KR101738210B1 - 베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타―락타마아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타―락타마아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물 및 방법이 개시된다. 본 약학 조성물은 전형적으로 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.

Description

베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타―락타마아제 저해제를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BETA―LACTAM ANTIBIOTIC, SULBACTAM AND BETA―LACTAMASE INHIBITOR}
관련 특허 출원
본 출원은 2011년 7월 26일에 출원된 인도 특허 출원 제2125/MUM/2011호, 및 2011년 7월 29일에 출원된 인도 특허 출원 제2157/MUM/2011호의 이익을 주장하는데, 이들의 개시 내용은 마치 본원에서 완전히 재집필된 것처럼 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 당해 명세서에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함하는 모든 참고 문헌은 그 전체 내용이 본원에 참고로 명확하게 포함된다.
본 발명은 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위한 항균 조성물 및 방법에 관한 것이다.
베타-락탐계 항생제에 대한 내성은 널리 퍼져 있으며, 핵심 관심사이다. 박테리아가 베타-락탐계 항생제에 대하여 발달시킨 기작 중 하나는 몇몇 베타-락타마아제 효소의 생성인데, 상기 효소는 베타-락탐계 항생제를 불활성화시킨다. 일반적으로, 전형적인 베타-락탐계 항생제 단독은 이러한 베타-락타마아제 생성 박테리아에 의해 야기되는 감염의 치료에 유효하지 않을 수 있다. 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되는 감염을 치료하는 하나의 대안으로는 베타-락타마아제 저해제를 베타-락탐계 항생제와 동시 투여하는 것이 있다. 베타-락타마아제 저해제는 전형적으로 베타-락타마아제 효소와 결합함으로써 베타-락탐계 항생제의 불활성화를 방지한다. 그러나, 심지어 병용 요법도 더욱 새로운 ESBL 주에 의해 야기되는 감염의 치료에 있어서는 효과가 없는 것으로 또한 입증되고 있다.
문헌[Drawz et al., Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23(1), pages 160-201)]에는 베타-락타마아제 저해 및 저해제 분야에서의 발달이 개관되었다. 드로즈(Drawz) 등은 박테리아 내성을 극복하도록 개발된 다양한 베타-락타마아제 저해제를 요약하고 있다. 문헌[Gold et al., The New England Journal of Medicine, 1996, 335(19), pages 1445-1453)]에도 항미생물 약물 내성의 주제가 개관되었다.
심지어 병용 요법에도 응답하지 않는 더욱 새로운 주의 광범위한 출현이 주요 관심사가 되고 있다. 국제적으로 이. 콜라이(E. coli) 및 클렙시엘라(Klebsiella)에서의 ESBL의 유행은 지리적 위치에 따라 30-50%의 범위인 것으로 추산된다. ESBL에 있어서, 카르바페넴 요법이 오늘날 임상 현장에서 가장 널리 사용된다. 현재, 저해제 내성 ESBL로서 동정된 모든 주는 단지 카르바페넴에 의해 치료된다. 그러나, 출현 ESBL 중 일부(예를 들어, 메탈로-베타락타마아제를 함유하는 것들, KPC 및 클래스 D ESBL)는 심지어 카르바페넴에 대해서도 더욱 높은 정도의 내성을 나타내는 것으로 나타난다. 따라서, 공지된 요법 및 방법에 대하여 내성이 되고 있는 감염을 치료하는 새로운 방법을 개발할 필요가 있다.
발명의 개요
따라서, 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물 및 방법이 제공된다.
일반적인 일 측면에서, (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 감염은 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 감염은 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되며, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 베타-락탐계 항생제의 항생제 유효성을 증가시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 베타-락탐계 항생제를 (a) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량과 함께 동시 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에 대한 상세 사항은 하기의 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에 개시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 특허청구범위를 포함하는 하기의 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]으로부터 자명하다.
