JPH11501939A - 新規な５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 新規な５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体 発明の分野 本発明は、新規な５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体、これらの化合物を含む 薬剤組成物、これらの製造方法、および炎症性腸疾患の治療または予防へのこれ らの使用に関する。 従来技術の説明 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管に関する未知の病因の慢性炎症疾患の群に 対する一般名である。ＩＢＤは、主要な２グループ、潰瘍性大腸炎およびクロー ン病に分けられる。これらのどちらも再発性であり、周期的な発生と終息が特徴 である。再発は外科手術の後でも起こり、そのためこの選択肢は、この疾患の特 定の合併症または難治の場合のために保留されている。 スルファサラジンは、最初は１９４０年代にリウマチ様関節炎の治療のために 開発されたが、現在では炎症性腸疾患のために最も広く処方される薬剤である。 スルファサラジンは、アゾ結合によりスルファピリジンに結合したサリチラート （５−アミノサリチラート）から成る。スルファサラジンは、結腸細菌により分 割され、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）とスルファピリジンを生成するこ とが証明されている。スルファピリジンは、結腸でほとんど完全に吸収、代謝さ れ、尿中に排出されるが、５−ＡＳＡは結腸ではほとんど吸収されない。スルフ ァサラジンの副作用の大部分は、スルファピリジン部分に帰せられる（Das et a l.，New Engl．J．Med．1973; 289:491-495）。１９７７年に、アザド・カーン らは、潰瘍性大腸炎において、活性部分は５−ＡＳＡであり（Azad Khan，A.K． et al.，Lancet 1977;2:892-5）、スルファピリジンはキャリヤーとして働くだ けであり、結腸内で５−ＡＳＡの遊離を助けることをことを実証した。この発見 の後、数種の新しい５−ＡＳＡベースの薬剤、例えば５−ＡＳＡ単体またはその 他のアゾ化合物（例えばオルサラジン(Olsalzine)、バルサラジン(Balsalazine) 、イプサラジド(Ipsalazide)）の徐放または緩効性配合が開発されている。しか し、症状の完全な終息をもたらし、引き続き再発を防止できるいかなる薬剤も 現在存在しない。 最近、高レベルのＰＡＦが潰瘍性大腸炎の患者からの結腸組織の試料中に検出 され（Wengrower et al.，Gastroenterology，1987; 92)）、ＰＡＦがこの疾患 に鍵となる役割をはたし得るとの示唆があり、またＰＡＦの静脈内投与が大腸炎 （Genzalez-Crusi et al.，Am．J．Pathol．1983; 112:127-35 及びHseuh et al .，Am．J．Pathol．1986;122:231-9）及び胃炎（Rosam et al.，Nature 1986; 3 19:54-6 及びWallace et al.，Prostaglandins 1986;31:989-98）を誘発するこ とが認められている。 本発明は、スルファサラジンと同様に結腸内で代謝され、ＰＡＦ拮抗体活性を 有する５−ＡＳＡおよび芳香族アミンを放出できる４−ヒドロキシ−３−カルボ キシフェニルアゾ部分を含む一連の化合物を開示する。本発明の化合物を用いる ことによって、スルファピリジンの副作用が避けられるだけでなく、５−ＡＳＡ のキャリヤーとしてＰＡＦ拮抗体を用ることにより、本発明の化合物は現在の治 療よりもさらに炎症性腸疾患の治療に有効である。これまでＰＡＦ拮抗体と５− アミノサリチル酸を同じ分子中に結合した化合物は文献に記載されていないので 、このような方法は、完全に新規である。 発明の詳細な説明 本発明は、一般式Ｉで表される、５−アミノサリチル酸の新規なアゾ誘導体、 並びにこれらの塩および溶媒和物に関する。 式中、 ４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェノルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または ４位にあってもよく、 ｍは１又は２を表し、 Ｒ¹ は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを表し、 ａ、ｂ及びｃは、ＣＲ²（式中、それぞれのＲ²は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表す）を表し、 Ｘは、式（ｉ）又は（ii）の基 （式中、これらの基は、それぞれＢ及びＺを介して式Ｉのフェニル環に結合して 、おり、 Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を表し、 Ｂは、式（iii）の基を表し、またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−を表す場合には、 Ｂは式（iv）、（ｖ）、（vi）たは（vii）の基も表すことができ、 ｎは０、１、２又は３を表し、 ｐは０又は１を表し、 Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリールを表し、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＣＯＯＲ⁵又は−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶を表し、ま たＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−を表す場合には、Ｒ⁴は−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（ ＝Ｏ）ＯＲ⁵、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶又は−ＮＲ⁷ ＳＯ₂Ｒ⁵も表すことができ、 又はＲ³及びＲ⁴は、一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−ポリメチレン鎖を形成し、 Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表 し、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｗは、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ₂− を表し、 Ｒ⁸はアリールを表し、 Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵− 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶又は−ＳＯ₂Ｒ⁵を表し、 Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、アリール又はアリー ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｚは、−（ＣＨ₂）_qＣＯ−又は−（ＣＨ₂）_r−を表し、 ｑは、０、１又は２を表し、 ｒは、１または２を表し、 Ｒ¹¹は、水素またはハロゲンを表し、 Ｒ¹²及びＲ¹³は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアル キル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、 又はＲ¹²及びＲ¹³は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−ポリメチレン鎖を表し、 Ｒ¹⁴は、−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキル−ＯＲ¹⁵、−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁵又は−Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷を表し、 Ｒ¹⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₆−ハロアルキルを表し、 Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、独立して、水素、またはＲ¹⁵のために開示されたいずれかのも のを表す）を表わし、 上記の定義中のアリールは、すべて、フェニル、又はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボ ニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ若しくはＣ₁〜Ｃ₄ −アルキルカルボニルアミノから独立して選定した１個、２個、３個もしくは４ 個の基で置換されたフェニルを表す。 また、本発明は、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは 溶媒和物の有効量を、一種またはこれ以上の薬剤的に受容できる賦形剤と混合し て成る薬剤組成物を提供する。 さらに、本発明は、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のため の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もし くは溶媒和物の使用を提供する。 本発明は、さらに、ヒトを含む動物中の炎症性腸疾患の治療または予防のため の、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩または溶媒和物の使用も 提供する。 本発明は、式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もしくは溶媒和 物の有効量のこれらを必要とする患者への投与を含んで成る、ヒトを含む動物中 の炎症性腸疾患の治療または予防のための方法も提供する。 また、本発明は、 （ａ）式IIのアミン 〔式中、アミノ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、 ｃ、ｍ、Ｒ¹及びＸは上記に定義されている〕を相当するジアゾニウム塩に変換 し、次いでこれをサリチル酸と反応させるか、又は （ｂ）式IIのアミンを５−ニトロソサリチル酸と反応させるか、又は （ｃ）次式のニトロソ誘導体 〔式中、ＮＯ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、ｃ 、ｍ、Ｒ¹及びＸは上記に定義されている〕を、５−アミノサリチル酸を反応さ せ、また （ｄ）希望する場合には、ステップ（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の後に、式Ｉの化 合物を酸または塩基と反応させて相当する塩を得ることから成る、 式Ｉの化合物の製造方法を提供する。 式Ｉの化合物は、１個またはこれ以上の非対称中心を有することができ、これ は立体異性体を生成することができる。本発明は、それぞれの立体異性体ならび にこれらの混合物にも関する。さらに、本発明の一部の化合物は、シス／トラン ス異性を示す場合もある。本発明は、それぞれの幾何異性体およびこれらの混合 物も含む。 上記の定義において、基または基の一部としての用語Ｃ₁〜Ｃ_n−アルキルは、 １個からｎ個の炭素原子を含む直線または分枝状のアルキル基を意味する。従っ て、ｎが４の場合には、これは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。ｎが６の場合には、これ は、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有し、さらに１個または それ以上の二重結合を有する直線または分枝状のアルキル基を意味する。その例 には、ビニル、１−及び２−プロペニル、１−２−及び３−ブテニル、２−メチ ル−２−プロペニル、１−２−、３−及び４−ペンテニル、並びに１−、２−、 ３−４−及び５−ヘキセニルが含まれる。 Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル基は、２個から６個の炭素原子を含み、さらに１個また はそれ以上の三重結合を有する直線または分枝状のアルキル基を意味する。その 例には、なかでもエチニル、１−及び２−プロピニル、１−、２−及び３−ブチ ニル、１−、２−、３−及び４−ペンチニル、並びに１−、２−、３−、４−及 び５−ヘキシニルが含まれる。 用語のハロゲン又はその略語のハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード を意味する。 基または基の一部としてのＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基は、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。 Ｃ₂〜Ｃ₆−ポリメチレン鎖は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン 又はヘキシレンを表す。 基または基の一部としての用語Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、エーテル官能基の酸 素原子への上記のようなＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の結合から誘導された基を意味す る。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ 、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。 用語Ｃ₁〜Ｃ_n−ハロアルキルは、同一または異なっていてもよい１個またはそ れ以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）によるＣ₁ 〜Ｃ_n−アルキル基の１個またはそれ以上の水素原子の置換により生成する基を 表す。ｎが４の場合には、その例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、 クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、１−及び２−クロロエチル、１− 及び２−フルオロエチル、１−及び２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオ ロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２− 及び３−フルオロプロピル、１−、２−及び３−クロロプロピル、３，３，３− トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタ フルオロプロピル、１−、２−、３−及び４−フルオロブチル、１−、２−、３ −及び４−クロロブチル、並びにノナフルオロブチルが含まれる。