JP5555240B2 - 新規の窒素含有複素環化合物、それらの調製、および抗菌薬としての使用 - Google Patents
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Description
R1は、水素原子、COOH、COOR、CN、(CH2)n’R5、CONR6R7、または
R5は、COOH、CN、OH、NH2、CO−NR6R7、COOR、ORラジカルによって形成される群から選択され、Rが上記のように定義され、
R6およびR7は、水素原子、1ないし6個の炭素原子を有するアルキルラジカル、1ないし6個の炭素原子を有するアルコキシラジカル、6ないし10個の炭素原子を有するアリールラジカル、およびピリジルラジカルによって置換される7ないし11個の炭素原子を有するアラルキルラジカルおよび1ないし6個の炭素原子を有するアルキルラジカルによって形成される群から個々に選択され、
n’は1または2に等しく、
R3およびR4は、フェニル、または1つ以上のR’基によって置換され、窒素、酸素、および硫黄から選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む5もしくは6個の頂点を持つ芳香族性を有する複素環を、一緒に形成するもので、R’は
−(O)a−(CH2)b−(O)a−CONR6R7、−(O)a−(CH2)b−OSO3H,−(O)a−(CH2)b−SO3H、−(O)a−SO2R、−(O)a−SO2−CHal3、−(O)a−(CH2)b−NR6R7、−(O)a−(CH2)b−NH−COOR,−(CH2)b−COOH、−(CH2)b−COOR、−OR″、OH、−(CH2)b−フェニルラジカル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1ないし4個のヘテロ原子を含む5または6個の頂点を持つ芳香族性を有する−(CH2)b−複素環によって形成される群から選択されるもので、フェニルおよび複素環が、1種類以上のハロゲン、1ないし6個の炭素原子を含むアルキル、1ないし6個の炭素原子を含むアルコキシ、またはCF3によって任意に置換され、R、R6、およびR7は既に定義した通りであり、R″は、1つ以上のヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、またはシアノラジカルによって置換された1ないし6個の炭素原子を含むアルキルラジカルによって形成される群から選択され、aは0または1に等しく、bは0ないし6の整数であり、R’がOHである場合にR1がラジカルCONR6R7(式中、R6またはR7は1ないし6個の炭素原子を含むアルコキシ)であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、およびR、S(O)mR、OR、NHCOR、NHCOOR、およびNHSO2Rラジカルによって形成される群から選択され、Rはすでに定義されたとおりであり、mは0、1、もしくは2に等しいもの、
Xは、炭素原子を介して窒素原子に結合した二価基−C(O)−B−を表し、
Bは、酸素原子を介してカルボニルに結合した二価基−O−(CH2)n”−、窒素原子を介してカルボニルに結合した基−NR8−(CH2)n”−またはNR8−O−を表し、n”は、0または1に等しく、並びにR8は水素原子、OH、R、OR、Y、OY、Y1、OY1、Y2、OY2、Y3、O−CH2−CH2−S(O)m−R、SiRaRbRcおよびOSiRaRbRcラジカル、Ra、Rb、およびRcは、個々に、直鎖状または分岐状の1ないし6個の炭素原子を含有するアルキルラジカルまたは6ないし10個の炭素原子を含むアリールラジカルであり、Rおよびmはすでに定義されたとおりであり、
Yは、COH、COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHSO2R、CH2COOH、CH2COOR、CHF−COOH、CHF−COOR、CF2−COOH、CF2−COOR、CN、CH2CN、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2−テトラゾール、CH2−(保護テトラゾール)、CH2SO3H、CH2SO2R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)、およびCH2PO(OH)2ラジカルによって形成される群から選択され、
Y1は、SO2R、SO2NHCOH、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR、SO2NHCONH2、およびSO3Hラジカルによって形成される群から選択され、
Y2は、PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)、およびPO(OH)(R)ラジカルによって形成される群から選択され、
Y3は、ラジカル、テトラゾール、ラジカルRによって置換されたテトラゾール置換、スクアラート、NHまたはNRテトラゾール、ラジカルRによって置換されたNHまたはNRテトラゾール、NHSO2RおよびNRSO2R、CH2−テトラゾール、およびRによって置換されたCH2−テトラゾールによって形成される群から選択され、ここでRは上記に定義したとおり、ならびに、
nは1または2に等しく、
さらに、無機または有機の塩基または酸を有するこれらの化合物の塩類である。
R2は、水素原子を表し;
R3およびR4は、一緒に、1、2、または3個の窒素原子を含む5個の頂点を持つ芳香族性を有する窒素含有複素環を形成するもので、この窒素原子上またはこれらの窒素原子の1つ上で(CH2)m−(C(O))p−R5基によって置換され、mは0、1、2、または3に等しく、pは0または1に等しく、R5はヒドロキシ基を表し、pが1に等しい場合、またはアミノ、(C1−C6)アルキルまたはジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、あるいは1または2個の窒素原子および必要に応じて酸素原子または硫黄原子を含む5または6個の芳香族性を有する窒素含有複素環であり;
亜基(C(O))p−R5がカルボキシ、アミノ、(C1−C6)アルキル、またはジ−(C1−C6)アルキルアミノ基を形成する場合、mが0または1とは異なるものとし;
遊離の形態で、および薬学的に許容し得る無機もしくは有機の塩基および酸を持つ両性イオンおよび塩類としてある、化合物である。
R1は、アミノラジカルによって置換されるアルキルラジカルを表し、R3およびR4は一緒に、アミノまたはアミノ化芳香族複素環またはカルボキシ型の極性置換基を含む、またはからなる基によって置換される5個の頂点を持つ芳香族性を有する窒素含有複素環を形成する。
R2は、水素原子を表し;
