KR20170132316A

KR20170132316A - 헤테로고리 화합물 및 박테리아 감염의 예방 또는 치료에서 그들의 용도

Info

Publication number: KR20170132316A
Application number: KR1020177031671A
Authority: KR
Inventors: 줄리 브리아; 소피 샤쎄; 프란시스 슈브레이유; 니콜라스 르콩테; 베노아 르두살; 프레데릭 르 스트라트; 소피 붐쉐이; 세바스티앙 리샤; 파비앙 파브레; 쥴리앙 바비온; 오드리 카라바노; 제랄딘 르 프랄리에; 크리스토프 시몬
Original assignee: 무타빌리스
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2017-12-01
Also published as: RU2017134055A3; MX2017012545A; US10501481B2; WO2016156597A1; RU2017134055A; CN107438614A; RU2714197C2; CA2980395A1; EP3277277B1; AU2016239861A1; CN107438614B; CL2017002482A1; TW201639854A; ZA201706348B; BR112017020935A2; US20180118765A1; EP3277277A1; JP2018510198A

Abstract

본 발명은 선택적으로 다른 항균제 및/또는 베타-락탐 화합물과 선택적으로 조합하여, 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위한, 화학식 (I)의 헤테로고리 화합물, 그들의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 β-락탐아제 억제제 및/또는 항균제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로고리 화합물 및 박테리아 감염의 예방 또는 치료에서 그들의 용도

본 발명은 다른 항균제 및/또는 베타-락탐(beta-lactam) 화합물을 선택적으로 조합하여, 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위한, 헤테로고리 화합물, 그들의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 β-락탐아제 억제제(beta-lactamase inhibitors) 및/또는 항균제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

공지된 항균성 화합물이 효과 없는 세균주를 초래할 수 있는 항균성 내성의 지속적인 진화가 있음이 기술되어 왔다.

따라서 세균의 항균성 내성을 극복할 수 있는 효과적인 화합물 및 조성물을 제공할 필요가 있다.

본 발명의 목적은 항균제 및/또는 베타-락탐아제 억제제로 사용될 수 있는 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 세균의 항균성 내성을 극복할 수 있는 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위해 그리고 세균의 항균성 내성을 극복할 수 있는, 선택적으로 하나 이상의 다른 항균제와 조합하여, 그와 같은 헤테로고리 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

다른 목적들은 본 발명의 설명에 걸쳐 나타날 것이다.

따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 양성이온(a zwitterion), 광학 이성질체(an optical isomer), 라세미체(a racemate), 부분입체 이성질체(a diastereoisomer), 거울상 이성질체(an enantiomer), 기하 이성질체(a geometric isomer) 또는 토토머(a tautomer)를 제공한다:

여기서,

W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된, 비방향족, 불포화된, 적어도 하나의 N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고;

X는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 C(O), O, N, N(R²), S, S(O) 또는 S(O)₂를 나타내고;

R¹은 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹으로 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 수소 원자; -CN　;　-C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　;　-C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)O-NHQ¹　; -C(O)OQ¹　; -(CH₂)_mOC(O)OQ¹　; -(CH₂)_mOQ¹　; -(CH₂)_mOC(O)Q¹　; -(CH₂)_mOC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)_mNHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)_mNHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)_mNHC(O)OQ¹　; -(CH₂)_mNHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_mNHQ³　; -(CH₂)_mNH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_mNH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내고;

R²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 (CH₂)_qOQ⁵　; -C(O)(CH₂)_vOQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-CN　; -(CH₂)_qOC(O)Q⁵ ; -C(O)-(CH₂)_vOC(O)Q⁵;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-OC(O)OQ⁵　; -C(O)(CH₂)_v-OC(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_v-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)ONQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NHOQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NH-NHQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)O-NHQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)Q⁵　; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)Q⁵　; -(CH₂)_qNHS(O)₂Q⁵　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂Q⁵　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; (CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵　; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-NHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -C(O)(CH₂)_v-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; (CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; -C(O)(CH₂)_v-NH-CH=NQ³　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　; -C(O)NQ⁵Q⁶ ; -C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내거나 또는

R²는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 (C(O))_w-C1-C₃-알킬　; (C(O))_w-C₁-C₃-플루오로알킬; (C(O))_w(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로알킬; -(C(O))_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로플루오로알킬; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)을 나타내고;

R³은 SO₃H, CFHCO₂H 또는 CF₂CO₂H를 나타내고;

Q¹ 및 Q²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_qNHQ³　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; (CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_qOQ³　;-(CH₂)_vCONHQ³ 를 나타내거나; 또는

Q¹ 및 Q²는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 C₁-C₃-알킬;-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내거나; 또는

Q¹, Q² 및 그들이 결합하고 있는 질소 원자는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 것이고;

Q³ 및 Q⁴는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

Q⁵ 및 Q⁶은 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_qNHQ³　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; (CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_qOQ³　;-(CH₂)_vCONHQ³를 나타내거나; 또는

Q⁵ 및 Q⁶은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 C₁-C₄-알킬, 바람직하게는 C₁-C₃-알킬 ;-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내거나; 또는

Q⁵, Q⁶ 및 그들이 결합하고 있는 질소 원자는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;

T¹은 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 불소 원자; -(CH₂)_pOQ¹　; -(CH₂)_p-CN　; -(CH₂)_pOC(O)Q¹　; -(CH₂)_p-C(O)OQ¹　; -(CH₂)_p-OC(O)OQ¹　; -(CH₂)_p-OC(O)NHQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)NHQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)NHOQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)O-NHQ¹, ; -(CH₂)_p-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)_pNHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)_pNHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)_p-NHC(O)OQ¹　; -(CH₂)_p-NHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_pNHQ¹　; -(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_p-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내거나; 또는

T¹은 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 C₁-C_3-알킬　; C₁-C₃-플루오로알킬　; O-C₁-C₃-플루오로알킬　; -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원의, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클)을 나타내고;

T²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 OH　; NH₂　또는 CONH₂　를 나타내는 것이고;

T는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 불소 원자; C₁-C₃-알킬; C₁-C₃-플루오로알킬　; O-C₁-C₃-플루오로알킬　; -(L)_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로알킬　; -(L)_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로플루오로알킬　; -(L)_w-(CH₂)_p-헤테로사이클　;-(L)_w-(CH₂)_p-CN　;-(L)_w-(CH₂)_pOC(O)Q⁵; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)OQ⁵　; -(L)_w-(CH₂)_p-OC(O)OQ⁵　; -(L)_w(CH₂)_p-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵OQ⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵-NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_pNQ⁵Q(O)₂Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)OQ⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_pNQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(L)_w-(CH₂)_p-NH-CH=NQ³　; -(L)_w(CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내는 것이고;

L은 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 O, S, N(R²), S(O) 또는 S(O)₂　를 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내고;

n은 0,　1 또는 2를 나타내고;

p는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;

q는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 2 또는 3을 나타내고;

v는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고;

w는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

여기서

알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 사이클로플루오로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되는 기 내에 존재하는 임의의 탄소원자는 산화되어 C=O기를 형성할 수 있으며;

헤테로사이클 내에 존재하는 임의의 황 원자는 산화되어 S=O기 또는 S(O)₂기를 형성할 수 있고;

헤테로사이클 내 존재하는, 또는 삼치환되어 3차(tertiary) 아미노기를 형성하는 기 내에 존재하는 임의의 질소 원자는 추가로 메틸기에 의하여 4차화(quaternized)될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 경우, W는 1 이상의 T에 의하여 치환 또는 비치환 되는 것인데, 비방향족, 불포화된, 적어도 하나의 N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타낸다. 본 발명에 따라, 헤테로사이클 W는 2- 및 3-위치 탄소 원자 사이에 이중 결합을 포함하거나 또는 이러한 2- 및 3-위치 탄소 원자들 상에 2개의 이중 결합을 포함한다. 2- 및 3-위치 내 탄소 원자들은 따라서 sp³ 탄소 원자들과 상이하다.

본 발명에 따라, 헤테로사이클 W는 질소 원자인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클 W는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자들을 더 포함할 수 있다. 이러한 추가적인 헤테로원자들은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클 W 내에 존재할 가능성이 있는 탄소 원자들 또는 황 원자들은 산화되어 C(O) 기들, S(O) 또는 S(O)₂ 기들을 형성할 수도 있다.

본 발명에 따를 때, 헤테로사이클 W는 단일환이다.

바람직하게는 화학식 (I)의 화합물에 있어서,

R¹은 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹으로 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 수소 원자; -CN　;　-C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　;　-C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)O-NHQ¹　; -C(O)OQ¹　; -(CH₂)_mOC(O)OQ¹　; -(CH₂)_mOQ¹　; -(CH₂)_mOC(O)Q¹　; -(CH₂)_mOC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)_mNHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)_mNHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)_mNHC(O)OQ¹　; -(CH₂)_mNHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_mNHQ³　; -(CH₂)_mNH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_mNH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고;

R²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 -(CH₂)_qOQ⁵　; -(CH₂)_v-CN　; -(CH₂)_qOC(O)Q⁵; -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-OC(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_v-C(O)ONQ⁵　; -(CH₂)_v-C(O)NHOQ⁵　; -(CH₂)_v-C(O)NH-NHQ⁵　; -(CH₂)_v-C(O)O-NHQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)Q⁵　; -(CH₂)_qNHS(O)₂Q⁵　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-NHC(O)NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내거나; 또는

R²는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 1 이상의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 C₁-C_3-알킬　; C₁-C₃-플루오로알킬　; -(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로알킬　; -(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로플루오로알킬　; -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)을 나타내고,

R³은 SO₃H, CFHCO₂H 또는 CF₂CO₂H를 나타내고;

Q⁵ 및 Q⁶은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 C₁-C₃-알킬　;-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내거나; 또는

m은 1 또는 2를 나타내고;

n은 0,　1 또는 2를 나타내고;

v는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

w는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 0 또는 1이고;

여기서

바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (A) 및 (B)의 화합물로부터 선택된다.

여기서 1 이상의 T에 의하여 치환 또는 비치환된 W, X, n, R¹, R² 및 R³은 화학식 (I)에 따라 정의된다.

또한 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (A1) 내지 (A68) 및 (B1) 내지 (B8)의 화합물들로부터 선택된다.

여기서, 1 이상의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, R¹, R², R³및 T는 화학식 (I)에 따라 정의된다.

바람직하게는 본 발명은 화학식 (A1) 내지 (A12)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A2), (A5), (A7) 또는 (A10)의 화합물과 관련된다.

더 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I*), (A*), (B*)의 화합물로부터 선택된다.

여기서, 1 이상의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, n, R¹, R², R³및 T는 화학식 (I)에 따라 정의된다.

본 발명은 또한 화학식 (A1) 내지 (A68) 및 (B1) 내지 (B8)의 화합물들의 입체 이성질체에 각각 대응하는 화학식 (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는 본 발명은 화학식 (A1*) 내지 (A12*)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (A2*), (A5*), (A7*) 또는 (A10*)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들로부터 선택되는 화합물들인데, 여기서 W는 1 이상의 T에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타낸다.

본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물들은 화학식 (I), (A), (A1) 내지 (A68), (I*), (A*) 및 (A1*) 내지 (A68*)의 화합물들로부터 선택되는 화합물들인데, 여기서 W는 1 이상의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고, 그리고 여기서 1 이상의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, R¹, R², R³및 T는 식 (I)에 따라 정의된다.

본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들로부터 선택되는 화합물들인데, 여기서 W는 1 이상의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 1 이상의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, R¹, R², R³및 T는 화학식 (I)에 따라 정의된다.

