SK278865B6 - Interfenylén-7-oxabicykloheptylsubstituované heter - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaných analógov použitia na prípravu liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré uvedené zlúčeniny obsahujú. Tieto zlúčeniny pôsobia kardiovaskulárne, možno ich používať napríklad pri liečení trombotických a/alebo vazospastických ochorení, pričom majú dobrú stabilitu in vivo a dobrý čas trvania účinku.

Doterajší stav techniky

Analógy prostaglandínov typu heterocyklických amínov sú nové zlúčeniny, ktoré neboli doteraz pripravené.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú analógy prostaglandínov typu heterocyklických amidov všeobecného vzorca (I),

O ll C-N<

RÍ R2 (I) v ktorom m má hodnotu 1,2 alebo 3 n_má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

Y predstavuje atóm kyslíka, vinylovú skupinu alebo jednoduchú väzbu s tým, že ak má n hodnotu 0, potom Y predstavuje jednoduchú väzbu,

R znamená karboxylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu vo forme soli s alkalickým kovom, hydroxymetylovú skupinu, skupinu CONHSO₂R³, skupinu CONHR³ alebo 5-tetrazolylovú skupinu s tým, že ak znamená R 5-tetrazolylovú skupinu, nemôže n_mať hodnotu 0,

X znamená kyslík, síru alebo skupinu NH,

R¹ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, aralkylovú skupinu, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, nasýtený heterocyklický zvyšok, nasýtenú heterocyklylalkylovú skupinu, aromatický heterocyklický zvyšok, aromatickú heterocyklylalkylovú skupinu alebo amidoskupinu, pričom uvedené skupiny sú vždy prípadne substituované alkylovou skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo cykloalkylalkylovou skupinou,

R² znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, alebo

R¹ a R² spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť päť- až osemčlenný kruh,

R³ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a

R^3a znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, a zahrnujú všetky možné stereoizoméry.

Zlúčeniny podľa vynálezu teda zahrnujú látky uvedených vzorcov (IA) a (IB) a (IC).

Používanými výrazmi nižšia alkylová skupina alebo alkylová skupina sa rozumejú príslušné skupiny tak s priamym, ako rozvetveným reťazcom, obsahujúcim do 12 atómov uhlíka, výhodne 1 až 8 atómov uhlíka, ako skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, tere.-butylová, izobutylová, pentylová, hexylová, izohexylová, heptylová, 4,4-dimetylpentylová, oktylová, 2,2,4-trimetylpentylová, nonylová, decylová, undecylová a dodecylová, rôzne rozvetvené izoméry týchto skupín, ako i uvedené skupiny substituované jedným, dvoma alebo tromi atómami halogénov, arylovou skupinou, alkylarylovou skupinou, halogénarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo alkyleykloalkylovou skupinou.

Používaný výraz cykloalkylovú skupina zahrnuje nasýtené cyklické uhľovodíkové skupiny, obsahujúce 3 až 12 atómov uhlíka, výhodne 3 až 8 atómov uhlíka, napríklad cyklopropylovú, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklodecylová a cyklododecylová skupina, ktoré môžu byť substituované rôznymi substituentmi, ako atómami halogénov, nižšími alkylovými a/alebo nižšími alkoxylovými skupinami.

Používaným výrazom arylová skupina alebo symbolom Ar sa rozumejú monocyklické alebo bicyklické aromatické skupiny, obsahujúce v kruhu 6 až 10 atómov uhlíka, ako skupina fenylová alebo naftylová. Medzi arylové, fenylové alebo naftylové skupiny môžu patriť i substituované arylové, substituované fenylové alebo substituované naftylové skupiny, ktoré môžu buď na fenylovom alebo naftylovom jadre obsahovať 1 alebo 2 substituenty, ako nižšie alkylové skupiny, trifluórmetylovú skupinu, atómy halogénov (chlóru, brómu alebo fluóru), nižšie alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfinylové skupiny a/alebo alkylsulfonylové skupiny.

Používanými výrazmi aralkylovú skupina, arylalkylová skupina alebo aryl(nižšia)alkylová skupina sa myslia diskutované nižšie alkylové skupiny substituované arylovým zvyškom, ako skupina benzylová.

Používanými výrazmi nižšia alkoxyskupina, alkoxyskupina alebo aralkoxyskupina sa myslia ľubovoľné z uvedených nižších alkylových alebo aralkylových skupín, naviazané cez atóm kyslíka.

Používaným výrazom atóm halogénu sa myslí atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, výhodne chlóru. Uvedenými nasýtenými heterocyklickými zvyškami sa chápu päť-, šesť- alebo sedemčlenné nasýtené kruhy ob sahujúce 1 alebo 2 heteroatómy, ako atómy dusíka, kyslíka a/alebo síry, ako skupiny vzorcov

H

H i

Ô a pod.

Aromatickými heterocyklickými zvyškami alebo heteroaromatickými zvyškami sa v tomto texte myslia päťalebo šesťčlenné aromatické kruhy obsahujúce 1 alebo 2 heteroatómy, ako atómy dusíka, kyslíka alebo síry, napríklad zvyšky vzorcov

HlX^N \=/ . \=/

a pod.

Výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m má hodnotu 1, n má hodnotu 2, Y predstavuje jednoduchú väzbu, X znamená atóm kyslíka, R predstavuje karboxylovú skupinu, R¹ znamená substituovanú alkylovú skupinu a R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom zvyšok Y-(CH₂)_n-R je naviazaný v orto- alebo meta-polohe.

Podstatu vynálezu tvorí rovnako farmaceutický prostriedok na inhibovanie krvných doštičiek a bronchokonstrikcie, obsahujúci účinné množstvo interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaného heterocykloamidového prostaglandínového analógu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Predmetom vynálezu je tiež interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva obsahujúceho túto látku v účinnom množstve v rozmedzí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek a bronchokonstrikcie.

Rôzne zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť opísaným spôsobom.

Tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, v ktorom Y predstavuje jednoduchú väzbu, n má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4 a X predstavuje atóm kyslíka, sa pripravujú z brómfenylalkoholu všeobecného vzorca (A),

v ktorom n má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, na ktorý sa pôsobí bežným spôsobom činidlom zavádzajúcim chrániacu skupinu ako terc.-butylchlórdifenylsilánom, v prítomnosti amínovej bázy, ako trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, za vzniku chráneného brómfenylalkylderivátu všeobecného vzorca (B),

(CH₂)n+1_ opro (B) kde Pro predstavuje chrániacu skupinu.

Ako príklady činidiel zavádzajúcich chrániace skupiny, ktoré je možné používať k reakcii s brómfenylalkoholom všeobecného vzorca (A), možno bez akéhokoľvek obmedzenia iba na tieto prípady menovať nasledujúce zlúčeniny

CH, CH, CH, CH, CH,

III II

Cl - S i - C - CH Cl -Si - C -CH3 iii ii

CH, CH, CH, CH, CH, (chlórdimetyl-terc.hexylsilán) (chlórdimetyl-terc.butylsilán)

(terc.-butylchlórdifenylsilán)

Chránená zlúčenina všeobecného vzorca (B) sa potom transmetaluje pôsobením terc.-butyllítia alebo nbutyllítia v prítomnosti dietyléteru alebo tetrahydrofuránu pri teplote zhruba od -100 do 0 °C (alebo sa podrobia Grignardovej reakcii tak, že sa na ňu pôsobí horčíkom v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu alebo dietyléteru) a potom sa kondenzuje s (exo)oktahydro-5,8-epoxy-1 H-benzo-pyrán-3 -olom alebo (exo) oktahydro-4,7-epoxyizobenzofurán-l-olom (pripravený postupom opísaným v americkom patentovom spise č. 4 143 054) všeobecného vzorca (C)

(C) s použitím zlúčenín vzorcov (C) a (B) v molámom pomere pohybujúcom sa zhruba od 1 : 2 do 1 : 4, v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla ako tetrahydrofuránu, pri teplote zhruba od -78 do 0 °C, za vzniku kondenzovaného 7-oxabicykloheptánového derivátu vše-

Kondenzovaná zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa potom hydrogenolyzuje pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora ako hydroxidu paladnatého na uhlí, v kyseline octovej alebo v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v etylacetáte, za vzniku alkoholu všeobecného vzorca (III).

(CHz)n+1—OPro

Podľa alternatívneho postupu, ak je chrániacou skupinou Pro v zlúčenine všeobecného vzorca (III) terc.-hexyldimetylsilylová alebo terc.-butyldimetylsilylová skupina, je možné alkohol všeobecného vzorca (III) acetylovať pôsobením acetylchloridu v prítomnosti pyridínu a metylénchloridu a na takto vzniknutý acetát pôsobiť vodnou fluorovodíkovou kyselinou v prítomnosti acetonitrilu, čím sa odštiepi silylová chrániaca skupina a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IIIA).

Hydroxyamid všeobecného vzorca (V) sa potom podrobí cyklodehydratácii, ktorá sa vykonáva tak, že sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (V) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v tetrahydrofuráne, acetonitrile alebo chloroforme, v atmosfére inertného plynu, ako argónu, pôsobí trifenylfosfínom (s použitím všeobecného vzorca (V) a difenylfosfínu v molárnom pomere zhruba od 1 : I do 5 : 1) a tetrachlórmetánom v prítomnosti amínovej bázy, ako trietylamínu alebo diizopropyletylamínu, za vzniku oxazolínu vzorca (VI).

Na zlúčeninu všeobecného vzorca (ΙΠΑ) sa potom pôsobí zlúčeninou zavádzajúcou chrániacu skupinu, ako terc.-butyldifenylsilylchloridom v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, trietylamínu a metylénchloridu, čím sa zavedie chrániaca skupina a acctátový zvyšok sa odštiepi pôsobením vodného hydroxidu v tetrahydrofuráne alebo metyllítia v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako dietyléteru, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIIB),

(ChtírH-i—oPro (VI)

Oxazolín všeobecného vzorca (VI) sa oxiduje pôsobením oxidu manganičitého alebo výhodne peroxidu niklu, na oxazol všeobecného vzorca (VII)

(VII) kde Pro znamená terc.-butyldifenylsilylovú skupinu.

Chránený alkohol všeobecného vzorca (III) alebo (IIIB) sa potom podrobí Jonesovej oxidácii, pri ktorej sa k roztoku chráneného alkoholu všeobecného vzorca (III) alebo (IIIB) v acetóne, chladenému na teplotu zhruba od -10 do 25 °C, pôsobí Jonesovým činidlom (t. j. oxidom chrómovým rozpusteným alebo suspendovaným v kyseline sírovej v prítomnosti vody, pripravovaným postupom, ktorý opísali Fieser a Fieser v Reagents for Organic Synthesis, zv. 1, str. 142 (1967)) za vzniku kyseliny všeobecného vzorca (IV).

Kyselina všeobecného vzorca (IV) sa v inertnom organickom rozpúšťadle ako v tetrahydrofuráne, kondenzuje s použitím karbodiimidovej metódy samín-hydrochloridom všeobecného vzorca (D), (D) o

HCI.H_SN - CH - C -OR⁴

HO v ktorom R⁴ predstavuje nižšiu alkylovú skupinu ako skupinu metylovú alebo etylovú, alebo arylalkylovú skupinu ako skupinu benzylovú. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu alebo (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínu, v inertnej atmosfére, ako v argóne, s použitím zlúčenín vzorcov (D) a (IV) v molárnom pomere zhruba od 1,2 : 1 do 1 : 1 a vzniká pri nej hydroxyamid všeobecného vzorca (V).

Oxazol všeobecného vzorca (VII) sa prevedie na zodpovedajúcu kyselinu pôsobením bázy ako hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, čím sa najprv získa zodpovedajúca soľ s alkalickým kovom, ktorá potom neutralizáciou kyselinou, ako zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou šťaveľovou poskytne zodpovedajúcu voľnú kyselinu všeobecného vzorca (VIII).

Kyselina všeobecného vzorca (VIII) sa prevedie na zodpovedajúci chlorid kyseliny, a to reakciou s oxalylchloridom, prípadne v prítomnosti katalytického množstva dimetylformamidu v nepolámom rozpúšťadle, ako v benzéne, toluéne alebo metylénchloride. Takto vzniknutý chlorid kyseliny sa rozpustí v inertnom rozpúšťadle, ako v metylénchloride alebo toluéne, ochladí sa na teplotu zhruba od -10 °C do +10 °C a k roztoku sa pridá amínová báza, ako trietylamín alebo pyridín a amín všeobecného vzorca (E)

R’

HN^Z (E) ^R² alebo jeho soľ. Zlúčeniny vzorcov (E) a (VIII) sa používajú v molárnom pomere pohybujúcom sa zhruba od 1,1 : 1 do 1,5 : 1.

Pri tejto reakcii sa získa éterifikovaný oxazol všeobecného vzorca (IX).

Silyléter všeobecného vzorca (IX) sa potom zbaví chrániacej skupiny pôsobením vodnej kyseliny fluorovodíkovej v prítomnosti acetonitrilu a metylénchloridu, načo sa podrobí Jonesovej oxidácii s použitím opísaných postupov, za vzniku oxazolu všeobecného vzorca (ID).

Kyselina všeobecného vzorca (XIII) sa s použitím karbodiimidovej metódy kondenzuje s amín-hydrochloridom uvedeného všeobecného vzorca (D), v ktorom R⁴ znamená benzylovú skupinu, s použitím metódy opísanej pri kondenzácii kyseliny všeobecného vzorca (IV), za vzniku amidu všeobecného vzorca (XIV).

Podľa alternatívneho postupu je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje jednoduchú väzbu a X znamená atóm kyslíka, pripraviť z alkoholu uvedeného všeobecného vzorca (III) chránením alkoholickej funkcie pôsobením napríklad roztoku acetanhydridu, pyridínu a 4-dimetylaminopyridínu, čím vznikne chránený alkohol všeobecného vzorca (X).

O H CHj-OH (CHjJn-CO^k (XIV)

Amid všeobecného vzorca (XIV) sa cyklodehydratuje (s použitím postupu analogického cyklodehydratácii amidu všeobecného vzorca (V)) za vzniku oxazolínu všeobecného vzorca (XV),

(CH₂)_n+l-OPro (X)

(XV)

Alternatívne je možné chrániť zlúčeninu všeobecného vzorca (II) pôsobením napríklad roztoku acetánhydridu a pyridínu a získať tak zlúčeninu všeobecného vzorca (XI),

H | /—vlCHJr+i-OPra

(XI) ktorý sa podrobí oxidácii s použitím oxidu manganičitého alebo výhodne peroxidu niklu, za vzniku oxazolu

ktorá sa potom opísanou hydrogenolýzou prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (X).

Chránený alkohol všeobecného vzorca (X) sa podrobí Jonesovej oxidácii s použitím opísaných postupov, čím sa získa surová kyselina, ktorá sa reakciou s vodným hydroxidom v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, zbaví chrániacej skupiny a potom sa esterifikuje, napríklad pôsobením diazoalkánu, ako diazometánu alebo okysleného alkoholu, napríklad metanolického chlorovodíka, za vzniku esteralkoZ oxazolu všeobecného vzorca (XVI) sa odštiepi chrániaca skupina vo význame symbolu R⁴, napríklad pôsobením vodíka v prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlí, v inertnom rozpúšťadle, ako v etylacetáte, za vzniku zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (XVII).

holu všeobecného vzorca (XII),

v ktorom alk znamená alkylovú skupinu.

Esteralkohol všeobecného vzorca (XII) sa potom podrobí Jonesovej oxidácii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII).

Kyselina vzorca (XVII) sa analogickým postupom ako bolo opísané v súvislosti s kyselinou všeobecného vzorca (VIII) prevedie na chlorid kyseliny, na ktorý sa potom pôsobí amínom uvedeného vzorca (E). Použitý postup a molámy pomer aminu (E) k zlúčenine vzorca (XVII) sú analogické postupu a pomeru opísaným v súvislosti s kyselinou všeobecného vzorca (VIII). Týmto spôsobom sa získa ester všeobecného vzorca (IE) podľa vynálezu.

(CH₂)_n - CO₂alk (IE)

Ester všeobecného vzorca (IE) možno potom hydrolyzovať pôsobením najprv zásaditej zlúčeniny alkalického kovu a potom vodnej kyseliny a získať tak zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca (ID).

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y i X predstavujú atómy kyslíka, možno pripraviť nasledujúcim postupom.

Nabrómfenol vzorca (A¹)

Br sa s použitím bežných postupov pôsobí zlúčeninou zavádzajúcou chrániacu skupinu ako chlór-terc.butyldimetylsilánom, benzylbromidom alebo brómmetyl-metyléterom, výhodne benzylbromidom alebo brómmetylmetyléterom v prípade východiskového o-brómfenolu, s použitím chráneného brómfenylderivátu všeobecného vzorca (B¹),

(B1 >

v ktorom Pro predstavuje chrániacu skupinu.

Ako príklady zlúčenín zavádzajúcich chrániacu skupinu, vhodných na použitie v danom prípade k reakcii s brómfenolom A¹, možno uviesť zlúčeniny uvedené v súvislosti s chránením alkoholu všeobecného vzorca (A).

Chránená zlúčenina vzorca (B¹) sa potom transmetaluje (s použitím postupu opísaného pri transmetalácii zlúčeniny vzorca (B) n-butyllítiom v tetrahydrofúráne), za vzniku kondenzovaného 7-oxabicyklo-heptánového derivátu všeobecného vzorca (XXII).

