TW201643164A - 新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途 - Google Patents

新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201643164A
TW201643164A TW105110140A TW105110140A TW201643164A TW 201643164 A TW201643164 A TW 201643164A TW 105110140 A TW105110140 A TW 105110140A TW 105110140 A TW105110140 A TW 105110140A TW 201643164 A TW201643164 A TW 201643164A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
nhq
nhc
heterocyclic ring
compound
partially
Prior art date
Application number
TW105110140A
Other languages
English (en)
Inventor
奧黛莉 卡拉維諾
蘇非 捷斯特
法蘭西斯 查凡羅爾
法賓 費為爾
尼可拉斯 雷克印地
班諾特 里道索爾
史崔特 費德力克 雷
賽巴斯汀 里查
蘇非 沃斯查德
克里斯多夫 賽門
茱莉安 巴比昂
茱莉 布亞斯
Original Assignee
木塔比利斯公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP15305473.9A external-priority patent/EP3075733A1/en
Application filed by 木塔比利斯公司 filed Critical 木塔比利斯公司
Publication of TW201643164A publication Critical patent/TW201643164A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本發明係關於雜環化合物、其製備方法、包含此等化合物之醫藥組合物及其視情況與其他抗菌劑及/或β-內醯胺化合物組合用於預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或抗菌劑之用途。

Description

新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途
本發明係關於雜環化合物、其製備方法、包含此等化合物之醫藥組合物及其視情況與其他抗菌劑及/或β-內醯胺組合用於預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或抗菌劑之用途。
已描述存在抗菌抗性之連續進化，該連續進化可產生已知抗菌化合物針對其低效之菌株。
因此需要提供可克服細菌抗生素抗性之新穎化合物及組合物。
本發明之目標為提供可用作抗菌劑及/或β-內醯胺酶抑制劑之新穎雜環化合物。
本發明之目標亦為提供可用於預防或治療細菌感染之新穎雜環化合物。
本發明之另一目標為提供可克服細菌抗生素抗性之此類新穎化合物。
本發明之目標亦為提供包含此等新穎雜環化合物之組合物，視情況與一或多種其他抗菌劑組合，用於預防或治療細菌感染且可克服細菌抗生素抗性。
其他目標將呈現在整個本發明之以下說明書中。
本發明係關於式(I)化合物
其中R1表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環、-CN、-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m-NH-CH=NQ3、-C(NHQ3)=NQ4，其中雜環視情況經一或多個T1取代；R2表示視情況經一或多個T2取代之4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；R3表示-SO3H、-CFHCOOH或-CF2COOH；T1相同或不同，獨立地表示氟原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)氟烷基；O-(C1-C3)氟烷基、-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-(CH2)nOQ1；-(CH2)n-C(O)ONHQ1；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OC(O)Q1；-(CH2)n-C(O)OQ1；-(CH2)n-NHS(O)2NQ1Q2；-(CH2)n-OC(O)OQ1；-(CH2)n-OC(O)NHQ1；-(CH2)n-C(O)NHQ1；-(CH2)n-C(O)NHOQ1；-(CH2)n-C(O)NH-NHQ1；-(CH2)n-NHC(O)Q1；-(CH2)n-NHS(O)2Q1；-(CH2)n-NHC(O)OQ1；-(CH2)n-NHC(O)NQ1Q2；-(CH2)n-NHQ1；-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)n-NH-CH=NQ3；(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4；其中烷基、氟烷基、O-氟烷基及-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代； Q1及Q2相同或不同，獨立地表示氫原子；(C1-C3)烷基；-(CH2)q-NHQ3；-(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4；(CH2)q-NH-CH=NQ3；(CH2)r-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)q-OQ3；-(CH2)r-CONHQ3；-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中烷基及-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代；或Q1及Q2及與其結合之氮原子在一起形成視情況經一或多個T3取代之飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環；Q3及Q4相同或不同，獨立地表示氫原子或(C1-C3)烷基；T2相同或不同，獨立地表示氟原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)氟烷基；O-(C1-C3)氟烷基；(X)p-(CH2)n-(C3-C6)環烷基；(X)p-(CH2)n-(C3-C6)環氟烷基；-(X)p-(CH2)n-雜環，其中雜環為4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-(X)p(CH2)tOQ5；(X)p-(CH2)u-CN；-(X)p-(CH2)t-OC(O)Q5；(X)p-(CH2)u-C(O)OQ5；(X)p-(CH2)t-OC(O)OQ5；(X)p-(CH2)t-OC(O)NQ5Q6；(X)p-(CH2)u-C(O)NQ5Q6；(X)p-(CH2)u-C(O)ONQ5Q6；(X)p-(CH2)u-C(O)NQ5OQ6；(X)p-(CH2)u-C(O)NQ5-NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5C(O)Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5S(O)2NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5S(O)2Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5C(O)OQ6；(X)p-(CH2)t-NQ5C(O)NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NH-C(NHQ3)=NQ4；(X)p-(CH2)t-NH-CH=NQ3；(X)p-(CH2)u-C(NHQ3)=NQ4，其中烷基、氟烷基、O-氟烷基、(X)p-(CH2)n-環烷基、(X)p-(CH2)n-環氟烷基、-(X)p-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代；Q5及Q6相同或不同，獨立地表示氫原子；(C1-C3)烷基；-(CH2)q-NHQ3；-(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4；(CH2)q-NH-CH=NQ3；(CH2)r-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)q-OQ3；-(CH2)r-CONHQ3-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和 或芳族雜環；其中烷基及-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代；或Q5及Q6及與其結合之氮原子在一起形成視情況經一或多個T3取代之飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環；T3相同或不同，獨立地表示-OH、-NH2、-CONH2；m相同或不同，獨立地表示1或2；n相同或不同，獨立地表示0、1、2或3；t相同或不同，獨立地表示0、1、2或3；u相同或不同，獨立地表示0、1、2或3；q相同或不同，獨立地表示2或3；r相同或不同，獨立地表示1、2或3；p相同或不同，獨立地表示0或1且當p為0時，t相同或不同，為0、1、2或3，且u相同或不同，為0、1、2或3，且當p為1時，t相同或不同，獨立地表示2或3，且u相同或不同，表示1、2或3；X相同或不同，獨立地表示O、S、S(O)、S(O)2或N(Q3)；其中￭選自烷基；環烷基；氟烷基；環氟烷基；雜環之任何基團內存在之碳原子可經氧化而形成C(O)基團；￭雜環內存在之任何硫原子可經氧化而形成SO基團或S(O)2基團；￭其中氮原子經三取代(因此形成三級胺)之基團內存在或雜環內存在之任何氮原子可經甲基進一步四級銨化；或其醫藥學上可接受之鹽、其對應兩性離子或其光學異構體、外消旋體、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。
較佳地，式(I)化合物選自式(I*)化合物
其中R1、R2及R3如關於式(I)化合物所定義。
較佳地，式(I)化合物選自式(A)或(B)化合物
其中R1、R2及R3如關於式(I)化合物所定義。
較佳地，式(I)化合物選自式(A*)或(B*)化合物
其中R1、R2及R3如關於式(I)化合物所定義。
在本發明之一個實施例中，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環、-CN、-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-C(O)NHQ1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，其中雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1、Q2及T1如上文所定義。較佳地，R1表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環、CN、-C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1或- (CH2)mOQ1，其中雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1及T1如本發明中所定義。
在本發明之另一實施例中，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m-NH-CH=NQ3、-C(NHQ3)=NQ4，其中m、Q3及Q4如上文所定義。較佳地，R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m、Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H，且m較佳為1；較佳地，R1表示-(CH2)NHQ3；-(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4，Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H。
在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-CN、-C(O)OQ1、-C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1，較佳-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1，其中Q1如本發明中所定義。
在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，較佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，其中Q1及Q2如本發明中所定義。
在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選 自N、O、S、S(O)或S(O)2。其較佳為單環雜環。
在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、-CN、-C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、--(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m、Q1及Q2如本發明中所定義，且Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H。
在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、(CH2)m-NHCOQ1、包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m、Q1及Q2如本發明中所定義，且Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H。
在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m、Q1及Q2如本發明中所定義， 且Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H。
根據本發明之另一實施例，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環、-(CH2)mOC(O)Q1、-C(O)OQ1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)mNHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m-NH-CH=NQ3或-C(NHQ3)=NQ4，其中雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1、Q2、Q3、Q4及T1如上文所定義。
根據本發明之一個實施例，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1較佳表示-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m-NH-CH=NQ3、-C(NHQ3)=NQ4，其中m、Q3及Q4如上文所定義。較佳地，R1表示-C(NHQ3)=NQ4，其中m、Q3及Q4如上文所定義。
根據本發明之另一實施例，R1較佳表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環、-(CH2)mOC(O)Q1、-C(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)mNHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，其中雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1、Q2及T1如上文所定義。較佳地，R1表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環、-C(O)NHOQ1或-C(O)NH-NHQ1，其中雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1及T1如上文所定義。
在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，當R1為包含至少一個氮原子且視情況經一或多種T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環時，其可包含其他雜原 子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。其較佳為單環雜環。
較佳地，在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R1表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多種T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-C(O)NHQ1、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4或-(CH2)mNHQ3，其中Q1、Q3、Q4、T1及m如上文所定義。
在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，較佳地，R2為視情況經一或多個T2取代之單環或雙環4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環。較佳地，此雜環包含至少一個氮原子且可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。
較佳地，R2為視情況經一或多個T2取代之單環4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環。較佳地，此雜環包含至少一個氮原子且可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。較佳地，雜環為碳連接雜環。
較佳地，在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R2表示4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其包含至少一個氮原子且視情況包含選自O、S、S(O)、S(O)2或N之另一雜原子，視情況經一或多個T2取代。
較佳地，在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，R3表示SO3H或CF2COOH。
較佳地，在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，Q3及Q4相同或不同，獨立地表示H或甲基，較佳H。
較佳地，在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合 物中，Q1及Q2相同或不同，獨立地表示H、甲基、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH-CNH2=NH、-CH2-CH2-NH-CH=NH、-CH2-C(NH2)=NH、CH2-CH2-OH、-CH2-CONH2、-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中雜環獨立地視情況經一或多個T3取代，其中n及T3如上文所定義。
較佳地，在根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中，Q1及Q2相同或不同，獨立地表示H、甲基、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH-CNH2=NH、-CH2-CH2-NH-CH=NH、-CH2-C(NH2)=NH、CH2-CH2-OH、-CH2-CONH2包含一個氮原子之飽和4員雜環、包含一個氮原子之飽和5員雜環、包含一個氮原子之飽和6員雜環；其中雜環獨立地視情況經一或多個T3取代，其中n及T3如上文所定義，較佳未經取代。
