CN113559099A - 包含舒巴坦和阿维巴坦的药物组合物及其应用 - Google Patents

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王唤
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Abstract

本申请涉及一种药物组合物，其包含舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约8:1‑约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1‑4g，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.125‑1g，以及任选地药学上可接受的载体。本申请还涉及使用所述药物组合物治疗细菌感染的方法。

Description

包含舒巴坦和阿维巴坦的药物组合物及其应用
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种包含阿维巴坦和舒巴坦的药物组合物，及其在治疗细菌感染中的应用。
背景技术
细菌感染(例如鲍曼不动杆菌)引起医院获得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等，且由于细菌分离率、感染率、耐药性均呈逐年上升趋势，该问题成为全球抗感染领域的挑战。
由于耐药问题严重，可用于治疗耐药菌感染地安全有效的药物十分有限，例如，目前使用耐药治疗鲍曼不动杆菌的药物包括多黏菌素、替加环素、以及舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合制剂等少数几种药物。但是存在临床应用经验少、产生不良反应几率大等问题，且细菌耐药性的急剧上升意味着现有的临床疗法对患有细菌感染的患者具有越来越低的临床功效(中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识，中华医学杂志，2012，92，76-85。)。
细菌感染一直具有高死亡率，更随着细菌耐药性的增长而更加致命，因此，迫切需要治疗细菌感染，特别是耐药细菌感染的新方法。
发明内容
本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比(质量比)为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1-4g，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.125-1g，以及任选地药学上可接受的载体。本申请的发明人惊讶地发现，按照特定比例的舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，能够有效降低舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐联合使用时的抑菌浓度，具有较好的抑菌效果。
一方面，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比(质量比)为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1-4g，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.125-1g，以及任选地药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约4:1。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1-3g。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约2g。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为约0.25-1g。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为约1g。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为约0.5g。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐为舒巴坦钠。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐包括阿维巴坦钠和/或阿维巴坦钙。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为阿维巴坦钠。
在某些实施方式中，所述药物组合物被制备为适于注射给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物被制备为适于静脉注射。
在某些实施方式中，所述药物组合物被制备为固体或液体。
在某些实施方式中，所述药物组合物被制备为注射剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物的pH为约4至约8。
在某些实施方式中，所述药物组合物的pH为约5至约7.3。
在某些实施方式中，所述药物组合物的pH为约5至约6。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐存在于同一个容器中。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐各自独立地存在于不同的容器中。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒或给药装置，所述试剂盒或给药装置包含本申请所述的药物组合物。
另一方面，本申请提供了本申请所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗和/或缓解细菌感染。
另一方面，本申请提供了舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-12g/天，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5-3g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约4:1。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-8g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-3g/次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约6g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-2g/天。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为0.25-1g/次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为0.5g/次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1.5g/天。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐为舒巴坦钠。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为阿维巴坦钠。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适于注射给药。
在某些实施方式中，所述药物被制备为适于静脉注射。
在某些实施方式中，所述药物被制备为固体或液体。
在某些实施方式中，所述药物被制备为注射剂。
在某些实施方式中，所述药物的pH为约4至约8。
在某些实施方式中，所述药物的pH为约5至约7.3。
在某些实施方式中，所述药物的pH为约5至约6。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐存在于同一个容器中。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐各自独立地存在于不同的容器中。
在某些实施方式中，所述用途包括同时给药所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述药物的注射时间持续2-4小时。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种A类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种B类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种C类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种D类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌对一种或多种抗生素耐药。
在某些实施方式中，所述细菌对一种或多种β-内酰胺类抗生素耐药。
在某些实施方式中，所述细菌对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和/或氨基糖苷类耐药。
在某些实施方式中，所述细菌对选自头孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米诺环素中的一种或多种耐药。
在某些实施方式中，所述细菌包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。
在某些实施方式中，所述细菌感染为呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、泌尿系统感染或中枢神经系统感染。
在某些实施方式中，所述细菌感染为肺部感染。
在某些实施方式中，所述细菌感染为肺炎。
在某些实施方式中，所述药物与一种或多种其他抗菌剂联用。
在某些实施方式中，所述药物与多粘菌素联用。
在某些实施方式中，所述药物与替加环素联用。
另一方面，本身请提供了一种预防、治疗和/或缓解细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本申请所述的药物组合物。
另一方面，本身请提供了一种预防、治疗和/或缓解细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-12g/天，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5-3g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约4:1。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-8g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为2g/次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约6g/天。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-2g/天。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.25-1g/次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5g/次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
在某些实施方式中，所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1.5g/天。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
在某些实施方式中，所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐为舒巴坦钠。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐包括阿维巴坦钠和/或阿维巴坦钙。
在某些实施方式中，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为阿维巴坦钠。
在某些实施方式中，所述方法包括注射给药。