ｎが６の場合 には、その例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロ モメチル、ヨードメチル、１−及び２−クロロエチル、１−及び２−フルオロエ チル、１−及び２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２， ２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−及び３−フルオロプ ロピル、１−、２−及び３−クロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ ル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、 １−、２−、３−及び４−フルオロブチル、１−、２−３−及び４−クロロブチ ル、ノナフルオロブチル、１− ２−、３−、４−及び５−フルオロペンチル、 １−、２−、３−、４−及び５−クロロペンチル、１−、２−、３−、４−、５ −及び６−フルオロヘキシル、並びに１−、２−、３−、４−、５−及び６− クロロヘキシルが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロオキシ基は、同一または異なっていてもよい１個またはこれ以 上のハロゲン原子によるＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基の１個またはそれ以上の水素原 子の置換により生成する基を表す。その例には、トリフルオロメトキシ、フルオ ロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、２，２，２ −トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロ ロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオ ロプロポキシ、フルオロブトキシ、及びノナフルオロブトキシが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基は、カルボニル基へのＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基 の結合から生成する基を表す。その例には、アセチル、プロピオニル、イソプロ ピオニル、及びブタノイルが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基は、エーテル官能基の酸素原子へのＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基の結合から生成する基を表す。その例には、アセ トキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、及びブタノイルオキシ が含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基は、カルボニル基へのＣ₁〜Ｃ₄−アルコキ シ基の結合から生成する基を表す。その例には、メトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル ボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカ ルボニルが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル基は、スルホニル基へのＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基 の結合から生成する基を表す。その例には、メチルスルホニル、エチルスルホニ ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブ チルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる 。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィニル基は、スルフィニル基へのＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルスルフィニル、エチルス ルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフ ィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、及びｔ−ブチルス ルフィニルが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基は、チオエーテル官能基の硫黄原子へのＣ₁〜Ｃ₄− アルキル基の結合から生成する基を表す。その例には、メチルチオ、エチルチオ 、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチル チオ、及びｔ−ブチルチオが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基 によるアミノ基の水素原子の置換から生成する基を表す。その例には、アセトア ミド、プロパンアミド及びイソプロパンアミドが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基に よるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の水素原子の置換から生成する基を表す。その例には 、なかでもメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ シメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブ トキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシエチ ル、２−イソプロポキシエチル、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル 、２−ｓ−ブトキシエチル、２−ｔ−ブトキシエチル、１−メトキシエチル、１ −エトキシエチル、１−プロポキシエチル、１−イソプロポキシエチル、１−ブ トキシエチル、１−イソブトキシエチル、１−ｓ−ブトキシエチル、及び１−ｔ −ブトキシエチルが含まれる。 アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基は、上記に定義したアリール基によるＣ₁〜 Ｃ₄−アルキル基の水素原子１個の置換から生成する基を表す。その例には、な かでも、ベンジル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル プロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、 ２−フェニルブチル及び１−フェニルブチルであり、ここで、フェニル基はアリ ール基の定義に記載したように置換されていてもよい。 本発明の好ましい実施例において、Ｘは式（ｉ）の基を表し、従って式Ｉａ （式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｂ、ｍ及びＲ¹は一般式Ｉに定義してある。）により 表される化合物が生じる。 式Ｉａの化合物の範囲内で、Ａが−ＣＯ−を表すものが好ましい。さらに好ま しくは、Ａが−ＣＯ−を表し、かつＢが式（iii）、（ｖ）又は（vii）の基を表 す。さらに好ましくは、下記の式Ｉａの化合物のグループである。 １）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（iii）の基を表し、かつｐが０を表すもの、 ２）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（ｖ）の基を表し、かつＲ³がＣ₁〜Ｃ₄−アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリールを表すもの、及び ３）Ａが−ＣＯ−を表し、Ｂが式（vii）の基を表すもの。 本発明の別の好ましい実施例では、Ｘは式（ii）の基を表し、これにより式Ｉ ｂ 〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴及びＺは、一般式Ｉに 定義してある。〕で表される化合物が生じる。 式Ｉｂの化合物の範囲内で、ｍが１を表すものが好ましい。ｍが１を表し、Ｒ¹² がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキ ル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、かつＲ¹³が水素を表す式Ｉｂのこれらの化合物 がより好ましい。さらに好ましくは、ｍが１を表し、Ｒ¹²がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル 、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル を表し、Ｒ¹³が水素を表わし、かつＲ¹⁴が−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹⁵又は−Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル−ＯＲ¹⁵を表す式Ｉｂのこれらの化合物である。特に好ましい 式Ｉｂの化合物は、ｍが１を表し、Ｒ¹²がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、Ｒ¹³が水 素を表わし、Ｒ¹⁴が−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹⁵又は−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＲ¹⁵ を表わし、かつＲ¹⁵がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表すこれらの化合物である。 式Ｉの化合物は、塩基性の窒素原子を含み、従ってその結果、これらは酸と塩 を形成できるが、これも本発明の範囲内に入る。これらの塩の性質に関して制限 はないが、ただし、治療の用途に使用される場合には、これらは、この分野で広 く公知のように、薬剤として受容できること、すなわち、これらは遊離の化合物 と比較して活性の低下または毒性の増加がない薬剤であることが条件である。こ れらの塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過 塩素酸、硫酸または燐酸との塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリ フルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル エンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石 酸との塩、ならびにその他のこの分野の専門家に広く公知の鉱酸および有機酸と の塩が含まれる。 本発明の化合物は、またカルボキシル基を含み、その結果、これらは、塩、好 ましくは薬剤として受容できる塩を形成することができる。これらの塩の例には 、無機陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リ チウム、アルミニウム、亜鉛などとの塩、および薬剤的に受容できるアミン、例 えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギ ニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等で形成される塩が含まれる。 塩は、通常の方法により、遊離の式Ｉの化合物を十分の量の希望する酸または 塩基と反応させて生成させて調製される。遊離化合物およびこれらの塩は、一部 の物理化学的性質、例えば極性溶剤中への溶解度が異なるが、これらは、本発明 の目的に対しては等価である。 本発明の化合物は、非溶媒和でも、溶媒和の形、例えば水和の形でも存在でき る。一般に、薬剤として受容できる溶媒、例えば水、エタノール及び類似物質と の溶媒和した形は、本発明の目的に対しては非溶媒和の形と等価である。 本発明の一部の化合物は、異なるジアステレオ異性体および／または光学異性 体として存在できる。ジアステレオ異性体は、通例の方法、例えばクロマトグラ フィーまたは分別結晶化により分離できる。光学異性体は、光学分割のいずれの 通例の方法を用いて分割しても、光学的に純粋の中間体を得ることができる。こ のような分割は、一般式Ｉの生成物ではもちろん、いかなるキラル合成中間体で も実施できる。光学分割法は、キラル相におけるクロマトグラフィーによる分離 またはジアステレオ異性体対の形成、二種の鏡像異性体の分割および引き続く回 収を含む。光学的に純粋な異性体は、鏡像特異性合成を用いてそれぞれ個別に得 ることもできる。本発明は、個別の異性体、および合成によるか又は物理的な混 合物により得られたかを問わずこれらの混合物（すなわちラセミ混合物）も含む 。 さらに、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性も示すことがある。幾 何異性体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー又は再結晶により分離でき る。このような分離は、式Ｉの製品についても、あるいはこれらの合成の中間体 についても実施できる。個別の異性体は、立体特異性合成によっても得ることが できる。本発明は、それぞれの幾何異性体およびこれらの混合物も含む。 本発明は、また式Ｉの化合物の製造のための方法も提供する。一般に、これら は下記のスキームに記載の方法を用いて得ることができる。 式中、 ４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ部分は、ベンゼン環の３位また は４位にあってもよい。 アミノ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。また、 ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ¹及びＸは上記に定義したものである。 式Ｉの化合物は、式IIの化合物から製造でき、その第１ステップとして、例え ば亜硝酸または硝酸ナトリウムと、塩酸の存在下で好適な溶剤、例えば水または 水／酢酸混合物中、好ましくは−１５℃と＋５℃の間の温度、反応時間は３０分 から２時間の間で処理して、IIを相当するジアゾニウム塩へ変換することを含む 経路によって製造できる。最後に、アゾ結合の生成のために有機合成で通常用い られる条件下で、ジアゾニウム塩をサリチル酸を用いて処理して式Ｉの化合物が 得られる。一般に、この反応はわずかにアルカリ性の状態で、０℃から室温の間 の温度において、好ましくは３０分から１２時間の反応時間で実施される。 あるいは、式Ｉの化合物は、アゾ結合生成のための文献に記載されているその 他の方法、例えば報告された条件下でアミンをニトロソ化合物とカプリングさせ ることにより製造することができ、一般に反応物質を好適な溶剤、例えば酢酸中 で加熱して製造できる。