JP2015503562A - 全身性抗炎症反応を提供する、複数のプロスタグランジン受容体で作用する化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、以下の一般式(A):【化1】(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、X、W、XおよびYは、明細書において定義される通りである)で表される化合物を提供する。化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与され得る。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、2011年12月27日出願の米国仮特許出願第61/580,474号の利益を主張する。
本発明は、化合物、その調製のためのプロセス、それを含有する薬学的組成物、ならびに医薬におけるその使用、特にDP、FP、TP、EPおよびEPプロスタグランジン(PG)受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置におけるその使用に関する。本化合物は、以下に示される一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体において作用して、それにより全身性抗炎症反応を提供する。
EP 受容体は、7−膜貫通受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンPGEである。PGEはまた、他のEP受容体(EP、EPおよびEP型)に対する親和性を有する。EP受容体は、平滑筋収縮、疼痛(特に炎症性、神経障害性、および内臓性)、炎症、アレルギー活性、腎臓制御および胃または腸粘液分泌に関連する。
プロスタグランジンE(PGE)は、マウス脊髄におけるEP受容体亜型による異痛ならびにEPおよびEP受容体による痛覚過敏をもたらす。さらに、EPノックアウトマウスにおいて、疼痛感受性反応が約50%低減されることが示されている。EP受容体拮抗薬(ONO−8711)は、慢性絞扼損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を低減し、術後疼痛のげっ歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏を阻害する。過敏性の人間モデルでの内蔵痛の処置におけるEP受容体拮抗薬の有効性が実証されている。したがって、プロスタグランジンE受容体亜型がそれらに依存して考慮される選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬または拮抗薬は、従来の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症、解熱および鎮痛特性を有し、さらに、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗がん作用を有する。これらの化合物は、無差別的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるNSAIDの作用機序に基づく副作用のいくつかを誘発する低減された能力を有する。特に、化合物は、低減された胃腸毒性の可能性、低減された腎臓副作用の可能性、低減された出血時間に対する影響、およびアスピリン感受性喘息対象において喘息発作を誘発する低下された能力を有する。さらに、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を容認する結果、これらの薬剤は、NSAIDSおよび/またはCOX−2阻害剤に勝る向上した有効性を有し得る。(EP4受容体拮抗薬により処置され得る他の疾患に関しては、参照により本明細書に組み込まれる公開番号US2005/0065200号を参照されたい。)
TP(TxAとしても知られる)受容体は、内因性メディエータートロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体亜型である。この受容体の活性化は、主にその血小板凝集および平滑筋収縮効果により発生する様々な生理学的作用をもたらし、したがってプロスタサイクリン受容体活性化の作用と対立する。
TP受容体は、ヒト腎臓において、糸球体および糸球体外血管組織で特定されている。TP受容体の活性化は、糸球体毛細血管を収縮し、糸球体濾過速度を抑制するが、これは、TP受容体拮抗薬が、糸球体腎炎、糖尿病および敗血症における腎機能不全に有用となり得ることを示唆している。
TP受容体の活性化は、気管支収縮、微小欠陥透過性の増加、粘膜の浮腫の形成および粘液分泌を誘発し、これは気管支喘息の典型的な特徴である。TP拮抗薬は、例えば、経口で有効なセラトロダスト(AA−2414)をもたらす潜在的喘息治療薬として調査されている。ラマトロバンは、現在抗喘息化合物として第3相臨床試験中である別のTP受容体拮抗薬である。
DP受容体は、ある特定の個人において喘息反応を惹起し得るため、DP拮抗薬特性を有する化合物は、抗喘息薬として有用となり得る。(DP拮抗薬により処置され得る他の疾患および状態の開示に関しては、公開番号第2004/0162323号を参照されたい。)
最後に、FP受容体は、眼圧を調整し、胃腸管および子宮における括約筋の平滑筋収縮を媒介する。したがって、FP受容体の拮抗薬は、繁殖障害の処置に有用である。(FP受容体拮抗薬で処置され得る他の疾患および状態に関しては、米国特許第6,511,999号を参照されたい。)
本発明のさらなる背景として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2007/0060596号を参照されたい。
本発明は、1−[(5−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−2−{(ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル)オキシ}フェニル)メチル]−(3および/もしくは5−アルキルもしくはフルオロアルキル)−1H−ピラゾール−4−(カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸)あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物を提供する。
本発明の化合物において、前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択されてもよく、前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択されてもよい。
好ましくは、前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、より好ましくは、前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される。
本発明の化合物は、1−[(5−クロロまたはブロモまたはトリフルオロメチル−2−{ヒドロカルビルオキシ}フェニル)メチル]−(3および/または−5メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸であってもよく、前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択され、前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニル、例えば4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択されてもよい。
最も好ましくは、本発明の化合物は、
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される。
より好ましくは、本発明の化合物は、
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(5−ブロモ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[5−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;および
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される。
最も好ましくは、前記化合物は、
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;または
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸である。
本発明は、さらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて上記化合物を含有する薬学的組成物、および医薬におけるその使用、特にDP、FP、EPおよびEP プロスタグランジン(PG)受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置におけるその使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン(TP)受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の処置に有用である。
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む:
1.本発明は、1−[(5−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−2−{(ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル)オキシ}フェニル)メチル]−(3もしくは5−アルキルもしくはフルオロアルキル)−1H−ピラゾール−4−(カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸)あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物。(当業者に理解されるように、本発明のある特定の化合物は、同じであるが若干異なる名前を有し得る。一例において、化合物は、「メチレンカルボン酸」または「酢酸」と指定され得る。それらは、異なる命名であるが同じである。)
2.前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択される、項1に記載の化合物。
3.前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、項1に記載の化合物。
4.前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、項3に記載の化合物。
5.前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される、項4に記載の化合物。
6.前記化合物は、1−[(5−クロロまたはブロモ−またはトリフルオロメチル−2−{ヒドロカルビルオキシ}フェニル)メチル]−(3または5メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である、項1に記載の化合物。
7.前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、項6に記載の化合物。
8.前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、項6に記載の化合物。
9.前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、項6に記載の化合物。
10.1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、項1に記載の化合物。
11.下記式:
(Xは、O、NRまたは(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物。
12.Rは、OHである、項11に記載の化合物。
13.Rは、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフルオロ置換アルキルからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
14.Rは、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフルオロ置換アルキルからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
15.Rは、Xは、(CH(式中、nは、0または1である)である、項11に記載の化合物。
16.Rは、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
17.Rは、クロロまたはブロモである、項11に記載の化合物。
18.Rは、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
19.Rは、Hである、項18に記載の化合物。
20.Yは、存在しない、すなわちnが0である、項11に記載の化合物。
21.Zは、Oである、項11に記載の化合物。
22.Wは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、項11に記載の化合物。
23.Wは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、例えば2−エチルブチル、2−メチルプロピル等、および炭素環式アリール、例えばフェニルからなる群から選択される、項22に記載の化合物。
24.1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;および
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、項11に記載の化合物。
25.{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を作製する方法であって、対応する{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを加水分解して、前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を得ることを含む方法。
26.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−[ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、項25に記載の方法。
27.前記{1−[ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(分岐鎖アルキルまたはフェニルオキシ)−ベンジル]−3および/または5−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、項26に記載の方法。
28.前記ハロまたはハロアルキルは、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、項27に記載の方法。
29.前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、項27に記載の方法。
30.前記分岐鎖アルキルが、2−エチルブチルである、項28に記載の方法。
31.前記3および/または5アルキルは、メチルおよびn−プロピルからなる群から選択される、項27に記載の方法。