Kondenzovaná zlúčenina všeobecného vzorca (XXII) sa potom hydrogenolyzuje pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako paládia na uhlí v kyseline octovej, za vzniku alkoholu všeobecného vzorca (XXIII) v prípade, že Pro predstavuje silylovú alebo metoxymetylovú chrániacu skupinu alebo priamo alkoholu uvedeného všeobecného vzorca (XXIV) v prípade, že Pro znamená benzylovú skupinu.

(XXI11)

Ak predstavuje Pro silylovú chrániacu skupinu, zbaví sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII) tejto chrániacej skupiny pôsobením napríklad roztoku acetonitrilu a vodnej kyseliny fluorovodíkovej, za vzniku voľného alkoholu všeobecného vzorca (XXIV).

(XXIV)

Alkohol všeobecného vzorca (XXIV) sa potom alkyl uje pôsobením mólekvivalentu nátriumhydridu alebo 1 až 4 ekvivalentov uhličitanovej bázy, ako uhličitanu draselného, na roztok alkoholu všeobecného vzorca (XXIV) v tetrahydrofúráne. Roztok vzniknutého fenoxi du sa potom alkyluje pôsobením esteru halogénalkánovej kyseliny vzorca (F)

Hal - (CH2)n - CO₂alk (F) s použitím zlúčeniny vzorcov F a (XXIV) v molámom pomere zhruba od 1 : 1 do 3 : 1.

Pracuje sa v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofúránu, dimetylformamidu alebo dimetoxyetánu a získa sa ester všeobecného vzorca (XXV)

O(CH₂)_n-CO₂ak (XXV)

Alternatívne v prípade; že chrániacou skupinou v zlúčenine všeobecného vzorca (XXIII) je skupina metoxymetylová, sa voľný hydroxyl chráni vo forme benzyléteru. Metoxymetylová chrániaca skupina sa odstráni pôsobením vodnej kyseliny a vzniknutý fenol sa alkyluje etyl-brómacetátom, ako je opísané na alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII). Benzylová chrániaca skupina sa potom odštiepi hydrogenolýzou vodíkom v prítomnosti hydroxidu paladnatého, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XXV).

Alternatívne je možné východiskové esteralkoholy všeobecného vzorca (XXV) pripraviť postupom opísaným v americkom patentovom spise č. 4 536 513.

Esteralkohol všeobecného vzorca (XXV) sa podrobí Jonesovej oxidácii opísanej v súvislosti s oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca (III), za vzniku kyseliny všeobecného vzorca (XXVI)

Kyselina všeobecného vzorca (XXVI) sa potom používa na prípravu zlúčenín uvedených všeobecných vzorcov (IF) a (IG) podľa vynálezu, a to pomocou postupov opísaných pri konverzii kyseliny všeobecného vzorca (XIII) na ester všeobecného vzorca (IE) a kyselinu všeobecného vzorca (ID)

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y predstavuje jednoduchú väzbu alebo atóm kyslíka a X znamená atóm síry, je možné pripraviť opísaným postupom z kyseliny všeobecného vzorca (XIII) alebo (XXVI) ako východiskovej látky.

Kyselina všeobecného vzorca (XIII) alebo (XXVI) sa nechá reagovať s oxalylchloridom, prípadne v prítomnosti katalytického množstva dimetylformamidu, v metylénchloride, za vzniku zodpovedajúceho chloridu ky seliny, ktorý sa amiduje reakciou s amoniakom, čím sa získa amid všeobecného vzorca (XXVII)

Alternatívne sa kyselina všeobecného vzorca (XIII) alebo (XXVI) nechá reagovať s alkyl-chlórformiátom v prítomnosti amínu, ako trietylamínu, za vzniku zmiešaného anhydridu, ktorý sa amiduje reakciou s metanolickým roztokom amoniaku, za vzniku amidu všeobecného vzorca (XXVII).

Amid všeobecného vzorca (XXVII) sa potom nechá reagovať so sírnikom fosforečným alebo Eawessonovým činidlom [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid], za vzniku zodpovedajúceho tioamidu všeobecného vzorca (XXVIII)

Y-( CH,) „ - COaak (XXVIII) na ktorý sa pôsobí brómpyrohroznovou kyselinou vzorca

Br - CH₂ - C - CO_ZH v polárnom rozpúšťadle, akó v dimetylformamide, v prítomnosti bázy, ako uhličitanu draselného; s použitím zlúčeniny vzorca XXVIII a brómpyrohroznovej kyseliny v molámom pomere zhruba od 1 : 1 do 1 : 1,5, za vzniku tiazolínu všeobecného vzorca (XXIX)

Tiazolín vzorca (XXIX) sa dehydratuje pôsobením sulfonylchloridu, ako metánsulfonylchloridu, v prítomnosti bázy, ako trietylamínu, za vzniku tiazolkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XXX)

ktorá sa potom karbodiimidovou metódou kondenzuje s amínom všeobecného vzorca

HN-R1

(E) v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu alebo (3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidu, v atmosfére inertného plynu, ako v argónovej atmosfére s použitím zlúčenín vzorcov (E) a (XXX) v molámom pomere zhruba od 1 : 1 do 2 : 1. Získa sa amid všeobecného vzorca (IH)

Alternatívne je možné kyselinu všeobecného vzorca (XXX) aktivovať prevedením na zodpovedajúci chlorid kyseliny, čo sa vykoná reakciou kyseliny všeobecného vzorca (XXX) s oxalylchloridom v nepolámom rozpúšťadle, ako v benzéne. Tento chlorid kyseliny sa potom kondenzuje s amínom uvedeného vzorca (E) s použitím amínovej bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IH).

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y predstavuje jednoduchú väzbu alebo atóm kyslíka a (X) predstavuje skupinu (NH), sa pripravujú z amidu všeobecného vzorca (XXVII), ktorý sa dehydratuje zahrievaním na teplotu zhruba od 80 do 120 °C v prítomnosti pyridínu, oxalylchloridu a dimetylformamidu, za vzniku nitrilu všeobecného vzorca (XXXI)

Nitril všeobecného vzorca (XXXI) sa podrobí adičnej reakcii, pri ktorej sa na neho pôsobí kyselinou chlorovodíkovou a metanolom, za vzniku soli zodpovedajúceho iminoéteru, všeobecného vzorca (XXXII)

Iminoéter všeobecného vzorca (XXXII) sa v prítomnosti terciámej amínovej bázy, napríklad trietylamínu, diizopropyletylamínu a pod., kondenzuje s esteramínom vzorca (G)

H2NCH₂C-OPro.HCI (G)

O v ktorom Pro znamená chrániacu skupinu, ako skupinu CH₂CII₂Sí(CH₃)₃ alebo-CH₂OCH₂CH₂CH₂Si(CH₃)₃, za vzniku esteru všeobecného vzorca (XXXIII)

0CH3

Y-(CH₂)_n-CO?ak (XXXIII) ktorý sa reakciou s bázickou soľou, ako s metoxidom draselným, terc.-butoxidom draselným alebo etoxidom sodným, v prítomnosti etyl-formiátu, prevedie na estersoľ všeobecného vzorca (XXXIV)

Y-(CH₂)_n-CO2alk (XXXIV)

Ester všeobecného vzorca (XXXIV) sa rozpustí v amoniaku, čím vznikne imidazol všeobecného vzorca (XXXV)

Imidazol všeobecného vzorca (XXXV) sa zbaví chrániacej skupiny pôsobením tetra-n-butylamóniumfluoroxidu, za vzniku kyseliny všeobecného vzorca (XXXVI)

Y-ťCHjJn-COaak (XXXVI)

Kyselina všeobecného vzorca (XXXVI) sa podrobí kondenzačnej reakcii, ktorá sa vykonáva tak, že sa táto kyselina najprv prevedie na chlorid kyseliny (pomocou postupu používaného na premenu zlúčeniny vzorca (XVII) na zlúčeninu vzorca (IE), ktorý sa potom kondenzuje s amínom hore uvedeného vzorca E v prítomnosti amínovej bázy, ako pyridínu alebo trietylamínu, v inertnej atmosfére, ako v argónovej atmosfére, s použitím zlúčenín vzorcov (E) a (XXXVI) v molámom pomere zhruba od 0,8 : 1 do 1,2 : 1, za vzniku amidu všeobecného vzorca (I J)

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých n má hodnotu 0 a Y predstavuje jednoduchú väzbu, t. j. príslušné benzoové kyseliny alebo ich deriváty, zodpovedajúce všeobec-

je možné pripraviť z brómbenzylalkoholu vzorca A²

na ktorý sa pôsobí zlúčeninou zavádzajúcou chrániacu skupinu ako terc.-butylchlórdifenylsilánom, v prítomnosti 4-dimetyl-aminopyridínu a amínovej bázy, ako trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, ako v metylénchloride, a to s použitím bežného postupu. Týmto spôsobom sa získa chránený brómbenzylderivát všeobecného vzorca B²

v ktorom Pro predstavuje chrániacu skupinu.

Príklady chrániacich skupín vhodných na použitie v danom prípade, sú uvedené vyššie u reakcie s brómfenylalkoholom vzorca (A).

Chránená zlúčenina vzorca B² sa transmetaluje pôsobením terc.-butyllítia alebo n-butyllítia v prítomnosti dietyléteru alebo tetrahydrofuránu pri teplote zhruba od -100 °C do 0 °C (alebo sa podrobia Grignardovej reakcii s horčíkom v prítomnosti inertného organického rozpúš ťadla, ako tetrahydrofuránu alebo dietyléteru) a potom sa kondenzuje s (exo)oktahydro-5,8-epoxy-lH-benzopyrán-3-olom alebo (exo)oktahydro-4,7-epoxyizo-benzofurán-1-olom (pripravený postupom opísaným v americkom patentovom spise č. 4 143 954) vzorca (C)

s použitím zlúčenín vzorcov (C) a (B²) v molámom pomere zhruba od 1 : 2 do 1 : 4, v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla ako tetrahydrofuránu, pri teplote zhruba od -78 do 0 °C, za vzniku kondenzovaného 7-oxabicvkloheptánového derivátu všeobecného vzorca (IIA)

Zlúčenina všeobecného vzorca (IIA) sa potom chráni reakciou napríklad s roztokom acetánhydridu a pyridínu v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIA)

Chránený alkohol všeobecného vzorca (XIA) sa podrobí Jonesovej oxidácii s použitím hore opísaného postupu, za vzniku surovej kyseliny, ktorá sa zbaví chrániacej skupiny reakciou s vodným hydroxidom v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu a potom sa esterifikuje, napríklad pôsobením diazoalkánu, ako diazometánu alebo alkoholu v prítomnosti kyseliny, za vzniku esteralkoholu všeobecného vzorca (XIIA)

CO₂ak (XIIA)

Tento esteralkohol sa podrobí hore opísanej hydrogenolýze vedúcej k vzniku esteralkoholu všeobecného vzorca (XIIB)

CO₂ak (XIIB)

Esteralkohol všeobecného vzorca (XIIB) sa potom Jonesovou oxidáciou prevedie na kyselinu všeobecného vzorca (XIIIA)

Kyselina všeobecného vzorca (XIIIA) sa potom použije namiesto kyseliny všeobecného vzorca (XIII) na výrobu zodpovedajúcich benzoových kyselín všeobecného vzorca (IK), zahrnujúcich zlúčeniny zodpovedajúce nasledujúcim všeobecným vzorcom IL, IM a IN

(IL) (IM) (IN)

Estery všeobecných vzorcov (IE), (IF), (IH), (IJ), (IL), (IM) a (IN) možno previesť na zodpovedajúce kyseliny, t. j. na zlúčeniny všeobecného vzorca (10)

a to reakciou týchto esterov s bázami, ako s hydroxidom lítnym, hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, pri ktorej sa získa zodpovedajúca soľ s alkalickým kovom, ktorá sa potom neutralizuje kyselinou ako zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou šťaveľovou, za vzniku zodpovedajúcej kyseliny podľa vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R predstavuje zvyšok CONHSO₂R³, t. j.zlúčeniny všeobecného vzorca

sa pripravujú reakciou kyseliny uvedeného všeobecného vzorca (10) so sulfónamidom všeobecného vzorca (H)

H₂NS - R3 ( ^H >

II o v prítomnosti kondenzačného činidla ako karbonyldiimidazolu alebo (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, v prítomnosti amínu ako dimetylaminopyridínu v atmosfére inertného plynu, ako argónu, s použitím zlúče nín vzorcov (H) a (10) v molámom pomere zhruba od 0,8 : 1 do 1,2 : 1.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R predstavuje 5-tetrazolylovú skupinu a Y znamená jednoduchú väzbu, t. j. zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (IQ), v ktorom Y znamená jednoduchú väzbu

sa pripravujú tak, že sa estery všeobecného vzorca (IE), (IH), (IJ), (IL), (IM) alebo (IN) redukujú pôsobením hydridového redukčného činidla, ako lítiumborohydridu alebo nátriumborohydridu, za vzniku alkoholu všeobecného vzorca (XXXVII)

ktorý sa pôsobením trifenylfosfóniumdibromidu v inertnom rozpúšťadle ako v toluéne, prevedie na zodpovedajúci bromid. Tento bromid potom reakciou s kyanidom alkalického kovu v polárnom rozpúšťadle, ako v zmesi metanolu a vody, poskytne nitril všeobecného vzorca (XXXVIII)

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R predstavuje 5-tetrazolylovú skupinu a Y znamená kyslík, t. j. zlúčeniny zodpovedajúce uvedenému všeobecnému vzorcu (IQ), v ktorom Y znamená kyslík, sa pripravujú konverziou alkoholu hore uvedeného všeobecného vzorca (XXIII) na éter všeobecného vzorca (XXXIX)

(XXXIX)

Táto konverzia sa' vykonáva postupom opísaným na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) na estery všeobecných vzorcov (IE), (IH) a (U). Éter všeobecného vzorca (XXXIX) sa potom odstránením chrániacej skupiny, napríklad pôsobením vodnej kyseliny fluorovodíkovej a nasledujúcou alkyláciou halogénnitrilom všeobecného vzorca J

X-(CH2)n-CN (J) v prítomnosti bázy, ako nátriumhydridu alebo uhličitanu draselného, prevedie na nitril uvedeného všeobecného vzorca (XXXVIII).

Tento nitril sa podrobí cykloadičnej reakcii s azidom sodným v prítomnosti chloridu amónneho, dimetylformamidu a chloridu lítneho, pri teplote zhruba od 100 do

130 °C, čím sa získa žiadaná zlúčenina všeobecného vzorca (IQ).

Východiskový brómfenylalkohol vzorca A je možné pripraviť tak, že sa aldehyd vzorca (M)

Br podrobí Wittigovej reakcii na zlúčeninu vzorca (C₆H₅)₃PCHCO₂CH₃ za vzniku esteru vzorca N

(N) v ktorom sa pôsobením vodíka v prítomnosti rodia na oxide hlinitom ako katalyzátore, v metanole redukuje dvojitá väzba, za vzniku esteru vzorca (O)

Br

Ester vzorca O sa potom redukciou diizobutylalumíniumhydridom v prítomnosti toluénu prevedie na alkohol vzorca (A).

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú štyri centrá asymetrie označené vo všeobecnom vzorci (I) s hviezdičkami. Je pochopiteľné, že všetky uvedené všeobecné vzorce, v ktorých sa hviezdičky nevyskytujú, predstavujú všetky možné stereoizoméry. Všetky tieto stereoizoméry spadajú do rozsahu vynálezu.

Všetky stereoizoméme formy zlúčenín podľa vynálezu totiž cis-exo, cis-endo a všetky trans formy a stereoizoméme páry, je možné pripraviť s použitím východiskových látok a postupov opísaných v americkom patentovom spise č. 4 143 054. Ako príklady týchto stereoizomérov sa uvádzajú zlúčeniny štruktúrnych vzorcov (la)

(lc)

(Id)

Štruktúrne jadro všetkých zlúčenín podľa vynálezu je kvôli jednoduchosti opisované vzorcom

Štruktúrne jadro týchto zlúčenín však možno rovnako opísať vzorcom

Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako antagonisti receptorov tromboxanu a ako také sú užitočné ako inhibítory akcií sprostredkovávaných receptormi tromboxanu. Výraz antagonisti receptorov tromboxanu zahrňuje zlúčeniny rôzne nazývané antagonistami receptorov tromboxanu A₂, antagonistami tromboxanu A₂, antagonistami tromboxanu A₂/prostaglandín-endoperoxidu, antagonistami TP-receptorov alebo antagonistami tromboxanu.

Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia rovnako ako inhibitory tromboxansyntetázy a sú teda užitočné ako inhibítory produkcie tromboxanu.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno používať ako inhibítory funkcie doštičiek, t. j. na prevenciu a liečenie trombotických okluzívnych cievnych porúch, či už kompletných alebo parciálnych, napríktad arteriálnej trombózy, vrátane trombózy koronárnych, ccrebrálnych, očných, hepatických, mezenterických či periférnych artérií alebo vaskulámych či orgánových štepov, nestabilnej angíny, prechodných záchvatov ischémie alebo claudicatio intermittens. Zmienené látky možno používať na prevenciu trombózy po poranení ciev vzniknutom počas diagnostických alebo liečebných postupov, ako endarterektómie alebo angiografie. Opisované zlúčeniny možno používať pri liečení alebo prevencii ochorení charakterizovaných spotrebou a/alebo aktiváciou doštičiek, vrátane aktivácie doštičiek, dysfunkcie a/alebo straty doštičiek pri mimotelnom obehu, použitia kontrastných látok pri rádiografii, trombotickej trombocytopcnie purpura, disseminovanej intravaskulámej koagulácie, purpury fulminans, hemolytickej reakcii pri transfúziách alebo hemolytického uremického syndrómu. Zlúčeniny podľa vynálezu možno rovnako používať na liečenie žilnej trombózy alebo embólie, vrátane pľúcnej embólie, hlbokej žilnej trombózy, trombózy pečeňovej žily a trombózy obličkovej žily.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno používať ako inhibítory tepnovej alebo žilovej vazokonstrikcie. V súlade s tým je možné nasadzovať na prevenciu vazokonstrikcie pri nestabilnej angíne, chronickej stabilnej angíne alebo Prinzmetalovej angíne, pri Raynaudovom syndróme, migrénových bolestiach hlavy, vazospastizme koronárnych, cerebrálnych, očných, hepatických, mezenterických, renálnych či periférnych artérií alebo vaskulámych štepov a pri poškodeniach ciev, napríklad po chirurgickom zákroku alebo poranení. Ako ďalšie príklady vazokonstrikčných porúch, ktoré možno liečiť s použitím zlúčenín podľa vynálezu, možno uviesť hypertenziu v tehotenstve, hepatorenálny syndróm a pľúcnu hypertenziu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako inhibítory bronchokonstrikcie, t. j. precitlivenosti dýchacích ciest, alergického bronchospazmu, astmy a bronchokonstrikčných odpovedí na životné prostredie, inťekčných alebo mechanických popudov a popudov vyvolaných škodlivinami.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno používať ako inhibítory ischemického a reperfúzneho poškodenia rôznych tkanív, vrátane myokardu, kože, mozgu, močových ciest alebo obličiek, a to buď samotné alebo v kombinácii s inými látkami, určenými na úpravu prietoku krvi. Tak napríklad možno tieto zlúčeniny používať na zlepšenie postischemickej funkcie myokardu a na zníženie veľkosti infarktu myokardu. S pomocou týchto zlúčenín možno priaznivým spôsobom ovplyvniť ischémiu spôsobenú znížením prietoku krvi počas diagnostických alebo terapeutických postupov. Tak napríklad môžu tieto látky redukovať útlm činnosti myokardu, pozorovaný pri chirurgických zákrokoch po zavedení bypassu. Okrem toho môžu byť tieto zlúčeniny užitočné na redukciu poškodenia tkaniva pri mŕtvici.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno používať i na prevenciu alebo liečenie ďalších chorôb vrátane popálenín, diabetickej retinopatie, metastáz nádorov a tardívnej diskinézie. Ďalej možno tieto látky používať na potenciáciu diurézy vyvolanej diuretikami.

Okrem toho možno antagonistov receptorov tromboxanu podľa vynálezu používať spolu s trombolytickým činidlom, ako je t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza alebo APSAC (anisoylated plasminogenstreptokinase activator complex) do 6 hodín po vzniku infarktu myokardu. V takomto prípade je možné trombolytické činidlo používať v množstve zvyčajne odporúčanom podľa bežnej praxe na redukciu postischemického poškodenia myokardu.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno rôznym druhom cicavcov trpiacich na tieto choroby, napríklad človeku, mačke, psovi a pod., aplikovať orálne alebo parenterálne v účinnom množstve v rozmedzí dávok zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, výhodne zhruba od 0,2 do 50 mg/kg a najmä potom zhruba od 0,5 do 25 mg/kg (alebo v dávke zhruba od 1 do 2 500 mg, výhodne zhruba od 5 do 2 000 mg), a to jednorazovo alebo v 2 až 4 dielčich dávkach denne.

Účinnú látku možno používať vo forme prostriedku ako je tabletka, kapsula, roztok alebo suspenzia, obsahujúceho v jednotkovej dávke zhruba 5 až 500 mg zlúčenín alebo zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo pri hojení rán vo forme vhodného preparátu na miestnu aplikáciu, obsahujúceho 0,01 až 5 % hmotn. zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Tento preparát sa aplikuje raz až päťkrát denne. Na tieto liekové formy je možné zlúčeniny podľa vynálezu upravovať bežným spôsobom s použitím fyziologicky použiteľného nosiča alebo riedidla, pomocnej látky, spojiva, konzervačného prostriedku, stabilizátora, aromatickej prísady a pod. alebo s použitím vhodného nosiča na prípravu liekových foriem na miestnu aplikáciu ako je Plastibase (minerálny olej zgelovatený polyetylénom). Ako už bolo rovnako uvedené, môžu určité zlúčeniny rovnako slúžiť ako medziprodukty na prípravu iných látok podľa vynálezu.

Na liečenie periťémych cievnych chorôb možno zlúčeniny podľa vynálezu rovnako aplikovať miestne, pričom v tomto prípade sa zvyčajne upravujú na krém alebo masť.

Výhodné vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu ilustrujú nasledujúce príklady, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbufyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l ]hcpt-2-yl]metyl]benzénpropánová kyselina

A. Metylester 3-(2-brómfenyl)-2-propánovej kyseliny

K miešanej suspenzii 46,8 g (140 mól) mcfyl(trifenyl- fosforanylidén)acetátu v 250 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu) sa pri teplote miestnosti prikvapká v priebehu 30 minút 25,0 g (135 mól) 2-brómbenzaldehydu. Prebehne mierne exotermická reakcia a zmes prejde na homogénny roztok, ktorý sa najprv 18 hodín mieša a potom sa zahustí vo vákuu. Mazľavý zvyšok sa rozmieša s 250 ml hexánu a zmes sa sfiltruje kvôli odstráneniu pevného trifenylfosfmoxidu. Filtrát sa zahustí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa sfiltruje cez vrstvu silikagélu (9,5 x 2,0 cm), ktorá sa vymyje zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4. Eluát sa zahustí vo vákuu a surový olejovitý odparok sa podrobí destilácii v guličkovej destilačnej aparatúre (125 až 135 °C/cca 67 Pa). Získa sa 32,0 g (133 mól, výťažok 98 %) esteru uvedeného v názve, vo forme svetlo žltej kvapalnej látky.

B. Metylester 2-brómbenzénpropánovej kyseliny

Zmes 14,0 g (58,1 mmól) akrylátu pripraveného v odstavci A a 750 mg 5 % ródia na oxide hlinitom ako katalyzátore v 150 ml metanolu sa 3 hodiny mieša vo vodíkovej atmosfére (až je všetok východiskový materiál podľa chromatografie na tenkej vrstve spotrebovaný). Reakčná zmes sa sfiltruje cez polykarbonátovú membránu (4 Nm) a filtrát sa zahustí vo vákuu. Oranžovo sfarbený olejovitý zvyšok sa rozpusti v 100 ml dietyléteru, roztok sa premyje 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 13,7 g (56,4 mmól, výťažok 97 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetlo žltej kvapalnej látky.

C. 2-Brómbenzénpropanol

K roztoku 13,6 g (56,0 mmól) produktu pripraveného v odstavci B v 75 ml toluénu vysušeného nad molekulárnym sitom, ochladenému na -78 °C, sa pridá 118 ml 1,0 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (118 mmól). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote -78 °C, potom sa v priebehu 2 hodín nechá ohriať na 0 °C a k výslednému roztoku sa najprv veľmi pomaly pridá 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a potom trochu rýchlejšie ďalších 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša ešte 10 minút, načo sa k nej pridá 50 ml dietyléteru a organická vrstva sa oddelí. Organická ťáza sa premyje dvakrát vždy 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, potom 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 12,0 g (55,8 mmól, výťažok 100 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

D. l-Bróm-2-[3-[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy] propyl]-benzén

K roztoku 12,0 g (55,8 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci C, 15,3 g (55,8 mmól) terc.-butyl-chlórdifenylsilánu a 8,6 ml (62 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika v 100 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pridá

200 mg (1,6 mmól) 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 100 ml hexánu a zo vzniknutej suspenzie sa odfiltruje trietylamín-hydrochlorid. Filtrát sa zahustí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (12 x 9 cm) s použitím zmesi dietyléteru a hexánu (1 : 19) ako eluačného činidla. Získa sa 23,2 g (51,2 mmól, výťažok 92 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebného oleja.

E. [ 1 S-( 1 α, 2α,3α, 4a)]- [2- [3 - [[(1,1 -dimetylety l)difenylsilyl]oxy]propyljfenyl]-7-oxabicykl0-[2,2,l]heptán-2,3-dimetanol

K roztoku 23,0 g (50,8 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci D v 75 ml suchého dietyléteru (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu), ochladenému na -100 °C, sa počas asi 20 minút prikvapká 54 ml 1,7 M roztoku terc.-butyllítia v pentáne (92 mmól). Reakčná zmes sa 15 minút mieša za chladenia na -100 °C, potom sa na 30 minút zahreje na 0 °C, načo sa znova ochladí na -78 °C a pridá sa k nej najprv 40 ml suchého tetrahydrofuránu a potom počas 5 minút roztok 3,40 g (21,8 mmól [3aR(3aa, 4B, 7B, 7aa) oktahydro-4,7-epoxyizobenzofurán-l-olu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na 0 °C, 1 hodinu sa mieša, potom sa reakcia preruší pridaním 10 ml vody a zmes sa roztrepe medzi 200 ml vody a 100 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 200 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranom horečnatým sa zahustia vo vákuu. Surový olejovitý zvyšok sa vyčistí vermi rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (11 x 12 cm), ktorý sa vymýva najprv zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4a potom zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 4:1. Získa sa 9,81 g (18,5 mmól, výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme olejovitej látky.

F. [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)]-2- [[2- [3 -[[(1,1 -dimetylety l)difenylsilyl]oxy]propyljfenyl]metyl]-7-oxabicyklo-

-[2,2,1 ]heptán-3-metanol

Zmes 8,50 g (16,0 mmól) zlúčeniny pripravenej vyššie v odstavci E a 15 g vlhkého 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí sa v 100 ml čistého etylacetátu 42 hodín trepe v Parrovej aparatúre vo vodíkovej atmosfére za tlaku 300 kPa. Výsledná zmes sa postupne sfiltruje najprv na odsávacej nálevke a potom cez polykarbonátový membránový filter (4 Nm). Filtrát sa zahustí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (10 x 15 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako eluačného činidla. Získa sa 2,07 g (4,03 mmól, výťažok 25 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

G. [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[( 1, l-dimetylctyl)difenylsilyl]oxy]propyljfenyl]metyl]-7-oxabicyklo-

-(2,2,1 ]heptán-3-karboxylová kyselina

K roztoku 2,07 g (4,03 mmól) zlúčeniny pripravenej vyššie v odstavci F v 20 ml čistého acetónu, ochladenému na 0 °C, sa prikvapká 3,5 ml 2,6 M vodného roztoku Jonesovho činidla (pripravený podľa publikácie Fieser a Fieser Reagents for Organic Synthesis, zv. 1, str. 142). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša, potom sa reakcia pre ruší pridaním 2 ml izopropanolu a výsledná zmes sa mieša ešte 15 minút. Vzniknutá zeleno sfarbená suspenzia sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa roztrepe medzi 30 ml vody a 30 ml dietyléteru, organická vrstva sa oddelí, premyje sa 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 2,10 g (3,98 mmól, výťažok 99 %) surovej zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

H. Metylester [1δ-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[[2-[[2-(3-[[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]metyl]-7-oxabicyklo-[2,2,l]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hydroxypropánovej kyseliny

K roztoku 2,00 g (3,79 mmól) surového produktu pripraveného v odstavci G v 30 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenému na 0 °C, sa postupne pridá 512 mg (3,79 mmól) 1-hydroxybenzotiiazol-hydrátu, 590 mg (3,79 mmól) hydrochloridu metylesteru L-serínu, 1,1 ml (8,6 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika a po 5 minútach potom 781 mg (3,79 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 0 °C, potom sa na 16 hodín zahreje na teplotu miestnosti, načo sa k nej pridá 15 ml etylacetátu. Vzniknutá suspenzia sa sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu za olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15x5 cm), s použitím etylacetátu ako eluačného činidla, 1,98 g (3,15 mmól, výťažok 83 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej penovitej látky.

I. Metylester [1δ-(1α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]metyl]-7-oxabicyklo-[2,2,l]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazol-karboxylovej kyseliny

Zmes 1,81 g (2,96 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci H a 2,33 g (8,88 mmól) trifenylfosfínu v 15 ml acetonitrilu vysušeného nad molekulárnym sitom sa mieša až do zhomogenizovania, načo sa k nej pridá najprv

I, 5 ml (8,6 mmóí) diizopropyletylamínu a potom 0,86 ml (8,9 mmól) tetrachlórmetánu. Prebiehajúca reakcia je mierne exotermická a reakčná banka sa chladí vo vodnom kúpeli. Výsledný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, načo sa k nemu pridá najprv 50 ml etylacetátu a potom 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu na tmavý olejovitý zvyšok. Tento surový materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 5 cm), ktorý sa vymýva najprv zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2a potom zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 2:1. Získa sa 1,24 g (2,03 mmól, výťažok 69 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej olejovitej látky.

J. Oxidačné činidlo na báze peroxidu niklu

Oxidačné činidlo na báze peroxidu niklu sa pripravuje postupom, ktorý opísali K. Nakagawa a spol. v J. Org. Chem. 27, 1597 (1962). K roztoku 130 g hexahydrátu síranu nikelnatého v 240 ml vody sa v priebehu zhruba 45 minút prikvapká 360 ml vodného roztoku chlómanu sodného (min. 5 %) obsahujúceho 42 g hydroxidu sodného. Prebiehajúca reakcia je mierne exotermická a teplota zmesi sa chladením reakčnej banky vo vodnom kúpeli udržiava medzi 20 a 25 °C. Po skončenom pridávaní rezultuje vzniknuté oxidačné činidlo vo forme jemnej čiernej zrazeniny. Reakčná zmes sa mieša ešte ďalšie 2 hodiny, načo sa rozdelí do dvoch odstredivkových kyviet. Čierny pevný produkt sa oddelí desaťminútovým odstreďovaním pri otáčavej rýchlosti 2 500 tr min'¹. Kvapalina nad usadeninou sa oddekantuje, pevný zvyšok v každej z kyviet sa rozmieša so 400 ml ľadovo studenej vody a odstredí sa. Tento premývací postup sa opakuje ešte štyrikrát (pH = 10) a potom sa výsledný čierny materiál zhromaždí s použitím latexovej vrstvy na odsávacej nálevke. Pevný filtračný koláč o hmotnosti 144 g sa 2 dni suší vo vákuovej sušiarni pri teplote 25 °C za tlaku cca 133 Pa. Výsledný materiál o hmotnosti 56,5 g sa rozdrví a 24 hodín sa suší vo vákuu zhruba 13 Pa. Získa sa 48,3 g (0,53 mól, výťažok 108 %) aktívneho oxidačného činidla vo forme čierneho práškového materiálu.

K. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[2-[3-[[(l, 1-dimetyletyl)difenyl] -sily 1] oxy] propyljfeny 1] mety l]-7-oxabicyklo-[2,2,l]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxylovej kyseliny

K roztoku 1,20 g (1,96 mmól) oxazolínu pripraveného v odstavci I v 30 ml metylénchloridu destilovaného nad oxidom fosforečným sa pri teplote miestnosti pridá

2,4 g oxidačného činidla na báze peroxidu niklu, pripraveného v odstavci J. Reakčná zmes sa 45 minút mieša. Po tejto dobe svedči chromatografia vzorky reakčnej zmesi na tenkej vrstve o tom, že reakcia prebehla zhruba z polovice. Pridá sa ďalších 2,4 g oxidačného činidla a v miešaní sa pokračuje ešte 45 minút. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu a 50 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a 30 minút sa intenzívne mieša. Vzniknutá zeleno sfarbená emulzia sa vnesie do 100 ml IM vodného roztoku nátrium - citrátu, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olcjovitý zvyšok. Tento surový materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 3 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako eluačného činidla. Získa sa 582 mg (0,96 mmól, výťažok 49 %) oxazolu uvedeného v názve, vo forme bezfarebnej olej ovitej látky.

L. Cyklohexylbutylamín - monohydrochlorid

K miešanému roztoku 10,6 g (71,1 mmól) 4-fenylbutylamínu v 100 ml ľadovej kyseliny octovej sa poď argónom pridá 1,06 g 87 % oxidu platičitého (10 % hmotnostných vzťahujúc na 4-fenylbutylamín). Reakčná zmes sa 4 hodiny hydrogenuje pri teplote miestnosti za tlaku 380 kPa, potom sa katalyzátor odfiltruje cez vrstvu kremeliny o hrúbke cca 5 cm a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi 200 ml dietyléteru, 100 ml metanolu a 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa záhustí vo vákuu a odparok sa trituruje s dietyléterom.

Získa sa 13,1 g (97 %) žiadaného amín - hydrochloridu.

M. [lS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-cyklohexylbutyl)-2-[2-[[2[3-[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyljoxy]propyl]fenyl]metyl]-7-oxabicyklo-[2,2,l]hept-3-yl]4-oxazol-karboxamid

Roztok 290 mg (0,48 mmól) oxazolu pripraveného v odstavci K a 40 mg (0,95 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho v 4 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (3 : 1) sa pri teplote miestnosti 1,5 hodiny intenzívne mieša. Reakčná zmes sa okyslí 2 ml 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a roztrepe sa medzi 20 ml dietyléteru a 20 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa surová kyselina vo forme olejovitého materiálu.

K roztoku tejto surovej kyseliny v 5 ml benzénu vysušeného nad molekulovým sitom, sa pridá najprv malá kvapka dimetylformamidu a potom 60 μΐ (0,69 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša až do odznenia vývoja plynu (cca 30 minút), načo sa zahustí vo vákuu. Získa sa surový chlorid kyseliny, vo forme žltej olejovitej látky.

