KR20140041575A - 통증을 치료하기 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해제 - Google Patents

통증을 치료하기 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해제 Download PDF

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KR20140041575A
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데이비드 에프. 우드워드
호세 엘. 마르토스
윌리암 알. 칼링
앤드류 디. 존스
제니 더블유. 왕
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여함으로써 통증 또는 기타 FAAH 매개된 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제시한다:
Figure pct00038

여기서 R1은 H이고;
R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.

Description

통증을 치료하기 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해제{FATTY ACID AMIDE HYDROLASE INHIBITORS FOR TREATING PAIN}
발명자들: David F. Woodward, Jose L. Martos, William R. Carling, Andrew D. Jones, 그리고 Jenny W. Wang
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 120 하에, 2011년 5월 25일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/489,841에 기초되고 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참고문헌으로 편입된다.
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 치료가 필요한 환자의 체내에서 지방산 아미드 가수분해효소의 작용을 저해하여 자연 발생 엔도카나비노이드, 예를 들면, 아난다미드의 분해를 조절함으로써, 통증 및 중추신경계 (CNS)와 말초신경계 (PNS)의 기타 질환과 장애를 치료하기 위한 방법에 관계한다. 이에 더하여, 프로스타노이드 수용체의 차단은 추가적인 이점을 제공한다.
2. 배경 기술
지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)는 CNS 세포의 지질 막 내에 존재하는 일정한 지방 신호전달 분자를 분해함으로써 중추신경계 (CNS) 기능, 예를 들면, 통증 지각, 인지, 채이, 수면 및 운동을 조절하는 효소이다.
상기 효소의 구조는 Scripps Institute로부터 연구원들에 의해 Science 저널에서 보고되었다. Scripps 연구원들은 FAAH가 독특한 기전을 통해 이들 지방 신호전달 분자의 작용을 조절한다고 보고하였는데, 여기서 FAAH는 이들 분자를 세포 막 외부로 "퍼내고" 이들을 "물어뜯는다." 이들 연구원들은 충분히 정의된 공동을 갖는 딥 포켓 (deep pocket)이 현재 가용한 강한 결합 저해제를 획득하고 이들의 특이성과 약동학적 성질을 향상시키기 위한 보도를 제공한다고 추측하였다. 이들 연구원들은 또한, FAAH의 특이적 저해제가 원칙적으로, 임의의 부작용 없이 통증 경감을 제공할 수 있는 것으로 추측하였다.
통증을 가능한 빠르게, 효과적으로 및 장기적으로, 그리고 임의의 원치 않는 부작용 없이 경감하는 화합물에 대한 연구가 진행 중에 있다; 하지만, 아편제에서부터 최면술 내지 전시쇼크 내지 향유까지 모든 진통제는 부작용을 갖는다.
마리화나에서 활성 성분인 델타-9-테트라히드로카나비놀 (THC)은 신체가 말초 통증 자극에 응하여 신호전달 캐스케이드에서 생산하는 자연 카나비노이드의 작용을 모방함으로써 진통제로서 작용한다. THC는 뇌의 통증-조절 센터인 복내측 시상하핵 골수 (rostral ventromedial medulla)에서 세포 상에서 "CB-1" 수용체에 결합하고, 통증에 대한 민감성을 감소시킨다. 하지만, THC가 결합하는 수용체는 또한, 뇌의 다른 부분, 예를 들면, 해마상 융기의 기억과 정보-처리 센터에서도 폭넓게 발현된다. 해마상 융기의 신경 세포 및 신체의 다른 곳에서 다른 세포에 결합하면, THC는 CB-1 매개된 신호전달을 활성화시키기 때문에, 왜곡된 지각, 문제 해결의 어려움, 조정 능력의 상실, 그리고 증가된 심박동수와 혈압, 불안과 공황 발작을 비롯한 일련의 부작용을 유발한다. 따라서 THC 및 기타 카나비노이드에 의해 제기된 과제는 유해한 부작용 없이, 통증으로부터 효과적이고 지속적인 경감을 산출하는데 이들을 이용하는 방법을 찾는 것이다.
해법은 신체가 통증 감각을 조절하기 위해 생산하는 자연, 내인성 카나비노이드 ("엔도카나비노이드")의 효능을 증가시키는 것이라고 제안되었다. 이런 엔도카나비노이드의 활성의 크기와 지속 기간은 이들이 얼마나 빨리 분해되는 지에 의해 제어된다. 특히, 신체는 아난다미드로 불리는 내인성 카나비노이드를 방출한다. 신체가 통증을 감지할 때, 아난다미드가 CB-1에 결합하고, 그리고 신호전달을 차단함으로써 통증을 무효화시킨다. 하지만, 이러한 효과는 FAAH가 아난다미드를 빠르게 물질대사하고 상기 화합물이 생체내에서 단지 수분의 반감기를 갖기 때문에, 약하고 단기적이다.
일부 방식에서, THC는 통증 경감제로서 아난다미드보다 뛰어난데, 그 이유는 이것이 FAAH에 의해 그렇게 쉽게 물질대사되지 않기 때문이다. 하지만 THC가 신체 전역에서 카나비노이드 수용체 활성을 계속적으로 억제하고, 그리고 이것이 규제된 물질 (controlled substance)이기 때문에, THC는 FAAH와 비교하여 치료제를 개발하기 위한 표적으로서 매력이 없다.
FAAH는 통증 요법을 위한 훨씬 매력적인 표적인데, 그 이유는 FAAH를 저해함으로써 아난다미드 분자의 수명이 증가하고, 이들의 분해가 예방되고, 그리고 이들이 다소의 자연 통증 경감을 지속적으로 제공할 수 있도록 할 것이기 때문이다. 따라서 신체가 통증을 감지하고 아난다미드를 방출할 때, FAAH의 작용을 통제하는 특이적 저해제의 설계는 매우 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 인간에서 지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)와 다수의 프로스타노이드 수용체의 활성을 저해하여 중추신경계 (CNS) 기능, 예를 들면, 통증 지각, 인지, 채이, 수면, 그리고 운동성 활동을 조절하기 위한 방법을 제시한다. 본 발명의 방법은 이런 치료가 필요한 환자를 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 효과량으로 치료함으로써, CNS 세포의 지질 막 내에 존재하는 일정한 지방 신호전달 분자를 분해하는 기능을 한다:
Figure pct00001
여기서 R1은 H이고;
R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌, 예를 들면, H, 알킬, 할로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌, 예를 들면, H, 알킬, 알케닐 및 아릴, 다시 말하면, n-알킬 또는 시클로알킬-n-알킬로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고,
W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에는 하기가 포함된다:
1. 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여함으로써 통증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법:
여기서 R1은 H이고;
R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
2. 구체예 1의 방법, 여기서 W는 O이다.
3. 구체예 1과 2의 방법, 여기서 R2는 H, 알킬, 할로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이다.
4. 구체예 1과 2의 방법, 여기서 R2는 에틸, 메틸, 2-메틸에틸, 페닐, 트리플루오르메틸 및 2,2,2 트리플루오르에틸로 구성된 군에서 선택된다.
5. 구체예 1의 방법, 여기서 R3은 H, 알킬, 알케닐 및 아릴로 구성된 군에서 선택된다.
6. 구체예 1, 2와 4의 방법, 여기서 R3은 n-알킬 및 시클로알킬-n-알킬로 구성된 군에서 선택된다.
7. 구체예 1과 5의 방법, 여기서 R3은 (CH2)nCH2R5이고, 여기서 n은 4 내지 9의 정수이고, 그리고 R5는 H 또는 시클로알킬이다.
8. 구체예 6의 방법, 여기서 R3은 시클로헥실-n-알킬 라디칼로 구성된 군에서 선택된다.
9. 구체예 1, 2와 7의 방법, 여기서 R3은 시클로헥실-n-부틸이다.
10. 구체예 1과 2의 방법, 여기서 X는 에틸 또는 에테닐이다.
11. 구체예 1과 2의 방법, 여기서 상기 화합물은 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드,
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(메틸설포닐) 아크릴 아미드,
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오르에탄설포닐) 아크릴 아미드,
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2-메틸에탄설포닐) 아크릴 아미드,
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(벤젠설포닐) 아크릴 아미드,
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드, 그리고
2-{3-[5-플루오르-2-(3-옥소-3-트리플루오르메탄설포닐아미노-프로필)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-옥사졸-4-카르복실산 노닐아미드.
12. 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여하는 것을 포함하는, FAAH에 의해 매개된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법:
Figure pct00002
여기서 R1은 H이고;
R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
13. 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여하는 것을 포함하는, FAAH 및 적어도 하나의 PG 수용체에 의해 매개된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법:
Figure pct00003
여기서 R1은 H이고;
R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
14. 구체예 12와 13의 방법, 여기서 상기 질환은 통증-관련된 질환이다.
15. 3-[4-[[(히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-치환된페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드인 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여함으로써 통증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
16. 구체예 15의 방법, 여기서 상기 화합물은 3-[4-[[(알킬)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-치환된-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드이다.
17. 구체예 15의 방법, 여기서 상기 화합물은 3-[4-[[(알킬)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-할로-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드이다.