본 발명에 따른 화합물의 경우, R¹은 바람직하게는 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹으로 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 수소 원자; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)O-NHQ¹　; -C(O)OQ¹　; -(CH₂)OC(O)OQ¹　; -(CH₂)₂OC(O)OQ¹　; -(CH₂)OQ¹　; -(CH₂)₂OQ¹　; -(CH₂)OC(O)Q¹　; -(CH₂)₂OC(O)Q¹　; -(CH₂)-OC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)₂OC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)NHC(O)Q¹　; -(CH₂)₂-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)NHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)₂NHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)NHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)₂NHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)NHC(O)OQ¹　; -(CH₂)₂NHC(O)OQ¹　; -(CH₂)NHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)₂NHC(O)NQ¹Q²를 나타낸다. 더 바람직하게는, R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹; 또는 -C(O)OQ¹을 나타내고, 여기서 Q¹은 본 발명에 기술된 바와 같고 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서, R¹은 바람직하게는 -CN, -C(O)OQ¹, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)O-NHQ¹, 바람직하게는 -CN　; C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹을 나타내고, 여기서 Q¹은 본 발명에 기술된 바와 같다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서, R¹은 바람직하게는 -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)Q¹, -(CH₂)_m-OC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q², 바람직하게는 -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹ 또는 -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q² , 더 바람직하게는 -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q²를 나타내고, 여기서 Q¹ 및 Q²는 본 발명에 정의된 바와 같다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서, R¹은 바람직하게는 탄소-연결된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로서, 포화된, 부분 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 1 이상의 T¹에 의하여 선택적으로 치환되는 것을 나타내는데, 이는 다른 헤테로원자, 예컨대 적어도 하나의 추가의 헤테로원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 추가의 헤테로원자는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)₂중에서 바람직하게 선택된다. 이것은 바람직하게는 단일환 헤테로사이클이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서, R¹은 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, R¹은 동등하게 바람직하게 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타낸다. 더 바람직하게 R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 특히 R¹은 -(CH₂)NH₂ 또는 -(CH₂)NH-C(NH₂)=NH를 나타내는데, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서, R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)OQ¹; -(CH₂)OQ¹ 또는 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타낸다. 더 바람직하게는 R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고 여기서 Q¹은 본 발명에 기술된 바와 같고 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타내고, Q³ 및 Q⁴는 본 발명에 기술된 바와 같고 바람직하게는 H이다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, R¹은 수소 원자, 또는 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타낼 수도 있다. 그러한 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클은 1 이상의 헤테로원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)₂, 또는 -(CH₂)NH₂ 또는 -(CH₂)NH-C(NH₂)=NH로부터 선택되는 것을 추가로 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, R¹은 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타낼 수도 있다. 그러한 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클은 1 이상의 헤테로원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)₂로 부터 선택되는 것을 추가로 포함할 수도 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서 R¹은 수소 원자를 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서 R²는 -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; C(O)NQ⁵Q⁶;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　 ; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; (C(O))_w-C₁-C_3-알킬　; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵ 중에서 선택되는데, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H, (CH₂)_q NHQ³ 또는 C₁-C₄-알킬 중에서 선택되고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고, w, q, p, v는 상기 정의된 바와 같다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서 R²는 -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, C(O)NQ⁵Q⁶;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　 ; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; (C(O))_w-C₁-C_3-알킬　; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵ 중에서 선택되는데, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬 중에서 선택되고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고 w, q, p, v는 상기 정의된 바와 같다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서 R²는 (C(O))_w-C₁-C₃-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　; (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵ ; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클) 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬, (CH₂)_q NHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬이고, q, p 및 v는 상기 정의된 바와 같고 w는 상기 정의된 바와 같고, 좋기로는 w는 0이고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서 R²는 (C(O))_w-C₁-C₃-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬 중에서 선택되고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고 w는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 w는 0이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서 R²는 -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클), C₁-C₃-알킬, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_vC(O)NH(CH₂)_qNHQ³ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬 중에서 선택되고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고, 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, R³은 바람직하게는 SO₃H 또는 CF₂COOH를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, Q¹ 및 Q²와 이들이 결합된 질소 원자는 함께, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수도 있다. 얻어진 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클은 따라서 Q¹ 및 Q²에 결합된 질소 원자, 및 1개 또는 2개의 추가적이고 선택적인 헤테로원자들을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, Q¹ 및 Q²는 동일 또는 상이하고, 바람직하게는 H ; 메틸 ; -CH₂-CH₂-NH₂ ; -CH₂-CH₂-NH-CNH₂=NH ;-CH₂-CH₂-NH-CH=NH ; -CH₂-C(NH₂)=NH ; -CH₂-CH₂-OH ; -CH₂-CONH₂ ; -(CH₂)_p-(포화된, 부분 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 1 이상의 T²에 의하여 치환될 수 있고, p 및 T²는 화학식 (I)에 따라 정의된다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, Q¹ 및 Q²는 동일 또는 상이하고, 더 바람직하게는 H ; 메틸 ; -CH₂-CH₂-NH₂ ; -CH₂-CH₂-NH-CNH₂=NH ;-CH₂-CH₂-NH-CH=NH ; -CH₂-C(NH₂)=NH ; -CH₂-CH₂-OH ; -CH₂-CONH₂ ; 포화된, 부분 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족, 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 화학식 (I)에 따라 정의되는 1 이상의 T²에 의하여 치환될 수 있다. 바람직하게는, Q¹ 및 Q²는 동일 또는 상이하고, 더 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, Q³ 및 Q⁴는 동일 또는 상이하고, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물에 있어서, Q⁵ 및 Q⁶과 이들이 결합된 질소 원자는 함께, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수도 있다. 얻어진 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클은 따라서 Q⁵및Q⁶에 결합된 질소원자와, 1개 또는 2개의 추가적이고 선택적인 헤테로원자를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서, 동일 또는 상이한 Q⁵및Q⁶은 H 또는 C₁-C_4-알킬, (CH₂)_q NHQ³이고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬이고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_3-알킬이고, 여기서 Q³은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹; 또는 -C(O)OQ¹을 나타내고, 여기서 Q¹은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타내거나; 또는

- R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 더 바람직하게는, R¹ -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q³및Q⁴는 본 발명에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H이거나; 또는

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클　; -CN; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)OQ¹; -(CH₂)OQ¹또는 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q¹, Q³및Q⁴는 본 발명에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 Q¹은 H 또는 메틸을 나타내고, Q³ 및 Q⁴는 H를 나타내고; 그리고

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 R²는 -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; C(O)NQ⁵Q⁶;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　 ; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; (C(O))_w-C₁-C_3-알킬　; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬, (CH₂)_q NHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬이고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고, w, q, p, v는 상기 정의된 바와 같고, X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹; 또는 -C(O)OQ¹을 나타내고, 여기서 Q¹은 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타내거나; 또는

- R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 더 바람직하게는 R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H이거나; 또는

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)OQ¹; -(CH₂)OQ¹또는-(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q¹, Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 Q¹은 H 또는 메틸이고, Q³ 및 Q⁴는 H를 나타내고; 그리고

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 R²는 (C(O))_w-C₁-C_3-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　; (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵ ; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클) 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬, (CH₂)_q NHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬이고; 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고, q 및 v는 상기 정의된 바와 같고 w는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 w는 0이고, X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서:

- R¹은 H를 나타내고;

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 R²는 -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클), C₁-C_3-알킬, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬, (CH₂)_qNHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬이고; 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고, q 및 v는 상기 정의된 바와 같고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는 본 발명의 화합물은 화학식 (A) 또는 (A*)의 화합물인데, 여기서:

- R¹은 H를 나타내고;

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 R²는 -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클), C₁-C_3-알킬, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬, (CH₂)_q NHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬이고; 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고, q 및 v는 상기 정의된 바와 같고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는 본 발명의 화합물은 화학식 (A2) 또는 (A2*)의 화합물이고, 여기서:

- R¹은 H를 나타내고;

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- R²는 -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클), C₁-C_3-알킬, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬, (CH₂)_q NHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬이고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹; 또는 -C(O)OQ¹을 나타내고, 여기서 Q¹은 본 발명에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타내거나; 또는

- R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 더 바람직하게는, R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H이거나; 또는

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹으로 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)OQ¹; -(CH₂)OQ¹또는-(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q¹, Q³ 및 Q⁴는 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 Q¹은 H 또는 메틸을 나타내고, Q³ 및 Q⁴를 나타내고; 그리고

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 R²는 -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, C(O)NQ⁵Q⁶;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　 ; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; (C(O))_w-C₁-C_3-알킬　; --(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬 중에서 선택되고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고, w, q, p, v는 상기 정의된 바와 같고, X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는, 본 발명에 있어서

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹; 또는 -C(O)OQ¹을 나타내고, 여기서 Q¹은 본 발명에서 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타내거나; 또는

- R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 더 바람직하게는 R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H를 나타내거나; 또는

- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 1 이상의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)OQ¹; -(CH₂)OQ¹또는 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고 여기서 Q¹, Q³ 및 Q⁴는 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 Q¹은 H 또는 메틸을 나타내고, Q³ 및 Q⁴는 H를 나타내고; 그리고

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내는데, 여기서 R²는 (C(O))_w-C₁-C_3-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬 중에서 선택되고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고 w는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 w는 0이고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물에 있어서:

- R¹은 H를 나타내고;

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- W는 비-방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내는데, 여기서 R²는 (C(O))_w-C₁-C_3-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬 중에서 선택되고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고, w는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 w는 0이고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

바람직하게는 본 발명의 화합물은 화학식 (A) 또는 (A*)의 화합물이고, 여기서:

- R¹은 H를 나타내고;

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- R¹은 H를 나타내고;

- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;

- R²는 (C(O))_w-C₁-C_3-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C_4-알킬 중에서 선택되고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고, w는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 w는 0이고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S이다.

본 발명의 화합물에 대하여 다음과 같은 점이 이해되어야 한다:

- 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 사이클로플루오로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되는 기 내에 존재하는 임의의 탄소원자는 산화되어 C=O기를 형성할 수 있다;

- 헤테로사이클 내에 존재하는 임의의 황 원자는 산화되어 S=O기 또는 S(O)₂기를 형성할 수 있다;

- 헤테로사이클 내 존재하는, 또는 삼치환되어 3차(tertiary) 아미노기를 형성하는 기 내에 존재하는 임의의 질소 원자는 추가로 메틸기에 의하여 4차화(quaternized)될 수 있다.

본 발명은 또한 다음 화학식의 화합물들에 관한 것이고:

바람직하게는 다음 화학식의 화합물들에 관한 것이다:

여기서, R¹, W는 상기 정의된 바와 같고, PG는 보호기인데 예컨대 알릴, 벤질, 터트부틸디메틸실릴 (TBDMS), 터트-부톡시카보닐 (Boc) 등으로부터 선택된다. 상기 화합물들은 특히, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*), (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들의 제조를 위한 중간체 화합물들이다.

바람직하게는, 본 발명은 또한 다음 화학식의 화합물들에 관한 것이고:

바람직하게는 다음 화학식의 화합물들에 관한 것이다:

여기서, R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같고, PG는 보호기인데 예컨대 알릴, 벤질, 터트부틸디메틸실릴 (TBDMS), 터트-부톡시카보닐 (Boc) 등으로부터 선택된다. 상기 화합물들은 특히, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (A2), (I*), (A*), (A2*)의 화합물들의 제조를 위한 중간체 화합물들이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄형(straight) 또는 분지형(branched)일 수 있는 지방족-탄화수소기를 의미하며, 달리 특정되지 않는 한 사슬 내 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 알킬기는 사슬 내 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기의 특정 실시예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필을 포함한다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 메틸 또는 에틸이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 적어도 하나의 플루오르 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 상기 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다. 플루오로알킬기의 특정 실시예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 탄화수소를 의미하며, 이것은 하나 이상의 불포화(unsaturation)를 가질 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 특정 실시예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함한다. 바람직하게는, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.

용어 "플루오로사이클로알킬"은 적어도 하나의 플루오르 원자로 치환된 사이클로알킬기를 의미한다. 상기 용어 "사이클로알킬"은 상기에 정의된 바와 같다. 플루오로사이클로알킬기의 특정 실시예들은 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸, 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.

본 명세서에 사용되고 특별히 언급되는 다른 정의가 없는, 용어 "헤테로사이클"은 단독 또는 또다른 라디칼과 조합하여, 모노사이클릭의 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 탄화수소 라디칼(radical)을 의미하며, 바람직하게는 4- 내지 10-원 탄화수소 라디칼이며, 이는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)₂와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클은 모노사이클릭의 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 또는 방향족인 탄화수소 라디칼이며, 바람직하게는 4- 내지 6-원 탄화수소 라디칼이며, 이는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 그리고 N, O, S, S(O) 또는 S(O)₂와 같은 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 탄소 원자는 또한 산화되어 C(O) 기를 형성할 수 있다. 적절한 헤테로사이클은 또한 Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, 페이지 2-25 내지 2-26에 개시된다. 시범적인 헤테로사이클기는 이에 제한되는 것은 아니나, 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리딜(pyridyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 푸라닐(furanyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 2-피롤리디노닐(2-pyrrolidinonyl), 이미다졸-2,4-디온(imidazol-2,4-디온), 1,2,4-옥사디아졸-5-온(1,2,4-oxadiazol-5-온), 1,5-디하이드로피롤릴-2-온(1,5-dihydropyrrolyl-2-온), 피라지논(pyrazinone), 피리다지논(pyridazinone), 피리돈(pyridone), 피리미돈(pyrimidone), 디옥사닐(dioxanyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라닐(pyranyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 다이옥솔란일(dioxolanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl)을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물에서, 상기 헤테로사이클은 상기 헤테로사이클 (또한 상기 탄소-연결된 헤테로원자)의 탄소 원자에 의해 화합물 구조에 연결된다.

또한 본 발명에 따른 일부 화합물은 염기성 아미노기(basic amino group)를 함유할 수 있고 따라서 산성기 (R³) -OSO₃H, -OCFHCO₂H 또는 -OCF₂CO₂H와 함께 내 양성이온 염 (inner zwitterionic salt) (또는 양성이온(zwitterion))을 형성할 수 있으며, 그러한 내 양성이온 염 또한 본 발명에 포함된다.

용어 "선택적으로 치환된"은 "추가로 정의되는 화학기에 의하여 비-치환된 또는 치환된"을 의미하거나 또는 "비치환되거나 또는 치환된 추가로 정의되는 화학기"를 의미한다.

용어 "라세미체(racemate)"는 동등한 함량의 두 개의 특정 거울상 이성질체를 의미하도록 본 명세서에 사용된다.

용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 다른 하나와 겹쳐지지 않는 거울상이지만 반사에 의해 다른 하나와 관계된, 두 개의 특정 입체 이성질체 중 하나를 의미하도록 본 명세서에 사용된다.

본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 따라서 이의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물의 형태뿐만 아니라 광학 이성질체 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 단일의 이성질체로서 또는 입체화학적인 이성질체 형태의 혼합물로서 사용될 수 있다. 부분입체 이성질체(diastereoisomers), 즉, 겹쳐질 수 없는 입체화학적인 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 수단에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체 (거울상 이성질체)는 광학적으로 활성인 시작 물질을 사용함으로써, 통상적인 방법에 따라 라세믹 혼합물을 분리함으로써, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리하여 부분입체 이성질체 염을 형성함으로써 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼(chiral chromatography column)을 사용함으로써 수득할 수 있다.