このような縮合は、５−ニトロソサリチル酸を式IIの化 合物と反応させるか、又は５−アミノサリチル酸を式IIの化合物のニトロソ誘導 体（すなわち、ＮＨ₂基の代わりにＮＯ基を有する他はIIと類似した化合物）と 反応させるかのいずれかにより実施できる。IIのニトロソ誘導体は、標準の方法 、例えばIIのアミノ基の部分酸化によるか、又は以下に説明するように、正確に は式IIの化合物の前駆体である相当するニトロ誘導体（すなわち式IIIの化合物 ）の部分還元により製造できる。 式IIのアミンは、下記の手順を用いて製造できる。この分野の専門家には明白 なように、所定の式IIの化合物を製造するために用いる正確な方法は、その化学 構造により異なるであろう。 一般に、式IIの化合物は、下記のスキームに示すように、式IIIの化合物中に 存在するニトロ基の還元により製造できる。 式中、 ニトロ基およびアミノ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよく、ま た、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、Ｒ¹及びＸは上記に定義したものである。 この還元は、分子中に存在するその他の官能基に適合した、芳香族ニトロ基の ためのいかなる公知の還元剤を用いても実行できる。好適な遠元剤の例には下記 のものがある。好ましくは室温と溶剤の沸点温度との間の温度、さらに好ましく は５０〜６０℃の間の温度において、好適な溶剤、例えばエタノール−水混合物 中、広範囲のｐＨ条件におけるＺｎ。好適な溶剤、例えば水と有機溶剤、例えば テトラヒドロフラン、エタノール又はピリジンとの混合物中のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄。好 適な有機溶剤、例えば水とアルコール、例えばエタノールとの混合物中で広範囲 のｐＨ条件におけるＳｎＣｌ₂。広範囲のｐＨ条件におけるＳｎ又はＦｅ。好適 な有機溶剤、例えばエタノール中の好適な触媒、例えばＳｎ、Ｃｏ又はＰｄ塩の 存在下のＮａＢＨ₄。Ｐｄ／Ｃの存在下でのギ酸またはギ酸アンモニウム。 あるいは、還元は、好ましくは室温と溶剤の沸点温度との間の温度、好ましくは 大気圧と１０気圧との間の圧力において、好ましくは１〜４８時間の間の反応時 間で、好適な溶剤、例えばアルコール中で触媒、例えば活性炭担持パラジウムの 存在下で水素化して実行できる。 式IIIのニトロ化合物は、スキーム１、２及び３に要約した以下に説明する方 法のいくつかにより製造できる。 式中、 ニトロ基は、ベンゼン環の３位または４位にあってもよい。 Ｑは、３−又は４−ニトロフェニル基を表す。 Ｇは、好適な脱離基、例えばクロロ又は−ＯＰｈを表す。 Ｐは、アミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表す。 Ｙは、基ＣＯ₂Ｈ（式XIXの酸を生じる）又は基ＳＯ₂Ｃｌ（式XXのスルホニル クロリドを生じる）を表し、また ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｗ及 びＺは上記に定義したものである。 Ｘが式（ｉ）の基を表す式IIIのニトロ化合物は、スキーム１に示すように、 一般に式IVの化合物から、式ＱＢＣＯＣＩ（VI）の酸塩化物、式ＱＢＳＯ₂Ｃｌ （VII）のスルホニルクロリド、式ＱＢＯＣ（＝Ｏ）Ｇ（VIII）の化合物、式Ｑ ＢＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ（IX）の化合物または式ＱＢＮ＝Ｃ＝Ｏ（Ｘ）の化合物との 反応により製造できる。この反応は、プロトン捕捉性アミン、例えばトリエチル アミン又はピリジンの存在下で、好適な溶剤中で実行されるが、あるいは塩基自 身を溶剤として使用する方法もある。好適な溶剤の例には、ハロゲン化炭化水素 、例えばジクロロメタン及びクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル 、テトラヒドロフラン及びジオキサン、並びに芳香族炭化水素、例えばベンゼン 及びトルエンが含まれる。反応は、好ましくは０℃と溶剤の沸点との間の温度で 行う。酸塩化物の代わりに、相当する無水物も使用できる。式Ｘのイソシアナー ト誘導体は、あらかじめ調製しておくか、または公知の方法、例えばトリエチル アミンの存在下でのジフェニルホスホリルアジドとの反応により式ＱＢＣＯ₂Ｈ （Ｖ）の相当する酸誘導体からその場で生成させてもよい。 あるいは、Ｘが式（ｉ）の基、かつＡが−ＣＯ−を表す式IIIの化合物は、式I Vのアミンと式ＱＢＣＯＯＨ（Ｖ）のカルボン酸との脱水法によっても製造でき る。この方法は、便利なアミド結合形成の反応、例えば適当な縮合剤、例えばジ イミド、すなわちジシクロヘキシルカルボジイミドの単独または１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾールとの組み合わせの存在下でアミンを酸と反応させて実行でき る。この反応は、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ ン若しくはクロロホルム、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキ サン、アセトニトリル、又は置換アミド、例えばジメチルホルムアミド中で行う 。この反応は、好ましくは０〜６０℃の間の温度で好ましくは６〜２４時間の反 応時間で行う。 あるいは、Ｘが式（ｉ）の基、かつＢが式（iv）または（vii）の基を表す式I IIの化合物は、スキーム２に示すように、式XIII〜XVIIIの化合物を用いて処理 して式XI又はXIIの化合物から製造できる。この反応は、IVをIIIに変換する場合 に上記と同じ実験条件で行う。 式XI及びXIIの化合物は、IIIの合成の場合にスキーム１で記載した一般的方法 を用いて製造できるが、ただし、スキーム２に記載するように、式XIXの酸（ま たはその相当する酸塩化物または無水物）からか、またはアミノ官能がアミノ保 護基（Ｐ）を用いてブロックされている式XXのスルホニルクロリドから出発した 点が異なる。アミノ保護基としては、この分野で公知のいかなるアミノ保護基、 例えばグリーン(Greene T.W.，"Protective Groups in Organic Synthesis"，Jo hn Wiley & Sons，New York，1981 )に記載されているもの、例えばｔ−ブトキ シカルボニル基が使用できる。この場合、式XI及びXIIの化合物を得るためには 、保護基を除くための引き続くステップが必要となるであろう。脱プロトンは、 公知の方法、例えば上記の一般引用文献に記載されている方法を用いて行う。 Ｘが式（ii）の基を表す式IIIのニトロ誘導体は、スキーム３に示すように、 式Ｑ（ＣＨ₂）_qＣＯＣ_l（XXII）の酸塩化物または式Ｑ（ＣＨ₂）rＬ（XXIII）（ 式中、ｑ及びｒは上記に定義されており、Ｑは４−又は３−ニトロフェニル基、 かつＬは良い脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ 、ｐ−トルエンスロニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す ）との反応により、式XXIの化合物から製造できる。この反応は、好適な非プロ トン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で塩基、例えば水素化ナトリウムを用 いて処理し、引き続き好ましくは０℃と溶剤の沸点との間の温度において式XXII 又はXXIIIの化合物を用いて処理して実行できる。 あるいは、式IIのアミノ化合物は、式IIIのニトロ化合物の製造のためのスキ ーム１、２及び３に記載の手順と同様の手順を用いて直接得ることができ、これ を下記のスキームに要約する。 このように、式IIの化合物は、アミンIVを、化合物Ｖ−Ｘに類似しているがニ トロ基のかわりにアミノ置換基を有する式Ｖ'−Ｘ'の化合物を用いて、同じ実験 条件下で処理して製造できる。さらに、式IIの化合物は、XI又はXIIを、XIII−X VIIIと類似しているがニトロ基のかわりにアミノ置換基を有する化合物XIII'−X VIII'と同じ実験条件下で反応させて得ることもできる。同様に、化合物IIは、 化合物XXIを、XXII及びXXIIIと類似しているがニトロ基の代わりにアミノ基を有 する化合物XXII'又はXXIII'を用いて処理して製造できる。 ある場合には、非保護の形のアミノ基を直接用いて上記の反応を実行できるが 、一般には、化合物Ｖ'−Ｘ'、XIII'−XVIII'及びXXII'−XXIII'の重合を防ぐた めに、このアミノ基を保護する必要があり、その方が便利である。この分野で利 用できるいかなるアミノ保護基、例えばＴ．Ｗ．グリーン（上記文献）に記載さ れているものがこの場合に使用できる。この場合、式IIのアミンは、報告された 条件下、保護されたアミンII'の脱保護により得られる。 式IVの化合物は、下記のスキーム４に記載の方法で製造できる。 式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ及びＲ¹は上記に定義してある。Ｐはアミノ保護基、例 えばｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｊはハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ を表す。 第１ステップ（ステップＡ）では、式XXIVの化合物は、プロトン捕捉剤である アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えばハロゲン化炭化水素のよう な好適な溶剤、例えばクロロホルム中で、好適な温度、好ましくは室温から溶剤 の沸点の間の温度において、化合物XXVと反応させて式XXVIの化合物とする。 式XXVIの化合物を還元（ステップＢ）すると、式XXVIIの化合物となる。この 還元は、触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で、好適な溶剤、例えばア ルコール中、好ましくは室温から溶剤の沸点の間の温度、常圧から１０気圧まで の圧力において、好ましくは反応時間１〜４８時間で水素化して行うことができ る。あるいは、この還元は、好適な還元剤、例えばＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄を用いて好適な 溶剤、例えば水と有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、エタノール又はピリジ ンとの中で行うこともできる。 ステップＣにおいて、式XXVIIの化合物は、式Ｒ¹Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ¹⁸・ＨＴの イミノエーテル塩（XXIX、式中、Ｒ¹は上記のものを表し、Ｒ¹⁸はＣ₁〜Ｃ₆−ア ルキル、Ｔはハロゲンを表す）と一緒に、例えばアルコールのような好適な溶剤 、例えばエタノール中で反応させて式XXVIIIの化合物とする。この反応は、好ま しくは室温と溶剤の沸点の間の温度、好ましくは反応時間６〜４８時間で行う。 あるいは、イミノエーテルの代わりに、式Ｒ¹ＣＯＯＨ（XXX）のカルボン酸、式 Ｒ¹ＣＯＴ（XXXI）の酸ハロゲン化物、式（Ｒ¹ＣＯ）₂Ｏ（XXXII）の酸無水物ま たは式Ｒ¹Ｃ（ＯＲ¹⁸）₃（XXXIII）のトリアルキルオルトエステル（式中、Ｒ¹ 、Ｔ及びＲ¹⁸は上記のものを表す）を用いることもできる。 最後に、式XXVIIIの化合物のピペリジン窒素原子を脱保護すると（ステップＤ ）、式IVの化合物となる。この脱保護に使用する試薬および用いる反応条件は、 存在する保護基の性質により左右される。すなわち、保護基がｔ−ブトキシカル ボニル基の場合には、脱保護は、酸（例えば、無機酸、例えば塩酸、リン酸、硫 酸または類似のもの、あるいは有機酸、例えばトルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）を用いて、好適な溶剤、例えば水、アル コール（例えばメタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキ サン）又はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中、好ましくは０℃か ら室温の間の温度において処置して行うことができる。 式XXIの化合物は、特許出願ＷＯ９２／０３４２２及びＷＯ９２／０３４２３ 中に開示された方法に従って製造できる。 式Ｖ、Ｖ'、XIII、XIII'及びXIXの酸ならびに式VII、VII'、XIV、XIV'及びXX のスルホニルクロリドは、市場で入手可能であるか、文献中に広く記載されてい るか、又は、この分野の専門家に広く公知であり市場で入手できる製品や文献中 にすでに報告されている製品から出発する広く利用されている方法により製造で きる。これらの方法の例には、アルキル化、アシル化、芳香族環のニトロ化、二 重結合への共役付加、二重結合生成のためのウイッティッヒ反応、スルホンアミ ドの製造、還元アミノ化、および類似の方法が含まれる。これらの反応は、すべ てそれ自身が公知であり、かつ報告された条件に従って実行できる。 式VIII、IX、XVI及びXVIIの化合物は、通常の方法、例えばクロロギ酸フェノ ールを用いる処理を用いて、相当するアルコールとアミンから容易に製造できる 。 式Ｘ及びXVIIIのイソシアナートは、それぞれ式Ｖ及びXIIIの相当する酸から 、下記のステップから成る連続反応により製造できる。例えば、ジフェニルホス ホリルアジドを用いる処置によるアシルアジドへの酸の変換、および引き続くイ ソシアナートへの上記のアシルアジドのクルチウス転位がある。カルボン酸から イソシアナートを製造するためのこの連続反応は、文献に広く記載されており、 報告された条件に従って実行できる。 式XXII、XXIII、XXIV、XXV及びXXIX〜XXXIIIの化合物は、市場で入手可能であ るか、文献に広く記載されているか、または市場で入手できる製品から出発して この分野で公開されている方法と類似した方法により製造できる。 上記のように、本発明の一部の化合物は、シス／トランス異性化を示すことが あり、すなわち、Ｘが式（ｉ）の基を表しＢが式（ｖ）の基を表すこれらの式Ｉ の化合物である。多くの場合、これらの化合物は、２種の異性体の混合物として 得られ、これらは純粋の形の個別の化合物を得るために分離する必要がある。こ のような分離は、式Ｉの最終製品で行うことができるけれども、合成のこれ以前 の段階、例えば式II又は式Ｖの相当する化合物について行う方が好ましい。それ にもかかわらず、混合物からの分離により個別の異性体を得ることが可能であっ ても、これらのプリカーサーを製造するために有用な立体選択的方法があること が大いに望ましいであろう。 本発明の好ましい化合物の一種の製造において鍵となる中間体は、シス３−（ ４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸である。この形式の化合物は、 一般に、ウイッティッヒ−ヘルナー反応を用いて、文献に報告されている標準条 件下で製造され、これには、ベンゾフェノン誘導体、この場合には４−ニトロベ ンゾフェノンのトリエチルホスホノアセタートを用い、塩基たとえば水素化ナト リウムの存在下、室温から溶剤の沸点の間の温度における処理が含まれる。