JP2018510202A - 新規の複素環化合物及び細菌感染を予防又は治療する際のそれらの使用 - Google Patents
新規の複素環化合物及び細菌感染を予防又は治療する際のそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018510202A JP2018510202A JP2017551710A JP2017551710A JP2018510202A JP 2018510202 A JP2018510202 A JP 2018510202A JP 2017551710 A JP2017551710 A JP 2017551710A JP 2017551710 A JP2017551710 A JP 2017551710A JP 2018510202 A JP2018510202 A JP 2018510202A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nhq
- nhc
- membered
- heterocycle
- saturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)(C)OC(N(C[C@]1O)C(C*)C=C1I)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C[C@]1O)C(C*)C=C1I)=O 0.000 description 46
- LCQULJXTILUBJG-JTQLQIEISA-N C=CCON([C@@H]1C(c2cnc[o]2)=CCN2C1)C2=O Chemical compound C=CCON([C@@H]1C(c2cnc[o]2)=CCN2C1)C2=O LCQULJXTILUBJG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZLINVJKRKFSMMW-QBROUFQSSA-N C/C=C/P(C)(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C/C=C/P(C)(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 ZLINVJKRKFSMMW-QBROUFQSSA-N 0.000 description 1
- XEKYIHDKKSOQHY-UHFFFAOYSA-N C=CCON(C1C(I)=CCN2C1)C2=O Chemical compound C=CCON(C1C(I)=CCN2C1)C2=O XEKYIHDKKSOQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLPCHBUWWUBFJ-UMJHXOGRSA-N C=CCON([C@@H]1C(c2cnc[o]2)=CC(CO)N2C1)C2=O Chemical compound C=CCON([C@@H]1C(c2cnc[o]2)=CC(CO)N2C1)C2=O GPLPCHBUWWUBFJ-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- KNKNRANVAGJKFY-UHFFFAOYSA-N C=CCONC1C(I)=CCNC1 Chemical compound C=CCONC1C(I)=CCNC1 KNKNRANVAGJKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDRZPADYMLKNW-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2cnc[o]2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cnc[o]2)OC1(C)C VKDRZPADYMLKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
R1が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環、−CN、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−C(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)NQ1Q2、−C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−C(O)NH−NHQ1、−C(O)O−NHQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、−(CH2)m−NHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m−NH−CH=NQ3、−C(NHQ3)=NQ4を示し、複素環が任意選択で1つ又は複数のT1で置換されており、
R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的に若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4〜10員の複素環を示し、
R3が、−SO3H、−CFHCOOH又は−CF2COOHを示し、
T1が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)−フルオロアルキル、O−(C1〜C3)フルオロアルキル、−(CH2)n−複素環であって、その複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環である−(CH2)n−複素環、−(CH2)nOQ1、−(CH2)n−C(O)ONHQ1、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−OC(O)Q1、−(CH2)n−C(O)OQ1、−(CH2)n−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)n−OC(O)OQ1、−(CH2)n−OC(O)NHQ1、−(CH2)n−C(O)NHQ1、−(CH2)n−C(O)NHOQ1、−(CH2)n−C(O)NH−NHQ1、−(CH2)n−NHC(O)Q1、−(CH2)n−NHS(O)2Q1、−(CH2)n−NHC(O)OQ1、−(CH2)n−NHC(O)NQ1Q2、−(CH2)n−NHQ1、−(CH2)n−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)n−NH−CH=NQ3、(CH2)n−C(NHQ3)=NQ4を示し、アルキル、フルオロアルキル、O−フルオロアルキル、及び−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、
Q1及びQ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)q−NHQ3、−(CH2)q−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)q−NH−CH=NQ3、(CH2)r−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)q−OQ3、−(CH2)r−CONHQ3、−(CH2)n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、アルキル及び−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されているか、又は
Q1及びQ2並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で1つ又は複数のT3で置換された、飽和、又は部分的に不飽和の4員、5員又は6員の複素環を共に形成しており、
Q3及びQ4が、同一であるか又は異なっており、独立して水素原子又は(C1〜C3)アルキルを示し、
T2が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)フルオロアルキル、O−(C1〜C3)フルオロアルキル、(X)p−(CH2)n−(C3〜C6)シクロアルキル、(X)p−(CH2)n−(C3〜C6)シクロフルオロアルキル、−(X)p−(CH2)n−複素環であって、その複素環が、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環である−(X)p−(CH2)n−複素環、−(X)p(CH2)tOQ5、(X)p−(CH2)u−CN、−(X)p−(CH2)t−OC(O)Q5、(X)p−(CH2)u−C(O)OQ5、(X)p−(CH2)t−OC(O)OQ5、(X)p−(CH2)t−OC(O)NQ5Q6、(X)p−(CH2)u−C(O)NQ5Q6、(X)p−(CH2)u−C(O)ONQ5Q6、(X)p−(CH2)u−C(O)NQ5OQ6、(X)p−(CH2)u−C(O)NQ5−NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5C(O)Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5S(O)2NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5S(O)2Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5C(O)OQ6、(X)p−(CH2)t−NQ5C(O)NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NH−C(NHQ3)=NQ4、(X)p−(CH2)t−NH−CH=NQ3、(X)p−(CH2)u−C(NHQ3)=NQ4を示し、アルキル、フルオロアルキル、O−フルオロアルキル、(X)p−(CH2)n−シクロアルキル、(X)p−(CH2)n−シクロフルオロアルキル、−(X)p−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、
Q5及びQ6が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)q−NHQ3、−(CH2)q−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)q−NH−CH=NQ3、(CH2)r−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)q−OQ3、−(CH2)r−CONHQ3、−(CH2)n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、アルキル及び−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されているか、又は
Q5及びQ6並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で1つ又は複数のT3で置換された、飽和、又は部分的に不飽和の4員、5員又は6員の複素環を共に形成しており、
T3が、同一であるか又は異なっており、独立して、−OH、−NH2、−CONH2を示し、
mが、同一であるか又は異なっており、独立して、1又は2を示し、
nが、同一であるか又は異なっており、独立して、0、1、2又は3を示し、
tが、同一であるか又は異なっており、独立して、0、1、2又は3を示し、
uが、同一であるか又は異なっており、独立して、0、1、2又は3を示し、
qが、同一であるか又は異なっており、独立して、2又は3を示し、
rが、同一であるか又は異なっており、独立して、1、2又は3を示し、
pが、同一であるか又は異なっており、独立して、0又は1を示し、pが0である場合は、tが、同一であるか又は異なっており、0、1、2又は3であり、uが、同一であるか又は異なっており、0、1、2又は3であり、pが1である場合は、tが、同一であるか又は異なっており、独立して2又は3を示し、uが、同一であるか又は異なっており、1、2又は3を示し;Xが、同一であるか又は異なっており、独立して、O、S、S(O)、S(O)2又はN(Q3)を示し、式中、
・アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキル、複素環から選択された基内に存在する任意の炭素原子が、酸化してC(O)基を形成することができ、
・複素環内に存在する任意の硫黄原子が、酸化してS(O)基又はS(O)2基を形成することができ、
・3置換体である(したがって、3級アミンを形成している)基内又は複素環内に存在する任意の窒素原子が、メチル基でさらに4級化されることができる化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、それらの関連する双性イオン、又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、若しくは互変異性体に関する。
R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の4員〜10員の複素環であり、
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m−NH−CH=NQ3、−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、m、Q3及びQ4が、上で規定したとおりである。好ましくは、R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、m、Q3及びQ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Q3及びQ4が、H又はメチル、好ましくはHであり、mが好ましくは1であり、好ましくは、R1が、−(CH2)NHQ3、−(CH2)NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、Q3及びQ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくは、Q3及びQ4が、H又はメチル、好ましくはHであるか、又は
R1が、好ましくは、−CN、−C(O)OQ1、−C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1、−C(O)O−NHQ1、好ましくは、−CN;C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1を示し、式中、Q1が、本発明で規定したとおりであるか、又は
R1が、好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−OC(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)NQ1Q2、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1又は−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2を示し、式中、Q1及びQ2が本発明で規定したとおりであるか、又は
R1が、好ましくは、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、それは、好ましくは単環式複素環であるか、又は
R1が、好ましくは、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、式中、T1、m、Q1及びQ2が本発明で規定したとおりであり、Q3及びQ4が本発明で規定したとおりであり、好ましくはQ3及びQ4がH又はメチル、好ましくはHである。
R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の4員〜10員の複素環であり、
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、mが本発明で規定したとおりであり、好ましくはmが1であるか、又は
R1が、−CN;C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1を示すか、又は
R1が、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1又は−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2を示すか、又は
R1が、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、それは、好ましくは単環式複素環であるか、又は
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、T1、mが本発明で規定したとおりであり、
