HUT54368A - Process for producing 7-oxa-bicyclo-heptyl-substituted heterocyclic carboxamide-prostaglandin analogues the substituent of wich contains phenylene-group inside the chain, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Eljárás láncközi feniléncsoportot tartalmazó 7-oxa-biciklo'Jíipl'tícgjy- ...

-heptil-szubsztituált heterociklusos/arnicTfU-prosztaglandin-ana lógjfaiíi és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

E.R. Squibb and Sons , Inc., Princeton, New Jersey,

Amerikai Egyesült Államok

Feltaláló: MISRA Raj Nacain, Hopewell, New Jersey,

A bejelentés napja: 1990, 04. 02,

Elsőbbsége: 1989, 04, 03. (334,070)

Amerikai Egyesült Államok

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, közbeékelt feniléncsoportot magában foglaló oldalláncú 7-oxa-bicikloheptil-csoporttal szubsztituált • · · · · ··· • · « · * » • ······ • · · · · ε| cl heterociklusos karboxamid prosztaglandin analógok - beleértve az összes lehetséges sztereoizomert - előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szív- és érrendszeri betegségek, például a trombózis és/vagy érgörcs okozta kóros állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók, előnyös tulajdonságaik közül elsősorban az élő szervezeten belüli stabilitásukat és a hatásuk időtartamát emelhetjük ki. Az (I) általános képletben értéke 1, 2 vagy 3;

értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4j

Y jelentése oxigénatom, viniléncsoport vagy egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy ha rí értéke 0, akkor Y csak vegyértékvonalat jelentheti

R jelentése karboxilcsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, rövid szénláncu alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport, R^-SC^NH-CO- vagy R^^a-NH-CO- általános képletű csoport, illetve 5-tetrazolilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R jelentése 5-tetrazolilcsoport, akkor n. értéke csak nullától különböző lehet;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport;

R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncu alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, aril-, aralkil-.

« · cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, telített heterociklusos csoport, telített heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, aromás heterociklusos csoport, aromás heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy acil-amino-csoport, amelyek mindegyike adott esetben alkil-, aril-, cikloalkil-, vagy cikloalkil-alkil-csoporttal helyettesített lehat;

R jelentése hidrogénatom, aril-, aralkil- vagy rövid szénláncu alkilcsoport, illetve R és R együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-8-tagu gyűrűt képezhet;

r3 jelentése aril-, aralkil- vagy rövid szénláncu alkilcsoport; és

3a

R jelentése hidrogénatom, aril-, aralkil- vagy rövid szénláncu alkilcsoport.

A fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületeket a heterociklusnak megfelelően csoportosíthatjuk, vagyis megkülönböztethetünk (IA),(IB) és (IC) tipusu vegyületeket.

A rövid szénláncu alkilcsoport vagy egyszerűen csak alkilcsoport megjelölés alatt itt a leírásban legfeljebb 12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk, mint amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, haxil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil• ·

- 4 -pentil-, oktil-, 2,2,4-trimatil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, vagy dodecilcsoport és hasonlók, valamint mindezek elágazó láncú izomerjei, amelyek még 1, 2 vagy 3 halogénatommal, aril-, alkil-aril-, halogénezett aril-, cikloalkil- vagy alkil-cikloalkil-csoporttal helyettesítettek is lehetnek.

A cikloalkilcsoportként megadott helyettesítők

3-12, előnyösen 3-8 szénatomos, telitett, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportok lehetnek ,például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil- vagy ciklododecilcsoport, amelyek bármelyike még további szubsztituenseket, igy halogénatomokat, valamint rövid szénláncu alkil- és/vagy alkoxicsoportokat hordozhat.

Az arilcsoport kifejezést a leírásban a monovagy biciklusos, 6-10 szénatomos aromás csoportok, igy a fenilvagy naftilcsoport megjelölésére használjuk, és baleértjük a szubsztituált aril-, azaz fenil- vagy naftilcsoportokat is, ahol a szubsztituansak száma 1 vagy 2 lehet, és azokat az alábbiak közül választhatjuk: halogénatom, vagyis klór-, bróm vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, rövid szénláncu alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- és/vagy alkil-szulfonil-csoport,

A leírásban aralkil-, aril-alkil- vagy aril-(rövid szénláncu alkil)-csoport néven előforduló csoportokat a már fentebb tárgyalt rövid szénláncu alkilcsoportok valamilyen aromás csoporttal helyettesített változataiként kell értelmeznünk, ilyen például a benzilcsoport.

• · · · *9 99 9

- 5 Az alkoxi- vagy rövid szénláncu alkoxi-, valamint aralkoxicsoport megjelölés alatt azokat a fentiek szerint meghatározott alkil-, rövid szénláncu alkil-, illetve aralkilcsoportokat értjük, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekulához·

Halogénatom elnevezéssel - a képletekben Hal rövidítés formájában - a klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot illetjük, amelyek közül kiemelkedő jelentőségű a klóratom,

A telített heterociklusos csoportként magnevezett csoportok értelmezésünk szerint egy 5-, 6- vagy 7-tagu, 1 vagy 2 heteroatomot, igy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot magában foglaló heterociklusos vegyületből származtathatók, ilyen például a tétrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiofenil-, morfolinil-, morfolino-, tiomorfolinovagy perhidroazepinilcsoport és hasonlók,amelyek közül a nitrogénatomot tartalmazók szabad vegyértéke egyaránt lehet a nitrogénatomon vagy valamelyik szénatomon.

Az aromás heterociklusos csoportok alatt a leírásban az 1 vagy 2 heteroatomot, igy nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagu aromás vegyületekből származtatható csoportokat, például a piridil-, imidazolil-, imidazol-1-il-, pirimidinil-, oxazolil-, tiazolil- éshasonló csoportokat értjük.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m, értéke 1 , ji értéke 2, Y egyszeres kémiai kötést szimbolizál, X jelentése oxigén···· · «··· · ··** • « · · · • · · · · · * atom, R jelentése karboxilcsoport, R jelentése szubsz- tituált alkilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, továbbá az -Y-(CH₂)_n-R molskularész ortovagy meta-helyzetü.

Az alábbiakban ismertetjük azokat az eljárásokat, amelyekkel a különböző (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, n. értéke 1, 2, 3 vagy 4, és X jelentése oxigénatom, egy (A) általános képletű vegyületböl - a képletben ni értéke 1,2,3 vagy 4 - állítjuk elő. Az (A) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját először valamilyen védőcsoporttal látjuk el, ami úgy történhet, hogy a vegyületet valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében egy megfelelő reagenssel, például (terc-butil)-difanil-klór-szilánnal reagáltatjuk a szokásos módon, aminek eredményeképpen a megfelelő (B) általános képletű vegyület - a képletben Pro jelentése védőcsoport - keletkezik.

Az (A) általános képletű vegyület hidroxilcsoport jának megvédésére alkalmazhatunk más reagenseket is, amelyek közül példaképpen adjuk mag az alábbiakat, mindazonáltal nem kívánjuk a lehetőségeket ezekre korlátozni; klór-dimetil-(1»1,2-trimetil-propil)-szilán vagy (terc-butil )-klór-dimetil-szilán.

A védett (B) általános képletű vegyületet ezután dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban butil-litiummal vagy *··· · ···· · ··*· • · · * · · · · · · · • ······ ····· · • · · · · « · terc-butil-litiummal reagáltatjuk alacsony, mintegy -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, vagy Grignard-reagenst készítünk belőle a szokásos módon, valamilyen inért, szerves oldószerben, például tétrahidrofuránban vagy dietil-éterben magnéziumf émmel reagáltatva, majd az igy kapott fémorganikus vegyületet -78 °C és 0 °c közötti hőmérsékleten egy (C) általános képletű, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított exo-oktahidro-5,8-epoxi-1H-benzo-pitán-3-ollal vagy exo-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-1-ollal kondenzáljuk. A reagáltatás során a (C) és (B) általános képletű kiindulási vegyületek mólarányát 1:1 és 1:4 közötti értéknek választjuk, oldószerként pedig valamilyen inért, serves oldószert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk.

A kondenzációs reakció eredményeként kapott (II) általános képletű vegyületet azután valamilyen alkalmas katalizátor, például csontszénrs lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében, ecetsavban vagy valamilyen más, inért, szerves oldószerben, igy etil-acetátban hidrogénezve, a (III) általános képletű vegyületté redukáljuk.

Egy másik eljárásváltozat szerint, ha a (III) általános képletben a Pro védőcsoport jelentése dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilil- vagy (terc-butil)-dimetil-szilil-csoport, akkor a (III) általános képletű vegyületet • · · · ·

4 ·♦

4« « 4 «« • ······ ····· · • · · ·4 ··

- 8 előbb piridin jelenlétében, metilén-dikloridban acetil-kloriddal acetilezzük, a keletkezett acetátot acetonitrilben vizes hidrogén-fluoriddal kezeljük, miáltal lehasitjuk a védő szililcsoportot, és az igy kapott (IIIA) általános képletű vegyületet 4-(dimatil-amino)-piridin és trietil-amin jelenlétében, metilén-dikloridos oldatban (terc-butil)-difenil-klór-szilánnal reagáltatjuk, végül a megfelelő védőcsoporttal ellátott vegyületet vizes lúggal tetrahidrofuránban, vagy metil-litiummal valamilyen inért, szerves oldószerbán, például dietil-éterben a (IIIB) általános képletű vegyületté dezacatilezzük, amely általános képletben most Pro jelentése (terc-butil)-difenil-szilil-csoport,

A következő lépésben a (III) vagy (IIIB) általános képletű, védett alkoholt Oones-oxidációnak vetjük alá, amelynek kivitelezése úgy történik, hogy a (III) vagy (IIIB) általános képletű, védett alkohol acetonos oldatához mintegy -10 és +25 °C közötti hőmérsékleten adjuk a Jones-reagenst, /Á Oones-reagens vizes kénsavban oldott vagy szuszpendált króm(VI)-oxid, előállítását lásd Fieser and Fieser: Reagants fór Organic Synthesis*' (1967), 1. kötet, 152, oldal,7 A termékként kapott (IV) álelános képletű savat inart atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen inért, szerves oldószerben, igy tetrahidrofuránban, diciklohaxil-karbodiimid vagy 1-/”3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid kondenzálószer alkalmazásával, 1-hidroxi-benzo-triazol és trietil-amin jelenlétében egy (D) általános képletű amin····· ···«« ··«· • · · . · « · · · · · « • · ···· * · *··· · • * · «· · ·

- 9 -hidrokloriddal - a képletben jelentése rövid szénláncu alkil-, igy metil- vagy etilcsoport, illetve aralkil-, például benzilcsoport - kapcsoljuk össze, aminek eredményeképpen a megfelelő (V) általános képletű amid keletkezik. A kapcsolási reakcióban a (0) és a (IV) általános képletű vegyület mólarányát hozzávetőleges 1,2:1 és 1:1 közötti értéknek választjuk.

Az (V) általános képletű amid ciklodehidratálása egy (VI) általános képletű oxazolinszármazékot eredményez. A dehidratálást inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilban vagy kloroformban, valamilyen aminbázis, például triatil-amin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében végezzük oly módon,hogy az (V) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatjuk, 1:1 és 5:1 közötti mólarányban összemérve az anyagokat.

A (VI) általános képletű oxazolin mangán(IV)-oxidos, vagy előnyösen nikkel-peroxidos oxidációja a (VII) általános képletű oxazolt adja, amelyet azután valamilyen bázissal, például litium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal a megfelelő savvá hidrolizálunk. A lúgos hidrolízis során először a sav megfelelő alkálifémsóját kapjuk, amelyből hig sósavval vagy oxálsavval szabadítjuk fel a (Vili) általános képletű savat.

A (VIII) általános képletű sav savkloriddá alakítása ezt követően valamilyen nem poláris oldószerben, például • ··· • · · · ♦ » · • ······ ····· · • · · · · · ♦

- 10benzolban, toluolban vagy metilén-dikloridban, adott esetben katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-formamid jelenlétében oxalil-kloriddal történhet. A keletkezett savklorid oldatához - az oldószer valamilyen inért, szerves oldószer, például metilén-diklorid vagyftoluol lehet - hozzávetőlegesen -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében a (VIII) általános képletű sav 1 móljára számítva 1,1 és 1,5 mól közötti mennyiségben egy (E) általános képletű amint, vagy annak valamilyen sóját adva, a (IX) általános képletű oxazolszármazékhoz jutunk.

A (IX) általános képletű vegyület védőcsoportját, vagyis a szililcsoportot acetonitrllben vagy merilén-dikloridban vizes hidrogén-fluoriddal hasítjuk le, majd az alkoholt a már ismertetett körülmények között Oones-oxidációnak vetjük alá, aminek eredményeképpen a kivánt (ID) általános képletű oxazolt kapjuk.

Egy másik eljárást követve, az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y egyszeres kémiai kötést szimbolizál, és X jelentése oxigénatom, egy (III) általános képletű alkoholból kiindulva úgy is előállíthatjuk, hogy először piridinben, 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatva a vegyületet megvédjük a hidroxilcsoportot, aminek eredményeképpen egy (X) általános képletű vegyületet kapunk.

Az eljárás egyik változata szerint a védőcsoport bevitele a molekulába olyan módon is történhet, hogy egy « · • · · » * • · · · · » * • ······ ····· « •« · · ♦ · ·

- 11 (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk például ecetsavanhidriddel piridinben, és a képződött (XI) általános képletű vegyületet hidrogénezzük a megfelelő (X) általános képletű vegyületté.

Egy (X) általános képletű védett alkohol a már tárgyalt körülmények között kivitelezett Oones-oxidációja a megfelelő savat eredményezi, amelyet valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vizes lúggal hidrolizálva, majd a terméket valamilyen diazo-alkánnal, például diazo-metánnal vagy savas alkohollal, igy hidrogén-kloridot tartalmazó metanollal észteresitve, a (XII) általános képletű észterhez jutunk. Az észtert megint Oones-oxidációval alakítjuk a megfelelő (XIII) általános képletű savvá, amelyet a (IV) általános képletű savval kapcsolatban már leirt|módon, valamilyen karbodiimid kondenzálószer közreműködésével egy (D) ál4 talános képletű amin-hidrokloriddal - a képletben R jelentése benzilcsoport - kapcsolunk asze, a megfelelő (XIV) általános képletű amidot állítva igy elő,

A (XIV) általános képletű amid további átalakítása hasonlatos az (V) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakhoz, vagyis ciklodehidratációnakvetjük alá, az igy keletkezett (XV) általános képletű oxazolinszármazékot mangán(IV)-oxiddal vagy - előnyösen - nikkel-peroxiddal egy (XVI') általános képletű oxazollá oxidáljuk, majd eltávolítjuk a molekulából az R^ védőcsoportot, például úgy, hogy a vegyületet valamilyen inért szerves oldószerben csontszénre

• · · ·

- 12 lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük.

A kapott (XVII) általános képletű savat savkloriddá alakítjuk, pontosan úgy, ahogy azt a (VIII) általános képletű sav esetében tettük, majd egy (E) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ezúttal is a (VIII) általános képletű sav reagáltatásával kapcsolatban leírtakat követve, például a mólarány tekintetében. A termékünk egy (IE) általános képletű vegyület, amelyet valamilyen alkálifém-hidroxiddal hidrolizálunk, majd vizes savval a sójából felszabadítva, a megfelelő (ID) általános képletű savat kapjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y. és X jelentése egyaránt oxigénatom, a találmány értelmében az alábbiak szerint állítjuk elő:

Egy (^a ) általános képletű bróm-fenolt megfelelő reagenssel, például (terc-butil)-klór-dimetil-szilánnal, benzil-bromiddal vagy (bróm-metil)-metil-éterrel - 2-bróm-fenol esetében előnyösen benzil-bromiddal vagy (bróm-metil)I

-metil-éterrel - reagáltatunk a szokásos eljárást követve,

-t aminek eredményeképpen a védett (B ) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol Pro valamilyen védőcsoportot jelent, 1

Védőcsoportként egyébként az (A ) általános képletű brómfenol esetében is alkalmazhatjuk azokat, amelyeket az (A) általános képletű alkoholokkal kapcsolatban példaképpen megadtunk.

A védett (B ) általános képletű vegyületet - ugyanazt az eljárást követve, mint a (B) általános képletű vegyü*··* * • ··· • ·»···· · 9··· · ·· < «· · »

- 13 létnél - előbb tetrahidrofuránban butil-litiummal reagáltatjuk, majd a képződött fémorganikus reagenssel előállítjuk a megfelelő (XXII) általános képletű 7-oxa-biciklo-származékot.

A (XXII) általánosképletü vegyület valamilyen katalizátor, például csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, ecetsavban kivitelezett hidrogénezése a (XXIII) általános képletű alkoholt adja, ha a Pro védőcsoport valamilyen szilil- vagy metoxi-metil-csoport, ilht ve a (XXIV) általános képletű vegyület keletkezik, ha Pro jelentése benzilcsoport.

Ha a (XXIII) általános képletű vegyület képletében Pro jelentése valamilyen szililcsoport, akkor annak eltávolítása a molekulából például úgy történhet, hogy a vegyületet acetonitrilben oldva vizes hidrogén-fluoriddal kezeljük, miáltal ugyancsak a (XXIV) általános képletű, védőcsoport nélküli alkoholhoz jutunk.

A (XXIV) általános képletű vegyület alkilezése végett úgy járunk el, hogy abból előbb tetrahidrofuránban molárisán ekvivalens mennyiségű nátrium-hidriddel, vagy 1-4 ekvivalens rém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal megképezzük a fenolátot, és azt egy (F) általános képletű halogénezett alkánsav-észterrel reagáltatjuk, A reagáltatás során az (F) általános képletű vegyület mennyisége ... a (XXIV) általános képletü vegyületre vonatkoztatott mólarányban kifejezve 1:1 és 3:1 között lehet, a reakcióközeg valamilyen inért, szerves • «··

- 14 oldószer, például tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid vagy dimetoxi-etán, a termék pedig egy (XXV) általános képletéi észter.

Egy másik eljárásváltozat szerint, ha a (XXIII) általános képletű vegyület képletében a Pro védőcsoport metoxi-metil-csoport, akkor a szabad hidroxilcsoportot benzil-éter formájában védjük, a metoxi-metil-csoportot vizss-savas hidrolízissel lehasitjuk, majd a keletkezett fenolt etil-(bróm-acetát)-tal a (XXIV) képletű vegyület alkilezésével kapcsolatban leírtaknak megfelelően alkilezzük, Ezt követően a benzilcsoportot távolitjuk el a molekulából, például palládium-hidroxid jelenlétében végzett hidrogenolizissel, aminek eredményeképpen kapjuk a megfelelő (XXV) általános képletű észtert.

A (XXV) általános képletű hidroxil-észtert ezenkívül előállíthatjuk még a 4 536 513 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott eljárással is.

A találmány szerinti eljárás következő lépésében a (XXV) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vagyülettel kapcsolatban már ismertetett módon Oones-reagenssel oxidáljuk a megfelelő (XXVI) általános képletű savvá, amelyből az (IF) és (IG) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, ha követjük azt az előzőekben már ismertetett eljárást, amely szerint az (IE) általános képletű észtert, illetve (ID) általános képletű savat állítottuk elő egy (XIII) általános képletű vegyületből.

···· ···· * ···· · • · · 'Λ· • · » · · « · • · ···» V « ····· ·· · ·· » ·

- 15Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y egyszeres kémiai kötést szimbolizál vagy oxigénatomot jelent, és

X jelentése kénatom, a (XIII) vagy (XXVI) általános képletű savakból kiindulva a következőképpen állíthatjuk elő :

Egy (XIII) általános képletű savat metilén-dikloridban, adott esetben katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-formamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatunk, amikor is a megfelelő savklorid keletkezik, anaLyet azután ammóniával reagáltatva a (XXVII) általános képletű amidot kapjuk.