しか し、この反応から得られる生成物は、常に３−（４−ニトロフェニル）−３−フ ェニルプロペン酸のシスとトランス異性体の混合物であり、純粋のシス異性体を 得るためにこれを分離しなければならない。最近、この反応の実験条件を変更す ることにより、この酸のシス異性体をはるかに高い立体選択率で得ることができ ることを意外にも発見した。この反応は、電子吸引性基、例えばハロゲン、トリ フルオロメチル、エステル又はシアノ基を２個の芳香族環の一方の４位に有する その他のシス−ジフェニルプロペン酸を得るためにも利用できる。我々の最善の 知識から見て、これはベンゾフェノン誘導体のための立体特異性ウイッティッヒ 反応の最初の報告である。 従って、シス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸を製造す るための新規な立体選択的な方法を提供することも本発明の別の目的である。こ の方法は、４−ニトロベンゾフェノンを、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルトリメチルシリル アセタートとバルキーなアミデュア(amidure)、例えばジイソプロピルアミン、 ジシクロヘキシルアミン又はテトラメチルピペリジンをブチルリチウムと一緒に 処理して生成するものとを処理して製造されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキルトリメチルシ リルアセタートの陰イオンと、温度−７８℃〜−１０℃において、好適な溶剤、 例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン中で反応さ せ、引き続き得られたエステルを加水分解することを含む。 本発明の化合物は、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。上記のよう に、これらの化合物は、結腸内で細菌分解を受け、５−アミノサリチル酸および 式IIのＰＡＦ拮抗体を遊離する。ＰＡＦ拮抗体としての式IIの化合物の活性は、 試験１及び２を用いて試験できる。炎症性腸疾患の治療における式Ｉの化合物の 効果は、試験３を用いて測定できる。 試験１−ＰＡＦにより誘発される血小板凝集の抑制 血小板凝集試験は、ボーン(Born，J．Physiol.，1962，162，67)の方法により 行った。ニュージーランド種雄ラビット（体重２〜２．５ｋｇ）から心臓穿刺に より、３．１６％クエン酸ナトリウム中（血液９容に対して１容）に血液を採取 した。血液を３００Ｇで１０分間、４℃で遠心分離して血小板に富む血漿（ＰＲ Ｐ）を得た。さらに３０００Ｇで１０分間遠心分離して得た血小板の少ない血漿 （ＰＰＰ）を用いてＰＲＰを希釈した。血小板数を３×１０⁵細胞／ｍｍ³に調整 した。Ｃ₁₈−ＰＡＦ（１５ｎＭ）により血小板凝集を誘発し、凝集計クロノログ (Chronolog)５６０を用いてこれを測定した。活性はＩＣ₅₀値、すなわち血小板 凝集反応を５０％抑制するために必要な薬剤の濃度として表した。その結果を 下記の表Ｉに記載し、その中で、試験した化合物は下記のものである。 −化合物Ａは、参考例８に記載の化合物。 −化合物Ｂは、参考例１１ａに記載の化合物。 −化合物Ｃは、参考例１１ｂに記載の化合物。 −化合物Ｄは、参考例１４に記載の化合物。 −化合物Ｅは、参考例１６に記載の化合物。 −化合物Ｆは、参考例１８に記載の化合物。 −化合物Ｇは、参考例２０に記載の化合物。 試験２−正常血圧ラットにおけるＰＡＦ誘発高血圧の抑制 体重１８０〜２２０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットをペントバルビタール ナトリウムを用いて麻酔した（５０ｍｇ／Ｋｇ，腹腔内）。ベックマン(Beckman )Ｒ⁶¹¹記録計器に接続したスタタン(Stathan)圧力トランスデューサーを用いて 、左頸動脈からの血圧を記録した。右および左の大腿静脈にカテーテルを挿入し て、供試化合物およびＰＡＦ（０．５μｇ／Ｋｇ）を注入した。供試化合物は、 ＰＡＦの３分前に、静脈内注射（１ｍＬ／Ｋｇ、生理食塩水中に溶解）した。血 圧を監視し、対照群に対するＰＡＦ誘発高血圧の抑制割合を算出した。結果はＩ Ｄ₅₀値、すなわち高血圧を５０％抑制するために必要とした供試化合物の投与量 で表した。結果は表IIに記載したが、ここで供試化合物は試験１と同一のもの である。 試験３−トリニトロベンゼンスルホン酸が誘発したラットにおける炎症性腸疾 患 体重２２０〜２４０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットを用いた。試験の前３ ６時間、動物に試料を摂取させなかった。この期間に、リットルあたりにグルコ ース２００ｇ、ＮａＣｌ０．３０ｇ、ＫＣｌ７４．６ｍｇ並びにセンノシドＡ及 びＢ２ｍｇ／ｍＬを含む調剤１５ｍＬを含む水を飲ませた。次いで、トリニトロ ベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、２０％エタノール１ｍＬ中に６０ｍｇ）の単回 結腸内点滴により結腸炎を誘発させた。供試化合物を用いる処置は、ＴＮＢＳ投 与（０日目）の２日前から開始し、６日目までの試験期間中継続した。供試化合 物は、１００ｍｇ／Ｋｇの投与量で強制経口投与した。７日目に、プロスタグラ ンジンＥ₂（ＰＧＥ₂）、トロンボキサンＢ₂（ＴＢＸ₂）及びロイコトリエンＢ₄ （ＬＴＢ₄）の管腔内放出を測定するために、ラットを結腸内透析し、これを炎 症マーカーとして使用した。透析液中のエイコサノイド濃度を比放射性免疫試験 法により測定した。次いで、動物を屠殺し、すでに定まっている基準(Videla et al.,Gut,1994,35:1090-1097)に従って、結腸の損傷を巨視的および組織学的に 検査した。実施例３の供試化合物を用いて得た結果を図１〜４に要約する。 図１は、７日目における結腸損傷の総損傷得点（巨視的および組織学的評価） の結果を示す。 図２、３及び４は、７日目におけるエイコサノイド（ＰＥＧ₂、ＴＸＢ₂、及び ＬＴＢ₄）の結服内放出を示す。 これらの図の結果は、式Ｉの化合物の投与が、対照群と比較すると、ＴＮＢＳ 結腸損傷を著しく低下させることを示している（ｐ＜０．０５）。その上、式Ｉ の化合物を用いる処理は、試験した炎症マーカー（ＰＧＥ₂、ＴＸＢ₂及びＬＴＢ₄ ）のすべての結腸内での放出を著しく低下させるので、これらマーカーの放出 に影響を及ぼすことも示している（３ケースともｐ＜０．０５）。従って、我々 は、ラットにおける炎症性腸疾患の実験的な誘発により起きる損傷の軽減におい て本発明の化合物の有効性を証明した。 本明細書で開示した化合物の活性により、本発明は、さらに、本発明の化合物 と賦形剤および場合によればその他の助剤を必要ならば含む組成物も提供する。 本発明の製品は、通常、ヒトを含む哺乳動物に経口により投与される。しかし 、これらには他の投与方法、例えば、非経口または直腸投与も適用でき、後者は 、直腸に極限した炎症性腸疾患を有する患者のために選択される経路である。 経口投与のための本発明による固体組成物には、圧縮錠剤、分散性粉剤、顆粒 剤およびカプセル剤が含まれる。錠剤の場合に、活性成分は、少なくとも１種の 不活性希釈剤、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、微結晶性セルロー ス又はリン酸カルシウム；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチ、ゼラチ ン、微結晶性セルロース又はポリビニルピロリドン；および潤滑剤、例えばステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクと混合させる。錠剤は、消化 管中における崩壊および吸収を遅らせ、結腸における局所作用をさせるための公 知の技術により被覆してもよい。胃溶剤皮および腸溶剤皮の被覆錠剤は、砂糖、 ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はアクリル樹脂を用いて製造できる 。持続作用性錠剤は、退行性浸透(retrogressive osmosis)を与える賦形剤、例 えばガラクツロン酸ポリマーを用いて得ることができる。経口使用のための調剤 は、吸収性の材料、例えばゼラチンの硬質カプセル剤としても調製でき、その際 、活性成分は不活性固体希釈剤および潤滑剤、またはのり状材料、例えばエトキ シル化飽和グリセリドと混合させる。軟質カプセル剤も可能であり、その際、活 性成分は水または油状媒体、例えばやし油、液体パラフィン又はオリーブ油と混 合させる。 水を加えることによる懸濁液の製造に好適な分散性粉剤および顆粒は、活性成 分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ ウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、キサンタンゴム、アラビア ゴム、及び一種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はｐ−ヒ ドロキシ安息香酸プロピルと混合させて製造する。その他の賦形剤、例えば甘味 削、矯正剤および着色剤も存在してもよい。 経口投与のための液状組成物には、通常使用される不活性希釈剤、例えば蒸留 水、エタノール、ソルビット、グリセリン、又はプロピレングリコールを含む乳 化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような組成物は、 湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯正剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを含 んでいてもよい。 本発明による非経口投与のための注射のための調剤には、無毒性で非経口に受 容性の希釈剤または溶剤中の滅菌した水性または非水性液剤、懸濁剤または乳剤 が含まれる。水溶液または懸濁媒体の例は、注射用蒸留水、リンゲル液、および 等張性塩化ナトリウム溶液である。非水性溶剤または懸濁剤の例は、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、例えばオリーブ油、またはア ルコール、例えばエタノールである。これらの組成物は、湿潤剤、保存剤、乳化 剤および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。これらは、あらゆる公 知の方法により滅菌しても、または使用の直前に滅菌水またはその他の滅菌した 注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形に製造しもよい。すべての成分が滅 菌されている場合には、これらが滅菌環境内で製造された場合には、注射剤は滅 菌に保たれる。 本発明の製品は、また、懸濁液や乳化液はもちろん水性や油性の溶液を含む座 薬または浣腸薬の形で直腸に投与してもよい。このような組成物は、この分野の 専門家には広く公知の標準手順に従って調製される。例えば、座薬は、活性成分 を通常の座薬ベース、例えばココアバター又はその他のグリセリドと混合して製 造できる。 投与の量および頻度は、患者の症状、年齢および体重、ならびに投与経路に従 って変化する。例えば、本発明の化合物は、ヒトの患者に経口または直腸経由で 、大人に対して日量約１０〜約１００００ｍｇ、好ましくは１００〜５０００ｍ ｇを投与し、これは、単回投与でも分割投与でもよい。しかし、特殊な場合で、 かつ治療する医師の判断により、さらに広範囲での投与も必要となるかもしれな い 以下に、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、浣腸剤および注射用薬剤の代表的な 配合の例を記載する。これらは、標準的な手順で製造でき、炎症性腸疾患の治療 に有用である。錠剤 式Ｉの化合物 ５００ ｍｇ リン酸水素カルシウム １２５ ｍｇ (Dibasic calcium phosphate) デンプングリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ タルク １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ６５０．０ｍｇ硬質ゼラチンカプセル剤 式Ｉの化合物 ５００ｍｇ ラクトース １９７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ７００ｍｇシロップ剤 式Ｉの化合物 ４ ｇ スクロース ４５ ｇ 矯正剤 ０．２ｇ 甘味剤 ０．１ｇ 水を加えて １００ ｍＬ浣腸剤 式Ｉの化合物 ２ ｇ リン酸−ナトリウム(Monosodium phosphate)１８ ｇ リン酸水素ナトリウム(Disodium phosphate) ８ ｇ ソルビン酸 ０．１ｇ 保存剤 ０．１ｇ 水を加えて １００ ｍＬ注射用薬剤 式Ｉの化合物 ２００ ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ｍｌ プロピレングリコール １ ｍｌ 水を加えて ５ ｍｌ 下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく説明するものである。 参考例１ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（アミノメチル）ピペリジン ＣＨＣｌ₃（３００ｍｌ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン（４０ｇ、０ ．３５モル）の冷（０℃）溶液に、ＣＨＣｌ₃（３００ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチ ルジカルボナート（３９．２ｇ、０．１７モル）の溶液を加え、反応混合物を低 温で４８時間攪拌した。得られた溶液をＨ₂Ｏを用いて洗浄し、水相をＣＨＣｌ₃ 用いて２回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除 去すると、粗生成物５４．１ｇが得られ、これは次のステップにそのままで直接 使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：４．１１（ブロードｄ、 Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１ ．８−０．８（複合シグナル、７Ｈ）。 参考例２ ４−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチルアミノ〕− ３−ニトロピリジン ＣＨＣｌ₃（３００ｍｌ）中の参考例１で得られた生成物（３４．６６ｇ、０ ．１６モル）及びトリエチルアミン（２４．７５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に、Ｃ ＨＣｌ₃（２５０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３０．７ｇ，０ ．１９モル）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。得られた溶液を０．５ Ｎ ＮａＯＨを用いて洗浄し、水相をＣＨＣｌ₃用いて２回抽出した。一緒にし た有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗生成物６３ｇが得ら れた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製する と、黄色の固体２６．