K roztoku tohto surového chloridu kyseliny v 5 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným), ochladenému na 0 °C, sa pridá 165 μΐ (1,2 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika a potom 110 mg (0,57 mmól) cyklohexylbutylamín -hydrochloridu pripraveného v odstavci L. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 1 hodinu sa mieša a potom sa roztrepe medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový olejovitý materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15x3 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 ako eluačného činidla. Získa sa 277 mg (0,38 mmól, výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej penovitej látky.

N.[lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexyIbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo-[2,2,1 ]hept-2-yljmetylj-benzénpropánová kyselina

K roztoku 270 mg (0,37 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci M v 6 ml zmesi acetonitrilu a metylénchloridu (2 : 1) sa pri teplote miestnosti pridá 0,60 ml 48 % vodnej kyseliny fluorovodíkovej. Reakčná zmes sa 2 hodiny intenzívne mieša, potom sa zriedi 20 ml dietyléteru a reakcia sa preruší pomalým pridávaním 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa vnesie do 20 ml vody, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa surový alkohol vo forme olejovitej látky.

K roztoku tohto surového alkoholu v 6 ml zmesi acetónu a mety lénchloridu (5 : 1) sa pridá 0,35 ml 2,6 M (počítané na šesťmocný chróm) vodného roztoku Jonesovho činidla. Reakčná zmes sa 20 minút mieša, potom sa reakcia preruší pridaním 0,5 ml izopropanolu, po 10 minútach sa pridá 20 ml dietyléteru a 20 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného a výsledná zmes sa mieša ešte 15 minút. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15x1 cm) s použitím najprv etylacetátu a potom zmesi metanolu a metylénchloridu (1 : 9) ako eluačných činidiel. Získa sa 75 mg (0,15 mmól, výťažok 41 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej penovitej látky.

IČ (KBr - technika): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 cm’¹.

¹ H-NMR (270 MHz, deuterochloroform, parciálne spektrum): 2,20 (dd, 1 H), 2,34 (t, 1 H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,40 (m, 3H), 4,40 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,14 (m, 5H), 8,14 (s, 1 H).

ⁱ³C-NMR (67,5 MHz, deuterochloroform): 24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 28,9, 29,9, 32,4, 33, 3, 34, 7, 37,1, 37, 5, 39, 2, 47, 0, 50, 0, 78, 7, 79, 7, 126, 6, 126, 7, 129, 0, 129, 7, 136,0, 137,8, 138,5, 141,0, 160,8, 163,9, 176,0.

Hmotová spektroskopia (Cl): 509 (M+H)⁺.

Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél, metanol - metylénchlorid v pomere 1:19, detekcia molybdénarrom amónnym v kombinácii so síranom ceričitým a UV -žiarením): Rf=0,33.

Analýza: pre ίΤοΗίί,Ν,Ο, .0,42 H₂O Vypočítané: C 69,80% H 7,97 % N 5,43 %

Nájdené: C 69,83 % H 7,90% N 5,40%.

Príklad 2 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-([[4-(4-chlórfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2yl]metyl]benzénpropánová kyselina

A. 1 -bróm-2-(3-([dimetyl-(l, 1,2-trimetylpropyl)silyl]oxyjpropyljbenzén

K roztoku 29,0 g (135 mmól) surového alkoholu z odstavca C príkladu 1 a 24,1 g (135 mmól) terc.hexyldimetylchlórsilánu v 200 ml suchého metylénchloridu destilovaného nad oxidom fosforečným sa pri teplote miestnosti pridá najprv 20 ml (143 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika a potom 200 mg (1,64 mmól) 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa výsledná suspenzia zriedi 100 ml hexánu, 15 minút sa mieša za chladenia na 0 °C, načo sa pevný trietylamín - hydrochlorid odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový olej ovitý materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15x10 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 9 ako eluačného činidla. Získa sa 45,5 g (127 mmól, výťažok 94 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej kvapalnej látky.

B. [1 S-(la,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[dimetyl-( 1,1,2-trimetylpropyl)silyl]oxy]propyljfenyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptán-2,3-dimetanol

K roztoku 5,00 g (14,0 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci A v 30 ml suchého dietyléteru, ochladeného na -100 °C sa počas 15 minút prikvapká 15 ml 1,7 M roztoku terc.-butyllítia v pentáne (25 mmól), reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote -100 °C a potom ešte ďalších 15 minút pri teplote 0 °C. Vzniknutý svetlo žltý roztok obsahujúci príslušný anión sa znova ochladí na 78 °C a pridá sa k nemu najprv 30 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaného z ketylu) a potom rýchlo roztok 875 mg (5,61 mmól) [3aa,4C,70,7aa)]-oktahydro-4,7-epoxyizobenzofurán-l-olu v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na 0 °C, 1 hodinu sa mieša, potom sa k nej pridá 5 ml vody a výsledná zmes sa roztrepe medzi 100 ml vody a 25 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 25 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a vo vákuu sa zahustia na olejovitý zvyšok. Tento surový olejovitý materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (12 x 5,0 cm), s použitím najprv zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4a potom zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 4 : 1 ako cluačných činidiel. Získa sa 2,35 g (5,41 mmól,

%) diastereomémych alkoholov uvedených v názve, vo forme bezfarebného oleja.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[dimetyl-(l,l,2-trimetyl-propyl)silyl]oxy]propyl]fenyl]metyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]-heptán-3-metanol

Zmes 1,90 g (4,38 mmól) diastereomémych alkoholov pripravených podľa odstavca B a 1,9 g vlhkého 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí ako katalyzátora (s obsahom menej ako 50 % vody) v 60 ml ľadovej kyseliny octovej sa vo vodíkovej atmosfére 5 hodín intenzívne mieša. Reakčná zmes sa sfiltruje cez polykarbonátovú membránu (4 Nm) a filtrát sa zahustí vo vákuu pri teplote miestnosti. Zvyšok sa roztrepe medzi 50 ml vody a 50 ml etylacetátu, organická vrstva sa oddelí, premyje sa 50 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahusti sa vo vákuu. Zvyšný surový olejovitý materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (12 x 5,0 cm), s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1:2) ako eluačného činidla. Získa sa 1,03 g (2,39 mmól, 55 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebného oleja. Okrem toho sa spätne izoluje 573 mg (1,37 mmól, 30 %) východiskového materiálu používaného v odstavci C (vo forme jediného diastéroméru).

D. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(hydroxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]-hept-2-yl]metyl-]benzénpropánovej kyseliny

Roztok 1,00 g (2,39 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci C a 50 mg (0,41 mmól) 4-dimetylaminopyridínu v 6 ml zmesi rovnakých dielov suchého pyridínu a acetánhydridu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 25 ml etylacetátu a 20 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 20 ml 1 M vodného lúhu sodného a potom 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa surový acetát vo forme oleja.

K roztoku tohto surového acetátu v 15 ml chemicky čistého acetónu, ochladenému na 0 °C, sa rýchlo pridá 3,3 ml Jonesovho činidla (2,6 M počítané na Cr⁺⁶, pripravené podľa Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, zv. 1, str. 142). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa reakcia preruší pridaním 1 ml izopropanolu a zmes sa mieša ešte 30 minút. Výsledná zeleno sfarbená suspenzia sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 25 ml dietyléteru a 25 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vo vákuu sa zahustí, čím sa získa surová kyselina acetylovaná na hydroxylovej skupine, vo forme oleja.

Roztok tejto surovej acetylovanej kyseliny v 15 ml zmesi 1 M vodného lúhu sodného a tetrahydrofuránu v pomere 2 : 1 sa pri teplote miestnosti 30 minút mieša. Reakčná zmes sa ochladí v rade, reakcia sa preruší pridaním 15 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a zmes sa extrahuje dvakrát vždy 25 ml dietyléteru. Éterické extrakty sa spoja, premyjú sa 25 ml roztoku chloridu sodného a zahustia sa vo vákuu na surovú olejovitú kyselinu obsahujúcu voľnú hydroxylovú skupinu.

Roztok tejto surovej kyseliny s voľnou alkoholickou funkciou v 10 ml okysleného metanolu (pripraveného pridaním 0,5 ml acetylchloridu k 10 ml suchého metanolu ochladeného na 0 °C) sa 2 hodiny mieša pri teplote

O °C a potom sa zahustí vo vákuu. Olejovitý zvyšok poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 3,0 cm) s použitím etylacetátu ako eluačného činidla, 526 mg (1,76 mmól, výťažok 74 %, počítané na zlúčeninu pripravenú v odstavci C) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebného olejovitého materiálu.

E. Metylester [lS-(lot,2a,3a,4a)]-2-([3-karboxy-7-oxabicyklo[2,2, l]-hept-2-yl]metyl]-benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 495 mg (1,63 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci D v 5 ml chemicky čisteného acetónu, ochladenému na 0 °C, sa rýchlo pridá 2,0 ml Jonesovho činidla (2,6 M počítané na Cr⁺⁶). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 2 hodiny sa mieša, načo sa k nej pridá asi 1 ml izopropanolu. Po 15 minútach sa výsledná zeleno sfarbená suspenzia sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa roztrepe medzi 20 ml dietyléteru a 20 ml vody. Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 20 ml dietyléteru. Éterické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa 560 mg (1,59 mmól, 98 %) surovej zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebného oleja.

F. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[l-(hydroxymetyl)-2-oxo-2(fenylmetoxy)etyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]-hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 490 mg (1,54 mmól) kyseliny pripravenej v odstavci E v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný z ketylu), ochladenému na 0 °C, sa pridá 392 mg (1,69 mmól) hydrochloridu benzylesteru L-serínu, 228 mg (1,69 mmól) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a 530 μΐ (3,8 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika. Zmes sa 5 minút mieša, načo sa k nej v jedinej dávke pridá 348 mg (1,69 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 0 °C, potom sa 16 hodín zahrieva na teplotu miestnosti, výsledná suspenzia sa zriedi 10 ml etylacetátu, 15 minút sa ochladí na 0 °C a potom sa sfiltruje. Filtrát sa zahustí vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 3,0 cm) s použitím etylacetátu ako eluačného činidla 540 mg (1,09 mmól 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej pevnej látky.

G. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-([3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]-hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 525 mg (1,06 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci F, 843 mg (3,10 mmól) trifenylfosfínu a 540 μΐ (3,1 mmól) diizopropyletylamínu v 6 ml zmesi suchého acetonitrilu a metylénchloridu v pomere 5 : 1 sa pri teplote miestnosti pridá 300 μΐ (3,1 mmól) chemicky čistého tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa zriedi 15 ml etylacetátu a pomaly sa k nej pridá 15 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 5 minút mieša, potom sa roztrepe medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml vody, organická fáza sa rozdelí, premyje sa 20 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranom sodným sa zahustí vo vákuu. Žltý mazľavý surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 3,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 1 ako eluačného činidla 380 mg (0,80 mmól, 75 %) oxazolínu uvedeného v názve, vo forme svetlo žltej pevnej látky.

H. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]-hept-2-

-y 1] metyl] benzénpropánovej kysel iny

K roztoku 375 mg (0,79 mmól) oxazolínu pripraveného v odstavci G v 10 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pridá 750 mg oxidačného činidla na báze peroxidu niklu, opísaného v časti J príkladu 1. Oxidačné činidlo sa pridáva pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, načo sa k nej pridá ďalších 190 mg oxidačného činidla. Po 30 minútach sa reakčná zmes zriedi 20 ml etylacetátu, potom sa k nej pridá 10 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného, výsledná zmes sa 20 minút intenzívne mieša, načo sa k nej pridá 10 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalšími 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 25 ml 1 M vodného roztoku nátrium - citrátu, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový olejovitý zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 5,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (2 : 3) ako eluačného činidla. Získa sa 180 mg (0,38 mmól, 48 %) oxazolu uvedeného v názve, vo forme oleja.

I. 4-(4-chlórfenyi)butylamín (a) 3-(4-chlórfenyl)propanol

K miešanému roztoku 5,0 g (27 mmól) 3-(4-chlórfenyl) propiónovej kyseliny v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká 30 ml (30 mmól) komplexu borán - tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozmieša s vodou a roztrepe sa medzi dietyléter a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 40 ml dietyléteru. Organické fázy sa spoja, premyjú sa roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Získa sa 3,9 g produktu vo forme bezfarebného oleja.

¹³C-NMR (deuterochloroform, 67,8 MHz, hodnoty 8): 140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0, 132,5, 131,0..

(b) 3-(4-chlórfenyl)propylbromid

K miešanému roztoku 4,15 g (15,8 mmól) trifenylfosfínu v 100 ml toluénu sa pri teplote 0 °C prikvapká 1,51 ml (15,8 mmól) brómu. Zmes sa 3 hodiny mieša, načo sa k nej pridá roztok 3,.90 g (22,86 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci (a) a 1,63 ml (15,8 mmól) pyridínu v 20 ml toluénu. Po pridaní roztoku 25 ml hexánu v 25 ml dietyléteru sa vytvorí hnedá hmota. Kvapalina nad usadeninou sa oddekantuje, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa trituruje so zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa vyzráža trifenylfosfínoxid. Pevný materiál sa odfiltruje a filtrát sa zahustí na žltý olejovitý zvyšok, ktorý po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou poskytne 1,80 g (7,72 mmól, 49 %) žiadaného produktu.

^,3C-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8): 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32, 5.

(c) 4-(4-chlórfenyl)butyronitril

K roztoku 3,10 g (13,3 mmól) bromidu pripraveného v odstavci (b) v 36 ml etanolu sa za miešania v argónovej atmosfére pri teplote miestnosti pridá roztok 4,26 g (65,4 mmól) kyanidu draselného v 12 ml vody. Podľa chro matografie na tenkej vrstve nie je po 5 hodinách reakcia ešte skončená. K reakčnej zmesi sa pridajú 4 ml tetrahydrofuránu a 4 ml vody, pričom vznikne homogénna zmes, ktorá sa 12 hodín mieša a potom sa k nej pridá voda a dietyléter. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 50 ml dietyléteru. Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento olejovitý' materiál poskytne po vyčistení vermi rýchlou chromatografiou s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 90 : 10 ako eluačného činidla 1,80 g (10,1 mmól, 76 %) nitrilu uvedeného v názve, vo forme číreho oleja.

^,3C-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 138,0, 132,1, 129,6, 128,6, 33,5, 26,6, 16,2.

(d) 4-(4-chlórfenvl)butylamín

K roztoku 1,80 g . (10 mmól) nitrilu pripraveného v odstavci (c) v 70 ml dietyléteru sa za miešania pod argónom pri teplote 0 °C pridá 0,38 g (10 mmól) lítiumalumíniumhydridu, pričom dôjde k vývoju plynu. Po 20 minútach sa reakcia preruší pridaním najprv 0,4 ml vody, potom 0,4 ml 1 N hydroxidu sodného a nakoniec 1,2 ml vody, pričom po každom prídavku sa zmes niekoľko minút mieša. Vylúčená biela zrazenina sa. odfiltruje a filtrát sa zahustí. Získa sa 1,5 g (8,20 mmól, 82 %) amínu uvedeného v názve, vo forme číreho oleja.

^I3C-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8): 140,7, 131,2, 129,5, 128,2, 41,8, 34,9, 33,0, 28,4.

J. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-chlórfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]-hept-2-yl]metyl]benzcnpropánovej kyseliny

Zmes 175 mg (0,37 mmól) oxazolu vyrobeného v odstavci H a 30 mg vlhkého 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí ako katalyzátore (s obsahom menej ako 50 % vody) v 5 ml chemicky čistého etylacetátu sa 1 hodinu mieša vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfiltruje cez polykarbonátovú membránu (4 μτη) a filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa 141 mg (0,37 mmól, 100 %) surovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 156 až 158 °C.

K roztoku 135 mg (0,35 mmól) surovej kyseliny v 3 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote miestnosti pridá najprv malá kvapka dimetylformamidu a potom 40 μΐ (0,46 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, načo sa zahustí vo vákuu. Získa sa surový chlorid kyseliny vo forme žltého pevného materiálu. Tento chlorid kyseliny sa rozpustí v 3 ml suchého metylénchloridu, roztok sa ochladí na 0 °C a rýchlo sa k nemu pridá roztok 84 mg (0,46 mmól) amínu pripraveného v odstavci I a 70 μΐ (0,50 mmól) trietylamínu (destilovaný nad hydridom vápnika) v 1 ml suchého metylénchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom sa roztrepe medzi 25 ml etylacetátu a 15 ml IM vodného roztoku chlorovodíka. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalšími 10 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový žltý pevný zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (18 x 1,5 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 1 ako eluačného činidla. Získa sa 161 mg (0,29 mmól, 83 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 140 až 142 °C.

K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-(4-chlórfenyl)butyl]amino]karbonyl]-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzénpropánová kyselina

Roztok 158 mg (0,29 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci J a 25 mg (0,60 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho v 6 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (2 : 1) sa

1,5 hodiny intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí pridaním 2 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a roztrepe sa medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 152 mg (0,28 mmól, 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej pevnej peny.

IČ (KBr - technika): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 cm'¹

Parciálne *H- NMR spektrum (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty 8): 2,19 (dd, 1 H), 2,32 (t, J = 11 Hz,

H), 2,55 (m, 5H), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (m, 3H), 4,39 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,12 (m, 9H), 8,14 (s, 1 H).

^I3C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty d): 27,4, 28,5, 28,8, 29,0, 29,9, 32, 4, 34, 7, 38, 8, 46, 9, 50, 0, 78, 7, 79, 7, 126, 5, 126, 7, 128, 4, 129, 0, 129, 7, 131, 4, 135, 8, 137, 7, 138, 4, 140, 5, 141,1, 160, 9, 163, 9, 176, 5.

