JP2014520878A - β−ラクタム抗生物質、スルバクタム及びβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

細菌感染の治療又は予防のための医薬組成物及び方法を提供する。医薬組成物は、典型的には、薬学的に有効な量の：（a）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を含有する。

Description

関連特許出願
本出願は、２０１１年７月２６日に出願されたインド特許出願番号2125/MUM/2011、及び２０１１年７月２９日に出願された2157/MUM/2011に基づく利益を主張し、それらの開示内容は、その全体が、参照により、再度完全に記載されるかのように、本明細書に取り込まれる。明細書中で挙げられた、特許、特許出願及び刊行物を含むすべての引用文献は、その全体が、参照により、本明細書に明確に取り込まれる。
本発明は、抗菌性組成物、及び、細菌感染の予防又は治療方法に関する。

β−ラクタム抗生物質への耐性が広く広がっており、主要な懸念となっている。細菌がβ−ラクタム抗生物質に対して進化したメカニズムのうちの１つは、ある種のβ−ラクタマーゼ酵素の産生であり、それがβ−ラクタム抗生物質を不活性化させる。一般には、典型的なβ−ラクタム抗生物質単独では、そのようなβ−ラクタマーゼ産生細菌に起因する感染の治療において、効果的ではないかもしれない。β−ラクタマーゼ酵素産生細菌に起因する感染に対する治療の１つの選択肢は、β−ラクタマーゼ阻害薬をβラクタム抗生物質と併用することである。β−ラクタマーゼ阻害薬は、典型的には、β−ラクタマーゼ酵素と結合することによって、β−ラクタム抗生物質の不活性化を防止する。しかしながら、その併用療法でさえ、より新しいESBL菌に起因する感染の治療においては、効果的でないことが判明している。

Drawz et al. (Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23(1), pages 160-201) は、β−ラクタマーゼ阻害及び阻害薬の分野における改良について検討した。Drawzらは、菌耐性を克服するために改良された種々のβ−ラクタマーゼ阻害薬をまとめている。Gold et al.(The New England Journal of Medicine, 1996, 335(19), pages 1445-1453)もまた、抗菌薬耐性を主題として検討を行った。

併用治療にさえ反応しない新しい菌の出現が広がっていることは、大きな懸念になっている。国際的には、クレブシエラ菌（Klebsiella）及び大腸菌（E. coli）におけるＥＳＢＬの普及率は、地理学的な位置に依存して、３０〜５０％の範囲である、と見積もられている。今日、臨床現場では、ＥＳＢＬのためにカルバペネム治療が最も広く用いられている。現在のところ、阻害薬耐性ＥＳＢＬとして特定される全ての菌は、カルバペネムによってのみ対処されている。しかしながら、出現しつつあるＥＳＢＬのうちのいくつか（例えば、メタロ−βラクタマーゼ、KPC、及びクラスＤのＥＳＢＬを含むもの）は、カルバペネムに対してさえ、高い耐性を示すようである。従って、既知の治療方法に対して耐性を持ちつつある感染に対処するための、新しい方法を開発する必要がある。

従って、細菌感染を治療又は予防するための医薬組成物及び方法が提供される。

一般的な１態様では、薬学的に有効な量の：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩；及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を含有する医薬組成物が提供される。

他の一般的な１態様では、対象体の細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記方法は、前記対象体に薬学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、薬学的に有効な量の（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。

他の一般的な１態様では、対象体における細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記感染は、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであり、ここで、前記方法は、前記対象体に薬学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、薬学的に有効な量の（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はそれらの薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。

他の一般的な１態様では、対象体の細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記方法は、対象体に、薬学的に有効な量の（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を投与することを含む。

他の一般的な１態様では、対象体の細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記感染は、１以上のβラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因とするものであり、前記方法は、前記対象体に、薬学的に有効な量の、（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬またはその薬学的に許容可能な塩、を投与することを含む。

他の一般的な１態様では、対象体においてβ−ラクタム抗生物質の抗生効果を増加させるための方法が提供され、前記方法は、前記β−ラクタム抗生物質を、薬学的に有効な量の：（ａ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１のβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、と併用することを含んでいる。

本発明の１以上の実施態様の詳細は、下記の発明の詳細な説明に記載される。本発明の他の特徴、目的及び利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明において明らかとなるであろう。

