JP2015500883A - 一般的な抗炎症反応を与える複数のプロスタグランジン受容体において作用する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ユッシ J カンガスメッツァ(JUSSI J. KANGASMETSA)、ウィリアム R カーリング(WILLIAM R. CARLING)、ジョゼ L マルトス(JOSE L. MARTOS)、ジェニー W ワン(JENNY W. WANG)、及びデービッド F ウッドワード(DAVID F. WOODWARD)
関連出願
本出願は、2011年12月21日に出願された、米国仮出願第61/578,456号の利益を主張し、その全体は、参照により本明細書において援用される。
EP1受容体は、7回膜貫通型受容体であり、その天然型リガンドは、プロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、その他のEP受容体(タイプEP2、EP3及びEP4)への親和性を有する。EP1受容体は、平滑筋短縮、疼痛(特に炎症性、神経障害性、及び内臓性のもの)、炎症、アレルギー性活性、腎臓の調節、及び胃又は腸の粘液分泌に関連している。
式中、XはO、S、又はNR7であり;
Yは(CH2)nであって、nは0又は1〜3の整数であり;
ZはO、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物。
{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、及び
{1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
から成る群から選択される、段落11に記載の化合物。
式中、XはO、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)nであって、nは0又は1〜3の整数であり;
ZはO、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物を投与することを含む方法。
式中、Xは、O、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)nであって、nは0又は1〜3の整数であり;
Zは、O、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む薬剤製造物であって、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性(metastic)腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに、疼痛、炎症、及び瘢痕/ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされた前記薬剤製造物。
式中、XはO、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)nであって、nは0又は1〜3の整数であり;
Zは、O、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;かつ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
以下の用語を用いて、開示された本発明を定義する。
式中、Xは、O、S、又はNR7であり;
Yは(CH2)nであって、nは、0又は1〜3の整数であり;
Zは、O、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物を提供する。
{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、及び
{1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸から成る群から選択される
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキサ酢酸、
Acをアセチル;
DCMをジクロロメタン;
RTを室温;
Phをフェニル;
DMFをジメチルホルムアミド;
Etをエチル;
THFをテトラヒドロフラン;
HEPESを4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、
と省略することもある。
5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒド、1
300 MHz) δ 10.46 ( s, 1H, ArCHO,), 7.80 ( d, 1H, ArH,), 7.49 (dd, 1H, ArH), 6.97 (d, 1H, ArH), 3.99 (d, 2H, CH2), 1.75 (m, 1H, CH), 1.52 (m, 4H, CH2), 0.97 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 241 M + H+
[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール,2
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 ( d, 1H, ArH,), 7.22 (dd, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 4.68 (d, 2H, CH2), 3.91 (d, 2H, CH2), 2.22 (t, 1H, CH2OH), 1.71 (m, 1H, CH), 1.50 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 243 M + H+
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−オール,3
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7.32 (dd, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.48 (s, 1H, ArH), 5.06 (s, 2H, ArCH2), 3.88 (d, 2H, CH2), 2.12 (s, 3H, CH3), 1.72 (m, 1H, CH), 1.50 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 368 M + H+
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸エチルエステル,4
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7.31 (dd, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, ArCH2, 4.77 (s, 2H, O-CH2), ), 4.27 (q, 2H, CH2CH3), 3.89 (d, 2H, CH2), 2.14 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.51 (m, 4H, CH2), 1.29 (t, 3H, CH2CH3), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 454 M + H+.