Egy raásik eljárásváltozat értelmében oly módon is eljárhatunk, hogy egy (XIII) vagy (XXVI) általános képletű savat valamilyen alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatunk valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, és az igy kapott vegyes anhidridből metanolos ammóniaoldattal állítjuk elő a kívánt (XXVII) általános képletű amidot,

A (XXVII) általános képletű amidből,ha azt foszfor (V)-szulf iddal vagy Lawesson-reagenssel 2 ,4-bisz( 4-metoxi-fenil)-1,3-diatia-2,4-difoszetán-2,4-diszulfid7 reagáltatjuk, a megfelelő (XXVIII) általános képletű tioamid keletkezik, amelyet viszont valamilyen poláris oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, 1,1-1,5 mólekvivalens mennyiségű bróm-piroszőlősavval reagáltatva, egy (XXIX) általános képletű tiazolinszármazékot kapunk.

··«·

- 16 A (XXIX) általános kápletü vegyületek dehidratálása, amely valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében valamilyen szulfonil-klorid, például metánszulf onil-klcrid segítségével történhet, a megfelelő (XXX) általános képletű tiazolokat eredményezi.Egy (XXX) általános képletű vegyületet azután valamilyen karbodiimid kondenzálószert, például diciklohexil-karbodiimidet vagy 1-£~3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimidet alkalmazva , inért atmoszférában, például argongáz alatt kivitelezve a reakciót, összekapcsolhatunk egy (E) általános képletű arainnal, aminek eredményeképpen a megfelelő (IH) általános képletű vegyületet kapjuk. Az araint a (XXX) általános képletü savra számolva 1:1 és 2:1 közötti mólaránynak megfelelő mennyiségben vesszük a reakcióhoz.

Egy másik eljárásváltozat szerint valamely (XXX) általános képletű vegyületböl először valamilyen nem poláris oldószerben, például benzolban, oxalil-kloriddal savkloridot készítünk, majd ezt reagáltatjuk egy (E) általános képletű aminnal valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, miáltal ugyancsak a megfelelő (IH) általános képletű vegyületet kapjuk.

Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében Y jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező veg^értékvonal vagy oxigénatom, és X iminocsoportot jelent, akkor egy (XXVII) általános képletű amidből kiindulva úgy járunk el, hogy azt előbb 80-120 °C-on, piridin jelenlétében oxalil-kloriddal és N,N-dimetil-formamiddal a megfelelő • · ·

- 17 (XXXI) általános képletű nitrillé dehidratáljuk. Metanolos hidrogén-klorid-oldattal a (XXXI) általános képletű nitrilből előállítjuk a megfelelő (XXXII) általános képletű imidátsót, majd ezt valamilyen tercier amin, például trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy hasonló bázis jelenlétében egy (G) általános képletű aminosav-észterrel - a képletben Pro jelentése valamilyen védőcsoport, például 2-(trimetil-szilil)-etil- vagy /~2-(trimetil-szilil)-etoxi^-metil-csoport - kondenzáljuk, amikor is egy (XXXIII) általános képletű észter keletkezik. A (XXXIII) általános képletű észterek etil-formiát jelenlétében valamilyen bázissal, például kálium-metiláttal, kálium-(terc-butilát)-tal vagy nátrium-etiláttal reagáltatva a (XXXIV) általános képletű sókká alakíthatók, amelyekből viszont ammóniával a (XXXV) általános képletű imidazolok képződnek.

Ha egy (XXXV) általános képletű vegyületet tatrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk, akkor a megfelelő (XXXVI) általános képletű sav keletkezik, amelyet a (XVII) általános képletű vegyület (IE) általános képletű vegyületté alakítása kapcsán ismertetett eljárást követve, előbb savkloriddá alakítunk, majd a savkloridot inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy (E) általános képletű aminnal kondenzáljuk, amikor is a megfelelő (IO) általános képletű vegyületet kapjuk. A kondenzációs reakcióban az (E) általános képletű aminnak a (XXVI) általános képletű • · · · • ·

- 18 savhoz viszonyított mólarányát hozzávetőlegesen 0,8 : 1 és 1 ,2 : 1 között célszerű megválasztani.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében ιί értéke nulla, és Ύ egyszeres kémiai kötést szimbolizál, vagyis az (IK) általános képletű benzoesavszármazékokat egy (A ) általános képletű bróm-benzil-alkoholból állíthatjuk elő, amikor is úgy járunk el, hogy a hidroxilcsoport megvédése végett 4-(dimetil~amino)-piridin és valamilyen aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, valamilyen közömbös oldószerbsn, például metilén-dikloridban, a szokásos módon például (terc-butil)-difenil-klór-matánnal reagáltatjuk az alkoholt, aminek eredményeképpen egy (B ) általános képletű bróm-benzil-származékot kapunk, A képletben Pro jelenti a védőcsoportot, amely a fentitől eltérő is lehat, ha például az (A) általános képletű (bróm-fenil)-alkanolokkal kapcsolatban előzőleg már tárgyalt reagenseket alkalmazzuk,

A védett (B ) általános képletű vegyületet azután dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban alacsony, mintegy -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten bútil-litiummál, illetve terc-butil-litiummal reagáltatjuk, vagy valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben Grignard-reakció révén állítjuk elő a fémorganikus vegyületet, amelyet -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy (C) általános képletű, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított • · · · ····· ····· • · · · • · · · · • ······ ····· ·

- 19 exo-oktahidro-5,8-apoxi-1H-benzo-pirán-3-ollal vagy exo-ok ta híd ro-4,7-e pox i-izo (banzo-furán )-1-óllal kondenzálunk.

A kondenzációs reakcióban a (C) és (B ) általános képletű vegyületek mólarányát mintegy 1:2 és 1:4 közötti értéknek választjuk, oldószerként pedig valamilyen inért, szerves oldószert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk.

A kondenzált termék egy (IIA) általános képletű 7-oxa-bicikloheptán, amelyből a (XIA) általános képletű védett származékot például úgy állítjuk elő, hogy piridinben,

4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében ecetsavanhidriddal reagáltatjuk.

A védett (XIA) általános képletű vegyület Jónás-oxidációja, amelynek kivitelezésénél a leírás korábbi részében megadott eljárást követjük, a magfelelő savat eredményezi. Valamilyen inart, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vizes lúggal lehasitva a védőcsoportot, majd a terméket valamilyen diazo-alkánnal, például diazo-matánnal, illetve valamilyen savas alkohollal észteresitve, a savból a magfelelő (XIIA) általános képletű hidroxi-észtert kapjuk.

Egy (XIIA) általáros képletű észtert a már korábban tárgyalt módon hidrogénezve jutunk a megfelelő (XIIB) általános képletű vegyülethaz, amelyet megint Jones-oxidációval alakítunk át a (XIIIA) általános képletű savvá.

Ha az előzőekben leirtakszerint egy (XIII) általános képletű vegyület helyett az igy előállított (XIIIA) általános képletű savat reagáltatjuk, akkor egy (IK) általános

képletű vegyületet, illetve a kiindulási vegyületnek megfelelően, egy (IL), (IM) vagy (IN) általános képletű benzoesavszármazékot kapunk.

Az (IE), (IF), (IH), (10), (IL), (IM) és (IN) általános képletű észterekből a megfelelő savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy az észter litium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen először a megfelelő alkálifémsó keletkezik, majd az alkálifémsót valamilyen savval, például híg sósavval vagy oxálsavval kezelve alakítjuk át a kívánt (10) általános képletü savvá.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése egy R^-SOg-NH-CO- általános képletű csoport, vagyis a (IP) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (10) általános képletű savat valamilyen inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen kondenzálószer, például karbonil-diimidazol vagy 1-^“3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid jelenlétében egy (H) általános képletű szulfonamiddal reagáltatunk, 0,8-1,2 mólnyi XH) általános képletű vegyületet számítva 1 mól savra.

Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R jelentése 5-tetrazolilcsoport, és Y egyszeres kémiai kötést szimbolizál, vagyis azokat az (IQ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y egy egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, az (IE), (IH), (10), (IL), (IM) vagy (IN) általános képletű • · • 9 · · 9 « · • ······ 9 9 999 9 •« · · · * ·

- 21 észterekből állíthatjuk elő. Az első lépésben az észtert valamilyen komplex hidriddel, például litium-^tetrahidrido-borát7-tal vagy nátrium-^”tetrahidrido-borát7-tsl a megfelelő (XXXVII) általános képletű alkohollá redukáljuk, amelyet azután valamilyen inért oldószerben, például toluolban trifenil-foszfónium-dibromiddal reagáltatva alakítunk át a megfelelő bromiddá. A bromidból valamilyen fémcianiddal, alkalmas poláris oldószerben, például viz és^netanol elegyéban kivitelezve a reakciót, egy (XXXVIII) általános képletű nitrilt kapunk.

Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R jelentése 5-tetrazolilcsoport, és Y oxigénatomot jelent - ez egy olyan (IQ) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol Y jelentése oxigénatom -, akkor úgy juthatunk a megfelelő (XXXVIII) általános képletű nitrilhez, hogy az (IE), (IH) és (13) általános képletű vegyületek (XIII) általános képletű észterekből kiinduló szintézise kapcsán az előzőekben már ismertetett eljárást követve, egy (XXIII) általános képletű alkoholt egy (XXXIX) általános képletű éterré alakítunk, majd a védőcsoport eltávolítása után - ez történhet például vizes hidrogén-fluoriddal - kapott alkoholt egy (□) általános képletű halogén-alkil-cianiddal reagáltatjuk valamilyen bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében,

A (XXXVIII) általános képletű nitrilek ammónium-klorid, N,N-dimetil-formamid és litium-klorid jelenlétében nátrium aziddal 100-130 °C-on kiváltott cikloaddiciós reakciója • ·

- 22 a megfelelő (IQ) általános képletű vegyület eredményezi.

Az (A) általános képletű,kiindulási vegyületként használt (bróm-fenil)-alkanolokat az (M) általános képletű aldehidekből Wittig-reakcióval állíthatjuk elő, amikor is a reagens trifenil-/”(metoxi-karbonil)-metilén/-foszfórán , a termék pedig egy (N) általános képletű észter. Metanolban, aluminium-oxid hordozóra vitt ródiumkatalizátor jelenlétében előbb a kettős kötést redukáljuk, igy egy (0) általános képletű észtert kapunk, amelyet ezt követően toluolban, diizobutil-aluminium-hidriddal redukálunk az (A) általLnos képletű alkohollá.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben 4 aszimmetricentrum található, amelyeket az (I) általános képletben csillaggal jelöltünk meg. Nyilvánvaló, hogy az f előzőekben szerepeltetett képletekben bár nem alkalmaztuk a csillaggal való jelölést, azok mégis az összes lehetséges sztereoizomert jelentik, Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomerjei között a találmány oltalmi körét illetően tehát nem teszünk különbséget, annak hatálya mindegyikre kiterjed. Az említett sztereoizomerekre példaként szolgálnak az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletek,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közös szerkezeti eleme a 7-oxa-bicikloheptán váz, amelyet kényelmi szempontból ábrázoltunk az adott elhelyezésben, meg kell azonban jegyeznünk, hogy a fordított formában történő ábrázolás, vagyis amikor az epoxicsoport a gyűrű sikja felett helyezkedik el, éppúgy helytálló.

····» ····· ···· • · · · · • · · · · · a • ····«· ····· · ·· · ·· · ·

- 23 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tromboxán-receptor antagonisták, ennélfogva a tromboxán-receptorok közvetítésével végbemenő folyamatok inhibitoraiként hasznosíthatók. Értelmezésünk szerint tromboxán-recsptor antagonistának tartjuk mindazon hatóanyagokat, amelyek tromboxán Ag-receptor antagonista, tromboxán A£ antagonista, tromboxán Ag/prosztaglandin-endoperoxid antagonista. TP-receptor antagonista vagy tromboxán antagonista néven ismertek,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vérlemezke-funkciók inhibitoraiként hasznost thatók, igy alkalmazhatjuk azokat trombózis okozta részleges vagy teljes érelzáródással járó rendellenességek megelőzésére, illetve kezelésére, például artériás trombózis esetében, beleértve a koszoruserek, az agy, a szem, a máj és a vese ereinek, valamint a bélfodrokhoz tartozó és a perifériás erek elzáródását, szerv- vagy érátültetés esetén, időszakos angina vagy múló isméiás rohamok és sántitás esetében. Alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a trombózis megelőzésére az erek sérülését okozó diagnosztikai vagy gyógyászati beavatkozások, például angiográfia vagy érmütét esetén. Indokolt lehet a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazása olyan kóros állapotok megelőzésében vagy kezelésében, amelyek a vérlemezkék fogyásával és/vagy aktivizálódásával hozhatók összefüggésbe, ilyenek például a vérlemezkék aktivizálódásának zavarai.

t * ··· V • · • »· ·

- 24 illetve a különböző müködésbeli rendellenességek és/vagy a mesterséges keringés esetén fellépő vérlemezke-veszteség, a radiográfiás kontrasztanyagok használata, a különféle eredetű bőrvérzések, igy a trombopéniás purpura, valamint a purpura fulminans, az ereken belül elszórtan jelentkező rögösödések, a hemolitikus vérátömlesztéses reakció vagy a hamolitikus urémiás tünetegyüttes. Alkalmazhatók a vegyületek továbbá a vénás trombózis vagy embólia, igy tüdőembólia, mélyvénás trombózis, valamint a máj- vagy vesevénák trombózisának kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az érszűkület kialakulását, következésképpen , jól alkalmazhatók olyan kóros állapotok megelőzésére, amelyek érszűkülettel kapcsolatosak, ezek közé tartozik például az időszakos angina, az állandósult krónikus angina és változatai vagy a Prinzmetal-angina, a Raynaud-féle tünetegyűttes, a migrénes fejfájás, a koszoruserek, valamint az agy, a szem, a máj és vese ereinek, továbbá a mezenterikus és perifériás erek görcsei. Ugyancsak itt említ hatjük az érátültetések vagy más sebészi beavatkozással, illetve sérüléssel kapcsolatos érelzáródásokat, a terhességi hipertóniát, a máj-vese-tünetegyüttest a kisvérköri magas vérnyomást, amelyek mind további példák az érszűkülettel összefüggésbe hozható kóros állapotokra, és kezelésük a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokkal történhet.

···· · ··«·

- 25 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőszükületet gátló hatást ismutatnak, ezért alkalmazhatók a légutak fokozott reagálókészsége, allergiás hörgőgörcs és asztma esetén, valamint fertőzés, környezeti hatások vagy fizikai ingerek által kiváltott hörgőszükület esetén,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól hasznosíthatók akár önmagukban, akár más, a vérkeringés helyreállításában közreműködni képes hatóanyagokkal együtt olyan szövetkárosodások esetén, amikor annak kiváltó ote a vér oda- vagy visszaáramlásának zavaraiban keresendő. Az érintett szövetek között lehet például a szivizomzat, a bőr, az agy, a belek vagy a vese szövetei. A vegyületeknek szerepük lehet például isémiás rohamokat követően a szívizomműködés javításában vagy a szivizomelhalás kiterjedésének csökkentésében, A diagnosztikai vagy gyógyászati célú beavatkozások alkalmával a csökkent keringés okozta isémiás állapotokat is előnyösen befolyásolhatják ezek a hatóanyagok, például mérsékelhetik a szivizomzat károsodását úgynevezett bypass műtéteknél. Ezenfelül a vegyületek hatásai megnyilvánulhatnak az ütés okozta szöveti sérülések mérséklésében,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók továbbá egyéb kóros állapotokban, igy égési sérülések, cukorbajos recehártya-betegség vagy késői mozgászavarok megelőzésére és kezelésére, A vegyületeket együtt adhatjuk vizelethajtókkal, amelyek hatását fokozzák, elősegítve ezzel a vizeletürítést.

Mindezeken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított tromboxán-receptor antagonistákat a szívinfarktust követő 6 órán belül különböző trombolitikus hatóanyagok, ilyenek például a t-PA, sztreptokináz, urokináz, prourokináz vagy egy úgynevezett anizoilezett plazminogén-sztreptokináz aktivátor komplex (APSAC) kiegészítőiként, azokkal együtt alkalmazhatjuk. Ilyen esetben a trombolitikus hatóanyag szokásos dózisait kaphatja a beteg, erről bővebb információt az isémiás rohamok okozta szívizom-károsodások kezelésével foglalkozó orvosi kézikönyvekből kaphatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat különböző emlős fajok - azokat a fajokat értve alatta .amelyek körében a fent körülirt betegségek előfordulhatnak, például ember, macska, kutya és hasonlók - egyedeinek orálisan, azaz szájon át, vagy parenterálisan, azaz az emésztőcsatorna megkerülésével adhatjuk a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben, ami hozzávetőlegesen 0,1-100 mg/kg, előnyösen 0,2 -50 mg/kg, illetve még előnyösebben 0,5 - 25 mg/kg (vagy hozzávetőlegesen 1-2500 mg, előnyösen 5-2000mg.) napi dózisnak felel meg. A napi dózisok adhatók egyetlen adagban, vagy 2-4 részre elosztva,

A hatóanyagokat különböző gyógyszerkészítmények, például tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazhatjuk, amelyek dózisegységenként mintegy

5-500 mg (I) általános képletű vegyületet - vagy ilyen • · · · · ·

vegyületekből álló keveréket - tartalmaznék, A halyi kezelésre , például a sebgyógyulás elősegítésére szolgáló készítmények, amelyekkel napi 1-5 alkalommal végezhetjük a kezelést, 0,01-5 tömegszázalék koncentrációban tartalmazhatják valamely (I) általános képletű vegyületet. Ilyen célra, illetve perifériás érbetegségek vagy más hasonlók helyi kezelésére krém vagy kenőcs formájában is alkalmazhatjuk a hatóanyagokat,

A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos élj árásokkal történhet, ami abból áll, hogy a hatóanyagokat a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, fiziológiásán elviselhető hígító-, vivő- és kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálószerekkel, izjavitó anyagokkal vagy más segédanyagokkal, illetve a halyi alkalmazásra szánt készítmények esetében például a gyógezerészek körében Plastibase néven ismert, polietilénnel gélesitett ásványolajtermékkel kombináljuk,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosításának egy további lehetősége abban nyilvánul meg, hogy bizonyos vegyületek, amint azt a leírásban már korábban tárgyaltuk, más (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeiként használhatók fel.

Az alábbi.példák a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjának leírását tartalmazzák. Ha az adott helyen • · · · , • * · » · · φ • ······ ····· . ·· · · · · «

- 28 másképpen nem jelezzük, akkor a hőmérsékletek °C-ban vannak megadva.

1. példa /“lS-(1ce,2ec,3öc,4aj7-3-/“2^/”3-/”(4-ciklohexil-butil)-karbamoil7-oxazol-2-il7-⁷“°x^a-biciklo/“2.2«l7hept-2-il7-metil7-fenil7-propionsav

A/ Metil-/“3-(2-bróm-fenil)-akrilát7

250 ml vízmentes, fémkáiiumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban 45,3 g (140mmól) trifenil-/{metoxi-karbonil)-metilén7-foszforánt (Aldrich) szuszpendálunk, és keverés közben, szobahőmérsékleten, 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 25,0 g (135 mmól) 2-bróm-benzaldehidet (Aldrich).

? A reakció enyhén exoterm, és hamarosan egy homogén oldat keletkezik, amelyet 18 óra hosszáig keverünk, majd vákuumban bepárolunk. A visszamaradó olajos szilárd anyagot 250 ml hexánban feliszapoljuk, és a nem oldódó, szilárd trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük az oldatból. A szürletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat egy 9,5 x 2,0 cm-es, szilikagélből (Merek) készített szűrőrétegre visszük, etil-acetát és petroléter 4:1 arányú elegyével eluáljuk a réteget, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. A párlási maradék olaj, amelynek tisztítását vákuumdesztillációval, egy golyós frakcionáló feltétet alkalmazva végezzük. Az igy kapott halványsárga olaj a címben megnevezett észter, amelynek tömege 32,0 g (133 mmól , 93 %), forráspontja 0,5 mmHg nyomáson 125-135 °C.