이하는 예시적인 실시양태에 대한 것이고, 본원에서는 동일물을 기술하기 위해 특정 표현이 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범주의 제한은 그에 의해 의도되지 않음을 이해해야 한다. 관련 분야의 숙련자에게 일어나는, 그리고 본 개시 내용을 보유한, 본원에 예시된 본 발명의 특징의 변경 및 추가의 변형과, 본원에 예시된 본 발명의 원리의 추가 응용은 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 내용이 명백하게 달리 진술하지 않으면 복수형 지시 대상을 포함함이 주지되어야 한다. 본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함하는 모든 참고 문헌은 그 전체가 명백하게 본원에 참고로 포함된다.
놀랍게도 본 발명자는 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아닌 약학 조성물이 예기치 않게도 심지어 고도 내성 ESBL 생성 박테리아에 대해서도 향상된 항균 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본원에서 사용될 때, "감염"이라는 용어는 대상체 내의, 또는 대상체 상의 박테리아의 존재를 포함하며, 이는, 박테리아의 성장이 저해될 경우 대상체에게 이익을 초래할 수 있다. 이와 같이, "감염"이라는 용어는 박테리아의 존재를 나타내는 것 이외에, 바람직하지 않은 정상 세균총(flora)도 나타낸다. "감염"이라는 용어는 박테리아에 의해 야기되는 감염을 나타낸다
본원에서 사용될 때, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 예방 및/또는 치료 목적용의, 하나 이상의 약학적 활성 성분 또는 약학 조성물을 포함하는 의약을 투여하는 것을 나타낸다. "예방적 치료"라는 용어는 아직 감염되지는 않았지만 감염에 민감하거나 또는 달리 감염 위험성이 있는 대상체를 치료하는 것을 나타낸다. "치료적 치료"라는 용어는 이미 감염을 앓고 있는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용될 때, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 또한, (i) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위하여, 또는 (ii) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위하여, 또는 (iii) 박테리아 감염 또는 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위하여, 또는 (iv) 박테리아 감염의 임상 징후를 억제하기 위하여, 또는 (v) 박테리아 감염의 불리한 증상의 징후를 억제하기 위하여, 추가의 약학적 활성 또는 불활성 성분을 포함하거나 포함하지 않는, 본원에서 논의된 약학적 활성 성분들 중 하나 이상 또는 조성물을 투여하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "약학적 유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 치료 효과를 갖는 양 또는 대상체에서 치료 효과를 생성하는 데 요구되는 양인 양을 나타낸다. 예를 들어, 항생제 또는 약학 조성물의 치료적 또는 약학적 유효량은 항생제 또는 약학 조성물이 요망되는 치료 효과를 생성하는 데 요구되는 양이며, 이는 임상 실험 결과, 동물 모델 감염 연구 및/또는 시험관내 연구(예를 들어, 한천 또는 브로쓰 배지에서)에 의해 판단될 수 있는 바와 같다. 약학적 유효량은 몇몇 인자에 의존적이며, 이는 연루된 미생물(예를 들어, 박테리아), 대상체의 특성(예를 들어, 키, 중량, 성별, 연령 및 병력), 감염의 중증도 및 사용되는 항생제의 특정 유형을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 예방적 치료에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량은 미생물(예를 들어, 박테리아) 감염을 예방하기에 효과적인 양이다.