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−オキサ−酢酸5
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7,33 (dd, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 1H, ArH), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 4.80 (s, 2H, O-CH2), ), 3.89 (d, 2H, CH2), 2.16 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.50 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 426 M + H+
2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンズアルデヒド,6
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.50 ( s, 1H, ArCHO,), 7.83 ( d, 1H, ArH,), 7.50-7.33 (m, 5H, ArH), 7.49 (dd, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, ArH), 5.02 (s, 2H, OCH2Ph)
LC-MS: m/z 247 M + H+
1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−オール,7
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7,47-7.29 (m, 5H, ArH), 7,18 (dd, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.45 (s, 1H, ArH), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 5.07 (s, 2H, ArCH2), 4.48 (broad s, 1H, -OH), 2.06 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 329 M + H+
[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−酢酸メチルエステル,8
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.44-7.22 (m, 5H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 6.60 (d, 1H, ArH), 5.54 (s, 1H, ArH), 5.05 (s, 2H, ArCH2), 5.02 (s, 2H, ArCH2), 4.70 (s, 2H, -OCH2), 3.70 (s, 3H, CH3). 2.03 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 401 M + H+
[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−酢酸メチルエステル,9
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H, ArOH), 7.20 (dd, 1H, ArH), 7.11 (d, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH), 5.54 (s, 1H, ArH), 4.95 (s, 2H, ArCH2), 4.73 (s, 2H, O-CH2), 3.83 (s, 3H, CH3). 2.31 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 311 M + H+
{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸メチルエステル,10
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (dd, 1H, ArH), 6.79 (d, 1H, ArH), 6.53 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, ArCH2, 4.78 (s, 2H, O-CH2), ), 3.89 (d, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.52 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 395 M + H+
{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸,11
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.15 (dd, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 6.58 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 1H, ArH), 5.06 (s, 2H, ArCH2, 4.70 (s, 2H, O-CH2), ), 3.88 (d, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 1.70 (m, 1H, CH), 1.49 (m, 4H, CH2), 0.95 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 381 M + H+
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸メチルエステル,12
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.43-7.24 (m, 4H, ArH), 7.18 (dd, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, ArCH2), 5.05 (s, 2H, ArCH2), 4.76 (s, 2H, -OCH2), 3.77 (s, 3H, CH3). 2.10 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 436 M + H+
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸13
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.35 (m, 4H, ArH), 7.23 (dd, 1H, ArH), 7.03 (d, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 1H, ArH), 5.13 (s, 2H, ArCH2), 5.11 (s, 2H, ArCH2), 4.53 (s, 2H, -OCH2), 3.77 (s, 3H, CH3). 2.11 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 422 M + H+
[1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ]−酢酸メチルエステル12
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (dd, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 6.55 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 1H, ArH), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 4.78 (s, 2H, -OCH2), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 2.15 (s, 3H, CH3), 1.28 (m, 1H, CH), 1.07 (d, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 367 M + H+
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸13