在某些实施方式中，所述方法包括静脉注射。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐存在于同一个容器中。
在某些实施方式中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐各自独立地存在于不同的容器中。
在某些实施方式中，所述方法包括同时给药所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述注射时间持续2-4小时。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种A类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种B类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种C类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌包括产生一种或多种D类β-内酰胺酶的细菌。
在某些实施方式中，所述细菌对一种或多种抗生素耐药。
在某些实施方式中，所述细菌对一种或多种β-内酰胺类抗生素耐药。
在某些实施方式中，所述细菌对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和/或氨基糖苷类耐药。
在某些实施方式中，所述细菌对选自头孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米诺环素中的一种或多种耐药。
在某些实施方式中，所述细菌包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。
在某些实施方式中，所述细菌感染为呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、泌尿系统感染或中枢神经系统感染。
在某些实施方式中，所述细菌感染为肺部感染。
在某些实施方式中，所述细菌感染为肺炎。
在某些实施方式中，所述方法与一种或多种其他抗菌剂联用。
在某些实施方式中，所述方法与多粘菌素联用。
在某些实施方式中，所述方法与替加环素联用。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请所述药物组合物对肺炎小鼠模型的抑菌效果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“药物组合物”通常是指含有一种或多种化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物的混合物。所述种或多种化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物作为药物组合物中的活性成分而存在。药物组合物通常还可以包含其他组分，其他组分可以是生理学上或药学上可接受的载体和/或赋形剂。药物组合物允许所述活性成分处于有效的形式并且不含有对该组合物将要给予的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
在本申请中，术语“舒巴坦”通常是指一种β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦的化学名称可以是(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物，具有如下结构：
Figure BDA0003233963030000091
舒巴坦的化学结构和物理化学性质可参见CAS号68373-14-8下。本申请所用的术语“舒巴坦”还包括商业相关的包含(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-硫杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物钠盐的制剂，例如含有舒巴坦或其盐和氨苄青霉素或头孢哌酮或其盐的组合产品。在本申请中，舒巴坦可以形成稳定的药学上可接受的酸或碱式盐，在这种情况下，以盐的形式施用化合物可能是合适的。本申请所用的术语“舒巴坦或其药学上可接受的盐”还包括其任何物理形式，例如结晶或无定形、立体异构体、旋光形式。例如，常用的舒巴坦药学上可接受的盐可以包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
在本申请中，术语“舒巴坦钠”通常是指结构式为
Figure BDA0003233963030000092
的化合物。关于舒巴坦钠的结构、物理化学性质和药学活性的信息可参见CAS号69388-84-7下。
在本申请中，术语“阿维巴坦”通常是指一种β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦的化学名称可以是[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-基]硫酸氢盐，具有如下结构：
Figure BDA0003233963030000093
阿维巴坦的化学结构和物理化学性质可参见CAS号1192500-31-4下。在本申请中，阿维巴坦可以形成稳定的药学上可接受的酸或碱式盐，在这种情况下，以盐的形式施用化合物可能是合适的。本申请所用的术语“阿维巴坦或其药学上可接受的盐”还包括其任何物理形式，例如结晶或无定形、立体异构体、旋光形式。例如，常用的阿维巴坦药学上可接受的盐可以包括阿维巴坦钠和/或阿维巴坦钙。
在本申请中，术语“阿维巴坦钠”通常是指结构式为
Figure BDA0003233963030000101
的化合物。关于阿维巴坦钠的结构、物理化学性质和药学活性的信息可参见CAS号1192491-61-4下。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”通常是指包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键的，只要它是可药用的。所述药学上可接受的盐还可以指在合理的医学判断的范围内适合用于与受试者的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。化合物的合适的可药用酸加成盐可以从无机酸或从有机酸制备。此类无机酸的实例可以选自氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、环脂肪族、芳族、芳族脂肪族、杂环、羧酸或磺酸类别的有机酸，其实例可以包括甲酸、乙酸、脂肪酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡糖庚酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。化合物的合适的可药用碱加成盐可以包括金属性盐，如从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的盐，或者从有机碱制备的盐，所述有机碱可以包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡萄糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。所有这些盐都可以通过常规方法通过例如将合适的酸或碱与本申请的对应化合物(阿维巴坦或舒巴坦)反应从所述化合物制备而来。一旦配制了药物组合物，就可以将它作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干的粉末保存在无菌小瓶中。可以将此类制剂作为现成的形式或者需要在施用前重构的形式(例如，冻干的形式)保存。无毒的药学上可接受的盐是优选的，尽管其他盐也可能是有用的，例如用于分离或纯化产物。
可以通过常规方式形成盐，例如通过使产物的游离碱形式与一种或多种当量的适当的酸在不溶于盐的溶剂或介质中或在诸如水的溶剂中反应来形成盐。在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的阴离子交换为合适的离子交换树脂上的另一种阴离子来除去有机硅。
旋光形式的化合物的合成可以通过本领域公知的有机化学的标准技术来进行，例如通过旋光原料的合成或消旋外消旋形式的合成。可以使用已知方法将外消旋物分离成单独的对映异构体(可参见，例如，Advanced Organic Chemistry,第三版,作者:J March,pi04-107)。合适的方法包括通过外消旋物质与手性助剂的反应形成非对映体衍生物,然后例如通过色谱法分离非对映体，然后裂解辅助物质。
立体异构体可使用常规技术分离，如色谱法或分步结晶。对映异构体可以通过例如通过分步结晶，拆分或HPLC分离外消旋物来分离。非对映异构体可通过非对映异构体的不同物理性质通过分离来分离，例如通过分步结晶,HPLC或快速色谱法。或者，可以通过在不引起外消旋或差向异构化的条件下从手性起始原料进行手性合成，或通过与手性试剂衍生化来制备特定的立体异构体。
在本申请中，术语“药学上可接受的载体”通常是指不干扰活性成分的生物活性或有效性的一种或多种非毒性材料。药学上可接受的载体可含有盐、缓冲液、防腐剂、相容的载体、以及任选地其他治疗剂。这样的药学上可接受的载体常规地还可含有适合于给予人的相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质。例如，药学上可接受的载体可包括：调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、脂质、蛋白质赋形剂和/或成盐平衡离子。
在本申请中，术语“单位剂量”通常是指药物组合物的物理性分隔单位，其适合作为受治疗者的单次剂量，每一单位都含有经计算能够与所需药物载体，稀释剂或赋形剂一起产生所希望治疗性效果的预定量的活性成分(例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐，和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)。在本申请中，“单位剂量”的药物组合物可以在单次给药中施用于受试者在本申请中，所述药物组合物可以被制备为含有整数份(例如，一份、两份、三份或更多份)的“单位剂量”的规格。在本申请中，所述药物组合物可以被制备为含有1/2、1/3、1/4的“单位剂量”，或其他不足“单位剂量”的规格。在本申请中，通常情况下，为了适于施用，所述药物组合物可以被制备为含有一份“单位剂量”的规格。例如，在本申请中，所述药物组合物可以被制备为含有一份“单位剂量”的规格，且该单位剂量以质量表示。例如，所述药物组合物可以包含单次施用质量的活性成分(例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)。例如，所述药物组合物可以包含两次施用质量的活性成分(例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)。例如，所述药物组合物可以包含三次施用质量的活性成分(例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)。例如，所述药物组合物可以包含一天施用质量的活性成分(例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)。
在本申请中，术语“给药剂量”通常是指一次性(单位剂量)或在一个限定时间区间范围内(例如，一天内)以两次或更多次施用向受试者施用的本申请所述的药物组合物、舒巴坦或其药学上可接受的盐或阿维巴坦或其药学上可接受的盐的量。
在本申请中，术语“给药间隔”通常是指在两次或多次给药的给药方案中，各次给药之间的时间间隔。给药间隔可被表明为每次给药之间所经过的时长。例如，可以按照下列来施用所述药物组合物：每6小时给药一次、每6.5小时给药一次、每7小时给药一次、每7.5小时给药一次、每8小时给药一次。
在本申请中，术语“给药频率”通常是指在给定时间内施用本文所公开的所述药物组合物的频率。给药频率可被表明为每个给定时间内剂量数。例如，可以按照下列来施用所述药物组合物：每天给药2次、每天给药3次和/或每天给药4次。
在本申请中，术语“试剂盒”通常是指包含用于给予本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐预防、治疗和/或缓解细菌感染的组分的包装产品。试剂盒的组分可包含在分开的小瓶中(即具有分开部分的试剂盒)，或在单个小瓶内提供。试剂盒可包含试剂，诸如缓冲剂、蛋白稳定试剂、信号产生体系对照分子以及测试容器。试剂盒还可以包含实施所述方法的说明书。
在本申请中，术语“给药装置”通常可以包括：(i)输注模块，所述输注模块用于对受试者施用包括具有活性成分的药物组合物；(ii)用于输注的药物，所述药物中含有活性成分，所述活性成分选自下组：本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐；以及(iii)任选的药效监控模块。