較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中：- R2為視情況經一或多個T2取代之單環或雙環4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；且- R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m-NH-CH=NQ3、-C(NHQ3)=NQ4，其中，m、Q3及Q4如上文所定義。較佳地，R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m、Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H，且m較佳為1；較佳地，R1表示-(CH2)NHQ3；-(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4，Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H；或- R1較佳地表示-CN、-C(O)OQ1、-C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1，較佳-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1，其中Q1如本發明中所定義；或- R1較佳地表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、- (CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，較佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，其中Q1及Q2如本發明中所定義；或- R1較佳表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。其較佳為單環雜環；或- R1較佳地表示-(CH2)mNHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m、Q1及Q2如本發明中所定義，且Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H。
較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中：- R2為視情況經一或多個T2取代之單環或雙環4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；且- R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m如本發明中所定義，較佳地，m為1，或- R1表示-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1；或- R1表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；或- R1較佳表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。其較佳為單環雜環；或- R1表示-(CH2)mNHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m如本發明中所定義；且- Q1及Q2相同或不同，獨立地表示H、甲基、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH-CNH2=NH、-CH2-CH2-NH-CH=NH、-CH2-C(NH2)=NH、CH2-CH2-OH、-CH2-CONH2、-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中雜環獨立地視情況經一或多個T3取代，其中n及T3如上文所定義；且- Q3及Q4表示H。
較佳地，在式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物中：- R2為視情況經一或多個T2取代之單環或雙環4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；且- R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m如本發明中所定義，較佳地，m為1，或 - R1表示-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1；或- R1表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1；更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1；或- R1較佳表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。其較佳為單環雜環；或- R1表示-(CH2)mNHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m如本發明中所定義；且- Q1及Q2相同或不同，獨立地表示H、甲基、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH-CNH2=NH、-CH2-CH2-NH-CH=NH、-CH2-C(NH2)=NH、CH2-CH2-OH、-CH2-CONH2、-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中雜環獨立地視情況經一或多個T3取代，其中n及T3如上文所定義；且- Q3及Q4表示H；且- R3表示SO3H或CF2COOH。
本發明亦關於下式化合物
較佳下式化合物
其中R1及R2如上文所定義；X為鹵素、B(OR)2；-OTf；-SnR3，其中R為烷基或OR與B連接在一起以形成包含例如5個成員之環；PG1及PG2不同，為保護基，例如選自烯丙基、苄基、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁氧基羰基(Boc)等。
化合物尤其為用於製備根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物之中間物化合物。
除非另外規定，否則如本文所用，術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有1至3個碳原子之脂族烴基。較佳烷基在鏈中具有1或2個碳原子。烷基之特定實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基。較佳地，烷基為甲基或乙基。
如本文所用，術語「氟烷基」係指經至少一個氟原子取代之烷基。術語「烷基」如上文所定義。氟烷基之特定實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基。
術語「環烷基」係指3至6個碳原子、較佳3至4個碳原子之飽和單環或雙環非芳族烴環，其可包含一或多個不飽和基團。單環環烷基之特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。較佳地，環烷基為環丙基或環丁基。
術語「氟環烷基」係指經至少一個氟原子取代之環烷基。術語「環烷基」如上文所定義。氟環烷基之特定實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基、二氟環丁基。
如本文所用且在不與單獨或與另一基團組合特定提及之定義相反的情況下，術語「雜環」係指單環或雙環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基，較佳為包含至少一個雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2之4員至10員烴基。較佳地，雜環為單環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基，較佳4員、5員或6員烴基，其包含至少一個氮原子且其可包含至少另外一個雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2，雜環之碳原子亦可氧化為C(O)。適合雜環亦揭示於Handbook of Chemistry and Physics，第76版，CRC Press,Inc.,1995-1996，第2-25至2-26頁中。例示性雜環基團包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、噁唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、 吡唑基、異噁唑基、2-吡咯啶酮基、咪唑-2,4二酮、1,2,4-噁二唑基-5-酮、1,5-二氫吡咯基-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氧雜環己烷基、吡咯啶基、咪唑烷基、哌喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫哌喃基。較佳地，在根據本發明之化合物中，雜環藉由雜環之碳原子(以及該碳連接之雜原子)連接至化合物之結構。
此外，一些根據本發明之化合物可含有鹼性胺基且因此可與酸性基團(R3)-OSO3H、-OCFHCO2H或-OCF2CO2H形成內部兩性離子鹽(或兩性離子)且此類內部兩性離子鹽亦包括於本發明中。
術語「視情況經取代」意謂「非經取代或經取代」。
術語「外消旋體」在本文中用於指相同量之兩種特定對映異構體。
術語「對映異構體」在本文中用於指彼此為非可重疊鏡像但藉由反射彼此相關之兩種特定立體異構體中之一者。
本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠以光學異構體形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。本發明化合物可以單一異構體形式或立體化學異構體形式之混合物形式用於本發明中。非對映異構體，即非可重疊立體化學異構體可藉由習知方法，諸如層析、蒸餾、結晶或昇華分離。光學異構體(對映異構體)可藉由使用光學活性起始物質、藉由根據習知方法之外消旋混合物之拆分獲得，例如藉由用光學活性酸或鹼處理或藉由使用對掌性層析管柱形成非對映異構鹽。
表述「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫藥判斷之範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合 物之衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸或鹼鹽改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法合成自包含鹼性或酸性部分之母體化合物。此外，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機及有機酸或鹼加成鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備此等鹽。特定言之，酸加成鹽可藉由使純化化合物以其純化形式分別與有機無機酸反應及藉由分離因此形成之鹽製備。在酸加成鹽之實例中的為氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乳糖酸鹽、丙二酸酯、水楊酸酯、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙磺酸鹽、二-對甲苯醯酒石酸鹽、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸月桂基磺酸鹽及其類似物。鹼加成鹽之實例包括銨鹽，諸如緩血酸胺、葡甲胺、吡咯乙醇等，金屬鹽，諸如與有機鹼之鈉、鋰、鉀、鈣、鋅或鎂鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-還原葡糖胺。適合鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，第1418頁，P.H.Stahl,C.G.Wermuth,Handbook of Pharmaceutical salts-Properties,Selection and Use,Wiley-VCH,2002及S.M.Berge等人「Pharmaceutical Salts」J.Pharm.Sci,66：第1至19頁(1977)中。
根據本發明之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於通常發現於 自然界中之原子質量或質量數之原子置換。適合於包括於上文所述之化合物中之同位素之實例且不限於2H、3H、11C、13C、14C、19F、18F、15N、13N、33S、34S、35S、36S、17O或18O。在一個實施例中，經同位素標記之化合物適用於藥物及/或基質組織分佈研究中。在另一實施例中，經諸如氘(2H)之較重同位素取代提供較大代謝穩定性(舉例而言，增加之活體內半衰期或減少之劑量要求)。藉由任何適合之方法或藉由使用適當經同位素標記之試劑替代另外採用之未經標記之試劑之製程製備經同位素標記之化合物。
本發明亦關於包含至少一種如上文所定義之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物與醫藥學上可接受之賦形劑之組合物，較佳醫藥組合物。
根據本發明之組合物可另外包含至少一或多種抗菌劑，較佳地，此等抗菌劑中之至少一者為β-內醯胺。
術語「β-內醯胺(beta-lactam/β-lactam)」係指包含β-內醯胺單元，亦即基團之抗菌化合物。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」用於任何賦形劑、溶劑、分散介質、吸收阻滯劑、稀釋劑或佐劑等，諸如保藏劑或抗氧化劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、溶劑、分散液介質、塗層、抗菌劑、等張計及吸收延遲劑及其類似物，其不在人類或動物中產生次級反應，例如過敏性反應。賦形劑之典型、非限制性實例包括甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、鈉醣、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、澱粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、高嶺土、碳酸鎂、濕潤劑、乳化劑、增溶劑、無菌水、生理鹽水、pH緩衝液、非離子界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、結合劑及可食用油，諸如花生油、芝麻油及其類似物。另外，可包括通常用於此項技術中之各種賦形劑。醫藥學上可接受之載 劑或賦形劑已為熟習此項技術者所熟知，且包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,Easton,USA,1985)、Merck Index(Merck & Company,Rahway,N.J.),Gilman等人(編The pharmacological basis of therapeutics，第8版，pergamon press.,1990)中所述之彼等。除非任何習知介質或佐劑與根據本發明之活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物中之用途。
如本文所用之表述「抗菌劑」係指能夠抑制、減少或防止細菌生長、抑制或降低細菌在個體中產生感染之能力，或抑制或降低細菌在環境中倍增或保持感染性之能力，或降低細菌之感染力或毒性之任何物質、化合物或其組合。
抗菌劑選自以下家族：單獨或呈混合物之胺基糖苷、β-內醯胺、甘胺醯環素、四環素、喹諾酮、氟喹諾酮、醣肽、脂肽、巨環內酯、酮內酯、林可醯胺、鏈黴殺陽菌素、噁唑啶酮及多黏菌素類。
較佳地，其他抗菌劑選自β-內醯胺家族，且更佳選自單獨或呈混合物之青黴素、頭孢菌素、青黴烯、碳青黴烯及單環β-內醯胺。
在青黴素中，抗菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或呈混合物的阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezocillin)、阿帕西林(apalcillin)、海他西林(hetacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、卡本西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、哌拉西林(piperacillin)、美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、甲氧西林(methicillin)、環己西林(ciclacillin)、酞氨西林(talampacillin)、阿撲西林(aspoxicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)及匹胺西林(pivampicillin)。
在頭孢菌素中，抗菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或呈混 合物之頭孢三嗪(cefatriazine)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、頭孢比普酯(ceftobiprole medocaril)、頭孢洛林(ceftaroline)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosaminyl)、頭孢洛寧(cefalonium)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢達肟頭孢沙定(cefdaloxime cefroxadine)、頭孢洛紮(ceftolozane)及S-649266、先鋒黴素(cephalothin)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢噻利(cefoselis)、頭孢瑞南(cefluprenam)、頭孢唑喃(cefuzonam)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢克定(cefclidine)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime axetil)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢特侖酯(cefteram pivoxil)、頭孢他美酯(cefetamet pivoxil)、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、氯碳頭孢(loracarbef)及拉氧頭孢(latamoxef)。
在碳青黴烯中，抗菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或呈混合物之亞胺培南(imipenem)、多尼培南(doripenem)、美羅培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(ertapenem)及帕尼培南(panipenem)。
在單環β-內醯胺中，抗菌劑較佳選自由以下組成之群：單獨或呈混合物之安曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡蘆莫南(carumonam)、BAL30072及諾卡菌素(nocardicin)A。
較佳地，本發明係關於包含以下之醫藥組合物
˙單一式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物；˙式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物及一或多種抗菌化合物；˙式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物及一或多種β-內醯胺化合物；˙式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物、一或多種抗菌化合物及一或多種β-內醯胺化合物。
本發明亦關於包含至少根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物及頭孢他啶之組合物。
本發明亦關於一種套組，其包含：- 根據本發明之醫藥組合物，及- 包含一或多種抗菌劑之至少一種其他組合物，較佳地，此等抗菌劑中之至少一者為β-內醯胺。
本發明亦關於一種套組，其包含：￭包含至少根據本發明之式(I)、(A)、(B)、(I*)、(A*)、(B*)、(A1*)、(A2*)、(B1*)及(B2*)化合物之醫藥組合物；及￭包含頭孢他啶之醫藥組合物。
兩種組合物可各自藉由一種特定醫藥學上可接受之載劑分開製 備，且可尤其臨時混合。
本發明亦關於用作藥物之根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物。
本發明亦關於根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物用於製備藥物之用途。