R3およびR4は、一緒に、1、2、または3個の窒素原子を含む5個の頂点を持つ芳香族性を有する窒素含有複素環を形成するもので、この窒素原子上またはこれらの窒素原子の1つ上で(CH2)m−(C(O))p−R5基によって置換され、mは0、1、2、または3に等しく、pは0または1に等しく、R5はヒドロキシ基を表し、pが1に等しい場合、またはアミノ、(C1−C6)アルキルまたはジ−(C1−C6)アルキルアミノ基、あるいは1または2個の窒素原子および必要に応じて酸素原子または硫黄原子を含む5または6個の芳香族性を有する窒素含有複素環であり;
亜基(C(O))p−R5がカルボキシ、アミノ、(C1−C6)アルキル、またはジ−(C1−C6)アルキルアミノ基を形成する場合、mが0または1とは異なるものとし;
遊離の形態で、および薬学的に許容し得る無機もしくは有機の塩基および酸を持つ両性イオンおよび塩類としてある。
− トランス8−(アミノメチル)−2−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホ−オキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−ジメチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−メチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−1−(2−アミノエチル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−(2−アミノエチル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−(2−ピリジニル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホ−オキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス[[8−(アミノメチル)−5,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)−酢酸、
− トランス8−(アミノメチル)−5,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)−アセトアミドであり、遊離形態で、薬学的に許容し得る無機または有機の塩基および酸を有する両性イオンおよび塩として、ならびにそれらの可能な異性体またはジアステレオ異性体、あるいは混合物としてある。
それによってヒドロキシルラジカルを脱保護し、得られた化合物を錯体化SO3の作用による硫酸化反応処理し、さらに、必要に応じて、得られた化合物に対して、1種類以上の以下の反応を、適当な順番で、おこなう。
− 本アミノ官能基の脱保護、および必要に応じてカルボキシル基の脱保護、
− 塩化、
− イオン交換、
− ジアステレオ異性体の分解または分離。
H−R”5
(式中、R”5は上記R5の値を有する)のアミンと処理する点で特徴付けられる方法によって、以下の式(IV’)の化合物を得るために、得られるものであってもよい。
(C1−C6)アルキル−N=C=O
のイソシアネートによって処理することを特徴とする方法によって、得られるものであってもよい。
− トランス8−(アミノメチル)−2−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホ−オキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−ジメチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−メチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−1−(2−アミノエチル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−(2−アミノエチル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス8−(アミノメチル)−2−(2−ピリジニル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホ−オキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン、
− トランス[[8−(アミノメチル)−5,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)−酢酸、
− トランス8−(アミノメチル)−5,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)−アセトアミド、
を有するものであり、遊離形態で、薬学的に許容し得る無機または有機の塩基および酸を有する両性イオンおよび塩として、ならびにそれらの可能な異性体またはジアステレオ異性体、あるいは混合物としてある。
トランス−8−(ヒドロキシメチル)−4,8−ジヒドロ−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=301
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=3.18−3.50(ABX、2H、N−CH 2−CH−N)、3.65−3.76(ABX、2H、N−CH−CH 2−OH)、4.34(t、1H、N−CH−CH2−OH)、4.46(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.88(s、2H、CH 2−Ph)、7.29−7.43(m、5H、Ph)、7.66(s、1H、Hピラゾール)、12.72(ブロード、1H、OH)。
1,1−ジメチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(フェニル−メトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=401
1HNMR(400MHz、MeOH−d4):δ(ppm)=1.51(s、9H、C(CH 3)3)、3.21−3.59(m、4H、N−CH 2−CH−NおよびN−CH−CH 2−NHBoc)、4.36(m、1H、N−CH−CH2−OH)、4.46(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.99(AB、2H、CH 2−Ph)、7.41−7.52(m、5H、Ph)、7.63(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[2−カルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=443