以下、典型的な実施態様を説明し、実施態様を説明するために具体的な用語が使用される。しかしながら、それによって発明の範囲を限定する意図はないことが、理解されるべきである。本明細書に接した関連技術分野における当業者ならばするであろう、本明細書で例示された発明の特徴の変更又は更なる改良、及び本明細書に例示される発明原理の追加の適用は、本発明の範囲内にあると捉えられるべきである。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形である、“ある(a)”、“ある（an）,”、及び“その（the）”は、その内容が明確にそうでないことを示していない限り、指し示すものが複数であることを含むものであることに留意されたい。本明細書で挙げられた特許、特許出願、及び文献を含むすべての参照文献は、その全体が、参照により、本明細書に明確に取り込まれる。

本願発明者らは、驚いたことに、薬学的に有効な量の：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、高耐性ＥＳＢＬ産生菌に対してさえ、予期しない改善された抗菌効力を示すことを発見した。

本明細書において、“感染”という用語は、対象体内又は対象体上に、その成長が抑制されたならば対象体の利益につながることになる細菌が存在することを含む。よって、“感染”という用語は、細菌の存在を示すことに加えて、望ましくない通常のフローラ（flora）をも示す。“感染”という用語は、細菌に起因する感染を含む。

本明細書で使用される、“治療(treat)”、“治療すること（treating）”、又は“処置（treatment）”という用語は、医薬組成物、又は、１以上の薬学的な有効成分を含む薬剤を、予防及び/又は治療目的で投与することを示す。“予防処置（prophylactic treatment）”という用語は、未だ感染していないが、感染しやすいか、さもなければ感染のリスクがある対象体を処置すること、を示す。“治療処置”という用語は、すでに感染に苦しんでいる対象体に対する投薬処置を示す。また、本明細書で使用される、”治療”、“処置すること”、又は“処置”という用語は、本明細書で述べられる組成物又は１以上の薬学的な有効成分を、追加の薬学的に活性な又は不活性な成分と共に又はそれらを加えること無く：（ｉ）細菌感染又は細菌感染による１以上の症状を減少させるか又は取り除くため、又は（ii）細菌感染又は細菌感染による１以上の症状の進行を抑制するため、又は（iii）細菌感染又は細菌感染による１以上の症状の重症度を減少させるため、又は（iv）細菌感染の臨床症状を抑制するため、又は（ｖ）細菌感染の副作用の発現を抑制するために、投与することを示す。

本明細書中で使用される、“薬学的に有効な量”又は“治療的に有効な量”又は“有効量”は、治療効果を有する量又は対象体において治療効果を生むのに必要な量を示す。例えば、治療的に又は薬学的に有効な抗生物質又は医薬組成物の量は、臨床試験結果、モデル動物感染実験、及び/又はインビトロ実験（例えば、寒天中、又は培養液媒体中）によって判断されるような、所望する治療効果を得るのに必要な抗生物質又は医薬組成物の量を意味する。薬学的に有効な量は、限定されるものではないが、関与している微生物（例えば、細菌）、対象体の特徴（例えば、身長、体重、性別、年齢、及び治療履歴）、感染の重症度及び使用している抗生物質の具体的なタイプを含む、様々な要因に依存する。
予防処置として治療的に又は予防的に有効な量は、微生物（例えば細菌）感染の予防に有効であろう量である。

“投与”又は“投与すること”という用語は、組成物又は１以上の薬学的な有効成分を、例えば、組成物又はその有効成分又は他の薬学的な有効成分を感染部位に供給することに寄与する、あらゆる適当な方法によって、対象体に与えることを含む。投与の方法は、例えば、医薬組成物の成分又は薬学的に活性又は不活性な成分の種類/性質、潜在的な又は実際の感染部位、関与している微生物、感染の重症度、対象体の年齢及び健康状態などの様々な要因に応じて変更されてもよい。本発明における、組成物又は薬学的な有効成分の対象体への投与方法の非限定的な例としては、経口、静脈内、局所的、呼吸内（intrarespiratory）、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳又はマウスウォッシュが挙げられる。１つより多い成分（活性の又は不活性の）を含む医薬組成物の場合、そのような組成物を投与する方法の１つは、成分を混合し（例えば、錠剤、カプセル、薬液、粉薬などの適切な単位投薬剤形の形態で）、その後、その剤形を投与することである。若しくは、組成物が全体として相乗効果及び/又は所望の効果を発揮するような、有益な治療レベルに達するのであれば、成分はまた、別々に（同時に又は順番に）投与されてもよい。