Ilmotové spektrum (Cl): 537, 539 (M+H)⁺.

[a]_D ⁼ +9,9° (c = 1,0, metanol).

Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél, metanol - metylénchlorid v pomere 1 : 9, molybdenan amónnylsíran ceričitý a UV žiarenie): R_f= 0,50.

Analýza: pre C30H33CIN2O5

Vypočítané: C 67,09 % H 6,19 %, N 5,22 % Cl 6,60 % Nájdené: C 67,33 % H 6,35 %, N 5,13 % Cl 6,45 %.

Príklad 3 [1 S-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl]amino]-karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo(2,2,l]hept-2-yljmetylj-benzénoctová kyselina

A. (3-Brómfenetyl)oxy-terc.hexyldimetylsilán

K miešanému roztoku 55,8 g (260 mmól) 3-brómfenyloctovej kyseliny sa pod argónom pri teplote 0 °C počas 1 hodiny prikvapká 300 ml (300 mmól) 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuráne. Zmes sa 5,5 hodiny mieša pri teplote 0 °C, potom sa k nej pomaly pridá voda, výsledná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a štyrikrát vždy 40 ml dietyléteru. Spojené éterické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a po filtrácii sa zahustia vo vákuu, čim sa získa 51,7 g surového alkoholu. K miešanému roztoku tohto alkoholu a 75 ml (538 mmól) trietylamínu v 500 ml suchého dichlórmetánu sa v argónovej atmosfére pri teplote 0 °C v priebehu 15 minút pridá 56,2 ml (286 mmól) terc, hexyldimetylsilylchloridu. Reakčná zmes sa mieša najprv 75 minút pri teplote 0 °C a potom 15 hodín pri teplote miestnosti, načo sa zriedi 500 ml dietyléteru a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Pevný materiál sa premyje trikrát vždy 300 ml dietyléteru, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 300 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a štyrikrát vždy 300 ml dietyléteru. Spojené éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový zvyšok poskytne destiláciou 76,9 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou varu 148 až 154 °C/66,7 Pa.

B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-(3-([3-(hydroxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]hydroxymetyl]benzén]etoxy]dimetyl-(l, 1,2-trimetylpropyl)silán

K roztoku 10,0 g (29,1 mól) zlúčeniny pripravenej v odstavci A v 60 ml suchého dietyléteru, ochladenému na -78 °C, sa počas zhruba 15 minút prikvapká 30 ml (51 mmól) 1,7 M roztoku terc, butyllitia v pentáne. Reakčná zmes sa mieša najprv 15 minút pri teplote -78 °C a potom 30 minút pri teplote 0 °C, vzniknutý roztok príslušného aniónu sa znova ochladí na -78 °C, pridá sa k nemu najprv 40 ml suchého tetrahydrofuránu a potom sa k nemu prikvapká roztok 1,87 g (12,0 mmól) [3aR-(3aa,4B,7B,7aa)]-oktahydro-4,7-epoxyizobenzofurán-l-olu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach sa reakčná zmes zahreje na 0 “C po ďalšej jednohodinovej reakcii pri teplote 0 °C sa reakcia preruší pridaním 5 ml vody, reakčná zmes sa vnesie do 200 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 75 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový olej sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (23 x 5,0 cm) s použitím najprv zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4a potom samotného etylacetátu ako eluačných činidiel. Získa sa 4,10 g (10,1 mmól, 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

C. [lS-(lct,2a,3a,4a)]-2-[3-[(3-(hydroxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hcpt-2-yl]metyl]benzén]etoxy]dimetyl-(1,1,2-trimety lpropy 1) s ilán

Zmes 4,05 g (10,0 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci B a 5,50 g 10 % paládia na aktívnom uhlí v 80 ml radovej kyseliny octovej sa v Parrovej aparatúre 24 hodín trepe vo vodíkovej atmosfére za tlaku 280 kPa. Výsledná zmes sa zbaví katalyzátora filtráciou cez polykarbonátovú membránu a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový olejovitý zvyšok sa roztrepe medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 3,72 g (9,60 mmól, 96 %) surového alkoholu uvedeného v názve vo forme bezfarebného oleja.

D. [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)] -3 - [ [3 -[(acetyloxy)metyl)-7-oxabicyklo [2,2,1 ]hept-2-yl]metyl]-benzénetanol

K roztoku 4,56 g (11,3 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci C a 1,3 ml (16 mmól) pyridínu v 50 ml v suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným), ochladenému na 0 °, sa prikvapká roztok 1,0 ml (14 mmól) acetylchloridu v 3 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom sa vnesie do 50 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 50 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 5,05 g 1 1,4 mmól, kvantitatívny výťažok) surového acetátu vo forme bezfarebného oleja. K roztoku tohto surového acetátu v 30 ml acetonitrilu, ochladenému na 0 °C, sa pridá 1,5 ml 48 % vodného roztoku kyseliny fluorovodíkovej. Reakčná zmes sa l hodinu mieša, potom sa reakcia preruší pomalým pridávaním 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, výsledná zmes sa vnesie do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 5 cm) s použitím etylacetátu ako eluáčného činidla 3,01 g (9,90 mmól, 88 %) alkoholu uvedeného v názve, vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

E. (lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-[[(l,l-dimetyletyl)difenyl-silyl]oxy]etyljfenyl]metyl]-7oxa-bicyklo[2,2,1 Jheptán-3-metanol

K roztoku 3,00 g (9,87 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci D a 2,75 g (10,9 mmól) terc.butylchlórdifenylsilánu v 50 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote 0 °C pridá najprv 1,7 ml (12 mmól) trietylamínu (destilovaný nad hydridom vápnika) a potom 200 mg (1,6 mmól) 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 2 hodiny sa mieša, výsledná suspenzia sa premyje 50 ml 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom 50 ml vody, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa surový olejovitý silyléter, ktorý sa rozpustí v 50 ml bezvodého dietyléteru, roztok sa ochladí na -78 °C a v priebehu 15 minút sa k nemu prikvapká 20 ml 1,4 M roztoku metyllítia v dietylétere (28 mmól). Po 5 minútach sa reakcia preruší pridaním 1 ml metanolu, zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a roztrepe sa medzi 50 ml dietyléteru a 100 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 5 cm) s použitím zmesi rovnakých dielov etylacetátu a petroléteru ako eluáčného činidla 4,41 g (8,82 mmól, 89 %) alkoholu uvedeného v názve, vo forme bezfarebnej sklovitej hmoty.

F. [1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-Q( 1,1 -dimetyletvl)difenyl-silyl]oxy]etyl]fenyl]metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptán-3-karboxylová kyselina

K roztoku 1,75 g (3,50 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci E v 25 ml chemicky čistého acetónu, ochladenému na 0 °C sa v priebehu 5 minút prikvapká 3,5 ml 2,6 M Jonesovho činidla (pozri Fieser and Fieser, ibid., zv. 1, str. 142). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote 0 °C, potom sa reakcia preruší pridaním zhruba 1 ml izopropylalkoholu, výsledná zmes sa 30 minút mieša a vzniknutá zeleno sfarbená suspenzia sa sfiltruje cez vrstvu kremelinu. Filtrát sa roztrepe medzi 100 ml vody a 75 ml etylacetátu, organická fáza sa oddelí, premyje sa 100 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 1,82 g (3,54 mmól, 101 %) surovej kyseliny vo forme pevnej bielej penovitej látky.

G. Metylester [lS-(la,2cc,3a,4a)]-2-[[[2-[[3-[2-[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-etyljfenyl]metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hydroxypropánovej kyseliny

K roztoku 1,86 g (3,72 mmól) kyseliny pripravenej v odstavci F, 577 mg (3,72 mmól) hydrochloridu metylesteru L-serínu a 502 mg (3,72 mmól) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný nad zmesou draslíka a benzofenónu), ochladenému na 0 °C, sa pridá najprv 1,1 ml (7,8 mmól) trietylamínu (destilovaného nad hydridom vápnika) a po 5 minútach potom 766 mg (3,72 mmól) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, 16 hodín sa mieša a výsledná suspenzia sa sťiltruje. Filtrát sa zahustí vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 5 cm) s použitím etylacetátu ako eluačného činidla 1,75 g (2,84 mmól, 76 %) amidu uvedeného v názve, vo forme bielej penovitej látky.

H. Metylester (lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[(3-[2-[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]-oxy]etyl]-fenyl]metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolkarboxylovej kyseliny

K roztoku 1,65 g (2,76 mmól) amidu pripraveného v odstavci G a 2,89 (11,0 mmól) trifenylfosflnu v 40 ml acetonitrilu vysušeného molekulárnym sitom sa pridá 0,70 ml (7,2 mmól) tetrachlórmetánu a potom 1,1 ml (7,8 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika. Reakčný roztok sa 30 minút zahrieva na 65 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a výsledný tmavý roztok sa roztrepe medzi 120 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom sodným a vo vákuu sa zahustia na tmavý olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 5 cm) s použitím zmesi acetónu a hexánu v pomere 1 : 2 ako eluačného činidla 515 mg (0,86 mmól, 31 %) oxazolínu uvedeného v názve, vo forme žltej olejovitej látky.

I. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-((3-[2-[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]-oxy]-etyl]fenyl]metyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxylovej kyseliny

K roztoku 505 mg (0,85 mmól) oxazolínu pripraveného v odstavci H v 20 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote miestnosti v jedinej dávke pridá 1,0 g peroxidu niklu z odstavca J príkladu 1. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa k nej pridá ďalších 1,0 g peroxidu niklu, zmes sa opäť 1 hodinu mieša, načo sa k nej pridá najprv 40 ml etylacetátu a potom 25 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Výsledná zmes sa 20 minút intenzívne mieša a k vzniknutej modrozelenej emulzii sa pridá 50 ml 1 M vodného roztoku nátrium - citrátu. Zmes sa mieša ešte 20 minút, potom sa organická vrstva oddelí a vodná fáza sa extrahuje 25 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový olejovitý materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 3 cm) s použitím zmesi rovnakých dielov etylacetátu a petroléteru ako eluačného činidla. Získa sa 247 mg (0,42 mmól, 49 %) oxazolu uvedeného v názve vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

J. [lS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-cyklohexylbutyl)-2-[2-[[3-[2[[(1,1 -dimetylety l)-difenylsi lyl]-oxy] ety lj fenyl] mety l]-7-oxabicyklo[2,2,1]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxamid

Roztok 240 mg (0,40 mmól) oxazolu pripraveného v odstavci I a 34 mg (0,81 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho v 5 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (4 : 1) sa pri teplote miestnosti 1,5 hodiny intenzívne mieša. Reakčná zmes sa okyslí 2 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka; vnesie sa do 20 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa surová kyselina vo forme oleja. Táto kyselina sa kvôli odstráneniu zvyšnej vody rozpustí v toluéne a roztok sa zahustí vo vákuu. K orejovitému odparku sa pridá 5 ml toluénu vysušeného molekulárnym sitom, malá kvapka dimetylformamidu a potom pri teplote miestnosti 50 μΐ (0,52 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa zahustí vo vákuu, čim sa získa surový chlorid kyseliny vo forme oleja.

K roztoku tohto surového chloridu kyseliny v 5 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu), ochladenému na 0 °C sa pridá najprv 95 mg (0,50 mmól) cyklohexylbutylamín - hydrochloridu a potom 170 μΐ (1,2 mmól) trietylamínu (destilovaný nad hydridom vápnika). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa vnesie do 20 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a extrahuje sa dvakrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (20 x 3 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (2 : 3) ako eluačného činidla 238 mg (0,33 mmól, 83 %) oxazolu uvedeného v názve vo forme bezfarebného oleja.

K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]metyl]benzénoctová kyselina

K roztoku 235 mg (0,33 mmól) oxazolu z odstavca J v 7,5 ml zmesi acetonitrilu a metylénchloridu (2 : 1) sa pri teplote miestnosti pridá 0,35 ml 48 % vodnej kyseliny fluorovodíkovej. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa vnesie do 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa 20 ml etylacetátu a 20 ml metylénchloridu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento olejovitý zvyšok poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15x3 cm) s použitím etylacetátu ako eluačného činidla 147 mg (0,31 mmól, 94 %) príslušného alkoholu vo forme bielej pevnej látky.

K roztoku 135 mg (0,28 mmól) hore pripraveného alkoholu v 5 ml chemicky čistého acetónu sa pri teplote miestnosti pridá 0,35 ml Jonesovho činidla (2,6 M počítané na Cr⁺⁶, .Fieser and Fieser, ibid. zv. 1, str. 142). Reakčná zmes sa 45 minút mieša, potom sa reakcia preruší pridaním niekoľkých kvapiek izopropylalkoholu, po 15 minútach sa pridá 20 ml etylacetátu a potom 20 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Zmes sa intenzívne mieša 15 minút, potom sa organická vrstva oddelí a vodná fáza sa extrahuje 20 ml metylénchloridu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na objem cca 10 ml. Výsledný roztok sa ochladí na 0 °C a pridáva sa k nemu éterický roztok diazometánu až k trvalému žltému sfarbeniu zmesi. Nadbytok diazometánu sa zruší pridaním ľadovej kyseliny octovej a reakčný roztok sa zahustí vo vákuu na olejovitý odparok. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 1,5 cm) s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (3 : 2) ako eluačného činidla 63 mg (0,12 mmól, 43 %) metylesteru kyseliny uvedenej v názve, vo forme bielej penovitej látky.

Roztok 60 mg (0,12 mmól) hore pripraveného metylesteru a 20 mg (0,48 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho v 2,5 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (4 : 1) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí pridaním 1 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a roztrepe sa medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa 58 mg (0,58 mmól, výťažok 100 % počítané na metylcstcr) kyseliny uvedenej v názve, vo forme pevnej bielej penovitej látky.

IČ (KBr - technika): 3409 (široký pás), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cm'¹.

Parciálne 'H-NMR spektrum (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty 8): 2,20 (m, 1 H), 2,40 (t, J = 10 Hz, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,36 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,39 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,90 - 7,30 (m; 4H), 8,04 (s, 1 H).

^bC-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty 8):

24.2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7, 29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5,

39.2, 41,0, 46,6, 50,6, 79,2, 79,9, 127,2, 127,3, 128,6, 129, 7, 133, 9, 135, 7, 140, 0, 140, 8, 161, 0, 163, 9, 175, 0.

Hmotové spektrum (Cl): 495 (M+H)⁺.

Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél, zmes metanolu a metylénchloridu v pomere 1 : 9, molybdenan amónnylsíran ceričitý a UV žiarenie): R_f = 0,38.

Analýza: pre C29H₃₈N₂O5

Vypočítané: C 70,42 % H 7,74 %, N 5,67 % Nájdené: C 70,54 % H 7;78 %, N 5,57 %.

Príklad 4 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[(3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl]amino]-karbonyl]-2-tiazolyl]-7-oxabicyklo- [2,2,l]hept-2yl]metyl]-benzénpropánová kyselina

A. Metylester [lS-(la,2ct,3a,4a)]-2-[[3-(aminokarbonyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hcpt-2-yl]metyl]-benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 9,13 mmól kyseliny pripravenej v odstavci E príkladu 2 v 100 ml suchého benzénu sa počas 10 minút prikvapká 0,96 ml (11 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa 5 hodín mieša, potom sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuránu a roztok sa počas 5 minút prikvapká k roztoku 3 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho v 100 ml tetrahydrofiiránu, ochladenému na 0 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a pevný zvyšok sa roztrepe medzi 150 ml etylacetátu a 25 ml 0,25 M roztoku uhličitanu draselného. Vodná vrstva sa extrahuje 25 ml etylacetátu, spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 100 ml vriaceho dietyléteru a suspenzia sa prevedie na roztok pridaním cca 10 ml etylacetátu. Zmes sa na parnom kúpeli zahustí na objem cca 50 ml, koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a po naočkovaní sa cez noc chladí. Vzniknutý amid uvedený v názve sa izoluje filtráciou.

B. Metylester [lS-(la,2a,3ot,4ct)]-2-[[3-(aminotiokarbonyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]metyl]-benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 0,999 mól amidu pripraveného v odstavci A v 10 ml suchého toluénu, zahriatemu na 60 °C, sa pridá 222 mg (0,50 mmól) Lawessonovho činidla. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote 60 °C, potom sa zriedi 50 ml dietyléteru a premyje sa dvakrát vždy 5 ml zriedeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Odparok sa sfiltruje cez krátky stípček silikagélu, z ktorého sa 50 % etylacetátom v hexáne vymyje tioamid uvedený v názve.

C. Metylester [lS-(la,2ct,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboxy-2-tiazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]-benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 1,41 mmól tioamidu pripraveného v odstavci B a 390 mg (2,82 mmól) bezvodého práškového uhličitanu draselného v 10 ml suchého dimetylformamidu sa v niekoľkých podieloch pridá 295 mg (1,69 mmól) brómpyrohroznovej kyseliny obsahujúcej 0,4 mól vody na každý mól brómkyseliny. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, načo sa k nej pridá ďalších

29,5 mg brómpyrohroznovej kyseliny. Po ďalšej hodine sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu pri teplote pod 30 °C, zvyšok sa čiastočne rozpustí a čiastočne suspenduje v metylénchloride a k suspenzii sa pridá najprv 0,59 ml (4,2 mmól) trietylamínu a potom sa k nej prikvapká 0,33 ml (4,2 mmól) metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa minút mieša, potom sa zriedi 40 ml dietyléteru a organická vrstva sa extrahuje deväťkrát vždy 10 ml 0,5 M roztoku uhličitanu draselného. Spojené vodné fázy sa

N kyselinou chlorovodíkovou okyslia na pH 1,5 a extrahujú sa šesťkrát vždy 25 ml dietyléteru. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.

D. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexyl-butyl)amino]karbonyl]-2-tiazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]mety 1] -benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 0,120 mmól kyseliny pripravenej v odstavci C v 1 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 20,3 mg (0,125 mmól) l,ľ-karbonyldiimidazolu, zmes sa 1 hodinu mieša, načo sa k nej pridá roztok 23,4 mg (0,131 mmól) (cyklohexylbutyl)amín - hydrochloridu a 0,020 ml (0,14 mmól) trietylaraiínu v 0,5 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa dimetylformamid odparí a odparok sa vyberie 20 ml dietyléteru a 5 ml 0;5 N kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí sa vo vákuu.

Zvyšný materiál poskytne po chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu ako eluačného činidla ester uvedený v názve.

E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-([3-[4-[[(4-cyklohexylbutyI)amino]karbonyl]-2-tiazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yljmetylj-benzénpropánová kyselina

K roztoku amidu pripraveného v odstavci D v 1 ml metanolu sa pridá 0,3 ml 2N hydroxidu draselného. Zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa k nej pridá ďalších 0,3 ml hydroxidu draselného a po ďalšom jednohodinovom miešaní sa metanol odparí. Odparok sa rozpustí v 1 ml vody a pH roztoku sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2. Zmes sa extrahuje trikrát vždy 5 ml metylénchloridu, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 5 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[(3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl)-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]metyl]-benzénpropánová kyselina

A. Metylester (lS-(la,2ct,3a,4a)]-2-[[3-kyán-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]-benzénpropánovej kyseliny

Pridaním 1 mmól oxalylchloridu k acetonitrilovému roztoku 1 mmól dimetylformamidu, ochladenému na 0 °C, sa pripraví Vilsmeierove činidlo. K tomuto činidlu sa pridá 1 mmól amidu pripraveného v odstavci A príkladu 4 a po 45 minútach 2 mmól pyridínu. Reakčná zmes sa roztrepe medzi dietyléter a 1 N kyselinu chlorovodíkovú a nitril uvedený v názve sa izoluje vysušením a zahustením organickej fázy.

B. Hydrochlorid metylesteru [lS-(la,2a,3a,4ct)]-2-[[3-(iminometoxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyljbenzénpropánovej kyseliny

Do roztoku 1 mmól nitrilu pripraveného z odstavca A a 2 mmól metanolu v 10 ml dietyléteru, ochladeného na 0 °C, sa po dobu 5 minút uvádza plynný chlorovodík. Zmes sa nechá 7 dní stáť pri teplote 0 °C, načo sa zahustí, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve.

C. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(metoxy-([2-oxo-2-[2-(trimetylsilyl)-etoxy]-etyl]imino]metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl-benzénpropánovej kyseliny mmól iminoéteru pripraveného v odstavci B sa suspenduje v 10 ml tetrahydrofúránu a suspenzia sa mieša s 2 mmól hydrochloridu 2-(trimetylsilyl)etylesteru glycínu a 2 mmól trietylamínu. Po jednej hodine sa organická vrstva riedi dietyléterom, premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a zahustí, čím sa získa ester uvedený v názve; ktorý sa používa v nasledujúcom reakčnom stupni.

D. Monodraselná soľ metylesteru [lS-(la,2a,3ct,4a)]-2-[[3-[[[l-(hydroxymetylén)-2-oxo-2-[2-(trimetylsilyl)etoxy]etyl]imino]metoxymetyl]-7-oxabicyklo[2,2,l[hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 2 mmól metoxidu draselného, ochladenému na 0 °C, sa prikvapká roztok 4 mmól etyl - formiátu a 1 mmól esteru pripraveného v odstavci C. Po 3 hodinách sa vzniknutá draselná soľ odfiltruje a okamžite sa používa v nasledujúcom reakčnom stupni.

E. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyklo- [2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

Ester pripravený v odstavci D sa rozpusti v koncentrovanom amoniaku, po 3 hodinách sa reakčný roztok prefúka dusíkom kvôli vypudeniu nadbytku amoniaku a neutralizuje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organické vrstvy sa vysušia a odparia sa vo vákuu, čím sa získa imidazol uvedený v názve.

F. Metylester (lS-(la,2a,3ot,4a)]-2-[[3-(4-karboxy-lH

-imidazol-2yl]oxabicyklo-[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 1 mmól imidazolu pripraveného v odstavci Ev 10 ml tetrahydrofúránu sa pridá 1,1 ml 1 M roztoku tetra-n- butylamóniumfluoridu v tetrahydrofúráne. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa zahustí, zvyšok sa zriedi vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou sa upraví na pH 7 a extrahuje sa metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší a po zahustení sa z nej získa kyselina uvedená v názve.

G. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-(3-[[(4-cyklohexyl-butyl)amino]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

K miešanej zmesi 1,0 mmól kyseliny pripravenej v odstavci F, 1,0 mmól 4-cyklohexylbutylamín - hydrochloridu a 1,0 mmól 1- hydróxybenzotriazolu v 10 ml suchého dimetylformamidu sa pod argónom pri teplote 0 °C pridá 1,5 mmól trietylamínu. Zmes sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C, načo sa k nej pridá 1 mmól l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid- hydrochloridu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote 23 °C; potom sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a po filtrácii sa zahustí vo vákuu, čím sa získa amid uvedený v názve.

H. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyklo[2,2,lJhept-2-yl]metyl]benzénpropánová kyselina

K roztoku 1 mmól amidu pripraveného v odstavci G v 10 ml metanolu sa pridajú 2 ml 2 N hydroxidu draselného. Po štvorhodinovom miešaní sa z reakčnej zmesi odparí metanol, odparok sa zriedi vodou a 1 N kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí na pH 2. Zmes sa zahustí, pevný zvyšok sa extrahuje metanolom, z extraktu sa odparí metanol a odparok sa extrahuje zmesou chloroformu a metanolu v pomere 5 : 1. Po zahustení tohto organického extraktu sa získa surová kyselina uvedená v názve, ktorú je možné vyčistiť chromatografiou na silikagéli s použitím kombinácie etylacetátu, pyridínu, kyseliny octovej a vody ako eluačného činidla.

Príklad 6 (lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]-N-(fenylsulfonyl]benzénpropiónamid

K miešanej zmesi 1,0 mmól l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 1,0 mmól 4-dimetylaminopyridínu v 8 ml dimetylformamidu sa pridá najprv 1,0 mmól benzénsulfónamidu a 2,0 mmól trietylamínu a potom 1,0 mmól kyseliny uvedenej v názve príkladu 1. Zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa zahusti vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí a extrahuje sa etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa zahustia vo vákuu, čím sa získa sulfónamid uvedený v názve.

Príklad 7 [ 1 S-( la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-chlórfenyl)buty l)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yljmetylj-benzoová kyselina

A. 3-Brómbenzénmetanol

K roztoku 50,0 g (0,25 mmól) 3-brómbenzoovej kyseliny v 100 ml suchého tetrahydrofiiránu, ochladenému na 0 °C, sa pomaly pridá 100 ml 1,0 M roztoku komplexu borán - tetrahydrofurán v tetrahydrofnráne (100 mmól). Reakčná zmes sa mieša najprv 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom 18 hodín pri teplote miestnosti, načo sa reakcia preruší prikvapkaním vody a z výslednej zmesi sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa roztrepe medzi dietyléter a 1 M vodnú kyselinu chlorovodíkovú, organická vrstva sa oddelí, premyje sa 1 M vodným hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

B. 3-Bróm-l-[([dimetyl-(l,l,2-trimetylpropyl)silyl]oxyj-metyl] benzén

K roztoku 25,2 g (135 mmól) surového alkoholu pripraveného v odstavci A a 24,1 g (135 mmól) terc.hexyldimetylchlórsilánu v 200 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote miestnosti pridá najprv 20 ml (143 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika a potom 200 mg (1,64 mmól) 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, výsledná suspenzia sa zriedi 100 ml hexánu, mieša sa 15 minút za chladenia na 0 °C, načo sa pevný trietylamín - hydrochlorid odfiltruje. Filtrát sa zahustí vo vákuu na surový olejovitý zvyšok, ktorý po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli poskytne zlúčeninu uvedenú v názve.

C. (1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimetylsilyl-( 1,1,2-trimetyl-propyl]oxy]metyl]fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptán-2,3-dimetanol

K roztoku 4,61 g (14,0 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci B v 30 ml suchého dietyléteru (destilovaný z ketylu), ochladenému na -100 °C, sa v priebehu 15 minút prikvapká 15 ml 1,7 M roztoku terc.-butyllítia v pentáne (25 mmól). Reakčná zmes sa mieša najprv 15 minút pri teplote -100 °C a potom 15 minút pri teplote 0 °C, výsledný-roztok žiadaného aniónu sa znova ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu najprv 30 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný z ketylu) a potom rýchlo roztok 875 mg (5,61 mmól) [3aR-(3aa,4B,7B,7aa)]ok-tahydro4,7-epoxyizobenzofurán-l-olu v 10 ml tetra-hydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na 0 °C, 1 hodinu sa mieša, potom sa reakcia preruší pridaním 5 ml vody a reakčná zmes sa. roztrepe medzi 100 ml vody a 25 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalšími 25 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový olejovitý odparok poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli diastereoméme alkoholy uvedené v názve.

D. Diacetát [lS-(la,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimetylsilyl-(l,l,2-trimetylpropyl]oxy]-metyl]-fenyl]-7-oxabicyklo [2,2,1 ] heptán-2;3 -dimetanolu

Roztok 2,20 g (5,41 mmól) diolu pripraveného v odstavci C a 50 mg (0,41 mmól) 4-dimetylaminopyridínu v 10 ml zmesi rovnakých dielov acetánhydridu a pyridínu sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 25 ml etylacetátu a 25 ml 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 25 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší sa síranom horečna tým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

E. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[hydroxy-[3-(hydroxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]-hept-2-yl]metyl]benzoovej kyseliny

K roztoku 1,10 g (2,24 mmól) diacetátu pripraveného v odstavci D v 15 ml chemicky čistého acetónu, chladenému na 0 °C, sa rýchlo pridá 3,3 ml Jonesovho činidla (2,6 M vzťahujúc na Cr⁺⁶, príprava je opísaná v publikácii Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, zv. 1, str. 142). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa reakcia preruší pridaním 1 ml izopropanolu a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Výsledná zeleno sfarbená suspenzia sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 25 ml dietyléteru a 25 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa surová diacetylovaná kyselina vo forme oleja.

Roztok tejto surovej diacetylovanej kyseliny v 15 ml zmesi 1 M vodného hydroxidu sodného a tetrahydrofuránu v pomere 2 : 1 sa 90 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v ľade, reakcia sa preruší pridaním 15 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a zmes sa extrahuje dvakrát vždy 25 ml dietyléteru. Éterické extrakty sa spoja, premyjú sa 25 ml roztoku chloridu sodného a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa surová diol- kyselina.

K. roztoku surovej diol - kyseliny v 10 ml dietyléteru sa pri teplote 0 °C pridá éterický roztok diazometánu a výsledná zmes sa zahustí vo vákuu. Olejovitý odparok poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli zlúčeninu uvedenú v názve.

F. Metylester [lS-(lcc,2a,3a,4a)]-3-[(3-(hydroxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzoovej kyseliny

Zmes 450 mg (1,54 mmól) diolu vyrobeného v odstavci E a 450 mg 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora v 10 ml Pádovej kyseliny octovej sa 24 hodín trepe vo vodíkovej atmosfére za tlaku 350 kPa. Reakčná zmes sa sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli produkt uvedený v názve.

G. Metylester [lS-(lot,2a,3a,4a)]-3-[[3-karboxy-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]-benzoovej kyseliny

K roztoku 450 mg (1,63 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci F v 5 ml chemicky čistého acetónu, ochladenému na 0 °C, sa rýchlo pridá 2;0 ml Jonesovho činidla (2,6 M počítané na Cr⁺⁶). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 2 hodiny sa mieša, načo sa reakcia preruší pridaním zhruba 1 ml izopropanolu. Po 15 minútach sa výsledná zeleno sfarbená suspenzia sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa roztrepe medzi 20 ml dietyléteru a 20 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalšími 20 ml dietyléteru. Éterické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa surová kyselina uvedená v názve.

H. Metylester [lS-(la,2ct,3a,4a)]-3-[[3-([(l-(hydroxy-metyl)-2-oxo-2-(fenylmetoxy)etyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]mctyl]benzoovej kyseliny

K roztoku 447 mg (1,54 mmól) kyseliny pripravenej v odstavci G v 10 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný z ketylu, chladenému na 0 °C, sa pridá 392 mg (1,69 mmól) hydrochloridu benzylesteru L-serinu, 228 mg (1,69 mmól) 1-hydroxy-benzotriazol - hydrátu a 530 μΐ (3,8 mmól) trietylamínu destilovaného nad hydridom vápnika. Zmes sa 5 minút mieša, načo sa k nej v jedinej dávke pridá 348 mg (1,69 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 0 °C, potom 16 hodín pri teplote miestnosti, načo sa výsledná suspenzia zriedi 10 ml etylacetátu, 15 minút sa chladí na 0 °C a sfiltruje sa. Filtrát sa zahustí vo vákuu na surový olejovitý zvyšok, ktorý po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli poskytne ester uvedený v názve.

I. Metylester [lS-(la,2a,3cc,4a)]-3-[[3-(4,5-dihydro-4-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo- [2,2,1] hept-2-yl]metyl]benzoovej kysel iny

K roztoku 495 mg (1,06 mmól) esteru pripraveného v odstavci H, 843 mg (3,10 mmól) trifenylfosfínu a 540 μΐ (3,1 mmól) diizopropyletylamínu v 6 ml zmesi suchého acetonitrilu a metylénchloridu v pomere 5 : 1 sa pri teplote miestnosti pridá 300 μΐ (3,1 mmól) chemicky čistého tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa zriedi 15 ml etylacetátu a pomaly sa k nej pridá 15 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa 5 minút mieša a potom sa roztrepe medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli oxazolín uvedený v názve.

J. Metylester [1 S-(la,2cc,3a,4a)]-3-[[3-[4-[(fenylmetoxy)-karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzoovej kyseliny

K roztoku 355 mg (0,79 mmól) oxazolínu z odstavca I v 10 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote miestnosti pridá 750 mg oxidačného činidla na báze peroxidu niklu (príprava je opísaná v odstavci J príkladu 1). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa pridá ďalších 750 mg oxidačného činidla, po 30 minútach sa reakčná zmes zriedi 20 ml , etylacetátu a pridá sa k nej 10 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného.

Výsledná zmes sa. intenzívne mieša 20 minút, potom sa k nej pridá 10 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 25 ml 1 M vodného roztoku citronanu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli oxazol uvedený v názve.

K. Metylester [1δ-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-chlór-fenyl]butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzoovej kyseliny

Zmes 165 mg (0,37 mmól) oxazolu pripraveného v odstavci J a 30 mg vlhkého 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí ako katalyzátora (s obsahom menej ako 50 % vody) v 5 ml chemicky čistého etylacetátu sa 1 hodinu mieša vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfiltruje cez polykarbonátovú membránu (4 Nm) a filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa surová kyselina.

K roztoku 125 mg (0,35 mmól) tejto surovej kyseliny v 3 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote miestnosti pridá malá kvapka dimetylformamidu a potom 40 μΐ (0,46 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, načo sa zahustí vo vákuu, čím sa získa surový chlorid kyseliny. Tento chlorid kyseliny sa rozpustí v 3 ml suchého metylénchloridu, roztok sa ochladí na 0 °C a rýchlo sa k nemu pridá roztok 84 mg (0,46 mmól) 4-chlórfenylbutylamínu a 70 μΐ (0,50 mmól) trietylamínu (destilovaný nad hydridom vápnika) v 1 ml suchého metylénchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom sa roztrepe medzi 25 ml etylacetátu a 15 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalšími 10 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli ester uvedený v názve.

L. [lS-(la,2a,3ct,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-(4-chlórfenyl]butyl]amino]karbonyl]-2-oxazoIyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzoová kyselina

Roztok 151 mg (0,29 mmól) esteru pripraveného v odstavci K a 25 mg (0,60 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho v 6 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 2 : 1 sa 1,5 hodiny intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí pridaním 2 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a roztrepe sa medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu, čím sa získa produkt uvedený v názve.

Príklad 8 [lS-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl] -2-oxazolyl] -7oxa-bicyklo [2,2,1]hept-2-yl]metyl]fenyl]metyl]-lH-tetrazol

A. [lS-(la,2a,3a,4a)J-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxazolylJ-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]metýl]benzénacetonitril

K roztoku 1 mmól esteru pripraveného v odstavci K príkladu 7 v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridajú 2 mmól lítiumborohydridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 23 °C, načo sa reakcia preruší pridaním 1 M roztoku chlorovodíka. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, organické fázy sa vysušia, sfiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšný surový alkohol sa s použitím postupov opísaných v odstavcoch I(b) a l(c) príkladu 2 prevedie na nitril uvedený v názve.

B. [1 S-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl[-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenyl]metylJ-l H-tetrazol

Zmes 300 mg (0,61 mmól) nitrilu pripraveného v odstavci A, 65 mg (1,0 mmól) nátriumazidu, 53 mg (1,0 mmól) chloridu amónneho a 42 mg (1,0 mmól) chloridu lítneho v 5 ml suchého dimetylformamidu sa 24 hodín zahrieva na 125 °C. Reakčná zmes sa ochladí a sfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí 1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na olejovitý· odparok. Tento surový materiál poskyt ne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli zlúčeninu uvedenú v názve.