본 명세서에 사용되는, 표현 "약학적으로 허용 가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체(derivatives)를 의미하며, 상기 모 화합물(parent compound)은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형(modified)된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 실시예는 이에 제한되는 것은 아니나, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기(mineral) 또는 유기산 염; 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리(alkali) 또는 유기 염; 및 기타를 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 또한, 상기 표현 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 상대적으로 비-독성, 무기(inorganic) 및 유기산 또는 염기 부가 염을 의미한다. 이러한 염은 상기 화합물의 최종 분리(isolation) 및 정제(purification) 동안 제자리(in situ)에서 제조될 수 있다. 특히, 상기 산 부가 염은 정제된 형태에 있는 정제된 화합물을 유기 또는 무기(inorganic) 산으로 각각 반응함으로써 그리고 그에 따라 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 산 부가 염의 실시예로 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 설파메이트(sulfamate), 설페이트(sulfate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 나이트레이트(nitrate), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate), 석시네이트(succinate), 옥살레이트(oxalate), 발레르에이트(valerate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 리우레이트(laurate), 보레이트(borate), 벤조에이트(benzoate), 락테이트(lactate), 토실레이트(tosylate), 시트레이트(citrate), 말리에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 나프틸레이트(naphthylate), 메실레이트(mesylate), 글루코헵타네이트(glucoheptanate), 글루코로네이트(glucoronate), 글루타메이트(glutamate), 락토비오네이트(lactobionate), 말로네이트(malonate), 살리실레이트(salicylate), 메틸렌비스-b-하이드록시나프토에이트(methylenebis-b-hydroxynaphthoate), 겐티신 산(gentisic acid), 이세티오네이트(isethionate), 다이-p-톨루오일타르트레이트(di-p-toluoyltartrate), 에테인설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 사이클로헥실 설파메이트(cyclohexyl sulfamate), 퀴나테스라우릴설포네이트 염(quinateslaurylsulfonate salts), 및 기타가 있다. 염기 부가 염의 실시예는 트로메타민(tromethamine), 메글루민(meglumine), 에폴아민(epolamine) 등과 같은 암모늄 염, 다이사이클로헥실아민 염(dicyclohexylamine salts), N-메틸-D-글루카민(N-메틸-D-glucamine)과 같은 유기 염기를 갖는 소듐(sodium), 리튬(lithium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium), 징크(zinc) 또는 마그네슘(magnesium) 염과 같은 금속 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002 및 S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)에서 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 동위원소로-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 발견되는 통상적인 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다. 상기에 개시된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹⁹F, ¹³N, ¹⁵N, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S,　¹⁷O 또는 ¹⁸O에 제한되지 않는다. 동위원소로-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 중수소 (²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 우수한 대사적 안정성 (예를 들어 증가된 인 비보 반감기 또는 감소된 투여 요구)을 제공한다. 동위원소로-표지된 화합물은 다르게 적용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로-표지된 시약을 사용하는 방법에 의해 또는 임의의 적합한 방법으로 제조된다.

본 발명은 항균 특성을 갖는 화합물들 및/또는 β-락탐아제 억제제로서 작용하는 화합물들을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 특정 공정을 구조식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 나타내었다.

구조식 1-6의 공정들은 본 발명에 따른 추가의 화합물 제조를 위하여 조정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 제조를 위한 추가적인 공정들은 구조식 1의 공정으로부터 유도될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 박테리아 조절에의 사용을 제공한다. 그때 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 사용된다.

표현 "약학적으로 허용가능한"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 채택된다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함할 수 있다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 인간 또는 동물에서 2차 반응, 예를 들어 알러지성 반응을 일으키지 않는, 보존 또는 항산화제, 충진제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 용매, 분산매, 코팅제, 항균제, 등장제(isotonic) 및 흡수 지연제 및 기타와 같은 임의의 부형제, 용매, 분산 배지, 흡수 지연제, 희석제 또는 보조제 등을 위해 본 명세서에 사용된다. 부형제의 통상적인, 비-제한적 예는 만니톨, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카라이드, 활석, 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로스(소듐 croscarmellose), 글루코오스, 젤라틴, 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 수크로오스, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 습윤제, 유화제, 용해제, 멸균수, 식염수, pH 완충제, 비-이온성 계면활성제, 윤활제, 안정화제, 결합제 및 피넛 오일, 참깨 오일과 같은 식용유 및 기타를 포함한다. 또한, 당업계에 통상적으로 사용되는 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8th Ed., Pergamon press., 1990)에 개시된 것들을 포함한다. 본 발명에 따른 유효 성분과 양립할 수 없는 임의의 통상적인 매개(media) 또는 첨가제(adjuvant)를 제외하고는, 치료적 조성물에서 이들의 사용이 고려된다.

본 명세서에 사용되는 표현 "항균제(antibacterial agent)"는 세균의 성장을 억제, 감소 또는 예방할 수 있거나, 개체(subject)에서 감염을 발생시키는 세균의 능력을 억제 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 환경에서 증식하거나 또는 감염성이 있는 세균의 능력을 억제 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 세균의 감염성 또는 병독성(virulence)을 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물 또는 그들의 조합을 의미한다.

항균제는 아미노글리코시드(aminoglycosides)계, 베타-락탐(beta-lactams)계, 글리실사이클린(glycylcyclines)계, 테트라사이클린(tetracyclines)계, 퀴놀론(quinolones)계, 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones)계, 글리코펩티드(glycopeptides)계, 리포펩티드(lipopeptides)계, 마크롤라이드(macrolides)계, 케토라이드(ketolides)계, 린코사미드(lincosamides)계, 스트렙토그라민(streptogramins)계, 옥사졸리디논(oxazolidinones)계 및 폴리믹신(polymyxins)계 단독 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 추가적인 항균제는 베타-락탐계, 및 더 바람직하게는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporins), 페넴(penems), 카바페넴(carbapenems) 및 모노박탐(monobactam) 단독 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된다.

페니실린 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 아즐로실린(azlocillin), 메조실린(mezocillin), 아팔실린(apalcillin), 헤타실린(hetacillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카베니실린(carbenicillin), 술베니실린(sulbenicillin), 테모실린(temocillin), 티카실린(ticarcillin), 피페라실린(piperacillin), 메실리남(mecillinam), 피브메실리남(pivmecillinam), 메티실린(methicillin), 시클라실린(ciclacillin), 탈람파실린(talampacillin), 아폭시실린(aspoxicillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 나프실린(nafcillin), 및 피밤피실린(pivampicillin) 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

세팔로스포린 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 세파트리아진(cefatriazine), 세파졸린(cefazolin), 세폭시틴(cefoxitin), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세프티족심(ceftizoxime), 세파세트릴(cephacetrile), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프프로질(cefprozil), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프토비프롤 메도카릴(ceftobiprole medocaril), 세프타롤린(ceftaroline), 세프타롤린 포사미닐(ceftaroline fosaminyl), 세팔로늄(cefalonium), 세프미녹스(cefminox), 세포라나이드(ceforanide), 세포테탄(cefotetan), 세프티부텐(ceftibuten), 세프카펜 피복실(cefcapene pivoxil), 세트디토렌 피복실(cefditoren pivoxil), 세프달옥심 세프록사딘(cefdaloxime cefroxadine), 세프톨로잔(ceftolozane) 및 S-649266, 세팔로친(cephalothin), 세폴로리딘(cephaloridine), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세파졸린(cefazolin), 세팔레신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세프티조옥심(ceftizoxime), 세파세트릴(cephacetrile), 세포티암(cefotiam), 세포타심(cefotaxime), 세프설로딘(cefsulodin), 세포페라존(cefoperazone), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세포니시드(cefonicid), 세포디자임(cefodizime), 세프피롬(cefpirome), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리아손(ceftriaxone), 세프피라미드(cefpiramide), 세프부페라존(cefbuperazone), 세포조프란(cefozopran), 세페파임(cefepime), 세포셀리스(cefoselis), 세플루프레남(cefluprenam), 세푸조남(cefuzonam), 세프피미졸(cefpimizole), 세프클리딘(cefclidine), 세픽심(cefixime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디니르(cefdinir), 세프포독심 악세틸(cefpodoxime axetil), 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프테람 피복실(cefteram pivoxil), 세페타메트 피복실(cefetamet pivoxil), 세프카펜 피복실(cefcapene pivoxil), 세프디토렌 피복실(cefditoren pivoxil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 로라카베프(loracarbef), 및 라타모세프(latamoxef), 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

카바페넴 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 이미페넴(imipenem), 도리페넴(doripenem), 메로페넴(meropenem), 비아페넴(biapenem), 에르타페넴(ertapenem) 및 파니페넴(panipenem) 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

모노박탐 중에서, 상기 항균제는 바람직하게는 아즈트레오남(aztreonam), 티게모남(tigemonam), 카루모남(carumonam), BAL30072 및 노카르디신 A(nocardicin A), 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*), (B1*) 내지 (B8*)의 화합물 적어도 하나 및 세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트를 제공한다:

- 본 발명에 따른 약학적 조성물; 및

- 1 이상의 항균제를 포함하는 적어도 하나의 다른 조성물, 이러한 항균제들의 적어도 하나는 바람직하게는 베타-락탐이다.

두 조성물은 특정 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 각각 별개로 제조될 수 있고, 그 다음 특히 즉석에서, 혼합될 수 있다.

본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:

- 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*), (B1*) 내지 (B8*)의 화합물 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물; 및

- 세프타지딤을 포함하는 약학적 조성물.

본 발명은 또한, 의약으로서 사용되기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물을 언급한다.

본 발명은 또한, 의약 제조에의 사용되기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물을 언급한다.

본 발명은 또한, 항균제로서 사용되기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물을 언급한다.

본 발명은 또한, 의약을 포함하는 항균제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의 사용, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용을 언급한다.

본 발명은 또한, 의약을 포함하는 베타-락탐아제 억제제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의 사용, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용을 언급한다.

본 발명은 또한, 항균제 및 베타-락탐아제 억제제를 포함하는 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의 사용, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용을 언급한다.

본 발명은 또한, 적어도 하나의 박테리아 감염을 치료하기 위한 또는 예방하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의 사용, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용, 또는 본 발명에 따른 키트의 사용을 언급한다.

본 발명은 또한, 적어도 하나의 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의 사용, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용, 또는 본 발명에 따른 키트의 사용을 언급한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 박테리아에 의한 감염을 방지하기 위하여, 또는 관련된 감염 및/또는 질병의 발생을 방지하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미하도록 의도된 것이다.

용어 "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 또한 감염되기 쉬운 또는 이 박테리아에 감염될 위험이 있는 환자에게 투여함으로써, 적어도 하나의 박테리아 감염을 예방하기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포괄한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은, 특히 감염을 앓고 있는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 포함하는 치료를 투여하는 것을 의미하도록 의도된 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한, 다음을 위하여, 선택적으로 1 이상의 추가적인 항균제와의 조합으로, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 일컫는다:

- 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 관련되는 1 이상의 증상을 감소 또는 제거하기 위하여, 또는

- 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 관련되는 1 이상의 증상의 발전을 지연시키기 위하여, 또는

- 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 관련되는 1 이상의 증상의 심각성을 감소시키기 위하여, 또는

- 세균 감염의 임상 발현을 억제하기 위하여, 또는

- 박테리아 감염에 의하여 야기되는 부작용의 발현을 억제하기 위하여.

본 명세서에 사용된 표현 "감염" 또는 "세균성 감염"은 대상체 내 또는 대상체 상에, 이의 성장이 억제된다면 대상체에 이익이 되는 세균의 존재를 포함한다. 그런 의미로, 상기 용어 "감염" 또는 "세균성 감염"은 박테리아의 존재를 의미하는 것에 추가하여, 바람직하지 않은 정상균 무리(normal flora)도 의미한다. 상기 용어 "감염"은 세균에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 그러한 세균성 감염의 예로는 요로 감염 (urinary tract infection, UTI), 신장 감염 (신우신염, pyelonephritis), 부인과(gynecological) 및 산과(obstetrical) 감염, 기도 감염 (respiratory tract indection, RTI), 만성기관지염의 급성 악화 (acute exacerbation of chronic bronchitis, AECB), 지역사회 획득 폐렴(Community-acquired pneumonia, CAP), 원내 폐렴(hospital-acquired pneumonia, HAP), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator associated pneumonia, VAP), 복내 폐렴 (intra-abdominal pneumonia, IAI), 급성 중이염(acute otitis media), 급성 부비동염(acute sinusitis), 패혈증(sepsis), 카테터-관련 패혈증(catheter-related sepsis), 무름 궤양(chancroid), 클라미디아(chlamydia), 피부 감염, 균혈증(bacteremia)을 들 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "성장(growth)"은 하나 이상의 미생물의 성장을 의미하며, 세균과 같은 미생물의 번식(reproduction) 또는 개체 팽창(population expansion)을 포함한다. 상기 용어는 또한 미생물을 살아 있게 유지하는 과정을 포함하는, 미생물의 지속적인 대사 과정의 유지를 포함한다.

본 발명에 따라, 세균은 그람-양성균(gram-positive bacteria) 또는 그람-음성균(gram-negative bacteria) 중에서 선택되며, 바람직하게는 그람-음성균이다. 본 발명에 따라, 세균은 또한 "베타-락탐아제(beta-lactamase)" 또는 "β-락탐아제(β-lactamase)"를 생산하는 세균 중에서 선택될 수 있다. 이러한 세균은 본 기술분야에서 숙련된 기술자에게 공지된 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "베타-락탐아제" 또는 "β-락탐아제"는 베타-락탐 고리를 분해할 수 있는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 의미한다. 용어 "베타-락탐아제" 또는 "β-락탐아제"는 세균에 의해 생성되고 항균제와 같은 화합물에 존재하는 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.