本明細書で使用される“成長(growth)”という用語は、１以上の微生物の成長を示し、微生物（例えば、細菌）の生殖又は個体群が拡大することを含む。その用語は、また、進行中の微生物の代謝プロセスが維持されることを含み、微生物の生存を維持するプロセスを含む。

“効果（effectiveness）”という用語は、処置又は組成物又は１以上の薬学的な有効成分が、対象体において、所望される生物学的な効果を生み出す能力をいう。例えば、組成物又はβ−ラクタム抗生物質の“抗生効果”とは、組成物又はβ−ラクタム抗生物質が、対象体において微生物（例えば、細菌）感染を予防又は治療する能力を意味する。

本明細書で使用される“相乗的な”又は“相乗”という用語は、組み合わせによる効果が個々の効果よりも大きくなるような、２以上の薬剤の相互作用を意味する。

本明細書で使用される、“抗生物質（antibiotic）”という用語は：（ｉ）細菌の成長を阻害、減少、又は予防する能力；（ii）細菌が対象体において感染症を引き起こす能力を阻害するか又は減少させる能力；又は、（iii）細菌が増殖する能力又は環境において感染力を維持する能力を、阻害するか又は減少させる能力、を有する、あらゆる物質、化合物又は物質の配合又は化合物の配合、を意味する。“抗生物質”という用語は、また、細菌の感染力又は毒性を減少させることができる化合物を意味する。

本明細書で使用される、“β−ラクタム抗生物質”という用語は、抗生効果を有し、その分子構造内にβ−ラクタム核を含む化合物を意味する。

本明細書で使用される“β−ラクタマーゼ”という用語は、β−ラクタム環を分解する、あらゆる酵素又はタンパク質又はあらゆるその他の物質を意味する。“β−ラクタマーゼ”という用語は、β−ラクタム抗生物質中のβ−ラクタム環を部分的に又は完全に加水分解する能力を有する、細菌により産生される酵素を含む。

本明細書で使用される、“β−ラクタマーゼ阻害薬”という用語は、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素の活性を、部分的に又は完全に阻害する能力を有する化合物を意味する。

“薬学的に不活性な成分”又は“媒体（carrier）”又は“賦形剤（excipient）”という用語は、化合物の投与を促進するため、例えば、化合物の溶解性を高めるために用いられる化合物又は物質を意味する。固形媒体としては、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、及びカオリンが挙げられる。液体媒体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、食用油（油、ピーナッツ油、及びゴマ油など）が挙げられる。加えて、当該技術分野で一般に用いられる種々の補助剤（adjuvants）が含まれてもよい。これらの、及び他のそのような化合物は、文献（例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J）において説明されている。様々な成分を医薬組成物に含ませることについての考察が、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.において記載されている。

本明細書で使用される“対象体（subject）”という用語は、哺乳類を含む、脊椎動物又は無脊髄動物を意味する。“対象体”は、ヒト、動物、トリ、魚、又は両生類を含む。典型的には、“対象体”についての非限定的な例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ（bovine cows）、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウスおよびモルモットが挙げられる。

本明細書で使用される“薬学的に許容可能な塩”という用語は、遊離化合物により所望の薬学的活性を持ち、生物学的にもその他の点においても望ましくないものではない、対象の化合物の１つ以上の塩を意味する。一般には、“薬学的に許容可能な塩”は、過度の有毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒト及び動物の組織に接触させて使用するのにふさわしく、合理的な効果/リスク比に相応する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、本明細書に参照により組み込まれる、S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977))は、種々の薬学的に許容可能な塩の詳細を開示している。

本明細書で用いられる“セフトロザン（Ceftolozane）”という用語は、CXA-101(CAS登録番号: 689293-68-3; 化学名:(6R,7R)-3-[(5-アミノ-4-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-2-イウム-2-イル)メチル]-7-({(2Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-2-カルボキシレート)；(6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoethyl)carbamoyl]amino}-1-methyl-1H-pyrazol-2-ium-2-yl)methyl]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[(1-carboxy-1- methyl ethoxy)imino]acetyl}amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate)）、としても知られている化合物を意味する。ＣＸＡ−１０１の参照は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物、及びその全ての他の薬学的に許容可能な誘導体を含むことを意図している。CXA-101は、下記式（１）により与えられる化学構造を有している。

