JPH0543581A - 複素環式アミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

複素環式アミドプロスタグランジン類縁体

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JPH0543581A
JPH0543581A JP4016441A JP1644192A JPH0543581A JP H0543581 A JPH0543581 A JP H0543581A JP 4016441 A JP4016441 A JP 4016441A JP 1644192 A JP1644192 A JP 1644192A JP H0543581 A JPH0543581 A JP H0543581A
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amino
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JP4016441A
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Philip M Sher
フイリツプ・エム・シエール
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はトロンボキサンＡ2レセプタ拮抗剤
として有用な新規プロスタグランジン化合物を提供す
る。 【構成】 本発明の新規化合物は、式、 【化１】 (式中、ｍは１、２または３;ｎは０、１、２または３;
ＲはＣＯ2Ｒ'、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、ＣＯＮ
ＨＲ4または−ＣＨ2−５−テトラゾリル;Ｒ'は水素、ア
ルキルまたはアルカリ金属;ＸはＯまたはＮＨ;Ｙは−Ｏ
−、単結合またはビニレン、但し、ｎが０のときＹは−
Ｏ−でなく、Ｙがビニレンのときｎは０;Ｚは−ＣＨ＝
ＣＨ−、−(ＣＨ2)2−または 【化２】 である、残りのＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は明細書の記載と同
意義)で示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は複素環式アミドプロスタ
グランジン類縁体、更に詳しくは、トロンボキサンＡ2
レセプタ拮抗剤として有用で、たとえば血栓症や血管痙
攣症の治療に使用しうる新規なプロスタグランジン化合
物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、式:
【化５】 で示され、トロンボキサンＡ2(ＴＸＡ2)レセプタ拮抗
剤、またはトロンボキサンＡ2レセプタ拮抗剤兼トロン
ボキサンシンセターゼ抑制剤である。本発明化合物[Ｉ]
は、たとえば血栓症や血管痙攣症を良好な持続作用で治
療するのに使用することができる。
【０００３】上記式[Ｉ]中および本明細書を通じて用い
られる各種記号の定義は、以下の通りである。ｍは１、
２または３;ｎは０、１、２または３;ＲはＣＯ2Ｒ'、Ｃ
Ｈ2ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4または−ＣＨ
2−５−テトラゾリル;Ｒ'は水素、アルキルまたはアル
カリ金属;ＸはＯまたはＮＨ;Ｙは−Ｏ−、単結合または
ビニレン、但し、ｎが０のときＹは−Ｏ−でなく、Ｙが
ビニレンのときｎは０;Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)
2−または
【化６】 Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルも
しくはアミド(すなわち
【化７】 、ここでｔは１〜１２およびＲａはアルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル)で
あって、非置換または任意にアルキル、アリール、シク
ロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルで置換され
たもの;Ｒ2は水素、アルキル、アリールもしくはアラル
キル、またはＲ1およびＲ2はアルキレンもしくはアルケ
ニレンであって、Ｒ1とＲ2はそれらが結合する窒素原子
と共に合して５〜８員環基;Ｒ3はアルキル、アリールま
たはアラルキル;およびＲ4は水素、アルキル、アリール
またはアラルキルである。
【０００４】このように本発明化合物[Ｉ]は、下記式
[Ｉ(Ａ)]および[Ｉ(Ｂ)]で示され、かつ該式中、Ｘ，
Ｒ'およびｎが前記と同意義、ｑが１〜７の整数である
好ましい化合物を含有する。
【化８】 および
【化９】 最も好ましい化合物は、Ｒ'が水素、ｍが１、ｎが２、
ｑが４およびシクロアルキルがシクロヘキシルの場合で
ある。
【０００５】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「アルキル」としては、炭素数１２以下、
好ましくは１〜４の直鎖および分枝鎖基の両方が包含さ
れ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチル
ペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等、およびこれ
らの各種分枝鎖異性体が挙げられ、これらのアルキル基
はトリフルオロメチル、ハロまたはヒドロキシル基の１
または２個で置換されていてもよい。
【０００６】「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１
２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含さ
れ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ
る。
【０００７】「アリール」または「Ａｒ」とは、環部に６〜
１０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基
を指称し、たとえばアルキル、トリフルオロメチル、ハ
ロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、アルコキシ、アリー
ルアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェ
ニルスルフィニルおよび／またはフェニルスルホニルな
どの１または２個の置換基を有することもあるフェニル
およびナフチルが挙げられる。
【０００８】「アラルキル」とは、アリール置換基を有す
る上記アルキル基を指称し、たとえばベンジルが挙げら
れる。
【０００９】「アルコキシ」および「アラルコキシ」とは、
酸素原子に結合した上記アルキルおよびアラルキル基を
指称する。
【００１０】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
【００１１】上記Ｒ1置換基における「アルケニル」とし
ては、−(ＣＨ2)q−(ｑは１〜１４)などの少なくとも１
個の飽和炭化水素成分を介してＮ原子から分離する、少
なくとも１個の二重結合を有する炭素数１２以下、好ま
しくは３〜１０の炭化水素基が含まれ、たとえばＩ、Ｃ
ｌまたはＦなどのハロゲン置換基を有することもある、
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペ
ンテニル、４−ペンテニル等が挙げられる。
【００１２】上記Ｒ1置換基における「アルキニル」とし
ては、−(ＣＨ2)q−(ｑは１〜１４)などの少なくとも１
個の飽和炭化水素成分を介してＮ原子から分離する、少
なくとも１個の三重結合を有する炭素数１６以下、好ま
しくは３〜１０の炭化水素基が含まれ、たとえば２−プ
ピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００１３】上記Ｒ1置換基における「シクロヘテロアル
キル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１ま
たは２個のヘテロ原子を有し、かつ該ヘテロ原子のベー
タまたはガンマ位の炭素原子を介して
【化１０】 のＮ原子に結合する５員、６員または７員飽和環基を指
称し、たとえば
【化１１】 等が挙げられる。
【００１４】上記Ｒ1置換基における「ヘテロアリール」
または「ヘテロ芳香族基」とは、窒素、酸素または硫黄な
どの１または２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子を
介しては
【化１２】 のＮ原子に直接結合しない５員または６員芳香族環基を
指称し、たとえば
【化１３】 等が挙げられる。
【００１５】上記Ｒ1置換基における「シクロヘテロアル
キルアルキル」とは、窒素、酸素または硫黄などの１ま
たは２個のヘテロ原子を有し、かつ−(ＣＨ2)X−鎖(ｘ
は１〜１２、好ましくは１〜８)を介して
【化１４】 のＮ原子に結合する５員、６員または７員飽和環基を指
称し、たとえば
【化１５】 等が挙げられる。
【００１６】上記Ｒ1置換基における「ヘテロアリールア
ルキル」とは、１〜４個の窒素および／または１または
２個の酸素もしくは硫黄原子を有し、かつ−(ＣＨ2)X−
鎖(ｘは１〜１２、好ましくは１〜８)を介して
【化１６】 のＮ原子に結合する５員、６員または７員芳香族環基を
指称し、たとえば
【化１７】
【化１８】 等が挙げられる。
【００１７】Ｙが単結合およびＸがＮである本発明化合
物Ｉは、出発物質として式:
【化１９】 (式中、ｎは１、２、３または４である)のブロモフェニ
ルアルキルアルコールＡを用いることにより、製造され
る。アルコールＡをアミン塩基(たとえばトリエチルア
ミン)および不活性溶媒の存在下、通常の方法で保護化
合物(たとえばｔ−ブチルクロロジフェニルシラン)で処
理して、式：
【化２０】 （式中、Ｐｒｏは保護基を表す)の保護されたブロモフ
ェニルアルキル化合物Ｂを形成する。本発明において、
ブロモフェニルアルキルアルコールＡとの反応に好適に
使用しうる保護化合物としては、これらに限定されるも
のでないが、たとえば
【化２１】 (クロロジメチル−ｔ−ヘキシルシラン)
【化２２】 (クロロジメチル−ｔ−ブチルシラン)、
【化２３】 (ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン)等が含まれる。
【００１８】次いで上記保護された化合物Ｂをたとえ
ば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)の存在下、約−１００〜０℃にてｔ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉま
たはｎ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉで処理する金属−ハロゲン交換反応
に付すか、または好ましくは、不活性有機溶媒(たとえ
ばＴＨＦまたはジエチルエーテル)の存在下、マグネシ
ウムで処理するグリニヤル反応に付し、次いでＴＨＦな
どの不活性有機溶媒の存在下、約−７８〜＋２５℃に
て、式:
【化２４】 の(エキソ)オクタヒドロ−５,８−エポキシ−１Ｈ−ベ
ンゾピラン−３−オールまたは(エキソ)オクタヒドロ−
４,７−エポキシイソベンゾフラン−１−オールＣ[Ｕ.
