KR101850265B1 - 항균제 및 타조박탐을 포함하는 조성물 - Google Patents

항균제 및 타조박탐을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 항균제 및 타조박탐을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 개시된다.

Description

항균제 및 타조박탐을 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING ANTIBACTERIAL AGENT AND TAZOBACTAM}
본 출원은 2011년 5월 28일에 출원된 인도 특허 출원 제1587/MUM/2011호의 이점을 청구하고, 그의 개시내용은 본원에서 완전히 재작성되었듯이 전문이 참고로서 본원에 포함된다. 본 명세서에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 명백히 그의 전체가 참고로서 본원에 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 항균 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
세계 보건 기구 공식 보고서(No. 194, 2002년 1월 개정)에서는 인간 질병에 가장 많은 원인이 되는 세균성 감염은 또한 미생물 내성 출현이 매우 확실한 것들이라고 언급하였다: 설사병, 기도 감염, 뇌수막염, 성감염증 및 원내 감염. 전형적인 항균제에 내성인 세균의 몇가지 중요한 예로서 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장구균(enterococci) 및 메티실린-내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)이 포함된다. 그러나, β-락탐, 플루오로퀴놀론 및 아미노글리코사이드의 그람 음성 내성이 현재 임상의에게 부과된 최대 과제이다. β-락탐 항생제는 전통적으로 클렙시엘라(Klebsiella), 대장균(Escherichia coli), 엔테로박터(Enterobacter), 세라티아(Serratia), 녹농균(P. aeruginosa) 등에 의해 야기되는 것들을 포함하여 광범위 그람-음성 감염의 관리를 위한 치료의 주축으로 남아 있다.
세균에서 약물-내성 출현의 문제는 흔히 다음 라인의 항균제로 바꿈으로써 해결이 되지만, 이는 비용이 더 들고 이따금 더 독성적일 수 있다. 그러나, 이 조차도 영구적인 해결책이 되지 못할 수 있으며, 세균은 대개 적당한 시기에 새로운 항균제에 대해 내성을 발생한다. 세균은 매우 신속히 증식하는 능력과, 복제될 때 내성 유전자를 물려주기 때문에, 내성 발생에 특히 효율적이다.
메이어 등(Mayer et al.) (Investigation of the aminoglycosides, fluoroquinolones and third-generation cephalosporin combinations against clinical isolates of Pseudomonas spp. J. Antimicrob. Chemother., 43, 651-657, 1999); 그라델스키 등(Gradelski et al.) (Synergistic activities of gatifloxacin in combination with other antibacterial agents against clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa and related species. Antimicrob. Agents Chemother., 45, 3220-3222, 2001); 피쉬 등(Fish et al.) (Synergistic activity of cephalosporins plus fluroquinolones against Pseudomonas aeruginosa with resistance to one or both drugs. J. Antimicrob. Chemother., 50, 1045-1049, 2002) 및 데이비스 등(Davis et al.) (In vitro activity of gatifloxacin alone and in combination with cefepime, meropenem, piperacillin and gentamicin against multidrug-resistant organisms, J. Antimicrob. Chemother., 51, 1203-1211, 2003)에 의한 것들을 포함하는 다수의 항균 배합물들이 선행기술에서 연구되었다. 피쉬 등은 세팔로스포린 및 플루오로퀴놀론 양자에 내성인 것들을 포함하여, 10개의 임상 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 균주에 대해 상승적인 세페핌 또는 세프타지딤과 사이프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신 또는 목시플록사신의 배합물을 발견하였다. 다른 연구에서, 엔. 시바구루나탄 등(N. Sivagurunathan et al.) (Synergy of gatifloxacin with cefoperazone and cefoperazone-sulbactam against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. J. Medical Microb., 57, 1514-1517, 2008)은 가티플록사신과 세포페라존 및 가티플록사신-세포페라존-설박탐 배합물로 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 내성 균주에 대한 시험관내 상승효과를 얻었다. 몇몇 경우에, 이 항생제 배합물들은 또한 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 병원내 감염의 효과적인 치료제로서 성공적으로 사용되고 있다 (Al-Hasan et.al, β-Lactam and Fluroquinolonecombination antibiotic therapy for bateremia caused by Gram-negative bacilli. Antimicrob. Agents Chemother., 53(4), 1386-1394, 2009).