在本申请中，术语“联用”通常是指两种或更多种治疗剂可以在混合物中、作为单一药剂同时地或作为单一药剂以任何顺序先后地共同向受试者施用。
在本申请中，术语“细菌感染”通常是指细菌在细胞或受试者中的扩增和/或存在造成的任意障碍。细菌感染可以是细菌(例如，致病菌)生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的。
在本申请中，术语“治疗”通常是指期望改变所治疗个体的天然病程，且可为实现防治或在临床病变过程中进行的临床介入。合乎需要的治疗效果包括但不限于防止疾病发生或复发性、减轻症状、减弱疾病的任何直接或间接病理学后果、防止转移、降低疾病进展速率、改善或缓解疾病状态以及缓和或改善预后。在一些情形中，药物(例如，本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)可用来延迟疾病发展或减缓疾病进展。
在本申请中，术语“预防”通常是指对健康患者预防性地施用药物(例如，本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)，以预防本申请所述疾病和病症(例如，细菌感染)的爆发。此外，术语“预防”指对处于待治疗前期的患者预防性地施用本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐。术语“预防”不需要100％消除事件的可能性。更准确地说，它表示在所述化合物或方法存在下事件发生的可能性降低了。
在本申请中，术语“缓解”通常是指通过药物(例如本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)的施用或药物组合(例如，本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐)的施用，以减少、缩减或消除个体病症的一或多种症状的复发、发作或发展的过程。
在本申请中，术语“一种或多种其他抗菌剂”通常是指除本申请的药物组合物、药物、舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐以外的抗菌剂(或抗生素)。一种或多种其他抗菌剂可以包括多粘菌素和/或替加环素。
在本申请中，术语“抗生素”通常是指抑制微生物生长或杀死微生物的分子。抗生素可以包括在特定施用浓度和给药间隔下，特异性抑制或消除微生物生长但对宿主不致命的任何分子，所述微生物包括病毒、细菌、真菌或原生动物。抗生素包括抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂和抗原生动物剂。抗生素可广泛的分类为杀菌的(即，直接杀死)或抑菌的(即，阻止分裂)。抗生素可进一步再分类为窄谱(即，仅影响小类细菌亚型，例如，革兰氏阴性等)或广谱(即，影响广泛种类)。抗生素的实例可包括：(i)氨基糖苷类(aminoglycosides)，例如，阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromycin)，(ii)安莎霉素类(ansamycins)，例如，格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)，(iii)碳头孢烯类(carbacephems)，例如，氯碳头孢(loracarbef)，(iv)碳青霉烯类(carbapenems)，例如，ertapenum、多利培南(doripenem)、亚胺培南/西司他丁(imipenem/cilastatin)、美罗培南(meropenem)，(v)第一代头孢菌素类(cephaolsporins)，例如，头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢氨苄(cefalexin)，(vi)第二待头孢菌素类(cephalosporins)，例如，ceflaclor、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)，(vi)第三代头孢菌素类(cephalosporins)，例如，头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)，(vii)第四代头孢菌素类(cephalosporins)，例如，头孢吡肟(cefepime)，(viii)第五代头孢菌素类(cephalosporins)，例如ceftobiprole，(ix)糖肽类(glycopeptides)，例如，替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)，(x)大环内酯类(macrolides)，例如，axithromycin、克拉霉素(clarithromycin)、dirithromycine、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、大观霉素(spectinomycin)，(xi)单环β-内酰胺类(monobactams)，例如，(axtreonam)，(xii)青霉素类(penicilins)，例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、axlocillin、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcilin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、peperacillin、替卡西林(ticarcillin)，(xiii)抗生素多肽，例如，杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxin B)，(xiv)喹诺酮类(quinolones)，例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、lemefloxacin、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、orfloxacin、曲伐沙星(trovafloxacin)，(xv)磺胺类药(sulfonamides)，例如，磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺(sulfanilamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole(TMP-SMX))，(xvi)四环素类(tetracyclines)，例如，地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)，和(xvii)其他，例如胂凡纳明(arspenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼(isoniazid)、利奈唑胺(linezolid)、双唑泰栓(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、platensimycin、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁/达福普汀(quinupristin/dalfopristin)、利福平/异福酰胺(rifampin/rifampicin)或替硝唑(tinidazole)。
在本申请中，术语“β-内酰胺类抗生素”通常是指分子结构中包括β-内酰胺母核的抗生素。β-内酰胺类抗生素主要通过抑制细菌细胞壁中肽聚糖的形成来达到抗菌效果。常见的常见的β-内酰胺类抗生素的实例有：青霉素(例如，苄星青霉素、青霉素G、青霉素V、普鲁卡因青霉素、甲氧苯青霉素、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林、氨芐青霉素、复方阿莫西林、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林和/或哌拉西林)、头孢菌素(例如，头孢氨芐、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛钠、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和/或头孢匹罗)、碳青霉烯类(例如，伊米配能(带西司他丁)、美罗培南、厄他培南、法罗培南和/或比阿培南)、单酰胺环类(例如，氨曲南)、β内酰胺酶抑制剂(例如，克拉维酸、他唑巴坦和/或舒巴坦)。有些细菌发展出了抵抗β-内酰胺类抗生素的方法，包括使用酶水解β-内酰胺环、使用另一个青霉素结合蛋白或通过“流出泵”(effluxpump)，直接将药物泵出细菌体外。
除非在权利要求中另外定义，否则本文中使用的术语“任选地”表示随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且包括同时包括事件发生和事件不发生。
发明详述
药物组合物
一方面，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包含舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐。
含量
在本申请中，所述药物组合物中的舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比(质量比)可以为约8:1-约4:1(例如，约7:1-约4:1、约6:1-约4:1、约5:1-约4:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1或约4.5:1)。例如，所述药物组合物的规格中，舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的质量比可以为约8:1-约4:1(例如，约7:1-约4:1、约6:1-约4:1、约5:1-约4:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1或约4.5:1)。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比(质量比)可以为约8:1。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比(质量比)可以为约6:1。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比(质量比)可以为约4:1。
在本申请中，所述药物组合物中的舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)可以为约1-4g(例如，约1-3.5g、约1-3g、约1-2.5g、约1-2g、约1-1.5g、约1.5-4g、约2-4g、约2.5-4g、约3-4g、约3.5-4g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g或约4g)。