*

B/ Matil-/3-(2-bróm-fenil)-propionát7

150 ml metanolban (Burdick and Oackson) feloldunk 14,0 g (53,1 mmól), az A/ pontban leírtak szerint előállított akrilátot, hozzáadunk 750 mg aluminium-oxid hordozóra vitt 5 %-os ródiumkatalizátort (HCB), és az oldatot hidrogénatmosz férában keverjük 3 óra hosszat, amikor is a vékonyréteg-kro matogram azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület elfogyott.

A reakcióslegyet ekkor átszűrjük egy

pórusméretü polikarbonát membránon, a szürletet vákuumban bepároljuk, majd a vissza maradó narancsszínű olajat feloldjuk 100 ml dietil-éterben, mossuk 50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az igy kapott halványsárga folyadék a cim szerinti vegyület, amelynek tömege 13,7 g (56,4 mmól, 97 %)«

C/ 3-(2-Bróm-fenil)-propanol ml, molekulaszitán szárított toluolban (Burdick and Oackson) feloldunk 13,6 g (56,0 mmól) B/ pont szerinti észtert, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és hozzáadunk 118 ml (118 mmól) 1,0 M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot (Aldrich), A reakcióelegyet 2 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést még 2 órán át. Ezután nagyon lassan 10 ml 6 N sósavat adunk az elegyhez, majd valamivel gyorsabban még 100 ml-t, 10 percig keverjük a kapott oldatot és 50 ml distil-éterrel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 100-100 ml 1 N sósavval és sóoldattal, majd magnézium-szulfáton • · · · • · · · · ♦ · · · ♦ · · • ····♦· ····* 9 *· * ·· · »

- 30 szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminsk eredményeképpen színtelen olaj formájában 12,0 g (55,8 mmól, 100 %), a címben megnevezett vegyületet kapunk,

D/ 1-Bróm-2-/“3-/“/^-(terc-butil)-difenil-szilil7-oxi7-ropil7-benzol

100 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 12,0 g (55,8 mmól) fenti, 0/ pont szerinti alkoholt, 15,3 g (55,8 mmól) (tarc-butil)-difenil-klór-szilánt (Aldrich) és 8,6 ml (62 mmól) ,kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, az oldathoz 200 mg (1,6 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich) adunk és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml hexánnal hígítjuk meg a reakcióelegyat, kiszűrjük a keletkezett trietil-ammónium-kloridot, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat egy 12 x 9 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:19 arányú elegyével eluálva a terméket. Az igy kapott cim szerinti vegyület színtelen olaj, amelynek tömsge 23,2 g (51,2 mmól, 92 %),

E/ /“1S-=1κ,2«,3 «,4«}7-2-/”/-2-/^-3/^-/7terc-butil)-difenil-szilíP-oxi7-prapil7-fenil7-hidroxi-metil7-7-oxa-biciklo/“2,2.l7heptán-3-metanol

75. ml vízmentes, fémkáliumról és benzoenonról desztillált dietil-éterben feloldunk 23,0 g (50,8 mmól) fenti, D/ pont szerinti vegyületet, az oldatot lehűtjük -100 °C-ra, • · • · · · · · · ' • ······ ····· · ·· · ·· · ·

- 31 és mintegy 20 perc alatt cseppenként beadagolunk 54 ml (92 mmól) 1,7 M pentános terc-butil-litium-oldatot (Aldrich), A reakcióelegyet még 15 percig -100 °C-on hagyjuk keveredni, majd 0 °C-ra melegítjük és további 30 percen át folytatjuk a kevertetést, Ezután az oldatot _78 °C-ra hütjük, 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 5 perc al^tf beadagoljuk 3,40 g (21,8 mmól) /”3aR-(3aa:,413,713-7a«)]-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-1-oi 20 ml vízmentes^- tetrahidrofuránnal készült oldatát, A reakcióelegyet hagyjuk felmalegadni 0 °C-ra, 1 óra hosszat keverjük, majd 10 ml viz hozzáadásával a reakciót leállítjuk, végül 200 ml viz és 100 ml etil-acetát keverékével össt erázzuk, A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist még 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 200ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 11 x 12 cmes, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 4:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az ilyen módon olaj formájában kapott cim szerinti vegyület tömege 9,81 g (18,5 mmól, 85 %),

F/ /~1S-( 1«,2cc,3 ,«,&«)]-2-[[ (terc-butil)-difenilszilil] -oxi] -propil] -benzil] -7-oxa-biciklo[2,2.1]~ heptán-3-metanol

8,50g (16,0 mmól) fenti, E/ pont szerinti vegyületet, 15 g nedves, 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-

-hidroxidot (Aldrich) és 100 ml reagens minőségű etil-acatátot egy Parr-féle készülékben, mintegy 3 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában rázetunk 42 órán át, A reakciópórusméretü, polikarbonát membránon átszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 10 x 15 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1;2 arányú elegyével eluálva a terméket. Az igy kapott 2,07 g (4,03 mmóli színtelen olaj a címben megnevezett vegyület.

G/ /ÍS-(1cc,2«,3κ,4m)7-2-_</~2-/3-difenil-szilil7-oxi7-propil7-bsnzil7-7-oxabiciklo/“2, 2,1_>7^³P^tán-3-karbonsav

2,07 g (4,03 mmól) fenti, az F/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml reagens minőségű acetonben, az oldatot 0 °C-ra hütjük, és cseppenként hozzáadagolunk 3,5 ml 2,6 M vizes Oones-reagenst, amelyet a Fieser and Fieser: Reagents fór Organic Synthesis 1, kötetének 142, oldalán leírtak szerint állítunk elő, A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat keverjük, majd 2 ml izopropii-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk. 15 percnyi keverés után a zöld szuszpsnziót Celite-rétegen megszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 30 ml viz és 30 ml dietil-éter között megoszlatjuk, A szerves fázist el-

- 33 választjuk és mossuk 30 ml sóoldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olaj formájában 2,10 g (3,98 mmól, 99 %), a címben megnevezett nyersterméket kapunk,

H/ /1 S- ( 1 cc, 2cc ,3cc ,4k)7-2-//“/2-/5^/3-/“/“( te rc-Sutil)-difenil-szilil7-oxi7-propil7-benzil7~7-oxa-biciklo/2, 2,Y7^e’pt-3-íl/-’l<.arbonil‘7-a^±r\o2‘-3-hidroxi-propionsav-metil-észter ml vízmentes, ketilről desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 2,00 g (3,79 mmól), a G/ pontban leírtak szerint előállított nyerterméket, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és egymást követően beadagolunk 512 mg (3,79 mmól), 1 mól kristályvizet tartalmazó t-hidroxi-benzo-triazolt (Aldrich), 590 mg (3,79 mmól) L-ezerin —metil-észter-hidrokloridot (Aldrich) és 1,1 ml (8,6 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, valamint 5 perccel később 781 mg (3,79 mmól) diciklohaxil-karbodiimidet (Aldrich), A reakcióelegyet 0 °con keverjük 3 óra hosszat,majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és folytatjuk a kevertetéet még 16 órán át, A reakcióidő lejártával 15 ml etil-acetátót adunk az elegyhez , majd a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat egy 15 x 5 cm-es, szilikagéllél (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként, aminek eredményeképpen a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában kapjuk. A kitermelés 1,98 g (3,15 mmól, 83 %), ··· · • ·

- 34 1/ /”1S-(1«,2α ,3cc ,404)7-2-/^2-/5-/^3-/^/^-(terc•Butil)-difenil-szilil7-oxi7-propil7-benzil7-7-oxa-biciklo/“2.2.27hept-3-il7-4,5-dihid ro-4-oxazolkarbonsav-metil-észte r

1.81 g (2,96 mmól), a H/ pontban leírtak szerint előállított észter, 2,33 g (8,88 mmól) trifenil-foszfin (Aldrich) és 15 ml molekulaszitán szárított acetonitril (Burdich and Oackson) elegyét keverdeni hagyjuk, amig homogén oldatot kapunk, majd hozzáadunk 1,5 ml (8,6 mmól) etildiizopropil-amint (Aldrich) és 0,86 ml (8,9 mmól) szén-tetrakloridot. A reakció gyengén exoterm, ezért szobahőmérsékletű vízfürdővel hütjük. 16 órán át szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után *előbb 50 ml etil-acetátot, majd 50ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk 20 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen sötét szinü olaj marad vissza. A nyersterméket egy 20 x 5 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb etil-acetát és petroléter 1:2 arányú, majd később 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott cim szerinti vegyület sárga olaj, amelynek tömege 1,24 g (2,03 mmól, 69

0/ Nikkel-peroxid oxidálószer

A nikkel-peroxid oxidálószert K, Nakagawa és munkatársai módszerével /“□. Org, Cham, 27, (1962J/ állítjuk • « • ·« · • ·*·

- 35 elő. 130 g (0,49 mól) nikkel(II)-szulfát-viz (1/6) (Aldrich) 240 ml vízzel készült oldatához hozzávetőlegesen 45 perc alatt, cseppenként 360 ml, 42 g nátrium-hidroxidot tartalmazó, vizes nátrium-hipoklorit-oldatot (Aldrich, minimálisan 5 %-os) adunk. A gyengén exoterm reakció közben az elegy hőmérsékletet hűtőfürdővel 20 és 25 °C között tartjuk. Adagolás közben az oxidálószer finom, fekete csapadék formájában válik ki. A iwkcióelegyet további 2 óra hosszat keverjük,majd egyenlő részekre osztva két centrifugacsőbe töltjük, A fekete, szilárd anyagot 10 percen át, 2500-as fordulatszámnál folytatott centrifugálással különítjük el, és a felüluszót elöntjük. A szilárd üledéket mindkét csőben feliszapoljuk 400 ml jéghideg vízzel, majd ismételten centrifugáljuk, A kimosási műveletet még négyszer megismételjük (pH = 10), majd a fekete, szilárd anyagot szűrőre visszük és leszivatjuk, A szürőpogácsát, amelynek tömege 144 g, vákuumszáritóba helyezzük, és hozzávetőlegesen 1 mmHg nyomáson, 25 °C-on tartjuk 2 napon át. Az igy kapott anyag tömege 56,5 g, amelyet összetörve szárítunk tovább, 0,1 mmHg nyomáson, állandó szívatás mellett, 24 óra múlva a fekete por formájában kapott, aktiv oxidálószer tömege 48,3 g (0,53 mól, 108 %).

!</ /” 1 S-( 1 α,2m,3m,4m)7-2-_</’’2-/”2-/^-3-_</’’_</’'( terc-Butil )-difenil-szilil7-oxi7-pripil7-benzil7-7-oxa-biciklo/2.2,27hept-3-il7-4-oxazolkarbonsav-me til-észter ml foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 1,20 g (1,96 mmól), az 1/ pontban leírtak szerint ··· <· • 4

- 36 előállított oxazolinszármazékoat, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,4 g, fenti, □/ pont szerinti nikkel-peroxid oxidálószert. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási vegyületnek mintegy fele reagált el. Ekkormég 2,4 g oxidálószert adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést további 45 percen át, majd beadagolunk 1OOml etil-acetátot, valamint 50 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot, és 30 percig gyors erőteljes keverést alkalmazunk, Az igy keletkezett zöld emulzióhoz 100 ml 1 M vizes nátrium-citrát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumokat egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj marad vissza. A nyersterméket egy 20 x 3 em-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyét alkalmazva eluálószerként. Az igykapott színtelen olaj a címben megnevezett oxazolszármazék, amelynek tömege 582 mg(0,96 mmól, 49 %},

L/ (4-Ciklohexil-butil)-ammónium-klorid

100 ml vízmentes, tömény ecetsavban feloldunk 10,6 g (71,1 mmól) (4-fanil-butil)-amint (Aldrich), és keverés közben, argongáz alatt, az amin tömegére számítva 10%-nyi, azaz 1 ,06 g 87 % -os platina/II/-oxidot adunk hozzá, A reakcióelegyet mintegy 3,5 bar nyomáson 4 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénezzük, azután a katalizátor eltávolítása *·«· · « « végett átszűrjük egy hozzávetőlegesen 5 cm vastag Celite-rétegen, majd a szürletet vákuumban betöményitjük, A maradékot 200 ml dietil-éterrel meghigitjuk és 100 ml metanolt, valamint 8 ml tömény sósavat adunk hozzám, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ilyen módon a kívánt amin-hidrokloridot. kapjuk, amelynek tömege 13,1 g (97 %),

M/ /1S-( 1 κ ,2k ,3« ,4ccj7“N-(4-Ciklohexil-but il )-2-/^_2-/“2^°3-/“/”(terc-butil7-difenil-szilil7-oxi7-propil7-benzll7-7-oxa-biciklo_</2.2, l7hept-3-il'7-4-oxazolkarboxamid

290 mg /0,48 mmól/, a fenti l</ pont szerinti oxazolszármazék és 40 mg /0,95 mmól/ litium-hidroxid-viz (1/1) /Aldrich) 4 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán-viz eleggyel készült oldatát szobahőmérsékleten gyors ütemben keverjük 1,5 órán át, majd 2 ml 1 M vizes sósavval megsavanyitjuk, és a terméket 20 ml dietil-éter és 20 ml viz között megoszlatjuk, A szarvas fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj formájában kapjuk a nyers savat,

A fent leírtak szerint előállított nyers savat feloldjuk 5 ml, molekulaszitán szárított benzolban (Burdich and □ackson), és előbb egy kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd utána 60/ul (0,69 mmól) oxalil-kloridot (Aldrich) adunk hozzá, A reakcióelegyet keverjük, amíg a gázfejlődés megszűnik, ez mintegy 30 percet vesz igénybe, majd vákuumban bepároljuk, ···♦ ·

- 38 aminek eredményeképpen sárga olaj formájában kapjuk a nyers savkloridot,

A fentiek szerint kapott nyers savkloridot feloldjuk 5 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd egymás után hozzáadunk 165/ul (1,2 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint és 110 mg (0,57 mmól), az L/ pont alatt leírtak szerint előállított (4-ciklohexil-butil)-ammóniuni-kloridot, A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, óra hosszat keverjük, majd megoszlatjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml 1 N sósav között, A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy x 3 cm-ss, szilikagéllel (.'Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acatát és petroléter 2:3 arányú elagyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 277 mg (0,38 mmól, 79 .%) fehér hab a cim szerinti vegyület,

N/ /“lS-(1ec,2K,3<5C,4ccj7“3-/“’2-/“/~3-/“4-/“(4-Ciklohexil-but il)-ka rbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/”2,2,27h3Pt-2-il7-metil7-fenil7-propionsav

A fenti, M/ pont szerinti 270 mg (0,37 mmól) savamidot feloldjuk 6 ml acetonitril-metilén-diklorid 2:1 elegyben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,60 ml 48 %~os vizes hidrogén-f luoridot, 2 óra hosszat erőteljesen keverjük az elegyet, majd 20 ml dietil-éterrel meghigitjuk, és lassú ütemben beadagolunk 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén»·♦·

- 39 -karbonát-oldatot. Ezután 20 ml vizet adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepárolva kapjuk olaj formájában a nyers alkoholt,

A fenti alkoholt feloldjuk 6 ml 5:1 arányú aceton-metilén-diklorid elegyben, hozzáadunk 0,35 ml, a króm(VI)ionokra nézve 2,6 M koncentécióju vizes Jones-reagenst, 20 percig keverjük az elegyet, majd 0,5 ml izopropil-akohol hozzáadásával leállítjuk az oxidációt, 10 perc múlva 20 ml dietil-étert és 20 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulf.it-oldatot adunk az elegyhez, további 15 percen át folytatjuk a kavertetést, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 15x1 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon, amelyet előbb etil-acetáttál,majd metanol és metilén-diklorid 1:9 arányú elegyével eluálunk. Ilyen módon a cimben megnevezett vegyületet fehér hab formájában kapjuk, a termék tömege 75 mg (0,15 mmól, 41 %).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3413, 2910, 1721, 1644, 1601, 1522 és 1447 cm¹.

Részleges ¹H-NI-;R~spektrum (27o íiHz, CDCl-);

2.20	(dd,	1H)
2.34	(t,	1H)
2.55	(t,	J=8,	2H)
2.91	(t,	J=8,	2H)
3.40	(m,	3H)
4.40	(d,	J=4,	1H)
4.98	(d,	J=4,	1H)
7.14	(m,	5H)
8.14	(s,	1H)

¹³C-NMR-Spektrum (67.5 MHz, GOGl^J: 24.2, 26.4, 26.7, 27.4,

28.9, 29.9, 32.4, 33.3, 34.7, 37.1, 37.5,

39.2, 47.0, 50.0, 78.7, 79.7, 126.6, 126.7, 129.0, 129.7, 136.0, 137.8, 138.5, 141.0, 160.8, 163.9, 176.0.

Tömegepaktrum (kémiai ionizáció); 5űg (M+H)⁺ Vékonyréteg-kromatográfiás R_f = 0,33 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 1:19, előhívás: ammónium-molibdénát-cérium(IV)-szulfát» UV-fény).

2, példa

1S - ( 1 ec, 2c£ , 3iü , 4*^7-3-f2-3-4-Γ £ 4- ( 4- Ki ó r-fenil)-butil7-karbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2.2,27hept-2-il7-metil7-fonil7“Propionsav A/ 1-Bróm-2-^3-/“/dimatil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilil7-oxi7-propil7-benzil

200 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 29,0 g (135 mmól) ,

az 1. példa C/ pontjában leirtak szerint előállított nyers alkoholt, valamint 24,1 g (135 mmól) klór-dimatil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilánt (Petrarch), és az oldathoz szobahőmérsékleten 20 ml (143 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, ma jd 200 mg (1,64 mmól) 4~(dimstil-araino)-piridint (Aldrixh) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat, majd a keletkezett szuszpenziót 100 ml hexánnal meghigitjuk, lehűtjük 0 °C-ra, és 15 percnyi kevertetés után a kivált trietil-ammónium-klorid eltávolítása végett szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15 x 10 cmes, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot.

Az igy kapott 45,5 g (127 mmól, 94 %) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület.

B/ /“1S-(1 oc, 2cc ,3űc , 465^)7—2—/**/*2—/**3—/**/*D ina1 il— (1 ,2,2-trimetil-propil)-szilil7-oxi7f>ropil7-f enil7-hidroxi-metil7-7-oxa-biciklo/“2. 2.^7heptán-3-metanol

5,00 g (14,0 mmól), a fenti A/ pont szerinti előállított vegyűleet feloldunk 30 ml vízmentes ketilről deszo tillált dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -100 C-ra, és 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 15 ml /25 mmol/ 1 ,7 M pantános terc-butil-litium-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet 15 percig -100 °C-on, majd további 15 percen át 0 °C-on keverjük az igy kapott halványsárga oldatot ismét lehűtjük.

ezúttal -78 °C-ra, és hozzáadunk előbb 30 ml vízmentes, ketilről desztillált tetrahidrofuránt, majd gyors ütemben beadagoljuk 875 mg (5,61 mmól) /“3aR-(3aoc,4J3,7£,7aóc)7-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-1-ol 10 ml tetrahidrofuránnal kész-ült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 0 °Cra, 1 óra hosszat keverjük, majd 5 ml vizzel megbontva megoszlatjuk 100 ml viz és 25 ml etil-acetát között, A szrves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesitett oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 12x0,5 cm-as szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 4:1 arányú elegyével eluálva a terméket. Az igy kapott 2,35 g (5,41 mmól, 97 %-) színtelen olaj a címben megnevezett diasztereomer alkoholok keveréke,

C/ /~1S-(1c«,2«,3ő,4<i:}7-2-/2-/’3-/“/“Dimetil-(1 ,1 ,2-trímetil-propil)-szilil7-oxi7-propil7-benzil7~ -7-oxa-biciklo/2,2.l7heptán-3-mstanol ml vízmentes, tömény ecetsavban feloldunk 1,90 g (4,38 mmól), a B/ pontban leírtak szerint előállított diasztereomer alkoholkeve léket, hozzáadunk 1 ,9 g nedves, 50 %-nál alacsonyabb víztartalmú, csontszénre lecsapott, 20 %-os palládium-hidroxid katalizátort (Aldrich), és az elegyet hidrogénatmoszférában erőteljesen keverjük 5 órán át. Ezután a rsakcióelegyet átszűrjük egy Jyum pórusméretü polikarbonát membránon és a szürletet szobahőmérsékletű vízfürdőn vákuumban bepárol

juk. A maradékot megoszlatjuk 50 ml viz és 50 ml etil-acetát között, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 50ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A visszamaradó olajat f lash-kromatográf iás eljárással egy 12 x 0,5 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon színtelen olaj formájában 1,03 g (2,39 mmól, 55 %) cim szerinti vegyületet kapunk, továbbá visszakapunk 573 mg (1,37 mmól, 30%) kiindulási vegyületet, amely azonban csak az egyik diasztereomer,

D/ 1S- ( 1 cc,2«,3κ,4ccj7“3-_</~2-^“^“3- ( Híd roxi-me t il )-7-oxa-biciklo^“2,2,l7hept-2-il7-metil7-fenil7-propionsav-met il-észte r

Vízmentes piridin és ecetsavanhidrid 1 :1 arányú elegyének 6 ml-ében feloldunk 1,00 g (2,39 mmól), a C/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 50 mg (0,41 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich), az oldatot 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk ,és a párlási maradékot összerázzuk 25 ml etil-acetát, valamint 20 ml 1 N vizes sósav keverékével, A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 20ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A nyers acetátot olajként kapjuk.