세균은 항균제에 대한 내성을 획득하기 위하여 예를 들어, 약물 불활성화 또는 변경 (예를 들면, 일부 페니실린-내성 세균에서 β-락타마제의 생산을 통한 페니실린 G의 효소적 탈활성화), 표적 부위의 변경 (예를 들면, MRSA 및 기타 페니실린-내성 세균에서 페니실린의 결합 표적 부위인 PBP의 변경), 대사 경로의 변경 (예를 들면, 일부 설폰아미드-내성 세균은 설폰아미드로 억제되는 세균에서 엽산 및 핵산을 합성하는데 중요한 전구체인 파라-아미노벤조산 (PABA)을 필요로 하지 않는다), 또는 유출 펌프를 통한 항균제의 축적 감소 (예를 들면, 세포 표면을 통한 항균제의 침투성 저하 및/또는 활성 유출의 증가에 의해) 등을 비롯한 여러 메카니즘을 이용한다.
세균이 β-락탐 항생제를 극복할 수 있는 주요 메카니즘으로 다음 네 가지가 있다: (i) β-락타마제의 생산; (ii) 표적 PBP의 돌연변이; (iii) 외막 단백질/포린의 발현 저하; 및 (iv) 유출 펌프. β-락타마제의 생산이 이러한 부류의 항생제에 대한 내성의 주 메카니즘이다. 1980년 대의 광범위 스펙트럼의 β-락탐 도입에 따라 광범위 스펙트럼의 β-락타마제 (ESBL) 생산으로 그람-음성 생물이 반응을 보였다. ESBL은 제3 및 제4 세대 세팔로스포린을 비롯하여 더 넓은 스펙트럼의 β-락탐 항생제를 가수분해할 수 있기 때문에, 광범위 스펙트럼으로 알려진 플라스미드 매개 β-락타마제이다.
β-락탐, β-락탐-β-락타마제-억제제, 세팔로스포린 및 모노박탐에 대한 내성은 광범위하다. 이러한 내성은 심각한 요로 감염, 기도 감염 및 혈류 감염의 치료 수완을 어렵게 만든다. 국제적으로, 클렙시엘라 및 대장균(E. coli)에서 ESBL의 유병율은 지리적 위치에 따라 30 내지 50% 범위이다. ESBL을 위해, 요즘에는 카바페넴 치료요법이 임상 현장에서 가장 널리 사용되고 있다. 현재, 억제제 내성 ESBL로서 동정된 모든 균주는 카바페넴에 의해서만 치료된다. 이러한 카바페넴의 광범위한 대규모 사용은 카바페넴 내성 균주의 선택을 촉발한다.
따라서, 현재 이용가능한 β-락탐-β-락타마제 억제제에 내성이고 (또한 카바페넴에 의해서만 치료될 수 있는) ESBL에 대해 작용할 수 있는 조성물을 개발할 필요가 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따라 유효량의 항균제 및 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 조성물 중에 타조박탐 대 항균제가 특정비로 존재하는 약학 조성물이 고도 내성 ESBL 생산 그람 음성 병원균에 대해조차도 예상밖으로 향상된 항균 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
발명의 개요
따라서, 유효량의 항균제 및 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
하나의 일반적 측면으로, (a) 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프퀴놈, 목살락탐, 플로목세프, 비아페넴, 파니페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 라주페넴, 테모실린, CXA-101, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1 이상의 항균제; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 제공된다.
다른 일반적 측면으로, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 (a) 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프퀴놈, 목살락탐, 플로목세프, 비아페넴, 파니페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 라주페넴, 테모실린, CXA-101, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1 이상의 항균제; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적 측면으로, (a) 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프퀴놈, 목살락탐, 플로목세프, 비아페넴, 파니페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 라주페넴, 테모실린, CXA-101, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1 이상의 항균제; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 대상에서 세균성 감염의 치료 또는 억제에 사용된다.