本發明亦提供式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物控制細菌之用途。根據本發明之化合物通常與醫藥學上可接受之賦形劑組合使用。
本發明亦關於用作抗菌劑之根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物。
本發明亦關於根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物用於製備抗菌劑藥物之用途。
本發明亦關於根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物用於製備β-內醯胺酶藥物之抑制劑之用途。
本發明亦關於根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物用於製備抗菌劑及β-內醯胺酶藥物之抑制劑之用途。
本發明亦關於用於治療或預防細菌感染之根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物或根據本發明之套組。
本發明亦關於根據本發明之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物用於製備用以治療或預防細菌感染之藥物之用途。
如本文所用之術語「預防(prevention/prevent/preventing)」欲意謂投與根據本發明之化合物或組合物以預防藉由細菌之感染或預防相 關感染及/或疾病之出現。術語「預防」亦涵蓋投與根據本發明之化合物或組合物以預防至少一種細菌感染，其藉由向易罹患感染，或另外處於受此細菌感染之風險下之患者投藥。
如本文所用之術語「治療(treatment/treat/treating)」欲尤其意謂向已罹患感染之患者投與包含根據本發明之化合物或組合物之治療劑。如本文所用之術語「治療」亦關於視情況與一或多種抗菌劑一起投與根據本發明之化合物或組合物以：- 減少或消除細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀，或- 延緩細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之進展，或- 減輕細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之嚴重程度，或- 抑制細菌感染之臨床表現，或- 抑制細菌感染之不良症狀之表現。
如本文所用之表述「感染」或「細菌感染」包括在個體之中或之上存在細菌，若細菌生長經抑制，則將導致對個體的益處。因此，術語「感染」或「細菌感染」除了指存在細菌以外，亦指並非所需的正常菌群。術語「感染」包括由細菌引起之感染。此類細菌感染之實例為尿道感染(UTI)、腎感染(腎盂腎炎)、婦科及產科感染、呼吸道感染(RTI)、慢性支氣管炎急性加重(AECB)、社區獲得性肺炎(CAP)、醫院獲得性肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)、腹內肺炎(IAI)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、敗血症、導管相關敗血症、軟下疳、衣原體、皮膚感染、菌血症。
如本文所用之術語「生長」係指一或多種微生物之生長且包括微生物，諸如細菌之繁殖或群體增殖。術語亦包括維持正在進行的微生物代謝過程，包括保持微生物存活之過程。
細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性 細菌。
細菌亦可選自產生「β-內醯胺酶」之細菌。此等細菌為技術人員熟知。
如本文所用之術語「β-內醯胺酶」係指能夠分解β-內醯胺環之任何酶或蛋白質或任何其他物質。術語「β-內醯胺酶」包括藉由細菌製備且具有部分或完全水解存在於諸如抗菌劑之化合物中之β-內醯胺環之能力的酶。
在革蘭氏陽性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、葡萄球菌屬(包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、鏈球菌屬(包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae))、腸球菌屬(包括糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium))。
在革蘭氏陰性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自不動桿菌屬(包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii))、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)、埃希氏菌屬(Escherichia)(包括大腸桿菌(Escherichia coli))、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、克雷伯氏菌(包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia))、腸桿菌屬(包括陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae))、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、伯克霍爾德氏菌屬(包括洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia))、變形桿菌屬(包括奇異變形桿菌(Proteus mirabilis))、沙雷菌屬(包括黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens))、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)。
本發明因此較佳關於用於治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物，或根據本發明之組合物或根據本發明之套組。較佳地，細菌選自 革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物用於製備用以治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染之藥物之用途。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於向有需要之患者同時、分開或連續投藥以用於治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染之如上文所定義之套組。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於與一或多種其他抗菌劑組合使用之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物，較佳地，其他抗菌劑中之至少一者為β內醯胺，用於治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。其中式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物及其他抗菌劑係同時、分開或依序投與。
本發明亦關於式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物或根據本發明之組合物或根據本發明之套組的用途，其用於預防或治療細菌感染，較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。
本發明亦關於一種治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物、根據本發明之組合物或根據本發明之套組。較佳地，細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。
術語「患者」意謂處於受細菌感染風險下之個人或動物，或受 細菌，較佳革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌感染之個人或動物。如本文所用，術語「患者」係指溫血動物，諸如哺乳動物，較佳人類或人類兒童，其罹患或可能罹患一或多種本文所述之感染及病況。需要對本文所述之疾病及病況進行治療之彼等個體之識別完全在熟習此項技術者之能力及知識內。在此項技術中熟練的獸醫或醫師可藉由使用臨床測試、身體檢查、醫藥/家族病史或生物及診斷測試易於識別需要此類治療之彼等個體。
如本文所用之表述「治療有效量」或「醫藥學上有效量」係指當向有需要之患者投與時足以實現對化合物具有效用之病狀、病況或病症之治療的根據本發明之化合物之量。此類量將足以引發研究人員或臨床醫師尋求之組織系統或患者之生物或醫藥反應。構成「治療有效量」之根據本發明之化合物之量將變化，尤其取決於化合物自身及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之分泌速率、治療持續時間、治療之病狀或病症之類型及其嚴重程度、與本發明化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食。此類「治療有效量」可藉由熟習此項技術者考慮自身知識及本發明而測定。較佳地，根據本發明之化合物以包含每天0.1至30g的量投與。
根據本發明之化合物可提供於生理緩衝水溶液中以非經腸投與。
本發明化合物亦能夠以單位劑型投與，其中表述「單位劑量」意謂能夠向患者投與，且可易於處理及包裝，保持為包含活性化合物自身之物理及化學穩定單位劑量，或如下文所述之醫藥學上可接受之組合物之單一劑量。本文提供之化合物可藉由與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合而調配為醫藥組合物。此類單位劑量組合物可經製備以藉由經口投與，尤其呈錠劑、簡單膠囊或軟凝膠膠囊形式；或經 鼻內投與，尤其呈散劑、鼻滴劑或氣溶膠形式；或經真皮投與，例如以軟膏、乳膏、洗劑、凝膠或噴霧劑局部投與，或經由透皮貼片使用。
組合物可以單位劑型便利地投與且可藉由醫藥領域中熟知的任一方法製備，例如如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版；Gennaro,A.R.編；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000中所述。
較佳調配物包括其中本發明化合物調配用於經口或非經腸投與之醫藥組合物。
對於經口投與，錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下任一成分中之一或多者，或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素或黃蓍膠；稀釋劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如澱粉及纖維素衍生物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯。膠囊可呈硬膠囊或軟膠囊形式，其一般由視情況與塑化劑摻合之明膠摻合物製得，以及澱粉膠囊。另外，單位劑型可含有修改劑量單位之物理形式之各種其他物質，例如糖包衣、蟲膠或腸溶劑。其他口服劑型糖漿或酏劑可含有甜味劑、防腐劑、染料、著色劑及調味劑。另外，活性化合物可併入至快速溶解、控釋或緩釋製劑及調配物中，且其中此類緩釋調配物較佳為雙峰的。較佳錠劑含有呈任何組合的乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石。
用於非經腸投藥之液體製劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。液體組合物亦可包括黏合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑及著色劑，及其類似物。非水性溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及有機酯(諸如油酸乙酯)。水性 載劑包括醇及水、緩衝介質及生理鹽水之混合物。特定言之，生物相容性、可生物降解交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為控制活性化合物之釋放的適用賦形劑。靜脈內媒劑可包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之彼等)及其類似物。其他潛在適用之此等活性化合物之非經腸傳遞系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入灌注系統及脂質體。
替代投與模式包括用於吸入之調配物，其包括諸如乾粉、氣溶膠或滴劑之此類方式。其可為以滴鼻劑形式投予之含有例如聚氧化乙烯-9-十二烷基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液或油性溶液或呈鼻內施用之凝膠形式。經頰投與之調配物包括例如口含錠或片劑且亦可包括調味基質，諸如蔗糖或阿拉伯膠，及其他賦形劑，諸如甘膽酸鹽。適合於經直腸投與之調配物較佳呈現為單位劑量栓劑，其具有基於固體之載劑，且可包括水楊酸酯。用於局部施用至皮膚之調配物較佳呈軟膏、乳膏、洗劑、膏劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。可使用之載劑包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇或其組合。適合於經皮投與之調配物可呈現為離散貼片且可為親脂性乳液或緩衝水溶液，其溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。
本發明亦關於製備如上文所定義之式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)及(B*)化合物之方法。
化合物之製備及生物活性：本文所使用之縮寫或符號包括：
ACHN：1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈)
ACN：乙腈
AcOH：乙酸
Bn：苄基
Boc：第三丁氧基羰基
Boc2O：第三丁氧基羰基酸酐
BocON：[2-(第三丁氧基羰基氧基亞胺基)-2-苯乙腈]
溴烯殺(Bromodan)：1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲
bs：寬單峰
柏傑士試劑(Burgess reagent)：N-(三乙基銨基磺醯基)胺基甲酸甲酯
CFU：菌落形成單位
CLSI：臨床實驗室標準研究所
d：二重峰
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
dd：雙二重峰
ddd：雙重雙二重峰
dq：雙四重峰
dt：雙三重峰
DTA：偶氮二甲酸二第三丁酯
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMAP：4-二甲胺基吡啶
DMSO：二甲亞碸
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc：乙酸乙酯
Et2O：二乙醚
h：小時
HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽
HOBt：N-羥基苯并三唑
IC50：造成50%抑制之抑制劑濃度
iPrOH：異丙醇
KOAc：乙酸鉀
m：山丘
min：分鐘
MeOH：甲醇
MeONa：甲醇鈉
MIC：最低抑制濃度
MS：質譜
MsCl：甲磺醯氯
MTBE：甲基第三丁基醚
NBS：N-溴丁二醯亞胺
Ni(COD)2：雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)
NMR：核磁共振光譜法
Ns：硝基苯磺醯基(nosyl/nitrobenzenesulfonyl)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
PEPPSI：[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
PG：保護基
PMe3：三甲基膦
PPh3：三苯基膦
Ppm：百萬分率
q：四重峰
qd：雙四重峰
rt：室溫
s：單重峰
SEM：2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基縮醛
t：三重峰
TBAF：氟化四丁銨
TBDMS：第三丁基二甲基矽烷基
TBDMSOTf：三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯
TBS：第三丁基矽烷基
TEA：三甲胺
Tf：三氟甲磺醯基
TEMPO：2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基，2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
THP：四氫哌喃基縮醛
TLC：薄層層析
TMSI：碘基三甲基矽烷
Tr：三苯甲基
本發明式(I)、(I*)、(A)、(A*)、(B)或(B*)化合物可取決於R1分別藉由以下反應流程1至10製備。
應理解，流程1至9之方法可適於製備根據本發明之其他化合物。製備根據本發明之化合物之其他方法可衍生自流程1至11之方法。
流程3-其中R1=雜環
實例
出於說明本發明的目的提供以下實例且決不應解釋為限制本發明之範疇。
第一部分表示化合物(中間物及化合物)之製備，而第二部分描述根據本發明之化合物之抗菌活性之評估。
實例1：合成鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽
步驟1：製備中間物反-3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2)
在室溫下向順-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-羥基-4-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1，根據WO 2013/150296製備)(12.05g，25.67mmol)於甲苯(170mL)中的溶液中添加三苯基膦(8.08g，30.80mmol)、N-(烯丙氧基)-2-硝基苯磺醯胺(6.63g，25.67mmol)及DIAD(6.06mL，30.80mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜 且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0到85/15)純化粗物質，得到反-3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2)(17.0g，23.95mmol，93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.03(s,6H),0.88(s,9H),1.35(s,9H),3.16-3.75(m,3H),3.93-4.78(m,5H),5.12-5.38(m,2H),5.68-5.89(m,1H),6.73(d,J=4.1Hz,1H),7.54-7.66(m,1H),7.69-7.84(m,2H),8.06-8.19(m,1H)。
步驟2：製備中間物反-N-烯丙氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(3)
向反-3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2)(17.0g，23.95mmol)於DCM(177mL)中的溶液中添加ZnBr2(16.2g，71.86mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著用DCM稀釋且用飽和及鹽水連續洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。用ACN(177mL)稀釋粗物質。添加K2CO3(16.6g，119.77mmol)，接著添加硫酚(12.3mL，119.77mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h且在真空中濃縮。添加DCM且藉由過濾移除所得固體。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0到90/10)純化粗物質，得到反-N-烯丙氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(3)(7.99g，18.83mmol，78%)。
MS m/z([M+H]+)425。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.06(s,6H),0.89(s,9H),1.82(bs,1H),3.14(dd,J=12.6,5.1Hz,1H),3.21(dd,J=12.6,3.9Hz,1H),3.37-3.45(m,2H),3.53-3.60(m,2H),4.22(dq,J=6.0,1.2Hz,2H),5.18-5.25(m,1H),5.25-5.35(m,1H),5.88-5.35(m,2H),6.53- 6.56(m,1H)。