Ｓ.特許ＮＯ.４１４３０５４またはパテルらのＵ.Ｓ.特
許出願Ｎｏ.６２９７８０(１９９０年１２月１８日出
願),“(エキソ,エキソ)−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプタン−２,３−ジメタノール・モノアシルエステ
ル・ジアシルエステルおよびその酵素加水分解"の記載
に従って製造]と共に、Ｃ:Ｂのモル比が約１:２〜１:４
となるように縮合させて、式：
【化２５】 の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物ＩＩを形
成する。
【００１９】次いで縮合した化合物ＩＩを、酢酸または
不活性有機溶媒（たとえば酢酸エチル)中の触媒(たとえ
ば水酸化パラジウム／活性炭)の存在下、水素で処理す
る水添分解に付して、式:
【化２６】 のアルコールＩＩＩを形成する。
【００２０】アルコールＩＩＩの保護基(Ｐｒｏ)がｔ−
ヘキシルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリ
ルであるとき、アルコールＩＩＩをピリジンおよびジメ
チルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下、アセチル化剤
(たとえば無水酢酸)と反応させて、式：
【化２７】 の化合物ＩＶを形成しうる。
【００２１】次いで、このアセチル化した化合物ＩＶを
アセトン中、約−１０〜＋１０℃にて、ジョーンズ試薬
（フィーザー・アンド・フィーザーのReagents in Orag
anicSynthesis, Vol.１、２４２頁参照)と反応させて、
式:
【化２８】 のアセテート−酸Ｖを形成する。
【００２２】アセテート−酸Ｖをテトラヒドロフラン
中、水性水酸化アルカリ金属と反応させて、式：
【化２９】 のアルコール−酸ＶＩを形成する。
【００２３】次いでアルコール−酸ＶＩ（またはアセテ
ート−酸Ｖ)を約−１０〜＋１０℃にて、酸のアルコー
ル溶液(たとえばＨＣｌ／ＣＨ3ＯＨ)でエステル化し
て、式:
【化３０】 のアルコールエステルＶＩＩを形成する。
【００２４】アルコールエステルＶＩＩをアセトン中、
約−１０〜＋１０℃にて、ジョーンズ試薬で酸化して、
式：
【化３１】 の酸−エステルＶＩＩＩを形成する。
【００２５】酸−エステルＶＩＩＩを不活性雰囲気（た
とえばアルゴン)下、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)または
ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)などのカップ
リング剤並びにヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢ
Ｔ)水和物触媒およびアミン塩基(たとえばＮ−メチルモ
ルホリン)の存在下で、約２０〜３０℃にて、有機溶媒
(たとえばジメチルホルムアミド)中のヒドラジンまたは
ヒドラジン塩酸塩と反応させて、式:
【化３２】 のヒドラジドＩＸを形成する。
【００２６】ヒドロジドＩＸを不活性雰囲気(たとえば
アルゴン)下、ナトリウムメトキシドの存在下で、有機
溶媒(たとえばメタノール)中の式：
【化３３】 のチオアミドＤと反応させて、式：
【化３４】 の化合物Ｘを形成する。
【００２７】上記チオアミドＤは、ブーン・Ｗ.Ｒ.の「J.
Chem. Soc.」(６０１頁、１９４５年)およびオリバー・
Ｊ.Ｅ.およびソネット・Ｐ.Ｅ.の「Ｊ. Org. Chem.」（３
８、１４３７頁、１９７３年)の記載に従って製造され
る、２,２−アミノチオエタノール酸エチルエステルか
ら誘導される。すなわち、このエステルをＨＮＲ1Ｒ2の
アミン試薬(たとえば４−シクロヘキシルブチルアミン)
と反応させて、チオアミドＤを形成する。同様な製法
は、ウエッジーゲ・Ａ.の「J. Pract. Chem.」(９、１３２
頁、１８７４年)およびウオルター・Ｗ.およびボード・
Ｋ.Ｄ.の「Liebigs Ann. Chem.」（６６０、７４頁、１９
６２年)に記載されている。
【００２８】化合物Ｘを高減圧下約１８０〜２２０℃に
過熱するシクロ脱水反応に付して、Ｙが単結合、ＸがＮ
Ｈ、ＲがＣＯ2Ｒ'およびＲ'がアルキルである本発明化
合物[Ｉ]を形成する。これらのチオアミドカップリング
反応およびシクロ脱水反応工程は、Ｔ.バネックらの「Co
ll. Czech. Chem. Comm.」（４９、２４９２頁、１９８
４年)に記載の操作に類似する。
【００２９】別法として、ＸがＯのとき、化合物ＶＩＩ
Ｉを不活性雰囲気(たとえばアルゴン)下、有機溶媒(た
とえばトルエン)中、塩化オキサリルおよび必要に応じ
てＤＭＦの存在下約０〜３０℃にて、その酸クロリドに
変換する。次いで酸クロリドを不活性雰囲気(たとえば
アルゴン)下、有機溶媒(たとえばクロロホルム)中の塩
基(たとえばピリジン)の存在下で約０〜３０℃にて、
式:
【化３５】 のヒドロキシアミドＥと反応させて、式:
【化３６】 の化合物ＸＩを形成する。
【００３０】化合物ＸＩを化合物Ｘの場合に記載したシ
クロ脱水反応に付して、Ｘが０、Ｙが単結合、ＲがＣＯ
2Ｒ'およびＲ'がアルキルである本発明化合物[Ｉ]を形
成する。類似の製法が、ヘンネン・Ｗ.Ｊ.およびロビン
ス・Ｒ.Ｋ.の「J. Het. Chem.」（２２、１７４７頁、１９
８５年)、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.２３９３０９、およ
びルシア・Ｍ.およびビボナ・Ｎ.の「Ann. Chim. (Rome)」
（５８、４８４頁、１９６８年)に見られる。ヒドロキ
シアミドＥは、チオアミドＤをアルゴンなどの不活性雰
囲気下、約２０〜３０℃にて、ヒドロキシアミン／メタ
ノール溶液と反応させることにより製造される。
【００３１】Ｙが−Ｏ−である本発明化合物[Ｉ]は、以
下の手順に従って製造することができる。式:
【化３７】 のブロモフェノールＡ1をブロモメチルメチルエーテル
で処理して、式:
【化３８】 の化合物Ｂ1を形成する。化合物Ｂ1を金属化(ｎ−ブチ
ルリチウム／ＴＨＦを用いる化合物Ｂの金属−ハロゲン
交換の場合に類似する操作に従う)およびヘミアセター
ルＣと縮合させて、式：
【化３９】 の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物ＸＩＩを
形成する。
【００３２】次いで縮合した化合物ＸＩＩを、酢酸中の
パラジウム／活性炭などの触媒の存在下水素で処理する
水添分解に付して、式：
【化４０】 のアルコールを化合物ＸＩＩＩを形成する。
【００３３】化合物ＸＩＩＩをたとえば、メタノールと
塩酸の溶液で処理し脱保護を行い、式：
【化４１】 の脱保護したアルコールＸＩＶを形成する。
【００３４】次いでアルコールＸＩＶのテトラヒドロフ
ラン溶液をモル当量の水素化ナトリウムまたは１〜４当
量の炭酸塩塩基（たとえば炭酸カリウム)で処理して脱
保護を行う。得られるフェノキシド溶液を不活性有機溶
媒(たとえばＴＨＦ、ジメチルホルムアミドまたはジメ
トキシエタン)の存在下、式: ハロ−(ＣＨ2)n−ＣＯ2アルキル Ｆ のハロアルカン酸エステルで、Ｆ:ＸＩＶのモル比が約
１:１〜３：１となるように処理してアルキル化し、式:
【化４２】 のアルコールエステルＸＶを形成する。アルコールエス
テルＸＶを化合物ＶＩＩの場合と同様に処理して、Ｙが
−Ｏ−である本発明化合物[Ｉ]を形成する。
【００３５】Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物
[Ｉ]は、出発物質として以下の手順に従って製造しう
る、ｎが２であるアルコールＡを用いることによって、
製造することができる。すなわち、式:
【化４３】 のアルデヒドＧを(Ｃ6Ｈ5)3ＰＣＨＣＯ2ＣＨ3によるヴ
ィッティッヒ反応に付して、式:
【化４４】 のエステルＨを形成する。エステルＨをメタノール中、
ロジウム／アルミナ触媒の存在下、水素で処理する二重
結合還元に付して、式:
【化４５】 のエステルＨ1を形成する。次いでエステルＨ1をトルエ
ン溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理して
還元し、ｎが２であるアルコールＡを形成する。
【００３６】このアルコールＡを前記と同様に用いて、
ｎが２であるアルコール−エステルＶＩＩを形成し、次
いでアミン塩基(たとえばトリエチルアミン)および不活
性溶媒（たとえば塩化メチレン)およびＮ,Ｎ−ジメチル
アミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下、前記のシラン保護
化合物で処理して、式:
【化４６】 の保護されたアルコールＸＶＩを形成する。
【００３７】次いで保護されたアルコールＸＶＩを不活
性雰囲気(たとえばアルゴン)下、低温(−７８〜０℃)に
て、リチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラ
ンで処理する。得られる混合物を約−７８〜＋２５℃に
て、ジフェニルジセレニドで処理して、対応する式:
【化４７】 のセレニドＸＶＩＩを形成する。