Q1及びQ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、H、メチル、−CH2−CH2−NH2、−CH2−CH2−NH−CNH2=NH、−CH2−CH2−NH−CH=NH、−CH2−C(NH2)=NH、CH2−CH2−OH、−CH2−CONH2、−(CH2)n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、n及びT3が上で規定したとおりであり、
Q3及びQ4がHを示す。
R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の4員〜10員の複素環であり、
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、mが本発明で規定したとおりであり、好ましくはmが1であるか、又は
R1が、−CN;C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1を示すか、又は
R1が、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1又は−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1を示すか、又は
R1が、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、それは、好ましくは単環式複素環であるか、又は
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、それは、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、T1、mが本発明で規定したとおりであり、
Q1及びQ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、H、メチル、−CH2−CH2−NH2、−CH2−CH2−NH−CNH2=NH、−CH2−CH2−NH−CH=NH、−CH2−C(NH2)=NH、CH2−CH2−OH、−CH2−CONH2、−(CH2)n−複素環を示し、その複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、n及びT3が上で規定したとおりであり、
Q3及びQ4がHを示し、
R3が、SO3H又はCF2COOHを示す。
R1及びR2が上で規定したとおりであり、
Xがハロゲン、B(OR)2、−OTf、−SnR3であり、式中、Rがアルキルであるか又はORがBと共に結合して、例えば5員を含む環を形成し、
PG1及びPG2が、異なっており、例えば、アリル、ベンジル、tertブチルジメチルシリル(TBDMS)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)などから選択される保護基である化合物に関する。
式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及び(B*)の単一化合物、
式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及び(B*)の化合物並びに1つ又は複数の抗菌化合物、
式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及び(B*)の化合物並びに1つ又は複数のβラクタム化合物、
式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及び(B*)の化合物、1つ又は複数の抗菌化合物並びに1つ又は複数のβラクタム化合物
を含む医薬組成物に関する。
本発明に係る医薬組成物と、
1つ又は複数の抗菌剤を含む組成物であって、好ましくは、これらの抗菌剤の少なくとも1つがベータラクタムである少なくとも1つの他の組成物と
を含むキットに関する。
本発明に係る式(I)、(A)、(B)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)、(A2*)、(B1*)及び(B2*)の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物と、
セフタジジムを含む医薬組成物とを含むキットに関する。
−細菌感染又は細菌感染に関連する1つ又は複数の症状のいずれかを低減又は取り除くか、又は
−細菌感染又は細菌感染に関連する1つ又は複数の症状の進行を遅らせるか、又は
−細菌感染又は細菌感染に関連する1つ又は複数の症状の重症度を低減するか、又は
−細菌感染の臨床兆候を抑制するか、又は
−細菌感染の有害な症状の兆候を抑制するために、
本発明に係る化合物又は組成物を投与することを言い表す。
ACHN:1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Boc2O:tert−ブトキシカルボニル無水物
BocON:[2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル]
Bromodan:1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン
bs:ブロードシングレット
バージェス試薬:N−(トリエチルアンモニオスルホニル)カルバミン酸メチル
CFU:コロニー形成単位
CLSI:臨床・検査標準協会
d:ダブレット
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM:ジクロロメタン
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
dq:ダブルクアドロプレット
dt:ダブルトリプレット
DTA:ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
h:時間
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸
HOBt:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IC50:阻害の50%を占める阻害剤濃度
iPrOH:イソプロパノール
KOAc:酢酸カリウム
m:マッシーフ(massif)
min:分
MeOH:メタノール
MeONa:ナトリウムメトキシド
MIC:最小阻害濃度
MS:質量分析
MsCl:塩化メタンスルホニル
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NBS:N−ブロモスクシンイミド
Ni(COD)2:ビス(1,5−シクロオクタジエン)ニッケル(0)
NMR:核磁気共鳴分光法
Ns:ノシル、ニトロベンゼンスルホニル
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PEPPSI:[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
PG:保護基
PMe3:トリメチルホスフィン
PPh3:トリフェニルホスフィン
Ppm:百万分率
q:クアドロプレット
qd:クアドロプレットダブル
rt:室温
s:シングレット
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアセタール
t:トリプレット
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
TBDMSOTf:tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TBS:tert−ブチルシリル
TEA:トリメチルアミン
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニロキシ,フリーラジカル、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニルアセタール
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMSI:ヨードトリメチルシラン
Tr:トリチル
rtにおいて、トルエン(170ml)中のtert−ブチルシス−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−3−ヒドロキシ−4−ヨード−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(1、国際公開第2013/150296号に従って調製した)(12.05g、25.67mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(8.08g、30.80mmol)と、N−(アリルオキシ)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.63g、25.67mmol)と、DIAD(6.06mL、30.80mmol)とを加えた。反応混合物をrtで夜通し撹拌して真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc:100/0〜85/15)、tert−ブチルトランス−3−[アリルオキシ−(2−ニトロフェニル)スルホニル−アミノ]−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−ヨード−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(2)(17.0g、23.95mmol、93%)を得た。
DCM(177ml)中のtert−ブチルトランス−3−[アリルオキシ−(2−ニトロフェニル)スルホニル−アミノ]−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−ヨード−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(2)(17.0g、23.95mmol)の溶液に、ZnBr2(16.2g、71.86mmol)を加えた。反応混合物をrtで夜通し撹拌して、次いでDCMで希釈し、連続して飽和ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をACN(177ml)で希釈した。K2CO3(16.6g、119.77mmol)を加えて、その後チオフェノール(12.3mL,119.77mmol)を加えた。反応混合物をrtで1時間撹拌して、真空中で濃縮した。DCMを加えて、得られた固形物を濾過により除去した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH 100/0〜90/10)、トランス−N−アリルオキシ−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−ヨード−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−アミン(3)(7.99g、18.83mmol、78%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ(ppm) 0.06(s、6H)、0.89(s、9H)、1.82(bs、1H)、3.14(dd、J=12.6、5.1Hz、1H)、3.21(dd、J=12.6、3.9Hz、1H)、3.37〜3.45(m、2H)、3.53〜3.60(m、2H)、4.22(dq、J=6.0、1.2Hz、2H)、5.18〜5.25(m、1H)、5.25〜5.35(m、1H)、5.88〜5.35(m、2H)、6.53〜6.56(m、1H)。
不活性雰囲気の下で、0℃において、無水ACN(980mL)中のトランス−N−アリルオキシ−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−ヨード−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−アミン(3)(7.99g、18.83mmol)の溶液に、TEA(10.56mL、75.31mmol)を加えた。無水ACN(20mL)中のジホスゲン(1.14mL、9.41mmol)の溶液を、5時間にわたって滴下して加えた。その追加が完了した後、反応混合物をrtにして、3日間撹拌した。H2Oを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 100/0〜80/20)、トランス−6−アリルオキシ−2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−ヨード−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(4)(7.25g、16.10mmol、85%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ(ppm) 0.06(s、6H)、0.88(s、9H)、3.19(dd、J=11.1、3.0Hz、1H)、3.57(d、J=11.1Hz、1H)、3.80〜3.90(m、3H)、4.05〜4.08(m、1H)、4.35〜4.53(m、2H)、5.28〜5.34(m、1H)、5.34〜5.43(m、1H)、5.97〜6.12(m、1H)、6.37〜6.41(m、1H)。
密封フラスコ中で、無水THF(100mL)中のトランス−6−アリルオキシ−2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−ヨード−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(4)(5.20g、11.55mmol)と、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(2.70g、13.86mmol)と、CsCO3(7.52g、23.09mmol)との混合物を、アルゴンの下、5分間脱ガスして、Pd(PPh3)4(400mg、0.35mmol)を加えた。混合物を60℃で夜通し加熱した。H2Oを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 100/0〜70/30)、トランス−6−アリルオキシ−2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(5)(3.64g、9.30mmol、80%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ(ppm) 0.07(s、6H)、0.88(s、9H)、3.37(dd、J=11.0、3.0Hz、1H)、3.54(d、J=11.0Hz、1H)、3.87〜4.06(m、3H)、4.11〜4.14(m、1H)、4.33〜4.50(m、2H)、5.27〜5.40(m、2H)、5.92〜6.08(m、1H)、6.15(d、J=3.0Hz、1H)、7.03(s、1H)、7.83(s、1H)。
0℃で、THF(45mL)中のトランス−6−アリルオキシ−2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(5)(3.64g、9.30mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中で1M)(13.9mL、13.94mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc 100%)、トランス−6−アリルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(6)(1.53g、5.52mmol、57%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm) 3.32(d、J=11.2Hz、1H)、3.40(dd、J=11.2、2.9Hz、1H)、3.69〜3.87(m、2H)、4.12〜4.19(m、2H)、4.36〜4.50(m、2H)、5.28〜5.39(m、3H)、5.94〜6.06(m、2H)、7.06(s、1H)、7.83(s、1H)。
ピリジン(17mL)中のトランス−6−アリルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(6)(1.53g、5.52mmol)の溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.67mL、8.61mmol)を加えて、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗製品をDCM中で溶解して、連続して、ブライン及び1N HClの溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をDMF(29mL)中で溶解し、NaN3(1.79g、27.59mmol)を加えた。反応混合物を65℃で夜通し加熱して、真空中で濃縮した。H2Oを粗製品に加えて、それをEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製品をTHF及びトルエン(16.7mL/16.7mL)の混合物中で溶解して、トリメチルホスフィン(テトラヒドロフラン中で1M)(8.28mL、8.28mmol)を0℃で加えた。rtで1時間の撹拌の後、混合物を0℃に冷却して、THF(11mL)中の2−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(2.04g、8.28mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物をrtで1時間撹拌して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 95/5〜0/100)、tert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(7)(440mg、1.17mmol、21%)を得た。