다른 일반적 측면으로, (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세페핌의 비가 세페핌 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 제공된다.
또다른 일반적 측면으로, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세페핌의 비가 세페핌 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
그밖의 또다른 일반적 측면으로, (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세페핌의 비가 세페핌 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 대상에서 세균성 감염의 치료 또는 억제에 사용된다.
또다른 일반적 측면으로, (a) 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세프피롬의 비가 세프피롬 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 제공된다.
다른 일반적 측면으로, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 (a) 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세프피롬의 비가 세프피롬 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적 측면으로, (a) 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세프피롬의 비가 세프피롬 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 대상에서 세균성 감염의 치료 또는 억제에 사용된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에 대한 세부 사항이 하기 상세한 설명에 기재되었다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 특허청구범위를 비롯하여 하기 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
발명의 상세한 설명
이하는 예시적인 실시양태에 대한 것이고, 본원에서는 동일물을 기술하기 위해 특정 표현이 사용될 것이다. 그렇더라도, 이에 의해 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다. 관련 분야에 속하고 본 개시내용을 알고 있는 당업자들이 떠올릴 수 있는, 본원에 기술되어 있는 본 발명의 특징의 변경 및 추가 변형 및 본원에 기술되어 있는 본 발명의 원리의 추가 적용은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않는 한 복수의 의미도 포함하는 것에 유의해야 한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 유효량의 항균 화합물 및 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 조성물 중에 타조박탐 대 항균 화합물이 특정비로 존재하는 약학 조성물이 고도 내성 ESBL 생산 그람 음성 병원균에 대해 조차도 예상밖으로 향상된 항균 효능을 나타내는 것을 발견하였다.
본원에 사용되는 용어 "감염"은, 그의 증식이 억제되면, 대상이 혜택을 입을 수 있는, 대상 내 또는 대상 상의 세균의 존재를 포함한다. 따라서, 용어 "감염"은 세균의 존재를 의미하는 것 이외에도 원치 않는 정상 세균층을 또한 의미한다. 용어 "감염"은 세균에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 감염되지 않았지만, 감염에 걸리기 쉽거나, 그렇지 않으면 이의 위험이 있는 대상을 치료하는 것을 의미한다. 용어 "치료적 치료"는 이미 감염을 앓고 있는 대상에게 치료제를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 예를 들어, 조성물 또는 그의 활성 성분을 감염 부위에 전달하도록 작용하는 임의의 적절한 방법에 의한 것을 포함하여 대상으로의 전달을 포함한다. 투여 방법은 예를 들어, 약학 조성물의 성분, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련 미생물, 감염 중증도, 대상의 연령 및 건강 상태 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 조성물 또는 화합물을 대상에 투여하기 위한 방법의 몇가지 예로서 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로졸, 안내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자총, 피부용 패치, 점안, 점이(ear drop) 또는 구강세척을 들 수 있지만, 이들에만 제한되지는 않는다. 복수의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 경우, 상기 조성물을 투여하는 한 가지 방식은 활성 성분들을 혼합 (예를 들어, 정제, 캡슐제, 액제, 분말 등과 같은 적합한 단위 제형의 형태)한 후, 그 제형을 투여하는 것이다. 다른 방식으로, 활성 성분은 또한 이들 성분이 유익한 치료 수준에 도달하여 조성물이 전체적으로 상승 효과를 제공할 수 있기만 하다면, 별도로 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이란 대상에서 치료 효과를 가지는 양 또는 치료 효과를 산출하기 위해 필요한 양을 의미한다. 예를 들어, 항균제 또는 약학 조성물의 치료적 유효량은 임상 시험 결과, 모델 동물 감염 연구, 및/또는 시험관내 연구 (예를 들어, 한천 또는 브로쓰 배지에서)로 판단될 수 있는 바와 같이 목적하는 치료 효과를 제공하기 위해 필요한 항균제 또는 약학 조성물의 양이다. 치료량은 관련 미생물, 대상의 특징 (예를 들어 키, 체중, 성별, 연령 및 병력), 감염 중증도 및 사용한 항균제의 구체적 종류를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다수 인자에 따라 달라진다. 예방적 치료에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량은 미생물 감염을 방지하기에 효과적인 양이다.