18. 하기 화학식으로 대표되는 화합물:
Figure pct00004
여기서 R1은 H이고;
R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
19. 구체예 18의 화합물, 여기서 W는 O이다.
20. 구체예 18과 19의 화합물, 여기서 R2는 H, 알킬, 할로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이다.
21. 구체예 18과 19의 화합물, 여기서 R2는 에틸, 메틸, 2-메틸에틸, 페닐, 트리플루오르메틸 및 2,2,2 트리플루오르에틸로 구성된 군에서 선택된다.
22. 구체예 18과 19의 화합물, 여기서 R3은 H, 알킬, 알케닐 및 아릴로 구성된 군에서 선택된다.
23. 구체예 21의 화합물, 여기서 R3은 n-알킬 및 시클로알킬-n-알킬로 구성된 군에서 선택된다.
24. 구체예 22의 화합물, 여기서 R3은 (CH2)nCH2R5이고, 여기서 n은 4 내지 9의 정수이고, 그리고 R5는 H 또는 시클로알킬이다.
25. 구체예 23의 화합물, 여기서 R3은 시클로헥실-n-알킬 라디칼로 구성된 군에서 선택된다.
26. 구체예 18과 19의 화합물, 여기서 R3은 시클로헥실-n-부틸이다.
27. 구체예 18의 화합물, 여기서 X는 에틸 또는 에테닐이다.
28. 구체예 18과 19의 화합물, 여기서 상기 화합물은 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(메틸설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오르에탄설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2-메틸에탄설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(벤젠설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드; 그리고,
2-{3-[5-플루오르-2-(3-옥소-3-트리플루오르메탄설포닐아미노-프로필)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-옥사졸-4-카르복실산 노닐아미드.
발명의 상세한 설명:
정의:
달리 규정되지 않으면, 명세서와 청구항에서 이용된 다음 용어는 하기에 논의된 의미를 갖는다:
"히드로카르빌"은 단지 탄소와 수소 원자만을 갖는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 히드로카르빌 라디칼은 1 내지 20개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 12개 탄소 원자, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 7개 탄소 원자를 갖는다.
"치환된 히드로카르빌"은 하나 또는 그 이상, 하지만 전부가 아닌 수소 및/또는 탄소 원자가 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자, 또는 할로, 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 포함하는 라디칼, 예를 들면, 플루오르, 클로르, 시아노, 니트로, 디알킬아미노, 히드록실, 인산염, 티올 등에 의해 대체되는 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 환상 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 20개 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 12개 탄소, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 10개 탄소를 갖는다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 헥실 등뿐만 아니라 시클로알킬-n-알킬 기, 예를 들면, 시클로헥실-n-부틸이 포함된다. 알킬 기는 히드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO2, 할로, 디메틸 아미노, 그리고 SH로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 불포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알케닐 기는 2 내지 20개 탄소, 더욱 바람직하게는 2 내지 12개 탄소, 그리고 가장 바람직하게는 2 내지 10개 탄소를 갖는다. 바람직하게는, 알케닐 기는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 전형적인 알킬레닐 기에는 에틸레닐, 프로필레닐, 부틸레닐, 펜틸레닐, 헥실레닐 등뿐만 아니라 시클로알킬레닐 기, 예를 들면, 시클로헥세닐-n-부틸이 포함된다. 알킬레닐 기는 히드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO2, 할로, 디메틸 아미노, 그리고 SH로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 환상 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 3 내지 12개 탄소를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 이것은 4 내지 7개 탄소, 가장 바람직하게는 5 또는 6개 탄소를 갖는다.
"아릴"은 접합된 파이 전자계를 갖는 적어도 하나의 고리를 갖고, 그리고 탄소환상 아릴, 헤테로환상 아릴 및 비아릴 기를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기는 알킬, 히드록실, 할로, COOR6, NO2, CF3, N(R6)2, CON(R6)2, SR6, 술폭시, 술폰, CN 및 OR6으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 R6은 알킬이다.
"탄소환상 아릴"은 고리 원자가 탄소인 아릴 기를 지칭한다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로환상 아릴"은 N, O, 또는 S에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 내포하고, 나머지 고리 원자가 C이고, 그리고 이에 더하여, 완전하게 접합된 파이-전자계를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 단일환상 또는 융합된 고리 (즉, 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 실례는 제한 없이, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 테트라졸, 트리아진, 그리고 카르바졸이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
"히드록실"은 --OH 기를 지칭한다.
"알콕시"는 --O-(알킬), --O-(시클로알킬) 또는 ―O-알킬-O-- 기를 지칭한다. 대표적인 실례에는 예로써, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 디옥솔, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"아실"은 --C(O)― 기를 지칭한다.
"할로"는 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 클로르를 지칭한다.
"디알킬아미노"는 라디칼 --NRR을 의미하고, 여기서 각 R은 독립적으로, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬 기이고, 예로써 디메틸아미노, 디에틸아미노, (1-메틸에틸)-에틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노 등이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 차후에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 이러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 가령, "알킬 기로 선택적으로 치환된 헤테로환 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 헤테로환 기가 알킬 기로 치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함한다는 것을 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 이런 치료가 필요한 환자를 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 효과량으로 치료함으로써 통증, 인지와 운동성 활동에서 결함, 채이에서 문제점, 수면 등을 치료하는 방법을 제시한다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식으로 대표된다:
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, R6, X와 W는 앞서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R2는 시클로알킬, 플루오르알킬을 비롯한 알킬, 또는 페닐을 비롯한 탄소환상 아릴이다.
더욱 바람직하게는, R2는 에틸, 메틸, 2-메틸에틸, 페닐, 트리플루오르메틸 및 2,2,2 트리플루오르에틸로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, R3은 시클로알킬-n-알킬 라디칼을 비롯한 알킬 라디칼이다.
더욱 바람직하게는, R3은 (CH2)nCH2R5이고, 여기서 n은 4 내지 9의 정수이고, 그리고 R5는 H 또는 시클로알킬이다.
이보다 더욱 바람직하게는, R3은 시클로헥실-n-알킬 라디칼로 구성된 군에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R3은 시클로헥실-n-부틸이다.
바람직하게는, X는 에틸 또는 에테닐, 더욱 바람직하게는 에테닐이다.
바람직하게는 W는 O이다.
본 발명의 방법에서 이용을 위한 가장 바람직한 화합물은 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(메틸설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오르에탄설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2-메틸에탄설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(벤젠설포닐) 아크릴 아미드;
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드; 그리고,
2-{3-[5-플루오르-2-(3-옥소-3-트리플루오르메탄설포닐아미노-프로필)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-옥사졸-4-카르복실산 노닐아미드.
본 발명은 더 나아가, 제약학적으로-허용되는 부형제와 함께 상기 화합물을 내포하는 제약학적 조성물, 그리고 의약에서 이들의 용도, 특히 FAAH 효소 및 추가적으로, DP1, FP, EP1, EP3과 EP4 프로스타글란딘 (PG) 수용체에 대한 리간드의 작용에 의해 매개된 질환의 치료에서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명의 화합물은 또한, 트롬복산 (TP) 수용체에 대한 리간드의 작용에 의해 매개된 질환을 치료하는데 유용하다.
하기 표에서 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한, FP, DP, EP1, EP3, EP4와 TP 수용체에서 특정 활성을 갖는 PG 수용체의 범 길항제이지만, EP2와 IP 수용체에서 활성이 훨씬 덜하다. 따라서 이들 화합물은 그들을 IP 및/또는 EP2 수용체 차단과 연관된 잠재적 부작용과 생물학적 한계 없이, FP, DP, EP1, EP3, EP4와 TP 수용체에 의해 매개된 질환과 장애를 치료하는데 유용하게 만드는 생물학적 선별성 프로필을 갖는다. 따라서 본 발명의 화합물은 또한, DP1, FP, EP1, EP3, TP 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환 또는 장애뿐만 아니라 FAAH에 의해 매개된 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