"투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 예를 들어 조성물 또는 그 활성 성분 또는 다른 약학적 활성 성분을 감염 부위에 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의한 것을 비롯한, 대상체에게 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분을 전달하는 것을 포함한다. 투여 방법은 예를 들어 약학 조성물의 성분 또는 약학적 활성 또는 불활성 성분의 유형/성질, 잠재적인 또는 실제의 감염 부위, 연루된 미생물, 감염의 중증도, 대상체의 연령 및 건강 상태 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 대상체에게 조성물 또는 약학적 활성 성분을 투여하는 방법의 일부 비제한적인 예는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로졸, 안내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 건(gene gun), 피부 패치, 점안액(eye drop), 이어 드롭(ear drop) 또는 구강 청결제를 포함한다. 하나 초과의 성분(활성 또는 불활성)을 포함하는 약학 조성물의 경우, 이러한 조성물을 투여하는 방법 중 하나로는 (예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 분말 등과 같이 적합한 단위 투여 형태의 형태인) 성분들을 혼합하고, 그 후 투여 형태를 투여하는 것이다. 대안적으로, 성분들은 또한, 전체로서의 조성물이 상승 효과 및/또는 요망되는 효과를 제공하도록 이러한 성분들이 유익한 치료 수준에 도달하기만 한다면, 개별적으로 (동시에 또는 잇따라) 투여될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "성장"이라는 용어는 하나 이상의 미생물의 성장을 나타내며, 이 미생물(예를 들어, 박테리아)의 번식 또는 집단 확장을 포함한다. 상기 용어는 또한 미생물이 계속 살아있게 하는 과정들을 비롯하여 미생물의 지속적인 대사 과정의 유지를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "유효성"이라는 용어는 치료제 또는 조성물 또는 하나 이상의 약학적 활성 성분이 대상체에서 요망되는 생물학적 효과를 생성하는 능력을 나타낸다. 예를 들어, 조성물 또는 베타-락탐계 항생제의 "항생제 유효성"이라는 용어는 이 조성물 또는 베타-락탐계 항생제가 대상체에서 미생물(예를 들어, 박테리아) 감염을 예방하거나 치료하는 능력을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "상승적" 또는 "상승 작용"이라는 용어는 2가지 이상의 에이전트(agent)의 합해진 효과가 이들의 개별 효과들보다 커지도록 하는 2가지 이상의 에이전트의 상호작용을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "항생제"라는 용어는 (i) 박테리아의 성장의 저해, 감소 또는 예방; (ii) 박테리아가 대상체에서 감염을 생성하는 능력의 저해 또는 감소; 또는 (iii) 박테리아가 환경에서 증식하거나 여전히 감염성이 있게 하는 능력의 저해 또는 감소가 가능한 임의의 물질, 화합물 또는 물질들의 조합물 또는 화합물들의 조합물을 나타낸다. "항생제"라는 용어는 박테리아의 감염성 또는 독력(virulence)을 감소시킬 수 있는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "베타-락탐계 항생제"라는 용어는 항생제 특성을 가지며 그 분자 구조 내에 베타-락탐 핵을 함유하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "베타-락타마아제"라는 용어는 베타-락탐 고리를 분해시키는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 나타낸다. "베타-락타마아제"라는 용어는 박테리아에 의해 생성되고 베타-락탐계 항생제 내의 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해시키는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "베타-락타마아제 저해제"라는 용어는 하나 이상의 베타-락타마아제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 저해할 수 있는 화합물을 나타낸다.
"약학적 불활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"라는 용어는 화합물의 투여를 용이하게 하는 데 사용되는, 예를 들어 화합물의 용해도를 증가시키는 데 사용되는 화합물 또는 물질을 나타낸다. 고형 담체는 예를 들어 녹말, 락토스, 인산이칼슘, 수크로스 및 카올린을 포함한다. 액상 담체는 예를 들어 살균수, 염수, 완충액, 비이온성 계면활성제, 및 식용유, 예컨대 땅콩유 및 참깨유를 포함한다. 게다가, 당업계에서 일반적으로 사용되는 다양한 아쥬반트가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 그러한 화합물이 문헌에, 예를 들어 문헌[Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J.]에 기술되어 있다. 약학 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기술되어 있다.
본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 포유류를 비롯한 척추동물 및 무척추동물을 나타낸다. "대상체"라는 용어는 인간, 동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한다. "대상체"의 전형적인 비제한적인 예는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 젖소, 돼지, 어린 양, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 유리 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 보유하는 그리고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것이 아닌 주어진 화합물의 하나 이상의 염을 나타낸다. 일반적으로, "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉한 상태로 사용하기에 적합한, 그리고 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[S. M. Berge, et al., (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에는 다양한 약학적으로 허용되는 염이 상세하게 기술되어 있다.
