JP2019532928A - ベータラクタマーゼ阻害剤化合物 - Google Patents

ベータラクタマーゼ阻害剤化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ベータラクタマーゼ阻害剤である化合物に関する。この化合物およびその薬学的に許容される塩は、多剤耐性生物を含めた薬剤耐性生物を原因とする感染症を含めた細菌感染症の治療にベータラクタム系抗生物質と併用して有用である。本発明は、式（Ｉ）：による化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の値は本明細書に記載される通りのものである。【選択図】なし

Description

（関連出願）
本願は、２０１６年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／３９５，４６４号および２０１７年２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／４５６，４２３号の優先権を主張するものであり、上記の各出願の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、新規な経口ベータラクタマーゼ阻害剤、その医薬組成物および使用方法に関する。さらに、本発明は、細菌の抗生物質耐性を克服することを含めた細菌感染症治療のための治療方法に関する。
国際細菌性疾患・感染症機関は、抗菌剤耐性の進化が続けば、現在使用可能な抗菌剤が効かない細菌株が出現する可能性があるという懸念を表明し続けている。このような事態が発生した結果、有病率および死亡率が相当なものになると思われる。一般に、細菌病原体はグラム陽性病原体またはグラム陰性病原体に分類され得る。グラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は通常、活性の範囲が広いと考えられている。
細菌感染症との戦いにはベータラクタム系抗生物質が不可欠である。ベータラクタム系は広範囲に及ぶ薬物クラスであり、いずれもその中心となる分子構造にベータラクタムを有し、通常、細菌の細胞壁の合成を阻害することにより、広範囲にわたるグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して効果を示す。薬物標的には真核類似体がないため、その毒性は低く、一般に耐容性に優れている。同薬物は、現在も細菌感染症との戦いに使用可能であり、最も広く処方され、安全で効果的な薬物となっている。しかし、その効果は耐性の高い感染性菌株、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ならびに緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびその他の腸内細菌科の多剤耐性（ＭＤＲ）株などによって制限される。このような耐性菌は患者の有病率および死亡率の主要な原因となっている。Ｈｅｌｆａｎｄ，β−ｌａｃｔａｍｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ‘Ｓｕｐｅｒｂｕｇｓ’：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｉｔｆａｌｌｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１（４）：５５９−５７１（２００８）。
ベータラクタム系抗生物質は単独で、また、ベータラクタマーゼ阻害剤と併用することにより、疾患と戦うのに使用される抗菌剤の不可欠な部分となっている。グラム陰性感染症のベータラクタム耐性は主としてベータラクタマーゼ活性によって引き起こされるものであり、これまでベータラクタム系抗生物質に大きく依存することにより、ベータラクタマーゼの多様化を促し、広まりを助長してきた。これらのベータラクタマーゼは最新のベータラクタム系抗生物質に対しても耐性を生じさせている。Ｌｌａｒｒｕｌｌら，Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１３：５５１−５５７（２０１０）。
これらの薬物の効果に対する主な脅威のひとつは、基質拡張型ベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）が一層広まりつつあるということである。ベータラクタマーゼは、ベータラクタム系抗生物質のベータラクタム部分を開環することによりそれを不活性化させる一部の細菌が産生する酵素である。現在、ベータラクタマーゼにはクラスＡ、クラスＢ、クラスＣおよびクラスＤで表される４つのクラスがある。クラスＡ、クラスＣおよびクラスＤのベータラクタマーゼにはセリンベータラクタマーゼがあり、クラスＢのベータラクタマーゼにはメタロベータラクタマーゼ（ＭＢＬ）がある。ＢｕｓｈおよびＪａｃｏｂｙ，Ｕｐｄａｔｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５４（３）：９６９−９７６（Ｍａｒ．２０１０）．
ベータラクタム系抗生物質の効果の改善を促進するため、ベータラクタマーゼ阻害剤がいくつか開発されている。しかし、現在使用可能なベータラクタマーゼ阻害剤は多くの場合、常に増大しつつあるベータラクタマーゼの多様性に対抗するには十分なものではない。現在最もよく用いられている３種類のセリンベータラクタマーゼ薬剤、すなわちクラブラン酸、タゾバクタムおよびスルバクタムは、特定のクラスＡ酵素に対してのみ活性を示し、このことがその有用性を大きく制限している。さらに、最近承認された、または現時点で臨床試験の段階にある新規なベータラクタマーゼ阻害剤、例えばアビバクタムおよびＭＫ−７６５５などは、静脈内にのみ使用可能であり、主としてクラスＡおよびクラスＣの酵素に作用し、クラスＤのベータラクタマーゼに対する効果は最小限のものである。Ｂｅｂｒｏｎｅら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｄｒｕｇｓ，７０（６）：６５１−６７９（２０１０）。これらの薬剤は現在使用可能なベータラクタマーゼ阻害剤よりも大幅に改善されているが、現在みられる重大なベータラクタム耐性と戦うには、３つのクラスのセリンベータラクタマーゼのいずれも効果的に攻撃し、さらに病院以外の状況下で使用するのに経口的に有効な投与形態の有益性を有する薬剤が望ましい。現在、経口投与され、クラスＣまたはクラスＤのベータラクタマーゼに対して効果的な承認されたベータラクタマーゼ阻害剤は存在しないが、従来の抗生物質に対する耐性率は上昇し続けている。
本明細書に開示されるものと類似し、広範囲にわたるベータラクタマーゼ阻害プロファイルも有する（ほとんどのクラスＡ、クラスＣおよびクラスＤのベータラクタマーゼに対して効果的である）化合物が国際公開第２０１３／１５０２９６号に記載されている。この特許出願は以下の式：
Figure 2019532928

による化合物に関するものである。国際公開第２０１３／１５０２９６号の出願の化合物は、現時点で市販されている、または臨床段階にあるベータラクタマーゼ阻害剤の薬効範囲が大幅に改善されたものであるが、同出願に記載されている化合物は経口的に生体利用なものではないため、静脈内に（ＩＶ）のみ投与することができる。さらに、そこに開示されている化合物は、分子上の硫酸エステル活性化基にプロドラッグを用いても経口的に生体利用可能なものにすることができていない。このため、これらの強力なベータラクタマーゼ阻害剤は、通常は入院状況下でのみ起こる静脈内投与または非経口投与に限られる。その結果、重度の耐性感染症を有するがそれ以外に異常は認められず、入院する必要のない患者、または退院はできるが外来患者の形で抗菌剤治療から利益が得られる（「経口スイッチ療法」としても知られる）患者に対する治療選択肢が少ない。国際公開第２０１３／１５０２９６号の出願の化合物は、これまでに確認されているものよりも効果が高く範囲が広いベータラクタマーゼ阻害を患者にもたらす可能性を秘めているが、同化合物は現時点で、入院状況下での静脈内投与を必要とする。
耐性病原体に感染し院外で治療を受けることが可能な患者、または入院するが確実な静脈アクセスが得られないと思われる患者に大きな有益性をもたらし得る薬効範囲の広い新規な経口ベータラクタマーゼ阻害剤が緊急に必要とされている。このような患者は、１つまたは複数のベータラクタマーゼを産生する病原体による重度の複雑性感染症を有し得るが、入院して治療する必要がないと思われる、または、最初に病院での第４世代ベータラクタム系／ベータラクタマーゼ阻害剤の併用で治療が成功を収め感染症から回復しつつあるが、院外でベータラクタム系／ベータラクタマーゼ阻害剤併用療法を継続することによって利益が得られると思われ、このようなことは、経口的に活性で薬効範囲の広いベータラクタマーゼ阻害剤、例えば本明細書に記載されるものなどでのみ可能であると考えられる。
さらに、耐性細菌感染症を有し、初回治療に入院が必要な患者には、患者が社会環境に戻れる程度に安定するまで、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）で記載される本発明による化合物を院内で静脈内投与することができる。退院後、患者は社会環境内で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のうちの１つによる化合物を投与することによって同じ薬物による治療を継続しながら、細菌感染症が消失するまで一貫した治療を維持することができる。現在、最初にＩＶにより投与し、患者が退院できる程度まで健康になってからさらに経口投与による利益を得ることが可能なクラスＡ、ＣおよびＤのβラクタマーゼ阻害剤はない。医師が患者のニーズに合わせて治療を個別化することが可能になれば、入院が必要な患者をこれまでより早く退院させることができ、長期間にわたる入院を回避することによって全体的な治療コストを大幅に削減することができるものと思われる。
クラスＡ、ＣおよびＤのうち２つ以上のクラスのベータラクタマーゼに対して効果があり経口的に活性な新規なベータラクタマーゼ阻害剤が緊急に必要とされている。
本発明は、経口利用可能なベータラクタマーゼ阻害剤である化合物に関する。この化合物およびその薬学的に許容される塩は、多剤耐性生物を含む薬剤耐性生物を原因とする感染症を含めた細菌感染症の治療にベータラクタム系抗生物質と組み合わせると有用である。
より具体的には、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2019532928

の化合物またその薬学的に許容される塩に関するものであり；式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、フェニル、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、アルキル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜７員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表されるフェニルおよびヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（ＮＲ’Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される任意選択で独立に置換された１〜６個の基である。あるいは、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（ＮＲ’Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜７員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される任意選択で独立に置換された１〜６個の基であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表されるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；Ｒ９はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０はそれぞれ、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’は、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方は水素以外のものである。
（発明の詳細な説明）
本発明の一態様では、上記のように、式（Ｉ）による経口ベータラクタマーゼ阻害剤化合物である。
本発明の別の態様では、式（Ｉ）のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、アルキル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表されるフェニルおよびヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（ＮＲ’Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される任意選択で独立に置換された１〜６個の基であり（あるいは、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（ＮＲ’Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される任意選択で独立に置換された１〜６個の基であり）；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表されるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；Ｒ９はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）：
Figure 2019532928


による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される通りのものである。
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される通りのものである。
本発明のさらなる態様では、式（ＩＶ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される通りのものである。
本発明のさらなる態様では、式（Ｖ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義される通りのものである。
本発明のさらなる態様では、式（Ｉａ）：
Figure 2019532928

による化合物またはその薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、フェニル、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、アルキル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜７員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表されるフェニルおよびヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立に選択され；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表されるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；Ｒ９はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ１０はそれぞれ、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’は、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方は水素以外のものである。
本発明のさらなる態様では、式（Ｉａ）：
Figure 2019532928