그람-양성균 중에서, 본 발명에 따른 세균은 바람직하게는 포도구균속(Staphylococcus), 연쇄구균속(Streptococcus), (황색포도구균(Staphylococcus aureus), 표피포도구균(Staphylococcus epidermidis)을 포함하는) 포도구균속 종, (폐렴연쇄구균(Streptococcus pneumonia), B군 연쇄구균(Streptococcus agalactiae)을 포함하는) 연쇄구균속 종, (엔테로코쿠스 파이칼리스균(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)을 포함하는) 엔테로코쿠스속 종(Enterococcus species) 중에서 선택된다.

그람-음성균 중에서, 본 발명에 따른 세균은 바람직하게는 (아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)를 포함하는) 아시네토박터속 종, 시트로박터(Citrobacter) 종, (대장균(Escherichia coli)을 포함하는) 대장균속 종, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 모르가넬라모르가니균(Morganella morganii), (폐렴막대균(Klebsiella pneumonia)을 포함하는) 클렙시엘라균(Klebsiella) 종, (엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae)를 포함하는) 엔테로박터(Enterobacter) 종, 임균(Neisseria gonorrhoeae), (버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)를 포함하는) 버크홀데리아속 종, (프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)를 포함하는) 프로테우스속(Proteus) 종, (세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)를 포함하는) 세라티아속(Serratia) 종, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 중에서 선택된다.

따라서 바람직하게 본 발명은, 바람직하게는 1 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물, 본 발명에 따른 약학적 조성물, 본 발명에 따른 키트를 언급한다. 바람직하게는 박테리아는 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균이다.

본 발명은 또한, 바람직하게는 1 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의 사용, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 언급한다. 바람직하게는 박테리아는 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균이다.

본 발명은 또한, 바람직하게는 1 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 있어서, 이를 필요로 하는 환자에게 동시, 별도 또는 순차적으로 투여하기 위한, 본 발명에 따른 키트를 언급한다. 바람직하게는 박테리아는 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균이다.

본 발명은 또한, 바람직하게는 1 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위하여, 1 이상의 추가적인 살균제, 바람직하게는 베타 락탐 화합물인 추가적인 살균제들 중 적어도 하나와의 조합으로 사용되기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물을 언급한다. 바람직하게는 박테리아는 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균이고, 여기서 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물과 추가적인 항균제는 동시, 별도 또는 순차적으로 투여된다.

본 발명은 또한 바람직하게는 1 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염들, 바람직하게는 하나의 박테리아 감염의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의, 본 발명에 따른 약학적 조성물의, 또는 본 발명에 따른 키트의 사용을 언급한다. 바람직하게는 박테리아는 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균이다.

본 발명은 또한, 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 본 발명에 따른 화학식 (I), (A), (B), (A1) 내지 (A68), (B1) 내지 (B8), (I*), (A*), (B*), (A1*) 내지 (A68*) 및 (B1*) 내지 (B8*)의 화합물들 내에서 선택되는 화합물의, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의, 또는 본 발명에 따른 키트의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바람직하게는 1 이상의 베타-락탐아제를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 박테리아는 그람-양성균 또는 그람-음성균 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 그람-음성균이다.

용어 "환자"는 세균에 의해 감염될 위험이 있는 사람 또는 동물을 의미하거나 또는 세균에 의해 감염되는 사람 또는 동물을 의미하며, 여기서 감염은 바람직하게는 그람-양성균 및 그람-음성균, 더욱 바람직하게는 그람-음성균에 의한 것이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "환자"는 포유동물과 같은 온혈 동물 또는 인간, 바람직하게는 인간 또는 유아를 의미하며, 이들은 여기서 개시된 하나 이상의 감염 및 질환(conditions)으로 고통받는, 또는 고통받을 가능성을 가진 이들이다. 여기에 개시된 질병 및 질환의 치료가 필요한 상기 대상들의 식별은 당업계 통상의 기술자의 능력과 지식 내이다. 당업계의 숙련된 수의사 또는 의사는 임상 시험, 신체 검사, 의료 또는 가족력, 또는 생물학적 및 진단 시험을 이용하여 그러한 치료가 필요한 대상들을 손쉽게 식별할 수 있다.

본 명세서에 사용된 표현 "치료적으로 유효한 함량" 또는 "약학적으로 유효한 함량"은 이것이 필요한 환자에 투여되는 때, 화합물이 효용을 갖는 질병-상태, 질환, 또는 장애의 치료에 영향을 주기에 충분한, 본 발명에 따른 화합물의 함량(amount)을 의미한다. 그러한 함량은 연구자 또는 임상의로부터 발견되는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내기에 충분할 것이다. "치료적으로 유효한 함량"을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 함량은 특히 화합물 자체 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용된 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 분비 속도, 치료의 지속기간, 치료되는 질병-상태 또는 장애의 유형 및 이의 심각성, 본 발명의 화합물과 함께 조합하여 또는 동시적으로 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이상태에 따라 다양할 것이다. 그러한 "치료적으로 유효한 함량"은 통상의 기술자의 지식과 본 개시에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 1일 0.1 내지 30 g에 포함되는 함량으로 투여된다.

본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여를 위해 수성 생리 완충액 내에 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 상기 표현 "단위 용량(unit dose)"은 환자에 투여될 수 있고, 손쉽게 다뤄질 수 있고 포장될 수 있는 단일 용량을 의미하는데, 이것은 활성 화합물 그 자체 또는 본 명세서에 기술되는 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 활성 화합물을 포함하는, 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로 존재한다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 그러한 단위 용량 조성물은 경구 투여에 의한 사용을 위해 제조될 수 있으며, 이들은 특히 정제, 단순 캡슐 또는 연질 겔 캡슐의 형태일 수 있으며; 또는 비강내 투여에 의한 사용을 위해 제조될 수 있으며, 이들은 특히 파우더, 점비액(nasal drops), 또는 에어로졸의 형태일 수 있으며; 또는 피부를 통한 사용을 위해 제조될 수 있으며, 예를 들어 연고, 크림, 로션, 겔 또는 스프레이로 국소적으로, 또는 경피(trans-dermal) 패치를 통해서일 수 있다.

약학적 조성물은 단위 용량 형태로 간편하게 투여될 수 있으며, 제약업계에 잘 알려진 임의의 방법, 예를 들어 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

바람직한 제제는 본 발명에 따른 화합물이 경구 또는 비경구 투여를 위해 제형화된 약학적 조성물을 포함한다.

경구 투여를 위해, 정제, 알약, 파우더, 캡슐, 트로키(troches) 및 기타는 미세결정성 셀룰로오스, 또는 검 트래거캔스(gum tragacanth)와 같은 결합제; 녹말 또는 락토스와 같은 희석제; 녹말 및 셀룰로오스 유도체(derivatives)와 같은 붕괴제(disintegrant); 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드와 같은 윤활제(glidant); 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제 성분들 중 어느 하나 이상, 또는 이들과 유사한 속성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 캡슐은 녹말 캡슐뿐만 아니라, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있으며, 이들은 일반적으로 가소제와 선택적으로 혼합되는 젤라틴 혼합물로부터 제조된다. 또한, 용량 단위 형태(dosage unit forms)는 상기 용량 단위의 물리적 형태를 변경하는 다양한 다른 물질들, 예를 들어 당 코팅, 쉘락, 또는 장제(enteric agents)을 함유할 수 있다. 다른 경구 용량 형태들 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 감미제, 보존제, 염료, 색소, 및 향미제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 활성 화합물은 속용해, 변형-방출 또는 지연-방출 제조 및 제제로 포함될 수 있으며, 여기서 그러한 지연-방출 제제는 바람직하게는 이-정점(bi-modal)이다. 바람직한 정제는 임의의 조합으로 락토오스, 옥수수전분, 마그네?? 실리케이트, 그로스카멜로오스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크를 함유한다.

비경구 투여를 위한 액체 제조는 멸균수(sterile aqueous) 또는 비-수성 용액(non-수용액s), 현탁액(suspensions), 및 유화액(emulsions)을 포함한다. 액체 조성물은 또한 결합제, 완충액, 보존제, 킬레이팅제, 감미제, 향미제 및 색소제, 및 기타를 포함한다. 비-수성 용매는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 유리 에스테르를 포함한다. 수성 담체는 알코올 및 물의 혼합물, 완충된 배지, 및 생리식염수를 포함한다. 특히, 생체 적합한, 생분해성의 락티드 중합체(lactide polymer), 락티드/글리콜리드 공중합체(lactide/glycolide copolymer), 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers)는 활성 화합물의 방출을 통제하기 위한 유용한 부형제일 수 있다. 정맥 주사 담체는 링거의 덱스트로스(Ringer's dextrose)에 기반한 것들과 같이 유동액(fluid) 및 영양 보충제(nutrient replenishers), 전해 보충제(electrolyte replenishers) 및 기타를 포함할 수 있다. 활성 화합물들을 위한 다른 잠재적인 유용한 비경구 운반계는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 삽입 주입계(implantable infusion systems), 및 리포좀을 포함한다.

투여의 대안적인 방법은 건조분말, 에어로졸, 또는 점적약제(drops)와 같은 수단을 포함하는 흡입(inhalation)을 위한 제제를 포함한다. 그것들은 예를 들어 점비액(nasal drops)의 형태, 또는 비강내로 적용되는 겔로서 투여를 위한 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터(polyoxyethylene-9-lauryl ether), 글리코콜레이트(glycocholate) 및 디옥시콜레이트(deoxycholate), 또는 오일성 용액을 함유하는 수성 용액일 수 있다. 구강 투여(buccal administration)를 위한 제제는 예를 들어 로젠지(lozenges) 또는 파스틸지(pastilles)를 포함하며, 또한 수크로오스 또는 아카시아와 같은 향미 베이스, 및 글리코콜레이트와 같은 다른 부형제를 포함할 수도 있다. 곧창자좌약식 투여(rectal administration)에 적합한 제제는 바람직하게는 고체 기반의 담체와 함께 단위-용량 좌약(suppositories)으로 나타나며, 살리실레이트(salicylate)를 포함할 수 있다. 피부에의 국소 적용을 위한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취한다. 이용될 수 있는 담체는 바셀린(petroleum jelly), 라놀린(lanolin), 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 또는 이들의 조합을 포함한다.

경피투여(transdermal administration)에 적합한 제제는 분리 패치(discrete patches)로 나타날 수 있으며, 중합체(polymer) 또는 접착제(adhesive) 중에 용해된 및/또는 분산된, 친지질성 에멀젼 또는 완충된, 수성 용액일 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예의 기술에 의해 추가로 설명되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공되고 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

첫 번째 부분은 본 발명에 따른 화합물 (중간체 및 최종 화합물)의 제조를 나타내는 반면에, 두 번째 부분은 본 발명에 따른 화합물의 항균 활성의 평가를 기술한다.

화합물들의 제조 및 생물학적 활성:

본 명세서에 사용되는 약자 또는 기호는 다음을 포함한다:

ACHN: 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴)

ACN: 아세토니트릴

AcOH: 아세트산

Bn: 벤질

Boc: 터트-부톡시카보닐

Boc₂O: 터트-부톡시카보닐 무수물

BocON: [2-(터트-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴]

bs: 넓은 싱글렛 (broad singlet)

Burgess reagent: 메틸 N-(트리에틸아미노설포닐)카바메이트

CFU: 콜로니-형성 단위

CLSI: 임상 검사 표준 연구원

d: 더블렛 (doublet)

DBU: 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCM: 디클로로메탄

dd: 더블렛 오브 더블렛

ddd　: 더블렛 오브 더블렛 오브 더블렛

ddt　: 더블렛 오브 더블렛 오브 트리플렛

dq: 더블렛 오브 쿼텟 (doublet of quartet)

dt　: 더블렛 오브 트리플렛

DTA: 디-터트-부틸아조디카르복실레이트

DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트

Dess-Martin periodinane: 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈이오독솔-3-(1H)-온

DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸설폭사이드

EtOAc: 에틸 아세테이트

Et₂O: 디에틸 에테르

h: 시간 (hours)

HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

Lm　: 멀티플렛 (multiplet)

min: 분 (minutes)

MeOH: 메탄올

MeONa: 소듐 메톡사이드

MIC: 최소 억제 농도

MS: 질량 분석

MsCl: 메탄설포닐 클로라이드

NBS: N-브로모숙신이미드

NMR: 핵 자기 공명 분광법

Ns: 노실 (nosyl), 니트로벤젠설포닐

Pd(Ph₃)₄: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PG: 보호기

PhSH: 티오페놀

PMe₃: 트리메틸포스핀

PPh₃: 트리페닐포스핀

Ppm: 파트 퍼 밀리온 (parts per million)

q: 쿼텟 (quartet)

rt: 실온 (room temperature)

s: 싱글렛 (singlet)

SEM: [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸

t: 트리플렛 (triplet)

td: 트리플렛 오브 더블렛 (triplet of doublet)

TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBDMSOTf: 트리플루오로메탄설폰산 터트-부틸디메틸실릴 에스테르

TBSOTf: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트

tBuOK: 포타슘 터트-부톡사이드

TEA: 트리메틸아민

TFA: 트리플루오로 아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

THP: 테트라하이드로피라닐

TLC: 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography)

TMSI: 이오도트리메틸실란 (Iodotrimethylsilane)

Tr: 트리틸 (트리페닐메틸)

실시예 1: 소듐 (5- 메틸 -4,9- 디옥소 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 트리사이클로 [6.2.1.0 ^2,6 ]운덱 -2(6)-엔-10-일)설페이트의 합성

1 단계 : 중간체인 터트 -부틸 4- 브로모 -3,5- 디옥소 -피페리딘-1- 카르복실레이트 (1a)의 제조

불활성 분위기 하 0°C에서, 무수 DCM (60 mL) 중의 터트-부틸 3,5-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 14.07 mmol)의 용액에, NBS (2.5 g, 14,07 mmol) 및 ACHN (0.223 g, 0.91 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로, 그 다음 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 증발시키어 터트-부틸 4-브로모-3,5-디옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (1a) (4.11 g, 14.07 mmol, 정량 수득률)를 미색(off-white) 고체로서 생산하였다.