가령, 상기 질환 또는 장애는 염증, 또는 상기 DP1, FP, EP1, EP3, TP 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환에 관련될 수 있고, 또는 상기 질환 또는 장애는 알레르기 질환, 천식, 알레르기성 천식, 무호흡, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 포도막염 및 관련된 장애, 죽상경화증, 혈액 응고 장애, 뼈 장애, 암, 신생 세포 변형, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 다른 형태의 폐 염증, 폐렴, 울혈성 심부전, 당뇨병성 망막증, 항응고의 치료를 요하는 질환 또는 장애, 뼈 형성과 재흡수의 통제를 요하는 질환, 생식 장애, 조기 분만, 자궁내막증, 녹내장, 초고열, 면역과 자가면역 질환, 염증 질환, 전이성 종양 성장, 편두통, 점액 분비 장애, 비 충혈, 비 염증, 폐쇄성 혈관 질환, 고안압증 (ocular hypertension), 저안압증 (ocular hypotension), 골다공증, 류머티스성 관절염, 통증, 다년성 비염, 폐 충혈, 폐 저혈압 (pulmonary hypotension), 레이노병, 장기 이식과 우회 수술에서 거부반응, 호흡기 질환, 다모증, 비루, 쇼크, 수면 장애, 그리고 수면-각성 주기 장애, 과다 활성 방광 장애로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 화합물은 백내장 제거와 인공 렌즈 삽입을 위한 안과학, 눈 이식물 시술, 굴절교정레이저 방사상 각막절제술 (photorefractive radial keratotomy) 및 기타 안과학적 레이저 시술에서 외과적 부가물로서, 또는 근육과 관절에서 스포츠 외상 및 전신 동통과 통증을 치료하기 위한, 피부 절개, 통증과 염증의 경감 및 수술후 흉터 형성/켈로이드를 수반하는 시술에서 외과적 부가물로서 투여될 수 있다. 상기 DP1, FP, EP1, EP3, TP, 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환 또는 장애는 EP1 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환 또는 장애일 수 있다.
상기 DP1, FP, EP1, EP3, TP 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환 또는 장애는 알레르기 장애, 예를 들면, 피부과적 알레르기, 또는 눈 알레르기, 또는 호흡기 알레르기, 예를 들면, 비 충혈, 비염, 그리고 천식일 수 있다. 상기 질환 또는 장애는 출혈 장애, 또는 수면 장애, 또는 비만세포증일 수 있다.
상기 DP1, FP, EP1, EP3, TP 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환 또는 장애는 상승된 체온, 또는 고안압증과 녹내장, 또는 저안압증과 연관될 수 있다. 특히, 상기 DP1, FP, EP1, EP3, TP 및/또는 EP4 수용체 매개된 질환 또는 장애는 통증에 관련될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 동시에 2개 또는 그 이상의 기전에 의해, 다시 말하면, FAAH를 저해하는 것과 동시에 적절한 PG 수용체를 길항함으로써 통증을 치료할 수 있다.
상기 통증-관련된 질환 또는 장애는 관절염, 편두통, 그리고 두통으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 통증-관련된 질환 또는 장애는 위장관과 연관될 수 있고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 위궤양, 가슴앓이, 역류성 식도염, 미란성 식도염, 기능성 소화불량, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염, 후두염, 그리고 과민성 대장 증후군일 수 있다. 상기 통증-관련된 질환 또는 장애는 통각과민 및 이질통증으로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 또는 상기 질환 또는 장애는 점액 분비에 관련될 수 있고, 여기서 상기 점액 분비는 위장이거나, 또는 코, 부비강, 목, 또는 폐에서 일어난다. 상기 통증-관련된 질환 또는 장애는 복부 경련에 관련된다, 예를 들면, 상기 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군일 수 있다. 상기 장애는 통증, 염증 및 기타 원치 않는 후유증을 치료하기 위한 외과적 시술에 관련될 수 있는데, 여기서 상기 외과적 시술은 절개, 레이저 수술 또는 이식을 포함한다. 최종적으로, 상기 장애는 통증과 염증 및 수술후 흉터와 켈로이드 형성에 관련될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예증하고 본 발명의 방법을 실시하는 최적 양식을 설명하기 위한 것으로 의도된다.
실시예 1
(E)-3-(2R-{3R-[4-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산:
Figure pct00006
톨루엔 (80 ml)에서 2-브로모-4-플루오르벤즈알데히드 (15.2g, 74.9 mmol)의 용액에 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린 (13.6g, 82 mmol)이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 환류되고 Dean-Stark 트랩을 이용하여 물이 16시간 동안 제거되었다. 반응은 정지되고 실온으로 냉각되었다. 용액은 구연산 용액 (1M, 100 ml), 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척되고 건조되었다 (MgSO4). 이후, 이것은 여과되고, 그리고 용매가 진공 하에 증발되어 표제 화합물이 황색 오일로서 제공되었다. (26.2g, 수율= 97%).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 7.36 (m, 6H, ArH), 7.11 (m, 1H, ArH), 5.47 (s, 1H, -N-CH-O-), 4.71 (d, 1H, J= 8.64 Hz, -CH-Ph), 2.60 (m, 1H, -CH-CH3), 2.27 (s, 3H, -CHCH3). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -111.6
단계 2γ
4-플루오르-2-(5-옥소-4,10-디옥사-트리시클로[5.2R.1R.0*2,6*]덱-3S-일)-벤즈알데히드:
-78℃에서 및 질소 공기 하에, 무수성 THF (50 mL)에서 (4R,5R)-2-(2-브로모-4-플루오르-페닐)-3,4-디메틸-5-페닐-옥사졸리딘 22 (25.5g, 72.8 mmol)의 교반된 용액에 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, n-부틸 리튬 1.6M (32.9 ml, 82.2 mmol)이 천천히 첨가되었다. 결과의 혼합물은 -78℃에서 10분 동안 교반되고, -60℃까지 가온되고, 그리고 4시간 동안 교반되었다.
동일한 시점에, 응축기, 드로핑 깔때기가 구비된 별개의 3목 1리터 원형 병에서 및 질소 공기 하에, 1,2-디브로모에탄 (7.95 ml, 92.2 mmol)이 일정한 환류를 유지하면서, 무수성 THF (30 mL)에서 마그네슘 (2.15 g, 92.2 mmol)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가되었다. 일단 쉬익 소리가 중단되면, 백색 고체 MgBr2를 현탁하기 위해 무수성 THF (100 ml)가 첨가되고, 그리고 현탁액은 -60℃로 냉각되었다. 이렇게 냉각된 현탁액에, 앞서 제조된 리튬 염 용액이 캐뉼러에 의해 첨가되었다. 결과의 혼합물은 -15℃까지 가온되고 30분 동안 교반되었다. 이후, 이것은 -60℃로 냉각되고, 그리고 무수성 THF (50 ml)에서 노르칸다리딘 (13.8g, 82.2 mmol)의 용액이 15분에 걸쳐 방울방울 첨가되고, 그리고 결과의 용액은 30분 동안 교반되었다. 그 이후, 혼합물은 -30℃까지 가온되고 2.5시간 동안 교반되었다. 이후, 혼합물은 -60℃로 냉각되고, 메탄올 (100 ml)로 진정되고, 그 이후에 수소화붕소나트륨 (3.9g, 101.9 mmol)이 분비 첨가되었다. 혼합물은 -25℃까지 가온되고 1.5시간 동안 교반되었다. 염화수소산 (2M, 150 ml)의 용액이 조심스럽게 첨가되고, 혼합물은 실온까지 가온되고 14시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, 물 (100 ml)로 희석되고, 그리고 EtOAc (2x150 ml)로 추출되었다. 합쳐진 추출물은 염수 (70 ml)로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 용매가 진공 하에 증발되어 가공되지 않은 산물이 녹색 고체 (19.5g)로서 제공되었다. 가공되지 않은 산물은 THF/이소헥산 (5:1)으로부터 재결정화에 의해 정제되어 표제 화합물이 백색 고체 (10.1 g, 수율= 50%)로서 산출되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.05 (s, 1H, -CHO), 7.91 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 7.24 (m, 2H, ArH), 6.10 (d, 1H, J= 3.1 Hz, -O-CH-Ar), 5.40 (m, 1H, -CH-O-), 4.97 (m, 1H, -CH-O), 2.87 (d, 1H, J= 8.2Hz, -CH-CO-), 2.28 (d, 1H, J= 2.9, 8.2 Hz, -CH-), 1.84 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.55-1.44 (m, 2H, -CH2-CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.6
단계 3
3R-(5-플루오르-2-히드록시메틸-벤질)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산:
에탄올 (1000 ml)에서 4-플루오르-2-(5-옥소-4,10-디옥사-트리시클로[5.2R.1R.0*2,6*]덱-3S-일)-벤즈알데히드 (20 g, 71.9 mmol)와 알루미나 상에 Pd (10% 환원됨, 4 g)의 용액은 수소 공기 하에 RT에서 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 진공에서 농축되고, 에탄올 (1000 ml)에서 재용해되고, 그리고 알루미나 상에 Pd (10% 환원됨, 4 g)가 첨가되었다. 혼합물은 수소 공기 하에 RT에서 추가로 30분 동안 교반되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 그리고 진공에서 농축되어 표제 화합물이 백색 고체, (20 g, 99 %)로서 산출되었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41 (m, 1H, ArH), 7.01 (m, 2H, ArH), 4.65 (s, 1H, -CH-O-), 4.46 (s, 2H, -O-CH2-Ar), 4.01 (m, 1H, -CH-O-), 2.79 (d, 1H, - CHCO2), 2.64-2.31 (m, 3H, -CHCH-O 및 -CH2-Ar), 1.61-1.24 (m, 4H, -CH2- 및 -CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -116.7.
LC-MS: m/z 281 M + H+
단계 4
3R-(5-플루오르-2-포르밀-벤질)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산:
환류 DCE (700mL)에서 3R-(5-플루오르-2-히드록시메틸-벤질)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산 (20 g, 71 mmol)의 용액에, 활성화된 MnO2 (67 g ml, 655 mmol)가 5시간 이내에 10 동등 분할량으로 첨가되었다. 메탄올 (50 ml)이 첨가되고, 혼합물은 실온으로 냉각되고, 실리카 플러그 (silica plug) (2 cm)를 통해 여과되고, 고체는 이소프로판올:MeOH (1:1, 1000 ml)로 세척되고 진공에서 농축되어 표제 화합물이 밝은 갈색 고체 (17.7 g, 90%)로서 산출되었다.
LC-MS: m/z 279 M + H+. 알데히드는 차후 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다.
단계 5
3R-[5-플루오르-2-(2-메톡시카르보닐-비닐)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산:
THF (500mL)에서 3R-(5-플루오르-2-포르밀-벤질)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산 (15 g, 54mmol)의 용액에 RT에서 및 질소 공기 하에, (메톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (27g, 81 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축에 앞서, RT에서 16시간 동안 교반되었다. 잔류물은 10%의 농축된 NH4OH:EtOAc (1:9) (150 ml)를 내포하는 DCM에서 용해되었다. 트리페닐포스핀 산화물은 암모늄 염을 500 g의 실리카를 통해 여과함으로써, 가공되지 않은 산물로부터 제거되었다. 표제 화합물은 EtOAc에서 10% AcOH를 이용하여 실리카로부터 세척되고 진공에서 농축되어 회백색 고체 (13.2 g, 73%)가 산출되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (d, 1H, =CH), 7.74 (넓은 s, 1H, -OH), 7.51 (dd, 1H, ArH), 6.92 (m, 2H, ArH), 6.28 (d, 1H, CH=CH), 4.87 (s, 1H, -CH-O), 4.11 (m, 1H, -CH-O-), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 2.94-2.73 (m, 1H, - CHCO2, 그리고 1H, -CH-CH2-Ar), 2.65 (m, 1H, -CH-CHH-Ar 1H), 2.28 (m, 1H, -CH-CHH-Ar), 1.57 (m, 2H,-CH2-), 1.40 (m, 1H, -CHH-), 1.25 (m, 1H, -CHH-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.4.
LC-MS: m/z 335 M + H+
단계 6
3-(2R-{3R-[1-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르:
얼음 중탕 냉각된 DCM (500mL)에서 3R-[5-플루오르-2-(2-메톡시카르보닐-비닐)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산 (13.2g, 39.5 mmol), 2-아미노-N-(4-시클로헥실-부틸)-3-히드록시-프로피온아미드 (10.5g, 43.5 mmol) 및 NMM (6.8 ml, 59.3 mmol)의 용액에, WSC HCl (11.4g, 59.3 mmol)이 첨가되었다. 30분 후, 얼음 중탕은 제거되고, 그리고 혼합물은 진공에서 농축에 앞서, RT에서 16시간 동안 교반되었다. 잔류물은 EtOAc에서 용해되고 HCl (수성 2M), 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 추출물은 MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 용매가 진공 하에 증발되어 가공되지 않은 산물이 회백색 고체 (12.5g,)로서 제공되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (d, 1H, =CH), 7.55 (dd, 1H, ArH), 7.46 (d, 1H, -NH), 7.11-6.81 (m, 1H, -NH, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, CH=CH), 4.79 (m, 1H, -CH-O-), 4.50 (m, 1H, -CH-NH), 4.26 (m, 1H, -CH-O-), 4.03 (m, 2H, -CH2OH), 3.81 (s, 3H, -CO2CH3), 3.70 (m, 1H, -OH), 3.12 (m, 2H, -CH2-NH) 0.71-2.90 (m, 25H, -CH- + -CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.2.
LC-MS: m/z 559 M + H+
단계 7
(E)-3-(2R-{3R-[4-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르:
(E)-3R-(2R-{3-[1-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (61) (12.5g, 22mmol)은 -78℃에서, N2 하에 건성 DCM (1000mL)에서 용해되었다. DAST (6.1mL, 44mmol)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 -78℃에서 2시간 동안 교반되었다. K2CO3 (12.2g, 88mmol)가 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. NaHCO3 포화된 용액 및 DCM이 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공 하에 농축되었다. 원하는 산물은 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제되어 회백색 고체 (11.0g, 93%수율)가 산출되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.89(d, 1H, J=16 Hz, -CH=CO2Me), 7.60 (m, 1H, ArH), 6.98 (m, 2H, ArH), 6.86 (m, 1H, NH), 6.35 (d, 1H, J=16Hz, -CH=Ar), 4.86 (m, 1H, -CH-O-), 4.71(m, 1H, -N-CH-CH2-O), 4.51 (m, 2H, -N-CH-CH2-O), 4.33 (m, 1H, -CH-O-), 3.85 (s, 3H, -CO2CH3), 0.84-3.23 (m, 27H, -CH- + -CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.2.
LC-MS: m/z 541 M + H+
단계 8
(E)-3-(2R-{3R-[4-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르:
건성 탈기된 DCM (350mL)에서 CuBr2 (18.2g, 81.4mmol)의 용액에, HMTA (11.4g, 81.4mmol) 및 DBU (12.2ml, 81.4 mmol)가 0℃에서 첨가되고 10분 동안 교반되었다. 건성 탈기된 DCM (150mL)에서 (E)-3R-(2R-{3-[4-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (62) (11g, 20.3mmol)가 상기 혼합물에 첨가되고, 이것은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, 암모니아 33%과 NH4Cl의 포화된 용액 (400 ml)의 1:1 용액에서 현탁되고, EtOAc로 추출되고, 1M HCl (400 ml), 이후 포화된 NaHCO3 (400ml) 및 최종적으로, 염수 (400ml)로 세척되었다. 유기 층은 MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되어 가공되지 않은 산물이 제공되었고, 이것은 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제되었다 (10.5g, 85% 수율).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1H, O-CH=C-N), 7.86 (d, 1H, J=16 Hz, -CH=CO2Me), 7.56 (m, 1H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 6.91 (m, 1H, ArH), 6.32 (d, 1H, J=16Hz, -CH=Ar), 5.00 (m, 1H, -CH-O-), 4.37 (m, 1H, -CH-O-), 3.85 (s, 3H, -CO2CH3), 3.41 (m, 3H, NH-CH2 + N=C-CH), 3.07 (m, 1H, CH-CH2-Ar), 2.43 (m, 2H, CH2-Ar), 0.85-1.85 (m, 21H, -CH- + -CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.6.
LC-MS: m/z 539 M + H+
단계 9
((E)-3-(2R-{3R-[4-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산:
(E)-3R-(2R-{3-[4-(4-시클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.5g, 10.2mmol)는 THF (30mL), MeOH (165ml)에서 용해되고 1M NaOH (65 ml, 65mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되고, 1M HCl (100 ml, 100 mmol)로 산성화되고, DCM (2x200 ml)으로 추출되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 가공되지 않은 산물은 디에틸 에테르로부터 재결정화되어 표제 화합물이 백색 고체로서 산출되었다. (4.9g, 92% 수율).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (s, 1H, O-CH=C-N), 7.92 (d, 1H, J=16 Hz, -CH=CO2Me), 7.58 (m, 1H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 6.93 (m, 1H, ArH), 6.33 (d, 1H, J=16Hz, -CH=Ar), 5.01 (m, 1H, -CH-O-), 4.39 (m, 1H, -CH-O-), 3.41 (m, 4H, NH-CH2 + N=C-CH + CH-CH2-Ar), 0.83-2.57 (m, 24H, -CH- + -CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.0.
LC-MS: m/z 525 M + H+
일반적인 방법:
실시예 1의 화합물 (0.06g, 0.114 mmol)은 디클로르메탄 (DCM) (2.5 mL)에서 용해되고 0℃에서 냉각되었다. 카르보닐디이미다졸 (0.022g, 1.37 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 설포닐아미드 (0.024g, 0.23mmol) 및 디아자비시클로운덱-7-엔 (DBU) (0.019 mL, 0.13mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 디클로르메탄 (15mL)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 1M HCl로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 "진공 하에" 농축되었다.
가공되지 않은 산물은 디클로르메탄 대 디클로르메탄/메탄올 100:3을 이용한 용매 구배를 이용하여, 1g SPE 카트리지에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물이 고체로서 분리되었다.
실시예 2
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드
Figure pct00007