A fenti nyers acetátot feloldjuk 15 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és beadagolunk ···· ·

- 44 gyors ütemben 3,3 ml, a króm(VI)-ionokra nézve 2,6 M koncentrációjú, a Fieser and Fieser: Raagents fór Organic Synthesis 1, kötetének 142. oldalán leírtak szerint előállított 3ones-reeganst, A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk, és folytatjuk a kevertatést még 30 percig, A keletkezett zöld szuszpenziót Celita-rétagen átszűrjük, a szürlstet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot magoszlatjuk 25 ml dietil-étar és 25 ml viz között, A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen olaj formájában a nyers acetát-savat kapjuk,

N vizes nátrium-hidroxid-oldatót és tetrahidro' furánt 2:1 arányban elegyítünk, az igy kapott elagy 15 ml-éban feloldjuk a fenti nyers acetát-savat, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióalegyat jeges fürdővel lehűtjük, 15 ml 1 N vizes sósavat adunk hozzá és extraháljuk kétszer 25 ml dietil-éterrel. Az éteras extraktumokat egyesitjük, mossuk 25 ml sóoldattal és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj marad vissza,

A fenti nyersterméket feloldjuk 10 ml savas metanolban, amelyet úgy készítünk, hogy 10 ml vízmentes metanolhoz 0 °C-on 0,5 ml acetil-kleridot adunk, majd az oldatot 0 °C-on kaverjük 2 óra hosszat és ezt követően vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat agy 15 x 0,3 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként.

• · · · · • · · · · ······ · • ······ ····· · • · · · · · ·

- 45 Az igy kapott 526 mg (1,76 mmól) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés a 0/ pont szerinti kiindulási vegyületre számimltva 74 %,

E/ /^-1S-( 1 k,2m,3cc,4ccj7-2-/^-2-/2-(Metoxi-karbonil)-etil7-benzil7-7-oxa-biciklo^”2.2,27cikloh3ptán-3-karbonsav ml reagens minőségű acetonban feloldunk 495 mg (1,63 mmól), a D/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és gyors ütemben hozzáadunk 2,0 ml, a króm(VI)inokra nézve 2,6 M koncentrációjú □ones-reagenst. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszat ezen s hőmérsékleten keverjük, majd hozzávetőlegesen 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával leállítjuk az oxidációt. 15 percnyi keverés utána zöld szuszpenziót Celite-rétegen keresztül megszűrjük, a szürlethez 20ml dietil-étert és 20 ml vizet adunk, majd jól csszerázzuk. Elválasztjuk a szerves fázist, és a vizes részt még 20ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extrakrumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 560 mg (1,59 mmól, 93 %) színtelen olaj a tisztitatlan cim szerinti vegyület.

F/ /^-1S—(1 cc, 2oc, 3cc, 4k27-3-^^-2-^^-^^-3-í/^-</^- 1 Benz il-oxi)-karbonil7-2-hidroxi-etil7-l<arbamoil7-7-oxa-biciklo/^-2. 2.1_7hept-2-il7-metil7-'í^:®nil7-propionsav-metil-észter

490 ml (1,54 mmól) E/ pont szerinti vegyületet • · • ··· · ···· • · · • « · · • · ···· · • · · · ·

- 46 feloldunk 10 ml vízmentes, ketilről desztillált tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és egymás után beadagolunk 392 mg (1,69 mmól) L-szerin-benzil-észter-hidrokloridot (Sigma), 228 mg (1,69 mmól), 1 mól kristályvizet tartalmazó 1-hidroxi-benzo-triazolt (Aldrich) és 53ű/til (3,8 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint.

A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd agyatlan adagban hozzáadunk 348 mg (1,69 mmól) diciklohexil-karbodiímidet (Aldrich), folytatjuk a kevertetést 0 °C-on 3 óra hosszat, valamint szobahőmérsékleten további 16 órán át. Az igy keletkezett szuszpenziót 10 ml etil-acetáttal meghigitjuk, lehűtjük 0 °C-ra és 15 percig keveredni hagyjuk, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flashj -kromatográfiás eljárással egy 15 x 3,0 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként. Ilyen módon 540 mg (1,09 mmól, 71 %) fehér, szilárd termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet,

G/ /“1S- (1 oc ,2« ,3sc ,4μ}7-3-/2-/*’/3-_</”4-_</”( Benz il-oxi)-karbonil7-4,5-dihidro-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2.2,l7hept-2-il7-metil7-fanil7propionsav-metil-észter ml vízmentes, 5:1 arányú acetonitril-metilén-diklorid elegyben feloldunk 525 mg (1,06 mmól), az F/ pontban leirtakszerint előállított vegyületet, 843 mg (3,10 mmól)

I

I • · · 4 · • ···

izopropil-amint (Aldrich), majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 300,ul (3,1 mmól) reagens minőségű szén-tetrakloridot (Mallinckrodt), A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd meghigitjuk 15 ml etil-acetáttal, és lassú ütemben beadagolunk 15 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, 5 percnyi keverés után az igy kapott elegyhez még 20 ml etil-acetátot, valamint 20 ml vizet adunk és összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A párlási maradék sárga, olajos, félig szilárd anyag, amelyet, flash-kromatográfiás elírással, egy 20 x 3,0 cm méretű, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítunk. Az eluens etil-acetát és petroléter 2:1 arányú elegye. Az igy kapott 330 mg (0,80 mmól, 75 %) halványsárga, szilárd halmazállapo» tu termék a cimben megnevezett vegyület.

/Ts( 1 ec_f 2«, 3ec,4öc)7-3-/5~/*’/3-/”4-^“(Benzil-oxi)-karbonil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/~2,2.2/hept-2-il7-matil7-fenil7-propionsav-me til-észter ml vízmentes, foszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 375 mg (0,79 mmól) fenti, G/ pont szerinti oxazolinszármazékot, és az oldathoz szobahőmérsékleten 750 mg, az 1, példa 0/ pontjában leírtak szerint előállított nikkel-peroxid oxidálószert adunk, A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd további 190 mg oxidálószert adunk «99 * · • ··· • · · · « · * ······ ····· » • · · · · · ·

- 48 hozzá, folytatjuk a kevarést még 30 percen át, és előbb meghigitjuk 20 ml etil-acetáttal, azután hozzáadunk 10 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. Az elegyet 20 percig erőteljesen keverjük, majd további 10 ml viz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 20 ml etil-acetíttal még egyszer extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, 25 ml 1 M vizes nátrium-citrát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash^kromatográfiás eljárással egy 15 x 5,0 cm-es , Marck-féle szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 2:3 arányú elegyével eluálva a terméket. Az igy kapott 180 mg (0,38 mmól, 48 %) olaj a címben megnevezett oxazolszármazék,

1/ 4-(4-Klór-fenil)-butil-amin

a) 3-(4-Klór-fenil)-propanol

5,0 g (27 mmól) 3-(4-Klór-fenil)-propionsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra hütött oldatához keverés közben, cseppenként 30ml (30 mmól) borán-tetrahidrofurán komplexet adunk, A reakcióelegyet 15 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot előbb vízzel megbontjuk, azután dietil-éter és telitett nátrium-hidrogén-karbonát között megoszlatjuk, A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt extraháljuk kétszer 40 ml dietil-éterrel, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk* aminek • ·»· ír

- 49 aminek eredményeképpen 3,9 g színtelen olajat kapunk, ¹³C-NMR-spektrum (CDClj, 67,8 MHz, Ő'): 140,0} 131,0}

129,9} 129,0} 161,0} 132,5} 131,0.

b) 3-(4_Klór-fenil)-propil-bromid

100 ml toluolban feloldunk 4,15 g (15,8 mmól) trifenil-foszfint és keverés közben, 0 °C-on becsepagtetünk 1,51 ml (15,8 mmól) brómot, A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 20 ml toluolban oldva 3,90 g (22,86 mmól), az a) pontban leírtak szerint előállított alkoholt és 1,63 ml (15,8 mmól) piridint, valamint ezt követően 25 ml diatil-étert és 25 ml hexánt adunk hozzá. Az igy keletkezett barna masszáról a folyadékot dekatnáljuk és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot hexán és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. A nem oldódó, szilárd anyag a trifenil-foszfin-oxid, amelyet kiszűrünk, és a szürletat vákuumban bepároljuk, A visszamaradó sárga olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 1,80 g (7,72 mmól, 49 %) kívánt terméket kapunk.

¹³C-NMR-spektrum (COC1₃, ): 138,7} 131,6} 129,6} 128,3}

33,7} 33,9} 32,5.

c) 4-(4-Klór-fenil)-butironitril

3,10 g (13,3 mmól) fenti, a b/ pontban leírtak szerint előállított bromidot feloldunk 36 ml etanolban, és keverés közben, szobahőmérsékleten, argongáz alatt 4,26 g (65,4 mmól) kálium-cianid 12 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Mivel 5 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás y

- 50 vizsgálat szerint a reakció még nem ment végbe, 4 ml tetrahidrof uránt és 4 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amely igy homogénné válik. Ezután még 12 óra hosszáig keverjük áz elegyet, majd vizet és dietil-étert adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva ez oszlopot, aminek eredményeképpen 1,80 g (10,1 mmól, 76 %) tiszta olaj ¹^C-NMR-spektrum (CDClj, cT): 138,0; 132,1; 129,6; 128,6; 33,5; 26,6; 16,2.

d ) 4-(4-Klór-fenil )-butil-amin i

,80 g (10 mmól) fenti, c) pont szerinti nitril 70 ml dietil-éteres oldatához argongáz alatt, 0 °C-on, keverés közben 0,38 g (10 mmól) litium-/“tetrahidrido-aluminát7-ot adunk, aminek következtében gázfejlődést észlelünk. 20 percnyi keverés után a reakciót 0,4 ml viz hozzáadásával leállítjuk, majd 0,4 ml 1 N nátrium-hidrcxid-oldatot és további 1,2 ml.vizet adunk az elegyhez, minden beadagolást követően néhány perc kevertetést közbeiktatva. A kivált fehér csapadékot szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Az igy kapott, cim szerinti amin éles, tiszta olaj, amelynek a tömege 1 ,5 g (8,20 mmól), a kitermelés 82 ¹³C-NMR_spektrum (CDCl^cT); 140,7; 131,2; 129,5; 128,2;

,8; 34,9; 33,0; 28,4.

3/ /“1S- (1 c£,2a ,3«, 4oc]7-3-/2-/~/”3-/4-/~/~4- (4-Klór-fenil)-butil7-karbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/”2.2.l7hept-2-il7-me til7-fenil7-propionsav-metil-észter ml reagens minőségű etil-acetáthoz 175mg (0,37 mmól), a H/ pontban leirtakszerint előállított oxazolszármazékot és 30 mg nedves, 50 %-nál nem nagyobb víztartalmú, csontszénra lecsapott, 20 %-os palládium-hidroxid katalizátort adunk, majd az elegyet hidrogénatmoszférában keverjük 1 óra hosszat. Ezután a katalizátor eltávolítása végett az oldatot átszűrjük

pórusméretü polikarbonát membránon és a szürletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 141 mg (0,37 mmól,

100 %), 156-158 °C olvadáspontul, fehér, szilárd termék formá jában kapjuk a nyers savat.

135 mg (0,35 mmól), a fentiek szerint előállított nyers savat feloldunk^-3 ml vízmentes, foszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikloridban, és az oldathoz előbb egy kis csepp N,N-dimetil-formamidot, majd 40^ul (0,46 mmól) oxalil-kloridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 30 percig keveredni hagyjuk.

majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában kapjuk a nyers savkloridot.

A savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes metilén-dikloridban, lehűtjük 0 °C-ra, majd gyorsan hozzáadjuk 84 mg (0,46 mmól), az 1/ pontban megadottak szerint előállított amin és _/U1 (0,50 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amin ml vízmentes metilén-dikloriddal készült dLdatát, A reakció• ·

- 52 elegyet 30 percig keveredni hagyjuk, majd megoszlatjuk 25 ml etil-acetát és 15 ml 1 N vizes sósav között. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket flash-kromatográf iás eljárással egy 18 x 1 ,5 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 161 mg (0,29 mmól, 83 %) fehér, szilárd, 140-142 °C olvadáspontu termék a címben megnevezett vegyület.

K/ /1 S-( 1 öc,2« ,3k,4^7-3-/-2-/^3-/-4-/^4-(Klór-fanil)-butil/-karbamoil7-oxazol-2-il77-oxa-biciklo/2,2,l7hept-2-il7-metil7-fenil7-Propionsav

158 mg (0,29 mmól) fenti, a □/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet hozzáadunk 25 mg (0,60 mmól) litium-hidroxid-viz (1/1) 6 ml 2:1 arányú tatrahidrofurán-viz elaggyal készült oldatához, erélyesen keverjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd 2 ni 1 N vizas sósavval megsavanyitjuk, és megoszlatjuk 20 ml etilacetát, valamint 20 ml viz között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 152 mg (0,28 mmól, 98 %) fehér, szilárd hab a címben megnevezett vegyület. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 cm¹.

• · · · ·

- 53 Részleges H-NMR-spektrum (270 MHz, CDClj, $ ):

Ő2.19	(dd.	, 1H)
2.32	(t,	J=ll,	1H)
2.55	(m,	5H)
2.89	(t,	J=8,	2H)
3.39	(m,	3H)
4.39	(d,	J=4,	1H)
4.96	(d,	J=4,	1H)
7.12	(m,	9H)
8.14	(s,	1H)

¹³C-NMR_spektrum (67,5 MHz, CDCl^,); _δ 27.4, 28 5 28 8

29.0, 29.9, 32.4, 34.7, 38.8, 46.9, 50.0,

78.7, 79.7, 126.5, 126.7, 128.4, 129.0,

129.7, 131.4, 135.8, 137.7, 138.4, 140.5, 141.1, 160.9, 163.9, 176.5.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció) 537, 539 (M+H)⁺,

Optikai forgatóképesség: = +9,9° (c 1,Oj metanol) zárt készülék.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^ == 0,50 (szilikagél; metanol-metilén-diklorid = 1:9j előhívás: ammónium-molibdennát-cérium/IV/-szulfátj IV-fény) homogén.

• ·

3, példa /”1 S—( 1 ec,2ee,3^,4^7-2-/^3-^^3-^4-^^- (4-Ciklchexil-butil )-karbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/”2,2,l7hept-2-il7-mötil7-fenil7-scetsav

A/ /“(3-Bróm-fenetil)-oxi7-dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-szilán

55,8 g (260 mmól) 3-bróm-fenil-ecetsav (Aldrich) oldatához argongáz atmoszférában, 0 °C-on, keverés közben, cseppenként 300 ml (300 mmól) 1 M tetrahidrofurános diborán-tetrahidrofurán komplexet adagolunk, az elegyet 5,5 órán át 0 °C-on keverjük, majd viz lassú hozzáadásával megbontjuk, A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményitjük, a maradékhoz 300 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és négyszer egymás után 40-40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesi♦ tett éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 51,7 g nyers alkoholt kapunk.

A fenti alkoholt feloldjuk 500 ml vízmentes metilén-dikloridban, és argongáz alatt, 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk előbb 75 ml (538 mmól) trietil-amint, majd 56,2 ml (286 mmól) klór-dimetil-( 1 ,1,2-trimetil-propil)-szilánt.

Az utóbbi reagens beadagolása mintegy 15 percet vesz igénybe, utána a reakcióelegyet meghigitjuk 500 ml dietil-éterrel és szűrjük, A kiszűrt csapadékot háromszor 300 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 300 ml telitett ammónium-klorid-oldat• ·· ·

- 55 bán és négyszer 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket vákuumban desztilláljuk. A hozzávetőlegesen 0,5 mmHg nyomáson 148-154 °C-on forró párlat a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 76,9 g, a kitermelés 87

B/ /1 S-=1 M,2M,3«,4M_<]7-2-/“/“3-_</“2-/“/‘’Dimatil-(1 ,1 ,2-trimetil-propil)-szilil7-oxi7-fenil7-hidroxi-met Í17-7 -oxa-biciklo_</”2,2,27-heptán-3-metanol

10,0 g (29,1 mmól), az A/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 60 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra és 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 30 ml (51 mmól) 1 ,7 M pantános tere-butil-litium-oldatot (Aldrich), A reakcióelegyet 15 percig -78 °Con, utána 30 percig 0 °C-on keverjük, majd ismét lehűtjük -78 °C-ra, és előbb 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá, azután becsepegtetjük 1,87 g (12,0 mmól) ^3aR-(3aa, 413,7Q,7aa)7-^ol<tahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-1-ol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 15 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml viz hozzáadásával leállítjuk a reakciót., hozzáadunk még 200 ml vizet és kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással • · • · · * · ··· ·· · egy 23 x 0,5 cm-es, sziliksgéllel (M®rck)töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:4 arányú elegyével eluálva a terméket. Az igy kapott 4,10 g (10,1 mmól) 85 %) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület.

C/ 1 S-( 1cc,2ce,3cc,4ccj7-2-/”3-^2-/“/“Dimetil(1 ,1 ,2-trimetil-propil)-szilil7-oxi7-®til7-benzil7-7-oxa-biciklo^~2.2,l7h®Ptán-3-metanol

4,05 (10,0 mmól) fenti, B/ pont szerinti vegyületet, 5,50 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort (Aldrich) és 80 ml vízmentes, tömény ecetsavat egy Parr-féle készülékbe töltünk, hidrogéngázzal mintegy 2,75 bar-ra megnyomatjuk, és 24 óráft át rázatjuk a készüléket. Az oldatot ezután a katalizátor eltávolítása végett egy polikarbonát membránon átszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, és az igy kapott olajat 100 ml etil-acetát, valamint 100 ml viz között megoszlatjuk, A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 3,72 g (9,60 mmól, 96 %) színtelen olajként a címben megnevezett alkohol marad vissza,

0/ Z”¹ S-=1 ce,26c,3cc,4cc)7-2-/”3-^”^“3-(Acetoxi-m3til)

-7-oxa-biciklo^“2. 2,27bapt-2-il7-metil7“fenil7-etanol

Bemérünk 4,56 g (11,3 mmól), a 0/ pont alatt leírtak szerint előállított alkoholt és 1,3 ml (16 mmól) piridint (Burdick and Oackson), feloldjuk 50 ml vízmentes, foszfor/V/

«

-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot 0 °C-ra hütjük és cseppenként hozzáadunk 1,0 ml (14 mmól) acetil-kloridot (Mallinckrodt) 3 ml metilén-dikloridban oldva.

A reakcióelegyet 30 percig keveredni hagyjuk, majd 50 ml

N vizes sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 50ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattál, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 5,05 g (11,4 mmól) színtelen olaj a nyers acetát, a kitermelés az elméletileg számított.