本明細書で使用される“トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド（trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo-[3.2.1]-octane-2-carboxamide）”という用語は、硫酸モノ[(1R,2S,5R)-2-(アミノカルボニル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル]エステル（Sulfuric acid、mono[(1R,2S,5R)-2-(aminocarbonyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-6-yl] ester）としても知られている化合物を意味している。“トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド”の参照は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物、及びその全ての他の薬学的に許容可能な誘導体を含むことを意図している。

当業者にとって、本明細書で述べられた種々の化合物（例えば、β−ラクタム抗生物質；スルバクタム；及びβ−ラクタマーゼ阻害薬）が、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物および他の薬学的に許容される誘導体としてとして存在し得、しばしば使用されることは、明らかである。本明細書で述べられる化合物の参照は、それゆえ、そのような薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物、及びその全ての他の薬学的に許容可能な誘導体を含むことを意図している。例えば、“β−ラクタム抗生物質”、“スルバクタム”、及び“β−ラクタマーゼ阻害薬”は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物、及びそれらの全ての他の薬学的に許容可能な誘導体を含む。

一般的な１態様において、薬学的に有効な量の：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を含有する、医薬組成物が提供される。

他の一般的な１態様において、対象体における細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記方法は、前記対象体に薬学的に有効な量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。

他の一般的な１態様では、対象体における細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記感染は、１以上のβラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであり、前記方法は、前記対象体に薬学的に有効な量の、医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、薬学的に有効な量の：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。

他の一般的な１態様では、対象体における細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記方法は、前記対象体に、薬学的に有効な量の：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を投与することを含む。

他の一般的な１態様では、対象体における細菌感染の予防又は治療方法が提供され、前記感染は、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであり、前記方法は、前記対象体に、薬学的に有効な量の：（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を投与することを含む。

他の一般的な１態様では、対象体内においてβ−ラクタム抗生物質の抗生効果を増加させるための方法が提供され、前記方法は、前記β−ラクタム抗生物質を、薬学的に有効な量の：（ａ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１のβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、と併用することを含んでいる。

本発明に係る組成物及び方法は、β−ラクタム抗生物質を使用する。一般に、あらゆるβ−ラクタム抗生物質（β−ラクタム抗生物質は、抗生効果を有する化合物であり、その分子構造内にβ−ラクタム核を含んでいる）が、本発明に係る組成物及び方法において使用可能である。もし望むならば、β−ラクタム抗生物質の適切な誘導体が使用されてもよい。適切な誘導体の非限定的な例としては、そのようなβ−ラクタム抗生物質の、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物などが挙げられる。典型的なβ−ラクタム抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、およびモノバクタムに属するものが挙げられる。β−ラクタム抗生物質の典型例としては、アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、エピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、スルベニシリン、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、カルバセフェム、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフカペン、セフダルオキシム（ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ）、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン（ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、セフチゾキシム、オキサセフェム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリンフォサミル、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）、カルモナム、タブトキシン、及びセフトロザン（ｃｅｆｔｏｌｏｚａｎｅ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明に係る組成物及び方法は、また、スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩を使用する。もし望むならば、スルバクタムの適切な誘導体が使用されてもよい。そのような適切な誘導体の非限定的な例としては、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物などが挙げられる。

本発明に係る組成物及び方法はまた、１以上のβ−ラクタマーゼ阻害薬又は薬学的に許容可能な塩を用いる。もし望むならば、β−ラクタマーゼ阻害薬の適切な誘導体が用いられてもよい。適切な誘導体の非限定的な例としては、そのようなβ−ラクタマーゼ阻害薬の、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、鏡像異性体、付加物などが挙げられる。一般的には、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素の活動を部分的に又は完全に阻害することができるあらゆる化合物が、本発明に係る組成物及び方法において、有利に使用され得る。

いくつかの実施態様において、本発明に係る組成物及び/又は方法におけるβ−ラクタム抗生物質は、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、およびモノバクタムからなる群から選択される。

いくつかの他の実施態様において、本発明に係る組成物及び／又は方法におけるβ−ラクタム抗生物質は、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン（ｃｅｉｆｒｉａｘｏｎｅ）、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）、セフタロリン、及びラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン抗生物質である。