MS m/z([M+H]+)377。
無水DCM(13mL)中のtert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(7)(440mg、1.17mmol)及び氷酢酸(134μL、2.34mmol)の溶液を、Pd(PPh3)4(675mg、0.58mmol)に一度に加えた。2時間撹拌した後、乾燥ピリジン(15mL)中の三酸化硫黄ピリジン錯体(753mg、4.73mmol)の溶液を加えて、得られた混合物を夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈して濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/アセトン 97/3〜20/80)、トリフェニル−[(E)−プロプ−1−エニル]ホスホニウム[トランス−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]スルフェート(8)(560mg、0.78mmol、67%)を得た。
トリフェニル−[(E)−プロプ−1−エニル]ホスホニウム[トランス−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]スルフェート(8)(560mg、0.78mmol)の溶液を、H2O/THF 7/3の混合物(1mL)中で溶解し、Dowexナトリウム型カラムに適用した(Dowex(登録商標)50WX8水素型を、2N NaOHの水性溶液で保存し、中性pHまでH2Oで洗浄した)。所望の化合物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。生成物をACN中で溶解して、残った沈殿物を濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をDCM(28mL)中で溶解して、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(18.5mL)を滴下して加えた。同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、最小限のH2Oで溶解して、凍らせて、凍結乾燥して、1:2,2,2−トリフルオロアセテート[トランス−2−(アザニウミルメチル)−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(例1)(350mg、0.77mmol、99%)を得た。
−15℃で、無水DCM(100mL)中のBoc−D−Ser−OH(9)(5g、24.37mmol)の溶液にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.54g、26.07mmol)と、N−メチルモルホリン(2.87mL、26.07mmol)を加えた。次いで、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.00g、26.07mmol)を、20分間にわたって少しずつ(5回に分けて)加えた。混合物を、−15℃で40分間撹拌した。1M HCl溶液(50mL)を加えた。混合物をDCM(2×25mL)で抽出した。有機層を、NaHCO3の飽和溶液(50mL)、H2O(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮し、tert−ブチルN−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバメート(10)(5.42g、21.83mmol、89%)を、白い固形物として得た。
rtで、無水DMF(17mL)中の化合物(10)(5.42g、21.83mmol)と、イミダゾール(4.46g、65.5mmol)と、DMAP(133mg、1.1mmol)との溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.95g、26.2mmol)を少しずつ加えた。混合物を2時間撹拌して、次いで、H2O(50mL)中に注いだ。水性層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。有機層を、1M HCl(50mL)とブライン(40mL)とで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 100/0〜50/50)、tert−ブチルN−[(1R)−1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバメート(11)(7.09g、19.5mmol、89%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.03 (s、6H)、0.87(s、9H)、1.44(s、9H)、3.21(s、3H)、3.64〜3.94(m、5H)、4.75(s、1H)、5.35(d、J=9.0Hz、1H)。
DCM(37mL)中の化合物(11)(4.60、12.69mmol)と、ZnBr2(5.71g、25.38mmol)の溶液を、2時間半室温で撹拌した。2M NaOH溶液(25mL)、その後H2O(25mL)を加えた。懸濁液を濾過した。固形物をH2O及びDCMで洗浄した。濾過物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、(2R)−2−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミド(12)(3.17g、12.08mmol、96%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.07(s、6H)、0.90(s、9H)、1.71(bs、2H)、3.23(s、3H)、3.63(dd、J=9.6、6.6Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.81(dd、J=9.6、5.4Hz、1H)、3.87〜3.96(m、1H)。
0℃で、無水DMF(24mL)中の化合物(12)(3.17g、12.08mmol)の溶液に、K2CO3(3.34g、24.16mmol)を加えた。臭化アリル(1.15mL、13.29mmol)を加える前に、混合物をこの温度で20分間撹拌した。混合物を、0℃で1時間、次いでrtで2時間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.95g、18.12mmol)を加えて、混合物を夜通しrtで保持した。H2O(50mL)を加えた。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc:90/10)、tert−ブチルN−アリル−N−[(1R)−1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]カルバメート(13)(2.06g、5.11mmol、42%)を無色の油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.05(s、6H)、0.87(s、9H)、1.38〜1.60(m、9H)、3.16(s、3H)、3.73(s、3H)、3.78〜4.07(m、4H)、4.87〜5.40(m、3H)、5.68〜5.96(m、1H)。
無水THF(5mL)中の化合物(13)(1.84g、4.57mmol)の溶液を、窒素雰囲気下において、0℃で、THF(18.3mL、9.14mmol)中のプロペン−1−イルマグネシウムブロミド溶液0.5Mに滴下して加えた。H2O(15mL)と、NH4Clの飽和溶液(15mL)とを加えた。混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×20mL)で抽出した。有機層を、1M HCl(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、tert−ブチルN−アリル−N−[(1R)−1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−オキソ−ペント−3−エニル]カルバメート(14)(1.70g、4.43mmol、97%)を得て、それを、追加の精製なしで使用した。
DCM中の化合物(14)(2.48g、6.47mmol)と、(1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(203mg、0.32mmol)とを1時間還流した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/EtOAc:100/0〜95/5)、tert−ブチル(2R)−2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−3−オキソ−2,6−ジヒドロピリジン−1−カルボキシレート(15)(2.07g、6.06mmol、93%)を緑色の固形物として得た。
窒素雰囲気下において、0℃で、無水THF(12mL)中の2−ブロモチアゾール(1.09mL、12.12mmol)の溶液に、THF(6.06mL、12.12mmol)中のイソプロピル塩化マグネシウム溶液2.0Mを滴下して加えた。混合物を0℃で20分間撹拌して、次いで、無水THF(6mL)中の化合物(15)(2.07g、6.06mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物をrtで45分間撹拌した。H2O(15mL)及びNH4Clの飽和溶液(15mL)を加えた。層を分離した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。複合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc:80/20〜40/60)、tert−ブチル(2R)−2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−3−ヒドロキシ−3−チアゾール−2−イル−2,6−ジヒドロピリジン−1−カルボキシレート(16)(1.77g、4.15mmol、68%)を茶色の油として得た。
0℃で、無水DCM(18mL)中の化合物(16)(1.77g、4.15mmol)と、TEA(0.64mL、4.56mmol)との溶液に、臭化チオニル(0.36mL、4.56mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で20分間撹拌して、次いで、氷とH2O(50mL)との混合物中に注いだ。層を分離した。水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。複合有機層をブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、tert−ブチル(6S)−3−ブロモ−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−5−チアゾール−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(17)(1.98g、4.04mmol、97%)を茶色の油として得て、それを追加の精製なしで使用した。
窒素雰囲気の下、0℃において、無水DMF(6mL)中の油(202mg、5.06mmol)中のNaH60%の懸濁液に、N−アリルオキシ−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(1.31g、5.07mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌して、次いで、無水DMF(6mL)中の化合物(17)(1.98g、4.04mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製した。ノシレート中間物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。残留物をACN(30mL)中で溶解し、K2CO3(2.92g、21.14mmol)及びチオフェノール(2.17nL、21.14mmol)を加えた。混合物をrtで1時間撹拌して、次いで、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)中で溶解し、NaOH 2.0M溶液(20mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ジクロロメタン/EtOAc 100/0〜80/20)、化合物(18b)(713mg、1.48mmol)及び混合物(18b)/(18a)(30/70)(868mg、1.80mmol)(収率:81%)を得た。
(18a)(3R,6S):
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ −0.30〜−0.03(m、6H)、0.79(s、9H)、1.50(s、9H)、3.44及び3.52(dd、J=13.8、3.4Hz、1H)、3.60〜3.72 (m、1H)、3.85〜4.07(m、2H)、4.18〜4.34(m、2H)、4.47及び4.57(d、J=13.8Hz、1H)、5.10〜5.43(m、3H)、5.89〜6.01(m、1H)、6.53及び6.56(d、J=5.3Hz、1H)、7.21及び7.22(d、J=3.3Hz、1H)、7.75及び7.77(d、J=3.3Hz、1H)。
(18b)(3S,6S):
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ −0.18〜−0.08(m、6H)、0.81(s、9H)、1.49(s、9H)、3.17及び3.29(t、J=11.4Hz、1H)、3.77〜4.07(m、3H)、4.17〜4.26(m、2H)、4.30及び4.51(dd、J=12.7、6.3Hz、1H)、5.15〜5.51(m、4H)、5.89〜6.02(m、1H)、6.60(s、1H)、7.21(s、1H)、7.76(s、1H)。
窒素雰囲気の下、0℃において、無水DCM(9mL)中のシス/トランス(30/70)の化合物(18b/18a)(868mg、1.80mmol)の混合物の溶液に、TEA(0.50mL、3.60mmol)と、ジホスゲン(0.283mL、2.34mmol)とを加えた。混合物を0℃で30分間撹拌して、DCM(10mL)で希釈して、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物を無水ジオキサン(2mL)中で溶解して、ジオキサン(9mL)中の4M HCl溶液に滴下して加えた。混合物をrtで1時間撹拌して、真空中で濃縮した。残留物を、0℃に冷却された無水ジクロロメタン(18mL)中で溶解し、トリエチルアミン(1.0mL、7.21mmol)を加えた。混合物をrtで15分間撹拌して、次いで、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/EtOAc 80/20〜40/60)、(2S,5R)−6−アリルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(19a)(290mg、0.99mmol)と、(2S,5S)−6−アリルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(19b)(115mg、0.39mmol)(収率:76%)を得た。
(19a)(3R,6S):
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.23〜3.43(m、2H)、3.67(bs、1H)、3.94(dd、J=11.4、7.2Hz、1H)、3.99〜4.06(m、1H)、4.20(dd、J=11.6、4.5Hz、1H)、4.32〜4.48(m、2H)、4.52〜4.64(m、1H)、5.29(d、J=10.3Hz、1H)、5.34(dd、J=17.2、1.5Hz、1H)、5.85〜6.10(m、1H)、6.98(d、J=5.2Hz、1H)、7.23(d、J=3.3Hz、1H)、7.71(d、J=3.3、1H)。
(19b)(3S,6S):