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 에탄술폰아미드를 시약으로 이용하여 제조되었다. 수율: 70%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H, =CH-O-), 7.80 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 7.55 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.93 (m, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 5.10 (m, 1H, -CH-O-), 4.28 (m, 1H, -CH-O), 3.59 (m, 2H, -S-CH2-CH3), 3.43(m, 4H, -CH- + -CH2), 2.44(m, 2H, -NH-CH2-), 1.80-0.84 (m, 24H, -CH- + -CH2- + -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.
LC-MS: m/z 616 M + H+
실시예 3
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(메틸설포닐) 아크릴 아미드:
Figure pct00008

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 메탄술폰아미드를 시약으로 이용하여 제조되었다. 수율: 65%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H, =CH-O-), 7.80 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 7.55 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.93 (m, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 5.10 (m, 1H, -CH-O-), 4.28 (m, 1H, -CH-O), 3.65 (s, 3H, -S-CH3), 3.43 (m, 4H, -CH- + -CH2), 2.44 (m, 2H, -NH-CH2-), 1.80-0.84 (m, 21H, -CH- + -CH2-).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.5.
LC-MS: m/z 602 M + H+
실시예 4
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오르에탄설포닐) 아크릴 아미드:
Figure pct00009

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 2,2,2-트리플루오르에탄술폰아미드를 시약으로 이용하여 제조되었다. 수율: 57%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.20 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 8.10 (s, 1H, =CH-O-), 7.55 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.93 (m, 2H, ArH), 6.70 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 5.05 (m, 1H, -CH-O-), 4.40 (m, 1H, -CH-O), 3.95 (m, 2H, -S-CH2-CF3), 3.40 (m, 2H, -CH2Ar), 3.30 (m, 2H, -NH-CH2-), 1.80-0.84 (m, 23H, -CH- + -CH2-).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -63과 -107.
LC-MS: m/z 670 M + H+
실시예 5
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2-메틸에탄설포닐)아크릴 아미드:
Figure pct00010

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 2-메틸에탄술폰아미드를 시약으로 이용하여 제조되었다. 수율: 70%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H, =CH-O-), 7.80 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 7.55 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.93 (m, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 5.10 (m, 1H, -CH-O-), 4.28 (m, 1H, -CH-O), 3.59 (m, 2H, -S-CH2-CH3), 3.43(m, 4H, -CH- + -CH2), 2.44(m, 2H, -NH-CH2-), 1.80-0.84 (m, 24H, -CH- + -CH2- + -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.7.
LC-MS: m/z 630 M + H+
실시예 6
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(벤젠설포닐) 아크릴 아미드:
Figure pct00011

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 벤젠술폰아미드를 시약으로 이용하여 제조되었다. 수율: 75%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H, =CH-O-), 7.80 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 7.55 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 7.33 (m, 5H, -SArH), 6.93 (m, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 5.10 (m, 1H, -CH-O-), 4.28 (m, 1H, -CH-O), 3.43(m, 4H, -CH- + -CH2), 2.44(m, 2H, -NH-CH2-), 1.80-0.84 (m, 21H, -CH- + -CH2- + -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.1.
LC-MS: m/z 664 M + H+
실시예 7
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드:
Figure pct00012

단계 1
3-(2R-{3R-[1-옥틸카르바모일-2-히드록시-에틸카르바모일]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르:
Figure pct00013
얼음 중탕 냉각된 DCM (500mL)에서 3R-[5-플루오르-2-(2-메톡시카르보닐-비닐)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2R-카르복실산 (13.2g, 39.5 mmol), 2-아미노-N-옥틸-3-히드록시-프로피온아미드 (10.5g, 43.5 mmol) 및 NMM (6.8 ml, 59.3 mmol)의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필) N'-에틸카르보디이미드 염산염 (WSC HCl) (11.4g, 59.3 mmol)이 첨가되었다. 30분 후, 얼음 중탕이 제거되고, 그리고 혼합물은 진공에서 농축에 앞서, 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 잔류물은 에틸아세테이트 (EtOAc)에서 용해되고 HCl (수성 2M), 포화된 NaHCO3과 염수로 세척되었다. 추출물은 MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 용매가 진공 하에 증발되어 가공되지 않은 산물이 회백색 고체로서 제공되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (d, 1H, =CH), 7.55 (dd, 1H, ArH), 7.46 (d, 1H, -NH), 7.11-6.81 (m, 1H, -NH, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, CH=CH), 4.79 (m, 1H, -CH-O-), 4.50 (m, 1H, -CH-NH), 4.26 (m, 1H, -CH-O-), 4.03 (m, 2H, -CH2OH), 3.81 (s, 3H, -CO2CH3), 3.70 (m, 1H, -OH), 3.12 (m, 2H, -CH2-NH), 2.90-0.71 (m, 21H, -CH2- + -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.2.
단계 2
(E)-3-(2R-{3R-[4-(옥틸카르바모일)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르:
Figure pct00014
(E)-3R-(2R-{3-[1-(옥틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일)-2-히드록시-에틸카르바모일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (61) (12.5g, 22mmol)는 -78℃에서, N2 하에 건성 DCM (1000mL)에서 용해되었다. N,N-디에틸아미노 황 삼불화물 (DAST) (6.1mL, 44mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 -78℃에서 2시간 동안 교반되었다. K2CO3 (12.2g, 88mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. NaHCO3 포화된 용액과 DCM이 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공 하에 농축되었다. 원하는 산물은 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제되어 회백색 고체 (11.0g, 93% 수율)가 산출되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.89(d, 1H, J=16 Hz, -CH=CO2Me), 7.60 (m, 1H, ArH), 6.98 (m, 2H, ArH), 6.86 (m, 1H, NH), 6.35 (d, 1H, J=16Hz, -CH=Ar), 4.86 (m, 1H, -CH-O-), 4.71(m, 1H, -N-CH-CH2-O), 4.51 (m, 2H, -N-CH-CH2-O), 4.33 (m, 1H, -CH-O-), 3.85 (s, 3H, -CO2CH3), 3.23-0.84 (m, 21H, -CH2 + -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.2.
단계 3
(E)-3-(2R-{3R-[4-(옥틸부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르:
Figure pct00015
건성 탈기된 DCM (350mL)에서 CuBr2 (18.2g, 81.4mmol)의 용액에, 헥사메틸렌 테트라아민 (HMTA) (11.4g, 81.4mmol)과 DBU (12.2ml, 81.4 mmol)가 0℃에서 첨가되고 10분 동안 교반되었다. 건성 탈기된 DCM (150mL)에서 (E)-3R-(2R-{3-[4-(옥틸카르바모일)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (11g, 20.3mmol)가 상기 혼합물에 첨가되고, 이것은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, 암모니아 33%와 NH4Cl의 포화된 용액 (400 ml)의 1:1 용액에서 현탁되고, EtOAc로 추출되고, 1M HCl (400 ml), 이후 포화된 NaHCO3 (400ml) 및 최종적으로, 염수 (400ml)로 세척되었다. 유기 층은 MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되어 가공되지 않은 산물이 제공되고, 이것은 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제되었다. (10.5g, 85% 수율).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1H, O-CH=C-N), 7.86 (d, 1H, J=16 Hz, -CH=CO2Me), 7.56 (m, 1H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 6.91 (m, 1H, ArH), 6.32 (d, 1H, J=16Hz, -CH=Ar), 5.00 (m, 1H, -CH-O-), 4.37 (m, 1H, -CH-O-), 3.85 (s, 3H, -CO2CH3), 3.41 (m, 3H, NH-CH2 + N=C-CH), 3.07 (m, 1H, CH-CH2-Ar), 2.43 (m, 2H, CH2-Ar), 1.85-0.85 (m, 18H, -CH2- + CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.6.
단계 4
((E)-3-(2R-{3R-[4-(옥틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산:
Figure pct00016
(E)-3R-(2R-{3-[4-(옥틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일메틸}-4-플루오르-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.5g, 10.2mmol)는 테트라히드로푸란 (THF) (30mL), 메탄올(MeOH) (165ml)에서 용해되고 1M NaOH (65 ml, 65mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되고, 1M HCl (100 ml, 100 mmol)로 산성화되고, DCM (2x 200 ml)으로 추출되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 가공되지 않은 산물은 디에틸 에테르로부터 재결정화되어 표제 화합물이 백색 고체로서 산출되었다. (4.9g, 92% 수율).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (s, 1H, O-CH=C-N), 7.92 (d, 1H, J=16 Hz, -CH=CO2Me), 7.58 (m, 1H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 6.93 (m, 1H, ArH), 6.33 (d, 1H, J=16Hz, -CH=Ar), 5.01 (m, 1H, -CH-O-), 4.39 (m, 1H, -CH-O-), 3.41 (m, 4H, NH-CH2 + N=C-CH + CH-CH2-Ar), 2.57-0.83 (m, 21H, -CH2- +CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.0.
단계 5
(E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드:
Figure pct00017