MS m/z ([M+H-터트부틸]⁺) 236/238.

MS m/z ([M-H]^-) 290/292.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.35 (bs, 4H).

2 단계 : 중간체인 터트 -부틸 2-아미노-7-옥소-6,7- 디하이드로 -4 H - 티아졸로[4,5-c]피리딘 -5-카르복실레이트 (1b)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 MeOH (8 mL) 중의 터트-부틸 4-브로모-3,5-디옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (1a) (0.500 g, 1.71 mmol) 용액에 티오우레아 (0.226 g, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, TEA (0.477 mL, 3.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. MeOH를 증발시키고 잔여물을 EtOAc로 용해시켰다. 용액을 물, 10% Na₂CO₃ 수용액 및 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 사이클로헥산과 함께 고체를 빻고(triturated) 여과하여 터트-부틸 2-아미노-7-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1b) (0.350 g, 1.30 mmol, 76%)를 미색 고체로서 생산하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 270.

MS m/z ([M-H]^-) 268.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.77 (bs, 2H).

3 단계 : 중간체인 터트 -부틸 2- 클로로 -7-옥소-4,6- 디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘 -5-카르복실레이트 (1c)의 제조

불활성 분위기 하 -20°C에서, 무수 ACN (33 mL) 중의 터트-부틸 2-아미노-7-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1b) (0.473 g, 1.76 mmol) 용액에 이소아밀 니트라이트 (0.710 mL, 5.27 mmol)를 첨가하였다. -20°C에서 10분 후에, 염화 구리(II) (0.473 g, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM으로 용액을 추출하고, 10% Na₂CO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 (DCM/EtOAc 98/2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 생산물을 정제하여, 터트-부틸 2-클로로-7-옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1c) (0.458 g, 1.59 mmol, 90%)를 미색(off-white) 고체로서 생산하였다.

MS m/z ([M+H-터트부틸]⁺) 233/235.

MS m/z ([M-H]^-) 287/289.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.31 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).

4 단계 : 중간체인 터트 -부틸 2- 메톡시 -7-옥소-6,7- 디하이드로 -4 H - 티아졸로[4,5-c]피리딘 -5-카르복실레이트 (1d)의 제조

불활성 분위기 하 -78°C에서, 무수 MeOH (97 mL) 중의 터트-부틸 2-클로로-7-옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1c) (3.75 g, 12.98 mmol) 용액에, MeONa 용액 0.5M (28.6 mL, 14.30 mmol)을 적상 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78°C에서 15분간, 그 다음 실온에서 30분간 교반하였다. 진공 하에서 MeOH를 제거하고, 그 다음 발생된 잔여물을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔 및 셀라이트의 혼합물 상에서 여과하였다. 생산물을 DCM/EtOAc 8/2로 용출시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 90/10 내지 80/20) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 터트-부틸 2-메톡시-7-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1d) (2.23 g, 7.84 mmol, 60%)를 황색 고체로서 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 285.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.49 (s, 9H), 4.17 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).

5 단계 : 중간체인 터트 -부틸 3- 메틸 -2,7- 디옥소 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1e)의 제조

터트-부틸 2-메톡시-7-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1d) (1.92 g, 6.74 mmol)를 피리딘 (1.1 mL, 13.49 mmol) 중에 용해시키고, 마이크로파 방사 하 90°C에서 30분간 가온하였다. 혼합물을 증발시키고 잔여물을 0°C에서 DCM (57 mL)으로 희석하였다. DCM (15　mL) 중의 MeI (0.840 mL, 13.49 mmol) 용액을 반응 혼합물에 적상방식으로 첨가하였다. 0°C에서 1시간, 그리고 실온에서 2 시간 교반한 후, 침전물을 여과하였다. 여과액을 증발시키고 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔 케이크 상에서 여과하여, 터트-부틸 3-메틸-2,7-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1e) (1.63 g, 5.72 mmol, 85%)를 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 285.

MS m/z ([M-H]^-) 283.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.36 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.61 (s, 2H).

6 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7- 하이드록시 -3- 메틸 -2-옥소-2,3,6,7- 테트라하이드로 -4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1f)의 제조

불활성 분위기 하 0°C에서, 무수 MeOH (62 mL) 중의 터트-부틸 3-메틸-2,7-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1e) (1.78 g, 6.25 mmol) 용액에, 소듐 보로하이드라이드 (0.236 g, 6.25 mmol)를 부분적으로(by portions) 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 실리카 겔 케이크 상에서 여과하여 터트-부틸 7-하이드록시-3-메틸-2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1f) (1.56 g, 5.45 mmol, 87%)를 황색 고체로서 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 287.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.50 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 3.0/13.6 Hz, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.04 (bs, 1H), 4.52 (bs, 2H).

7 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7-[ 알릴옥시 -(2-니트로- 벤젠설포닐 )-아미노]-3- 메틸 -2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1g)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 톨루엔 (60 mL) 중의 터트-부틸 7-하이드록시-3-메틸-2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1f) (1.56 g, 5.45 mmol) 용액에, N-알릴옥시-2-니트로-벤젠설폰아미드 (1.41 g, 5.45 mmol) 및 Ph₃P (1.43 g, 5.45 mmol)를 첨가하였다. DTA (1.42 g, 6.16 mmol)를 부분적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공 하 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (DCM/사이클로헥산 70/30 내지 DCM/MeOH 99/1) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 터트-부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-3-메틸-2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1g) (2.39 g, 4.53 mmol, 83%)를 황색 고체로서 생산하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 527.

8 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7- 알릴옥시아미노 -3- 메틸 -2-옥소-2,3,6,7- 테트라하이드로 -4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1h)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 ACN (6 mL) 중의 터트-부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-3-메틸-2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1g) (0.500 g, 0.95 mmol) 용액에, PhSH (0.487 mL, 4.75 mmol) 및 K₂CO₃ (0.985 g, 7.12 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고, DCM으로 희석하고 여과하여 염을 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 (DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)상 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음 예비 TLC (DCM/MeOH 95/5)로 정제하여, 터트-부틸 7-알릴옥시아미노-3-메틸-2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1h) (0.289 g, 0.84 mmol, 89%)를 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 342.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.47 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.81-4.06 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.35-4.69 (m, 1H), 5.16-5.32 (m, 2H), 5.38-5.43 (m, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H).

9 단계 : 중간체인 7- 알릴옥시아미노 -3- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -3 H - 티아 졸로[4,5-c]피리딘-2-온 (1i)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 DCM (5 mL) 중의 7-알릴옥시아미노-3-메틸-2-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (1h) (0.289 g, 0.85 mmol) 용액에, TFA (1 mL, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 0°C에서 냉각시키고 NH₄OH 용액 28%로 pH 8까지 중화시켰다. 용액을 물로 희석하고, 수용액으로부터 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키어, 7-알릴옥시아미노-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-온 (1i) (0.140 g, 0.58 mmol, 68%)을 황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 2.97 (dd, J = 3.6/13.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 2.8/13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 1.5/16.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 1.0/16.3 Hz, 1H), 3.75 (bs, 1H), 4.20 (dt, J = 1.2/6.0 Hz, 2H), 5.20-5.25 (m, 2H), 5.61 (bs, 1H), 5.88-5.97 (m, 1H).

10 단계 : 중간체인 10- 알릴옥시 -5- 메틸 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 -트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱 -2(6)-엔-4,9-디온 (1j)의 제조

불활성 분위기 하 -10°C에서, 무수 ACN (90 mL) 중의 7-알릴옥시아미노-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-온 (1i) (0.140 g, 0.58 mmol) 용액에, TEA (0.323 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. ACN (11 mL) 중의 디포스젠 용액 (0.035 mL, 0.29 mmol)을 -10°C에서 적상 방식으로 첨가하였다. -10°C에서 2시간, 그 다음 실온에서 18시간 후에, 혼합 반응물을 질소 하에 30 분 동안 버블링시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM으로 희석시키고 물 및 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생산물을 예비 TLC (DCM/MeOH 96/4)로 정제하여 10-알릴옥시-5-메틸-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6] 운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (1j) (0.045 g, 0.17mmol, 29%)를 무색의 오일로서 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 268.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 3.16 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 0.4/11 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.2/11 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.39-4.51 (m, 2H), 5.32-5.38 (m, 2H), 5.97-6.07 (m, 1H).

11 단계 : 중간체인 10- 하이드록시 -5- 메틸 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 -트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (1k)의 제조

무수 DCM (3.2 mL) 중의 10-알릴옥시-5-메틸-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (1j) (0.050 g, 0.19 mmol) 및 글레이셜 AcOH (0.011 mL, 0.19 mmol) 용액에, Pd(PPh₃)₄ (0.108 g, 0.09 mmol)의 단일 포션을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 10-하이드록시-5-메틸3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (1k) (0.022 g, 0.10 mmol, 51%)을 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 228.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d (ppm) 3.13 (s, 3H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.9/10.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H).

12 단계 : 소듐 (5- 메틸 -4,9- 디옥소 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 -트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일) 설페이트 (실시예 1)의 제조

무수 DCM (1.5 mL) 중의 10-하이드록시-5-메틸-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (1k) (0.022 g, 0.10 mmol) 용액에, 건조 피리딘 (1　mL) 중의 황 트리옥사이드 피리딘 복합체 (0.092 mg, 0.58 mmol) 현탁물을 첨가하고, 얻어진 용액을 빛으로부터 보호하고, 설파테이션(sulfatation)이 완결될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고, DCM으로 희석하고 여과하였다. 여과액을 톨루엔과 공동-증발시키고 진공 하 건조시켰다. 잔여물을 물의 최소 부피에 용해시키고 Dowex 소듐 형태 컬럼 (2N NaOH 수용액으로 보존되고 중성 pH까지 물로 세척된 Dowex® 50WX8 수소 형태) 상에 적용시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 결합, 동결 및 동결 건조하여, 소듐 (5-메틸-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일) 설페이트 (실시예 1) (0.032 g, 0.10 mmol, 정량 수득률)를 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z ([M-H]^-) 306.

¹H NMR (300 MHz, D₂O): d (ppm) 3.20 (s, 3H), 3.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.80 (bs, in D₂O peak, 1H).

실시예 2: 소듐 [5-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-4,9- 디옥소 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 - 트 리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트의 제조

1 단계 : 중간체인 터트 -부틸 2,7- 디옥소 -4,6- 디하이드로 -3 H - 티아졸로[4,5-c]피리딘 -5-카르복실레이트 (2a)의 제조

무수 디옥산 (193 mL) 중의 터트-부틸 2-메톡시-7-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1d) (7.19 g, 25.31 mmol) 용액에, HCl 12 N (2.50 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 진공 하 농축하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 터트-부틸 2,7-디옥소-4,6-디하이드로-3H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2a) (3.43 g, 12.70 mmol, 50%)를 오렌지색 고체로서 제공하였다.

MS m/z ([M-tBu+H]⁺) 215.

MS m/z ([M-H]^-) 269.

단계 2: 중간체인 터트 -부틸 3-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-2,7-디옥소-4,6- 디하이드로 티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2b)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 아세톤 (15 mL) 중의 터트-부틸 2,7-디옥소-4,6-디하이드로-3H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2a) (418 mg, 1.55 mmol) 용액에, K₂CO₃ (214 mg, 1.55 mmol) 및 메틸-2-브로모아세테이트 (146 μL, 1.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55°C에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, NaCl 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 크루드물을 실리카 겔 (DCM/MeOH 98/2) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 터트-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2,7-디옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2b) (493 mg, 1.44 mmol, 93%)를 황색 오일로서 제공하였다.

MS m/z ([M-tBu+H]⁺) 287.

MS m/z ([M-H]^-) 341.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.48 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 5.55 (s, 2H).

3 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7- 하이드록시 -3-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2c)의 제조

실시예 1 (6 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 터트-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2,7-디옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2b) (570 mg, 1.66 mmol)를, 황색 오일로서의 터트-부틸 7-하이드록시-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2c) (424 mg, 1.23 mmol, 74%)로 변환하였다.

MS m/z ([M+Na]⁺) 367.

MS m/z ([M-H]^-) 343.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.57 (dd, J = 3.4/13.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.9/13.8 Hz, 1H), 4.29-4.59 (m, 4H).

4 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2d)의 제조

실시예 1 (7 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 터트-부틸 7-하이드록시-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2c) (424 mg, 1.2 mmol)를, 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 6/4) 상 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 황색 오일로서 터트-부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2d) (257 mg, 0.44 mmol, 35%)로 변환하였다.

5 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7-( 알릴옥시아미노 )-3-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2e)의 제조

실시예 1 (8 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 터트-부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2d) (256 mg, 0.40 mmol)를, 예비 TLC (DCM/MeOH 95/5)에 의한 정제 후, 터트-부틸 7-(알릴옥시아미노)-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2e) (118 mg, 0.30 mmol, 69%)로 변환한다.