いくつかの他の実施態様において、本発明に係る組成物及び/又は方法におけるβ−ラクタム抗生物質は、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリンドリペネム、メロペネム、イミペネム、セフタロリン、及びセフトロザン（ceftolozane）からなる群から選択される。

いくつかの実施態様において、本発明に係る組成物及び/又は方法におけるスルバクタムは、スルバクタムナトリウムとして存在する。

いくつかの実施態様において、本発明に係る組成物及び/又は方法におけるβ−ラクタマーゼ阻害薬は、タゾバクタム、クラブラン酸、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド（trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo-[3.2.1]-octane-2-carboxamide）、又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つである。

いくつかの他の実施態様において、本発明に係る組成物及び/又は方法におけるβ−ラクタマーゼ阻害薬は、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。

いくつかの他の実施態様において、本発明に係る組成物及び/又は方法におけるβ−ラクタマーゼ阻害薬は、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドのナトリウム塩である。

本発明に係る医薬組成物は、様々な形態で存在し得る。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、粉薬又は溶液の形態である。

いくつかの実施態様では、本発明に係る医薬組成物は、非経口投与に先立ち、相溶性がある再構成希釈剤の添加により再構成することができる、粉薬の形態である。そのような相溶性がある再構成希釈剤の非限定的な例としては、水が挙げられる。

いくつかの他の実施態様では、本発明に係る医薬組成物は、非経口投与に先立ち、相溶性がある希釈剤により希釈することができる、冷凍組成物の形態である。

いくつかの他の実施態様では、本発明に係る医薬組成物は、すぐに非経口投与に使用することができる形態である。

組成物における、β−ラクタム抗生物質、スルバクタム、及びβ−ラクタマーゼ阻害薬の量は、具体的要求に応じて、変わり得る。いくつかの実施態様では、組成物中のβ−ラクタム抗生物質の量は、約0.01〜約10gmである。他のいくつかの実施態様では、組成物中のスルバクタムの量は、約0.01〜約10gmである。いくつかの実施態様では、組成物中のβ−ラクタマーゼ阻害薬の量は、約0.01〜約10gmである。これらの範囲を下回る又は上回る量も、望むのであれば、採用可能である。

本発明に係る方法において、対象体に投与され得るβ−ラクタム抗生物質、スルバクタム及びβ−ラクタマーゼ阻害薬の量は、具体的要求に応じて、変わり得る。いくつかの実施態様では、β−ラクタム抗生物質は、１日当たり約0.01〜約10gmの量で、投与される。他のいくつかの実施態様では、スルバクタムは、１日当たり約0.01〜約10gmの量で、投与される。いくつかの実施態様では、β−ラクタマーゼ阻害薬は、１日当たり約0.01〜約10gmの量で、投与される。これらの範囲を下回る又は上回る量もまた、望むのであれば、投与され得る。

本発明に係る方法では、医薬組成物及び/又は他の薬学的な有効成分（例えば、１以上のβ−ラクタム抗生物質、スルバクタム、及びβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む）は、組成物又はその構成成分又は有効成分を所望の部位に供給することに寄与する、あらゆる適切な方法により、投与され得る。投与方法は、種々の要因、例えば、医薬組成物の成分及び有効成分の性質、潜在的な又は実際の感染部位、関与している微生物（例えば細菌）、感染の重症度、対象体の年齢及び身体的状態など、に応じて、変わり得る。本発明に係る、対象体への組成物の投与のいくつかの非限定的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内（intrarespiratory）、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳、又はマウスウォッシュが挙げられる。

本発明に係る組成物は、様々な剤形として調製することができ、ここで、有効成分（例えば、β−ラクタム抗生物質、スルバクタム及びβ−ラクタマーゼ阻害薬）は、共に（例えば、混合物として）存在していてもよく、別々の成分として存在していてもよい。組成物における種々の成分が混合物として調製される場合、そのような組成物は、そのような混合物の投与により、与えられ得る。成分が混合物ではなく、別々である組成物又は剤形の場合、そのような組成物／剤形は、いくつかの手法により投与され得る。ある方法では、成分は所望される比率で混合され、その後、混合物が必要に応じて投与される。もしくは、成分（components）又は（有効又は不活性）成分(ingredients)は、等価な混合物を投与した場合と同一又は等価な治療レベル又は効果が達成されるように、適切な比率で別々に（同時に又は順番に）投与されてもよい。