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.09(dd、J=14.1、3.3Hz、1H)、3.72〜3.85(m、1H)、4.00〜4.17(m、1H)、4.20〜4.40(m、3H)、4.86〜5.03(m、2H)、5.19(d、J=10.4Hz、1H)、5.30(dd、J=17.3、1.7Hz、1H)、5.45(d、J=5.4Hz、1H)、5.84〜6.03(m、1H)、6.55(d、J=5.8Hz、1H)、7.30(d、J=3.2Hz、1H)、7.74(d、J=3.2Hz、1H)。
窒素雰囲気の下、0℃において、無水DCM(3mL)中の化合物(19a)(290mg、0.989mmol)の溶液に、TEA(0.200mL、1.43mmol)と、MsCl(92μL、1.18mmol)とを連続して加えた。混合物を0℃で撹拌した。H2O(5mL)を加えた。層を分離した。水性層をDCM(2×5mL)で抽出した。複合有機層をNaHCO3の飽和溶液(10mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮して、[(2S,5R)−6−アリルオキシ−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチルメタンスルホナート(20)(337mg、0.907mmol)を真っ白でない固形物として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.00(s、3H)、3.40(ddd、J=11.4、2.6、1.3Hz、1H)、3.50(dd、J=11.4、0.8Hz、1H)、4.00〜4.10(m、1H)、4.34〜4.52(m、2H)、4.85(s、3H)、5.27〜5.41(m、2H)、5.93〜6.10(m、1H)、7.07(d、J=5.2Hz、1H)、7.26(d、J=3.3Hz、1H)、7.75(d、J=3.3Hz、1H)。
無水DMF(3.4mL)中の化合物(20)(337mg、0.907mmol)とNaN3(295mg、4.54mmol)との混合物を65℃で20時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物を無水THF(3mL)及び無水トルエン(3mL)中で溶解し、窒素雰囲気下において0℃で冷却した。THF(1.36mL、1.36mmol)中のトリメチルホスフィン溶液1Mを滴下して加えて、混合物をrtで1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却して、無水TFH(2mL)中の2−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(335mg、1.36mmol)の溶液を加えた。混合物をrtで3時間撹拌した。H2O(10mL)加えて、層を分離した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。複合有機層をブライン(10mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 70/30〜0/100)、次いで、調製TLC(シクロヘキサン/EtOAc 50/50)を行い、tert−ブチルN−[[(2S,5R)−6−アリルオキシ−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(21)(115mg、0.292mmol、32%)を白色の固形物として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.44(s、9H)、3.18〜3.42(m、3H)、3.97〜4.10(m、2H)、4.33〜4.51(m、2H)、4.61(ddd、J=11.0、4.4、1.4Hz、1H)、5.13(s、1H)、5.25〜5.42(m、2H)、5.92〜6.11(m、1H)、6.94〜7.00(m、1H)、7.23(d、J=3.2Hz、1H)、7.75(d、J=3.2Hz、1H)。
窒素雰囲気の下、無水DSM(1mL)中の化合物(21)(115mg、0.293mmol)の溶液に、AcOH(34μL、0.586mmol)と、Pd(PPh3)4(169mg、0.146mmol)とを連続で加えた。混合物をrtで1時間撹拌して、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/アセトン 100/0〜0/100)、予期した中間物と酸化トリフェニルホスフィンとを得た。混合物をピリジン(2mL)中で溶解し、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体(417mg、3.00mmol)を加えた。混合物をrtで夜通し撹拌して、次いで、真空中で濃縮した。残留物にDCM(5mL)を加えて、沈殿物を濾過した。濾過物を濃縮して、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(DCM/アセトン 60/40〜0/100)。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。残留物をH2O(1mL)中で溶解し、イオン交換(Dowexナトリウム型カラム)の後に、[(2S,5R)−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−7−オキソ−3−トリアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エンー6−イル]硫酸ナトリウム(22)(38mg、0.083mmol、29%)に変換した。
MS m/z([M−H]-)431。
1H NMR (400MHz、D2O)δ1.39(s、9H)、3.34〜3.68(m、5H)、4.43〜4.54(m、2H)、7.03(d、J=5.1Hz、1H)、7.52(d、J=3.4Hz、1H)、7.75(d、J=3.4Hz、1H)。
無水DCM(0.67mL)中の化合物(22)(38mg、0.083mmol)の溶液を、0℃で、DCM(1mL)とTFA(1mL)との混合物に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌して、次いで、真空中で撹拌した。残留物をDCM(3mL)で3回共蒸着した。残留物をH2O(2mL)中で溶解し、凍結乾燥させて、2:2,2,2−トリフルオロアセテート[(2S,5R)−2−(アザニウミルメチル)−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(例2)(35mg、0.074mmol、89%)を真っ白でない固形物として得た。
MS m/z([M−H]-)331。
1H NMR(300MHz、D2O)δ3.36(dd、J=13.8、11.4Hz、1H)、3.54(d、J=1.6Hz、2H)、3.65(dd、J=13.8、3.9Hz、1H)、4.53(dt、J=5.2、1.6Hz、1H)、4.72(ddd、J=11.4、3.9、1.6Hz、1H)、7.16(dd、J=5.2、1.6Hz、1H)、7.53(d、J=3.3Hz、1H)、7.77(d、J=3.3Hz、1H)。
無水DCM(5.3mL)中の氷酢酸(49μL、0.85mmol)と、tert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(7)(200mg、0.53mmol)との溶液に、Pd(PPh3)4(307mg、0.27mmol)を一度に加えた。混合物をrtで30分間撹拌して、アルゴン流の下で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/アセトン 100/0〜40/60)、tert−ブチルN−[トランス−6−ヒドロキシ−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(23)(176mg、0.52mmol、90.5%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.46(s、9H)、3.14〜3.20(m、1H)、3.28(d、J=11.2Hz、1H)、3.42(dd、J=11.2/2.6Hz、1H)、3.58〜3.64(m、1H)、4.01〜4.05(m、1H)、4.15〜4.16(m、1H)、5.10〜5.11(m、1H)、5.97〜5.98(m、1H)、7.11(s、1H)、7.79(s、1H).
tert−ブチルN−[トランス−6−ヒドロキシ−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチルカルバメート(23)(161.5mg、0.48mmol)を、20℃において、DMF(5.30mL)中で、DBU(80μL、0.53mmol)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(308μL、2.40mmol)で可溶化した。反応物を−20℃で1時間15分間撹拌した。水を加えて、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/アセトン 100/0〜60/40)、2−[トランス−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]オキシ]−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(24)(179mg、0.39mmol、81%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.32(t、J=7.1Hz、3H)、1.46(s、9H)、3.21〜3.29(m、1H)、3.37〜3.39(m、1H)、3.46〜3.50(m、1H)、3.58〜3.64(m、1H)、4.11〜4.15(m、1H)、4.34(q、J=7.1Hz、2H)、4.37〜4.38(m、1H)、5.0〜5.01(bs、1H)、6.05〜6.06(m、1H)、7.15(s、1H)、7.84(s、1H)。
2−[トランス−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]オキシ]−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(24)(79mg、0.17mmol)を0℃において、THF(1mL)と水(0.31mL)とで可溶化した。次いで、1N LiOH(215μL、0.21mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を0.1N HCl(約50μL)で酸性化して、濃縮してTHFを除去した。得られた水性層を凍らせ、凍結乾燥した。得られた塩をEt2Oで研和して、トランス−2−[[2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]オキシ]−2,2−ジフルオロ酢酸リチウム(25)(60mg、0.14mmol、80%)を白い固形物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.39(s、9H)、3.19〜3.28(m、3H)、3.37〜3.40(m、1H)、3.86〜3.91(m、1H)、4.52〜4.53(m、1H)、6.0〜6.01(m、1H)、7.45(s、1H)、8.37(s、1H)。
0℃において、無水DCM(1mL)中の化合物(25)(25mg、0.057mmol)の溶液に、TFA(6.6μL)をゆっくり加えた。0℃において、2時間後、余剰のTFA(600μL)を加えた。混合物を0℃で1時間以上撹拌して、真空中で濃縮した。残留物をH2O(100μL)中で溶解して、凍結乾燥して、2,2,2−トリフルオロアセテート[トランス−2−(アザニウミルメチル)−4−オキサゾール−5−イル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]オキシ−2,2−ジフルオロ酢酸リチウム(例3)(26mg、0.057mmol、100%)を得た。
MS m/z([M−H]-)329。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.22〜3.63(m、4H)、4.17〜4.22(m、1H)、4.66〜4.67(m、1H)、6.11〜6.12(m、1H)、7.33(s、1H)、8.06(bs、3H)、8.44(s、1H)。
無水DMF(1.5mL)中のトランス−6−アリルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(6)(140mg、0.50mmol)を0℃に冷却した。ヨードメタン(94μL、1.51mmol)、次いで、油中のNaH60%(24mg、0.61mmol)を加えて、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。水(2mL)を注意深く加えて、混合物をEtOAc(2×3mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 100/0〜20/80)、トランス−6−アリルオキシ−2−(メトキシメチル)−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(26)(60mg、0.21mmol、41%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ(ppm)3.36〜3.43(m、4H)、3.50(dd、J=11.2、0.8Hz、1H)、3.63〜3.75(m、2H)、4.11〜4.19(m、2H)、4.33〜4.49(m、2H)、5.27〜5.39(m、2H)、5.91〜6.06(m、1H)、6.10(d、J=3.2Hz、1H)、7.03(s、1H)、7.82(s、1H)。
無水DCM(2.3mL)中の氷酢酸(24μL、0.412mmol)とトランス−6−アリルオキシ−2−(メトキシメチル)−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(26)(60mg、0.206mmol)との溶液に、Pd(PPh3)4(119mg、0.103mmol)を一度に加えた。2時間の撹拌後、無水ピリジン(2.6mL)中の三酸化硫黄ピリジン錯体(133mg、0.834mmol)を加えて、得られた混合物を夜通し撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、沈殿物を濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(DCM/アセトン 100/0〜0/100)。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。H2O/THF 7/3(0.5mL)の混合物中に溶解した残留物を、Dowexナトリウム型カラム上で適用した(Dowex(登録商標)50WX8水素型が2N NaOHの水性溶液で保管され、中性のpHまでH2Oで洗浄した)。所望の化合物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮した。生成物を最小量の水で溶解し、凍らせて、凍結乾燥して、[トランス−2−(メトキシメチル)−4−オキサゾール−5−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン]硫酸ナトリウム(例4)(18mg、0.05mmol、24%)を得た。
窒素雰囲気の下、rtにおいて、THF(19mL、19mmol)中のボランテトラヒドロフラン錯体溶液1.0Mの溶液に、オキサゾール(1.24mL、18.89mmol)を滴下して加えた。混合物をrtで1時間撹拌して、次いで、−78℃に冷却した。ヘキサン(12.2mL、19.5mmol)中のn−ブチルリチウム溶液1.6Mを滴下して加えて、混合物を30分間この温度で維持した。無水THF(9mL)中の化合物(15)(4.30g、12.6mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を−78℃で90分間撹拌した。5%AcOH(30mL)を含有するエタノールを加えて、混合物をrtで18時間撹拌した。水(50mL)を加えた。水性層をEtOac(2×50mL)で抽出した。複合有機層をNaHCO3の飽和溶液(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 80/20〜40/60)、化合物(27)(1.12g、2.72mmol、21%)をシス/トランス混合物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.10及び0.11(s、6H)、0.90(s、9H)、1.33及び1.37(s、9H)、3.40〜3.78(m、2H)、4.00〜4.08(m、1H)、4.26及び4.38(d、J=19.4Hz、1H)、4.68及び4.99(bs、1H)、4.88及び4.74(t、J=7.2Hz、1H)、5.86〜6.04(m、2H)、7.01及び7.07(s、1H)、7.61(d、J=0.8Hz、1H).