MS m/z ([M+H]⁺) 400.

1H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.44 (s, 9H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 2H), 5.14-5.17 (m, 1H), 5.22-5.29 (m, 2H), 5.83-5.93 (m, 1H).

6 단계 : 중간체인 10- 알릴옥시 -5-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-3- 티아 -5,8,10- 트리아자 -트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (2f)의 제조

무수 DCM (38 mL) 중의 터트-부틸 7-(알릴옥시아미노)-3-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2e) (1.5 g, 3.77 mmol) 용액에, TFA (4.4 mL, 56.48 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 암모늄 하이드록사이드 28% 용액 (pH 7-8)을 사용하여 중화시키고, 그 다음 DCM으로 2회 추출하였다. 복합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 크루드물을 ACN (627 mL) 중에 용해시키고 -10°C에서 냉각시켰다. ACN (70 mL) 중의 TEA (2.1 mL, 15.06 mmol) 및 디포스젠 용액 (227 μL, 0.1.88 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 혼합물을 45°C에서 교반하고, 출발 물질의 전체 소진까지 TEA를 첨가하였다. 진공에서 크루드물을 농축하고 실리카 겔 (DCM/MeOH 96/4) 상 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 10-알릴옥시-5-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (2f) (569 mg, 1.74 mmol, 51%)를 얻었다.

MS m/z ([M+H]⁺) 326.

1H NMR (300 MHz, CDCl₃): d (ppm) 3.31 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.9/11.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.97-4.11 (m, 3H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.60 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 5.27-5.38 (m, 2H), 5.91-6.04 (m, 1H) .

7 단계 : 소듐 [5-(2- 메톡시 -2-옥소-에틸)-4,9- 디옥소 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 - 트리 사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 2)의 제조

무수 DCM (930 L) 중의 10-알릴옥시-5-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (2f) (42.2 mg, 0.13 mmol) 및 글레이셜 AcOH (15 μL, 0.23 mmol) 용액에, Pd(Ph₃)₄ (75 mg, 0.07 mmol) 단일 포션을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 건조 피리딘 (772 μL) 및 황 트리옥사이드 피리딘 복합체 (103 mg, 0.65 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 빛으로부터 보호하고, 설파테이션이 완결될 때가지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM으로 희석하고 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 (DCM/아세톤 100/0 내지 60/40) 상에서 정제하여, 무색의 오일인 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄염 [5-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 38 mg을 제공하였다. 이 오일을 물 및 ACN 최소 부피에 용해시키고, Dowex 소듐 형태 컬럼 (2N NaOH 수용액으로 보존되고, 물로 중성 pH까지 세척된 Dowex® 50WX8 수소 형태) 상에 적용하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 결합, 동결 및 동결건조시키어, 소듐 [5-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 2) (11.4 mg, 0.029 mmol, 22%)를 백색 고체로서 얻었다.

MS m/z ([M-H]^-) 364.

¹H NMR (400 MHz, D₂O): d (ppm) 3.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 2H), 4.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H).

실시예 3: 소듐 [5-(2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )에틸)-4,9-디옥소-3- 티아 -5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트의 제조

1 단계 : 중간체인 터트 -부틸 3-(2-하이드록시에틸)-2,7- 디옥소 -4,6- 디하이드로티아 졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3a)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 ACN (90 mL) 중의 터트-부틸 2,7-디옥소-4,6-디하이드로-3H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (2a) (11 g, 40.70 mmol) 용액에, K₂CO₃ (7.3 g, 52.90 mmol) 및 이오도에탄올 (12.7 mL, 162 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 7시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 1N 염산 용액으로 수용액층을 산성화시키고 (pH 2), EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 물 및 NaCl 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여, 터트-부틸 3-(2-하이드록시에틸)-2,7-디옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3a) (18 g)를 황색 오일로서 제공하였다. 크루드물을 정제 없이 다음 단계에 적용하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 315.

MS m/z ([M-H]^-) 313.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): d (ppm) 1.42 (s, 9H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.77 (bs, 2H).

2 단계 : 중간체인 터트 -부틸 3-[2-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시에틸 ]-2,7- 디옥소 -4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3b)의 제조

불활성 분위기 하, 무수 DMF 중의 크루드 화합물 터트-부틸 3-(2-하이드록시에틸)-2,7-디옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3a) (2.70 g, 8.64 mmol)의 용액에, 터트-부틸-클로로-디메틸-실란 (1.43 g, 9.50 mmol) 및 이미다졸 (1.17 g, 17.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 얼음과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여, 터트-부틸 3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2,7-디옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3b) (2단계에 걸쳐 2.46 g, 5.74 mmol, 66%)를 갈색 오일로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 적용시켰다.

MS m/z ([M+H]⁺) 429.

MS m/z ([M-H]^-) 427.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.87 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.68 (bs, 2H).

3 단계 : 중간체인 터트 -부틸 3-[2-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시에틸 ]-7- 하이드록시 -2-옥소-6,7-디하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3c)의 제조

실시예 1 (6 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 터트-부틸 3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2,7-디옥소-4,6-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3b) (15.09 g, 35.20 mmol)를, 실리카 겔 (DCM/MeOH 100/0 내지 98/2)상 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 황색 오일로서의 터트-부틸 3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3c) (6.76 g, 15.6 mmol, 44%)로 변환한다.

MS m/z ([M+H]⁺) 431.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 0.00 (bs, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.48 (dd, J = 3.4/13.7 Hz, 1H), 3.66-3.84 (m, 4H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.50-4.73 (m, 2H)

4 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-옥소-6,7-디하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3d)의 제조

실시예 1 (7 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 터트-부틸 3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-7-하이드록시-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3c) (6.70 g, 15.56 mmol)를, N-알릴옥시-2-니트로-벤젠설폰아미드 (4.82 g, 18.67 mmol), PPh₃ (4.08 g, 18.67 mmol) 및 DTA (4.30 g, 18.6 mmol)를 사용하여, 터트-부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3d)로 변환한다. 반응 1시간 후에, 염화 마그네슘 (3.60 g, 37.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60°C에서 2시간 동안, 그 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 (톨루엔/아세톤 100/0 내지 90/10) 상 플래시 크로마토그래피에 의하여 잔여물을 정제하여, 화합물 (3d) (5.54 g, 8.20 mmol, 53%)를 황색 오일로서 제공하였다.

5 단계 : 중간체인 터트 -부틸 7-( 알릴옥시아미노 )-3-[2-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥 시에틸]-2-옥소-6,7-디하이드로-4 H -티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3e)의 제조

실시예 1 (단계 8)에 기술된 절차를 사용하여, 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 80/20 내지 60/40) 상의 정제 후에, 터트-부틸 7-[알릴옥시-(2-니트로페닐)설포닐-아미노]-3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3d) (5.2 g, 7.76 mmol)를 터트-부틸 7-(알릴옥시아미노)-3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-옥소-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3e) (2.53 g, 5.21 mmol, 67%)로 변환한다.

6 단계 : 중간체인 10- 알릴옥시 -5-(2- 하이드록시 -에틸)-3- 티아 -5,8,10- 트리아자 - 트 리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3f)의 제조

DCM (88.3 mL) 중의 터트-부틸 7-(알릴옥시아미노)-3-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-옥소-6,7-디하이드로디하이드로졸로[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (3e) (4.29 g, 8.83 mmol)의 용액에, TEA ( 2.46 mL, 17.7 mmol) 및 디포스젠 (1.58 mL, 11.48 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 용액을 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 황색 오일을 디옥산 (88.3 mL) 중의 4M HCl 용액과 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM (88.4 mL) 중의 크루드물에 TEA (2.25 mL, 17.67 mmol)를 적상 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 크루드물을 실리카 겔 (DCM/MeOH 100/0 내지 90/10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 10-알릴옥시-5-(2-하이드록시-에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3f) (1.72 g, 5.78 mmol, 66%)을 얻었다.

MS m/z ([M+H]⁺) 298.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d (ppm) 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.52-3.78 (m, 7H), 4.18 (s, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H).

7 단계 : 중간체인 10- 알릴옥시 -5-(2- 메틸설포닐옥시에틸 )-3- 티아 -5,8,10- 트리아자 -트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3g)의 제조

0°C에서 무수 피리딘 (5.3 mL) 중의 10-알릴옥시-5-(2-하이드록시-에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3f) (316 mg, 1.06 mmol) 용액에, MsCl (132 μL, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DCM으로 희석하고 2N HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여, 10-알릴옥시-5-(2-메틸설포닐옥시에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3g)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 적용하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 376.

8 단계 : 중간체인 10- 알릴옥시 -5-(2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )에틸)-3- 티아 -5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3h)의 제조

밀봉된 플라스크 내에서, 무수 DMF (5.30 mL) 중의 10-알릴옥시-5-(2-메틸설포닐옥시에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3g) (1.06 mmol) 용액에 NaN₃(345 mg, 5.31 mmol)를 첨가하였다. 진공에서의 농축 전에, 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 오일을 무수 THF (3.2 mL) 및 톨루엔 (3.2 mL) 중에 용해시키고, THF (1.6 mL) 중의 PMe₃ 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 0°C로 냉각하고 무수 THF (2.2 mL) 중의 BocON (392 mg, 1.6 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 100/0 내지 0/100) 상의 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 10-알릴옥시-5-(2-(터트-부톡시카보닐아미노)에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3h) (190 mg, 0.50 mmol, 45% over 2 steps)을 미색(off white)의 오일로서 얻었다.

MS m/z ([M+H]⁺) 397.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.41-1.42 (m, 9H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 2.8/10.9 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 1.9/4.8 Hz, 2H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.37-4.90 (m, 1H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.91-6.05 (m, 1H), 7-13-7.24 (m, 1H).

9 단계 : 소듐 [5-(2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )에틸)-4,9-디옥소-3- 티아 -5,8,10- 트 리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 3)의 제조

실시예 1 (7 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 10-알릴옥시-5-(2-(터트-부톡시카보닐아미노)에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3h) (190 mg, 0.48 mmol)을, 백색 고체로서 소듐 [5-(2-(터트-부톡시카보닐아미노)에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 3) (62.4 mg, 0.14 mmol, 28%)로 변환한다.

MS m/z ([M-H]^-) 435.

¹H NMR (400 MHz, D₂O): d (ppm) 1.36-1.38 (s, 9H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 2.99/11.6 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.76 (m, in D₂O peak, 1H).

실시예 4: 소듐 및 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 [5-(2- 아자니움에틸 )-4,9- 디옥소 -3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트의 제조

1 단계 : 소듐 및 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 [5-(2- 아자니움에틸 )-4,9- 디옥소 -3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 4)의 제조

0°C에서 DCM (105 μL) 중의 TFA (155 μL)를 제조하고, 0°C에서 DCM (155 μL) 중의 소듐 [5-(2-(터트-부톡시카보닐아미노)에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 3) (5.7 mg, 0.013 mmol) 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하고 그 다음 질소 환류 하 농축하였다. 고체를 물 (1 mL)에 용해시키고, 여과, 동결 및 동결건조하여, 소듐 및 2,2,2-트리플루오로아세테이트 [5-(2-아자니움에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 4) (3.2 mg, 0.007 mmol, 54%)를 백색 고체로서 얻었다.

MS m/z ([M-H]^-) 335.

¹H NMR (300 MHz, D₂O): d (ppm) 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.70-4.86 (m, in D₂O peak, 1H).

실시예 5: 소듐 [5-(2-하이드록시에틸)-4,9- 디옥소 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 - 트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱 -2(6)-엔-10-일) 설페이트의 합성

1 단계 : 중간체인 10- 알릴옥시 -5-[2-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시에틸 ]-3- 티아 -5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (5a)의 제조

무수 DMF 중의 10-알릴옥시-5-(2-하이드록시-에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3f) (150 mg, 0.50 mmol) 용액에, TBDMSCl (84 mg, 0.56 mmol) 및 이미다졸 (69 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 크루드물을 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 8/2 내지 2/8) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 10-알릴옥시-5-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (5a) (174 mg, 0.42 mmol, 83%)을 얻었다.

MS m/z ([M+H]⁺) 412.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d (ppm) 0.02 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.63-3.86 (m, 4H), 4.16-4.21 (m, 3H), 4.35-4.50 (m, 2H), 5.28-5.39 (m, 2H), 5.93-6.06 (m, 1H).

2 단계 : 중간체인 트리페닐 -( 프로페닐 )- 포스포늄 [5-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (5b)의 제조

실시예 2 (단계 7)에 기술된 절차를 사용하여, 10-알릴옥시-5-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (5a) (170 mg, 0.41 mmol)을, 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [5-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (5b) (135 mg, 0.18 mmol 43%)로 변환한다.

MS m/z ([M-H]^-) 450.

3 단계 : 소듐 [5-(2-하이드록시에틸)-4,9- 디옥소 -3- 티아 -5,8,10- 트리아자 - 트리사이 클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일) 설페이트 (실시예 5)의 제조

트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(29 μL, 0.18 mmol)를 불활성 분위기 하 무수 ACN (1.46 mL) 중의 트리페닐-(프로페닐)-포스포늄 [5-[2-[터트-부틸터트-부틸실릴]옥시에틸]-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (5b) (135 mg, 0.18 mmol) 용액에 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 변환까지 반응 혼합물을 45°C에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하 농축하고 Dowex 소듐 형태 컬럼 상에 직접 적용하였다. 목적하는 화합물을 포함하는 분획을 결합 및 농축하였다. 고체를 MeOH (300 μL)의 최소량으로 희석하고, 밀리포어(Millipore) 상에서 여과하여 소듐 플루오라이드 염을 제거하고 농축하였다. 고체를 물로 여과하고, 동결 및 동결건조하여, 화합물 소듐 [5-(2-하이드록시에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일) 설페이트 (실시예 5) (16.6 mg, 0.05 mmol, 28%)를 백색 고체로서 얻었다.