본원에 사용된 용어 "증식"은 미생물의 증식을 가리키며, 미생물의 번식 또는 군집 팽창을 포함한다. 상기 용어는 또한 미생물을 생존시키는 과정을 비롯하여, 미생물의 지속 대사 과정의 유지를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "상승적" 또는 "상승효과"는 그들의 결합된 효과가 개별적인 효과보다 크게 2 이상의 약제가 상호작용하는 것을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "항균제"는 세균의 증식을 억제, 감소 또는 방지할 수 있거나; 숙주에서 감염을 일으키는 세균의 능력을 억제 또는 감소시킬 수 있거나; 세균이 환경에서 감염성이 있는 채로 존재하거나 번식하는 능력을 억제하거나 감소시킬 수 있는 화합물을 가리킨다. 용어 "항균제"는 또한 세균의 감염성 또는 발병성을 저하시킬 수 있는 화합물을 가리킨다. 본 발명에 따른 항균제는 항생제를 포함한다.
"담체" 또는 "부형제"는 예를 들어, 화합물의 용해도를 증가시키는 것과 같이, 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 사용되는 화합물 또는 물질이다. 고체 담체는 예를 들어, 전분, 락토스, 인산이칼슘, 수크로스 및 카올린을 포함한다. 액체 담체는 예를 들어, 멸균수, 염수, 완충액, 비이온성 계면활성제, 및 식용 오일, 예컨대 땅콩유 및 참깨유 등의 오일을 포함한다. 또한, 당업계에 통상적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 및 기타 이러한 종류의 화합물은 문헌, 예를 들어, [Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J.]에 기술되어 있다. 약학 조성물에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 관한 사항은, 예를 들어, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어 "CXA-101"은 세프톨로잔 (CAS 등록 번호: 689293-68-3; 화학명: (6R,7R)-3-[(5-아미노-4-{[(2-아미노에틸)카바모일]아미노}-1-메틸-1H-피라졸-2-윰-2-일)메틸]-7-({(2Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-[(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트)을 나타낸다. CXA-101은 하기 (I)로 나타내어지는 화학 구조를 갖는다:
Figure 112018013491012-pat00001
당업자들은 본원에 기술된 다양한 활성 화합물이 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물, 거울상이성체, 부가물 또는 다른 약학적으로 허용가능한 유도체로 존재할 수 있고 사용됨을 인정할 것이다. 따라서, 화합물에 대한 언급은 이러한 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물, 거울상이성체, 부가물 또는 그의 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "항균제", "세페핌" 또는 "세프피롬"은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물, 거울상이성체, 부가물 또는 그의 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
하나의 일반적 측면으로, (a) 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프퀴놈, 목살락탐, 플로목세프, 비아페넴, 파니페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 라주페넴, 테모실린, CXA-101 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1 이상의 항균제; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 제공된다.
항균제 및 타조박탐은 모두 조성물 중에 그의 자유 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물, 거울상이성체, 부가물의 형태 또는 그의 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 유도체의 형태로 존재할 수 있다. 조성물 중 명시된 항균제 및 타조박탐의 비는 그의 자유 형태에 기초해 산출된다. 예를 들어, 조성물이 세페핌 염산염 및 타조박탐 나트륨을 포함하는 경우, 타조박탐 대 세페핌의 비는 조성물 중에 존재하는 동등량의 세페핌 및 타조박탐을 사용하여 계산된다.
일부 실시양태에 있어서, 조성물 중의 타조박탐은 타조박탐 나트륨으로서 존재한다.
조성물 중 항균제의 양은 필요에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 항균제는 약 0.1 내지 약 10 g의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 항균제 및 약 1 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 2 g의 항균제 및 약 2 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 2 g의 항균제 및 약 1 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 항균제 및 약 0.750 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 항균제 및 약 0.5 g의 타조박탐을 포함한다.