본원에서 사용될 때, "세프톨로잔"이라는 용어는 CXA-101(CAS 등록 번호: 689293-68-3; 화학명: (6R,7R)-3-[(5-아미노-4-{[(2-아미노에틸)카르바모일]아미노}-1-메틸-1H-피라졸-2-이움-2-일)메틸]-7-({(2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(1-카르복시-1-메틸 에톡시)이미노]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트)로 공지된 화합물을 나타낸다. CXA-101의 언급은 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이의 임의의 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. CXA-101은 하기에 화학식 I로 주어진 화학 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure 112013110927626-pct00001
본원에서 사용될 때, "트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드"라는 용어는 황산, 모노[(1R,2S,5R)-2-(아미노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르)로도 공지된 화합물을 나타낸다. "트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드"의 언급은 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이의 임의의 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 의도된다.
당업계의 숙련자라면, 본원에 기술된 다양한 화합물(예를 들어, 베타-락탐계 항생제; 술박탐; 및 베타-락타마아제 저해제를 포함함)이 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이의 임의의 다른 약학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있으며, 흔히 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이의 임의의 다른 약학적으로 허용되는 유도체로서 사용됨을 인지할 것이다. 따라서, 본원에서 논의된 화합물의 언급은 이러한 약학적으로 허용되는 염, 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이의 임의의 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "베타-락탐계 항생제", "술박탐" 및 "베타-락타마아제 저해제"라는 용어는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이들의 임의의 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
일반적인 일 측면에서, (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 감염은 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되며, 본 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 감염은 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되며, 본 방법은 상기 대상체에게 (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상체에서 베타-락탐계 항생제의 항생제 유효성을 증가시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 베타-락탐계 항생제를 (a) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량과 함께 동시 투여하는 단계를 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법은 베타-락탐계 항생제를 사용한다. 일반적으로, 임의의 베타-락탐계 항생제(베타-락탐계 항생제는 항생제 특성을 갖는 화합물이며 그 분자 구조 내에 베타-락탐 핵을 함유함)는 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 요망될 경우, 베타-락탐계 항생제의 적합한 유도체도 사용될 수 있다. 적합한 유도체의 비제한적인 예는 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이러한 베타-락탐계 항생제들의 유사물을 포함한다. 전형적인 베타-락탐계 항생제의 비제한적인 예는 페니실린, 페넴, 카르바페넴, 세팔로스포린 및 모노박탐에 속하는 것을 포함한다. 베타-락탐계 항생제의 전형적인 예는 아목시실린, 암피실린, 피밤피실린, 헤타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린, 에피실린, 카르베니실린, 티카르실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남, 술베니실린, 클로메토실린, 벤자틴, 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 프로피실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 비아페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라니드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세파마이신, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 카르바세펨, 로라카르베프, 세픽심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세포페라존, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타멧, 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 옥사세펨, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린 포사밀, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포베신, 아즈트레오남, 티게모남, 카루모남, 탑톡신, 세프톨로잔 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법은 또한 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용한다. 요망될 경우, 술박탐의 적합한 유도체도 사용될 수 있다. 이러한 적합한 유도체의 비제한적 예는 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물 등을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법은 또한 하나 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 약학적으로 허용되는 염을 이용한다. 요망될 경우, 베타-락타마아제 저해제의 적합한 유도체도 사용될 수 있다. 적합한 유도체의 비제한적인 예는 전구약, 대사 산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 거울상 이성질체, 부가물, 및 이러한 베타-락타마아제 저해제의 유사물을 포함한다. 일반적으로, 하나 이상의 베타-락타마아제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 저해할 수 있는 임의의 화합물이 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서 유리하게 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 베타-락탐게 항생제는 페니실린, 페넴, 카르바페넴, 세팔로스포린 및 모노박탐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 베타-락탐계 항생제는 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세이프리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타멧 피복실, 세프카펜 피복실 또는 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카르바세프, 세프타롤린 및 라타목세프로 이루어진 군으로부터 선택되는 세팔로스포린계 항생제이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 베타-락탐계 항생제는 세프타지딘, 세페핌, 세프피롬, 피페라실린 도리페넴, 메로페넴, 이미페넴, 세프타롤린 및 세프톨로잔으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 술박탐은 술박탐 나트륨으로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 베타-락타마아제 저해제는 타조박탐, 클라불란산 및 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 베타-락타마아제 저해제는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 방법에서의 베타-락타마아제 저해제는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 분말 또는 용액의 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 전에 상용성 재구성 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말의 형태로 존재한다. 이러한 상용성 재구성 희석제의 비제한적 예는 물을 포함한다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여 전에 상용성 희석제로 희석될 수 있는 냉동 조성물의 형태로 존재한다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 투여용으로 즉시 사용가능한 형태로 존재한다.