による化合物またはその薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、アルキル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表されるフェニルおよびヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択され；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立に選択され；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表されるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；Ｒ９はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ｒ１０はそれぞれ、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’は、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方は水素以外のものである。
本発明の別の態様では、式（ＩＩａ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉａ）で定義される通りのものである。
本発明の一態様では、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉａ）で定義される通りのものである。
本発明のさらなる態様では、式（ＩＶａ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉａ）で定義される通りのものである。
本発明のさらなる態様では、式（Ｖａ）：
Figure 2019532928
による化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、可変物Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉａ）で定義される通りのものである。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）について、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）について、Ｒ２はメチルである。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ３はメチルである。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は、オキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）から選択され、Ｒ１のオキサジアゾールは任意選択で、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2019532928
から選択される。
さらなる態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は、−ＣＮ、
Figure 2019532928
であり；式中、Ｒ１１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は−ＣＮである。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、１）任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニル、２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは３）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ８によって表されるもののアルキルまたはアルコキシはそれぞれ任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピラジニル、オキシタニル、オキサゾリルまたは任意選択で１つもしくは複数のカルボキシル、フルオロもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたピロリジニルで独立に置換されている。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）について、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、
Figure 2019532928
−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれか１つについて、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれか１つについて、Ｒ６は、エチル、イソプロピル、２−ブチルまたはイソペンチルである。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれか１つについて、Ｒ６はイソプロピルである。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれか１つについて、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれか１つについて、Ｒ６は、
Figure 2019532928
メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−セプチル、ｎ−オクチルまたはｎ−ノニルからなる群より選択される。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のいずれか１つについて、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチルまたはフルオロである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のいずれか１つについて、Ｒ４およびＲ５のうち一方は水素であり、他方はフルオロである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のいずれか１つについて、Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５は水素である。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のいずれか１つについて、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のいずれか１つについて、Ｒ４およびＲ５はともに水素である。
本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）のいずれか１つについて、Ｒ４およびＲ５はともにフルオロである。
本明細書に記載される任意の実施形態を本明細書に記載される任意の他の適切な実施形態と組み合わせてほかの実施形態とすることができる。例えば、ある実施形態がＲ１について可能な基を個々に、またはまとめて記載し、また別の実施形態がＲ２について可能な基を記載している場合、Ｒ１について可能ないずれかの基をＲ２について可能ないずれかの基とともに用いてこれらの実施形態を組み合わせ、ほかの実施形態とすることが可能であることが理解される。これと同様に、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６について個々に列挙される任意の実施形態と、残りの可変物それぞれについて列挙される任意の特定の実施形態との組合せを包含する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、有益なベータラクタマーゼ阻害スペクトルを有し、経口投与に適したものである。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、有益なベータラクタマーゼ阻害スペクトルを有し、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与または皮下投与、例えば静脈内投与に適したものである。したがって、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、患者が入院している、緊急治療を受けている、または養護施設に入所している状況などで抗生物質を経口摂取できない場合に使用することができる点で有利である。患者が抗生物質を経口摂取できる程度まで回復してから、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に経口投与することが可能なものに治療を切り替えることができる。さらに、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、有益で効果的な代謝特性、毒性学的特性および／または薬力学的特性を有し得る。
本発明の一態様は、以下の諸実施例のうちの１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
本発明の化合物には、遊離塩基（非荷電）状態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（Ｖａ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
アルキル−本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルをともに指す。「プロピル」などの個々のアルキル基に言及する場合、それは直鎖型のみに限定されるものであり、「イソプロピル」および「３−ペンチル」などの個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合、それは分岐鎖型のみに限定されるものである。一態様では、「アルキル」はメチルである。
ハロ−本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含するものとする。一態様では、「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指し得る。別の態様では、「ハロ」はフルオロまたはクロロを指し得る。さらに別の態様では、「ハロ」はフルオロを指し得る。さらに別の態様では、「ハロ」はクロロを指し得る。
ハロアルキル−本明細書で使用される場合、１つまたは複数のハロゲン原子で置換された上で定義される通りの「アルキル」部分のことである。一態様では、「ハロアルキル」は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３であり得る。
シクロアルキル−一態様では、「シクロアルキル」は飽和単環式炭素環を指し、その１つまたは複数の−ＣＨ２−基は任意選択で、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基に置き換わっていてよい。「シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロペンテニルが挙げられる。一態様では、「３〜５員カルボシクリル」はシクロプロピルであり得る。
５〜７員ヘテロシクリル−「５〜７員ヘテロシクリル」という用語は、５〜７個の環原子を含む飽和または部分飽和非芳香族単環を指し、その少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され、−ＣＨ２−基は任意選択で、−Ｃ（Ｏ）−基に置き換わっていてよい。これと同様に、「５〜６員ヘテロシクリル」は、５〜６個の環原子を含む飽和または部分飽和非芳香族単環を指し、その少なくとも１個の環原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され、−ＣＨ２−基は任意選択で、−Ｃ（Ｏ）−基に置き換わっていてよい。特に明記されない限り、「５〜７員ヘテロシクリル」基および「５〜６員ヘテロシクリル」基は、炭素または窒素が結合したものであり得る。環窒素原子は任意選択で、酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。環硫黄原子は任意選択で、酸化されてＳ−オキシドまたはスルホンを形成し得る。「５〜７員ヘテロシクリル」および「５〜６員ヘテロシクリル」の具体例としては、特に限定されないが、アゼチジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジン−Ｎ−オキシジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、トリアジニルおよびホモピペリジニルが挙げられる。一実施形態では、「５〜７員ヘテロシクリル」および「５〜６員ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜７員または５〜６員のシデロフォアを包含する。
５員または６員ヘテロアリール−「５〜６員ヘテロアリール」という用語は、５〜６個の環原子を含み、そのうち少なくとも１個の環原子が、窒素、硫黄および酸素から選択される、単環芳香族ヘテロシクリル環を指す。特に明記されない限り、「５〜６員ヘテロアリール」基は、炭素または窒素が結合したものであり得る。環窒素原子は任意選択で、酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。環硫黄原子は任意選択で、酸化されてＳ−オキシドを形成し得る。「５〜６員ヘテロアリール」の具体例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
任意選択で置換された−本明細書で使用される「任意選択で置換された」という語句は、置換が任意選択であり、したがって、示される基が置換されているか、または置換されていない可能性があることを表す。置換が望まれる場合、特定の置換基の原子の通常の原子価を超えることがなく、置換によって安定な化合物が得られる限り、示される基の適切な数の水素を示される置換基から選択したもので置換してよい。
一態様では、特定の基が任意選択で１つまたは複数の置換基で置換されていることが示されている場合、その特定の基は置換されていなくてもよい。別の態様では、特定の基は置換基を１つ有し得る。別の態様では、特定の基は置換基を２つ有し得る。さらに別の態様では、特定の基は置換基を３つ有し得る。さらに別の態様では、特定の基は置換基を４つ有し得る。さらなる態様では、特定の基は置換基を１つまたは２つ有し得る。別のさらなる態様では、特定の基は、置換されていないか、置換基を１つまたは２つ有するものであり得る。
薬学的に許容される−本明細書で使用される「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を引き起こさずにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
プロドラッグ−本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて活性薬物を放出する化学修飾型の薬理学的に活性な薬剤を指す。（Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．ら，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．７，２５５ページ（Ｍａｒｃｈ ２００８）を参照されたい）。本発明では、活性なベータラクタマーゼ阻害剤化合物を消化管から吸収されたのちに経口的に生体利用可能にするためにプロドラッグを用いる。
有効量−本明細書で使用される「有効量」という語句は、治療する症状および／または病態を有意に、かつ良い方向に是正する（例えば、良い臨床効果をもたらす）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物に使用する有効成分の有効量は、治療する具体的な病態、病態の重症度、治療期間、現在受けている治療法の性質、使用する具体的な有効成分（１つまたは複数）、使用する具体的な薬学的に許容される添加剤（１つまたは複数）／担体（１つまたは複数）ならびに担当医の知識および専門知識の範囲内にある同様の因子によって異なるものとなる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物は、安定な薬学的に許容される酸性塩または塩基性塩を形成してよく、このような場合、化合物を塩として投与するのが適切であり得る。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；ならびにアルギニン、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基を以下の薬剤：低級ハロゲン化アルキル、例えばハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピルおよびハロゲン化ブチルなど；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ハロゲン化ラウリル、ハロゲン化ミリスチルおよびハロゲン化ステアリルなど；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルなどならびにその他のもので四級化してもよい。無毒性の生理的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離または精製などには、それ以外の塩が有用であり得る。
塩は、従来の手段により、例えば、真空下で、または凍結乾燥により除去される、塩が溶けない溶媒もしくは媒体中で、または水などの溶媒中で、遊離塩基形態の生成物を１つまたは複数の当量の適切な酸と反応させること、あるいは既存の塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上で別の陰イオンに交換することなどによって形成され得る。
本明細書に開示される化合物が、名称または構造によって示され、１つまたは複数のキラル中心を有し、その名称または構造が２種類以上の立体異性体を包含する、例えば、１つまたは複数のキラル中心での立体化学を示していない場合、その名称または構造はそのような立体異性体およびその混合物をすべて包含することを理解するべきである。
光学活性型の合成は、当該技術分野で周知の標準的な有機化学の技術により、例えば、光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ体の分割により実施し得る。ラセミ化合物は、既知の手順を用いて個々の鏡像異性体に分離し得る（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：第３版：Ｊ Ｍａｒｃｈ著，ｐ１０４−１０７を参照されたい）。適切な手順には、ラセミ原料とキラル補助基とを反応させた後、例えばクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離し、次いで補助化学種を切断することによりジアステレオマー誘導体を生成することが含まれる。同様に、本明細書でのちに言及する標準的な実験技術を用いて上記の活性を評価し得る。
立体異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶析を用いて分離し得る。鏡像異性体は、ラセミ化合物の分離、例えば分別晶析、分割またはＨＰＬＣによって単離し得る。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の物理的特性の差による分離により、例えば分別晶析、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより単離し得る。あるいは、キラル試薬を用い、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下でキラル出発物質からキラル合成により、または誘導体化により、特定の立体異性体を作製し得る。
特定の立体異性体を構造または名称で示す場合、それは好ましい状態で提供される、または同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離されたものである。一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の特定の立体異性体を含む混合物は、同じ化合物の他の立体異性体を３０重量％未満、具体的には２０重量％未満、より具体的には１０重量％未満含み得る。別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の特定の立体異性体を含む混合物は、その化合物の他の立体異性体を６重量％未満、具体的には３重量％未満、より具体的には２重量％未満含み得る。別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の特定の立体異性体を含む混合物は、その化合物の他の立体異性体を１重量％未満、具体的には０．５重量％、より具体的には０．３重量％未満、さらにより具体的には０．１重量％未満を含み得る。
一態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は婦人科感染症を指し得る。別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は気道感染症（ＲＴＩ）を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は性行為感染症を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は単純性尿路感染症（ＵＴＩ）を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は、慢性気管支炎（ＡＣＥＢ）の急性増悪を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は急性中耳炎を指し得る。一態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は急性副鼻腔炎を指し得る。別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は、薬剤耐性細菌を原因とする感染症を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語はカテーテル関連敗血症を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は軟性下疳を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語はクラミジアを指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は市中肺炎（ＣＡＰ）を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は、複雑性皮膚および皮膚構造感染症を指し得る。一態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は、単純性皮膚および皮膚構造感染症（ＳＳＳＩ）を指し得る。別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は心内膜炎を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は発熱性好中球減少症を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は淋菌性子宮頸管炎を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は淋菌性尿道炎を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は院内肺炎（ＨＡＰ）を指し得る。さらに別の態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は骨髄炎を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は敗血症を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は梅毒を指し得る。さらなる態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は腹腔内感染症（ＩＡＩ）を指し得る。本発明の一態様では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腎感染症、下気道感染症、院内獲得性細菌性肺炎、肺炎、急性細菌性前立腺炎、急性細菌性皮膚および軟部組織感染症、敗血症、腹腔内感染症および糖尿病性足感染症からなる群より選択される感染症を指し得る。
本発明の一実施形態では、「感染症」および「細菌感染症」という用語は、グラム陰性菌を原因とし「グラム陰性感染症」とも呼ばれる感染症を指す。この実施形態の一態様では、グラム陰性感染症は、１つまたは複数の抗生物質に対して耐性を示す感染症である。この実施形態の一態様では、グラム陰性感染症は多剤耐性感染症である。この実施形態の一態様では、グラム陰性感染症は、１つまたは複数の腸内細菌科菌種病原体を原因とするものである。この実施形態の一態様では、１つまたは複数の腸内細菌科菌種病原体は、１つまたは複数の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｋ．オキシトカ（Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ）、Ｃ．フロインディイ（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、Ｃ．コセリ（Ｃ．ｋｏｓｅｒｉ）、Ｅ．クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、Ｐ．ミラビリス（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、Ｍ．モルガニィ（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ）および／またはＳ．マルセセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）を含む。この実施形態の一態様では、１つまたは複数の腸内細菌科菌種病原体は、１つまたは複数の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）病原体を含む。この実施形態の別の態様では、グラム陰性感染症は、１つまたは複数の生物学的脅威の病原体を原因とするものである。この実施形態の一態様では、１つまたは複数の生物学的脅威の病原体は、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）菌種、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）および／または野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である。この実施形態の上記のいずれかの態様では、１つまたは複数のグラム陰性病原体は、１つまたは複数のセリンベータラクタマーゼ酵素を発現し得る。この実施形態の一態様では、１つまたは複数のセリンベータラクタマーゼ酵素は、１つまたは複数のクラスＡ、クラスＣおよび／またはクラスＤのベータラクタマーゼを含む。
上記の感染症はいずれも、特許請求される薬剤をペニシリン結合タンパク質阻害剤と併用して、または単独で用いて治療可能であると考えられる様々な細菌を原因とするものであり得る。本発明の一実施形態では、上記の感染症のうち１つまたは複数の感染症を治療する方法であって、細菌感染症に罹患している対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を追加の抗生物質と併用して投与することを含む、方法である。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はベータラクタム系抗生物質である。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
一態様では、ヒトなどの温血動物に単独で、またはペニシリン結合タンパク質阻害剤と併用して細菌ペプチドグリカン阻害効果をもたらすための薬物の製造への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、ヒトなどの温血動物の細菌感染症の治療のための薬物の製造への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をベータラクタム系抗生物質などの追加の抗生物質を併用して投与する。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はベータラクタム系抗生物質である。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンまたはそのプロドラッグから選択される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムプロキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムアキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムまたはそのプロドラッグである。
さらに別の態様では、ヒトなどの温血動物の複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腎感染症、下気道感染症、院内獲得性細菌性肺炎、肺炎、急性細菌性前立腺炎、急性細菌性皮膚および軟部組織感染症、敗血症、腹腔内感染症および糖尿病性足感染症の治療のための薬物の製造への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。本発明の一態様では、複雑性尿路感染症の治療のための薬物の製造への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。上の２つの実施形態の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物を追加の抗生物質と併用して投与する。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はベータラクタム系抗生物質である。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムプロキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムアキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムまたはそのプロドラッグである。
別の態様では、ヒトなどの温血動物に単独で、またはペニシリン結合タンパク質阻害剤と併用して細菌ペプチドグリカン阻害効果をもたらす方法が提供され、前記方法は、前記動物に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
さらなる態様では、ヒトなどの温血動物の細菌感染症を治療する方法が提供され、前記方法は、前記動物に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。この実施形態の一態様では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）またはその薬学的に許容される塩について記載される通りのものである。この実施形態の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物について、化合物を経口投与する。この実施形態の別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を追加の抗生物質と併用して投与する。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。一態様では、追加の抗生物質はベータラクタム系抗生物質である。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムプロキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムアキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムまたはそのプロドラッグである。
さらなる実施形態では、必要とする対象の細菌感染症を治療する方法であって、有効量の式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象の静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下に、好ましくは静脈内に投与することを含む、方法が提供される。したがって、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば患者が入院している（例えば、集中治療施設、緊急治療室にいる、循環器科のフロアにいるなど）、緊急治療を受けている、および養護施設に入所している状況にあり、経口投与を受けることができない場合に使用することができる点で有利である。この実施形態の一態様では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を静脈内に（ＩＶ）投与する。この実施形態の一態様では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を例えば、入院中もしくは緊急治療で滞在している間、患者が薬物を経口摂取できるまで、対象が退院する、もしくは緊急治療から帰宅することができるときまで、または患者が薬物を経口摂取できるまで患者の状態が改善されるときまで、例えば、患者が養護施設で薬物を経口摂取することができるまで投与する。この実施形態の一態様では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をベータラクタム系抗生物質とともに投与する。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の別の態様では、この方法は、退院後、もしくは緊急治療から帰宅した後、社会環境にいる対象に、または対象が、例えば養護施設で、薬剤を経口摂取できる程度まで改善されたとき、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。この実施形態の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を社会環境で経口投与する。この実施形態の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、入院中、緊急治療中または養護施設に入所しているときに式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）または（Ｖａ）の化合物と組み合わせたものと同じベータラクタム系抗生物質と併用して投与する。この実施形態の一態様では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）または（Ｖａ）の化合物を投与した後、患者が経口投与を受けることができるようになってから、例えば、患者が退院し、または緊急治療から帰宅し、社会環境にいるとき、または患者の状態が養護施設で薬物を経口摂取できる程度に改善されてから、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を経口投与する。好ましくは、患者の治療にいかなる隔たりも生じないよう静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下投与（式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）または（Ｖａ）の化合物）から経口投与（式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物）への切替えを実施する。
さらなる態様では、ヒトなどの温血動物の複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腎感染症、下気道感染症、院内獲得性細菌性肺炎（ＨＡＰ）、肺炎、急性細菌性前立腺炎、急性細菌性皮膚および軟部組織感染症、敗血症、腹腔内感染症および糖尿病性足感染症を治療する方法が提供され、前記方法は、前記動物に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。さらなる態様では、ヒトなどの温血動物の複雑性尿路感染症を治療する方法が提供され、前記方法は、前記動物に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。上のいずれかの実施形態の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を追加の抗生物質と併用して投与する。この実施形態の一態様では、追加の抗生物質はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。一態様では、追加の抗生物質はベータラクタム系抗生物質である。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムプロキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムアキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムまたはそのプロドラッグである。
さらなる態様では、ヒトなどの温血動物に単独で、またはペニシリン結合タンパク質阻害剤と併用して細菌ペプチドグリカン阻害効果をもたらすのに使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。一態様では、単独で、またはベータラクタム系抗生物質と併用してグラム陰性細菌感染症の治療に使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムプロキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムアキセチルである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフポドキシムまたはそのプロドラッグである。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質はセフロキシムまたはそのプロドラッグである。
本発明の一態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素を阻害する方法であって、必要とする動物に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素はセリンベータラクタマーゼ酵素である。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素は、クラスＡ、クラスＣおよびクラスＤからなる群より選択される。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素はクラスＡ酵素である。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素はクラスＣ酵素である。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素はクラスＤ酵素である。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素は、クラスＤ酵素ならびにクラスＡ酵素およびＣ酵素のうちの１つまたは複数の酵素である。さらなる態様では、１つまたは複数のベータラクタマーゼ酵素は、クラスＡ、ＣおよびＤの全３種類の酵素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のベータラクタマーゼ阻害剤は、特に限定されないが、クラバム、カルバペネム、モノバクタム、ペネム、ペニシリンおよび／またはセファロスポリンのクラスに属する任意のベータラクタム系抗生物質と、あるいはセリンベータラクタマーゼに感受性の任意の他の化合物と併用して投与することができる。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、ＣＸＡ−１０１、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフトビプロールメドカリル、セフェピム、セフピロム、セフタロリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、スロペネム、ドリペネム、ＰＺ−６０１（Ｐｒｏｔｅｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＭＥ１０３６（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｓ社）、ＢＡＬ３００７２、ＭＣ−１、トモペネム、テビペネムン（ｔｅｂｉｐｅｎｅｍｎ）、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡまたはタブトキシニン−ベータラクタムのうちの１つまたは複数のものと併用する。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をセフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、セフィキシムまたはファロペネムと併用する。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をペニシリンＶ、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、アモキシシリン−クラブラン酸塩、カルベニシリン、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファクロル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、ロラカベフ（ｌｏｒａｃａｂｅｆ）、セフィキシム、セフポドキシムおよびセフチブテンまたはそのプロドラッグもしくは塩からなる群より選択される抗菌性化合物と併用する。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をセフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグからなる群より選択される抗菌性化合物と併用する。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をセフポドキシムまたはそのプロドラッグ、例えばセフポドキシムプロキセチルなどと併用する。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をセフロキシムまたはそのプロドラッグ、例えばセフロキシムアキセチルなどと併用する。
本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物をベータラクタム系抗生物質および追加の抗生物質および／または追加のベータラクタマーゼ阻害剤と併用して投与する。本発明の一態様では、追加の抗生物質は、アミノグリコシド、スペクチノマイシン、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、テトラサイクリン、フルオロキノロン、キノロン、クマリン系抗生物質、グリコペプチド、リポグリコペプチド、ニトロイミダゾール、アンサマイシン、フェニコール、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、ベータラクタムのクラスおよびＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ（ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ、編集：Ａ．Ｂｒｙｓｋｉｅｒ（２００５））に挙げられているクラスのうちの１つから選択される。
本発明の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をベータラクタム系抗生物質およびベータラクタム耐性に対処するよう設計された第二の薬剤と併用して投与する。本発明の一態様では、ベータラクタム耐性に対処するよう設計された第二の薬剤は、クラスＢ阻害剤としても知られるメタロベータラクタマーゼ（ＭＢＬ）阻害剤であり得る。
一態様では、ヒトなどの温血動物の細菌感染症の治療に使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様では、ヒトなどの温血動物の複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腎感染症、下気道感染症、院内獲得性細菌性肺炎、肺炎、急性細菌性前立腺炎、急性細菌性皮膚および軟部組織感染症、敗血症、腹腔内感染症および糖尿病性足感染症の治療に使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。別の態様では、ヒトなどの温血動物の複雑性尿路感染症の治療に使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。この実施形態の一態様では、医薬組成物はベータラクタム系抗生物質をさらに含む。この実施形態の一態様では、ベータラクタム系抗生物質は、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセルもしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁剤として）、吸入による投与（例えば、微粉化粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば、微粉化粉末として）あるいは非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与または筋肉内投与する無菌水性もしくは油性溶液として、あるいは直腸内投与する坐剤として）に適した形態であり得る。本発明の一態様では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を静脈内投与する。本発明の別の態様では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の他の抗菌剤と併用して静脈内投与する。本発明の一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を経口投与する。本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の他の抗菌剤と併用して経口投与する。これらのいずれかの実施形態の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の他の抗菌剤と同時投与する。この実施形態の別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をベータラクタム系抗生物質などの１つまたは複数の他の抗菌剤と逐次投与する。
本発明の一実施形態では、必要とするヒトの細菌感染症を治療する方法であって、入院している、緊急治療を受けている、または養護施設に入っている状況下で、前記ヒトに有効量の式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）または（Ｖａ）のうちの１つの化合物を１つまたは複数の追加の抗菌剤と併用して静脈内投与し、次いで、例えば、患者が再び経口投与を受けることができるようになってから、入院している、緊急治療を受けている、または養護施設に入っている状況下以外で、前記ヒトに有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のうちの１つの化合物を１つまたは複数の追加の抗菌剤と併用して経口投与することを含む、方法である。
本発明の一実施形態では、必要とするヒトの細菌感染症を治療する方法であって、前記ヒトに有効量の１つまたは複数の静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与または皮下投与する抗菌剤、例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与したのち、経口スイッチ療法として前記ヒトに有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のうちの１つの化合物を１つまたは複数の追加の抗菌剤と併用して経口投与することを含む、方法である。抗生物質療法の性質、用量および持続期間ならびに静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下薬物から経口薬物に切り替えるタイミングは通常、医師が選択し、患者の健康状態、患者が経口治療を受けることが可能であるかどうか、および前記ヒトが罹患している感染症のタイプに左右され得る。患者の症状が消失するか、発熱が解消するか、発熱が（例えば、１００．５°Ｆ（約３８．１℃）未満、１００°Ｆ（約３７．８℃）未満、９９．５°Ｆ（約３７．５℃）未満などに）軽快するか、人工呼吸器を取り外すか、または静脈内輸液を必要としなくなったとき、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下治療から経口治療に切り替え得る。
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の従来の医薬品添加剤を用いて従来の手順により得ることができる。錠剤に適した薬学的に許容される添加剤としては、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていないものであっても、消化管内での錠剤の崩壊およびそれに続く有効成分の吸収を修正するため、あるいは錠剤の安定性および／または外観を改善するため、いずれの場合も当該技術分野で周知の従来のコーティング剤およびコーティング手順を用いてコーティングされたものであってもよい。
単一の剤形を作製するのに１つまたは複数の添加剤を組み合わせる有効成分の量は必然的に、治療する宿主および具体的な投与経路によって異なるものとなる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は一般に、例えば、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントまでとなり得る適切で好都合な量の添加剤と組み合わせた活性薬剤を含有する。投与単位剤形は一般に、有効成分を約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇ含有する。例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経口投与には、１日当たり０．１ｇ〜１０ｇ当量の有効成分が適しており；例えば式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の静脈内投与には、１日当たり０．５〜８ｇ当量の有効成分が適している。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物も他の臨床的に有用な抗菌剤のクラス（例えば、マクロライド、キノロン、ベータラクタムまたはアミノグリコシド）および／または他の抗感染症剤（例えば、抗真菌剤のトリアゾールまたはアンホテリシン）から選択される１つまたは複数の既知の薬物を含有するか、これと（同時に、逐次的に、または別個に）共投与され得る。これらは、治療効果を拡大するためカルバペネム、例えばメロペネムまたはイミペネムを含み得る。また、本発明の化合物は、グラム陰性菌および抗菌剤耐性菌に対する活性を向上させるため、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）製品または排出ポンプ阻害剤を含有するか、あるいはこれと共投与され得る。
上記の通り、特定の病的状態の治療的処置または予防的処置に必要な用量の大きさは必然的に、治療する宿主、投与経路および治療する疾患の重症度によって異なるものとなる。したがって、最適な用量は、任意の特定の患者を治療する実践者によって決定され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、様々な方法で調製され得る。のちに示す工程に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、特に明記されない限り、上で定義される通りのものである）の化合物を合成する方法を示す。反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、生じさせる変換に適したものである。また、のちに記載する合成方法の説明では、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験の継続期間およびワークアップ手順を含めた提案される反応条件はいずれも、その反応に標準的な条件になるよう選択されるものであり、そのような条件は当業者により容易に認識されるはずのものであることが理解されるべきである。有機合成の分野の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬および反応に適合性のあるものでなければならないことが理解される。反応条件に適合性のある置換基に対するこのような制約は、当業者には容易に明らかになることであり、その場合、代替法を用いなければならない。スキームおよび工程は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物を調製する方法の網羅的リストを示すことを意図するものではなく、むしろ、熟練した化学者が知るほかの技術を化合物の合成に用いてもよい。請求項は、スキームおよび工程で示される構造に限定されることを意図するものではない。
また、本明細書で取り上げるスキームおよび工程で示される反応の一部では、化合物中の何らかの感受性基を保護する必要がある／保護するのが望ましい場合があることが理解されよう。保護が必要である、または保護するのが望ましい場合は当業者に公知であり、このような保護の方法についても同様である。標準的慣例（説明については、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓが出版しているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）を参照されたい）に従って、および上に記載した通りに従来の保護基を使用し得る。
熟練した化学者であれば、上の参考文献およびそれに付随する実施例のほかにも本明細書の実施例およびスキーム内に含まれ言及される情報を用い適合させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
本明細書に記載されるものなどの手順に必要な出発物質については、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、既知の合成に類似した技術、構造的に類似した化合物、または記載の手順または実施例に記載されている手順に類似した技術から選択される手順によって作製され得る。
本明細書に記載される合成方法の出発物質の多くが、市販されており、かつ／または科学文献に広く報告されているか、科学文献に報告されている工程の適合を用いて市販の化合物から作製することが可能なものであることが留意される。読者はさらに、反応条件および試薬の一般的指針に関して、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓが出版しているＪｅｒｒｙ ＭａｒｃｈおよびＭｉｃｈａｅｌ Ｓｍｉｔｈ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版（２００１）を参照されたい。
一般的手順およびスキーム：
一態様では、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をスキーム１で概説する工程により調製し得る。ワインレブアミドからグリニャール反応を介して、式（Ｉ）および（Ｉａ）のＲ３の位置への置換基の導入を実施し得る。パラジウムが触媒する脱アリル化、次いでブロモ酢酸エステルでのアルキル化によりエステル部分を導入することができる。エステルの加水分解により酸が生じる。あるいは、第一級アルコールの修飾によって別のＲ１基を得ることが可能である。
スキーム１：
Figure 2019532928
Ｒ３に置換を有する化合物を合成する代替的手段をスキーム２に示し、ここでは、重要な段階は、ディールス・アルダー反応およびニトロソエン反応である。
スキーム２
Figure 2019532928

スキーム３に従い、アセタート部分およびエステル部分を１段階または２段階で導入することができる。
スキーム３
Figure 2019532928
別の態様では、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をスキーム４で概説する工程により調製することができ、この場合、エノン１へのマイケル付加、次いで酸化を介しＲ２での置換を導入してエノン２を得ることができ、そこからの化学反応はスキーム１に記載したものとほぼ同じである。
スキーム４
Figure 2019532928
あるいは、スキーム５に従い、尿素環化後にＲ１アミドを導入することができる。
スキーム５
Figure 2019532928
スキーム６に示すように、ガーナーアルデヒドからＲ２に置換を有する化合物を合成することもできる。第一級アミンから式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物への経路はスキーム１とほぼ同じである。
スキーム６
Figure 2019532928
さらに、下のスキーム７に従いＲ２に置換を有する化合物を合成することもでき、この場合、重要な段階はニトロソエン反応である。カルボン酸からの合成の初期にアミドを導入し、最後まで保持させることもできる。
スキーム７
Figure 2019532928
スキーム８に従い、エステル転移反応によりカルボン酸部分およびエステル部分を導入するためのブロモ酢酸アルキルを調製することができる。
スキーム８
Figure 2019532928
スキーム９に従い、キラルフェニルエタンアミンによるブロモフルオロ酢酸の再結晶化、次いでエステル化により、ＲおよびＳフルオロカルボン酸ならびにエステル部分を導入するためのキラルブロモフルオロアセタートを調製することができる。
スキーム９
Figure 2019532928
上記のいずれかの本発明の医薬組成物、工程、方法、使用、薬物および製造の特徴では、本明細書に記載される本発明の化合物のいずれかの別の実施形態も適用される。例えば、様々な基質でニトロソエン反応を実施することに関してさらなる詳細および方法を下の実施例の節に記載する。これらの詳細および方法としては、例えば、式ＶＩ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩を生成する第一の工程であって、
式中、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、アルキル基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表されるフェニルおよびヘテロアリールが任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方が水素以外のものであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表されるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；
Ｒ９がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’が、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ＰＧおよびＰＧ’がそれぞれ独立に、アミン保護基であり、
工程が、酸化剤の存在下で、式ＸＩ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩とＰＧ’ＮＨＯＨとを反応させて式ＶＩの化合物を生成することを含む、工程が挙げられる；
また、式ＶＩ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩を生成する第二の工程であって、
式中、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、アルキル基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表されるフェニルおよびヘテロアリールが任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方が水素以外のものであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表されるアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；
Ｒ９がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’が、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ＰＧおよびＰＧ’がそれぞれ独立に、アミン保護基であり、
工程が、式ＸＩ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩とＰＧ’Ｎ＝Ｏとを反応させて式ＶＩの化合物を生成することを含む、工程も提供される。
第一の態様では、第一または第二の工程の式ＸＩの化合物は、式：
Figure 2019532928

の化合物またはその塩である。
第二の態様では、第一または第二の工程の式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩である。
第三の態様では、第一もしくは第二の工程または式ＶＩＩのＲ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、残りの特徴は、第一または第二の工程および第一または第二の態様に記載される通りのものである。あるいは、第一もしくは第二の工程または式ＶＩＩのＲ２はメチルであり、残りの特徴は、第一または第二の工程および第一または第二の態様に記載される通りのものである。
第四の態様では、第一または第二の工程の式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩であり、残りの特徴は、第一または第二の工程および第一または第二の態様に記載される通りのものである。
第五の態様では、第一もしくは第二の工程または式ＶＩＩＩのＲ３はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、残りの特徴は、第一または第二の工程および第一または第二の態様に記載される通りのものである。あるいは、第一もしくは第二の工程または式ＶＩＩＩのＲ３はメチルであり、残りの特徴は、第一または第二の工程および第一または第二の態様に記載される通りのものである。
第六の態様では、第一または第二の工程のＲ１は、オキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）から選択され、Ｒ１のオキサジアゾールは任意選択で、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されており；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四または第五の態様に記載される通りのものである。
第七の態様では、第一または第二の工程のＲ１は、−ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2019532928
から選択され；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五または第六の態様に記載される通りのものである。
第八の態様では、第一または第二の工程のＲ１は、−ＣＮ、
Figure 2019532928
であり；Ｒ１１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六または第七の態様に記載される通りのものである。
第九の態様では、第一または第二の工程のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−ＣＮであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七または第八の態様に記載される通りのものである。あるいは、第一または第二の工程のＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七または第八の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、第一または第二の工程のＲ１は−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七または第八の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、第一または第二の工程のＲ１は−ＣＮであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七または第八の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、第一または第二の工程のＲ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七または第八の態様に記載される通りのものである。
第十の態様では、第一または第二の工程のＲ７およびＲ８はともに水素であり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八または第九の態様に記載される通りのものである。あるいは、第一または第二の工程のＲ７は水素であり、Ｒ８は、１）任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニル、２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは３）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ８によって表されるアルキルまたはアルコキシはそれぞれ任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピラジニル、オキシタニル、オキサゾリルまたは任意選択で１つもしくは複数のカルボキシル、フルオロもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたピロリジニルで独立に置換されており；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八または第九の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、第一または第二の工程のＲ７は水素であり、Ｒ８は、
Figure 2019532928
−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八または第九の態様に記載される通りのものである。
第十一の態様では、第一または第二の工程の式ＶＩの化合物は、式ＩＸ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩である。
第十二の態様では、第一または第二の工程の式ＶＩの化合物は、式Ｘ：
Figure 2019532928
の化合物またはその塩である。
第十三の態様では、第一または第二の工程の保護しているアミンの窒素原子と一緒になったＰＧおよびＰＧ’はそれぞれ独立に、カルバマート、アミドまたはＮ−ベンジルもしくはＮ−アリールを形成し；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一または第十二の態様に記載される通りのものである。あるいは、第一または第二の工程のＰＧおよびＰＧ’はそれぞれ独立に、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ），フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ＣＦ３ＣＯ、アセチル（Ａｃ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）およびメタンスルホニル（Ｍｓ）から選択され；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一または第十二の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、第一または第二の工程のＰＧおよびＰＧ’はそれぞれ同じものであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一または第十二の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、第一または第二の工程のＰＧおよびＰＧ’はそれぞれｔ−ブトキシカルボニルであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一または第十二の態様に記載される通りのものである。
第十四の態様では、第一の工程は、金属触媒の存在下で式ＸＩの化合物とＰＧ’ＮＨＯＨとを反応させることをさらに含み；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二または第十三の態様に記載される通りのものである。あるいは、金属触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、ＣｕＳＣＮ、ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２およびＣｕＯＴｆから選択され；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二または第十三の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、金属触媒は銅塩を含み；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二または第十三の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、金属触媒は銅ハロゲン化物塩を含み；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二または第十三の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、金属触媒はＣｕＣｌまたはＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二または第十三の態様に記載される通りのものである。
第十五の態様では、第一の工程は、アミン添加剤の存在下で式ＸＩの化合物とＰＧ’ＮＨＯＨとを反応させることをさらに含み；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三または第十四の態様に記載される通りのものである。一態様では、アミン添加工程は、ピリジン、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１，１０−フェナントロリン、トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、シス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三または第十四の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、アミンは、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択され；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三または第十四の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、アミンはピリジンであり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三または第十四の態様に記載される通りのものである。
第十六の態様では、第一または第二の工程の酸化剤は、Ｏ２、空気、ＦｅＣｌ３、ＭｎＯ２、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＮａＩＯ４、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ＨＩＯ３、尿素−Ｈ２Ｏ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）、Ｈ２Ｏ２またはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＭＯ）であり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四または第十五の態様に記載される通りのものである。あるいは、酸化剤は、尿素−Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２またはＯ２であり；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四または第十五の態様に記載される通りのものである。
第十七の態様では、第一または第二の工程の反応を極性溶媒中で実施し；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五または第十六の態様に記載される通りのものである。あるいは、反応をＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、２−メチル−２−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、スルホラン、スルホラン／Ｈ２Ｏ混合物、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ＮＭＰ／Ｈ２Ｏ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏまたはｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ中で実施し；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五または第十六の態様に記載される通りのものである。別の代替法では、反応を塩化メチレンまたはスルホラン中で実施し；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五または第十六の態様に記載される通りのものである。
第十八の態様では、第一または第二の工程の反応は、水の添加をさらに含み；残りの特徴は、第一または第二の工程および第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六または第十七の態様に記載される通りのものである。
（実施例）
これより、以下の例示的実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらの実施例では、別途明記されない限り以下の通りとする：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で表し；諸操作は室温または周囲温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲内で実施する；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ；有機溶媒の蒸発は、浴温度を最大６０℃とする減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ（約６００〜４０００Ｐａ））、ロータリーエバポレーターを用いて実施した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで実施した；
（ｉｖ）反応過程は一般に、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分光測定法（ＬＣ／ＭＳ）により追跡したものであり、反応時間は単に説明のために記載するものである；
（ｖ）最終生成物には、十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータがある；
（ｖｉ）収率は単に説明のために記載するものであり、必ずしも入念な工程開発によって得られるものであるとは限らない；物質がさらに必要とされる場合、調製を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、特に明記されない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６を用いて３００ＭＨｚで測定した内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）で表される主要な特徴的プロトンのデルタ値の形でそれを記載する；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で表した；
（ｘ）ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈは、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離システム：ＲｅｄｉＳｅｐ順相フラッシュカラム、流速３０〜４０ｍｌ／ｍｉｎを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを指す；
（ｘｉ）以下の略号を使用する場合がある：
Figure 2019532928
ニトロソエンの条件および試行
ある特定の態様では、ニトロソエン反応を用いて必要なアリルヒドロキシルアミン官能基を導入する。（Ｗａｌｄｅｍａｒ ＡｄａｍおよびＯｌｉｖｅｒ Ｋｒｅｂｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００３，１０３，４１３１−４１４６；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｐ．Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｊａｒｒｅｄ Ｒ．ＥｎｇｅｌｋｉｎｇおよびＪａｖｉｅｒ Ｒｅａｄ ｄｅ Ａｌａｎｉｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，１３３（２７），１０４３０−１０４３３；Ｌｅｏｎｉ Ｉ．Ｐａｌｍｅｒ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｐ．Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｊａｖｉｅｒ Ｒｅａｄ ｄｅ Ａｌａｎｉｚ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１４，４６，２６９−２８０）。スキーム１０に示されるように、酸化剤の存在下でヒドロキシルアミンを酸化して高反応性ニトロソ種とし、これをアリル基質と反応させる。酸化剤は、有機酸化剤または酸化剤と金属触媒と任意選択のアミン添加剤との組合せであり得る。ニトロソ種をヒドロキシルアミンから（式ＶＩの化合物を生成する反応の通りに）ｉｎ ｓｉｔｕで生成するか、または別個に調製し、次いで基質、例えば式ＸＩの化合物に加えることができる。Ｎ−カルバマート官能基を有する１，２，３，６−テトラヒドロピリジン足場については、Ｎ−Ｂｏｃ官能基がもたらすＡ（１，３）アリルひずみによってＲ１置換基が擬似軸配向を取るものと考えられる。このことが、ニトロソ反応物が二重結合のその側面に接近するのを阻止するものと考えられる。したがって、ニトロソ反応物は、Ｒ１の反対側から位置選択的かつジアステレオ選択的に反応して、高ジアステレオ選択性および高位置選択性に所望の生成物を生成する。エナンチオ選択性はキラルＨＰＬＣ解析によって測定され、その値は一様に高く、９９％ｅｅ超であることが明らかになっている。
スキーム１０
Figure 2019532928
反応パラメータ、例えば酸化剤、触媒、配位子、溶媒、試薬化学量、反応温度および反応時間などは反応の結果に影響を及ぼす可能性があり、これをスクリーニングし最適化した。その結果の一部を下の表にまとめる（ＮＤ＝求めていない）。
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
スクリーニングを実施した結果、ＰＧ１＝ＰＧ２＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈを用いた基質に最も至適な条件は以下の通りであった：ＢｏｃＮＨＯＨ（１．５ｅｑ）、ＣｕＣｌ（０．０５ｅｑ）、Ｐｙ（０．０１３ｅｑ）、ＤＣＭ（１０Ｖ）、Ｏ２（１ａｔｍ（約１０１ｋＰａ））、１５〜２５℃。ＰＧ１＝ＰＧ２＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅを用いた基質に最も至適な条件は以下の通りであった：ＢｏｃＮＨＯＨ（１．５ｅｑ）、ＣｕＣｌ（０．０５ｅｑ）、Ｐｙ（０．０１３ｅｑ）、スルホラン（５Ｖ）、Ｈ２Ｏ（５Ｖ）、Ｏ２（１ａｔｍ（約１０１ｋＰａ））、１５〜２５℃またはＢｏｃＮＨＯＨ（２ｅｑ）、ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（０．０５ｅｑ）、Ｐｙ（０．１３ｅｑ）、スルホラン（５Ｖ）、Ｈ２Ｏ（０．５Ｖ）、Ｈ２Ｏ２（水中３％、２〜３ｅｑ）、１５〜２５℃。
以下の実験手順は説明を目的とするものである。
Figure 2019532928