MS m/z ([M-H]^-) 336.

¹H NMR (300 MHz, D₂O): d (ppm) 3.58 (dd, J = 0.4/11.5Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.85 (dd, J = 3.0/11.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.70-4.86 (m, in D₂O peak, 1H).

실시예 6: 소듐 및 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 [5-(2-구아니디늄에틸)-4,9- 디옥소 -3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 의 제조

1 단계 : 중간체인 10-알릴옥시-5-(2-[[N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)카르밤이미도일]아미노]에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (6a)의 제조

불활성 분위기 하 무수 THF (4.4 mL) 중의 10-알릴옥시-5-(2-하이드록시-에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (3f) (130 mg, 0.44 mmol) 용액에, 1,3-비스(터트-부톡시카보닐)구아니딘 (160 mg, 0.61 mmol), Ph₃P (137 mg, 0.52 mmol), DIAD (106 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 30분(1h30) 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공 하 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 (사이클로헥산/EtOAc 80/20 내지 20/80) 상의 플래시 크로마토그래피로, 그 다음 그 다음 예비 TLC (DCM/MeOH 96/4) 상에서 정제하여, 10-알릴옥시-5-(2-[[N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)카르밤이미도일]아미노]에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (6a) (139.6 mg, 0.26 mmol, 59%)을 백색 고체로서 생산하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 539.

MS m/z ([M-H]^-) 537.

1H NMR (300MHz, CDCl₃): d (ppm) 1.49 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 3.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 2.9/10.8 Hz, 1H), 3.87-4.06 (m, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 4.34-4.48 (m, 3H), 5.27-5.38 (m, 2H), 5.94-6.03 (m,1H).

2 단계 : 중간체인 2-[[N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)카르밤이미도일]아미노]에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (6b)의 제조

실시예 3 (9 단계)에 기술된 절차를 사용하여, 10-알릴옥시-5-(2-[[N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)카르밤이미도일]아미노]에틸)-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-4,9-디온 (6a) (139.6 mg, 0.26 mmol)을, 백색 고체로서 소듐 [5-(2-[[N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)카르밤이미도일]아미노]에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (6b) (3 단계에 걸쳐 30 mg, 0.05 mmol, 19%)로 변환한다.

MS m/z ([M+H]⁺) 579.

MS m/z ([M-H]^-) 577.

1H NMR (300 MHz, D₂O): d (ppm) 1.45 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.79 (m under D₂O peak, 1H).

3 단계 : 소듐 및 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 [5-(2-구아니디늄에틸)-4,9- 디옥소 -3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0 ^2,6 ]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 6)의 제조

0°C에서 DCM (636 μL) 중의 TFA (636 μL) 용액을 제조하고, 0°C DCM (636 μL) 중의 소듐 [5-(2-[[N,N'-비스(터트-부톡시카보닐)카르밤이미도일]아미노]에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (6b) (17 mg, 0.028 mmol) 용액으로 한 방울씩 첨가하였다. 이 온도에서 혼합물을 9시간 동안 교반하고, 그 다음 질소 환류 하 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피 C18 역상으로 정제하여, 소듐 및 2,2,2-트리플루오로아세테이트 [5-(2-구아니디늄에틸)-4,9-디옥소-3-티아-5,8,10-트리아자-트리사이클로[6.2.1.0^2,6]운덱-2(6)-엔-10-일] 설페이트 (실시예 6) (2.3 mg, 4.4 μmol, 16%)를 백색 고체로서 제공하였다.

MS m/z ([M+H]⁺) 379.

MS m/z ([M-H]^-) 377.

1H NMR (300 MHz, DMSO): d (ppm) 3.33 (m under D₂O peak, 3H), 3.56 (dd, J = 2.7/11.2 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00-7.34 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H).

하기 화합물들을 구조식 1-6에 따라 수득할 수 있었다.

실시예 7: 생물학적 활성

방법 1: β-락탐아제 억제 활성, IC ₅₀ 의 측정(표 1)

효소 활성은 485nm, 실온에서 니트로세핀 (NCF - TOKU-E, N005) 가수분해를 분광 광도 측정하는 것에 의해 관찰되었고, 분석기 내 완충제 A는 100mM 포스페이트 pH7, 2% 글리세롤 및 0.1mg/　mL 소혈청 알부민 (Sigma, B4287)이었다. 효소는 E. coli 발현 벡터에 클론(cloned)되었고, 통상적인 방법을 사용한 하우스에 발현되고 정제되었다. 투명한 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3628)에 각 웰 당 5μL DMSO 또는 DMSO 내 억제 희석물 및 완충제 A 내 80μL 효소가 추가되었다. 플레이트는 백그라운드 감산이 가능하도록 마이크로플레이트 분광 광도기(BioTek, PowerWave HT) 485 nm에서 즉시 읽혀졌다. 실온에서 30분의 전-배양(pre-incubation) 후, 15μL의 NCF (200μM 최종)가 마지막으로 각 웰에 추가되었다. 최종의 효소 농도는 0.1nM (TEM-1), 0.075nM (SHV-1), 0.4nM (CTX-M-15), 1nM (KPC-2), 0.2nM (P99 AmpC), 0.2nM (CMY-37), 0.4nM (AmpC P. aeruginosa), 0.2nM (OXA-1), 1.2nM (OXA-11), 0.4nM (OXA-15) 및 0.3nM (OXA-48)이었다. 실온에서 20분 배양 후, 플레이트는 다시 485 nm에서 읽혀졌다. 효소 활성은 백그라운드에 의해 최종 신호를 감산하여 수득되었고, 억제되지 않은 웰들을 이용하여 효소 억제로 전환되었다. IC₅₀ 곡선은 XLFIT (IDBS)를 사용하여 Hill 기울기가 있는 통상적인 Langmuir 평형 모델에 맞춰졌다.

	IC ₅₀ β- 락탐아제 ( μM )
	(A)				(C)			(D)
	TEM-1	SHV-1	CTX-M-15	KPC-2	AmpC (P99)	CMY-37	AmpC (PAE)	OXA-1	OXA-11	OXA-15	OXA-48
실시예 1	0.0033	0.012	0.00069	0.0033	0.048	0.042	0.19	0.063	0.040	0.25	0.00089
실시예 2	0.00064	0.0013	0.0011	0.0013	0.016	0.030	0.22	0.038	0.0041	0.057	0.00067
실시예 3	0.0058	0.020	0.00049	0.0034	0.0059	0.010	0.20	0.13	0.016	0.097	0.0017
실시예 4	0.0046	0.021	0.0013	0.0074	0.14	0.22	1.2	0.46	0.082	0.30	0.0041
실시예 5	0.0018	0.0060	0.00068	0.0017	0.024	0.062	0.37	0.31	0.031	0.19	0.00079
실시예 6	0.0070	0.012	0.0054	0.0057	0.38	0.59	1.5	1.7	0.13	0.12	0.0016

표 1: β- 락탐아제 억제 활성에 대한 IC ₅₀ ( μM )

방법 2: 화합물들의 MIC 및 세균 분리체들에 대한 세프타지딤과의 시너지 (표 2 및 3)

본 발명의 화합물은 유전형 세균주 단독 또는 β-락탐 세프타지딤(CAZ)과의 조합에 대해 평가되었다. 상기 분석들에서, 상기 화합물들, 또는 상기 화합물들의 고정된 농도에서의 세프타지딤의 MICs가 임상 검사 표준 연구원 (CLSI - M7-A7)에 따른 배지 미세 희석법(broth microdilution method)에 의해 측정되었다. 간략하게, 본 발명에 따른 화합물 단독은 DMSO에서 제조되었고 멸균 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3788) 상에 점지되었다 (각각 2μL). 화합물들 및 세프타지딤 희석물들은 DMSO에서 제조되었고 멸균 폴리스티렌 플레이트 (Corning, 3788) 상에 점지되었다 (각각 1μL). 로그 상(log phase)의 세균의 현탁액은 양이온-조정된 Mueller-Hinton 브로스 (Becton-Dickinson) 내에서 최종 밀도 5x10⁵ cfu/　mL로 조정되었고, 각 웰에 추가되었다 (98μL). 마이크로플레이트는 주위의 대기에서 35℃에서 16-20 시간 동안 배양되었다. 화합물들의 MIC는 시각 검사(visual inspection)으로 읽힌 바와 같이, 세균 성장을 예방한 상기 화합물의 최저 농도로 정의되었다. 각 화합물 농도에서 세프타지딤의 MIC는 시각 검사로 읽힌 바와 같이, 세균 성장을 예방한 세프타지딤의 최저 농도로 정의되었다.

균주		저항 메카니즘
엔테로박터 클로아카에 (E. cloacae)	260508	TEM-1, CTX-M-15
대장균 (E. coli)	UFR61O	TEM-1, KPC-2
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	BAA-1898	TEM-1, SHV-11, SHV-12, KPC-2
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	160143	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, KPC-2, OXA-1
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	UFR68	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3
엔테로박터 클로아카에 (E. cloacae)	P99	AmpC
엔테로박터 클로아카에 (E. cloacae)	UFR85	TEM-1, CTX-M-15, 활성화된(derepressed) AmpC
엔테로박터 클로아카에 (E. cloacae)	UFR70	TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, Porin loss
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	UFR77	CMY-2
대장균 (E. coli)	UFR74	SHV-1, DHA-1
대장균 (E. coli)	UFR18	CTX-M-15, OXA-204
대장균 (E. coli)	131119	TEM-1, OXA-48
K. 옥시토카(K. oxytoca)	UFR21	TEM-1, CTX-M-15, OXA-48
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	UFR24	TEM-1, SHV-2, SHV-11, OXA-1, OXA-48, OXA-47
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	6299	TEM-1, SHV-11, OXA-163
대장균 (E. coli)	RGN238	OXA-1
폐렴막대균 (K. pneumoniae)	200047	TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1
대장균 (E. coli)	190317	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1
대장균 (E. coli)	UFR32	TEM-1, VEB-1, OXA-10
엔테로박터 클로아카에 (E. cloacae)	UFR38	CTX-M-15, NDM-1
C. 멀리니에 (C. murliniae)	210102	VIM-4
대장균 (E. coli)	UFR52	TEM-1, SHV-12, IMP-8
녹농균 (P. aeruginosa)	CIP107051	TEM-24
녹농균 (P. aeruginosa)	CIP105250	OXA-15
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR35	OXA-23
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR90	활성화된 (derepressed) AmpC, OprD-
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR92	활성화된 (derepressed) AmpC, OprD-
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR93	활성화된 (derepressed) AmpC, OprD-, MexAB+, MexXY+
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR47	VIM-1
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR48	VIM-2
녹농균 (P. aeruginosa)	UFR59	IMP-29

표 2: MIC 결정에 사용된 박테리아종

	본 발명의 MIC 화합물들 단독 ( μg /mL)
균주	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
260508	4	4		8	4
UFR61O	4	8		4	2
BAA-1898	16	32	>32	16	8	16
160143	8	16		16	8
UFR68	32	32		16	8
P99	8	16	>32	0.5	8	1
UFR85	8	8		2	2
UFR70	4	8		4	1
UFR77	8	4		16	4
UFR74	4	8		16	4
UFR18	4	4		0.5	2
131119	1	2	>32	2	1
UFR21	8	8		4	4
UFR24	8	16		16	4
6299	16	8	>32	32	8	>32
RGN238	2	1	>32	8	1	4
200047	4	4		8	2
190317	2	4	>32	1	1	1
UFR32	4	4		1	2
UFR38	8	8		0.5	2
210102	32	16		4	8
UFR52	8	8		2	0.5
CIP107051	>128	>32	>32	16	>32	8
CIP105250	>32	>32	>32	8	>32	8
UFR35				8
UFR90				8
UFR92				8
UFR93				16
UFR47				16
UFR48				8
UFR59				8

표 3: 화합물들의 MIC

균주	CAZ	4μg / mL에서본 발명의 화합물들 및 CAZ의 조합 : MIC ( μg /mL)
균주	CAZ	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
260508	128	<0.25	<0.25		<0.25	<0.25
UFR61O	128	<0.25	<0.25		<0.25	<0.25
BAA-1898	256	64	>128	>128	≤0.125	4	≤0.125
160143	128	0.5	8		≤0.25	<0.25
UFR68	>128	64	32		<0.25	≤0.25
P99	128	0.5	4	128	<0.25	0.25	<0.25
UFR85	128	<0.25	16		<0.25	<0.25
UFR70	>128	<0.25	1		<0.25	<0.25
UFR77	64	≤0.25	0.25		≤0.25	<0.25
UFR74	64	<0.25	1		≤0.25	<0.25
UFR18	>128	<0.25	0.5		<0.25	<0.25
131119	0.5	<0.25	<0.25		<0.25	<0.25
UFR21	128	2	16		<0.25	<0.25
UFR24	>128	4	4		≤0.25	<0.25
6299	256	4	4	128	≤0.125	≤0.125	≤0.125
RGN238	0.5	<0.25	<0.25		<0.25	<0.25
200047	128	<0.25	<0.25		<0.25	<0.25
190317	128	≤0.125	<0.25	32	<0.25	<0.25	<0.25
UFR32	>128	<0.25	<0.25		<0.25	<0.25
UFR38	>128	>128	>128		<0.25	<0.25
210102	>128	>128	>128		<0.25	64
UFR52	>128	0.5	>128		<0.25	<0.25
CIP107051	256	4	16	64	4	4	8
UFR35	2	4			2
UFR90	64	64			1
UFR92	32	32			≤0.25