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 에탄술폰아미드를 시약으로 이용하여 실시예 7, 단계 4의 산물로부터 제조되었다. 수율: 70%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H, =CH-O-), 7.80 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 7.55 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.93 (m, 2H, ArH), 6.31 (d, 1H, J = 16 Hz, -CH=), 5.10 (m, 1H, -CH-O-), 4.28 (m, 1H, -CH-O), 3.59 (m, 2H, -S-CH2-CH3), 3.43(m, 4H, -CH- + -CH2), 2.44(m, 2H, -NH-CH2-), 1.80-0.84 (m, 19H, -CH2- + -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.0.
LC-MS: m/z 591 M + H+
실시예 8
Figure pct00018

단계 1
(4R,5R)-2-(2-브로모-4-플루오르-페닐)-3,4-디메틸-5-페닐-옥사졸리딘:
Figure pct00019
톨루엔 (80 ml)에서 2-브로모-4-플루오르벤즈알데히드 (15.2g, 74.9 mmol) 용액에 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린 (13.6g, 82 mmol)이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 환류되고 Dean-Stark 트랩을 이용하여 물이 16시간 동안 제거되었다. 반응은 정지되고 실온으로 냉각되었다. 용액은 구연산 용액 (1M, 100 ml), 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척되고 건조되었다 (MgSO4). 이후, 이것은 여과되고, 그리고 용매가 진공 하에 증발되어 표제 화합물이 황색 오일로서 제공되었다. (26.2, 수율= 97%).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 7.36 (m, 6H, ArH), 7.11 (m, 1H, ArH), 5.47 (s, 1H, -N-CH-O-), 4.71 (d, 1H, J= 8.64 Hz, -CH-Ph), 2.60 (m, 1H, -CH-CH3), 2.27 (s, 3H, -CHCH3). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -111.6
단계 2
4-플루오르-2-(5-옥소-4,10-디옥사-트리시클로[5.2.1.0*2,6*]덱-3-일)-벤즈알데히드:
Figure pct00020
-78℃에서 및 질소 공기 하에, 무수성 THF (50 mL)에서 (4R,5R)-2-(2-브로모-4-플루오르-페닐)-3,4-디메틸-5-페닐-옥사졸리딘 (25.5g, 72.8 mmol)의 교반된 용액에 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, n-부틸 리튬 1.6M (32.9 ml, 82.2 mmol)이 천천히 첨가되었다. 결과의 혼합물은 -78℃에서 10분 동안 교반되고, -60℃까지 가온되고, 그리고 4시간 동안 교반되었다.
동일한 시점에, 응축기, 드로핑 깔때기가 구비된 별개의 3목 1리터 원형 병에서 및 질소 공기 하에, 1,2-디브로모에탄 (7.95 ml, 92.2 mmol)이 일정한 환류를 유지하면서, 무수성 THF (30 mL)에서 마그네슘 (2.15 g, 92.2 mmol)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가되었다. 일단 쉬익 소리가 중단되면, 백색 고체 MgBr2를 현탁하기 위해 무수성 THF (100 ml)가 첨가되고, 그리고 현탁액은 -60℃로 냉각되었다. 이렇게 냉각된 현탁액에, 앞서 제조된 리튬 염 용액이 캐뉼러 삽입에 의해 첨가되었다. 결과의 혼합물은 -15℃까지 가온되고 30분 동안 교반되었다.
이후, 이것은 -60℃로 냉각되고, 그리고 무수성 THF (50 ml)에서 노르칸다리딘 (13.8g, 82.2 mmol)의 용액이 15분에 걸쳐 방울방울 첨가되고, 그리고 결과의 용액은 30분 동안 교반되었다. 그 이후, 혼합물은 -30℃까지 가온되고 2.5시간 동안 교반되었다.
이후, 혼합물은 -60℃로 냉각되고, 메탄올 (100 ml)로 진정되고, 그 이후에 수소화붕소나트륨 (3.9g, 101.9 mmol)이 분비 첨가 (20)되었다. 혼합물은 -25℃까지 가온되고 1.5시간 동안 교반되었다.
염화수소산 (2M, 150 ml)의 용액이 조심스럽게 첨가되고, 혼합물은 실온까지 가온되고 14시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, 물 (100 ml)로 희석되고, 그리고 EtOAc (2x150 ml)로 추출되었다. 합쳐진 추출물은 염수 (70 ml)로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 용매가 진공 하에 증발되어 가공되지 않은 산물이 녹색 고체 (19.5g)로서 제공되었다.
가공되지 않은 산물은 THF/이소헥산 (5:1)으로부터 결정화에 의해 정제되어 표제 화합물이 백색 고체 (10.1 g, 수율= 50%)로서 산출되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.05 (s, 1H, -CHO), 7.91 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 7.24 (m, 2H, ArH), 6.10 (d, 1H, J= 3.1 Hz, -O-CH-Ar), 5.40 (m, 1H, -CH-O-), 4.97 (m, 1H, -CH-O), 2.87 (d, 1H, J= 8.2Hz, -CH-CO-), 2.28 (d, 1H, J= 2.9, 8.2 Hz, -CH-), 1.84 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.55-1.44 (m, 2H, -CH2-CH2-). 19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -110.6
단계 3
(E)-3-[4-플루오르-2-((S)-5-옥소-4,10-디옥사-트리시클로[5.2.1.0*2,6*]덱-3-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure pct00021
질소 공기 하에 아세토니트릴 (30 ml)에서 4-플루오르-2-(5-옥소-4,10-디옥사-트리시클로[5.2.1.0*2,6*]덱-3-일)-벤즈알데히드 (5g, 18.1 mmol)와 리튬 염화물 (0.921g, 21.72 mmol)의 용액에, 트리메틸포스포노아세테이트 (3.13 mL, 21.72 mmol)가 첨가되고, 그 이후에 DBU (6.5 mL, 43.44 mmol)가 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 그 이후, 이것은 NaHCO3의 포화된 용액 (100 mL) 위에 부어 넣어지고 디클로르메탄 (2x 100 mL)으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 MgSO4에서 건조되고, 여과되고, 그리고 진공에서 농축되어 표제 화합물이 진한 오일로서 산출되었다.
단계 4
3-[5-플루오르-2-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산
Figure pct00022