Príklad 9 [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(4-([(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabi-cyklo-[2,2,l]hept-2-yljmetyljfenoxyjoctová kyselina

A. 1 -Bróm-2-(metoxymetoxy)benzén

4.5 g 60 % olejovej disperzie nátriumhydridu (112 mmól) sa zbaví oleja trojnásobným premytím vždy 20 ml hexánu a zvyšok sa prevrství 75 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahreje zhruba na 50 °C a v priebehu 15 minút sa k nej prikvapká 18,1 g (105 mmól) 2-brómfenolu, čo je sprevádzané búrlivým vývojom plynu. Reakčná zmes sa mieša ešte 30 minút, potom sa vzniknutý šedohnedý roztok ochladí na 0 °C a v priebehu 15 minút sa k nemu prikvapká 9,6 ml (117 mmól) brómmetyl-metylctcru. Výsledná zmes sa mieša najprv 1 hodinu za chladenia na 0 °C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti a vzniknutá suspenzia sa roztrepe medzi 200 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml zmesi hexánu a dietyléteru v pomere 4:1. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa ďalšími 100 ml zmesi hexánu a dietyléteru v pomere 4:1. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa dvakrát vždy 200 ml vody, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Získa sa 22,2 g (102 mmól, 97 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetlo žltej kvapalnej látky.

B. [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-(2-(metoxymetoxy)fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptán-2,3-dimetanol

K roztoku 16,7 g (77,0 mmól) arylbromidu pripraveného v odstavci A v 150 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu), ochladenému na -78 °C, sa v priebehu 30 minút prikvapká 48 ml

1.6 M n-butyllítia v hexáne (77 mmól). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote -78 “C, načo sa k vzniknutej bielej suspenzii aniónu pridá v priebehu 5 minút roztok 4,80 g (3,8 mól) [3aR-(3aa,4B,7B,7aa)]oktahydro-4,7-epoxyizobenzo-furán-l-olu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na 0 °C, pričom sa stane homogénnou, 2 hodiny sa mieša, potom sa k nej pridá 5 ml metanolu a výsledná zmes sa zahustí vo vákuu. Odparok sa roztrepe medzi 100 ml roztoku chloridu sodného a 100 ml etylacetátu, načo sa k nemu pridá ďalších 50 ml vody. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatográfiou na silikagéli (22 x 5,0 cm) s použitím najprv zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 2) a potom samotného etylacetátu ako eluačných činidiel. Získa sa 8,49 g (28,9 mmól, 94 %) diolu uvedeného v názve, vo forme olejovitej látky.

C. (lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-(metoxymetoxy)fenyl]metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptán-3-metanol

Zmes 8,40 g (28,6 mmól); diolu pripraveného v odstavci B a 8,0 g 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora sa v 75 ml fadovej kyseliny octovej 18 hodín mieša vo vodíkovej atmosfére. Výsledná zmes sa sfiltruje na Búchnerovej nálevke a potom cez polykarbonátovú membránu (4 pm). Filtrát sa zahustí vo vákuu olejovej vývevy, na olejovitý zvyšok, ktorý sa roztrepe medzi 75 ml ctylace tátu a 100 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (vodná fáza má pH 12), načo sa pridá rovnaký objem roztoku chloridu sodného (100 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa ďalšími 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu, čím sa získa 7,56 g (27,2 mmól, 95 %) alkoholu uvedeného v názve, vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-(metoxymetoxy)fenyl]metyl]-3-((fenylmetoxy)metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]heptán

552 mg 60 % olejovej disperzie nátriumhydridu (13,8 mmól) sa zbaví oleja trojnásobným premytím petroléterom a zvyšok sa prevrství 15 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu). Zmes sa zahreje zhruba na 50 °C a prikvapká sa k nej roztok 3,50 g (12,6 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci C v 15 ml suchého tetrahydrofuránu, čo je sprevádzané búrlivým vývojom plynu. Reakčná zmes sa ešte 30 minút mieša, potom sa ochladí na 0 °C a k vzniknutému roztoku aniónu sa pridá najprv 465 mg (1,26 mmól) tetra-n-butylamóniumjodidu a potom sa k nemu prikvapká

1,6 ml (14 mmól) benzylbromidu. Výsledná zmes sa mieša najprv 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti, načo sa reakcia preruší pridaním 5 ml vody a zmes sa roztrepe medzi 100 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a 50 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa ďalšími 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a po vysušení síranom horečnatým sa zahustia vo vákuu. Získa sa 4,55 g (12,4 mmól, 98 %) surovej zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej olejovitej látky.

E. [ 1 S-( lα,2α,3α,4α)]-2-[(3 - [(fény lmetoxy)mety 1] -7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenol

K roztoku 4,53 g (12,3 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve odstavca D v 12 ml dioxanu sa pri teplote miestnosti pridá 30 ml zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a metanolu v pomere 1 : 4. Reakčná zmes sa 5 hodín mieša, načo sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa roztrepe medzi 50 ml 1 M vodného roztoku chlorovodíka a 75 ml etylacetátu, načo sa k nemu pridá 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na oranžovo sfarbený olejovitý zvyšok. Tento surový olejovitý materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (12 x 5,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu, metylénchloridu a hexánu (1 : 1 : 3) ako eluačného činidla 3,46 g (10,7 mmól, 87 %) fenolu uvedenej v názve, vo forme svetlo žltej sklovitej hmoty.

F. Etylester (lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-((3-[(fenylmetoxy)metyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenoxy] octovej kyseliny

420 mg 60 % olejovej disperzie nátriumhydridu (11 mmól) sa zbaví oleja trojnásobným premytím hexánom, k nátriumhydridu sa potom pridá 15 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu) a k výslednej zmesi sa pri teplote miestnosti prikvapká v priebehu asi 15 minút roztok 3,30 g (10,2 mmól) fenolu pripraveného v odstavci E v 20 ml suchého tetrahydrofúránu, čo je sprevádzané búrlivým vývojom plynu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, načo sa ochladí na

O °C a prikvapká sa k nej roztok 1,75 g (10,5 mmól) etylbromacetátu v 2 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa mieša ešte 1,5 hodiny, načo sa k nej pridá 50 ml 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom vnesie do 50 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje sa 75 ml etylacetátu. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový olejovitý materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (12 x 5,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (1:2) ako eluačného činidla 3,87 g (9,44 mmól, 93 %) esteru uvedeného v názve, vo forme svetložltej olejovitej látky.

G. Etylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(hydroxymetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenoxy] octovej kyseliny

Zmes 3,60 g (8,78 mmól) esteru pripraveného v odstavci F a 180 mg vlhkého 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí ako katalyzátora sa v 25 ml etylacetátu 2 hodiny mieša vo vodíkovej atmosfére. Po tomto čase svedčí chromatografia na tenkej vrstve len o malom priebehu reakcie. K zmesi sa pridá 12 ml absolútneho etanolu a potom 0,3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa 2 hodiny mieša (chromatografia na tenkej vrstve opäť svedčí len o malom priebehu reakcie) a potom sa k nej pridá ďalších 300 mg katalyzátora. Výsledná zmes sa 20 hodín mieša, potom sa sfiltruje najprv na Búchnerovej nálevke a potom cez polykarbonátovú membránu (4 pm). Filtrát sa zahustí vo vákuu na surový olejovitý zvyšok, ktorý po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 5,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (2:1) ako eluačného činidla poskytne 1,20 g (3,75 mmól, 43 %) žiadaného alkoholu uvedeného v názve, vo forme oleja a 1,48 g (4,09 mmól, 47 %) zodpovedajúceho acetátu vo forme oleja.

II. Etylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-karboxy-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenoxy] octovej kyseliny

K roztoku 1,17 g (3,66 mmól) alkoholu pripraveného v odstavci G v 15 ml chemicky čistého acetónu, ochladenému na 0 °C, sa rýchlo pridá 2,5 ml Jonesovho činidla (2,6 M počítané na Cr⁺⁶, 6,5 mmól, pripravený postupom opísaným v publikácii Fieser and Fieser, zv. 1, str. 142). Reakčná zmes sa mieša najprv I hodinu pri teplote 0 °C a potom 30 minút pri teplote miestnosti, načo sa znova ochladí na 0 °C, pridajú sa k nej 2 ml izopropanolu a výsledná zmes sa mieša ešte 30 minút. Vzniknutá zeleno sfarbená suspenzia sa sfdtruje cez vrstvu kremeiiny, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 20 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml etylacetátu. Organický extrakt sa oddelí, premyje sa 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 1,19 g (3,56 mmól, 98 %) surovej kyseliny uvedenej v názve, vo forme oleja.

I. Etylester [lS-(la,2a,3a,4ot)]-(2-[[3-[[(l-(hydroxy-metyl)-2-oxo-2-(fenylmetoxy)etyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo(2,2,l]hept-2-yl]metyljfenoxy] octovej kyseliny

K roztoku 1,19 g (3,69 mól) surovej kyseliny pripravenej v odstavci H v 15 ml suchého tetrahydrofuránu (destilovaný zo zmesi draslíka a benzofenónu), ochladenému na 0 °C, pridá 540 mg (4,00 mmól) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 928 mg (4,00 mmól) hydrochloridu benzylesteru L-serínu a potom 1,2 ml (8,5 mmól) triety lamínu destilovaného nad hydridom vápnika. Suspenzia sa 5 minút mieša, načo sa k nej pridá 824 mg (4,00 mmól) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša najprv 3 hodiny pri teplote 0“C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti, vzniknutá suspenzia sa zriedi 15 ml etylacetátu, sfiltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (12 x 5,0 cm) s použitím etylacetátu ako eluačného činidla 1,33 g (2,60 mmól, 73 %) amidu uvedeného v názve, vo forme pevnej látky.

J. Etylester (lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo- [2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenoxy] octovej kyseliny

K roztoku 1,32 g (2,58 mmól) amidu pripraveného v odstavci I, 1,02 g (3,90 mmól) trifenylfosfínu a 0,70 ml (4,0 mmól) diizopropylctylamínu v 12 ml zmesi suchého acetonitrilu a metylénchloridu v pomere 5 : 1 sa pri teplote miestnosti pridá 380 ml (3,9 mmól) chemicky čistého tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša a potom sa k nej pridá 30 ml etylacetátu a 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitana sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Mazľavý surový materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 5,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 4 : 1 ako eluačného činidla. Získa sa 883 mg (1,79 mól, 69 %) oxazolínu uvedeného v názve vo forme oleja.

K. Etylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-([3-[4-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenoxy] octovej kyseliny

K roztoku 860 mg (1,74 mmól) oxazolínu pripraveného v odstavci J v 15 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pri teplote miestnosti v jedinej dávke pridá 1,7 g oxidačného činidla na báze peroxidu niklu (pripravený postupom opísaným v odstavci J príkladu 1). Reakčná zmes sa 45 minút mieša (podľa chromatografie na tenkej vrstve neprebehla reakcia úplne), načo sa k nej pridá ďalších 1,7 g oxidačného činidla a po 45 minútach sa znova pridá 0,85 g oxidačného činidla. Výsledná zmes sa 45 minút mieša. Po tejto dobe je podľa chromatografie na tenkej,vrstve spotrebovaný všetok východiskový materiál. K zmesi sa pridá najprv 50 ml etylacetátu a potom 100 ml 3 M vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Výsledná zmes sa intenzívne mieša 30 minút (vznikne zeleno sfarbená emulzia), potom sa k nej pridá 50 ml 1 M vodného roztoku citronanu sodného a zmes sa 15 minút mieša, pričom sa rozdelí na dve vrstvy. Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na olejovitý zvyšok. Tento surový materiál poskytne po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 3,0 cm) s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (2 : 3) 390 mg (0,79 mmól, 45 %) oxazolu uvedeného v názve, vo forme penovitej látky.

L. Etylester (lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-karboxy-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo-[2,2,l]-hept-2-yl]metyl]fcnoxy] octovej kyseliny

Zmes 385 mg (0,78 mmól) oxazolu pripraveného v odstavci K a 38 mg vlhkého 20 % hydroxidu paladnatého na uhli ako katalyzátore sa v 10 ml etylacetátu 1,5 hodiny intenzívne mieša vo vodíkovej atmosfére, načo sa k nej pridá síran horečnatý. Reakčná zmes sa sfiltruje cez polykarbonátovú membránu (4 pm). Filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa 314 mg (0,78 mmól, 100 %) karboxysubstituovaného oxazolu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 151 až 154 °C.

M. Etylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[(3-[4-([(4-cyklohexyl-butyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fenoxy] octovej kyseliny

K roztoku 310 mg (0,77 mmól) karboxysubstituovaného oxazolu pripraveného v odstavci L v 5 ml suchého metylénchloridu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pridá malá kvapka dimetylformamidu a potom 90 pl (1,0 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša až do odznenia vývoja plynu (zhruba 30 minút), načo sa zahustí vo vákuu. Získa sa surový chlorid kyseliny vo forme žltej penovitej látky. Tento chlorid kyseliny sa rozpustí v 3 ml suchého metylénchloridu, roztok sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nemu roztok 192 mg (1,00 mmól) cyklohexylbutylamín-hydrochloridu a 280 pl (2,0 mmól) trietylamínu (destilovaný nad hydridom vápnika) v 5 ml suchého metylénchloridu. Reakčná zmes sa 15 minút mieša, načo sa roztrepe medzi 15 ml 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 15 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu na pevný zvyšok. Tento surový materiál sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli (10 x 3,0 cm), s použitím zmesi rovnakých dielov etylacetátu a hexánu ako eluačného činidla. Získa sa 332 mg (0,62 mmól, 80 %) oxazol - amidu uvedeného v názve, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 135 až 136 °C.

N. [lS-(la,2a,3a,4a)]-(2-[(3-[4-[[(4-cyklohexyl-butyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,ljhept-2-yl]metyl]fenoxy] octová kyselina

Zmes 295 mg (0,55 mmól) produktu pripraveného v odstavci M a 46 mg (1,1 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho v 2,5 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (4 : 1) sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa okyslí 2,2 ml 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a roztrepe sa medzi 20 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 281 mg (0,55 mmól, 100 %) produktu uvedeného v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 190 až 191 °C.

IČ (KBr-technika): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm'.

^]H NMR (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty 8):

O. 70 - 1,90 (m, 22H, 2,18 (dd, 1 H), 2,37 (dd, J = 12, 12 Hz, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 3,40 (m, 3H), 4,53 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 15 Hz, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7,15 (m, 3H), 8,17 (s, 1 H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty 8): 170,4, 164,2, 161,1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0, 128,8, 127,7, 121,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1, 49,2, 46,9, 38,3, 37, 5, 37,1, 33, 3, 30, 7, 29, 9, 29, 8, 28, 7, 26, 7, 26,4, 24, 2.

Hmotové spektrum (Cl): 511 (M+H)⁺ [a]_D = +41,8° (c = 1,0, chloroform).

Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél, kyselina octová - metanol - metylénchlorid v pomere 1 : 10 : 90, molybdenan amónny v kombinácii so síranom ceričitým a UV - žiarenie): R_f = 0,46.

Analýza: pre C₂₉H₃₈N₂O₆

Vypočítané: C 68,21 % H 7,50 % N 5,49 % Nájdené: C 68,35 % H 7,81 % N 5,42 %

Príklad 10 [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxa-bicyklo-[2,2,l]hept-2-yljmetyljbenzénpropánová kyselina

A. 7,7-Dimetyl-l-oktánamín (1) 3,3-Dimetylbutanal

K roztoku 9,4 ml (107 mmól) oxalylchloridu v 500 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote -60 °C prikvapká v priebehu 10 minút roztok 15,4 ml (18,5 g, 235 mmól) dimetylsulfoxidu v 25 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša, načo sa k nej pomaly pridá 10 g (98 mmól) 3,3-dimetyl-l-butanolu. V miešaní sa pokračuje ešte 20 minút, načo sa pridá 68,1 ml (489 mmól) trietylamínu a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po pridaní 50 ml vody sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 30 ml metylénchloridu. Organické vrstvy sa spoja, postupne sa premyjú 1 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Získa sa 3,3 g (33 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme prchavého žltého oleja.

(2) (3 -Karboxypropy ljtrifenylfosfóniumbromid

Zmes 100 g (599 mmól) 4-brómmaslovej kyseliny a 157 g (599 mmól) trifenylfosfínu sa 2 hodiny zahrieva na 130 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, výsledný pevný produkt sa rozpusti v 250 ml horúceho chloroformu, roztok sa zriedi 200 ml dietyléteru a zmes sa ochladí najprv na teplotu miestnosti a potom na 0 °C. Vylúčený pevný materiál sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 240 g (559 mmól; 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

(3) 7,7-Dimetyl-4-okténová kyselina

K miešanému roztoku 13;7 g (31;9 mmól) fosfóniumbromidu pripraveného v odstavci A(2) v 60 ml suchého tetrahydrofuránu sa v priebehu 10 minút prikvapká pod argónom pri teplote -15 °C 32 ml 1,72 M roztoku terc, amyloxidu draselného v toluéne (57,9 mmól). Zmes sa 0,5 hodiny mieša. K výslednej oranžovo sfarbenej reakčnej zmesi sa pomaly pridá roztok 2,00 g (19,9 mmól) aldehydu pripraveného v odstavci A (1) v 5 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa mieša najprv 1 hodinu pri teplote -15 °C, potom 20 hodín pri teplote miestnosti, načo sa k nej pridá 12 ml ľadovej kyseliny octovej. Výsledný roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát vždy 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa postupne premyjú 1 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientovej eluácie 1 až 100 % etylacetátom v hexánu, obsahujúcom 0,3 % ľadovej kyseliny octovej. Získa sa 1,75 g (51 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

(4) 7,7-Dimetyloktánová kyselina

K miešanému roztoku 1,2 g (7,0 mmól) zlúčeniny uvedenej v odstavci A(3) v 8 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 0,2 g oxidu platičitého ako katalyzátora a zmes sa 14 hodín mieša vo vodíkovej atmosfére za tlaku 100 kPa. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi 50 ml toluénu a znova sa zahustí. Tento postup sa opakuje, čím sa získa 1,2 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.

(5) 7,7-Dimetyloktánamid

K miešanému roztoku 1,21 g (7,02 mmól) zlúčeniny uvedenej v odstavci A(4) v 50 ml toluénu sa pridajú 3 ml (134 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pod argónom pri teplote miestnosti a potom sa zahusti vo vákuu. Zvyšok sa zriedi 20 ml toluénu a znova sa zahustí. Tento postup, majúci za účel odstránenie stôp oxalylchloridu, sa ešte znova opakuje. Zvyšok tvorený surovým chloridom kyseliny sa rozmieša v 5 ml metanolu a pri teplote miestnosti pod argónom sa k nemu pridá 1,17 ml (8,43 mmól) trietylamínu a 2 ml 9 M metanolického amoniaku (18 mmól). Po šesťnásťhodinovom miešaní sa reakčná zmes roztrepe medzi 3 ml vody a 20 ml etylacetátu, organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 20 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu na polotuhý zvyšok. Tento polotuhý materiál skryštalizuje pri triturácii s hexánom a poskytne 0,5 g (42 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme pevného materiálu.

(6) 7,7-Dimetyl-l-oktánamín

K roztoku 0,45 g (2,62 mmól) zlúčeniny pripravenej v odstavci A (5) v 50 ml suchého dietyléteru sa za miešania pod argónom pri teplote 0 °C pridá 0,11 g (2,9 mmól) lítiumalumíniumhydridu, čo je spojené s vývojom plynu. Reakčná zmes sa 4 dni mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej za intenzívneho miešania opatrne postupne pridá 0,02 ml vody, 0,02 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného, 0,072 ml vody a 1 ml trietyléteru, pričom sa vylúči biela zrazenina. Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša, potom sa sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 0,4 g (89 %) žltého olejovitého materiálu, ktorý po kryštalizácii trituráciou s hexánom a chloroformom poskytne amín uvedený v názve.

B. Metylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[(3-[4-[[(7,7-dimetyl-oktyl)amino]karbonylJ-2-oxa-zolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]metyl]benzénpropánovej kyseliny

K roztoku 140 mg (0,36 mmól) (lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-karboxy)-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzén- propánovej kyseliny, pripravenej postupom opísaným v prvom odstavci časti J príkladu 2, v 4 ml suchého dichlórmetánu (destilovaný nad oxidom fosforečným) sa pridá 1 malá kvapka dimetylformamidu a potom 40 μΐ (0,46 mmól) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa mieša až do odznenia vývoja plynu (zhruba 20 minút), načo sa zahustí vo vákuu, čím sa získa surový chlorid kyseliny vo forme svetlo žltej látky.

K roztoku tohto surového chloridu kyseliny v 3 ml suchého dichlórmetánu (destilovaný nad oxidom fosfo rečným), ochladenému na 0 °C, sa pridá najprv 63 mg 80 % amínu pripraveného v odstavci A (zodpovedá 51 mg čistého amínu, 0,32 mmól) a potom roztok 65 μΐ (0,46 mmól) trietylamínu (destilovaný nad hydridom vápnika) v 1 ml suchého dichlórmetánu. Po 30 minútach sa reakčná zmes roztrepe medzi 15 ml dichlórmetánu a 15 ml vody, organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 15 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Surový pevný zvyšok poskytne po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli (12 x 2,5 cm) s použitím zmesi rovnakých dielov etylacetátu a hexánu ako eluačného činidla 135 mg (0,25 mmól, 81 %) amínu uvedeného v názve vo forme bielej pevnej látky.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzénpropánová kyselina

K zmesi 134 mg (0,26 mmól) amidu pripraveného v časti B v 4 ml tetrahydrofuránu a 1 ml vody sa pridá 22 mg (0,51 mmól) monohydrátu hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa reakcia preruší pridaním 1 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa roztrepe medzi 20 ml vody a 20 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Surový pevný zvyšok poskytne po prekryštalizovaní zo zmesi horúceho etylačetátu a hexánu 100 mg (0,20 mmól, 77 %) kyseliny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 151 až 153 °C.

IČ (KBr - technika): 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 cm’¹.

¹ H NMR (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty 8): 8,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,10 (m, 4H), 4,98 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 3,38 (m, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,55 (t, 3H), 2,34 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,90 až 1,00 (m, 14H), 0,81 (s, 9H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty 8): 176,2, 163,9, 160,8, 141,0, 138, 5, 137, 8, 136, 0, 129, 7, 129, 0, 126, 7, 126, 5, 79, 7, 78, 7, 50, 0, 47, 0, 44, 2, 39, 2, 34, 7, 32, 5, 30, 3, 29, 9, 29, 6, 29, 4, 28, 9, 27, 4, 27, 0, 24, 5.

Hmotové spektrum (Cl): 511 (M+H)⁺.

Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél, metanol - metylénchlorid v pomere 1 : 9, molybdenan amónny v kombinácii so síranom ceričitým a UV - žiarenie): R_f= = 0,20.

Analýza: pre C30H42N2O5

Vypočítané: C 70,56 % H 8,29% N 5,50 % Nájdené: C 70,44 % H 8,42 % N 5,50 %.

Príklady ďalších zlúčenín podľa vynálezu, ktoré je možné pripraviť opísanými postupmi a spôsobmi ilustrovanými v príkladoch vyhotovenia, sú zhrnuté do nasledujúceho prehľadu, ktorým sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje.

2

Príklad č. m	n	X	Y (poloha)	R2	R R1	Tepl top. CC)
11 1	2	0	-(2)	H	COOH 1-pipefidyl-4-bu(y1
12 1	2	0	42)	H	COOH 4-OH4enylbutyf	212 (roz.)
13 1	2	0	42)	H	COOH propyt	165-168
14 1	2	0	-P)	H	COOH pentyl	136-139
15 1	2	0	-(2)	H	COOH cyldohexyletyl	158-161
18 1	2	0	42)	H	COOH terc.-butylbutyl	147-149
17 1	2	0	p)	H	COOH 4-<netoxyfenylbutyl	120127
18 1	2	0	-P)	H	COOH 4-cyid«h«yllxX4n-2-yl	167-189
10 1	2	0	-{2}	H	COOH 5-cyWoh«xylp*rrtén-4-yt	145-147
20 1	2	0	-(2)	H	COOH heptyl	134-137
21 1	2	0	-<2)	H	COOH cyklohexyl	56-62
22 1	2	0	(2)	H	COOH izopropyl	57-63
23 1	2	0	-(2)	H	COOH cyklohexyloMyl	148-149
24 1	2	0	42)	H	COOH 4-ni«tyMfonylf«nyU>utyl	159-181
25 1	2	0	-(2)	H	COOH «-metylmericeptofsnylbutyl	155-158
26 1	2	0	•P)	H	COOH f ΒΠ0	170-172
27 1	2	0	-ÍŽ)	H	COOH p-tiferyl	204-20
28 1	2	0	-(2)	H	COOH 44enylbutyl	148-150
29 1	2	0	P)	H	COOH 4-benzyloxyfenyl	192-193
30 1	2	0	-Ϊ2)	H	COOH 4-hydroxyfenyt	185-188
31 1	2	0	42)	H	COOH 3-)ôdpropéo-2-yi	142-145
32 1	2	0	(2)	H	COOH 4-(m-0H, p^óďenyl)butyl	84-91
33 1	2	0	42)	H	COOH 4-cyWohexyibutyl	274-275 (sodná sof)
34 1	2	0	42)	H	COOH p-tnetoxyfenyl pena
35 1	2	0	-(2)	H	COOH p-chlórfenyt	220-221
38 1	2	0	-(2)	H	COOH mmidazolylpropyl	215-216
37 1	2	0	-(2)	H	COOH p-chlórfenetyl	187-188
38 1	2	0	<2)	H	COOH terc.-butyl	155-156
39 1	2	0	42)	H	COOH 1,1-dimetylpfOpyl	128-132
40 1	2	0	•(2)	H	COOH n-CjgHgy	135-136
41 1	2	0	*(2)	H	COOH 5-(N-cyldohexy1)pertamldo	168-169
42 1	2	0	-(2)	H	COOH 5-hydcoxy-ô-meMhexY	149-150
43 1	2	0	-(2)	H	COOH 5-karboxy-5-metylhexyl	123-125
44 1	2	0	42)	H	COOH H	>200
45 1	2	0	42)	H	COOH p-F-fenylbuty	141-142
46 1	2	0	42)	H	COOH C10C21	145-147
47 1	2	0	42)	H	COOH 2,2-dimetyibutyt	-
48 1	2	0	42)	H	COOH 2,2<llmetylprDpy1	-
49 1	2	0	42)	H	COOH 3,3-ämrtylbutyl	160-182

Príklad	Y (poloha)	R2	R	R1	Tepl. top. cc)
č.	m	n	X
50	1	2	0	42}	H	COOH	244-fluórfenyl)Btyl	187-18S
61	1	2	0	42}	H	COOH	2-renylBtyi	181-183
52	1	2	0	42)	H	-CONHC2H5	cyldohexylbutyl	155-156
53	1	2	0	42]	H	conh2	cyHchexyl butyl	174-175
54	1	2	0	42)	H	-CO^s	cyldohexyl bOyl	130-131
56	1	2	0	42)	H	-CH2OH	cykfohexylbutyl	119-121
58	1	2	0	42)	ch3	-COOH	pentyl	olej
57	1	2	0	42)	H	-CONHSO2CH3 cytíohexy butyl	154-156
58	1	2	0	42)	CH3	-COOH	cyldohexyl butyt	6065
59	2	1	0	42)	H	COOH	cyldohexyl butyl	58-63
60	2	1	0	43)	H	COOH	cyldohexylbutyf	5058
81	2	2	0	42)	H	COOH	cyldohexylbutyl dej
62	1	0	0	42)	H	COOH	cyldohexyt butyl	130141
63	1	1	0	42)	H	COOH	cyldchexyt butyl	130132
64	2	0	0	43)	H	COOH	cyldohexyl butyl	180182
85	1	2	N	42)	H	COOH	cyldohexyl butyl	220232
66	1	2	0	vinyl(2}	H	COOH	cyldohexyl buly	210211
87	1	2	0	42)	H	COOH	8-hepbnyl

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandínové analógy všeobecného vzorca (I):

   v ktorom znamená: m 1, 2 alebo 3, njeO, 1, 2, 3 alebo 4,

   Y znamená atóm kyslíka, vinylovú skupinu alebo jednoduchú väzbu, s tou podmienkou, že ak je n = 0, potom Y znamená jednoduchú väzbu,

   R znamená skupinu CO₂H, skupinu CO₂-alkalický kov, skupinu CO₂Alk, kde

   Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, skupinu CH₂OH, skupinu

   CONHSO₂R³, skupinu CONHR³a alebo 5-tetrazolylovú skupmu, s tou podmienkou, že ak je R 5-tetrazolylová skupina, potom n má iný význam ako 0,

   X znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu NH,

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlík.a, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, nasýtenú heterocyklickú skupinu, nasýtenú heterocyktoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, aromatickú heterocyklickú skupinu, aromatickú heterocykloalkylovú skupinu, obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka alebo amidovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 12 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka,

   R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, alebo R¹ a R² spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, päťčlenný až osemčlenný kruh,

   R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, a

   R^3a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, aroylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, pričom:

   vo všetkých uvedených prípadoch arylová skupina alebo časť znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré majú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, CF₃, chlór, bróm, fluór, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, nasýtená heterocyklická skupina znamená päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, kyslíka alebo síry, a aromatická heterocyklická skupina znamená päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, kyslíka alebo síry, a všetky steroizoméry, odvodené od týchto zlúčenín.
2. 2. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituované hetero-cykloamidové prostaglandínové analógy podľa nároku 1, ktoré majú všeobecný vzorec (IA):
3. 3. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituované hetero-cykloamidové prostaglandínové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom m je 1 a n je 2.
4. 4. Intcrfcnylén-7-oxabicykloheptyl-substituované hetero-cykloamidové prostaglandínové analógy podľa nároku 1, ktoré majú všeobecný vzorec (IC):
5. 5. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituované hetero-cykloamidové prostaglandínové analógy podľa nároku 1, ktoré majú všeobecný vzorec (1B):
6. 6. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituované hetero-cykloamidové prostaglandínové analógy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu CO₂H, skupinu CONHSO₂R₃, alebo 5-tetrazolylovú skupinu.
7. 7. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituované hetero-cykloamidové prostaglandínové analógy podľa nároku 2, ktoré majú všeobecný vzorec (ID):
8. 8. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandinový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1, ktorým je [lS(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexyl-butyl)amino]karbonyl]-2-oxazoiyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-ylmetyljbenzénpropánová kyselina, ester tejto kyseliny alebo jej soľ.
9. 9. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandinový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je [lS(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[(4-chlór-fenyl)butyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo-[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzénpropánová kyselina, ester tejto kyseliny alebo jej soľ.
10. 10. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandinový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je [lS(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklo-hexyl)butyl)amino]karbonyl]-2-oxazolylj-7-oxabicyklo-[2,2,l]hept-2-yl]metyl]benzénpropánová kyselina, ester tejto kyseliny alebo jej soľ.
11. 11. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandinový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je [lS(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklo-hexyl)butyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]metyl]fe-noxy]octová kyselina, ester tejto kyseliny alebo jej soľ.
12. 12. Intcrfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandinový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je [lS(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yljmetyljbenzénpropánová kyselina, ester tejto kyseliny alebo jej soľ.
13. 13. Spôsob prípravy interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaných heterocykloamidových prostaglandínových analógov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom znamená:

    m 1,2 alebo 3 ;

    n je 0, 1, 2, 3 alebo 4,

    Y znamená atóm kyslíka, vinylovú skupinu alebo jednoduchú väzbu, s tou podmienkou, že ak je n = 0, potom Y znamená jednoduchú väzbu,

    R znamená skupinu CO₂H, skupinu CCL-alkalický kov, skupinu CO₂Alk, kde

    Alk je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, skupinu CH₂OH, skupinu

    C0NHSO₂R³, skupinu CONHR^3a alebo 5-tetrazolylovú skupinu, s tou podmienkou, že ak je R 5-tetrazolylová skupina, potom n má iný význam ako 0,

    X znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu NH,

    R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, nasýtenú heterocyklickú skupinu, nasýtenú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, aromatickú heterocyklickú skupinu, aromatickú heterocykloalkylovú skupinu, obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka alebo amidovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 12 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka,

    R² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, alebo R¹ a R² spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, päťčlenný až osemčlenný kruh,

    R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, a

    R^3a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, aroylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka, pričom:

    vo všetkých uvedených prípadoch arylová skupina alebo časť znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré majú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, CF₃, chlór, bróm, fluór, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, nasýtená heterocyklická skupina znamená päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, kyslíka alebo síry, a aromatická heterocyklická skupina znamená päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, kyslíka alebo síry, vyznačujúci sa t ý m , že sa prevedie zlúčenina všeobecného vzorca (ľ):

    R má iný význam ako CO₂H alebo soľ tejto skupiny s alkalickým kovom, na formu halogenidu kyseliny tejto zlúčeniny a potom sa uvedie do reakcie tento halogenid kyseliny s amínom všeobecného vzorca:

    HNR¹ R² za vzniku produktov, v ktorých R má iný význam ako CO₂H alebo soľ tejto skupiny s alkalickým kovom, načo potom nasleduje hydrolýza produktu, v ktorom R znamená CO₂-Alk, kde Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov, za vzniku produktu, v ktorom R znamená CO₂H, a prevedenie tejto zlúčeniny na soľ s alkalickým kovom podľa bežných postupov, pričom potom nasleduje oddelenie stereoizomérov.
14. 14. Farmaceutický prostriedok na inhibovanie krvných doštičiek a bronchokonstrikcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo interfcnylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaného heterocykloamidového prostaglandínového analógu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.
15. 15. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek a bronchokonstrikcie.
16. 16. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 13 na prípravu liečiva obsahujúceho túto látku v účinnom množstve v rozmedzí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek a bronchokonstrikcie.
17. 17. Intcrfeny lén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeohecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek.
18. 18. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na inhibovanie bronchokonstrikcie spojenej s astmou.
19. 19. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na zlepšovanie postischemickej dysfunkcie myokardu.
20. 20. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie toxémie v priebehu tehotenstva.
21. 21. Interfcnylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na prevenciu alebo zníženie venóznej trombózy.
22. 22. Intcrfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na prevenciu alebo zníženie straty krvných doštičiek počas mimotelného obehu.
23. 23. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku (I) na prípravu liečiva vo forme na systemickú alebo miestnu aplikáciu na liečenie popálenín a/alebo stimuláciu hojenia rán.
24. 24. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva v kombinácii s účinným množstvom trombolytického činidla na zmenšenie poškodenia postischemického myokardu.
25. 25. Interfenylén-7-oxabicykloheptyl-substituovaný hetero-cykloamidový prostaglandínový analóg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 23 na prípravu lieku, v čiva v ktorom je týmto trorribolytickým činidlom t-Pa, streptokináza, urokináza, prourokináza alebo komplex anizoylovaný plazminogén-aktivátor streptokinázy.