A fenti nyers acetátot feloldjuk 30 ml acetonitrilben (Burdick and Oackson), az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 1 ,5 ml 48 %-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot, A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat óvatos, lassú beadagolásával a reakciót leállítjuk. Az elegyhez ezután még 100 ml vizet adunk, kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesitett szerves fázist magnézium-szulfáton száritjuk,végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 20 x 5 cm méretű, Merck-féle szilikagélle] töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként, aminek eredményeképpen színtelen olaj formájában 3,01 g (9,90 mmól, 88 %) cim szerinti alkoholt kapunk.

E/ /“1S-(1 _Μ,2«,3«,4_Kj7-2<3<2<_Z-( te rc-But il )-difenil-szilil7-oxi7-etil7-benzil7-7-oxa-biciklo/“2. 2. l7heptán-3-metanol ml vízmentes, foszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 3,00 g (9,87 mmól), a D/ pontban leírtak ···· 4 • · · · • · • · 4 · *

- 58 szerint előállított alkoholt és 2,75 g (10,0 mmól) (terc-butil)-difenil-klór-szilánt (Petrarch). Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 1,7 ml (12 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, valamint 200 mg (1,6 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékleterei melegedni, 2 óra hosszat keverjük, majd mossuk 50 ml 1 N vizes sósavval és 50 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott nyers szilil-étert, ami olaj formájában marad vissza, feloldjuk 50 ml vízmentes dietil-éterben (Mallinckrodt) az oldatot lehűtjük -73 °C-ra, és 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 20 ml (28 mmól) 1,4 M dietil-éteres matil-litium-oldatót (Aldrich). 5 perccel később a reakciót 1 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és hozzáadunk még 50 ml diatil-étert, valamint 100 ml vizet, összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 20 x 5 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 4,41 g (8,§2 mmól, 89 %) színtelen, üvegszerü termék a címben megnevezett alkohol.

F/ /“1S- (1 cc, 2k , 3cc, 4űc}7-2-/“3-/“2-/“/~ (terc-Butil)-difenil-szilil7-oxi7-etil7“benzil7-7-oxa-biciklo/2.2,l7heptán-3-karbonsav ml reagens minőségű acetonban feloldunk 1 ,75 g (3,50 mmól) feni, Ξ/ pont szerinti alkoholt, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és 5 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 3,5 ml 2,6 M Oones-reagenst [Fieser and Fieser: Reagents fór Organic Synthesis, 1. kötet, 142, oldal7. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 1,5 órán át, majd körülbelül 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával leállítjuk az oxidációt. Még 30 percig folytatjuk a kevartetést, azután a zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük, és a szürletet 100 ml viz és 75 ml etil-acatát között megoszlatjuk, A szrves fázist elválasztjuk és mossuk 100 ml vízzel, majd 50ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az igy kapott fehér, szilárd hab a címben megnevezett nyers sav, amelynek a tömege 1,82 g (3,54 mmól, 101 %),

G/ /“lS-( loe,2cc,3cc,4ccj7-2-/“_</”/“’2-/5-/5-/2”( terc-But il)-difenil-szilil7~oxi7-atil7~banzÍ17-7-oxa-biciklo/“2.2,l7he pt-2-il7~ka rbonil7-sm ino7~ -3-hidroxi-propionsav-metil-észter ml vízmentes, fémkáliumról és benzoferononról desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 1,86 g (3,72 mmól) fenti, az F/ pontban leírtak szerint előállított savat, 577 mg (3,72 mmól) L-szerin-metil-észter -hidrokloridot (Aldrich) és 502 mg (3,72 mmól), 1 mól kötött vizet tartalmazó 1-hidroxi-benzo-triazolt. Az oldatot O °C-ra hütjük és hozzáadunk 1,1 ml (7,8 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, majd 5 perccel később 7,66 mg (3,72. mmól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet (Aldrich), A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 16 óra hosszáig keverjük, majd a keletkezett szuszpenziót szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15 x 5 cm-es, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva a terméket. Az igy kapott 1,75 g (2,84 mmól, 76 %) fehér hab a címben megnevezett amid,

H/ /1 S- (1 cc, 2cc ,3« ,4α}7-2~/~2-/“3-/”2-//” ( t e rc-Butil)-difenil-szilil7-oxi7“^,sti17“’henzil7-7-oxa-biciklo/“2,2. l7hept-2-il/'-4,5-dihid ro-4-oxazolkarbonsav-metil-ész te r ml, molakulaszitán szárított acetonitrilben ^? (Surdick and üackson) feloldunk 1,65 g (2,76 mmól), a G/ pontban leirtak szerint előállított amidot és 2,89 g (11,0 mmól) trifenil-foszfint (Aldrich), majd hozzáadunk 0,70 ml (7,2 mmól) szén-tetrakloridot, valamint 1,1 ml (7,8 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint. Az oldatot 65 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk 30 percig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és az igy kapott sötét oldatot megoszlatjuk 120 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint 50 ml etil-acetát között, A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesitett szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 20 x 5 cm-es, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon.

amelyet aceton és hexán 1:2 arányú elegyével eluálunk. Az igy kapott 515 mg (0,68 mmól, 31 %) sárga olaj címben megnevezett oxazolinszármazék.

1/ /“ 1 S-( 1t5C,26c,36c,46c)7-2-/^-2-/“3-/^-2-//^-(terc-Butil)-difenil-szilil7-oxi7-atil7-benzil7-7-oxa-biciklo/^-2.2, l7hept-2-il7-4-oxazolkarbonsav-metil-észter

5ü5 mg (0,85 mmól), fenti, H/ pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor/V/-oxiáról desztillált metilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten, egyetlen adagban hozzáadunk 1,0 g, az 1. példa □/ pontjában leírtak szerint előállított nikkel-peroxidot, A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd előbb 40 ml etil-acetátot, azután 25 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. Erőteljes, gyors keverést alkalmazunk 20 percen át, azután a kapott kékeszöld emulzióhoz 50 ml 1 M vizes nátrium-citrát-oldatot adunk, és folytatjuk a keverést további 20 percig. A szerves fázist elválasztjuk, éa vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesitett szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat egy 15 x 3 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az igy kapott 247 mg (0,42 mmól, 49 %) színtelen olaj a címben megnevezett oxazolszármazék.

• · · · ·

- 62 0/ 6c,2cc_f3ce ,4ccj7“N-(4-ciklohexil-butil )-2-/~2-/^-3-/*2-/“/* (t e r c- bu t il) -d if e n il-s z ilil7-°xi7-etíl7-benz il7-7-oxa-biciklo/’’2,2_<l7hspt->2-il7-4-oxazolkarboxamid

240 mg (0,40 mmól) 1/ pint szerinti oxazolszármazék és 34 mg (0,81 -mmól) litium-hidroxid-viz (1/1) (Aldrich) 5 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-viz eleggyel készült oldatát gyors ütemben keverjük szobahőmérsékleten, 1,5 órán át. Ezután az elegyet 2 ml 1 N vizes sósavval megsavanyitjuk, 20 ml vizet adunk hozzá, és kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumokat egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd az igy kapott olajat, ami a nyers sav, víztelenítés céljából feloldjuk toluolban és vákuumban újból bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 5 ml, molekulaszitán szárított toluolban (Burdick and Oackson), egy kis csepp N,Ν-dimetl-formamidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 50/ul (0,52 mmól) oxalil-kloridot (Aldrich), A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük és vákuumban bspároljuk, aminek eredményeképpen olajként a nyers savkloridot kapjuk. A savkloridot feloldjuk 5 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és 95 mg (0,50 mmól) (4-ciklohexil-butil)-ammónium-kloridot, valamint 170/ul (1,2 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint adunk hozzá. Újabb 1 órányi kevartetés után 20 ml 1 N vizes sósavat adunk az elegyhez, extraháljuk kétszer 20 ml etil-acetáttal, majd az

egyesitett oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 20 x 3 cm-es , Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon, etil-acetát és petroléter 2:3 arányú elegyével eluálva a terméket. Az igy kapott 238 mg (0,33 mmól, 83 %) színtelen olaj a címben megnevezett oxazolszármazék.

K/ 1S - (1 oc , 2 cc, 3 cc, 2 -/“3_=</“f 5 -£~ A-/ ( 4- C i klohexil-bútil)-karbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/“2,2.l7hept-2-il7-metil7-fenil7-ecetsav

235 mg (0,33 mmól), a □/ pontban leírtak szerint előállitott oxazolszármazékot feloldunk 7,5 ml 2:1 arányú acaitonitril-metilén-diklorid elegyben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,35 ml 48 %-os vizes hidrogén-fluoridot, 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd összerázzuk 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és 20 ml etil-acatáttal, valamint 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat egy 15 x 3 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztitujuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 147 mg (0,31 mmól, 94 %) alkoholt kapunk,

135 mg (0,28 mmól) fenti alkoholt feloldunk 5 ml reagens minőségű acetonban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,35 ml, a króm/VI/ionokra nézve 2,6 M koncentrációjú

□ones-reagenst /**Fieser and Fieser: Reagents fór Organic Synthssis, 1. kötet, 142, oldal?, A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd néhány csepp izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk, és további 15 percnyi kevertetés után 20 ml etil-acetátot, valamint 20 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. Az elegyet erőteljesen keverjük még 15 percig, majd a szervas fázist elválasztjuk, a vizes részt extraháljuk 20 ml matilén-dikloridáal, és az egyesített oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban mintegy 10 ml térfogatra betöményitjük. Az igy kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és feleslegben dietil-éteres diazo-metán-oldatót adunk hozzá, amig a sárga szín tartósan megmarad, A diazo-metán feleslegét azután vízmentes, tömény ecetsav hozzáadásával elbontjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 15 x 1,5 cm-es, szilikagéllel (Merek) töltött oszlopon, etil-acetát és petroléter 3:2 arányú elegyével végezve az eluálást. Az igy kapott 63 mg (0,12 mmól, 43 fehér hab a címben megnevezett sav metil-észtere, mg (0,12 mmól) fenti metil-észter és 20 mg litium-hidroxid-viz (1/1) 2,5 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-viz eleggyel készült oldatát szobahőmérsékleten kevarjük 3 óra hosszat. Az oldatot ezután 1 ml 1 N vizes sósavval magsavanyitjuk, 20 ml vizet és 20 ml etil-acetáto adunk hozzá,majd jól összerázzuk, elválasztjuk a szerves fázist, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott ·· · »··· · • · » · • · · · · · ······ ····

- 65 58 mg (0,12 mmól) fehér, szilárd hab a címben megnevezett sav.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3409 (széles), 2923, 171.2, 1649, 1604, 1513 cm“\ ««

Részleges H-NMR.spektrum (270 MHz, CDC1₇,c/)’.

62.20	(m,	1H)
2.40	(t,	J=10,	1H)
2.62	(m,	1H)
3.32	(d,	J=9,	1H)
3.36	(m,	2H)
3.56	(s,	2H)
4.39	(d,	J=4,	1H)
4.90	(d,	J=4,	1H)
6.90-	-7.3	0 (m,	4H)
8.04	(s,	1H)

^l3C-NMR-spektrum (67,5 MHz, CDClj, cT)_{: 2}4.2, 26.3, 26.7, 29.0, 29.7, 29.8, 33.3, 35.9, 37.0, 37.5, 39.2, 41.0, 46.6, 50.6, 79.2, 79.9, 127.2, 127.3, 128.6, 129.7, 133.9, 135.7, 140.0, 140.8, 161.0, 163.9, 175.0.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): 495 (M+H)⁺

Vékonyréteg-kromatográfiás = 0,38 (szilikagél; metanol-metilén-diklorid 1:9; előhívás: ammónium-molibdenát-cárium /IV/-szulfát, IV-fény.

• · ·

- 66 4, példa /“1S-(1α,2α,3α,4a)7-3«/2-//^-3-/4-/“ ( 4-Ciklohexil-butil)-karbamoil7-t iazol-2-il7-7-oxa-bicikloZ“2.2, l7hapt-2-il7-metil7-f®nil7-propionsav

A/ /“lS-( 1a,2a,3a,4a)7-3-/^-2-/“(3-karbanioil-7-oxa-biciklo/2,2,l7h8pt+1-il7-nietil7“fenil7-propionsay-metil-észtér

9,13 mmól, a 2. példa E/ pontja szerinti savat feloldunk 100 ml vízmentes benzolban, és 1.0 perc alatt,cseppenként hozzáadagolunk 0,96 ml (11 mmól) oxalil-kloridot, ‘ötórányi keverés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és ezt az ,> oldatot 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 3 ml tömény ammónium-hidroxid és 100 ml tétrahidrofurán elegyéhaz, Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot megoszlatjuk 150 ml etil-acetát és 25 ml 0,25 M kálium-karbonát-oldat között, A vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesitett szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, X párlási maradékot 100 ml forró dietil-éterben szuszpendáljuk és addig adunk hozzá etil-acetátot, összesen mintegy 10 ml-t, amíg oldatot nem kapunk, Ekkor az oldatot gőzfürdőn mintegy 10ml-t, amig oldatot nem kapunk. Ekkor az oldatot gőzfürdőn hozzávetőlegesen 50 ml-ra betöményitjük, hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, beoltjuk és éjszakán át jéggel hütjük. A kivált kristályokat ····♦ ···♦· ···· • · · · * • · · · · · · «······ ····· · ·· · ·· · ·

- 67 kiszűrve kapjuk a cim szerinti amidot,

B/ /lS-(l6e,26c,3fiCj4oc)7“3-/“2-/“(3-tiokarbamoil-7-oxa~biciklo[2,2,l7hept-1-il7-metil7-fanil7-propionsav-metil-észtér

0,999 mmól fenti. A/ pont szerinti amidot feloldunk 10 ml vízmentes toluolban, az oldatot 60 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 222 mg (0,55 mmól) Lawesson-reagenst. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 60 °C-on, majd 50 ml dietil-éterrel meghigitjuk, és kétszer 5 ml félig telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bapároljuk, majd a maradékot felvisszük egy rövid, szilikagéllel töltött oszlopra, és 50 %-os etil-acetát-hexán elaggyel eluáljuk a terméket, aminek eredményeképpen a címben megnevezett tioamidot kapjuk,

C/ /1S«( 1 cc,2cc,3«,4űc}7-2-/2-/“2-/2-(Metoxi-karbonil )-etil7-benz il7-7-oxa-biciklo/“2,2,27l¹⁹P^t“ -3-117-4-tiazolkarbonsav

1,41 mmól B/pont szerinti tioamidot feloldunk 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, előbb 390 mg (2,82 mmól) porított, vízmentes kálium-karbonátot, majd részletekben 295 mg /1»θ9 mmól/, mólonként 0,4 mól vizet tartalmazó bróm-piroszőlősavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keveredni'.hagyjuk 30 percig az ©legyet. Ezután még 29,5 mg bróm-piroszőlősavat adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk a keverést még egy óra hosszat, majd az oldószert 30 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban elpárologtatjuk, A párlási maradékot felvesszük 10 ml metilén-dikloridban, és egymás után hozzáadunk 0,59 ml • · ·· • · · • · ·· • ·

- 68 (4,2 mmól) trietil-amint, majd cseppenként 0,33 ml (4,2 mmól) metánszulfonil-kloridot. ütpercnyi keverés után a reakcióelegyet 40 ml dietil-éterrel meghigitjuk, az oldatot extraháljuk kilencszer 10 ml 0,5 M kálium-karbonát-oldattal, majd az egyesített vizes fázist 6 N sósavval 1,5-ös pH-gura savanyítjuk és hatszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

0/ /“1 S- (1 cc,2a ,3«,4cc)7-3-/2-_;/_</“3-/4-/“ (4-ciklohexil-butil)-karbamoil7-tiazol-2-il7-7-oxa-biciklo/”2,2,l7hept-2-il7-metil7-fenil7-propíonsav-metil-észter

0,120 mmól C/ pont szerinti savat feloldunk 1 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, 20,3 mg (0,125 mmól) ,1 *-karbanil-diimidazolt adunk hozzá, és 1 órán át keveredni hagyjuk az elegyet. Ezt követően beadagolunk 0,5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldva 23,4 mg (0,131 mmól) (4-cil<lohexil-butil)-ammónium-kloridot és 0,020 ml (0,14 mmól) trietil-amint, folytatjuk a kevertetést még 1 óra hosszat, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 20 ml dietil-éterben, 5 ml 0,5 N sósavval összerázzuk, majd - a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk etil-acetát és hexán elegyéval eluálva az oszlopot.

• ···· • · ·

E/ ^“lS-(lc£,2«,3«,46e)7-3-_</“2-//3-/”4_?/“(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil7-tiazol-2-il7-7-oxa-bi~ ciklo/“2.2.1_7ha pt-2-il7-metil7-fen il7-p rop ionsav

A fenti, D/ pont szerinti amidot feloldjuk 1 ml metanolban, 0,3 ml 2 N kálium-hidroxid-oldatot adunk fozzá és 2 óra hosszat keverjük. Ezután még 0,3 ml kálium-hidroxidot adunk az oldathoz, folytatjuk a keverést további 1 óra hosszat, és a metanolt elpárologtatjuk. A párlási maradékot 1 ml vizben oldjuk, 1 N sósavval 2-es pH-jura savanyítjuk és extraháljuk háromszor egymás után 5-5 ml metilén-dikloriddal. Az egyesitett szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

5. példa ^1S- (1«,2cc, 3m ,4cc)7-3-/”2-/“/“3-/4-/” (4-Ciklohe xil-butil)-ka rbamoil7-1H-imidazol-2-il7-7-°x^a-biciklo^~2,2.l7hept-2-il7-metil7-fsnil7-propionsav A/ /“1S—(1«,2ec,3cc,4ecj7~3-^2-/{3-Ciano-7-oxa-biciklo/“2,2,l7hept-2-il)-metil7-fenil7-propionsav-metil-észter mmól N ,N-dimetil-formamid acetonitriles oldatához 0 °C-on mmól oxalil-kloridot adva Vilsmeier-reagenst készitüik, ma J^d azt hozzáadjuk 1 mmól, a 4. példa A/ pontjában leírtak szerint előállított amidhoz. 45 percnyi kevertetés után mmól piridint adunk a reakcióelegyhez, majd dietil-éter és 1 N sósav között megoszlatjuk, A szerves fázist szárítva ···« · ····· ··«· • · ♦ · · • · · · · · · * ·····♦ ····· ·

- 70 és bepárolva a cim szerinti nitrilt kapjuk.

B/ /“1 S-=1cc,26c,3ec,46cj7-3-/”2-/“/’3-(Metoxi-f őrmim idoil )-7-oxa-biciklo^^-2, 2.27bspt-2-il7-me til7· -fenil7-propionsav-metil-észte r-hidroklorid mmól A/ pont szerinti nitril 2 ml metanol és 10 ml dietil-éter elegyével készült oldatába ü °c-on 5 percig sósavgázt vezetünk,A rs&cióelegyet 7 napon át 0 °C-on>állni hagyjuk, rsjd bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

C/ 1 H-f1«,2cc,3m,4oe]7-3-/2-/“/“3-/Matoxi-N-^-/-^2-(t rima t il-sz ilil)-etoxi7-karbonil7“ -metil7“formimidoil7-7-oxa-biciklo/”2.^7^θ pt7 -2-il7-me til7-fenil7-propionsav-metil-észter mmól B/ pont szerinti imidátsót 10ml tetrahidrofuránban szuszpandálunk, 2 mmól glicin-/^-2-(trimetil-szilil)-etil7-észter-hidrokloridot és 2 mmól trietil-amint adunk hozzá, majd 1 óra hosszat keverjük az elegyet, azután dietil-éterral meghigitjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szervas fázist szárítjuk és bapároljuk, amikor is a cimben megnevezett észtert kapjuk, és azt további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépéshez.

D/ ^TS-( 1cc,2cc,3öe,4ecJ7-3-/”’2-^“/“3-^^-N-/^-2-Hidroxi-1-/'’/5-( trimatil-szilil)-etoxi7-karbonil7-metoxi-formimidoil7-7-oxa-biciklo/“2.2.l7hept-2-il7-metil7-fenil7~propionsav-me til-észter-monokáliumsó • ···

- 71 2 mmól kálium-metilát 0 °C-ra hütött oldatához cseppenként 4 mmól etil-formiát és 1 mmól fenti, C/ pont szerinti észter oldatát adjuk. 3 óra múlva a káliumsót szűrjük, és azonnal továbbreagáltatjuk.

E/ /lS-( 144,244,3«,4«)7-3-/2-/^-/“3-/4-//“2-(Trimat il-szilil)-etoxi7-karbonil7-1 H-imidazol-2-il7-7-oxa-biciklo/“2.2«27he pt-2-il7-metil7-fenil7A D/ pont szerinti káliumsót feloldjuk tömény ammónium-hidroxidban, majd 3 órányi reakcióidő után nitrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen, hogy az ammónia feleslegétől megszabaduljunk. A maradékot 1 N sósavval semlegesítjük, és az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva a címben megnevezett imidazolszármazékot kapjuk.

F/ /“ 1 S-( 1 cc,2a, 344,4c4)7** 2—/**2—/5—/5—( M31 ox i—ka r bo— nil )-atil7-benzil7-7-oxa-biciklo/“2.2,27“¹H-imidazol-4-karbonsav mmól E/ pont szerinti imidazolszármazékot feloldunk 10 ml tétrahidrofuránban, 1,1 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, majd 1 órán át keverjük, azután bepároljuk az elegyet. A maradékot felvesszük vízzel, 1 N sósavval 7-re állítjuk az oldat pH-ját és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva a címben megnevezett savat kapjuk.

• ·· · 9 ··♦·

- 72 G/ /”1S- (1 ot,2«,3öc ,4aj7“3-/“2-//“3-/“4-/“( 4-Ciklohexil-but il)-karbamoil7-1H-imidazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2.2. l7hept-2-il7-nietxl7-fenil7-propionsav-metil-észter

1,0 mmól F/ pont szerinti savat, 1,0 mmól (4-ciklohexil-butil)-ammónium-kloridőt és 1,0 mmól 1-hidroxi-benzo-triazolt feloldunk 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °c-ra, és argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 1,5 mmól trietil-amint. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on keverjük, majd beadagolunk 1 mmól 1-/“3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, és folytatjuk a kevertetés 23 °C-on 24 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, telitett nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott termék a címben megnevezett amid.

H/ /”1S- (1 ,2oc,3cc ,4aj7-3-/2-//“3-/“4-/“ (4-Ciklohexil-but il )-!<a rbamoil7-1 H-imidazol-2-il7-7-oxa-biciklo/‘’2,2.27hspt-2-il7-metil7-fenil7-propion“ sav

10ml metanolban feloldunk 1mmól G/ pont szerinti, amidot, 2 ml 2 N kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, 4 óra hosszat keverjük az elegyet, majd az alkoholt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízzel meghigitjuk, 1 N sósavval 2-es pH-jura savanyítjuk, majd szárazra pároljuk és a szilárd maradékot metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot is bepároljuk és a maradékot 5:1 arányú kloroform-metanol ··»· ··*♦ · • · ♦ ··· · · »···

- 73 eleggyel extraháljuk. Ezt az oldatot bepárolva a nyerstermék marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, etil-acetát, piridin, ecetsav és viz elegyével eluálva az oszlopot.

6, példa /lS-( lo:,2cc,3o:,4a:j7“3-/-2-/~/”3-/ 4-/ (4-Ciklohexil-butil)-karbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/-2.2.l/· hept-2-il7-nietil7“fenil7“N-( f enil-szulf onil )-propionsavamid ml N,N-dimetil-formamidhoz 1,0 mmól 1-/~3-(dimstil-amino)-propil7-3-etil-ka* bodiimid-hidrokloridot és 1 ,0 mmól 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd keverés közben, egymás után beadagolunk 1,0 mmól benzolszulfonaraidot, 2,0 mmól trietil-amint, valamint 1,0 mmól, az 1, példa címében megnevezett savat, A reakcióslegyet 48 órán át szobahőmérékleten keverjük, ma jd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot viz és etil-acetát között megoszlatjuk, a vizes részt elválasztjuk, megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot vákuumban bepárolva a címben megnevezett szulfonamidszármazékot kapjuk,

7, példa /-1S - (1«, 2«, 3cc, 4éc}7- 3-/“/“3-/4x//*· 4- (4- Ki ó r- f e n il) -butil7-karbamolil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/ 2.2.1 hept-2-il7-nietil7“benzoesav

A/ 3-Bróm-benzil-alkohol

100 ml vízmentes tétrahidrofuránban feloldunk 50,0 g ···· · .... ,....

• · · <·a • · · · · · * * · *··· ♦ · ·««· · *· · « · ·

- 74(0,25 mól) 3-bróm-benzoesavat (Aldrich), az oldatot 0 °C-ra hütjük és lassú ütemben beadagolunk 100 ml (100 mmól) 1,0 M tét rahidrof urános borán-tetrahidrofurán komplexet (Aldrixh). A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután cseppenként vizet adva hozzá leállítjuk a reakciót. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot dietil-éter, valamint 1 N vizes sósav között megoszlatjuk, A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bspároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

B/ 1-Bróm-3-/“/“/“dimetil-( 1 ,1,2-trimatil-propil)-szilil/-oxi7-met117-benzol

200 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk és 24,1 g (135 mmól) klór-dimátil-(1 ,1 ,2-trimetil-propil)-szilánt. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, miközben beadagolunk 20ml (143 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint és 200 mg (1,64 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich), Folytatjuk a kevsrtetést szobahőmérsékleten 18 órán át, majd a keletkezett szuszpenziót 100ml hexánnal meghigitjuk, lehűtjük 0 °C-ra, és 15 perccel később a kivált tritetil-ammónium-klorid eltávolítása végett szűrjük. A szürletat vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

»··· · • ♦ • · · • · ···· •· ·

- 75 C/ /Ts-=l6c,2cc,3cc_f46cji7-2-^’’Hidroxi-/”3~/“/‘’^3iniatil-(1,1 ,2-trimetil~propil)-szilíl7-oxi7-matil7-7~oxa~ -biciklo/“2, 2.27^^ePtán-3-metanol ml vízmentes, ketilről desztillált dietil-éterben feloldunk

4,61 g (1,40 mmól) fenti, B/ pont szerinti vegyületet, az oldatot -100 °C-ra hütjük, és 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 15 ml 1,7 M pentános terc-butil-litium-oldatot (Aldrich), A re akcióé legyet 15 percig -100 °C-on, majd további 15 percen át 0 °C-on keverjük, azután újból lehűtjük, szuttal -78 °C-ra, és hozzáadunk előbb 30 ml vízmentes, ketilről desztillált tetrahidrof uránt, ezt követően pedig 10 ml tétrahidrofuránban oldva, 875 mg (5,61 mmól) /”3aR-(3aM,4fi,7B,7acc)7“°!^<tahidro-4,7-epoxi-izo(banzo-furán)-1-olt, A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, 1 óra hosszat keverjük, majd 5ml viz hozzáadásával megbontjuk, és 100 ml vízzel, valamint 25 ml etil-acetáttal összerázzuk, A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítva, a címben megnevezett diasztereomer alkoholokat kapjuk,

D/ /lS-( 1cc,2cc,3csc,46cj7“Z^_2‘’Z”^Acetoxi“Z”^Z”Z*'Z”^c^^^n3ti·'· “(1 ,1 ,2-trimetil-propil J-szili^-ox^-meti^-fenil/¹? -metil7-7-oxa-biciklo/2,2,l7hept-3-il7-metil-acetát

2,20 g /5,41 mmól/ fenti, C/ pont szerinti diói és 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridin /Aldrich/ 10 ml 1:1 ecetsavanhidrid-piridin eleggyel készült oldatát 6 óra hosszat szobahő76 mérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 25 ml etil-acetát, valamint 25 ml 1 N sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválsztjuk, mossuk 25 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

E/ /1 S-(1 cc ,2cc, 3öc-4ccj7‘’3-/”Hid rox i-/~3-(hid rox i-metil )-7-oxa-biciklo/“2.2,27bapt-2-il7-'metil7-b3nzoesav-metil-észter

1,10 g (2,24 mmól), a 0/ pontba leírtak szerint előállított diacetátot feloldunk 15 ml reagens minőségű anionban, az oldatot 0 °C-ra hütjük, és gyorsan hozzáadunk 3,3 ml, a króm/VI/ionokra számítva 2,6 M koncentrációjú Oonas-reagenst /“Fieser and Fieser: Reagen.ts-<f or Organic Synthesis, 1.kötet, 142, oldal/· A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk és folytatjuk a keverést még 30 percig. A keletkezett zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a párlási maradékot 25 ml etil-acetát, valamint 25 ml víz között megoszlatjuk, A szerves fázist elválasztva és vákuumban bepárolva, olajként a nyers diacetát-savat kapjuk.

A fenti nyers diacetát-savat feloldjuk 15 ml 2:1 arányban elegyített 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban és tetrahidrofuránban, az oldatot 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel hütve 15 ml 1 N sósavat adunk hozzá, és kétszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, mossuk 25 ml sóoldattal és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers diol-savat kapjuk,

A fenti nyers diolsavat feloldjuk 10 ml dietil-éterben, 0 °C-on dietil-éterben oldott diazo-matánt adunk hozzá, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással Marck-féle szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott termék a cimben megnevezett vegyület.

F/ /1S- (1 cc ,2cc ,3cc,4cc)/-3-/”3- (Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo/~2,2,l7hept-2-il7-benzoesav-mstil-észter

450 mg (1,54 mmól), az E/ pontban leírtak szerint előállított dióit és 450 mg 10 %-os csontszenss palládiumkatalizátort (Aldrich) 10 ml vízmentes, tömény ecetsavban, mintegy 3,5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában rázatunk 24 óra hosszat, A reakcióelegyet ezután megszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljá rással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk. Az igy kapott termék a cimben megnevezett vegyület,

G/ ^“1 s- (1 «m2ec,3« ,4«j7~²”Z”3- (Me toxi-karbonil )-benz il7-7-oxa-biciklo_ij/“2.2.17he tpán-3-ka rbonsav

450 mg (1,63 mmól) fenti, F/ pont szerinti alkoholt feloldunk 5 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot lehűtjük • ·

- 78 0 °C-ra, és gyorsan hozzáadunk 2,0 ml, a króm/VI/ionokra számítva 2,6 M koncentrációjú Oones-reagenst, A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 2 óra hoszszat keverjük, majd körülbelül 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk. További 15 percnyi keverés után a zöld szuszpenziót Celite-rétegen keresztül megszűrjük, a szűrletet megoszlatjuk 20 ml dietil-éter és 20 ml viz között, majd a szerves fázist elválasztjuk és még 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett savat kapjuk nyers formában.

H/ /lS-(lM,2M,3M,4oc27-3-_</”^’3-/“/“1-/(Benzil-oxi)-karbonil7-2-hidroxi-etil7-karbamoil7-7-oxa-bicil<lo/”2. 2,27hept-2-il7-metil7-beⁿzoesav-metil-észter ml vízmentes, ketilről desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 447 mg (1,54 mmól) fenti, G/ pont szerinti savat, az oldatot 0 °C-ra hütjük, és egymás után beadagolunk 392 mg (1,69 mmól) L-szerin-benzil-észtar-hidrokloridot (Sigma), 228 mg (1,69 mmól), 1 mól kötött vizet tartalmazó

1-hidroxi-benzo-triazolt (Aldrich) és 530_zul (3,8 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint. 5 percnyi keverés után még 348 mg (1,69 mmól) diciklohexil-karbodiimidet (Aldrich) adunk a reakcióelegyhez, azután további 3 óra hosszat 0 °C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A keletkezett szuszpenziót 10 ml etil-acetáttal * · ·

- 79 meghigitjuk, lehűtjük 0 °C-ra, és 15 perccel később szűrjük, A szűrletet vákuumban bepároljuk,majd a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen a cim szerinti észtert kapjuk,

1/ /“1 S^( l6c_#2ce,3cc,4ccj7“3-/”'/”3-_</“4-_</“’(Benzil-oxi)karbonil7-4,5-dihidro-oxazol-2-il7-7-oxa-bic iklo/**2,2,27hept-2-il7-metil7“benzoesav-metil-észter ml vízmentes, 5:1 arányú acetonitril-metilén-diklorid elegyben feloldunk 495 mg (1,06 mr.ól), a H/ pontban leirtak szerint előállított észtert, 843 mg (3,10 mmól) trifenil-foszfitn (Aldrich) és 540yul (3,10 mmól) etil-diizopropil-amint (Aldrich), majd szobahőmérsékleten 300/ul (3,1 mmól) reagens minőségű szén-tetrakloridot (Mallinckrodt) adunk az oldathoz, A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, 15 ml etil-acetáttal meghigitjuk, majd lassú ütemben 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, ütpsrcnyi keverés után az elegyet 20ml etil-acetát és 20ml viz között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bopároljuk, A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett oxazolinszármazékot kapjuk.

···· · ··♦· « ··«* • « · · · • · · » · · · • ······ ····· ·

- 80 □/ /“ΐ5-(1«,2α,3α, 4α)7~ 3-/^^3-/^-4-/^-(Benzil-oxi)-karbonil7-oxazol-2-il7-7-oxabiciklo/^-2,2.)7* hept-2-il7-metil7-benzoesav-me til-észte r

355 mg (0,79 mmól) fenti, 1/ pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 10 ml vízmentes, foszfor(IV)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, és az oldathoz szobahőmérsékleten 750 mg, az 1. példa 0/ pontjában megadottak szerint előállított nikkel-peroxid oxidálószert adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, még 750 mg oxidálószert adunk hozzá, folytatjuk a kevertetést újabb 30 percig, majd 20 ml etil-acetáttal meghigitjuk, azután hozzáadunk 10 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. Az igy kapott elegyet még 20 percig keverjük gyors ütemben, 10 ml vizet adunkhozzá ezután, és a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes részt • egy újabb 20 ml-es adag etil-acetáttal extraháljuk, A szerves oldószeres extraktumokat egyesitjük, mossuk 25 ml 1 M vizes nátrium-citrát-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett oxazolszárraazékot kapjuk.

K/ /“1 S-( 1 « ,2a ,3cc ,4a)7-3-/^-/^-3-/4-/“/“(4-Klórfenil(-butil7karbampil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/**2.2.l7hept-2-il7-metil7-benzoesav-metil-észter

Bemérünk 165 mg (0,37 mmól) fenti, 0/ pont szerinti oxazol81 származékot és 30 mg, nedves, 50 %-nál nem több vizet tartalmazó, csontszénra lecsapott 20 %-os palládium-hidroxidot (Aldrich), 5 ml reagens minőségű etil-acetátot adunk hozzá, és hidrogénatmoszférában keverjük az elegyet 1 óra hosszat. A katalizátor eltávolítása végett ezután az olda tot megszűrjük egy 4,um pórusméretü polikarbonát membránon, majd a szürletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers savat kapjuk.

125 mg (0,35 mmól) fenti, nyers savat feloldunk ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált matilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten előbb egy kis csepp N,N(Aldrich) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor is a nyers savkloridot kapjuk, A fenti nyers savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °c-ra, és gyorsan hozzáadunk 1 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 84 mg (0,46 mmól) 4-(4-klór-fenil)-butil-amint, valamint 70/ul (0,50 mmól), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint. 30 percnyi keverés után a reakcióelegyet megoszlatjuk 25 ml etil-acetát és 15 ml 1 N vizes sósav között, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesitett szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás ····· «···· · · • · · · · • · · · · · · • ······ · ···· * * · · · · · ·

- 82 eljárással szilikagélen (Merek) tisztítva, a címben megnevezett észtert kapjuk.

L/ /~1S-( 1 ec,2cc,3öc,4öc27*’3-/“/3-/Z-/2”'4-(Klór-f enil )-bútil7-karbamoil7-oxazol~2il7-7-oxa-biciklo/~2,2,1/ he pt-2-il7-me til7-benzoesav

151 mg (0,29 mmól) !</ pont szerinti észter és 25 mg (0,60 mmól) litium-hidroxid-viz (1/1) (Aldrich) 6 ml 2:1 arányu tét rahidrof urán-viz eleggyal készült oldatát szobahőmérsékleten gyors ütemben keverjük 1 ,5 órán át, A reakcióelegyet ezután 2 ml 1 N sósavval megsavanyitjuk és megoszlatjuk 20 ml ctil-acetát, valamint 20 ml viz között, A szerves fázist elválasztjuk, rwssuk 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott termék a címben megnevezett vegyület.

8, példa /“1 S-( 1 öc,2« ,3ec,4ccj7-N-( 4-Ciklohexil-but il )-2-/^2-/^3-/(1H-tetrazol-5-il)-metil7-benzil7-7-oxa-biciklo/“2.2,l7hept-3-il7-4-°xazolkarboxamid . —...... —............. .... _t —

A/ /*’lS-(1cc,2cc,3ec,4ccj7-N-(4-Ciklohexil-b'jtil)-2-/^-2-/”3-(ciano-metil)-benzil7-7-oxa-biciklo/”2.2. l/hept-3-il7-4-oxazolkarboxamid ml tetrahidrofuránban feloldunk 1 mmól, a 7. példa l</ pontja szerint előállított észtert és hozzáadunk 2 mmól litium-/“’tetrahidrido-borát7-ot. A reakcióelegyet 1 óra • »· · • · · · · · · · · ♦ • · ♦ · • · · · · • *····· ····· · • · · · · ♦ · — 83 — hosszat 23 °C-on keverjük, majd 1 N sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes részt etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers alkoholt kapjuk, A nyers alkoholt azután a 2, példa I/a/ és I/b/ pontjában leírtaknak megfelelően alakítjuk át a címben megnevezett nitrillé,

B/ /-1 S-( 1 cc,2«,3m,4k}7-N-(4-Cikiohexil-butil)-2/2-/“3-/”( 1 H-te trazal-5-il )-metil7-benzil7-7-oxa-biciklo/5,2, 1_>7hapt-3-il7-4-oxazolkarboxamid

Bemérünk 300 mg (0,61 mmól) fenti, A/ pont szerinti nitrilt, 65 mg (1,0 mmól) nátrium-azidot, 53 mg (1,0 mmól) ammónium-kloridot és 42 mg (1,0 mmól) litium-kloridot, 5 ml vizmentes N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, és 24 óra hosszat 125 °C-on tartjuk a reakcióelegyet. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot viz, valamint etil-acetát között megoszlatjuk, A vizes fázis pH-ját 1 N sósavval 2-esra állítjuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merek) tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

···· · ···« · ···· • · · · · • · · · ♦ · · • ·····« ····· · ·· · ·· · ·

- 84 9, példa /“1S-( 1 α,2β: ,3űc,4ocJ7-/-2-/“/”3-/-4-/-( 4-Cüklohexil-but il )-karbatnoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/”2. 2. 2?' hapt-2-il7-nia til7-f enoxi7-ecstsav A/ 1-Bróm-2-(metoxi-metoxi)-benzol

4,5 g (112 mmól) 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet (Aldrich) az olaj eltávolítása végett háromszor egymás után 20-20 ml hexánnal leöblítünk,majd a visszamaradó hidridhaz 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot (Burdich and Oackson) adunk. Az igy kapott szuszpenziót felmelegitjük 50 °C-ra, és cseppenként 18,1 g (105 mmól) 2-bróm-fenolt (Aldrich) adunk hozzá, miközben heves gázfejlődés tapasztalható, A reakcióelegyet az adagolás végeztével még 30 percig keverjük, majd a keletkezett szürkésbarna oldatot 0 °C-ra hütjűk, és 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 9,6 ml (117 mmól) (bróm-metil)-metil-étert (Aldrich). 1 óra hosszat 0 °C-on, majd további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a elegyet, azután 200 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, valamint 150 ml 4:1 arányú hexán-dietil-éter elegyet adunk a szuszpenzióhoz, jól összerázzuk, a vizes részt elválasztjuk, és még 100 ml 4:1 arányú hexán-dietil-éter eleggyel extraháljuk, A szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 22,2 g (102 mmól, 97 halványsárga folyadék a címben megnevezett vegyület.

··♦· ·««·· ····· • · · · • · · · ♦ · · • ······ · ···· · ·· ♦ ·· · ·

- 85 S/ ZlS-( 1Λ, 2//, 3j\, 4./)/-2-ZHidroxi-Z*2- (metoxi-rnetoxi) -fenil7-metil7-7-oxa-biciklo/2.2.17heptán-2-metanol

150 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonrol desztillált tetrahidrof uránban feloldunk 16,7 g /77,0 mmól/ A/ pont szerinti brómvegyületet, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és 30 perc alatt cseppenként hozzáadagolunk 48 ml /77,0 mmól/ 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot /Aldrich/. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -73 °C-on keverjük, majd 5 perc alatt a keletkezett szuszpenzióhoz adjuk 4,80 g /30,8 mmól/ /3aR-(3a·/, 4$, 7/2, 7a </L/-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzp-furán)-l-ol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Hagyjuk 0 °C-ra melegedni a reakcióelegyet, aminek következtében az homogénné válik, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 ml metanol hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml sóoldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk, majd hozzáadunk még 50 ml vizet, azután a vizes részt elválasztjuk és újabb 100 ml etil-aoetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat egy 22x5,0 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével eluálva a terméket. Az így kapott 8,49 g /28,9 mmól, 94%/ olaj a címben megnevezett diói.

C/ /1S-(1/, 2/,3/-, 4/.V-2-/2-(Metoxi-metoxi) - benzil7 -7-oxa-biciklo-/^.2.17heptán-3-metanol • ··* • « · · * • · · · · · · • ······ ··»«· ♦ •a « ·· · ·

- 86 75 ml tömény, vízmentes ecetsavhoz hozzáadunk 8,40 /28,6 mmól/ fenti, 8/ pont szerinti dióit és 8,0 g 10 Vos csontszenes palládiumkatalizátort /Aldrich/, majd hidrogénatmoszférában keverjük az elegyet 18 érán át. A reakcióidő leteltével az oldatot előbb megszűrjük egy Büchner-tölcséren, majd átengedjük egy 4/um pórusméretű polikarbonát membránon. A szűrletet vákuumban, olajpumpával szívatva bepároljuk, és a visszamaradó olajat megosztlatjuk 75 ml etil-acetát és 100 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat között, amikor is a vizes fázis pH-ja 12 körüli értéket mutat. Ezután azonos térfogatú sóoldatot adunk hozzá, elválasztjuk a vizes fázist és extraháljuk 50 ml etil-acetáttal, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, megnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 7,56 g /27,2 mmól, 95 %/ színtelen olaj a címben megnevezett alkohol.

D/ £1S-(L<,2Z,7A, 4Λ)_7-3-Λ Benzil-oxi )-metil_7-2-f2-(metoxi-metoxi) -benzil7-7-oxa-bicikloZ*2.2.1/heptán

552 mg /13,8 mmól/ 60%-os olajos nátrium-hidrad-diszperziót az olaj eltávolítása végett petroléterrel háromszor egymás után leöblítünk, majd a hidridet 15 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk.

A szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük, majd cseppenként beadagoljuk 3,50 g /12,6 mmól/ fenti, a C/ pontban leírtak szerint előállított alkohol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolást óvatosan kell végezni, mert heves gázfejlődés kíséri. A reakcióelegyet ezután még 30 percig kevertetjük, ···· V « «·« ··«· · • · · · · • « * « * « · • ······ ···»· · • · · · * · *

- 87 majd lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 465 mg /1,26 mmól/ tetrabutil-ammónium-jodidot /Fluka/, valamint cseppenként 1,6 ml /14 mmól/ benzil-bromidot /Aldrich/. Folytatjuk a keverést 0 °Con 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 16 órán át, azután 5 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet 100 ml 1 N sósav, valamint 50 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és további 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, 100 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 4,55 g /12,4 mmól, 98 %/ sárga olaj a címben megnevezett vegyület.

E/ /15-( LA, 2.Λ, 3.Á, 47-).7-2-/3-/7 Benzil-oxi )-tiiet i 17-7-oxa-biciklo/2.2.L7hept-2-il7-metil/-fenol

4,53 g /12,3 mmól/ fenti, D/ pont szerinti vegyületet feloldunk ml dioxánban /Burdick and Oackson/, és szobahőmérsékleten ml 1:4 arányban elegyített tömény sósavat és metanolt adunk az oldathoz, ötórányi keverés után az elegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 50 ml 1 N sósav és 75 ml etil-acetát között megoszlatjuk, majd 50 ml sóoldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancsvörös olajat egy 12x5,0 cm-es, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon flach-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát, metilén-diklorid és hexán 1:1:3 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 3,46 g /10,7 mmól, 87 %/ halványsárga, üvegszerű termék a címben megnevezett fenol.

• · ·· ···· · ···· · • 4 »4·

4« · * ·* • ««··<·« ····· · ·· Λ · « ··

- 88 F/ /LS-(ΙΑ, 2Α, 3/., 4/).7-/2-//3-/(Benzil-oxi)-metil7-7-oxa-biciklo/2.2 Aj hept-2-i 1/-meti17-fenoxi/-ecetsav-etil-észter

420 mg /11,0 mmól/ 60 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióról /Aaldrich/ háromszoros hexános öblítéssel lemossuk az olajat, majd a hibridet 15 ml vízmentes, fémkáliumról és berizofenonról desztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és közben 15 perc alatt becsepegtetjük 3,30 g /10,2 mmól/ fenti, E/ pont szerinti fenol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Adagolás közben heves gázfejlődés észlelhető. A reakcióelegyet ezután még 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 1,75 g /10,5 mmól/ etil-(bróm-acetát)-ot /Aldrich/ 2 ml tetrahidrofuránban oldva. További 1,5 órányi keverés után 50 ml 1 N sósavat, majd ezt követően 50 ml sóoldatot adunk az elegyhez, 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 12x5 cmes, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva a terméket. Az így kapott 3,87 g /9,44 mmól, 93 %/ halványsárga olaj a címben megnevezett észter.

G/ /1S-/1A, 2/, 3Λ, 4/)_7-/2-/'/3-(Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo/2.2.L7-hept-2-il7-metiL7-fenoxi_7-ecetsav-etil-észter

Bemérünk 3,60 g /8,78 mmól/, az F/ pontban leírtak szerint előállított észtert és 180 mg nedves, 20 %-ós, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátort /Aldrich/, hozzáadunk 25 ml ···· ···· · ···· · • · · · • · · · · · · • « ···· V · ···· · ·· · -»· · ·

- 39 etil-acetátot, és 2 óra hosszat hidrogénatmoszférában keverjük az elegyet. Mivel a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat csekély reakciót mutat, 12 ml vízmentes etanolt és 3 ml tömény sósavat adunk az elegyhez és újabb 2 órán át keverjük, azonban a vékonyréteg-kromatogram most is csak csekély mértékű reaksiót jelez. Ekkor további 360 mg katalizátort adunk az elegyhez, folytatjuk a keverést 20 óra hosszáig, majd előbb Büchner-tölcséren, azután egy 4/um pórusméretű polikarbonát membránon keresztül megszűrjük az oldatot. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a viszszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15x5 cm-es, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:1 g /3,75 mmól, 43 V cím szerinti alkohol, valamint 1,43 g /4,09 mmól, 47 %/ megfelelő acetátot kapunk. Mindkét termék olaj.

H/ /1S-(1á,2o4, 3cA,4cK V-2-/2-/(Etoxi-karbonil)-metoxij-benzil7-7-oxa-biciklo/2.2.L7heptán-3-karbonsav

1.17 g /3,66 mmól/ fenti, G/ pont szerinti alkoholt feloldunk 15 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és gyorsan 2,5 ml /6,5 mmól/, a króm/IV/ionok koncentrációját tekintve 2,6 M Oones-reagenst /előállítását lásd Fieser and Fieser: Reagents fór Organic Synthesis, 1. kötet, 142. oldal/ adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on, majd 30 percet szobahőmérsékleten keverjük, azután visszahűtjük 0 °C-ra, 2 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk, és folytatjuk a keverést további 30 percen át. A keletkezett zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 20 ml 1 N sósav, valamint 20 ml etil···« • · · · · · · • · ···· * · ♦ ··· 9

9 99 9 ·

- 90 -acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,19 g /3,56 mmól, 97 %/ olaj a címben megnevezett sav.

1/ /1S-(1íZ, 27, 37,47)7-/2-/7'3-/2-1-/(Benzil-oxi )-karbon il/-2-hidroxi -etil/ -karbamoiV-7-οχ a -biciklo /2.2.17hept-2-il7-metiL/-fenoxi7-ecetsav-etil-észter

1,19 g /3,69 mmól/ fenti, H/ pont szerinti nyerstermék savat feloldunk 15 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és egymás után hozzáadjuk a következő reagenseket: 540 mg /4,00 mmól/ 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) /Aldrich/, 928 mg /4,00 mmól/ L-szerin-benzil-észter-hidroklorid /Sigma/ és 1,2 ml /8,5 mmól/, kalcium-hidridről desztillált trietil-amin. Az így kapott szuszpenziót 5 percig keverjük, majd 824 mg /4,00 mmól/ diciklohexil-karbodiimidet /Afdrich/ adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést 0 °C-on 3 óra hosszat, azután szobahőmérsékleten 16 órán át. A szuszpenziót meghígítjuk 15 ml etil-acetáttal, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 12x5 cm-es, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként. Az így kapott 1,33 g /2,60 mmól, 73 %/ szilárd termék a címben megnevezett amid.

3/ /!S-( 17, 27,37,47)7-/^-//3 ,/(Benzil-oxi)-karbonil74,5-dihidro-oxazol-2-il/-7-oxa-biciklo/2.2. ljhept-2-il7-metil7’-fe^|1°xi_7-ecetsav-etil-észter ml vízmentes, 5:1 arányú acetonitril-metilén-diklorid elegyben feloldunk 1,32 g /2,58 mmól/ fenti, 1/ pont szerinti amidot, 1,02 g /3,90 mmól/ trifenil-foszfint /Afdrich/ és 0,70 ml /4,0 mmól/ etil-diizopropil-amint /Aldrich/, majd szobahőmérsékleten 380/Ul /3,9 mmól/ reagens minőségű szén-tetrakloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 30 ml etil-acetátot és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk 30 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó félig szilárd, olajos nyersterméket falsh-kromatográfiás eljárással egy 15x5 cm-es, Merck-féle sziligagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:1 arányú elgyével végezve az eluálást. Az így kapott 883 mg /1,79 mmól, 69 %/ olaj a címben megnevezett oxazolinszármazék.

K/ /lS-( is, 2Á, 3A, 4^7-/2-//3 -/~4 -/(Benzil-oxD-karbonil7-oxazol-2-i]7-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7-metil7-fenoxi^-ecetsav-etil-észter

860 mg /1,74 mmól/ fenti, 0/ pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 15 ml vízmentes, főszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikoridban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, egyetlen adagban hozzáadunk 1,7 g, az 1. példa 0/ pontjában megadottak szerint előállított nikkel-peroxid oxidálószert. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, amikor is a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a reakció nem ment teljesen végbe, ezért újabb 1,7 g, majd 45 perc elteltével további 0,85 g oxidálószert adunk hozzá. A reakció elegyet tovább hagyjuk keveredni, és újabb 45 perc múlva, amikor a vékonyréteg-kromatogram azt mutajta, hogy a kiindulási ·«··· ····« · · * · • * · » · · · · • ······ · ···· · vegyület elreagált, előbb 50 ml etil-acetátot, majd 100 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. 30 percnyi gyors, intenzív keverést követően 50 ml 1 M nátrium-cifrát oldatot adunk a zöld emulzióhoz, még 15 percig keverjük, majd elválasztjuk a két réteget. A vizes részt további 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olaj formájában visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 15x3 cm-es, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:3 arányú elegyével ^eluálva az oszlopot. Az így kapott 390 mg /0,79 mmól, 45 V hab a címben megnevezett oxazolszármazék.

L/ /IS-(1/,27,37,44)/-2-/2-/2-/7Etoxi-karbonil)-metoxiJ^r-benzil7-7-oxa-biciklo/2.2.1_/hept-3-il/-4-oxazolkarbonsav

Bemérünk 385 mg /0,78 mmól/ K/ pont szerinti oxazolszármazékot és 38 mg nedves, 20 Vos, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátort /Aldrich/, 10 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd hidrogénatmoszférában gyors ütemben keverjük az elegyet

1,5 óra hosszat. Magnézium-szulfátot adva az elegyhez, azt egy 4/um pórusméretű polikarbonát membránon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 314 mg /0,78 mmól, 100 %/ fehér, szilárd, 151-154 °C-on olvadó terméket kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület.

M/ /lS-( 1/-,2/-, 3/, 4/-) 7-/2-//3-/71-/7 4-Ciklohexil-butil)-karbamoil_/-oxazol-2-il7-7-oxa- biciklo/2.2 . l_7hept-2-117-me ti l_7-fenoxiy-ecetsav-etil-észter • · ⁵: ’*?

• · · · · ·

- 93 5 ml vízmente, foszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikoridban feloldunk 310 mg /0,77 mmól/ fenti, L/ pont szerinti oxazolkarbonsavat, és előbb egy kis csepp N,N dimetil-formamidot, majd 90 /Ul /1,0 mmól/ oxalil-kloridot /Aldrich/ adunk az oldathoz. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük, ez mintegy 30 percig tart, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers savkloridot hab formájában kapjuk. A savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes metilén-dikoridban, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadjuk 192 mg /1,00 mmól/ (4-cikloehexil-butil)-ammóniu-klorid, valamint 280 yul /2,0 mmól/, kalcium-hidridről desztillált trietil-amin ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd megoszlatjuk 15 ml 1 N sósav és 25 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 10x3 cm-es, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon, amelyet etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálunk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 332 mg /0,62 mmól, 80 V fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja 135-136 °C.

N/ /lS-( 1Λ, 2^,3/,4^)/-/2-//5-/4/(-Ciklohexil-butil )-karbamoil/-oxazol-2-il7-7-oca-biciklo/2.2.17hept-2-il_7-meti 1/-fenoxi_7-ecetsav

295 mg /0,55 mmól/ fenti, M/ pont szerinti észter és 46 mg /1,1 mmól/ lítium-hidroxid-víz (1/1) 2,5 ml 4:1 arányú tetrahidrof urán-víz eleggyel készült oldatát szobahőmérsékletek ke-

verjük 1,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 2,2 ml 1 N sósavval megsavanyítjuk, majd megoszlatjuk 20 ml etil-acetát, valamint 20 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 281 mg /0,55 mmól, 100 %/ fehér, szilárd, 190-191 °C olvadáspontú termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet .

Az infravörös színkép jellemző sávjai /KBr/: 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520 és 1492 cm¹.

¹H-NMR-spektrum /270 MHz, CDC1₃, J/:

0.70-	-1.90	• (m, 22H)
2.18	(dd,	1H)
2.37	(dd,	J=12,12,1H)
2.70	(m,	1H)
3.40	(m,	3H)
4.53	(d,	J=15, ÍH)
4.67	(d,	J=15, 1H)
5.04	(d,	1H)
6.76	(d,	J=8, 1H)
6.93	(dd,	J=7,7, 1H)
7.15	(m,	3H)
8.17	(s,	1H)

¹³C-NMR-spektrum /67,5 MHz, CDCl-j cT/:

170.4, 164.2, 161.1, 155.4, 141.2, 135.7, 131.0,

128.8, 127.7, 121.7, 111.3, 80.0, 78.9, 65.1,

49.2, 46.9, 39.3, 37.5, 37.1, 33.3, 30.7, 29.9,

29.8, 28.7, 26.7, 26.4, 24.2.

Tömegspektrum /kémiai ionizáció/: (M+H)⁺.

Optikai forgatóképesség: /?7q⁼⁺41,8⁰ /c=l,0; kloroform/.

Vékonyréteg-kromatográfiás R^=0,46 /szilikagél; ecetsav-metanol-metilén-diklorid = l:10 : 90; előhívás: ammónium-molibdenát-cérium/IV/-szulfát és UV-fény/, homogén.

10. példa /1S-(1/, 2/,3Λ, 4/)7-3-/2-//3-/4-/(7,7-Dimetil-oktil)- karbamoil/-oxazol-2-il/-7-oxa-bicikloZ2.2.1_7hept-2-il7-metilJ“fenil/-propionsav

A/ 7,7-Dimetil-oktil-amin

1. 3,3-Dimetil-butiraldehid

500 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk 9,4 ml /107 mmól/ oxalí1-kloridot, az oldatot lehűtjük -60 °C-ra, és 10 perc alatt becsepegtetjük 15,4 ml /18,5 g, 235 mmól/ dimetil-szulfoxid és 25 ml metilén-diklorid elegyét. 10 percnyi keverés után lassú ütemben 10 g /98 mmól/ 3,3-dimetil-butanolt /Aldrich/ adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést további 20 percen át. Ezután beadagolunk még 60,1 ml /489mmól/ trietil-amint, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 50 ml vízzel összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist egymást követően mossuk 1 ’-ó-os sósavval, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 3,3 g /33 ^?ó/ illékony, sárga olaj a címben megnevezett vegyület.

2. Trifenil-(3-karboxi-propil)-foszfónium-bromid

100 g /599 mmól/ 4-bróm-vajsav /Aldrich/ és 157 g /599 mmól/ trifenil-foszfin /Aldrich/ elegyét 130 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni 2 órán át. A reakció leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, feloldjuk 250 ml forró kloroformban és meghígítjuk 200 ml dietil-éterrel, majd az így kapott elegyet előbb szobahőmérsékletre, azután 0 °Cra hűtjük. A kivált szilárd terméket szűrjük és vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 240 g /559 mmól, 93 %/ cím szerinti vegyületet kapunk.

3. 7,7-Dimetil-4-okténsav

13,7 g /31 mmól/ A/2. pont szerinti foszfónium-bromidot feloldunk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és argongáz atmoszférában, keverés közben, -15 °C-on, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 32 ml /57,9 mmól/ 1,72 M toluolos kálium-(terc-pentilát)-oldatot /Callery Chem/. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat keverjük, mialatt az narancsszínűre változik, majd lassan hozzáadjuk 2,00 g /19,9 mmól/ fenti, A/l. pont szerinti aldehid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Folytatjuk a kevertetést -15 °C-on még egy órán át, majd szobahőmérsékleten 20 óra hosszáig, azután 12 ml vízmentes, tömény ecetsavat adunk az elegyhez és vákuumban bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egymást követően mossuk 1 %-os sósavval, • * * ' - 97 vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen /Merek/, grádienselúciót alkalmazva tisztítjuk, melynek során a 0,3 % ecetsavat tartalmazó hexán-etil-acetát oldószerelegyben az etil-acetát koncentrációját 1 %-ról 100 ^só-ig növeljük. Ilyen módon 1,75 g /51 %/ cím szerinti vegyületet kapunk.

4. 7,7-Dimetil-oktánsav ml vízmentes, tömény ecetsavban feloldunk 1,2 g /7,0 mmól/ fenti, A/3. pont szerinti vegyületet, 0,2 g platina-oxid katalizátort adunk az oldathoz és hidrogénatmoszférában 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml toluolban, majd ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételve 1,2 g /100 %/ olaj formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.

5. 7,7-Dimetil-oktánsavamid ml toluolban feloldunk 1,21 g /7,02 mmól/ fenti, A/4. pont szerinti vegyületet, és keverés közben hozzáadunk 3 ml /134 mmól/ oxalil-kloridot. A reakcióelegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 20 ml toluolban megint feloldjuk és újból bepároljuk. Az oxalil-klorid nyomainak eltávolítása végett ezt a műveletet még egyszer megismételjük, majd a nyers savkloridot 5 ml metanolban oldjuk, és keverés közben előbb 1,17 ml /8,43 mmól/ trietil-amint, azután 2 ml /18 mmól·/ 2 M metanolos ammó• ♦•Λ • « · ♦ · · · ·····« • * *

- 98 niaoldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten, argongáz alatt. 16 órányi keverés után a reakcióelegyet 3 ml víz és 20 ml etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszd 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott félig szilárd maradékot hexánból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen a cím szerinti vegyület kristályos, szilárd formában különíthető el. Tömege 0,5 g, a kitermelés 42¾.