혼합물 2:1 메탄올/테트라히드로푸란 (75 ml)에서 (E)-3-[4-플루오르-2-((S)-5-옥소-4,10-디옥사-트리시클로[5.2.1.0*2,6*]덱-3-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (18.1 mmol)의 용액에, 팔라듐 수산화물 (0.61g)이 첨가되었다. 플라스크는 비워지고, 이후 수소로 채워진 풍선에 연결되었다. 반응물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그리고 이차 분할량의 팔라듐 수산화물 (0.61g)이 첨가되었다. 플라스크는 비워지고, 이후 수소로 채워진 풍선에 연결되었다. 추가로 2시간 후, 풍선이 제거되고, 그리고 셀라이트 (1g)가 상기 혼합물에 첨가되고, 이것은 10분 동안 교반되었다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 그리고 상기 패드는 메탄올 (25 mL)로 세척되었다. 여과액은 증발되어 황색 오일이 제공되었다. 상기 오일은 디클로르메탄 (50 mL)에서 용해되고 MgSO4에서 건조되었다.
이후, 용액은 여과되고 진공에서 농축되고, 그리고 잔류물은 에틸 아세테이트 (60 mL)에서 용해되고, 그리고 환류에서 2분 동안 가열하고, 이후 냉각함으로써 Darco KB 활성화된 탄소로 처리되었다. 셀라이트 (1.2g)가 첨가되고, 그리고 혼합물은 10분 동안 교반되고, 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과되었다. 상기 패드는 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척되었다. 여과액은 증발되고, 그리고 잔류물은 뜨거운 에틸 아세테이트 (11.5 mL)와 헵탄 (23 mL)으로부터 결정화되었다. 실온으로 냉각한 후, 추가의 헵탄 (30 mL)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 4℃에서 하룻밤 동안 방치되었다.
고체는 여과되고, 추가의 헵탄으로 세척되고, 그리고 진공 하에 하룻밤 동안 건조되어 표제 화합물이 무색 고체로서 산출되었다. (5.36g, 88%)
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.11 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.88 (m, 2H, ArH), 4.88 (m, 1H, -CH-O-), 4.27 (m, 1H, -CH-O), 3.66 (s, 3H, CO2CH3), 2.92 (m, 3H, -CH2-CH2-CO2Me 및 -CH-CO2H), 2.72 (m, 1H, -CH-), 2.50 (m, 4H, -CH2-CH2-CO2Me 및 -CH2-Ar), 1.74 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.54-1.25 (m, 2H, -CH2-CH2-).
단계 5
3-{4-플루오르-2-[3-(2-히드록시-1-노닐카르바모일-에틸카르바모일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르:
Figure pct00023

질소 공기 하에 디메틸포름아미드 (150 ml)에서 3-[5-플루오르-2-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (5g, 14.86 mmol)과 노닐세린아미드 (3.77g, 16.35 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린 (3.6 mL, 32.7 mmol)이 첨가되고, 그 이후에 HBTU (6.2 g, 16.35 mmol)가 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다.
그 이후, 용액은 진공 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에서 용해되었다. 이후, 이것은 2M HCl 용액 (100 mL), NaHCO3의 포화된 용액 (100 mL)으로 세척되고 MgSO4에서 건조되었다. 여과 및 진공에서 농축은 표제 화합물을 진한 오일로서 산출한다.
LC-MS: m/z 549 M + H+
단계 6
3-{4-플루오르-2-[3-(4-노닐카르바모일-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르:
Figure pct00024
-78℃에서 및 질소 공기 하에, 디클로르메탄 (200 ml)에서 3-{4-플루오르-2-[3-(2-히드록시-1-노닐카르바모일-에틸카르바모일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (14.86 mmol)의 용액에, DAST (3.93 mL, 29.72 mmol)가 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 실온에서 2.5시간 동안 교반되었다.
그 이후, 칼륨 탄산염 (4.11g, 29.72 mmol)이 첨가되고, 그리고 용액은 추가로 1시간 동안 교반되었다. 이후, NaHCO3의 포화된 용액 (200 mL)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출되었다. 이후, 이것은 염수 (150 mL)로 세척되고, 그리고 MgSO4에서 건조되었다. 여과 및 진공에서 농축은 가공되지 않은 화합물을 진한 오일로서 산출한다.
잔류물은 에틸 아세테이트/이소-헥산 1:1에서부터 에틸 아세테이트/메탄올 9:1까지의 용매 구배를 이용한 실리카에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 진한 오일 (4.7g, 60%)로서 분리되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.11 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.87 (m, 2H, ArH), 6.63 (m, 1H, NH), 4.87 (m, 1H, -CH-O-), 4.59 (m, 1H, =N-CH-CON-), 4.40 (m, 2H, O-CH2-), 4.31 (m, 1H, -CH-O), 3.67 (s, 3H, CO2CH3), 3.23 (m, 2H, -CONH-CH2-), 2.94 (m, 3H, -CH2-CH2-CO2Me 및 -CH-), 2.65-2.40 (m, 5H, -CH2-CH2-CO2Me, -CH- 및 -CH2-Ar), 1.76 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.55-1.44 (m, 4H, -CH2-CH2- 및 -CO-NH-CH2-CH2-), 1.27 (m, 12H, -CH2-CH2-), 0.88 (m, 3H, -CH3).
LC-MS: m/z 531 M + H+
단계 7
3-{4-플루오르-2-[3-(4-노닐카르바모일-옥사졸-2-일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르:
Figure pct00025
질소 공기 하에 물 중탕에서 디클로르메탄 (90 mL)에서 구리 브롬화물 (6.27 g, 28.08 mmol)의 현탁액에, HMTA (3.94g, 28.08 mmol), 그 이후에 DBU (4.17 mL, 28.08 mmol)가 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 15분 동안 교반되었다. 이후, 디클로르메탄 (40 ml)에서 (3-{4-플루오르-2-[3-(4-노닐카르바모일-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (3.72g, 7.02 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다.
그 이후, 용액은 진공 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 NH4Cl과 NH3 (100 mL)의 1:1 포화된 용액 사이에 분할되었다. 이후, 유기 층은 분리되고, 염수 (100 mL)로 세척되고, 그리고 MgSO4에서 건조되었다. 여과 및 진공에서 농축은 가공되지 않은 화합물을 진한 오일로서 산출한다.
잔류물은 에틸 아세테이트/이소-헥산 5:1을 이용한 실리카에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 황색 고체 (2.2g, 60%)로서 분리되었다.
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (s, 1H, =CH), 7.08 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 7.00 (m, 1H, NH), 6.83 (m, 2H, ArH), 4.99 (m, 1H, -CH-O-), 4.37 (m, 1H, -CH-O), 3.66 (s, 3H, CO2CH3), 3.39 (m, 3H, -CH- 및 -CONH-CH2-), 2.83 (m, 2H, -CH2-CO2Me), 2.63-2.48 (m, 3H, -CH2-CH2-CO2Me 및 -CH-), 2.35 (m, 1H, -CH2Ar), 2.21 (m, 1H, -CH2Ar), 1.83 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.63-1.25 (m, 4H, -CH2-CH2- 및 -CO-NH-CH2-CH2-), 1.25 (m, 12H, -CH2-CH2-), 0.91 (m, 3H, -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -117)
단계 8
3-{4-플루오르-2-[3-(4-노닐카르바모일-옥사졸-2-일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산:
Figure pct00026
테트라히드로푸란 (40 ml)에서 3-{4-플루오르-2-[3-(4-노닐카르바모일-옥사졸-2-일)-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (1.39g, 2.63 mmol)의 용액에 물 (10 mL)에서 리튬 수산화물 (0.441g, 10.52 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다.
그 이후, 용액은 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 2M HCl 용액 (50 mL) 사이에 분할되었다. 이후, 유기 층은 분리되고, 염수 (50 mL)로 세척되고, 그리고 MgSO4에서 건조되었다. 여과 및 진공에서 농축은 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 산출한다. (1.24g, 92%).
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.15 (s, 1H, =CH), 7.17 (m, 1H, NH), 7.10 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.84 (m, 2H, ArH), 4.99 (m, 1H, -CH-O-), 4.39 (m, 1H, -CH-O), 3.41 (m, 3H, -CH- 및 -CONH-CH2-), 2.85 (m, 2H, -CH2-CO2Me), 2.62-2.50 (m, 3H, -CH2-CH2-CO2Me 및 -CH-), 2.36 (m, 1H, -CH2Ar), 2.20 (m, 1H, -CH2Ar), 1.84 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.63-1.25 (m, 4H, -CH2-CH2- 및 -CO-NH-CH2-CH2-), 1.27 (m, 12H, -CH2-CH2-), 0.88 (m, 3H, -CH3).
단계 9
2-{3-[5-플루오르-2-(3-옥소-3-트리플루오르메탄설포닐아미노-프로필)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-옥사졸-4-카르복실산 노닐아미드:
Figure pct00027