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.44(s、9H、C(CH 3)3)、3.09(dd、1H、N−CH 2−CH−N)、3.32(m、2H、CH−CH 2−NHBoc)、3.72(dd、1H、N−CH 2−CH−N)、3.98(d,1H、N−CH2−CH−N)、4.59(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.92(AB、2H、N−O−CH 2−Ph)、5.93(ブロード、1H、NH)、6.95(ブロード、1H、NH)、7.37−7.41(m、5H、Ph)、8.03(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[2−カルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメートのピリジニウム塩
に溶かし、次に水50%とともに10%の活性炭担持パラジウム(68mg、0.032mmol)を添加する。真空/窒素でパージした後、HPLCで初期生成物が見られなくなるまで、反応メジウムを水素雰囲気下に置く。次に、真空中で濃縮した後、無水ジクロロメタンと共沸させ、最後に、P2O5存在下で、2時間にわたって減圧下で乾燥することで、期待されるジベンジル化中間体が得られるようにする。ジベンジル化誘導体を、ピリジン/三酸化硫黄錯体(68mg、0.425mmol)の存在下、無水ピリジン(0.6mL)に採取する。次に、反応メジウムを、HPLCで完全転化するまで、室温で撹拌した後、さらに水を加えて処理してから乾燥蒸発させる。反応粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ(溶離液:CH2Cl2/MeOH勾配は5%刻みで100/0から80/20まで)にかけることで、期待される生成物(50mg、0.093mmol、43%)を白色の固体として得られるようにする。
MS(ES(−)):m/z[M−]=431
1HNMR(400MHz、MeOH−d4):δ(ppm)=1.52(s、9H、C(CH 3)3)、3.41−3.53、3.62−3.75(m、4H、N−CH 2−CH−NおよびCH−CH 2−NHBoc)、4.64(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.98(d,1H、N−CH2−CH−N)、8.00(m、2H、Py)、8.28(s、1H、Hピラゾール)、8.74(m、1H、Py)、8.95(m、2H、Py)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[2−カルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメートのナトリウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=431
1HNMR(400MHz、MeOH−d4):δ(ppm)=1.52(s、9H、C(CH3)3)、3.41−3.53、3.62−3.75(m、4H、N−CH 2−CH−NおよびCH−CH 2−NHBoc)、4.64(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.98(d,1H、N−CH2−CH−N)、8.29(s、1H、Hピラゾール)。
トランス8−(アミノメチル)−2−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=3.18(m、1H、N−CH 2−CH−N)、3.40−3.47(m、3H、N−CH 2−CH−NおよびCH−CH 2−NH3 +)、4.68(m、1H、CH−CH2−NH3 +)、4.85(d、1H、N−CH2−CH−N)、7.79(ブロード、1H、CONH 2)、7.87(ブロード、1H、CONH 2)、8.09(ブロード、3H、NH 3 +)、8.26(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−ジヒドロ−2−ジメチルカルバモイル−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=471
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.20(s、9H、C(CH 3)3)、2.80(dd、1H、N−CH 2−CH−N)、2.93(s、6H、N(CH 3)2)、3.09(m、2H、CH−CH 2−NHBoc、N−CH 2−CH−N)、3.51(m、1H、CH−CH 2−NHBoc)、3.74(d,1H、N−CH2−CH−N)、4.33(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.69(AB、2H、CH 2−Ph)、4.90(ブロード、1H、NH)、7.12−7.18(m、5H、Ph)、7.72(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−2−ジメチルカルバモイル−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメートのピリジニウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=459
1HNMR(400MHz、MeOH−d4):δ(ppm)=1.52(s、9H、C(CH 3)3)、3.23(s、6H、N(CH 3)2)、3.41−3.53、3.56−3.65(m、4H、N−CH 2−CH−NetCH−CH 2−NHBoc)、4.64(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.98(d、1H、N−CH2−CH−N)、8.07(m、2H、Py)、8.20(s、1H、Hピラゾール)、8.60(m、1H、Py)、8.88(m、2H、Py)。
トランス8−(アミノメチル)−2−ジメチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=3.07(s、6H、N(CH 3)2)、3.23−3.27、3.37−3.42(m、4H、N−CH 2−CH−NおよびCH−CH 2−NH3 +)、4.68(m、1H、CH−CH2−NH3 +)、4.85(d、1H、N−CH2−CH−N)、8.11(ブロード、3H、NH 3 +)、8.19(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−2−メチルカルバモイル−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
MS(ES(+):m/z[M+H]+=457