6. 7,7-Dimetil-oktil-amin ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 0,45 g /2,62 mmól/ fenti, A/5. pont szerinti vegyületet, az oldatot lehűtjük 0 °Cra, és argongáz alatt hozzáadunk 0,11 /2,9 mmól/ lítium-/tetrahidrido-aluminát/-ot. A komplex hidrid hozzáadásakor gáz fejlődik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 napon át, majd 0,02 ml víz hozzáadásával óvatosan megbontjuk, azután még 0,02 ml 15 Vos vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 0,072 ml vizet és 1 ml dietil-étert adunk hozzá, amikor is fehér csapadék keletkezik. 0,5 órányi keverés után az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó sárga olajat hexán és kloroform elegyével eldörzsölve kristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 0,4 g /89 %/.

B/ /IS-(1Λ,2Λ,3Λ,4^)7-3-/2-/7-/4/77,7-Dimetil-oktil)-karbamoil7-oxazol-2-il/-7-oxa-biciklo/'2.2.l/hept-2-il7-metil7-fenil7~propionsav-metil-észter

140 mg /0,36 mmól/, a 2. példa 3/ pontjának első bekezdésében • *· leírtak szerint előállított /lS-(l/,2/,3/,4^)_7-2-/'2-/2-/2-(metoxi-karbonil)-etil7~benzil7-7-oxa-biciklo/2.2.1_7hept-3-il7-4-oxazolkarbonsavat feloldunk 4 ml vízmentes, foszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikloridban, és egy kis csepp N,N-dimetil-formamidot, valamint 40 /U1 /0,46 mmól/ oxali1-kloridot /Aldrich/ adunk hozzá. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük, ez mintegy 20 percet vesz igénybe, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers savkloridot halványsárga, szilárd termékként kapjuk.

A fenti nyers savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes, foszfor/V/-oxidról desztillált metilén-dikoridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és előbb 63 mg 80 %-os, 51 mg /0,32 mmól/ tiszts aminríak megfelelő, tott vegyületet, majd az A/ pontban leírtak szerint előállí1 ml vízmentes metilén-dikloridban old kalcium-hidridről desztillált trietil, va 65/ul /0,46 mmól/,

-amint adunk hozzá. 30 percnyi keverés után a reakcióelegyet ml metilén-diklorid és 15 ml víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagként visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 12x2,5 cm-es, szilikagéllel /Merek/ töltött oszlopon etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 135 mg /0,26 mmól, 81 %/ fehér, szilárd termék a címben megnevezett amid.

· ··· • · · • · · · · ···· · · ···· • ·· ·

- 100 C/ Z'lS-( 1Λ,2^1,3/, 4/)7-3-/2-//5-/4-/(7,7-Dimetil-oktil)-karbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-i lj-meti17-fenil/-prop ionsav

134 mg /0,26 mmól/ fenti, B/ pont szerinti amidot feloldunk ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyében, majd 22 mg /0,51 mmól/ lítium-hidroxid-víz (1/1) /Aldrich/ hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat. 1 ml 1 N sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd az elegyet megoszlatjuk 20 ml víz, valamint 20 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepávnljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket forró etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva 100 mg /0,20 mmól, 77 %/ fehér, szilárd anyagot kapunk. Ez a termék a cím szerinti sav, amelynek olvadáspontja 151-153 °C.

Az infravörös színkép jellemző sávjai /KBr/: 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603 és 1520 cm¹.

1H-NMR-spektrum /270 MHz, CDC13, í/:
8.15	(s,	1H)
7.27	(s,	1H)
7.10	(m,	4H)
4.98	(d,	1H)
4.39	(d,	1H)
3.38	(m,	3H)
2.90	(t,	2H)
2.55	(t,	3H)
2.34	(t,	1H)
2.20	(dd,	1H)
1.90-	-1.00 (m, 14H)
0.81	(s,	9H)

• ·

- 101 ¹³C-NMR-spektrum /67,5 MHz^CDCl-j /: 176.2, 163.9, 160.8,

141.0, 138.5, 137.8, 136.0, 129.7, 129.0, 126.7,

126.5, 79.7, 78.7, 50.0, 47.0, 44.2, 39.2, 34.7,

32.5, 30.3, 29.9, 29.6, 29.4, 28.9, 27.4, 27.0,

24.5

Tömegspektrum /kémiai ionizáció/; 511 (M+H)⁺.

Vékonyréteg-kromatográfiás R_f=0,20 /szilikagél; metanol-metilén-diklorid=l:9; előhívás; ammónium-molibdenát-cérium/IV/-szulfát és UV-fény/, homogén.

A leírás szerint, valamint a példákban bemutatott eljárással további /1/ általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek közül az alábbi táblázatban felsorolunk néhányat, azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ,> körét semmiképpen nem kívánjuk ezekre korlátozni:

- 102 • · *· · • · · « « • ♦ · • · · ·

CJ □

CL

Ql

	CO	G\	00	σ'	r*	c\	r*.	r*			σχ
CN	\O	cn	Ό	<·	CN	\O		cn			*3
	00	F·*	00	<—«	«-μ		00		CN	cn
CN	1 LÖ	1 sO	1 co	1 r*	1 iD	1 r*	1 un	1 <*	O 1	Ό 1	1 00
•	Ό	cn	ιΛ	<T	CN	\O	<?	cn	cc	r-	xJ
T?		0*	F4	00	«-·		f^	FM	un	m	*->

ι—1	•rH I	c
•rd						-F	C	CD
-H						Ο	(D	-Η
Ώ	f—1					JD	-Ρ	-e
-O	•rH			r-H		1	ZJ	CD
1	Ή			♦rH		t—1	J3	□.
	D			Ή		•rH	I	1
1	X)			ω	ι—1	Ο	r-H	ι-1
t—1	1			1	•rH	ω	•rH	•rH
•rH	r—|			ι—1	-F	ΨΗ	X	X		ι—1
Ό	•rH			•ι—1	Ο	ι	0)	ω		•rH
•rH	c			X	.ο	•rH	X	x:		X
f-l	ω			ω	r-H	X	ο	o		CD
cd		r—|	ι-1	.c.	Ή	ο	t—1	r-H	r—1	x:
Cl	1	•rH	•rH	ο	+->	-F	-X	-X	•rH	o
•r-1	X	Q_	-H	r-Η	□	Ο	•rH	•H	-H	ι—1
Ο-	o	O	C		-Ο	Ε	ω	o	Q.	_x
ι	1	C-í	ω	•rH	1	1	|	1	CD	•H
t—H	<-	Q.	o_	ω	-Η	<	•^·	LT>	X	O

o

o

o

o

o

o

Q

o

o

0

r>

0

0

o

o

Q

o

o

Q

o

í<“\

0

0

0

CJ

CJ

CJ

CJ

o

CJ

CJ

u

0J

CJ

CJ

CJ

ej

•H ω N > r—I ω JZ >

xi ο o oooooooo

Cl N CN cncncncncncncncncncncn ra TJ rH 'CD CL

f- CN	cn <r	m	vű	r*. co	0 0	r-» CN	cn
0*	00 00			00 0^	*-· CN	CN CN	CN

·«·· » ···· » ···· • · · · · • * ♦ · ♦ * · • ······ ····· · ·· · ·· · ·

- 103 -

	co	04	sO	O	en	Ό	in	un _
Ό	m	r-x	O	un	σ'	GO	<·		r-s	Ό
	pp	<-<	04	J—1	P«	r-«	p-<	r<	04	cn
1	1	1	1	I	1	1	1	σ	1
σ	un	O	-T	00	04	un	04	1		<8
un	lA	Γν	o		σ'	00			r*.	z
—«	p·»	r	04	•-H		r-·	«-·	00	04	s-z

	04 04	sO 04	00 00	sŰ in	04 en	Ό m	σι o	o un	un 04
X	I	1	1	1	1	1	1	1	1	O
m	O	un		un	co	un	00	σ'	on	o
IU	04	·—·	cO	un	04	n	o	<r	04	04
X	04	04	·-*	·—	·—	r<			·—·	A

-P

•P

•rd

o

□

□

P

“□

-O

_0

Z5

•rd

1

1

X

ε

rd

r—1

rd

rd

1

co

•rd

•rd

•rd

•rd

•P

X

X

C

c

rd

c

CD

CD

CD

CD

•rd

r—i

(D

X

X

9-d

«Η

C

rd

•rd

r—1

CL

1

1

r-d

r-d

ω

•rd

Cl

•rd

1

rd

r-d

rd

o

Ή

•rd

q-i

-P

o

CL

,—x

•rd

•rd

•H

-P

c

rd

1

1

ZJ

P

CD

f—1

-P

-p

C

CL

ω

•r-l

CM

TD

-D

<—1

Cl

r-d

P

•rd

CD

CD

o

CO

i—1

c

1

Ό

1

·<—1

1

•H

CL

X

E

E

9-d

_y

•rd

1

ω

c

•O

r-d

c

i—1

rd

•P

CD

1

l

r—|

P

-P

•H

CD

1

•rd

ω

•rd

•rd

CD

t—1

X

LA

LA

□

ω

D

X

1

CL

CL

X

q-i

c

rd

C

•rd

O

|

cn

ε

<—1

X

o

•H

O

0)

1

ω

o

CD

-P

rd

•pd

•rd

1

•H

1

rH

X

P

**

X

•rH

4-4

N

CD

Γ-

JxT

X

X

r—|

C

rd

*rH

o

CL

X

O

X

CO

i—1

ε

ia

•rd

CD

o

•rd

•H

ω

• 1—4

N

P

1

o

rd

o

P

X

P

•rd

•rd

X

CD

p

X

t?

-P

i—1

q-i

c

C

Ό

n

.X

-H

Ό

•rd

X

-P

Ό

CD

1

X

P

0)

ω

•rd

·<—í

OJ

ω

•rd

Ό

ε

•rd

ω

r-d

E

rd

ZJ

«~d

(Z

•rd

CÜ

ε

ε

c

-Q

Ψ4

•o

X_z

CD

E

Dsí

•rd

DÉ

x

r-d

u

x

DÉ

<

CD

1

1

J

1

1

|

j

1

J

|

<±

9-d

Q.

m

CL

CL

r-d

CL

-P

r-d

c

la

LA

LA

o

o

o

o

o

e

o

o

o

o

o

o

o o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

c

o

Q

o

o o

o

o

Q

o

o

o

υ

u

CJ

CJ

ω

o

w

CD

CD

w

CD

u

CD

CD

CD

CD

CD

CD

Példa m η X Y helyzet

O

O

o

Q

o

o

o

o

O

o

O

O

o

o

O

O

O

O

o

o

o

04

04

ed

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

A4

04

r*

pH

rr

rd

r—

pT

r·*

pr

r

r^

pr

P

pH

PH

r·*

pH

pr

pH

< u”> Ό r» oo σ' o >— <s c-i d<n<ncnnen<'<^,'J^,'J·

44.

···

- 104 ··· >

cn

r>

xO

in

r·*

rr

XO

CM

CM

CM

RR

in

r*

cn

CM

in

<T

ΓΊ

vű

cn

R^

o

r*

r—

r*

rn

-Γ-;

rr

in

en

co

•Γη

RR

R,

RR

CM

CM

•

1

1

1

1

GJ

xO

xO

in

1

CL

*

U*) 1 1

i i un

<T

o

1

CD

σ»

o

o

O

o

•

1 1

i i m

r*

n

r*

r*4

m

o

co

o

i—i

cn

co

\O

CM

RR

o

r—

—' 1 1

1 1 ·-»

*-*

rR

rR

O

xO

in

m

o

CM

CM

i—1

•rH

4-3

r—1

X)

l“4

•i—1

r—1

z—x

• r4

CL

·<—(

r-4

t—1

rH

r-4

i—1

i-H

i—4

i-4

rP

i-4

>—1

i-4

-H

O

-P

•P

•Η

r-4

1—1

r—1

•P

•P

•P

•P

•P

•P

•P

•P

•rH

•P

i—1

ZJ

P

ZJ

c

4-3

•rH

•i—1

•P

-P

-P

4-3

-P

-P

-P

-P

-P

Η-»

-P

•i—1

XJ

CL

JZ

qj

ZJ

-P

-P

4-»

ZJ

ZJ

□

ZJ

ZJ

ZJ

Z

□

□

Z

-P

1

«Μ

_Q

ZJ

ZJ

□

JZ

JZ

JZ

JZ

JZ

JZ

JZ

JZ

XI

XD

ZJ

i—1

i—1

i-4

1

JZ

_Q

_Q

1

1

I

1

l

l

1

l

_Q

r—1

•P

•rH

ρ

r~H

r—1

1

1

1

i—1

rP

r-4

i—4

r-4

r-4

i-4

r—i

rH

<-4

r-4

-H

-H

-P

ο

•P

•P

•p

•rH

•P

•P

•P

•P

•P

•rH

P

•P

•rH

•rH

•P

•P

0)

CD

CD

Ζ)

-P

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

C

ε

ε

Ξ

r-4

CD

Φ

CD

Q)

CD

CD

0)

ω

CD

CD

CD

CD

CD

ω

CD

ω

i—1 ·Ρ

•i—1

•rH

q-π

rH

_C

_C

JZ

-C

r-4

_C

X

_c

_C

JZ

JZ

sz

jz

X

jz

ΜΗ

CM TJ

Ό

TJ

1

C

o

o

□

O

•P

O

o

Q

O

o

o

o

o

o

o

1

CD 1

1

•^j*

ω

r-4

i—1

i-4

i—4

-P

i—4

i—4

r-H

i—1

r-4

r-4

i—4

r-4

í—1

i-4

L1_

O CM

CM

x_z

q-π

DÉ

JÉ

DÉ

C

DÉ

DÉ

D<

Dí

.X

DÉ

Dsí

Aí

Dsí

1

«—

—

1

1

•P

♦P

•P

•P

CD

•P

P

•P

•P

•r-4

•p

•P

•P

•H

•P

CL

CD CM

CM

CM

OJ

CD

O

CD

CD

Q,

CD

CD

ω

CD

ω

CD

cd

ω

ω

CD

un “cm ~

	o 2	CM 2	CM CD CM	c CM
o	o	o	o	o	o	o	Q	o	o	Sí
o	o	o	o	o	o	o	CJ	CD	CJ	ω
υ		c_>		CJ	υ		t	1	1	1

M ö O co

2	5 = = = = - = ---
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	CJ	o	o	o	o	o	o	o	o
1	1	u	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

CN I «I

4-> ω N >·.

rH ω x:

>

CN

/—X

z-\

/->

Z-X

/—X

z-x

z-\

z—X

/—X

z-s

z—X

z-x

z-x

z-x

z-x

z-x

z-x

>>

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

cn

CM

CM

CM

cn

CM

C

V»/

1

1

v^z 1

i

x»/ 1

x—/ 1

x-/ 1

1

X—' 1

xp 1

x-z 1

x»/ 1

x»/ 1

x^z

1

X-Z 1

•4 >

XI o o o o o o

ClfHcses|<Me4esi<M<Mesiöiesici«Me4>-ii-icior->oeHeM

Sl — — ríHr-liH r-lrHrHf-lfHf-lf—<rH<x|CNCS — <— CM — ·—

in

xű

r*

00

o

rH

CM

cn

<·

m

\o

00

o

Cs|

en

m

-J

ΙΛ

ιΛ

U)

U>

»n

m

in

«η

xo

xo

xo

sO

XO SO

Claims (13)

1. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3;

β értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy ha β értéke 0, akkor Y csak vegyértékvonalat jelenthet ;

R jelentése karboxilcsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, rövid szénláncű alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, R^-S0₂-NH-C0- vagy 3a

R -NH-CO- általános képletű csoport, illetve 5-tetrazo⁷ lilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R 5-tetrazolilcsoportot jelent, akkor β értéke csak nullától különböző lehet;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, aril-, aralkil-, cikoálkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, telített heterociklusos csoport, telített heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, aromás heterociklusos csoport, aromás heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, illetve acil-amino-csoport, amelyek mindegyike adott esetben alkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoporttal helyettesített lehet;

**·· · • »·« ··♦ · • · • 9 « · · * » « « «··» · · ··*· * ·» · ·* · ·

- 106 2

R jelentése hidrogénatom, aril-, aralkil- vagy rövid szén1 2 láncú alkilcsoport, illetve R és R együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-8-tagú gyűrűt képezhet ;

R^ jelentése aril-, aralkil- vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

3a

R jelentése hidrogénatom, aroil-, aralkil- vagy rövid szénláncú alkilcsoport. előállítására - beleértve az összes lehetséges sztereoizomert -, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet, amely1 2 nek képletében az R R N- általános képletű csoport helyén hidroxilcsoport áll, és R karboxilcsoporttól - beleértve az alkálifémsókat is - eltérő jelentésű, savhalogeniddé alakítunk, a kapott savhalogenidet ismert módon egy /E/ általános képletű aminnal reagáltatjuk, miáltal a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében R jelentése karboxilcsoporttól - beleértve az alkálifémsókat is - különböző, és adott esetben, ha a kapott /1/ általános képletű vegyület képletében R jelentése rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, akkor azt elhidrolizáljuk egy olyan /1/ általános képletű vegyületté, amelynek képletében R karboxilcsoportot jelent, és adott esetben a terméket ismert módon valamilyen alkálifémsóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése oxigénatom - ezek az /IA/ általános képletű vegyületek -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, és jn értéke 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

·«·· · » ··« • · · · · · · « · ···» · · ♦ ·*· · «· · ·· · ·

- 107 -

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése kénatom - ezek az /IC/ általános képletű vegyületek -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése iminocsoport - ezek az /18/ általános képletű vegyületek -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk .

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése karboxil- vagy 5-tetrazolilcsoport, illetve egy R^-S02-NH-C0- általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

7. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, és R jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk .

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1/ általános képletű vegyületként /lS-( 1Z, 2/, 3Z, 4Z17-3-/2-/73-4-/74-ciklohexil-butil)-karbomoiU-oxazol-2-ilJ-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il/-metil7-fenil/-propionsav, valamint észterei vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1/ általános képletű vegyületként /lS-( 17,2/, 37,4Z V-3-/2-/73-/4-//.-(4-klór-f e- ···« 9 ····

9999 9 • ·

9 9 9 9 9 9·

9 9 9999 · · 99999

99 * *· ··

- ιοε nil)-butil/-karba moil/ — oxazol-2-il/-7-oxa-biciklo/2.2.2_7hept-2-il/-metil7-f eniV-propionsav, valamint észterei vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1/ általános képletű vegyületként /lS-( 1/,2/,3/, 4fj7-/3-/~3-/4-/'(4-ciklohexil-butil)-karbamoiL7-oxazol-2-il/-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-iL7-metil7-fenil_7-ecetsav, valamint észterei vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1/ általános képletű vegyületként /lS-( 1/, 2/, 3/,4/)/-/2-/7'3-/4/’(4-cikohexil-butil)-karbamoil_7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2. 2.17hept-2-i V-metiL7-f enoxi_/-ecetsav, valamint észterei vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltat juk .

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1/ általános képletű vegyületként /'lS-( 1/ , 2/ , 3/ ,4//7-3-/2-//3-/~4-/'( 7,7-dimetil-oktil)-kaΓbamoil7-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7-metil/-fenil?-propionsav, valamint észterei vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk .

13. Eljárás hatóanyagként valamely /1/ általános képletű vegyületet tartalmazó, elsősorban a vérlemezkék aggregációját, valamint a hörgők görcsös összehúzódását gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet - a képletben £ és ni értéke, ···· 9 ···· · -- · · • · · · · · ' • · ···· · · ···· · ·· · ·· · ·

- 109 1 2 valamint Υ, X, R, R és R jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító-, kötő- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, ismert módon a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.