MXPA97002919A - Derivados azo del acido 5-aminosalicilico para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:(Ver Fórmula). Los compuestos de fórmula general 1 y sus sales y solvatos sonútiles en el tratamiento de o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal. Se describen también composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y procedimientos para su preparación.

Description

Privados azo del ácido 5-aminosalicílico para el tratamiento de la e-.?fermedad inflamatoria intestinal. Sector de la técnica al que se refiere la invención. La presente invención se refiere a nuevos derivados azo del ácido 5-aminosalicílico, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a un procedimiento para su preparación y a su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal. Descripción del estado de la técnica. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un término genérico para un grupo de enfermedades inflamatorias crónicas de etiología desconocida que afectan al tracto digestivo. La EII puede dividirse en dos grupos principales, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Ambas son de naturaleza recurrente, caracterizada por brotes y remisiones periódicos. Las recidivas persisten incluso después de realizar la resección quirúrgica, y por ello esta opción se reserva para casos de complicaciones específicas o intratabilidad de la enfermedad. La sulfasalazina, aunque desarrollada originariamente durante los años 1940 para el tratamiento de la artritis reumatoide, es actualmente uno de los fármacos más recetados para la enfermedad inflamatoria intestinal. La sulfasalazina consiste en un salicilato (5-aminosalicilato) unido a la sulfapiridina a través de un enlace azo. Se ha demostrado que la sulfasalazina es metabolizada por las bacterias del colon, liberando el ácido 5- aminosalicílico (5-ASA), y la sulfapiridina. La sulfapiridina se absorbe casi por completo en el colon, se metaboliza y se excreta en orina, mientras que el 5- ASA se absorbe muy poco en el colon. La mayoría de los efectos secundarios de la sulfasalazina se atribuyen a la sulfapiridina (Das y cois., New Engl. J. Med. 1973; 289:491-495). En 1977 Azad Khan y cois, demostraron que la parte activa en colitis ulcerosa es el 5-ASA (Azad Khan, A.K. y cois., Lancet 1977; 2: 892-5) y que la sulfapiridina actúa únicamente como "carrier" y favoreciendo la liberación de 5-ASA en el colon. Después de este descubrimiento, se han desarrollado diversos nuevos fármacos basados en el 5-ASA, como formulaciones de liberación lenta o retardada del propio 5-ASA u otros compuestos azo (por ej. Olsalazina, Balsalazina, Ipsalazida). Sin embargo, no se ha encontrado aún ningún fármaco que produzca una remisión completa de los síntomas y que prevenga posteriores recidivas. Recientemente se ha sugerido que el PAF podría jugar un papel muy importante en la patogenia de la colitis ulcerosa, ya que se han detectado 'niveles altos de esta sustancia en muestras de tejido colónico de pacientes afectados por esta enfermedad (Wengrower y cois., Gastroenterology 1987; 92) y se ha demostrado que la administración intravenosa de PAF induce colitis (Gonzalez-Crusi y cois., Am. J. Pathol. 1983; 112:127-35 y Hseuh y cois., Am. J. Pathol. 1986; 122:231-9) y gastritis (Rosam y cois., Nature 1986; 319:54-6 y Wallace y cois., Prostaglandins 1986; 31:989-98). La presente invención describe una serie de compuestos con el radical 4-hidroxi-3-carboxifenilazo que son capaces de ser metabolizados en el colon de forma similar a la de la sulfasalazina, de modo que liberan el 5-ASA y una amina aromática que presenta actividad antagonista del PAF. Con los compuestos de la presente invención no sólo es posible evitar los efectos secundarios de la sulfapiridina, sino que, al utilizar como "carrier" del 5-ASA a un antagonista del PAF, podrían ser más eficaces en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que los tratamientos actuales. Este tipo de aproximación es totalmente nuevo pues nunca hasta la fecha se habían descrito en la literatura compuestos que conjugaran en la misma molécula a un antagonista del PAF y al ácido 5-aminosalicílico. Descripción de la invención. La presente invención se refiere a los nuevos derivados azo del ácido 5- aminosalicílico de fórmula general I: I en donde: el radical 4-hidroxi-3-carboxifenilazo puede estar en la posición 3 ó 4 del anillo bencénico; m representa 1 ó 2; Rl representa -4 alquilo o C3.7 cicloalquilo; a, b y c representan CR2, donde cada R2 independientemente representa hidrógeno o C1-4 alquilo; X representa un grupo de fórmula (i) ó (ii): (i) (ü) donde estos grupos están unidos al anillo de fenilo en la fórmula I a través de B y Z, respectivamente; A representa -CO-, -SO2-, -NHCO- ó -OCO-; B representa un grupo de fórmula (iii), y cuando A representa -CO- ó -SO2-, B también puede representar un grupo de fórmula (iv), (v), (vi) ó (vii); n representa 0, 1, 2 ó 3; p representa 0 ó 1; R3 representa hidrógeno, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C1-4 alcoxi-C?-4 alquilo o arilo; R4 representa hidrógeno, C1-4 alquilo, -COOR5 ó -CONR5R6, y cuando A representa -CO- ó -SO2-, entonces R4 puede representar también -NR5R6, -NR C(=0)OR5, -NR7C(=0)R5, -NR7C(=0)NR5R6 Ó -NR7S02R5; o bien R3 y R4 juntos forman una cadena de C2-6 polimetileno; R5 representa C1-4 alquilo, arilo o aril-C?.4 alquilo; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; W representa -0C(=0)-, -C(=0)-, -NR6C(=0)- Ó -SO2-; R8 representa arilo; R9 representa C1-4 alquilo, C3.7 cicloalquilo, -C(=0)OR5, -C(=0)R5, ~C(=0)NR5R6, ó -SO2R5; Rio representa C alquilo, C3-7 cicloalquilo, arilo, o aril-C?-4 alquilo; Z representa -(CH2)qCO- ó -(CH2)r; q representa 0, 1 ó 2; r representa 1 ó 2; R11 representa hidrógeno o halógeno; R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquilo; o bien R12 y R13 juntos forman una cadena de C2-6 polimetileno; R14 representa -COR15, -COOH, -COOR15, -CONR^R17, -C?.6 alquil-OR15, -C1-6 alquil-OC(=0)R15 ó -CW alquil-OC(=0)NRl6Rl7; R15 representa -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.7 cicloalquilo o C1-6 haloalquilo; R16 R17 representan independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descritos para R15; arilo, siempre que aparezca en las definiciones anteriores, representa fenilo o fenilo sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, hidroxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1-4 alquilcarbonilo, C1-4 alquilcarboniloxi, C1-4 alcoxicarbonilo, C1-4 alquilsulfonilo, C1-4 alquilsulfinilo, C1-4 alquiltio, o C1-4 alquilcarbonilamino; y sus sales y solvatos. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal en animales, incluyendo seres humanos. La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal en animales, incluyendo seres humanos. La invención proporciona asimismo un método de tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal en animales, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o "^"olvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: (a) transformar una amina de fórmula II p donde el grupo amino puede estar en la posición 3 ó 4 del anillo bencénico y a, b, c, m, R1 y X tienen el significado anteriormente definido, en su correspondiente sal de diazonio, y hacer reaccionar ésta a continuación con el ácido salicílico; ó (b) hacer reaccionar una amina de fórmula II con el ácido 5-nitrososalicílico; ó (c) hacer reaccionar un derivado nitroso de fórmula donde el grupo NO puede estar en la posición 3 ó 4 del anillo bencénico y a, b, c, m, R1 y X tienen el significado anteriormente definido, con el ácido 5- aminosalicílico; y (d) si se desea, después de las etapas (a), (b) ó (c), hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o una base para dar la correspondiente sal. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros asimétricos, los cuales pueden dar lugar a estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada uno de los estereoisómeros individuales así como a sus mezclas. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis /trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas. En las definiciones anteriores, el término C?-n alquilo, como grupo o " omo parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de uno a n átomos de carbono. Por lo tanto, cuando n es 4 incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ferí-butilo.