３ｇ（４８％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．２０（ｓ、１Ｈ）、 ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ 、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ） 、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ブロードｔ、Ｊ＝１２． ７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、５Ｈ ）。 参考例３ ３−アミノ−４−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチ ルアミノ〕ピリジン ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の参考例２で得られた生成物（２６．２ｇ、０．０ ７７モル）の溶液を大気圧、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８３ｇ）の存在下で１８時間 水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると粗生成物（２２．９ｇ、９６％） が得られ、これをそのままで次のステップに使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：７．６５（ｄ、Ｊ＝５． ５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ ）、４．１０（ブロードｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、 ３．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ブロードｔ、Ｊ＝１２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８−０．８（複合シグナル、５Ｈ） 。 参考例４ １−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ− ２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン ＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中の参考例３で得られた生成物（２２．９ｇ、０．０ ７モル）の溶液に、エチルアセトイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０． ０７４モル）を加え、混合物を４時間加熱、還流した。第二の等量のエチルアセ トイミダート・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物を さらに１８時間加熱、還流した。最後に、第三の等量のエチルアセトイミダート ・ヒドロクロリド（９．２ｇ、０．０７４モル）を加え、混合物を４時間以上加 熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ₃と０．５Ｎ Ｎａ ＯＨの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、残留物となるまで濃 縮し（３０ｇ）、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：Ｍｅ ＯＨ、１０％）により精製すると、標記の化合物が黄色の固体として得られた（ ２３．４ｇ、９５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、 ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ ）、４．１０（ブロードｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ブロードｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６ ３（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２−１．０（複合シグナル、５Ｈ ）。 参考例５ １−（（４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ 〕ピリジン ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の参考例４で得られた生成物（２３．１ｇ、０．０ ７モル）の冷（０℃）溶液に、６．５Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン溶液（４４ ｍｌ）を滴下して加えた。添加が終了した後に、混合物を室温で２時間攪拌し、 乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷浴中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、得 られた溶液をＣＨＣｌ₃を用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液を硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体（１５．８ｇ、９８％）となっ た。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、 ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ブロードｄ、Ｊ＝１２ ．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ブロードｔ、Ｊ＝１２． ７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２−１．０（複合シグナル、６Ｈ）。 参考例６ ３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸 ａ）３−メチル−３−フェニルブチロニトリル ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中の１−クロロ−２−メチル−２−フェニルプロパン （１５０ｇ、０．８８９モル）及びＮａＣＮ（５４．４６ｇ）の混合物を１００ ℃で３週間加熱した。得られた溶液を最初の体積の半分まで濃縮し、Ｈ₂Ｏ（４ ００ｍｌ）を加え、Ｅｔ₂Ｏを用いて抽出した（３回）。一緒にした有機抽出液 を乾燥および濃縮すると、粗生成物（１１５．１ｇ）が得られ、これをそのまま で次のステップに使用した。 ｂ）３−メチル−３−フェニル酪酸 上記のａ）で得られた生成物に、ゆっくりとＨ₂Ｏ（３７５ｍｌ）及びＨ₂ＳＯ₄ （３００ｍｌ）を加え、混合物を４８時間加熱、還流した。次いで、Ｈ₂Ｏを加 え、得られた溶液をＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨを用 いて洗浄し（３回）、水相を５Ｎ ＮＣｌを用いて酸性化し、ＣＨＣｌ₃を用い て抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、、濃縮すると、標記の生成物が得 られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１０．８（ｍ、１Ｈ）、 ７．２９（ｓ、５Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。 ｃ）標記の化合物 冷却（０℃）した濃Ｈ₂ＳＯ₄（１８．５ｍｌ）に、３−メチル−３−フェニル 酪酸（１０ｇ、５６ミリモル）を加えた。次いで、Ｈ₂ＳＯ₄（６．２ｍｌ）中の ＨＮＯ₃（３ｍｌ）の冷溶液を滴下して加え、次いで反応混合物を０℃で３０分 間、さらに室温で３０分間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、得られた溶液を冷蔵 庫内で一晩放置した。沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏを用いて洗浄し、乾燥すると、粗 生成物（１４．５ｇ）が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ，３％）により精製すると、標記の化合物（５．９ｇ、４ ７％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝６． ５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ） 、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。 参考例７ １−〔〔１−〔３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタノイル〕−４−ピ ペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ（４，５−Ｃ〕ピリジン ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の参考例５から得られた生成物（６ｇ、２６ミリモル ）、３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）酪酸（５．８ｇ、２６ミリモル、 参考例６で入手）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４６ｇ）の混 合物に、０℃、窒素雰囲気中でジシクロヘキシルカルボジイミド（５．２８ｇ） を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この白色の不溶性物質を濾別し 、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロロホルム中に取込み、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、水および塩水を用いて洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物（８．３ｇ）を シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ，１０％）により精 製すると、標記の化合物３．２１ｇが油状で得られた（２８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、 ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、 １Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３． ８３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ） 、１．５０（ｓ、６Ｈ）。 参考例８ １−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−メチルブタノイル〕−４−ピ ペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の参考例７で得られた生成物（２．２７ｇ、５．２ ミリモル）の溶液を、大気圧において１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の存在下で １８時間水素化した。触媒を濾別し、溶剤を除去すると、粗生成物１．２６ｇが 得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ， １０％）により精製すると、標記の化合物１．１ｇが白色の固体として得られた （５２％）。 融点１７２−１７３℃（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・０．７５Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、 ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｄ 、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、 ３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。 参考例９ シス及びトランス３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸 ＴＨＦ（３７５ｍｌ）中の５０％ＮａＨ（２４．６６ｇ、０．５１モル）の冷 （０℃）懸濁液に、トリエチルホスホンアセタート（８８．２ｍｌ、４４ミリモ ル）を滴下して加えた。この混合物を４５分間攪拌し、ＴＨＦ（５２５ｍｌ）中 の４−ニトロベンゾフェノン（１０２ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。得られ た混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間加熱、還流し、次いで冷却し、Ｈ₂Ｏと ＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥し濃縮すると、残留物（１１５ｇ） が得られた。この粗物質をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中に溶かし、Ｈ₂Ｏ（２８８ ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（８７．２ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を４時間加熱 、還流した。ＭｅＯＨを除去し、水を加え、溶液をヘキサンを用いて抽出した。 次いで、５Ｎ ＨＣｌを用いて水溶液を酸性ｐＨとし、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出 した。溶媒を蒸発させると、シス及びトランス異性体の６：４の混合物として褐 色の固体が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．２０（ｍ、２Ｈ）、 ７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｍ）、６．４４（ｓ、０．６Ｈ）、６．３８ （ｓ、０．４Ｈ）。 ＥｔＯＡｃ（３４ｇ、３０％）から再結晶して純粋のシス異性体が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．２３（ｄ、Ｊ＝８． ０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｍ）、６．４４（ｓ、１Ｈ ）。 あるいは、純粋のシス異性体は立体選択的に次のようにして製造できる。乾燥 ＴＨＦ２００ｍｌ中のヘキサン（６０ｍｌ、０．０９６モル）中のＢｕＬｉ １ ．６Ｍの冷却（−７８℃）溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１９．