FI97543B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfenyleeni-7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfenyleeni-7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97543B
FI97543B FI901645A FI901645A FI97543B FI 97543 B FI97543 B FI 97543B FI 901645 A FI901645 A FI 901645A FI 901645 A FI901645 A FI 901645A FI 97543 B FI97543 B FI 97543B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
compound
give
acid
formula
Prior art date
Application number
FI901645A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI901645A0 (fi
FI97543C (fi
Inventor
Raj Narain Misra
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI901645A0 publication Critical patent/FI901645A0/fi
Publication of FI97543B publication Critical patent/FI97543B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97543C publication Critical patent/FI97543C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

- 97543
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfenyleeni-7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidi-prostaglandiinianalogien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää interfenyleeni-7- oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidi-prostaglandiinianalogien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia kardiovaskulaarisina aineina, esimerkiksi tromboottisen ja/tai vasospastisen sairauden käsitit) telemisessä, ja niillä on hyvä in vivo stabiilisuus ja hyvä vaikutuskesto. Näitä keksinnön mukaisesti valmistettavia amidiprostaglandiinianalogeja ovat yhdisteet, joilla on kaava 1
/_____ Y-(CH_ ) -R
OLv s /1 ” XPli^'v mukaanlukien niiden [IS-(la,2a,3a,4a)-isomeerit, jossa kaavassa 25 m on 1, 2 tai 3; n on 0, 1, 2, 3 tai 4; • ♦ · V · Y on 0, vinyyli tai yksinkertainen sidos, sillä ehdolla, että kun n on 0, niin Y on yksinkertainen sidos; : R on C02H, C02-alkalimetalli, C02-alempi-alkyyli, 30 CH20H, C0NHS02R3, C0NHR3a tai 5 - tetrat solyyli, sillä ehdol- la, että kun R on 5-tetratsolyyli, niin n ei voi olla 0; • · · *·*·* X on 0, S tai NH; • · · R1 on vety, alempi alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -C6H5-R4, jossa R4 on H, halogeeni, 35 OH, alempi alkoksi, S02CH3 tai SCH3, alemmalla sykloalkyy- lillä, imidatsolyylillä, hydroksilla tai karboksilla; 97543 2 alempi alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla sykloalkyylillä tai halogeenilla; fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla sykloalkyylillä, fe-nyylillä, hydroksilla, bentsyylioksilla tai kloorilla; tai 5 amido, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla syklo alkyylillä; R2 on vety tai alempi alkyyli; ja R3 on alempi alkyyli tai fenyyli ja R3a on vety tai alempi alkyyli, 10 ja niihin kuuluvat seuraavan tyyppiset yhdisteet:
IA
7T^Y'<CH2>n'R
of
\ ____O RX
vrhK,
O O -—J R
20 IB
/Γ-ν^-Υ-(€Η2)η-Β y. “ \rVvi("‘ ' // V 2
O N—J R
H
» · · « « « ·»· * · · : : : 30 2 )m\Jy N. '1 N 0 ^R1 35 \ 11 κ
XfTJ^v
Il 97543 3
Termi "alempi alkyyli" tai "alkyyli", kuten tässä on käytetty, käsittää sekä suoraketjuiset että haarautuneet alkyyliradikaalit, joissa on enintään 12 hiiliatomia, edullisesti 1-8 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, pro-5 pyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, isobutyyli, pen- tyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, 4,4-dimetyylipen-tyyli, oktyyli, 2,2,4-trimetyyliheptyyli, nonyyli, dekyy-li, undekyyli, dodekyyli ja niiden erilaiset haarautuneet isomeerit.
10 Termi "alempi sykloalkyyli" sisältää tyydyttyneet sykliset hiilivetyryhmät, joissa on 3 - 12 hiiliatomia, edullisesti 3-8 hiiliatomia, joihin sisältyy syklopro-pyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklo-heksyyli, syklo-oktyyli, syklodekyyli ja syklododekyyli.
15 Termi "alempi alkoksi" käsittää minkä tahansa edel lä mainitun alemman alkyyliryhmän liittyneenä happiatomiin.
Termi "halogeeni" tässä käytettynä käsittää kloorin, bromin, fluorin tai jodin, kloorin ollessa edullisin.
20 Edullisia ovat sellaiset kaavan 1 mukaiset yhdis teet, joissa m on 1, n on 2, Y on yksinkertainen sidos, X on O, R on C02H, R1 on substituoitu alempi alkyyli ja R2 on H tai alempi alkyyli ja Y-(CH2)n-R on orto- tai meta-ase-massa.
25 Näitä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä valmiste- '···* taan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on * kaava (II’)
=.·:· —r-lCB2 )a-R
30 / di·) :: - Vö - • 97543 4 jossa R on C02-alempi-alkyyli tai CH2OPr, jossa Pro on tavanomainen hydroksin suojaryhmä, joko saatetaan karbodi-imidikytkentäreagenssin läsnäollessa reagoimaan kaavan HNRXR2 mukaisen amiinin kanssa tai muutetaan happohalogeni-5 dimuodokseen ja saatetaan sen jälkeen reagoimaan kaavan HNR1R2 mukaisen amiinin kanssa tavanomaisilla menetelmillä ja poistetaan suojaryhmä Pr, mikäli saadussa yhdisteessä tällainen on, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on muu kuin C02H tai sen alkalimetallisuola; ja ha lf) luttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vai heista: i) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on CH2OH vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on C02H; ii) hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa
15 R on C02-alempi-alkyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R
on C02H; iii) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C02H, alkalimetallisuolakseen; iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C02H tai 20 sen reaktiivinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan NH2S02R3 tai kaavan NH2R3e mukaisen amiinin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on C0NHS02R3 tai CONHR3*;
v) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on CH20H, käsitellään trifenyylifosfiinilla ja bromilla ryhmässä R
25 olevan hydroksin korvaamiseksi bromilla, näin saatu bromi- '···* di muutetaan vastaavaksi nitriiliksi alkalimetallisyani- • · · v · dilla ja nitriili saatetaan sykloadditioreaktioon käsitte lemällä sitä natriumatsidilla ammoniumkloridin, dimetyyli-: formamidin ja litiumkloridin läsnäollessa kaavan I mukai- r ;*! 30 sen yhdisteen saamiseksi, jossa R on 5-tetratsolyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on yksinker- • · *#* täinen sidos, n on 1, 2, 3 tai 4 ja X on 0, voidaan vai- • t mistaa alkaen bromifenyylialkyylialkoholista & 35 a /«
Lt|a2'rt
Br — li 97543 5 jossa n on 1, 2, 3 tai 4 ja jota käsitellään suojaryhmän liittävällä yhdisteellä kuten t-butyyliklooridifenyy-lisilaanilla, amiiniemäksen, kuten trimetyyliamiinin ja inertin liuottimen läsnäollessa, käyttämällä tavanomaisia 5 menetelmiä, muodostamaan suojattu bromifenyylialkyy-
liyhdiste B
ΓΓτ- <CH2>n+l-°Pro 10 Br jossa Pro esittää suojaryhmää.
Esimerkkejä suojaryhmän liittävistä yhdisteistä, 15 jotka ovat sopivia tässä käytettäväksi reagoimaan bromi- fenyylialkyylialkoholin h kanssa, mutta joita ei ole rajoitettu niihin, ovat seuraavat 20 ?H3 fH3 CH3 CH3
Cl-Si—c-' Cl-Si—C-CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 (klooridimetyyli- (klooridimetyyli- 25 t-heksyylisilaani) t-butyylisilaani) » • ♦· ! <°> ch_ ... «n I i 3 V ; 30 Cl-Si—c CH3 35 (t-butyyliklooridifenyylisilaani) 6 - 97543
Suojattu yhdiste fi transmetalloidaan sitten käsittelemällä sitä t-C4H9Li:llä tai n-C4H9Li:llä dietyylieette-rin tetrahydrofuraanin läsnäollessa alennetussa lämpötilassa noin -100 °C:sta noin 0 °C:seen (tai sille suorite-5 taan Grignardin reaktio käsittelemällä sitä magnesiumilla inertin liuottimen kuten tetrahydrofuraanin (THF) tai die-tyylieetterin läsnäollessa) ja sitten kondensoidaan (ek-so)oktahydro-5,8-epoksi-lH-bentsopyran-3-olin tai (ek-so)oktahydro-4,7-epoksi-isobentsofuran-l-olin kanssa (val-10 mistettu kuten on kuvattu US-patentissa 4 143 054), jolla on rakenne (CH ) ,-CH^OH v'-n2 'm-1 käyttämällä moolisuhdetta noin 1:2 - 1:4, inertin or- 20 gaanisen liuottimen, kuten THF:n, läsnäollessa, alenne tussa paineessa noin -78 - noin 0 °C:ssa, jolloin muodostuu
7-oksabisykloheptaaniyhdiste II
5 \Λ
· \ CH2OH
30 X0 • · · « · · • · · .··.·. Kondensoitunut yhdiste II sitten hydrogenolysoidaan käsittelemällä vedyllä katalyytin läsnäollessa, kuten pal-ladiumhydroksidi hiilen pinnalla etikkahapossa tai iner-35 tissä orgaanisessa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa,
jolloin syntyy alkoholi III
ti - 97543 7 r-^ <CH2>n*i-OPro
\ I CH20H
N 0
Vaihtoehtoisessa menetelmässä, kun suojaryhmä (Pro) 10 Illrssa on t-heksyylidimetyylisilyyli tai t-butyylidime- tyylisilyyli, alkoholi III voidaan asetyloida käsittelemällä sitä asetyylikloridilla pyridiinin ja metyleeniklo-ridin läsnäollessa, jolloin vapaa alkoholi asetyloituu ja siten syntynyttä asetaattia käsitellään vetyfluoridin ve-15 siliuoksella asetonitriilin läsnäollessa silyylisuojaryh-
män poistamiseksi, jolloin muodostuu IIIA
\1 X°SCH3 o o 25 * · · ··· IIIA:ta käsitellään sitten suojaryhmän liittävällä yhdis- ’···* teellä kuten t-butyylidifenyylisilyylikloridilla 4-dime- • · · : tyyliaminopyridiinin ja trietyyliamiinin ja metyleeniklo- 30 ridin läsnäollessa suojaryhmän lisäämiseksi ja asetaatti : : : poistetaan käsittelemällä hydroksidi-vesiliuoksella tetra- hydrofuraanissa tai metyylilitiumilla inertin liuottimen, kuten dietyylieetterin, läsnäollessa, jolloin muodostuu IIIB 35 8 97543 /—V" <CH2 Vl-°Pr° HIE <>« (CH,)//
• <3T
\ 1 ch2oh o (jossa Pro on t-butyylidifenyylisilyyli) 10 Suojattu alkoholi III tai IIIB Jones-hapetetaan, jolloin suojatun alkoholin III tai IIIB liuosta asetonissa jäähdytettynä noin -10 - noin 25 °C:seen käsitellään Jones-reagenssin kanssa (Cr03 liuotettuna tai suspendoituna rikkihappoon veden läsnäollessa, valmistettu kuten kuvattu 15 julkaisussa Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synt
hesis," Voi. 1, s. 142 (1967)), jolloin syntyy happo IV
Xl'”.·
O
25 • · · • · · ··· '·”· Happo IV inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, saatetaan karbodi-imidikytkentäreak-tioon amiinihydrokloridin E kanssa 30 0 • D Π 4 ::: - hci-H-N-ch-c-or* ... 2 | •·· ...