步驟3：製備中間物反-6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(4)
在0℃下在惰性氛圍下向反-N-烯丙氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(3)(7.99g，18.83mmol)於無水ACN(980mL)中的溶液中添加TEA(10.56mL，75.31mmol)。經5h逐滴添加雙光氣(1.14mL，9.41mmol)於無水ACN(20mL)中之溶液。一旦添加完成，使反應混合物達到室溫且攪拌3天。添加H2O且用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0到80/20)純化粗物質，得到反-6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(4)(7.25g，16.10mmol，85%)。
MS m/z([M+H]+)451。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.06(s,6H),0.88(s,9H),3.19(dd,J=11.1,3.0Hz,1H),3.57(d,J=11.1Hz,1H),3.80-3.90(m,3H),4.05-4.08(m,1H),4.35-4.53(m,2H),5.28-5.34(m,1H),5.34-5.43(m,1H),5.97-6.12(m,1H),6.37-6.41(m,1H)。
步驟4：製備中間物反-6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5)
在密封燒瓶中，反-6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(4)(5.20g，11.55mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧雜硼戊環-2-基)噁唑(2.70g，13.86mmol)及CsCO3(7.52g，23.09mmol)於無水THF(100mL)中之混合物在氬氣下脫氣5min且添加Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol)。混合物在60℃下加熱隔夜。添加H2O且用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0到70/30)純化粗物質，得到反-6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5)(3.64g，9.30mmol，80%)。
MS m/z([M+H]+)392。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.07(s,6H),0.88(s,9H),3.37(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),3.54(d,J=11.0Hz,1H),3.87-4.06(m,3H),4.11-4.14(m,1H),4.33-4.50(m,2H),5.27-5.40(m,2H),5.92-6.08(m,1H),6.15(d,J=3.0Hz,1H),7.03(s,1H),7.83(s,1H)。
步驟5：製備中間物反-6-烯丙氧基-2-(羥基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(6)
在0℃下向反-6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5)(3.64g，9.30mmol)於THF(45mL)中的溶液中添加氟化四丁銨(1M，於四氫呋喃中)(13.9mL，13.94mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1h且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc 100%)純化粗物質，得到反-6-烯丙氧基-2-(羥基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(6)(1.53g，5.52mmol，57%)。
MS m/z([M+H]+)278。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.32(d,J=11.2Hz,1H),3.40(dd,J=11.2,2.9Hz,1H),3.69-3.87(m,2H),4.12-4.19(m,2H),4.36-4.50(m,2H),5.28-5.39(m,3H),5.94-6.06(m,2H),7.06(s,1H),7.83(s,1H)。
步驟6：製備中間物N-[[反-6-烯丙氧基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(7)
將(反-6-烯丙氧基-2-(羥基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(6)(1.53g，5.52mmol)於吡啶(17mL)中之溶液冷 卻至0℃。添加甲磺醯氯(0.67mL，8.61mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物2h。在真空中濃縮之後，粗物質溶解於DCM中且用1N HCl及鹽水溶液連續洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。粗物質溶解於DMF(29mL)中且添加NaN3(1.79g，27.59mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜且在真空中濃縮。將H2O添加到粗物質，用EtOAc對其進行萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質溶解於THF及甲苯(16.7mL/16.7mL)之混合物中且在0℃下添加三甲基膦(1M，於四氫呋喃中)(8.28mL，8.28mmol)。在室溫下攪拌1h之後，混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-(Boc-氧亞胺)-2-苯乙腈(2.04g，8.28mmol)於THF(11mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 95/5到0/100)純化粗物質，得到N-[[反-6-烯丙氧基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(7)(440mg，1.17mmol，21%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.45(s,9H),3.11-3.30(m,1H),3.37(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),3.53-3.67(m,1H),3.98-4.07(m,1H),4.15(d,J=2.9Hz,1H),4.33-4.50(m,2H),4.99-5.12(m,1H),5.28-5.41(m,2H),5.92-6.07(m,2H),7.05(s,1H),7.83(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)377。
步驟7：製備中間物[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-[(E)-丙-1-烯基]鏻(8)
向N-[[反-6-烯丙氧基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(7)(440mg，1.17mmol)及冰醋酸(134μL，2.34mmol)於無水DCM(13mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(675mg，0.58mmol)。在攪拌2h之後，添加三氧化硫 吡啶錯合物(753mg，4.73mmol)於無水吡啶(15mL)中之溶液且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮97/3到20/80)純化粗物質，得到[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-[(E)-丙-1-烯基]鏻(8)(560mg，0.78mmol，67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.45(s,9H),2.23-2.28(m,3H),3.07-3.31(m,2H),3.46-3.67(m,2H),3.91-4.01(m,1H),4.77(bs,1H),5.10-5.27(m,1H),5.85(bs,1H),6.52-6.70(m,1H),7.11-7.24(m,1H),7.60-7.82(m,1H)。
步驟8：製備鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(實例1)
將[反2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-[(E)-丙-1-烯基]鏻(8)(560mg，0.78mmol)溶解於H2O/THF 7/3混合物(1mL)中之溶液塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經組合且在真空中濃縮。產物溶解於ACN中且濾出其餘的沈澱。在真空中濃縮濾液。粗物質溶解於DCM(28mL)中、冷卻至0℃且逐滴添加三氟乙酸(18.5mL)。在相同溫度下攪拌1h之後，在真空中濃縮反應混合物，溶解於最少H2O中，冷凍且凍乾，獲得鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(實例1)(350mg，0.77mmol，99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)3.10-3.26(m,1H),3.29(dd,J=11.7,2.9Hz,1H),3.46(d,J=11.7Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),4.59(d,J=2.2Hz,1H),6.00(d,J=3.3Hz,1H),7.30(s,1H),8.09(bs, 3H),8.42(s,1H)。
實例2：合成鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[(2S,5R)-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽
步驟1：製備中間物N-[(1R)-1-(羥基甲基)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(10)
在-15℃下向Boc-D-Ser-OH(9)(5g，24.37mmol)於無水DCM(100mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.54g，26.07mmol)及N-甲基嗎啉(2.87mL，26.07mmol)。接著經20min逐份(5份)添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.00g，26.07mmol)。在-15℃下攪拌混合物40min。添加1M HCl溶液(50mL)。用DCM(2×25mL)萃取混合物。用NaHCO3飽和溶液(50mL)、H2O(50mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之N-[(1R)-1-(羥基甲基)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(10)(5.42g，21.83mmol，89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(s,9H),2.65(s,1H),3.23(s, 3H),3.62-3.97(m,5H),4.79(s,1H),5.60(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟2：製備中間物N-[(1R)-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(11)
向化合物(10)(5.42g，21.8mmol)、咪唑(4.46g，65.5mmol)及DMAP(133mg，1.1mmol)於無水DMF(17mL)中的溶液中逐份添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.95g，26.2mmol)。攪拌混合物2h，接著傾入H2O(50mL)中。用EtOAc(2×40mL)萃取水層。用1M HCl(50mL)、鹽水(40mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0到50/50)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[(1R)-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(11)(7.09g，19.5mmol，89%)。
MS m/z([M+Na]+)385,([M+H]+)363。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.03(s,6H),0.87(s,9H),1.44(s,9H),3.21(s,3H),3.64-3.94(m,5H),4.75(s,1H),5.35(d,J=9.0Hz,1H)。
步驟3：製備中間物(2R)-2-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(12)
將化合物(11)(4.60g，12.69mmol)及ZnBr2(5.71g，25.38mmol)於DCM(37mL)中之溶液在室溫下攪拌2h 30。添加2M NaOH溶液(25mL)，接著添加H2O(25mL)。過濾懸浮液。用H2O及DCM洗滌固體。用DCM萃取濾液。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之(2R)-2-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(12)(3.17g，12.08mmol，96%)。
MS m/z([2M+H]+)525,([M+H]+)263。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.71(bs, 2H),3.23(s,3H),3.63(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.81(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),3.87-3.96(m,1H)。
步驟4：製備中間物N-烯丙基-N-[(1R)-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(13)
在0℃下向化合物(12)(3.17g，12.08mmol)於無水DMF(24mL)中的溶液中添加K2CO3(3.34g，24.16mmol)。在此溫度下攪拌混合物20min，隨後添加烯丙基溴(1.15mL，13.29mmol)。在0℃攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌2h。添加二碳酸二第三丁酯(3.95g，18.12mmol)且混合物維持於室溫下隔夜。添加H2O(50mL)。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。用鹽水(40mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：90/10)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-烯丙基-N-[(1R)-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(13)(2.06g，5.11mmol，42%)。
MS m/z([M+Na]+)425,([M+H]+)403。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.05(s,6H),0.87(s,9H),1.38-1.60(m,9H),3.16(s,3H),3.73(s,3H),3.78-4.07(m,4H),4.87-5.40(m,3H),5.68-5.96(m,1H)。
步驟5：製備中間物N-烯丙基-N-[(1R)-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-側氧基-戊-3-烯基]胺基甲酸第三丁酯(14)
在0℃下在氮氣氛圍下將化合物(13)(1.84g，4.57mmol)於無水THF(5mL)中之溶液逐滴添加至THF(18.3mL，9.14mmol)中之0.5M丙烯-1-基溴化鎂溶液。在0℃下攪拌混合物20min。添加H2O(15mL)及NH4Cl飽和溶液(15mL)。用第三丁基甲基醚(2×20mL)萃取混合物。有機層用1M HCl(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到N-烯丙基-N-[(1R)-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2- 側氧基-戊-3-烯基]胺基甲酸第三丁酯(14)(1.70g，4.43mmol，97%)，其不經進一步純化即使用。
MS m/z([M+Na]+)406。
步驟6：製備中間物(2R)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(15)
化合物(14)(2.48g，6.47mmol)及(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異并氧基苯基亞甲基)釕(203mg，0.32mmol)於DCM中之溶液經回流1h。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc：100/0到95/5)純化殘餘物，得到呈淺綠色固體狀之(2R)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(15)(2.07g，6.06mmol，93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.04(s,3H),-0.01(s,3H),0.82(s,9H),1.47(s,6H),1.50(s,3H),3.70-4.19(m,3H),4.38-4.75(m,2H),6.18(d,J=10.3,1H),6.82-7.08(m,1H)。
步驟7：製備中間物(2R)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-羥基-3-噻唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(16)
在氮氣氛圍下在0℃下向2-溴噻唑(1.09mL，12.12mmol)於無水THF(12mL)中的溶液中逐滴添加THF(6.06mL，12.12mmol)中之2.0M氯化異丙基鎂溶液。在0℃下攪拌混合物20min，接著逐滴添加化合物(15)(2.07g，6.06mmol)於無水THF(6mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物45min。添加H2O(15mL)及NH4Cl飽和溶液(15mL)。分離各層。用EtOAc(2×15mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：80/20到40/60)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(2R)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-羥基-3-噻唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(16)(1.77g，4.15mmol，68%)。
MS m/z([M+H]+)427。
步驟8：製備中間物(6S)-3-溴-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(17)