Cuando n es 6 incluye, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferí-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Un grupo C2-6 alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene además uno o más dobles enlaces. Ejemplos incluyen vinilo, 1- y 2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo, 2-metil- 2-propenilo, 1-, 2-, 3- y 4-pentenilo, y 1-, 2-, 3-, 4- y 5-hexenilo. Un grupo C2-6 alquinilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene además uno o más triples enlaces. Ejemplos incluyen entre otros etinilo, 1- y 2-propinilo, 1-, 2- y 3- butinilo, 1-, 2-, 3- y 4-pentinilo, 1-, 2-, 3-, 4- y 5-hexinilo. El término halógeno o su abreviatura halo representan fluoro, cloro, bromo o iodo. Un grupo C3-7 cicloalquilo, como grupo o como parte de un grupo, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo. Una cadena de C2-6 polimetileno representa etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno. El término C1-4 alcoxi, como grupo o como parte de un grupo, significa un grupo derivado de la unión de un grupo C1-4 alquilo como los arriba mencionados a un átomo de oxígeno de un grupo funcional éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y íerí-butoxi. El término Ci-n haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C?-n alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Cuando n es 4, ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, 1- y 2- cloroetilo, 1- y 2-fluoroetilo, 1- y 2-iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2- tricloroetilo, pentafluoroetilo, 1-, 2- y 3-fluoropropilo, 1-, 2- y 3-cloropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-, 2-, 3- y 4-fluorobutilo, 1-, 2-, 3- y 4-clorobutilo, y nonafluorobutilo. Cuando n es 6, ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, 1- y 2-cloroetilo, 1- y 2-fluoroetilo, 1- y 2-iodoetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 1-, 2- y 3-fluoropropilo, 1-, 2- y 3-cloropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 1-, 2-, 3- y 4-fluorobutilo, 1-, 2-, 3- y 4-clorobutilo, nonafluorobutilo, 1-, 2-, 3-, 4- y 5-fluoropentilo, 1-, 2-, 3-, 4- y 5-cloropentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- y 6-fluorohexilo, y 1-, 2-, 3-, 4-, 5- y 6-clorohexilo. Un grupo C1-4 haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1.4 alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometoxi, fluorometoxi, cloroetoxi, fluoroetoxi, iodoetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropoxi, cloropropoxi, 2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, fluorobutoxi, y nonafluorobutoxi. Un grupo C1-4 alquilcarbonilo representa un grupo resultante de la unión de un grupo C1.4 alquilo a un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen acetilo, propanoilo, isopropanoilo, y butanoilo. Un grupo C1-4 alquilcarboniloxi representa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-4 alquilcarbonilo a un átomo de oxígeno de un grupo funcional éter. Ejemplos incluyen acetoxi, propanoxi, isopropanoxi, y butanoxi. Un grupo C1-4 alcoxicarbonilo representa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-4 alcoxi a un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo y tert- butoxicarbonilo. Un grupo C1-4 alquilsulfonilo representa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-4 alquilo a un grupo sulfonilo. Ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, y íerf-butilsulfonilo. Un grupo C1-4 alquilsulfinilo representa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-4 alquilo a un grupo sulfinilo. Ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, y ferí-butilsulfinilo. Un grupo C1-4 alquiltio representa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-4 alquilo a un átomo de azufre de un grupo funcional tioéter. Ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, y íerí-butiltio. Un grupo -4 alquilcarbonilamino representa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo amino por un grupo C1-4 alquilcarbonilo. Ejemplos incluyen acetamido, propanamido y isopropanamido. "> Un grupo C1-4 alcoxiC?-4 alquilo representa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C1-4 alquilo por un grupo C1-4 alcoxi. Ejemplos incluyen entre otros metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec- butoximetilo, íerí-butoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-propoxietilo, 2- isopropoxietilo, 2-butoxietilo, 2-isobutoxietilo, 2-sec-butoxietilo, 2-ferí- butoxietilo, 1 -metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-propoxietilo, 1-isopropoxietilo, 1- butoxietilo, 1-isobutoxietilo, 1-sec-butoxietilo, y 1-íert-butoxietilo. Un grupo aril-C?.4 alquilo representa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C1-4 alquilo por un grupo arilo como los definidos anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros bencilo, 1 -feniletilo, 3-f enilpropilo, 2-f enilpropilo, 1 -fenilpropilo, 4- fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo y 1-fenilbutilo, donde, los grupos fenilo pueden estar sustituidos tal y como se ha descrito anteriormente en la definición de un grupo arilo. En una realización preferida de la presente invención, X representa un grupo de fórmula (i), dando así lugar a compuestos representados por la fórmula la: donde a, b, c, A, B, m y R1 tienen el significado definido en la fórmula general I. De entre los compuestos de fórmula la, son preferidos aquellos donde A representa -CO-. Más preferiblemente A representa -CO- y B representa un grupo de fórmula (iii), (v) ó (vii). Son aún más preferidos los siguientes grupos de compuestos de fórmula la: 1) Aquellos donde A representa -CO-; B representa un grupo de fórmula (iii); y p representa 0; 2) Aquellos donde A representa -CO-; B representa un grupo de fórmula (v); y R3 representa C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3.7 cicloalquilo, C?- alcoxi-C?-4 alquilo o arilo; y 3) Aquellos donde A representa -CO-; y B representa un grupo de fórmula (vii). En otra realización preferida de la presente invención, X representa un grupo de fórmula (ii), dando así lugar a compuestos representados por la fórmula Ib: donde a, b, c, m, R1, R11, R12, R13, R14 y Z tienen el significado definido en la fórmula general I. De entre los compuestos de fórmula Ib, son preferidos aquellos donde m representa 1. Son más preferidos aquellos compuestos de fórmula Ib donde m representa 1; R12 representa C1-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo o C3.7 cicloalquil- C\.¿ alquilo; y R13 representa hidrógeno. Son aún más preferidos aquellos compuestos de fórmula Ib donde m representa 1; R12 representa C\-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo o C3-7 cidoalquil-Ci-6 alquilo; R13 representa hidrógeno; y R14 representa -COR15, -COOR15 o - -6 alquil-OR15. Compuestos de fórmula Ib especialmente preferidos son aquellos compuestos donde m representa 1; R12 representa C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C?-6 alquilo; R13 representa hidrógeno; R14 representa -COR15, -COOR15 o - .6 alquil-OR15; y R15 representa C1-6 alquilo. Los compuestos de fórmula I contienen átomos de nitrógeno básicos y, por tanto, pueden formar sales con ácidos, que también están incluidas en la presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables, lo que, como es bien sabido, significa que no tengan menor actividad o mayor toxicidad que los compuestos libres.

Ejemplos de estas sales incluyen: sales con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido ^erclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con un ácido orgánico, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico; y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención contienen también un grupo carboxilo y, por tanto, pueden formar sales, preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estas sales incluyen sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N- metilglucamina, procaina y similares. Las sales se preparan por reacción del compuesto de fórmula I libre con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Los compuestos libres y sus sales difieren en ciertas propiedades fisicoquímicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero son equivalentes a efectos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como en formas soivatadas, incluyendo formas hidratadas. En general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de varios diastereoisómeros y/o isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos utilizando cualquiera de las técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre cualquiera de los intermedios de síntesis que sea quiral así como sobre los productos de fórmula general I. Las técnicas de resolución óptica incluyen la separación por cromatografía sobre una fase quiral o la formación de un par diastereoisomérico, resolución y posterior recuperación de los dos enantiómeros. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ej. mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis /trans. Los isómeros geométricos pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la recristalización. Dicha separación puede realizarse sobre los productos de fórmula I o bien sobre cualquiera de sus intermedios de síntesis. Los isómeros individuales pueden obtenerse también utilizando síntesis estereoespecíficas. La presente invención cubre cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas. La presente invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. En general, pueden obtenerse utilizando el procedimiento mostrado en el siguiente esquema: II donde: el radical 4-hidroxi-3-carboxifenilazo puede estar en posición 3 ó 4 del anillo bencénico; el grupo amino puede estar en posición 3 ó 4 del anillo bencénico; y a, b, c, m, R1 y X tienen el significado anteriormente definido. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de los -compuestos de fórmula II mediante una secuencia que implica, en primer lugar, la conversión de II en su sal de diazonio correspondiente por tratamiento por ejemplo con ácido nitroso o bien con nitrito sódico en presencia de ácido clorhídrico en el seno de un disolvente adecuado como el agua o mezclas agua /ácido acético, a una temperatura comprendida preferiblemente entre -15°C y +5°C y durante un tiempo de reacción preferiblemente entre 30 min y 2 h. Finalmente, se trata la sal de diazonio con ácido salicílico en las condiciones habituales utilizadas en síntesis orgánica para la preparación de enlaces azo, para dar un compuesto de fórmula I. En general, la reacción se lleva a cabo en condiciones ligeramente básicas, a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente y durante un tiempo de reacción comprendido preferiblemente entre 30 min y l2 h. Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar utilizando otros métodos descritos en la literatura de formación de enlaces azo, por ejemplo por condensación de una amina con un derivado nitroso en las condiciones ya descritas, que generalmente implican calentar los reactivos en el seno de un disolvente adecuado como el ácido acético. Esta condensación puede llevarse a cabo tanto por reacción del ácido 5- nitrososalicílico con un compuesto de fórmula II, como por reacción del ácido -aminosalicílico con un nitrosoderivado de un compuesto de fórmula II (es decir, un compuesto análogo a II pero con un grupo NO en lugar del grupo NH2). Los nitrosoderivados de II pueden prepararse por métodos convencionales, por ejemplo por oxidación parcial del grupo amino de II o bien por reducción parcial del correspondiente nitroderivado (es decir, un compuesto de fórmula III), que es precisamente el precursor de los compuestos de fórmula II, como se explica más adelante. Las aminas de fórmula II pueden prepararse utilizando los procedimientos que se explican a continuación. Como será evidente para los entendidos en la materia, el método preciso utilizado para preparar un compuesto de fórmula II dado puede variar en función de su estructura química. En general, los compuestos de fórmula II pueden prepararse por reducción del grupo nitro presente en un compuesto de fórmula III, tal como se muestra en el siguiente esquema: III II donde: los grupos nitro y amino pueden estar en posición 3 ó 4 del anillo bencénico; y a, b, c, m, R1 y X tienen el significado anteriormente definido. Esta reducción puede llevarse a cabo utilizando cualquier agente reductor conocido de grupos nitros aromáticos que sea compatible con los otros grupos funcionales presentes en la molécula. Ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen: Zn en un amplio rango de condiciones de pH en el seno de un disolvente adecuado como mezclas etanol-agua a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, más preferiblemente entre 50 y 60°C; Na2S2?4 en el seno de un disolvente adecuado como mezclas de agua y un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano, etanol o piridina; SnCl2 en un amplio rango de condiciones de pH en el seno de un disolvente orgánico adecuado como mezclas de agua y un alcohol, por ejemplo etanol; Sn ó Fe en un amplio rango de condiciones de pH; NaB Li en presencia de un catalizador adecuado como una sal de Sn, Co ó Pd en el seno de un disolvente orgánico adecuado como el etanol; y ácido fórmico o formiato amónico en presencia de Pd/C. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador como el paladio sobre carbono en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, a una presión preferiblemente entre presión atmosférica y 10 atmósferas y durante un tiempo de reacción preferiblemente entre 1 y 48 h. Los compuestos nitro de fórmula III pueden prepararse por alguno de los procesos que se explican a continuación y que se hallan resumidos en los esquemas 1, 2 y 3: Esquema 1 R7 R10 i I Rß donde Y=COÍH (XIX) S?2Q(X ) IV m [x= (i), B= (iv)] m [x= o), B= (vü)] Esquema 2 xxi ni [X=(Ü)] Esquema 3 donde: i el grupo nitro puede estar en posición 3 ó 4 del anillo bencénico; Q representa un grupo 3- ó 4-nitrofenilo; G representa un buen grupo saliente como cloro o -OPh; P representa un grupo protector de amino, como un grupo tert-butoxicarbonilo; Y representa un grupo CO2H (dando así lugar a ácidos de fórmula XIX) o un grupo SO2CI (dando así lugar a cloruros de sulfonilo de fórmula XX); y a, b, c, m, n, R , R7, Rß, R , R11, R12, R13, R14, W y Z tienen el significado anteriormente definido. Los compuestos nitro de fórmula III donde X representa un grupo de fórmula (i) pueden prepararse en general a partir de los compuestos de fórmula IV por reacción con un cloruro de ácido de fórmula QBCOC1 (VI), un cloruro de sulfonilo de fórmula QBSO2CI (VII), un compuesto de fórmula QBOC(=0)G (VIII), un compuesto de fórmula QBNHC(=0)G (IX) o un compuesto de fórmula QBN=C=0 (X), como se muestra en el Esquema 1. Esta reacción se realiza en presencia de una amina captadora de protones como la trietilamina o la piridina en un disolvente adecuado, o, alternativamente, puede usarse la misma base como disolvente. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen los hidrocarburos halogenados, como el diclorometano y el cloroformo; los éteres, como el éter dietílico, el tetrahidrofurano y el dioxano; y los hidrocarburos aromáticos, como el benceno y el tolueno. La reacción se realiza a una temperatura preferiblemente entre 0 °C y la del punto de ebullición del disolvente. Como alternativa al cloruro de ácido puede utilizarse el correspondiente anhídrido. Los isocianatos de fórmula X pueden haber sido preparados previamente o bien pueden generarse in situ a partir del correspondiente ácido de fórmula QBCO2H (V) por procedimientos conocidos como por ejemplo por tratamiento con difenilfosforilazida en presencia de trietilamina. Alternativamente, los compuestos de fórmula III donde X representa un grupo de fórmula (i) y A representa -CO- pueden prepararse también mediante un procedimiento de deshidratación entre una amina de fórmula IV y un ácido carboxílico de fórmula QBCOOH (V). Este procedimiento puede llevarse a cabo utilizando cualquier reacción convencional de formación de enlace amida, como por ejemplo por reacción de una amina con un ácido en presencia de un agente condensante adecuado como una diimida, por ej. la di?clohexilcarbodiimida, solo o en combinación con 1-hidroxibenzotriazol. Esta reacción se realiza en el seno de un disolvente inerte como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o cloroformo; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; acetonitrilo; o una amida sustituida, por ejemplo dimetilformamida. La reacción se realiza a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0 y 60°C durante un tiempo de reacción que va preferiblemente de 6 a 24 horas. Alternativamente, los compuestos de fórmula III donde X representa un grupo de fórmula (i) y B representa un grupo de fórmula (iv) ó (vii) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula XI ó XII por tratamiento con un compuesto de fórmula XIII-XVIII, tal como se muestra en el Esquema 2. Esta reacción se lleva a cabo en las mismas condiciones experimentales mencionadas anteriormente en relación con la conversión de IV en III. Los compuestos de fórmula XI y XII pueden prepararse utilizando el procedimiento general descrito en el Esquema 1 para la preparación de III pero partiendo de un ácido de fórmula XIX (o su correspondiente cloruro de ácido o anhídrido) o de un cloruro de sulfonilo de fórmula XX en donde la función amina se halla protegida por un grupo protector de amina (P), como muestra el Esquema 2. Como grupo protector de la función amina puede emplearse cualquier grupo protector de aminas descrito en la literatura, tal como los descritos en Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981, por ejemplo un grupo íert-butoxicarbonilo. En este caso, será necesaria una posterior etapa de eliminación del grupo protector para obtener los compuestos de fórmula XI y XII. Dicha desprotección se lleva a cabo utilizando procedimientos conocidos, como por ejemplo los que se describen en la referencia general arriba mencionada. Los derivados nitro de fórmula III donde X representa un grupo de '"~:órmula (ii) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXI por reacción con un cloruro de ácido de fórmula Q(CH2)qCOCl (XXII) o un compuesto de fórmula Q(CH2)rL (XXIII), donde q y r tienen el significado anteriormente definido, Q representa un grupo 4- ó 3-nitrofenilo y L representa un buen grupo saliente como cloro, bromo, iodo, metansulfoniloxi, -toluensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, como se muestra en el Esquema 3. Esta reacción se realiza mediante tratamiento con una base como el hidruro sódico en el seno de un disolvente aprótico adecuado como el tetrahidrofurano, seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula XXII o XXIII, a una temperatura preferiblemente entre 0 °C y la del punto de ebullición del disolvente. Alternativamente, los compuestos amino de fórmula II pueden prepararse directamente usando secuencias análogas a las descritas en los Esquemas 1, 2 y 3 para la preparación de los derivados nitro de fórmula III, tal y como se resume en el siguiente esquema: V-X' IV x? ó Xp - ir Pesprotecci?n X?G-XV?G XXI XXIG-XX?G Así, los compuestos de fórmula II pueden obtenerse por tratamiento de una amina IV con un compuesto de fórmula V'-X' análogo a un compuesto V-X pero con un sustituyente amino en lugar de un grupo nitro, en las mismas condiciones experimentales. Asimismo, también pueden prepararse los compuestos de fórmula II por reacción de XI ó XII con un compuesto XIH'- XVIir, es decir, un compuesto análogo a XIII-XVIII pero con un sustituyente amino en lugar de un grupo nitro, en las mismas condiciones experimentales. Igualmente, un compuesto II podría prepararse por tratamiento de un compuesto XXI con un compuesto XXII' ó XXIir, análogos a XXII y XXIII pero con un grupo amino en lugar de un grupo nitro. Si bien en algunos casos será posible realizar las anteriores reacciones directamente empleando el grupo amino en forma desprotegida, en general será necesario o conveniente proteger este grupo amino para evitar polimerizaciones de los compuestos V'-X', Xlir-XVIIP y XXH'-XXIir. ualquier grupo protector de aminas conocido puede utilizarse aquí, como por ejemplo los mencionados en T. W. Greene (ver arriba). En este caso, las aminas de fórmula II se obtienen entonces por desprotección de la amina protegida II' en las condiciones descritas. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 4, que se muestra a continuación: (XXVII) (IV) Esquema 4 donde a, b, c, m y R1 tienen el significado definido anteriormente; P representa un grupo protector de la función amino como por ejemplo un grupo ferí-butoxicarbonilo y J representa halógeno o C?_£ alcoxi. En una primera etapa (etapa A), se hace reaccionar un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula XXV en presencia de una amina captadora de protones como la trietilamina en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo, a una temperatura adecuada, preferiblemente entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, para dar un compuesto de fórmula XXVI.