在本申请中，所述药物组合物中的阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)可以为约0.125-1g(例如，约0.125-0.75g、约0.125-0.5g、约0.125-0.25g、约0.25-1g、约0.5-1g、约0.75-1g、约0.125g、约0.25g、约0.5g、约0.625g、与0.75g或约1g)。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)可以为约4-16g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)可以为约0.5-4g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约2-8g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约0.25-2g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约1-4g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约0.125-1g。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约2g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约4g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约2g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约0.5g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约1g，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)为约0.25g。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)可以为约4-16g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)可以为约0.5-4g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约2-8g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约0.25-2g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约1-4g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约0.125-1g。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约2g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约4g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约3g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约0.5g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约2g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约0.5g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦的单位剂量(质量)为约1g，且阿维巴坦的单位剂量(质量)为约0.25g。
在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦和阿维巴坦。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦和阿维巴坦钠。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦钠和阿维巴坦。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦钠和阿维巴坦钠。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦和阿维巴坦钙。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦钙和阿维巴坦。本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦钙和阿维巴坦钙。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦钙和阿维巴坦钠。在本申请中，所述药物组合物可包含舒巴坦钠和阿维巴坦钙。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)可以为约4-16g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)可以为约0.5-4g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约2-8g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约0.25-2g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约1-4g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约0.125-1g。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约2g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约8g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约4g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约1g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约3g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约0.5g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约2g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约0.5g。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦钠的单位剂量(质量)为约1g，且阿维巴坦钠的单位剂量(质量)为约0.25g。
例如，所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)可以为约1-4g，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量(质量)可以为约0.125-1g，且所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约4:1。
制剂
所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐可以共同存在于一个容器、一个包装或其他任何一个用于物理分隔的空间中，即，在物理形态上两者是混合的。所述药物组合物中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐可以各自独立地存在于不同的容器、不同的包装或其他任何不同的用于物理分隔的空间中，即，在物理形态上，两者是分离的。
本申请所述的药物组合物还可以任选地包含药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒性，并且可包括缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、低分子量(小于约10个残基)多肽、蛋白质、亲水性聚合物、氨基酸、碳水化合物、成盐反离子、金属络合物和/或非离子表面活性剂。
本申请的药物组合物还可含有多于一种其他活性化合物，通常为不会不利地影响舒巴坦或其药学上可接受的盐和/或阿维巴坦或其药学上可接受的盐的活性。例如，本申请的药物组合物还可包含多粘菌素。本申请的药物组合物还可包含替加环素。
本申请所述药物组合物可以肠胃外施用、注射给药或口服给药。所述注射给药可以包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。所述的药物组合物为本领域常规的各种剂型，例如，可以为固体、半固体或液体的形式，即可以为水溶液、非水溶液或混悬液，还可以为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。例如，所述药物组合物可以被制备为液体。例如，所述药物组合物可以被制备为固体，固体可以被溶解为液体使用。
例如，所述药物组合物可包含pH调节剂，使得其pH为约4至约8。例如，所述药物组合物的pH可以为约5至约8。例如，所述药物组合物的pH可以为约5至约7.5。例如，所述药物组合物的pH可以为约5至约7.3。例如，所述药物组合物的pH可以为约5至约7。例如，所述药物组合物的pH可以为约5至约6.5。例如，所述药物组合物的pH可以为约5至约6。例如，所述药物组合物的pH可以为约5.5至约7.3。例如，所述药物组合物的pH可以为约6至约7.3。
在本申请中，所述药物组合物可以与一种或多种其他抗菌剂联用。例如，所述药物组合物可以与多粘菌素联用。例如，所述药物组合物可以与替加环素联用。
治疗方法
一方面，本申请提供了一种预防、治疗和/或缓解细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本申请所述的药物组合物。
本申请提供了所述药物组合物，其用于预防、治疗和/或缓解细菌感染。
适应症
在本申请中，所述细菌感染可以包括由革兰氏阴性菌引起的感染。例如，所述细菌感染可以由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。例如，所述细菌感染可以由表达一种或多种A类、C类和/或D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。例如，所述细菌感染可以由不动杆菌属引起。例如，所述细菌感染可以由绿脓假单胞菌属引起。例如，所述细菌感染可以由肠杆菌属引起。例如，所述细菌感染可以由伯克氏菌属引起。
例如，所述细菌感染可以由鲍曼不动杆菌属引起。例如，鲍曼不动杆菌属可包括表达一种或多种A类、C类和/或D类β-内酰胺酶的鲍曼不动杆菌。例如，鲍曼不动杆菌属可包括表达一种或多种A类β-内酰胺酶的鲍曼不动杆菌。例如，鲍曼不动杆菌属可包括表达一种或多种C类β-内酰胺酶的鲍曼不动杆菌。例如，鲍曼不动杆菌属可包括表达一种或多种D类β-内酰胺酶的鲍曼不动杆菌。例如，鲍曼不动杆菌属可包括表达TEM-1或KPC-2的鲍曼不动杆菌。
在本申请中，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对头孢菌素类耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对碳青霉烯类耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对氟喹诺酮类耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对氨基糖苷类耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对头孢哌酮耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对阿米卡星耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对左氧氟沙星耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对舒巴坦耐药。例如，所述细菌感染可包括由耐药菌株引起的感染，且所述细菌对米诺环素耐药。
在本申请中，所述细菌感染可包括呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、泌尿系统感染和/或中枢神经系统感染。例如，所述细菌感染可以为呼吸道感染。例如，所述细菌感染可以为血流感染。例如，所述细菌感染可以为腹腔感染。例如，所述细菌感染可以为皮肤软组织感染。例如，所述细菌感染可以为泌尿系统感染。例如，所述细菌感染可以为中枢神经系统感染。例如，所述细菌感染可以为肺部感染。例如，所述细菌感染可以为肺炎。
例如，所述细菌感染可以为鲍曼不动杆菌感染引起的肺部感染。
一方面，本申请提供了一种预防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本申请所述的药物组合物。
一方面，本申请提供了一种预防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染引起的肺炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本申请所述的药物组合物。
施用方式