【００３８】不活性有機溶媒(たとえば酢酸エチルおよ
び／またはメタノール)中のセレニドＸＶＩＩを、酸化
剤(たとえば水性過酸化水素)で処理して、式:
【化４８】 のシンナメートＸＶＩＩＩを形成する。シンナメートＸ
ＶＩＩＩを塩化水素メタノール溶液で処理することによ
り、保護基を脱離して、式:
【化４９】 のアルコールＸＩＸを形成し、次いで該アルコールＸＩ
Ｘを用い、前記アルコール−エステルＶＩＩの処理と同
様な操作に従って、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化
合物[Ｉ]を形成することができる。
【００３９】Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−または−(ＣＨ2)2−で
ある本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順に従って製造する
ことができる。先ず、Ｚが好ましくはシス型の−ＣＨ＝
ＣＨ−、およびＸがＯである本発明化合物[Ｉ]は、出発
物質として式:
【化５０】 のヒドロキシメチル化合物ＸＸ(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４１４
３０５４の記載に準じて製造)を用いることにより製造
される。すなわち、化合物ＸＸを不活性雰囲気(たとえ
ばアルゴン)下、アセトン中約−１０〜＋２０℃にてジ
ョーンズ試薬[フィーザー・アンド・フィーザーのReagent
s for Oraganic Synthesis，Vol.１、１４２頁、１９６
７年の記載に従って製造される、ＣｒＯ3を水性硫酸に
溶解もしくは懸濁したもの]によるジョーンズ酸化に付
して、対応する式:
【化５１】 のカルボン酸−エステルＸＸＩを形成する。
【００４０】次いで酸−エステルＸＸＩを、上述の化合
物ＶＩＩＩ→ＩＸ→Ｘ→[Ｉ](またはＶＩＩＩ→ＸＩ→
[Ｉ])の場合と同様に反応させて、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−
である本発明化合物[Ｉ]を形成する。
【００４１】式[Ｉ]においてＺが−ＣＨ＝ＣＨ−である
トランス二重結合異性体は、出発物質として、シス二重
結合を有するヒドロキシメチル化合物ＸＸを用いて製造
しうる。すなわち、化合物ＸＸをイミダゾールまたはト
リエチルアミンおよび不活性有機溶媒(たとえば塩化メ
チレンまたはテトラヒドロフラン)の存在下、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドなどの保護化合物または前述
の他のシリル保護基で処理して、式:
【化５２】 の保護されたアルコール化合物ＸＸＩＩを形成する。
【００４２】この保護されたアルコール化合物ＸＸＩＩ
の不活性有機溶媒(たとえば塩化メチレンまたはアセト
ン)中の溶液を、低温(約−７８〜−６０℃)にて過剰の
オゾンで処理した後、ジメチルスルフィドで処理して
[ＸＸＩＩ:(ＣＨ3)2Ｓのモル比約０.０１:１〜０.２:
１]、式：
【化５３】 のアルデヒドＸＸＩＩＩを形成する。
【００４３】次いでアルデヒドＸＸＩＩＩを不活性有機
溶媒（たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム)中、
臭化リチウムまたは塩化リチウムとトリメチルホスホノ
アセテートとトリエチルアミンの混合物で処理して、
式:
【化５４】 のエステルＸＸＩＶを形成する。
【００４４】エステルＸＸＩＶの不活性有機溶媒(たと
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメ
トキシエタン)中の溶液を、約−７８〜０℃に冷却し、
次いでトルエンなどの芳香族溶媒中の水素化ジイソブチ
ルアルミニウムと約０.５〜４時間反応させて、式：
【化５５】 のアルコールＸＸＶを形成する。
【００４５】アルコールＸＸＶをピリジンおよびトルエ
ンの存在下、約−１０〜＋１０℃にて、ブロモトリフェ
ニルホスホニウムブロミド（アルゴン下トルエンまたは
他の芳香族溶媒中のトリフェニルホスフィンに約−１０
〜＋１０℃で臭素を加えることにより形成)で処理し
て、式:
【化５６】 のブロミドＸＸＶＩを形成する。
【００４６】酢酸ｔ−ブチルまたは酢酸エチルなどの酢
酸エステルを約−７８〜−６０℃にて、ＬＤＡ(リチウ
ムジイソプロピルアミド)の不活性有機溶媒(たとえばテ
トラヒドロフラン)中の溶液で約０.５〜２時間処理した
後、上記ブロミドＸＸＶＩの不活性有機溶媒(たとえば
テトラヒドロフラン)中の溶液を加えて、式：
【化５７】 （式中、ｎは２である)のエステルＸＸＶＩＩを形成す
る。
【００４７】Ｚがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−およびｎ
が１、３または４である本発明化合物[Ｉ]の場合、アル
デヒドＸＸＩＩＩをカリウムｔ−アミレート／トルエン
またはＮａＨ／ジメチルスルホキシドなどの強塩基の存
在下、式:
【化５８】 のホスホニウム塩Ｉと反応せしめ、式:
【化５９】 の化合物ＸＸＶＩＩＩを得、次いで公知の方法で酸化お
よびエステル化して、ｎが１、３または４であるエステ
ルＸＸＶＩＩを形成する。
【００４８】次いでエステルＸＸＶＩＩをアルゴンなど
の不活性雰囲気下、メタノール中、塩酸／メタノール
(塩化アセチルをメタノールに加えることにより製造)に
よる処理で脱保護して、式:
【化６０】 のアルコールＸＸＩＸを形成する。
【００４９】次いで前記の方法に従い、出発物質として
化合物ＸＸの代わりに上記アルコールＸＸＩＸを用いる
ことにより、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である、トランス二重
結合異性体形状の本発明化合物[Ｉ]を形成することがで
きる。
【００５０】Ｚが−(ＣＨ2)2−である本発明化合物[Ｉ]
は、対応するＺが−ＣＨ＝ＣＨ−である酸化合物から、
たとえば不活性有機溶媒(たとえば酢酸エチルまたは酢
酸)中の水素添加触媒(たとえばパラジウム／炭素)を用
いる水素添加によって製造することができる。
【００５１】ｎが０、Ｚがフェニレン、およびＹが単結
合である本発明化合物[Ｉ]は、出発物質として式：
【化６１】 のブロモベンジルアルコールＡ２を用いることにより製
造しうる。すなわち、ブロモベンジルアルコールＡ2を
不活性溶媒(たとえば塩化メチレン)中、４−ジメチルア
ミノピリジンおよびアミン塩基（たとえばトリエチルア
ミン)の存在下、保護化合物(たとえばｔ−ブチルクロロ
ジフェニルシラン)で処理して、式:
【化６２】 (式中、Ｐｒｏは保護基を表す)の保護されたブロモベン
ジル化合物Ｂ2を形成する。
【００５２】上記使用に好適な保護化合物の具体例は、
前記ブロモフェニルアルキルアルコールＡとの反応に用
いたもの(臭化ベンジルを除く)である。
【００５３】保護された化合物Ｂ2をジエチルエーテル
またはＴＨＦの存在下、約−１００〜０℃にてｔ−Ｃ4
Ｈ9Ｌｉまたはｎ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉで処理して金属化する
か、あるいは不活性有機溶媒(たとえばＴＨＦまたはジ
エチルエーテル)の存在下マグネシウムで処理するグリ
ニヤル反応に付す。このように処理した化合物Ｂ2を次
いで、不活性有機溶媒(たとえばＴＨＦ)の存在下約−７
８〜＋２５℃にて、化合物ＣとＣ:Ｂ2のモル比が約１:
２〜１:４となるように縮合させて、式：
【化６３】 の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物ＸＸＸを
形成する。
【００５４】次いで化合物ＸＸＸをたとえば、４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下、無水酢酸およびピリジン
の溶液で処理して保護し、式：
【化６４】 の保護されたアルコール化合物ＸＸＸＩを形成する。
【００５５】次いでこの化合物ＸＸＸＩを通常の方法で
脱保護し、得られるアルコールを前記の操作でジョーン
ズ酸化に付して、粗酸化合物を形成する。粗酸化合物を
ＴＨＦなどの不活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と
の反応で脱アセチル化し、次いでたとえばジアゾアルカ
ン(ジアゾメタンなど)または酸性アルコールで処理して
エステル化し、式：
【化６５】 のアルコールエステルＸＸＸＩＩを形成する。
【００５６】次いでアルコールエステルＸＸＸＩＩを上
述の水添分解に付して、式：
【化６６】 のアルコールエステルＸＸＸＩＩＩを得る。
【００５７】次にアルコールエステルＸＸＸＩＩＩをジ
ョーンズ酸化に付して、式：
【化６７】 の酸エステルＸＸＸＩＶを形成する。
【００５８】酸エステルＸＸＸＩＶを化合物ＶＩＩＩの
場合と同様に処理して、Ｚがフェニレン、Ｙが単結合、
およびｎが０である本発明化合物［Ｉ]を形成する。
【００５９】ＲがＣＯ2Ｒ'およびＲ'がアルカリ金属で
ある本発明化合物[Ｉ]は、対応するエステルから、該エ
ステルを水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩
基で処理することにより製造することができる。対応す
る酸化合物(Ｒ'が水素)は、上述のアルカリ金属塩を酸
(たとえば希塩酸またはシュウ酸)で中和することにより
製造される。
【００６０】Ｒが−ＣＨ2ＯＨである本発明化合物[Ｉ]
は、対応するエステル(ＲがＣＯ2Ｒ'およびＲ'がアルキ
ル)をジエチルエーテルおよびＴＨＦの存在下、ＬｉＢ
Ｈ4などの還元剤で処理することにより製造しうる。
【００６１】ＲがＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3である本発明化合物
[Ｉ]は、対応する酸化合物(ＲがＣＯ2Ｈ)を不活性雰囲
気(たとえばアルゴン)下、カップリング剤(たとえばジ
シクロヘキシルカルボニルジイミドまたはＷＳＣ)およ
びジメチルアミノピリジンの存在下、式：
【化６８】 のスルホンアミドＪで処理することにより製造される。
【００６２】Ｒが−ＣＨ２−５−テトラゾリルである本
発明化合物[Ｉ]は、対応するエステルを順次、約１００
〜１３０℃にて、(１)水素化還元剤(たとえばホウ水素
化リチウムまたはホウ水素化ナトリウム)、(２)トルエ
ンなどの不活性溶媒中のトリフェニルホスホニウムブロ
ミド、(３)メタノール／水などの極性溶媒中のシアン化
アルカリ金属、および(４)塩化アンモニウム、ＤＭＦお
よび塩化リチウムの存在下のナトリウムアジドと反応さ
せることによって製造される。
【００６３】ＲがＣＯＮＨＲ4(但し、Ｒ4は水素以外)で
ある本発明化合物[Ｉ]は、対応する酸化合物から、ＤＭ
Ｆ、ＨＯＢＴ、有機塩基(たとえばトリエチルアミン)お
よび式:Ｋ ＨＮＨＲ4 (式中、Ｒ4は水素である)のアミンＫ(該アミンの代わり
に塩化アンモニウム使用)の存在下、ＷＳＣで処理する
ことにより製造することができる。
【００６４】本発明化合物は、式[Ｉ]中の星印で示され
る４つの不斉中心を有するしかしながら、上述の各式に
おいて星印を含まない式も、可能な全ての立体異性体を
表していることが認められよう。種々の立体異性体形状
の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
【００６５】本発明化合物の各種立体異性体形状、すな
わち、シス−エキソ、シス−エンドおよび全トランス形
状並びに立体異性対は、出発物質およびＵ.Ｓ.特許Ｎ
ｏ.４１４３０５４の操作に従って製造することができ
る。
【００６６】本発明化合物のそれぞれの核は便宜上、
式:
【化６９】 で表されるが、該核を式:
【化７０】 で表してもよい。
【００６７】本発明化合物は、トロンボキサンレセプタ
拮抗剤であって、それ自体、トロンボキサンレセプタ仲
介作用の抑制剤として有用である。語句「トロンボキサ
ンレセプタ拮抗剤」としては、いわゆるトロンボキサン
Ａ2レセプタ拮抗剤、トロンボキサンＡ2拮抗剤、トロン
ボキサンＡ2／プロスタグランジン・エンドパーオキシ
ド拮抗剤、Ｔｐ−レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン
拮抗剤と称せられるものが含まれる。
【００６８】また本発明化合物はトロンボキサンシンセ
ターゼ抑制剤でもあるため、トロンボキサン産生の抑制
剤として有用である。
【００６９】本発明化合物は血小板機能の抑制剤とし
て、すなわち、全体または部分的血栓性血管閉塞障害、
たとえば冠動脈、大脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動
脈、腎動脈、末梢動脈または血管もしくは器官移植の血
栓症を含む動脈血栓症、不安定狭心症、一時的虚血発
作、または間欠性跛行の予防および治療に有用である。
本発明化合物は、動脈内幕切除や血管造影などの診断も
しくは治療処置中に起こる血管損傷に伴う血栓症の予防
に使用することができる。本発明化合物は、Ｘ線撮影造
影剤を用いる体外循環中の血小板賦活、機能不全および
／または損失を含む血小板消耗および／または賦活を特
徴とする障害、血栓性血小板減少性紫斑病、汎発性血管
内凝固、電撃性紫斑病、溶血性輸血反応、溶血尿毒症症
候群、全身性狼瘡、シクロスポリン誘発腎中毒、肺高血
圧症、透析による副作用、または腹大動脈瘤修復による
副作用の治療または予防に使用しうる。本発明化合物
は、肺塞栓症、深静脈血栓症、肝静脈血栓症および腎静
脈血栓症を含む静脈血栓症もしくは塞栓症の治療に使用
しうる。
【００７０】本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮
の抑制剤として有用である。従って、本発明化合物は、
不安定狭心症、慢性固定狭心症および変異種、またはプ
リンツメタル狭心症、レイナウド症候群、片頭痛、冠動
脈、大脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、
末梢動脈の血管痙攣もしくは血管移植、手術や外傷など
に付随する血管損傷に伴う血管収縮の予防に使用するこ
とができる。本発明化合物によって治療しうる血管収縮
性障害の他の具体例としては、妊娠の高血圧症、肝−腎
症候群、および肺高血圧症が挙げられる。
【００７１】本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、
気道過敏症、アレルギー気管支痙攣、ぜん息、および環
境刺激、感染刺激、傷害刺激または機械的刺激に対する
気管支収縮応答の抑制剤として有用である。
【００７２】本発明化合物は単独または血流の回復を目
的とする他の薬剤と組み合わせて、心筋層、皮膚、脳、
腸または腎を含む各種組織に対する虚血性および再灌流
損傷の抑制剤として有用である。たとえば、本発明化合
物は、虚血後の心筋機能を改善したり、心筋梗塞の大き
さを減少させるのに使用することができる。診断または
治療処置中の血流低下によっておこる虚血に対し、本発
明化合物による治療効果が得られる。たとえば、本発明
化合物はバイパス手術後に見られる心筋昏倒を低下させ
る。さらに本発明化合物は、発作によって起こる組織損
傷の低下に使用することができる。
【００７３】本発明化合物は、熱傷、糖尿病網膜症、腫
瘍転移および晩発性ジスキネージを含む他の症状の予防
または治療に使用することができる。本発明化合物は、
利尿薬誘発利尿を高めるのに使用することができる。
【００７４】さらに本発明化合物のトロンボキサンレセ
プタ拮抗剤は、心筋梗塞の６時間以内に、ｔ−ＰＡ、ス
トレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼま
たはアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナー
ゼ活性化錯体(ＡＰＳＡＣ)などの血栓崩壊剤と共に使用
しうる。かかる場合、血栓崩壊剤は通常の用量、たとえ
ば虚血後の心筋損傷を低下させるため、「Physician's D
esk Reference」に開示の量で使用すればよい。
【００７５】本発明化合物は、上述の疾患にかかりやす
い種々の哺乳動物、たとえばヒト、ネコ、イヌ等に対
し、１日当たり１回用量または２〜４回の分割用量で、
約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２〜５０
ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５〜２５ｍｇ／ｋｇ
(または約１〜２５００ｍｇ、好ましくは約５〜２００
０ｍｇ)の有効量にて経口または非経口投与することが
できる。
【００７６】活性成分として本発明化合物の１種または
２種以上の混合物を約５〜５００ｍｇの単位用量で含有
する錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤などの製
剤で、また創傷治癒用局所剤形(本発明化合物０.０１〜
５重量％、１日１〜５回適用)で利用することができ
る。本発明化合物は、生理学的に許容しうるビヒクルま
たは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレー
バー等と共に通常の物質に、または医薬実務で要求され
るプラスチベース(Plastibase)(鉱油をポリエチレンで
ゲル化したもの)などの局所担体と共に配合することが
できる。なお、上述の如く、本発明化合物の１つは、他
の中間体としても利用することができる。
【００７７】また本発明化合物は、末梢血管病の治療に
局所投与することもでき、この場合はクリームまたは軟
膏の形状で配合されてよい。
【００７８】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。なお、他に特別な指示がなければ、全ての温
度単位は℃である。
【００７９】実施例１ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[３−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸メチルエステルの製造:− Ａ.３−(２−ブロモフェニル)−２−プロペン酸メチル
エステル ７００ｍｌの乾燥ＴＨＦ(カリウム／ベンゾフェノンよ
り蒸留)中の１６１.２ｇ(８７１ミリモル)の２−ブロモ