다른 일반적 측면으로, (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세페핌의 비가 세페핌 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 10 g의 세페핌을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 세페핌 및 약 1 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 2 g의 세페핌 및 약 2 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 2 g의 세페핌 및 약 1 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 세페핌 및 약 0.750 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 세페핌 및 약 0.5 g의 타조박탐을 포함한다.
다른 일반적 측면으로, (a) 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세프피롬의 비가 세프피롬 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 10 g의 세프피롬을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 세프피롬 및 약 1 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 2 g의 세프피롬 및 약 2 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 2 g의 세프피롬 및 약 1 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 세프피롬 및 약 0.750 g의 타조박탐을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 약학 조성물은 약 1 g의 세프피롬 및 약 0.5 g의 타조박탐을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 전형적인 예로서는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 탤컴, 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘, 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제, 윤활제, 안정제, 결합제 등이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 각종 제형으로 제형화될 수 있다. 제형의 전형적인 예로서는 고체, 반-고체, 액체 및 에어로졸 제형; 예컨대 정제, 캡슐제, 분말제, 액제, 현탁액제, 좌제, 에어로졸 등이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 분말 또는 액제의 형태로 존재한다.
다른 일반적 측면으로, 본 발명에 따른 약학 조성물을 사용하여 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에 있어서, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 (a) 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프퀴놈, 목살락탐, 플로목세프, 비아페넴, 파니페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 라주페넴, 테모실린, CXA-101 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1 이상의 항균제; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에 있어서, (a) 세페핌, 세프피롬, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프퀴놈, 목살락탐, 플로목세프, 비아페넴, 파니페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 라주페넴, 테모실린, CXA-101 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 1 이상의 항균제; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 항균제의 비가 항균제 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 대상에서 세균성 감염의 치료 또는 억제에 사용된다.
일부 실시양태에 있어서, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세페핌의 비가 세페핌 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 실시양태에 있어서, (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세페핌의 비가 세페핌 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 대상에서 세균성 감염의 치료 또는 억제에 사용된다.
일부 실시양태에 있어서, 대상에서 세균성 감염을 치료 또는 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 (a) 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세프피롬의 비가 세프피롬 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 다른 실시양태에 있어서, (a) 세프피롬 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하고, 조성물 중 타조박탐 대 세프피롬의 비가 세프피롬 그람당 타조박탐이 약 0.5 내지 약 2 g의 범위인 약학 조성물이 대상에서 세균성 감염의 치료 또는 억제에 사용된다.
다른 실시양태로서, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물 또는 그의 구성성분을 목적 부위에 전달하도록 작용하는 임의의 적합한 방법으로 투여된다. 투여 방법은 예를 들어, 약학 조성물의 성분, 잠재적 또는 실제 감염 부위, 관련 미생물, 감염 중증도, 대상의 연령 및 건강 상태 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 조성물을 대상에 투여하기 위한 방법의 몇가지 예로서 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로졸, 안내, 기관내, 직장내, 질내, 유전자총, 피부용 패치, 점안, 점이(ear drop) 또는 구강세척을 들 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 타조박탐을 다른 활성 성분 (예를 들어, 항균제, 세페핌, 세프피롬 등)과 함께 포함한다. 당업자들이라면 이 경우 활성 성분이 타조박탐 및 다른 활성 성분 (예를 들어, 항균제, 세페핌, 세프피롬 등)이 함께 (혼합물) 또는 분리된 성분으로서 존재하는 다양한 제형으로 제형화될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 조성물 중 다양한 성분은 혼합물로서 제제화될 수 있으며, 이때 조성물은 상기 혼합물을 투여함으로써 전달될 수 있다. 성분이 혼합물로서 존재하지 않고 분리된 성분으로서 존재하는 조성물 또는 투여 형태의 경우, 이 조성물/투여 형태는 여러 가지 방식으로 투여될 수 있다. 한 가지 가능한 방식으로, 성분을 소정 비율로 혼합한 후, 혼합물을 필요에 따라 투여할 수 있다. 다른 방식으로, 등가의 혼합물을 투여하여 달성할 수 있는 것과 동일 또는 동등한 치료 수준 또는 효과를 달성하기 위해 성분들은 적절한 비율로 별도로 투여될 수 있다.