표 4: 세프타지딤 /화합물 조합의 MIC

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 양성이온(a zwitterion), 광학 이성질체(an optical isomer), 라세미체(a racemate), 부분입체 이성질체(a diastereoisomer), 거울상 이성질체(an enantiomer), 기하 이성질체(a geometric isomer) 또는 토토머(a tautomer):

여기서,

W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것으로서, 비방향족, 불포화된, 적어도 하나의 N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고;

X는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 C(O), O, N, N(R²), S, S(O) 또는 S(O)₂를 나타내고;

R¹은 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹으로 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 수소 원자; -CN　;　-C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　;　-C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)O-NHQ¹　; -C(O)OQ¹　; -(CH₂)_mOC(O)OQ¹　; -(CH₂)_mOQ¹　; -(CH₂)_mOC(O)Q¹　; -(CH₂)_mOC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)_mNHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)_mNHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)_mNHC(O)OQ¹　; -(CH₂)_mNHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_mNHQ³　; -(CH₂)_mNH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_mNH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내고;

R²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 (CH₂)_qOQ⁵　; -C(O)(CH₂)_vOQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-CN　; -(CH₂)_qOC(O)Q⁵ ; -C(O)-(CH₂)_vOC(O)Q⁵;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-OC(O)OQ⁵　; -C(O)(CH₂)_v-OC(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_v-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)ONQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NHOQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NH-NHQ⁵　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)O-NHQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)Q⁵　; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)Q⁵　; -(CH₂)_qNHS(O)₂Q⁵　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂Q⁵　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; (CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵　; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵　; -(CH₂)_q-NHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -C(O)(CH₂)_v-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; (CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; -C(O)(CH₂)_v-NH-CH=NQ³　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　; -C(O)NQ⁵Q⁶ ; -C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내거나 또는
R²는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 (C(O))_w-C1-C₃-알킬　; (C(O))_w-C₁-C₃-플루오로알킬; (C(O))_w(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로알킬; -(C(O))_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로플루오로알킬; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)을 나타내고;

R³은 SO₃H, CFHCO₂H 또는 CF₂CO₂H를 나타내고;

Q¹ 및 Q²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_qNHQ³　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; (CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_qOQ³　;-(CH₂)_vCONHQ³ 를 나타내거나; 또는
Q¹ 및 Q²는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 C₁-C₃-알킬;-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내거나; 또는
Q¹, Q² 및 그들이 결합하고 있는 질소 원자는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 것이고;

Q³ 및 Q⁴는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬을 나타내고;

Q⁵ 및 Q⁶은 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 수소 원자; -(CH₂)_qNHQ³　; -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; (CH₂)_q-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_qOQ³　;-(CH₂)_vCONHQ³를 나타내거나; 또는
Q⁵ 및 Q⁶은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 독립적으로 C₁-C₄-알킬　;-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클)을 나타내거나; 또는
Q⁵, Q⁶ 및 그들이 결합하고 있는 질소 원자는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;

T¹은 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 불소 원자; -(CH₂)_pOQ¹　; -(CH₂)_p-CN　; -(CH₂)_pOC(O)Q¹　; -(CH₂)_p-C(O)OQ¹　; -(CH₂)_p-OC(O)OQ¹　; -(CH₂)_p-OC(O)NHQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)NHQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)NHOQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)_p-C(O)O-NHQ¹, ; -(CH₂)_p-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)_pNHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)_pNHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)_p-NHC(O)OQ¹　; -(CH₂)_p-NHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)_pNHQ¹　; -(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)_p-NH-CH=NQ³　; (CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내거나; 또는
T¹은 적어도 하나의 T²에 의하여 치환 또는 비치환된 것이고, 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 C₁-C_3-알킬　; C₁-C₃-플루오로알킬　; O-C₁-C₃-플루오로알킬　; -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원의, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클)을 나타내고;

T²는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 OH　; NH₂　또는 CONH₂　를 나타내는 것이고;

T는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 불소 원자; C₁-C₃-알킬; C₁-C₃-플루오로알킬　; O-C₁-C₃-플루오로알킬　; -(L)_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로알킬　; -(L)_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-사이클로플루오로알킬　; -(L)_w-(CH₂)_p-헤테로사이클　;-(L)_w-(CH₂)_p-CN　;-(L)_w-(CH₂)_pOC(O)Q⁵; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)OQ⁵　; -(L)_w-(CH₂)_p-OC(O)OQ⁵　; -(L)_w(CH₂)_p-OC(O)NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵OQ⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵-NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_pNQ⁵Q(O)₂Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)OQ⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)NQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_pNQ⁵Q⁶　; -(L)_w-(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(L)_w-(CH₂)_p-NH-CH=NQ³　; -(L)_w(CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴　를 나타내는 것이고;

L은 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 O, S, N(R²), S(O) 또는 S(O)₂　를 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내고;

n은 0,　1 또는 2를 나타내고;

p는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;

q는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 2 또는 3을 나타내고;

v는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고;

w는 동일하거나 또는 상이하며 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
여기서

알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 사이클로플루오로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되는 기 내에 존재하는 임의의 탄소원자는 산화되어 C=O기를 형성할 수 있으며;

헤테로사이클 내에 존재하는 임의의 황 원자는 산화되어 S=O기 또는 S(O)₂기를 형성할 수 있고;

헤테로사이클 내 존재하는, 또는 삼치환되어 3차(tertiary) 아미노기를 형성하는 기 내에 존재하는 임의의 질소 원자는 추가로 메틸기에 의하여 4차화(quaternized)될 수 있음.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (A), (B), (I^*), (A^*) 및 (B^*)의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:

여기서, 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, n, R¹, R² 및 R³은 제1항에서 정의된 바와 같음.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 화합물:

화학식 (I)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (I)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (A)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (A)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (B)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (I^*)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (I^*)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (A^*)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (A^*)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타냄;

화학식 (B^*)의 화합물, 여기서 W는 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 것이고, 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 (X)_n기를 포함하는 6-원 헤테로사이클을 나타냄;
여기서 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, R¹, R², R³및 T는 제1항에서 정의된 바와 같음.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 (A1) 내지 (A68) 및 (B1) 내지 (B8)의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:

여기서 적어도 하나의 T로 치환 또는 비치환된 W, X, R¹, R², R³및 T는 제1항에서 정의된 바와 같음.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물:

R¹은 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 수소 원자; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)O-NHQ¹　; -C(O)OQ¹　; -(CH₂)OC(O)OQ¹　; -(CH₂)₂OC(O)OQ¹　; -(CH₂)OQ¹　; -(CH₂)₂OQ¹　; -(CH₂)OC(O)Q¹　; -(CH₂)₂OC(O)Q¹　; -(CH₂)-OC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)₂OC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)NHC(O)Q¹　; -(CH₂)₂-NHC(O)Q¹　; -(CH₂)NHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)₂NHS(O)₂Q¹　; -(CH₂)NHS(O)₂NQ¹Q²　; -(CH₂)₂NHS(O)₂Q¹Q²　; -(CH₂)NHC(O)OQ¹　; -(CH₂)₂NHC(O)OQ¹　; -(CH₂)NHC(O)NQ¹Q²　; -(CH₂)₂NHC(O)NQ¹Q² ; 바람직하게는 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹에 의해 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; 수소 원자; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹ ; C(O)OQ¹을 나타내거나; 또는

R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내며, 바람직하게는 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내는 것임.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물:
- R¹은 -CN, -C(O)OQ¹, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)O-NHQ¹, 바람직하게는 -CN　; C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹을 나타냄, 여기서 Q¹은 제1항에서 정의된 바와 같음; 또는
- R¹은 -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)Q¹, -(CH₂)_m-OC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q², 바람직하게는 -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹ 또는 -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q² , 더 바람직하게는 -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q²를 나타냄, 여기서 Q¹ 및 Q²는 제1항에서 정의된 바와 같음; 또는
- R¹은 탄소-연결된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로서, 포화된, 부분 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족인, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고 적어도 하나의 T¹에 의하여 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 나타냄, 이는 다른 헤테로원자, 예컨대 적어도 하나의 추가적인 헤테로원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 상기 추가적인 헤테로원자는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)₂중에서 바람직하게 선택되는 것임; 또는
- R¹은 수소원자를 나타냄.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
R²는 -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; C(O)NQ⁵Q⁶;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴; -C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클)　; -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶　; -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶　; -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　 ; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵　; (C(O))_w-C₁-C₃-알킬　; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵를 나타내는 것인 화합물,
여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H, (CH₂)_q NHQ³ 또는 C₁-C₄-알킬로부터 선택되고, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이고 w, q, p, v는 상기에서 정의된 바와 같음.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
R²는 -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클), C₁-C₃-알킬, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_vC(O)NH(CH₂)_qNHQ³으로부터 선택되는 것인 화합물,
여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬 중에서 선택되고; q 및 v는 상기 정의된 바와 같고 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 H임.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물:
- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN　; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -(CH₂)OQ¹; 또는 -C(O)OQ¹을 나타냄, 여기서 Q¹은 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타냄; 또는
- R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타내고, 더 바람직하게는 R¹은 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴를 나타냄, 여기서 Q³ 및 Q⁴는 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 H임; 또는
- R¹은 수소 원자; 탄소-연결된, 적어도 하나의 T¹에 의하여 치환 또는 비치환된, 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클; -CN; -C(O)NHQ¹　; -C(O)NHOQ¹　; -C(O)NH-NHQ¹　; -C(O)OQ¹; -(CH₂)OQ¹ 또는 -(CH₂)NHQ³　; -(CH₂)₂NHQ³　; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(CH₂)NH-CH=NQ³　; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³　; -C(NHQ³)=NQ⁴를 나타냄, 여기서 Q¹, Q³ 및 Q⁴는 본 발명에 기술된 바와 같고, 바람직하게는 Q¹은 H 또는 메틸을 나타내고 Q³ 및 Q⁴는 H를 나타냄; 그리고
- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;
- W는 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내는데, 여기서 R²는 (C(O))_w-C₁-C₃-알킬, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴　; -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶　; (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶　; (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵ ; -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클) 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬, (CH₂)_q NHQ³로부터 선택되고 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬로부터 선택되고; 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H, q 및 v는 상기 정의된 바와 같고, w는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 w는 0이고, X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S임.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물:
- R¹은 H를 나타내고;
- R³은 SO₃H 또는 CF₂COOH, 바람직하게는 SO₃H를 나타내고;
- W는 비방향족, 불포화된, N-R²기 및 X기를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내는데, 여기서 R²는 -(CH₂)_p-(4-, 5- 또는 6-원 방향족, 포화된, 전체 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클), C₁-C₃-알킬, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵; -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵; -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶ 중에서 선택되고, 여기서 Q⁵ 및 Q⁶은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬, (CH₂)_qNHQ³ 중에서 선택되고, 바람직하게는 H 또는 C₁-C₄-알킬 중에서 선택되고; 여기서 Q³은 본 발명에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H, q 및 v는 상기 정의된 바와 같고; 그리고 X는 헤테로원자, 바람직하게는 S, O 또는 N, 바람직하게는 S임.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 항균 화합물, 바람직하게는 β-락탐 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서, 다음을 포함하는 것인 약학적 조성물:

제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 하나의 화합물;

제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 항균 화합물;

제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 β-락탐 화합물　;

제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 하나의 화합물, 적어도 하나의 항균 화합물, 및 적어도 하나의 β-락탐 화합물.
제12항 또는 제13항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 약학적 조성물:

상기 항균 화합물은 아미노글리코시드(aminoglycosides), β-락탐, 글리실사이클린(glycylcyclines), 테트라사이클린(tetracyclines), 퀴놀론(quinolones), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones), 글리코펩티드(glycopeptides), 리포펩티드(lipopeptides), 마크롤라이드(macrolides), 케토라이드(ketolides), 린코사미드(lincosamides), 스트렙토그라민(streptogramins), 옥사졸리디논(oxazolidinones), 폴리믹신(polymyxins) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것임; 또는

상기 β-락탐 화합물은 β-락탐 및 이의 혼합물 중에서 선택되고, 바람직하게는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporins), 페넴(penems), 카바페넴(carbapenems) 및 모노박탐(monobactam)으로부터 선택되는 것임.
제11항에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 하나의 화합물 및 세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 것인 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
제11항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 하나의 약학적 조성물, 및 제11항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나의 제2의 조성물을 포함하는 키트.
제17항에 있어서, 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트:

제1항 내지 제10항에 따른 화합물 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물; 및

세프타지딤(ceftazidime)을 포함하는 약학적 조성물.
의약으로서의 사용을 위한, 또는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물은 적어도 하나의 β-락탐아제(β-lactamase)를 생산하는 박테리아에 의하여 발생하는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 조성물.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물은 그람-양성균 또는 그람-음성균에 의하여 발생하는 박테리아 감염, 바람직하게는 그람-음성균에 의하여 발생하는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 키트는 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 동시, 별도 또는 순차적으로 투여하는 것에 의하여, 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인 키트.
다음의 화학식으로 표시되는 화합물들:

바람직하게는

여기서, R¹, W는 청구항 1 내지 10에 정의된 바와 같고, PG는 보호기인데 예컨대 알릴, 벤질, 터트부틸디메틸실릴 (TBDMS), 터트-부톡시카보닐 (Boc) 중에서 선택됨.