ベンズアルデヒドの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、２
９８.４ｇ(８９２ミリモル、１.０２４当量)のメチル
(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート[アルドリ
ッチ(Aldrich)]を２０ｇづつ１時間にわたって加える。
反応液は穏やかに発熱し、混合物は均質となる。得られ
た溶液を１８時間撹拌すると、その間に若干の沈澱物が
形成する。２００ｍｌのヘキサンを加えると、さらに沈
澱が起こる。濾過、次いで蒸発を行う。残渣を多量のヘ
キサンでスラリー化し(さらに沈澱)、一夜冷凍する。こ
れを濾過し、濾液をシリカゲル(約１kg)のプラグに通
し、１０％酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)／ヘキサンで溶離す
る。溶出液を減圧濃縮して、２０１.５ｇの無色油状物
を得る。この油状物は、二重結合異性体混合物(４:１)
(トランス型が多量)の純粋な上記Ａ化合物であった。こ
の化合物の収率９６％。
【００８０】Ｂ.２−ブロモベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル １.０ｌのメタノール中の２０１.５ｇ(８３６ミリモル)
の上記Ａアクリレートおよび８.４ｇの５％ロジウム／
アルミナ触媒(ＭＣＢ)の混合物を、水素雰囲気下(バー
ルン)室温にて８時間にわたって撹拌する。アリコート
の1Ｈ−ＮＭＲ分析により、上記Ｂ化合物とトランス型
上記Ａ化合物の混合物(約１:１)(シス型上記Ａ化合物な
し)の存在が認められる。混合物をさらに５００ｍｌの
メタノール(ＭｅＯＨ)で希釈し、さらに１２.６ｇの触
媒を加える。一夜水素添加後、反応が完了する。反応混
合物を、プレフィルターパッドを備える、セライト(Cel
ite)およびミリポア(Millipore)／フルロポア(Fluropor
e)膜フィルター(０.５μｍＦＨ)に通し、濾液を減圧濃
縮して、２種の混和しない油状物を得る。油状物の１つ
は水溶性で、強酸性水溶液とする。ＮａＨＣＯ3固体お
よびＮａ2ＳＯ4を注意して加える(ガス発生)。混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、蒸発して(ＣＨ2Ｃｌ2を
用いる再蒸発でメタノールを追い出す)、１９６.９ｇの
透明油状物を得る。この油状物には、９５％の純粋な上
記Ｂ化合物と５％のジブロモ化合物が存在する。集めた
上記Ｂ化合物の収率９２％(１８７.１ｇ)。
【００８１】Ｃ.２−ブロモベンゼンプロパノール アルゴン下０℃(氷浴)に冷却した７７０ｍｌのトルエン
中の１９６.９ｇ(９５％純粋分１８７.１ｇ、７７０ミ
リモル)の上記Ｂ化合物の撹拌溶液に、１.０Ｍ水素化ジ
イソブチルアルミニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)／トルエン溶
液８３０ｍｌ(８３０ミリモル、アルドリッチ)を４５分
にわたって加える。反応液の発熱はたいしたことはな
い。混合物を１時間撹拌後、ＴＬＣによりほぼ半分の出
発物質の残存が認められる。次に、５８０ｍｌの１.５
Ｍ−ＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエン溶液(８７０ミリモル、
アルドリッチ)をゆっくりと加える。氷浴を取り除き、
撹拌を２時間続ける。次いで混合物を、氷浴中撹拌下の
１.２ｌの６Ｍ塩酸にゆっくりと注ぐ。この反応抑制に
よって発熱が起こり、ガスが発生する。混合物を０℃に
再冷却した後、各層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸および
塩水で洗う。次いでこれをＮａ2ＳＯ4およびＭｇＳＯ4
上で乾燥し、蒸発して(ＣＨ2Ｃｌ2を用いる再蒸発でト
ルエンを追い出す)、１７３.０ｇの透明無色油状物を得
る。この油状物には、９５％の純粋な上記Ｃ化合物と５
％のジブロモ化合物が存在する。集めた上記Ｃ化合物の
収率９９％(１６４.３ｇ)。
【００８２】Ｄ.１−ブロモ−２−[３−[[ジメチル(１,
１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピル]
ベンゼン ２００ｍｌの乾燥塩化メチレン(五酸化リンより蒸留)中
の２９.０ｇ(１３５ミリモル)の粗上記Ｃアルコールお
よび２４.１ｇ(１３５ミリモル、ペトラーチ(Petrarc
h))のｔ−ヘキシルジメチルクロロシランの溶液に、室
温にて２０ｍｌのトリエチルアミン(１４３ミリモル、
水素化カルシウムより蒸留)、次いで２００ｍｇ(１.６
４ミリモル、アルドリッチ)の４−ジメチルアミノピリ
ジンを加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。
得られるスラリーを１００ｍｌのヘキサンで希釈し、１
５分撹拌しながら０℃に冷却し、次いでトリエチルアミ
ン塩酸塩固体を濾去する。濾液を減圧濃縮して油状物を
得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー[メル
ク(Merck)シリカ、１５×１０ｃｍ、酢酸エチル／石油
エーテル＝１:９)で精製して、４５.５ｇ(１２７ミリモ
ル、９４％)の上記Ｄ化合物を無色液体で得る。
【００８３】Ｅ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２
−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプロピル)シ
リル]オキシ]プロピル]フェニル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプタン−２,３−ジメタノール −１００℃に冷却した３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル
(ケチルより蒸留)中の５.００ｇ(１４.０ミリモル)の上
記Ｄ化合物の溶液に、１.７Ｍ−ｔ−ブチルリチウム／
ペンタン溶液１５ｍｌ(２５ミリモル、アルドリッチ)を
１５分にわたって滴下する。反応混合物を−１００℃で
１５分間、次いで０℃で１５分間撹拌する。得られる淡
黄色アニオン溶液を−７８℃に再冷却し、３０ｍｌの乾
燥ＴＨＦ(ケチルより蒸留)を加え、１０ｍｌのＴＨＦ中
の８７５ｍｇ(５.６１ミリモル)の［３ａＲ−(３ａα,
４β,７β,７ａα)]−オクタヒドロ−４,７−エポキシ
イソベンゾフラン−１−オールの溶液を急速に加える。
反 応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、５ｍｌの
水で反応を抑え、次いで１００ｍｌの水と２５ｍｌの酢
酸エチル間に分配する。有機層を分離し、水性層をさら
に２５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコン
バインし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して油
状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカ、１２×５.０ｃｍ、酢酸エチル／石油エ
ーテル＝１:４、次いで酢酸エチル／石油エーテル＝４:
１)で精製して、２.３５ｇ(５.４１ミリモル、９７％)
の上記Ｅジアステレオマーアルコールを無色油状物で得
る。
【００８４】Ｆ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプロピ
ル)シリル]オキシ]プロピル]フェニル]メチル]−７−オ
キサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−メタノール ６０ｍｌの氷酢酸中の１.９０ｇ(４.３８ミリモル)の上
記Ｅジアステレオマーアルコールおよび１.９ｇの２０
％水酸化パラジウム／炭素触媒(湿性、水分５０％以
下、アルドリッチ)の混合物を、水素雰囲気下(バルー
ン)で５時間急速に撹拌する。反応混合物を４μＭポリ
カーボネート膜で濾過し、濾液を減圧濃縮する(室温
浴)。残渣を５０ｍｌの水と５０ｍｌの酢酸エチル間に
分配する。有機層を分離し、５０ｍｌの１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧
濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュクロマ
トグラフィー(メルクシリカ、１２×５.０ｃｍ、酢酸エ
チル／石油エーテル＝１:２)で精製して、１.０３ｇ
(２.３９ミリモル、５５％)の上記Ｆ化合物を無色油状
物で得る。さらに、出発物質の上記Ｅ化合物５７３ｍｇ
(１.３７ミリモル、３０％)を回収する。
【００８５】Ｇ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−(ヒドロキシメチル)−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル ６ｍｌの乾燥ピリジン／無水酢酸(１:１)中の１.００ｇ
(２.３９ミリモル)の上記Ｆ化合物および５０ｍｇ(０.