２ｍｌ）を 滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、エチルト リメエチルシリルアセタート（１７．４６ｍｌ、０．０９５モル）を滴下して加 え、次いで３０分間攪拌した後に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ニトロベンゾ フェノン（２０．７ｇ、０．０９１モル）を加えた。得られた混合物を−７８℃ で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。溶媒を除去し、残留物を０．５ＮＨ ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。不溶性の物質を濾別して廃棄し、有機相を分 離し、乾燥および蒸発すると、粗生成物３５ｇが得られた。ＨＰＬＣ分析（リク ロスファー(Licrospher)１００ＣＮカラム、溶離液：ＭｅＯＨ−リン酸緩衝液ｐ Ｈ＝６．８、４０：６０、λ＝２２０で紫外線検出、１ｍｌ／分のフラックス） により、シス／トランス比８：１及び原料のケトン１０％が認められた。この粗 生成物をＭｅＯＨ１５３ｍｌ中に溶かし、水（７４ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（２６． ５ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を１８時間加熱、還流した。ＭｅＯＨを除 去し、残留物を５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。 有機相を乾燥し、濃縮すると、粗生成物３０ｇが得られた。これをＥｔＯＨ（１ ００ｍｌ）から再結晶すると、シス異性体１６ｇ（２ステップで６６％）が得ら れた（リクロスファーＲＰ−１８カラム、ＭｅＯＨ−リン酸緩衝液６０：４０、 λ＝２２０で紫外線検出、１ｍｌ／分のフラックス、を用いるＨＰＬＣ分析によ ると、トランス異性体は僅か１％しか含まれていなかった）。 純粋のトランス異性体は次のようにして得られる。アセトニトリル（２０ｍｌ ）中のトランスーケイ皮酸エチル（４．４ｇ、２７ミリモル）、４−ブロモニト ロベンゼン（６ｇ、２９．７モル）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）、 トリブチルアミン（８ｍｌ）及び酢酸パラジウム（５７ｍｇ）の混合物をアルゴ ン下で還流しながら２日間加熱した。冷却した混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨとＣ ＨＣｌ₃との間で分配し、有機相を分離し、乾燥および濃縮した。残留物をシリ カゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２０％）により精製す ると、白色固体（２．４ｇ、３１％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．１８（ｄ、Ｊ＝８． ０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、８Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）。 参考例１０ シス及びトランス １−〔〔１−〔３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル プロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジン ３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸のシス／トランス混合 物（参考例９で得られたもの）を用いたことを除いて、参考例７に記載した手順 に従って、標記の化合物が白色の固体として得られた（８５％）。 融点１０６−１１２℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、 ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、８Ｈ）、６．４９（ｓ、０．５Ｈ）、６ ．４０（ｓ，０．５Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、３Ｈ）、２． ５７（ｓ、３Ｈ）、２．８−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。 参考例１１ａ及び１１ｂ ａ）シス−１−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプロペ ノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５− ｃ〕ピリジン ｂ）トランス−１−〔〔１−〔３−（４−アミノフェニル）−３−フェニルプ ロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４， ５−ｃ〕ピリジン 参考例１０で得られた化合物から出発したことを除いて、参考例８に記載した 手順に従って、標記の化合物を異性体のシス／トランスの混合物として得、これ をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ，１０％）により 分離すると、下記が得られた。 遅く溶離する異性体、シス異性体（参考例１１ａ）（５４％）： 融点１２１−１３５℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・３／２Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、 ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、５Ｈ）、７．０７（ｍ 、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４ ．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８− ０．５（複合シグナル、９Ｈ）。 早く溶離する異性体、トランス異性体（参考例１１ｂ）（２２％）： 融点２２３−２２４℃（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ・１／２Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、 ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、７．０７（ｍ 、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４ ．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８− ０．５（複合シグナル、９Ｈ）。 シス／トランス混合物の代わりに純粋のシス又はトランス３−（４−ニトロフ ェニル）−３−フェニルプロペン酸（参考例９に記載）を用いたことを除いて参 考例１０に記載の手順に従い、次いで上記のようにして得られた化合物を還元し て、標記の化合物が純粋のシス又はトランスの形で得られた。 参考例１２ １−〔〔１−（Ｎ−フェニルアミノ）アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１ Ｈ−２−メチルイミドアゾ（４．５−ｃ〕ピリジン ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の１−〔〔１−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）− Ｎ−フェニルアミノ）アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチル イミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン（３．９ｇ、８．４ミリモル）（参考例５の 生成物と〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕酢酸から、 参考例７に記載の手順に従って得られる）の溶液を６．２Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ジ オキサン溶液（７．５ｍｌ）を用いて２．５時間室温で処理した。溶媒を除去し 、１Ｎ ＮａＯＨを用いて残留物を塩基性とし、クロロホルムを用いて抽出した 。有機相を乾燥し、濃縮すると、標記の化合物２．５ｇ（８６％）が得られ、こ れはそのままで次のステップに使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８８（ｓ 、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、６ ．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、５Ｈ）、２．６３ （ｓ、３Ｈ）、３．１−１．０（複合シグナル、８Ｈ）。 参考例１３ １−〔〔１−〔〔Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ 〕アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５ −ｃ〕ピリジン ピリジン（４０ｍｌ）中の参考例１２で得られた生成物（２．５ｇ、６．９ミ リモル）の溶液に、４−ニトロソベンゼンスルホニルクロリド（１．５４ｇ）を 加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残 留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間で分配した。有機相を分離、乾燥 および濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフ ィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると、黄色の固体２．９３ ｇが得られた（７８％）。 融点１１０−１１５℃（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ₅ Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９９（ｓ 、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ） 、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３−１．０（ 複合シグナル、７Ｈ）。 参考例１４ １−〔〔１−〔〔Ｎ−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ 〕アセチル−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５ −ｃ〕ピリジン 参考例１３で得られた生成物から出発したことを除いて、参考例８に記載され た手順に従って、標記化合物を白色の固体として得た（７８％）。 融点１４７−１５７℃（Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₃ Ｓ・Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、 ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６ （ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３−１．０（複合シグナ ル、９Ｈ）。 参考例１５ Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ−（４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエス テル 乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＮ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ（４， ５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル （２．４ｇ、５．４ミリモル、ＷＯ９２／０３４２３の記載から得られる）の溶 液に、５０％ＮａＨ（０．２３ｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１．５時 間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロ ベンゾイルクロリド（１．２ｇ、６．４ミリモル）を加え、混合物を５２時間攪 拌した。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配 した。有機相を分離、乾燥、濃縮すると、粗生成物２．８ｇが得られた。これを カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ，１０％）により精製すると 、標記の化合物１．９ｇが得られた（６５％）。 融点６８−７１℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₇Ｓ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．０２（ｓ、１Ｈ）、 ８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈ ｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、 ４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ 、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、 １．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。 参考例１６ Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４ ，５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエス テル ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の参考例１５で得られた生成物（１．９１ｇ、０． ００３２モル）の溶液を、常圧、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の存在下で１８時 間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を除去すると、粗生成物１．６２ｇが得られ た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃、６０：４ ：０．２）により精製すると、白色の固体０．６ｇ（３３％）が得られた。 融点９１−９４℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．