在0℃下將亞硫醯溴(0.36mL，4.56mmol)逐滴添加至TEA(0.64mL，4.56mmol)及化合物(16)(1.77g，4.15mmol)於無水DCM(18mL)之溶液中。在0℃下攪拌混合物20min，接著傾入冰及H2O(50mL)之混合物中。分離各層。用DCM(2×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之(6S)-3-溴-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(17)(1.98g，4.04mmol，97%)，其不經進一步純化即使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ -0.26 - -0.05(m,6H),0.63-0.89(m,9H),1.47-1.53(m,9H),3.78-4.19(m,3H),4.38-4.90(m,2H),5.15-5.56(m,1H),6.73-6.78(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.77-7.82(m,1H)。
步驟9：製備中間物(3R,6S)-3-(烯丙氧基胺基)-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(18a)及(3S,6S)-3-(烯丙氧基胺基)-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(18b)
在0℃下在氮氣氛圍下向含60% NaH之油(202mg，5.06mmol)於無水DMF(6mL)中之懸浮液中逐份添加N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(1.31g，5.07mmol)。在0℃下攪拌混合物15min，接著逐滴添加化合物(17)(1.98g，4.04mmol)於無水DMF(6mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物90min，接著添加H2O(20mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷)純化殘餘物。含有硝基苯磺醯基化中間物 之溶離份經合併且在真空中濃縮。殘餘物溶解於ACN(30mL)中且添加K2CO3(2.92g，21.14mmol)及硫酚(2.17mL，21.14mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，接著在真空中濃縮。殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中、用2.0M NaOH溶液(20mL)洗滌、經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷/EtOAc：100/0至80/20)純化殘餘物，得到化合物(18b)(713mg，1.48mmol)及混合物(18b)/(18a)(30/70)(868，1.80mmol)(產率：81%)。
MS m/z([M+H]+)482。
(18a)(3R,6S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.30 - -0.03(m,6H),0.79(s,9H),1.50(s,9H),3.44及3.52(dd,J=13.8,3.4Hz,1H),3.60-3.72(m,1H),3.85-4.07(m,2H),4.18-4.34(m,2H),4.47及4.57(d,J=13.8Hz,1H),5.10-5.43(m,3H),5.89-6.01(m,1H),6.53及6.56(d,J=5.3Hz,1H),7.21及7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.75及7.77(d,J=3.3Hz,1H)。
(18b)(3S,6S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.18- -0.08(m,6H),0.81(s,9H),1.49(s,9H),3.17及3.29(t,J=11.4Hz,1H),3.77-4.07(m,3H),4.17-4.26(m,2H),4.30及4.51(dd,J=12.7,6.3Hz,1H),5.15-5.51(m,4H),5.89-6.02(m,1H),6.60(s,1H),7.21(s,1H),7.76(s,1H)。
步驟10：製備中間物(2S,5R)-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(19a)及(2S,5S)-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(19b)
在0℃下在氮氣下向化合物(18b/18a)之順/反(30/70)混合物(868mg，1.80mmol)於無水DCM(9mL)中的溶液中添加TEA(0.50mL，3.60mmol)及雙光氣(0.283mL，2.34mmol)。在0℃下攪拌混合物30min，用DCM(10mL)稀釋且用鹽水(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾 燥且真空濃縮。殘餘物溶解於無水二噁烷(2mL)中且逐滴添加至4MHCl於二噁烷中之溶液(9mL)。在室溫下攪拌混合物1h且在真空中濃縮。殘餘物溶解於在0℃下冷卻之無水二氯甲烷(18mL)中且添加三乙胺(1.0mL，7.21mmol)。在室溫下攪拌混合物15min，接著用鹽水(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc：80/20至40/60)純化殘餘物，得到(2S,5R)-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(19a)(290mg，0.99mmol)及(2S,5S)-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(19b)(115mg，0.39mmol)(產率：76%)。
MS m/z([M+H]+)294。
(19a)(3R,6S)： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.23-3.43(m,2H),3.67(bs,1H),3.94(dd,J=11.4,7.2Hz,1H),3.99-4.06(m,1H),4.20(dd,J=11.6,4.5Hz,1H),4.32-4.48(m,2H),4.52-4.64(m,1H),5.29(d,J=10.3Hz,1H),5.34(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),5.85-6.10(m,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),7.23(d,J=3.3Hz,1H),7.71(d,J=3.3,1H)。
(19b)(3S,6S)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.09(dd,J=14.1,3.3Hz,1H),3.72-3.85(m,1H),4.00-4.17(m,1H),4.20-4.40(m,3H),4.86-5.03(m,2H),5.19(d,J=10.4Hz,1H),5.30(dd,J=17.3,1.7Hz,1H),5.45(d,J=5.4Hz,1H),5.84-6.03(m,1H),6.55(d,J=5.8Hz,1H),7.30(d,J=3.2Hz,1H),7.74(d,J=3.2Hz,1H)。
步驟11：製備中間物[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲烷磺酸甲酯(20)
在0℃下在氮氣氛圍下向化合物(19a)(290mg，0.989mmol)於無水DCM(3mL)中的溶液中連續添加TEA(0.200mL，1.43mmol)及 MsCl(92μL，1.18mmol)。在0℃下攪拌混合物。添加H2O(5mL)。分離各層。用DCM(2×5mL)萃取水層。合併之有機層用NaHCO3飽和溶液(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲烷磺酸甲酯(20)(337mg，0.907mmol，92%)。
MS m/z([M+H]+)372。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.00(s,3H),3.40(ddd,J=11.4,2.6,1.3Hz,1H),3.50(dd,J=11.4,0.8Hz,1H),4.00-4.10(m,1H),4.34-4.52(m,2H),4.85(s,3H),5.27-5.41(m,2H),5.93-6.10(m,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=3.3Hz,1H),7.75(d,J=3.3Hz,1H)。
步驟12：製備中間物N-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(21)
在65℃下攪拌化合物(20)(337mg，0.907mmol)及NaN3(295mg，4.54mmol)於無水DMF(3.4mL)中之混合物20h。將混合物傾入H2O(10mL)中且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物溶解於無水THF(3mL)及無水甲苯(3mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下冷卻。逐滴添加三甲基膦於THF中之1M溶液(1.36mL，1.36mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。在0℃下冷卻混合物且添加2-(Boc-氧亞胺)-2-苯乙腈(335mg，1.36mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3h。添加H2O(10mL)且分離各層。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：70/30至0/100)，接著藉由製備型TLC(環己烷/EtOAc：50/50)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(21)(115mg，0.292mmol，32%)。
MS m/z([M+H]+)393。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(s,9H),3.18-3.42(m,3H),3.97-4.10(m,2H),4.33-4.51(m,2H),4.61(ddd,J=11.0,4.4,1.4Hz,1H),5.13(s,1H),5.25-5.42(m,2H),5.92-6.11(m,1H),6.94-7.00(m,1H),7.23(d,J=3.2Hz,1H),7.75(d,J=3.2Hz,1H)。
步驟13：製備中間物[(2S,5R)-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(22)
在氮氣氛圍下向化合物(21)(115mg，0.293mmol)於無水DCM(1mL)中的溶液中連續添加AcOH(34μL，0.586mmol)及Pd(PPh3)4(169mg，0.146mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，接著在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化殘餘物，得到預期中間物及三苯基氧化膦之混合物。混合物溶解於吡啶(2mL)中且添加三氧化硫三甲胺錯合物(417mg，3.00mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著在真空中濃縮。將DCM(5mL)添加至殘餘物且過濾沈澱。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：60/40至0/100)純化殘餘物。含有預期中間物之溶離份經合併且在真空中濃縮。殘餘物溶解於H2O(1mL)中且在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後轉化為呈白色固體狀之[(2S,5R)-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(22)(38mg，0.083mmol，29%)。
MS m/z([M+H]+)433。
MS m/z([M-H]-)431。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.39(s,9H),3.34-3.68(m,5H),4.43-4.54(m,2H),7.03(d,J=5.1Hz,1H),7.52(d,J=3.4Hz,1H),7.75(d,J=3.4Hz,1H)。
步驟14：製備鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[(2S,5R)-2-(銨基甲基)-7-側氧基- 3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(實例2)
在0℃下將化合物(22)(38mg，0.083mmol)於無水DCM(0.67mL)中之溶液添加至DCM(1mL)及TFA(1mL)之混合物。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著在真空中濃縮。殘餘物藉由DCM(3mL)共蒸發三次。殘餘物溶解於H2O(2mL)中且凍乾，得到呈灰白色固體狀之鈉及[(2S,5R)-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽之2,2,2-三氟乙酸鹽二鹽(實例2)(35mg，0.074mmol，89%)。
MS m/z([M+H]+)333。
MS m/z([M-H]-)331。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 3.36(dd,J=13.8,11.4Hz,1H),3.54(d,J=1.6Hz,2H),3.65(dd,J=13.8,3.9Hz,1H),4.53(dt,J=5.2,1.6Hz,1H),4.72(ddd,J=11.4,3.9,1.6Hz,1H),7.16(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.53(d,J=3.3Hz,1H),7.77(d,J=3.3Hz,1H)。
實例3：合成鋰及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸鹽
步驟1：製備中間物N-[反-6-羥基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(23)
向N-[[反-6-烯丙氧基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(7)(200mg，0.53mmol)及冰醋酸(49μL，0.85mmol)於無水DCM(5.3mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(307mg，0.27mmol)。在室溫下攪拌混合物30min且在氬氣流下濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/丙酮100/0至40/60)純化粗物質，得到N-[反-6-羥基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(23)(176mg，0.52mmol，90.5%)。
MS m/z([M+H]+)337。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.46(s,9H),3.14-3.20(m,1H),3.28(d,J=11.2Hz,1H),3.42(dd,J=11.2/2.6Hz,1H),3.58-3.64(m,1H),4.01-4.05(m,1H),4.15-4.16(m,1H),5.10-5.11(m,1H),5.97-5.98(m,1H),7.11(s,1H),7.79(s,1H)。
步驟2：製備中間物2-[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(24)
N-[反-6-羥基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(23)(161.5mg，0.48mmol)在-20℃下與DBU(80μL，0.53mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(308μL，2.40mmol)一起溶解於DMF(5.30mL)中。在-20℃下攪拌反應物1h 15。添加水且用EtOAc萃取混合物兩次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/丙酮100/0至60/40)純化粗物質，得到2-[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(24)(179mg，0.39mmol，81%)。
MS m/z([M+H]+)459。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.46(s,9H),3.21-3.29(m,1H),3.37-3.39(m,1H),3.46-3.50(m,1H),3.58-3.64(m,1H),4.11-4.15(m,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),4.37-4.38(m,1H),5.0-5.01(bs,1H),6.05-6.06(m,1H),7.15(s,1H),7.84(s,1H)。
步驟3：製備中間物反2-[[2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸鹽之鋰鹽(25)
在0℃下將2-[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(24)(79mg，0.17mmol)溶解於THF(1mL)及水(0.31mL)中。接著滴入1N LiOH溶液(215μL，0.21mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。用0.1N HCl(約50μL)酸化反應混合物且濃縮以移除THF。所得水層經冷凍及凍乾。用Et2O濕磨所得鹽，得到呈白色固體狀之反2-[[2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸鋰(25)(60mg，0.14mmol，80%)。
MS m/z([M+H]+)431。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)1.39(s,9H),3.19-3.28(m,3H),3.37-3.40(m,1H),3.86-3.91(m,1H),4.52-4.53(m,1H),6.0-6.01(m,1H),7.45(s,1H),8.37(s,1H)。
步驟4：製備鋰及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸鹽(實例3)
在0℃下將TFA(6.6μL)緩慢添加至化合物(25)(25mg，0.057mmol)於無水DCM(1mL)中之溶液中。在0℃下2h之後，添加過量TFA(600μL)。在0℃下再攪拌混合物1h且在真空中濃縮。殘餘物溶解於H2O(100μL)中且凍乾，得到鋰及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲 基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氧基]-2,2-二氟-乙酸鹽(實例3)(26mg，0.057mmol，100%)。
MS m/z([M+H]+)331。
MS m/z([M-H]-)329。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.22-3.63(m,4H),4.17-4.22(m,1H),4.66-4.67(m,1H),6.11-6.12(m,1H),7.33(s,1H),8.06(bs,3H),8.44(s,1H)。
實例4：合成[反2-(甲氧基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮]硫酸鈉
步驟1：製備中間物反-6-烯丙氧基-2-(甲氧基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(26)