상기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라서, 그리고 트리플루오르메탄술폰아미드를 시약으로 이용하여 실시예 8, 단계 8의 산물로부터 제조되었다. 수율: 60%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.19 (s, 1H, =CH), 7.19 (m, 1H, NH), 7.04 (dd, 1H, J = 5.7, 8.6 Hz, ArH), 6.78 (m, 2H, ArH), 4.97 (m, 1H, -CH-O-), 4.35 (m, 1H, -CH-O), 3.45 (m, 1H, -CH-), 3.31 (m, 2H, -CONH-CH2-), 2.69 (m, 3H, -CH2-CO2Me 및 -CH-), 2.36 (m, 3H, -CH2-CH2-CO2Me 및 -CH2Ar), 2.04 (m, 1H, -CH2Ar), 1.82 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.63-1.25 (m, 4H, -CH2-CH2- 및 -CO-NH-CH2-CH2-), 1.23 (m, 12H, -CH2-CH2-), 0.87 (m, 3H, -CH3).
19F-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ -79와 -117
LC-MS: m/z 644 M + H+
실시예 2 내지 8의 화합물은 하기와 같이, FAAH 저해 활성에 대해 조사되었다:
방법 1: 쥐 뇌로부터 획득된 막은 2mM 아난다미드 (N-아라키도노일에탄올아민), [14C]-AEA과 함께, 37℃에서 9,00 내지 10,00 범위의 pH 값에서 500ml의 최종 부피의 검사 화합물의 존재와 부재에서 30분 동안 배양된다. 배양은 CHCl3/MeOH (1:1)로 추출에 의해 중단되고, 그리고 [14C]-AEA 가수분해에 의해 생산된 [14C]-에탄올아민을 내포하는 수성 상은 측정된다.
방법 2: 인간 FAAH 재조합체의 2 mg/샘플은 2mM의 [14C]-AEA와 함께, 37℃에서 9.00 내지 10.00 범위의 pH 값에서 화합물의 존재와 부재에서 30분 동안 배양된다. 배양의 최종 부피는 효소-기질 복합체 형성을 조장하기 위해, 0.2ml 이하로 유지된다. 배양은 CHCl3/MeOH (1:1)로 추출에 의해 중단되고, 그리고 [14C]-AEA 가수분해에 의해 생산된 [14C]-에탄올아민을 내포하는 수성 상은 측정된다.
상기 시험의 결과는 하기 표에서 보고된다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031

Figure pct00032
Figure pct00033

본 발명은 예시된 구체예에 의해 범위가 한정되지 않고, 이들은 본 발명의 특정 양상의 예시로서만 의도된다. 본 발명의 다양한 변형은 본원에서 개시된 것들 이외에, 청구항을 비롯한 최초 제출된 명세서의 주의 깊은 읽기에 의해 당업자에게 명백할 것이다. 특히, 본 발명이 통증의 치료에 의해 예시되지만, FAAH 및/또는 전술한 PG 수용체에 의해 매개된 인간의 임의의 질환 및/또는 장애, 특히 FAAH 저해 활성 및 하나 또는 그 이상의 PG 수용체, 예를 들면, DP1, FP, EP1, EP3, TP, 및/또는 EP4 수용체에서 활성 둘 모두를 차단하고 길항하는 것으로부터 혜택을 얻는 장애를 치료하기 위해 상기 화합물을 이용하는 방법은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 비록 본 발명이 실시예 2 내지 8의 특정 화합물에 의해 예시되지만, 하기 화합물이 본 발명의 방법에서 이용될 수 있다:
3-[4-[[(히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-치환된-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드
3-[4-[[(알킬)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-치환된-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드
3-[4-[[(알킬)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-할로-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드.
모든 이런 변형은 치료 방법 청구항 및 화합물 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여함으로써, 통증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법:
    Figure pct00034

    여기서 R1은 H이고;
    R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
    W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, W는 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, R2는 H, 알킬, 할로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, R2는 에틸, 메틸, 2-메틸에틸, 페닐, 트리플루오르메틸 및 2,2,2 트리플루오르에틸로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, R3은 H, 알킬, 알케닐 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, R3은 n-알킬 및 시클로알킬-n-알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, R3은 (CH2)nCH2R5이고, 여기서 n은 4 내지 9의 정수이고, 그리고 R5는 H 또는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, R3은 시클로헥실-n-알킬 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, R3은 시클로헥실-n-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, X는 에틸 또는 에테닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드,
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(메틸설포닐) 아크릴 아미드,
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오르에탄설포닐) 아크릴 아미드,
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2-메틸에탄설포닐) 아크릴 아미드,
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(벤젠설포닐) 아크릴 아미드,
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드, 그리고
    2-{3-[5-플루오르-2-(3-옥소-3-트리플루오르메탄설포닐아미노-프로필)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-옥사졸-4-카르복실산 노닐아미드.
  12. 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여하는 것을 포함하는, FAAH에 의해 매개된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법:
    Figure pct00035

    여기서 R1은 H이고;
    R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
    W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  13. 하기 화학식으로 대표되는 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여하는 것을 포함하는, FAAH 및 적어도 하나의 PG 수용체에 의해 매개된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법:
    Figure pct00036

    여기서 R1은 H이고;
    R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
    W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 질환은 통증-관련된 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 3-[4-[[(히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-치환된페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드인 화합물의 지방산 아미드 저해 량을 투여함으로써, 통증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 3-[4-[[(알킬)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-치환된-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 3-[4-[[(알킬)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-할로-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 하기 화학식으로 대표되는 화합물:
    Figure pct00037

    여기서 R1은 H이고;
    R2는 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    R3은 H, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로 구성된 군에서 선택되는 라디칼이고;
    X는 CHCH, (CH2)n 또는 O(CH2)n이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
    W는 O, S, 또는 NR6이고, 여기서 R6은 H와 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  19. 청구항 18에 있어서, W는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, R2는 H, 알킬, 할로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 청구항 19에 있어서, R2는 에틸, 메틸, 2-메틸에틸, 페닐, 트리플루오르메틸 및 2,2,2 트리플루오르에틸로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 청구항 18에 있어서, R3은 H, 알킬, 알케닐 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 청구항 21에 있어서, R3은 n-알킬 및 시클로알킬-n-알킬로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 청구항 22에 있어서, R3은 (CH2)nCH2R5이고, 여기서 n은 4 내지 9의 정수이고, 그리고 R5는 H 또는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 청구항 23에 있어서, R3은 시클로헥실-n-알킬 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 청구항 18에 있어서, R3은 시클로헥실-n-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 청구항 18에 있어서, X는 에틸 또는 에테닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드;
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(메틸설포닐) 아크릴 아미드;
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오르에탄설포닐) 아크릴 아미드;
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(2-메틸에탄설포닐) 아크릴 아미드;
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(벤젠설포닐) 아크릴 아미드;
    (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(옥틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-4-플루오르-페닐]-N-(에틸설포닐) 아크릴 아미드; 그리고,
    2-{3-[5-플루오르-2-(3-옥소-3-트리플루오르메탄설포닐아미노-프로필)-벤질]-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-옥사졸-4-카르복실산 노닐아미드.
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