００（ｓ、１Ｈ）、 ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４０ （ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ） 、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ 、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）。 参考例１７ Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４， ５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル 乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４， ５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル （３ｇ、６．７ミリモル、ＷＯ９２／０３４２３の記載から得られる）の氷浴中 で冷却した溶液に５０％ＮａＨ（０．２８ｇ）を加え、得られた混合物を０℃で ０．５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンジルメシ ラート（２．３ｇ、９．９ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時 間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムの間に 分配した。有機相を分離、乾燥、濃縮すると、粗生成物６ｇが得られた。これを カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃，６０：２：０．２） により精製すると、黄色の固体２．１２ｇ（５５％）が得られた。 融点６０−６５℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、 ８．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ＡＢシステ ム、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｊ＝２５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｄ 、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。 参考例１８ Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４， ５−ｃ〕ピリジルメチル）−フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステ ル 参考例１７で得られた化合物から出発したことを除いて、参考例１６の記載の 手順に従って、標記の化合物を白色の固体（４３％）として得た。 融点６９−７３℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．０１（ｓ、１Ｈ）、 ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ ）、７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６ （ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ＡＢシステム、Ｊ＝１５．７ Ｈｚ，Ｊ＝２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、 ２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ 、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、３Ｈ）。 参考例１９ Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエ チル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フ ェニルスルホンアミド Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエチル〕−４−（１Ｈ−２−メ チルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド（ＷＯ ９２／０３４２２の記載から得られる）を用いたことを除き、参考例１７に記載 の方法に従って、標記の化合物を黄色の油状物として得た（４８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、 ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ） 、４．０７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２ ．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７８ （ｍ、９Ｈ）。 参考例２０ Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキシエ チル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フ ェニルスルホンアミド 参考例１９で得られた化合物を用いたことを除き、参考例１６に記載した手順 に従って、標記の化合物を白色の固体として得た（４６％）。 融点６７−７２℃（Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：９．０４（ｓ、１Ｈ）、 ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５ （ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１６、１９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、 １Ｈ）、３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ） 、１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。 実施例１ １−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）フ ェニル〕−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メ チルイミドアゾ〔４．５−ｃ〕ピリジン ２５ｍｌフラスコ中に参考例８で得られた生成物０．９２ｇ（２．２ミリモル ）を装入した。次いで、このフラスコを氷浴を用いて冷却し、水（１１ｍｌ）中 の発煙ＨＣｌ（０．９ｍｌ）の溶液を加えた。フラスコを氷浴中に保持し、水（ １．６ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（０．２１ｇ、３ミリモル）の溶液を滴下して加え 、混合物を３０分間攪拌した。ビーカー中にサリチル酸０．３３ｇ（２．３ミリ モル）を装入し、２Ｎ ＮａＯＨ６ｍｌ及び水１．５ｍｌから成る溶液を加えた 。１８℃に冷却したこの溶液に、これを低温に保ちながらジアゾニウム塩を滴下 して加えた。溶液の色はだんだんと深赤橙色に変化し、反応の終結に近づくと大 量の橙色−黄色の固体が沈殿した。ジアゾニウム塩溶液の添加の終わり近くでは 、添加の終了までｐＨが塩基性のままであるようにｐＨを調節し、かつ最終的に は、ｐＨ＝３とした。ＣＨＣｌ₃を用いて抽出し、溶媒を除去すると、粗生成物 が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ２ ０％）により精製すると、橙色の固体０．６ｇが得られた（５５％）。 融点１８５−１９０℃（Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８８（ｓ 、１Ｈ）、８．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０８ （ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ） 、２．５７（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、９Ｈ）、１．６１（Ｓ、 Ｊ＝３Ｈ）、１．５６（Ｓ、３Ｈ）。 実施例２ トランス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニ ルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕 −１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン 参考例１１ｂで得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の 方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（４４％）。 融点２２８−２３２℃（Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₄・４Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９３（ｓ 、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、９Ｈ ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（Ｓ、１Ｈ）、４．６５ （ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、 ３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、７Ｈ）。 実施例３ シス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルア ゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１ Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン 参考例１１ａで得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の 方法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（６１％）。 融点２７８−２８７℃（Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．８６（ｓ 、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、９Ｈ ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（Ｓ、１Ｈ）、４．６１ （ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３−０．５（複合シグナル、 ７Ｈ）。 実施例４ １−〔〔１−〔〔Ｎ−〔（４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ ）フェニル〕スルホニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル〕−４−ピペリジル 〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン 参考例１４で得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の方 法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（２５％）。 融点１９５−２００℃（Ｃ₃₄Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₆Ｓ・２Ｈ₂Ｏ・０．５ＤＭＦ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ＴＭＳ）：９．０６（ｓ、１Ｈ ）、８．３３（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｍ、７Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、６ ．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｓ、 ３Ｈ）、３−１（複合シグナル、９Ｈ）。 実施例５ Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンゾイル〕−Ｎ −（４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ（４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニ ルスルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル 参考例１６で得られた化合物から出発したことを除いて、実施例１に記載の方 法に従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（３０％）。 融点１７３−１８０℃（Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₈Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ＴＭＳ）：９．１０（ｓ、１Ｈ ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、６ ．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｍ、 ２Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２ ．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈ ｚ、３Ｈ）。 実施例６ Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ− （４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニル スルホニル〕−Ｌ−ロイシンエチルエステル 参考例１８で得られた化合物を用いたことを除いて、実施例１に記載の方法に 従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（１８％）。 融点１７７−１７６℃（Ｃ₃₆Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₇Ｓ・２Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９７（ｓ 、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．