出発物質（１ｅｑ）、ＢｏｃＮＨＯＨ（２ｅｑ）、ＣｕＢｒ２−ＳＭｅ２（０．０５ｅｑ）の混合物にスルホラン（５Ｖ）およびＨ２Ｏ（０．５Ｖ）、ピリジン（０．１３ｅｑ）を加えた。混合物を１５〜２５℃で３０〜４０分間攪拌した。３％Ｈ２Ｏ２（２ｅｑ）を２４〜３０時間滴加した。反応が終了したと判断された後、ＥＤＴＡ−２Ｎａ（重量で０．３１〜０．３２ｅｑ．）を水（重量で３〜３．２倍）およびＭＴＢＥ（重量で７．７倍）に溶かした溶液を加えた。得られた混合物を２０〜３０分間攪拌し、２０〜３０分間静置した。２つの相を分離した。水相をＭＴＢＥ（重量で４倍）で３回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、アッセイにより分析した。収率４７．５％、ＨＰＬＣの％面積による純度７４．１２％。
Figure 2019532928

前段階で得た基質の粗ＤＣＭ溶液にＣｕＣｌ（０．０５ｅｑ．）、ＢｏｃＮＨＯＨ（１．５ｅｑ．）およびＰｙ（０．０１３ｅｑ．）を加えた。混合物を２０±５℃、Ｏ２雰囲気下、出発物質がＨＰＬＣの％面積で５％以下になるまで攪拌した。ＥＤＴＡ−２Ｎａ溶液（５．０体積）を加え、得られた混合物を２５±５℃で少なくとも４時間攪拌した。２つの相を分離した。水相をＤＣＭ（３．０体積）で２回抽出した。有機相を合わせ、水（５．０体積）で１回洗浄し、４０℃未満の真空下で約３．０体積になるまで濃縮した。反応器にｉ−ＰｒＯＡｃ（５．０Ｖ）を加え、混合物を４０℃未満の真空下で約４．０体積になるまで濃縮した。この工程をもう１回繰り返した。反応器にｎ−ヘプタン（５．０体積）を４０±５℃で加えた。得られた混合物を２０±５℃まで徐々に冷却した。遠心分離によって固体を得、ｉ−ＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１、２体積）で洗浄し、３５±５℃の真空下で少なくとも１２時間乾燥させた。２段階での収率７１．６８％、ＨＰＬＣの％面積による純度９９．７％。
中間体１：（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2019532928

撹拌子と炭酸ナトリウム（１．９８１ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の入った２Ｌの反応フラスコを高真空下に置き、ヒーティングガンで１０分間乾燥させた。冷却直後、フラスコに窒素を再充填した。これにアリルパラジウムクロリドダイマー（０．５５３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル）（ＣＡＳ １７４８１０−０９−４）（３．３６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（５０ｇ、３３９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコに窒素を１０分間パージした。次いで、予め窒素ラインで１０分間脱気した塩化メチレン１．４Ｌを加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下に置き、１０分間にわたって攪拌と超音波処理を交互に実施して溶媒和を促進した。その時点で、混合物は白色固体を含有する黄色または薄いオレンジ色の溶液であった。この混合物に２−ビニルオキシラン（２４．０６ｇ、３４３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で約４８時間攪拌した。その間のＬＣＭＳおよびＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル）による分析では反応の進行が示され、これらの方法による最終分析では出発物質から１つの主要生成物への変換の終了が示された。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。黄色い粘稠性の流体を３３０−ｇシリカカラム上に注入し、その際、粗物質の希釈には最小限の体積の塩化メチレンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜７５％の酢酸エチル、４０分、３３０ｇカラム）を用いて所望の生成物が粘稠性の黄色い流体として単離され、減圧下で数時間で淡黄白色の固体（６９．６ｇ、９４％）になった。
旋光度：（２．０２ｇ／１００ｍＬ、塩化メチレン）文献値＝−７２．２、得られた数値＝−７１。
中間体２：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2019532928

（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１、６９．４ｇ、３１９．４９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２６．１ｇ、３８３．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に窒素雰囲気下、固体のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５５．４ｇ、３６７．４１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この添加は約１０分間かけて実施した。この添加の過程で混合物の温度上昇が観察された。２時間攪拌した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１５０ｍＬ）中に注ぎ、この二相性の混合物を振盪し、有機層を分離した。水層を毎回２００ｍＬの塩化メチレンで３回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。高真空下で一晩乾燥させた後、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（１０７ｇ、１０１％）。
中間体３：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−アミン
Figure 2019532928

（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体２、１０８．２８ｇ、３２６．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に入れた攪拌溶液に窒素雰囲気下、ヒドラジン（３５．９ｍｌ、１１４３．２９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。黄色の液体を６５℃に加熱した。反応温度に達してから３０分以内に、反応混合物中に白色沈殿物が観察され、この固体は急速に混合物の大部分を占め、その時点で反応混合物に水（約１５０ｍＬ）を加えた。中断することなく攪拌しながら反応を継続させ、数分以内に固体が溶解した。ＬＣＭＳ分析により変換の終了が示された（出発物質および生成物はともに強いＵＶシグナルを発し、ＬＣＭＳによって容易に同定される）直後、熱を除去し、水をさらに加えた（水の総含有量は６００ｍＬ）。混合物を周囲温度になるまで放置した。
３５℃の真空下（中程度の減圧下）でメタノールを除去し、真空を解除し、水溶液を約５０℃に温め、次いで４×２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、３０℃以下の真空下で濃縮した。所望の生成物を黄色の液体として得た（５８．５ｇ、９４％）。
中間体４：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2019532928

炭酸カリウム（３４３ｇ、２．４８ｍｏｌ）を水（約８００ｍＬ）に入れた攪拌溶液を調製し、窒素下、氷浴中で１５分間冷却した。これにＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０ｇ、１．１３ｍｏｌ）およびジエチルエーテル（約８００ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物にブロモアセチルブロミド（２７３ｇ、１．３５ｍｏｌ）を添加漏斗で２０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、混合物を窒素下で２時間攪拌した。層を分離し、水層をエーテル（約３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。所望の生成物を黄色の液体として得た（１４３ｇ、７０％）。
中間体５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート
Figure 2019532928

（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−アミン（中間体３、６０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０３ｇ、３１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（約７００ｍＬ）と水（約１２０ｍＬ）に入れた懸濁液を調製し、窒素下、氷浴中で５分間攪拌した。混合物は二相性であり、反応過程ではその状態のままであった。次いで、この混合物に２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４、５７．０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を添加漏斗で１０分間かけて加えた。温度をほぼ０℃に維持しながら混合物を２日間攪拌した。混合物を冷凍庫で一晩保管した。求電子剤をさらに０．０５ｅｑ加えた。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６５ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。有機層を水層から分離し（ＴＬＣにより水層中に生成物が全く存在しないことが示された）、有機層を真空下で濃縮した。３つのバッチに分割したシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５５％の酢酸エチル）により、所望の生成物を淡黄色の油として得た（８０ｇ、６６％）。
中間体６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバマート
Figure 2019532928

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（２−（メトキシ−（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（中間体５、３２．５ｇ、８０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に窒素下、０℃でプロパ−１−エニルマグネシウムブロミド（３２３ｍｌ、１６１．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで１０％クエン酸４００ｍＬで反応を停止させ、水１００ｍＬでさらに希釈し、エーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた油をエーテルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物を無色の油として得た（２７ｇ、８７％）。
ＭＳ：３８４ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（２，６Ｈ）；０．８８（ｓ，９Ｈ）；１．３９−１．４７（ｍ，９Ｈ）；１．９０（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．４３−４．７６（ｍ，１Ｈ）；５．２２（ｍ，２Ｈ）；５．８６（ｍ，１Ｈ）；６．２１（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，１Ｈ）。
中間体７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバマート（中間体６、２７．０ｇ、７０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（６５０ｍＬ）に溶かした。溶液に窒素を１５分間パージした後、ホベイダ・グラブス第二世代触媒（０．８８５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、６５℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物を固体として得た（１７．０ｇ、７０％）。
旋光度：０．１ｇ／ｄＬ、塩化メチレン＝−１７５
中間体８：（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

ヨウ化銅（Ｉ）（２２．３１ｇ、１１７．１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）懸濁液にメチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ）（１４６ｍＬ、２３４．２５ｍｍｏｌ）を０℃にてカニューレで加えた。懸濁液を０℃で４５分間攪拌した。懸濁液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体７、２０ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。添加終了後、反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。次いで、反応混合物にクロロトリメチルシラン（ＴＨＦ中１Ｍ）（１１７ｍＬ、１１７．１２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１６．２８ｍＬ、１１７．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をそのまま室温まで温め、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（極めて慎重に加えた）で３回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して褐色の油を得た。
中間体９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチル−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体８、２４．１ｇ、５６．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８０ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．５９ｇ、５６．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で約４０時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液をシリカゲルで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１２．９５ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
中間体１０：（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

塩化セリウム（ＩＩＩ）（８．９８ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体９、１２．９５ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１．３７８ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、エーテルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（９．７９ｇ、７５％）を無色の油として得た。
中間体１１：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１０、９．７９ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（８．５８ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．０７ｇ、２７．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．４７ｍＬ、３２．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いでろ過し、濃縮した。得られた油をヘキサンで２回研和し、ろ過した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０．７５ｇ、６６％）を淡黄色の泡状物質として得た。
中間体１２：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１１、１０．７５ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２３．３８ｍＬ、２３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物が黄色から緑がかった褐色に変化した。反応混合物を約２時間攪拌し、次いでシリカゲルで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７．７２ｇ、８９％）を黄褐色の泡状物質として得た。
中間体１３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
Figure 2019532928

過ヨウ素酸（１．５８８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の含水アセトニトリル（２０ｍＬ）（０．７５体積％の水）溶液に酸化クロム（ＶＩ）を（０．０１９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）室温で加えた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１２、２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の含水アセトニトリル（２０ｍＬ）（０．７５体積％の水）溶液に予め生成した過ヨウ素酸／酸化クロム溶液（２０ｍＬ、２ｅｑ．）を０℃で滴加し、１５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄褐色の泡状物質を得た（１．９ｇ、９２％）。
中間体１４：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体１３、１．９ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．１７８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．６１３ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６７ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加熱し、１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび１：１のブライン：水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．２７０ｇ、６７％）を淡いオレンジ色の泡状物質として得た。
中間体１５：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（アリルオキシ）アミノ）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１４、３．６３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．０５ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（３．７５ｍＬ、３６．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭで研和し、ろ過して固体を除去した。ろ液をシリカで濃縮し精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（アリルオキシ）アミノ）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．４９ｇ、６５％）を黄色の油として得た。
中間体１６：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（アリルオキシ）アミノ）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１５、１．４９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．３２８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌した。さらに等量ＣＤＩを加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでさらに等量ＣＤＩを加え、反応物をさらに１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１：１のブライン：水で４回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの泡状物質１．８６ｇを得た。
中間体１７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１６、１．８６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．５３ｍＬ、４５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をそのまま室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。この油をＤＣＭに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層を約１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％アセトン／ジクロロメタン）により（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（０．８３ｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。
実施例１：（Ｒ）−エチル２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２：（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例３：（２Ｓ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタン酸リチウム塩
Figure 2019532928
実施例４：（２Ｒ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタン酸リチウム塩
Figure 2019532928
実施例５：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）酢酸リチウム塩（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2019532928
実施例１〜２
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（１３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびブロモフルオロ酢酸エチル（０．２９９ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によりエチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（９７ｍｇ、７６％）をオレンジ色の泡状物質である実施例１および実施例２のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ：１９８ＥＳ＋（Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３）
実施例３〜５
エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（実施例１〜２、９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に−５℃で水酸化リチウム（９．２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を水溶液（０．５ｍＬ）として加えた。混合物を０℃で６０分間攪拌し、そのまま室温まで温め、１５分間攪拌した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。ＴＨＦを蒸発させ、残った水相を凍結させ、凍結乾燥させた。
実施例１〜５の精製
実施例３〜５に記載した反応で得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中０％〜５０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して以下のものを得た：
実施例１：エチル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）アセタート（最初に溶出するエステル）：４．４ｍｇ、４．５％
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，３Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．１３−６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｂｓ，１Ｈ）；７．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例２：（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロアセタート（２番目に溶出するエステル）：４．２ｍｇ、４．３％
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；６．２４−６．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例３：（２Ｓ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタン酸（最初に溶出する酸）：７．７ｍｇ、８．８％。
ＭＳ：２７４ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；５．１２−５．３３（ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｂｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例４：（２Ｒ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタン酸（２番目に溶出する酸）：９．９ｍｇ、１１％
ＭＳ：２７４ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；５．１５−５．３７（ｄ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｂｓ，１Ｈ）；７．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例５：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）酢酸（ジアステレオマーの混合物）：２０．４ｍｇ、２３％
ＭＳ：２７４ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｓ，６Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；５．１４−５．３５（ｄ，１Ｈ）；５．１８−５．４０（ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｂｓ，２Ｈ）；７．８０（ｂｓ，２Ｈ）。
いずれの化合物についても、ＡｍｐＣと複合体を形成した実施例４の共結晶構造の特徴付けにより絶対立体化学を決定した。これ以外のジアステレオマーである実施例３の絶対立体化学は、フルオロアセタート炭素で逆の立体化学を有するものと特定された。各エステルの立体化学については、各エステルをその対応する酸に加水分解し、ＵＰＬＣ保持時間を実施例３および４のものと比較することにより特定した。
実施例６：エチル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）アセタート（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2019532928

実施例１および２で記載した手順に従い、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中２０％〜６０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）および凍結乾燥を実施した後、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．５０６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）が７０ｍｇの実施例６に変換された。
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，４Ｈ）；６．０３（ｍ，２Ｈ）；６．０６−６．２４（ｄ，１Ｈ）；６．１４−６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例７：エチル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（ジフルオロ）アセタート
Figure 2019532928

実施例１および２の手順に従い、ブロモジフルオロ酢酸エチル（０．４４１ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を用いて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、２０４．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を変換して、表題化合物１３０ｍｇ（４７％）をオレンジ色の泡状物質として得た。４０ｍｇの逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中２０％〜４０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）により表題化合物を白色の固体（２１ｍｇ）として得た。
ＭＳ：３２０ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｔ，３Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｑ，２Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｂｓ，１Ｈ）；７．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例８：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（ジフルオロ）酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセタート（実施例７、１１３．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を実施例３〜５の手順に従い変換した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水１００％、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）および凍結乾燥後に白色の固体３６．７ｍｇが得られた。
ＭＳ：２９２ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；６．０４（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例９：エチル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝アセタート
Figure 2019532928

実施例１〜２の手順に従い、ブロモ酢酸エチル（０．５９２ｍＬ）を用いて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．１９８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を変換して１４７ｍｇ（６２％）をオレンジ色の固体として得た。４１．５ｍｇでの逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中１０％〜５０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）により表題化合物を白色の固体（３２ｍｇ）として得た。
ＭＳ：２８４ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；４．３７−４．６５（ｍ，２Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｂｓ，１Ｈ）；７．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１０：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタート（実施例９、１０５．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例３〜５の手順に従い加水分解し、ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中０％〜２０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）および凍結乾燥後、表題化合物３４ｍｇ（３７％）を得た。
ＭＳ：２５６ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；６．０８（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｂｓ，１Ｈ）；７．７４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１１：２−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝−２−フルオロプロパン酸リチウム塩（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2019532928

実施例１〜２の手順に従い、メチル２−ブロモ−２−フルオロプロパノアート（０．３１５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．１０１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を変換して、メチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロプロパノアート（０．１０５ｇ、８２％）をオレンジ色の泡状物質として得た。逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水１００％、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）により表題化合物を白色の固体（１９．１ｍｇ、１９％）として得た。
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｍ，６Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂｓ，１Ｈ）；７．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例３〜５の手順に従い加水分解を実施することにより、逆相精製（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水１００％、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）後、１９．１ｍｇの実施例１１が白色の固体として得られた。
ＭＳ：２８８ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．９２−４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；６．０４（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）。
中間体１８：イソプロピル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

エチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．６３９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）のヘキサン（７０ｍＬ）およびイソプロパノール（７ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（０．０９１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２等分して５分間隔で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で反応を停止させ、層を分離した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、０℃で濃縮して、無色の油を得た（０．８８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、８２％）。ＮＭＲにより微量のヘキサンを含有する生成物の同一性を確認した。この生成物をそのまま次の段階に用いた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：１．３４（ｍ，６Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ）；６．４５−６．６２（ｄ，１Ｈ）。
参考文献：Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２０００）７９１。
実施例１２：プロパン−２−イル（２Ｒ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタノアート
Figure 2019532928
実施例１３：プロパン−２−イル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタノアート
Figure 2019532928
実施例１２〜１３
実施例１〜２の手順に従い、イソプロピル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１８、０．５１８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．１０３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を変換した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中２５％〜５０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）および凍結乾燥後、各ジアステレオマーが３４ｍｇ得られた。各エステルをその対応する酸に加水分解し、ＵＰＬＣ保持時間を実施例３および４のものと比較することにより、エステルの立体化学を特定した。
実施例１２：（最初に溶出するエステル）３３．４ｍｇ、２４％
ＭＳ：３１６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．１１−６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１３：（２番目に溶出するエステル）３３．６ｍｇ、２５％
ＭＳ：３１６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；６．０２−６．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体１９：２，４−ジメチルペンタン−３−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

中間体１８の手順に従い、エチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．６３９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチル−３−ペンタノール（７．０５ｍＬ、５０．２７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を無色の油として得た（０．９８８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、７１．６％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．９４（ｍ，１２Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｍ，１Ｈ）；６．５２−６．６９（ｄ，１Ｈ）。
実施例１４：２，４−ジメチルペンタン−３−イル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタノアート
Figure 2019532928
実施例１５：２，４−ジメチルペンタン−３−イル（２Ｒ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタノアート
Figure 2019532928
実施例１４〜１５
実施例１〜２の手順に従い、２，４−ジメチルペンタン−３−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．６２６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を用いて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．０９７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を変換し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中４０％〜７０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）および凍結乾燥後、各ジアステレオマーが３５ｍｇ得られた（それぞれ２３％、計４６％）。各エステルをその対応する酸に加水分解し、ＵＰＬＣ保持時間を実施例３および４のものと比較することにより、エステルの立体化学を特定した。
実施例１４：（２番目に溶出するピーク）３４．５ｍｇ、２３％
ＭＳ：３７２ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｍ，１２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．１５−６．３４（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｂｓ，１Ｈ）；７．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１５：（最初に溶出するピーク）３５．２ｍｇ、２３％
ＭＳ：３７２ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｍ，１２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．９９（ｍ，１Ｈ）；６．２７−６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２０：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

中間体１８の手順に従い、エチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．３１９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．３３３ｍＬ、２４．３３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を無色の油として得た（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２９％）。
ＭＳ：Ｃ７Ｈ１０ＢｒＦＯ３に関してＥＳ＋２４１．２
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：１．４７−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８４−２．１３（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．７５−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．３７−６．７４（ｍ，１Ｈ）
実施例１６：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）アセタート（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2019532928

実施例１〜２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体２０、３１２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いて、逆相ＩＳＣＯ（１５．５ｇ Ｃ１８ Ｇｏｌｄ、０％〜８０％アセトニトリル／水）による精製後、淡いオレンジ色の固体の表題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた（５．５ｍｇ、９％）。
ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ６に関してＥＳ＋３５８．１
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１５−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）３．１４−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．８８−４．１３（ｍ，２Ｈ）４．２０−４．５０（ｍ，２Ｈ）５．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．３５−５．５８（ｍ，１Ｈ）５．６３−５．９６（ｍ，１Ｈ）６．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
中間体２１：２−メトキシエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

中間体１８の手順に従い、エチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（１．２７８ｍＬ、１０．８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１３．９４ｍＬ、１８３．７９ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を無色の油として得た（１．０４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、４４．７％）。ＮＭＲは生成物：出発物質が３：１の混合物と一致し、これをそのまま次の段階に用いた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２２−７．３８（ｄ，１Ｈ）。
実施例１７：２−メトキシエチル｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）アセタート（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2019532928
実施例１８：２−メトキシエチル（２Ｒ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタノアート
Figure 2019532928
実施例１９：２−メトキシエチル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ｝（フルオロ）エタノアート
Figure 2019532928
実施例１７〜１９
実施例１〜２の手順に従い、２−メトキシエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体２１、０．５４９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用いて（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．１０１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ；水中３０％〜５０％のアセトニトリル、１０分；２０ｍＬ／ｍｉｎ）および凍結乾燥後、以下の生成物が得られた（各エステルをその対応する酸に加水分解し、ＵＰＬＣ保持時間を実施例３および４のものと比較することにより、エステルの立体化学を特定した）：
実施例１７：ジアステレオマーの混合物：１４．３ｍｇ、１０．１％
ＭＳ：３３２ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，６Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，４Ｈ）；６．０２（ｍ，２Ｈ）；６．１１−６．３０（ｄ，１Ｈ）；６．１７−６．３５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，２Ｈ）；７．８１（ｂｓ，２Ｈ）。
実施例１８：（最初に溶出するエステル）：２２ｍｇ、１５．６％、
ＭＳ：３３２ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；６．０２（ｍ，１Ｈ）；６．１８−６．３６（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１９：（２番目に溶出するエステル）：２２．８ｍｇ、１６．１％
ＭＳ：３３２ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，２Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；６．１１−６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２２：（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

エチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．３１９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ブタン−２−オール（３．７２ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）のヘキサン（３５ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２等分して５間隔で加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、０℃で濃縮して、無色の油（０．５５０ｇ、９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３３（ｍ，１Ｈ）。
中間体２３：（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

エチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．３１９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ブタン−２−オール（３．７２ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）のヘキサン（３５ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２等分して５分間隔で加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、（Ｒ）−ブタン−２−オール（３．７２ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いでカリウムｔ−ブトキシドをさらに０．１ｅｑ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。０．１ｅｑのポタシウム（ｐｏｔａｓｉｕｍ）ｔ−ブトキシドを６時間にわたって２時間毎に加えた。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、層を分離した。有機層を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、０℃で濃縮して、無色の油（４２２ｍｇ、７３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０：（２Ｒ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２１：（２Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２０〜２１
実施例１〜２の手順に従って調製した。（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．１９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２５８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して、オレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３４３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体２２、０．５２８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（０．２１８ｇ、８０％）を淡黄色の泡状物質である約１：１のジアステレオマー混合物として得た。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １９ｍｍ×１５０ｍｍ、水中３０〜５０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）でジアステレオマーの分離を実施した。各エステルをその対応する酸に加水分解し、ＵＰＬＣ保持時間を実施例３および４のものと比較することにより、エステルの立体化学を特定した。
実施例２０：（最初に溶出するピーク）８４ｍｇ、３１％
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．１３−６．３１（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例２１：（２番目に溶出するピーク）８５ｍｇ、３１％。
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．１３−６．３１（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例２２：（２Ｒ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２３：（２Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２２〜２３
実施例１〜２の手順に従って実施例２２〜２３を調製した。（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、０．２０２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２６６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０９８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、オレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３５３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体２３、０．４２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（０．２２０ｇ、７８％）をオレンジ色の泡状物質である１：１のジアステレオマー混合物として得た。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １９ｍｍ×１５０ｍｍ、水中３０〜５０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）でジアステレオマーの分離を実施した。各エステルをその対応する酸に加水分解し、ＵＰＬＣ保持時間を実施例３および４のものと比較することにより、エステルの立体化学を特定した。
実施例２２：（最初に溶出するピーク）９０ｍｇ、３２％
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．１７（ｄ，３Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｍ，１Ｈ）；６．１６−６．３４（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｂｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例２３：（２番目に溶出するピーク）８７ｍｇ、３１％
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｄ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｓ，１Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．０３−６．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｂｓ，１Ｈ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２４：ペンタン−３−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

乾燥ペンタン−３−オール（４．６８ｍｌ、４３．２５ｍｍｏｌ）とヘキサン（２０ｍｌ）の混合物にエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．６３９ｍｌ、５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（０．０９１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応を停止させ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔ２Ｏ、２５分）により精製して、ペンタン−３−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．７５４ｇ、６１．４％）を無色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，２．０８Ｈｚ，６Ｈ）１．６０−１．７６（ｍ，４Ｈ）４．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２８，６．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｓ，０．５Ｈ）６．６７（ｓ，０．５Ｈ）
実施例２４：（Ｒ）−ペンタン−３−イル２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２５：（Ｓ）−ペンタン−３−イル２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例２４〜２５
実施例１〜２の手順に従い実施例２４〜２５を調製した。（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１７、２７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（３５８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物の質量を観測し、出発物質は一切みられなかった。反応混合物を濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（４７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびペンタン−３−イル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体２４、７５１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機物層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によりペンタン−３−イル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（３２０ｍｇ、８１％）を淡黄色の泡状物質として得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲによって、それが１：１のジアステレオマー混合物であることが確認される。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ ５μｍカラム、５分で水中３０〜５０％のＡＣＮ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ）でジアステレオマーを分離した。
実施例２４：１２５ｍｇ、３２％
ＵＰＬＣ ＬＣＭＳ ２ｍｉｎ＿Ａｃｉｄ＿ＣＶ１０法酸性条件保持時間：０．８６分、３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，３．２１Ｈｚ，６Ｈ）１．６１−１．７５（ｍ，４Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｓ，１Ｈ）４．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７７（ｓ，０．５Ｈ）５．９４（ｓ，０．５Ｈ）６．０７−６．１２（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
実施例２５：１２５ｍｇ、３２％
ＵＰＬＣ ＬＣＭＳ ２ｍｉｎ＿Ａｃｉｄ＿ＣＶ１０法酸性条件保持時間：０．９１分，３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）１．６３−１．７４（ｍ，４Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．００，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ）４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６９（ｓ，０．５Ｈ）５．８９（ｓ，０．５Ｈ）６．０７−６．１４（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
中間体２５：Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］−２−ニトロ−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド
Figure 2019532928

不活性な窒素雰囲気をパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ］メチル］−５−メチル−３−［Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）（２−ニトロベンゼン）スルホンアミド］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（中間体１１、１３．６ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を入れた。次いで、これにＺｎＢｒ２（１０．２ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を複数のバッチで加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン５００ｍＬで希釈した。得られた混合物を２×２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム（ａｑ）および２×２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより表題化合物１２ｇ（粗生成物）が黄色の油として得られた。
ＭＳ：４９８ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ６ＳＳｉ）
中間体２６：（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン
Figure 2019532928

不活性な窒素雰囲気をパージし維持した２５０ｍＬの丸底フラスコにＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル］−２−ニトロ−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド（中間体２５、１２ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液、２−スルファニル酢酸（４．４ｇ、４７．７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を入れた。次いで、これにＬｉＯＨ（５．８ｇ、２４２．１７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を一部ずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水５００ｍＬで希釈し、５×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機混合物を３×２００ｍＬのブラインおよび２×２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより表題化合物８．４ｇ（粗生成物）が黄色の油として得られた。
ＭＳ：３１３ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ）
中間体２７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−メチル−６−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン
Figure 2019532928

不活性な窒素雰囲気をパージし維持した２Ｌの三口丸底フラスコに（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−アミン（中間体２６、８．４ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のアセトニトリル（１．６Ｌ）溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．２ｇ、１０９．８７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を入れた。次いで、これにジトリクロロメチルカルボナート（２．９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ．）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を−１５℃で３時間にわたって攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。得られた混合物を２×４００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）および２×４００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより表題化合物３．９ｇ（４３％）が黄色の油として得られた。
ＭＳ：３３９ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓｉ）
中間体２８：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン
Figure 2019532928

１００ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３−メチル−６−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン（中間体２７、３．２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を入れ、この溶液を０℃に冷却し、次いでＴＢＡＦ（１４．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ、１．５ｅｑ．）を滴加した。反応混合物を水／氷浴中、０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：２）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより表題化合物１．６ｇ（７５％）が淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ：２２５ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３（３Ｈ，ｄ），３．２０（２Ｈ，ｄ），３．６２−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．３９（２Ｈ，ｍ），５．９５−６．０８（２Ｈ，ｍ）。
中間体２９：２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸
Figure 2019532928

Ｈ５ＩＯ６（１２．９３ｇ、５６．７１ｍｍｏｌ）の含水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ、０．７５％Ｈ２Ｏ ｖ／ｖ）溶液にＣｒＯ３（１２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。１００ｍＬの丸底フラスコに含水アセトニトリル（３５ｍＬ）および（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン（中間体２８、７４０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を入れ、それを０℃に冷却した。次いで、上の酸化溶液（３５ｍＬ、３ｅｑ．）を０℃で３０分間かけて滴加した。得られた溶液を水／氷浴中、０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム２００ｍＬおよびクエン酸溶液（２５％）５０ｍＬで希釈した。有機層を単離し、次いで３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより表題化合物の粗物質０．７０ｇが黄色の油として得られた。
ＭＳ：２３９ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４）
中間体３０：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ’−アセチル−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボヒドラジド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体２９、１９５．７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびモノアセチルヒドラジン（１０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．７１５ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま室温まで温め、室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で２回洗浄した。水性洗浄物には生成物がいくらか含まれており、酢酸エチルで２回、ジクロロメタン中約５％のメタノールで１回、逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により表題化合物を白色の泡状物質として得た（４５．５ｍｇ、１９％、純度約５０％）。
ＭＳ：２９５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，３Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｍ，２Ｈ）；５．９４（ｍ，１Ｈ）；６．１１（ｍ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；１０．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例２６：エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ’−アセチル−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボヒドラジド（中間体３０、２２．７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（４８．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．８７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（６４．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．０５５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物をオレンジ色の泡状物質として得た（２５．９ｍｇ、９４％）。２種類のジアステレオマーが１：１の比で存在していた。この物質を酢酸エチルに溶かし、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。また別のシリカゲルカラムを稼働させて（０％〜３０％アセトン／ジクロロメタン）純粋な表題化合物（１６．６ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ：３５９ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，３Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，３Ｈ）；６．０９（ｍ，１Ｈ）；６．２０（ｍ，１Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）；１０．３０（ｄ，１Ｈ）。
実施例２７：２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（実施例２６、１６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ）（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。水酸化リチウムをさらに０．２ｅｑ加えた。３０分後、水酸化リチウムをさらに０．２当量加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌した。ＨＣｌ（０．５Ｍ）（０．０４６ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを約４〜５に調整した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。水層を凍結させ、凍結乾燥させた。表題化合物１５ｍｇがオレンジ色の固体として得られた。２種類のジアステレオマーが１：１の比で存在していた。
ＭＳ：３３１ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｍ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ）；１０．２６（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エンカルボキサミド）ベンジルカルバマート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体２９、１３０．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバマート（１４６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２８７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０重量％）（０．３２６ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨを加えた。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ、２０分）での精製により表題化合物（１７８ｍｇ、収率７３．４％、純度約５０％）を黄色の油として得た。
ＭＳ：４４３ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １．４７（ｍ，１２Ｈ）３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．３９（ｍ，１Ｈ）４．３４−４．５４（ｍ，３Ｈ）４．３６−４．４９（ｍ，３Ｈ）５．２５−５．４５（ｍ，２Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．０９−６．１７（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）
中間体３２：（Ｒ）−エチル２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル−カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）ベンジルカルバマート（中間体３１、１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エンカルボキサミド）ベンジルカルバマートをオレンジ色の薄膜状物質として得た。この粗物質をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．０５２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、２０分；次いで、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ、１０分）により精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率５．４％）をオレンジ色の固体として得た。
ＭＳ：５０７ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １．３６（ｔ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．２４−４．４２（ｍ，５Ｈ）４．４７（ｓ，１Ｈ）５．７８−５．９５（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．１７（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．５５（ｍ，４Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）
中間体３３：（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル−カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

（２Ｒ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（中間体３２、１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ）（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。塩酸（０．５Ｎ）を慎重に加えてｐＨを約５〜６に調整した。有機層を分離し、濃縮して表題化合物（８ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
ＵＰＬＣ酸性条件保持時間：０．８０分、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １．４７（ｓ，９Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．４４（ｍ，１Ｈ）４．０３−４．５５（ｍ，６Ｈ）５．６８−６．０５（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５６（ｍ，４Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
実施例２８：（Ｒ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イルオキシ）−２−フルオロ酢酸ＴＦＡ塩
Figure 2019532928

（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩（中間体３３、８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１２８ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、溶媒を除去した。トルエン（２×１ｍＬ）を加え、濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、形成された沈殿をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物（８ｍｇ、９７％）をＴＦＡ塩として得た。
ＭＳ：３７９ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）ｄ ｐｐｍ １．７５（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．６１（ｍ，２Ｈ）４．１２−４．２５（ｍ，３Ｈ）４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ）５．５３−５．９８（ｍ，１Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５−７．５７（ｍ，４Ｈ）
中間体３４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体２９，１９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にピラジン−２−イルメタンアミン（９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６３５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５８２ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２．５％メタノール／ジクロロメタン）により表題化合物（１４７ｍｇ、５３．５％）をオレンジ色の油として得た。
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．４６（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｍ，１Ｈ）；６．０７（ｍ，１Ｈ）；８．５６（ｍ，３Ｈ）；９．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：エチル２−フルオロ−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体３４、１５３．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（１４６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ｍＬのメタノールを加え、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（０．１６６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物（９５ｍｇ、５２％）を淡いオレンジ色の泡状物質として得た。この化合物は１：１のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３９４ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｍ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；４．４７（ｍ，２Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；６．２０（ｍ，１Ｈ）；８．５６（ｍ，３Ｈ）；９．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０：２−フルオロ−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル２−フルオロ−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（（ピラジン−２−イルメチル）−カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタート（実施例２９、９５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．６６ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ）（０．２５４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２５分間攪拌した。さらに０．１ｅｑの水酸化リチウムを加えた。１５分後、塩酸（０．５Ｎ）（０．２４２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを約５〜６に調整した。反応混合物を凍結させ凍結乾燥させた。淡黄色の固体９０ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ、２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍと組み合わせたＹＭＣ Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ Ｃ３０、２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、４μｍ、水中０％〜３０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）により精製した。表題化合物２３．６ｍｇ（２７％）を白色の固体として得た。この化合物は１：１のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３６６ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ５Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，２Ｈ）；５．２２（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；８．５７（ｍ，３Ｈ）；９．０７（ｍ，１Ｈ）。
中間体３５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（３−メチル−２−オキソブタ−３−エニル）カルバマート
Figure 2019532928

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（中間体５、３０．７９ｇ、７６．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３００ｍＬ、１４９．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。１０％クエン酸２００ｍＬで反応混合物の反応を停止させ、水１００ｍＬでさらに希釈し、エーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた油をエーテルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物（２６．２ｇ、８９％）を無色の油として得た。
ＭＳ：３８４ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０２（ｄ，６Ｈ）；０．８３（ｓ，９Ｈ）；１．２７−１．３８（ｍ，９Ｈ）；１．８０（ｍ，３Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｍ，２Ｈ）；５．７７（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）。
中間体３６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル（３−メチル−２−オキソブタ−３−エニル）カルバマート（中間体３５、２６．１８ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に窒素を１５分間パージした。次いで、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（０．９８７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物（２１．１８ｇ、８７％）を無色の油として得た。
ＭＳ：３５６ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ３３ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０１（ｄ，６Ｈ）；０．８１（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．７５（ｍ，３Ｈ）；３．７４−３．８９（ｍ，３Ｈ）；４．０４−４．３２（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，１Ｈ）。
中間体３７：（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

塩化セリウム（ＩＩＩ）（１４．６８ｇ、５９．５７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体３６、２１．１８ｇ、５９．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．２５４ｇ、５９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物（１９．４５ｇ、９１％）を無色の油として得た。
ＭＳ：３５８ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０２（ｓ，６Ｈ）；０．８６（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．６９（ｍ，３Ｈ）；２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，１Ｈ）；５．３８（ｍ，１Ｈ）。
中間体３８：Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2019532928

Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４７．０５ｇ、１３４１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５Ｌ）に入れた攪拌溶液に０℃で、ピリジン（３１８ｍＬ、３９４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで固体の２−ニトロベンゼン−１−塩化スルホニル（２５０ｇ、１１２８．０５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了をモニターした。１．５Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）で反応混合物の反応を停止させた。有機層を分離し、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残渣を得た。この粗物質をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：３）（８００ｍＬ）を用いた晶析によって精製し、表題化合物２０２ｇを淡褐色の固体として得た。母液を濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メッシュ６０−１２０）により精製して、さらに１９．１ｇの表題化合物を黄色の固体として得た。全体の収率は７６％であった。
ＵＰＬＣ：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ５Ｓに関して２５７（Ｍ−１）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３６−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．９１（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。
中間体３９：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体３７、１９．４５ｇ、５４．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１７．０６ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体３８、１４．０５ｇ、５４．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１２．８５ｍＬ、６５．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、反応混合物をシリカゲルで濃縮し精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物（２５．２ｇ、７８％）を黄色の油として得た。
ＭＳ：５９８ＥＳ＋（Ｃ２７Ｈ４３Ｎ３Ｏ８ＳＳｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．００（ｓ，６Ｈ）；０．８３（ｓ，９Ｈ）；１．３１（ｍ，９Ｈ）；１．３４（ｍ，３Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．９９−４．４１（ｍ，５Ｈ）；５．１７（ｍ，２Ｈ）；５．７２（ｍ，２Ｈ）；７．９３−８．１６（ｍ，４Ｈ）。
中間体４０：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体３９、１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．１７５ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。９０分後、反応混合物をシリカゲルで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物（０．７３２ｇ、９０％）を黄褐色の泡状物質として得た。
ＭＳ：４８４ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｍ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ）；３．９６−４．３７（ｍ，５Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．６６−５．８４（ｍ，２Ｈ）；７．９４−８．１８（ｍ，４Ｈ）。
中間体４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
Figure 2019532928

過ヨウ素酸（６ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ）の含水アセトニトリル（６０ｍＬ）（水０．７５体積％）溶液に酸化クロム（ＶＩ）（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体４０、５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の含水アセトニトリル（６０ｍＬ）（０．７５体積％）溶液に予め生成した過ヨウ素酸／酸化クロム溶液（６０ｍＬ、３ｅｑ）を０℃で滴加した。３０分後、反応混合物をエーテルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の泡状物質を得た（４．１６ｇ、８１％）。
ＭＳ：４９８ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ９Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｍ，９Ｈ）；１．３１（ｍ，３Ｈ）；３．０２−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，３Ｈ）；４．６５−４．７７（ｍ，１Ｈ）；５．１２−５．２１（ｍ，２Ｈ）；５．６８（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；７．９２−８．１７（ｍ，４Ｈ）。
中間体４２：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体４１、４．１６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（０．８９５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７７ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．８４ｍＬ、３３．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）を２回実施して、所望の生成物（２．１６ｇ、５２％）を黄色の泡状物質として得た。
ＭＳ：４９７ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｍ，９Ｈ）；１．３７（ｍ，３Ｈ）；３．１２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，３Ｈ）；４．６４−４．７９（ｍ，１Ｈ）；５．１３−５．２２（ｍ，２Ｈ）；５．６８（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｂｓ，１Ｈ）；７．９０−８．１８（ｍ，４Ｈ）。
中間体４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体４２、２．１６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（０．７００ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物（１．４５０ｇ、８４％）を黄色の泡状物質として得た。
ＭＳ：３９７ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｍ，３Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１８−４．４２（ｍ，２Ｈ）；５．２３（ｍ，２Ｈ）；５．８２（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ）；７．３０（ｂｓ，１Ｈ）；７．９３−８．１８（ｍ，４Ｈ）。
中間体４４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体４３、１．４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（９．２１ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＰＳ−チオフェノール（３−（３−メルカプトフェニル）プロパンアミドメチルポリスチレン）（１．５５ｍｍｏｌ／ｇ）（９．１２ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をフリット漏斗でろ過し、レジンをＤＣＭで２回洗浄した。ろ液を濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）によりトランス異性体とシス異性体の３：１混合物（０．４７３ｇ、６３．４％）を淡黄色の油として得た。この混合物を分離せずに次に進めた。
ＭＳ：２１２ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３（ｍ，３Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；５．１１−５．２６（ｍ，２Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体４５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミドと（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体４４、０．４２９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４１５ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）溶液に０℃で、トリホスゲン（０．２４１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液として０．１ｍＬ／ｍｉｎの速度で加えた。添加終了後、反応物を室温まで温め、２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生成物（０．３１２ｇ、６４．８％）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ：２３８ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；５．２４−５．４５（ｍ，３Ｈ）；５．８９−６．００（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｂｓ，１Ｈ）；７．４９（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例３１：（２Ｒ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例３２：（２Ｓ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例３１〜３２
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体４５、０．２９７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．３９１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびブロモフルオロ酢酸エチル（０．５９２ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により１：１のジアステレオマー混合物（３７２ｍｇ、９９％）を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中２０％〜４０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）でジアステレオマーの分離を実施した。凍結乾燥後、両方のジアステレオマーが白色の固体として得られた。
以下の生成物が得られた：
実施例３１：（最初に溶出するジアステレオマー）：１０８．８ｍｇ、２９％
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｑ，２Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３２：（２番目に溶出するジアステレオマー）：１０３．３ｍｇ、２７％
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；６．１７（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
溶出順序および対応するカルボン酸（実施例３３および３４）の阻害活性に基づき、この２種類のジアステレオマーの立体化学を特定した。最初に溶出するジアステレオマーに由来し活性が高い方の酸がＲ異性体であると特定された。
実施例３３：（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

（２Ｒ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（実施例３１、９６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（０．３３７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を氷浴中に維持し、１５分間攪拌した。さらに０．２ｅｑの水酸化リチウムを加えた。１５分後、０．５Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ＝７に調整した。ＴＨＦを蒸発させ、残った水層を凍結させ凍結乾燥させて、淡黄色の固体を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍと組み合わせたＹＭＣ Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ Ｃ３０、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中０％〜４０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）により、凍結乾燥後、表題化合物が白色の固体として得られた（３４．８ｍｇ、４０％）。
ＭＳ：２７４ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；５．３３（ｍ，１Ｈ）；５．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３４：（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例３３の手順に従い、（２Ｓ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（実施例３２、９１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。精製条件を同じにして、凍結乾燥後にオフホワイトの固体が得られた（１１．７ｍｇ、１４％）。
ＭＳ：２７４ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３５：（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例３６：（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体４５、０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１９７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１８、０．３７７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により１：１のジアステレオマー混合物を得た（１９６ｍｇ、９８％）。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中２０％〜４０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分で）ジアステレオマーの分離を実施した。両方のジアステレオマーが凍結乾燥後に白色の固体として得られた。
実施例３５：（最初に溶出するジアステレオマー）：５８．６ｍｇ、３１％。
ＭＳ：３１６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｍ，６Ｈ）；１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｑ，２Ｈ）；５．５１（ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３６：（２番目に溶出するジアステレオマー）：５３．８ｍｇ、２９％。
ＭＳ：３１６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｍ，６Ｈ）；１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；５．０６（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；６．１４（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
中間体４６〜５０については意図的に省略した。
中間体５１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
Figure 2019532928

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１２．４４ｇ、５４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミド（２１７ｍＬ、１０８．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物をそのまま室温まで温め、一晩攪拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルおよびブラインで希釈した。得られた乳濁液をセライトでろ過し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を淡黄色の油として得た（１２．４７ｇ、８５％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１６（ｍ，２Ｈ）；０．３７（ｍ，２Ｈ）；０．８２（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，１５Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）。
中間体５２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
Figure 2019532928

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（中間体５１、１２．４７ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（２９．２ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。乳濁液が形成され、これをセライトでろ過した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を無色の油として得た（１１．１５ｇ、９０％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｍ，４Ｈ）；１．３８（ｍ，１２Ｈ）；１．５４（ｍ，３Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）。
中間体５３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピルビニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
Figure 2019532928

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．２９ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５０ｍＬ）懸濁液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９．６ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物が明黄色に変わり、これを１時間、４０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロパンカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（中間体５２、１１．１５ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、層を分離した。水層をエーテルで１回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を無色の油として得た（９．８４ｇ、８９％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４２（ｍ，２Ｈ）；０．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，１６Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｍ，２Ｈ）。
中間体５４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−イルカルバマート
Figure 2019532928

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピルビニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（中間体５３、８．２５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１７４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。さらに０．２ｅｑのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、８０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。トリエチルアミン（４．２９ｍＬ、３０．８６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．３７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（２．７３ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して固体を除去し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を無色の油として得た（６．７７ｇ、６４％）。
ＭＳ：３４２ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ３Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０４（ｓ，６Ｈ）；０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．６３（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｓ，９Ｈ）；１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｍ，９Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）。
中間体５５：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−アミン
Figure 2019532928

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−イルカルバマート（中間体５４、６．７７ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（１７．８６ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに１ｅｑの臭化亜鉛を加えた。数時間後、反応混合物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。得られた乳濁液をナイロンフィルターでろ過し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を黄色の油として得た（４．６１ｇ、９６％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０４（ｓ，６Ｈ）；０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．６３（ｍ，２Ｈ）；０．８７（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．５９（ｓ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）。
中間体５６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート
Figure 2019532928

中間体５について記載した手順に従い、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−アミン（中間体５５、４．６１ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体４、３．１６ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が淡黄色の油として得られた（４．９４ｇ、６４％）。
ＭＳ：４４３ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０３（ｍ，６Ｈ）；０．３５（ｍ，１Ｈ）；０．４８（ｍ，１Ｈ）；０．６１（ｍ，２Ｈ）；０．８３（ｍ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，９Ｈ）；３．０７（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，３Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，２Ｈ）。
中間体５７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバマート
Figure 2019532928

塩化セリウム（ＩＩＩ）（２７．８ｇ、１１２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液を室温で２時間、激しく攪拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、（Ｅ）−プロパ−１−エニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２２６ｍＬ、１１２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。次いで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−イル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート（中間体５６、５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、１５分間、０℃まで温めた。１０％クエン酸で反応を停止させ、さらに水で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を淡黄色の油として得た（４．０ｇ、８４％）。
ＭＳ：４２４ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ４１ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０３（ｍ，６Ｈ）；０．４３（ｍ，２Ｈ）；０．６１（ｍ，２Ｈ）；０．８３（ｍ，９Ｈ）；１．３４（ｍ，１０Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．７９（ｍ，２Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）。
中間体５８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