조성물 중 베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타-락타마아제 저해제의 양은 특정 요건에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐계 항생제는 조성물에 약 0.01 내지 약 10 gm의 양으로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 술박탐은 조성물에 약 0.01 내지 약 10 gm의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 베타-락타마아제 저해제는 조성물에 약 0.01 내지 약 10 gm의 양으로 존재한다. 요망될 경우, 이들 범위 미만의 양 또는 이들 범위 초과의 양도 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 대상체에게 투여될 수 있는 베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타-락타마아제 저해제의 양은 특정 요건에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 베타-락탐계 항생제는 일일 약 0.01 내지 약 10 gm의 양으로 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 술박탐은 일일 약 0.01 내지 약 10 gm의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베타-락타마아제 저해제는 일일 약 0.01 내지 약 10 gm의 양으로 투여된다. 요망될 경우, 이들 범위 미만의 양 또는 이들 범위 초과의 양도 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 약학 조성물 및/또는 다른 약학적 활성 성분(예를 들어, 베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타-락타마아제 저해제 중 하나 이상을 포함함)은 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있으며, 상기 방법은 조성물 또는 그 구성성분 또는 활성 성분을 요망되는 부위로 전달하는 역할을 한다. 투여 방법은 예를 들어 약학 조성물의 성분 및 활성 성분의 성질, 잠재적인 또는 실제의 감염 부위, 잠재적인 또는 실제의 감염 부위, 연루된 미생물(예를 들어 박테리아), 감염의 중증도, 대상체의 연령 및 건강 상태와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 대상체에게 조성물을 투여하는 일부 비제한적인 예는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로졸, 안내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 건, 피부 패치, 점안액, 이어 드롭 또는 구강 청결제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 활성 성분(예를 들어, 베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타-락타마아제 저해제)이 함께(예를 들어, 혼합물로서) 또는 별도 성분으로 존재할 수 있는 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 조성물 중 다양한 성분들이 혼합물로서 제형화될 때, 그러한 조성물은 그러한 혼합물의 투여에 의해 전달될 수 있다. 성분들이 혼합물로서 오는 것이 아니라 별도 성분으로서 오는 조성물 또는 투여 형태에 있어서, 그러한 조성물/투여 형태는 여러 방법으로 투여될 수 있다. 한가지 가능한 방법에 있어서, 성분들은 요망되는 비율로 혼합될 수 있으며, 그 후 상기 혼합물은 요구되는 대로 투여된다. 대안적으로, 성분들 또는 구성성분들(활성 또는 불활성)은 등가의 혼합물의 투여에 의해 달성된 것과 동일하거나 또는 등가의 치료 수준 또는 효과가 달성되도록 적절한 비율로 별도로(동시에 또는 잇따라서) 투여될 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명에 따른 방법에서, 활성 성분(예를 들어, 베타-락탐계 항생제, 술박탐 및 베타-락타마아제 저해제 중 하나 이상을 포함함)은 요건에 따라 몇몇 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분들은 적절한 양으로 혼합되고, 그 후 상기 혼합물이 대상체에게 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 활성 성분들은 별도로 투여된다. 본 발명은 활성 성분들의 에이전트들이 별도로 투여될 수 있음을 고려하기 때문에, 본 발명은 별도의 약학 조성물들을 키트 형태로 조합하는 것을 추가로 제공한다. 본 키트는 각각이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 별도의 약학 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 별도의 조성물들 각각은 병, 바이알, 시린지, 박스, 백 등과 같은 별도의 용기에 존재할 수 있다. 전형적으로, 본 키트는 별도의 성분들의 투여에 대한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 바람직하게는 별도의 성분들이 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여될 때 또는 상이한 투여 간격으로 투여될 때 특히 유리하다. 활성 성분들이 별도로 투여될 때, 상기 성분들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 활성 성분은 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 투여 형태의 전형적인 비제한적 예는 고형물, 반고형물, 액체 및 에어로졸 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌약제, 에어로졸, 과립, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
일반적으로, 본원에 개시된 약학 조성물 및 방법은 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. 유리하게는, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 또한 공지된 베타-락탐계 항생제 또는 그 공지된 조성물 중 하나 이상에 대하여 덜 민감하거나 또는 민감하지 않은 것으로 간주되는 박테리아에 의해 야기되는 감염의 에방 또는 치료에 효과적이다. 다양한 항균제에 대한 내성이 발달된 것으로 공지된 그러한 박테리아의 일부 비제한적인 예는 아시네토박터(Acinetobacter), 이. 콜라이, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 시트로박터(Citrobacter) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물 및/또는 방법을 이용하여 예방 또는 치료될 수 있는 감염의 다른 비제한적 예는 피부 및 연조직 감염, 발열성 호중구 감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 호흡기 감염, 폐렴(병원성), 균혈증, 수막염, 외과적 감염 등을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 또한 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 효과적이다. 전형적인 베타-락탐계 항생제로 그러한 내성 박테리아를 치료하는 본 발명에 따른 조성물 및 방법의 능력은 당업계에서 유의한 개선을 나타낸다.