例2(工程8)で説明した手順を使用して、中間物(27)(1.12g、2.73mmol)を中間物(28)(1.25g、2.64mmol、96%)に、シス/トランス混合物として変換し、それを追加の精製なしで使用した。
例2(工程9)で説明した手順を使用して、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(DCM/EtOAc 100/0〜70/30)後に、中間物(28)(1.25g、2.64mmol)を中間物(29)(750mg、1.61mmol、61%)に、シス/トランス(62/38)混合物として変換した。
例2(工程10)で説明した手順を使用して、シリカゲル(EtOAc)での調製TLCsによる精製及び分離の後に、中間物(29)(750mg、1.61mmol)を中間物(30a)(88mg、0.31mmol、20%)と、中間物(30b)(201mg、0.72mmol、45%)とに変換した。
30a:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.33(s、2H)、3.51(bs、1H)、3.93(dd、J=11.4、7.5Hz、1H)、4.03〜4.08(m、1H)、4.22(dd、J=11.6、4.7Hz、1H)、4.33〜4.52(m、3H)、5.24〜5.40(m、2H)、5.92〜6.07(m、1H)、7.11(s、1H)、7.19(d、J=5.3Hz、1H)、7.58(s、1H)。
30b:
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.19(dd、J=14.1、3.3Hz、1H)、3.90(bs、1H)、4.21(t、J=8.5Hz、1H)、4.32〜4.47(m、3H)、4.86〜4.98(m、1H)、5.04(t、J=9.0Hz、1H)、5.30(dd、J=10.4、1.0Hz、1H)、5.35〜5.45(m、1H)、5.55(s、1H)、5.99〜6.09(m、1H)、6.86(d、J=5.9Hz、1H)、7.26(d、J=0.8Hz、1H)、7.76(d、J=0.8Hz、1H)。
例2(工程11)で説明した手順を使用して、中間物(30a)(119mg、0.43mmol)を中間物(31)(153mg、0.43mmol、100%)に、黄色い油として変換して、それを追加の精製なしで使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.05(s、3H)、3.40(ddd、J=11.5、2.7、1.3Hz、1H)、3.48(dd、J=11.5、0.8Hz、1H)、4.07(dd、J=5.2、1.9Hz、1H)、4.35〜4.50(m、2H)、4.66(ddd、J=6.4、3.9、1.8Hz、1H)、4.85〜4.89(m、2H)、5.29〜5.41(m、2H)、5.95〜6.07(m、1H)、7.14(d、J=0.8Hz、1H)、7.27(dt、J=5.2、1.4Hz、1H)、7.59(d、J=0.8Hz、1H)。
例2(工程12)で説明した手順を使用して、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 70/30〜0/100)、次いで、シリカゲルで調製TLCsを行い(シクロヘキサン/アセトン 60/40)、中間物(31)(153mg、0.43mmol)を中間物(32)(57mg、0.15mmol、35%)に変換した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(s、9H)、3.19〜3.37(m、3H)、3.97〜4.10(m、2H)、4.32〜4.49(m、3H)、5.15(bs、1H)、5.24〜5.40(m、2H)、5.89〜6.07(m、1H)、7.11(s、1H)、7.16(d、J=4.9、1H)、7.56(s、1H)。
例2(工程13)で説明した手順を使用して、中間物(32)(57mg、0.15mmol)を中間物(33)(28mg、0.064mmol、42%)に変換した。
MS m/z([M−H]-)415。
1H NMR(400MHz、D2O)δ1.43(s、9H)、3.41〜3.58(m、2H)、3.64(d、J=11.9Hz、1H)、3.74(dd、J=14.8、3.2Hz、1H)、4.40(dd、J=9.9、3.7Hz、1H)、4.53(dd、J=5.3、2.5Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.27(d、J=5.2Hz、1H)、7.85(s、1H)。
例2(工程14)で説明した手順を使用して、中間物(33)(28mg、0.064mmol)を例5(22.8mg、0.050mmol、78%)に、真っ白でない固形物として変換した。
MS m/z([M−H]-)315。
1H NMR(300MHz、D2O)δ3.41(dd、J=13.5、11.9Hz、1H)、3.57(d、J=1.6Hz、2H)、3.79(dd、J=13.8、3.9Hz、1H)、4.54〜4.66(m、2H)、7.24(d、J=0.9Hz、1H)、7.37(dd、J=5.3、1.6Hz、1H)、7.86(d、J=0.9Hz、1H)。
例1(工程5)で説明した手順を使用して、中間物(4)(514mg、1.14mmol)を中間物(34)(384mg、1.14mmol、定量的収率)を茶色の油として変換して、それを追加の精製なしで使用した。
DCM(11mL)中のトランス−6−アリルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4−ヨード−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(34)(384mg、1.14mmol)の溶液を0℃に冷却した。TEA(0.95mL、6.85mmol)と、MsCl(0.44mL、5.71mmol)とを加えて、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製品を、DMF(11mL)中で溶解し、NaN3(371mg、5.71mmol)を加えた。反応混合物を夜通し65℃で加熱し、真空中で濃縮した。粗製品を、THFとトルエンとの混合物(3.8mL/3.8mL)中で溶解して、PMe3(テトラヒドロフラン中で1M)(1.71mL、1.71mmol)を0℃で加えた。rtで1時間の撹拌後、混合物を0℃に冷却して、THF(3.8mL)中のBocON(422mg、1.71mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物をrtで夜通し撹拌して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/アセトン 95/5〜0/100)、tert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−ヨード−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2イル]メチル]カルバメート(35)(43mg、0.10mmol、4つの工程で10%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.42(s、9H)、3.17〜3.20(m、1H)、3.26〜3.31(m、1H)、3.45〜3.51(m、1H)、3.85〜3.88(m、1H)、4.09(d、J=2.0Hz、1H)、4.37〜4.50(m、3H)、5.76〜5.86(m、1H)、5.98〜6.08(m、2H)、6.26(d、J=2.0Hz、1H)、6.98(bs、1H)。
密封フラスコ内で、Pd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)とCuI(2mg、0.01mmol)とを加える前に、無水THF(1.0mL)中のtert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−ヨード−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2イル]メチル]カルバメート(35)(43mg、0.10mmol)と、5−トリメチルスズ−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン(32mg、0.12mmol)を、アルゴン下で5分間脱ガスした。混合物を60℃で夜通し加熱した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/アセトン 70/30〜0/100)、tert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(36)(12mg、0.03mmol、29%)を得た。
1H NMR(400MHz、(CD3)2CO):δ(ppm)1.41(s、9H)、3.25〜3.41(m、2H)、3.52(s、3H)、3.84〜3.93(m、2H)、4.49〜4.52(m、1H)、5.25(d、J=10.4Hz、1H)、5.38(dd、J=17.2、1.2Hz、1H)、5.96(d、J=2.0Hz、1H)、5.99〜6.09(m、2H)、6.20〜6.24(m、1H)、6.38(dd、J=6.4、4.0Hz、1H)、8.14(dd、J=6.4、2.8Hz、1H)、8.53(d、J=2.8Hz、1H)。
無水DCM(0.14mL)中のtert−ブチルN−[[トランス−6−アリルオキシ−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]カルバメート(36)(12mg、0.03mmol)と、氷酢酸(3μL、0.06mmol)との溶液に、Pd(PPh3)4(17mg、0.014mmol)を一度に加えた。2時間撹拌後、乾燥ピリジン(0.14mL)中の三酸化硫黄ピリジン錯体(23mg、0.14mmol)の溶液を加えて、得られた混合物を暗部で40℃において夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品を、H2O/MeCN 7/3(1mL)の混合物中で溶解し、Dowexナトリウム型カラムに適用した(Dowex(登録商標)50WX8水素型を、2N NaOHの水性溶液で保存し、中性pHまでH2Oで洗浄した)。所望の化合物を含有する留分を組み合わせて、真空中で濃縮して、[トランス−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(37)(15mg)を得た。
MS m/z([M−H]-)456。
[トランス−2−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(37)(14mg、0.03mmol)をDCM(1.0mL)中で溶解し、0℃に冷却し、DCM(0.67mL)中のTFA(0.67mL、8.76mmol)の予備冷却した溶液を滴下して加えた。同一の温度で1時間撹拌した後、反応混合物をDCM中に注いで、真空中で濃縮した(DCMと共蒸着した(co−evaporated))。固形残留物をDCMで2回洗浄して、水中で可溶化して、Isodisc(登録商標)を通じて濾過し、凍結乾燥して、未精製[トランス−2−(アザニウミルメチル)−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム及び2,2,2−トリフルオロアセテートを得た。次いで、未精製2,2,2−トリフルオロアセテート[トランス−2−(アザニウミルメチル)−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(7.1mg、0.014mmol)を、プロパン−2−オル中で3回研和して、減圧下で乾燥し、[トランス−2−(アミノメチル)−4−(1−メチルピリミジン−2(1H)−オン−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸水素塩(例6)(5.2mg、0.01mmol、4つの工程で35%)を得た。
MS m/z([M−H]-)356。
1H NMR(400MHz、D2O):δ(ppm)3.27〜3.43(m、2H)、3.52(d、J=11.6Hz、1H)、3.59(dd、J=11.6、2.8Hz、1H)、3.60(s、3H)、4.22〜4.27(ddd、J=11.6、3.2、2.8Hz、1H)、4.67(d、J=2.8Hz、1H)、5.99(d、J=2.8Hz、1H)、8.23(d、J=3.2Hz、1H)、8.72(d、J=3.2Hz、1H)。
無水DMF(2.0mL)中の化合物(20)(150mg、0.404mmol)とNaN3(131mg、2.02mmol)との混合物を65℃で24時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)中に注いで、EtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を無水THF(1mL)と無水トルエン(1mL)中で溶解し、窒素雰囲気の下、0℃で冷却した。THF中のPMe3溶液1M(0.52mL、0.518mmol)を滴下して加えて、混合物をrtで1時間撹拌した。混合物を0℃で冷却し、無水THF(0.7mL)中のBocON(161mg、0.518mL)の溶液を加えた。混合物をrtで1時間撹拌した。水(5mL)を加えて、層が分離した。水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。複合有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シクロヘキサン/EtOAc 95/5〜0/100)、tert−ブチルN−[N’−[[(2S,5R)−6−アリルオキシ−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル]カルバメート(38)(40mg、0.075mmol、22%)を、白い固形物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.47(s、9H)、1.50(s、9H)、3.29〜3.36(m、1H)、3.40(d、J=11.4Hz、1H)、3.65(ddd、J=14.1、11.4、4.3Hz、1H)、4.02(dd、J=5.0、2.3Hz、1H)、4.19(dt、J=14.2、4.8Hz、1H)、4.35〜4.48(m、2H)、4.76(ddd、J=11.4、4.3、1.3Hz、1H)、5.27〜5.38(m、2H)、5.95〜6.08(m、1H)、6.96(d、J=5.1Hz、1H)、7.21(d、J=3.2Hz、1H)、7.74(d、J=3.2Hz、1H)、8.80(s、1H)、11.43(s、1H)。