將反-6-烯丙氧基-2-(羥基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(6)(140mg，0.50mmol)於無水DMF(1.5mL)中之溶液冷卻至0℃。添加碘甲烷(94μL，1.51mmol)，接著添加含60%NaH之油(24mg，0.61mmol)且在0℃下攪拌反應混合物15min。小心地添加水(2mL)且用EtOAc(2×3mL)萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至20/80)純化粗物質，得到反-6-烯丙氧基-2-(甲氧基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(26)(60mg，0.21mmol，41%)。
MS m/z([M+H]+)292。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)3.36-3.43(m,4H),3.50(dd,J=11.2,0.8Hz,1H),3.63-3.75(m,2H),4.11-4.19(m,2H),4.33-4.49 (m,2H),5.27-5.39(m,2H),5.91-6.06(m,1H),6.10(d,J=3.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.82(s,1H)。
步驟2：製備[反2-(甲氧基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮]硫酸鈉(實例4)
向反-6-烯丙氧基-2-(甲氧基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(26)(60mg，0.206mmol)及冰醋酸(24μL，0.412mmol)於無水DCM(2.3mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(119mg，0.103mmol)。在攪拌2h之後，添加三氧化硫吡啶錯合物(133mg，0.834mmol)於無水吡啶(2.6mL)中之溶液且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，用DCM稀釋且過濾沈澱。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化粗物質。含有預期中間物之溶離份經合併且在真空中濃縮。將溶解於H2O/THF 7/3混合物(0.5mL)中之殘餘物塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)上。含有所需化合物之溶離份經組合且在真空中濃縮。產物溶解於最少量之水中，冷凍且凍乾，獲得[反2-(甲氧基甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮]硫酸鈉(實例4)(18mg，0.05mmol，24%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)3.24-3.32(m,4H),3.46(d,J=11.4Hz,1H),3.57-3.69(m,2H),3.91-3.98(m,1H),4.50-4.54(m,1H),5.99(d,J=2.9Hz,1H),7.25(s,1H),8.37(s,1H)。
實例5：合成鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[(2S,5R)-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽
步驟1：製備中間物(2R)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-羥基-3-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(27)
在氮氣氛圍下在室溫下向THF中的硼烷四氫呋喃複合溶液之1.0M溶液(19mL，19mmol)中逐滴添加噁唑(1.24mL，18.89mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，接著冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰於己烷中之1.6M溶液(12.2ml，19.5mmol)且將混合物在此溫度下維持30min。逐滴添加化合物(15)(4.30g，12.6mmol)於無水THF(9mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物90min。添加含有5% AcOH之乙醇(30 mL)且在室溫下攪拌混合物18h。添加水(50mL)。用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用NaHCO3飽和溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：80/20至40/60)純化殘餘物，得到順/反混合物形式之化合物(27)(1.12g，2.72mmol，21%)。
MS m/z([M+H]+)411。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.10及0.11(s,6H),0.90(s,9H),1.33及1.37(s,9H),3.40-3.78(m,2H),4.00-4.08(m,1H),4.26及4.38(d,J=19.4Hz,1H),4.68及4.99(bs,1H),4.88及4.74(t,J=7.2Hz,1H),5.86-6.04(m,2H),7.01及7.07(s,1H),7.61(d,J=0.8Hz,1H)。
步驟2：製備中間物(6S)-3-溴-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(28)
使用實例2(步驟8)中所述之程序，中間物(27)(1.12g，2.73mmol)轉化成順/反混合物形式之中間物(28)(1.25g，2.64mmol，96%)，其不經進一步純化即使用。
步驟3：製備中間物(6S)-3-(烯丙氧基胺基)-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(29)
使用實例2(步驟9)中所述之程序，中間物(28)(1.25g，2.64mmol)在藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc,，00/0至70/30)純化之後轉化成順/反混合物(62/38)形式之中間物(29)(750mg，1.61mmol，61%)。
MS m/z([M+H]+)466。
步驟4：製備中間物(2S,5R)-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(30a)及(2S,5S)-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(30b)
使用實例2(步驟10)中所述之程序，中間物(29)(750mg，1.61 mmol)在藉由矽膠上之製備型TLC(EtOAc)純化及分離之後轉化成中間物(30a)(88mg，0.31mmol，20%)及中間物(30b)(201mg，0.72mmol，45%)。
MS m/z([M+H]+)278。
30a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.33(s,2H),3.51(bs,1H),3.93(dd,J=11.4,7.5Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),4.22(dd,J=11.6,4.7Hz,1H),4.33-4.52(m,3H),5.24-5.40(m,2H),5.92-6.07(m,1H),7.11(s,1H),7.19(d,J=5.3Hz,1H),7.58(s,1H)。
30b： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.19(dd,J=14.1,3.3Hz,1H),3.90(bs,1H),4.21(t,J=8.5Hz,1H),4.32-4.47(m,3H),4.86-4.98(m,1H),5.04(t,J=9.0Hz,1H),5.30(dd,J=10.4,1.0Hz,1H),5.35-5.45(m,1H),5.55(s,1H),5.99-6.09(m,1H),6.86(d,J=5.9Hz,1H),7.26(d,J=0.8Hz,1H),7.76(d,J=0.8Hz,1H)。
步驟5：製備中間物[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲烷磺酸甲酯(31)
使用實例2(步驟11)中所述之程序，中間物(30a)(119mg，0.43mmol)轉化成呈黃色油狀物之中間物(31)(153mg，0.43mmol，100%)，其不經進一步純化即使用。
MS m/z([M+H]+)356。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.05(s,3H),3.40(ddd,J=11.5,2.7,1.3Hz,1H),3.48(dd,J=11.5,0.8Hz,1H),4.07(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),4.35-4.50(m,2H),4.66(ddd,J=6.4,3.9,1.8Hz,1H),4.85-4.89(m,2H),5.29-5.41(m,2H),5.95-6.07(m,1H),7.14(d,J=0.8Hz,1H),7.27(dt,J=5.2,1.4Hz,1H),7.59(d,J=0.8Hz,1H)。
步驟6：製備中間物N-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(32)
使用實例2(步驟12)中所述之程序，中間物(31)(153mg，0.43mmol)在藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc，70/30至0/100)接著藉由矽膠上之製備型TLC(環己烷/丙酮60/40)純化之後轉化成中間物(32)(57mg，0.15mmol，35%)。
MS m/z([M+H]+)377。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43(s,9H),3.19-3.37(m,3H),3.97-4.10(m,2H),4.32-4.49(m,3H),5.15(bs,1H),5.24-5.40(m,2H),5.89-6.07(m,1H),7.11(s,1H),7.16(d,J=4.9,1H),7.56(s,1H)。
步驟7：製備中間物[(2S,5R)-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(33)
使用實例2(步驟13)中所述之程序，中間物(32)(57mg，0.15mmol)轉化成中間物(33)(28mg，0.064mmol，42%)。
MS m/z([M+H]+)417。
MS m/z([M-H]-)415。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.43(s,9H),3.41-3.58(m,2H),3.64(d,J=11.9Hz,1H),3.74(dd,J=14.8,3.2Hz,1H),4.40(dd,J=9.9,3.7Hz,1H),4.53(dd,J=5.3,2.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.85(s,1H)。
步驟8：製備鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[(2S,5R)-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(實例5)
使用實例2(步驟14)中所述之程序，中間物(33)(28mg，0.064mmol)轉化成呈灰白色固體狀之實例5(22.8mg，0.050mmol，78%)。
MS m/z([M+H]+)317。
MS m/z([M-H]-)315。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 3.41(dd,J=13.5,11.9Hz,1H),3.57(d,J=1.6Hz,2H),3.79(dd,J=13.8,3.9Hz,1H),4.54-4.66(m,2H),7.24(d,J=0.9Hz,1H),7.37(dd,J=5.3,1.6Hz,1H),7.86(d,J=0.9Hz,1H)。
實例6：合成[反2-(胺基甲基)-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氫硫酸鹽
步驟1：製備中間物反-6-烯丙氧基-2-(羥基甲基)-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34)
使用實例1(步驟5)中所述之程序，中間物(4)(514mg，1.14mmol)轉化成棕色油狀之中間物(34)(384mg，1.14mmol，定量產率)，其不經進一步純化即使用。
MS m/z([M+H]+)337。
步驟2：製備中間物N-[[反-6-烯丙氧基-4-碘-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(35)
將反-6-烯丙氧基-2-(羥基甲基)-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(34)(384mg，1.14mmol)於DCM(11mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TEA(0.95mL，6.85mmol)及MsCl(0.44mL，5.71mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物1h。完成後，在真空中濃縮反應混合物。粗物質溶解於DMF(11mL)中且添加NaN3(371mg，5.71mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜且在真空中濃縮。粗物質溶解於THF及甲苯(3.8mL/3.8mL)混合物中且在0℃下添加PMe3(1M，於四氫呋喃中)(1.71mL，1.71mmol)。在室溫下攪拌1h之後，混合物冷卻至0℃且逐滴添加BocON(422mg，1.71mmol)於THF(3.8mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮，95/5至0/100)純化粗物質，得到N-[[反-6-烯丙氧基-4-碘-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(35)(43mg，0.10mmol，10%，經4個步驟)。
MS m/z([M+H]+)436。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)1.42(s,9H),3.17-3.20(m,.1H),3.26-3.31(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.85-3.88(m,1H),4.09(d,J=2.0Hz,1H),4.37-4.50(m,3H),5.76-5.86(m,1H),5.98-6.08(m,2H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),6.98(bs,1H)。
步驟3：製備中間物N-[[反-6-烯丙氧基-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(36)
在密封燒瓶中，將N-[[反-6-烯丙氧基-4-碘-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(35)(43mg，0.10mmol)及5-三甲基錫-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮(32mg，0.12mmol)於無水THF(1.0mL)中之混合物在氬氣下脫氣5min，隨後添加Pd(PPh3)4(6 mg，0.005mmol)及CuI(2mg，0.01mmol)。混合物在60℃下加熱隔夜。完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮，70/30至0/100)純化粗物質，得到N-[[反-6-烯丙氧基-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(36)(12mg，0.03mmol，29%)。
MS m/z([M+H]+)418。
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)：δ(ppm)1.41(s,9H),3.25-3.41(m,2H),3.52(s,3H),3.84-3.93(m,2H),4.49-4.52(m,1H),5.25(d,J=10.4Hz,1H),5.38(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),5.96(d,J=2.0Hz,1H),5.99-6.09(m,2H),6.20-6.24(m,1H),6.38(dd,J=6.4,4.0Hz,1H),8.14(dd,J=6.4,2.8Hz,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H)。
步驟4：製備中間物[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(37)
向N-[[反-6-烯丙氧基-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(36)(12mg，0.03mmol)及冰AcOH(3μL，0.06mmol)於無水DCM(0.14mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(17mg，0.014mmol)。在攪拌2h之後，添加三氧化硫吡啶錯合物(23mg，0.14mmol)於無水吡啶(0.14mL)中之溶液且在40℃下在黑暗中攪拌所得混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液。將溶解於H2O/MeCN 7/3混合物(1mL)中之粗物質塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH水溶液儲存且用H2O洗滌直至中性pH)上。含有所需化合物之溶離份經合併且在真空中濃縮，得到[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(37)(15mg)。
MS m/z([M+H]+)458。
MS m/z([M-H]-)456。
步驟5：製備[反2-(胺基甲基)-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氫硫酸鹽(實例6)
粗[反2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(37)(14mg，0.03mmol)溶解於DCM(1.0mL)中，冷卻至0℃，且逐滴添加TFA(0.67mL，8.76mmol)於DCM(0.67mL)中之預冷卻溶液。在相同溫度下攪拌1h之後，反應混合物傾入DCM中且在真空中濃縮(與DCM共蒸發)。用DCM洗滌固體殘餘物兩次，溶解至水中，經由Isodisc®過濾且凍乾，獲得粗鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽。粗鈉及2,2,2-三氟乙酸鹽[反2-(銨基甲基)-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(7.1mg，0.014mmol)接著在丙-2-醇中濕磨3次且在減壓下乾燥，獲得[反2-(胺基甲基)-4-(1-甲基嘧啶-2(1H)-酮-5-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽(實例6)(5.2mg，0.01mmol，35%，經4個步驟)。
MS m/z([M+H]+)358。
MS m/z([M-H]-)356。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.27-3.43(m,2H),3.52(d,J=11.6Hz,1H),3.59(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.60(s,3H),4.22-4.27(ddd,J=11.6,3.2,2.8Hz,1H),4.67(d,J=2.8Hz,1H),5.99(d,J=2.8Hz,1H),8.23(d,J=3.2Hz,1H),8.72(d,J=3.2Hz,1H)。
實例7：合成[(2S,5R)-2-(胍基甲基)-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氫硫酸鹽
步驟1：製備中間物N-[N'-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]-N-第三丁氧基羰基-甲脒基]胺基甲酸第三丁酯(38)