다른 일반적 측면으로, 세균에 의한 감염의 위험이 있는 대상에게 예방적 유효량의 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 예방적 치료 방법이 제공된다.
일반적으로, 본원에 기술된 약학 조성물 및 방법은 기존에 하나 이상의 공지 항균제 또는 공지 조성물에 대해 제한적인 효과를 보인 것으로 여겨진 세균에 대해 특히 효과적이다. 다양한 항균제에 대해 내성을 발생하는 것으로 알려진 이러한 세균의 몇가지 예로서는 대장균(E. coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로박터, 클렙시엘라, 시트로박터(Citrobacter) 등이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
매우 다양한 미생물 감염이 본 발명에 따른 조성물 및 방법을 사용함으로써 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및/또는 약학 조성물을 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 세균성 감염의 예로는 대장균(E. coli) 감염 (예를 들어, 요로), 페스트균(Yersinia pestis) (폐 페스트), 포도상구균성 감염, 연쇄상구균성 감염, 마이코박테리아 감염, 세균성 폐렴, 시겔라 이질, 세라티아 감염, 칸디다(Candida) 감염, 크립토코쿠스(cryptococcal) 감염, 메티실린 내성 황색포도상구균(staphylococcus aureus), 탄저병, 결핵 또는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 야기되는 것 등이 있으나, 이들로만 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 방법 및/또는 조성물은 병원내 감염, 복강내 및 요로 감염의 주 원인균중 하나인 메티실린 내성 황색포도상구균(staphylococcus aureus) MRSA 뿐 아니라 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 야기되는 감염을 치료하는데 유용하다. 이들 세균은 다제 내성이기 때문에, 이들 세균성 감염의 치료는 어려워서 임상 상황에서 심각한 문제를 제기한다.
당업자들이라면 본 발명의 영역 및 취지에서 벗어남이 없이 본원에 기재된 본 발명에 대해 다양한 치환 및 변경이 이뤄질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 당업자들은 서술된 일반적인 기술내에서 각종 상이한 화합물을 사용하여 본 발명이 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 설명한다. 그러나, 이는 단지 본 발명의 원리의 적용을 예시 또는 설명하기 위한 것으로만 이해하여야 한다. 본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이 수많은 변경 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템이 당업자들에 의해 고안될 수 있다. 특허청구범위는 이러한 변경 및 조정을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명이 상기에 특정적으로 설명되어 있지만, 이하 실시예로 현재 본 발명의 가장 실용적이고 바람직한 실시양태인 것으로 여겨지는 것에 대해 좀 더 상세히 설명하기로 한다.
실시예 1
타조박탐과 배합된 세페핌 및 다른 세팔로스포린 항균제의 고도 내성 ESBL 균주에 대한 활성 결과를 표 1에 나타내었다. 전형적인 연구로, 밤새 증식시킨 세균 배양물을 적절히 희석하고, 항생제의 이배 희석물을 함유하는 한천 배지에 접종하였다. 주위 공기중에 35±2 ℃에서 16 내지 20시간 후 증식 또는 비증식에 대해 관찰하였다. 전체적인 절차는 미국 국제 진단검사 표준 및 임상검사실 품질협회(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)) 지침에 따라 수행하였다. 이 실험은 하기 실시예 2 내지 4 및 6에 대해 실시되었다 (표 2 내지 4 및 7).