32.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル] 1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−ブロモ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、項25に記載の方法。
33.前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル] 1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルであり、前記方法は、N’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの懸濁液を、CHClおよびTFAの混合物と反応させるステップと、それからの揮発性物質を除去して残渣を得るステップと、前記残渣を無水EtOHに溶解するステップと、3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルを得られた溶液に添加するステップと、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルを得るステップとをさらに含む、項31に記載の方法。
34.前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、酢酸エチルエステルを得るための3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステルである、項32に記載の方法。
35.前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、カルボン酸エチルエステルを得るための2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸メチルエステルである、項32に記載の方法。
36.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、4−ピラゾールまたはアルキル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下でNaHと反応させるステップと、得られた反応生成物を、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のメタンスルホン酸5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルの溶液と接触させ、1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルを得るステップとをさらに含む、項25に記載の方法。
37.CHCl中の[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノール、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を反応させ、前記メタンスルホン酸5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルを得るステップをさらに含む、項35に記載の方法。
38.5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒド、MeOHおよびNaBHの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN下で反応させ、前記[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノールを得るステップをさらに含む、項36に記載の方法。
39.極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下で、RTで3−(クロロメチル)ペンタン、KCO、およびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒドを得るステップをさらに含む、項38に記載の方法。
40.前記ピラゾール−4−イルは、3および/または5アルキルピラゾール−4−イル、例えばメチルまたはプロピルピラゾール−4−イルである、項35に記載の方法。
41.前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、項25に記載の方法。
42.不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下で、0℃で無水DCM中の1−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液を提供するステップと、三臭化ホウ素が溶液を室温まで温めるステップと、溶液をMeOHでクエンチするステップと、還流して1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルボン酸メチルエステルを得るステップとをさらに含む、項41に記載の方法。
43.RTで、不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下で極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を提供するステップと、前記溶液に、鉱物油中のNaH、および極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のブロモメチル置換ベンジル5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルの溶液を順次添加するステップと、得られた溶液を水中に注ぐステップと、揮発性物質を除去するステップと、得られた粗生成物を精製して、1−[5−トリフルオロメチル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルをその位置異性体との3:2混合物として得るステップとをさらに含む、項42に記載の方法。
44.下記式:
(式中、Xは、O、NRまたは(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物を投与することを含む方法。
45.前記化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与される、項44に記載の方法。
46.前記状態または疾患は、炎症に関連する、項45に記載の方法。
47.前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択される、項45に記載の方法。
48.前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として投与される、項45に記載の方法。
49.前記化合物は、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成/ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与される、項45に記載の方法。
50.前記DP、FP、EP、TP、および/またはEP受容体媒介状態または疾患は、EPおよび/またはEP受容体媒介状態または疾患である、項45に記載の方法。
51.前記DP、FP、EP、TPおよび/またはEP受容体媒介状態また疾患は、アレルギー状態である、項42に記載の方法。
52.前記状態は、皮膚アレルギーである、項51に記載の方法。
53.前記状態は、眼アレルギーである、項51に記載の方法。
54.前記状態は、呼吸アレルギーである、項51に記載の方法。
55.前記状態または疾患は、鼻詰まり、鼻炎、および喘息からなる群から選択される、項45に記載の方法。
56.前記状態または疾患は、疼痛に関連する、項45に記載の方法。
57.前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択される、項45に記載の方法。
58.前記状態または疾患は、胃腸管に関連する、項45に記載の方法。
59.前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス(alrynitis)、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、項45に記載の方法。
60.前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択される、項56に記載の方法。
61.前記状態または疾患は、粘液分泌に関連する、項45に記載の方法。
62.前記粘液分泌は、胃腸管分泌である、項45に記載の方法。
63.前記粘液分泌は、鼻、副鼻腔、喉、または肺内で生じる、項45に記載の方法。
64.前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連する、項45に記載の方法。
65.前記状態または疾患は、過敏性腸症候群である、項45に記載の方法。
66.前記状態または疾患は、出血性障害である、項45に記載の方法。
67.前記状態または疾患は、睡眠障害である、項45に記載の方法。
68.前記状態または疾患は、肥満細胞症である、項45に記載の方法。
69.前記状態または疾患は、上昇した体温に関連する、項45に記載の方法。
70.前記状態または疾患は、高眼圧症および緑内障に関連する、項45に記載の方法。
71.前記状態または疾患は、低眼圧症に関連する、項45に記載の方法。
72.前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む、項45に記載の方法。
73.前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連する、項45に記載の方法。
74.下記式:
(式中、Xは、O、NRまたは(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕/ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた、薬学的製品。
75.下記式:
(式中、Xは、O、NRまたは(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。 本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。 本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
以下の用語は、本開示を定義するために使用される。
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、1個から20個の炭素原子、より好ましくは1個から12個の炭素原子、最も好ましくは1個から7個の炭素原子を有する。
「置換ヒドロカルビル」は、水素および/または炭素原子の全てではないが1つ以上が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ホスフェート、チオール等で置き換えられたヒドロカルビルラジカルを指す。
「メチレニル」は、-CH−連結基を指す。「アルキル」は、直鎖、分岐または環式飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、1〜12個の炭素を有する。より好ましくは、アルキル基は、4個から10個の炭素、最も好ましくは4個から8個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびSHからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、3個から12個の炭素を有する。より好ましくは、シクロアルキル基は、4個から7個の炭素、最も好ましくは5個または6個の炭素を有する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR、NO、CF、N(R、CON(R、SR、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR(式中、Rは、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよい。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
「ヘテロアリールまたはヘテロ環式アリール」は、環原子として1個から3個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を含む。したがって、ヘテロ環式アリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、2個から10個の炭素を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は、3個から10個の炭素、最も好ましくは3個の炭素を有する。
本明細書において企図される薬学的組成物は、活性成分が効果的な量で、すなわち、その使用目的を達成するために効果的な量で含有される組成物を含む。「効果的な量」は、述べられた目的を達成する(例えば、そのために投与される効果を達成する、疾患を処置する、疾患または状態の1つ以上の症状を低減する)ために十分な量である。「効果的な量」の例は、疾患の症状(複数を含む)の処置、予防、または低減に寄与するために十分な量であり、これは、「治療上効果的な量」と呼ぶことができる。症状(複数を含む)の「低減」(およびこの語句の文法的な均等物)は、症状(複数を含む)の重症度もしくは頻度の減少、または症状(複数を含む)の排除を意味する。特定の用途に効果的な実際の量は、中でも、処置されている状態に依存する。
「処置」、「処置する」または「処置している」は、任意の疾患もしくは状態を治癒すること、または疾患もしくは状態の症状を低減もしくは軽減することを指す可能性がある。
本発明は、一般式:
(式中、Xは、O、NRまたは(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され、
は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択され;
好ましくは、Rは、OHであり;
好ましくは、Rは、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフッ素置換アルキルからなる群から選択され;
好ましくは、R4は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキル、例えばフッ素置換アルキルからなる群から選択され;
好ましくは、Xは、(CH)n(式中、nは、0または1である)であり;
好ましくは、Rは、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される)を有する化合物を提供する。より好ましくは、Rは、クロロまたはブロモであり;
好ましくは、Rは、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される。より好ましくは、Rは、Hであり;
好ましくは、Yは、存在しない、すなわちnが0であり;
好ましくは、Zは、Oであり;
好ましくは、Wは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される。
より好ましくは、Wは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、例えば2−エチルブチル、2−メチルプロピル等、および炭素環式アリール、例えばフェニルからなる群から選択される。
以下の実施例において示されるように、本発明の好ましい化合物のいくつかは、1−[(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を作製する方法であって、
(1)不活性雰囲気下、RTで撹拌しながら、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中に溶解したアルキル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液に、鉱物油中の還元剤、例えばNaHを添加するステップと;
(2)ステップ(1)の得られた混合物に、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のメタンスルホン酸2−(ヒドロカルビル)−ベンジル エステルの溶液を添加し、得られた混合物を十分な時間、例えば16時間撹拌して、1−[2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを含む反応生成物を得るステップと;
(3)前記1−[2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを含むステップ(2)の反応生成物を加水分解し;1−[−2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を回収するステップとを含む方法により調製される。
以下の実施例4において示されるような、好ましい化合物を作製する上記の好ましい方法の例は、1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を作製する方法であって、
(1)不活性雰囲気下、RTで撹拌しながら、鉱物油中のNaHを、極性非プロトン性溶媒中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液に添加するステップと;
(2)ステップ(1)の得られた混合物に、極性非プロトン性溶媒に溶解したメタンスルホン酸5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルの溶液を添加し、得られた混合物を、1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得るのに十分な条件で撹拌するステップと;
(3)ステップ(2)の反応生成物を加水分解して、1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を得るステップと;
(4)1−[−2−(ヒドロカルビル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を回収するステップとを含む方法である。
前記5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノールは、MeOH中の5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下で+5℃に冷却し、NaBHを添加し、得られた混合物を2時間にわたりRTに温めることにより得ることができる。
前記5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒド、10は、不活性雰囲気下、RTで、極性非プロトン性溶媒中の3−(クロロメチル)ペンタン、KCOおよびテトラブチルアンモニウムヨージドの溶液を、極性非プロトン性溶媒中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に添加し、得られた混合物を、120℃で、5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒドを含む反応生成物を得るために十分な時間撹拌することにより得ることができる。
メタンスルホン酸 5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルは、不活性雰囲気下、[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール11、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を、前記メタンスルホン酸 5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルを得るために十分な条件で反応させることにより得ることができる。
対応するブロモ化合物は、類似の方法により、実施例2において調製される。
前記極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択され得る。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図する。
図1、2、3および実施例において使用される試薬および条件は、以下のように短縮され得る。
Acは、アセチルであり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
RTは、室温であり;
Phは、フェニルであり;
DMFは、ジメチルホルムアミドであり;
Etは、エチルであり;
THFは、テトラヒドロフランであり;
HEPESは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)である。
実施例1
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸、4。
ステップ1
N’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル1
CHCl(200mL)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g g 50mmol)、カルバジド酸tert−ブチル(6.7g、52mmol)および酢酸(3mL、52mmol)の溶液を、N雰囲気下、RTで60分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(34g、159mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物をRTで一晩攪拌した。
反応物を2M HCl(100mL)でクエンチし、RTで1時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)およびCHCl(250mL)に分配した。有機層を、飽和NaHCOおよびブライン(それぞれ100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO)、乾燥するまで蒸発させると、ヒドラジン1が白色固体、13g(82%)として得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)TM7.29(dd,H ArH、J=2.4、8.6Hz)、7.17(d、1H、J=2.4Hz、ArH)、6.80(d、1H、J=8.6Hz、ArH)、1.49(s、9H、−C(CH)。
LC−MS:m/z 318 M+H
ステップ2
[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル、2。
CHCl(8mL)およびTFA(8mL)の混合物中のN’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル11g(3.1mmol)の懸濁液を、RTで2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、無水EtOH(7mL)に溶解し、RTで3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(4.8mmol)に添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、2時間還流し、冷却し、RTで16時間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去した後に得られた油性残渣を、MPLC(10g SiOカートリッジ、溶離液90% iso−ヘキサン-10% EtOAc)により精製すると、0.18gの[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル、2が得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.45(s、1H、ArH)、733(dd、1H、ArH)、7727(dd、`1H、ArH)、6.87(dd、1H、ArH)、5.11(s、2H、ArCH)、4.16(q、2H、−CHCH)、3.39(s、2H、ArCH)、2.34(s、3H、CH)1.27(t、3H、−CHCH)。
LC−MS:m/z 354 M+H
ステップ3
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、3。
THF(1mL)およびトルエン(2ml)の混合物中の[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル、2、(0.18g g 0.51mmol)、トリフェニルホスフィン(0.26g、1.02mmol)、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.23g、1.02mmol)および2−エチルブタン−1−オール(0.116ml、1.02mmol)の溶液を、マイクロ波で120℃で20分間加熱した。揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、3が得られた。
淡黄色の油、0.1g(45%)。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.49(s、1H、ArH)、7.32(dd、1H、ArH)、6.76(d、1H、ArH)、6.65(dd、1H、ArH)、5.27(s、2H、ArCH)、4.17(q、2H、−CHCH)、3.90(dd、2H、CH)、3.45(s、2H、ArCH)、)、2.16(s、3H、CH)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH)、1.28(t、3H、−CHCH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 438 M+H
ステップ4
{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸、4。
THF(1mL)およびメタノール(0.5ml)の混合物中の{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル、3、0.1g(0.22mmol)の溶液に、LiOH(1ml HO中0.12g)の溶液を添加した。得られた混合物を、マイクロ波で100℃で20分間加熱した。混合物を水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO)、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、7.4mg(10%)の{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸、4が、白色固体として得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.50(、1H、ArH)、7.32(dd、1H、ArH)、6.76(d、1H、ArH)、6.70(dd、1H、ArH)、5.27(s、2H、ArCH)、3.90(dd、2H、CH)、3.50(s、2H、ArCH)、2.16(s、3H、CH)、1.70(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 410 M+H
実施例2
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、7。
ステップ1
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、5。
CHCl(8mL)およびTFA(8mL)の混合物中のN’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル12g(6.3mmol)の懸濁液を、RTで2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を無水EtOH(7mL)に溶解し、RTで2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸メチルエステル(12mmol)に添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、2時間還流し、冷却し、RTで16時間撹拌した。不揮発性物質を真空下で除去した後に得られた油性残渣を、MPLC(10g SiOカートリッジ、溶離液90% iso−ヘキサン-10% EtOAc)により精製すると、0.38gの1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、5および1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル6が、混合物として得られた。
LC−MS:m/z 326 M+H
ステップ2
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、6。
実施例1、ステップ3における方法に従い、表題化合物を調製した。
ステップ3
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、7。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。

H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.02(s、1H、ArH)、7.37(dd、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、6.78(d、1H、ArH)、5.21(s、2H、ArCH)、3.90(d、2H、CH)、2.53(s、3H、CH)、1.71(m、1H、CH)、1.48(m、4H、CH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 396 M+H
実施例3
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、9。
ステップ1
1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、8。
実施例1、ステップ3における方法に従い、実施例2、ステップ1からの混合物を使用して表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.94(s、1H、ArH)、7.35(dd、1H、ArH)、6.78(d、1H、ArH)、6.77(s、1H、ArH)、5.29(s、2H、ArCH)、3.90(d、2H、CH)、3.85(s、3H、CH)、2.51(s、3H、CH)、1.71(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH)、0.95(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 410 M+H
ステップ2
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル、9。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.84(s、1H、ArH)、7.42(dd、1H、ArH)、7.25(d、1H、ArH)、6.80(d、1H、ArH)、5.22(s、2H、ArCH)、3.87(d、2H、CH)、2.50(s、3H、CH)、1.67(m、1H、CH)、1.44(m、4H、CH)、0.92(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 396 M+H
実施例4
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、14。
ステップ1
5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒド、10。
DMF(50mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド、2.1g(13.4mmol)の溶液に、N雰囲気下およびRTで、3−(クロロメチル)ペンタン(1.92g 15.6mmol)、KCO(4.5g、32.6mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(0.35g、0.9mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で5時間撹拌した。混合物を水(80mL)およびEtOAc(80mL)に分配した。有機層を水(80ml)で、続いてブライン(80ml)で洗浄し、(NaSO)上で脱水し、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、2.83gの5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒド、10が得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ10.46(s、1H、ArCHO)、7.80(d、1H、ArH)、7.49(dd、1H、ArH)、6.97(d、1H、ArH)、3.99(d、2H、CH)、1.75(m、1H、CH)、1.52(m、4H、CH)、0.97(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 241 M+H
ステップ2
[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール、11。
5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンズアルデヒド、10、(2.83g 11.8 mmol)、MeOH(50mL)の溶液を、N雰囲気下で+5℃に冷却し、NaBH(0.54g、14.2mmol)を添加した。混合物を2時間にわたりRTに温め、揮発性物質を真空下で除去した。反応混合物を、水およびCHClに分配した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、乾燥するまで蒸発させると、2.61gの5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール、11が、淡黄色の油として得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.30(d、1H、ArH)、7.22(dd、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、4.68(d、2H、CH)、3.91(d、2H、CH)、2.22(t、1H、CHOH)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 243 M+H
ステップ3
メタンスルホン酸5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル エステル、12。
CHCl(8mL)中の[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−メタノール、11、(0.3g g 1.24mmol)、ジ−イソプロピル−エチルアミン(0.24mL、1.36mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.24g 1.36mmol)の溶液を、N雰囲気下、RTで2時間撹拌した。反応混合物を、水およびCHClに分配した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、乾燥するまで蒸発させると、メシレート12、0.39gが得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.38(d、1H、ArH)、7.32(dd、1H、ArH)、6.86(d、ArH)、5.26(d、2H、CH)、3.90(d、2H、CH)、3.01(s、3H、CH)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH)、0.95(t、6H、CH)。
ステップ4
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、13。
DMF(5mL)中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレート、0.094g(0.67mmol)の溶液に、N雰囲気下、RTで、NaH(0.033g 0.81mmol、鉱物油中60%)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。DMF(2mL)中のメタンスルホン酸5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステル、12の溶液を添加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、0.1gの1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、13が得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.94(s、1H、ArH)、7.87(s、1H、ArH)、7.27(dd、1H、ArH)、7.08(d、1H、ArH)、6.84(d、1H、ArH)、5.29(s、2H、ArCH)、4.30(q、2H、CHCH)、3.88(d、2H、CH)、1.67(m、1H、CH)、1.47(m、4H、CH)、1.35(t、3H、CHCH)、0.93(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 365 M+H
ステップ5
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、14。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.00(s、1H、ArH)、7.93(s、1H、ArH)、7.29(dd、1H、ArH)、7.14(d、1H、ArH)、6.85(d、1H、ArH)、5.31(d、2H、ArCH)、3.88(d、2H、CH)、1.67(m、1H、CH)、1.43(m、4H、CH)、1.35(t、3H、CHCH)、0.92 (t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 337 M+H
実施例5
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、16。
ステップ1
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、15。
実施例4、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.18(dd、1H、ArH)、6.81(d、1H、ArH)、6.55(d、1H、ArH)、5.23(d、2H、ArCH)、4.14(q、2H、CHCH)、3.90(d、2H、CH)、2.47(s、3H、CH)、2.45(s、3H、CH)、1.71(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH)、1.38(t、3H、CHCH)、0.95(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 393 M+H
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、16。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。

H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.20(dd、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、6.62(d、1H、ArH)、5.26(s、2H、ArCH)、3.91(d、2H、CH)、2.51(s、3H、CH)、2.50(s、3H、CH)、1.72(m、1H、CH)、1.50(m、4H、CH)、1.38(t、3H、CHCH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 365 M+H
実施例6
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、18。
ステップ1
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、17。
実施例4、ステップ4における方法に従い、表題化合物およびその位置異性体(2:1混合物)を調製した。混合物を後続のステップにおいて使用した。
LC−MS:m/z 407 M+H
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、18。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.02(s、1H、ArCOOH)、7.22(dd、1H、ArH)、7.06(d、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、6.71(d、1H、ArH)、5.32(d、2H、ArCH)、3.91(d、2H、CH)、2.93(t、2H、ArCHCH)、1.83(m、1H、CH)、1.56(m、2H、CHCH)、1.50(m、4H、CH)、0.96(t、6H、CH)、0.95(t、3H、CHCH)。
LC−MS:m/z 379 M+H
実施例7
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、20。
ステップ1
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、19。
実施例4、ステップ4における方法に従い、表題化合物およびその位置異性体(2:1混合物)を調製した。混合物を後続のステップにおいて使用した。
LC−MS:m/z 407 M+H
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、20
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.83(d、1H、ArH)、7.27(dd、1H、ArH)、7.06(d、1H、ArH)、6.84(d、1H、ArH)、5.24(s、2H、ArCH)、3.88(d、2H、CH)、2.88(t、2H、ArCHCH)、1.74(m、2H、CHCH)、1.66(m、1H、CH)、1.43(m、4H、CH)、0.99(t、3H、CHCH)、0.91(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 379 M+H
実施例8
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、25
ステップ1
2−ブロモメチル−1−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン、21。
DCM(20mL)中の2−メトキシ−5−トリフルオロベンジルアルコール、1g(4.85mmol)の溶液に、N雰囲気下、RTで、PBr(5.82mL、5.82mmol、DCM中1M)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCOでクエンチし、水相およびCHClに分配した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、乾燥するまで蒸発させると、1.1gの2−ブロモメチル−1−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン、21が得られた。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.61(s、1H、ArH)、7.58(d、1H、ArH)、6.97(d、1H、ArH)、4.56(d、2H、CH)、3.97(d、2H、CH)。
LC−MS:m/z 270 M+H
ステップ2
1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、22。
DMF(37mL)中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレート、1.1g(4.09mmol)の溶液に、N雰囲気下、RTで、NaH(0.22g、5.32mmol、鉱物油中60%)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、DMF(2mL)中の2−ブロモメチル−1−メトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン21の溶液(0.69g、4.5mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると、1gの1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、22が、その位置異性体との3:2混合物として得られた。混合物を後続のステップにおいて使用した。
LC−MS:m/z 343 M+H
ステップ3
1−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、23。
無水DCM(25ml)中の1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、22、0.2g(0.60mmol)の溶液に、N雰囲気下、0℃で、4.4mlの三臭化ホウ素(DCM中1M)を添加した。溶液を室温に温めた。混合物を24時間撹拌し、MeOHでクエンチし、3時間還流した。室温に冷却し、水を添加し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。MgSO上で脱水した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカ上で精製すると、0.18gの1−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル、23が、その位置異性体との3:2混合物として得られた。混合物を後続のステップにおいて使用した。
LC−MS:m/z 329 M+H
ステップ4
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、エチルエステル、24
実施例1、ステップ3における方法に従い、表題化合物をその位置異性体との3:2混合物として調製した。混合物を後続のステップにおいて使用した。
LC−MS:m/z 413 M+H
ステップ5
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、25。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。表題の異性体を、RP−HPLCにより混合物から分離した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.01(s、1H、ArH)、7.54(m、1H、ArH)、7.00(m、1H、ArH)、6.98(m、1H、ArH)、5.34(s、2H、ArCH)、3.98(d、2H、CH)、2.54(s、3H、CH)、1.74(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 385 M+H
実施例9
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、26。
実施例1、ステップ4における方法に従い、実施例8、ステップ4の生成物から表題化合物を調製した。表題の異性体を、RP−HPLCにより混合物から分離した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.84(s、1H、ArH)、7.60(m、1H、ArH)、7.41(m、1H、ArH)、6.99(d、1H、ArH)、5.28(s、2H、ArCH)、3.95(d、2H、CH)、2.47(s、3H、CH)、1.69(m、1H、CH)、1.45(m、4H、CH)、0.92(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 385 M+H
実施例10
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、28。
ステップ1
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、27。
実施例4、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.01(s、1H、ArH)、7.20(dd、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、6.61(d、1H、ArH)、5.29(s、2H、ArCH)、4.32(q、2H、CHCH)、3.90(d、2H、CH)、2.50(s、3H、CH)、1.71(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH)、1.38(t、2H、CHCH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 379 M+H
ステップ2
1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、28。
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.03(s、1H、ArH)、7.23(dd、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、6.69(d、1H、ArH)、5.31(s、2H、ArCH)、3.92(d、2H、CH)、2.53(s、3H、CH)、1.72(m、1H、CH)、1.49(m、4H、CH)、0.96(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 351 M+H
実施例11
1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、29。
実施例8に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.05(s、1H、ArH)、7.20(dd、1H、ArH)、6.80(d、1H、ArH)、6.70(d、1H、ArH)、5.31(s、2H、ArCH)、3.78(d、2H、CH)、2.55(s、3H、CH)、2.15(m、1H、CH)、1.03(d、6H、CH)。
LC−MS:m/z 323 M+H
実施例12
1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、30
実施例8に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.55(s、1H、ArH)、7.33(dd、1H、ArH)、7.05(d、1H、ArH)、6.80(m、1H、ArH)、5.25(s、2H、ArCH)、3.90(d、2H、CH)、2.55(s、3H、CH)、2.27(m、1H、CH)、1.75(m、2H、CH2−CH)、1.6(m、4H、−CH−CH−)、1.30(m、2H、−CH−CH−)。
LC−MS:m/z 349 M+H
実施例13
1−(5−ブロモ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、31。
実施例8に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.03(s、1H、ArH)、7.35(dd、1H、ArH)、6.87(s、1H、ArH)、6.75(d、1H、ArH)、5.31(s、2H、ArCH)、3.75(d、2H、CH)、2.55(s、3H、CH)、2.15(m、1H、CH)、1.03(d、6H、CH)。
LC−MS:m/z 369 M+H
実施例14
1−[5−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、32
実施例8に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.05(s、1H、ArH)、7.35(dd、1H、ArH)、6.80(s、1H、ArH)、6.75(d、1H、ArH)、5.40(s、2H、ArCH)、3.65(s、2H、CH)、2.52(s、3H、CH)、1.05(s、9H、CH)。
LC−MS:m/z 383 M+H

実施例15
1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、33
実施例8に関して説明された方法に従い、適切な出発材料および試薬を使用して表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ8.05(s、1H、ArH)、7.15(dd、1H、ArH)、6.90(d、1H、ArH)、6.60(d、1H、ArH)、5.32(s、2H、ArCH)、3.95(d、2H、CH)、2.55(s、3H、CH)、1.75(m、1H、CH)、1.52(q、4H、CH)、1.00(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 401 M+H
実施例16
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、36
ステップ1
5−アミノ−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、34。
CHCl(8mL)およびTFA(8mL)の混合物中のN’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル1(1g、3.1mmol)の懸濁液を、RTで2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、無水EtOH(15mL)に溶解し、エチル−2−シアノ−3−エトキシアクリレート(0.55g、3.3mmol)をRTで添加した。得られた混合物を6時間還流し、冷却し、RTで16時間撹拌した。
得られた白色固体残渣をEtOAc(10ml)で懸濁させ、揮発性物質を真空下で除去した。残った油性残渣をエーテルと摺り混ぜ、回収し、エーテルで1回洗浄すると、0.3gの表題化合物が白色固体として得られた。
H−NMR(DMSO−D、300 MHz)δ10.17(s、1H、ArOH)、7.53(s、1H、ArH)、7.27(dd、1H、ArH)、6.80(d、1H、ArH)、6.71(d、1H、ArH)、6.33(s、2H、ArNH)、5.05(s、2H、ArCH)、4.17(q、2H、−CHCH)、1.25(t、3H、−CHCH)。
LC−MS:m/z 340,342 M+H
ステップ2
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル、35
実施例1、ステップ3における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.67(s、1H、ArH)、7.39(dd、1H、ArH)、7.26(d、1H、ArH)、6.82(d、1H、ArH)、5.23(s、2H、ArNH)、5.10(s、2H、ArCH)、4.28(q、2H、−CHCH)、3.95(dd、2H、CH)、1.73(m、1H、CH)、1.51(m、4H、CH)、1.35(t、3H、−CHCH)、0.97(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 424,426 M+H
ステップ3
5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸、36
実施例1、ステップ4における方法に従い、表題化合物を調製した。
H−NMR(CDCl、300 MHz)δ7.72(s、1H、ArH)、7.40(dd、1H、ArH)、7.32(d、1H、ArH)、6.83(d、1H、ArH)、5.32(s、2H、ArNH)、5.11(s、2H、ArCH)、3.95(dd、2H、CH)、1.74(m、1H、CH)、1.52(m、4H、CH)、1.35(t、3H、−CHCH)、0.97(t、6H、CH)。
LC−MS:m/z 396,398 M+H
ヒト組み換えプロスタノイド受容体(DP、EP1〜4、FP、IPおよびTP)安定細胞株を使用して、上記化合物を以下のようにPG拮抗薬活性について試験した。

Ca2+シグナルとしてのGおよびG結合プロスタノイド受容体の反応を測定するために、キメラGタンパク質cDNAを使用した。ヒトプロスタノイドDP、EP1〜4、FP、IP、およびTP受容体を過剰発現する安定細胞株を、以下のように樹立した:
簡潔に述べると、ヒトプロスタノイドDP、EP、およびEP受容体cDNAを、血球凝集素(HA)エピトープを含有するキメラGqs cDNAでコトランスフェクトし、ヒトプロスタノイドEP受容体を、キメラGqi−HAでコトランスフェクトし、ヒトEP、FP、IP、およびTP受容体cDNAを、非外因性G−タンパク質で発現させた。GqsおよびGqiキメラcDNA(Molecular Devices、Sunnyvale、CA、U.S.A.)、ならびにプロスタノイド受容体のcDNAを、ハイグロマイシンB選択マーカーと共にpCEPベクターにクローニングした。HEK−293 EBNA(エプスタイン−バーウイルス核抗原)細胞へのトランスフェクションは、FuGENE 6トランスフェクション試薬(Roche Applied Science、Indianapolis、IN、USA)により達成した。安定なトランスフェクタントを、ハイグロマイシン耐性に従い選択した。GqsおよびGqiはHAエピトープを含有していたため、G−タンパク質発現は、抗マウスHAモノクローナル抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)複合2次抗体を使用して、ウェスタンブロット解析により検出し、一方、プロスタノイド受容体の機能的発現は、FLIPRスクリーニング(Matias et al.,2004)により検出した。これらの安定細胞株を、標準作動薬の連続希釈物に対して以前に公開された10μMの拮抗薬を使用して、FLIPR機能アッセイにより、Ca2+シグナリングに関して(以下で説明されるように)検証した。
FLIPR TETRAシステム(Molecular Devices、Sunnyvale、CA、USA)を384−形式で使用して、Ca2+シグナリング試験を行った。これは、GPCRおよびイオンチャネルに関連したCa2+シグナリングを監視するための、細胞ベースアッセイのハイスループット機器である。BioCoatポリ−D−リシン被覆、黒壁、透明底384ウェルプレート(BD Biosciences、Franklin lakes、NJ、USA)内で、5×10細胞/ウェルの密度で細胞を播種し、インキュベータ内で37℃で一晩付着させた。次いで、ELx405 Select CW Microplate Washer(BioTek、Winooski、VT、USA)を使用して、HBSS−HEPES緩衝液(重炭酸塩およびフェノールレッドを含まないHanks平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で細胞を2回洗浄した。Ca2+−感受性染料Fluo−4AM(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を使用した、最終濃度2×10−6Mでの暗所で60分の染料負荷後、プレートをHBSS−HEPES緩衝液で4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェルに50μlの緩衝液を残した。次いで、プレートをFLIPR TETRA機器内に設置し、37℃で平衡化させた。各ウェルに、AGN−211377を、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、および30μMの最終濃度となるように;または、TP受容体を過剰発現する細胞に対して0.067μM、0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.67μM、および1μMとなるように、25μlの体積で添加した。4.5分後、対応する受容体に対する標準作動薬の25μl体積の7点連続希釈物を、ヒト組み換えDP、EP、EP、EP、EP、FP、およびIP受容体を発現する細胞に対して、10倍連続希釈増分で10−11M〜10−5Mの最終濃度で注入した。ヒト組み換えTP受容体に対する標準作動薬の用量範囲は、10−12Mから10−6Mであった。標準作動薬の陰性対照として、HBSS−HEPES緩衝液を使用した。細胞を、470〜495nmでのLED(発光ダイオード)励起で励起し、515〜575nmの発光フィルタを通して発光を測定した。FLIPRTETRAを使用して、アッセイプレートを3.5分間読み出した。蛍光強度のピーク増加を、各ウェルに対して記録した。各プレート上で、陰性対照、陽性対照の用量反応、および各用量に対する拮抗薬−作動薬の同時処置を、3回行った。標準作動薬は、以下の通りであった:DP=BW 245C、EP〜EP=PGE、FP=17−フェニル−PGF2α、IP=シカプロスト、およびTP=U−46619。薬物を含有する各ウェルにおけるピーク蛍光変化は、10−6Mの標準作動薬を含むビヒクル対照(陽性対照)に対して示された。濃度−反応曲線を得るために、化合物を各プレートにおいて所望の濃度範囲にわたり3回試験した。
ヒト組み換えプロスタノイド受容体DPに対するCa2+シグナル試験
Milliporeにより生成されたChem−5専用宿主細胞株において安定に発現されたヒトDP受容体に対する抗喘息活性を監視するために、FLIPR機能アッセイをMilliporeで行った。標準作動薬添加の前に、アッセイウェルにわたり、ビヒクル対照(HBSS−HEPES緩衝液中の1%エタノール)と共に化合物を10μMでスポットした。アッセイプレートを室温で10分間暗所でインキュベートした。次いで、10−12Mから10−5Mの標準作動薬PGDの8点連続希釈用量反応を行った。FLIPRTETRAを使用して、アッセイプレートを90秒間読み出した。蛍光測定値を収集して、IC50値を計算した。n=3となるようにアッセイを少なくとも3回行った。
データ処理
全てのプレートを、適切なベースライン補正に供した。最大蛍光値をエクスポートした。n=1の生データをまずActivity Baseにより非線形回帰曲線フィッティングを使用して処理し、陽性対照(=10−6Mの標準作動薬)に対する各データ点のパーセンテージ活性を計算した。次いで、このデータのn=3をGraphPad Prism 4にエクスポートして、標準作動薬の平均EC50を計算し、非線形回帰曲線フィッティングを使用して、0に等しい下部定数および100に等しい上部定数の制約を用い、IC50(標準作動薬活性の半分を阻害するために必要な拮抗薬の濃度)を計算した。Kb=[拮抗薬濃度]/(IC50/EC50−1)の計算。拮抗が検出されなかった場合、またはKb≧10,000nMである場合、拮抗薬は、非活性(NA)と定義される。
上記試験の結果を、以下の表1に報告する。
表1
表1に示されるように、本発明の好ましい化合物は、FP、DP、EP、EPおよびTP受容体において活性を有する汎拮抗薬であるが、IP、EPおよびEP受容体においては不活性である。したがって、これらの化合物は、生物学的選択性プロファイルを有し、これにより、FP、DP、EP、EPおよびTP受容体により媒介される副作用のない、EPおよび/またはEP受容体により媒介される疾患および状態の処置に有用となる。
本発明に含まれる4−カルボン酸ピラゾールを、3−カルボン酸と比較したが、以下の表2を参照されたい。
表2
表2に示されるように、3−カルボン酸化合物は、FP、EP1およびTP受容体において活性であるが、EP4受容体においては有意な活性を有さない。対照的に、本発明の4−カルボン酸は、FP、EP1、TPおよびEP4受容体において活性である。
結果として、4−カルボン酸化合物は、EP4受容体を遮断する一方で、EP2、EP3およびIPのこれらの受容体に、内因的に存在するプロスタノイドに応答するその固有の抗炎症および抗増殖機能を維持させることによって、より顕著な治療上の利益を示す。
したがって、本発明の化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与され得る。
例えば、前記状態または疾患は、炎症に関連し得、または、前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択され得る。
前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として、または、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成/ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与され得る。
好ましくは、前記DP、FP、EP、TP、および/またはEP受容体媒介状態または疾患は、EPおよび/またはEP受容体媒介状態または疾患である。
好ましくは、前記DP、FP、EP、TPおよび/またはEP受容体媒介条件または疾患は、アレルギー状態、例えば皮膚アレルギー、または眼アレルギー、または呼吸アレルギー、例えば鼻詰まり、鼻炎、および喘息である。
前記状態または疾患は、疼痛に関連し得る。
前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択され得る。
前記状態または疾患は、胃腸管に関連し得、前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス(alrynitis)、および過敏性腸症候群であってもよい。
前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択され得、または、前記状態または疾患は、粘液分泌に関連し得、前記粘液分泌は、胃腸管分泌であるか、または鼻、副鼻腔、喉、もしくは肺内で生じる。
前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば、前記状態または疾患は、過敏性腸症候群であってもよい。
前記状態または疾患は、出血性障害、または睡眠障害、または肥満細胞症であってもよい。
前記状態または疾患は、上昇した体温、または高眼圧症および緑内障、または低眼圧症に関連し得る。
前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し得、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む。
本発明はまた、サイトカインおよび/またはケモカインの分泌により引き起こされる単球浸潤を特徴とする炎症性疾患から生じる炎症を処置する方法であって、前記処置を必要とする患者に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することにより処置する方法に関する。
本発明の化合物がTNFファミリーサイトカイン(TNFα)および従来のインターロイキン−1(IL−1)ファミリーサイトカインの生成の減衰に効果的であるという現在の所見は、特に重要である。これらのサイトカインは、広範囲の生物学的および病理学的効果を発揮する。それらは、NFκBシグナリング経路を介してそれ自体を含む複数の炎症性サイトカインの放出を刺激することにより、炎症およびRA発病機序において重要な役割を担う。患者の50〜65%においてRAの症状を軽減するものの、TNFα抗体は、化学合成された小分子と比較して、使用するには非常に高価であり、通常注射を必要として投与には不便であり、また、結核、リンパ腫、および他の有害作用に関連している。系内の全ての循環TNFαを完全に排除するTNFα抗体とは異なり、本発明の化合物は、炎症性PG受容体を阻害することによりTNFαの生成を減衰するのみである。したがって、感染およびがんの傾向の増加における、TNFα抗体に関連した有害作用の可能性は、より低い。
炎症性要素TNF、RANTES、およびMCP−1は、アテローム性動脈硬化の初期および後期における事象のカスケードに関与する。血漿MCP−1レベルは、臨床試験において、心臓血管疾患危険因子に関連している。血小板活性化は、MIP−1α、RANTES、およびIL−8の放出をもたらし、これらは白血球を引き付けて、他の血小板をさらに活性化する。これらの証拠は、恒常性、感染、および炎症と、アテローム性動脈硬化の発症との間の直接的な関連を提供する。本発明の化合物は、炎症、血栓症、およびアテローム血栓症の複数のバイオマーカーを同時に標的化することができ、これは、本発明の化合物に、アテローム性動脈硬化およびアテローム血栓症の処置における薬学的可能性を付与し得る。その結果、本発明の化合物は、COXIBの場合のように心臓血管の易罹病性に関連する可能性が低く、逆に、心臓血管機能に対し有益な効果すらもたらし得る。
要約すると、いくつかの重要な炎症性サイトカイン/ケモカインIL−8、MCP−1、MDC、RANTES、およびTNFαの合成を抑制する能力により、本発明の化合物は、少なくともRA処置においてCOXIBおよびNSAIDとして効果的であるだけでなく、RA処置においてより安全な治療法である。本発明の化合物はまた、心臓血管疾患の潜在的治療法である。
本発明の化合物は、患者を刺激に暴露することから生じるある特定のサイトカインおよび/またはケモカインの分泌量を減少させることにより、少なくとも部分的に炎症を処置または予防する。
具体的には、VEGF、MIP−1β、IL−8、MCP−1、MDC、およびRANTESの分泌が、リポ多糖類(LPS)および/またはTNFαにより惹起される場合、前記分泌が低減される。
インターロイキン−8(IL−8)は、好中球の有効な化学誘引物質および活性化物質として機能し、IL−8は、IL−1またはTNFαによる刺激に応答して生成される。IL−8は、関節リウマチ(RA)滑液における好中球の遊走能のかなりの割合を占めるだけでなく、RA滑膜における有効な血管新生因子である。
単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1、またはCCL−2)は、単球浸潤を特徴とする炎症性疾患、例えばRA関節リウマチ、乾癬、およびアテローム性動脈硬化において役割を担うと考えられるだけでなく、他の疾患、例えばアトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳の炎症、ならびに肥満にも関与する。MCP−1はまた、糖尿病および糖尿病誘発アテローム性動脈硬化に関与する血管細胞における白血球輸送を制御する。MCP−1抗体は、MCP−1/CCR2媒介複数炎症性疾患を処置するための潜在的治療薬剤である。
腫瘍壊死因子α(TNFα)は、主にマクロファージにより分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性が認識されている。TNFαは、炎症性サイトカイン/ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、および他の炎症性メディエータの生成を刺激し、内皮細胞および好中球を活性化し、T細胞およびB細胞増殖を促進すると共に、骨吸収を刺激する。TNFα抗体インフリキシマブは、局所および全身の炎症性サイトカイン/ケモカインの生成を減少させるだけでなく、血清MMP−3生成、酸化窒素シンターゼ活性、VEGF放出、および炎症関節における血管形成を低減する。
マクロファージ由来ケモカイン(MDC)は、単球由来樹枝状細胞、活性化T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞の走化性を誘発する(Ho et al.,2003)。アレルギー性炎症に関与する3つの主要な細胞型:好酸球、好塩基球、およびTh2リンパ球により高度に発現する(Garcia et al.,2005)、ならびにアトピー性皮膚炎において高度に発現する(Pivarcsi et al.,2005)と、MDCは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎等の炎症性疾患において役割を担う(Ho et al.,2003)。アトピー性皮膚炎に罹患した患者のケラチノサイトにおいて著しく促進されると、MDCは、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の治療標的候補となり得る(Qi et al.,2009)。MDCはまた、RAの疾患活性に関与する。RA患者における疾患修飾性抗リウマチ薬レフルノミドおよびメトトレキサートとの組み合わせ処置の後、血漿MCP−1およびMDC濃度は著しく低く、また炎症部位への炎症細胞の動員も著しく低かった(Ho et al.,2003)。さらに、MDCはまた血小板活性化を増幅し、血栓症を含むアテローム性動脈硬化疾患の発病機序に関連している(Gleissner et al.,2008)。
正常T細胞に発現する遺伝子産物(Regulated on Activation,Normal T Cell Expressed and Secreted、RANTES)は、血中単球、記憶Tヘルパー細胞および好酸球の化学誘引物質であり、炎症部位への白血球の動員において積極的な役割を担う。RANTESはまた、好塩基球からのヒスタミンの放出を刺激し、好酸球を活性化して低濃度好酸球をもたらすが、これは、喘息およびアレルギー性鼻炎等の疾患に関連する。また、RANTES受容体CCR5は、アテローム性動脈硬化に関与する細胞(例えば、単球/マクロファージ、Tリンパ球、またはTh1型細胞)上に発現し、RANTES惹起アテローム性動脈硬化プラーク形成の媒介に特化している(Zernecke et al.,2008)。MCP−1と同様に、RA線維芽細胞様滑膜細胞におけるIL−6およびIL−8のRANTESエンハンサー生成による刺激は、軟骨細胞によるMMP−3生成を増加させ、プロテオグリカン合成を阻害し、軟骨細胞からのプロテオグリカン放出を向上させた(Iwamoto et al.,2008)。MCP−1およびRANTESは両方とも、アレルギー性肺疾患、肺白血球浸潤、気管支過敏症、および喘息の発病機序における好酸球の動員において重要な役割を担うことが判明した。(Conti et al.,2001)。MCP−1と同様に、RANTESはまた、神経系内の炎症反応を向上させ、これは多発性硬化症の発病機序において明らかな役割を担う(Conti et al.,2001)。RANTESの阻害剤は、炎症、CNS障害、寄生虫疾患、がん、自己免疫性および心臓疾患の処置において、臨床的利益を提供し得る(Castellani et al.,2007)。
図2から9において、本発明の化合物の使用が、上記サイトカインの分泌を減少させることが示されているが、本発明の化合物は、ENA−7、PAI−1、CD−10、G−CSF、GM−CSF、IL−1αおよびIL−18の分泌もまた減少させるのに効果的である。
本発明の化合物はまた、以下で説明されるように、ブドウ膜炎の処置における有効性について試験され得る。
アラキドン酸塩誘発ブドウ膜炎
このプロトコルの原理は、アラキドン酸を間接的に放出させるためにリポ多糖類(LPS)を使用するのとは対照的に、前眼部ブドウ膜炎を直接生成するためにアラキドン酸塩を使用することである。
ブドウ膜炎の誘発:
体重2.5〜3kgの意識のある雄または雌のダッチベルト染色ウサギを、in vivo細隙灯試験に使用した。試験群当たり4匹の動物を使用した。各動物の右眼は、35μlの局所投与試験を受け、各動物の対側の左眼は、35μlの局所投与ビヒクルを受け(t=0分)、続いて30分後に、両目の表面が35μlの0.5%アラキドン酸ナトリウムで処置された(t=30分)。アラキドン酸ナトリウム負荷後(t=90分)1mmおよび5mmの細隙幅を通し、約45°の角度で、白色光および青色光照明下、16×の倍率で両目を細隙灯により60分間試験した。
前房白血球浸潤の測定:
数値スコアシステムを使用して、前房白血球浸潤を測定し、5mm細隙幅により画定される領域当たりの細胞数を推定した:0=領域当たりの細胞なし(反応なし);
1=領域当たり1〜10細胞(軽度);2=領域当たり11〜20細胞(中程度);3=領域当たり26〜50細胞(重度);4=領域当たり>50細胞(鮮紅色)。結果は、平均スコア値±S.E.Mとして報告される。
本発明の化合物は、「Characterization of Receptor Subtypes Involved in Prostanoid−Induced Conjunctival Pruritis and Their Role in Mediating Conjunctival Itching」,Vol.279,No.1,(JPET)279,137−142’1996に記載の方法に従い、痒みの軽減におけるその有効性について試験した。結果を図10および11に報告する。両方の実験における結果は、図3および3(a)の化合物の使用による大幅に低い数の痒み−引っ掻きエピソードを示し、ひいては本発明の化合物がアレルギー性結膜炎の処置に有用であることを示している。
TA 98およびTA 100の株を使用したエイムズ試験を用いて、図3および3(a)の化合物を変異原性について試験した。結果は、両方の化合物に対して陰性であった。
最後に、本発明の化合物により処置可能な前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連し得る。
本発明の組成物で処置可能な様々な疾患および状態を鑑みて、以下の式:
(式中、Xは、O、NRまたは(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリールおよびアルキルからなる群から選択される)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎、症鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕/ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた薬学的製品が提供される。
当業者には、本明細書に開示される化合物の投与が、それ自体当該技術分野において周知である薬学的に許容される賦形剤と組み合わされてもよいことが容易に理解される。具体的には、全身投与される薬物の場合、経口または非経口投与または吸入に好適な、粉末、丸薬、錠剤等、または溶液、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、シロップもしくはエリキシル剤として製剤化され得る。
固体投薬形態の場合、非毒性固体担体は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石粉、セルロース、グルコース、ショ糖および炭酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。固体投薬形態は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはグリセリルジストカレート等の時間遅延材料が使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成するために、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第4,256,108号、米国特許第4,166,452号、および米国特許第4,265,874号に記載の技術によりコーティングされてもよい。薬学的に投与可能な液体投薬形態は、例えば、本発明の化合物の1つ以上および任意選択的な薬学的アジュタントの、例えば溶液または懸濁液を形成するための水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の担体中の溶液または懸濁液を含むことができる。所望により、投与される薬学的組成物はまた、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤等の少量の非毒性補助物質を含有してもよい。そのような補助剤の典型例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または当業者に明らかであり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Easton,Pa.,16th Edition,1980を参照されたい。いずれにしても、投与される製剤の組成物は、所望の治療効果を提供するのに効果的な量の、現在有用な化合物の1つ以上をいくらか含有する。
非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内の注射を特徴とする。注射製剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前の懸濁液もしくは溶液に好適な固体形態、または乳液として、従来の形態で調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。さらに、所望により、投与される注射用薬学的組成物はまた、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤等の少量の非毒性補助物質を含有してもよい。
投与される本発明の現在有用な化合物(複数を含む)の量は、当然ながら、所望の治療効果(複数を含む)、処置されている特定の哺乳動物、哺乳動物の状態の重症度および性質、投与様式、使用される特定の化合物(複数を含む)の効能および薬力学、ならびに処方する医師の判断に依存する。現在有用な化合物(複数を含む)の治療上効果的な用量は、好ましくは、約0.5ng/kg/日または約1ng/kg/日から約100mg/kg/日の範囲内である。
眼科用途の場合、生理食塩溶液を主要なビヒクルとして使用して溶液が調製されることが多い。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて安定したpHで維持されるべきである。製剤はまた、従来の薬学的に許容される保存剤、安定剤および界面活性剤を含有してもよい。
本発明の薬学的組成物において使用され得る保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、本発明の眼科用調製物において、様々な有用なビヒクルが使用され得る。これらのビヒクルは、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を含むが、これらに限定されない。
必要性または利便性に応じて、等張性調節剤が添加されてもよい。等張性調節剤は、塩、具体的には塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張性調節剤を含むが、これらに限定されない。
得られる調製物が眼科的に許容される限り、様々な緩衝剤およびpH調節手段が使用され得る。したがって、緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤を含む。これらの製剤のpHを必要に応じて調節するために、酸または塩基が使用されてもよい。
同様に、本発明における使用のための眼科的に許容される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを含むが、これらに限定されない。
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデンテート二ナトリウムであるが、他のキレート剤もまたその代わりに、またはそれと併せて使用され得る。
局所的使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が使用される。局所用製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系、および皮膚軟化剤を含み得る。
本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物、および処置される状態に依存し、適切な用量の選択は、十分当業者の知識の範囲内である。
本発明は、例示された実施形態によりその範囲が制限されるべきではなく、実施形態は、本発明の特定の態様の例示のみを意図する。本発明の様々な修正は、本明細書に開示されるものに加えて、出願時の特許請求の範囲を含む明細書を熟読することにより、当業者に明らかである。全てのそのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。

Claims (75)

  1. 1−[(5−ハロもしくはアルキルもしくはフルオロアルキルもしくはアルコキシ−2−{(ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル)オキシ}フェニル)メチル]−(3もしくは5アルキルもしくはフルオロアルキル)−1H−ピラゾール−4−(カルボン酸もしくはメチレンカルボン酸)あるいはそのアルキルもしくはアリールエステルまたはスルホンアミドである化合物。
  2. 前記ハロは、クロロおよびブロモからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. 前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
  5. 前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
  6. 1−[(5−クロロまたはブロモ−またはトリフルオロメチル−2−{ヒドロカルビルオキシ}フェニル)メチル]−(3または5メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物。
  7. 前記ヒドロカルビルは、アルキルおよび炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
  8. 前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
  9. 前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、請求項6に記載の化合物。
  10. 1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;
    1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−トリフルオロメチル−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[(5−クロロ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−クロロ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−(5−ブロモ−2−イソブトキシ−ベンジル)−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[5−ブロモ−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ) −ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;
    1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1h−ピラゾール−4−カルボン酸;および
    5−アミノ−1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1h−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  11. 下記式:
    (Xは、O、NR または(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
    Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
    Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
    Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
    は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)を有する化合物。
  12. は、OHである、請求項11に記載の化合物。
  13. は、H、アルキル、およびハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  14. は、H、アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  15. は、Xは、(CH(式中、nは、0または1である)である、請求項11に記載の化合物。
  16. は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  17. は、クロロまたはブロモである、請求項11に記載の化合物。
  18. は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  19. は、Hである、請求項18に記載の化合物。
  20. Yは、存在しない、請求項11に記載の化合物。
  21. Zは、Oである、請求項11に記載の化合物。
  22. Wは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  23. Wは、アルキル、例えば分岐鎖アルキル、および炭素環式アリールからなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
  24. 1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−メチレンカルボン酸;および
    1−[(5−ブロモ−2−{2−エチルブチルオキシ}フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  25. {1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を作製する方法であって、対応する{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを加水分解して、前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸を得ることを含む方法。
  26. 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、請求項25に記載の方法。
  27. 前記{1−[ハロまたはハロアルキル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸は、{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(分岐鎖アルキルまたはフェニルオキシ)−ベンジル]−3および/または5−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸である、請求項26に記載の方法。
  28. 前記ハロまたはハロアルキルは、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
  29. 前記ヒドロカルビルは、4個から7個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、請求項27に記載の方法。
  30. 前記分岐鎖アルキルが、2−エチルブチルである、請求項28に記載の方法。
  31. 前記3および/または5アルキルは、メチルおよびn−プロピルからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
  32. 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−ブロモ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
  33. 前記{1−[2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルであり、前記方法は、N’−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステルの懸濁液を、CHClおよびTFAの混合物と反応させるステップと、それからの揮発性物質を除去して残渣を得るステップと、前記残渣を無水EtOHに溶解するステップと、3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルを得られた溶液に添加するステップと、[1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−カルボン酸または酢酸エチルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項31に記載の方法。
  34. 前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、酢酸エチルエステルを得るための3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−オキソ−ペンタン酸エチルエステルである、請求項32に記載の方法。
  35. 前記3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−オキソアルカン酸エチルエステルは、カルボン酸エチルエステルを得るための2−[1−ジメチルアミノ−メタ−(Z)−イリデン]−3−オキソ−酪酸メチルエステルである、請求項32に記載の方法。
  36. 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、4−ピラゾールまたはアルキル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下でNaHと反応させるステップと、得られた反応生成物を、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のメタンスルホン酸5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルの溶液と接触させ、1−[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−(1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール)−4−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項25に記載の方法。
  37. CHCl中の[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノール、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物の溶液を反応させ、前記メタンスルホン酸 5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジルエステルを得るステップをさらに含む、請求項35に記載の方法。
  38. 5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒド、MeOHおよびNaBHの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN下で反応させ、前記[5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−フェニル]−メタノールを得るステップをさらに含む、請求項36に記載の方法。
  39. 極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中の5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下で、RTで3−(クロロメチル)ペンタン、KCO、およびテトラブチルアンモニウムヨージドと反応させ、5−クロロ−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンズアルデヒドを得るステップをさらに含む、請求項38に記載の方法。
  40. 前記ピラゾール−4−イルは、3および/もしくは5アルキルピラゾール−4−イル、または3および/もしくはアミノピラゾール、例えばメチルもしくはプロピルピラゾール−4−イルである、請求項35に記載の方法。
  41. 前記{1−2−[(ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]1H−ピラゾール−またはアルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルは、{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルであり、前記方法は、対応する[1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)アルキル−1H−ピラゾール−4−イル]−酢酸またはカルボン酸アルキルエステルの溶液を、対応するヒドロカルビルアルコールと反応させて、前記{1−[5−トリフルオロメチル−2−(ヒドロカルビルオキシ)−ベンジル]−アルキル−1H−ピラゾール−4−イル}−酢酸またはカルボン酸、アルキルエステルを得るステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
  42. 不活性雰囲気下、例えばN-雰囲気下で、0℃で無水DCM中の1−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液を提供するステップと、三臭化ホウ素が溶液を室温まで温めるステップと、溶液をMeOHでクエンチするステップと、還流して1−(5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−ベンジル)−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルボン酸メチルエステルを得るステップとをさらに含む、請求項41に記載の方法。
  43. RTで、不活性雰囲気下、例えばN雰囲気下で極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のエチル−4−ピラゾールカルボキシレートの溶液を提供するステップと、前記溶液に、鉱物油中のNaH、および極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中のブロモメチル置換ベンジル5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジルエステルの溶液を順次添加するステップと、得られた溶液を水中に注ぐステップと、揮発性物質を除去するステップと、得られた粗生成物を精製して、1−[5−トリフルオロメチル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルをその位置異性体との3:2混合物として得るステップとをさらに含む、請求項42に記載の方法。
  44. 下記式:
    (式中、Xは、O、NR または(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
    Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
    Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
    Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
    は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、NHアルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)を有する化合物を投与することを含む方法。
  45. 前記化合物は、DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介疾患または状態を処置するために投与される、請求項44に記載の方法。
  46. 前記状態または疾患は、炎症に関連する、請求項45に記載の方法。
  47. 前記DP1、FP、EP1、TPおよび/またはEP4受容体媒介状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症、鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、壊疽、緑内障、超高熱、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠・覚醒周期障害からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
  48. 前記化合物は、白内障手術および人工水晶体挿入、眼科移植手技、光屈折放射状角膜切除術、ならびに他の眼科レーザー手技のための眼科における外科的補助として投与される、請求項45に記載の方法。
  49. 前記化合物は、スポーツにおける怪我ならびに筋肉および関節の一般的な痛みおよび疼痛を処置するための、皮膚切開、疼痛および炎症緩和、ならび瘢痕形成/ケロイド事後手術を含む手技における外科的補助として投与される、請求項45に記載の方法。
  50. 前記DP、FP、EP、TP、および/またはEP受容体媒介状態または疾患は、EPおよび/またはEP受容体媒介状態または疾患である、請求項45に記載の方法。
  51. 前記DP、FP、EP、TPおよび/またはEP受容体媒介状態また疾患は、アレルギー状態である、請求項42に記載の方法。
  52. 前記状態は、皮膚アレルギーである、請求項51に記載の方法。
  53. 前記状態は、眼アレルギーである、請求項51に記載の方法。
  54. 前記状態は、呼吸アレルギーである、請求項51に記載の方法。
  55. 前記状態または疾患は、鼻詰まり、鼻炎、および喘息からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
  56. 前記状態または疾患は、疼痛に関連する、請求項45に記載の方法。
  57. 前記状態または疾患は、関節炎、片頭痛、および頭痛からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
  58. 前記状態または疾患は、胃腸管に関連する、請求項45に記載の方法。
  59. 前記状態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリによる感染、アーリニチス(alrynitis)、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
  60. 前記状態または疾患は、痛覚過敏および異痛からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
  61. 前記状態または疾患は、粘液分泌に関連する、請求項45に記載の方法。
  62. 前記粘液分泌は、胃腸管分泌である、請求項45に記載の方法。
  63. 前記粘液分泌は、鼻、副鼻腔、喉、または肺内で生じる、請求項45に記載の方法。
  64. 前記状態または疾患は、腹部痙攣に関連する、請求項45に記載の方法。
  65. 前記状態または疾患は、過敏性腸症候群である、請求項45に記載の方法。
  66. 前記状態または疾患は、出血性障害である、請求項45に記載の方法。
  67. 前記状態または疾患は、睡眠障害である、請求項45に記載の方法。
  68. 前記状態または疾患は、肥満細胞症である、請求項45に記載の方法。
  69. 前記状態または疾患は、上昇した体温に関連する、請求項45に記載の方法。
  70. 前記状態または疾患は、高眼圧症および緑内障に関連する、請求項45に記載の方法。
  71. 前記状態または疾患は、低眼圧症に関連する、請求項45に記載の方法。
  72. 前記状態は、疼痛、炎症および他の望ましくない後遺症を処置するための外科的手技に関連し、前記外科的手技は、切開、レーザー手術または移植を含む、請求項45に記載の方法。
  73. 前記状態は、疼痛および炎症ならびに術後瘢痕およびケロイド形成に関連する、請求項45に記載の方法。
  74. 下記式:
    (式中、Xは、O、NRまたは(CH (式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
    Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
    Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
    Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
    は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、NH、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)有する化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬学的製品であって、ブドウ膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症鬱血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の処置を必要とする疾患または状態、骨形成および吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、超高熱、壊疽、緑内障、低体温、免疫性および自己免疫性疾患、炎症状態、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻詰まり、鼻の炎症、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗しょう症、疼痛、通年性鼻炎、肺鬱血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器疾患、関節リウマチ、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、スポーツにおける怪我、筋肉痛および疼痛からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防、ならびに疼痛、炎症および瘢痕/ケロイド形成を最小限化するための外科的補助のために包装およびラベル付けされた、薬学的製品。
  75. 下記式:
    (式中、Xは、O、NR または(CH(式中、nは、0または1もしくは2の整数である)であり;
    Yは、(CH(式中、mは、0または1から3の整数である)であり;
    Zは、O、S、SO、SOおよび(CH(式中、pは、0または1から3の整数である)からなる群から選択され;
    Wは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
    は、OR、N(R、およびN(R)SOからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、NH2、アルキル、窒素置換アルキルおよびハロゲン置換アルキルからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよびシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシからなる群から選択され;
    は、H、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択される)を有する化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
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