在65℃下攪拌化合物(20)(150mg，0.404mmol)及NaN3(131mg，2.02mmol)於無水DMF(2.0mL)中之混合物24h。混合物傾入H2O(5mL)中且用EtOAc(2×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物溶解於無水THF(1mL)及無水甲苯(1mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下冷卻。逐滴添加PMe3於THF中之1M溶液(0.52mL，0.518mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。在0℃下冷卻混合物且添加BocON(161mg，0.518mmol)於無水THF(0.7mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h。添加水(5mL)且分離各層。用EtOAc(2×5mL)萃取水層。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：95/5至0/100)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[N'-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]-N-第三丁氧基羰基-甲脒基]胺基甲酸第三丁酯(38)(40mg，0.075mmol，22%)。
MS m/z([M+H]+)535。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(s,9H),1.50(s,9H),3.29-3.36 (m,1H),3.40(d,J=11.4Hz,1H),3.65(ddd,J=14.1,11.4,4.3Hz,1H),4.02(dd,J=5.0,2.3Hz,1H),4.19(dt,J=14.2,4.8Hz,1H),4.35-4.48(m,2H),4.76(ddd,J=11.4,4.3,1.3Hz,1H),5.27-5.38(m,2H),5.95-6.08(m,1H),6.96(d,J=5.1Hz,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.74(d,J=3.2Hz,1H),8.80(s,1H),11.43(s,1H)。
步驟2：製備中間物[(2S,5R)-2-[[雙(第三丁氧羰基胺基)亞甲基胺基]甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(39)
向N-[N'-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]-N-第三丁氧基羰基-甲脒基]胺基甲酸第三丁酯(38)(40mg，0.075mmol)及冰AcOH(9μL，0.150mmol)於無水DCM(0.3mL)中的溶液中一次性添加Pd(PPh3)4(43mg，0.037mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，接著在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化殘餘物，得到預期中間物及三苯基氧化膦之混合物。混合物溶解於吡啶(0.55mL)中且添加三氧化硫吡啶錯合物(131mg，0.823mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著在真空中濃縮。將DCM(2mL)添加至殘餘物且過濾沈澱。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：50/50至0/100)純化殘餘物。含有預期中間物之溶離份經合併且在真空中濃縮。殘餘物溶解於H2O/THF 7/3混合物(0.5mL)中，且在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後轉化為[(2S,5R)-2-[[雙(第三丁氧羰基胺基)亞甲基胺基]甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(39)(12mg，0.020mmol，28%)。
MS m/z([M+H]+)575。
MS m/z([M-H]-)573。
步驟3：製備[(2S,5R)-2-(胍基甲基)-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氫硫酸鹽(實例7)
在0℃下將[(2S,5R)-2-[[雙(第三丁氧羰基胺基)亞甲基胺基]甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(39)(12mg，0.020mmol)於無水DCM(0.25mL)中之溶液添加至DCM(0.45mL)及TFA(0.45mL)之混合物。在0℃下攪拌混合物30min且使其達到室溫後維持1h。添加TFA(0.3mL)且再在室溫下攪拌混合物3h，接著在真空中濃縮。殘餘物藉由DCM(2mL)共蒸發三次。添加水(0.5mL)且過濾沈澱，得到淺粉紅色固體狀之[(2S,5R)-2-(胍基甲基)-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氫硫酸鹽(實例7)(3.2mg，0.006mmol，42%)。
MS m/z([M+H]+)375。
MS m/z([M-H]-)373。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 3.21-3.31(m、1H)、3.43-3.58(m、2H)、3.68-3.80(m、1H)、4.28-4.36(m、1H)、4.39(dd、J=5.3、2.4Hz、1H)、7.21(d、J=5.3Hz、1H)、7.79(d、J=3.2Hz、1H)、7.75-7.82(m、2H)。
實例8：合成鈉及[(2S,5R)-2-[(3-胺基丙醯基胺基)甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽之2,2,2-三氟乙酸鹽二鹽
步驟1：製備中間物(2S,5R)-6-烯丙氧基-2-(胺基甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(40)
在65℃下攪拌化合物(20)(253mg，0.68mmol)及NaN3(221mg，3.41mmol)於無水DMF(3.0mL)中之混合物24h。混合物傾入H2O(5mL)中且用EtOAc(2×5mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物溶解於無水THF(2mL)及無水甲苯(2mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下冷卻。逐滴添加PMe3於THF中之1M溶液(1.02mL，1.02mmol)，在室溫下攪拌混合物1h且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/iPrOH：100/0至50/50)純化殘餘物，得到(2S,5R)-6-烯丙氧基-2-(胺基甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(40)(100mg，0.34mmol，50%)。
MS m/z([M+H]+)293。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.81(dd,J=14.1,10.3Hz,1H),3.31(s,2H),3.44(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.98-4.04(m,1H),4.37-4.49(m,3H),5.27-5.32(m,2H),5.33-5.39(m,1H),5.95-6.08(m,1H),6.93(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.75(d,J=3.3Hz,1H)。
步驟2：製備中間物N-[3-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基- 1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲胺基]-3-側氧基-丙基]胺基甲酸第三丁酯(41)
在0℃下在惰性氛圍下向N-Boc-β-丙胺酸(78mg，0.410mmol)於無水DMF(2mL)中的溶液中添加HOBt水合物(63mg，0.410mmol)、EDCI(72mg，0.376mmol)及DIPEA(0.12mL，0.684mmol)。在此溫度下攪拌混合物30分鐘且添加化合物(40)(100mg，0.342mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液。使反應混合物達到室溫且攪拌1小時。添加H2O且用EtOAc萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc 100/0至0/100)純化粗物質，得到N-[3-[[(2S,5R)-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲胺基]-3-側氧基-丙基]胺基甲酸第三丁酯(41)(95mg，0.205mmol，60%)。
MS m/z([M+H]+)464。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43(s,9H),2.42(t,J=6.0Hz,2H),5.30(dd,J=11.3,1.5Hz,1H),3.36(d,J=11.3Hz,1H),3.39-3.48(m,3H),4.04(dd,J=5.3,2.4Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.36-4.49(m,2H),4.62(ddd,J=11.0,4.5,1.4Hz,1H),5.25(bs,1H),5.31(dd,J=10.3,1.4Hz,1H),5.36(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),5.96-6.06(m,1H),6.17(bs,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),7.75(d,J=3.3Hz,1H)。
步驟3：製備中間物[(2S,5R)-2-[[3-(第三丁氧羰基胺基)丙醯基胺基]甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(42)
在氮氣氛圍下向化合物(41)(85mg，0.183mmol)於無水DCM(1.85mL)中的溶液中連續添加AcOH(21μL，0.367mmol)及Pd(PPh3)4(106mg，0.091mmol)。在攪拌2h之後，添加無水吡啶(1.85 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(145mg，0.915mmol)且攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物，用DCM(2mL)稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化粗物質。含有預期中間物之溶離份經合併且在真空中濃縮。殘餘物溶解於H2O(1mL)中且在離子交換(Dowex鈉型管柱)及逆相C-18上之層析(水/ACN：100/0至0/100)之後轉化為呈白色固體狀之[(2S,5R)-2-[[3-(第三丁氧羰基胺基)丙醯基胺基]甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(42)(20mg，0.038mmol，21%)。
MS m/z([M-H]-)502。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.41(s,9H),2.42(t,J=6.4Hz,2H),3.29-3.40(m,2H),3.45-3.53(m,1H),3.57-3.68(m,2H),3.75(dd,J=14.6,4.5Hz,1H),4.51(dd,J=5.3,2.5Hz,1H),4.60(ddd,J=10.4,4.5,1.4Hz,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),7.57(d,J=3.3Hz,1H),7.82(d,J=3.3Hz,1H)。
步驟4：製備中間物鈉及[(2S,5R)-2-[(3-胺基丙醯基胺基)甲基]-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鹽之2,2,2-三氟乙酸鹽二鹽(實例8)
使用實例2(步驟14)中所述之程序，中間物(42)(17mg，0.032mmol)轉化成實例8(16.1mg，0.030mmol，93%)。
MS m/z([M+H]+)404。
MS m/z([M-H]-)402。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 2.69(d,J=6.7Hz,2H),3.26(d,J=6.7Hz,2H),3.44-3.67(m,3H),3.72(dd,J=14.7,4.1Hz,1H),4.50-4.58(m,2H),7.14-7.19(m,1H),7.66(d,J=3.5Hz,1H),7.87(d,J=3.5Hz,1H)。
實例9：生物活性 方法1：β-內醯胺酶抑制活性，測定IC 50 (表1)
藉由在485nm下、在室溫下及分析緩衝液A：100mM磷酸鹽pH 7、2%甘油及0.1mg/mL牛血清白蛋白(Sigma，B4287)中之頭孢硝噻吩(NCF-TOKU-E，N005)水解之分光光度法量測監測酶活性。酶在大腸桿菌表現載體中選殖，使用經典程序在內部表現及純化。向透明聚苯乙烯盤(Corning，3628)之各孔中添加5μL DMSO或含抑制劑稀釋液之DMSO及80μL含酶之緩衝液A。盤緊接著在微量盤分光光度計(BioTek、PowerWave HT)中在485nm下讀取以使得能夠背景減除。在室溫下預培育30min之後，最後在各孔中添加15μL NCF(200μM最終)。最終酶濃度為0.1nM(TEM-1)、0.075nM(SHV-1)、0.4nM(CTX-M-15)、1nM(KPC-2)、0.2nM(P99 AmpC)、0.2nM(CMY-37)、0.4nM(AmpC綠膿桿菌)、0.2nM(OXA-1)、1.2nM(OXA-11)、0.4nM(OXA-15)及0.3nM(OXA-48)。在室溫下培育20min之後，盤再次在485nm下讀取。藉由背景減去最終信號獲得酶活性，且使用非抑制孔轉化為酶抑制。IC50曲線使用XLFIT(IDBS)以希爾斜率(Hill slope)擬合至經典朗格繆爾(Langmuir)平衡模型。
方法2：化合物針對細菌分離株之MIC及與頭孢他啶之協同作用(表2-4)
針對單獨或與β-內醯胺頭孢他啶組合之基因分型菌株評估單獨或與β-內醯胺頭孢他啶(CAZ)組合之本發明化合物。在分析中，藉由根據臨床實驗室標準研究所之培養液微量稀釋方法(CLSI-M7-A7)測定該等化合物之MIC或在該等化合物之固定濃度下之頭孢他啶之MIC。簡言之，在DMSO中製備單獨的根據本發明之化合物且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各2μL)。在DMSO中製備化合物及頭孢他啶稀釋液且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各1μL)。對數期細菌懸浮液在陽離子調節的米勒-辛頓(Mueller-Hinton)培養液(Becton-Dickinson)中調節至5×105cfu/mL之最終密度且添加至各孔(98μL)。微量培養盤在35℃下在環境空氣中培育16-20h。化合物之MIC定義為如藉由目視檢查讀取的預防細菌生長之該等化合物之最低濃度。各化合物濃度下之頭孢他啶之MIC定義為如藉由目視檢查讀取的預防細菌生長之頭孢他啶之最低濃度。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-CN；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-OC(O)Q1；-C(O)OQ1；-(CH2)m-OC(O)OQ1；-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2；-C(O)NHQ1；-C(O)NHOQ1；-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2；-C(O)NH-NHQ1；-C(O)O-NHQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHS(O)2Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；-(CH2)m-NHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；(CH2)m-NH-CH=NQ3；-C(NHQ3)=NQ4，其中該雜環視情況經一或多個T1取代；R2表示視情況經一或多個T2取代之4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；R3表示-SO3H、-CFHCOOH或-CF2COOH；T1相同或不同，獨立地表示氟原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)氟烷基；O-(C1-C3)氟烷基、-(CH2)n-雜環，其中雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-(CH2)nOQ1；-(CH2)n-C(O)ONHQ1；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OC(O)Q1；-(CH2)n-C(O)OQ1；-(CH2)n-NHS(O)2NQ1Q2；-(CH2)n-OC(O)OQ1；-(CH2)n-OC(O)NHQ1；-(CH2)n-C(O)NHQ1；-(CH2)n-C(O)NHOQ1；-(CH2)n-C(O)NH-NHQ1；-(CH2)n-NHC(O)Q1；-(CH2)n-NHS(O)2Q1；-(CH2)n-NHC(O)OQ1；-(CH2)n-NHC(O)NQ1Q2；- (CH2)n-NHQ1；-(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)n-NH-CH=NQ3；(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4；其中烷基、氟烷基、O-氟烷基及-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代；Q1及Q2相同或不同，獨立地表示氫原子；(C1-C3)烷基；-(CH2)q-NHQ3；-(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4；(CH2)q-NH-CH=NQ3；(CH2)r-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)q-OQ3；-(CH2)r-CONHQ3；-(CH2)n-雜環，其中該雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其中烷基及-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代；或Q1及Q2及與其結合之氮原子在一起形成視情況經一或多個T3取代之飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環；Q3及Q4相同或不同，獨立地表示氫原子或(C1-C3)烷基；T2相同或不同，獨立地表示氟原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)氟烷基；O-(C1-C3)氟烷基；(X)p-(CH2)n-(C3-C6)環烷基；(X)p-(CH2)n-(C3-C6)環氟烷基；-(X)p-(CH2)n-雜環，其中雜環為4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-(X)p(CH2)tOQ5；(X)p-(CH2)u-CN；-(X)p-(CH2)t-OC(O)Q5；(X)p-(CH2)u-C(O)OQ5；(X)p-(CH2)t-OC(O)OQ5；(X)p-(CH2)t-OC(O)NQ5Q6；(X)p-(CH2)u-C(O)NQ5Q6；(X)p-(CH2)u-C(O)ONQ5Q6；(X)p-(CH2)u-C(O)NQ5OQ6；(X)p-(CH2)u-C(O)NQ5-NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5C(O)Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5S(O)2NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5S(O)2Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5C(O)OQ6；(X)p-(CH2)t-NQ5C(O)NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NQ5Q6；(X)p-(CH2)t-NH-C(NHQ3)=NQ4；(X)p-(CH2)t-NH-CH=NQ3；(X)p-(CH2)u-C(NHQ3)=NQ4，其中烷基、氟烷基、O-氟烷基、(X)p-(CH2)n-環烷基、(X)p-(CH2)n-環氟烷基、-(X)p-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代； Q5及Q6相同或不同，獨立地表示氫原子；(C1-C3)烷基；-(CH2)q-NHQ3；-(CH2)q-NH-C(NHQ3)=NQ4；(CH2)q-NH-CH=NQ3；(CH2)r-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)q-OQ3；-(CH2)r-CONHQ3-(CH2)n-雜環，其中該雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中該等烷基及-(CH2)n-雜環獨立地視情況經一或多個T3取代；或Q5及Q6及與其結合之氮原子在一起形成視情況經一或多個T3取代之飽和或部分不飽和4員至6員雜環；T3相同或不同，獨立地表示-OH、-NH2、-CONH2；m相同或不同，獨立地表示1或2；n相同或不同，獨立地表示0、1、2或3；t相同或不同，獨立地表示0、1、2或3；u相同或不同，獨立地表示0、1、2或3；q相同或不同，獨立地表示2或3；r相同或不同，獨立地表示1、2或3；p相同或不同，獨立地表示0或1且當p為0時，t相同或不同，為0、1、2或3，且u相同或不同，為0、1、2或3，且當p為1時，t相同或不同，獨立地表示2或3，且u相同或不同，表示1、2或3；X相同或不同，獨立地表示O、S、S(O)、S(O)2或N(Q3)；其中選自烷基；環烷基；氟烷基；環氟烷基；雜環之基團內存在之任何碳原子可經氧化而形成C(O)基團；雜環內存在之任何硫原子可經氧化而形成SO基團或S(O)2基團；其中氮原子經三取代(因此形成三級胺)之基團內存在或雜環內存在之任何氮原子可經甲基進一步四級銨化； 