４１ミリモル、アルドリッチ)の４−ジメチルアミノピ
リジンの溶液を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を２５ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの
１Ｍ塩酸間に分配する。有機層を分離し、２０ｍｌの１
Ｍ水性ＮａＯＨおよび２０ｍｌの塩水で洗い、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗アセテートを油状
物で得る。０℃に冷却した１５ｍｌのアセトン試薬中の
上記粗アセテートの溶液に、３.３ｍｌのジョーンズ試
薬(Ｃｒ+6中２.６Ｍ、フィーザー・アンド・フィーザの
Reagents for Organic Synthesis，Ｖol.１、１４２頁
参照)を急速に加える。反応混合物を２時間撹拌し、１
ｍｌのイソプロパノールを加えて反応を抑え、さらに３
０分間撹拌する。得られる緑色スラリーをセライトパッ
ドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を２５ｍｌのジ
エチルエーテルと２５ｍｌの水間に分配する。有機層を
分離し、減圧濃縮して粗アセテート−酸を油状物で得
る。
【００８６】１５ｍｌの１Ｍ水性ＮａＯＨ／ＴＨＦ(２:
１)中の上記粗アセテート−酸の溶液を、室温で３０分
間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、１５ｍｌの１
Ｍ塩酸で反応を抑え、次いで２５ｍｌ部のジエチルエー
テルで２回抽出する。エーテル抽出物をコンバインし、
２５ｍｌの塩水で洗い、減圧濃縮して粗アルコール−酸
を油状物で得る。１０ｍｌの酸性メタノール(０.５ｍｌ
の塩化アセチルを１０ｍｌの乾燥メタノールへ０℃にて
加えることにより調整)中の上記粗アルコール−酸の溶
液を、０℃で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。得ら
れる油状物をフラシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カ、１５×３.０ｃｍ、酢酸エチル)で精製して、５２６
ｍｇ(１.７６ミリモル、上記Ｆ化合物から７４％)の上
記Ｇ化合物を無色油状物で得る。
【００８７】Ｈ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−カルボキシ−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエス
テル ０℃に冷却した５ｍｌのアセトン試薬中の４９５ｍｇ
(１.６３ミリモル)の上記Ｇ化合物の溶液に、２.０ｍｌ
(Ｃｒ+6中２.６Ｍ)のジョーンズ試薬を急速に加える。
反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いで約
１ｍｌのイソプロパノールで反応を抑える。１５分後、
得られる緑色スラリーをセライトパッドで濾過する。濾
液を２０ｍｌのジエチルエーテルと２０ｍｌの水間に分
配する。有機層を分離し、水性層をさらに２０ｍｌのジ
エチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物をコンバイ
ンし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して５６０
ｍｇ(１.５９ミリモル、９８％)の粗上記Ｈ化合物を無
色油状物で得る。
【００８８】Ｉ.２,２−アミノチオ−１−[(４−シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]−１−エタノン ブーン・Ｗ.Ｒ.の「J. Chem. Soc.」(６０１頁、１９４５
年)［オリバー・Ｊ.Ｅ.およびソネット・Ｐ.Ｅ.の「J. O
rg. Chem.」(３８、１４３７頁、注記６、１９７３年)も
参照]の記載に従って、２,２−アミノチオエタン酸エチ
ルエステルを製造する。１０ｍｌのメタノール中の純
２,２−アミノチオエタン酸エチルエステル(７.０６
ｇ、５３.１ミリモル)の溶液を、アルゴン下室温にて撹
拌しながら、７.３５ｇの４−シクロヘキシルブチルア
ミン(４７.４ミリモル)を加える。穏やかな発熱反応が
起こり、その間に反応混合物はかなり暖まる。約３０分
後、沈澱形成が始まる。ＴＬＣにより、両出発物質は完
全に消費され、かつ数種の生成物が形成するのが認めら
れる。沈澱物を濾別する。これは所望の上記Ｉ化合物
(Ｈ2ＮＣＳＣＯＮＨＲ)でなく、むしろＲＮＨＣＳＣＯ
ＮＨＲであった。母液を蒸発し、フラッシュクロマトグ
ラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、
混合画分を捨てる)を行って、他の４種の生成物を単離
する。２.２４ｇの上記Ｉ化合物(Ｈ2ＮＣＳＣＯＮＨＲ)
から別に、レジオ(regio)異性ＲＮＨＣＳＣＯＮＨ2と他
の２つの化合物、Ｈ2ＮＣＳＣＯＮＨ2およびＨ3ＣＯＣ
ＳＣＯＮＨＲもしくはＲＮＨＣＳＣＯＯＣＨ3を単離し
た。上記Ｉ化合物(黄色固体)の収率２０％。
【００８９】類する製法として、(ａ)Ａ.ウエッジーゲ
の「J. Pract. Chem.」(９、１３２頁、１８７４年)、
(ｂ)Ｗ.ウオルターおよびＫ.Ｄ.ボードの「Liebigs An
n. Chem.」(６６０、７４頁、１９６２年)を参照。関連
化合物の分光データについては、Ｒ.Ａ.ドミッセらの「B
ull. Soc. Chim. Belg.」（８８、２６１頁、１９７９
年)を参照。 ＴＬＣ(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、アニスアルデヒド): ２,２−アミノチオエタン酸エチルエステル ０.２９ ４−シクロヘキシルブチルアミン ０.００ 上記Ｉ化合物 ０.４０ ＲＮＨＣＳＣＯＮＨＲ ０.７１ ＲＮＨＣＳＣＯＮＨ2 ０.３３ Ｈ2ＮＣＳＣＯＮＨ2 ０.１０ Ｈ3ＣＯＣＳＣＯＮＨＲまたはＲＮＨＣＳＣＯＯＣＨ3 ０.５０13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中):１９１.
３、１５８.０、４０.８、３７.４、３６.９、３３.