在本申请中，在预防、治疗和/或缓解上文中提到的细菌感染时，所述药物组合物中，舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约8:1-4:1(例如，约7:1-约4:1、约6:1-约4:1、约5:1-约4:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1或约4.5:1)。例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约8:1。例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约6:1。例如，舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约4:1。所述给药剂量可以是一定时间内(例如，一天内)药物的使用总量，也可以是一次药物施用量。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约4-12g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约0.5-3g/天。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-8g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-2g/天。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8-12g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2-3g/天。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约4-12g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约0.5-3g/天，且舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约4:1。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约4-8g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约0.5-2g/天，且舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约4:1。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约8-12g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量可以为约2-3g/天，且舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量之间的比例可以是约4:1。
例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约12g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约3g/天。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约6g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1.5g/天。例如，本申请所述的药物组合物中舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4g/天，且阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1g/天。
在本申请中，所述药物组合物的给药间隔可以为约6-8小时给药一次，每天给药2-4次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约1-3g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.25-1g/次。
在本申请中，所述药物组合物的给药间隔可以为约6小时给药一次，每天给药4次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约1-3g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.25-1g/次。在本申请中，所述药物组合物的给药间隔可以为约6小时给药一次，每天给药4次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约1-2g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.25-0.5g/次。
在本申请中，所述药物组合物的给药间隔可以为约8小时给药一次，每天给药3次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约1-3g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.25-1g/次。
在本申请中，所述药物组合物的给药间隔可以为约12小时给药一次，每天给药2次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约1-3g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.25-1g/次。在本申请中，所述药物组合物的给药间隔可以为约12小时给药一次，每天给药2次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约2-3g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.5-1g/次。
例如，所述药物组合物的给药间隔可以为约12小时给药一次，每天给药2次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约4g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约1g/次。
例如，所述药物组合物的给药间隔可以为约6小时给药一次，每天给药4次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约2g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.5g/次。
例如，所述药物组合物的给药间隔可以为约8小时给药一次，每天给药3次，给药剂量为舒巴坦或其药学上可接受的盐约2g/次，阿维巴坦或其药学上可接受的盐约0.5g/次。
在本申请中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐可单独或同时施用。所述舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单独施用包括以任何施用顺序依次施用所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐。所述舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的同时施用包括所述舒巴坦和阿维巴坦作为单一药物组合物的一部分或作为在总施用期的至少部分时间同时施用的两种药物组合物的共施用。
在本申请中，所述方法还可包括施用一种或多种其他抗菌剂。例如，所述药物组合物可以和一种或多种其他抗菌剂联用。例如，所述药物组合物可以在一种或多种其他抗菌剂使用前施用。例如，所述药物组合物可以与一种或多种其他抗菌剂同时施用。例如，所述药物组合物可以在一种或多种其他抗菌剂施用后施用。
另一方面，本申请提供了一种防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐，且所述舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比约为8：1至约4:1(例如，约为4:1)。
另一方面，本申请提供了一种防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐，且所述舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比约为8：1至约4:1(例如，约为4:1)，且给药间隔、给药频率和给药剂量可以满足以下条件：在大于40％的给药间隔的时间内，这两种药物在受试者血浆中的浓度在各自的最小抑菌浓度(例如，MIC90)以上。
另一方面，本申请提供了一种防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐，且所述舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比约为8：1至约4:1(例如，约为4:1)，且舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-12g/天，巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5-3g/天。
另一方面，本申请提供了一种防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐，且舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天，阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天。
另一方面，本申请提供了一种防、治疗和/或缓解鲍曼不动杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐，舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天，阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天，且两种药物的给药间隔为每6-8小时给药一次。
另一方面，本申请提供了如下实施方式：
1.一种药物组合物，其包含舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1-4g，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.125-1g，以及任选地药学上可接受的载体。
2.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约4:1。
3.根据实施方式1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1-3g。
4.根据实施方式1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约2g。
5.根据实施方式1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.25-1g。
6.根据实施方式1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1g。
7.根据实施方式1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.5g。
8.根据实施方式1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
9.根据实施方式1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐为舒巴坦钠。
10.根据实施方式1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐包括阿维巴坦钠和/或阿维巴坦钙。
11.根据实施方式1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为阿维巴坦钠。
12.根据实施方式1-11中任一项所述的药物组合物，其被制备为适于注射给药。
13.根据实施方式1-12中任一项所述的药物组合物，其被制备为适于静脉注射。
14.根据实施方式1-13中任一项所述的药物组合物，其被制备为固体或液体。
15.根据实施方式1-14中任一项所述的药物组合物，其被制备为注射剂。
16.根据实施方式1-15中任一项所述的药物组合物，其pH为约4至约8。
17.根据实施方式1-16中任一项所述的药物组合物，其pH为约5至约7.3。
18.根据实施方式1-17中任一项所述的药物组合物，其pH为约5至约6。
19.根据实施方式1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐存在于同一个容器中。
20.根据实施方式1-19中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐各自独立地存在于不同的容器中。
21.试剂盒或给药装置，其包含实施方式1-20中任一项所述的药物组合物。
22.实施方式1-20中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗和/或缓解细菌感染。