無水DCM(0.3mL)中のtert−ブチルN−[N’−[[(2S,5R)−6−アリルオキシ−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチル]−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバミミドイル]カルバメート(38)(40mg、0.075mmol)と氷酢酸(9μL、0.150mmol)との溶液に、Pd(PPh3)4(43mg、0.037mmol)を一度に加えた。混合物をrtで1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/アセトン 100/0〜0/100)、予期した中間物と、酸化トリフェニルホスフィンとの混合物を得た。混合物をピリジン(0.55mL)中で溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯体(131mg、0.823mmol)を加えた。混合物をrtで夜通し撹拌して、次いで、真空中で濃縮した。残留物にDCM(2mL)を加えて、沈殿物を濾過した。濾過物を濃縮して、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(DCM/アセトン 50/50〜0/100)。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて真空中で濃縮した。残留物をH2O/THF 7/3(0.5mL)の混合物中で溶解して、イオン交換(Dowexナトリウム型カラム)後に、[(2S,5R)−2−[[ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレンアミノ]メチル]−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(39)(12mg、0.020mmol、28%)に変換した。
MS m/z([M−H]-)573。
無水DCM(0.25mL)中の[(2S,5R)−2−[[ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレンアミノ]メチル]−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(39)(12mg、0.020mmol)の溶液を、DCM(0.45mL)とTFA(0.45mL)の混合物に、0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌して、1時間でrtに達するようにした。TFA(0.3mL)を加えて、混合物をrtでさらに3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をDCM(2mL)で2回共蒸着した。水(0.5mL)を加えて、沈殿物を濾過して、[(2S,5R)−2−(グアニジノメチル)−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸水素塩(例7)(3.2mg、0.006mmol、42%)を薄ピンク色の固形物として得た。
MS m/z([M−H]-)373。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ3.21〜3.31(m、1H)、3.43〜3.58(m、2H)、3.68〜3.80(m、1H)、4.28〜4.36(m、1H)、4.39(dd、J=5.3、2.4Hz、1H)、7.21(d、J=5.3Hz、1H)、7.79(d、J=3.2Hz、1H)、7.75〜7.82(m、2H)。
無水DMF(3.0mL)中の化合物(20)(253mg、0.68mmol)とNaN3(221mg、3.41mmol)との混合物を65℃で24時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)中に注いで、EtOAc(2×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残留物を、無水THF(2mL)及び無水トルエン(2mL)中で溶解して、窒素雰囲気の下において0℃で冷却した。THF(1.02mL、1.02mmol)中のPMe3溶液1Mを滴下して加えて、混合物をrtで1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/iPrOH 100/0〜50/50)、(2S,5R)−6−アリルオキシ−2−(アミノメチル)−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−7−オン(40)(100mg、0.34mmol、50%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.81(dd、J=14.1、10.3Hz、1H)、3.31(s、2H)、3.44(dd、J=14.1、3.5Hz、1H)、3.98〜4.04(m、1H)、4.37〜4.49(m、3H)、5.27〜5.32(m、2H)、5.33〜5.39(m、1H)、5.95〜6.08(m、1H)、6.93(d、J=5.2Hz、1H)、7.24(d、J=3.3Hz、1H)、7.75(d、J=3.3Hz、1H)。
不活性雰囲気の下、0℃において、無水DMF(2mL)中のN−Boc−β−アラニン(78mg、0.410mmol)の溶液に、HOBt水和物(63mg、0.410mmol)と、EDCl(72mg、0.376mmol)と、DIPEA(0.12mL、0.684mmol)とを加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌して、無水DMF(2mL)中の化合物(40)(100mg、0.342mmol)の溶液を加えた。反応混合物をrtに達するようにして、1時間撹拌した。H2Oを加えて、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/EtOAc 100/0〜0/100)、tert−ブチルN−[3−[[(2S,5R)−6−アリルオキシ−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−イル]メチルアミノ]−3−オキソ−プロピル]カルバメート(41)(95mg、0.205mmol、60%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.43(s、9H)、2.42(t、J=6.0Hz、2H)、5.30(dd、J=11.3、1.5Hz、1H)、3.36(d、J=11.3Hz、1H)、3.39〜3.48(m、3H)、4.04(dd、J=5.3、2.4Hz、1H)、4.10〜4.20(m、1H)、4.36〜4.49(m、2H)、4.62(ddd、J=11.0、4.5、1.4Hz、1H)、5.25(bs、1H)、5.31(dd、J=10.3、1.4Hz、1H)、5.36(dd、J=17.0、1.4Hz、1H)、5.96〜6.06(m、1H)、6.17(bs、1H)、6.98(d、J=5.2Hz、1H)、7.24(d、J=3.3Hz、1H)、7.75(d、J=3.3Hz、1H)。
無水DCM(1.85mL)中の化合物(41)(85mg、0.183mmol)の溶液に、窒素雰囲気の下で、連続して、AcOH(21μL、0.367mmol)と、Pd(PPh3)4(106mg、0.091mmol)とを加えた。2時間の撹拌後、乾燥ピリジン(1.85mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(145mg、0.0915mmol)を加えて、得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(2mL)で希釈して濾過した。濾過物を真空中で濃縮した。粗製品をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(DCM/アセトン 100/0〜0/100)。予期した中間物を含有する留分を組み合わせて真空中で濃縮した。残留物をH2O(1mL)中で溶解して、イオン交換(Dowexナトリウム型カラム)及び逆相C−18クロマトグラフィー後に、[(2S,5R)−2−[[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]メチル]−7−オキソ−3−チアゾール−2−イル−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−イル]硫酸ナトリウム(42)(20mg、0.038mmol、21%)に、白い固形物として変換した。
1H NMR(400MHz、D2O)δ1.41(s、9H)、2.42(t、J=6.4Hz、2H)、3.29〜3.40(m、2H)、3.45〜3.53(m、1H)、3.57〜3.68(m、2H)、3.75(dd、J=14.6、4.5Hz、1H)、4.51(dd、J=5.3、2.5Hz、1H)、4.60(ddd、J=10.4、4.5、1.4Hz、1H)、7.11(d、J=5.3Hz、1H)、7.57(d、J=3.3Hz、1H)、7.82(d、J=3.3Hz、1H)。
例2(工程14)で説明した手順を使用して、中間物(42)(17mg、0.032mmol)を例8(16.1mg、0.030mmol、93%)に変換した。
MS m/z([M−H]-)402。
1H NMR(300MHz、D2O)δ2.69(d、J=6.7Hz、2H)、3.26(d、J=6.7Hz、2H)、3.44〜3.67(m、3H)、3.72(dd、J=14.7、4.1Hz、1H)、4.50〜4.58(m、2H)、7.14〜7.19(m、1H)、7.66(d、J=3.5Hz、1H)、7.87(d、J=3.5Hz、1H)。
方法1:β−ラクタマーゼ阻害活性、IC50の決定(表1)
室温において、アッセイバッファーA:100mMのホスフェートpH7、2%のグリセロール及び0.1mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma、B4287)中で、485nmでのニトロセフィン(NCF−TOKU−E、N005)加水分解の分光光度測定により酵素活性を監視した。従来の手順を使用して、酵素を大腸菌発現ベクターにおいてクローン化し、ハウス内で発現し、純化した。透明なポリスチレンプレート(Corning、3628)に、各ウェルにおいて、5μLのDMSO又はDMSO中の阻止剤希釈物と、バッファーA中の80μLの酵素とを加えた。プレートを、マイクロプレート分光光度計(BioTek、PowerWave HT)において485nmで即座に読み取り、バックグラウンド除去を可能とした。室温での30分間のプレインキュベーションの後、15μLのNCF(200μM最終)を最終的に各ウェルに加えた。最終的な酵素濃度は、0.1nM(TEM−1)、0.075nM(SHV−1)、0.4nM(CTX−M−15)、1nM(KPC−2)、0.2nM(P99 AmpC)、0.2nM(CMY−37)、0.4nM(AmpC 緑膿菌)、0.2nM(OXA−1)、1.2nM(OXA−11)、0.4nM(OXA−15)及び0.3nM(OXA−48)であった。室温での20分間のインキュベーションの後、プレートを485nmでもう1度再び読み取った。最終信号からバックグラウンドを除去することで酵素活性を得て、非阻害ウェルを使用して酵素阻害物質に変換した。IC50曲線をXLFIT(IDBS)を使用して、Hill勾配で、古典的なラングミュアー平衡モデルにフィッティングした。
本発明の化合物を、単独で又はβ−ラクタムセフタジジムと組み合わせて遺伝子型細菌の菌株に対して評価した。アッセイにおいて、前記化合物、又は前記化合物の固定された濃度のセフタジジムのMICを、Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI−M7−A7)に従った微量液体培地希釈法により決定した。簡単には、本発明に係る化合物単体をDMSO中で調製して、無菌ポリスチレンプレート(Corning、3788)上で印付けした(それぞれ2μL)。化合物及びセフタジジムの希釈物をDMSO中で調製して、無菌ポリスチレンプレート(Corning、3788)上に付着した(spotted)(それぞれ1μL)。対数期細菌懸濁液を、カチオン調製したMueller−Hinton培地(Becton−Dickinson)において、5×105cfu/mLの最終濃度に調整して、各ウェルに加えた(98μL)。マイクロプレートを、周辺空気中で、35℃で16〜20時間インキュベーションした。化合物のMICを、目視検査で読んだ場合の細菌成長を予防する前記化合物の最低濃度として規定した。各化合物の濃度でのセフタジジムのMICを、目視検査で読んだ場合の細菌成長を予防するセフタジジムの最低濃度として規定した。
Claims (22)
- 式(I)
R1が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環、−CN、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−C(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)NQ1Q2、−C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−C(O)NH−NHQ1、−C(O)O−NHQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、−(CH2)m−NHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m−NH−CH=NQ3、−C(NHQ3)=NQ4を示し、前記複素環が任意選択で1つ又は複数のT1で置換されており、
R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的に若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4〜10員の複素環を示し、
R3が、−SO3H、−CFHCOOH又は−CF2COOHを示し、
T1が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)−フルオロアルキル、O−(C1〜C3)フルオロアルキル、−(CH2)n−複素環であって、該複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環である−(CH2)n−複素環、−(CH2)nOQ1、−(CH2)n−C(O)ONHQ1、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−OC(O)Q1、−(CH2)n−C(O)OQ1、−(CH2)n−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)n−OC(O)OQ1、−(CH2)n−OC(O)NHQ1、−(CH2)n−C(O)NHQ1、−(CH2)n−C(O)NHOQ1、−(CH2)n−C(O)NH−NHQ1、−(CH2)n−NHC(O)Q1、−(CH2)n−NHS(O)2Q1、−(CH2)n−NHC(O)OQ1、−(CH2)n−NHC(O)NQ1Q2、−(CH2)n−NHQ1、−(CH2)n−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)n−NH−CH=NQ3、(CH2)n−C(NHQ3)=NQ4を示し、前記アルキル、フルオロアルキル、O−フルオロアルキル、及び−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、
Q1及びQ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)q−NHQ3、−(CH2)q−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)q−NH−CH=NQ3、(CH2)r−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)q−OQ3、−(CH2)r−CONHQ3、−(CH2)n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、前記アルキル及び−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されているか、又は
Q1及びQ2並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で1つ又は複数のT3で置換された、飽和又は部分的に不飽和の4員、5員又は6員の複素環を共に形成しており、
Q3及びQ4が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子又は(C1〜C3)アルキルを示し、
T2が、同一であるか又は異なっており、独立して、フッ素原子、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)フルオロアルキル、O−(C1〜C3)フルオロアルキル、(X)p−(CH2)n−(C3〜C6)シクロアルキル、(X)p−(CH2)n−(C3〜C6)シクロフルオロアルキル、−(X)p−(CH2)n−複素環であって、該複素環が、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環である−(X)p−(CH2)n−複素環、−(X)p(CH2)tOQ5、(X)p−(CH2)u−CN、−(X)p−(CH2)t−OC(O)Q5、(X)p−(CH2)u−C(O)OQ5、(X)p−(CH2)t−OC(O)OQ5、(X)p−(CH2)t−OC(O)NQ5Q6、(X)p−(CH2)u−C(O)NQ5Q6、(X)p−(CH2)u−C(O)ONQ5Q6、(X)p−(CH2)u−C(O)NQ5OQ6、(X)p−(CH2)u−C(O)NQ5−NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5C(O)Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5S(O)2NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5S(O)2Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5C(O)OQ6、(X)p−(CH2)t−NQ5C(O)NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NQ5Q6、(X)p−(CH2)t−NH−C(NHQ3)=NQ4、(X)p−(CH2)t−NH−CH=NQ3、(X)p−(CH2)u−C(NHQ3)=NQ4を示し、前記アルキル、フルオロアルキル、O−フルオロアルキル、(X)p−(CH2)n−シクロアルキル、(X)p−(CH2)n−シクロフルオロアルキル、−(X)p−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、
Q5及びQ6が、同一であるか又は異なっており、独立して、水素原子、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)q−NHQ3、−(CH2)q−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)q−NH−CH=NQ3、(CH2)r−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)q−OQ3、−(CH2)r−CONHQ3、−(CH2)n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、前記アルキル及び−(CH2)n−複素環が、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されているか、又は
Q5及びQ6並びにそれらが結合している窒素原子が、任意選択で1つ又は複数のT3で置換された、飽和、又は部分的に不飽和の4〜6員の複素環を共に形成しており、
T3が、同一であるか又は異なっており、独立して、−OH、−NH2、−CONH2を示し、
mが、同一であるか又は異なっており、独立して、1又は2を示し、
nが、同一であるか又は異なっており、独立して、0、1、2又は3を示し、
tが、同一であるか又は異なっており、独立して、0、1、2又は3を示し、
uが、同一であるか又は異なっており、独立して、0、1、2又は3を示し、
qが、同一であるか又は異なっており、独立して、2又は3を示し、
rが、同一であるか又は異なっており、独立して、1、2又は3を示し、
pが、同一であるか又は異なっており、独立して、0又は1を示し、pが0である場合は、tが、同一であるか又は異なっており、0、1、2又は3であり、uが、同一であるか又は異なっており、0、1、2又は3であり、pが1である場合は、tが、同一であるか又は異なっており、独立して2又は3を示し、uが、同一であるか又は異なっており、1、2又は3を示し;Xが、同一であるか又は異なっており、独立して、O、S、S(O)、S(O)2又はN(Q3)を示し、
・アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、シクロフルオロアルキル、複素環から選択される基内に存在する任意の炭素原子が、酸化してC(O)基を形成することができ、
・複素環内に存在する任意の硫黄原子が、酸化してS(O)基又はS(O)2基を形成することができ、
・3置換体である(したがって、3級アミンを形成している)基内又は複素環内に存在する任意の窒素原子が、メチル基でさらに4級化されることができる化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、それらの関連する双性イオン、又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、又は互変異性体。 - R1が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環、−CN、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−C(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)NQ1Q2、−C(O)NHQ1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1、−C(O)O−NHQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2を示し、前記複素環が、任意選択で1つ又は複数のT1で置換されており、式中、m、Q1、Q2及びT1が請求項1に規定されたとおりであるか、又は
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m−NH−CH=NQ3、−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、m、Q3及びQ4が、請求項1に規定されたとおりである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環、CN、−C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1、又は−(CH2)m−OQ1を示し、前記複素環が、任意選択で1つ又は複数のT1で置換されており、式中、m、Q1及びT1が請求項1に規定されたとおりであるか、又は
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、mが上で規定されたとおりであり、好ましくはmが1であり、Q3及びQ4が、請求項1に規定されたとおりであり、好ましくはHであり、好ましくはR1が、−(CH2)NHQ3、−(CH2)NH−C(NHQ3)=NQ4を示す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−CN、−C(O)OQ1、−C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1、−C(O)O−NHQ1、好ましくは、−CN;C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1を示し、式中、Q1が請求項1に規定されたとおりである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−OC(O)OQ1、−(CH2)m−OC(O)NQ1Q2、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1又は−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2を示し、式中、Q1及びQ2が、請求項1に規定されたとおりである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又は複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、R1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、−CN、−C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又は複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、R1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、式中、T1、m、Q1及びQ2が本発明で規定されたとおりであり、Q3及びQ4が本発明で規定されたとおりであり、好ましくは、Q3及びQ4がH又はメチル、好ましくはHである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、少なくとも1つの炭素原子と、任意選択でO、S、S(O)、S(O)2又はNの中から選択される少なくとも別のヘテロ原子とを含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環を示し、該複素環が、任意選択で、請求項1に規定された1つ又は複数のT2で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の4員〜10員の複素環であり、
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、mが本発明で規定したとおりであり、好ましくはmが1であるか、又は
R1が、−CN;C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1を示すか、又は
R1が、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1又は−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2を示すか、又は
R1が、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、R1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、好ましくは単環式複素環であるか、又は
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、R1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、T1、mが本発明で規定したとおりであり、
Q1及びQ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、H、メチル、−CH2−CH2−NH2、−CH2−CH2−NH−CNH2=NH、−CH2−CH2−NH−CH=NH、−CH2−C(NH2)=NH、CH2−CH2−OH、−CH2−CONH2、−(CH2)n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、かつ、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、n及びT3が上で規定したとおりであり、
Q3及びQ4がHを示す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、任意選択で1つ又は複数のT2で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の単環式又は二環式の4員〜10員の複素環であり、
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4を示し、式中、mが本発明で規定したとおりであり、好ましくはmが1であるか、又は
R1が、−CN;C(O)NHQ1、−C(O)NHOQ1、−C(O)NH−NHQ1を示すか、又は
R1が、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−OC(O)Q1、−(CH2)m−NHS(O)2NQ1Q2、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1又は−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、より好ましくは、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1を示すか、又は
R1が、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、R1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、好ましくは単環の複素環であるか、又は