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.35 (m, 4H, ArH), 7.23 (dd, 1H, ArH), 7.03 (d, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 1H, ArH), 5.13 (s, 2H, ArCH2), 5.11 (s, 2H, ArCH2), 4.53 (s, 2H, -OCH2), 3.77 (s, 3H, CH3). 2.11 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 353 M + H+
簡潔に述べると、ヒトプロスタノイドDP1、EP2、及びEP4受容体cDNAを、ヘマグルチニン(HA)エピトープを含有するキメラGqsのcDNAを用いて同時トランスフェクトした;ヒトプロスタノイドEP3受容体を、キメラGqi−HAを用いて同時トランスフェクトした;ヒトEP1、FP、IP、及びTP受容体cDNAを、外因性Gタンパク質を用いずに発現させた。プロスタノイド受容体のcDNAだけでなく、Gqs及びGqiキメラcDNA(モレキュラーデバイスセズ社(Molecular Devices)、米国、カリフォルニア州、サニーヴェイル)を、ヒグロマイシンB選択マーカーを用いてpCEP4ベクター中にクローン化した。HEK−293 EBNA(エプスタイン−バーウイルス由来核抗原)細胞へのトランスフェクトは、FuGENE 6 transfection Regent(トランスフェクション試薬)(ロッシュ社(Roche Applied Science)、米国、インディアナ州、インディアナポリス)により達成した。安定なトランスフェクタントは、ヒグロマイシン耐性に従って選択した。Gqs及びGqiは、HAエピトープを含有していたので、Gタンパク質の発現を、抗マウスHAモノクローナル抗体及びホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)共役二次抗体を用いたウェスタンブロッティング分析により検出した一方、プロスタノイド受容体の機能発現は、FLIPRスクリーニング(Matias et al., 2004)により検出した。これらの安定な細胞株を、Ca2+信号伝達に関するFLIPR機能アッセイ(以下に記載するとおり)により、標準アゴニストの系列希釈に対し、これまでに公開されたアンタゴニストを10μMで使用することによって実証した。
FLIPR機能アッセイを、ミリポア社(Millipore)で実行し、ミリポア社が生成したChem−5専売(proprietary)宿主細胞株中で安定に発現したヒトDP2受容体に対する抗喘息活性をモニターした。標準アゴニストを加えるのに先立って、化合物を、ビヒクル対照(HBSS−HEPES緩衝液中、1%エタノール)とともに、アッセイウェル全体に10μMでスポットした。アッセイプレートを、室温で10分間、暗所でインキュベートした。その後、10-12M〜10-5Mの標準アゴニストPGD2の、8水準の系列希釈用量反応を実行した。アッセイプレートを、FLIPR TETRAを用いて90秒間読み取った。蛍光測定結果を収集して、IC50値を計算した。アッセイを少なくとも3回、実行して、n=3を得た。
すべてのプレートに、適切なベースライン補正を施した。最大蛍光値を出力した。n=1の生データを、非線形回帰曲線あてはめを用いActivity Baseによりまず処理し、陽性対照(=10-6Mの標準アゴニスト)と比較して、各データ点の活性パーセントを計算した。その後、このn=3のデータをGraphPad Prism 4に出力して、標準アゴニストの平均EC50を計算し、IC50(標準アゴニスト活性の半分を阻害するのに必要なアンタゴニスト濃度)を、最低での定数が0に等しく最高での定数が100に等しいという制限付きで、非線形回帰曲線あてはめを用いて計算した。Kbの計算=[アンタゴニスト濃度]/(IC50/EC50−1)。拮抗作用が検出されなかった場合、又はKbが10,000nM以上であった場合には、アンタゴニストは活性をもたない(NA)と定義する。
このプロトコルの論理的根拠は、アラキドン酸を使用して前眼部ぶどう膜炎を直接的に産生することであり、これは、リポ多糖類(LPS)を用いて間接的にアラキドン酸を放出するのとは対照的である。
体重が2.5〜3kgの、意識のある状態の(conscious)雄又は雌の有色ダッチベルトウサギを用いて、すべてインビボでのスリットランプ検査を行った。各試験群に動物を4羽ずつ用いた。35μlの局所投与試験を受けた各動物の右眼、及び35μlの局所投与ビヒクルを受けた各動物の反対側の左眼(t=0分)は、30後に両眼表面への35μlの0.5%アラキドン酸ナトリウムによる処置を受けた(t=30分)。両眼を、アラキドン酸ナトリウム負荷の60分後(t=90分)に、スリットランプにより、およそ45°の角度で1mmと5mmのスリット幅を通した白色光及び青色光の照明の下、16倍の倍率で調べた。
前眼房の白血球浸潤を、数値点数化システムを用いて測定し、5mmのスリット幅で画定されるフィールドごとの細胞数を算定した:0=フィールドあたり細胞なし(反応なし);1=フィールドあたり1〜10個の細胞(軽度);2=フィールドあたり11〜20個の細胞(中程度);3=フィールドあたり26〜50個の細胞(重度);4=フィールドあたり50個以上の細胞(鮮紅色)。結果を、平均スコア値+標準誤差(S.E.M.)として報告した。
を有し、
式中、XはO、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Zは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pから成る群から選択され、pは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば、炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む薬剤製造物を提供し、前記製造物は、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性(metastic)腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに疼痛、炎症、及び瘢痕/ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされる。
Claims (57)
- −[(2−{(ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル)オキサ,チア,スルフィニル,スルホニル若しくはアルキレニル}フェニル)メチル]−(5−ヒドロ若しくはアルキル若しくはフルオロアルキル)−1H−ピラゾール−3−(オキサ酢酸若しくはアザ酢酸若しくはチア酢酸)、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである化合物。
- 1−[(2−{(ヒドロカルビル)オキサ}フェニル)メチル]−(5−アルキル)−1H−ピラゾール−3−(オキサ酢酸)、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルが、アルキル及び炭素環式アリールから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルが、分岐鎖アルキル及びフェニルから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルが、4〜7個の炭素を有する分岐鎖アルキルから成る群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物が、1H−ピラゾール−3−オキサ酢酸化合物、又はその低級アルキルエステルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−アルキル−1H−ピラゾールである、請求項6に記載の化合物。
- 前記フェニルが、ブロモフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- 前記化合物が、5−アルキル−1H−ピラゾール−3−オキサ酢酸化合物、又はその低級アルキルエステルであって、前記ヒドロカルビルが、4〜7個の炭素を有する分岐鎖アルキルから成る群から選択され、前記フェニルがブロモフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- {1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、及び
{1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 一般式:
式中、XはO、S、又はNR7であり;
Yは(CH2)nであって、nは0又は1〜3の整数であり;
ZはO、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物。 - R7が、炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1がOHである、請求項に記載の化合物。