23.舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-12g/天，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5-3g/天，所述药物用于预防、治疗和/或缓解细菌感染。
24.根据实施方式23所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约4:1。
25.根据实施方式23-24中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-8g/天。
26.根据实施方式23-25中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
27.根据实施方式23-26中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
28.根据实施方式23-27所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-3g/次
29.根据实施方式23-28所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/次。
30.根据实施方式23-29中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天。
31.根据实施方式30所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
32.根据实施方式30-31中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
33.根据实施方式23-29中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约6g/天。
34.根据实施方式33所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
35.根据实施方式33-34中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
36.根据实施方式23-35中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-2g/天。
37.根据实施方式23-36中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
38.根据实施方式23-37中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
39.根据实施方式23-38中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.25-1g/次。
40.根据实施方式23-39中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5g/次。
41.根据实施方式23-40中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天。
42.根据实施方式41所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
43.根据实施方式41-42中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
44.根据实施方式23-40中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1.5g/天。
45.根据实施方式44所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
46.根据实施方式44-45中任一项所述的用途，其中所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
47.根据实施方式23-46中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
48.根据实施方式23-47中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐为舒巴坦钠。
49.根据实施方式23-48中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐包括阿维巴坦钠和/或阿维巴坦钙。
50.根据实施方式23-49中任一项所述的用途，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为阿维巴坦钠。
51.根据实施方式23-50中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适于注射给药。
52.根据实施方式23-51中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适于静脉注射。
53.根据实施方式23-52中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为固体或液体。
54.根据实施方式23-53中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为注射剂。
55.根据实施方式23-54中任一项所述的用途，其中所述药物的pH为约4至约8。
56.根据实施方式23-55中任一项所述的用途，其中所述药物的pH为约5至约7.3。
57.根据实施方式23-56中任一项所述的用途，其中所述药物的pH为约5至约6。
58.根据实施方式23-57中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐存在于同一个容器中。
59.根据实施方式23-57中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐各自独立地存在于不同的容器中。
60.根据实施方式23-59中任一项所述的用途，其包括同时给药所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐。
61.根据实施方式23-60中任一项所述的用途，其中所述药物的注射时间持续2-4小时。
62.根据实施方式23-61中任一项所述的用途，其中所述细菌包括产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌。
63.根据实施方式23-62中任一项所述的用途，其中所述细菌包括产生一种或多种A类β-内酰胺酶的细菌。
64.根据实施方式23-62中任一项所述的用途，其中所述细菌包括产生一种或多种B类β-内酰胺酶的细菌。
65.根据实施方式23-62中任一项所述的用途，其中所述细菌包括产生一种或多种C类β-内酰胺酶的细菌。
66.根据实施方式23-62中任一项所述的用途，其中所述细菌包括产生一种或多种D类β-内酰胺酶的细菌。
67.根据实施方式23-66中任一项所述的用途，其中所述细菌对一种或多种抗生素耐药。
68.根据实施方式23-67中任一项所述的用途，其中所述细菌对一种或多种β-内酰胺类抗生素耐药。
69.根据实施方式23-68任一项所述的用途，其中所述细菌对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和/或氨基糖苷类耐药。
70.根据实施方式23-69中任一项所述的用途，其中所述细菌对选自头孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米诺环素中的一种或多种耐药。
71.根据实施方式23-70中任一项所述的用途，其中所述细菌包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。
72.根据实施方式23-71中任一项所述的用途，其中所述细菌感染可包括呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、泌尿系统感染和/或中枢神经系统感染。
73.根据实施方式23-72中任一项所述的用途，其中所述细菌感染为肺部感染。
74.根据实施方式23-73中任一项所述的用途，其中所述细菌感染为肺炎。
75.根据实施方式23-74中任一项所述的用途，其中所述药物与一种或多种其他抗菌剂联用。
76.根据实施方式23-75中任一项所述的用途，其中所述药物与多粘菌素联用。
77.根据实施方式23-75中任一项所述的用途，其中所述药物与替加环素联用。
78.一种预防、治疗和/或缓解细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用实施方式1-20中任一项所述的药物组合物。
79.一种预防、治疗和/或缓解细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-12g/天，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5-3g/天。
80.根据实施方式79所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约4:1。
81.根据实施方式79-80中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-8g/天。
82.根据实施方式79-81中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
83.根据实施方式79-82中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
84.根据实施方式79-83中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为2g/次。
85.根据实施方式79-84中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约8g/天。
86.根据实施方式85所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
87.根据实施方式85-86中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
88.根据实施方式79-84中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约6g/天。
89.根据实施方式88所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
90.根据实施方式88-89中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
91.根据实施方式79-90中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1-2g/天。
92.根据实施方式79-91中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6-8小时给药一次。
93.根据实施方式79-92中任一项所述的方法，其中所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药2-4次。
94.根据实施方式79-93中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.25-1g/次。
95.根据实施方式79-94中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为0.5g/次。
96.根据实施方式79-95中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约2g/天。
97.根据实施方式96所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每6小时给药一次。
98.根据实施方式96-97中任一项所述的方法，其中所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药4次。
99.根据实施方式79-95中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约1.5g/天。
100.根据实施方式99所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药间隔为每8小时给药一次。