표 1의 데이터는 세페핌 및 타조박탐의 배합물만이 고수준의 내성 ESBL 균주에 대해 강력한 활성을 입증하는 유일한 것이라는 놀라운 결과를 보여준다. 표 1의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 이러한 효과는 시험된 다른 세팔로스포린 또는 그와 타조박탐의 배합물로는 관찰되지 않았다. 전형적으로, 세페핌 및 타조박탐의 배합물은 고수준의 내성 균주를 강력히 억제한 것으로 나타났으며, 그 결과 세팔로스포린 또는 그의 배합물은 억제를 나타내지 않은데 (MIC는 64 내지 >128 mcg/ml임) 반해, 상기 배합물의 MIC는 2 내지 4 mcg/ml로 감소되었다 (효능 증가).
실시예 2
타조박탐과 배합된 세페핌, 및 그의 각 ESBL 억제제와 배합된 페니실린의 고도 내성 ESBL 균주에 대한 활성 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2의 데이터는 세페핌 및 타조박탐의 배합물만이 고수준의 내성 ESBL 균주에 대해 강력한 활성을 입증할 수 있는 유일한 것이라는 놀라운 결과를 보여준다. 전형적으로, 세페핌 및 타조박탐의 배합물은 고수준의 내성 균주를 강력히 억제한 것으로 나타났으며, 그 결과 페니실린 또는 그와 타조박탐의 배합물은 억제를 나타내지 않은데 (MIC는 >64 mcg/ml임) 반해, 상기 배합물의 MIC는 2 내지 4 mcg/ml로 감소되었다 (효능 증가).
실시예 3
타조박탐과 배합된 세프피롬 및 다른 세팔로스포린의 고도 내성 ESBL 균주에 대한 활성 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3의 데이터 또한 세프피롬 및 타조박탐의 배합물만이 고수준의 내성 ESBL 균주에 대해 강력한 활성을 입증할 수 있는 유일한 것이라는 놀라운 결과를 보여준다. 이러한 효과는 다른 모든 세팔로스포린 또는 그와 타조박탐의 배합물로는 관찰되지 않았다. 전형적으로, 세프피롬 및 타조박탐의 배합물은 고수준의 내성 균주를 강력히 억제한 것으로 나타났으며, 그 결과 세팔로스포린 또는 그의 배합물은 MIC가 64 내지 >128 mcg/ml인데 반해, 상기 배합물의 MIC는 2 내지 8 mcg/ml로 감소되었다 (효능 증가).
실시예 4
타조박탐과 배합된 세프피롬, 및 그의 각 ESBL 억제제와 배합된 페니실린의 고도 내성 ESBL 균주에 대한 활성 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4의 데이터는 세프피롬 및 타조박탐의 배합물만이 고수준의 내성 ESBL 균주에 대해 강력한 활성을 입증할 수 있는 유일한 것이라는 놀라운 결과를 보여준다. 전형적으로, 세프피롬 및 타조박탐의 배합물은 고수준의 내성 균주를 강력히 억제한 것으로 나타났으며, 그 결과 세팔로스포린 또는 그의 배합물은 MIC가 >64 mcg/ml인데 반해, 상기 배합물의 MIC는 2 내지 4 mcg/ml로 감소되었다 (효능 증가).
실시예 5
정량적 약물 확산 분석을 CLSI 지침(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010)에 따라 수행하여, 타조박탐과 배합된 세페핌, 및 그의 각 ESBL 억제제와 배합된 다양한 페니실린의 고도 내성 ESBL 균주에 대한 활성을 또한 조사하였다.
전형적인 연구로서, 밤새 증식시킨 세균 배양물을 적당히 희석한 후 용융 냉각시킨 한천 배지에 시드 접종하고, 플레이트 주입을 하였다. 항생제를 함유하는 6 mm 직경의 디스크를 한천 표면 상부에 위치시켰다. 주위 공기중에 35±2 ℃에서 16 내지 18시간 후 억제 지대를 관찰하였다. 전체적인 절차는 CLSI 지침에 따라 수행하였다 (표 5 및 6). 이들 분석은 항생제 및/또는 그의 배합물을 사용하여 특정 감염의 치료 가능성을 결정하는데 일상적으로 이용된다. 예를 들어, Augmentin ® [시판 배합물: 아목시실린 (500 mg) + 클라불란산 (125 mg)]을 사용하여 대장균(E. coli) (M138)에 의해 야기되는 감염을 치료하는 경우, 지대 억제값은 감수 (S) 범위 내에 있어야 한다. 일반적으로, 지대 억제값이 내성 (R) 범위이면, 고려대상인 항생제 또는 배합물이 감염을 치료하는데 효과적이지 않은 것으로 간주된다.