본 발명의 범주 및 사상으로부터 벗어남이 없이 다양한 치환 및 변형이 본원에 개시된 발명에 대하여 이루어질 수 있음이 당업계의 숙련자에게 매우 자명하다. 예를 들어, 당업계의 숙련자라면 개시된 일반적인 설명 내에서 다양한 상이한 화합물을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있음을 인지할 것이다.
[ 실시예 ]
하기 실시예들은 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태들을 예시한다. 그러나, 하기는 본 발명의 원리의 적용을 단지 예시하거나 또는 나타내는 것임을 이해해야 한다. 다수의 변형 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템이 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 당업계의 숙련자에 의해 고안될 수 있다. 첨부된 특허청구범위는 그러한 변형 및 준비를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명을 상기에 특정하게 기술하였지만, 하기 실시예들은 현재 본 발명의 가장 실질적인 그리고 바람직한 실시양태인 것으로 생각되는 것과 관련하여 추가의 상세 사항을 제공한다.
실시예 1
박테리아 감염의 치료에 있어서의 조성물 및 방법의 효능을 연구하였다. 전형적인 연구에서, 하룻밤 성장시킨 박테리아 배양물을 적절하게 희석시키고, 항생제의 2배 희석물을 함유하는 한천 배지 상에 접종하였다. 성장 또는 무성장에 대한 관찰을 주위 공기 중에서 35±2℃에서 16-20시간의 인큐베이션 후 수행하였다. 전체 절차를 임상 및 실험실 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI)의 권고 사항에 따라 수행하였다(문헌[Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010]). 이들 연구의 결과가 표 1 내지 표 4에 요약되어 있다.
표 1은 세페핌(베타-락탐계 항생제), 술박탐 및 NXL-104(베타-락타마아제 저해제)을 단독으로 그리고 서로와 조합하여 사용한 활성 연구의 결과를 상술한다. NXL-104는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염이다. 표 1에 주어진 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 세페핌, 술박탐 및 NXL-104 각각은 훨씬 더 높은 MIC 값을 가지며, 이는 단독으로 사용될 때의 이들의 더욱 낮은 항생제 유효성을 나타내는 것이다. 세페핌, 술박탐 및 NXL-104 중 임의의 2가지를 포함하는 조합물은 이들을 단독으로 사용할 때와 비교하여 항생제 유효성에 있어서 중간 정도의 향상을 나타냈다. 그러나, 이 이중 조합물의 MIC 값은 꽤 더 높으며, 이는 이들 조합물이 항생제 유효성에 있어서 상당한 개선을 제공하지 않음을 시사한다. 표 2는 세페핌(베타-락탐계 항생제), 술박탐 및 NXL-104(베타-락타마아제 저해제)의 조합물을 사용한 활성 연구의 결과를 상술한다. 알 수 있는 바와 같이, 술박탐 및 NXL-104의 존재 하에서의 세페핌의 전체 MIC 값들은 놀랍게도 0.03 mcg/ml 미만만큼 낮게 강하된다. 이들 발견은 훨씬 더 기대되지 않은 것이며, 그 이유는 이 연구에서 이용한 박테리아 주가 전형적으로 카르바페넴을 포함하는 베타-락탐계 항생제에 대하여 매우 높은 정도의 내성을 갖는 ESBL 주로 분류되기 때문이다(이는 표 1 및 표 3에 주어진 세페핌 및 세프피롬 MIC 값에 의해서도 확인됨). 따라서, 본 발명에 따른 조합물들은 놀랍도록 향상된 항생제 활성을 나타낸다.