La reducción de un compuesto de fórmula XXVI (etapa B) conduce a un •compuesto de fórmula XXVII. Esta reducción puede realizarse mediante hidrogenación en presencia de un catalizador como el paladio sobre carbono en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, a una presión preferiblemente entre presión atmosférica y 10 atmósferas y durante un tiempo de reacción preferiblemente entre 1 y 48 h. Alternativamente, esta reducción puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor adecuado como el Na2S2?4 en el seno de un disolvente adecuado como mezclas de agua y un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano, etanol o piridina. En la etapa C, un compuesto de fórmula XXVII se hace reaccionar con una sal de un imino éter de fórmula R1C(=NH)OR18.HT (XXIX, donde R1 tiene el significado descrito anteriormente, R18 representa C?-6 alquilo y T representa halógeno) en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol, por ejemplo etanol, para dar un compuesto de fórmula XXVIII. Esta reacción se realiza a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, durante un tiempo de reacción preferiblemente entre 6 y 48 h. Alternativamente, en lugar de un imino éter puede utilizarse un ácido carboxílico de fórmula R^OOH (XXX), un haluro de ácido de fórmula R^OT (XXXI), un anhídrido de fórmula (R1CO)2? (XXXII) o un trialquilortoéster de fórmula RlC(OR18)3 (XXXIII), donde R1, T y R18 tienen el significado anteriormente descrito. Finalmente, la desprotección del átomo de nitrógeno piperidínico de un compuesto de fórmula XXVIII (etapa D) conduce a un compuesto de fórmula IV. El agente empleado para esta desprotección así como las condiciones de reacción utilizadas dependerán de la naturaleza del grupo protector presente. Así, si el grupo protector es un grupo íert-butoxicarbonilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o similares o un ácido orgánico como el ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, o ácido trifluoroacético) en el seno de un disolvente adecuado como el agua, un alcohol (por ej. metanol), un éter (por ej. tetrahidrofurano o dioxano) o un hidrocarburo halogenado (por ej. diclorometano), a una temperatura preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos en las solicitudes de patente WO 92/03422 y WO -92/03423. Los áddos de fórmula V, V, XIII, XIII' y XIX y los cloruros de sulfonilo de fórmula VII, VII', XIV, XIV y XX son comerciales, están ampliamente descritos en la bibliografía o se pueden preparar mediante procedimientos ampliamente utilizados bien conocidos por los entendidos en la materia, partiendo de productos comerciales o productos ya descritos en la literatura. Ejemplos de estos procedimientos incluyen alquilaciones, acilaciones, nitración de anillos aromáticos, adiciones conjugadas a dobles enlaces, reacdón de Wittig para la preparación de dobles enlaces, prepararión de sulfonamidas, aminaciones reductivas, y similares. Todas estas reacciones son conocidas per se y se realizan de acuerdo con las condidones ya descritas. Los compuestos de fórmulas VIII, IX, XVI y XVII pueden prepararse fácilmente a partir de los correspondientes alcoholes y aminas por procedimientos convencionales, por ejemplo por tratamiento con cloroformiato de fenilo. Los isocianatos de fórmulas X y XVIII pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos de fórmula V y XIII, respectivamente, mediante una secuencia que comprende los siguientes pasos: transformadón del ácido en una adlazida por tratamiento por ejemplo con difenilfosforilazida; y posterior transposición de Curtius de dicha adlazida para dar un isocianato. Esta secuencia para preparar isocianatos a partir de ácidos carboxílicos está ampliamente descrita en la literatura y puede realizarse de acuerdo con las condidones ya descritas. Los compuestos de fórmulas XXII, XXIII, XXIV, XXV, y XXIX-XXXIII son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en la literatura a partir de productos asequibles comercialmente. Como ya se ha indicado anteriormente, algunos compuestos de la presente invendón pueden presentar isomería ds/ trans, en concreto aquellos compuestos de fórmula I donde X representa un grupo de fórmula (i) y B representa un grupo de fórmula (v). Frecuentemente, estos compuestos se obtienen como mezclas de los dos isómeros, que deben luego separarse para tener los compuestos individuales en forma pura. Aunque esta separación puede realizarse sobre los productos finales de fórmula I, es preferible llevarla a cabo en una etapa anterior en la síntesis, por ejemplo sobre los correspondientes compuestos de fórmula II ó V. De todos modos, aunque sea posible obtener los isómeros individuales por separación a partir de una ""Mezcla, sería altamente deseable disponer de métodos estereoselectivos para sintetizar estos precursores. Un intermedio clave en la preparación de uno de los compuestos preferidos de esta invendón es el ácido cis 3-fenil-3-(4-nitrofenil)propenoico. Este tipo de compuestos se preparan en general utilizando la reacdón de Wittig-Hórner en las condiciones habituales descritas en la literatura, que implican tratar un derivado de la benzofenona, en este caso la 4- nitrobenzofenona, con trietil fosfonoacetato en presencia de una base como el hidruro sódico a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente. Sin embargo, el producto resultante de esta reacdón es siempre una mezda de los isómeros cis y trans del áddo 3-fenil-3-(4-nitrofenil)propenoico, que deben luego separarse para obtener el isómero cis puro. Recientemente, hemos descubierto que, sorprendentemente, modificando las condiciones experimentales de esta reacción es posible obtener el isómero cis de este ácido con mucha mayor estereoselectividad. Esta reacdón permite obtener también otros áddos cis- difenilpropenoicos que tengan un grupo atractor de electrones, como un grupo halógeno, trifluorometilo, éster o daño, en la posición 4 de uno de los dos anillos aromáticos. A nuestro entender, esta es la primera vez que se describe en la literatura una reacción de Wittig estereoespecífica para derivados de la benzofenona. Por ello, es también objeto de la presente invendón proporcionar un nuevo procedimiento estereoselectivo para preparar el áddo cís-3-fenil-3-(4- nitrofeniDpropenoico, que comprende hacer reacdonar la 4-nitrobenzofenona con el anión de un trimetilsililacetato de C?-6 alquilo, preparado por tratamiento del trimetilsililacetato de C?-6 alquilo con un amiduro muy impedido estéricamente, como el generado por tratamiento de la diisopropilamina, diciclohexilamina o tetrametilpiperidina con butillitio, a una temperatura comprendida entre -78°C y -10°C en el seno de un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano, el éter dietílico o el dimetoxietano, seguido de la hidrólisis del éster resultante. Los compuestos de la presente invendón son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal. Como se ha mendonado anteriormente, estos compuestos sufren una metabolización bacteriana en el colon, de forma que liberan el áddo 5-aminosalicílico y un antagonista del PAF de fórmula II. La actividad de los compuestos de fórmula II como antagonistas del PAF se puede probar utilizando los tests 1 y 2. La -oficada de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal se puede determinar utilizando el test 3. Test 1- Inhibidón de la agregadón plaquetaria inducida por PAF Los estudios de agregación plaquetaria se realizaron por el método de Born (/. Physiol., 1962, 162. 67). La sangre se recogió en citrato sódico al 3.16% (1 volumen por 9 volúmenes de sangre) mediante punción cardíaca en conejos New Zealand macho (2 - 2.5 Kg de peso corporal). El plasma rico en plaquetas (PRP) se preparó por centrifugación de la sangre a 250xg durante 10 min a 4o C. El PRP se diluyó con plasma pobre en plaquetas (PPP) obtenido 0 mediante centrifugación adidonal a 3000xg durante 10 min. El número de plaquetas se ajustó a 3x105 células /mm3. La agregación plaquetaria se indujo '*" con C18-PAF (15 nM) y se determinó con un agregómetro Chronolog 560. La actividad se expresó como el valor CI50, es decir la concentración de fármaco necesaria para inhibir la agregación plaquetaria en un 50%. Los resultados se 5 muestran en la tabla I abajo, donde los compuestos ensayados son los siguientes: - el compuesto A es el compuesto descrito en el ejemplo de referencia 8; - el compuesto B es el compuesto descrito en el ejemplo de referenda lia; 0 - el compuesto C es el compuesto descrito en el ejemplo de referenda llb; - el compuesto D es el compuesto descrito en el ejemplo de referenda 14; - el compuesto E es el compuesto descrito en el ejemplo de referencia 5 16; - el compuesto F es el compuesto descrito en el ejemplo de referencia 18; - el compuesto G es el compuesto descrito en el ejemplo de referencia . 0 I?EIAJ Compuesto NQ CI50 (µM) A 0.019 B 0.018 C 0.005 D 0.075 E 0.030 F 0.012 G 0.016 Test 2- Inhibición de la hipotensión inducida por PAF en ratas normotensas. Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho, de peso 180-220 g, con pentobarbital sódico (50 mg/Kg i.p.). La presión arterial se midió en la arteria carótida izquierda utilizando un transductor de presión Statham acoplado a un polígrafo Beckman R611. Se cateterizaron las venas femorales derecha e izquierda para inyectar los compuestos a ensayar y el PAF (0.5 µg/Kg). Los compuestos ensayados se administraron mediante inyección intravenosa (1 mL/Kg, disueltos en suero fisiológico) 3 min. antes del PAF. La presión sanguínea se monitorizó y se calculó el porcentaje de inhibición de la hipotensión inducida por PAF respecto a los controles. Los resultados se expresaron como los valores DIso, es decir, la dosis de compuesto ensayado necesaria para inhibir en un 50% la hipotensión. Los resultados se muestran en la Tabla II, donde los compuestos ensayados son los mismos que se han descrito para el test 1. TABLA II Compuesto Nß DI50 (mg/Kg) A 0.099 B 0.029 C 0.01-0.025 D 0.088 E 0.15 F 0.033 G 0.14 Test 3- Enfermedad inflamatoria intestinal inducida por ácido trinitrobencensulfónico en la rata Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban 220-240 g. Los animales fueron mantenidos en ayunas durante 36 horas antes del experimento; durante este tiempo se les permitió beber agua que contenía por litro: 200 g de glucosa; 0.30 g de NaCl; 74.6 mg de KCl y 15 mL de un preparado que contiene 2 mg/mL de senósidos A y B. La colitis se indujo mediante instiladón intracolónica única de ácido trinitrobencensulfónico (TNBS, 60 mg en 1 mL de etanol al 20%). El tratamiento con los compuestos a ensayar se inició dos días antes de la administración del TNBS (día 0) y se continuó durante todo el experimento hasta el día 6. Los compuestos a ensayar se administraron diariamente por sondaje gástrico a una dosis de 100 mg/Kg. El día 7 las ratas fueron sometidas a una diálisis intracolónica para medir la liberación intraluminal de prostaglandina E2 (PGE2), tromboxano B2 (TXB2) y leucotrieno B4 (LTB4), que se utilizan como marcadores de la inflamación. La concentración de eicosanoides en las muestras se determinó por radioinmunoensayo específico. Posteriormente se sacrificaron los animales y se valoró las lesiones de colon tanto macroscópicamente como histológicamente de acuerdo con criterios previamente establecidos (Videla y cois., Gut, 1994, 35: 1090-1097). Los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 3 se hallan resumidos en las Figuras 1-4. La Figura 1 muestra los resultados del índice de lesión total (valoración macroscópica e histológica) de las lesiones del colon a día 7. Las Figuras 2, 3 y 4 muestran la liberación intracolónica de eicosanoides (PGE2/ TXB2, y LTB ) a día 7. Los resultados de estas figuras muestran que la administración de un compuesto de fórmula I reduce significativamente la lesión de colon inducida por el TNBS respecto al grupo control (p < 0.05). Asimismo, el tratamiento con un compuesto de fórmula I también muestra efecto sobre la liberadón de los marcadores de inflamación estudiados (PGE2, TXB2 y LTB4) pues disminuye significativamente la liberación intracolónica de todos ellos (p < 0.05 en los tres casos). Hemos demostrado, por tanto, la eficacia de los compuestos de la presente invención en la remisión de las lesiones producidas tras la inducción experimental de la enfermedad inflamatoria intestinal en la rata. De acuerdo con la actividad de los compuestos aquí descritos, la presente invención proporciona también composiciones que comprenden un Compuesto de la presente invendón junto con un exdpiente y opdonalmente otros agentes auxiliares, en caso necesario. Los productos de la presente invención se administrarán en general por vía oral a mamíferos, incluido el hombre. Sin embargo, pueden también ser adaptados para otras vías de administradón, por ejemplo administración parenteral o rectal, siendo esta última la ruta de administradón indicada para parientes con enfermedad inflamatoria intestinal muy localizada en el recto. Las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invendón para la administradón oral incluyen comprimidos, polvos dispersables, granulados y cápsulas. En los comprimidos, el prindpio activo se mezda con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina o fosfato calcico; con agentes aglutinantes y desintegrantes como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con agentes lubricantes, como por ejemplo estearato magnésico, áddo esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción local en el colon. Pueden prepararse comprimidos con recubrimientos gástricos o entéricos con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o resinas acrílicas. También podrían obtenerse comprimidos de liberación sostenida utilizando un exdpiente que produzca osmosis regresiva, como los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados. También son posibles las cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida, o aceite de oliva. Los polvos dispersables y granulados adecuados para la preparación de suspensiones mediante la adición de agua presentan el principio activo mezclado con agentes dispersantes o humectantes, agentes suspensantes, como la carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo. También pueden hallarse presentes otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Las formas líquidas para la administradón oral incluyen emulsiones, -> eluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitoi, glicerol o propilenglicol. Dichas composidones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH. Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invendón, para la administración parenteral comprenden soludones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico parenteralmente adecuado. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyecdón, la soludón Ringer y la soludón isotónica de cloruro sódico. Como solventes no acuosos o medios '"""" suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Cuando todos los componentes son estériles, los inyectables mantendrán la esterilidad si se fabrican en un ambiente estéril. Los productos de la presente invención pueden también ser administrados por vía rectal en forma de supositorios o enemas, que incluyen soluciones acuosas u oleosas así como suspensiones y emulsiones. Estas composiciones se preparan siguiendo procedimientos convencionales, bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los supositorios se pueden preparar mezclando el prindpio activo con una base de supositorio convencional como la manteca de cacao u otros glicéridos. La dosificación y frecuencia de las dosis pueden variar dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, así como de la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invendón pueden ser administrados por vía oral o rectal a parientes humanos en una dosis diaria de 10 a 10000 mg para un adulto, preferentemente en una dosis de 100-5000 mg, que pueden ser administrados en forma de dosis única o bien como dosis fraccionadas. Sin embargo, en casos especiales y a la discreción del médico que atienda a dicho paciente, puede ser necesario administrar dosis fuera de los márgenes más amplios. A continuación se citan algunos ejemplos de formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas, jarabes, enemas y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convenrionales, y son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Comprimidos Compuesto de fórmula I 500 mg Fosfato calcico dibásico 125 mg Almidón glicolato sódico 10 mg Talco 12.5 mg Estearato magnésico 2.5 mg 650.0 mg Cápsulas de gelatina dura Compuesto de fórmula I 500 mg Lactosa 197 mg Estearato magnésico 3 mg 700 mg Jarabe Compuesto de fórmula I 4 g Sacarosa 45 g Aromatizante 0.2 g Edulcorante 0.1 g Agua cs.p. 100 mL Enema Compuesto de fórmula I 2 g Fosfato monosódico 18 g Fosfato disódico 8 g Acido sórbico 0.1 g Conservante 0.1 g Agua c.s.p. 100 mL Inyectable Compuesto de fórmula I 200 mg - Alcohol benrilico 0.05 mL Propilénglicol 1 mL Agua cs.p. 5 mL Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. EJEMPLO DE REFERENCIA 1 l-tert-Butoxicarbonil-4-(aminometü)piperidina Sobre una soludón enfriada (0°C) de 4-(aminometil)piperidina (40 g, 0.35 mol) en CHCI3 (300 mL) se adicionó una soludón de dicarbonato de di- tert-butilo (39.2 g, 0.17 mol) en CHCI3 (300 mL) y se agitó la mezcla de reacdón a temperatura ambiente durante 48 h. La solución resultante se lavó con H2O y la fase acuosa se reextrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente para dar 54.1 g de un crudo, que se utilizó directamente en el paso siguiente tal como se obtuvo. H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 4.11 (d ancho, J= 13.4 Hz, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.8-0.8 (señal compleja, 7H). EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-[[l-(íert-Butoxicarbonil)-4-piperidil]metilamino]-3-nitropiridina Sobre una soludón enfriada (0°C) del producto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (34.66 g, 0.16 mol) y trietilamina (24.75 mL) en CHCI3 (300 mL) se adicionó 4-cloro-3-nitropiridina (30.7 g, 0.19 moi) en CHCI3 (250 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. La solución resultante se lavó con NaOH 0.5 N y la fase acuosa se reextrajo con CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 63 g de un crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílica gel (AcOEt), para dar 26.3 g (48 %) de un sólido amarillo. lH RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.20 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.5Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 6.72 (d, J= 5.5Hz, 1H), 4.18 (d ancho, J= 13.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 5.9Hz, 2H), 2.72 (t ancho, J= 12.7Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (señal compleja, 5H). EJEMPLO DE REFERENCIA 3 3-Amino-4-[[l-(íerí-butoxicarbonil)-4-piperidillmetilamino]piridina Una soludón del producto obtenido en el ejemplo de referenda 2 (26.2 g, 0.077 mol) en MeOH (500 mL) se hidrogenó a presión atmosférica en presenda de Pd/C 10% (3.83 g) durante 18 h. Se filtró el catalizador y el filtrado se concentró para dar un crudo (22.9 g, 96%), que se utilizó directamente en el paso siguiente tal como se obtuvo.