同様に、本発明に係る方法において、有効成分（例えば、１以上のβ−ラクタム抗生物質、スルバクタム及びβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む）は、対象体に対し、要求に応じていくつかの方法で投与され得る。いくつかの実施態様では、有効成分は、適切な量で混合され、その後、混合物が対象体に投与される。他のいくつかの実施態様では、有効成分は、別々に投与される。本発明では有効成分剤が別々に投与され得ることも考慮されているので、本発明は、更に、別々の医薬組成物をキット形態で組み合わせることをも提供する。キットは、それぞれが１以上の有効成分を含む、１以上の別々の医薬組成物を含んでいてもよい。そのような別々の組成物の各々は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、箱、袋などの別々の容器内に存在していてもよい。典型的には、キットは、成分を別々に投与するための指示を含んでいる。キット形態は、別々の成分が、好ましくは異なる剤形（例えば経口及び非経口）で投与されるか、又は、異なる投与間隔で投与される場合に、特に有効である。有効成分が別々に投与される場合、それらは同時に投与されても順番に投与されてもよい。

本発明に係る医薬組成物又は有効成分は、種々の剤形に調製されてもよい。典型的には、剤形の非限定的な例としては、固形、半固形、液体及びエアロゾル剤形；例えば錠剤、カプセル、粉薬、溶液、懸濁液、坐剤、エアロゾル剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。

一般に、本明細書で開示される医薬組成物及び方法は、細菌感染の予防又は治療に有用である。有利には、本明細書で開示される組成物及び方法は、１以上の既知のβ−ラクタム抗生物質又はそれらの既知の組成物に対して影響を受けにくいか又は受けないと考えられる細菌に起因する感染症の予防又は治療にもまた、有効である。種々の抗菌剤に対して進化した耐性を有することが知られているそのような細菌のいくつかの非限定的な例としては、アシネトバクター、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター、クレブシエラ、及びシトロバクターなどが挙げられる。本発明の組成物及び/又は方法を用いて予防又は治療される感染症の他の非限定的な例としては：皮膚及び軟部組織感染、発熱性好中球減少症、尿路感染症、腹腔内感染症、気道感染症、肺炎（院内）、髄膜炎菌血症（bacteremia meningitis）、外科感染症などが挙げられる。

驚いたことに、本発明に係る組成物及び方法は、また、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因する細菌感染の予防又は治療に効果的である。本発明に係る組成物及び方法が、典型的なβ−ラクタム抗生物質と共に、そのような耐性菌を処置する能力は、当技術分野における重要な進歩を表している。

本発明の範囲及び精神を逸脱しない範囲内で、本明細書で開示された発明に対して種々の代替及び変更がなされてもよいことは、当業者にとって自明であろう。例えば、当業者は、一般的な説明で開示された範囲内において、本発明が様々な異なる化合物を用いて実施されてもよいことを認識するであろう。

（実施例）
以下の実施例は、現在のところ最もよく知られている本発明の実施態様を示すものである。しかしながら、以下は、本発明の原理の適用についての単なる例示又は説明であることが、理解されるべきである。多くの変更及び代替組成物、方法並びに系が、当業者により、本発明の精神及び範囲を逸脱しない範囲内で、検討されてもよい。添付の特許請求の範囲は、そのような変更及びアレンジをカバーすることを意図したものである。すなわち、本発明は上記において具体的に説明されてきたが、下記実施例は、現在のところ最も実用的であり好ましい本発明の実施態様であると思われるものについて、更なる詳細を与えるものである。

（例１）
組成物及び方法の、細菌感染の治療における有効性を検討した。典型的な検討では、オーバーナイトで成長させた細菌培養物を適当に希釈し、抗生物質の２倍希釈物を含む寒天媒体に播種した。周囲空気中35±2°Cで、播種後１６〜２０時間経過後に、成長の有無を観察した。全体的な手順は、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ：Clinical and Laboratory Standards Institute）の推奨（米国臨床検査標準協議会(CLSI), 抗菌薬感受性試験のための性能基準、第２０情報提供、M100-S20、第３０巻、No.1、２０１０年；Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010）に従った。これらの検討結果を、表１-４にまとめた。

表１は、セフェピム（cefepime;β−ラクタム抗生物質）、スルバクタム、及びNXL-104（β−ラクタマーゼ阻害薬）を、単独及び互いに組み合わせて用いたときの活性の検討結果を、詳細に示している。NXL-104は、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド（trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo-[3.2.1]-octane-2-carboxamide）のナトリウム塩である。表１に記載されたデータからわかるとおり、セフェピム、スルバクタム、及びNXL-104は、各々、単独で使用された場合に、大幅に高いＭＩＣ値を有しており、それらの抗生効果が低いことを示唆している。セフェピム、スルバクタム及びNXL-104のうちのいずれかの２つの配合は、それらが単独で用いられた場合と比較して、抗生効果を多少高めることを示した。しかしながら、この２重の配合におけるＭＩＣ値は、これらの組み合わせが抗生効果の改善に実質的には寄与しないことを、強く示唆している。表２は、セフェピム（β−ラクタム抗生物質）、スルバクタム、及びNXL-104（β−ラクタマーゼ阻害薬）の配合を用いたときの活性の検討結果を、詳細に示している。見ての通り、スルバクタム及びNXL-104の存在下におけるセフェピムの全体的なＭＩＣ値は、0.03mcg/mlより低い程度まで、驚いたことに減少している。これらの知見は、本検討で採用した細菌が、典型的には、カルバペネムを含むβ−ラクタム抗生物質に対して非常に高い耐性を持つESBL細菌に分類されることから、なおさら予期し得ないことである（また、表１及び３に記載されるセフェピム及びセフピロムのＭＩＣ値によっても確かめられた）。すなわち、本発明に係る配合は、驚くほどに抗生効果を高めることを示すものである。

表１及び２に示されたデータの観点から、予期せず、（a）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を含む配合が、対象体の細菌感染（それらが１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであったとしても）の予防又は治療に効果的に用いられ得ることが、分かった。

これらの結果はまた、β−ラクタム抗生物質を、薬学的に有効な量の：（ａ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｂ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、と併用することにより、対象体におけるβ−ラクタム抗生物質の抗生効果が増大することを示唆している。見ての通り、本検討におけるセフェピムのＭＩＣ値は、スルバクタム及びＮＸＬ−１０４の存在下で、０．０３ｍｃｇ／ｍｌ程度にまで減少した。

*セフェピム、スルバクタム及びNXL-104単独のＭＩＣ値については表１参照

（例２）
細菌感染の治療における、組成物及び方法の有効性を検討した。検討手順としては、β−ラクタム抗生物質としてセフェピムの代わりにセフピロムを用いた以外は、例１と同じものを用いた。

表３は、セフピロム（β−ラクタム抗生物質）、スルバクタム及びＮＸＬ−１０４（β−ラクタマーゼ阻害薬）を単独及び互いに組み合わせて用いたときの活性の検討結果を、詳細に示している。ＮＸＬ−１０４は、トランス−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ−［３．２．１］−オクタン−２−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ−７−ｏｘｏ−６−（ｓｕｌｐｈｏｏｘｙ）−１，６−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−［３．２．１］−ｏｃｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）のナトリウム塩である。表１に示されるデータを見てわかるとおり、セフピロム、スルバクタム及びＮＸＬ−１０４は、各々単独で用いられた場合、大幅に大きいＭＩＣ値を有し、それらの抗生効果がより低いことを示唆した。セフピロム、スルバクタム及びＮＸＬ−１０４のうちのいずれか２つの配合は、それらが単独で用いられた場合と比較して、抗生効果を多少高めることを示した。しかしながら、この２重の配合におけるＭＩＣ値は、これらの組み合わせが抗生効果の改善に実質的には寄与しないことを、強く示唆している。表４は、セフピロム（β−ラクタム抗生物質）、スルバクタム、及びＮＸＬ−１０４（β−ラクタマーゼ阻害薬）の配合を用いたときの活性の検討結果を、詳細に示している。見ての通り、スルバクタム及びＮＸＬ−１０４の存在下におけるセフピロムの全体的なＭＩＣ値は、０．０３ｍｃｇ／ｍｌより低い程度にまで、驚いたことに減少している。これらの知見は、本検討で採用した細菌が、典型的には、カルバペネムを含むβ−ラクタム抗生物質に対して非常に高い耐性を持つＥＳＢＬ細菌に分類されることから、なおさら予期し得ないことである（また、表１及び３に記載されるセフェピム及びセフピロムのＭＩＣ値によっても確かめられた）。すなわち、本発明に係る配合は、驚くほどに抗生効果を高めることを示している。