이들 배합물의 CLSI에 기초한 감수성 평가(병원/사회 환경에서 치료법 결정을 제시)는 매우 놀랍게도, 세페핌 및 타조박탐의 배합물만이 ESBL 균주의 감수성 프로파일을 '내성'에서 '감수성'으로 전환시킬 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 본 발명에 따른 세페핌-타조박탐 배합물의 유리한 임상적 유용성을 제시한다. 이는 유리하게는 현재 이용할 수 있는 다른 배합물이 이들 균주에 대해 임상적으로 실현가능한 활성을 나타내지 않는다는 점을 고려해 볼 때 놀라운 결과이다.
타조박탐과 배합된 세프피롬에 대해 또한 유사한 연구를 수행하고, 그 결과를 표 6에 나타내었다. 이 경우도 또한, 매우 놀랍게도, 세프피롬 및 타조박탐의 배합물만이 ESBL 균주의 감수성 프로파일을 '내성'에서 '감수성'으로 전환시킬 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 본 발명에 따른 세프피롬-타조박탐 배합물의 유리한 임상적 유용성을 제시한다. 이는 유리하게는 현재 이용할 수 있는 다른 배합물이 이들 균주에 대해 임상적으로 실현가능한 활성을 나타내지 않는다는 점을 고려해 볼 때 놀라운 결과이다.
실시예 6
세페핌 및 세프피롬과 배합된 클라불란산, 설박탐 및 타조박탐과 같은 다양한 ESBL 억제제의 활성에 대한 결과를 표 7에 나타내었다. 표 7의 데이터는 놀랍게도 세페핌 및 세프피롬의 항균 활성이 타조박탐과 배합시에만 증가되고 클라불란산 및 설박탐과 같은 다른 ESBL 억제제와 배합시에는 증가되지 않는다는 것을 분명히 나타내었다.
표 1 내지 7에서 주어진 결과는 놀랍게도 항균제 (세페핌 또는 세프피롬 포함)와 타조박탐의 특정 배합물만이 고수준의 ESBL 매개 내성 균주에 대해 특이적이면서 예기치 않은 상승적 항균 효과를 제공함을 입증한다. 이러한 상당한 항균 효과는 다른 제2 또는 제3 세대 세팔로스포린 (예를 들어, 세프포독심, 세프타지딤, 세프트리악손 등) 또는 페니실린 (예를 들어, 아목시실린, 피페라실린, 암피실린, 티카실린 등)을 현재 이용할 수 있는 임의의 ESBL 억제제 (클라불란산, 타조박탐 및 설박탐)와 동등한 정도의 농도로 배합한 경우에는 관찰되지 않았다. 표 5 및 6은 세페핌 (0.5 g) 또는 세프피롬 (0.5 g) 만이 타조박탐 (0.5 g)과 배합시에 고수준의 내성 ESBL 균주를 억제하는데 상당히 유익한 효과를 가짐을 입증하고 기술적 검증을 제공한 바, 이는 상기 병원성 균주로 야기되는 감염을 치료하는데 주목할만한 치료적 진보임을 보여준다. 따라서, 이들 배합물을 청구된 비로 고용량 사용하는 것은 또한 치료상 이득을 줄 수 있을 것으로 예상된다.
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Claims (4)

  1. (a) 세페핌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 타조박탐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 세균성 감염의 치료용 또는 억제용 약학 조성물로서, 상기 조성물이 2 g의 세페핌 및 2 g의 타조박탐을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 타조박탐 나트륨으로 존재하는 타조박탐의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말 또는 액제의 형태인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 세페핌 염산염으로 존재하는 세페핌의 약학적으로 허용가능한 염 및 타조박탐 나트륨으로 존재하는 타조박탐의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
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