反応混合物を一晩、１１０℃で加熱したこと以外は中間体７について記載した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルブタ−３−エン−２−イル（２−オキソペント−３−エニル）カルバマート（中間体５７、４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が淡褐色の油として得られた（２．９７ｇ、８２％）。
ＭＳ：３８２ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０１（ｍ，６Ｈ）；０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｓ，９Ｈ）；１．００（ｍ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．６１（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｓ，１Ｈ）。
中間体５９：（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体１０について記載した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体５８、２．９７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が黄褐色の油として得られた（２．７４ｇ、９２％）。
ＭＳ：３８４ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０２（ｍ，６Ｈ）；０．３４（ｍ，１Ｈ）；０．４７（ｍ，１Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｍ，９Ｈ）；１．２６（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，３Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）。
中間体６０：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体１１について記載した手順に従い、（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）−３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体５９、２．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（アリルオキシ）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．８５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が淡黄色の油として得られた（３．１９ｇ、７１％）。
ＭＳ：６２４ＥＳ＋（Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ８ＳＳｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．００（ｍ，６Ｈ）；０．３４（ｍ，１Ｈ）；０．６３（ｍ，２Ｈ）；０．８３（ｍ，９Ｈ）；１．３７（ｍ，９Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｍ，４Ｈ）；５．１８（ｍ，２Ｈ）；５．７５（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，４Ｈ）。
中間体６１：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体１２について記載した手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体６０、３．１９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が黄褐色の泡状物質として得られた（２．３５ｇ、９０％）。
ＭＳ：５１０ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ８Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３２（ｍ，２Ｈ）；０．６２（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，９Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｍ，４Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，４Ｈ）。
中間体６２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
Figure 2019532928

中間体１３について記載した手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体６１、２．３５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物がオレンジ色の泡状物質として得られた（２．２８ｇ、９４％）。
ＭＳ：５２４ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ９Ｓ）
中間体６３：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体１４について記載した手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体６２、２．２８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物がオレンジ色の泡状物質として得られた（１．０７ｇ、４７％）。
ＭＳ：５２３ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ８Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２３（ｍ，２Ｈ）；０．５９（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，９Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，３Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，４Ｈ）。
中間体６４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体２５について記載した手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体６３、０．９３２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物がオレンジ色の泡状物質として得られた（０．５１８ｇ、６８％）。
ＭＳ：４２３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１８（ｍ，２Ｈ）；０．５３（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，２Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｂｓ，１Ｈ）；７．３９（ｂｓ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，４Ｈ）。
中間体６５：（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体２６について記載した手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−（アリルオキシ）−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体６４、０．５１８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が淡黄色の油として得られた（０．１７１ｇ、５９％）。生成物はジアステレオマーの混合物である。
ＭＳ：２３８ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２８（ｍ，２Ｈ）；０．４１（ｍ，２Ｈ）；０．５４（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｍ，１Ｈ）；２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，３Ｈ）；５．８９（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｂｓ，１Ｈ）；７．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体６６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体２７について記載した手順に従い、（Ｒ）−５−（アリルオキシアミノ）−３−シクロプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体６５、０．３１６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。所望の生成物が無色の油として得られた（０．２６１ｇ、７４％）。
ＭＳ：２６４ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３７（ｍ，２Ｈ）；０．６０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｍ，２Ｈ）；５．９３（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例３７：（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例３８：（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体６６、０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１７８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．１５７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１８、０．３４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により１：１のジアステレオマー混合物を得た（１６６．３ｍｇ、８６％）。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中２０％〜４０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）でジアステレオマーの分離を実施した。凍結乾燥後、両方のジアステレオマーが白色の固体として得られた。
実施例３７：（最初に溶出するジアステレオマー）：４７．３ｍｇ、２４％。
ＭＳ：３４２ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．６１（ｍ，１Ｈ）；１．１９（ｄ，３Ｈ）；１．２１（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）；６．２０（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３８：（２番目に溶出するジアステレオマー）：４９．８ｍｇ、２６％。
ＭＳ：３４２ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４１（ｍ，２Ｈ）；０．６２（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｍ，１Ｈ）；６．１２（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３９：（２Ｒ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
実施例４０：（２Ｓ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（アリルオキシ）−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体６６、０．２９７２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．３５２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮してオレンジ色の薄膜状物質を得た。このオレンジ色の薄膜状物質をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．４６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびブロモフルオロ酢酸エチル（０．５３４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍのフィルターでろ過して固体の炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により１：１のジアステレオマーの混合物を得た（３０３．７ｍｇ、８２％）。逆相ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中２０％〜４０％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１５分）でジアステレオマーの分離を実施した。凍結乾燥後、両方のジアステレオマーが白色の固体として得られた。
実施例３９：（最初に溶出するジアステレオマー）：１０７ｍｇ、２９％
ＭＳ：３２８ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．６１（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｍ，４Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例４０：（２番目に溶出するジアステレオマー）：１１０．９ｍｇ、３０％。
ＭＳ：３２８ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４０（ｍ，２Ｈ）；０．６１（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，４Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，３Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例４１：（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928



（２Ｒ）−エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（実施例３９、９６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ）（０．３１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を氷浴中に維持し、１５分間攪拌した。さらに０．２ｅｑの水酸化リチウムを加えた。１５分後、０．５Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ＝７に調整した。混合物を凍結させ凍結乾燥させて、淡黄色の固体９０．４ｍｇを得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ、２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍと組み合わせたＹＭＣ Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ ３０、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中０％〜２５％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、５分）により表題化合物を白色の固体として得た（４５．９ｍｇ、５２％）。
ＭＳ：３００ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８（ｍ，２Ｈ）；０．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，１Ｈ）；５．８９（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例４２：（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸（実施例４０、９６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ）（０．３１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を氷浴中に維持し、１５分間攪拌した。さらに０．２ｅｑの水酸化リチウムを加えた。１５分後、０．５Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ＝７に調整した。混合物を凍結させ凍結乾燥させて、淡黄色の固体９０．６ｍｇを得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ、２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍと組み合わせたＹＭＣ Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ ３０、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、水中０％〜２５％のアセトニトリル、２０ｍＬ／ｍｉｎ、５分）により表題化合物を白色の固体として得た（４１．２ｍｇ、４５％）。
ＭＳ：３００ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，１Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例４３：２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸（実施例４１、８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−シクロプロピル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸（実施例４２、８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアンバーバイアル内で混ぜ合わせた。水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を凍結させ凍結乾燥させて白色の固体１６ｍｇを得た。
ＭＳ：３００ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．５８（ｍ，２Ｈ）；１．１９（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；５．８９（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
中間体６７：（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセタート
Figure 2019532928

２，４−ジメチルペンタン−３−オール（０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−塩化アセチル（０．４９ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を３５℃で一晩攪拌した。１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。層を分離した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を濃橙色の油として得た（１．９５ｇ、定量的）。粗物質を次の段階に用いた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．９５（ｍ，１２Ｈ）；２．０６（ｍ，２Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２，２−ジフルオロ−アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２１０．２７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセタート（中間体６７、６２３．２８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。さらに２当量の（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセタートを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過して炭酸カリウムを除去した。ろ液を１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％アセトン／ジクロロメタン）により、凍結乾燥後、表題化合物が淡いオレンジ色で粘着性の薄膜状物質として得られた（４４．６ｍｇ、１３％）。
ＭＳ：３９０ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｍ，１２Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）。
中間体６８：オクチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、６４２．８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）と１−オクタノール（５５４ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）懸濁液にクロロトリメチルシラン（１．１９ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。懸濁液が溶液になり、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を無色の液体として得た（５５４．９ｍｇ、８９％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．８４（ｍ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，１０Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）。
実施例４５：オクチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にオクチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体６８、０．０９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体として得た（２４７．９ｍｇ、８４％）。
ＭＳ：３８６ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；１．５９（ｍ，５Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，３Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）。
中間体６９：オクチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、５２６．２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２６０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の油状／固体を得た（２６０ｍｇ、８０％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）。
実施例４６：メチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体６９、０．０９ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の泡状物質を得た（８１．２ｍｇ、４６％）。
ＭＳ：２８８ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）。
中間体７０：アリル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928



中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、５１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（０．３７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の液体を得た（１００ｍｇ、２８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：４．７１（ｍ，２Ｈ）；５．３１（ｍ，２Ｈ）；５．８６（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）。
実施例４７：アリル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアリル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体７０、１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の泡状物質を得た（６１．３ｍｇ、７７％）。
ＭＳ：３１４ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；５．３６（ｍ，２Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
中間体７１：プロピル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、４４４．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１−プロパノール（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の液体を得た（３１８ｍｇ、１００％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ）。
実施例４８：プロピル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびプロピル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体７１、３０２．７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色で粘着性の泡状物質を得た（１５６ｍｇ、６５％）。
ＭＳ：３１６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，５Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
中間体７２：イソブチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、４８７．５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−プロパノール（０．４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の液体を得た（３７３ｍｇ、１００％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．９１（ｄ，６Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ）。
実施例４９：イソブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびイソブチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体７２、３７２．７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、粘着性で白色の泡状物質を得た（１６１ｍｇ、６４％）。
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｄ，６Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
中間体７３：ブチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（０．３３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の液体を得た（３２２ｍｇ、定量的）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）。
実施例５０：ブチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびブチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体７３、３２２．４９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、粘着性で白色の泡状物質を得た（１９８ｍｇ、７９％）。
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
中間体７４：ペンチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、４７４．２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１−ペンタノール（０．４６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の液体を得た（３６３ｍｇ、９３％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）。
実施例５１：ペンチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびペンチル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体７４、３６２．７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、粘着性で白色の泡状物質を得た（２２５ｍｇ、８６％）。
ＭＳ：３４４ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｍ，３Ｈ）；１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
中間体７５：ヘキシル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体６８の手順に従い、（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−酢酸；（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（中間体１６８、４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびヘキシルアルコール（０．４５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の液体を得た（３１３ｍｇ、９０％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：０．８６（ｍ，３Ｈ）；１．２２（ｍ，６Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）。
実施例５２：ヘキシル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびヘキシル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体７５、３１３．６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、粘着性で白色の泡状物質を得た（２２４ｍｇ、８２％）。
ＭＳ：３５８ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｍ，３Ｈ）；１．３０（ｍ，６Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
中間体７６：１−クロロエチルイソプロピルカルボナート
Figure 2019532928

２−プロパノール（０．６４ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．７９ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロエチルクロロホルマート（０．７６ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物をそのまま室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。反応混合物が白色で固体の凝集塊になり、これをジクロロメタン中で超音波処理した。得られた懸濁液を濃縮し、白色の固体を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を無色の液体として得た（１．２９ｇ、９９％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．８４（ｄ，３Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３：１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸（実施例４、１９４．４６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）と１−クロロエチルイソプロピルカルボナート（中間体７６、２３７．１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムクロリド（１６２．２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で約４時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を白色の泡状物質である１：１のジアステレオマー混合物として得た（３３．２ｍｇ、１１％）。
ＭＳ：４０４ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ８）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．４６（ｍ，３Ｈ）；１．６２（ｍ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）。
実施例５４：（２Ｒ）−ベンジル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９３、１０．５ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ベンジル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１７１、１４．４７ｇ、５８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（８．８３ｍＬ、５８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を窒素下、−４０℃で３０分間かけて滴加した。得られた溶液を−４０℃で３０分間攪拌し、次いで水（１５ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（０％〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）により表題化合物を白色の固体として得た（８．８ｇ、４５％）。
ＭＳ：３６４ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｄ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．７６（ｓ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）。
中間体７７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸
Figure 2019532928

２０ｍＬのマイクロ波バイアル中、メチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキシラート（中間体１８５、５３８．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に水酸化トリメチルスズ（４７７．１７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応をマイクロ波中、８０℃で２時間実施した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、０．０１Ｎ硫酸水素カリウムで３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の泡状物質を得た（６４９ｍｇ、１００％）。
ＭＳ：３１３ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．００（ｓ，６Ｈ）；０．７８（ｓ，９Ｈ）；１．５０（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）。
中間体７８：２−［２−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］ヒドラジノ］−２−オキソ−アセトアミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、３９７．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にオキサミン酸ヒドラジド（２０９．８３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。水層に生成物がいくらか含まれており、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール）により表題化合物を淡黄色の固体として得た（１４２ｍｇ、３５％）。
ＭＳ：３９８ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．００（ｓ，６Ｈ）；０．７８（ｓ，９Ｈ）；１．５３（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；１０．３０（ｓ，１Ｈ）；１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
中間体７９：５−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

２−［２−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］ヒドラジノ］−２−オキソ−アセトアミド（中間体７８、１４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７９．１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物が黄色になり、これを３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ジクロロメタン）により表題化合物をオレンジ色の泡状物質として得た（９３．８ｍｇ、６９％）。
ＭＳ：３８０ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓｉ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．００（ｓ，６Ｈ）；０．７７（ｓ，９Ｈ）；１．５３（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，１Ｈ）；６．１４（ｍ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体８０：５−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

５−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（中間体７９、２６７．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液にＨＦ−ピリジン（０．０４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、次いでさらに２ｅｑのＨＦ−ピリジンを加え、反応物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（２４５ｍｇ、９９％）。
ＭＳ：２６６ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１１Ｎ５Ｏ４）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，１Ｈ）。
中間体８１：エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−カルバモイル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

５−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（中間体８０、１７６．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（０．１６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６．３９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ろ過し、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を淡黄色の薄膜状物質として得た（６６．８ｍｇ、２７％）。この化合物は７：３のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３７０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ５Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｍ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５：２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−カルバモイル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−カルバモイル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート（中間体８１，６６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分間攪拌した。さらに０．５当量の水酸化リチウムを加えた。１０分後、反応混合物をさらに０．５当量の水酸化リチウムで処理した。反応混合物を２０分間攪拌し、０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、凍結させ凍結乾燥させて黄色の固体を得た。逆相ＩＳＣＯ（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、水１００％、４分；次いで０％〜５０％のアセトニトリル／水）により表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２６ｍｇ、３６％）。この化合物は７：３のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３４２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ５Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）。
中間体８２：２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシエタンスルホンアミド
Figure 2019532928

２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（エナミン、１．９２ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．４１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．２６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．７ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物が濃橙色になり、次いで淡黄色に変わった。約３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して粘着性で淡黄色の油を得、これを酢酸エチル／ヘキサンで研和した。ろ過により白色の固体を収集し、これが表題化合物である（１．８ｇ、７０％）。
ＭＳ：２７１ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ５Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，２Ｈ）；７．８７（ｓ，４Ｈ）。
中間体８３：２−アミノオキシエタンスルホンアミド
Figure 2019532928

２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシエタンスルホンアミド（中間体８２、７４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（０．１１ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。直ちに沈殿が形成された。懸濁液を室温で約２時間攪拌し、次いで濃縮した。固体をＤＣＭで研和し、ろ過により収集した。固体をメタノールで研和し、得られた白色の固体をろ過により除去した。この固体のＮＭＲは副生成物を示す。ろ液を濃縮して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２２８．２ｍｇ、５８％）。ＮＭＲは７３％の所望の生成物を示す。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；６．１１（ｂｓ，２Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ）。
中間体８４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、４６５．７４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に２−アミノオキシエタンスルホンアミド（中間体８３、２２８．９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５３．４３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を無色の油として得た（３４３ｍｇ、６６％）。
ＭＳ：４３５ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ３０Ｎ４Ｏ６ＳｉＳ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．００（ｓ，６Ｈ）；０．７８（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，２Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ）；１１．７４（ｓ，１Ｈ）。
中間体８５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体８４、３４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液にＨＦ−ピリジン（０．０４ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。さらに２ｅｑ．のＨＦ−ピリジンを加え、反応物をさらに１時間攪拌した。６時間後、ＨＦ−ピリジンが計７ｅｑになり、反応が終了した。反応混合物をろ過してオフホワイトの固体を収集した。この固体はゴム状になり、フィルターに付着した。酢酸エチルおよび少量のメタノールを用いてフィルターを洗い流し、固体をフラスコに移した。真空下で溶媒を除去して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３３７ｍｇ、１００％）。
ＭＳ：３２１ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ６Ｓ）
中間体８６：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（２−スルファモイルエトキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

実施例４５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体８５、２７９．３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して淡黄色の油を得た（２６．７ｍｇ、１０％）。
ＭＳ：４２５ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ８Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，３Ｈ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；６．１３（ｍ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，２Ｈ）；１１．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（２−スルファモイルエトキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（２−スルファモイルエトキシ−カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体８６、２６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、さらに０．５当量の水酸化リチウムを加えた。１５分後、さらに０．５ｅｑの水酸化リチウムを加えた。３０分後、わずかに温度を上昇させ、反応を終了させた。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、凍結させ凍結乾燥させて黄色の油を得た。この化合物を逆相ＩＳＣＯ（５．５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、水１００％）により精製した。表題化合物がオフホワイトの固体として得られた（１１．３ｍｇ、２９％）。
ＭＳ：３９７ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ８Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，５Ｈ）；５．２０（ｄ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）。
中間体８７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体８４の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体２９、２０８．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタンスルホンアミド塩酸塩（２８１．１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して淡黄色の油を得た（８６．６、２９％）。
ＭＳ：３４５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；５．２７（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；６．０７（ｍ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，２Ｈ）；８．５２（ｍ，１Ｈ）。
中間体８８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体８７、８６．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（７８．５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８．１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、濃縮して濃橙色の油を得た（７６．５ｍｇ、１００％）。
ＭＳ：３０５ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５Ｓ）
中間体８９：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（２−スルファモイルエチルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体８８、７６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液にエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。エチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（０．０９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。次いで、ＤＢＵ（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。時折温めながら０℃でさらに１５分経過した後、さらに０．５ｅｑのＤＢＵを加えた。反応混合物を室温でさらに１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％アセトン／ジクロロメタン）により表題化合物を少量のトリフェニルホスフィンオキシドとともにオレンジ色の薄膜状物質として得た（７７．３ｍｇ、７５％）。
ＭＳ：４０９ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ７Ｓ）
実施例５７：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（２−スルファモイルエチルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（２−スルファモイルエチル−カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体８９、７２．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで０．５Ｎ塩酸で中和し、凍結させ凍結乾燥させて黄色の固体を得た。逆相ＩＳＣＯ（水１００％）により表題化合物を淡黄色の固体として得た（１４．３ｍｇ、２１％）。
ＭＳ：３８１ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｓ，３Ｈ）；３．１３（ｍ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，３Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，１Ｈ）；６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；８．５７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８：エチル２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセチル］オキシメトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−ブタノアート
Figure 2019532928

（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸（実施例４、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）とエチル２−（クロロメトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノアート（０．０５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムクロリド（８３．４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、ブライン／水（１：１）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物（７ｍｇ、３．６３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：４７５ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ９）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｍ，６Ｈ）；１．２１（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）。
中間体９０：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

ジエチルアゾジカルボキシラート（１４．２１ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３２７３．２２ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−１０℃で滴加した。この懸濁液を−１０℃で攪拌した。２０分後、懸濁液が固体になり、さらに４０ｍＬのＴＨＦを加えた。１時間後、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール（４４８．１８ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液、次いでＮ−ヒドロキシフタルイミド（９６９．４１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をそのまま室温まで温め、一晩攪拌した。これを濃縮し、得られた油を酢酸エチル／ヘキサンで研和した。ろ過により沈殿を除去し、ろ液をシリカゲルで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物（２．３７ｇ、定量的）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：３４７ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５）
中間体９１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９０、２．０６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２．１４ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。直ちに白色の沈殿が形成された。この懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いでセライトでろ過した。ろ液をブライン／水（１：１）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．３５ｇ、定量的）を粘着性の油として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．８５（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）。
中間体９２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］アミノ］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体８４の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、１．８５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（アミノオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９１、１．２８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色で粘着性の泡状物質を得た（５８５ｍｇ、１９％）。
ＭＳ：５１１ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓｉ）
中間体９３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］アミノ］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］アミノ］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９２、４０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にＨＦ・ピリジン（２４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。粗物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色で粘着性の固体として得た（３０９ｍｇ、８４％）。
ＭＳ：３９６ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ６）
実施例５９：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］アミノ］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９３、３０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３０４．７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を粘着性の固体として得た（１６４ｍｇ、４０％）。
ＭＳ：５０１ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ８）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｍ，４Ｈ）；３．３５（ｍ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例６０：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタートＴＦＡ塩
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例５９、７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５８ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をジエチルエーテルで研和して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５３ｍｇ、８３％）。
ＭＳ：４０１ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｍ，５Ｈ）；５．８５（ｄ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，１Ｈ）。
中間体９４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体９０の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシラート（２．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して淡黄色で粘着性の固体を得た（４．３ｇ、９５％）。
ＭＳ：３８３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５）
中間体９５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（アミノオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体９１の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９４、１．９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製してオレンジ色で粘着性の油を得た（１．２５ｇ、９９％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｍ，１Ｈ）。
中間体９６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体８４の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（アミノオキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９５、１．２６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して粘着性で白色の泡状物質を得た（４８９ｍｇ、１８％）。
ＭＳ：５４７ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓｉ）
中間体９７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体９３の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９６、４８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色で粘着性の固体を得た（３３０ｍｇ、７２％）。
ＭＳ：４３３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ６）
中間体９８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９７、３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）懸濁液にエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を１０℃で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を粘着性で白色の泡状物質として得た（７０ｍｇ、１８％）。
ＭＳ：５３７ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ８）
実施例６１：エチル（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタートＴＦＡ塩
Figure 2019532928

実施例６０の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９８、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、ＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ、８５％）。
ＭＳ：４３７ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｍ，３Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，６Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）。
中間体９９：（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］メトキシカルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例５９、８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｎ、０．０１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。希ＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）を加えてｐＨを２に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物をゴム状物質として得た（５０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ：４７１ＥＳ−（Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ８）
実施例６２：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸ＴＦＡ塩
Figure 2019532928

実施例６０の手順に従い、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］メトキシカルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸（中間体９９、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、ＴＦＡ塩として得た（４０ｍｇ、７０％）。
ＭＳ：４７３ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ８）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６５（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｍ，２Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）。
中間体１００：（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸
Figure 2019532928

中間体９９の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（中間体９８、３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、ゴム状物質として得た（３５ｍｇ、９０％）。
ＭＳ：５０７ＥＳ−（Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ８）
実施例６３：（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸ＴＦＡ塩
Figure 2019532928
 実施例６０の手順に従い、（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸（中間体１００、３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、ＴＦＡ塩として得た（２２ｍｇ、７０％）。
ＭＳ：４０９ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，３Ｈ）；５．８２（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例６４：［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセチル］オキシメチル２，２−ジメチルプロパノアート
Figure 2019532928

実施例５３の手順に従い、（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸（実施例４、４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびクロロメチルピバラート（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（３３．２ｍｇ、４９．８％）。
ＭＳ：３８８ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ７）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（ｓ，９Ｈ）；１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；５．７６（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｍ，１Ｈ）；６．２５−６．４３（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｂｓ，１Ｈ）；７．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例６５：インダン−５−イル（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸（実施例４、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と５−インダノール（５８．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（１１３．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡＣに溶かした。形成された白色の固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体として得た（７２ｍｇ、４８％）。
ＭＳ：３９０ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｍ，１Ｈ）；６．４４−６．５１（ｄ，１Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｂｓ，１Ｈ）；７．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体１０１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２．５％メタノール／ジクロロメタン）により表題化合物を黄色の油として得た（８０ｍｇ、６８％）。
ＭＳ：３６８ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）
中間体１０２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