R1が、−(CH2)mNHQ3、−(CH2)m−NH−C(NHQ3)=NQ4、−(CH2)m−OQ1、−(CH2)m−NHC(O)Q1、−(CH2)m−NHC(O)OQ1、−(CH2)m−NHC(O)NQ1Q2、少なくとも1つの窒素原子を含み、かつ、任意選択で1つ又複数のT1で置換された、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の炭素結合した4員、5員又は6員の複素環を示し、R1が、他のヘテロ原子、例えば、少なくとも1つの追加のヘテロ原子、例えば、1つ、2つ又は3つの追加のヘテロ原子を含むことができ、前記追加のヘテロ原子が、好ましくは、N、O、S、S(O)又はS(O)2の中から選択され、T1、mが本発明で規定したとおりであり、
Q1及びQ2が、同一であるか又は異なっており、独立して、H、メチル、−CH2−CH2−NH2、−CH2−CH2−NH−CNH2=NH、−CH2−CH2−NH−CH=NH、−CH2−C(NH2)=NH、CH2−CH2−OH、−CH2−CONH2、−(CH2)n−複素環を示し、該複素環が、少なくとも1つの窒素原子を含む、飽和、部分的若しくは全体的に不飽和、又は芳香族の4員、5員又は6員の複素環であり、かつ、独立して、任意選択で1つ又は複数のT3で置換されており、n及びT3が上で規定したとおりであり、
Q3及びQ4がHを示し、
R3が、SO3H又はCF2COOHを示す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物。
- 好ましくは、以下の群:アミノグリコシド、ベータラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、グリコペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、及びポリミキシンの単独又は混合物から選択される少なくとも1つ又は複数の抗菌剤をさらに含み、好ましくは、前記抗菌剤の少なくとも1つがベータラクタムである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗菌剤が、ベータラクタム群、より好ましくは、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムの単独又は混合物から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物と、セフタジジムとを含む、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物と、
1つ又は複数の抗菌剤を含む組成物であって、好ましくは、前記抗菌剤の少なくとも1つがベータラクタムである、少なくとも1つの他の組成物と
を含むキット。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物と、
セフタジジムを含む医薬組成物と
を含む、請求項16に記載のキット。 - 薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項12〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗菌剤及び/又はベータラクタマーゼ阻害剤として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 細菌感染、例えば、1つ又は複数のベータラクタマーゼを作り出す細菌により引き起こされる細菌感染の治療又は予防のために使用するための化合物又は組成物であって、好ましくは、前記細菌が、グラム陽性菌又はグラム陰性菌、好ましくはグラム陰性菌から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項12〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 細菌感染の治療又は予防のためのキットであって、前記治療又は予防を必要としている患者に、同時に、別々に又は連続に投与するための、請求項17又は18に記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15305473.9 | 2015-03-31 | ||
EP15305473.9A EP3075733A1 (en) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
EP16305073.5 | 2016-01-26 | ||
EP16305073 | 2016-01-26 | ||
PCT/EP2016/056847 WO2016156348A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-03-30 | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018510202A true JP2018510202A (ja) | 2018-04-12 |
JP2018510202A5 JP2018510202A5 (ja) | 2019-04-11 |
Family
ID=55642467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017551710A Pending JP2018510202A (ja) | 2015-03-31 | 2016-03-30 | 新規の複素環化合物及び細菌感染を予防又は治療する際のそれらの使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10072006B2 (ja) |
EP (1) | EP3277686B1 (ja) |
JP (1) | JP2018510202A (ja) |
KR (1) | KR20170132301A (ja) |
CN (1) | CN107531708A (ja) |
AU (1) | AU2016239209A1 (ja) |
BR (1) | BR112017020796A2 (ja) |
CA (1) | CA2980085A1 (ja) |
CL (1) | CL2017002451A1 (ja) |
MX (1) | MX2017012535A (ja) |
RU (1) | RU2017133660A (ja) |
TW (1) | TW201643164A (ja) |
WO (1) | WO2016156348A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018515504A (ja) * | 2015-05-07 | 2018-06-14 | ミュタビリスMutabilis | 複素環式化合物及び細菌感染の治療又は予防におけるその使用 |
JP2019532928A (ja) * | 2016-09-16 | 2019-11-14 | エンタシス・セラピューティックス・リミテッド | ベータラクタマーゼ阻害剤化合物 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3300736B1 (en) * | 2016-09-30 | 2021-05-05 | Mutabilis | Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections |
EP3357924A1 (en) * | 2017-02-06 | 2018-08-08 | Mutabilis | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
CN109942579B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-06-22 | 成都千禧莱医药科技有限公司 | β-内酰胺酶抑制剂含脲双环化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2936798B1 (fr) | 2008-10-03 | 2012-09-28 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
AR090539A1 (es) * | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Astrazeneca Ab | COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA |
WO2014141132A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Naeja Pharmaceutical Inc. | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS |
-
2016
- 2016-03-30 CA CA2980085A patent/CA2980085A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-30 AU AU2016239209A patent/AU2016239209A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-30 CN CN201680019934.7A patent/CN107531708A/zh active Pending
- 2016-03-30 TW TW105110140A patent/TW201643164A/zh unknown
- 2016-03-30 US US15/563,519 patent/US10072006B2/en active Active
- 2016-03-30 EP EP16712867.7A patent/EP3277686B1/en active Active
- 2016-03-30 RU RU2017133660A patent/RU2017133660A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-03-30 MX MX2017012535A patent/MX2017012535A/es unknown
- 2016-03-30 WO PCT/EP2016/056847 patent/WO2016156348A1/en active Application Filing
- 2016-03-30 BR BR112017020796-6A patent/BR112017020796A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-03-30 KR KR1020177031505A patent/KR20170132301A/ko unknown
- 2016-03-30 JP JP2017551710A patent/JP2018510202A/ja active Pending
-
2017
- 2017-09-28 CL CL2017002451A patent/CL2017002451A1/es unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018515504A (ja) * | 2015-05-07 | 2018-06-14 | ミュタビリスMutabilis | 複素環式化合物及び細菌感染の治療又は予防におけるその使用 |
JP2019532928A (ja) * | 2016-09-16 | 2019-11-14 | エンタシス・セラピューティックス・リミテッド | ベータラクタマーゼ阻害剤化合物 |
JP6997178B2 (ja) | 2016-09-16 | 2022-02-03 | エンタシス・セラピューティックス・リミテッド | ベータラクタマーゼ阻害剤化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3277686B1 (en) | 2020-07-22 |
US10072006B2 (en) | 2018-09-11 |
BR112017020796A2 (pt) | 2018-06-26 |
WO2016156348A1 (en) | 2016-10-06 |
RU2017133660A (ru) | 2019-03-28 |
AU2016239209A1 (en) | 2017-10-12 |
EP3277686A1 (en) | 2018-02-07 |
TW201643164A (zh) | 2016-12-16 |
CL2017002451A1 (es) | 2018-04-20 |
CA2980085A1 (en) | 2016-10-06 |
MX2017012535A (es) | 2018-07-06 |
RU2017133660A3 (ja) | 2019-08-22 |
KR20170132301A (ko) | 2017-12-01 |
US20180086761A1 (en) | 2018-03-29 |
CN107531708A (zh) | 2018-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2714197C2 (ru) | Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
JP2018510202A (ja) | 新規の複素環化合物及び細菌感染を予防又は治療する際のそれらの使用 | |
US10842779B2 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
US10183943B2 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
JP2022097520A (ja) | 複素環式化合物及び細菌感染症の予防又は治療におけるそれらの使用 | |
RU2715058C2 (ru) | Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
US11865118B2 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
EP3091018A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
JP2020506198A (ja) | 新規な複素環化合物と、細菌感染症の予防または治療におけるその利用 | |
EP3604309A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
EP3075381A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
EP3075734A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
EP3075733A1 (en) | Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191126 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200602 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201222 |