或其醫藥學上可接受之鹽、其對應兩性離子或其光學異構體、外消旋體、非對映異構體、對映異構體或互變異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；-CN；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-OC(O)Q1；-C(O)OQ1；-(CH2)m-OC(O)OQ1；-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2；-C(O)NHQ1；-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2；-C(O)NHOQ1；-C(O)NH-NHQ1；-C(O)O-NHQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHS(O)2Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，其中該雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1、Q2及T1如請求項1所定義；或R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4、(CH2)m-NH-CH=NQ3、-C(NHQ3)=NQ4，其中m、Q3及Q4如請求項1所定義。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R1表示包含至少一個氮原子之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；CN；-C(O)NHQ1；-C(O)NHOQ1；-C(O)NH-NHQ1或-(CH2)mOQ1，其中該雜環視情況經一或多個T1取代，其中m、Q1及T1如請求項1所定義；或R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m如上文所定義，較佳地，m為1，Q3及Q4如請求項1所定義，較佳H，較佳表示-(CH2)NHQ3；-(CH2)NH-C(NHQ3)=NQ4。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1表示-CN、-C(O)OQ1、-C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1、-C(O)O-NHQ1，較佳-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1，其中Q1如請求項1所定義。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-OC(O)OQ1、-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，較佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，其中Q1及Q2如請求項1所定義。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，該其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1表示-(CH2)mNHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；-CN；-C(O)NHQ1；-C(O)NHOQ1；-C(O)NH-NHQ1；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，該其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m、Q1及Q2如本發明中所定義，且Q3及Q4如本發明中所定義，較佳地，Q3及Q4為H或甲基，較佳H。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2表示包含至少一個氮原子且視情況包含選自O、S、S(O)、S(O)2或N之至少另一雜原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，該雜環視情況經一或多個如請求項1所定義之T2取代。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2為視情況經一或多個T2取代之單環或雙環4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；且R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m如本發明中所定義，較佳地，m為1，或R1表示-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1；或R1表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1、-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；或R1表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，該其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2；或R1表示-(CH2)mNHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，該其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m如本發明中所定義；且Q1及Q2相同或不同，獨立地表示H、甲基、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH-CNH2=NH、-CH2-CH2-NH-CH=NH、-CH2-C(NH2)=NH、CH2-CH2-OH、-CH2-CONH2、-(CH2)n-雜環，其中該雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中該雜環獨立地視情況經一或多個T3取代，其中n及 T3如上文所定義；且Q3及Q4表示H。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2為視情況經一或多個T2取代之單環或雙環4員至10員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；且R1表示-(CH2)mNHQ3、-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4，其中m如本發明中所定義，較佳地，m為1，或R1表示-CN；C(O)NHQ1、-C(O)NHOQ1、-C(O)NH-NHQ1；或R1表示-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-OC(O)Q1、-(CH2)m-NHS(O)2NQ1Q2、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1或-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2，更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)Q1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1；更佳-(CH2)m-OQ1、-(CH2)m-NHC(O)OQ1；或R1較佳表示包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，該其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2；或R1表示-(CH2)mNHQ3；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-NHC(O)Q1；-(CH2)m-NHC(O)OQ1；-(CH2)m-NHC(O)NQ1Q2；包含至少一個氮原子且視情況經一或多個T1取代之碳連接4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環，其可包含其他雜原子，例如至少一個其他雜原子，例如1、2或3個其他雜原子，該其他雜原子較佳選自N、O、S、S(O)或S(O)2，其中T1、m如本發明中所定義；且Q1及Q2相同或不同，獨立地表示H、甲基、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH-CNH2=NH、-CH2-CH2-NH-CH=NH、-CH2-C(NH2)=NH、CH2-CH2-OH、-CH2-CONH2、-(CH2)n-雜環，其中 該雜環為包含至少一個氮原子之4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環；其中該雜環獨立地視情況經一或多個T3取代，其中n及T3如上文所定義；且Q3及Q4表示H；且R3表示SO3H或CF2COOH。
  11. 一種如請求項1至7中任一項之式(I*)化合物 其中R1、R2及R3如請求項1至8所定義。
  12. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至11中任一項之化合物與醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其進一步包含至少一或多種較佳選自以下家族之抗菌劑：單獨或呈混合物之胺基糖苷、β-內醯胺、甘胺醯環素、四環素、喹諾酮、氟喹諾酮、醣肽、脂肽、巨環內酯、酮內酯、林可醯胺、鏈黴殺陽菌素、噁唑啶酮及多黏菌素類，較佳地，該抗菌劑中之至少一者為β-內醯胺。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該其他抗菌劑選自單獨或呈混合物之β-內醯胺家族，且更佳選自青黴素、頭孢菌素、青黴烯、碳青黴烯及單環β-內醯胺。
  15. 如請求項13或14之醫藥組合物，其包含至少如請求項1至9之化合物及頭孢他啶。
  16. 一種套組，其包含：如請求項12之醫藥組合物，及包含一或多種抗菌劑之至少另一組合物，較佳地，該抗菌劑中之至少一者為β-內醯胺。
  17. 如請求項16之套組，其包含：包含至少如請求項1至11中任一項之化合物之醫藥組合物；及包含頭孢他啶之醫藥組合物。
  18. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12至15之組合物之用途，其用於製備藥物。
  19. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用於製備作為抗菌劑及/或β-內醯胺酶之抑制劑之藥物。
  20. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12至15中任一項之組合物之用途，其用於製備用以治療或預防細菌感染，如由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染之藥物，較佳地，其中該細菌選自革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌。
  21. 一種如請求項17或18之套組之用途，其用於製備向有需要之患者同時、分開或依序投與以治療或預防細菌感染之藥物。
  22. 一種下式化合物 較佳下式化合物 其中R1及R2如請求項1至11中任一項所定義；X為鹵素、B(OR)2；-OTf；-SnR3，其中R為烷基或OR與B連接在一起以形成包含例如5個成員之環；PG1及PG2不同，為保護基，例如選自烯丙基、苄基、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁氧基羰基(Boc)。
TW105110140A 2015-03-31 2016-03-30 新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途 TW201643164A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15305473.9A EP3075733A1 (en) 2015-03-31 2015-03-31 Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP16305073 2016-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201643164A true TW201643164A (zh) 2016-12-16

Family

ID=55642467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105110140A TW201643164A (zh) 2015-03-31 2016-03-30 新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10072006B2 (zh)
EP (1) EP3277686B1 (zh)
JP (1) JP2018510202A (zh)
KR (1) KR20170132301A (zh)
CN (1) CN107531708A (zh)
AU (1) AU2016239209A1 (zh)
BR (1) BR112017020796A2 (zh)
CA (1) CA2980085A1 (zh)
CL (1) CL2017002451A1 (zh)
MX (1) MX2017012535A (zh)
RU (1) RU2017133660A (zh)
TW (1) TW201643164A (zh)
WO (1) WO2016156348A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI773687B (zh) * 2016-09-16 2022-08-11 英商安特西醫療有限公司 β內醯胺酶抑制劑化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017014080A (es) * 2015-05-07 2018-07-06 Mutabilis Compuestos heterociclicos y su uso en la prevencion o tratamiento de las infecciones bacterianas.
EP3300736B1 (en) * 2016-09-30 2021-05-05 Mutabilis Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3357924A1 (en) * 2017-02-06 2018-08-08 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
CN109942579B (zh) * 2019-04-18 2021-06-22 成都千禧莱医药科技有限公司 β-内酰胺酶抑制剂含脲双环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2936798B1 (fr) 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
AR090539A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
WO2014141132A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI773687B (zh) * 2016-09-16 2022-08-11 英商安特西醫療有限公司 β內醯胺酶抑制劑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3277686B1 (en) 2020-07-22
US10072006B2 (en) 2018-09-11
BR112017020796A2 (pt) 2018-06-26
WO2016156348A1 (en) 2016-10-06
RU2017133660A (ru) 2019-03-28
AU2016239209A1 (en) 2017-10-12
EP3277686A1 (en) 2018-02-07
CL2017002451A1 (es) 2018-04-20
CA2980085A1 (en) 2016-10-06
MX2017012535A (es) 2018-07-06
RU2017133660A3 (zh) 2019-08-22
KR20170132301A (ko) 2017-12-01
JP2018510202A (ja) 2018-04-12
US20180086761A1 (en) 2018-03-29
CN107531708A (zh) 2018-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10501481B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
TW201643164A (zh) 新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途
TWI754613B (zh) 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
JP2022097520A (ja) 複素環式化合物及び細菌感染症の予防又は治療におけるそれらの使用
TW201722967A (zh) 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
RU2715058C2 (ru) Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций
EP3091018A1 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
CN112513049A (zh) 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的用途
EP3075734A1 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3075381A1 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections