JP2015503562A - 全身性抗炎症反応を提供する、複数のプロスタグランジン受容体で作用する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、2011年12月27日出願の米国仮特許出願第61/580,474号の利益を主張する。
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される。
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−ブロモ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[5−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;および
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される。
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;または
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸である。
本発明は、さらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて上記化合物を含有する薬学的組成物、および医薬におけるその使用、特にDP1、FP、EP1およびEP4 プロスタグランジン(PG)受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置におけるその使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン(TP)受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置に有用である。
1.本発明は、1−[(5−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−2−{(ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル)オキシ}フェニル)メチル]−(3もしくは5−アルキルもしくはフルオロアルキル)−1H−ピラゾール−4−(カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸)あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物。(当業者に理解されるように、本発明のある特定の化合物は、同じであるが若干異なる名前を有し得る。一例において、化合物は、「メチレンカルボン酸」または「酢酸」と指定され得る。それらは、異なる命名であるが同じである。)
2.前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択される、項1に記載の化合物。
3.前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、項1に記載の化合物。
4.前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、項3に記載の化合物。
5.前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される、項4に記載の化合物。
6.前記化合物は、1−[(5−クロロまたはブロモ−またはトリフルオロメチル−2−{ヒドロカルビルオキシ}フェニル)メチル]−(3または5メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である、項1に記載の化合物。
7.前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、項6に記載の化合物。
8.前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、項6に記載の化合物。
9.前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、項6に記載の化合物。
10.1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、項1に記載の化合物。
11.下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物。
12.R1は、OHである、項11に記載の化合物。
13.R2は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフルオロ置換アルキルからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
14.R4は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフルオロ置換アルキルからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
15.R1は、Xは、(CH2)n(式中、nは、0または1である)である、項11に記載の化合物。
16.R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
17.R5は、クロロまたはブロモである、項11に記載の化合物。
18.R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
19.R6は、Hである、項18に記載の化合物。
20.Yは、存在しない、すなわちnが0である、項11に記載の化合物。
21.Zは、Oである、項11に記載の化合物。
22.Wは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
23.Wは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、例えば2−エチルブチル、2−メチルプロピル等、および炭素環式アリール、例えばフェニルからなる群から選択される、項22に記載の化合物。
24.1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、項11に記載の化合物。
25.{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を作製する方法であって、対応する{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを加水分解して、前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を得ることを含む方法。
26.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−[ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、項25に記載の方法。
27.前記{1−[ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(分岐鎖アルキルまたはフェニルオキシ)−ベンジル]−3および/または5−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、項26に記載の方法。
28.前記ハロまたはハロアルキルは、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項27に記載の方法。
29.前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、項27に記載の方法。
30.前記分岐鎖アルキルが、2−エチルブチルである、項28に記載の方法。
31.前記3および/または5アルキルは、メチルおよびn−プロピルからなる群から選択される、項27に記載の方法。
32.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル] 1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−ブロモ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、項25に記載の方法。
33.前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル] 1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルであり、前記方法は、N’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの懸濁液を、CH2Cl2およびTFAの混合物と反応させるステップと、それからの揮発性物質を除去して残渣を得るステップと、前記残渣を無水EtOHに溶解するステップと、3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルを得られた溶液に添加するステップと、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルを得るステップとをさらに含む、項31に記載の方法。
34.前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、酢酸エチルエステルを得るための3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステルである、項32に記載の方法。
35.前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、カルボン酸エチルエステルを得るための2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸メチルエステルである、項32に記載の方法。
36.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、4−ピラゾールまたはアルキル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下でNaHと反応させるステップと、得られた反応生成物を、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のメタンスルホン酸5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルの溶液と接触させ、1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルを得るステップとをさらに含む、項25に記載の方法。
37.CH2Cl2中の[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノール、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を反応させ、前記メタンスルホン酸5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルを得るステップをさらに含む、項35に記載の方法。
38.5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒド、MeOHおよびNaBH4の溶液を、不活性雰囲気下、例えばN2下で反応させ、前記[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノールを得るステップをさらに含む、項36に記載の方法。
39.極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下で、RTで3−(クロロメチル)ペンタン、K2CO3、およびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒドを得るステップをさらに含む、項38に記載の方法。
40.前記ピラゾール−4−イルは、3および/または5アルキルピラゾール−4−イル、例えばメチルまたはプロピルピラゾール−4−イルである、項35に記載の方法。
41.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、項25に記載の方法。
42.不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下で、0℃で無水DCM中の1−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液を提供するステップと、三臭化ホウ素が溶液を室温まで温めるステップと、溶液をMeOHでクエンチするステップと、還流して1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルボン酸メチルエステルを得るステップとをさらに含む、項41に記載の方法。
43.RTで、不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下で極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を提供するステップと、前記溶液に、鉱物油中のNaH、および極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のブロモメチル置換ベンジル5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルの溶液を順次添加するステップと、得られた溶液を水中に注ぐステップと、揮発性物質を除去するステップと、得られた粗生成物を精製して、1−[5−トリフルオロメチル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルをその位置異性体との3:2混合物として得るステップとをさらに含む、項42に記載の方法。
44.下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物を投与することを含む方法。
45.前記化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与される、項44に記載の方法。
46.前記状態または疾患は、炎症に関連する、項45に記載の方法。
47.前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択される、項45に記載の方法。
48.前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として投与される、項45に記載の方法。
49.前記化合物は、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成/ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与される、項45に記載の方法。
50.前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、EP1および/またはEP4受容体媒介状態または疾患である、項45に記載の方法。
51.前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態また疾患は、アレルギー状態である、項42に記載の方法。
52.前記状態は、皮膚アレルギーである、項51に記載の方法。
53.前記状態は、眼アレルギーである、項51に記載の方法。
54.前記状態は、呼吸アレルギーである、項51に記載の方法。
55.前記状態または疾患は、鼻詰まり、鼻炎、および喘息からなる群から選択される、項45に記載の方法。
56.前記状態または疾患は、疼痛に関連する、項45に記載の方法。
57.前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択される、項45に記載の方法。
58.前記状態または疾患は、胃腸管に関連する、項45に記載の方法。
59.前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス(alrynitis)、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、項45に記載の方法。
60.前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択される、項56に記載の方法。
61.前記状態または疾患は、粘液分泌に関連する、項45に記載の方法。
62.前記粘液分泌は、胃腸管分泌である、項45に記載の方法。
63.前記粘液分泌は、鼻、副鼻腔、喉、または肺内で生じる、項45に記載の方法。
64.前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連する、項45に記載の方法。
65.前記状態または疾患は、過敏性腸症候群である、項45に記載の方法。
66.前記状態または疾患は、出血性障害である、項45に記載の方法。
67.前記状態または疾患は、睡眠障害である、項45に記載の方法。
68.前記状態または疾患は、肥満細胞症である、項45に記載の方法。
69.前記状態または疾患は、上昇した体温に関連する、項45に記載の方法。
70.前記状態または疾患は、高眼圧症および緑内障に関連する、項45に記載の方法。
71.前記状態または疾患は、低眼圧症に関連する、項45に記載の方法。
72.前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む、項45に記載の方法。
73.前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連する、項45に記載の方法。
74.下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕/ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた、薬学的製品。
75.下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され、
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択され;
好ましくは、R1は、OHであり;
好ましくは、R2は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフッ素置換アルキルからなる群から選択され;
好ましくは、R4は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフッ素置換アルキルからなる群から選択され;
好ましくは、Xは、(CH2)n(式中、nは、0または1である)であり;
好ましくは、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される)を有する化合物を提供する。より好ましくは、R5は、クロロまたはブロモであり;
好ましくは、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される。より好ましくは、R6は、Hであり;
好ましくは、Yは、存在しない、すなわちnが0であり;
好ましくは、Zは、Oであり;
好ましくは、Wは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される。
(1)不活性雰囲気下、RTで撹拌しながら、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中に溶解したアルキル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液に、鉱物油中の還元剤、例えばNaHを添加するステップと;
(2)ステップ(1)の得られた混合物に、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のメタンスルホン酸2−(ヒドロカルビル)−ベンジル エステルの溶液を添加し、得られた混合物を十分な時間、例えば16時間撹拌して、1−[2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを含む反応生成物を得るステップと;
(3)前記1−[2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを含むステップ(2)の反応生成物を加水分解し;1−[−2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を回収するステップとを含む方法により調製される。
(1)不活性雰囲気下、RTで撹拌しながら、鉱物油中のNaHを、極性非プロトン性溶媒中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液に添加するステップと;
(2)ステップ(1)の得られた混合物に、極性非プロトン性溶媒に溶解したメタンスルホン酸5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルの溶液を添加し、得られた混合物を、1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得るのに十分な条件で撹拌するステップと;
(3)ステップ(2)の反応生成物を加水分解して、1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を得るステップと;
(4)1−[−2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を回収するステップとを含む方法である。
メタンスルホン酸 5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルは、不活性雰囲気下、[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール11、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を、前記メタンスルホン酸 5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルを得るために十分な条件で反応させることにより得ることができる。
Acは、アセチルであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
RTは、室温であり;
Phは、フェニルであり;
DMFは、ジメチルホルムアミドであり;
Etは、エチルであり;
THFは、テトラヒドロフランであり;
HEPESは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)である。
実施例1
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸、4。
N’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル1
反応物を2M HCl(100mL)でクエンチし、RTで1時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)およびCH2Cl2(250mL)に分配した。有機層を、飽和NaHCO3およびブライン(それぞれ100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させると、ヒドラジン1が白色固体、13g(82%)として得られた。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)TM7.29(dd,H ArH、J=2.4、8.6Hz)、7.17(d、1H、J=2.4Hz、ArH)、6.80(d、1H、J=8.6Hz、ArH)、1.49(s、9H、−C(CH3)3)。
LC−MS:m/z 318 M+H+
ステップ2
[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル、2。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.45(s、1H、ArH)、733(dd、1H、ArH)、7727(dd、`1H、ArH)、6.87(dd、1H、ArH)、5.11(s、2H、ArCH2)、4.16(q、2H、−CH2CH3)、3.39(s、2H、ArCH2)、2.34(s、3H、CH3)1.27(t、3H、−CH2CH3)。
LC−MS:m/z 354 M+H+
ステップ3
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、3。
淡黄色の油、0.1g(45%)。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.49(s、1H、ArH)、7.32(dd、1H、ArH)、6.76(d、1H、ArH)、6.65(dd、1H、ArH)、5.27(s、2H、ArCH2)、4.17(q、2H、−CH2CH3)、3.90(dd、2H、CH2)、3.45(s、2H、ArCH2)、)、2.16(s、3H、CH3)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH2)、1.28(t、3H、−CH2CH3)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 438 M+H+
ステップ4
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸、4。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.50(、1H、ArH)、7.32(dd、1H、ArH)、6.76(d、1H、ArH)、6.70(dd、1H、ArH)、5.27(s、2H、ArCH2)、3.90(dd、2H、CH2)、3.50(s、2H、ArCH2)、2.16(s、3H、CH3)、1.70(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH2)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 410 M+H+
実施例2
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、7。
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、5。
LC−MS:m/z 326 M+H+
ステップ2
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、6。
ステップ3
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、7。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.02(s、1H、ArH)、7.37(dd、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、6.78(d、1H、ArH)、5.21(s、2H、ArCH2)、3.90(d、2H、CH2)、2.53(s、3H、CH3)、1.71(m、1H、CH)、1.48(m、4H、CH2)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 396 M+H+
実施例3
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、9。
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、8。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.94(s、1H、ArH)、7.35(dd、1H、ArH)、6.78(d、1H、ArH)、6.77(s、1H、ArH)、5.29(s、2H、ArCH2)、3.90(d、2H、CH2)、3.85(s、3H、CH3)、2.51(s、3H、CH3)、1.71(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH2)、0.95(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 410 M+H+
ステップ2
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、9。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.84(s、1H、ArH)、7.42(dd、1H、ArH)、7.25(d、1H、ArH)、6.80(d、1H、ArH)、5.22(s、2H、ArCH2)、3.87(d、2H、CH2)、2.50(s、3H、CH3)、1.67(m、1H、CH)、1.44(m、4H、CH2)、0.92(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 396 M+H+
実施例4
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、14。
5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒド、10。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ10.46(s、1H、ArCHO)、7.80(d、1H、ArH)、7.49(dd、1H、ArH)、6.97(d、1H、ArH)、3.99(d、2H、CH2)、1.75(m、1H、CH)、1.52(m、4H、CH2)、0.97(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 241 M+H+
ステップ2
[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール、11。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.30(d、1H、ArH)、7.22(dd、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、4.68(d、2H、CH2)、3.91(d、2H、CH2)、2.22(t、1H、CH2OH)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH2)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 243 M+H+
ステップ3
メタンスルホン酸5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル エステル、12。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.38(d、1H、ArH)、7.32(dd、1H、ArH)、6.86(d、ArH)、5.26(d、2H、CH2)、3.90(d、2H、CH2)、3.01(s、3H、CH3)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH2)、0.95(t、6H、CH3)。
ステップ4
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、13。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.94(s、1H、ArH)、7.87(s、1H、ArH)、7.27(dd、1H、ArH)、7.08(d、1H、ArH)、6.84(d、1H、ArH)、5.29(s、2H、ArCH2)、4.30(q、2H、CH3CH2)、3.88(d、2H、CH2)、1.67(m、1H、CH)、1.47(m、4H、CH2)、1.35(t、3H、CH2CH3)、0.93(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 365 M+H+
ステップ5
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、14。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.00(s、1H、ArH)、7.93(s、1H、ArH)、7.29(dd、1H、ArH)、7.14(d、1H、ArH)、6.85(d、1H、ArH)、5.31(d、2H、ArCH2)、3.88(d、2H、CH2)、1.67(m、1H、CH)、1.43(m、4H、CH2)、1.35(t、3H、CH2CH3)、0.92 (t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 337 M+H+
実施例5
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、16。
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、15。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.18(dd、1H、ArH)、6.81(d、1H、ArH)、6.55(d、1H、ArH)、5.23(d、2H、ArCH2)、4.14(q、2H、CH2CH3)、3.90(d、2H、CH2)、2.47(s、3H、CH3)、2.45(s、3H、CH3)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH2)、1.38(t、3H、CH2CH3)、0.95(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 393 M+H+
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、16。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.20(dd、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、6.62(d、1H、ArH)、5.26(s、2H、ArCH2)、3.91(d、2H、CH2)、2.51(s、3H、CH3)、2.50(s、3H、CH3)、1.72(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH2)、1.38(t、3H、CH2CH3)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 365 M+H+
実施例6
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、18。
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、17。
LC−MS:m/z 407 M+H+
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、18。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.02(s、1H、ArCOOH)、7.22(dd、1H、ArH)、7.06(d、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、6.71(d、1H、ArH)、5.32(d、2H、ArCH2)、3.91(d、2H、CH2)、2.93(t、2H、ArCH2CH2)、1.83(m、1H、CH)、1.56(m、2H、CH2CH2)、1.50(m、4H、CH2)、0.96(t、6H、CH3)、0.95(t、3H、CH2CH3)。
LC−MS:m/z 379 M+H+
実施例7
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、20。
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、19。
LC−MS:m/z 407 M+H+
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、20
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.83(d、1H、ArH)、7.27(dd、1H、ArH)、7.06(d、1H、ArH)、6.84(d、1H、ArH)、5.24(s、2H、ArCH2)、3.88(d、2H、CH2)、2.88(t、2H、ArCH2CH2)、1.74(m、2H、CH2CH2)、1.66(m、1H、CH)、1.43(m、4H、CH2)、0.99(t、3H、CH2CH3)、0.91(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 379 M+H+
実施例8
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、25
2−ブロモメチル−1−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン、21。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.61(s、1H、ArH)、7.58(d、1H、ArH)、6.97(d、1H、ArH)、4.56(d、2H、CH2)、3.97(d、2H、CH2)。
LC−MS:m/z 270 M+H+
ステップ2
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、22。
LC−MS:m/z 343 M+H+
ステップ3
1−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、23。
LC−MS:m/z 329 M+H+
ステップ4
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、エチルエステル、24
LC−MS:m/z 413 M+H+
ステップ5
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、25。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.01(s、1H、ArH)、7.54(m、1H、ArH)、7.00(m、1H、ArH)、6.98(m、1H、ArH)、5.34(s、2H、ArCH2)、3.98(d、2H、CH2)、2.54(s、3H、CH3)、1.74(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH2)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 385 M+H+
実施例9
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、26。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.84(s、1H、ArH)、7.60(m、1H、ArH)、7.41(m、1H、ArH)、6.99(d、1H、ArH)、5.28(s、2H、ArCH2)、3.95(d、2H、CH2)、2.47(s、3H、CH3)、1.69(m、1H、CH)、1.45(m、4H、CH2)、0.92(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 385 M+H+
実施例10
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、28。
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、27。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.01(s、1H、ArH)、7.20(dd、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、6.61(d、1H、ArH)、5.29(s、2H、ArCH2)、4.32(q、2H、CH3CH2)、3.90(d、2H、CH2)、2.50(s、3H、CH3)、1.71(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH2)、1.38(t、2H、CH3CH2)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 379 M+H+
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、28。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.03(s、1H、ArH)、7.23(dd、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、6.69(d、1H、ArH)、5.31(s、2H、ArCH2)、3.92(d、2H、CH2)、2.53(s、3H、CH3)、1.72(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH2)、0.96(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 351 M+H+
実施例11
1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、29。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.05(s、1H、ArH)、7.20(dd、1H、ArH)、6.80(d、1H、ArH)、6.70(d、1H、ArH)、5.31(s、2H、ArCH2)、3.78(d、2H、CH2)、2.55(s、3H、CH3)、2.15(m、1H、CH)、1.03(d、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 323 M+H+
実施例12
1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、30
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.55(s、1H、ArH)、7.33(dd、1H、ArH)、7.05(d、1H、ArH)、6.80(m、1H、ArH)、5.25(s、2H、ArCH2)、3.90(d、2H、CH2)、2.55(s、3H、CH3)、2.27(m、1H、CH)、1.75(m、2H、CH2−CH2)、1.6(m、4H、−CH2−CH2−)、1.30(m、2H、−CH2−CH2−)。
LC−MS:m/z 349 M+H+
実施例13
1−(5−ブロモ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、31。
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.03(s、1H、ArH)、7.35(dd、1H、ArH)、6.87(s、1H、ArH)、6.75(d、1H、ArH)、5.31(s、2H、ArCH2)、3.75(d、2H、CH2)、2.55(s、3H、CH3)、2.15(m、1H、CH)、1.03(d、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 369 M+H+
実施例14
1−[5−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、32
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.05(s、1H、ArH)、7.35(dd、1H、ArH)、6.80(s、1H、ArH)、6.75(d、1H、ArH)、5.40(s、2H、ArCH2)、3.65(s、2H、CH2)、2.52(s、3H、CH3)、1.05(s、9H、CH3)。
LC−MS:m/z 383 M+H+
実施例15
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、33
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ8.05(s、1H、ArH)、7.15(dd、1H、ArH)、6.90(d、1H、ArH)、6.60(d、1H、ArH)、5.32(s、2H、ArCH2)、3.95(d、2H、CH2)、2.55(s、3H、CH3)、1.75(m、1H、CH)、1.52(q、4H、CH2)、1.00(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 401 M+H+
実施例16
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、36
5−アミノ−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、34。
1H−NMR(DMSO−D6、300 MHz)δ10.17(s、1H、ArOH)、7.53(s、1H、ArH)、7.27(dd、1H、ArH)、6.80(d、1H、ArH)、6.71(d、1H、ArH)、6.33(s、2H、ArNH2)、5.05(s、2H、ArCH2)、4.17(q、2H、−CH2CH3)、1.25(t、3H、−CH2CH3)。
LC−MS:m/z 340,342 M+H+
ステップ2
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、35
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.67(s、1H、ArH)、7.39(dd、1H、ArH)、7.26(d、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、5.23(s、2H、ArNH2)、5.10(s、2H、ArCH2)、4.28(q、2H、−CH2CH3)、3.95(dd、2H、CH2)、1.73(m、1H、CH)、1.51(m、4H、CH2)、1.35(t、3H、−CH2CH3)、0.97(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 424,426 M+H+
ステップ3
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸、36
1H−NMR(CDCl3、300 MHz)δ7.72(s、1H、ArH)、7.40(dd、1H、ArH)、7.32(d、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、5.32(s、2H、ArNH2)、5.11(s、2H、ArCH2)、3.95(dd、2H、CH2)、1.74(m、1H、CH)、1.52(m、4H、CH2)、1.35(t、3H、−CH2CH3)、0.97(t、6H、CH3)。
LC−MS:m/z 396,398 M+H+
Ca2+シグナルとしてのGsおよびGi結合プロスタノイド受容体の反応を測定するために、キメラGタンパク質cDNAを使用した。ヒトプロスタノイドDP1、EP1〜4、FP、IP、およびTP受容体を過剰発現する安定細胞株を、以下のように樹立した:
簡潔に述べると、ヒトプロスタノイドDP1、EP2、およびEP4受容体cDNAを、血球凝集素(HA)エピトープを含有するキメラGqs cDNAでコトランスフェクトし、ヒトプロスタノイドEP3受容体を、キメラGqi−HAでコトランスフェクトし、ヒトEP1、FP、IP、およびTP受容体cDNAを、非外因性G−タンパク質で発現させた。GqsおよびGqiキメラcDNA(Molecular Devices、Sunnyvale、CA、U.S.A.)、ならびにプロスタノイド受容体のcDNAを、ハイグロマイシンB選択マーカーと共にpCEP4ベクターにクローニングした。HEK−293 EBNA(エプスタイン−バーウイルス核抗原)細胞へのトランスフェクションは、FuGENE 6トランスフェクション試薬(Roche Applied Science、Indianapolis、IN、USA)により達成した。安定なトランスフェクタントを、ハイグロマイシン耐性に従い選択した。GqsおよびGqiはHAエピトープを含有していたため、G−タンパク質発現は、抗マウスHAモノクローナル抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)複合2次抗体を使用して、ウェスタンブロット解析により検出し、一方、プロスタノイド受容体の機能的発現は、FLIPRスクリーニング(Matias et al.,2004)により検出した。これらの安定細胞株を、標準作動薬の連続希釈物に対して以前に公開された10μMの拮抗薬を使用して、FLIPR機能アッセイにより、Ca2+シグナリングに関して(以下で説明されるように)検証した。
ヒト組み換えプロスタノイド受容体DP2に対するCa2+シグナル試験
データ処理
表1
表2
したがって、本発明の化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与され得る。
本発明はまた、サイトカインおよび/またはケモカインの分泌により引き起こされる単球浸潤を特徴とする炎症性疾患から生じる炎症を処置する方法であって、前記処置を必要とする患者に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することにより処置する方法に関する。
アラキドン酸塩誘発ブドウ膜炎
ブドウ膜炎の誘発:
前房白血球浸潤の測定:
1=領域当たり1〜10細胞(軽度);2=領域当たり11〜20細胞(中程度);3=領域当たり26〜50細胞(重度);4=領域当たり>50細胞(鮮紅色)。結果は、平均スコア値±S.E.Mとして報告される。
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎、症鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕/ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた薬学的製品が提供される。
Claims (75)
- 1−[(5−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−2−{(ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル)オキシ}フェニル)メチル]−(3もしくは5アルキルもしくはフルオロアルキル)−1H−ピラゾール−4−(カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸)あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物。
- 前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 1−[(5−クロロまたはブロモ−またはトリフルオロメチル−2−{ヒドロカルビルオキシ}フェニル)メチル]−(3または5メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
- 前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- 1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−ブロモ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[5−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ) −ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;および
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)を有する化合物。 - R1は、OHである、請求項11に記載の化合物。
- R2は、H、アルキル、およびハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R4は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1は、Xは、(CH2)n(式中、nは、0または1である)である、請求項11に記載の化合物。
- R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R5は、クロロまたはブロモである、請求項11に記載の化合物。
- R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R6は、Hである、請求項18に記載の化合物。
- Yは、存在しない、請求項11に記載の化合物。
- Zは、Oである、請求項11に記載の化合物。
- Wは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- Wは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、および炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
- 1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;および
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - {1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を作製する方法であって、対応する{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを加水分解して、前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を得ることを含む方法。
- 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、請求項25に記載の方法。
- 前記{1−[ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(分岐鎖アルキルまたはフェニルオキシ)−ベンジル]−3および/または5−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、請求項26に記載の方法。
- 前記ハロまたはハロアルキルは、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、請求項27に記載の方法。
- 前記分岐鎖アルキルが、2−エチルブチルである、請求項28に記載の方法。
- 前記3および/または5アルキルは、メチルおよびn−プロピルからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−ブロモ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルであり、前記方法は、N’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステルの懸濁液を、CH2Cl2およびTFAの混合物と反応させるステップと、それからの揮発性物質を除去して残渣を得るステップと、前記残渣を無水EtOHに溶解するステップと、3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルを得られた溶液に添加するステップと、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、酢酸エチルエステルを得るための3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステルである、請求項32に記載の方法。
- 前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、カルボン酸エチルエステルを得るための2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸メチルエステルである、請求項32に記載の方法。
- 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、4−ピラゾールまたはアルキル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下でNaHと反応させるステップと、得られた反応生成物を、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のメタンスルホン酸5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルの溶液と接触させ、1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- CH2Cl2中の[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノール、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を反応させ、前記メタンスルホン酸 5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルを得るステップをさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒド、MeOHおよびNaBH4の溶液を、不活性雰囲気下、例えばN2下で反応させ、前記[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノールを得るステップをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下で、RTで3−(クロロメチル)ペンタン、K2CO3、およびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒドを得るステップをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記ピラゾール−4−イルは、3および/もしくは5アルキルピラゾール−4−イル、または3および/もしくはアミノピラゾール、例えばメチルもしくはプロピルピラゾール−4−イルである、請求項35に記載の方法。
- 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 不活性雰囲気下、例えばN-2雰囲気下で、0℃で無水DCM中の1−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液を提供するステップと、三臭化ホウ素が溶液を室温まで温めるステップと、溶液をMeOHでクエンチするステップと、還流して1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルボン酸メチルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- RTで、不活性雰囲気下、例えばN2雰囲気下で極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を提供するステップと、前記溶液に、鉱物油中のNaH、および極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のブロモメチル置換ベンジル5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルの溶液を順次添加するステップと、得られた溶液を水中に注ぐステップと、揮発性物質を除去するステップと、得られた粗生成物を精製して、1−[5−トリフルオロメチル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルをその位置異性体との3:2混合物として得るステップとをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)を有する化合物を投与することを含む方法。 - 前記化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、炎症に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記化合物は、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成/ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、EP1および/またはEP4受容体媒介状態または疾患である、請求項45に記載の方法。
- 前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態また疾患は、アレルギー状態である、請求項42に記載の方法。
- 前記状態は、皮膚アレルギーである、請求項51に記載の方法。
- 前記状態は、眼アレルギーである、請求項51に記載の方法。
- 前記状態は、呼吸アレルギーである、請求項51に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、鼻詰まり、鼻炎、および喘息からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、疼痛に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、胃腸管に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス(alrynitis)、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、粘液分泌に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記粘液分泌は、胃腸管分泌である、請求項45に記載の方法。
- 前記粘液分泌は、鼻、副鼻腔、喉、または肺内で生じる、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、過敏性腸症候群である、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、出血性障害である、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、睡眠障害である、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、肥満細胞症である、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、上昇した体温に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、高眼圧症および緑内障に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記状態または疾患は、低眼圧症に関連する、請求項45に記載の方法。
- 前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連する、請求項45に記載の方法。
- 下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕/ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた、薬学的製品。 - 下記式:
Yは、(CH2)m(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SO2および(CH2)p(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1は、OR7、N(R7)2、およびN(R7)SO2R7からなる群から選択され;
R2は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R4は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
R7は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
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