３、２９.３、２６.６、２６.３、２４.１
【００９０】Ｊ.２−アミノ−２−ヒドロキシイミノ−
１−[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]−１−エタン ５０ｍｌのメタノール中の４.２９ｇのＨ2ＮＯＨ・ＨＣ
ｌ(６１.７ミリモル)の溶液に、１４.１ｍｌの２５％ナ
トリウムメトキシド／メタノール溶液(４.３７Ｍ，６
１.７ミリモル)を加える。この中和によって穏やかな発
熱が起こり、混合物を室温まで冷却せしめ、ＮａＣｌを
十分に沈澱せしめる。次いで上層液(約１Ｍのヒドロキ
シルアミンメタノール溶液)を取り出す。１０ｍｌのメ
タノール中の０.６９ｇの純粋な上記Ｉ化合物(２.８５
ミリモル)の溶液を、アルゴン下室温にて撹拌しなが
ら、約１Ｍのヒドロキシルアミンメタノール溶液６ｍｌ
(６ミリモル)を加える。５時間撹拌後、化合物をＣＨ2
Ｃｌ2で希釈し、水を加える。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３
回抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して
０.７１ｇ(定量収量)の純粋な上記Ｊ化合物を白色固体
で得る。 ＴＬＣ(２５％酢酸エチル／ヘキサン、アニスアルデヒド): 上記Ｉ化合物 ０.３６ 上記Ｊ化合物 ０.１４
【００９１】Ｋ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[[[[１−アミノ−２−[(４−シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]カ
ルボニル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル １５ｍｌのトルエン中の０.７５ｇの純粋な上記Ｈ化合
物(２.３６ミリモル)の溶液を、アルゴン下室温にて撹
拌しながら、０.２６ｍｌの塩化オキサリル(０.３８
ｇ，３.０ミリモル)を加える。混合物に気泡が発生す
る。５分後、小滴(約３ｍｇ)のジメチルホルムアミドを
加えると、泡立ちが促進する。約１時間後に泡立ちが中
止し、溶媒を蒸発せしめる。得られる酸クロリドを４ｍ
ｌのＣＨＣｌ3に溶解し、これを２５ｍｌのＣＨＣｌ3中
の０.６８ｇの純粋な上記Ｊアミドキシム化合物(２.８
ミリモル、１.２当量)および０.４ｍｌのピリジン(０.
４ｇ、５ミリモル、２当量)の溶液へ、アルゴン下室温
にて撹拌しながら移送する(この残留酸クロリドの移送
に４ｍｌ部のＣＨＣｌ3を２回添加する)。一夜撹拌後
(反応は非常に早く終了)、混合物を蒸発する。フラッシ
ュクロマトグラフィー(３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン勾配)を行い、１.２１ｇの純粋な上記Ｋ化合物を白
色固体で得る。収率９５％。
【００９２】類似の製法については、(ａ)Ｗ.Ｊ.ヘンネ
ンおよびＲ.Ｋ.ロビンスの「J. Helt. Chem.」(２２、１
７４７頁、１９８５年)、(ｂ)ヨーロッパ特許Ｎｏ.０２
３９３０９、(ｃ)Ｍ.ルシアおよびＮ.ビボナの「Ann. Ch
im. (Rome)」(５８、４８４頁、１９６８年)を参照。 ＴＬＣ[５０％(５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ)／ヘキサ
ン、アニスアルデヒド]: 上記Ｊ化合物 ０.６３ 上記Ｈ化合物 ０.３９ 上記Ｋ化合物 ０.４４13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3):１７３.３、
１６８.６、１５８.７、１４８.７、１３８.５、１３
７.９、１３０.１、１２８.９、１２６.７、１２６.
５、７８.６、７７.７、５１.６、４９.０、３９.７、
３７.４、３６.９、３４.７、３３.２、３２.４、２９.
５、２８.７、２７.４、２６.６、２６.３、２４.０
【００９３】Ｌ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[３−[[(４−シクロヘキスルブチル)アミノ]カル
ボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７
−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ０.７３ｇの純粋な上記Ｋ化合物(１.３５ミリモル)を高
減圧(４トル)下に置き、２００℃に加熱する(物質は約
１８５℃で溶融し、気泡が発生し始める)。１.５時間
後、ＴＬＣにより、ほぼ完全な上記Ｌ化合物への変換
と、少量の上記Ｊ化合物の存在が認められる。この物質
を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(２５〜４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)を行って、０.６４ｇの純
粋な上記Ｌ化合物(実施例１化合物)を白色固体で得る。
収率９０％。 ＴＬＣ(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、アニスアルデヒ
ド): 上記Ｌ化合物 ０.４０ 上記Ｋ化合物 ０.３２ 上記Ｊ化合物(縞状） ０.０６13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3中):１８０.
１、１７３.０、１６３.３、１５６.１、１３８.５、１
３７.１、１２９.６、１２８.９、１２６.８、１２６.
５、７９.６、７８.５、５１.５、４９.６、４５.７、
３９.７、３７.４、３６.９、３４.８、３３.２、３２.
２、２９.８、２９.５、２８.７、２７.５、２６.６、
２６.３、２４.１
【００９４】実施例２ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[３−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸の製造：−および 実施例３ ［１Ｓ−(１α,２α,３β,４α)]−２−[[３−[３−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸の製造：− １０ｍｌのＴＨＦ、４ｍｌの１.０ＭＮａＯＨ水溶液お
よび１０ｍｌのメタノール中の３４０ｍｇのほぼ純粋な
実施例１化合物(９５％純粋＝３２３ｍｇ、０.６２ミリ
モル)の溶液を調整し、アルゴン下室温にて撹拌する。
３０分後、ＴＬＣにより(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
と下記ＴＬＣ溶剤系の両方を使用)、全ての実施例１化
合物の消費と、２種のカルボン酸生成物の形成が認めら
れる。さらに、痕跡量の他の化合物、多分実施例３化合
物のメチルエステルが存在するか、その後に消失する。
５０分後にＣＨ2Ｃｌ2、水および塩水を加え、次いで
１.０Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化する。混合物をＣＨ2Ｃｌ
2で３回抽出する。コンバインした抽出物をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー
[シリカゲル、２５〜６０％(５％酢酸／ＥｔＯＡｃ)／
ヘキサン]を行った後、ＣＨ2Ｃｌ2およびトルエンと共
に蒸発して、４１ｍｇの純粋な実施例２化合物を油状物
で得る。収率１３％。[α]D＝＋５.９５°(Ｃ＝２.０５
ｇ／１００ｍｌ、ＣＨＣｌ3中) また約３００ｍｇ(質量秤り)の実施例３化合物を油状物
で単離する。 [α]D＝＋４８.７°(Ｃ＝１.６８ｇ／１００ｍｌ、ＣＨ
Ｃｌ3中) ＴＬＣ[５０％(５％酢酸／ＥｔＯＡｃ)／ヘキサン、ア
ニスアルデヒド]: 実施例１化合物 ０.４２ 実施例２化合物 ０.２６ 実施例３化合物 ０.４２
【００９５】実施例４ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[５−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼン
プロピオン酸メチルエステルの製造:− Ａ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−(ヒド
ラジノカルボニル)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘ
プト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル １４ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１.３ｇの
純粋な実施例１／Ｈ化合物(４.１ミリモル)の溶液に、
アルゴン下室温にて撹拌しながら、０.５６ｇのＨＯＢ
Ｔ水和物(４.１ミリモル、１.０当量)、２.０ｍｌのＮ
−メチルモルホリン(１.８ｇ、１８ミリモル、４.４当
量)、０.３５ｇのＮ2Ｈ4・ＨＣｌ(５.１ミリモル、１.
２当量)、および最後に０.８６ｇのＷＳＣ(４.５ミリモ
ル、１.１当量)を加える。３時間後、さらに８０ｍｇの
Ｎ2Ｈ4(遊離塩基、５ミリモル)および０.１０ｇのＷＳ
Ｃを加えて、反応を完了せしめる。２.５時間後、混合
物をトルエンと共に３回蒸発して、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを除去する。フラッシュクロマトグラフィー
[シリカゲル、５％(１０％濃アンモニア水／メタノー
ル)／塩化メチレン、混合画分を捨てる]を行った後、３
７０ｍｇの上記Ａヒドラジドを白色固体で単離する。 ＴＬＣ[１０％(１０％濃ＮＨ3水／メタノール)／ＣＨ2
Ｃｌ2、アニスアルデヒド]: 実施例１／Ｈ化合物(縞状) ０.０９ 実施例４／Ａ化合物 ０.３８13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3中):１７３.
０、１７２.２、１３８.５、１３８.０、１２９.５、１
２８.８、１２６.４、１２６.４、７８.８、７８.４、
５３.５、５１.５、４７.９、３４.８、３１.８、２９.
４、２８.７、２７.４
【００９６】Ｂ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[[２−[１−アミノ−２−[(４−シクロヘキシル
ブチル)アミノ]−２−オキソエチリデン]ヒドラジノ]カ
ルボニル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル ２０ｍｌのメタノール中の０.３１ｇ上記Ａヒドラジド
(０.９３ミリモル)および０.２９ｇの実施例１／エチオ
アミド(１.２ミリモル、１.３当量)の溶液に、アルゴン
下室温にて撹拌しながら、２.０ｍｌの２５％ナトリウ
ムメトキシド／メタノール溶液(４.３７Ｍ、８.７ミリ
モル、９.４当量)を加える。一夜撹拌後、混合物をＣＨ
2Ｃｌ2で希釈し、水および塩水を加える。混合物をＣＨ
2Ｃｌ2で３回抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、
溶媒を蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー[シリ
カゲル、２〜５％(１０％濃ＮＨ3水／メタノール)／塩
化メチレン勾配]を行って、４１７ｍｇの純粋な上記Ｂ
化合物をゴム状物で得る(収率８３％)。1Ｈ−ＮＭＲに
より、現出するものが２つの異性体(４:１)であること
がわかった。類似の製法については、Ｔ.バネックらの
「Coll. Czech. Chem. Comm.」（４９、２４９２頁、１９
８４年)を参照。 ＴＬＣ[１０％(１０％濃ＮＨ3水／メタノール)／ＣＨ2
Ｃｌ2、アニスアルデヒド]: 実施例４／Ａ化合物 ０.３
５ 実施例１／Ｉ化合物 ０.７
１ 実施例４／Ｂ化合物 ０.３
９
【００９７】Ｃ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[５−[[(４ーシクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−
７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチ
ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル １００ｍｇの純粋な上記Ｂ化合物(０.１９ミリモル)を
高減圧(４トル)下に置き、２００℃に加熱する(温度の
上昇につれて、最初にゴム状物が固化し、次いで約１８
５℃で溶解する)。一時間後、1Ｈ−ＮＭＲにより、Ｂ:
Ｃの比は約４:１であった。減圧下の加熱をさらに７時
間続けて、反応を実質的に完了せしめる。物質を冷却
し、フラッシュクロマトグラフィー(４％２−プロパノ
ール／トルエン、混合画分を捨てる)に付して、約６０
ｍｇのほぼ純粋な上記Ｃ化合物(実施例４化合物)を白色
固体で得る(収率６０％) ＴＬＣ(６％２−プロパノール／トルエン、アニスアル
デヒド): 上記Ｂ化合物 ０.１６ 上記Ｃ化合物 ０.２３13 Ｃ−ＮＭＲ(６７.８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3中):１７３.
４、１５８.７、１３８.５、１３８.３、１２９.７、１
２８.９、１２６.４、１２６.４、８０.７、７８.８、
５１.６、４９.６、４６.２、３９.５、３７.５、３７.
１、３５.０、３３.３、３２.７、２９.８、２９.６、
２９.３、２７.７、２６.６、２６.３、２４.２
【００９８】実施例５ [１Ｓ(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[５−[[(４
−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−３−イル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロ
ピオン酸の製造：− ５ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｍｌのメタノー
ル中の約６０ｍｇのほぼ純粋な実施例４化合物(約０.１
１ミリモル)の溶液を、アルゴン下穏やかに加温しなが
ら調整し、次いで室温まで冷却する。これに４ｍｌの
１.０Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を加える。３時間後、ＣＨ2Ｃ
ｌ2および塩水を加え、次いで１.０Ｍ塩酸でｐＨ１に酸
性化する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。コンバ
インした抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。フ
ラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、１０％(５０
％ＡｃＯＨ／２−プロパノール)／トルエン]を行った
後、ＣＨ2Ｃｌ2およびトルエンと共に蒸発して、４９ｍ
ｇの実施例５化合物を白色固体で得る(融点２１０〜２
１３℃、収率約８０％)。[α]D＝＋８.０９°(Ｃ＝１.
３１ｇ／１００ｍｌ、５０％メタノール／ＣＨＣｌ
3中)。 ＴＬＣ[４％ＡｃＯＨ／(６％２−プロパノール／トルエ
ン)、アニスアルデヒド]: 実施例４化合物 ０.２３ 実施例５化合物 ０.１５
【００９９】実施例６〜１０ 各実施例で用いる出発物質は、Ｕ.Ｓ.特許ＮＯ.４１４
３０５４、９欄、実施例７の記載に準じて製造した[１
Ｓ−(１α,２β(５Ｚ),３β,４α)]−７−[３−(ヒドロ
キシメチル)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルである。こ
の出発物質を実施例１／Ｈ〜Ｌおよび実施例２〜５の操
作に従って処理し、下記実施例６〜１０の化合物を形成
する。実施例 ６.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[３−[３−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１,２,４−オキサジアゾーアル−５−イル]−７−オキ
サビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル、 ７.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[３−[３−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５−ヘプテン
酸、 ８.[１Ｓ−(１α,２α,３β,４α)]−２−[３−[３−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５−ヘプテン
酸、 ９.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[３−[５−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５−ヘプテン
酸メチルエステル、および １０.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[５
−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−７−オキ
サビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５−ヘプテ
ン酸。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、ｍは１、２または３;ｎは０、１、２または３;
    ＲはＣＯ2Ｒ'、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3、ＣＯＮ
    ＨＲ4または−ＣＨ2−５−テトラゾリル;Ｒ'は水素、ア
    ルキルまたはアルカリ金属;ＸはＯまたはＮＨ;Ｙは−Ｏ
    −、単結合またはビニレン、但し、ｎが０のときＹは−
    Ｏ−でなく、Ｙがビニレンのときｎは０;Ｚは−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−(ＣＨ2)2−または 【化２】 Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
    ルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル
    アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルも
    しくはアミドであって、非置換または任意にアルキル、
    アリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアル
    キルで置換されたもの;R2は水素、アルキル、アリール
    もしくはアラルキル、またはＲ1およびＲ2はアルキレン
    もしくはアルケニレンであって、Ｒ1とＲ2はそれらが結
    合する窒素原子と共に合して５〜８員環基;Ｒ3はアルキ
    ル、アリールまたはアラルキル;およびＲ4は水素、アル
    キル、アリールまたはアラルキルである)で示される化
    合物もしくはその立体異性体、またはその医薬的に許容
    しうる塩。
  2. 【請求項２】 式: 【化３】 (式中、ｑは１〜７の整数である)で示される請求項１記
    載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に
    許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 ｍが１である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが１である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｑが４である請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが２である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが２である請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＲがＣＯ2Ｒ'である請求項１記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ'が水素である請求項２記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ'が水素である請求項８記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 シクロアルキルがシクロヘキシルであ
    る請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｚが 【化４】 である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−のシス二重結合異
    性体である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
    −[[３−[３−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
    ルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−
    ７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチ
    ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル、[１Ｓ−(１
    α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[３−[[(４−シクロ
    ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１,２,４−オキ
    サジアゾール−５−イル]−７−オキサビシクロ[２.２.
    １]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸、
    [１Ｓ−(１α,２α,３β,４α)]−２−[[３−[３−
    [[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
    １,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７−オキサ
    ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼン
    プロピオン酸、[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
    [[３−[５−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
    ボニル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−
    ７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチ
    ル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル、[１Ｓ−(１
    α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[５−[[(４−シクロ
    ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,２,４
    −トリアゾール−３−イル]−７−オキサビシクロ[２.
    ２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン
    酸、[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[３−[３−
    [[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
    １,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−７−オキサ
    ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５−ヘプテン
    酸メチルエステル、[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−
    ２−[３−[３−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
    カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]
    −７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−
    ５−ヘプテン酸、[１Ｓ−(１α,２α,３β,４α)]−２
    −[３−[３−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
    ルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−
    ７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５
    −ヘプテン酸、[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
    [３−[５−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
    ボニル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−
    ７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−５
    −ヘプテン酸メチルエステル、および[１Ｓ−(１α,２
    α,３α,４α)]−２−[[３−[５−[[(４−シクロヘキシ
    ルブチル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,２,４−トリ
    アゾール−３−イル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]
    ヘプト−２−イル]−５−ヘプテン酸の群から選ばれる
    請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物から成る血小板
    凝集の抑制剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物から成る喘息に
    付随する気管支収縮の抑制剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物から成る虚血後
    の心筋機能の改善剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物から成る静脈血
    栓症の予防または低下剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の化合物から成る体外循
    環中の血小板損失の予防または低下剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物および血栓崩壊
    剤から成る虚血後の心筋損傷の低下剤。
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