表１〜４に示されたデータの観点から、予期せず、（ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び（ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、を含む配合が、対象体における細菌感染（それらが１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであったとしても）の予防又は治療に効果的に用いられ得ることが、分かった。

*セフピロム、スルバクタム、及びNXL-104単独のＭＩＣ値については表３参照

Claims (21)

1. 薬学的に有効な量の：
   （ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、
   （ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び
   （ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩
   を含有する
   医薬組成物。
2. 粉薬又は溶液の形態である、
   請求項１に記載された医薬組成物。
3. β−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩は、約０．０１〜約１０ｇｍの量で存在している
   請求項１に記載された医薬組成物。
4. スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩は、約０．０１〜約１０ｇｍの量で存在している
   請求項１に記載された医薬組成物。
5. β−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩は、約０．０１〜約１０ｇｍの量で存在している
   請求項１に記載された医薬組成物。
6. 対象体における細菌感染の予防又は治療方法であって、前記対象体に薬学的に有効な量の、請求項１に記載された医薬組成物を投与すること、を含む
   方法。
7. 対象体における細菌感染の予防又は治療方法であって、
   前記感染は、１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであり、
   前記対象体に、薬学的に有効な量の、請求項１に記載された医薬組成物を投与すること、を含む
   方法。
8. β−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及びβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩は、混合物として、又は別々の成分として、存在している
   請求項１に記載された医薬組成物。
9. 非経口投与前に、相溶性がある再構成希釈剤の添加により再構成可能な粉薬の形態である
   請求項１に記載された医薬組成物。
10. 非経口投与前に、相溶性がある希釈剤により希釈可能な冷凍組成物の形態である
    請求項１に記載された医薬組成物。
11. すぐに非経口投与に使用可能な形態である
    請求項１に記載された医薬組成物。
12. 対象体における細菌感染の予防又は治療方法であって、前記対象体に、薬学的に有効な量の：
    （ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、
    （ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び
    （ｃ）βラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、
    を投与すること、を含む
    前記方法。
13. 対象体における細菌感染の予防又は治療方法であって、
    前記感染は１以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因するものであり、
    前記対象体に、薬学的に有効な量の：
    （ａ）少なくとも１つのβ−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、
    （ｂ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び
    （ｃ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、
    を投与することを含む
    前記方法。
14. 対象体におけるβ−ラクタム抗生物質の抗生効果を増加させる方法であって、
    前記β−ラクタム抗生物質を、薬学的に有効な量の：
    （ａ）スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及び
    （ｂ）β−ラクタマーゼ阻害薬がスルバクタムではないという前提での、少なくとも１つのβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、
    と併用することを含む、
    前記方法。
15. β−ラクタム抗生物質は、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、およびモノバクタムからなる群から選択される、
    請求項１に記載された医薬組成物又は請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。
16. β−ラクタム抗生物質は、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン（ｃｅｉｆｒｉａｘｏｎｅ）、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、セフタロリン、及びラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン抗生物質である、
    請求項１に記載された医薬組成物又は請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。
17. β−ラクタム抗生物質は、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリンドリペネム、メロペネム、イミペネム、セフタロリン、及びセフトロザンからなる群から選択される、
    請求項１に記載された医薬組成物又は請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。
18. スルバクタムが、スルバクタムナトリウムとして存在する、
    請求項１に記載された医薬組成物又は請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。
19. β−ラクタマーゼ阻害薬は、タゾバクタム、クラブラン酸、及びトランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドから選択される少なくとも１つである、
    請求項１に記載された医薬組成物又は請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。
20. β−ラクタマーゼ阻害薬は、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドのナトリウム塩である、
    請求項１に記載された医薬組成物又は請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。
21. β−ラクタム抗生物質又はその薬学的に許容可能な塩、スルバクタム又はその薬学的に許容可能な塩、及びβ−ラクタマーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩は、別々に、又は組み合わせられた剤形として、投与される、
    請求項１２乃至１４のいずれかに記載された方法。