^H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 7.65 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.59 (d, J= 5.5Hz, 1H), 4.10 (d ancho, J= 13.4 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, J= 6.5Hz, 2H), 2.74 (t ancho, J= 12.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8-0.8 (señal compleja, 5H). EJEMPLO DE REFERENCIA 4 l-[[l-(terí-Butoxicarbonü)-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-clpiridina Sobre una soludón del producto obtenido en el ejemplo de referenda 3 (22.9 g, 0.07 mol) en EtOH (350 mL) se adidonó dorhidrato de acetimidato de etilo (9.2 g, 0.074 mol) y se calentó la mezda a reflujo durante 4 h. Se añadió un segundo equivalente de clorhidrato de acetimidato de etilo (9.2 g, 0.074 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h más. Finalmente, se añadió un tercer equivalente de dorhidrato de acetimidato de etilo (9.2 g, 0.074 mol) y se calentó la mezcla durante 4 h más. La solución resultante se concentró al vado y el crudo se repartió entre CHCI3 y NaOH 0.5N. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, obteniéndose un crudo (30 g), que se purificó por cromatografía sobre sílica gel (CHCl3:MeOH 10%), para dar el compuesto titular en forma de sólido amarillo (23.4 g, 95%). ?H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.5Hz, 1H), 8.22 (d, J= 5.5Hz, 1H), 4.10 (d ancho, J= 13.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J= 7.3Hz, 2H), 2.64 (t ancho, J= 12.7Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.2-1.0 (señal compleja, 5H). EJEMPLO DE REFERENCIA 5 l-[(4-Piperidü)metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina Sobre una soludón enfriada (0°C) del producto obtenido en el ejemplo de referenda 4 (23.1 g, 0.07 mol) en MeOH (200 mL) se añadió gota a gota una solución de HCl(g)/ dioxano 6.5N (44 mL). Acabada la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó a sequedad. Se enfrió el crudo en un baño de hielo, se añadió NaOH ÍN y la solución resultante se extrajo con CHCI3 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un sólido amarillo (15.8 g, 98%). H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.20 (d, J= .5Hz, 1H), 3.95 (d, J= 7.3Hz, 2H), 3.06 (d ancho, J= 12.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (t ancho, J= 12.7Hz, 2H), 2.2-1.0 (señal compleja, 6H). EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 3-metil-3-(4-nitrofenil)butanoico a) 3-Fenil-3-metilbutironitrilo Una mezcla de l-cloro-2-fenil-2-metilpropano (150 g, 0.889 mol) y NaCN (54.46 g) en DMSO (250 mL) se calentó a 100 °C durante 3 semanas. La ^solución resultante se concentró a la mitad del volumen inicial, se añadió H2O (400 mL) y se extrajo con Et2? (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para dar un crudo (115.1 g), que se utilizó directamente en la siguiente etapa tal como se obtuvo. b) Acido 3-fenil-3-metilbutanoico Sobre el producto obtenido en el apartado a) se añadió lentamente H2O (375 mL) y H2SO4 (300 mL), y se calentó la mezda a reflujo durante 48 h. A continuación, se añadió H2O y se extrajo la soludón resultante con CHCI3. La fase orgánica se lavó con NaOH 2N (3x), y la fase acuosa se addificó con HCl 5N y se extrajo con CHCI3. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para dar el producto titular. ? RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 10.8 (m, 1H), 7.29 (s, 5H), 2.61 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). c) Compuesto titular Sobre H2SO4 concentrado enfriado (0°C) (18.5 mL), se añadió áddo 3- fenil-3-metilbutanoico (10 g, 56 mmol). A continuación, se añadió gota a gota una solución enfriada de HNO3 (3 mL) en H2SO4 (6.2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min más. Se virtió la mezcla sobre hielo y la solución resultante se dejó reposar en la nevera durante una noche. Se filtró el precipitado, se lavó con H2O y se secó, obteniéndose un crudo (14.5 g). Este se purificó por cromatografía sobre sílica gel (CHCl3:MeOH, 3%) para dar el compuesto titular (5.9 g, 47%). *H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.16 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). EJEMPLO DE REFERENCIA 7 l-[[l-[3-Metü-3-(4-nitrofenü)butanoü]-4-piperidü]metüMH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina Sobre una mezda del producto obtenido en el ejemplo de referenda 5 (6 g, 26 mmol), ácido 3-metil-3-(4-nitrofenil)butanoico (5.8 g, 26 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 6) y 1 -hidroxibenzotriazol (3.64 g) en DMF (180 mL), se adicionó a 0°C y bajo atmósfera de nitrógeno diddohexilcarbodiimida (5.28 g) y se agitó la mezcla de reacdón a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró el material insoluble blanco y se eliminaron los disolventes al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con soludón saturada de NaHC?3, con agua y con solución saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El crudo (8.3 g) se purificó por cromatografía - -sobre sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%), para dar 3.21 g del compuesto titular en forma de aceite (28%) H RMN (80MHz, CDC13) d (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.5Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 5.5Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (d, J= 7.1Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3-0.5 (señal compleja, 9H), 1.50 (s, 6H). EJEMPLO DE REFERENCIA 8 l-[[l-[3-(4-Aminofenü)-3-metübutanoUl-4-piperidü]metü]-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina Una solución del producto obtenido en el ejemplo de referenda 7 (2.27 g, 5.2 mmol) en MeOH (100 mL) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de Pd/C al 10% (0.25 g) durante 18 h. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente obteniéndose 1.26 g de un crudo. Este se purificó por cromatografía sobre sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%), para dar 1.1 g del compuesto titular en forma de sólido blanco (52%). Pf: 172-173°C (C24H31N5O.O.75H2O); ?H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.62 (d, J= 5.5Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J= 7.1Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.50 ( , 1H), 259 (s, 3H), 3-0.5 (señal compleja, 9H), 1.25 (s, 6H). EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Addo cis y trans 3-fenil-3-(4-nitrofenil)propenoico Sobre una suspensión enfriada (0°C) de NaH al 50% (24.66 g, 0.51 mol) en THF (375 mL) se añadió gota a gota trietil fosfonoacetato (88.2 mL, 44 mmol). Se agitó la mezcla durante 45 min y se añadió 4-nitrobenzofenona (102 g, 0.45 mmol) en THF (525 mL). Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 18 h bajo una atmósfera de argón, y luego se dejó enfriar y se repartió entre H2O y AcOEt. La fase orgánica se secó y se concentró, obteniéndose un crudo (115 g). Este crudo se disolvió en MeOH (600 mL), se añadió una soludón de K2CO3 (87.2 g) en H2O (288 mL) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 4 h. Se eliminó el MeOH, se añadió agua y se extrajo la soludón con hexano. La soludón acuosa se llevó entonces a pH ácido con HCl 5N y se extrajo con CHCI3. La evaporación del disolvente propordonó un sólido marrón en forma de una mezcla de los isómeros cis y trans en propordón 6:4. l RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.20 (m, 2H), 7.33 (m, 7H), 6.70 (m), 6.44 (s, 0.6 H), 6.38 (s, 0.4 H). El isómero cis puro se puede obtener por recristalizadón de AcOEt (34 g, 30%). ''lH RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 7H), 6.70 (m), 6.44 (s, 1H). Alternativamente, el isómero cis puro puede obtenerse estereoselectivamente de la siguiente forma: Sobre una solución enfriada (-78°C) de BuLi 1.6 M en hexano (60 mL, 0.096 mol) en 200 mL de THF anhidro, se adicionó gota a gota diciclohexilamina (19.2 mL) y la solución resultante se agitó a -78°C durante 30 min. A continuación se adicionó gota a gota trimetilsililacetato de etilo (17.46 mL, 0.095 mol) y después de agitar 30 min se añadió 4-nitrobenzofenona (20.7 g, 0.091 mol) en THF (250 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre HCl 0.5 N y AcOEt. El material insoluble se filtró y se desechó, y se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó para dar 35 g de crudo. El análisis por HPLC (columna Licrospher 100CN, eluyente: MeOH-tampón fosfatos de pH= 6.8 40:60, detección UV a ?= 220, flujo de 1 mL/min) indicó una proporción de 8:1 de isómeros cis /trans junto con un 10% de cetona de partida. Este crudo se disolvió en 153 mL de MeOH, se añadió una solución de K2CO3 (26.5 g) en agua (74 mL) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 18 h. Se eliminó el MeOH, y el crudo se acidificó con HCl 5N y se extrajo con CHCI3. La solución orgánica se secó y se concentró para dar 30 g de crudo. Este se recristalizó de EtOH (100 mL) para dar 16 g (66% para los dos pasos) del isómero cis (conteniendo únicamente un 1% de isómero trans, según análisis por HPLC usando una columna Licrospher RP-18, MeOH- tampón fosfatos pH= 3 60:40, detector UV a ?= 220, flujo 1 mL/min). El isómero trans puro puede obtenerse de la siguiente forma: Se calentó a reflujo una mezcla de trans -cinamato de etilo (4.4 g, 27 mmol), 4- bromonitrobenceno (6 g, 29.7 mol), trifenilfosfina (0.26 g), tributilamina (8 mL), y acetato de paladio (57 mg) en acetonitrilo (20 mL) bajo una atmósfera de argón durante dos días. La mezcla enfriada se repartió entre NaOH 0.5N y CHCI3, se separó la fase orgánica, se secó y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (Hexano:AcOEt, 20%) para dar un sólido blanco (2.4 g, 31%). l RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 8H), 6.39 (s, 1H). EJEMPLO DE REFERENCIA 10 cis y trans l-{[l-[3-Fenil-3-(4-nitrofenil)propenoil]-4-piperidil]metil]-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando una mezcla cis /trans del áddo 3-fenil-3-(4-nitrofenil)propenoico (obtenido en el ejemplo de referencia 9), se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido blanco (85%). Pf: 106-112°C (C28H27N5O3.O.5H2O); H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.6Hz, J= 3.2 Hz, 2H), 7.37 (m, 8H), 6.49 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 4.66 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8-0.5 (señal compleja, 7H). EJEMPLO DE REFERENCIA Ha y 11 b a) rís -l-[[l-[3-(4-Aminofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidillmetil]-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina b) trans -l-[[l-[3-(4-Aminofenil)-3-fenilpropenoil]-4-piperidil]metill-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referenda 8, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referenda 10, se obtuvo el compuesto titular en forma de mezcla de isómeros cis /trans, que se separaron por cromatografía sobre sílica gel (CHCl3:MeOH, 10%) para dar: Un compuesto que eluía más lento, isómero cis (ejemplo de referencia lla)(54%): Pf: 121-135°C (C28H29N5O.3 /2H20); *H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.07 (m, 3H), 6.65 (d, J= 6.5Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.8-0.5 (señal compleja, 9H). Un compuesto que eluía más rápido, isómero trans (ejemplo de referencia llb) (22%): Pf: 223-224°C (C28H29N5O.I/2H2O); ?H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.60 (d, J= 6.5Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.8-0.5 (señal compleja, 9H). Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 10 pero utilizando los ácidos cis o írans-3-fenil-3-(4- nitrofeniDpropenoico puros (descritos en el ejemplo de referenda 9) en lugar de una mezcla ris/ trans, y reduciendo luego el compuesto resultante según se ha descrito arriba, se obtuvo el compuesto titular en forma cis o trans pura. EJEMPLO DE REFERENCIA 12 l-[[l-(N-Fenilamino)acetil-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina Una solución de l-[[l-[(N-ferf-butoxicarbonil)-N-fenilamino]acetil-4- " piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina (3.9 g, 8.4 mmol) (obtenida a partir del producto del ejemplo de referencia 5 y el ácido [N-(íerf- butoxicarbonil)-N-fenilamino]acético según el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 7) en MeOH (60 mL) se trató con una solución de HCl(g) /dioxano 6.2N (7.5 mL) durante 2.5 h a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se basificó el residuo con NaOH ÍN y se extrajo con cloroformo. La solución orgánica se secó y concentró obteniéndose 2.5 g (86%) del producto titular, que se utilizó directamente en el paso siguiente tal como se obtuvo. ?H RMN (80MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS): 8.88 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 6,70 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.98 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 3.1-1.0 (señal compleja, 8H). EJEMPLO DE REFERENCIA 13 l-[[l-[[N-Fenil-N-(4-nitrofenilsulfonil)amino]acetil-4-piperidil]metill-lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridina Sobre una solución del producto obtenido en el ejemplo de referencia 12 (2.5 g, 6.9 mmol) en piridina (40 mL) se añadió el cloruro de 4- nitrobencenosulf onilo (1.54 g) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 18 h. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se repartió entre NaOH 0.5N y cloroformo. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró obteniéndose un crudo. Este se purificó por columna sobre sílica gel (CHCl^MeOH 10%) para dar 2.93 g de un sólido amarillo (78%). Pf: 110-115 °C (C27H28N6O5S.I/2H2O) l RMN (80MHz, CDCI3 + CD3OD) d (TMS): 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J= 5.5Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (d, J= 7.2Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.3-1.0 (señal compleja, 7H). EJEMPLO DE REFERENCIA 14 l-[[l-í[N-(4-aminofe?tilsulfonil)-N-fenilam--no]acetil-4-piperidil]metil]-lH-2- metilimidazo(4,5-c]piridina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 8, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 13, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido blanco (78%). Pf: 147-157 °C (C27H30N6O3S.H2O) lH RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.5Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (d, J= 7.2Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.3-1.0 (señal compleja, 9H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Ester etílico de la N-(4-nitrobenzoil)-N-[4-(lH-2-metilimida-z:o[4,5- clpiridilmetil)fenilsulfonil]-L-leucina Sobre una solución del ester etílico de la N-[4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil]-L-leucina (2.4 g, 5.4 mmol, obtenido según se describe en WO 92/03423) en THF anhidro (80 mL), se añadió NaH del 50% (0.23 g) y la mezda resultante se calentó a 50 °C durante 1.5 h. A continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió cloruro de 4-nitrobenzoílo (1.2 g, 6.4 mmol) en THF (20 mL) y se agitó la mezda durante 52 h. Se eliminó el disolvente, y el residuo se repartió entre NaOH 0.5 N y cloroformo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró para dar 2.8 g de un crudo. Este se purificó por cromatografía en columna (CHCl3:MeOH, 10%) para dar 1.9 g del compuesto titular (65%). Pf: 68-71°C (C29H31N5O7S); *H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.02 (s, 1H), 8.40 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.85 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.11 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.78 (quint, J= 6.7 Hz, 1H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J= 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Ester etílico de la N-(4-aminobenzoil)-N-[4-(lH-2-metilimidazo[4,5- c]piridilmetil)fenilsulfonil]-L-leucina Una soludón del producto obtenido en el ejemplo de referenda 15 (1.91 g, 0.0032 mol) en MeOH (100 mL) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de Pd/C 10% (0.3 g) durante 18 h. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente, obteniéndose 1.62 g de un crudo. Este se purificó por cromatografía en columna (CHCl3:MeOH:NH3, 60:4:0.2) para dar 0.6 g (33%) de un sólido blanco. Pf: 91-94°C (C29H33N5?5S); jH RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.00 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.95 (dd, J= 8.0 Hz, J= 4.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.0 (m, 5H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 0.74 (d, J= 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Ester etílico de la N-(4-nitrobencil)-N-[4-(lH-2-metilimidazo[4,5- c]piridilmetil)fenilsulfonü]-L-leucina Sobre una solución del ester etílico de la N-[4-(lH-2-metilimidazo[4,5- c]piridilmetil)fenilsulfonil]-L-leucina (3 g, 6.7 mmol, obtenido según se describe en WO 92/03423) en THF anhidro (30 mL), enfriada con baño de hielo, se añadió NaH del 50% (0.28 g) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0.5 h. A continuación se añadió una solución de mesilato de 4-nitrobendlo (2.3 g, 9.9 mmol) en THF (20 mL) y se agitó la mezda de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente, y el residuo se repartió entre NaOH 0.5 N y cloroformo. Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró para dar 6 g de un crudo. Este se purificó por cromatografía en columna (CHCl3:MeOHNH3, 60:2:0.2) para dar 2.12 g (55%) de un sólido amarillo. Pf: 60-65°C (C29H33N5O6S.O.5H2O); 1H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.03 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (sistema AB, J= 17 Hz, J= 25 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J= 5.6 Hz, 3H). EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Ester etílico de la N-(4-aminobencil)-N-[4-(lH-2-metilimidazo[4,5- c]piridilmetil)fenilsulfonill-L-leucina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 16, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 17, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido blanco (43%). Pf: 69-73°C (C29H35N5O4S); H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.01 (s, 1H), 8.36 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.35 (sistema AB, J= 15.7 Hz, J= 28 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 0.60 (d, J= 5.6 Hz, 3H). EJEMPLO DE REFERENCIA 19 N-(4-Nitrobencü)-N-[(S)-l-isobutü-2-etoxietil]-4-(lH-2-metüimidazo[4,5- c]piridilmetil)fenilsulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 17, pero utilizando la N-[(S)-l-isobutil-2-etoxietil]-4-(lH-2-metilimidazo[4,5- c]piridilmetil)fenilsulfonamida (obtenida según se describe en WO 92/03422), se obtuvo el compuesto titular en forma de un aceite amarillo (48%). lH RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (quint, J= 6.2 Hz, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (m, H), 1.05 (m, 2H), 0.78 (m, 9H). EJEMPLO DE REFERENCIA 20 N-(4-Aminobencü)-N-[(S)-l-isobutü-2-etoxietü]-4-(lH-2-metüimidazo[4,5- clpiridilmetil)fenilsulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 16, pero utilizando el producto obtenido en el ejemplo de referencia 19, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido blanco (46%). Pf: 67-72°C (C29H37N5O3S.O.5H2O); *H RMN (80MHz, CDCI3) d (TMS): 9.04 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10 (m, 5H), 6.47 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.22 (dd, J= 16, 19 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.16 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.69 (d, J= 6.1 Hz, 3H). EJEMPLO 1 l-[[l-[3-[4-(4-Hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]-3-metilbutanoill-4- piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina En un matraz de 25 mL se colocaron 0.92 g (2.2 mmol) del producto obtenido en el ejemplo de referencia 8. Se enfrió el matraz con baño de hielo y se añadió una solución de HCl fumante (0.9 mL) en agua (11 mL). Manteniendo el matraz en el baño de hielo, se añadió gota a gota una solución de NaN?2 (0.21 g, 3 mmol) en agua (1.6 mL) y se agitó la mezcla durante 30 min. En un vaso de predpitados se colocaron 0.33 g (2.3 mmol) de áddo salicílico y se añadió una solución preparada con 6 mL de NaOH 2N y 1.5 mL de agua. Sobre esta soludón, enfriada a 18°C, se añadió la sal de diazonio gota a gota, manteniéndola fría. El color de la solución fue tomando gradualmente un color rojo-naranja intenso y hacia el final de la reacción precipitó un abundante sólido naranja-amarillo. Al final de la adición de la solución de sal de diazonio, se controló el pH de forma que se mantuviera básico hasta el final de la adición y finalmente se llevó a pH = 3. Después de extraer con CHCI3 y eliminar el disolvente se obtuvo un crudo que se purificó pot somatografía sobre sílica gel (CHC :MeOH 20%) obteniéndose 0.6 g de un sólido naranja (55%). Pf: 185-190°C (C31H34N6O4.H2O); ?H RMN (80MHz, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 8.88 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.9Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.82 (d, J= 7.1Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3-0.5 (señal compleja, 9H), 1.61 (s, J= 3H), 1.56 (s, 3H). EJEMPLO 2 tr ns -l-[[l-[3-Fenil-3-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]propenoil]-4- piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia llb, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido naranja (44%). Pf: 228-232 °C (C35H32N6O4.4H2O) lH RMN (80MHz, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 8.93 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.40 (m, 9H), 7.30 (d, J= 8.9Hz, 1H), 6.39 (s,lH), 4.65 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 3-0.5 (señal compleja, 7H). EJEMPLO 3 cís -l-[[l-[3-Fenil-3-t4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]propenoil]-4- piperidü]metü]-lH-2-metüimidazo[4,5-c]piridina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia lia, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido naranja (61%). Pf : 278-287 <>C (C35H32N6O4.H2O) ?H RMN (80MHz, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 8.86 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.01 (m, 3H), 7.37 (m, 9H), 7.00 (d, J= 8.9Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (d, J= 7.1Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3-0.5 (señal compleja, 7H). EJEMPLO 4 l-[[l-[[N-Fenil-N-[[4-(4-hidroxi-3-carboxife??ilazo)fenil]sulfonil]amino]acetü]-4- piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 14, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido naranja (25%). Pf: 195-200 °C (C34H33N7O6S.2H2O.O.5DMF) ?H RMN (80MHz, DMSO-d6) d (TMS): 9.06 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.82 (m, 7H), 7.26 (m, 5H), 6.80 (d, J= 8.9Hz, 1H), 4.14 (m, 5H), 2.88 (s, 3H), 3-1 (señal compleja, 9H). EJEMPLO S Ester etílico de la N-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)benzoil]-N-[4-(lH-2- metüimidazo[4,5-clpiridilmetil)fenilsulfonill-L-leucina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 16, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido naranja (30%). Pf: 173-180°C (C36H36N608S.1.5H2?); lH RMN (80MHz, DMSO-dó) d (TMS): 9.10 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.74 (m, 5H), 7.35 (m, 4H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.19 (q, J= 7.08 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H). EJEMPLO 6 Ester etílico de la N-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)bencil]-N-[4-(lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil]-L-leucina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 18, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido naranja (18%). Pf: 177-176°C (C36H38N6O7S.2H2O); *H RMN (80MHz, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.00 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.18 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (dd, J= 10.7, 13Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.89 (q, J= 7.08 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.57 (m, 3H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 5.1 Hz, 3H), 0.64 (d, J= 5.1 Hz, 3H) EJEMPLO 7 N-[4-(4- droxi-3-carboxifenüa-8)bendl]-N-[(S)-l-isobutíl-2-etoxietü]-4-(lH-2- metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 20, se obtuvo el compuesto titular en forma de un sólido naranja (35%). Pf: 170-173°C (C36H40N6O6S.H2O); 1H RMN (80MHz, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.00 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8.5Hz, 3H), 535 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 6.0 Hz, 3H)

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I:
2. I en donde: el radical 4-hidroxi-3-carboxifenilazo puede estar en la posirión 3 ó 4 del anillo bencénico; m representa 1 ó 2; R1 representa C1-4 alquilo o C3.7 dcloalquilo; a, b y c representan CR2, donde cada R2 independientemente representa hidrógeno o C1-4 alquilo; X representa un grupo de fórmula (i) ó (ii): (i) (ü) donde estos grupos están unidos al anillo de fenilo en la fórmula I a través de B y Z, respectivamente; A representa -CO-, -SO2-, -NHCO- ó -OCO-; B representa un grupo de fórmula (iii), y cuando A representa -CO- ó -S?2-, B también puede representar un grupo de fórmula (iv), (v), (vi) ó (vii);
3. (Bi) (iv) (v) n representa 0, 1, 2 ó 3; p representa O ó 1; R3 representa hidrógeno, C1-4 alquilo, -4 haloalquilo, C3-7 ricloalquilo, C1-4 alcoxi-C?-4 alquilo o arilo; R4 representa hidrógeno, C1.4 alquilo, -COOR5 ó -CONR5R6, y cuando A representa -CO- ó -SO2-, entonces R4 puede representar también -NR5R6,
4. -NR7C(=0)OR5, -NR C(=0)R5, -NR7C(=0)NR5R6 Ó -NR S02R5; o bien R3 y R4 juntos forman una cadena de C2-6 polimetileno; R5 representa Cj-4 alquilo, arilo o aril-C -4 alquilo; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; W representa -OC(=0)-, -C(=0)-, -NR6C(=0)- Ó -SO2-; R8 representa arilo; R9 representa C1.4 alquilo, C3.7 cicloalquilo, -C(=0)OR5, -C(=0)R5,
5. -C(=0)NR5R6, Ó -SO2R5; RIO representa C1.4 alquilo, C3.7 ricloalquilo, arilo, o aril-Ci-4 alquilo; Z representa -(CH2)qCO- ó -(CH2)r -; q representa 0, 1 ó 2; r representa 1 ó 2; R11 representa hidrógeno o halógeno; R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, C?-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cidoalquil-Ci-6 alquilo; o bien R12 y R13 juntos forman una cadena de C2-6 polimetileno; R14 representa -COR15, -COOH, -COOR15, -CONR^R17 .Q^ alquil-OR15, - -6 alquil-OC(=0)R15 ó - -6 alquil-OCÍOJNR^R17; R15 representa C?-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.7 cicloalquilo o
6. C1-6 haloalquilo; R16 y R17 representan independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descritos para R15; arilo, siempre que aparezca en las definiciones anteriores, representa fenilo o fenilo sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, hidroxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1-4 alquilcarbonilo, C1-4 alquilcarboniloxi, C1-4 alcoxicarbonilo, C1-4 ' alquilsulfonilo, C1-4 alquilsulfinilo, C alquiltio, o C alquilcarbonilamino; y sus sales y solvatos. 2.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un grupo de fórmula (i). 3.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 2 caracterizado porque A representa -CO-. 4.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 3 caracterizado porque B representa un grupo de fórmula (iii), (v) ó (vii). 5.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 4 caracterizado porque B representa un grupo de fórmula (iii) y p representa 0. 6.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 4 caracterizado porque B representa un grupo de fórmula (v) y R3 representa C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C1-4 alcoxi-C -4 alquilo o arilo.
7. 7.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 4 caracterizado porque B representa un grupo de fórmula (vii).
8. 8.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado porque X representa un grupo de fórmula (ii).
9. 9.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 8 caracterizado porque m representa 1.
10. 10.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicadón 9 caracterizado porque R12 representa C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquilo; y R13 representa hidrógeno.
11. 11.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 10 caracterizado porque R14 representa -COR15, -COOR15 o -C1-6 alquil-OR15.
12. 12.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 11 caracterizado porque R15 representa Ci- alquilo.
13. 13.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado de entre: (a) l-[[l-[3-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]-3-metilbutanoil]-4- piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; b) íraws-l-[[l-[3-fenil-3-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]propenoil]- 4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (c) c?s-l-[[l-[3-fenil-3-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]propenoil]-4- piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (d) l-[[l-[[N-fenil-N-[[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)fenil]sulfonil]- amino]acetil]-4-piperidil]metil]-lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridina; (e) éster etílico de la N-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)benzoil]-N-[4- * (lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil]-L-leurina; (f) éster etílico de la N-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)benril]-N-(4-(lH- 2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonil]-L-leurina; (g) N-[4-(4-hidroxi-3-carboxifenilazo)bencil]-N-[(S)-l-isobutil-2- etoxietil]-4-(lH-2-metilimidazo[4,5-c]piridilmetil)fenilsulfonamida; o una sal o solvato del mismo.
14. 14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) transformar una amina de fórmula II p donde el grupo amino puede estar en la posirión 3 ó 4 del anillo bencénico y a, b, c, m, R1 y X tienen el significado definido en la reivindicación 1, en su correspondiente sal de diazonio, y hacer reacrionar ésta a continuarión con el árido salicílico; ó (b) hacer reacdonar una amina de fórmula II con el árido 5-nitrososalicüico; ó (c) hacer reacrionar un derivado nitroso de fórmula donde el grupo NO puede estar en la posición 3 ó 4 del anillo bencénico y a, b, c, m, R1 y X tienen el significado definido en la reivindicación 1, con el árido 5-aminosalicílico; y (d) si se desea, después de las etapas (a), (b) ó (c), hacer reacrionar un compuesto de fórmula I con un árido o una base para dar la correspondiente sal.
15. 15.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. 16.- El uso de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicadón 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevendón de la enfermedad inflamatoria intestinal en animales, incluyendo seres humanos.
17. 17.- Un procedimiento estereoselectivo para preparar el áddo ris-3-fenil-3-(4-nitrofeniDpropenoico, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-nitrobenzofenona con el anión de un trimetilsililacetato de C?-6 alquilo, preparado por tratamiento del trimetilsililacetato de C?- alquilo con un amiduro muy impedido estéricamente, a una temperatura comprendida entre -78°C y -10°C en el seno de un disolvente adecuado, seguido de la hidrólisis del éster resultante.
18. 18.- Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 17 caracterizado porque el amiduro es el generado por tratamiento de la diisopropilamina, didclohexilamina o tetrametilpiperidina con butillitio.
19. 19.- Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 17 caracterizado porque el disolvente es tetrahidrofurano, éter dietílico o dimetoxietano.