101.根据实施方式99-100中任一项所述的方法，其中所述阿维坦或其药学上可接受的盐的给药频率为每天给药3次。
102.根据实施方式79-101中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐包括舒巴坦钠和/或舒巴坦钙。
103.根据实施方式79-102中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐为舒巴坦钠。
104.根据实施方式79-103中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐包括阿维巴坦钠和/或阿维巴坦钙。
105.根据实施方式79-104中任一项所述的方法，其中所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐为阿维巴坦钠。
106.根据实施方式79-105中任一项所述的方法，其包括注射给药。
107.根据实施方式79-106中任一项所述的方法，其包括静脉注射。
108.根据实施方式79-107中任一项所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐存在于同一个容器中。
109.根据实施方式79-107中任一项所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐各自独立地存在于不同的容器中。
110.根据实施方式79-109中任一项所述的药物组合物，其包括同时给药所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐。
111.根据实施方式79-110中任一项所述的方法，其中所述注射时间持续2-4小时。
112.根据实施方式79-111中任一项所述的方法，其中所述细菌包括产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌。
113.根据实施方式79-112中任一项所述的方法，其中所述细菌包括产生一种或多种A类β-内酰胺酶的细菌。
114.根据实施方式79-112中任一项所述的方法，其中所述细菌包括产生一种或多种B类β-内酰胺酶的细菌。
115.根据实施方式79-112中任一项所述的方法，其中所述细菌包括产生一种或多种C类β-内酰胺酶的细菌。
116.根据实施方式79-112中任一项所述的方法，其中所述细菌包括产生一种或多种D类β-内酰胺酶的细菌。
117.根据实施方式79-116中任一项所述的方法，其中所述细菌对一种或多种抗生素耐药。
118.根据实施方式79-117中任一项所述的方法，其中所述细菌对一种或多种β-内酰胺类抗生素耐药。
119.根据实施方式79-118中任一项所述的方法，其中所述细菌对头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和/或氨基糖苷类耐药。
120.根据实施方式79-119中任一项所述的方法，其中所述细菌对选自头孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米诺环素中的一种或多种耐药。
121.根据实施方式79-120中任一项所述的方法，其中所述细菌包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。
122.根据实施方式79-121中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、泌尿系统感染或中枢神经系统感染。
123.根据实施方式79-122中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为肺部感染。
124.根据实施方式79-123中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为肺炎。
125.根据实施方式79-124中任一项所述的方法，其与一种或多种其他抗菌剂联用。
126.根据实施方式79-125中任一项所述的方法，其与多粘菌素联用。
127.根据实施方式79-125中任一项所述的方法，其与替加环素联用。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请发明的各个技术方案，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1舒巴坦钠和阿维巴坦钠对第一系列鲍曼不动杆菌临床菌株的最小抑菌浓度测试
最小抑菌浓度(MIC)是基于Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)M07(对于好氧菌)上的要求测定的。
1.测试药物(组合)：
表1测试药物(组合)
化合物(组合) 最大浓度(μg/mL) 最小浓度(μg/mL)
舒巴坦钠 64 0.06
阿维巴坦钠 32 0.5
2.测试菌株：
表2测试菌株(共10株临床菌株)
细菌名称 菌株编号 培养基
Acinetobacter baumannii ATCC 19606 a
Acinetobacter baumannii TNP041702 a
Acinetobacter baumannii TNP041703 a
Acinetobacter baumannii TNP041704 a
Acinetobacter baumannii TNP041705 a
Acinetobacter baumannii TNP041706 a
Acinetobacter baumannii TNP041707 a
Acinetobacter baumannii TNP041708 a
Acinetobacter baumannii TNP041709 a
Acinetobacter baumannii TNP041710 a
Acinetobacter baumannii TNP041711 a
培养基:a,CAMHB(cation adjusted Mueller-Hinton medium)，离子调节的米勒辛顿培养基。
表3 10株临床菌株的耐药性信息
Figure BDA0003233963030000311
Figure BDA0003233963030000321
3.实验步骤：
3.1用水将化合物溶解至最高测试浓度的100倍。
3.2将化合物手工2倍梯度稀释，依化合物的溶解度而定。手工稀释步骤如下：先将化合物或抗生素稀释成最高测试终浓度的100倍，
第一块96-V孔板第1列加入50ul的无菌水和50ul舒巴坦钠母液，其余每孔加入50μl水；从第1列取出50μl液体加入第2列，吹打均匀后，吸取50μl到第3列，依次进行2倍梯度稀释，共10次，第11列每孔移除50μl；获得2倍梯度稀释化合物溶液，转移4μl至96孔测试板。
第二块96-V孔板第A行加入50ul的无菌水和50ul阿维巴坦钠母液，余每孔加入50μl水；从第A行取出液体加入第B行，吹打均匀后，吸取50μl到第C行，依次进行2倍梯度稀释，共6次，第G行每孔移除50μl；获得2倍梯度稀释化合物溶液，转移4ul至96孔测试板。
3.3菌株接种物准备：
好氧菌：提前1天在MHA上接种菌株，37℃过夜培养。实验当天挑取5-6个单菌落，均匀悬浮于生理盐水中，将细菌浓度调至麦氏浊度0.5(浓度大约为1×108CFU/ml)。将菌悬液用相应液体培养基(表1)稀释200倍，即细菌浓度为～5×105CFU/ml，然后转移192μl到96-孔圆底板中，获得测试板。将以上得到的96-孔圆底板放置于37℃，85％湿度培养箱中培养20小时。
3.4MIC测定：目测细菌生长被完全或明显抑制的最低化合物浓度点将被定义为该化合物的MIC，当舒巴坦与阿维巴坦联合使用时，所述最低化合物浓度代表两个化合物之和。
结果如表4所示。结果显示，当舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为4：1和8：1时，MIC数值低于单独使用舒巴坦钠或阿维巴坦钠时的MIC，也低于舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为2：1时的MIC值。说明舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为4：1和8：1时的抑菌效果好于单独使用舒巴坦钠或阿维巴坦钠，也好于舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为2：1的抑菌效果(MIC90为24μg/mL)。根据最小抑菌浓度测试，可以知道，当舒巴坦钠：阿维巴坦钠＝4：1时，舒巴坦+阿维巴坦MIC90为20μg/mL，，当舒巴坦钠：阿维巴坦钠＝8：1时，舒巴坦+阿维巴坦MIC90为18μg/mL，可以有效降低舒巴坦钠和阿维巴坦钠的施用剂量至1/4左右，在同样的的有效剂量下，提高安全性。
表4舒巴坦钠和阿维巴坦钠组合物对第一系列鲍曼不动杆菌临床菌株的最小抑菌浓度测试结果
药物(组合) MIC范围(μg/mL) MIC<sub>50</sub>(μg/mL) MIC<sub>90</sub>(μg/mL)
舒巴坦钠 8-32 32 32
阿维巴坦钠 >32 >32 >32
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝2:1 6-24 12 24
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝4:1 10-20 10 20
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝8:1 9-36 9 18
实施例2舒巴坦钠和阿维巴坦钠对第二系列鲍曼不动杆菌的最小抑菌浓度测试
最小抑菌浓度(MIC)是基于Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)M07(对于好氧菌)上的要求测定的。
1.测试药物(组合)：
表5测试药物(组合)
化合物(组合) 最大浓度(μg/mL) 最小浓度(μg/mL)
舒巴坦钠 128 0.125
阿维巴坦钠 128 0.125
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝1:1 64+64 0.063+0.063
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝2:1 64+32 0.063+0.031
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝4:1 64+16 0.063+0.016
替加环素 32 0.031
多粘菌素 32 0.031
2.测试菌株：
表6测试菌株(共20株)
Figure BDA0003233963030000341
Figure BDA0003233963030000351
培养基:a,CAMHB(cation adjusted Mueller-Hinton medium)，离子调节的米勒辛顿培养基。
3.实验步骤：
3.1用DMSO将化合物溶解至最高测试浓度的100倍。
3.2化合物用Echo555梯度打板，或者手工2倍梯度稀释，依化合物的溶解度而定。手工稀释步骤如下(例)：先将化合物或抗生素稀释成最高测试终浓度的100倍，在96-V孔板第1列加入60μl化合物母液，第2到12列每孔加入30μl DMSO，从第1列取出30μl液体加入第2列，吹打均匀后，吸取30μl到第3列，依次进行2倍梯度稀释，共10次，第11列每孔移除30μl；获得2倍梯度稀释化合物溶液，转移1ul至96孔测试板。
3.3菌株接种物准备：
好氧菌：提前1天在MHA上接种菌株，37℃过夜培养。实验当天挑取5-6个单菌落，均匀悬浮于生理盐水中，将细菌浓度调至麦氏浊度0.5(浓度大约为1×108CFU/ml)。将菌悬液用相应液体培养基(表1)稀释200倍，即细菌浓度为～5×105CFU/ml，然后转移100μl到96-孔圆底板中(4.2中准备的加有化合物的96孔板，Echo法)，获得检测板。若手工稀释化合物，则转移99μl至96-孔圆底板中。将以上得到的96-孔圆底板放置于37℃，85％湿度培养箱中培养20小时。
3.4MIC测定：目测细菌生长被完全或明显抑制的最低化合物浓度点将被定义为该化合物的MIC。
表7显示的是舒巴坦钠和阿维巴坦钠组合物对20株鲍曼临床菌株的最小抑菌浓度测试结果，表8显示的是各比例的组合物的MIC值。结果显示，当舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为4：1时，MIC数值低于单独使用舒巴坦钠或阿维巴坦钠时的MIC，也低于舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为2：1时的MIC值。说明舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为4：1时的抑菌效果好于单独使用舒巴坦钠或阿维巴坦钠，也好于舒巴坦钠与阿维巴坦钠的质量比为2：1的抑菌效果。根据最小抑菌浓度测试，可以知道，当舒巴坦钠：阿维巴坦钠＝4：1时，舒巴坦MIC90为16μg/mL，阿维巴坦MIC90为4μg/mL，可以有效降低舒巴坦钠和阿维巴坦钠的施用剂量至1/4左右。