２５ｍＬの丸底フラスコに（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１０１、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を窒素下、室温で入れた。ＨＦ．ピリジン（０．０１５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。
ＭＳ：２５４ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４）
中間体１０３：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１０２、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液にエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０４７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（０．０８９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を無色の油として得た（５８ｍｇ、８２．２％）。この化合物は２：８のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３５８ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ６）
実施例６６：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１０３、５６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ）（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）溶液を加えてｐＨを約５〜６に調整した。溶媒を除去した。水（０％〜５％ＡＣＮ／水）で溶出させるｓｅｐａｂｅａｄカラム（最初に水、次いでＡＣＮで飽和し、次いで水で洗浄した）により、凍結乾燥後、表題化合物が白色の固体として得られた（１０ｍｇ、１７．３％）。
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｓ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，３Ｈ）；５．１５−５．５６（ｄ，１Ｈ）；６．１５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１０４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液およびＮ−（２−アミノ−エチル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（２５１．５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（２２０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ：４３３ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５ＳｉＳ）
中間体１０５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１０４、０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して黄褐色の残渣を得た。
ＭＳ：３１９ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓ）
中間体１０６：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（メタンスルホンアミド）エチル−カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）−エチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１０５、８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０８９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（２５ｍｇ、１８．８％）。この化合物は１：４のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：４２３ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ）
実施例６７：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（メタンスルホンアミド）エチルカルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルスルホニルプロピルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１０６、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（４．０ｍｇ、１５．４％）。
ＭＳ：３９５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６３（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．１８−３．３８（ｍ，６Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｓ，１Ｈ）；５．５６−５．７４（ｄ，１Ｈ）；６．１３（ｍ，１Ｈ）。
中間体１０７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−２−イル−メチルアミン塩酸塩（２５８．４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（１２０ｍｇ、２３．９％）。
ＭＳ：３９３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓｉ）
中間体１０８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１０７、０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して残渣を得た。
ＭＳ：２７９ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ４）
中間体１０９：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１０８、８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して無色の油を得た（１５ｍｇ、１３．６％）。この化合物は１５：８５のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３８３ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６）
実施例６８：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−（オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１０９、１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（４．０ｍｇ、２５．９％）。
ＭＳ：３５５ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，２Ｈ）；５．５６−５．７４（ｄ，１Ｈ）；６．１３（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）。
中間体１１０：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−イル−メチルアミンオキサラート（１９１．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（１２０ｍｇ、４６．４％）。
ＭＳ：４０４ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓｉ）
中間体１１１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１１０、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して残渣を得た。
ＭＳ：２９０ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ３）
中間体１１２：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（ピラジン−２−イルメチルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１１１、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０８６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して無色の油を得た（５０ｍｇ、５２．５％）。この化合物は１５：８５のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３９４ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５）
実施例６９：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（ピラジン−２−イルメチル−カルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（ピラジン−２−イルメチルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１１２、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（４．０ｍｇ、８．２％）。
ＭＳ：３６６ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ５Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｓ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；５．５６−５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．１３（ｍ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，３Ｈ）．
中間体１１３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＯ−（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン（８３．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して無色の油を得た（１００ｍｇ、４０．９％）。
ＭＳ：３８２ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）
中間体１１４：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１１３、０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して残渣を得た。
ＭＳ：２６８ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ４）
中間体１１５：エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１１４、６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して無色の油を得た（１５ｍｇ、１８％）。この化合物は１：９のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３７２ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６）
実施例７０：（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシ−カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート（中間体１１５、１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（４．５ｍｇ、３２．５％）。
ＭＳ：３４４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：０．００（ｍ，２Ｈ）；０．２８（ｍ，２Ｈ）；０．８１（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，１Ｈ）；５．３７−５．５５（ｄ，１Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１６：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびアラニンアミド塩酸塩（１１９．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（１４０ｍｇ、５７．２％）。
ＭＳ：３８３ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓｉ）
中間体１１７：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１１６、１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して残渣を得た。
ＭＳ：２６９ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ４）
中間体１１８：エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１１７、９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９．１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（２６．０ｍｇ、２０．８％）。この化合物は１：９のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３７３ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６）
実施例７１：（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート（中間体１１８、２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（８ｍｇ、３４．６％）。
ＭＳ：３４５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ６）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；３．２９（Ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｓ，１Ｈ）；５．６５−５．８２（ｄ，１Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１９：２−［［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2019532928

ジエチルアゾジカルボキシラート（１６．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、４０重量％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−１０℃で滴加した。この懸濁液を−１０℃で攪拌した。１時間後、（Ｓ）−（＋）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン）（０．８０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液、次いでＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．１３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物をそのまま室温まで温め、２日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．５ｇ、８３％）。
ＭＳ：２６１ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ４）
中間体１２０：（５Ｓ）−５−（アミノオキシメチル）ピロリジン−２−オン
Figure 2019532928

２−［［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１１９、１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．８４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮した。ｓｅｐａｂｅａｄカラムにより表題化合物を白色の固体として得た（０．６０ｇ、７９．９％）。
ＭＳ：１６３ＥＳ＋（Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２）
中間体１２１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および５−（アミノオキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体１２０、１５６．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（５５ｍｇ、１６．２％）。
ＭＳ：４２５ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓｉ）
中間体１２２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１２１、５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して淡黄色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：３１１ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ５）
中間体１２３：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１２２、３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、粘着性の固体として得た（１５ｍｇ、３２．１％）。この化合物は１：４のジアステレオマーの混合物である。
ＭＳ：４１５ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７）
実施例７２：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１２３、１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（７．０ｍｇ、４０％）。
ＭＳ：３８７ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ４Ｏ７）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｍ，２Ｈ）；５．６３−５．８２（ｄ，１Ｈ）；６．１７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１２４：［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
Figure 2019532928

（Ｓ）−（＋）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリノン（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とＰ−トルエンスルホニルクロリド（４．１７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にジメチルアミノピリジン（１１１．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をそのまま室温まで温め、１２時間攪拌した。次いで水で反応を停止させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒除去、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）により表題化合物を白色の固体として得た（４．５８ｇ、９３．２％）。
ＭＳ：２７０ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ）。
中間体１２５：２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2019532928

［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（中間体１２４、４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＫＣＮ（２．７６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８５℃で１８時間加熱した。次いで溶液をアセトニトリル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１．８ｇ、８６．８％）。
ＭＳ：１２５ＥＳ＋（Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ）。
中間体１２６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル］カルバマート
Figure 2019532928

２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］アセトニトリル（中間体１２５、３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に入れた攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、ＮａＢＨ４（０．６４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。ヒューニッヒ塩基（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（０．５０ｇ、９０．６％）。
ＭＳ：２２９ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）
中間体１２７：（５Ｓ）−５−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オン
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル］カルバマート（中間体１２６、５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＭＳ：１２９ＥＳ＋（Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ）
中間体１２８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および５−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オンＴＦＡ塩（中間体１２７、０．３５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（１２０ｍｇ、２９．６％）。
ＭＳ：４２３ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓｉ）
中間体１２９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１２８、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：３０９ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４）
中間体１３０：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１２９、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７９．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（３０ｍｇ、２８％）。この化合物は１：４のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：４１３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６）
実施例７３：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１３０、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（８．０ｍｇ、２５．８％）。
ＭＳ：３８５ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６９（ｓ，３Ｈ）；１．７７（ｍ，３Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，３Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；５．６３−５．８２（ｄ，１Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３１：（（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体１７４、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および３−アミノプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（２５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（１９８ｍｇ、４７．７％）。
ＭＳ：４３３ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５ＳｉＳ）
中間体１３２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１３１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：３１９ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓ）
中間体１３３：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（３−スルファモイルプロピルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルプロピル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１３２、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（２２ｍｇ、１６．７％）。この化合物は１：４のジアステレオマーの混合物である。
ＭＳ：４２３ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ）
実施例７４：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（３−スルファモイルプロピルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−（３−スルファモイルプロピルカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１３３、２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（８．０ｍｇ、３７％）。
ＭＳ：３９５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６９（ｓ，３Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，６Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；５．６５−５．８３（ｄ，１Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］カルバマート
Figure 2019532928
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバマート（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とスルファミド（２．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を９０℃で５時間攪拌した。次いで、混合物をろ過して不溶性物質を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、希ＨＣｌ溶液で３回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を黄色の油として得た（１．２ｇ、４０．２％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｍ，６Ｈ）；６．５０（ｍ，３Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３５：１−アミノ−２−（スルファモイルアミノ）エタンＴＦＡ塩
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］カルバマート（中間体１３４、１．２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５．７２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、表題化合物を黄色のＴＦＡ塩として得た。
ＭＳ：１４０ＥＳ＋（Ｃ２Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓ）
中間体１３６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928
中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−（スルファモイルアミノ）エタンＴＦＡ塩（中間体１３５、３６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（１１７ｍｇ、２８．１％）。
ＭＳ：４３４ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５ＳｉＳ）
中間体１３７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１３６、１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、表題化合物を白色のゴム状物質として得た。
ＭＳ：３２０ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ５Ｏ５Ｓ）
中間体１３８：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１３７、８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０８９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（２２．０ｍｇ、１６．５％）。この化合物は３：７のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：４２４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７）
実施例７５：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［２−（スルファモイルアミノ）エチル−カルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［２−（スルファモイルアミノ）エチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１３８、３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、白色の固体として得た（１３．０ｍｇ、４４．１％）。
ＭＳ：３９６ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１８ＦＮ５Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．７１（ｓ，３Ｈ）；３．２１−３．４７（ｍ，６Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；５．６４−５．８４（ｄ，１Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニトリル
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９２、３．０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（３．４４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で一部ずつ２時間かけて加えた。反応混合物をさらに１６時間攪拌し、次いで１：１のブライン：水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体として得た（２．３ｇ、８１．３％）。
ＭＳ：２９４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）
中間体１４０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］カルバマート
Figure 2019532928

（２Ｓ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニトリル（中間体１３９、１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れた攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．７８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（９７．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、ＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。次いで反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。ヒューニッヒ塩基（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０分間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．５８ｇ、３５．７％）。
ＭＳ：３９８ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）
中間体１４１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］カルバマート
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］カルバマート（中間体１４０、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：２８４ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４）
中間体１４２：エチル（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］カルバマート（中間体１４１、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０６３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（５０ｍｇ、７３．１％）。この化合物は１：９のジアステレオマーの混合物である。
ＭＳ：３８８ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６）
実施例７６：（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）メチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（中間体１４２、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（３５ｍｇ、６７．９％）。
ＭＳ：３６０ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；３．１７−３．３６（ｍ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；５．６２−５．８１（ｄ，１Ｈ）；６．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例７７：（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸
Figure 2019532928

（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸（実施例７６、２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．７９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をｐＨ７の緩衝液に溶かし、次いで、ｓｅｐａｂｅａｄカラム（最初に水、次いでＡＣＮで飽和し、次いで水で洗浄した）にかけて（０％〜２．５％ＣＡＮ／水）で溶出させ、凍結乾燥後、表題化合物が白色の固体として得られた（８ｍｇ、３７．７％）。
ＭＳ：２６０ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６４（ｓ，３Ｈ）；３．１９−３．３０（ｍ，３Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．６４−５．８４（ｄ，１Ｈ）；６．１６（ｍ，１Ｈ）。
中間体１４３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］カルバマート（中間体１４０、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＺｎＢｒ２（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮し、精製せずに次の段階に用いた。
ＭＳ：２９８ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）
中間体１４４：Ｎ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］アセトアミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−７−オン（中間体１４３、７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にＡｃ２Ｏ（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（７０ｍｇ、７８．７％）。
ＭＳ：３４０ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓｉ）。
中間体１４５：Ｎ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］アセトアミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、Ｎ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］アセトアミド（中間体１４４、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：２２６ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３）
中間体１４６：エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトアミドメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、Ｎ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−イル］メチル］アセトアミド（中間体１４５、４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０６３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（１５ｍｇ、２５．６％）。この化合物は１５：８５のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：３３０ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５）
実施例７８：（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトアミドメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトアミドメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート（中間体１４６、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（１０ｍｇ、６５．６％）。
ＭＳ：３０２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；５．６３−５．８１（ｄ，１Ｈ）；６．０９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１４７：エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタートＴＦＡ塩
Figure 2019532928

エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタート（中間体１４２、９７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．８７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで濃縮して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＭＳ：２８８ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４）
中間体１４８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロスルホニルカルバマート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブタノール（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴加した。０℃で５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、２０分間攪拌した。反応混合物を真空下で３分の１の体積まで濃縮した。フラスコを０℃の浴中に戻し、溶液から生成物を晶出させた。５０分後、生成物をろ過により収集し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色の固体として得た（２．８ｇ、８０．７％）。
中間体１４９：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

エチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］−２−フルオロ−アセタートＴＦＡ塩（中間体１４７、７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロスルホニルカルバマート（中間体１４８、５４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ、３９．６％）。
ＭＳ：３８４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ５）
実施例７９：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［［（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１４９、３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（２５ｍｇ、６０．３％）。
ＭＳ：３５６ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１３ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；５．６２−５．８３（ｄ，１Ｈ）；６．１１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５０：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（シアノメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（２０７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（３０２ｍｇ、３８．４％）。
ＭＳ：３５１ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓｉ）
中間体１５１：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（シアノメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１５０、３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して残渣を得た。
ＭＳ：２３７ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ３）
実施例８０：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１５１、２３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．１８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン：水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１：４のジアステレオマー混合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｔ３カラム、２０％〜５０％ＡＣＮ／水、１０分）によりジアステレオマーを分離して、実施例８０（６４ｍｇ、１８．２％）および実施例８１（８ｍｇ、２．３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：３４１ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｍ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，５Ｈ）；６．０６−６．２６（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；９．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例８１：エチル（２Ｒ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

ＭＳ：３４１ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｍ，３Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，５Ｈ）；６．０８（ｍ，１Ｈ）；６．１５−６．３３（ｍ，１Ｈ）；９．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８２：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（実施例８０、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体として得られた（３２ｍｇ、６６．３％）。
ＭＳ：３１３ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１３ＦＮ４Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．７４（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；５．６３−５．８３（ｄ，１Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例８３：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１３８（２３０ｍｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３カラム、ＡＣＮ／水２０〜５０％で１０分間）により分離して、実施例８３（１０４ｍｇ）および実施例８４（７ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ：４２４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｍ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，３Ｈ）；６．０６−６．２６（ｍ，２Ｈ）；６．５６（ｍ，３Ｈ）；８．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例８４：エチル（２Ｒ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（シアノメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

ＭＳ：４２４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｍ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，３Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；６．１４−６．３１（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，３Ｈ）；８．４２（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１９２，１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液にパラホルムアルデヒド（１．４５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をマイクロ波下で１６時間、９０℃に加熱した。溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体として得た（０．６２ｇ、５６．５％）。
ＭＳ：３４２ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）
中間体１５３：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１５２、２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（ＩＩＩ）（１６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で加えた。混合物を約１０分間攪拌した。反応混合物にエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、２４．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２種類のジアステレオマーの比が１：３の混合物１８０ｍｇを得た。
実施例８５：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１５３（１８０ｍｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３カラム、ＡＣＮ／水２０〜５０％で１０分間）により分離して、実施例８５（４３ｍｇ）および実施例８６（２．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ：３３２ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，３Ｈ）；４．５４（ｍ，２Ｈ）；５．６８（ｍ，１Ｈ）；６．０６−６．２４（ｍ，２Ｈ）；８．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：エチル（２Ｒ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928


ＭＳ：３３２ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，３Ｈ）；４．５９（ｍ，２Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；６．０６−６．２４（ｍ，１Ｈ）；８．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８７：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（実施例８５、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（８ｍｇ、５５．３％）。
ＭＳ：３０４ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．７７（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．７９（ｍ，２Ｈ）；５．７０−５．８９（ｄ，１Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（イソシアナトメチル）カルバマート
Figure 2019532928

ＢＯＣ−ＧＬＹ−ＯＨ（１０ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れた攪拌溶液にクロロギ酸メチル（５．２９ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（９．５５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。直ちに白色の沈殿が形成された。混合物を４５分間攪拌した後、ＮａＮ３（５．５８ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水で希釈した。アシルアジドをトルエン（４×２５ｍＬ）で４回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を０℃にてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで窒素ガスの発生が観察されるまで攪拌しながら徐々に加熱し、これを５９℃で２０分間実施した。温度を上昇させ、６４℃で１．５時間維持し、次いで２０分間、徐々に７０℃まで上昇させた。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（８．６ｇ、８７．５％）。
中間体１５５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）カルバマート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（イソシアナトメチル）カルバマート（中間体１５４、８．３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（７．４８ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。形成された白色の固体をろ過により収集し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色の固体として得た（５．２ｇ、３８．５％）。
ＭＳ：３０３ＥＳ＋Ｎａ（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）。
中間体１５６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アミノメチル）カルバマート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）カルバマート（中間体１５５、１．５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に窒素ガスを通気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで水素バルーン下に３０分間置いた。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して表題化合物を無色の油として得た。
ＭＳ：１４７ＥＳ＋（Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２）
中間体１５７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］アミノ］メチル］カルバマート
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アミノメチル）カルバマート（中間体１５６、２４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（１７０ｍｇ、３４．４％）。
ＭＳ：４４１ＥＳ＋（Ｃ２０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓｉ）
中間体１５８：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［［（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニル］アミノ］メチル］カルバマート（中間体１５７、１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＺｎＢｒ２（２６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで１６時間攪拌し、次いで濃縮して表題化合物を得た。
ＭＳ：３４１ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓｉ）
中間体１５９：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アセトアミドメチル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アミノメチル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１５８、１３１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に無水酢酸（３９４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体として得た（７５ｍｇ、５０．８％）。
ＭＳ：３８３ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓｉ）
中間体１６０：（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アセトアミドメチル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アセトアミドメチル）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１５９、７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：２６９ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ４）
中間体１６１：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトアミドメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（アセトアミドメチル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１６０、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．０６７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、（０％〜１５％ＡＣＮ／水）で溶出させるｓｅｐａｂｅａｄカラム（最初に水、次いでＡＣＮで飽和し、次いで水で溶出させた）および凍結乾燥後、白色の固体を得た（２１ｍｇ、２７％）。この化合物は１：４のジアステレオマーの混合物である。
ＭＳ：３７３ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６）
実施例８８：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトアミドメチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトアミド−メチルカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１６１、２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（６．０ｍｇ、２９．３％）。
ＭＳ：３４５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ６）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．７５（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，２Ｈ）；５．７０−５．８９（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１６２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルスルファモイル］−カルバマート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アミノメチル）カルバマート（中間体１５６、７００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロスルホニルカルバマート（中間体１４８、１．０３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで研和して、表題化合物を白色の固体として得た（６５０ｍｇ、４１．７％）。
ＭＳ：３２４ＥＳ−（Ｃ１１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ）
中間体１６３：アミノ−（スルファモイルアミノ）メタンＴＦＡ塩
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルスルファモイル］カルバマート（中間体１６２、６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．２８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮して、表題化合物を淡黄色のゴム状物質として得た。
中間体１６４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（スルファモイルアミノ）メチル−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０１の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボン酸（中間体７７、３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（１２５ｍｇ、２６．６％）。
ＭＳ：４２０ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５ＳｉＳ）
中間体１６５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（スルファモイルアミノ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１０２の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（スルファモイルアミノ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１６４、１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して淡黄色のゴム状物質を得た。
ＭＳ：３０６ＥＳ＋（Ｃ９Ｈ１５Ｎ５Ｏ５Ｓ）
中間体１６６：エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（スルファモイルアミノ）メチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート
Figure 2019532928

中間体１０３の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−［（スルファモイルアミノ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体１６５、８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１７４、０．１０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して白色の固体を得た（１８ｍｇ、１２．２％）。この化合物は１７：８３のジアステレオマー混合物である。
ＭＳ：４１０ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ７Ｓ）
実施例８９：（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（スルファモイルアミノ）−メチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例６６の手順に従い、エチル（２Ｓ）−２−フルオロ−２−［［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−［（スルファモイルアミノ）メチルカルバモイル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル］オキシ］アセタート（中間体１６６、１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、凍結乾燥後、白色の固体が得られた（５．０ｍｇ、２５．３％）。
ＭＳ：３８２ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１６Ｆ５４Ｏ７Ｓ）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．７６（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，２Ｈ）；５．７０−５．８９（ｄ，１Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）。
中間体１６７：ラセミ型２−ブロモ−２−フルオロ酢酸
Figure 2019532928

０〜５℃の５０Ｌの反応器にエチル２−ブロモ−２−フルオロアセタート（３．５ｋｇ）のテトラヒドロフラン（７Ｌ、２Ｖ）溶液および水酸化ナトリウム（８３０ｇ）の水（７Ｌ、２Ｖ）溶液を１時間かけて滴加した。得られた溶液を０〜５℃で１時間攪拌した。ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を０〜５℃で滴加した。真空下での濃縮により水およびテトラヒドロフランを除去した。残渣をテトラヒドロフラン（３５Ｌ、１０Ｖ）に懸濁させ、濃ＨＣｌ（１．５７Ｌ、１．０ｅｑ．）を滴加した。無水硫酸ナトリウムを加え、得られた混合物を２時間攪拌した。固体をろ過により除去し、ＴＨＦ（１Ｌ×２）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して２−ブロモ−２−フルオロ酢酸（２．２ｋｇ）を黄色の油として得、これを同じ方法で作製した前のバッチ（９４０ｇ、純度：７２％）と合わせ、真空下（６５〜７０℃、１００Ｐａ）で蒸留して、２−ブロモ−２−フルオロ酢酸を無色の油として得た（２．５５ｋｇ、全体の収率６７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６８Ｈｚ）。
中間体１６８：（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン（Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

２−ブロモ−２−フルオロ酢酸（中間体１６７、２．０ｋｇ）を１Ｌのクロロホルム（１Ｖ）に溶かした溶液を０〜５℃の１０Ｌの反応器に入れ、これに（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１．３９ｋｇ）を１Ｌのクロロホルム（１Ｖ）に溶かした溶液を滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、得られた白色の固体をろ過により収集して（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン２−ブロモ−２−フルオロアセタート（２．５ｋｇ；ｅｅ：６％）の塩を得、これを１０Ｌの反応器に入れ、次いでクロロホルム（５Ｌ、２Ｖ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌し（固体が一部クロロホルムに溶けた）、０℃に冷却し、そのまま２時間静置した。ろ過により固体を収集し、冷クロロホルム（５００ｍＬ、０．２Ｖ）で洗浄した。再結晶法を４回繰り返し、表題化合物１．０９ｋｇ（９７％ｅｅ）が白色の固体として全体の収率３１％（２段階）で得られた。
中間体１６９：ペンタン−３−イル（Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928
室温の２Ｌの反応器に（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１６８、４５０ｇ）、ジクロロメタン（９００ｍＬ、２Ｖ）およびｉＰｒＯＨ（２．０ｅｑ．）を入れた。クロロトリメチルシラン（１．１２Ｌ）を徐々に加え、白色の沈殿が形成された。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。白色の沈殿をろ過により除去し、ろ塊をヘキサン（４５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。合わせたろ液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を蒸留して（５４〜６０℃、１００Ｐａ）、表題化合物を無色の油として得た（２９０ｇ、収率７９％、純度９５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．５３（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ）。
中間体１７０：エチル（Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

不活性な窒素雰囲気をパージし維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン；（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ酢酸（中間体１６８、３０ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（３４．７ｇ、７５５．３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、室温で攪拌しながらクロロトリメチルシラン（８２ｇ、７５５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、水／氷を１０ｍＬ添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を３×２０ｍＬの石油エーテル（３０〜６０度）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（３０〜６０度）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより表題化合物１０ｇ（５０％）が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５１Ｈｚ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
中間体１７１：（Ｒ）−ベンジル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１６８、２０ｇ、７１．９１ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（６０ｍＬ、７１．９１ｍｍｏｌ）に窒素下、２５℃でクロロトリメチルシラン（６０ｍＬ、７１９．１２ｍｍｏｌ）を３分間かけて一部ずつ加えた。得られた溶液を２５℃で４時間攪拌した。反応混合物をヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）により表題化合物を黄色の油として得た（１７．５ｇ、９８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ，３０℃）δ：５．３０（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，５Ｈ）。
中間体１７２：（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン；（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ酢酸
Figure 2019532928

１００ｍＬの丸底フラスコに（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１０７．７ｇ、０．８９ｍｏｌ）のメタノール（３２５ｍＬ）溶液を入れた。次いで、０℃で攪拌しながら２−ブロモ−２−フルオロ酢酸（中間体１６７、１４０ｇ、０．８９ｍｏｌ）のメタノール（４２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（３Ｖ）で希釈した。ろ過により固体を収集した。この固体を真空下で乾燥させ、次いでＣＨＣｌ３に懸濁させ、６０℃まで２時間加熱した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、固体をろ過した。この工程を６回繰り返した。これにより表題化合物８０ｇ（３２％）が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５６Ｈｚ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
中間体１７３：（Ｓ）−イソプロピル２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

不活性な窒素雰囲気をパージし維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート（中間体１７２、３２．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（１３．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６４ｍＬ）溶液を入れた。次いで、室温で攪拌しながらクロロトリメチルシラン（５６．４ｇ、５１９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、水／氷を１００ｍＬ添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を３×１００ｍＬの石油エーテル（３０〜６０度）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×７０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（３０〜６０度）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより表題化合物１９ｇ（８３％）が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．５３（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ）。
中間体１７４：エチル（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

不活性な窒素雰囲気をパージし維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２Ｓ）−２−ブロモ−２−フルオロ酢酸（中間体１７２、２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２３．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、室温で攪拌しながらクロロトリメチルシラン（５４．８ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、水／氷を１０ｍＬ添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を３×２０ｍＬの石油エーテル（３０〜６０度）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテル（３０〜６０度）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより表題化合物６ｇ（４５％）が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５６Ｈｚ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
中間体１７５：（Ｅ）−ブタ−２−エニルボロン酸
Figure 2019532928

（Ｅ）−ブタ−２−エン−１−オール（５９．５ｇ、８２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）溶液にＨ２ＰｄＣｌ４（２．０６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、この混合物にＢ２（ＯＨ）４（８１．８ｇ、９１９ｍｍｏｌ）を３０〜４０℃で一部ずつ加えた。得られた溶液を３０〜４０℃で２０分間攪拌し、次いでセライトでろ過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．３９−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，５Ｈ）
中間体１７６：（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）酢酸
Figure 2019532928

４Å型の分子篩（５００ｇ）を入れたＤＣＭ（６００ｍＬ）に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｇ、８１９ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸水和物（９１．２ｇ、９９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いでセライトでろ過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）
中間体１７７：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルペント−４−エン酸
Figure 2019532928

粗生成物（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）酢酸（中間体１７６）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に（Ｅ）−ブタ−２−エニルボロン酸（中間体１７５）のＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）溶液を０〜１５℃で滴加した。得られた溶液を０〜１５℃で１時間攪拌した。ろ過により分子篩を除去し、ＤＣＭで洗浄した。真空下でろ液を蒸留により除去して粗生成物を得た。この粗生成物にＨ２Ｏ（６００ｍＬ）、石油エーテル（２４０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、次いで、ろ過し、固体を収集し、真空下、２５℃で乾燥させて、生成物を白色の固体として得た（１１０ｇ、５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１７８：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルペント−４−エノアート
Figure 2019532928

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−メチルペント−４−エン酸（中間体１７７、４４ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（６８．６ｍＬ、９４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで７０℃まで温め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。水相にＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを約８に中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物２３ｇを黄色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６８２，［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．２
中間体１７９：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（アリルアミノ）−３−メチルペント−４−エノアート
Figure 2019532928

（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルペント−４−エノアート（中間体１７８、２３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（４．２４８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、４−ブロモブタ−１−エン（１７．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を−７℃で２０分間攪拌し、次いで室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。水により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物２８ｇを黄色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．６５−５．８３（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．１６（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．４６１，ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］
中間体１８０：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペント−４−エノアート
Figure 2019532928

（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（アリルアミノ）−３−メチルペント−４−エノアート（中間体１７９、２８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３３．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌し、次いで９０℃まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。溶離勾配を石油エーテル中０〜６％のＥｔＯＡｃとするフラッシュシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。純粋な画分を蒸発させて、生成物を淡黄色の液体として得た（２４ｇ、５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．７１−５．８４（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１１（ｍ，４Ｈ），３．６６−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０９６，１８４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］
中間体１８１：（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−メチル−２，３−ジヒドロピリジン−１，２（６Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペント−４−エノアート（中間体１８０、２４ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液にグラブス第一世代触媒（８８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で３つのバッチで加え、４時間攪拌した。グラブス第一世代触媒（８８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をさらに０℃で３つのバッチで加え、次いで２５℃まで温めた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９８７，１５６．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］，２９５［Ｍ＋Ｋ］
中間体１８２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ヒドロキシ）アミノ）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル３−メチル−２，３−ジヒドロピリジン−１，２（６Ｈ）−ジカルボキシラート（中間体１８１、２１．６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液にＢｏｃＮＨＯＨ（１６．９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．４１９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、酸素で脱気した。得られた溶液を酸素下、室温にて４４時間攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液を水（３×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテル中０〜５０％のＤＣＭで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、生成物を褐色の油として得た（２９ｇ、８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１８Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７１３，２７９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｎａ］
中間体１８３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アミノ）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ヒドロキシ）アミノ）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシラート（中間体１８２、２３ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液にイミダゾール（８．０９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＴＢＳ−Ｃｌ（１１．６ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０〜５℃で滴加した。反応物を０℃でさらに１８時間攪拌した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテルおよびＤＣＭで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、生成物を褐色の油として得た（２０ｇ、６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．７（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１８Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，９Ｈ），０．１０（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．４６７，５２３．５５［Ｍ＋Ｎａ］
中間体１８４：（２Ｓ，５Ｒ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアミノ）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アミノ）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシラート（中間体１８３、２０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＺｎＢｒ２（３５．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してｐＨを約８に中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１％のＭｅＯＨで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、生成物を褐色の油として得た（８．４ｇ、７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．５９−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０７３，３０１．２［Ｍ＋Ｈ］
中間体１８５：メチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキシラート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアミノ）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキシラート（中間体１８４、４２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８４０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７２．２ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で脱気し、次いで、トリホスゲン（１６．４０８ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）溶液を窒素下、０±５℃で滴加した。得られた溶液を窒素下、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを加え、１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｈ２Ｏ中０〜３８％のＭｅＣＮで溶出させるフラッシュＣ−１８クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た（２２ｇ、４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．１５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１２（ｓ，１Ｈ），３．８０７（ｓ，３Ｈ），３．６１０−３．６２９（ｍ，１Ｈ），３．５０６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９０−３．３２２（ｍ，１Ｈ），１．７２２（ｓ，３Ｈ），０．９６２（ｓ，９Ｈ），０．１９５（ｓ，３Ｈ），０．１７２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５８５，３２７．３５［Ｍ＋Ｈ］
中間体１８６：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルペント−４−エンアミド塩酸塩
Figure 2019532928

（中間体１７７、７５．２ｋｇ、３２２．８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（６００Ｌ）溶液にＣＤＩ（６１．９ｋｇ、３８２．１ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を２０±１０℃にて複数のバッチで加えた。混合物を２０±１０℃で２時間攪拌した。混合物を−４０±５℃に冷却した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４３．５５ｋｇ、６４０．４ｍｏｌ、２．０ｅｑ．、２５重量％）を−４０±５℃で滴加した。混合物を−４０±５℃で１０分間攪拌した。反応終了後、それを−１０〜０℃まで温め、次いで真空下で約３．０体積まで濃縮した。ＴＨＦ（２．０体積）を加え、真空下で約３．０体積まで濃縮した。ＴＨＦをＥｔＯＡｃ（２．０体積）と２回交換した。この溶液にＥｔＯＡｃ（６．０体積）を加え、５±５℃に冷却した。ＭｅＳＯ３Ｈ（１４８．３ｋｇ、１５４３．０ｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を１０℃未満で滴加し、５±５℃で１時間攪拌した。混合物を遠心分離し、得られた固体のろ塊をＥｔＯＡｃ（１．０体積）で２回洗浄した。母液を収集してＥｔＯＡｃ溶液中に化合物を得、これを直接次の段階に用いた。この溶液にＨＣｌ（気体）を０±５℃で１７時間（約４ｋｇ／ｈ）通気した。反応終了後、混合物を遠心分離し、得られた固体のろ塊をＥｔＯＡｃ（１．０体積）で２回洗浄した。ろ塊を真空下、２５±５℃で少なくとも１２時間乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体として得た（９８ｋｇ、２段階全体の収率９０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２４（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１８７および１８８：アリル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソペント−４−エン−２−イル）およびｔｅｒｔ−ブチルアリル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソペント−４−エン−２−イル）カルバマート
Figure 2019532928
ＬｉＯＨ（２７．５５ｋｇ、１１４７．９ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＭＦ（２８５Ｌ）溶液に中間体１８６（９５ｋｇ、５６４．６７ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０±５℃にて複数のバッチで加えた。混合物を０．５時間攪拌した。臭化アリル（７６．７６ｋｇ、６３４．５ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０±５℃で９時間かけて滴加した。反応混合物を２０±５℃まで温め、少なくとも８時間攪拌した。反応混合物を１０±５℃に冷却し、軟水を加えた（３．０体積）。混合物をＤＣＭ（３．０体積）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２．０体積）で洗浄した。ブライン層をＤＣＭ（３．０体積）で抽出した。合わせた有機層を大気圧下、６０℃未満で約５．０体積まで濃縮した。この溶液にｔ−ブチルアルコール（２．０体積）を加え、真空下、６０℃未満で約５．０体積まで濃縮した。含水量が０．２％以下になるまでｔ−ブチルアルコール（２．０体積）との濃縮をもう１回繰り返して中間体１８７を得た。この濃縮した溶液にｔ−ブチルアルコール（８．０体積）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（１３８．０７ｋｇ、６３３．３ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を２０±５℃で加えた。混合物を７０±５℃まで温め、少なくとも１５時間攪拌した。反応終了後、混合物を４０±５℃に冷却し、次いで、真空下、６０℃未満で約５体積まで濃縮した。濃縮した混合物を２５±５℃に冷却し、軟水（５．０体積）を加えた。混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（４．０体積）で２回抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（２．０体積）で１回、ブライン（１．０体積）で３回洗浄し、真空下、５０℃未満で約２．０体積まで濃縮した。ｎ−ヘプタン（１．０体積）を反応器に加え、真空下、５０℃未満で約２．０体積まで濃縮した。これをもう１回繰り返した。この濃縮した溶液にｎ−ヘプタン（１．０体積）を加え、−１０±５℃に冷却し、少なくとも２時間攪拌した。混合物を遠心分離し、得られた固体のろ塊を冷ｎ−ヘプタン（０．５体積）で洗浄した。ろ塊を真空下、２５±５℃で少なくとも１２時間乾燥させて、中間体１８８を白色の固体として得た（８４．２ｋｇ、純度１００％、２段階全体の収率５４．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．１１−４．９８（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６９．２（Ｍ＋Ｈ）
中間体１８９：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ヒドロキシ）アミノ）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体１８８（８１．０ｋｇ、３０１．８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（８１０Ｌ）溶液にグラブス第一世代触媒（１．２１５ｋｇ、１．５ｍｏｌ、０．００５ｅｑ．）を０±５℃にて３つのバッチで加えた。反応混合物を０±５℃で１時間攪拌し、次いで２５±５℃まで温め、１時間攪拌した。混合物を０±５℃に冷却し、触媒（１．２１５ｋｇ、１．５ｍｏｌ、０．００５ｅｑ．）をさらに０±５℃にて３つのバッチで加えた。混合物を２５±５℃まで温め、少なくとも８時間攪拌した。反応終了後、溶液にＣｕＣｌ（１．４６ｋｇ、１４．８ｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、ＢｏｃＮＨＯＨ（５９．９４ｋｇ、４５０．７ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびピリジン（０．３１ｋｇ、３．９ｍｏｌ、０．０１３ｅｑ．）を２５±５℃で加えた。混合物を酸素雰囲気下、２５±５℃で少なくとも４３時間攪拌した。反応終了後、ＥＤＴＡ２Ｎａ溶液（５．０体積）を反応器に加え、２５±５℃で少なくとも４時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３．０体積）で２回抽出した。有機層を合わせ、真空下、４０℃未満で約３．０体積まで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２．０体積）を反応器に加え、真空下、４０℃未満で約３．０体積まで濃縮した。これをもう１回繰り返した。この濃縮した溶液にＭＴＢＥ（２．５体積）、ｎ−ヘプタン（２．５体積）および軟水（５．０体積）を加え、混合物を２０±５℃で少なくとも２時間スラリー化した。混合物を遠心分離し、ろ塊をＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン（０．５体積、１：１）で洗浄した。含水量が１％以下になるまでろ塊を真空下、３５±５℃で少なくとも１２時間乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体として得た（７０．３ｋｇ、純度９８％、２段階全体の収率６１．３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．９３−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２．２（Ｍ＋Ｈ）
中間体１９０および１９１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アミノ）−６−カルバモイル−５−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートおよび（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアミノ）−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928
中間体１８９（５０ｋｇ、１３４．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とイミダゾール（１８．５ｋｇ、２６８．１ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＣＭ（５００Ｌ）溶液にＴＢＳ−Ｃｌ（３０．５ｋｇ、２０２．０ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液（１．５体積）を０±５℃で４．５時間かけて滴加した。混合物を２０±５℃まで温め、少なくとも５時間攪拌した。反応終了後、軟水（２５０Ｌ、５．０体積）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（３．０体積）で抽出した。合わせた有機層を軟水（３．０体積）で２回洗浄し、次いで、常圧蒸留で５０℃未満にて約２．０体積まで濃縮した。この溶液にＤＣＭ（２００Ｌ、４．０体積）を加え、含水量が１％以下になるまで、常圧蒸留で５０℃未満にて約２．０体積まで濃縮して中間体１９０を得た。この溶液に窒素雰囲気下、２０±５℃で攪拌しながらＤＣＭ（７５０Ｌ、１５．０体積）を加えた。溶液にＺｎＢｒ２（６０．５ｋｇ、２６８．９ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、２０±５℃で６時間攪拌した。反応混合物に反応が終了するまで６〜８時間毎にＺｎＢｒ２（３０．５ｋｇ、１３５．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をさらに加えた（合計約５ｅｑのＺｎＢｒ２）。ＮａＨＣＯ３（１１３．０ｋｇ、１３４５．２ｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）溶液（１８．０体積）を２０℃未満で添加することにより反応を停止させた。混合物を２０±５℃で少なくとも１時間攪拌し、次いで遠心分離し、液体を収集した。得られた固体のろ塊を２０±５℃にて１時間、ジクロロメタン（５．０体積）でスラリー化し、次いで遠心分離した。液体を前の液体と合わせ、層を分離した。水層をＤＣＭ（３．０体積）で２回抽出した。合わせた有機層を軟水（４．０体積）で４回洗浄し、次いで、常圧下、５０℃未満で約２．０体積まで濃縮した。この溶液にＣＨ３ＣＮ（２．０体積）を加え、真空下、５０℃未満で約４．０体積まで濃縮して、中間体１９１を溶液として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）
中間体１９２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

中間体１９１（理論上３８．４３ｋｇ、１３４．６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（１０３６Ｌ、２７体積）溶液にＤＩＥＡ（６９．５６ｋｇ、５３９．２ｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を２０±５℃で加えた。混合物を０±５℃に冷却し、トリホスゲン（１３．０７ｋｇ、４４．０ｍｏｌ、０．３３ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（１１５．２Ｌ、３．０体積）を滴加した。混合物を２５±５℃まで温め、少なくとも８時間攪拌し、次いで１０±５℃に冷却し、軟水（２４．１９ｋｇ、１３４３．９ｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）で反応を停止させた。混合物を少なくとも１時間攪拌し、次いで、真空下、４０℃未満で約５．０体積まで濃縮した。この溶液を１０±５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３８４Ｌ、１０体積）およびブライン（４．０体積）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（４．０体積）で洗浄し、真空下、４０℃未満で約２．０体積まで濃縮した。ＭＴＢＥをｎ−ヘプタン（１．０体積）に交換し、固体を２０±５℃で１時間スラリー化した。混合物を遠心分離し、ろ塊をｎ−ヘプタン（０．５体積）で２回洗浄した。ろ塊を２０±５℃で少なくとも３時間、ＭＴＢＥ（６７．５Ｌ）でスラリー化し、次いで、少なくとも１時間攪拌しながらｎ−ヘプタン（３３６Ｌ）を加えた。混合物を遠心分離し、得られた固体のろ塊をｎ−ヘプタン（１．０体積）で洗浄した。ろ塊を真空下、３０±５℃で１２時間乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体として得た（２１．１ｋｇ、純度９９．６％、３段階全体の収率４９．６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）
中間体１９３：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ヒドロキシ）アミノ）−２−カルバモイル−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

中間体１９２（１８．５ｋｇ、５９．４ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＡｃ（９２．５Ｌ、５体積）溶液にＨＦ・Ｐｙ（２．０４ｋｇ、７１．４ｍｏｌ、１．２ｅｑ．、７０重量％）を０±５℃で加えた。混合物を２０±５℃で少なくとも１０時間攪拌し、次いで０±５℃に冷却し、ＨＦ・Ｐｙ（０．３３ｋｇ、１１．６ｍｏｌ、０．２ｅｑ．、７０重量％）をさらに加えた。混合物を２０±５℃で少なくとも３時間攪拌し、次いでＭＴＢＥ（２７．８Ｌ、１．５体積）を加え、１０±５℃で３時間攪拌した。混合物を遠心分離し、ろ塊をＥｔＯＡｃ（０．５体積）で洗浄した。ろ塊を２０±５℃で少なくとも１時間、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｖ）でスラリー化し、次いで遠心分離した。ろ塊をＥｔＯＡｃ（０．５体積）でスラリー化し、次いで、真空下、２５±５℃で１２時間乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（１１．０ｋｇ、純度９９．５％、収率９１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）
中間体１９４：エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）アセタート
Figure 2019532928

エチル２−オキソアセタート（６６ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）および分子篩（４Å、５００ｇ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。ろ過により分子篩を除去し、ろ液を真空下での蒸留により濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油を得た（４５ｇ、８８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１９５：エチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキシラート
Figure 2019532928

（Ｓ，Ｅ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）アセタート（中間体１９４、５０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に−７８℃でイソプレン（９７．２１ｍＬ、９７１．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＭＳＯＴｆ（９７．４２ｍＬ、４１６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌し、−７８℃にてリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４、１Ｌ）で徐々に反応を停止させた。室温まで温めた後、混合物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、粗生成物６０ｇを褐色の油として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，８４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ。
中間体１９６：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（Ｓ）−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 2019532928

粗（Ｓ）−エチル１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキシラート（中間体１９５、１００ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に塩化水素（１００ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。ＭｅＯＨおよびＨＣｌ／ジオキサンを真空下での蒸留により除去して粗生成物を得、これを水（１Ｌ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。固体のＮａＨＣＯ３で水溶液のｐＨを７に調整した。ＬＣＭＳにより生成物が検出されなくなるまで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油として得た（３０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）。この油をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、氷水浴により冷却した。冷却した溶液に炭酸水素ナトリウム（２２．３ｇ、２６５．５ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５７．８ｇ、２６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。２つの相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物４７．５ｇを中間体１９４からの収率４３％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９２；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ。
中間体１９７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（Ｓ）−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシラート（中間体１９６、４７．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１Ｍ、４４０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）溶液で約３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して無色の油４０．３ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３８（ｍ，９Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６４；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
中間体１９８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸（中間体１９７、４０．３ｇ、１６７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３２．５ｇ、２００．６ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ加えた。粗物質を０℃で５時間攪拌した。次いで酢酸アンモニウム（３８．２ｇ、５０２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でさらに１８時間攪拌し、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して白色の固体を得た（２５ｇ、６２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６３；ＨＰＬＣ ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
中間体１９９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）−６−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１９８、２５ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液にＢｏｃＮＨＯＨ（７０．６ｇ、５３０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（６．１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０６．９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を酸素下、室温で４４時間攪拌した。ろ過により固体を除去した。ろ液を水（６×５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色の固体として収率４０％で得た。出発物質を回収した（１０ｇ）。同じ手順を３回繰り返して、生成物を計１５ｇ得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９４（Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ６）
中間体２００：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アミノ）−６−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）−６−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（中間体１９９、１２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）溶液にイミダゾール（４．４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を０±５℃で加えた。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＴＢＳ−Ｃｌ（４．８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃でさらに１８時間攪拌し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ中０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）４８６（Ｃ２３Ｈ４３Ｎ３Ｏ６Ｓｉ）
中間体２０１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−アミノ］−６−カルバモイル−４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（中間体２００、２１．７ｇ、４４．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（４０．２４ｇ、１７８．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた懸濁液をそのまま室温まで温め、約６６時間攪拌した。反応混合物を氷水浴により冷却し、これにＮａＨＣＯ３（３８．２３ｇ、１０当量）を水（３００ｍＬ）に入れたスラリーを加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。ろ過により固体を除去し、洗浄液から生成物が検出されなくなるまでＤＣＭで３〜４回洗浄した。ろ液から２つの層を分離した。水層をＤＣＭで３回（水層から生成物が検出されなくなるまで）抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を濃縮して溶媒の大部分を除去した。残渣の一部をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶かし、短いシリカゲルパッドに負荷し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出させた。ろ液を蒸発させ、真空下で乾燥させて黄色の泡状固体を得た（粗物質９．９ｇ、７７％）。
ＭＳ：２８６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）
中間体２０２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928
透明な（３Ｒ，６Ｓ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアミノ］−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−６−カルボキサミド（中間体２０１、７．６６ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に０℃でＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１９．１１ｍＬ、１０７．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリホスゲン（２．７１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を（シリンジポンプにより２ｍＬ／時で）滴加した。添加後、溶液をそのまま室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．３６ｇ、５２％）。
ＭＳ：３１２ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ）
中間体２０３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アミノ）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド（中間体２０２、１６５．ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液にＨＦ−ピリジン（０．０２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。生成物が少量のみ観察された。さらに当量のＨＦ−ピリジンを加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を濃縮してオレンジ色の固体を得た。
ＭＳ：１９８ＥＳ＋（Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３）
実施例３５：（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２０３、５８２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にイソプロピル（２Ｒ）−２−ブロモ−２−フルオロ−アセタート（中間体１６９、８８１．１ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（０．４４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１：１のブライン／水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色の泡状物質を得た。この泡状物質を１：１のアセトニトリル：水に溶かし、凍結させ凍結乾燥させて白色の固体を得た（６１４ｍｇ、６６％）。Ｓジアステレオマーが６％存在する。
ＭＳ：３１６ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｍ，６Ｈ）；１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，２Ｈ）；５．５１（ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９０：エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２０３、６４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１３５．６２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を約３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を前の少量のバッチと合わせ、１：１のブライン：水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により、凍結乾燥後、表題化合物がオレンジ色の固体として得られた（５２．１ｍｇ、３４％）。
ＭＳ：３２０ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，２Ｈ）；５．５７（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例９１：２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセタート（実施例９０、４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。さらに０．２ｅｑ．の水酸化リチウムを加え、５分後、反応混合物を０．５Ｎ塩酸で中和し、ＴＨＦを蒸発させた。得られた溶液を凍結させ凍結乾燥させた。Ｇｉｌｓｏｎ精製（ＹＭＣ Ｃ３０ ２０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍと組み合わせたＳｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、４μｍ、０％〜１６％アセトニトリル／水、６分）により表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２７．２ｍｇ、６４．８％）。
ＭＳ：２９２ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９２：エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２０２、１５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を約１０分間攪拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル（０．０５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．０５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をさらに加え、３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．０５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、精製（０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）して無色の油を得た。この油を１：１のアセトニトリル：水に溶かし、凍結させ凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（７８．５ｍｇ、５６％）。
ＭＳ：２８４ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．８４（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，３Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例９３：２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

エチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタート（実施例９２、５７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。さらに０．２当量の水酸化リチウムを加え、１０分後、反応が終了する。反応混合物を０．５Ｎ塩酸で中和し、１ｅｑの炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加えた。得られた溶液を凍結させ凍結乾燥させた。Ｇｉｌｓｏｎ精製（０％〜１６％、６分）により表題化合物を白色の固体として得た（１８．３ｍｇ、３５％）。
ＭＳ：２５６ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５（ｍ，３Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；５．３９（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）。
中間体２０４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニトリル
Figure 2019532928

中間体１３９の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２０２、０．２０５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５９ｍｇ、８２％）。
ＭＳ：２９４ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）
実施例９４：エチル（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート
Figure 2019532928

実施例３５の手順に従い、（２Ｓ，５Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボニトリル（中間体２０４、１５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して、無色の油を得た（２６．９ｍｇ、１９％）。Ｓジアステレオマーが約９％存在していた。
ＭＳ：２８４ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ）；１．７２（ｍ，３Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，２Ｈ）；４．９４（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；６．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５：（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロ酢酸リチウム塩
Figure 2019532928

実施例９１の手順に従い、エチル（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）−２−フルオロアセタート（実施例９４、２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製して淡黄色の固体を得た（３．８ｍｇ、１５％）。
ＭＳ：２５６ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１０ＦＮ３Ｏ４）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（ｍ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；５．２７（ｍ，１Ｈ）；５．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例９６：イソプロピル２−（（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル）オキシ）アセタート
Figure 2019532928

（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−カルボキサミド（中間体２０３、９３．３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸イソプロピル（０．１８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９６．３５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を約３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を１：１のブライン：水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により、アセトニトリルで凍結乾燥後、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた（１０６．６ｍｇ、７２％）。
ＭＳ：２９８ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５）
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．８４（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）。
生物学的実施例
実施例１０２：ベータラクタマーゼ酵素の阻害
いずれの酵素にも０．１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３および０．００５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００からなる緩衝液を用いた。発色基質ニトロセフィン（ＳｙｎＧｅｎｅ社、バンガロール、インド）を１００μＭで用いた。ニトロセフィン加水分解時の４９０ｎｍの吸光度増大により酵素活性をモニターした。透明なポリスチレン製３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社、モンロー、ノースカロライナ州）でアッセイを実施した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ吸光度プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、サニーベール、カリフォルニア州）を用いて吸光度を３０秒間隔で１時間測定した。阻害剤によるベータラクタマーゼ阻害の測定には、阻害剤をアッセイ緩衝液で１００μＭ〜６２．７ｐＭの範囲に３倍系列希釈したものを用いた。各プログレス曲線から酵素と阻害剤を含まない対照のバックグラウンド吸光度プログレス曲線を減算した。
１つの酵素に対する全種類の阻害剤濃度のプログレス曲線の完全なセットにＫｉｎｔｅｋ Ｇｌｏｂａｌ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｘｐｌｏｒｅｒプログラム（Ｋｉｎｔｅｋ社、スノーシュー、ペンシルベニア州）を用いて数値積分を実施し、スキーム１０に示す機序に対するベストフィットを求めた。
Figure 2019532928
スキーム１０
式中、Ｅ、Ｓ、ＥＳ、Ｐ、ＩおよびＥＩは、それぞれ酵素、ニトロセフィン、酵素−ニトロセフィン複合体、ニトロセフィン加水分解産物、阻害剤および酵素−阻害剤複合体の濃度である。Ｋｍ（ニトロセフィン）の測定値を用いてｋ＋１、ｋ−１およびｋ＋２の固定値を定め、この場合、ｋ＋１＝ｋ−１＝１であり、ｋ＋２＝Ｋｍ−１である。ｋ＋２、ｋ＋３およびｋ−３の値をフィットさせた。吸光度測定値の濃度系列オフセットを用いてウェル間の吸光度ベースラインのわずかな差を補正した。パラメータｋ＋３は二次速度定数ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉと等しい。いくつかの場合には、阻害は、実験の時間スケールで急速平衡であったため、比ｋ−３／ｋ＋３＝Ｋｉのみを求めることができた。ｋ−３はスキーム１０の阻害剤結合の逆転を表すが、反応速度測定に基づいて酵素−阻害剤複合体の加水分解を除外することはできなかった。
各化合物濃度についてそれぞれの時点で上の手順により得たベストフィット吸光度値をＥｘｃｅｌにエクスポートした。６０分後のＩＣ５０を算出するため、各阻害剤濃度での６０分後の％阻害をその時点のベストフィット吸光度値に基づき、下の方程式を用いて算出した：
％阻害＝１００×（１−Ａｉｎｈｉｂ／Ａｍａｘ）
式中、Ａは阻害剤の不在下でのベストフィット吸光度であり、Ａｉｎｈｉｂは阻害剤の存在下でのベストフィット吸光度である。下の方程式を用いて、非線形最小二乗回帰により％阻害値のセットからＩＣ５０を算出した：
％阻害＝１００［Ｉ］ｎ／（ＩＣ５０＋［Ｉ］ｎ）
式中、［Ｉ］は阻害剤の濃度であり、ｎはヒル係数である。非線形回帰にはＥｘｃｅｌアドインＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いた。
表１に例示化合物のＩＣ５０（μＭ）を列記する。
Figure 2019532928
Figure 2019532928
実施例１０３：固定濃度４ｕｇ／ｍＬのＢＬＩの存在下でのセフポドキシム活性の回復
臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ガイドライン（ＣＬＳＩ）のブロス微量希釈法（ＣＬＳＩ Ｍ０７−Ａ１０）を用いて、各生物体に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）値および薬物の組合せを求めた。試験データ間にばらつきがないようにするため、推奨品質管理（ＱＣ）菌株である大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ２５９２２、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ３５２１８および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ ７００６０３をＣＬＳＩガイドラインに従って各試験に組み込んだ（ＣＬＳＩ Ｍ１００−Ｓ２５）。これらのＱＣ菌株のＭＩＣは、いずれの試験でもＱＣの範囲内にあった。マスタープレート法を用いて、薬物の入ったプレートを作成した。セフポドキシム溶液を２０倍濃度に調製し、カチオン調整済みミューラー・ヒントンブロスで２倍系列希釈物を作成した。固定濃度の２０倍例示化合物をマスタープレートに等体積で加えた。Ｔｅｃａｎ ＥＶＯロボットを用いて娘プレートに１０ｕＬを押し付けた。生物体懸濁液を０．５マクファーランド標準になるよう調整し、これをさらに希釈して３×１０５〜７×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種材料とした。無菌カチオン調整済みミューラー・ヒントンブロス（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）で細菌接種材料を作成した。（Ｔｅｃａｎ ＥＶＯロボットを用いて）１．１倍濃度の接種量９０ｕＬをウェルに加えた。接種した微量希釈プレートをいずれも周囲空気中、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。インキュベーション後、可視的増殖を阻害する最低薬物濃度をＯＤ６００ｎｍで読み取ったものをＭＩＣとして記録した（表２、ＭＩＣはいずれもμｇ／ｍＬで表し、ベータラクタマーゼ阻害剤はいずれも固定濃度４μｇ／ｍｌで試験した）。
Figure 2019532928
Figure 2019532928
実施例１０４：固定濃度４ｕｇ／ｍＬのＢＬＩの存在下での様々な経口ベータラクタムの活性の回復
実施例１０３の手順に従い、数種類のベータラクタムについて、固定濃度（４μｇ／ｍＬ）の例示化合物の存在下での３種類の腸内細菌科菌株に対するＭＩＣを求めた（表３）。
Figure 2019532928
Figure 2019532928
Figure 2019532928
実施例１０５：代謝酵素の不在下または存在下での安定性／変換
Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社（レネックサ、カンザス州）からＰＭＳＦ不在下のヒト腸Ｓ９、ヒト肝臓Ｓ９、ラット腸Ｓ９およびラット肝臓Ｓ９調製物を入手した。
５００μＬのインキュベーション溶液に０．８ｍｇ／ｍＬの酵素（または緩緩衝液を安定させるため酵素を入れない）、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中１０μＭの被験化合物を入れた。振盪水浴中、３７℃にて１ｍＬのガラス製インサート（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ社、ポンプトンプレーンズ、ニュージャージー州）内で加水分解反応を実施した。０分後、２分後、５分後、１０分後、１５分後、３０分後および６０分後、内部標準である２５０ｎｇ／ｍＬのカルブタミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州）とともにアセトニトリル１００μＬの入った９６ ＤｅｅｐＷｅｌｌプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ロチェスター、ニューヨーク州）にインキュベート物５０μＬをピペットで移すことにより反応を停止させた。次いで、反応が停止した溶液を十分にボルテックスし、次いで４℃、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。抽出物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析用に新たな９６ ＤｅｅｐＷｅｌｌプレートに移した。
ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴｒａｐ ６５００質量分析計をＳｃｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣシステムと接続しポジティブイオン化モードで用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を実施した。
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを分離に用いた。移動相は、水中０．１％のギ酸（Ａ）とアセトニトリル中０．１％のギ酸（Ｂ）とで構成し、流速を１．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。プロドラッグ解析には、プロドラッグとその加水分解活性化合物の両方を同時にモニターできるよう各化合物に対して個別の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を設定した。
表４に例示化合物の一次半減期を記載する（分で表したＴ１／２）。記載する半減期は出発エステルの消失に基づくものである。表４からわかるように、ラット酵素とヒト酵素との間には十分な相関がみられる。表４のデータから、全般的に、ラットおよびヒトの肝臓Ｓ９酵素によるエステルから活性化合物への比較的迅速な変換がみられるが、緩衝液および腸Ｓ９の存在下ではエステルは大部分が安定であることがわかる。
Figure 2019532928
実施例１０６：ラットＰＫ
頸静脈カニューレを挿入したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、インディアナポリス、インディアナ州）を用い、例示化合物の静脈内ラット薬物動態を１０ｍｇ／ｋｇの用量で明らかにした。０．９％生理食塩水（ｐＨ６．５）に化合物を溶かし、２ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈内に投与した。投与前ならびに投与から０．０８時間後、０．１７時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後および８時間後、頸静脈カテーテルから血液試料（約１００μＬ）を採取し、血漿用にＫ２ＥＤＴＡ ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ内で調製した。カルボン酸１０ｍｇ／ｋｇ当量の例示化合物を用いて経口薬物動態試験を実施した。各用量を２５：７５のＰＥＧ４００：注射用水（ｐＨ４．５）に溶かし、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で経口投与した。投与前ならびに投与から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後、頸静脈カテーテルから血液試料を採取し、血漿用にＫ２ＥＤＴＡ ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ内で調製した。血漿試料を生物分析まで−８０℃で保管した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析用の試料調製
処理前に血漿試料を氷上で解凍した。０．１％ギ酸と内部標準である２５０ｎｇ／ｍＬのカルブタミド（Ｎ１−（ブチルカルバノイル（ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｎｏｙｌ））−スルファニルアミド、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号Ｓ３８５４３３）とを含有するアセトニトリル１８０μＬで試料（３０μＬ）を希釈しタンパク質を沈殿させた。試料を３０秒間ボルテックスし、３４００ｇで１０分間遠心分離し、上清を注射バイアルに移した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの条件
急速な加水分解により、実施例１２および３５の循環血中濃度の十分な解析が妨げられた。Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣシステムと接続したポジティブイオン化モードのＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴｒａｐ ６５００質量分析計でＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を遂行した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムをクロマトグラフィーによる分離に用いた。注入体積を１μＬとした。移動相は、水中０．１％のギ酸（Ａ）とアセトニトリル中０．１％のギ酸（Ｂ）とで構成し、勾配を２分間にわたる２〜９８％Ｂ：Ａとした。
薬物動態解析
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．４を用いて、例示化合物の静脈内（ＩＶ）投与後および経口（ＰＯ）投与後の血漿中濃度対時間プロファイルをノンコンパートメント解析により解析した。ＡＵＣおよびＦ％の平均値を表５にまとめる。分析物のそれぞれのエステル投与後の絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を以下の通りに求めた：
Ｆ％＝１００×（ＡＵＣｐｏ×用量ｉｖ）／（ＡＵＣｉｖ×用量ｐｏ）。
全般的に、例示化合物は経口投与した場合のＡＵＣが硫酸エステル由来のベータラクタマーゼ阻害剤と比較して大きく、好ましいＦ％が得られた。
Figure 2019532928
実施例１０６：セフポドキシムプロキセチルと併用した実施例３５の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ベータラクタマーゼの内容：ＡｍｐＣ、ＣＴＸ−Ｍ−１４）に対するｉｎ ｖｉｖｏ経口有効性
実施例３５の経口ｉｎ ｖｉｖｏ有効性をセフポドキシムプロキセチルと併用してマウス好中球減少性大腿感染症モデル対関連する臨床分離株で評価した。分離株の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＲＣ２６８７はベータラクタマーゼであるＡｍｐＣおよびＣＴＸ−Ｍ−１４を発現し、両酵素ともセフポドキシムを容易に加水分解することができるため、５１２μｇ／ｍＬを上回っても非感受性のＭＩＣを示す。実施例３３（４μｇ／ｍＬ）と併用すると、セフポドキシムのＭＩＣは０．０３μｇ／ｍＬ未満に低下する。試験の用量設定は全治療群とも、実施例３５の化合物の用量を漸増させながらセフポドキシム曝露量が投与間隔の少なくとも５０％の区間にわたってＭＩＣ ０．０３μｇ／ｍＬを上回るようにするという目標に基づくものとした。ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社、ウィルミントン、米国）を接触床敷を入れた靴箱型ケージで飼育し、使用前に最低２日間、施設に順化させた。動物室を７０°Ｆ（約２１℃）に維持し、相対湿度を５０±１０％、明／暗周期を１２時間とした。連邦規制基準タイトル９に準じたＩＡＣＵＣ承認プロトコルを用いて試験を実施した。マウスにシクロホスファミドを腹腔内に２回投与（感染４日前に１５０ｍｇ／ｋｇ、感染１日前に１００ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｒｂｅｒら（１９８３）Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １４７（５）；９１０−９１７））して好中球減少症にした。０．９％生理食塩水１００μＬ以内で約１×１０６ＣＦＵの筋肉内接種を実施することによりマウスに感染させた。接種材料は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＲＣ ２６８７をトリプシン大豆ブロス培地で一晩培養したもの２５ｍＬから調製した。ＯＤ６００を求めた後、接種材料を０．９％生理食塩水で約１．０×１０６ＣＦＵ／ｍＬの濃度まで希釈した後、左右の大腿内に接種した。細菌接種から２時間後、セフポドキシムプロキセチル単独およびセフポドキシムプロキセチルと実施例３５の併用による経口治療を開始した。各用量を０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０に懸濁させ、用量体積１０ｍＬ／ｋｇで経口強制投与により投与した。２４時間後、最終評価項目を得て、大腿組織中の細菌数（ＣＦＵ／ｇｍ）を求めた。マウスを倫理的に安楽死させ、大腿を無菌的に取り出し、重量を測定し、生理食塩水１ｍＬ中でホモジナイズした。コロニー（ＣＦＵ）計数前に３７℃で一晩インキュベートしたトリプシン大豆寒天プレート上で系列希釈により、組織ホモジネートの細菌量の計数を実施した。検出下限値は約２．６ｌｏｇ１０ＣＦＵ／１ｇｍ組織であった。
表６にまとめるように、セフポドキシムプロキセチル単独を５０ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈで投与したマウスまたは実施例３５を１０ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈで投与したマウスの大腿中の細菌量は、治療２４時間後に３ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇｍを上回る増殖を示した。セフポドキシムプロキセチルとの併用では、実施例３５の化合物を漸増させることにより細菌量が用量依存性に減少し、５０ｍｇ／ｋｇのセフポドキシムプロキセチル＋１００ｍｇ／ｋｇの実施例３５をｑ６ｈで投与したとき、最大死滅量−０．７５ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇｍ（治療開始時との比較）が得られた。陽性対照として使用したメロペネムでは、６００ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈの皮下投与で治療開始時と比較して１ｌｏｇ１０ＣＦＵを少し上回る減少が得られた。
Figure 2019532928

Claims (102)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2019532928

    による化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表される前記フェニルおよびヘテロアリールは任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４およびＲ５が独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され；
    Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（ＮＲ’Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される任意選択で独立に置換された１〜６個の基であり；
    Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表される前記アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；
    Ｒ９がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ１０がそれぞれ、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’が、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方が水素以外のものである、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（ＮＲ’Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、カルボキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される任意選択で独立に置換された１〜６個の基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉａ）：
    Figure 2019532928

    による請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表される前記フェニルおよびヘテロアリールが任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４およびＲ５が独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表される前記アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；
    Ｒ９がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ１０がそれぞれ、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’あるいは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’が、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方が水素以外のものである、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure 2019532928

    による請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2019532928

    による請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＩＩａ）：
    Figure 2019532928

    による請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2019532928

    による請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜４もしくは６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２がメチルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１、２、３、５もしくは７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３がメチルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、オキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）から選択され、Ｒ１の前記オキサジアゾールが任意選択で、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨ２、
    Figure 2019532928

    から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、−ＣＮ、
    Figure 2019532928
    であり、Ｒ１１が水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が−ＣＮである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ７およびＲ８がともに水素である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ７が水素であり、Ｒ８が、１）任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニル、２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは３）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ８によって表されるアルキルまたはアルコキシがそれぞれ任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピラジニル、オキシタニル、オキサゾリルまたは任意選択で１つもしくは複数のカルボキシル、フルオロもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたピロリジニルで独立に置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ７が水素であり、Ｒ８が、
    Figure 2019532928
    −ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 式（ＩＶ）：
    Figure 2019532928

    による請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 式（Ｖ）：
    Figure 2019532928

    による請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 式（ＩＶａ）：
    Figure 2019532928

    による請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 式（Ｖａ）：
    Figure 2019532928

    による請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ６がＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１、２、４、５もしくは８〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ６が、エチル、イソプロピル、２−ブチルまたはイソペンチルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ６がイソプロピルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである、請求項１、２、４、５もしくは８〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ６が、
    Figure 2019532928
    メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−セプチル、ｎ−オクチルまたはｎ−ノニルからなる群より選択される、請求項１、２、４、５もしくは８〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、メチルまたはフルオロである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素であり、他方がフルオロである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ４がフルオロであり、Ｒ５が水素である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ４が水素であり、Ｒ５がフルオロである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ４およびＲ５がともにフルオロである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ４およびＲ５がともに水素である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 請求項１〜３５のいずれか１項に特許請求される化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む、医薬組成物。
  37. ベータラクタム系抗生物質をさらに含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 前記ベータラクタム系抗生物質が、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンおよびそのプロドラッグから選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 前記ベータラクタム系抗生物質が、セフポドキシムプロキセチルまたはセフロキシムアキセチルである、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 必要とする対象の細菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  41. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、請求項１、２、４、５、８〜２２または２５〜３５に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）のいずれか１つによるものである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩をベータラクタム系抗生物質と併用して投与する、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. 前記ベータラクタム系抗生物質が、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンまたはそのプロドラッグである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ベータラクタム系抗生物質が、セフポドキシムプロキセチルまたはセフロキシムアキセチルである、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩を経口投与する、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 必要とする対象の細菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項３、６〜２０、２３、２４または３０〜３５のいずれか１項に記載される式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  47. 請求項３、６〜２０、２３、２４または３０〜３５のいずれか１項に記載される式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）もしくは（Ｖａ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下に投与する、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩を静脈内投与する、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記対象に有効量のベータラクタム系抗生物質を投与することをさらに含む、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ベータラクタム系抗生物質が、セフポドキシム、セフロキシム、チゲモナム、ロラカルベフ、セフィキシム、セファレキシン、セファドロキシル、セフェタメット、セフプロジル、セフチブテン、セフジトレン、ファロペネム、テビペネム、アモキシシリン、カルベニシリン、セフジニル、アンピシリン、セフジトレンである、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ベータラクタム系抗生物質が、セフポドキシムまたはセフロキシムである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記細菌感染症が、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腎感染症、下気道感染症、院内獲得性細菌性肺炎（ＨＡＰ）、肺炎、急性細菌性前立腺炎、急性細菌性皮膚および軟部組織感染症、敗血症、腹腔内感染症および糖尿病性足感染症からなる群より選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記細菌感染症が複雑性尿路感染症である、請求項４０〜５２に記載の方法。
  54. 前記細菌感染症が、１つまたは複数のグラム陰性病原体を原因とするものである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記１つまたは複数のグラム陰性病原体が、１つまたは複数の腸内細菌科菌種を含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記１つまたは複数の腸内細菌科菌種病原体が、１つまたは複数の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｋ．オキシトカ（Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ）、Ｃ．フロインディイ（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、Ｃ．コセリ（Ｃ．ｋｏｓｅｒｉ）、Ｅ．クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）、Ｐ．ミラビリス（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、Ｍ．モルガニィ（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ）および／またはＳ．マルセセンス（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）を含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記病原体が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記細菌感染症が、１つまたは複数の生物学的脅威の病原体を原因とするものである、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記１つまたは複数の生物学的脅威の病原体が、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）菌種、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）および／または野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記細菌感染症が、１つまたは複数のセリンベータラクタマーゼを発現する１つまたは複数の病原体を原因とするものである、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記１つまたは複数のベータラクタマーゼが、１つまたは複数のクラスＡ、クラスＣまたはクラスＤのベータラクタマーゼを含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 式ＶＩ：
    Figure 2019532928
    の化合物またはその塩を生成する工程であって、
    式中、
    Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表される前記フェニルおよびヘテロアリールが任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方が水素以外のものであり；
    Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表される前記アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；
    Ｒ９がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’が、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＰＧおよびＰＧ’がそれぞれ独立に、アミン保護基であり、
    前記工程が、酸化剤の存在下で、式ＸＩ：
    Figure 2019532928
    の化合物またはその塩とＰＧ’ＮＨＯＨとを反応させて式ＶＩの化合物を生成することを含む、工程。
  63. 式ＶＩ：
    Figure 2019532928
    の化合物またはその塩を生成する工程であって、
    式中、
    Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＮ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＯＲ１０またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ９、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜７員ヘテロシクリルからなる１〜３個の基で置換されており、Ｒ１によって表される前記フェニルおよびヘテロアリールが任意選択で、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８および−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される１〜３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも一方が水素以外のものであり；
    Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ７またはＲ８によって表される前記アルキル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが任意選択で、任意選択で１個もしくは２個の−Ｆ原子、カルボキシルまたは−ＣＯ（ＯＣ１〜６アルキル）で置換された５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択で−ＮＨ２または−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜６個の基で独立に置換されており；
    Ｒ９がそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒ’およびＲ’’がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；Ｒ’およびＲ’’が、それが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＰＧおよびＰＧ’がそれぞれ独立に、アミン保護基であり、
    前記工程が、式ＸＩ：
    Figure 2019532928
    の化合物またはその塩とＰＧ’Ｎ＝Ｏとを反応させて式ＶＩの化合物を生成することを含む、工程。
  64. 式ＸＩの化合物が式：
    Figure 2019532928

    のものまたはその塩である、請求項６２または６３に記載の工程。
  65. 式ＶＩの化合物が式ＶＩＩ；
    Figure 2019532928
    のものまたはその塩である、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の工程。
  66. Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の工程。
  67. Ｒ２がメチルである、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の工程。
  68. 式ＶＩの化合物が式ＶＩＩＩ；
    Figure 2019532928
    のものまたはその塩である、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の工程。
  69. Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項６２〜６４および６８のいずれか１項に記載の工程。
  70. Ｒ３がメチルである、請求項６２〜６４、６８および６９のいずれか１項に記載の工程。
  71. Ｒ１が、オキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）から選択され、Ｒ１の前記オキサジアゾールが任意選択で、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  72. Ｒ１が、−ＣＨ２ＮＨ２、
    Figure 2019532928

    から選択される、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  73. Ｒ１が、−ＣＮ、
    Figure 2019532928
    であり、式中、Ｒ１１が水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  74. Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−ＣＮである、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  75. Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  76. Ｒ１が−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  77. Ｒ１が−ＣＮである、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  78. Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  79. Ｒ７およびＲ８がともに水素である、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の工程。
  80. Ｒ７が水素であり、Ｒ８が、１）任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニル、２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは３）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、Ｒ８によって表されるアルキルまたはアルコキシがそれぞれ任意選択で、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピラジニル、オキシタニル、オキサゾリルまたは任意選択で１つもしくは複数のカルボキシル、フルオロもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたピロリジニルで独立に置換されている、請求項７４に記載の工程。
  81. Ｒ７が水素であり、Ｒ８が、
    Figure 2019532928
    −ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項８０に記載の工程。
  82. 式ＶＩの化合物が式ＩＸ：
    Figure 2019532928
    のものまたはその塩である、請求項６２に記載の工程。
  83. 式ＶＩの化合物が式Ｘ：
    Figure 2019532928
    のものまたはその塩である、請求項６２に記載の工程。
  84. 保護しているアミンの窒素原子と一緒になったＰＧおよびＰＧ’がそれぞれ独立に、カルバマート、アミドまたはＮ−ベンジルもしくはＮ−アリールを形成している、請求項６２〜８３のいずれか１項に記載の工程。
  85. ＰＧおよびＰＧがそれぞれ独立に、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ＣＦ３ＣＯ、アセチル（Ａｃ）、ｐ−トルエンスルホイル（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｙｌ）（Ｔｓ）およびメタンスルホニル（Ｍｓ）から選択される、請求項６２〜８４のいずれか１項に記載の工程。
  86. ＰＧおよびＰＧがそれぞれ同じものである、請求項６２〜８５のいずれか１項に記載の工程。
  87. ＰＧおよびＰＧ’がそれぞれｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項６２〜８６のいずれか１項に記載の工程。
  88. 金属触媒の存在下で式ＸＩの化合物とＰＧ’ＮＨＯＨとを反応させることをさらに含む、請求項６２および６４〜８７のいずれか１項に記載の工程。
  89. 前記金属触媒が、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、ＣｕＳＣＮ、ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２およびＣｕＯＴｆから選択される、請求項８８に記載の工程。
  90. 前記金属触媒が銅塩を含む、請求項８８に記載の工程。
  91. 前記金属触媒が銅ハロゲン化物塩を含む、請求項８８に記載の工程。
  92. 前記金属触媒がＣｕＣｌまたはＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓである、請求項８８に記載の工程。
  93. アミン添加剤の存在下で式ＸＩ化合物とＰＧ’ＮＨＯＨとを反応させることをさらに含む、請求項６２および６４〜９２のいずれか１項に記載の工程。
  94. 前記アミンが、ピリジン、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１，１０−フェナントロリン、トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン、シス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンである、請求項９３に記載の工程。
  95. 前記アミンが、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項９３に記載の工程。
  96. 前記アミンがピリジンである、請求項９３に記載の工程。
  97. 前記酸化剤が、Ｏ２、空気、ＦｅＣｌ３、ＭｎＯ２、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＮａＩＯ４、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ＨＩＯ３、尿素−Ｈ２Ｏ２、Ｉ２、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）、Ｈ２Ｏ２またはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＭＯ）である、請求項６２〜９６のいずれか１項に記載の工程。
  98. 前記酸化剤が、尿素−Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２またはＯ２である、請求項６２〜９７のいずれか１項に記載の工程。
  99. 前記反応を極性溶媒中で実施する、請求項６２〜９８のいずれか１項に記載の工程。
  100. 前記反応をＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、２−メチル−２−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、スルホラン、スルホラン／Ｈ２Ｏ混合物、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ＮＭＰ／Ｈ２Ｏ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏまたはｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ中で実施する、請求項６２〜９８のいずれか１項に記載の工程。
  101. 前記反応を塩化メチレンまたはスルホラン中で実施する、請求項６２〜９８のいずれか１項に記載の工程。
  102. 水の添加をさらに含む、請求項６２〜１０１のいずれか１項に記載の工程。
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