JPH0324083A - ７―オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 夷及圭凶剋狙分互 本発明は７−オキサビシクロへブタンイミダゾールブロ
スタグランジン類縁体、更に詳しくは、心臓血管剤とし
て、たとえば血栓症および／または血管痙れん病の治療
に有用な新規プロスタグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式［＋］で示され、そ
れらの全ての立体異性体をも包含する。

Ｒはｃｏｔｏ、Ｇ　Ｏ　，’アルカリ金属、ＣＯ，−低
級アルキル、Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｓ　Ｏ　ｅ　Ｒ　ｔ　（
ここで、Ｒ，は低級アルキルまたはアリールである）ま
たは５一テトラゾリル： Ｒ，はＨまたは低級アルキルである）または単結合；お
よび Ｒ１は低級アルキル、アリール、シクロアルキルまたは
Ｈであって、但し、Ａが単結合のときのみＲ１はＨであ
ってよい］ すなわち、本発明化合物［１］には以下に示すタイプの
化合物か含まれる。

Ａ−ＲＩ ［式中、秦は１，２または３； ｎは１、２または３； ｐは１，２または３： ＣＩ−Ｒ． ＯＨ Ｃ−Ｒ， ＩＩ ０ Ｒ， および Ｏ　　Ｒ＋ 本明細書において用いる各種語句の定義は以下の通りで
ある。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１−１２、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロビル、イソプロビル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ベンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘブチル、４
．４一ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４．−ト
リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデンル、ドデ
ンル、これらの各種分技ＨＩＲ性体、並びにこれらの基
のハロ置換基、アリール置換基、アルキルーアリール置
換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基また
はアルキルシクロアルキル置換基のｆ，２または３個を
有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜Ｉ２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロビル、シクロブチル、シクロベンチル、シ
クロヘキシル、ノクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはｌ
または２個のハロゲン、ｌまたは２個の低級アルキル基
および／または！または２個の低級アルコキン基で置換
されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜１０
個の炭素を有する、フェニル、ナフチルなどのモノ環式
またはジ環式芳香族基を指称する。アリール（またはＡ
ｒ）、フェニルまたはナフチルとして、置換アリール、
置換フェニルまたは置換ナフチルが包含されてよく、こ
れらはフエニルまたはナフチル上のいずれかに、低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン（Ｃｆ２，Ｂｒ
またはＦ）、低級アルコキシ、アルキルチオ、アルキル
スルフィニルおよび／またはアルキルスルホニルなどの
置換基のｌまたは２個を有しうる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リールー低級アルキル」とは、上述のアリール置換基を
有する低級アルキル基、例えばベンジルなどを指称する
。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

式［＋］の本発明化合物において、ａｈ＜２、ｎがｌ１
ｐがＩ，　Ｒｈ｛ＣＯｖＨ、ＡがＣＨＯＨ，Ｃ＝Ｏ．単
結合、−ＣＯＮＨ−およびＲ１がシクロアルキルアルキ
ルまたはＨであって、−Ａ−Ｒ，がイミダゾール環の４
位にある化合物が好ましい。

本発明化合物［１１は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

ＡがＣＨＯＨである本発明化合物［１］は、出発物質と
して式： ＣＨ．ＯＨ のイミダゾールアルコール塩酸塩を用い、以下の手順で
製造される。すなわち、このイミダゾール化合物［Ａ］
をアニオン交換樹脂（ＯＨ型）のカラムに通して中和し
、式： ｅｌｌ，Ｏｉｌ の遊離塩基を形成する。次いで、遊離塩基［Ｂ］の不活
性有機溶媒（たとえばジオキサン、ベンゼンまたは塩化
メチレン）の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、
二酸化マンガンまたはマンガン酸バリウムで処理して、
式： Ｂｒ　　Ｒｒ　　　　　　　　　　　　　［Ｅ］のブロ
ミドを加えることによって製造］で処理するグリニャル
反応に付し（この場合、［Ｃ］と［Ｅ］のモル比が約１
．５＋１〜５；１を採用）、式：ＣＨＯ のアルデヒドを形成する。次にアルデヒド［Ｃ］を式： ＭｇＢｒ−Ｒ，　　　　．　　　　　　　［Ｄ］のグリ
ニャル試薬［テトラヒド口フランまたはジエチルエーテ
ルなどの不活性有機溶媒中のＭｇ削りくずの撹拌懸濁液
に、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの
適当な不活性有機溶媒中の式 のアルコールを形成する。アルコール［Ｆ］を通常の方
法で、トリエチルアミンなどのアミン塩基およびジメチ
ルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性有機溶
媒の存在下、保護する化合物（たとえばクロロジメチル
ｔ−プチルシラン）で処理して、式： ５ ０Ｐｒｏ ［式中、Ｐｒｏは保護基である］ の保護アルコール化合物を形成する。

上記アルコール［Ｆ］との反応に用いる適当な保護する
化合物の具体例としては、 Ｃ　Ｈ　３　Ｃ　Ｈ　ａ　Ｃ　Ｈ　３　　　　Ｃ　Ｈ　
３Ｃ　Ｈ　ｓ類中）などの塩基で処理する。得られる溶
液を式：または のトシレート（Ｕ．Ｓ．特許第４６６３３３６号の記載
に従って製造）で処理（この場合、［Ｉ４］と［Ｇ］の
モル比が約ｔｉｔ〜０．２：Ｉを採用）して、式：（ｔ
−プチルク口ロジフェニルシラン）が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。

上記保護アルコール化合物［Ｇ］のジメチルスルホキシ
ドなどの不活性溶媒の溶液を形成し、これを水素化ナト
リウム（必要に応じて鉱物油などの不活性担体の存在下
）またはリチウムジイソプロビルアミド（テトラヒドロ
フランまたはヘキサンＣＨ−　Ｒ　， ｌ Ｏ−Ｐｒｏ のイミダゾール化合物を形成する。

次の通常の方法を用いて、たとえばイミダゾール化合物
［■］のメタノールなどのアルコール溶媒の溶液を、ア
ルゴンなどの不活性雰囲気下、塩化アセチルで処理して
脱保護を行い、対応する式：０Ｈ の本発明のアルコールエステル化合物を形成する。

ＡがＣ＝Ｏである本発明化合物［１］は、以下の手順で
製造することができる。すなわち、上記アルコールエス
テル化合物［Ｉ　Ｅ］のジオキサンまたはベンゼンなど
の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、約２０〜１
２５℃の温度にて、活性化二酸化マンガンなどの酸化剤
で処理するアリル酸化（ａｌｌｙｌｉｃ　ｏｘｉｄａｔ
ｉｏｎ）に付し、式：Ａが単結合およびＲ．がＨ以外で
ある本発明化合物［１］は、以下の手順で製造すること
ができる。

すなわち、無水ジメチルホルムアミド、ジメヂルスルホ
キシドまたはへキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ
）などの無水不活性有機溶媒中の式：Ｒ１ のイミダゾールおよびトシレート［Ｈ］の溶液を、約２
０〜１２５℃の温度で加熱（この場合、［Ｊ］と［Ｈ］
のモル比が約！＝１〜５：Ｉを採用）して、式； の本発明のエステル化合物を形成する。

Ｒ． の本発明のエステル化合物を形成する。

Ａが単結合およびＲ，がＨである本発明化合物［１コは
、以下の手順で製造することかできる。ずなわち、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキノドまたはＨＭＰ
Ａなどの不活性有機溶媒中のトシレート［Ｈ］および式
： のイミダゾールの溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気
下、約２０〜１２５℃の温度で加熱（この場合、［Ｈ］
とイミダゾールのモル比が約１．１：１〜０．１７：１
を採用）して、式： ＣＯｔＨ のイミダゾールカルボン酸を用い、該化合物［Ｋ］を先
ず、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中の１
，１゜一カルボニルジイミダゾールなどのカルボキシル
活性化剤で処理し、引続いて、トリエチルアミンなどの
三級アミンの存在下、式：のアミン塩で処理して、式： の本発明のエステル化合物を形成する。

Ｏ ｌＩ Ａが一〇−Ｎ−である本発明化合物［＋］は、以Ｒ３ 下の手順で製造することができる。すなわち、出発物質
として式： Ｏ　　Ｒ． のアミドを形成する。次に、アミド［Ｍ］をＮａＨ，リ
チウムジイソプロピルアミドまたはカリウム・ｔ−ブト
キシドなどの塩基、およびジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドまたはＨＭＰ　Ａなどの不活性溶媒の
存在下、約２０〜１２５℃の温度にて、トシレート［Ｈ
］と共に縮合反応に付し（この場合、［Ｈ］と［Ｍ］の
モル比が約■：ｌ〜０，２：ｌを採用）、式： ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して
、対応するアルカリ金属塩を形成した後、希塩酸または
シュウ酸などの酸で中和して、本発明の酸化合物を形成
する。

ＲがＣ　Ｏ　Ｎ　｝ｉ　Ｓ　Ｏ　！　Ｒ　２である本発
明化合物、すなわち、式： Ｏ　　Ｒ３ の本発明化合物を形成する。

上記エステル化合物［ＩＢ］，［ＩＦコ、［Ｉ　Ｇ］、
［ＩＨ］，および［Ｉ　Ｊ］を以下の手順で、対応する
酸化合物、すなわち、式： ＾−Ｒ１ の酸化合物に変換することができる。すなわち、上述の
エステル化合物を水酸化リチウム、水酸化Ａ−Ｒ， の化合物は、以下の手順で製造することができる。

すなわち、上記酸化合物［ＩＫ］をアルゴンなどの不活
性雰囲気下、カルボニルジイミダゾールまたはエチル−
３−（３−ジメチルアミノ）プロビルカルボジイミド（
ＷＳＣ）などのカップリング剤および４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下、式：０ １１ Ｈ！ＮＳ−Ｒｌ　　　　　　　　　［Ｐ］１１ ０ のスルホンアミドで処理して（この場合、［Ｐ］と［■
Ｋ］のモル比が約０．８：ｌ−１．２＋１を採用）、ス
ルホンアミド化合物［ＩＬ］を形成する。

Ｒが５−テトラゾリルである本発明化合物、すなわち、
式： ＡＲ． の保護テトラゾールを形成し、これを当業者にとって自
明の方法で脱保護に付し、化合物［Ｉ　Ｍ］を形成する
。なお、出発物質のトシレート［０゜］は、式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。

すなわち、上述の方法において、トシレート［Ｈ］の代
わりに、式： のトシレートを用いて、式： のアルコール（Ｕ．Ｓ．特許第４６６３３３６号の記載
に従って製造）から、以下の手順で製造しうる。すなわ
ち、アルコール［ＩＩＩ］をＫｔＣＯ３またはＮａＨな
どの塩基の存在下、ハローＣＨ＊Ｏ〜アルキルなどの保
護剤で処理して、式二 の酸化合物を用い、これを塩化オキサリルで処理して、
対応する式： の保護テトラゾールを形成し、これを必要に応じて、Ｕ
．Ｓ．特許第４６６３３３６号に記載の手順で、式： リ の酸クロリドを形威する。酸クロリド［Ｒ］をアルゴン
などの不活性雰囲気下、約２０〜１５０℃の温度にて、
シアノトリメチルシランで処理して、式； のアルコールとする。アルコール［ＩＩＩＢ］を、塩化
メチレンなどの不活性溶媒中、ビリジンなどのアミンの
存在下、ｐ一トルエンスルホニルクロリドで処理して、
トシレート［Ｈ゛］に変換する。

Ａがイミダゾール環の４または５位に結合する出発イミ
ダゾール［Ｊ］は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、出発物質として式；リ のニトリルを形成する。ニトリル［Ｓ］をアルゴンなど
の不活性雰囲気下、約０〜７５℃の温度にて、無水酢酸
および酢酸中の活性化亜鉛末の懸濁液で処理する還元性
アシル化反応に付し、式：の化合物を形成し、該化合物
［Ｔ］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、塩酸で処理し
て加水分解を行い、式： わち、式： のアミン塩酸塩を形成する。次に、このアミン塩酸塩［
Ｕ］をＫＳＣＨの水溶液と約２０〜１００℃の温度で反
応させて（この場合、［Ｕ］とＫＳ　ＣＮのモル比が約
ｔ：１〜０．２５＝１を採用）、式：ＳＨ Ｒ， のイミダゾールチオールを形成する。イミダゾールチオ
ール［Ｗ］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、約２０〜
９０℃の温度にて、メタノールまたはエタノールなどの
不活性有機溶媒の存在下、ラニイニッケル触媒または他
の還元剤の懸濁液で処理する還元性脱硫反応に付し、出
発イミダゾール［Ｊ］を形戚する。

Ａが環中の２位に結合する出発イミダゾール［Ｊ］は、
以下の手順で製造することができる。すなＣＨ！Ｏ−７
ルキル の保護イミダゾールをＴＨＦなどの不活性溶媒中、強塩
基（たとえばｎ−ブチルリチウム）で処理して、アニオ
ンを形成し、次いで式： ハローＲｌ　　　　　　　　　　［ｙ］［式中、ハロは
臭素、塩素である］ のアルキル化剤またはアルキルスルホネートと共に縮合
反応に付し、式： ＣＨ＊０−７ル今ル のイミダゾールを形成し、通常の条件下で脱保護を行う
。

本発明化合物は、式［１］の星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シスーエ
キソ、ノスーエンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえばＵ．Ｓ．
特許第４１４３０５４号に記載の手順に従って製造する
ことができる。かかる立体異性体の具体例を以下に示す
。

（トランス） Ａ−Ｒ， 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、つ。

本発明化合物はトロンボキサンレセプタ拮抗剤であって
、それ自体トロンボキサンレセプタ伝達作用の抑制剤と
して有用で、またトロンボキサンシンセクターゼ抑制剤
でもある。なお、語句「トロンボキサンレセプタ拮抗剤
」としては、いわゆるトロンボキサンＡ１レセブタ拮抗
剤、トロンボキサンＡ，拮抗剤、トロンボキサンＡ，／
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−
レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤と称せられ
る化合物が含まれる。

本発明化合物は血小板機能の抑制剤として、すなわち、
血栓性血管閉塞障害（完全または部分的のいずれも含む
）、たとえば冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜
動脈、腎動脈、末梢動脈を含む動脈性血栓症または血管
もしくは臓器移植、不安定狭心症、一過性虚血発作、ま
たは間欠彼行の予防および治療に有用である。本発明化
合物は、終動脈切除術または血管造影法などの診断もし
くは治療処置中に生じる血管傷害に伴う血栓症の予防に
使用しうる。本発明化合物は、体外循環中の血小板賦活
、機能不全および／または喪失を含む血小板消耗性疾患
および／または賦活、Ｘ線撮影造影剤の使用、血栓性栓
球減少性紫斑病、播種性血管内凝固、電撃性紫斑病、溶
血性輸血反応、溶血性尿毒症候群、全身性紅斑性狼癒、
シクロスボリン誘発腎毒性、肺高血圧、透析の副作用、
または腹大動脈瘤修復を特徴とする障害の治療または予
防に使用しうる。本発明化合物は、肺塞栓症、深在性静
脈血栓症、肝静脈血栓症および腎静脈血栓症を含む静脈
血栓症または塞栓症の治療に使用しうる。

本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮の抑制剤とし
て有用である。従って、本発明化合物は不安定な狭心症
、慢性の永続的狭心症、および変異性もしくはプリンツ
メタル（Ｐ　ｒｉｎｚｍｅｔａｌ’　ｓ）狭心症、レイ
ノー症候群、片頭癌、冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈
、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈または血管移植の血管
痙れんに伴う血管収縮、手術あるいは外傷に伴うといっ
た血管傷害の予防に使用しうる。

さらに本発明化合物で治療しうる血管収縮性障害の具体
例は、妊娠高血圧、肝腎症候群、および肺高血圧である
。

本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、気道過敏症、
アレルギー性気管支痙れん、喘息、および環境刺激、感
染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する気管支収縮
性応答の抑制剤として有用である。

本発明化合物は、単独または血流の回復が意図される他
の薬物との組合せにおいて、心筋層、皮膚、脳、腸また
は腎臓を含む各種組織への虚血性および再漕流傷害の抑
制剤として有用である。たとえば、本発明化合物は、虚
血後の心筋園能の改善や心筋梗塞大きさの減少に使用し
うる。診断または治療処置中の血流の低下によって起こ
る虚血は、本発明化合物による治療によって薬理効果を
，受けることができ、たとえば本発明化合物はバイパス
手術後に見られる心筋の衝撃を小さくする。

さらに、本発明化合物は卒中によって起こる組織傷害を
減少するのに使用しうる。

本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症および晩発性運動
異常症を含む他の症状の予防または治療に使用しうる。

本発明化合物は、利尿薬誘発利尿を強化するのに使用し
うる。

さらに本発明化合物のトロンボキサンレセブタ拮抗剤は
、心筋梗塞の６時間以内に、ｔ−ＰＡ、ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイ
ル化プロスミノーゲンストレブトキナーゼ活性化剤錯体
（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解剤と共に使用することが
できる。この場合、血栓溶解剤は、虚血後の心筋傷害を
減少させるのに、たとえばｒ　Ｐ　ｈｙｓｉｃｉａｎ’
　ｓ　　Ｄ　ｅｓｋｎｅ［’ｅｒｅｎｃｅｊに開示の、
通常用いられている量で使用されてよい。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の啼乳動物種（たとえば、ヒト、ネコ、イヌ等）に、約
０．１−１００ｘ９／ｋ９、好ましくは約Ｑ．１〜５０
ｘｇ／ｋｇ、特に好ましくは約２〜２５ＩＩ＋９／ｋ９
（または約５〜２５００１９、好ましくは約１０〜２０
００１９）の用１ｉ範囲の有効量で経口または非経口投
与することができ、これらは１日１回または２〜４回に
分けて投与される。

式［＋１の本発明化合物の１種または混合物を単位用量
当たり、約５〜５００Ｒ９含有する剤形（たとえば、錠
剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）、または創傷
治癒用局所投与形態（式［Ｉ］の本発明化合物を０．０
１〜５重量％含有、１日１〜５回冶ｇｌ）にて用いるこ
とができる。それらは通常の方法で、医薬用として一般
に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルもしく
は担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバ
ー等、またはプラスチベース（ポリエチレンでゲル化し
た鉱物油）などの局所用担体と調剤することができる。

また、上述の如く本発明化合物の一部は、本発明の他の
化合物の中間体としても役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

実施例ｌ ［Ｉ　Ｓ−［１α．２α（Ｚ），３α．４α］］−６−
［３［［４−（４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプ
チル］−１８−イミダゾールー１−イルコメチルフ７−
オキサビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］−４
−ヘキセン酸メチルエステルの製造二一Ａ．ｌＨ−イミ
ダゾールー４−メタノール１８７ｘｆｌの分析用アニ才
ン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　　ＡＧＩ−Ｘ８、１００
〜２００メッシュ、０１Ｉ型、Ｉ．２ＩＩ＋ｅｑ／ｘｌ
２の樹脂床）のカラムに、１０．００９の４−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール塩酸塩（７４．３１ミリモル
）を通して、４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの
遊離塩基を製造する。水による溶離を行い、溶出液がそ
れ以上塩基性とならず、かつＴＬＣ（シリカ、ＣＨｅＣ
ｈ／ｃＨ，ＯＨ＝９０：ｌ　Ｏ）でもはや遊離塩基が見
られなくなるまで溶離を続ける。溶出液量は約６５０ｊ
ＩＱであった。水を減圧除去し、かつトルエンと共沸さ
れて、７．２１９の白色結晶固体を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３／ＣＤ３０Ｄ）：δ７．５３，
ｓ（Ｉ　Ｈ）；７．３　５，ｓ（Ｉ　Ｈ）；６．９３，
ｓ（２Ｈ）；３．７６，ｂｒｓ Ｂ．ＩＨ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド ３６０ｚ（ｌのジオキサン中の上記Ａイミダゾール（７
．２１ｇ、７４．３ミリモル）の溶岐を８　６．９９の
活性化ＭｎＯ＊（２２０．５ミリモル）と共に、アルゴ
ン下で４０分間還流する。室温に冷却後、懸濁液をセラ
イト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、温ジオキサン（
５５℃）で数回リンスする（リンス肢の全量は３００３
１７２）。ジオキサンを減圧除去して、２．６　８９の
白色固体を得る。濾過ケーキを３００ｍＱの弗とうジオ
キサンでリンスする。コンバインした濾液を蒸発して、
オフホワイト固体を得、これを上記固体とコンバインす
る６￥ｆｉ生成物を５０ｍｌ２の酢酸エチルに懸濁し、
濾取し、２５村の酢酸エチル、次いでジエチルエーテル
でリンスする。

収１５．８　１９の白色固体を得る。ａ＋．ｐ．　１　
６　９〜１７０℃（分解）。

’　Ｈ　　ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　ＣＩ２３／　Ｃ　Ｄ　３
０　Ｄ’）：６　９　．　８　０　，ｓ（Ｉ　Ｈ）：７
．８　１　，ｓ（ｌ　Ｈ）；７．７　９　，ｓ（ｌ　Ｈ
）：３　．７　５，ｂｒ　ｓ（ＩＨ） Ｃ．（３−ブロモブ口ピル）シクロヘキサンカム，０，
およびマーベル，Ｃ．Ｓ．のｒｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　　１９２１ｊ（１．Ｉ〜１３，操作Ｇ）の
言己載に従って、標記Ｃ化合物を製造する。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　：δ３．３　８．ｔｊ＝７Ｉ｛
ｚ（２１Ｉ）：０８　　３〜ｌ　　．９　　１　　，ｎ
＋（１　　５　　トＩ）”Ｃ−ＮＭＲ：δ３７，０、３
５．９、３　４　．　２、３３　２、３０．４、２６．
６、２６．３Ｄ．α一（３−シク・口へキシルブ口ピル
）−　１　Ｈ一イミダゾールー４−メタノール １１７３Ｉｆ２のテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）中のＭ
ｇ削りくず（４．４０ｇ、１８１．１ミリモル）の撹拌
懸濁液にアルゴン下室温にて、２５村のＴＨＦ中の３　
０．９　６９（１　５　０．９ミリモル）の上記Ｃブロ
ミドの溶液の内数滴を加える。ｈ結晶を加えると、直ち
に脱色が起こり、これによって反応の開始を確認する。

次いで、上記Ｃブロミドの残った溶液を膚下して、ゆる
やかな還流を維持せしめる。

滴下終了後、撹拌を４５分間続ける。ＴＬＣ（シリカ、
ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５），２回、ＰＭＡ）
によれば、上記Ｃプロミドは完全に消費されていた。上
記Ｂ化合物（５．８　０ｇ、６０　４ミリモル）を増加
分で加えたか、十分には溶解しなかった。還流を１分間
開始仕しめた後、上記Ｂ化合物のほとんどが溶解し、外
部加熱を用いずに、反応を９０分間激しく進行させろ。

続いて還流を２０分間行う。上記Ｂ化合物の完全な消費
をＴＬＣで確認する。室温に冷却後、反応混合物を７２
村の２０％ＨＣｆｆ水溶液（０℃）上に注ぎ、５分間撹
拌する。ＴＨＦを減圧除去し、２００ｚ（７の水を加え
、各４０ｘＱのＣＨＣＩ２３で抽出を２回行い、次いで
２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液で反応混合物をｐＨ８に調整する
。粗生成物を酢酸エチルで３回（トータル４５０ｍＣ）
抽出し、Ｎａ．ＳＯ．上で乾燥し、濃縮して１３．３３
９のオフホワイト帖着性固体を得る（９９％）。２００
ｊＩｉ２のジエチルエーテルよりトリチュレートを行っ
て（収得２回）、１　２．５　７ｇの白色結晶固体を得
る。ｎ，ｐ，＞８８℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ：δ９．２　９，ｂｒ　ｓ（２Ｈ）？．７
　１　，ｂｒ　ｓ（ｌ　Ｈ）；６．８　５　，ｂｒ　ｓ
（ｌ　Ｈ）；４　．７　１　，ｂｒ　ｓ（ＩＨ）；１．
７　８，ｂｒ　ｓ（２Ｈ）；１．６　６，ｂｒ　ｓおよ
び１．６２，ｂｒｓ（５Ｈ）；１．４　１−１．１　５
．ｍ（８Ｈ）；０　．　８　３　，ｍ（２　Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ：６１３９．６６、１３４．６８、＋１
５．７６、６６．４９、３　７．５　５、３７．６２、
３７．０３、３３．３４、２　６．６　６、２６．３５
、２３．０９ Ｅ．＝１−［４−７クロヘキシル−１−［［（１．１ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ブチル］−　
１　８−イミダゾール ５０岬のＣＨｔＣｒｂ中の」二記Ｄ化合物（１　．０９
、４　５ミリモル）および１．０２９（６．７５ミリモ
ル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの溶肢にアル
ゴン下、室温にて、トリエチルアミン（０．６６村、４
．７ミリモル）を加える。２４時間の反応時間後に、最
初濁っていた溶液は均質となる。塩化メチレンを減圧除
去し、酢酸エチルで置換する。

酢酸エチル溶液を飽和Ｋ，ＣＯ３水溶液、塩水で３回浣
い、Ｎａ．ＳＯ．上で乾燥し、濃縮してｌ、４８７の粘
稠淡黄色油状物を得る（９８％）。１００９のシリカゲ
ル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｓｅｌｇｅｌ　６　０　，　
２　０　０〜４００メッシュ）にてフラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨｔ（１！ｔ／ＣＨ３０Ｈ＝９　８：２
）を行い、１．３１ｇの帖稠な無色油秋物を得、これは
非常にゆっくりと結晶化し、静置させて白色固体形状の
標記Ｅ化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ：　δ　７．５５，ｓ（ＩＩＩ）；６．８
６．ｓ（１１１）；４．７９，ｔ（２１４）；１．６７
〜１．６４，ｍ，（７ＩＤ．１．４２〜１　．　１　６
　，＋＋＋，（８　ｔ｛）；０．８　８　，ｓおよび０
．８　８　〜０．８　０　，ｍ．（ｌ　ｌ　ｒｌ）：０
．０　６　，ｓ（３　［１）；０　．　０　６　．ｓ（
３　｝−１） ”Ｃ−ＮＭＲ：６１３４．３３、１１８．１８、６８．
７１、３　９．２　５、３　７．５　５、３　７．２　
９、３３．３４、２６．７２、２６．４０、２５．８３
、２　２．４　９、＋８．１７、−４．８６、−４．９
　６Ｆ．［ＩＳ−［１α．２α（Ｚ），３α．４α］］
−６［３　−　［［４　−　［４−シクロヘキシル−１
−［［（１．１−ジメチルエチル）ノメチルシリル］オ
キシｊブチル］−　１　８−イミダゾールー！−イル］
メチル］７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘブトー２
−イル］一４−ヘキセン酸メチルエステル ２０ｙＱのジメチルスルホキシド中の１．１０９の上記
Ｅ化合物（３．２７ミリモル）の溶肢をアルゴン下室温
にて、０．１３９のＮａＨ（６０％鉱物油懸濁肢、３．
２　７　ミリモル）で処理する。増量分で加えるＮａＯ
Ｈを、添加前にベンタンで数回洗う。

室温での撹拌を３０分間続ける。最初濁っていた溶液は
、ｌＯ分後に透明となる。実施例９／Ｅの記載に従って
製造した［ＩＳ−［１α，２α（Ｚ），　３α．４α］
：ｌ−　６　−　［３−［［［（４−メチルフェニル）
スルホニルコオキシ］メチル］−７−才キサビシクロ［
２．２．１］ヘプトー２−イル］一４−ヘキセン酸メチ
ルエステルの一部（１．２１９、２．９７ミリモル）を
加え、９０℃（油浴温度）で反応を４時間行う。真空ボ
ンプ／ドライアイス冷却受槽フラスコを用いて、ＤＭＳ
Ｏを除去する。酢酸エチル（５　０’ｘＱ’）および５
０ｌｌＩＱの水を加え、水性層を各２０村の酢酸エチル
で２回抽出し、コンバインした酢酸エチル層を塩水で洗
い、ＮａｔＳＯｔ上で乾燥し、減圧蒸発して１．７６ｇ
の粘稠黄色油状物を得る（＞　１　０　０％）。１００
ｇのシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　　Ｋ　ｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　６　０、２４０〜４００メッシュ）にてフラッシ
ュクロマトグラフィーを行い、０、８８ｇの粘稠黄色油
状物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ：δ７。４　７　，ｓ：７　．４　０　（
Ｉ　Ｈ）；６　．７　Ｂ，ｓ（ｌ　Ｈ）：５．４　２　
〜５．３　５（３Ｈ）；４．７　２，ｔ（Ｉ　Ｈ）．４
　．２　７〜４．０　９，＋＋（２Ｈ）；３．９　５〜
３８　８．ｍ（Ｉ　Ｈ）；３．７　９，ｔ，Ｊ＝　１　
１．１　４Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）；３　．６　７　，ｓ（３　
Ｈ）：２．３　９　，ｓ（４　Ｈ）；２．３　３〜Ｉ　
．９７，ｍ（ＩＨ）：１．６８〜１．６４，ｍ（８Ｈ）
：１．４９〜１　．１　６　，ｍ（７　Ｈ）；０．９　
５〜０．８　３　，ｍ，０．８９，８および０．８　８
，ｓ（９Ｈ）；０．０　６．ｓ，０．０　０，ｇ，−０
．４６，−０．０６，ｓおよび０．０　１および０．１
０，ａ（７Ｈ） Ｇ．［ｌＳ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］一６
−　［３　−　［［４　７（４−シクロへキシル−！−
ヒドロキシブチル］−１８−イミダゾールー１−イル］
メチル］一７一才キサビシクロ［２．２．１］ヘプトー
２−イル］一４−ヘキセン酸メチルエステル２０１１Ｉ
２のメタノール中の上記Ｆ化合物（０．５９９、１．０
ミリモル）の溶液をアルゴン下室温にて、０．５０１１
２の塩化アセチル（５．５ミリモル）で処理する。撹拌
を１時間続ける。ＴＬＣ（ンリカ、ＣＨ．ＣＩ２ｔ／Ｃ
Ｈ，Ｏ｝｛＝９　０：１　０）により、反応は不完全で
あった。さらに塩化アセチルを追加し、撹拌を９０分間
続ける。メタノールを減圧除去する。残渣を２０ｘＱの
酢酸エチルに溶解し、それぞれ３０ｄの飽和Ｋ　Ｈ　Ｃ
　Ｏ　３水溶液、塩水で２回洗い、Ｎａ，ＳＯ，上で乾
燥し、濃縮して０．５０９の帖稠黄褐色油状物を得る。

３５９のシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　　Ｋ　ｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ　６　０、２４０　〜４００メッシュ）にてフ
ラッシュクロマトグラフィーを行い、０．２９９の無色
油状物を得る。Ｒｆの高い全ての副生物をＣ　｝ＬＣｌ
２ｔ／　Ｃ　Ｈ３０　｝−１（９　９　：　Ｉ　）で溶
離した後、生成物をＣＨｔＣＣｔ／ＣＨ３０Ｈ（９　７
：３）で溶雌する。収量０．６　ｌ９の標記化合物を無
色油状物で得る。

’Ｈ−ＮＭＲ：δ７，４　５，ｓ（ＩＨ）；６．８３，
ｓ（ＩＨ）；５．４　３−５．３　４，Ｉｌ１（２｝｛
）；４．６　４　．ｂｒ　ｔ（ＩＨ）；４．２７，ｄ，
Ｊ＝４．ｌ　ＩＨｚ（ＩＨ）；４．１５，ｄ．Ｊ＝４．
ｌ　ＩＨｚ（ＩＨ）；３．９６，ｄｄ，Ｊ＝４．６９１
１ｚ．Ｊ　＝　１　３．４　８　Ｈｚ（ｌ　Ｈ）；３．
８　１　，ｔ，Ｊ　＝　１３．４　８　Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）
；３，６　７　，ｓ（３　Ｈ）；３．５　８　，ｂｒＩ
ｌ（Ｉ　Ｈ）；２．３　９　，ｓ（４　Ｈ）；２．２　
９〜２．０　０　．ｍ（４Ｈ）；１．９７〜１．７６，
ｍ（２Ｈ）：１．７０〜１，６５，ｍ（７Ｈ）；１．４
　９〜１．３７，讃（４Ｈ）；１．２３〜１．１　　９
，ａ（６Ｈ）；０．８　　６，−（Ｈ−｛）”Ｃ−ＮＭ
Ｒ：δ１７３．２＋、１４６．２８、１　３　６．４　
７、ｌ　２　９．３　８、１２９．２１，ＩＩ４．４９
、８０．４６、７８．４４、６８．３０、５ｌ，４０、
４７．７７、４　６．１　３、４　６．０　２、３７．
４　１，３７．２０、３　７．０　９、３　３．５　Ｂ
、３３．２３、２　９．５　４、２　８．８　５、２６
．５８、２６．２６、２　５．９　７、２２．８９、２
２．８３実施例２ ［ＩＳ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［
３［［４−（４−シクロヘキシルーｌ−ヒドロキシブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾールーｌ−イル］メチル］７−オ
キサビシク口［２．２．１］ヘブトー２−イル］一４−
ヘキセン酸の製造：一 ３　．　Ｏ　ｘＱのＣＨ３０Ｈ中の０．２９９の実施例
１化合物（０．６３ミリモル）の溶液をアルゴン下、室
温にて、０．３５９のＫＯＨ（６．３ミリモル）、次い
で２　．　５　ｍ（ｌの水で処理する。ｌＯ分後に、最
初に濁っていた反応混合物は透明となる。１時間２０分
撹拌を続ける。メタノールを減圧除去する。

水（２，ｏｘａ）を加えた後、ＩＭ−ＨＣ（２水溶肢を
加えｐＨ１．０とする。水を減圧除去する。残渣をトル
エンと共沸する。残渣を２０ｘＱのＣ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ
ＪＣＨａＯＨ（５　０：５ｏ）で処理し、不溶塩を濾去
する。濾液を濃縮し、上記操作を繰返す。溶媒除去後、
粗正生物は未反応の実施例ｌ化合物を含有する。再度同
条件下で一夜、実施例ｌ化合物の加水分解を行う。ワー
クアップ（ｗｏｒｋｕｐ）操作で０．２７９のオフホワ
イトガラス状物を得（９６％）、ＴＬＣにより実施例ｌ
化合物の存在は見られなかった。２０９のシリカゲル（
Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０．２４０
〜４００メッシュ）にてフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ＰＡＷ”＝９０：１０）を行い、０．２
３９の粘稠無色油状物を得る。

注＊）ＰＡＷ−ピリジン／酢酸／ＨｘＯ（２０：６１１
） 上記油状物を２　．　０　ｚ（ｌのＣＨＣｈに溶解し、
ミリボアフィルター（Ｇｅｌｍａｎ　　Ａｃｒｏｄｉｓ
ｃ　　ＣＲＰ’ｌ’ＦＥ，０．４　５μＭ）で濾過し、
減圧蒸発して油状物を得、ヘキサン／エーテル（９０：
１０）で３回洗う（デカント除去する）。溶媒除去後、
収量０．２０９の標記化合物を白色ガラス状固体で得る
。

’Ｈ−ＮＭＲ：δ９．１　０，ｂｒ　ｓ（２Ｈ）；７．
６　２，ｓ（Ｉ　Ｈ）；６．８　１　，ｓ（Ｉ　Ｈ）；
５．４　７　〜５．３　４ｍ（２Ｈ）＋４．５９。ｔ，
（　ｌ　｝Ｉ）；４　．　２　９　，ｄ（　１　１１）
および４，１　０，ｄ（Ｉ　Ｈ），Ｊ＝３．５　２Ｈｚ
；３．９　５，ｄｄ，Ｊ　＝１　３．５　Ｈｚ，Ｊ　＝
４　．６　９　Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）；３．８　２　，ｔ，Ｊ
＝　１　３．５　０Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）；２．４　５〜２．
３　３，＋ｎおよびｂｒ　ｄ（４Ｈ）；２．２６〜１．
９３，ｍ（４Ｈ）；１．８０　〜１．６５，ａ（９Ｈ）
；１．４　９〜１．４　３，ｍ（Ｉ　Ｈ）；ｌ　．３　
５〜１．０９，ｍ（９Ｈ）；０．９３〜０．８３，＋ｎ
（２Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ：δ１７１．３６、１４４．９１，１３
６．２７、１３０．１０、１２９．１５、１１５，ｌ９
、８　０．８　６、７８．４７、６７．３０．，４７．
８６、４　６．７　１、４６．３３、３　７．５　８、
３７．２６、３　６．６　３、３４．６７、３３．３８
、２９．７８、２８．８４、２６．７５、２６．４４、
２６，２９、２３．４＋、２３．１８ 元素分析（Ｃｔ８１−１４．ＮｔＯ．−　０．４　０Ｈ
，Ｏ−　０２５１−ＩＣｊとして） 計算値：　Ｃ６７．６９、Ｈ８。９８、Ｎ６．０？、Ｃ
Ｑ１．９２ 実測値：　Ｃ６７．８５、Ｈ８．８　８、Ｎ５．９　１
，（Ｊ！２．１０ 実施例３ ［ＩＳ−［１　　α，２　α（Ｚ），３　　α．４　α
］コー　６　−［３［［４−（３−シクロへキシルプロ
ビル）−ＩＩ｛イミダゾールー！−イル］メチルコー７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘブトー２−イル］一
４−ヘキセン酸メチルエステルの製造： Ａ，ンクロヘキサンブタノイルクロリド３０ｘＱのＣ　
Ｈ　ｔ　Ｃ　ｒｂ中（０℃水浴、アルゴン流下）の１　
５　．ｏ９ｃｏ．ｏ　８　８モル）のシクロヘキサンブ
タン酸の溶液に、８．４　５ｍｌ２（０．０　９　７モ
ル）の塩化オキサリルを５分にわたって滴下する。塩化
オキサリルの滴下終了後すぐに、激しいガス発生か見ら
れる。室温で一夜反応を行う。反応混合物の赤外走査に
より、未変換の酸化合物の存在か誌められる。ジメチル
ホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　’）を室温で加え（２０ａ
）、直ちにガス発生を起こし、室温で４５分間反応を続
ける。溶媒を減圧除去して、談黄色油状物を得る。

Ｂ．α−オキソシク口ヘキサンペンタンニトリル ５　８．４　４９（０．３　１モル）の上記Ａ酸クロリ
ド中の４　７．１ｍｌ２（０．３　７モル）のシアノト
リメチルシランの溶液を、アルゴン下１００℃（油浴温
度）に６時間加熱する。反応の進行を赤外分光測定（Ｃ
Ｉ−ＩＣＩ２ｓ溶肢）で監視する。還流コンデンサーを
具備した丸底フラスコで反応を行う。真空ボンブ／ドラ
イアイス冷却受槽フラスコを用い、クロロトリメチルシ
ランを除去する。収量５８．７８ｇの赤色油状物（標記
Ｂ化合物と少量の未除去クロロトリメチルシラン）を得
る。

３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３、ｒｅｆ７７．０）：δｌ
７７．０７、１　１　３．２　６、４５．３＋、３７．
２４、３６．２６、３３，０７、２６，５１、２６．１
８、２０．２３ Ｃ，Ｎ−（５−シクロへキンル−２一オキソベンチル）
アセトアミド １２６ｘＣの無水酢酸／１２６ｆｆｌ２の酢酸中の５０
．２８ｇの活性化亜鉛末（０．７７モル）の撹拌懸濁液
にアルゴン下、１７ｘＱの無水酢酸／　１　７　ｘＱの
酢酸中の１　５．７　７ｇ（０．０　８　８モル）の上
記Ｂ化合物の溶液を３０分にわたって満下する。滴下中
および後の反応温度を４５°Ｃ（油浴温度）に維持する
。

反応時間は４．５時間である。ＴＬＣ（シリカ、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５０：５０）により、上記Ｂ化合物が
完全に目的化合物に変換しているのが認められる。反応
混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、数量
部のＣ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑｔでリンスする。溶媒を減圧除
去して（数量部のトルエンを用いて共沸混合物とする）
、１　８．７　１９の黄色油状物を得る（９４％）。７
５０７のシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ　　Ｋ　ｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ　　６　０、２４０〜４００メツノユ）にてフ
ラッシュクロマトグラフイーを行い、５．４３９の白色
結晶固体を得る。所望の標記Ｃ化合物を２１２の酢酸エ
チル／ヘキサン（８５：１５）、次いで酢酸エチルで溶
離し、ｒ｛ｆの高い副生物をヘキサン／酢酸エチル（５
０：５ｏ）、次いで２Ｑの酢酸エチル／ヘキサン（７　
５　：２　５）で溶離する。ｍｐ．７６．５〜７８．５
℃。

Ｉ３Ｃ　　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱｓ、ｒｅｆ７　７．２
　１）：δ２０５．９１，１７０．３５、４　９．５　
５、４０．９４、３　９．７　８、３７．６５、３７．
＋５、３３．４５、２　６．８　６、２６．５４、２３
．＋７、２１．４１Ｄ．１−アミノー５−シクロヘキシ
ル−２−ブロパノン・モｌ塩酸塩 ５５０村の４　Ｎ−ＨＣｌ２／ｌ　３９ＭＱのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中の上記Ｃ化合物（１　４．９　
７９、６６．４４ミリモル）の濁溶肢を、アルゴン下で
８．５時間還流する。反応混合物は徐々に透明黄色溶液
となる。ＴＨＦおよび水を減圧除去する（トルエンと共
沸）。残渣を４００肩Ｑのジエチルエーテルと共にトリ
チュレートして）１３・８７ｇの標記Ｄ化合物をオフホ
ワイト固体で得る。ｍ．ｐ．　１４１〜１６２℃（分解
）。

１３Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＣｓ／ＣＤ３０ＤＳｒｅｆ７
７００）：δ４７　５３、４　０．４　９、３　７．３
　５、３６．７５、３３．１？、２６．５１、２６．２
４、２０．３９ Ｅ．４−（３−シクロヘキシルブロビル）−１Ｈイミダ
ゾールー２−チオール ２０岬の水中のＫＳＣＮ（１　．９　：ｌ、１９．９ミ
リモル）の溶液を、３　３６ｇの上記Ｄ化合物（１５３
ミリモル）で処理する。８２℃（油浴温度）で反応を４
．５時間行う。１０分以内の加熱で、上記Ｄ化合物の全
てを溶解せしめ、透明深黄色溶液を形成する。約１時間
の反応時間後に先ず、生成物の沈澱が見られる。粗生成
物を濾取し、全量約２５１１２の水、次いで０℃冷却ジ
エチルエーテル（全量５０ＲＱ）で数回リンスし、２．
６　６ｇの標記Ｅ化合物を白色結晶板状粉で得る。ｎ．
ｐ．　Ｉ　７　６〜１７７℃。

”Ｃ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱ３、ｒｅｆ７７．００
）：δｌ５７．５６、１３１．１２、ｌ　　Ｉ　　１．
１３、３７．２４、３６．６４、３３．３３、２６．５
６、２６．２４、２５．５３、２４．９９ Ｆ．４−（３−シクロへキシルブロビル）−Ｉｔ｛イミ
ダゾール ｌＯＯＲＱの無水メタノール中の２．３　０９の上記Ｅ
化合物（１　０．２　５　ミリモル）の少し濁った溶液
中の１１．０９のＷ−２ラニイニッケルの懸濁液を、ア
ルゴン下２、５時間還流する。室温に冷却後、反応混合
物をセライトパッドで濾過し、それぞれ約３０１１２の
無水エタノール、メタノール、水でリンスする。濾液を
減圧蒸発して（トルエンと２回共沸し、次いでジエチル
エーテルと共蒸発する）、１．７２９のオフホワイト固
体を得る（８７％）。粗生成物を酢酸エチルと２５村の
２Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液間に分配する。各層の
分離後、酢酸エチル層を全量２５ｘＱの上記クエン酸塩
溶液（ｐＨ８．５）、塩水で２回洗い、ＮａｔＳＯｔ上
で乾燥し、減圧蒸発してｔ．６３ｇの油状物を得、これ
を静置でゆっくりと晶出させる。固体を３０ｘ（ｌのヘ
キザンに懸濁し、濾取し、約２０ｍＱのヘキサンでリン
スする。収量１．６０ｙの標記Ｆ化合物を白色結晶固体
で得る。ｍ．ｐ．８１〜８２℃。

”Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３、ｒｅｆ７７．００）：δ
ｌ３　６．７　Ｂ、１３４．２２、１１７．８６、３７
．４９、３７．１２、３３．３２、２６．８９、２６、
７５、２６．６６、２６．３５ Ｇ、［ＩＳ−［１α，２α（Ｚ），３α．４α］］一６
−［３−［［４−（３−シクロヘキシルブロビル）−１
Ｈ−イミダゾールーｌ−イルコメチル］一７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘブトー２−イル］−４ヘキセン
酸メチルエステル ２　．　Ｏ　ｒｘＱの無水ＤＭＦ中の０．７１９の上記
Ｆ化合物（３．７ミリモル）およびｏ．５ｏ９の［ＩＳ
−［１α．２α（Ｚ）．３α．４α］コー６−［３−（
トシルオキシメチル）〜７一才キサビシクロ［２．２．
１］ヘプトー２−イル］一４−ヘキセン酸メチルエステ
ル（実施例９／Ｅの記載に従って製造、！．２ミリモル
）の溶液を、アルゴン下１１５℃（油浴温度）で一夜撹
拌する。真空ボンブ／ドライアイス冷却受槽フラスコを
用いて、ＤＭＰを除去する。酢酸エチル（３０ｆｆ（！
）および水（１５Ｒ（２）を加え、酢酸エチル層を水（
１５ｉＱ）、塩水で洗い、ＮａｔＳＯ４上で乾燥し、濃
縮して１．３９９の暗黄褐色粘稠油状物を得る。酢酸エ
チルより再結晶を行い（ｌ収得、上記Ｆ化合物を用いて
播種）、０．２　５９のオフホワイト結晶固体の、上記
Ｆ化合物のトシレート塩を得る。濾液（０．８２ｇの黄
色油状物）を３０Ｌｉのシリカゲル（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ
　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０、２４０〜４００メッ
シュ）にて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ＊Ｃ
ｌ２ｔ／ＣＨｓＯＨ＝９　９：ｌ、次いで所望生成物の
ほとんどを溶離後ＣＨｔＣＱｔ／ＣＨ．ＯＨ＝９　５：
５を使用）を行い、０．２５ｇの標記化合物を淡黄色粘
稠油状物で得る。

’　”　Ｃ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ　．、
ｒｅｆ７７．００）：δ１７　３．０　１、１　４　３
．４　９、１　３　５．９　５、＋２９３５、１２９．
０１，１１４．４６、８０．２８、７Ｂ．３３、５１．
２０、４７．６６、４　６．０　２、４５．７０，３７
．２６、３６．９４、３３．４６、３３．１＋、２９，
４０、２８．７７、２８．４８、２６．４０、２６．＋
２、２　５．８　６、２　２．６　９実施例４ ｃｔｓ−ｃｉα．２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［
３−［［４−（３〜ンクロヘキシルプロビル）−１８−
イミダゾールーｌ−イル］メチル」一７−オキサビンク
ロ［２．２．１３ヘブトー２−イル］一４−ヘキセン酸
の製造： ３　．　０　ｘＱのメタノール中の０．２５９の実施例
３化合物（０．５８ミリモル）の溶液を、０．３３ｇ（
５．８３ミリモル）のＫ　Ｏ　Ｈ、次いで１．４ｉ１２
の水で処理する。透明黄色溶肢の撹拌をアルゴン下で４
５時間続ける。ＩＭ−１−ＩＯＣを加えてｐＨ１．０と
する。メタノールおよび水を減圧除去する。粗生成物を
４０ｙＱのメタノール／塩化メチレン（１：ｉ）に溶解
し、不溶塩を濾去する。濾液を濃縮し、上記方法を繰返
す。溶媒を減圧除去して、０．２８９の淡黄色タフィー
（ｔａｆＴｙ）を得る。２８ｇのシリカゲル（Ｅ．　Ｍ
ｅｒｃｋ　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、２４０〜４００
メッシュ）にて、フラッンユクロマトグラフィ−（酢酸
エチル／ＰＡＷ＝９　５：５）に付した後、残渣を各３
村のヘキサン／ノエヂルエーテル（７５：２５）で３回
処理し、デカントして０．１３９の標記化合物を帖稠黄
色油状物で得る。生成物を２０ｊＩ１２の酢酸エチルに
溶解し、ミリポアフィルターで濾過し、蒸発する。上記
方法を１回繰處す。溶媒除去後、収１８０．９Ｒ９の硬
い黄色タフィーを得る。

”Ｃ　　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱ３、ｒｅ『７　７．０　
０）：δ！４１．５９、１３６．１８、ｔ３ｏ．ｔｏ、
１２９ｌ２、１１５．２４、８　０．７　８、７８．６
４、，１７．８９、４　６．７　７、４６．４２、３７
．４６、３７．０６、３４．５６、３３．３８、２　９
．７　５、２８．８０、２７．５３、２６．７２、２６
．４　ｍ　　２６．３２、２６．２３、２３．３５ ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！＋、ｒｅｆ　ＴＭＳ）：δ
７．８１　，ｓ（Ｉ　Ｈ）；６．６　４　，ｓ（ｌ　Ｈ
）；５．４　７〜５　．４　０　，ｍ（２Ｈ）：４．２
９，ｄ，Ｊ’：４．ｌＨｚ（Ｉ　Ｈ）；４．１３ｄ，Ｊ
″＝４．１Ｈｚ（ＩＨ）；３．９６，ｄｄ．Ｊ＝１４．
ＩＨｚ．Ｊ＝４．６９Ｈｚ（ＩＨ）；３．８２，ｄｄ，
Ｊ＝１４．？１｛ｚ，Ｊ＝ｌ　ｌ．７Ｉ−１ｚ（ＩＨ）
；２．５４，ｔ（２Ｈ）；２．３　８，ｎ（４　Ｔ−｛
）；２．２　３　〜１．９　７，ｍ（３Ｈ）：ｌ，６７
　　ｍ（８Ｈ）；１，４８〜１．３７，ｍ（４Ｈ）：１
．２０　，ｎ＋（５　１０；０　．８　８　，ｍ（２　
Ｈ）元素分析（Ｃ■Ｈ３ａＮ＊Ｏａ・０．７ＨＣＣ・０
，５ＨｔＯとして） 計算値：Ｃ６６．８７、Ｈ８．９　１，Ｎ６．２４、Ｃ
（５．５３ 実測値：Ｃ６６．９０、Ｈ８．５　１、Ｎ５．９９、Ｃ
＆５．５９ 実施例５ ［＋１［１α．２α（Ｚ），３α，４α１］一６−［３
［［４−（４−シクロヘキシル−ｌ一才キソブチル）−
１Ｈ−イミダゾールーｌ−イル］メチルコ７−才キサビ
シクロ［２ｔ２．１］ヘプトー２−イルＪ４−ヘキセン
酸メチルエステルの製造：０．５０９の実施例ｌ化合物
（１　．０　９ミリモル）の溶液を、１５ｚ（！のジオ
キサン中の０．２　８９の活性化ＭｎＯ　ｔ＜３　．　
０当！！）の懸濁液と共に、アルゴン下３日間還流する
。反応の進行は遅く、酸化を完了させるのに必要なＭｎ
Ｏｔの添加を繰返す（添加したＭｎＯ．の全虫は１３．
５当量、１度に０．１４９）。反応混合物をセライトパ
ッドで濾過し、廊とうジオキサンでリンスするが、ＴＬ
Ｃにょり濾肢（１００ｘＱ）中に生成物がそれ以上見え
なくなるまでリンスを行う。ジオキサンを減圧除去し、
ｌ５Ｒ（の酢酸エチルで置換する。酢酸エチル溶液を３
村の２Ｍクエン酸三ナトリウム溶液、塩水でリンスし、
ＮａｔｓＯ４上で乾燥し、蒸発してＯ、５０９の粘稠黄
褐色油状物を得る（＞　ｌ　Ｏ　Ｏ％）。粗生成物をセ
ライトに吸着せしめ、フロリシル（Ｆ　ｌｏｒｉｓｉｌ
）の小パッド（２．４Ｘ２．２ｃｘ）で濾過し、パッド
をヘキサンでリンスし、所望生成物を酢酸エチル／ｃＨ
３０Ｈｃ９　５：５）で溶離ずる。収量０．４１９の標
記化合物を黄色油秋物で得る。ＮＭＲデータにより、少
量不純物の存在が認められる。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ（’３、ｒｅｆ　ＴＭＳ
）：δ７．５４．ｄ．Ｊ＝１．７６Ｈｚ（ＩＨ）；７．
４４．ｄ，Ｊ＝１１　７Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）；５．３５，ｓ
（２Ｈ）；４．２　１，ｄ（Ｉ　Ｈ）および４．０５，
ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ（ＩＨ）；３．９３ｄｄ，Ｊ＝１
３．４９ＨｚおよびＪ＝４．６９Ｈｚ（ＩＨ）：３，８
　３，ｔ，Ｊ　＝　１　３．４　９Ｈｚ（ＩＨ）：３．
６　０，ｓ（３Ｈ）；２．８　８，ｔ，Ｊ＝　１　１．
１　４Ｈｚ（２Ｈ）；２．３　　２．ｂｒ　　ｓ（４１
−１）：２．２４　　〜　１．７　　１，ｍ（４Ｈ）；
１．６　６　〜　Ｉ　　．５　　８　　，ｍ（９　　Ｈ
）；　　１　　．４　　４　　〜　１．３０，ｍ（２Ｈ
）；１．２２〜１．１　０，ｓ（６１｛）；０．８　２
〜０．７８．ｗ＋（２ｆ｛） ’Ｃ−ＮＭＩｔ（Ｃ　Ｄ　ＣＱ３、ｖｅｒ　７　７．０
　０）：δｌ９６　５２、１　７　２．９　５、ｌ　４
　２．５　６、１３７２９、　＋２９．２６、　１２９
．０９、１２２．５０、８０．３５、７８．０９、５ｌ
　２５、４　７．６　５、４　６．３　９、４６．００
，３８．７５、３７．＋９、３　６．８　５、３３．３
９、３３．００、２９．４３、２　８．６　７、２６．
４５、２６１　！、２　５．９　７、２２．７１，２１
．３１ 実施例６ ［ＩＳ−［１α．２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［
３［［４−（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）
−ｌＨ−イミダゾールー■−イルコメチル］７一才キサ
ビシクロ［２．２．Ｉコヘブトー２−イル］４−ヘキセ
ン酸の製造二一 ３９ｚＱのＴＨＦ／７．８ｍｌ２の水中の０．４１ｇの
実施例５化合物（０．９０ミリモル）および９．０Ｈの
ＩＭ−ＬｉＯＨ水溶液の濁溶液を、室温で２．５時間撹
拌する。ＴＨＦを減圧除去する。水性ゴム状物を各１５
ｍｌ２のＣＨＣＩ２３で６回抽出する。コンバインした
ＣＨＣＱ３層を塩水で洗い、Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ　ｊ上
で乾燥し、減圧蒸発して０．２８９の淡黄色タフィーを
得る（７０％）。ＴＬＣにより、水性層に目的化合物が
残存しないことか認められる。２５９のシリカゲル（Ｅ
．　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０、２４
０〜４００メッシ：Ｌ）Ｊこて、フラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ＰＡＷ＝９９：１）を行い、０
．２８９の標記化合物を粘稠淡黄色タフィーで得る。生
或物を各５ｘＱのヘキサンで０℃にて２回洗い、ヘキサ
ンでデカント除去する。残留ヘキサンの除去によって、
０．２５９の標記化合物を淡黄色帖稠タフィーで得る。

’Ｈ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃｌ２３。ｒｅｒＴＭＳ）
：δ１０．７　８，ｂｒ　ｓ（ｌ　Ｈ）；７．６　０，
ｂｒ　ｓ（ＩＨ）；７，５　６，ｂｒ　ｓ（１　１｛）
；５．４　（１−５．３　４　．ｍ（２Ｈ）；４．２　
０，ｄ（ＩＨ）および４．１０，ｄ（ＩＨ），Ｊ＝４．
ｌ　ｌＨｚ：３．９６　ｄｄ，Ｊ＝Ｉ　Ｉ．Ｉ４Ｈｚお
よびＪ＝４．６９Ｈｚ（ｌ　Ｈ）；３．８　６，ｔ，Ｊ
　＝　ｌ　ｌ　．１　４　Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）；２．８　３
，ｔ，Ｊ＝７．１　３Ｈｚ（２Ｈ）＋２．３４，ｂｒ　
ｓ（４Ｈ）；２．２ｔ〜１．９４，ｍ（４｝｛）；１．
６　１〜１５　８，ｓ（９Ｈ）；１．４　４〜ｌ．３　
０，ｍ（２Ｈ）；１．１８〜１．１２，攬（６Ｉ｛）：
Ｑ．８　１，ｍ（２Ｈ）１３Ｃ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　
Ｃ（！３、ｒｅｒ　７　７．０　０）：δ１９６．４２
、＋７６．６１，１４１．９６、１３７，９６、１２９
．６４、＋２９．１２、１２２．９６、８０．６３、？
８．３２、７　７．４　６、４　７．８　０、４　６．
７　１，　　４　６．１　６、３　９，０　５、３　７
．３　８、３６．９７、３３．６９、３３．１７、２９
．５４、２Ｂ．７９、２　６．５　８、２　６．２　６
、２６．１２、２　２．８　３、２１．４２ 元素分析ＣＣｆｆｉ＠Ｈ２ａＮ，０．０４−　０．７　
５ＨＣＱとして） 計算値：Ｃ６６．４４、Ｈ８．３１、Ｎ５．９６、ＣＣ
５．６８ 実測値：Ｃ６６．５７、Ｈ８．１４、Ｎ５．７６、ＣＱ
５．７６ 実施例７ ［ＩＳ−［１α．２α（Ｚ），３α．４α］］−６−［
３（ＩＨ−イミダゾールーｌ−イルメチル）−７オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプトー２−イル］４−ヘキセ
ン酸メチルエステルの製造：１，２ｘＱの乾燥ＤＭＦ’
中の実施例３／Ｇで用いた０．６　０９のトシレートと
０．３　０９のイミダゾール（４．４ミリモル）の溶肢
をアルゴン下、１１０℃（油浴温度）で一夜反応させる
。真空ポンブ／ドライアイス冷却受槽フラスコを用い、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を除去する。酢酸エチ
ルおよびｌＯ％ＫＨＣＯ．水溶岐を加え、酢酸エチル層
を１０％ＫＨＣＯ，水溶族（３回）、水（３回）、塩水
で洗い、ＮａｔＳＯｉ上で乾燥し、減圧蒸発して０．３
７９の黄色油秋物を得る（８３％）。５０ｇのシリカゲ
ル（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅ１　　６０
　　２４０〜４００メッシュ）にてフラッシュクロマト
グラフィーを行い、０．２４９の標記生成物を粘稠黄色
油状物で得る。Ｒ『の高い全ての副生物をＣＨｔＣ（Ｌ
／ＣＨ３０Ｈ（９９：Ｉ）で溶離した後、生成物をＣＨ
，Ｃｌ２ｔ／ＣＨ３０Ｈ（９　７：３）で溶雌する。

ｌ３Ｃ　　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃ（Ｉｓ、ｒｅ『７　７．
０　０）；δ１７３．０４、ｌ　３　６．９　６、１２
９．４＋、■２９．２６、！２９．０９、Ｉ　ｌ　８．
６　１，　　８　０．３　１，７Ｂ．２７、５［．２８
、４７．７４、４　６．０　２、４　５．８　１，　　
３　３．４　６、２９，４０、２　８．７　４、２５．
８６、２２．６９ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣ＊，ｒｅｆ　ＴＭＳ）：δ７．
５１　，ｓ（ｌ　Ｈ）；７．０　７，ｓ（ｌ　Ｈ）；６
．９　６，ｓ（ＩＨ）；６．９６〜５．４　０．ｍ（２
Ｈ）；４．２　８，ｄ，Ｊ＝４．１ＩＨｚ（Ｉ　Ｈ）：
４．ｌ　４，ｄ，Ｊ＝４．Ｉ　ＩＨｚ（Ｉｆ｛）；３．
９Ｂ，ｄｄ，Ｊ＝Ｉ　１．１４Ｈｚ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ
（ＩＨ：）；３．８　７，ｔ，Ｊ　＝　１　１．１　４
Ｈｚ（ｌ　Ｉ−Ｄ：３．６　７ｓ（３　Ｈ）；２．３　
９　，ｂｒ　ｓ（４　Ｈ）：２．３　２〜２．２　５　
，ａ（２Ｈ）：２．２３〜ｌ．９　　９，ｍ（２Ｈ）；
１．６　　９４（２Ｈ）；１．５０〜１．２６，ｎ（２
Ｈ）実施例８ ［ＩＳ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［
３（ＩＨ−イミダゾールーｌ−イルメチル）−７オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプトー２−イル１４−ヘキセ
ン酸の製造： １　．　２　ｚ（ｌの水／　２　．　５　ｐｉ（ｌのメ
タノール中の０．１５９の実施例７エステル（０　４９
ミリモル）および０．２８９のＫＯＨ（４．９ミリモル
）の溶液を、アルゴン下室温で４．５時間撹拌する。メ
タノールを減圧除去し、ＩＭ−ＨＣ（を加えてｐＨ１．
０とする。水をトルエンと共沸させて、減圧除去する。

残渣を４０＊ＱのＣＨｆｆｉＣＣｔ／ＣＨ３０Ｈ（５　
０：５　０）に懸濁し、セライトパッドで濾過し、２０
村部×２のＣＨｔＣｌ２／ＣＨ３０Ｈ（５　０：５　０
）でリンスする。濾液を濃縮して０．２０９の黄色タフ
ィーを得、これをヘキサンに３回懸濁する（各５紅、デ
カント除去）。２０ｇのシリカゲル（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ
Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６　０、２４０〜４００メッ
シュ）にてフラッシュクロマトグラフイー（酢酸エチル
／ＰＡＷ＝５：１）を行い、６９．ＯＪＩ９の硬い黄褐
色・タフィーを得る。生戊物を２．４村の酢酸エチルに
溶解し、ミリボアフィルターで濾過する。濾液に対し上
記方法を繰返す。濾肢の濃縮後、収量３０　．　０　Ｈ
の標記化合物を硬い黄褐色タフイーを得、これは静置時
に極めてゆっくりと固化して白色固体となる。

’Ｃ　　ＮＩＶＩＲ（ＣＤ　Ｃ（２３、ｒｅｒ　７　７
　．０　０）：δ１３０　１６、＋２９．１０、８０．
８０、７８．５０、４８．０６、４　６．５　９、４６
．３９、２９．７５、２８．９７、２　６．２　６、２
３　３５’Ｉ｛　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱ３、ｒｅｆ
ＴＭＳ）：δｌ２、４　１　　ｂｒ　ｓ（Ｉ　Ｉ−１）
；７．７　３，ｂｒ　ｓ（１　ｊＤ；７．１　２，ｂｒ
　ｓ（１１０；６．９　６，ｂｒ　ｓ（Ｉ　Ｈ）；５．
４　８〜５．４１．＋＋（２１−Ｄ；４．３０，ｂｒ　
　ｓ（ＩＨ）：４．１　　　１，ｂｒ　　ｓ（ＩＨ）：
３．９　５．ｂｒ　ｄｄ（ＩＨ）；３．８　８，ｂｒ　
Ｌ（Ｉ　Ｈ）；２．４　０，ｂｒ　ｓ（４　Ｈ）；２．
２　４〜ｌ．９　９．Ｉ１（４　［０１．６８，ｂｒ　
ｓ（２Ｈ）；１，４９　〜１．３４，ｍ（２Ｈ）元素分
析（Ｃ　１ｓＨ　ｔｔＮ　ｔｏ　３・０．０６１−ＩＣ
ｆ２・０４３Ｈ．０として） 計算値：Ｃ６３．９８、Ｈ７．６９、Ｎ９．３３、Ｃ（
２０．７１ 実測値：　Ｃ６４．０６、Ｈ　７　．　７　３、Ｎ８．
８　０、Ｃｊ０．７８ 実施例９ ［ＩＳ−［１α．２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［
３［［４　−　［［（４−シクロヘキシルブチル）アミ
ノ］カルボニル：］−１１４−イミダゾール−１−イル
］メチル］一７−オキサビンクロ［２　．　２　．　１
　３ヘブト２−イル］一４−ヘキセン酸メチルエステル
の製造： 以下の工程において、全てのクロマトグラフイーは、Ｅ
　，　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６　０
シリカゲル（２４０〜４００メッシュ）で行う。

Ａ．ｌＨ−イミダゾール−４−カルポン酸コーヘン、デ
ビッドおよびキルクのｒＪ，Ｈｅｔ．ＣｈｅＩａ．　Ｊ
（１　９　，　２　５　３頁、１９８２年）の方法に従
って、漂記Ａ化合物を製造する。

Ｂ．４−ンクロへキシルブチルアミン塩酸塩１００ｉ（
の氷酢酸中の４−フェニルブチルアミン（１　０．６ｇ
、７１．１ミリモル、アルドリッチ）の撹拌溶液にアル
ゴン下、８７％ｐｔｏ，（１　．０　６９、４−フエニ
ルブチルアミンに対し１０重量％）を加える。反応屈合
物を室屋にて５４ｐｓｉで４時間水素添加する。２イン
チセライトパッドで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する
。残渣を２００ｘｆ２のジエチルエーテル、１００Ｊ１
１２のＣ　Ｈ　３　０　Ｈおよび８１ＩＱのｓｎｃｇで
希釈する。この混合物を減圧蟲縮し、ノエヂルエーテル
にトリチュレートして、１３．１７（９７％）の所望ア
ミン・ＩＣ＆を得る。

ｃ．　　ｃ＋ｓ−ｔ＋　　α．２　α（Ｚ），３　　α
，４　α］コー　６［３−（ヒドロキシメチル）−７一
才キサピンク口［２．２．１］ヘブト〜２−イル］−４
−ヘキセン酸メチルエステル ６００１ＩＱの乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ中の３６．２７９の（エ
ンド）一才クタヒド口−５．８−エポキン−１　１｛−
ベンゾ［Ｃ］ピランー３−オール（Ｕ．Ｓ．特許第４１
４３０５４号の記載に従って製造、０．２３モル）およ
び３−カルポキシブロビルトリフエニルホスホニウムブ
ロミド（１２７．３４ｙ、０．３７モル）の部分溶液に
アルゴン下３℃にて、機械的撹拌下３７０．６３Ｉ＋２
のカリウムｔ−アミレート溶液（０６８モルの１．８Ｍ
トルエン溶液）をｌ時間にわたって滴下する。最初、反
応温度は最高８℃に到達し、続いて塩基滴下の残余間に
４℃で安定となる。次いで、室温で反応を９０分間行う
。０℃水浴を導入し、１５２ｚｌ２の水酢酸を３０分に
わたって加え、反応を抑える。溶媒を減圧除去する（ト
ルエンとｊｔＪ）。水（６　４　０　ｘＱ）オヨＵ　５
　０　ｍ（１（１）ａｌｌ　Ｃ（ｌヲ加える（ｐＨ２．
６）。６４０村の酢酸エチルで希釈し、１４９ｇのＮａ
ＣＩ２の添加、数量の種結晶の３〜カルポキシブロビル
トリフェニルホスホニウムブロミドの添加後、！５分間
激しく撹拌する。沈澱物を濾取し、３２０ｘ（１部×２
の酢酸エチルで洗う。

酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル（２００ｘ
ＣＸ２）で抽出し、コンバインした酢酸エチル層をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。水性５％Ｋ．ｃｏ３（５
　０　７村）を加えた後、１時間激しく撹拌する。比澱
は起こらない。反応混合物をペースト状に濃縮し、５０
８ＲＱの水に懸濁する。数時間の強撹拌により、沈澱は
生成せず。水をデカント除去し、残渣を２００村の５％
Ｋ，ＣＯ３水溶液に＠濁する。強撹拌後、淡黄褐固体を
濾取し、水で数回リンスする。コンバインした水性層を
トルエン／ジエチルエーテル（１：ｌ）で５回（各２３
０＋ｉ２）抽出する。コンバインした水性層を０℃水浴
で冷却後、＠ＨＣＣを加えてＰＨ２．５とした後、酢酸
エチルで４６０ｘｊｘ１回、次いで２３０肩（Ｘ２回に
て抽出する。コンバインした酢酸エチル層をＭ　ｇ　Ｓ
　０　４上で乾燥し、減圧蒸発して４　９．７４９のコ
ハク色油状物を得る。３３０ｘＱのジエチルエーテルよ
りトリチュレートを行い（室温、一夜）、リン副生物を
油状とする。暗赤色油状物よりエーテル溶液を分離漏斗
にデカントし、デカントによって残った油状物を排出す
る（１．５６９）。エーテル溶液の減圧蒸発によって、
４３．０８９の［Ｉ　Ｓ−［ｌα．２α（Ｚ），３α．
４α］］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキ
サビシク口［２．２．ｌ］ヘプトー２−イル］一４−ヘ
キセン酸を粘稠黄色油状物で得る。

Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒにより、生成物；　トリフエニルホ
スフィンオキシド：エーテルのモル比は２３：１：ｌ，
８（質量％で９　３　：４　．７　：２．２）である。

トリフェニルホスフィンオキシド／エーテルを除く収量
：４　０．０　６９＜７　２．５％）。

８０ｘＱのメタノールにアルゴン下室温にて、塩化アセ
チル（５，２　０ｘＱ，　０．０　７　３モル）を滴下
する。次いでこの塩化アセチル／メタノール溶液を、７
００対のメタノール中の上述の酸化合物４２．９８９（
０．１８モル）の溶液に少量づつ加える。撹拌を３時間
続ける。トリエチルアミン（０．０９モル、１２．２１
ｘＱ）を加え、メタノールを減圧除去し、残渣を３００
ｘＱの酢酸エチルと１５（ｌｙ（！の水間に分配する。

各層を分離後、水性層を１５０ｕＮの酢酸エチルで抽出
し、コンバインした酢酸エチル層を塩水で洗い、，Ｎａ
ｔＳＯａ上で乾燥し、減圧蒸発して４３．０６９の粘稠
黄褐色油状物を得る。

１　３　５　０９のＥ．　Ｍｅｒｃｋ　　Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　　６０シリカゲル（２４０〜４００メッシュ）
にてフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル
／ヘキサン＝７５：２５、次いで所望生成物がカラムか
ら溶出しはじめた後ジエチルエーテルで溶Ｍ）を行い、
３５．７４９の標記エステルを粘稠淡黄色油状物を得る
（ＮＭＲによりトリフ眞ニルホスフィンオキシドは存在
せず）。

Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ３、ｒｅｆＴＭＳ）：δ５，４１
〜５．３　８，ｍ（：Ｈ−１）；４．４　９，ｄ，Ｊ　
＝４．６　’Ｈ−１ｚ（Ｉ　　Ｈ）；４　　．２　　２
，ｄ，Ｊ　　＝４　　．６　　９　　Ｈｚ（Ｉ　　Ｈ）
：３．７３〜３．６　９，ｍ（Ｉ　ｌ｛）；３．６　７
，ｓ（３１−１）；３．６　ｏ，ｍ（ＩＨ）；２．３７
，ｂｒｓ（４１−１）；２．１２〜１．９９，ｍ（３１
１）；１．９７〜１．８５，＋ａ（ＩＨ）；１．７２，
ｍ（２　Ｈ）；　Ｉ　．４　６　，ｍ（２　Ｈ）１３Ｃ
　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱ３、ｒｅｆ７　７．０　０
）：δｌ７３．５０、＋３０．４２、１２８．６３、８
０．２３、７９．２２、６１．７４、５１．４９、４８
．９５、４６．４５、３　３．８　６、２９．６９、２
９．３１，２５．９４、２２．９２ Ｄ．Ｎ−（４−シクロへキシルブチル）−１Ｈイミダゾ
ール−４−カルポキサミド ３　．　０　ｘＱのジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ
　）中の０．３０９の上記Ａ酸化合物（２．６８ミリモ
ル）の懸濁肢をアルゴン下室温にて、０．５　２９Ｃ３
．２　１ミリモル）の１．１’一カルボニルジイミダゾ
ールで処理する。撹拌を一夜続ける。トリエチルアミン
（０．４５ｉ１２、３、２１ミリモル）を加えた後、−
Ｅ記Ｂアミン（０．６２ｇ、３．２１ミリモル）を加え
る。撹拌を６時間続ける。ＤＭＦを減圧除去する（真空
ポンプ、ドライアイス冷却受槽フラスコを使用）。酢酸
エチルおよび３０ｉＣの０　．　１　Ｍ　−　１−Ｉ　
ＣＱを加える。酢酸エチル層をＯ　．　Ｉ　Ｍ−　Ｈ　
ＣｆＪ（５　ｍＧ×３）、飽和Ｋ　ｔ　Ｃ　Ｏ　ｓ水溶
液（５村×３）、塩水で洗い、Ｎａ．ＳＯ．上で乾燥し
、濃縮して０．６７ｇの黄色固体を得る。１０村のヘキ
サンよりトリチュレートを行い（１回収得）、０．６３
ｇの標記Ｄ化合物をオフホワイト固体で得る。

Ｅ．［Ｉ　Ｓ−［１α．２α（Ｚ），３α．４α］］一
６−［３−［［［（４−メチルフエニル）スルホニル］
オキシ］メチル］一７−オキサビシクロ［２．　２　．
　１　］ヘプトー２−イル］−４−ヘキセン酸メヂルエ
ステル ２００ｊｌｌＱのＣＨｔＣＩ２ｆｆｉ中の４．００９の
上記Ｃ化合物（１５．７３ミリモル）の溶液をアルゴン
下京温にて、１　９．０　８だＱのピリジン（２　３　
５．９　５ミリモル）、次いでｐ一トルエンスルホニル
クロリド（５．９７９、３１．４６ミリモル）で処理す
る。撹拌を３日間続ける。ＴＬＣにより未消費出発アル
コールの存在が認められる。追加のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドＣ２．９９９、１５．７３ミリモル）を加
え、反応を一夜続ける。ジクロロメタンを減圧除去し、
２００ｘ（のジェチルエーテルで置換する。この濁エー
テル溶液をＩＭ−ＨＣＣ（全量３００ＲＩ２）、ＩＭ−
ＮａＯＨ溶液（５回、全量２５０村）、塩水で５回洗い
、ＮａｔＳＯｈ上で乾燥し、減圧蒸発してオフホワイト
粘着性固体を得る。６３０９のシリカゲルにてフラッシ
ュクロマトグラフィーを行い、６．９　１９のオフホワ
イト結晶固体を得る。ｐ一トルエンスルホニルクロリド
をヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶離後、生成
物をヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶離する。

２５ｘＱのヘキサン（α℃）による短いトリチュレート
を行った後、濾過および１０ｍｌ２のへキサン（０℃）
で２回リンスを行って、上記生成物から少量不純物を除
去する。収量５．１２９の標記Ｅ化合物を白色結晶固体
で得る。

Ｆ．［Ｉ　Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α．４α］］一
６［３　−　［［４　−　［［（４−シクロヘキシルブ
チル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］メチルコー７−オキサビシク口［２．２．１］
ヘブトー２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル２
　．　０　ｘ（ｌのＤＭＳＯ中の０．３１９の上記Ｄア
ミド化合物（１　．２　３　ミリモル）の溶液をアルゴ
ン下室温にて、０．０５９の水素化ナトリウム（６０％
鉱物油分散体、１．２３ミリモル）で処理する。撹拌を
３０分間続ける。上記Ｅ化合物（０．２０ｇ、０．４　
９　ミリモル）を加え、８５℃（油浴温度）で反応を２
時間行う。ＤＭＳＯを減圧除去する（真空ボンブ、ドラ
イアイス冷却受槽フラスコを使用）。

酢酸エチル（３０３１１２）およびＩＭ−ＨＣＣを加え
る。

酢酸エチル層をＩＭ−ＨＣＣ（３回）、飽和Ｋ　ｔ　Ｃ
　Ｏ　ｓ水溶液（３回）、塩水で洗い、Ｎ　ａｔ　Ｓ　
Ｏ　４上で乾燥し、濃縮して０．３９９の粘稠黄色油状
物を得る。

２７９のシリカゲルにてフラッンユクロマトグラフィー
ＣＣＨ＊ＣＱｔ／ＣＨｓＯＨ＝９　９．５’：０．５）
に付し、０．１６９の標記化合物を白色結晶固体で得る
。また０．１６ｒｉの未消費上記Ｃ化合物を単離する。

実施例１０ ［ＩＳ−［１α．２α（Ｚ），３α．４α］］−６−［
３−　［［４　−　［［（４−シクロヘキシルプチル）
アミノ］カルボニル］−１８−イミダゾール−１−イル
］メチル］一７一才キサビシクロ［２．２．１］ヘブト
ー２−イル］一４−ヘキセン酸の製造： １　４．ｌｆ２のＴＨＦ／２．９ｆｆＣのＨ．Ｏ中（７
）０．１６ｇの実施例９エステル化合物（０．３３ミリ
モル）の溶液を、３．２９村のＩＭ−ＬｉＯＨ水溶液で
処理する。濁った２相反応液を２時間激しく撹拌する。

反応混合物を０℃に冷却し、６　Ｍ−　Ｈ　Ｃｌ２で１
）Ｈｌ．Ｏに調整する。ＴＨＦを減圧除去し、クロロホ
ルムで置換する。水性層をクロロホルムで４回抽出し、
コンバインしたクロロホルム層（全量２５ｌＯを塩水で
洗い、ＮａｔＳＯａ上で乾燥し、濃縮して０．１４９の
白色タフィーを得る（９０％）。

水性層をその元の容量の約５０％に濃縮した後、さらに
８ｒｘＱのクロロホルムで４回抽出す。コンバインした
クロロホルム層をＮａｙＳＯｔ上で乾燥し、上記０．１
４９の生成物とコンバインし、減圧蒸発して０．１５９
の白色タフィーを得る（９６％）。この物質を前記バッ
チの０．１０９の物質とコンバインし、【８９のシリカ
ゲルにてフラッンユクロマトグラフィーを行う。酢酸エ
チル／Ｐ　ＡＷ（９　９　：ｌ）で溶離して白色固体を
得、これを４．０ｘＱのクロロホルムに溶解し、Ｇｅｌ
ｍａｎ　　Ａｃｒｏｄｉｓｃ−ＣＲディスク（０．４５
ミクロン）で濾過する。クロロホルムの除去後、収ｇｏ
．１　４９の白色固体を得る。

ｓ．ｐ．＞５０℃。

元素分析（　Ｃ　ｘ　？　Ｈ　４　１　Ｎ　３　０　ｃ
・０．４６Ｈ．Ｏとして） 計算値：Ｃ６７．５７、Ｈ８．８０、Ｎ８．７６実測値
：Ｃ６７．７７、Ｈ８．８０、Ｎ８．５　６前記詳細な
説明および実施例１〜ｌＯに記載の操作に従って製造し
うる、本発明の他の化合物の具体例は、以下のものが包
含され、これらに限定されるものではない。

（以下余白） ω　　　Φ　　　ｏ−Ｎ　　　　ｆ’ＩＰＩ　　　　一
　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　Ｎ中 １／ｌ　　　　　ψ　　　　か ＮＩＮ　　　　　Ｃ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは１、２または３； ｎは１、２または３； ｐは１、２または３； ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２・アルカリ金属、ＣＯ＿２・
   低級アルキル、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２（ここで、Ｒ＿
   ２は低級アルキルまたはアリールである）または５−テ
   トラゾリル； ＡはＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ここで、 Ｒ＿３はＨまたは低級アルキルである）または単結合；
   および Ｒ＿１は低級アルキル、アリール、シクロアルキルまた
   はＨであって、但し、Ａが単結合のときのみＲ＿１はＨ
   であってよい］ で示される化合物またはその立体異性体。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項第１項記載の化合物。 ３、ｍが２、ｎが１およびｐが１である請求項第２項記
   載の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項第１項記載の化合物。 ５、ｍが２、ｎが１およびｐが１である請求項第４項記
   載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項第１項記載の化合物。 ７、ｎが１、ｍが２およびｐが１である請求項第６項記
   載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項第１項記載の化合物。 ９、ｎが１、ｍが２およびｐが１である請求項第８項記
   載の化合物。 １０、ＲがＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２または
   ５−テトラゾリルである請求項第１項記載の化合物。 １１、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−［［４−（４−シクロヘキシル−１−ヒドロ
   キシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル
   ］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
   ル］−４−ヘキセン酸またはそのメチルエステルである
   請求項第１項記載の化合物。 １２、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−［［４−（３−シクロヘキシルプロピル）−
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−７−オキサ
   ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
   セン酸またはそのメチルエステルである請求項第１項記
   載の化合物。 １３、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−［［４−（４−シクロヘキシル−１−オキソ
   ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−
   ７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
   −４−ヘキセン酸またはそのメチルエステルである請求
   項第１項記載の化合物。 １４、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］
   −７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
   ］−４−ヘキセン酸またはそのメチルエステルである請
   求項第１項記載の化合物。 １５、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−［［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）
   アミノ］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
   ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
   −２−イル］−４−ヘキセン酸またはそのメチルエステ
   ルである請求項第１項記載の化合物。 １６、請求項第１項記載の化合物およびその医薬的に許
   容しうる担体から成ることを特徴とする血小板凝集およ
   び気管支収縮の抑制剤。 １７、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する虚血後の心筋機能不全の改善剤。 １８、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する妊娠中毒症の治療剤。 １９、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する静脈血栓症の予防または減少剤。 ２０、請求項第１項記載の化合物から成ることを特徴と
   する体外循環中の血小板損失の予防または減少剤。 ２１、請求項第１項記載の化合物から成り、全身または
   局所投与剤形にあることを特徴とする火傷傷害治療およ
   び／または創傷治癒促進剤。 ２２、請求項第１項記載の化合物および血栓溶解剤から
   成ることを特徴とする虚血後の心筋傷害の減少剤。 ２３、血栓溶解剤がｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウ
   ロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイル化プラ
   スミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯体である請
   求項第２２項記載の剤。