- R2及びR3がHである、請求項11に記載の化合物。
- R4が、H、アルキル、及びフッ素置換アルキルから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R5が、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、並びに、フッ素置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R6が、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、並びに、フッ素置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R6がHである、請求項17に記載の化合物。
- R7がH及びアルキルから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R7がHである、請求項19に記載の化合物。
- XがOである、請求項11に記載の化合物。
- Yが存在しない、請求項11に記載の化合物。
- ZがOである、請求項11に記載の化合物。
- Wが、分岐鎖アルキル及び炭素環式アリールから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記化合物が、
{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、及び
{1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ}−酢酸、
から成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - 以下の式
式中、XはO、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)nであって、nは0又は1〜3の整数であり;
ZはO、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物を投与することを含む方法。 - 前記化合物を投与して、DP1、FP、EP1、TP及び/若しくはEP4受容体により媒介される疾患又は状態を治療する、請求項26に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が炎症に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記DP1、FP、EP1、TP及び/若しくはEP4受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、脱疽、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性(metastic)腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害から成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記化合物を、白内障除去手術及び人工水晶体挿入手術、眼移植手技、光学的放射状角膜切開手術、並びにその他の眼科的レーザー手技のための、眼科における外科的補助として投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記化合物を、スポーツ損傷、及び筋肉と関節における一般的な痛みと疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛と炎症、及び外科手術後の瘢痕/ケロイド形成の緩和に関与する手技における外科的補助として投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記DP1、FP、EP1、TP、及び/若しくはEP4受容体により媒介される状態又は疾患が、EP1及び/若しくはEP4受容体により媒介される状態又は疾患である、請求項27に記載の方法。
- 前記DP1 FP、EP1、TP及び/若しくはEP4受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態である、請求項32に記載の方法。
- 前記状態が、皮膚アレルギーである、請求項27に記載の方法。
- 前記状態が、眼アレルギーである、請求項27に記載の方法。
- 前記状態が、呼吸アレルギーである、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息から成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、疼痛に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、関節炎、偏頭痛、及び頭痛から成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が胃腸管に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリへの感染、喉頭炎(alrynitis)、及び過敏性腸症候群から成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、痛覚過敏及びアロディニアから成る群から選択される、請求項27に記載の方法
- 前記状態又は疾患が、粘液分泌に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記粘液分泌が、胃腸によるものである、請求項27に記載の方法。
- 前記粘液分泌が、鼻、空洞、咽喉、又は肺に生じる、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、腹部痙攣に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、過敏性腸症候群である、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、出血性障害である、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、睡眠障害である、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、肥満細胞症である、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、高体温である、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、高眼圧症及び緑内障に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記状態又は疾患が、低眼圧症に関連する、請求項27に記載の方法。
- 前記状態が、疼痛、炎症、及びその他の望まない後遺症を治療する外科手技に関連し、前記外科手技が、切開、レーザー手術、又は移植を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記状態が、疼痛及び炎症、並びに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関連する、請求項27に記載の方法。
- 以下の式
式中、Xは、O、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)nであって、nは、0又は1〜3の整数であり;
Zは、O、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む薬剤製造物であって、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性(metastic)腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに、疼痛、炎症、及び瘢痕/ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされた前記薬剤製造物。 - 以下の式
式中、Xは、O、S、又はNR7であり;
Yは、(CH2)nであって、nは、0又は1〜3の整数であり;
Zは、O、S、SO、SO2、又は(CH2)mであって、mは、0又は1〜3の整数であり;
Wはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり:
R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7から成る群から選択され;
R2及びR3は独立に、H及びアルキルから成る群から選択され、R2及びR3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され;且つ
R7は、H、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
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