表7舒巴坦钠和阿维巴坦钠组合物对第二系列鲍曼不动杆菌临床菌株的最小抑菌浓度测试结果
Figure BDA0003233963030000361
表8最小抑菌浓度分析结果
药物(组合) MIC范围(μg/mL) MIC50(μg/mL) MIC90(μg/mL)
舒巴坦钠 2-128 32 64
阿维巴坦钠 >128 >128 >128
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝2:1 3-24 12 24
舒巴坦钠/阿维巴坦钠＝4:1 2.5-40 10 20
实施例3舒巴坦钠和阿维巴坦钠在雌性cd-1小鼠血浆和支气管肺泡灌洗液中的药代动力学
本实施例测试了舒巴坦钠和阿维巴坦在雌性CD-1小鼠血浆和支气管肺泡灌洗液中的药代动力学性能。其方法如下，选取体重25～33克的雌性CD-1小鼠，每组3只，按150mg/kg和150mg/kg的阿维巴坦剂量通过静脉注射给药。准确称量适当量的测试药物并与适当体积的溶媒(5％DMSO+0.5％吐温80在生理盐水中)混合，得到透明的溶液用于表9的试验。注射的配方溶液在给药前将经过0.22μm过滤器的无菌过滤。小鼠会在注射配方溶液配好30分钟内完成给药。从注射的配方溶液中取1.5mL到聚丙烯微离心管中，通过LC/UV或LC-MS/MS进行剂量验证。
样本采集(表10，M01至M12表示小鼠代号)：于给药后0.25小时、1小时、4小时、和6小时从每个动物的隐静脉或其他合适部位采集约50μL的血液注入聚丙烯管。所有血液样本将被转移到预冷冻的EDTA-K2试管中，置于湿冰中，直到离心。于给药后0.5小时、3小时、5小时和8小时(终端时间点)从每只动物的隐静脉或其他合适部位采集约200μL血液注入聚丙烯管。
血浆：约100μL血液样本将被转移到预冷的商用EDTA-K2试管中，置于湿冰上，直到离心。将血液样本在大约4℃和3,200g的离心机中离心10分钟后，收集血浆并转移到预先标记的96孔板或聚丙烯管中，在干冰上快速冷冻，在-60℃或更低温度下保存，直至LC-MS/MS分析。
血清：取约100μL的血液样本转入不加抗凝剂的试管中置于湿冰中约30分钟，4℃和3000g的离心机离心10分钟，收集血清并转移到湿冰中预先标记的PP管中。在完成所有的采集后，将血清样品保存在-60℃或更低的温度下，直到送到动物实验组检测尿素浓度。
气管肺泡灌洗液(BALF):将预冷的气管肺泡灌洗气管肺泡灌洗液注入气管或指定的支气管。充分扩张肺组织后，等待30秒，然后缓慢用注射器取出灌洗液。灌洗3次。最后一次，轻轻挤压肺组织，尽量恢复灌洗液。为了防止其他肺组织受到污染，要结扎相应的支气管。小鼠双侧灌注剂量为0.8mL。
在0.5、3、5、8小时(终端时间)采集BALF约800uL。将约200μL BALF样品转入聚丙烯管中，在干冰上快速冷冻，并保持在-60℃或更低的温度并送至动物实验组检测尿素浓度，剩余的BALF(约600μL)样品将在干冰上快速冷冻，并保持在-60℃或更低的温度，直至交付LC-MS/MS分析药物浓度。
表9药代动力学实验设计
Figure BDA0003233963030000371
Figure BDA0003233963030000381
表10样本采集
Figure BDA0003233963030000382
结果如表11-13所示。结果显示(表11、12、13)，舒巴坦钠和阿维巴坦钠在75和18.75mg/kg给药剂量下，均能在超过50％给药间隔时间内，游离血药浓度维持在8和2μg/mL(即该菌株BAA-1795的MIC)以上。
表11药物代谢动力学参数
Figure BDA0003233963030000391
表12阿维巴坦药物浓度
Figure BDA0003233963030000392
Figure BDA0003233963030000401
表13舒巴坦钠药物浓度
Figure BDA0003233963030000402
Figure BDA0003233963030000411
实施例4舒巴坦钠和阿维巴坦钠在肺部感染动物模型中的药物效应动力学
本实施例测试了舒巴坦钠和阿维巴坦在雌性CD-1小鼠中的药效。试验选取体重27～29克的雌性CD-1小鼠，每只小鼠接种鲍曼不动杆菌ATCC BAA-1795菌株，接种量是1.60E+07CFU/小鼠。每组5只小鼠，按300mg/kg/75mg/kg,150mg/kg/37.5mg/kg,75mg/kg/18.75mg/kg的舒巴坦钠/阿维巴坦的剂量通过静脉注射给药，每6小时给药一次，每次给药3小时。阳性对照药物是替加环素300mg/kg，腹腔静脉给药，每天给药两次。其中0小时控制组用于检测菌株接种量，24小时控制组用于检测菌株的定植量。在小鼠感染24小时后，动物经CO2安乐死后，无菌操作摘取小鼠肺脏至于装有5mL无菌生理盐水的15mL离心管中，经组织匀浆机研磨后得动物肺组织匀浆液。每个匀浆液样本各取200μL于96孔板中进行10倍梯度稀释(稀释体系为20μL菌液+180μL生理盐水)得到100-10-5共6个稀释梯度，每个稀释梯度取10μL菌液点于TSA平板，置于37℃培养箱过夜培养后计数各稀释梯度的CFU数量，并根据相应的稀释倍数计算出对应肺脏组织的细菌载量(CFU/lung)，结果见图1。
图1表明，舒巴坦和阿维巴坦在75和18.75mg/kg的重复给药剂量下，均能在超过50％给药间隔时间内，游离血药浓度维持在8和2μg/mL(即该菌株BAA-1795的MIC)以上。且舒巴坦和阿维巴坦(4:1)三个不同剂量(即300mg/kg/75mg/kg，150mg/kg/37.5mg/kg和75mg/kg/18.75mg/kg)没有明显区别，验证了在超过50％给药间隔时间内，游离血药浓度维持在MIC以上即可实现较好的抑菌效果的PK-PD关系。
实施例5舒巴坦钠和阿维巴坦钠人体有效剂量
根据实施例1和实施例2的最小抑菌浓度测试结果，可以知道，当舒巴坦钠：阿维巴坦钠＝4：1时，舒巴坦对测试菌的MIC90为16μg/mL，MIC50为8μg/mL，阿维巴坦对测试菌的MIC90为4μg/mL，MIC50为2μg/mL。实施例4证明了舒巴坦钠和阿维巴坦钠在75和18.75mg/kg的重复给药剂量下，均能在超过50％给药间隔时间内，游离血药浓度维持在8和2μg/mL(即该菌株BAA-1795的MIC)以上。
对于β-内酰胺类抗菌药物，在超过40％给药间隔的时间内，血药浓度维持在MIC以上时，可以实现较好的抑菌效果(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters:Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men)。
结合舒巴坦和阿维巴坦的小鼠蛋白结合率约为5.2％和8％。对于舒巴坦或其药学上可接受的盐，采用剂量2g，q8h，3h输注，可以使44％的时间的血药浓度在2μg/mL以上；采用剂量2g，q8h，3h输注，可以使19％的时间的血药浓度在4μg/mL以上(PharmacodynamicsModeling To Optimize Dosage Regimens of Sulbactam，Table 2和Fig 1B)。对于阿维巴坦或其药学上可接受的盐，采用剂量0.5g，q8d，2h输注，可以使大约30％或50％以上的给药间隔时间内，阿维巴坦或其药学上可接受的盐的血药浓度在8或者4μg/mL以上(harmacokinetic-Pharmacodynamic Target Attainment Analyses To DetermineOptimal Dosing of Ceftazidime-Avibactam for the Treatment of Acute PulmonaryExacerbations in Patients with Cystic Fibrosis，Fig 2)。
可以得到，因此，舒巴坦钠的给药剂量2g/次，q6h，3h滴注，能达到大约40％以上的时间内，平均血药浓度在32μg/mL或者以上。阿维巴坦钠的给药剂量0.5g/次，q6h，3h滴注，能达到大约40％或60％以上的时间内，平均血药浓度在8或者4μg/mL以上。
实施例6舒巴坦钠和阿维巴坦钠混合物的pH稳定性检测
本实施例检测舒巴坦钠和阿维巴坦钠在质量比为4：1(舒巴坦钠1mg/mL；阿维巴坦钠0.25mg/mL)下，检测舒巴坦和阿维巴坦混合物在20℃不同pH缓冲溶液中24小时含量变化数据(以0小时为100％计算)。
舒巴坦和阿维巴坦混合物不同pH下稳定性检测色谱条件：
仪器：安捷伦Agilent 1100高效液相色谱仪，DAD检测器；色谱柱：Waters XTerraRP18；5μmx4.6mmx250mm，PN:186000496；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量：10μL；进样浓度：舒巴坦钠1mg/mL，阿维巴坦钠0.25mg/mL；检测波长：215nm；样品盘温度：20℃；流动相A：0.544g/L磷酸二氢钾(调至pH 4.00如需要)；流动相B：乙腈；梯度运行和数据采集时间：25min。
洗脱梯度：
Figure BDA0003233963030000431
表14不同pH缓冲液中的阿维巴坦和舒巴坦含量
阿维巴坦(单体) 舒巴坦(单体) 阿维巴坦(混合物中) 舒巴坦(混合物中)
pH4.0缓冲液 -24.20％ -0.27％ -23.74％ -0.57％
pH4.5缓冲液 -2.31％ -0.45％ -1.42％ 0.11％
pH5.0缓冲液 -0.71％ -0.29％ -0.99％ -0.42％
pH5.5缓冲液 -0.77％ -1.52％ -0.54％ -0.70％
pH6.0缓冲液 -1.75％ -0.40％ -1.76％ -0.29％
pH7.3缓冲液 -0.81％ 0.28％ -1.06％ -0.15％
pH8.0缓冲液 -8.87％ -5.70％ -8.81％ -5.53％
结果如表14所示，在pH为5-7.3范围内，混合物中的阿维巴坦和舒巴坦含量变化较小，说明在pH范围内较稳定。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方式的范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约1-4g，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量为约0.125-1g，以及任选地药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐的单位剂量比为约4:1。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其被制备为适于注射给药。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其pH为约5至约7.3。
5.试剂盒或给药装置，其包含权利要求1-20中任一项所述的药物组合物。
6.舒巴坦或其药学上可接受的盐和阿维巴坦或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约8:1-约4:1，所述舒巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约4-12g/天，所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量为约0.5-3g/天，所述药物用于预防、治疗和/或缓解细菌感染。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐和所述阿维巴坦或其药学上可接受的盐的给药剂量比为约4:1。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的用途，其中所述细菌包括鲍曼不动杆菌
(Acinetobacter baumannii)。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的用途，其中所述细菌感染可包括呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、泌尿系统感染和/或中枢神经系统感染。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的用途，其中所述细菌感染为肺部感染。
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