5550248A (en) * 1990-11-29 1996-08-27 E.R. Squibb & Sons, Inc. Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5135939A (en) * 1991-01-28 1992-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
IE920039A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-12 Squibb & Sons Inc Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5238951A (en) * 1991-02-01 1993-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5158967A (en) * 1991-06-12 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5162352A (en) * 1991-08-22 1992-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs
CA2081679A1 (en) * 1991-11-27 1993-05-28 Raj N. Misra Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5281716A (en) * 1992-06-18 1994-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted oxazole amide prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds
US5399725A (en) * 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
US5849766A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Carbamoyl substituted heterocycles
US5849922A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Preparation of substituted alkenoic acids
US5856584A (en) * 1997-08-06 1999-01-05 The Nutrasweet Company Preparation of 3,3-dimethylbutyraldehyde by oxidation of 3, 3-dimethylbutanol
US5905175A (en) * 1998-05-20 1999-05-18 The Nutrasweet Company Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide
US6407250B1 (en) 2000-09-14 2002-06-18 Allergan Sales, Inc. Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
US6369089B1 (en) 2000-09-14 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
US6511999B2 (en) 2000-09-14 2003-01-28 Allergan, Inc. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
FR2838437B1 (fr) * 2002-04-11 2004-06-04 Aventis Pharma Sa Procedes de preparation de combretastatines
US7045634B2 (en) 2003-09-05 2006-05-16 Allergan, Inc. Prostamide receptor antagonists
AU2010232556A1 (en) 2009-04-02 2011-11-03 Allergan, Inc. Prostaglandin E receptor antagonists
KR20140041575A (ko) * 2011-05-25 2014-04-04 알러간, 인코포레이티드 통증을 치료하기 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652576A (en) * 1985-10-18 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-carbamate prostaglandin analogs
US4663337A (en) * 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease
IL92837A (en) * 1988-12-23 1994-06-24 Squibb & Sons Inc Analogs of prostaglandin azolecarboxamide converted to 7-exabicyclo-fetil and pharmaceutical preparations containing them
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE901095L (en) 1990-10-03
FI97543B (fi) 1996-09-30
HK110495A (en) 1995-07-14
AU632797B2 (en) 1993-01-14
JPH02289579A (ja) 1990-11-29
DE69017735T2 (de) 1995-08-17
CN1046163A (zh) 1990-10-17
EG19080A (en) 1994-07-30
PT93641B (pt) 1996-06-28
MX20132A (es) 1994-01-31
NO177425B (no) 1995-06-06
NZ232897A (en) 1992-12-23
CN1028529C (zh) 1995-05-24
JP2989213B2 (ja) 1999-12-13
DK0391652T3 (da) 1995-04-03
FI901645A0 (fi) 1990-04-02
HUT54368A (en) 1991-02-28
NO177425C (no) 1995-09-20
ZA902559B (en) 1991-01-30
FI97543C (fi) 1997-01-10
KR0160508B1 (ko) 1998-12-01
RU2059618C1 (ru) 1996-05-10
EP0391652A1 (en) 1990-10-10
CY1851A (en) 1996-03-08
NO901494D0 (no) 1990-04-02
DE69017735D1 (de) 1995-04-20
SK158290A3 (en) 1998-04-08
ES2069682T3 (es) 1995-05-16
CZ285656B6 (cs) 1999-10-13
HU9002048D0 (en) 1990-08-28
PL284600A1 (en) 1991-01-14
CA2012267C (en) 2001-02-27
NO901494L (no) 1990-10-04
MY106245A (en) 1995-04-29
SK278865B6 (sk) 1998-04-08
IL93771A (en) 1995-06-29
DD293353A5 (de) 1991-08-29
HU210713A9 (en) 1995-06-28
CA2012267A1 (en) 1990-10-03
IE67274B1 (en) 1996-03-20
KR900016197A (ko) 1990-11-12
AU5206490A (en) 1990-10-04
PT93641A (pt) 1990-11-20
IL93771A0 (en) 1990-12-23
CZ158290A3 (cs) 1999-06-16
ATE119903T1 (de) 1995-04-15
EP0391652B1 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164345B1 (pl) h ete ro cyklicznych am idów p ro stag lan dyn PL PL PL PL PL
US5827868A (en) Prostaglandin analogs
US4522949A (en) 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents
US6716864B2 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
US4192891A (en) Prostacyclin analogs and their use in inhibition of arachidonic acid-induced platelet aggregation and bronchoconstriction
IL92837A (en) Analogs of prostaglandin azolecarboxamide converted to 7-exabicyclo-fetil and pharmaceutical preparations containing them
EP0447188B1 (en) 7-Oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic diseases
US4524151A (en) 7-Oxabicycloheptane thio ethers useful as cardiovascular agents
US5153327A (en) 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
AU2001292595B2 (en) Interphenylene 7-oxabicyclic[2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
AU2001290692C1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
US4608386A (en) 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases
EP0150710A2 (en) 7-Oxabicycloheptane prostaglandin analogs
US5290799A (en) 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
AU2001290692A1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
US4959383A (en) Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US4588743A (en) 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US5135939A (en) Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
US4883809A (en) 7-Oxabicycloheptane imino interphenyleneoxy substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
JPH0543581A (ja) 複素環式アミドプロスタグランジン類縁体