표 1 및 표 2에 제공된 데이터를 고려하면, 예기치 않게도, (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아닌 조합물이 대상체에 있어서 박테리아 감염(심지어 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기된 것)을 예방 또는 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
Figure 112013110927626-pct00002
이들 결과도 대상체에 있어서의 베타-락탐계 항생제의 항생제 유효성이 상기 베타-락탐계 항생제를 (a) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량과 함께 동시 투여함으로써 증가될 수 있음을 시사하는 것인데, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아니다. 알 수 있는 바와 같이, 이 연구에 있어서 세페핌의 MIC 값은 술박탐 및 NXL-104의 존재 하에서 0.03 mcg/ml만큼 낮게 강하되었다.
Figure 112013110927626-pct00003
실시예 2
박테리아 감염의 치료에 있어서의 조성물 및 방법의 효능을 연구하였다. 본 연구 프로토콜은 베타-락탐계 항생제가 세페핌 대신 세프피롬인 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일하였다.
표 3은 세프피롬(베타-락탐계 항생제), 술박탐 및 NXL-104(베타-락타마아제 저해제)을 단독으로 그리고 서로와 조합하여 사용한 활성 연구의 결과를 상술한다. NXL-104는 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염이다. 표 1에 주어진 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 세프피롬, 술박탐 및 NXL-104 각각은 훨씬 더 높은 MIC 값을 가지며, 이는 단독으로 사용될 때의 이들의 더욱 낮은 항생제 유효성을 나타내는 것이다. 세프피롬, 술박탐 및 NXL-104 중 임의의 2가지를 포함하는 조합물은 이들을 단독으로 사용할 때와 비교하여 항생제 유효성에 있어서 중간 정도의 향상을 나타냈다. 그러나, 이 이중 조합물의 MIC 값은 꽤 더 높으며, 이는 이들 조합물이 항생제 유효성에 있어서 상당한 개선을 제공하지 않음을 시사한다. 표 4는 세프피롬(베타-락탐계 항생제), 술박탐 및 NXL-104(베타-락타마아제 저해제)의 조합물을 사용한 활성 연구의 결과를 상술한다. 알 수 있는 바와 같이, 술박탐 및 NXL-104의 존재 하에서의 세프피롬의 전체 MIC 값들은 놀랍게도 0.03 mcg/ml 미만만큼 낮게 강하된다. 이들 발견은 훨씬 더 기대되지 않은 것이며, 그 이유는 이 연구에서 이용한 박테리아 주가 전형적으로 카르바페넴을 포함하는 베타-락탐계 항생제에 대하여 매우 높은 정도의 내성을 갖는 ESBL 주로 분류되기 때문이다(이는 표 1 및 표 3에 주어진 세페핌 및 세프피롬 MIC 값에 의해서도 확인됨). 따라서, 본 발명에 따른 조합물들은 놀랍도록 향상된 항생제 활성을 나타낸다.
표 1 내지 표 4에 제공된 데이터를 고려하면, 예기치 않게도, (a) 1 이상의 베타-락탐계 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 1 이상의 베타-락타마아제 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되, 단, 베타-락타마아제 저해제는 술박탐이 아닌 조합물이 대상체에 있어서 박테리아 감염(심지어 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기된 것들)을 예방 또는 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
Figure 112013110927626-pct00004
Figure 112013110927626-pct00005

Claims (21)

  1. 대상체에서 박테리아 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로서, (a) 세페핌 또는 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (c) 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 분말 또는 용액의 형태인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 세페핌 또는 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 0.01 내지 10 gm의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 0.01 내지 10 gm의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 0.01 내지 10 gm의 양으로 존재하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 감염은 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 박테리아에 의해 야기되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 세페핌 또는 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 술박탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 혼합물로 또는 별도 성분으로서 존재하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 비경구 투여 전에 상용성 재구성 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말의 형태인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 비경구 투여 전에 상용성 희석제로 희석될 수 있는 냉동 조성물의 형태인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 비경구 투여용으로 즉시 사용가능한 형태인 약학 조성물.