４３ （Ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ） 、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝５． １Ｈｚ、３Ｈ）。 実施例７ Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕−Ｎ− 〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチルイミ ドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド 参考例２０で得られた化合物を用いたことを除いて、実施例１に記載の方法に 従って、標記の化合物を橙色の固体として得た（３５％）。 融点１７０−１７３℃（Ｃ₃₆Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・Ｈ₂Ｏ）；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：８．９５（ｓ 、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．００ （ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．３５（Ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ） 、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１． ５５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３ Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ 、３Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サラス、ホルディ スペイン国 エーエッセ−08170 モント ルネス デル ヴァーリエス ラ リーラ ２ (72)発明者 アルマンサ、カルメン スペイン国 エーエッセ−08026 バルセ ローナ インディペンデンシア 333 (72)発明者 バルトローリ、ハヴィエー スペイン国 エーエッセ−08034 バルセ ローナ カーディナル ヴィーヴェス イ トゥート 55 (72)発明者 メルロス、マネル スペイン国 エーエッセ−08021 バルセ ローナ コペルニコ 15 (72)発明者 ギラール、マルタ スペイン国 エーエッセ−08026 バルセ ローナ プロヴェンツァ 552 (72)発明者 バルサ、ドロルス スペイン国 エーエッセ−08912 バダロ ーナ ヘイネラール ウェイラー 93 (72)発明者 フェルナンド、ローサ スペイン国 エーエッセ−08014 バルセ ローナ プリンセプ ホルディ １−５ (72)発明者 ガルシア−ラファネル、フーリアン スペイン国 エーエッセ−08025 バルセ ローナ ロッセルロ 416 (72)発明者 フォルン、ハヴィエー スペイン国 エーエッセ−08034 バルセ ローナ パセオ デ ロス ティロス 25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、 ４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェノルアゾ部分は、ベンゼン環の３位または ４位にあってもよく、 ｍは１又は２を表し、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルを表し、 ａ、ｂ及びｃは、ＣＲ²（式中、それぞれのＲ²は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表す）を表し、 Ｘは、式（ｉ）又は（ii）の基 （式中、これらの基は、それぞれＢ及びＺを介して式Ｉのフェニル環に結合して おり、 Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を表し、 Ｂは、式（iii）の基を表し、またＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−を表す場合には、 Ｂは式（iv）、（ｖ）、（vi）又は（vii）の基も表すことができ、 ｎは０、１、２又は３を表し、 ｐは０又は１を表し、 Ｒ³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シク ロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリールを表し、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＣＯＯＲ⁵又は−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶を表し、ま たＡが−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−を表す場合には、Ｒ⁴は−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（ ＝Ｏ）ＯＲ⁵、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶又は−ＮＲ⁷ ＳＯ₂Ｒ⁵も表すことができ、 又はＲ³及びＲ⁴は、一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−ポリメチレン鎖を形成し、 Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表 し、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｗは、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ⁶Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ₂− を表し、 Ｒ⁸はアリールを表し、 Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶又は−ＳＯ₂Ｒ⁵を表し、 Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、アリール又はアリー ル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｚは−（ＣＨ₂）_qＣＯ−又は−（ＣＨ₂）_r−を表し、 ｑは０、１又は２を表し、 ｒは１又は２を表し、 Ｒ¹¹は水素またはハロゲンを表し、 Ｒ¹²及びＲ¹³は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアル キル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、 又はＲ¹²及びＲ¹³は一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−ポリメチレン鎖を表し、 Ｒ¹⁴は、−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、−Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキル−ＯＲ¹⁵、−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁵又は−Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷を表し、 Ｒ¹⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₆−ハロアルキルを表し、 Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、独立して、水素、またはＲ¹⁵のために開示されたいずれかのも のを表す）を表し、 上記の定義中のアリールは、すべて、フェニル、又はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボ ニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ若しくはＣ₁〜Ｃ₄ −アルキルカルボニルアミノから独立して選定した１個、２個、３個もしくは４ 個の基で置換されたフェニルを表す〕 で示される化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物。 ２．Ｘが式（i）の基を表す請求項１記載の化合物。 ３．Ａが−ＣＯ−を表す請求項２記載の化合物。 ４．Ｂが式（iii）、（ｖ）又は（vii）の基を表す請求項３記載の化合物。 ５．Ｂが式（iii）の基を表し、かつｐが０を表す請求項４記載の化合物。 ６．Ｂが式（ｖ）の基を表し、かつＲ³がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル又はアリールを表す請求項４記載の化合物。 ７．Ｂが式（vii）の基を表す請求項４記載の化合物。 ８．Ｘが式（ii）の基を表す請求項１記載の化合物。 ９．ｍが１を表す請求項８記載の化合物。 １０．Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇− シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、かつＲ¹³が水素を表す請求項９記 載の化合物。 １１．Ｒ¹⁴が、−ＣＯＲ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹⁵又は−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＲ¹⁵を 表す請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ¹⁵がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す請求項１１記載の化合物。 １３． （ａ）１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルア ゾ）フェニル〕−３−メチルブタノイル〕−４−ピペリジル〕メチル〕−１Ｈ− ２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 （ｂ）トランス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシ フェニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メ チル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 （ｃ）シス−１−〔〔１−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェ ニルアゾ）フェニル〕−３−フェニルプロペノイル〕−４−ピペリジル〕メチル 〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 （ｄ）１−〔（１−〔〔Ｎ−〔〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニ ルアゾ）フェニル〕スルホニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕アセチル〕−４−ピペ リジル〕メチル〕−１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 （ｅ）Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンゾイル 〕−Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル） フェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシン エチルエステル、 （ｆ）Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕 −Ｎ−〔４−（１Ｈ−２−メチルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フ ェニルスルホニル〕−Ｌ−ロイシン エチルエステル、 （ｇ）Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニルアゾ）ベンジル〕 −Ｎ−〔（Ｓ）−１−イソブチル−２−エトキエチル〕−４−（１Ｈ−２−メチ ルイミドアゾ〔４，５−ｃ〕ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド、 又はこれらの塩もしくは溶媒和物、 から選択される請求項１記載の化合物。 １４． （ａ）式IIのアミン 式中、アミノ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、ｃ 、ｍ、Ｒ¹及びＸは請求項１に定義されている〕を相当するジアゾニウム塩に変 換し、次いでこれをサリチル酸と反応させるか、又は （ｂ）式IIのアミンを５−ニトロソサリチル酸と反応させるか、又は （ｃ）次式のニトロソ誘導体 〔式中、ＮＯ基はベンゼン環の３位または４位にあってもよく、またａ、ｂ、ｃ 、ｍ、Ｒ¹及びＸは請求項１に定義されている〕を５−アミノサリチル酸と反応 させ、また （ｄ）希望する場合には、ステップ（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の後に、式Ｉの化 合物を酸または塩基と反応させて相当する塩を得ることから成る、 請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造方法。 １５．請求項１に記載した式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩も しくは溶媒和物の有効量を、一種またはこれ以上の薬剤的に受容できる賦形剤と 混合して成る薬剤組成物。 １６．ヒトを含む動物の炎症性腸疾患の治療または予防のための薬剤の製造のた めの請求項１に記載した式Ｉの化合物または薬剤的に受容できるこれらの塩もし くは溶媒和物の使用。 １７．４−ニトロベンゾフェノンを、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル トリメチルシリルア セタートをバルキーなアミデュアを用いて−７８℃から−１０℃の温度において 好適な溶剤中で処理して製造されるＣ₁〜Ｃ₆−アルキル トリメチルシリルアセ タートの陰イオンと反応させ、次いで得られたエステルを加水分解する工程を含 む、シス−３−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルプロペン酸を製造するた めの立体選択的方法。 １８．アミデュアが、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はテト ラメチルピペリジンをブチルリチウムを用いて処理して生成するものである請求 項１７記載の方法。 １９．溶剤が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキエタンであ る請求項１７記載の方法。