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.49(s、9H、C(CH3)3)、3.02(d、3H、NH−CH3)、3.10(AB、1H、N−CH2−CH−N)、3.34−3.38(m、2H、N−CH2−CH−NetCH−CH2−NHBoc)、3.8(ブロード、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.00(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.56−4.60(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.88−5.06(AB、2H、N−O−CH2−Ph)、5.10(ブロード、1H、NH)、6.95(ブロード、1H、NH)、7.42−7.75(m、5H、Ph)、8.07(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−2−メチルカルバモイル−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメートのピリジニウム塩
MS(ES(+):m/z[M+H]+=447)および(ES(−)):m/z[M−H]−=445
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.48(s、9H、C(CH3)3)、3.01(d、3H、NH−CH3)、3.25(ブロード、1H、N−CH2−CH−N)、3.40(ブロード、1H、CH−CH2−NHBoc)、3.7(ブロード、1H、N−CH2−CH−N)、3.85(ブロード、1H、CH−CH2−NHBoc)4.60(ブロード、1H、N−CH2−CH−N)、5.03(s、1H、CH−CH2−NHBoc)、5.40(ブロード、1H、NH)、7.10(ブロード、1H、NH)、7.87−7.91(m、2H、ピリジン)、8.20(s、1H、Hピラゾール)、8.36(t、1H、ピリジン)、8.94(d、2H、ピリジン)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−2−メチルカルバモイル−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメートのナトリウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=445
1HNMR(400MHz、D2O):1.48(s、9H、C(CH3)3)、2.85(s、3H、NH−CH3)、3.40−3.70(m、4H、N−CH2−CH−NおよびCH−CH2−NHBoc)、4.60(m、1H、N−CH2−CH−N)、5.10(s、1H、CH−CH2−NHBoc)、8.23(s、1H、Hピラゾール)。
トランス8−(アミノメチル)−2−メチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=345およびES(+):m/z[M+H]+=447
1HNMR(400MHz、DMSO−d6+1滴のD2O):3.77(s、3H、NH−CH 3);3.22−3.48(m、4H、N−CH 2−CH−NおよびCH−CH 2−NHBoc)、4.66−4.70(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.84(s、1H、CH−CH2−NHBoc)、8.23(s、1H、Hピラゾール)。
メチルトランス−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−カルボキシレート、メチルトランス−2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−カルボキシレート
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=472
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.45(s、9H、C(CH3)3)、3.24(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.42(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.50(m、1H、CH2−CH2−NHBoc)、3.60(m、1H、CH2−CH2−NHBoc)、3.86(s、3H、CH3)、3.98(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.09(m、2H、CH2−CH2−NHboc)、4.95(AB、2H、CH2−Ph)、5.19(ブロード、1H、NH)、5.23(s、1H、CH−CO2Me)、7.39−7.44(m、6H、Hピラゾール+Ph)
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=472
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.45(s、9H、C(CH3)3)、3.48−3.53(m、4H、N−CH 2−CH−N、CH2−CH2−NHBoc)、3.85(s、3H、CH 3)、3.97(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.18(m、2H、CH2 CH 2−NHboc)、4.95(AB、2H、CH 2−Ph)、5.29(s、1H、CH−CO2Me)、7.25(s、1H、Hピラゾール)、7.38−7.43(マッシブ、5H、Ph)
トランス1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−8−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.42(s、9H、C(CH3)3))、3.26−3.32(m、3H、N−CH2−CH−N、CH2−CH2−NHBoc)、3.50(m、2H、N−CH2−CH−N、CH2−CH2−NHboc)、3.95(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.06(m、3H、CH2−CH2−NHBoc、CH−CH2−OH)、4.62(m、1H、CH−CH2−OH)、4.95(AB、2H、CH2−Ph)、5.28(ブロード、1H、NH)、7.36−7.44(m、6H、Ph+Hピラゾール)。
1,1−ジメチルトランス[[1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.46(s、9H、C(CH3)3)、3.17(s、3H、SO2Me)、3.23(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.37(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.54(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、3.97(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.07(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.62(m、2H、CH2−OMs)、4.87(m、1H、CH−CH2−OMs)、4.95(AB、2H、CH2−Ph)、5.06(ブロード、1H、NH)、7.38−7.45(m、6H、Ph、Hピラゾール)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.43(s、9H、C(CH3)3)、3.24(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.31(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.49(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、3.75(m、2H、CH2−N3)、3.94(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.99(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.68(dd、1H、CH−CH2−N3)、4.91(AB、2H、CH2−Ph)、5.17(ブロード、1H、NH)、7.33−7.41(m、6H、Ph、Hピラゾール)。
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=543
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.44(s、9H、C(CH3)3)、1.45(s、9H、C(CH3)3)、3.13(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.25(m、2H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc)、3.56(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、3.75(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、3.95(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.11(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.55(dd、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.92(AB、2H、CH2−Ph)、5.29(ブロード、2H、NH)、7.35−7.43(m、6H、Ph、Hピラゾール)。
トランス8−(アミノメチル)−1−(2−アミノ−エチル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=531
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=1.37(s、9H、C(CH3)3)、1.41(s、9H、C(CH3)3)、3.20−3.33(m、5H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、CH2−CH2−NHBoc)、3.43(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、3.99(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.44(dd、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.65(d、1H、N−CH2−CH−N)、6.92(ブロード、1H、NH)、7.11(ブロード、1H、NH)、7.43(s、1H、Hピラゾール)。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=3.26−3.42(m、6H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NH3 +、CH2−CH2−NH3 +)、4.23(m、2H、CH2−CH2−NH3 +)、4.78(m、2H、CH−CH2−NH3 +、N−CH2−CH−N)、7.60(s、1H、Hピラゾール)、8.02(ブロード、3H、NH3 +)、8.19(ブロード、3H、NH3 +)。
トランス−2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−8−(ヒドロキシメチル)−4,8−ジヒドロ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オン
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=444
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.40(s、9H、C(CH3)3)、3.24(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.31(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.35(m、1H、CH2−CH2−NHBoc)、3.48(m、1H、CH2−CH2−NHBoc)、3.89−4.11(m、5H、CH2−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N、CH−CH2−OH)、4.61(dd、1H、N−CH−CH2−N)、4.92(AB、2H、CH2−Ph)、5.18(ブロード、1H、NH)、7.21(s、1H、Hピラゾール)、7.33−7.42(m、5H、Ph)。
1,1−ジメチルトランス[[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=522
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.45(s、9H、C(CH3)3)、3.15(s、3H、SO2CH3)、3.20(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.40(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.50(m、2H、CH2−CH2−NHboc)、3.98(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.13(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.61(m、2H、CH2−OMs)、4.88(m、1H、CH−CH2−OMs)、4.95(AB、2H、CH2−Ph)、7.24(s、1H、Hピラゾール)、7.37−7.45(m、5H、Ph)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=1.41(s、9H、C(CH3)3))、3.20(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.35(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.44(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、3.65(m、2H、CH2−N3)、3.95(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.09(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.71(dd、1H、CH−CH2−N3)、4.92(AB、2H、CH2−Ph)、4.98(ブロード、1H、NH)、7.21(s、1H、Hピラゾール)、7.33−7.41(m、5H、Ph)。
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=543
1HNMR(400MHz、CDCl3):δppm)=1.45(s、9H、C(CH3)3)、1.46(s、9H、C(CH3)3)、3.10(d、1H、N−CH2−CH−N)、3.29(dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.37(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、3.49(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、3.69(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、3.94(d、1H、N−CH2−CH−N)、4.10(m、2H、CH2−CH2−NHBoc)、4.58(dd、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.91(ブロード、1H、NH)、4.92(AB、2H、CH2−Ph)、5.13(ブロード、1H、NH)、7.20(s、1H、Hピラゾール)、7.37−7.44(m、5H、Ph)。
トランス8−(アミノメチル)−2−(2−アミノ−エチル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−]=531
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=1.37(s、9H、C(CH3)3)、1.40(s、9H、C(CH3)3))、3.17−3.32(m、5H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、CH2−CH2−NHBoc)、3.60(m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.04(m、2H、CH−CH2−NHBoc)、4.31(dd、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.65(s、1H、N−CH2−CH−N)、6.94(ブロード、2H、NH)、7.65(s、1H、Hピラゾール)。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=3.20−3.41(m、6H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NNH3 +、CH2−CH2−NH3 +)、4.30(m、2H、CH2−CH2−NH3 +)、4.63(dd、1H、CH−CH2−NH3 +)、4.77(d、1H、N−CH2−CH−N)、7.85(s、1H、Hピラゾール)、8.04(ブロード、3H、NH3 +)、8.17(ブロード、3H、NH3 +)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−2−(2−ピリジニル)−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメート
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=477
1HNMR(400MHz、MeOD−d4):δ(ppm)=1.51(s、9H、tBu)、3.37−3.39(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NHBOC)、4.44(d、1H、N−CH−CH2−NHBOC)、4.65(dd、1H、N−CH2−CH−N)、4.98(AB、2H、CH 2Ph)、7.25−7.53(m、6H、Ph、ピリジン)、7.90(m、2H、ピリジン)、8.42(d、1H、ピリジン)、8.51(s、1H、ピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス[[4,5,6,8−テトラヒドロ−2−(2−ピリジニル)−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7Hピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−8−イル]メチル]−カルバメートのナトリウム塩
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=465
1HNMR(400MHz、MeOD−d4):δ(ppm)=1.53(s、9H、tBu)、1.54(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NHBoc)、4.58(dd、2H、N−CH−CH2−NHBoc)、5.02(d、1H、N−CH2−CH−N)、7.34(m、1H、ピリジン)、7.97(m、2H、ピリジン)、8.47(d、1H、ピリジン)、8.65(s、1H、Hピラゾール)。
トランス8−(アミノメチル)−2−(2−ピリジニル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ)−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−6(5H)−オンのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=367
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=3.30−3.49(2ABX、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NH3 +)、4.75(dd、2H、N−CH−CH2−NH3 +)、4.92(m、1H、N−CH2−CH−N)、7.35(m、1H、ピリジン)、7.83(d、1H、ピリジン)、7.95(m、1H、ピリジン)、8.49(m、1H、ピリジン)、8.61(s、1H、Hピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス−5,6−ジヒドロ−8−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4H−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)酢酸塩
N2異性体:
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=1.41(s、18H、C(CH 3)3)、3.19−3.32(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NHBoc)、4.30(dd、1H、N−CH−CH2−NHBoc)、4.49(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.85(s、2H、CH 2CO2tBu)、4.89(s、2H、CH 2Bn)、6.95(m、1H、NHBOC)、7.36−7.43(m、5H、Ph)、7.68(s、1H、ピラゾール)。
1,1−ジメチルエチルトランス−5,6−ジヒドロ−8−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)酢酸のナトリウム塩
N2異性体
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=502
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=1.42(s、9H、C(CH 3)3)、3.20−3.35(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NHBoc)、4.32(dd、2H、N−CH−CH2−NHBoc)、4.81(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.85(s、2H、CH 2CO2C(CH3)3)、6.99(m、1H、NHBOC)、7.67(s、1H、ピラゾール)。
トランス−8−(アミノメチル)−5,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)酢酸のトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
N2iIsome
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=346
1HNMR(400MHz、MeOD−d4):δ(ppm)=3.36−3.56(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NH3 +)、4.78(dd、1H、N−CH−CH2−NH3 +)、4.92(dd、1H、N−CH2−CH−N)、4.99(s、2H、CH 2CO2H)、7.80(s、1H、ピラゾール)。
トランス−5,6−ジヒドロ−8−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−6−オキソ−5−(フェニルメトキシ)−4H−4,7−メタノピラゾロ[3,4−e][1,3]ジアゼピン−2(8H)アセトアミド
N2異性体:
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=457
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=1.39(s、9H、C(CH 3)3)、3.12−3.33(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NHBoc)、4.31(m、1H、N−CH−CH2−NHBoc)、4.40(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.66(s、2H、CH 2CONH2)、4.89(s、2H、CH 2Bn)、6.99(m、1H、NHBOC)、7.58−7.62(m、5H、Ph)、7.66(s、1H、ピラゾール)。
トランス−5,6−ジヒドロ−8−(tert−ブトキシカルボニル−アミノメチル)−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4e][1,3]ジアゼピン−2(8H)アセトアミドのナトリウム塩
N2異性体:
MS(ES(+)):m/z[M+H]+=447
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm)=1.41(s、9H、C(CH 3)3)、3.24−3.32(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NHBoc)、4.36(m、1H、N−CH−CH2−NHBoc)、4.67(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.69(s、2H、CH 2CONH2)、7.02(m、1H、NHBOC)、7.40(s、2H、NH2)、7.65(s、1H、ピラゾール)。
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=445
トランス−8−(アミノメチル)−5,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−(スルホオキシ)−4H−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4e][1,3]ジアゼピン−2(8H)アセトアミドのトリフルオロ酢酸ナトリウム塩
N2異性体
MS(ES(−)):m/z[M−H]−=345
1HNMR(400MHz、MeOD−d4):δ(ppm)=3.31−3.36(m、4H、N−CH 2−CH−N、N−CH−CH 2−NH3 +)、4.60(m、1H、N−CH−CH2−NH3 +)、4.71(m、1H、N−CH2−CH−N)、4.74(s、2H、CH 2CONH2)、7.25(ブロード s、1H、NH)、7.45(ブロード s、1H、NH)、7.73(s、1H、ピラゾール)、8.04(sl、1H,NH3 +)。
注射用に組成物を調製し、該組成物は以下のものを含むものとした。
− 実施例1の化合物: 500mg
− 滅菌水性賦形剤: q.s.p. 5cm3
生体外(in vitro)でのアッセイ、液体メジウムでの希釈の方法:
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