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  15. 제1항에 있어서, 술박탐이 술박탐 나트륨으로서 존재하는 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드의 약학적으로 허용되는 염은 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로-[3.2.1]-옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염인 약학 조성물.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201343646A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc 異□唑β－內醯胺酶抑制劑
US8933233B2 (en) 2012-03-30 2015-01-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9422314B2 (en) 2012-12-07 2016-08-23 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
ES2730013T3 (es) 2013-01-10 2019-11-07 Venatorx Pharmaceuticals Inc Inhibidores de betalactamasa
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9120795B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a β-lactamase inhibitor
MX2020004205A (es) * 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
WO2015051101A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
IN2013MU03310A (ko) * 2013-10-22 2015-07-31 Wockhardt Ltd
IN2014MU00859A (ko) * 2014-03-14 2015-10-02 Wockhardt Ltd
CN106900171A (zh) * 2014-03-29 2017-06-27 沃克哈特有限公司 包含头孢吡肟或舒巴坦的药物组合物
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
EA033829B1 (ru) 2014-11-17 2019-11-29 Entasis Therapeutics Ltd Комбинированная терапия для лечения устойчивых бактериальных инфекций
WO2016151543A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
CN108289896B (zh) 2015-07-09 2022-03-01 华盛顿大学 抗菌药物组合的组合物和使用方法
US10399996B2 (en) 2015-09-11 2019-09-03 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US10889600B2 (en) 2016-08-04 2021-01-12 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
IL289686B2 (en) 2016-09-16 2023-03-01 Entasis Therapeutics Ltd Beta-lactamase inhibitor compounds
EP3592362A4 (en) 2017-03-06 2020-09-02 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. SOLID FORMS AND COMBINATION COMPOSITIONS WITH A BETA LACTAMASE INHIBITOR AND USES THEREOF
US11046694B2 (en) 2017-05-08 2021-06-29 Entasis Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating bacterial infections
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2018218190A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
CN107823154B (zh) * 2017-11-21 2021-02-19 上海金城素智药业有限公司 头孢克洛制剂及其制备方法
WO2020056048A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor
CN113194943B (zh) * 2021-03-22 2022-11-25 广州新创忆药物临床研究有限公司 一种具有稳定性和抑菌活性的含有头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物
CN113559099A (zh) * 2021-08-27 2021-10-29 丹诺医药(苏州）有限公司 包含舒巴坦和阿维巴坦的药物组合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129176A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Wockhardt Ltd Improvements in therapy for treating resistant bacterial infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2380820A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Revaax Pharmaceuticals, Llc Neurotherapeutic clavulanate composition and method
CN101060846A (zh) * 2004-12-02 2007-10-24 维纳斯药业有限公司 采用可用于注射的β－内酰胺酶抑制剂防止β－内酰胺酶介导抗生素抗性的成分
DE102005000719A1 (de) * 2005-01-03 2006-07-20 Nextpharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von ß-Lactam-Antibiotika in Kombination mit ß-Lactamase-Inhibitoren
RU2560846C1 (ru) * 2011-07-26 2015-08-20 Вокхардт Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие сулбактам и ингибитор бета-лактамазы

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129176A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Wockhardt Ltd Improvements in therapy for treating resistant bacterial infections

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNALES DE MICROBIOLOGIE vol 134, no 2, 163-168(1983)
Critical Reviews in Microbiology, 35(2): 81-108(2009)*
JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, vol. 36, no. 4, 624-625(1995)

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Publication number Publication date
CA2842779C (en) 2016-04-19
KR20140053901A (ko) 2014-05-08
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