: : : CH0
/ 2 HO
35 jossa R4 on alempi alkyyli, kuten metyyli tai etyyli, tai aralkyyli, kuten bentsyyli, disykloheksyylikarbodi-imidin li 97543 9 (DCC) tai (3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imi-din (WSC) ja 1-hydroksibentsotriatsolin ja trietyyliamii-nin läsnäollessa inertissä ilmakehässä kuten argonissa käyttämällä moolisuhdetta Π:ΐν noin 1,2:1 - noin 1:1, hyd-5 roksiamidin V muodostamiseksi <CH2>n+l-0I,ro v vA a
\ C—N—CH—C—0—R
X 0 OH CH2OH
15
Hydroksiamidi V syklisoidaan sitten dehydratoimal-la, jolloin V:n liuosta inertissä orgaanisessa liuottimes-sa kuten tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä tai kloroformissa, inertissä ilmakehässä kuten argonissa, käsitel-20 lään trifenyylifosfiinilla (käyttämällä moolisuhdetta V:trifenyylifosfiini noin 1:1 - noin 5:1) ja hiilitetera-kloridilla amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin tai di-isopropyylietyyliamiinin, läsnäollessa oksatsoliinin VI muodostamiseksi a” n • ·· / f m · · / f » J J \ / ... 30 \ \ Vc-O-R4 *»·* 'o o-f o • · · • · * • · ·
Oksatsoliini VI hapetetaan käsittelemällä man-35 gaanidioksidin tai edullisesti nikkeliperoksidin kanssa oksatsolin VII muodostamiseksi 97543 10
/r^v^<CH2>nn-0!,ro VI1 ^ ___tea,"’'T
/^rT \=/
Vr>-4
Oksatsoli VII muutetaan vastaavaksi hapoksi käsit-10 telemällä sitä emäksellä, kuten litiumhydroksidilla, nat- riumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, jolloin muodostuu vastaava alkalimetallisuola, jota seuraa neutralointi hapolla, kuten laimealla suolahapolla tai oksaalihapolla, happoyhdisteen VIII muodostamiseksi 15
O O--J
Happo VIII muutetaan vastaavaksi happokloridiksi käsitte-25 lemällä Villittä oksalyylikloridilla valinnaisesta kata- • · · lyyttisen määrän dimetyyliformamidia läsnäollessa, ja po-laarittomassa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa • · · tai metyleenikloridissa. Siten muodostunut happokloridi : liuotetaan inerttiin liuottimeen kuten metyleenikloridiin 30 tai tolueeniin, jotka on jäähdytetty noin -10 °C - noin . /. +10 °C:seen, ja lisätään amiiniemästä, kuten trietyyliamii- « · ·
nia tai pyridiiniä, ja amiinia E
• · · R1
E /K
35 ™ 'R2
II
97543 11 tai sen suolaa, käyttämällä moolisuhdetta E:VIII noin 1,1:1 - noin 1,5:1, oksatsolin IX muodostamiseksi M \rV>5<·;
Silyylieetterin IX suojaryhmä poistetaan käsittelemällä vetyfluoridin vesiliuoksella asetonitriilin ja me-15 tyleenikloridin läsnäollessa ja sitten Jones-hapetetaan käyttämällä edellä kuvattua menetelmää edellä määritettyihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvan oksatsolin ID muodostamiseksi
20 /ΓΊ^ <CH2,n-C02H
„ r-rT(C^<Jf \Tr>kR! //;. 0 0—' Nr2 • « • 1 1 • · * « · · • · · ·’ 1 Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaiset 30 yhdisteet, jossa Y on yksinkertainen sidos ja X on 0, voi- i.·,1· daan valmistaa alkamalla alkoholista III suojaamalla sen alkoholiosa käsittelemällä esimerkiksi etikkahappoanhydri-din, pyridiinin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin liuoksen kanssa suojatun alkoholin X muodostamiseksi 35 - 97543 12 ’ \Ja 8 \ CH2OCCH3 0 10 Vaihtoehtoisesti yhdiste II voidaan suojata käsit
telemällä esimerkiksi etikkahapon ja pyridiinin liuoksella, jolloin saadaan yhdiste XI
15 XI ? /7-v^(CB2Vi-OTr° / / 0CCH^-=l/ / / Il 3 \ / 0 20 \ CH-OCCH- \ . 2 II 3 0 0 joka sitten hydrogenolysoidaan kuten on kuvattu edellä, 25 yhdisteen X saamiseksi.
i · ’•Σ'' Suojattu alkoholi X Jones-hapetetaan käyttämällä ’·* * edellä kuvattuja menetelmiä, jolloin muodostuu raakatuot- ··· \41* teenä happo, jonka suojaus poistetaan reaktiolla hydrok- • »* •J : sidin vesiliuoksen kanssa inertin orgaanisen liuottimen, 30 kuten THF:n läsnäollessa ja sitten se esteröidään esimer- . kiksi käsittelemällä diatsoalkaanilla, kuten diatsome- • · ·* ,'t*. taanilla, tai happopitoisella alkoholilla, kuten metanoli
HCl:llä, jolloin muodostuu alkoholiesteri XII
ti 97543 13 XI1 /-(CH2)n-C02-alkyyli 5 / /
j CH2OH
xo 10 Kaavassa XII sekä jäljempänä esitetyissä kaavoissa substituentti "alkyyli" tarkoittaa edellä määriteltyä alempaa alkyyliä.
Seuraavaksi alkoholiesteri XII Jones-hapetetaan, jolloin muodostuu happo XIII 15 ....
XT'”.· o
Hapolle XIII suoritetaan karbodi-imidikytkentäreak- 25 tio amiinihydrokloridin E kanssa, jossa R* on bentsyyli, *...· kuten on kuvattu edellä (hapon IV kytkentäreaktion yh- • · ·
V * teydessä), jolloin syntyy amidi XIV
• · · XIV ^^<CH2)n-C02-al*yyli ··" r^^(CH2\ /
* * * / I
\ o \”"l ' 11 4 35 \ C-N-CH—COR*
3 \ I H I I
0 OH CH2-0H
14 - 97543
Amidi XIV syklisoidaan dehydratoimella (käyttämällä samanlaista menetelmää kuin amidin V syklisoinnissa de-hydratoimalla), jolloin muodostuu oksatsoliini XV
5 /r-V^(Ca2)n-COfalkyyli
io \ \ r-c°2R
o o--/ joka hapetetaan käyttämällä mangaanidioksidia tai edullisesti nikkeliperoksidia, jolloin muodostuu oksatsoli XVI 15
XVI
\jr>co2^
Oksatsolin XVI suojaryhmä R4 poistetaan esimerkiksi 25 käsittelemällä palladiumhydroksidilla hiilen pinnalla ja : vedyllä inertin liuottimen, kuten etyyliasetaatin, läsnä- • · ·
ollessa, jolloin syntyy vastaava happo XVII
m? äo XVI1 (CH. yv<CH2 >n'c°2 'alkyyli ;.·= A^ry" 2 m\=y tl 15 9 / b 4 ό
Happo XVII muutetaan sitten vastaavaksi happoklori-diksi käyttämällä samanlaista menetelmää, kuin on kuvattu hapon VII kohdalla, ja syntynyttä happokloridia käsitellään amiinilla E käyttämällä samaa menetelmää ja moolisuh-5 detta E:XVII kuin on kuvattu edellä hapolle VIII, jolloin
syntyy kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluva esteri IE
10 OCT .
vTV>K 2
O O XR
15
Esteri IE voidaan hydrolysoida käsittelemällä sitä alkali-metalliemäksellä ja sitten happovesiliuoksella vastaavan hapon ID muodostamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on 0 ja X on 20 0, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Bromifenolia Δ1 25 Br ϊ,ί · käsitellään suojaryhmän liittävällä yhdisteellä kuten kloori-t-butyylidimetyylisilaanilla, bentsyylibromidilla : tai bromimetyylimetyylieetterillä, edullisesti bentsyyli- • · · 30 bromidilla tai bromimetyylimetyylieetterillä orto-bromi- fenolille, käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, jolloin « · « *·'·* muodostuu suojattu bromifenyyliyhdiste E1 • »· • · B1 f^-ft-OPro 35 Br jossa Pro esittää suojaryhmää.
\ 97543 16
Esimerkkejä sopivista suojaryhmän liittävistä yhdisteistä tässä käytettäviksi reagoimaan bromifenyylin Δ1 kanssa ovat ne, jotka on esitetty aikaisemmin alkoholin Δ suojauksessa.
5 Suojattu yhdiste B1 sitten transmetalloidaan (käyt
tämällä samanlaista menetelmää kuten on kuvattu edellä B:n transmetalloinnissa käyttämällä n-butyylilitiumia THF:ssä), jolloin syntyy kondensoitu 7-oksabisykloheptaa-niyhdiste XXII
10 /-OPro XXI1 r^^riCH2^-1-^-(7 ^7 / I /
\\ 0H
15 \ | ch2oh xo
Kondensoitu yhdiste XXII hydrogenolysoidaan käsit- 20 telemällä vedyllä katalyytin läsnäollessa, kuten palladium hiilen pinnalla etikkahapossa, jolloin muodostuu alkoholi XXIII, kun Pro on silyyli- tai metoksimetyylieetterisuoja-ryhmä, tai muodostuu XXIV suoraan, kun Pro on bentsyyli.
s”
30 \ CH20H
O
• · • fl · • ♦ · • · i « « : Kun Pro on silyylisuojaryhmä, yhdisteen XXIII suojaus poistetaan käsittelemällä esimerkiksi liuoksella, jossa on 35 asetonitriiliä ja vetyfluoridin vesiliuosta, jolloin muo
dostuu suojaamaton alkoholi XXIV
ti 97543 17
XXIV /-v, OH
| CH2OH O
Alkoholi XXIV alkyloidaan käsittelemällä liuoksel-10 la, jossa on alkoholia XXIV tetrahydrofuraanissa ja molaa- rinen ekvivalentti natriumhydridiä tai yhdestä neljään ekvivalenttia karbonaattiemästä kuten kaliumkarbonaattia. Syntyvä fenoksidiliuos alkyloidaan käsittelemällä halo-geenialkaanihappoesterillä E 15 E Hal-(CH2)n-C02-alkyyli käyttämällä moolisuhdetta E:XXIV noin 1:1 - noin 3:1, inertin orgaanisen liuottimen, kuten THF:n tai dimetyyli-20 formamidin tai dimetoksietaanin, läsnäollessa, jolloin
syntyy esteri XXV
/—v 0(CH2 )n-C02-alkyyli
\ | CH20H
. .*· o • · • · · 30 • · ·
Vaihtoehtoisesti, kun suojaryhmä XXIII:ssä on me- • t · *·*·* toksimetyyli, vapaa hydroksyyli suojataan bentsyylieette- rinä. Metoksimetyylisuojaryhmä poistetaan käsittelemällä happovesiliuoksella. Syntynyt fenoli alkyloidaan etyyli-35 bromiasetaatilla kuten on kuvattu edellä XXIV:n alkyloin- nissa. Bentsyylisuojaryhmä poistetaan sitten hydrogenolyy- 97543 18 sillä palladiumhydroksidilla ja vedyllä, jolloin saadaan XXV.
Vaihtoehtoisesti kaavan XXV mukaiset alkoholieste-rilähtöaineet voidaan valmistaa käyttämällä menetelmää, 5 joka on kuvattu US-patentissa 4 536 513.
Seuraavaksi alkoholiesteri XXV Jones-hapetetaan kuten on kuvattu edellä alkoholin III hapetuksessa, jolloin syntyy happo XXVI
10 /rV0(CH2>n-C°2-alkyyli
15 \ | COOH
Happo XXVI käytetään sitten tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvien kaavojen IF ja IG mukaisten yhdisteiden valmistuk-20 seen käyttämällä edellä kuvattuja menetelmiä hapon XIII
muuttamiseksi esteriksi IF ja hapoksi IG
v - 0- (OH, )n-C02 -alkyyli IF 2 ra\ _ / • 25 / / • ·« C f • · \ j ° /R1 : : : l \ 11 / \ I \ // C‘V 2 0 0 —J ^ R2 • · · • · · ... 30 • · · • · ·
r—\ .O-(CH-) -CO.H
- 35 O .,1
Vd-k,
II
97543 19
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on yksinkertainen sidos tai O ja X on S, voidaan valmistaa lähtemällä haposta XIII tai XXVI seuraavalla tavalla:
Hapon XIII tai XXVI annetaan reagoida oksalyyliklo-5 ridin kanssa mahdollisesti katalyyttisen määrän dimetyyli-
formamidia läsnäollessa metyleenikloridissa, jolloin muodostuu vastaava happokloridi, joka aminoidaan reaktiolla ammoniakin kanssa, jolloin muodostuu amidi XXVII
10 f, Λ/ Y-<CH2)n-C02-alkyyli XXVII * CH2 * m~\^ _!/ \1 S"8* o o
Vaihtoehtoisesti happo XIII tai XXVI saatetaan reagoimaan alkyyliklooriformiaatin kanssa amiinin, kuten 20 trietyyliamiinin, läsnäollessa, jolloin muodostuu seka-an- hydridi, joka aminoidaan antamalla sen reagoida metanoli-ammoniakkiliuoksen kanssa, jolloin muodostuu amidi XXVII.
Amidi XXVII käsitellään sitten fosforipentasulfi- dilla (P2S5) tai Lawesson'in reagenssilla (2,4-bis(4-metok- . . 25 sifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi),jol-
.***· loin muodostuu vastaava tioamidi XXVIII
• · · • ·· /—A^Y-(CH2>n-co2 -an^yyii -30 XXVI11 ΛτΤ'lca2)m<^ \\"^2 o s 35 joka käsitellään bromipalorypälehapolla 0 20 97543 (Br-CH2-C-C02H) polaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa 5 emäksen, kuten K2C03:n, läsnäollessa, käyttämällä moolisuh-
detta XXVIII:bromipalorypälehappo noin 1:1 - noin 1:1,5, jolloin muodostuu tiatsoliini XXIX
XXIX /-Y-(CH2)n-C02-alkyyli rrT ^ x\tVv=°2b 15 OS —!
Tiatsoliini XXIX dehydratoidaan sitten käsittelemällä sulfonyylikloridilla kuten metaanisulfonyyliklori-dilla emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa, jol-20 loin muodostuu tiatsolihappo XXX
/T-\,Y-<CB2> -TO-alkyyn xxx % Vr/co2a ♦ k ♦ ♦ « · 30 • » » joka sitten karbodi-imidikytketään amiinin E kanssa • · • ♦ · » » » « · : E HN-R1 35 R2 - 97543 21
DCC:n tai WSC:n läsnäollessa inertissä ilmakehässä kuten argonissa käyttämällä moolisuhdetta E:XXX rajoissa noin 1:1 - noin 2:1, jolloin muodostuu amidi 1H
5 /7-Λ, Y-(CH2)n-C02-alkyyli
IH /^rr<CH2>"W
10 \ XIX jT sv1 15 Vaihtoehtoisesti happo XXX voidaan aktivoida muut tamalla se vastaavaksi happokloridiksi käsittelemällä happoa XXX oksalyylikloridilla polaarittomassa liuottimessa kuten bentseenissä. Happokloridi kytketään sitten amiinin E kanssa käyttämällä amiiniemästä kuten trietyyliamiinia 20 tai pyridiiniä IH:n muodostamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on yksinkertainen sidos tai 0 tai X on NH, voidaan valmistaa alkamalla amidista XXVII, joka dehydratoidaan kuumentamalla noin 80 °C:sta noin 120 °C:seen pyridiinin, oksalyylikloridin ja . . 25 dimetyylifomramidin läsnäollessa, jolloin muodostuu nit-
riili XXXI
• » « • I · * · · * /-v ^ Y-(CH,) -CO,-alkyyli XXXI // 2 n 2 5 <& 35 ° - 97543 22
Nitriilille XXXI tapahtuu additioreaktio, kun sitä käsitellään XXXI kloorivetyhapolla ja metanolilla, jolloin muodostuu vastaava iminoeetterisuola XXXII
5 /-\ ^Y-(CH,)n-CO,-alkyyli XXXI1 10 C=NH-HC1 o och3
Iminoeetteri XXXII kondensoidaan amiiniesterin £ 15 kanssa tertiäärisen amiiniemäksen läsnäollessa, esimerkik si trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin tai niiden kaltaisten amiinien läsnäollessa, £ H2NCH2C-OPro· HC1 20 |! o
jossa Pro on suojaryhmä kuten -CH2CH2Si(CH3 )3 tai -CH2OCH2CH2Si(CH3 )3, jolloin syntyy esteri XXXIII
. . 25 O XXXIII X-(CH^ -CO -alkyy 1 i •T: 30 VK S-CHyCO^ro \1 ? 0 0CH3 35 joka käsitellään emäksisellä suolalla kuten kaliummetoksi- dilla, kalium-t-butoksidilla tai natriummetoksidilla, 11 97543 23
etyyliformiaatin läsnäollessa, jolloin muodostuu este-risuola XXXIV
Γ-\ ^ Y-(CH ) -CO-alkyyli 5 XXXIV /^ύΤ <CH2)m y=/
Va ^N-s-cvro \ I ? ?H
10 O 0CH3 ok
Esteri XXXIV liuotetaan ammoniakkiin, jolloin syntyy imi-datsoli XXXV
rr~\^· v-(cH2>n-c°2-aikyyii XXXV ^CH2 \ —Γ/
XiYVs—
'0 N —J O
l
H
Imidatsolin XXXV suojaus poistetaan käsittelemällä 25 tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla, jolloin syntyy happo xxxvi :T: /—^,v-(CH2)n-c°2-aikyyii ......
\ 1 \ /}~ C02H
·*”: O N —/ l H * HCl 35 Happo XXXVI saatetaan kytkentäreaktioon muuttamalla XXXVI happokloridiksi (käyttämällä menetelmää, jota käy- 97543 24
tettiin XVII:n muuttamisessa IE:ksi) ja sitten kondensoi-daan amiinin E kanssa amiiniemäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin, läsnäollessa, inertissä ilmakehässä kuten argonissa käyttämällä moolisuhdetta E:XXXVI noin 0,8:1 5 - 1,2:1, jolloin muodostuu amidi IJ
/7~\^ Y-(CH ) -C02-alkyyli . ar1
H
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0 ja Y on
yksinkertainen sidos, eli bentsoehapot tai niiden johdannaiset, joilla on rakenne IK
25 0 x—-y R
• · • · · • ·· *·1 1 voidaan valmistaa lähtemällä bromibentsyylialkoholista h «.·:» a> ^ :T: 30 Lt" CH2
Br • · · · · • · jota käsitellään suojaryhmän liittävällä yhdisteellä, kuten t-butyyliklooridifenyylisilaanilla, 4-dimetyyliami-35 nopyridiinin ja amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin, ja inertin liuottimen, kuten metyleenikloridin, läsnäollessa, 97543 25 käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, jolloin muodostuu suojattu bromibentsyyliyhdiste E2 5 s' jossa Pro esittää suojaryhmää.
Esimerkkejä sopivista suojaryhmistä, joita voidaan 10 käyttää tässä ovat samoja, jotka on esitetty bromifenyyli- alkoholin Δ reaktioissa.
Suojattu yhdiste E2 transmetalloidaan käsittelemällä t-C4H9Li: llä tai n-C4H9Li:llä dietyylieetterissä tai tetra-hydrofuraanissa alennetussa lämpötilassa noin -100 °C -15 noin 0 °C (tai niille tehdään Grignardin reaktio käsitte lemällä magnesiumilla inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa (THF) tai dietyylieetterissä) ja sitten kondensoidaan (ekso)oktahydro-5,8-epoksi-lH-bentsopyran-3-olin tai (ekso)oktahydro-4,7-epoksi-isobent-20 sofuran-l-olin kanssa (valmistettu kuten on kuvattu US- patentissa 4 143 054), joilla on rakenne £
C . (CH,)m i-CH^OH
Ci Ί \| ch2-o o C? so • · · • · « *. käyttämällä moolisuhdetta £:E2 noin 1:2 - 1:4, inertissä • · orgaanisessa liuottimessa kuten THF alennetussa lämpöti-: lassa noin -78 °C - noin 0 °C, jolloin muodostuu kondensoi tunut 7-oksabisykloheptaaniyhdiste IIA 35 97543 26 IIA /-v^CH2-OPro <CIi2
// OH
\ I CH2OH
o
Yhdiste IIA suojataan sitten käsittelemällä esimer-10 kiksi liuoksella, jossa on etikkahapon anhydridiä ja pyri-
diiniä 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste XIA
H --- CH2-OPro
XIA
15 / / OCCH-'-' / / n 3 / / o CH2°[]CH3 0 o 20 Suojattu alkoholi XIA Jones-hapetetaan käyttämällä aikaisemmin tässä hakemuksessa kuvattuja menetelmiä, jolloin muodostuu raakatuotteena happo, jonka suojaus poistetaan reaktiolla hydroksidivesiliuoksen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten THFrssä ja sitten esteröi-25 dään esimerkiksi käsittelemällä diatsoalkaanilla, kuten I · • · diatsometaanilla, tai happamalla alkoholilla, jolloin muo- • 1 ·
*·1 ’ dostuu alkoholiesteri XIIA
XIIA /—V,C° j-alkyyii :·;=·: 30 « · f f * « · / / • · · / f · · \ / I · \
nT j XCH2OH
N o 35 27 - 97543
Alkoholiesteri hydrogenolysoidaan sitten kuten on kuvattu edellä alkoholiesteriyhdisteen XIIB saamiseksi XIIB /—~v CO^alkyyli nT I Xch2oh 10 o
Seuraavaksi alkoholiesteri XIIB Jones-hapetetaan, jolloin muodostuu happo ΧΙΙΙΆ 15 XIIIA /—V^C02,-alkyyli
20 \\ Xc02H
O
Happoa XIIIA käytetään sitten hapon XIII paikalla, jolloin muodostuu vastaavat bentsoehapot, joilla on raken-• 25 ne IK, sisältäen ··· • · • · • · · • «· • · t • · » C02-alkyyli
I- IL
:Y: N, 0 R1
Vfr
Xo' V
35 • 97543 28 /Γ~λ^ C02-alkyyli ryT'^'iJir \\yj~l\l2 r C02 -alkyyli ' <3£?
Esterit IE, IF, IH, IL, IM ja IN voidaan muuttaa vastaaviksi hapoiksi, joilla on kaava 10 xty> • ·· » · · • ♦ · käsittelemällä estereitä emäksellä, kuten litiumhydroksi-dilla, natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, joi- »#« V · 30 loin muodostuu vastaava alkalimetallisuola, jota seuraa neutralisointi hapolla, kuten laimealla suolahapolla tai • · · • · .···. oksaalihapolla, jolloin muodostuu kaavan I mukainen hap- • · poyhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on C0NHS02R3,
35 toisin sanoen IP
il - 97543 29 /-V , Y-(CH-) -CONHSO_R3
” r-rT
• <Äv-‘
voidaan valmistaa käsittelemällä happoa 10 sulfonamidilla, jolla on rakenne H
10 0 li 3 H H2NS-R3
II
0 15 kytkentäaineen, kuten karbonyylidi-imidatsolin tai WSC:n,
ja amiinin, kuten dimetyyliaminopyridiinin, läsnäollessa inertissä ilmakehässä kuten argonissa käyttämällä mooli-suhdetta H:IK noin 0,8:1 - noin 1,2:1, sulfonamidin IP
muodostamiseksi.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 5-tetrat- solyyli ja Y on yksinkertainen sidos, eli yhdisteet IQ, jossa Y on yksinkertainen sidos
IQ N—N
25 /TTV/ Y-<CH2>n< Il ö Γ :i;» \TY> s-<'! • ·
*.*.· voidaan valmistaa pelkistämällä esterit IE, IH, IJ, IL, IM
: tai IN hydridireagenssilla kuten litiumboorihydridillä tai natriumboorihydridillä, jolloin saadaan alkoholi XXXVII 35 97543 30
XXXVII / Λ. Y- (CH2) n-OH
Xn'j-Kl 10 joka muutetaan bromidiksi käsittelemällä trifenyylifosfo- niumdibromidilla inertissä liuottimessa kuten tolueenissa. Bromidi muutetaan sitten nitriiliksi XXXVIII käsittelemällä alkalimetallisyanidilla polaarisessa liuottimessa kuten metanoli/vedessä.
XXXVIII y'<CH2’n-c*N
0 R1 20 I y> \ 'X '
\ I I /)— C"N
o χ-^y vr2
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 5-tetrat-solyyli ja Y on 0, eli yhdisteet IQ, jossa Y on O, voidaan 25 valmistaa muuttamalla alkoholi XXIII eetteriksi XXXIX
• ·
käyttämällä edellä kuvattuja menetelmiä yhdisteen XII
• · · *·' * muuttamiseksi esteriksi IE, IH ja IJ, XXXIX Γ, O-Pro =::=30 .—
ί \J
N \_ ·'./ 35 o X—y R2 II· 97543 31 joka muutetaan nitriiliksi XXXVIII poistamalla suojaus, esimerkiksi HF-vesiliuoksella, jota seuraa alkylointi ha-logeeninitriilillä jl
5 1 X-(CH2)n-CN
emäksen, kuten natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa.
Nitriili saatetaan sykloadditioreaktioon käsittele-10 mällä yhdistettä XXXVIII natriumatsidilla ammoniumklori- din, dimetyyliformamidin ja litiumkloridin läsnäollessa lämpötiloissa noin 100 °C - noin 130 °C, jolloin muodostuu IQ.
Lähtöaine bromifenyylialkyylialkoholi & voidaan 15 valmistaa saattamalla aldehydi M
(Är 20
Wittig-reaktioon (C6H5)3PCHC02CH3:n kanssa, jolloin muodostuu esteri M
CH=CH~C0,CH- 0 ” “ C(.
1 : : Br . .·. jonka kaksoissidos pelkistetään käsittelemällä vedyllä /;·, 30 rodiumi-alumiinioksidikatalyytin läsnäollessa metanolissa, • · «
jolloin muodostuu esteri Q
• ft • 9 « » · 4 · (CH2)n-C02CH3 - ‘ C(.
Br 32 97543
Esteri Q pelkistetään sitten käsittelemällä di-isobutyyli-aluminiumhydridillä tolueenissa, jolloin muodostuu alkoholi A.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-5 den useat stereoisomeeriset muodot, nimittäin cis-ekso-, cis-endo- ja kaikki transmuodot ja stereoisomeeriset parit voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina ja noudattamalla menetelmiä, jotka on kuvattu US-patentissa 4 143 054. Esimerkkejä sellaisista stereoisomeereista on esitetty 10 alla.
, “ rs-θ'Mw N. N 0 R1 \iIY y™ 20 Χθ' H XR2 (cis-endo)
m · f \ I
• ·* / I /
V * X
\ - / O RA
. \ I ^ \ n / : o \ /)— c-n
..ΐ·: 30 \JT V
r » * (cis-ekso) ti 33 97543
ic g /r~A^Y-(CH2»n-R
N\ O R1 \UY >-K 2 O H X -JJ RΔ (trans) 10
/Γ~λ^ Y-<CH2»n-R
li'iJy “ 01 \ - N 0 R1 0 l_y~c-Nv 20 (trans)
Jokaisen tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ydin on kuvattu seuraavasti 07 \l o »«· V · 30 » V. tarkoituksenmukaisuussyistä; on ymmärrettävää, että kek- * · ••f, sinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ydin voidaan X · kuvata myös seuraavasti 0 34 97543
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tromboksaanireseptoriantagonisteja ja sellaisina ovat käyttökelpoisia tromboksaanireseptorireseptoriin liittyvien tapahtumien inhibiittoreina. Termi "tromboksaaniresep-5 toriantagonisti" sisältää myös yhdisteet, jotka ovat niin kutsuttujatromboksaani-A2-reseptoriantagonisteja, trombok-saani - A2 -antagoni s te j a, tromboksaani - A2 /prostaglandi inien-doperoksidiantagonisteja, TP-reseptoriantagonisteja tai tromboksaaniantagonistej a.
10 Joukko jäljempänä esitetyissä esimerkeissä kuvat tuja yhdisteitä tutkittiin niiden in vitro -aktiivisuuden suhteen. Määritetty arvo oli tutkittavan yhdisteen pitoisuus, joka aikaansaa arakidonihapolla aiheutetun humaani-verihiutaleiden aggregaation estymisen 50 %:lla. Tulokset 15 on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa on ilmoitettu kullekin tutkitulle yhdisteelle esimerkin numero, yhdisteen kemiallinen rakenne sekä hakijan koodinumero.
SQ-numero Rakenne AAIPA I50 (μϋ) oAv 33,9S" Qj002°
Esimerkki i Q—^ H
• · · • · · • · · ». = 33 ··· Esimerkki 2
Ml -O.
34,107 °/°27 il
Esimerkki 10 C—^ SQ-numero Rakenne AAIPA ((jM) 35 97543 34,1 53 ^ 0,0050
Esimerkki 9 c—^ H
o O-7^—-c°2h °ie«*
Esimerkki 59 c (J H
o
Esimerkki 15° o~ Me 0,0 0 75 <Y7- ^-^c°?h rz 3^,353 \7\ M H //
Ö V °/003Q
Ο —H
Esimerkki 18 • « · * · ·
• M
”t {V7^?—'''“'“CO-H
::: >4.3*0 V“VvA cJ
0 ' 0,0120
o—7 H
*.:.* Esimerkki 16 • · · • · · <fY7v->=gcN^o2H 34,238 VTVKnA ^ ^ w O \ ff. Me 0,0025
0-4/ H
Esimerkki 19 36 97543 SQ-numerc Rakenne AAIPA (|um)
C02H
34.447 Vj--/ O
γΑ n J v750
Esimerkki 56 o—^ M ^ V
VJ-/ c"-V^co2h 34.446 0 Cj 15 3 5
Esimerkki 57 c
OVr^o^c°H
2 4,451 \/V N Ä ^-v Me .
ö V ir 0,0070
Esimerkki 13 o—< H
co2h 34,455 \ΓΛ^Νν^Λ 0.0045 ° \ Y H ^
o—^ H
Esimerkki 14
;.i*.: C02H
:"': 34,436 TTy 0,0525 ö:: . 0
Esimerkki 58 0-~y N >——«/
V::; {J
__ N-j .Cn S c—co2h- 34.504 0;0105
Esimerkki 11 ti SQ-numero Rakenne ΑΑΙΡΑ I (ρΜ) 37 97543 < γ / co-4i ( O 2 34,507 ö
Esimerkki 17
-----^C02 H
34,510 \/VNS^N^s^Me 0,0075
° 0—^ H
Esimerkki 12
CO H
34.550 γγΝ S 0/010
Esimerkki 22 o—^ H
Crr^7-c°2H 0 24,578 \/ \ μ n Π C.C275 . . . -simerkki 40 o_- H ^ ^ • · · • · · · ·
o <vt^-Q
·*!*: X.V —( o \
\/ \ ,, Il CO H
34,595 0 \^N0,0825
O-li H
• · · • · · • · · • · · *. Esimerkki 61
C02H
34,599 ^ \. 0,0140
Esimerkki 3 '_fj H
se 97543 SQ-numero Rakenne AAIPA I (ρΜ) co2h V-f-A O 0.0010
3 4.607 W
Esimerkki 45 o^
O
OrT^-'^cojH
3·>·5’3 Y\»J Ie v070 \Jl Me
Esimerkki 21 o /\—Tv-*-'1 sv-^ co2h 34,514 \ 7 N. il 0^0030
Esimerkki 20
O
/\r--7vv^==Ns^\^oEt 34,630 \/ \ 0;2300
Esimerkki 51 Jj * J
** * /^YT^-X^S^CO H SMe ***** 34,534 \ S 0^0080
Esimerkki 24 0 • · · ··· < \ C0„H ^v-S-Me 34.540 V \ M A JT JJ ° 0;02S0
Esimerkki 23 M
tl 39 97543 SQ-numero Rakenne ΑΑΙΡΑ I fyiM) 34,641 1 j54 50
Esimerkki 52 oH
34,542 \/\ ? O
ö yNyAN^s^-S-X^X V0800
Esimerkki 5 0 ^_§ H
H
<ΓγΤ^^^γ'^Με
34,543 \7 \ ? O
9 WW\JL ^ ^ 1;03C0
Esimerkki 49 \ _jj H
OlT^'—'c°2" 34,649 b\eK^X /=, C/01I0
Esimerkki 25 \ fj 'Λ μ o-y H ^—r • · · *:··: f~y C02h *·* * 34,550 \7 \ m M 0.0030 \ Y *t . .·. Esimerkki 53 O—1 Me • · · *»· • · · • · · • · · _
Λ O
34,653 Yv«J., /==w=\
Esimerkki 26 O-^ H v__7 SQ-numero Rakenne ΑΑΙΡΑ I (pH) 40 97543 <Ργτ^ ^^^co2h 3 4,64 3 Υ/ \ ν j? Me Me 0^0 2 30
Esimerkki 41 \ jj h co2h \L-/ o 0;0020
34,545 TT \ H II
0 Vy
Esimerkki 55 0 Me
Λγ^Τν/ H
\LU O 0;0100 34·661 ΙνΛ-^ι
\ J H
Esimerkki 3 0 O— . „ , „ „ 0,1 C6H14 o co2h 34,562 \7 \ N I L β C 0070
Esimerkki 31 q_‘J H
:.i.: /~~S H 0 o 34,653 yi N ; C;0C20
Esimerkki 54 0_II H
» · · ^ ···· <i%X^O -'···
Esimerkki 27 ' I] h ϋ 41 97543 SQ-numero Rakenne ΑΑΙΡΑ I (jiM) co2h "4 6"'° J °;0030
Esimerkki 28 O—' H
^ o ^/^co2h 34,571 SJ \ 0;0070
Esimerkki 29 0_v Η~ v—v
SsX-"'to2H
34.678 V \ N f Me Me 0,0640.
Esimerkki 42 _| H
^^co2h 34.SB2 \T\ n H /=\ 0,0060 " vy-s-o-»·
Esimerkki 33 0 :¾ o <fYT^ '-^co.h jk 34·583 γ\ν-ο-«
Esimerkki 34 'c J H
y^SU
C09Na S4.63, Υ\ N Ϊ °<00S°
Esimerkki 32 \ If H
o—* SQ-numero Rakenne AAIPA I^q (ρΜ) 42 97543 \-i-M 0 0.0030 34,535 \ N ^ ·
Esimerkki 5 \ H “M
M —*™*
H
^CU
OrT^ c°9h , VH O 0,0100 34.S9I v \ N I ^
\ Jl H W
Esimerkki 35 0
H
O 0^0095
Esimerkki 63 0—^^
O
<rr^l~7e/ 34.796 Y\»J.HiH«
\ Jj H
Esimerkki 37 0
O
*’*. co h ’ · * * · \^7_/ O Me 00120 o -a=5 Yvm^n^m
.*:·. \ Il H
*** * Esimerkki 38 O—’ v : y^^y-—'''=\m~vco„h
Cm ? 2 CY
3Λ·Β11 O VNy^N/^/^/X/;
W H
Esimerkki 44 ti 43 9 7 5 4 3 SQ-numero Rakenne ΑΑΙΡΑ I (ρΜ)
—>-<-^C02H
\L-/ O 0.0440 34.S73 XT \ N 1
Esimerkki 43 o (ντ^^Η 34,302 \/\ h U 0,0150
Esimerkki 39 Me O^oi 34.343 γΑ N ί OjOO 40
Esimerkki 36 0_il H
24’5S1 Y\^yXu^jO
Esimerkki 48 c_l H
» ·» _ ;'ί*ί 34,932 sXXXS 0)0040 ·, :": Esimerkki 47 ° * · · » « » * « · * * * _
\ ^^COH
35.039 \7\ ? 0 UNJl ^ 0.0140
Esimerkki 4 6 ί\^ Ν'^'χ^,'Μβ · O-J H-Me Me 44 97543
Yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 896249 (joka on tullut julkiseksi 24.6.1990, eli esillä olevan hakemuksen etu-5 oikeuspäivän jälkeen). FI-hakemuksessa 896249 kuvataan yhdisteitä, joilla on rakenne:
(¾ )ffl-Z-<<32 )n-R
• Vt>K: 15 jossa Z voi olla -CH2CH2- tai -CH=CH-.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat edellä mainituista yhdisteistä rakenteeltaan sikäli, että ryhmää Z vastaava osa sisältää fenyyli-20 renkaan, so. niissä on ryhmä
// VY-<CH2VR
-o 25 4 « « jossa Y voi olla 0, vinyyli tai yksinkertainen sidos.
. t * · * Tämä keksintö perustuu siihen havaintoon, että ryh- *···' män Z korvaaminen fenyylirenkaalla (jota tässä selitykses- • ·** V * sä tarkoitetaan termillä "interfenyleeni" ) johtaa oleelli- 30 sesti parempaan vaikutusprofiiliin in vivo määritettynä : yhdisteiden kyvyllä suojata hiiret arakidonihapon aiheut- ; tamalta kuolemalta (mitattuna aikana T50). Tämä ilmenee « seuraavista koetuloksista, joissa on verrattu FI-hakemuk-sessa 896249 kuvattua yhdistettä (yhdiste SQ 33,640) ja 35 kahta keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (yhdis teet SQ 33,961 ja SQ 34,451).
li 97543 45 c°2h
FI-hakemus 0—^ H
896249 SQ33.S40
Tsoeo^mpk/posS^h 10 o οοβ
Keksinnön H
15 mukainen S033,561
Tso©0;2mpk/po=22.1h
20 cO-H
Keksinnön Nr-i—Λ 0 i · \{ \ n II _ ~ XCH,
mukainen O
O-» H
; 25 (S034,451) T5o®0.2mpk/po=14.4h • · · · · / 1 • · · · • · • · • » ·
Yllä olevista T50-arvoista voidaan nähdä keksinnön mukai- sesti valmistettujen yhdisteiden merkittävä paremmuus FI- <·> 30 hakemuksessa 896249 kuvattuihin yhdisteisiin verrattuna.
• · · I" Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis- • · · ·, teillä on voimakkaampi tromboksaaniantagonistinen teho in vitro määritettynä yhdisteiden kyvyllä inhiboida arakido-nihapon aiheuttamaa humaaniverihiutaleiden aggregaatiota 35 (mitattu suureena (I50), kuten seuraavista arvoista ilme nee.
97543 46 \Ί \ f? \[ \ .N Π CH, 5 ° Y"/-^ ° yjt^
qJ H 0-J
SQ34.510 S 034,094
lso=7nM lS0=425nM
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia verihiutaletoimintojen inhibiittoreina, se on, tromboottisten verisuonitukkeutumahäiriöiden, joko täydellisten tai osittaisten, estämisessä ja käsitte-15 lemisessä, esimerkiksi valtimoveritulpassa, kuten sepel-, aivo-, silmä-, maksa-, suolisto-, munuais-, ääreisalueval-timoiden tukoksissa, tai verisuoni- tai elinsiirrännäisis-sä, epävakaassa angiinassa, lyhytaikaisissa iskeemisissä kohtauksissa tai ajoittaisessa ontumisessa. Ne voivat olla 20 käyttökelpoisia estettäessä tromboosia, joka seuraa ve- risuonivaurioita, joita syntyy diagnostisissa tai terapeuttisissa menetelmissä, kuten endarterektomiassa tai angiografiässä. Yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia sellaisten häiriöitten käsittelemisessä tai estämisessä, 25 joille on tunnusomaista verihiutaleiden kulutus ja/tai ·:**: aktivoituminen; tällaisia ovat esim. verihiutaleiden akti- :***: vaatio, dysfunktio, ja/tai kehon ulkopuolisen verenkierron • · · .·;*. aikainen häviö, radiografisen kontrastiaineen käyttö, tromboottinen trombositopenia purpura, hajapesäkkeinen . 30 suonensisäinen koagulaatio, purpura fulminans ja hemolyyt- * ♦ * tinen ureeminen syndrooma. Yhdisteitä voidaan käyttää las- • · ♦ * kimotromboosin tai -tukkeuman käsittelemisessä, joita ovat mm. pulmonaarinen ambolismi, syvä laskimotromboosin maksa-laskimotromboosi ja munuaislaskimotromboosin.
35 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia valtimo- tai laskimokuroumien estämi- 97543 47 sessä. Sen mukaisesti ne voivat olla käyttökelpoisia estettäessä kuroumia, jotka liittyvät epävakaaseen angiinaan, krooniseen stabiiliin angiinaan ja sen variantteihin tai Prinzmetal’in angiinaan, Raynaud'in syndroomaan, mig-5 reenipäänsärkyyn, sepel-, aivo-, silmä-, maksa-, suolis to-, munuais-, ääreisaluevaltimoiden vasospasmeihin tai verisuonisiirrännäisiin, verisuonivaurioihin, jotka liittyvät kirurgiaan tai traumaan. Raskauden aikainen kohonnut verenpaine, maksa-munuais-syndrooma ja keuhkojen kohonnut 10 verenpaine ovat lisäesimerkkejä vasokonstriktiivisista häiriöistä, joita voidaan käsitellä tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia bronkokonstriktion inhibiittoreina, 15 esimerkiksi lentoyliherkkyydessä, allergisessa keuhkospas- missa, astmassa ja bronkokonstriktiivisessa vasteessa ympäristöllisiin, infektoiviin, vahingollisiin tai mekaanisiin stimulantteihin.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 20 ovat käyttökelpoisia erilaisten kudosten iskeemisissä ja reperfuusiovaurioissa; tällaisia ovat esim. sydänlihas, iho, aivot, suoli tai munuainen. Niitä voidaan käyttää yksin tai yhdessä muiden aineiden kanssa, jotka on tarkoitettu säilyttämään verenkierto. Esimerkiksi nämä yhdisteet ... 25 voivat olla käyttökelpoisia jälki-iskeemisen myokardiaali- sen toiminnan parantamisessa ja sydänlihasinfarktin koon • · ... pienentämisessä. Diagnostisen tai terapeuttisen menetelmän • · I** aikaisen alhaisemman verenkierron aiheuttaman iskemian kä- • · · *** ’ sittely näillä yhdisteillä voi olla edullista, esimerkiksi 30 ne pienentävät sydänlihaksen taintumista, jota on havaittu *.i.: ohitusleikkausten jälkeen. Lisäksi ne voivat olla käyttö- • · · V : kelpoisia halvauksen aiheuttamien kudosvaurioitten vähen- • \ tämisessä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 35 voivat olla käyttökelpoisia myös muiden tilojen, kuten pa lovammojen, diabeettisen retinopatian ja tarditiivisen 97543 48 dyskenesian ehkäisemisessä tai käsittelemisessä. Yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia diureetti-indusoidun diureesin tehostamisessa.
Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja 5 tromboksaanireseptoriantagonisteja voidaan käyttää trombo- lyyttisten aineiden, kuten t-PA:n, streptokinaasin, uro-kinaasin, prourokinaasin tai anisoyloidun plasminogeeni-streptokinaasin, aktivaattorikomplekseina (APSAC) 6 tunnin sisällä sydänveritulpasta. Sellaisessa tilanteessa trombo-10 lyyttinen aine voidaan käyttää sellaisina määrinä kuten on tavanomaisesti käytetty, esimerkiksi kuten on esitetty referaatissa Physicians' Desk Reference jälki-iskeemisen sydänlihasvaurioiden pienentämiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 15 voidaan annostella oraalisesti tai parenteraalisesti eri imettäväisille, joiden tiedetään olevan sellaisten sairauksien kohteita, esimerkiksi ihmisille, kissoille, koirille ynnä muille, tehokkaana määränä annosrajoissa noin 0,1 - noin 100 mg/kg, edullisesti noin 0,2 - noin 50 mg/kg 20 ja edullisemmin noin 0,5 - noin 25 mg/kg (tai noin 1 - noin 2500 mg, edullisesti noin 5 - noin 2000 mg) aterian yhteydessä yhtenä tai 2-4 jaettuna päivittäisenä annoksena .
Aktiiviainetta voidaan käyttää seoksissa, kuten . 25 tableteissa, kapseleissa, liuoksissa tai suspensioissa, e · · jotka sisältävät annosyksikköä kohti noin 5 - noin 500 mg • · ... kaavan I mukaista yhdistettä tai kaavan I mukaisten yhdis- • · ***** teiden seosta tai ulkoisessa muodossa haavan parantamisek- *·* * si (0,01 - 5 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä, 1-5 30 käsittelyä päivää kohti). Niitä voidaan yhdistellä tavan- :.*.: omaisella tavalla fysiologisesti hyväksyttävän kuljettaisi i jän, kantajan, sitojan, säilöntäaineen, stabilaattorin, makuaineiden, jne. kanssa tai ulkoisen kantajan kuten Plastibasen (mineraaliöljy geelattu polyetyleenin kanssa) 35 kanssa niin kuin farmaseuttisessa käytössä on tarpeen. Ku- 49 97543 ten edellä on mainittu, tietyt yhdisteryhmän jäsenet ovat välituotteita muille ryhmän jäsenille.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella myös paikallisesti ääreisverisuonten sai-5 rauksien käsittelyssä ja sellaisiin tarkoituksiin, joissa ne voidaan formuloida voiteeksi ja salvaksi.
Seuraavat esimerkit esittävät edullisia tämän keksinnön toteutusmuotoja. Ellei toisin ole ilmoitettu, kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
10 Esimerkki 1
Γ is- (la.2a.3«.4a) 1 -2-Γ Γ3-Γ 4-Γ Γ(4-svkloheksvvlibu-tvvli)aminoIkarbonvvlil-2-oksatsolwli1-7-oksabi-svklor2.2. nhept-2-wli1metwli1bentseenipropaani-happQ
15 A. 3-(2-bromifenyyli)-2-propeenihappo, metyy- liesteri
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 46,8 g (140 mmol, Aldrich) metyyli(trifenyylifosforanylideeni)-ase-taattia 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF) (tis-20 lattu kalium/bentsofenonista) huoneenlämpötilassa, lisät tiin tipoittain 25,0 g (135 mmol, Aldrich) 2-bromibentsal-dehydiä 30 minuutin aikana. Reaktio oli hieman eksoterminen ja tuli homogeeniseksi. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 18 tuntia ja sitten konsentroitiin vakuumissa, jol- . 25 loin saatiin öljymäinen sakka. Tämä materiaali lietettiin • · · *···’ 250 mitään heksaania ja sitten suodatettiin kiinteän tri- ’ * fenyylifosfiinioksidin poistamiseksi. Suodos konsentroi- • · · tiin vakuumissa ja syntynyt öljy päästettiin silikageeli- • t · V : kerroksen läpi (Merck silika, 9,5 x 2,0 cm, 1:4 etyyliase- 30 taatti/petrolieetterieluentti). Eluentti konsentroitiin : vakuumissa, jolloin saatiin öljy. Raaka öljy puhdistettiin bulb-to-bulb-tislauksella/125 - 135 °C, noin 0,5 mm), jolloin saatiin 32,0 g (133 mmol, 98 %) otsikon akrylaattia kalpean keltaisena nesteenä.
35 97543 50 B. 2-bromibentseenipropaanihappo, metyylies- teri
Seosta, jossa oli 14,0 g (58,1 mmol) A-osan akry-laattia ja 750 mg 5 % rodium-alumina-katalyyttiä (MCB) 150 5 ml:ssa metanolia (Burdick ja Jackson), sekoitettiin vety- ilmakehässä (ilmapallo) 3 tuntia (kunnes lähtöaine oli kulunut TLC:lla tarkistettuna). Reaktioseos päästettiin 4 μΜ polykarbonaattimembraanin läpi ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin oranssi öljy. öljy liuo-10 tettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja sitten pestiin 50 ml:11a kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta, 50 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 13,7 g (56,4 mmol, 97 %) otsikon yhdistettä kalpean keltaisena nesteenä.
15 C. 2-bromibentseenipropanoli
Liuokseen, jossa oli 13,6 g (56,0 mmol) osan B yhdistettä 75 mlrssa tolueenia (Burdick ja Jackson, seula-kuivattua) jäähdytettynä -78 °C:seen, lisättiin 118 ml (1,0 M tolueenissa, 118 mmol, Aldrich) di-isobutyylialuminium-20 hydridiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 2 tuntia ja sitten lämmitettiin 0 °C:seen 2:ssa tunnissa. Syntyneen liuoksen reaktio sammutettiin hyvin hitailla lisäyksillä 10 ml 6 N HC1, ja sitten nopealla 100 ml:n 6 N HCl:n lisäyksellä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 25 minuuttia, sitten lisättiin 50 ml dietyylieetteriä ja or- *!**ί gaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kah- :***: della 100 ml:n annoksella 1 N HCl:ää, 100 ml:11a suolali- • · « .*·’♦ uosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 12,0 g (55,8 mmol, 100 %) ot-φ·# 30 sikon yhdistettä värittömänä öljynä.
VV. D. l-bromi-2-[3-[ [(1,1-dimetyylietyyli)-di- • ♦ · *. fenyylisilyyli]oksi]propyyli]bentseeni • ♦ : : Liuokseen, jossa oli 12,0 g (55,8 mmol) osan C yh distettä, 15,3 g (55,8 mmol, Aldrich) t-butyyliklooridife-35 nyylisilaania, 8,6 ml (62 mmol, tislattu kalsiumhydridis- tä) trietyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia 97543 51 (tislattu fosforipentoksidista), lisättiin 200 mg (1,6 mmol, Aldrich) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja sitten 100 ml heksaania lisättiin ja syntynyt liete suodatettiin tri-5 etyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Suodos konsent roitiin vakuumissa ja syntynyt öljy puhdistettiin flash-kromatografiällä (Merck silika, 12 x 9 cm, 1:19 dietyyli-eetteri/heksaani), jolloin saatiin 23,2 g (51,2 mmol, 92 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
10 E. [lS-(la,2o/3a,4a)]-2-[3-[[(l,1-dimetyyli- etyyli)difenyylisilyyli]oksi]propyyli]fe-nyyli]-7-oksabisyklo[2.2.l]heptaani-2,3-dimetanoli
Liuokseen, jossa oli 23,0 g (50,8 mmol) osan D yh-15 distettä 75 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä (tislattu ka- lium/bentsofenonista) jäähdytettynä -100°C:seen, lisättiin tipoittain 54 ml (1,7 M pentaanissa, 92 mmol, Aldrich) t-butyylilitiumliuosta noin 20 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin -100 °C:ssa 15 minuuttia, sitten lämmitet-20 tiin 0 °C:seen 30 minuuttia. Syntynyt liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, 40 ml kuivaa THF:ää (tislattu ketyylistä) lisättiin ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 3,40 g (21,8 mmol) [3aR-(3aa,43,76,7aa)]-oktahydro-4,7-epoksi-isobent-sofuran-l-olia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää, 5 minuutin aikana.
25 Reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen, sekoitettiin 1 tunti, • * · *·ί·* reaktio sammutettiin 10 ml:11a vettä, sitten fraktioitiin *·**· 200 ml:lla vettä ja 100 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaani- • · · nen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 100 :i : ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, 30 pestiin 200 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsul- . faatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin ·· · öljyä. Raaka öljy puhdistettiin f lash-kromatograf isesti « · · (Merck silika, 11 x 12 cm, 1:4 etyyliasetaatti/petrolieet-teri ja 4:1 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin saa-35 tiin 9,81 g (18,5 mmol, 85 %) otsikon yhdistettä öljynä.
52 97543 F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[(l,1-dime-tyylietyyli)difenyylisilyyli]oksi]propyy-li]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]-heptaani-3-metanoli 5 Seosta, jossa oli 8,50 g (16,0 mmol) osan E yhdis tettä ja 15 g kosteaa 20 % palladiumhydroksidia hiilen pinnalla (Aldrich) 100 ml:ssa etyyliasetaattireagenssia, sekoitettiin Parr-laitteessa vetyilmakehässä (50 psi) 42 tuntia. Syntynyt seos suodatettiin erinä Buchner-suodatti-10 men läpi ja sitten 4 μΜ polykarbonaattimembraanisuodatti- men läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa ja syntynyt öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 10 x 15 cm, 1:2 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin saatiin 2,07 g (4,03 mmol, 25 %) otsikon yhdistettä värit-15 tömänä öljynä.
G. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[(l,1-dime-tyy1ietyy1i)di fenyy1i silyyli]oksi]propyy-li]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]-heptaani-3-karboksyylihappo
20 Liuokseen, jossa oli 2,07 g (4,03 mmol) osan F
yhdistettä 20 mlrssa puhdasta asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin tipoittain 3,5 ml (2,6 M vedessä, katso valmistus Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis," Vol.l, s. 142) Jones-reagenssia. Reaktioseosta 25 sekoitettiin 1,5 tuntia ja reaktio sammutettiin lisäämällä « 2 ml isopropanolia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Syntynyt s : vihreä liete suodatettiin seliittikerroksen läpi ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös fraktioitiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros . ,·. 30 erotettiin, pestiin 30 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin • · · (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, joi- I ( t loin saatiin 2,10 g (3,98 mmol, 99 %) raakaa otsikon yh- • · distettä värittömänä öljynä.
Il 97543 53 H. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[2-[3-[[(l,l-dimetyylietyyli )difenyylisilyyli ] oksi ] pro-pyyli]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo- [2.2.1] hept-3-yyli]karbonyyli]amino]-3- 5 hydroksipropaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 2,00 g (3,79 mmol) raakaa osan G yhdistettä 30 ml:ssa kuivaa THF:ää (tislattu ketyylistä) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin erissä 512 mg (3,79 mmol, Aldrich) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia, 590 mg 10 (3,79 mmol, Aldrich) L-seriinimetyyliesterihydrokloridia, 1,1 ml (8,6 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyli-amiinia ja sitten 5 minuutin jälkeen 781 mg (3,79 mmol, Aldrich) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia ja sitten lämmitettiin huo-15 neenlämpötilaan 16 tuntia ja seuraavaksi lisättiin 15 ml etyyliasetaattia. Syntynyt liete suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raakama-teriaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck si-lika, 15 x 5 cm, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 1,98 g 20 (3,15 mmol, 83 %) otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
I. [lS-(Ια,2 α,3 α,4a)]-2-[2-[[2—[3— C[(1,1-di-metyylietyyli)difenyylisilyyli]oksi]pro-pyyli]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo- [2.2.1] hept-3-yyli]-4,5-dihydro-4-oksat- 25 solikarboksyylihappo, metyyliesteri • it ·*'. Seosta, jossa oli 1,81 g (2,96 mmol) osan H yhdis- [ / tettä ja 2,33 g (8,88 mmol, Aldrich) trifenyylifosfiinia *···* 15 ml:ssa asetonitriiliä (Burdick and Jackson, seulakui- » ·· V * vattua), sekoitettiin kunnes liuos oli homogeenista ja 30 sitten lisättiin 1,5 ml (8,6 mmol, Aldrich) di-isopropyy- : : : lietyyliamiinia, jota seurasi 0,86 ml (8,9 mmol) hiilitet- ··· ·*·*; rakloridia. Reaktio oli lievästi eksoterminen ja sitä • jäähdytettiin vesihauteessa. Syntynyttä liuosta sekoitet tiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten lisättiin 50 35 ml etyyliasetaattia, jota seurasi 50 ml kylläistä natrium- vetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, 54 97543 pestiin 20 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (natriumsulfaa-tilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin tumma öljy. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografi-sesti Merck silika, 20 x 5 cm, 1:2 etyyliasetaatti/petro-5 lieetteri ja 2:1 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin saatiin 1,24 g (2,03 mmol, 69 %) otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
J. Nikkeliperoksidioksidantti
Nikkeliperoksidioksidantti valmistettiin, kuten on 10 kuvattu referaatissa K. Nakagawa st ai, J. Org. Chem.. 22 1597 (1962). Liuokseen, jossa oli 130 g (0,49 moolia,
Aldrich) nikkelit II)sulfaattiheksahydraattia 240 ml:ssa vettä, lisättiin tipoittain noin 45 minuutin aikana liuos, jossa oli 360 ml natriumhypokloriitin vesiliuosta (min. 5 15 %, Aldrich), jossa oli 42 g natriumhydroksidia. Reaktio oli lievästi eksoterminen. Lämpötila pidettiin 20 - 25 °C:ssa kylmävesihauteella. Oksidantti muodostui hienona mustana sakkana lisäyksen aikana. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia ja sitten jaettiin kahteen sentrifugi-20 putkeen. Musta sakka erotettiin sentrifugoimalla (2500 rpm/10 minuuttia) ja supernatantti dekantoitiin. Kummankin putken sakka lietettiin 400 ml:aan jääkylmää vettä ja sen-trifugoitiin. Tämä pesu toistettiin vielä neljä kertaa (pH = 10) ja sitten syntynyt musta sakka kerättiin 25 Buchner-suppiloon lateksipadon avulla. Sakkakakku (144 g) ····· laitettiin vakuumiuuniin (noin 1 mm/25 °C) kahdeksi päiväk- t*··, si. Syntynyt materiaali (56,5 g) murskattiin ja kuivattiin • · · ··*, vakuumissa (noin 0,1 mm) 24 tuntia, jolloin saatiin 48,3 g » < < (0,53 moolia, 108 %) aktiivista oksidanttia mustana jau-. 30 heena.
*;··: K. [ IS- (1α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[2-[3-[[ (1,1-di- • · · ·’ ' metyylietyyli)difenyyli]silyyli]oksi]pro- « pyyli]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo- [2.2.l]hept-3-yyli]-4-oksatsolikarboksyy-35 lihappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,20 g (1,96 mmol) osan I
11 55 97543 oksatsoliinia 30 ml:ssa metyleenikloridia (tislattu fosfo-ripentoksidista) huoneenlämpötilassa, lisättiin 2,4 g osan J nikkeliperoksidioksidanttia. Reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia (noin 1/2 täydellinen TLC:n mukaan) ja sitten 5 vielä 2,4 g oksidanttia lisättiin ja sekoittamista jatket tiin 45 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja 50 ml:11a 3 M natriumbisulfiitin vesi-liuosta ja sekoitettiin nopeasti 30 minuuttia. Syntynyt vihreä emulsio lisättiin 100 ml:aan 1 M natriumsitraatin 10 vesiliuokseen, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raakama-teriaali puhdistettiin flahs-kromatografisesti (Merck si-15 lika, 20 x 3 cm, 1:2 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jol loin saatiin 582 mg (0,96 mmol, 49 %) otsikon oksatsolia värittömänä öljynä.
L. Sykloheksyylibutyyliamiini, monohydroklo-ridi 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-fenyylibutyyli- amiinia (10,6 g, 71,1 mmol, Aldrich) 100 ml:ssa jääetikkaa argonilmakehässä, lisättiin 87 % PtO:ta (1,06 g, 10 % painosta laskettuna 4-fenyylibutyyliamiinista). Reaktioseos hydrogenoitiin 54 psi:ssä huoneenlämpötilassa 4 tuntia. 25 Katalyytti poistettiin suodattamalla 2" (5,08 cm) seliit- ***** tikerroksen läpi ja suodos konsentroitiin vakuumissa.
S Jäännös laimennettiin 200 ml :11a dietyylieetteriä, 100 ml:11a CH30H:ta ja 8 ml:11a väkevää HCl:ää. Tämä seos kon- # sentroitiin vakuumissa ja trituroitiin dietyylieetterillä, 4 ,·, 30 jolloin saatiin 13,1 g (97 %) haluttua aiini HCl:ää.
♦ ♦ « M. [IS-(la, 2a, 3a, 4a ) ] -N-(4-sykloheksyylibu-tyyli)-2-[2-[[2-[3-[[(l,1-dimetyylietyy- « · li)difenyyli]silyyli]oksi]propyyli]fenyy-li] metyyli] -7-oksabisyklo[2.2.1] hept-3-yy-35 li]-4-oksatsolikarboksamidi
Liuosta, jossa oli 290 mg (0,48 mmol) osan K oksat- 56 97543 solia ja 40 mg (0,85 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimono-hydraattia 4 ml:ssa 3:1 THF/vesi-seosta, sekoitettiin nopeasti huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi 2 ml:11a 1 M HCl:n vesiliuosta ja sitten frak-5 tioitiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja 20 ml:11a vettä.
Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happoa öljynä.
Liuokseen, jossa oli raakaa happoa 5 ml:ssa seula-10 kuivattua bentseeniä (Burdick and Jackson), lisättiin pie ni tippa dimetyyliformamidia (DMF) ja sitten 60 μΐ (0,69 mmol, Aldrich) oksalyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kunnes kaasun muodostuminen loppui (noin 30 minuuttia) ja sitten konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 15 raakaa happokloridia keltaisena öljynä.
Liuokseen, jossa oli raakaa happokloridia 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosforipentoksidista) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 165 μΐ (1,2 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia ja sitten 110 mg 20 (0,57 mmol) osan L sykloheksyylibutyyliamiinihydroklori- dia. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 1 tunti ja fraktioitiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a 1 M HCl-vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroi-25 tiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdis- ...: tettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 3 cm, 2:3 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin saatiin 277 mg (0,38 mmol, 79 %) otsikon yhdistettä valkoisena vaahto- M· : : na.
• I · 30 N. [lS-( la, 2a, 3a, 4a) ] -2- [[3-[4-[[( 4-syklohek- syylibutyyli)amino]karbonyyli]-2-oksatso-lyyli]-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli]me- • · · tyy1i]bentseenipropaanihappo
Liuokseen, jossa oli 270 mg (0,37 mmol) osan M yh-35 distettä 6 ml:ssa 2:1 asetonitriili/metyleenikloridia, lisättiin 0,60 ml 48 % vetyfluorihapon vesiliuosta huo- li 97543 57 neenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin nopeasti 2 tuntia ja sitten laimennettiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja reaktio sammutettiin lisäämällä hitaasti 10 ml kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Syntynyt seos li-5 sättiin 20 ml:aan vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuu-missa, jolloin saatiin raakaa alkoholia öljynä.
Liuokseen, jossa oli raakaa alkoholia 6 ml:ssa 5:1 asetoni/metyleenikloridia, lisättiin 0,35 ml (2,6 M 10 Cr*6:tta vedessä) Jones-reagenssia. Reaktioseosta sekoitet tiin 20 minuuttia, sitten sammutettiin lisäämällä 0,5 ml isopropanolia. 10 minuutin jälkeen lisättiin 20 ml dietyylieetteriä ja 20 ml 3 M natriumvetysulfiitin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Orgaaninen ker-15 ros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja kon sentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raakamate-riaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck sili-ka, 15 x 1 cm, etyyliasetaatti ja 1:9 metanoli/metyleenik-loridi), jolloin saatiin 75 mg (0,15 mmol, 41 %) otsikon 20 yhdistettä valkoisena vaahtona.
IR (KBr): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1227 cm'1 Osittainen 270 MHz :H NMR (CDC13): 2,20 (dd, 1H) 2,34 (t, 1H) 25 2,55 (t, J=8, 2H) . .*. 2, 91 (t, J = 8, 2H) • · · 3.40 (m, 3H ) 4.40 (d, J=4, 1H) • · 4,98 (d, j=4, ih) ' 30 7,14 (m, 5H) 8,14 (s,1H) V..: 67,5 MHz 13C NMR (CDC13): 24,2; 26,4; 26,7; 27,4; *·Τ: 28,9; 29,9; 32,4; 33,3; 34,7; 37,1; 37,5; 39,2; 47,0; 50,0; 78,7; 79,7; 126,6; 126,7; 129,0; 129,7; 35 136,0; 137,8; 138,5; 141,0; 160,8; 163,9; 176,0.
MS(CI): 509 (M+H) + 58 97543 TLC: Rf (silikageeli, 1:19 metanoli/metyleenikloridi) = 0,33, ammoniummolybdaatti/ceriumsulfaatti, UV Analyysi laskettuna kaavalle C3oH40N2O5+0,42 H20 C, 69,80; H, 7,97; N, 5,43 5 Saatu C, 69,83; H, 7,90; N, 5,40
Esimerkki 2 Γ 1S~( la. 2a. 3a. 4a )1 -2-Γ Γ3-Γ4- Γ Γ (4-kloorifenwli )bu-tvvli )amino1karbonvvlil-2-oksatsolvvli1-7-oksabi-svklor2.2. nhePt-2-vvlilmetwlilbentseenipropaani-10 happo A. l-bromi-2-[3-[[dimetyyli(1,1,2-trimetyy- lipropyyli) silyyli ] oksi ] propyyli ] bentseeni Liuokseen, jossa oli 29,0 g (135 mmol) raakaa esimerkin 1 osan C alkoholia ja 24,1 g (135 mmol, Petrarch) 15 teksyylidimetyylikloorisilaania 200 ml:ssa kuivaa metylee- nikloridia (tislattu fosforipentoksidista), lisättiin huoneenlämpötilassa 20 ml (143 mmol, tislattu kalsiumhydri-distä) trietyyliamiinia ja sitten 200 mg (1,64 mmol, Aldrich) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoi-20 tettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Syntynyt liete lai mennettiin 100 ml:11a heksaania, jäähdytettiin 0 °C:seen sekoittamalla 15 minuuttia ja suodatettiin kiinteän tri-etyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puh-25 distettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 10 « i · •••ί cm, 1:9 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin saatiin 45,5 g (127 mmol, 94 %) otsikon tuotetta värittömänä nes-teenä.
: B. [ IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[(dimetyyli- 30 (1,1,2-trimetyylipropyyli )silyyli]oksi] - m propyyli]fenyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]- . .·. heptaani-2,3-dimetanoli • · ·
Liuokseen, jossa oli 5,00 g (14,0 mmol) osan A yhdistettä 30 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä (tislattu ke-35 tyylistä) jäähdytettynä -100 °C:seen, lisättiin tipoittain 15 ml (1,7 M pentaanissa, 25 mmol, Aldrich) t-butyylili-
K
97543 59 tiumliuosta 15 minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin -100 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten 0 °C:ssa 15 minuuttia. Syntynyt kalpean keltainen anioniliuos jäähdytettiin uudestaan -78 °C:seen ja sitten 30 ml kuivaa THF:ää (tislattu 5 ketyylistä) lisättiin ja seuraavaksi lisättiin nopeasti liuos, jossa oli 875 mg (5,61 mmol) [3aR-(3aa,4S,7β,7aa)]-oktahydro-4,7-epoksi-isobentsofuran-l-olia 10 ml:ssa THF:ää. Reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen, sekoitettiin 1 tunti, reaktio sammutettiin 5 ml:11a vettä ja sitten frak-10 tioitiin 100 ml:11a vettä ja 25 ml:11a etyyliasetaattia.
Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 25 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdistet-15 tiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 12 x 5,0 cm, 1:4 etyyliasetaatti/petrolieetteri ja sitten 4:1 etyyli-asetaatti/petrolieetteri), jolloin saatiin 2,35 g (5,41 mmol, 97 %) otsikon diastereomeerisiä alkoholeja värittömänä öljynä.
20 C. [lS-(1α,2α,3α,4«)]-2-[[2-[3-[[dimetyyli- (1,1,2-trimetyylipropyyli)silyyli]oksi]- propyyli]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo- [2.2.l]heptaani-3-metanoli
Seosta, jossa oli 1,90 g (4,38 mmol) osan B diaste- 25 reomeerisiä alkoholeja ja 1,9 g 20 % palladiumhydroksi- ; hiili-katalyyttiä (kosteaa, < 50% vettä, Aldrich) 60 »·« ml:ssa jääetikkaa, sekoitettiin voimakkaasti vetyilmake- .···. hässä (ilmapallo) 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin 4 μΜ • · · /j·. polykarbonaattimembraanin läpi ja suodos konsentroitiin • · · 30 vakuumissa (huoneenlämpötilainen haude). Jäännös fraktioi- . tiin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaa- « · · *···* ninen kerros erotettiin, pestiin 50 ml :11a 1 M natriumhyd- • « · '·* ’ roksidin vesiliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raa-35 kamateriaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 12 x 5,0 cm, 1:2 etyyliasetaatti/petrolieetteri), 60 97543 jolloin saatiin 1,03 g (2,39 mmol, 55 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Lisäksi saatiin 573 mg (1,37 mmol, 30 %) osan C lähtöaineita (yksittäisinä diastereomeerei-nä).
5 D. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(hydroksimetyy- li ] -7-oksabisyklo [2.2.1] hept- 2 -yyli ] metyyli] bentseenipropaanihappo, metyyliesteri
Liuosta, jossa oli 1,00 g (2,39 mmol) osan D yhdistettä ja 50 mg (0,41 mmol, Aldrich) 4-dimetyyliaminopyri-10 diiniä 6 ml:ssa 1:1 kuivaa pyridiini/etikkahapon anhydri- diä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reak-tioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin 25 milliä etyyliasetaattia ja 20 ml:11a 1 M HCl-vesiliuos-ta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a 1 M 15 NaOH-vesiliuosta ja 20 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa asetaattia öljynä.
Liuokseen, jossa oli raakaa asetaattia 15 ml:ssa asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin nopeasti 3,3 ml 20 (2,6 M Cr*6, valmistus katso Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis," Vol.l, s. 142) Jones-reagenssia.
Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, reaktio sammutettiin lisäämällä 1 ml isopropanolia ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Syntynyt vihreä liete suodatettiin seliittiker- 25 roksen läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin 25 ml:11a dietyylieetteriä ja 25 ml:11a vet- *:··: tä. Orgaaninen kerros erotettiin ja konsentroitiin vakuu- :”*· missä, jolloin saatiin raakaa asetaattihappoa öljynä.
• · ·
Liuokseen, jossa oli raakaa asetaattihappoa 15 30 ml:ssa 2:1 IM NaOH-vesiliuosta/THF:ää, sekoitettiin huo- . neenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin • » «
jäähauteessa, reaktio sammutettiin lisäämällä 15 ml 1 M
*14 '' HCl-vesiliuosta ja sitten uutettiin kahdella 25 ml:n an noksella dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, 35 pestiin 25 ml:11a suolaliuosta ja konsentroitiin vakuumis sa, jolloin saatiin raakaa alkoholihappoa öljynä.
Il 61 97543
Liuosta, jossa oli raakaa alkoholihappoa 10 ml:ssa hapanta metanolia (valmistettu lisäämällä 0,5 ml asetyyli-kloridia 10 ml:aan kuivaa metanolia 0 °C:ssa), sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja sitten konsentroitiin vakuumissa. Syn-5 tynyt öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 3,0 cm, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 526 mg (1,76 mmol, 74 % osan C yhdisteestä) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(karboksi-7-ok- 10 sabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli]metyyli)bent- seenipropaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 495 mg (1,63 mmol) osan D yhdistettä 5 ml:ssa asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin nopeasti 2,0 ml (2,6 M Cr*6) Jones-reagenssia. Reak-15 tioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 2 tuntia ja sitten reaktio sammutettiin lisäämällä noin 1 ml isopropanolia. 15 minuutin jälkeen syntynyt vihreä liete suodatettiin seliittikerroksen läpi. Suodos fraktioitiin 20 ml:lla dietyylieetteriä ja 20 ml:11a vettä. Orgaaninen 20 kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 20 ml:11a dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 560 mg (1,59 mmol, 98 %) raakaa otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
25 F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[l-(hydroksime- i · » · . ,·. tyyli]-2-okso-2-(fenyylimetoksi)etyyli]- • * · amino]karbonyyli-7-oksabisyklo[2.2. l]hept- • » ... 2 -yy 1 i ] metyy 1 i ] bent seenipropaanihappo, • * *··; metyyliesteri • · · ’·* ' 30 Liuokseen, jossa oli 490 mg (1,54 mmol) osan E hap poa 10 ml:ssa kuivaa THF:ää (tislattu ketyylistä) jäähdy- » *.·.· tettynä 0 °C:seen, lisättiin 392 mg (1,69 mmol, Sigma) L- : seriinibentsyyliesterihydrokloridia, 228 mg (1,69 mmol,
Aldrich) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia ja 530 μΐ 35 (3,8 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia.
Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten 348 mg (1,69 62 97543 mmol, Aldrich) disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin yhtenä annoksena. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia ja sitten lämmitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Syntynyt liete laimennettiin 10 ml:11a etyyliasetaat-5 tia, jäähdytettiin 0 °C:seen 15 minuuttia ja suodatettiin.
Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 3,0 cm, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 540 mg (1,09 mmol, 71 %) otsikon yhdistettä valkoise-10 na sakkana.
G. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4,5-dihydro-4- [ (fenyylimetoksi )karbonyyli] -2-oksatsolyy-li] -7-oksabisyklo[2.2.1 ]hept-2-yyli] metyyli] bentseenipropaanihappo, metyyliesteri 15 Liuokseen, jossa oli 525 mg (1,06 mmol) osan F yh distettä, 843 mg (3,10 mmol, Aldrich) trifenyylifosfiinia ja 540 μΐ (3,1 mmol, Aldrich) di-isopropyylietyyliamiinia 6 ml:ssa 5:1 kuivaa asetonitriili/metyleenikloridia, lisättiin huoneenlämpötilassa 300 μΐ (3,1 mmol, Mallin-20 ckrodt) hiilitetrakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja laimennettiin 15 ml:11a etyyliasetaattia ja sitten lisättiin hitaasti 15 ml kylläistä natriumvetykar-bonaatin vesiliuosta. Syntynyttä seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja fraktioitiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 25 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 **** ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja • · · '···) konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy- ‘ ’ mäinen sakka. Raakamateriaali puhdistettiin flash-kromato- ··· *·...· grafisesti (Merck silika, 20 x 3,0 cm, 2:1 etyyliasetaat- • *· V* 30 ti/petrolieetteri), jolloin saatiin 380 mg (0,80 mmol, 75 %) otsikon oksatsoliinia kalpean keltaisena sakkana.
: H. [lS-( Ια, 2α,3α,4a)]-2-[[3-[4-[(fenyylime toksi )karbonyyli]-2-oksatsolyyli]-7-oksa-bisyklo [2.2.1] hept-2-yyli ] metyyli ] bentsee-35 nipropaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 375 mg (0,79 mmol) osan G ok- li 97543 63 satsoliinia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosforipentoksidista), lisättiin 750 mg esimerkin 1 osan J nikkeliperoksidioksidanttia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten lisättiin vielä 5 190 mg oksidanttia. 30 minuutin jälkeen reaktioseos lai mennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia, jota seurasi 10 ml:n 3 M natriumvetysulfiittiliuoksen lisäys. Syntynyttä seosta sekoitettiin rajusti 20 minuuttia ja sitten 10 ml vettä lisättiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesiker-10 ros uutettiin vielä 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 25 ml:11a 1 M natriumsitraa-tin vesiliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck sili-15 ka, 15 x 5,0 cm, 2:3 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jol loin saatiin 180 mg (0,38 mmol, 48 %) otsikon oksatsolia öljynä.
1. 4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiini (a) 3-(4-kloorifenyyli)propanoli 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,0 g (27 mmol) 3-(4-kloorifenyyli)propaanihappoa 30 ml:ssa tetrahydrofu-raania 0 °C:ssa, lisättiin tipoittain 30 ml (30 mmol) bo-raanitetrahydrofuraanikompleksia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa. 25 Jäännös sammutettiin vedellä ja fraktioitiin dietyylieet- ί.ί.ί terillä ja kylläisellä natriumvetykarbonaatilla. Orgaani- *:·*: nen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdesti 40 ml :11a dietyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin • · * ja pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja konsen-30 troitiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,9 g väritöntä öl- : Jyä* 13C NMR (CDCI3, 67,8 MHz)δ: 140,0; 131,0; 129,9; 129,0; • · · 161,0; 132,5; 131,0.
(b) 3-(4-kloorifenyyli)propyylibromidi 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,15 g (15,8 mmol) trifenyylifosfiinia 100 ml:ssa tolueenia 0 °C:ssa, 64 97543 lisättiin tipoittain 1,51 ml (15,8 mmol) bromia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 3,90 g (22,86 mmol) osan (a) alkoholia ja 1,63 ml (15,8 mmol) pyridiiniä 20 ml:ssa tolueenia. Lisättiin liuos, 5 jossa oli 25 ml heksaania ja 25 ml dietyylieetteriä, ja ruskea massa muodostui. Neste dekantoitiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös trituroitiin heksaani:etyyliasetaatilla ja trifenyylifosfiinioksidi saostui. Sakka suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin keltai-10 nen öljy. Öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti, jol loin saatiin 1,80 g (7,72 mmol, 49 %) haluttua tuotetta. 13C NMR (CDC13)Ö: 138,7; 131,6; 129,6; 128,3; 33,7; 33,0; 32,5.
(c) 4-(4-kloorifenyyli)butyronitriili 15 Liuokseen, jossa oli 3,10 g (13,3 mmol) osan (b) bromidia 36 ml:ssa etanolia sekoitettuna argonilmakehässä huoneenlämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli 4,26 g (65,4 mmol) kaliumsyanidia 12 ml:ssa vettä. Reaktio oli epätäydellinen 5 tunnin jälkeen kuten osoittautui TLC:n 20 avulla. Reaktioseokseen lisättiin 4 ml THF:ää ja 4 ml vet tä ja saatiin homogeeninen reaktioseos. 12 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin vettä ja dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin kahdesti 50 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistet-25 tiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin • » · * . MgS04:llä ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (90:10 • · heksaani:etyyliasetaatti), jolloin saatiin 1,80 g (10,1 4 · mmol, 76 %) otsikon nitriiliä kirkkaana öljynä.
*·' * 30 13C NMR (CDCI3 )δ: 138,0; 132,1; 129,6; 128,6; 33,5; 26,6; 16,2.
(d) 4-(4-kloorifenyyli )butyyliamiini Liuokseen, jossa oli 1,80 g (10 mmol) osan (c) nitriiliä 70 ml:ssa dietyylieetteriä sekoitettuna argonilma- 35 kehässä 0 °C:ssa, lisättiin 0,38 g (10 mmol) litiumalumi- niumhydridiä. Kaasua muodostui. 20 minuutin jälkeen reak- 97543 65 tioseos sammutettiin 0,4 ml:11a vettä, sitten 0,4 ml:11a IN NaOH:ta ja sitten 1,2 ml:11a vettä, sekoittaen muutaman minuutin kunkin lisäyksen jälkeen. Valkoinen sakka suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 1,5 g 5 (8,20 mmol, 82 %) otsikon amiinia kirkkaana öljynä.
13C NMR (CDC13)δ: 140,7; 131,2; 129,5; 128,2; 41,8; 34,9; 33,0; 28,4.
J. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3—[4—[[[4-(4-kloo- rifenyyli)butyyli]amino]karbonyyli]-2-ok-10 satsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2- yyli]metyy1i]bentseenipropaanihappo, metyyliesteri
Seosta, jossa oli 175 mg (0,37 mmol) osan H oksat-solia ja 30 mg 20 % palladiumhydroksidi/hiili-katalyyttiä 15 (kosteaa, < 50 % vettä, Aldrich) 5 ml:ssa etyyliasetaat tia, sekoitettiin vetyilmakehässä (ilmapallo) 1 tunti. Katalyytti poistettiin suodattamalla 4 μΜ polykarbonaat-timembraanin läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 141 mg (0,37 mmol, 100 %) raakaa happoa val-20 koisena sakkana, sp. 156 - 158 °C.
Liuokseen, jossa oli 135 mg (0,35 mmol) raakaa happoa 3 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosfori-pentoksidista), lisättiin huoneenlämpötilassa pieni tippa DMF:ää ja sitten 40 μΐ (0,46 mmol, Aldrich) oksalyyliklo-25 ridia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten . .·. konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raaka happoklo- ♦ · ♦ ridi keltaisena sakkana. Happokloridi liuotettiin 3 ml:aan • · ... kuivaa metyleenikloridia ja sitten jäähdytettiin 0 °C:seen • · *·”' ja lisättiin nopeasti liuos, jossa oli 84 mg (0,46 mmol) !·’ * 30 osan I amiinia ja 70 μΐ (0,50 mmol, tislattu kalsiumhydri- distä) trietyyliamiinia 1 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten fraktioitiin 25 ml:11a etyyliasetaattia ja 15 ml:11a 1 M HC1-vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros 35 uutettiin vielä 10 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja 66 97543 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen sakka. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 18 x 1,5 cm, 3:1 etyyliasetaatti/petroli-eetteri), jolloin saatettiin 161 mg (0,29 mmol, 83 %) 5 otsikon yhdistettä valkoisena sakkana, sp. 140 - 142 °C.
K. [ls-(la,2oc,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-kloori- fenyyli )butyyli) amino] karbonyyli] -2-oksat-solyyli] -7-oksabisyklo[2.2 . l]hept-2-yyli] -metyyli]bentseenipropaanihappo 10 Liuosta, jossa oli 158 mg (0,29 mmol) osan J yhdis tettä ja 25 mg (0,60 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimono-hydraattia 6 ml:11a 2:1 THF/vedessä, sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä 2 ml 1 M HCl-vesiliuosta ja sitten 15 fraktioitiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vet tä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 152 mg (0,28 mmol, 98 %) otsikon yhdistettä kiinteänä valkoisena vaahtona.
20 IR (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, '1105 cm'1
Osittainen 270 MHz XNMR (CDC13): δ 2,19 (dd, 1H) 2,32 (t, J-ll, 1H) . 25 2,55 (m, 5H) •••j 2,89 (t, J=8, 2H) 3,39(m, 3H) 4,39 (m, 3H) O 4,96 (d, J=4, 1H) tl: 30 7,12 (m, 9H) 8,14 (s, 1H) . 67,5 MHz 13C NMR (CDC13): δ 27,4; 28,5; 28,8; 29,0; 29,9; 32,4; 34,7; 38,8; 46,9; 50,0; 78,7; 79,7; 126,5; 126,7; 128,4; 129,0; 129,7; 131,4; 135,8; 137,7; 138,4; 140,5; 35 141,1; 160,9; 163,9; 176,5.
MS(CI): 537, 539 (Μ+ΗΓ
II
67 97543 OR: [a]D = +9,9° (c = 1,0 metanolissa) suljettu aukko TLC: Rf (silikageeli, 1:9 metanoli/metyleenikloridi) 0,50, ammoniummolybdaatti/ceriumsulfaatti ja UV, homogeeninen 5 Analyysi laskettuna kaavalle C3oH33C1N205: C, 67,09; H, 6,19; N, 5,22; Cl, 6,60 Saatu: C, 67,33; H, 6,35; N, 5,13; Cl, 6,45 Esimerkki 3 ΓIS-(1«. 2α. 3a. 4a ) 1 -3- Γ Γ3- Γ4- Γ Γ (4-svklohekswli )bu-10 tvvli )aminolkarbonvvlil -2-oksatsolvvli1-7-oksabi- svklor2.2. nhept-2-wlilmetwlilbentseenietikka-happo A. (3-bromifenetyyli)oksiteksyylidimetyyli- silaani 15 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-bromifenyyli- etikkahappoa (55,8 g, 260 mmol, Aldrich) argonilmakehässä 0 °C:ssa, lisättiin 1 M diboraani/tetrahydrofuraani(THF)-liuosta yhden tunnin aikana. Tätä seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 5,5 tuntia ja sitten reaktio sammutettiin hitaasti 20 vedellä. Syntynyt seos konsentroitiin vakuumissa ja jään nös fraktioitiin 300 ml:11a kylläisellä NaHC03-liuoksella ja dietyylieetterillä (4 x 40 ml). Yhdistetyt eetteriuut-teet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 51,7 g raakaa alkoholia. Se-25 koitettuun liuokseen, jossa oli tätä alkoholia ja trietyy- liamiinia (75 ml, 538 mmol) 500 ml:ssa kuivaa CH2C12 argon-···’· ilmakehässä 0 °C:ssa, lisättiin teksyylidimetyylisilyyli- t'”· kloridia (56,2 ml, 286 mmol) 15 minuutin ajan. Reaktio- i«< •j*. seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 75 minuuttia ja sitten huo- « · · 30 neenlämpötilassa 15 tuntia. Tämä seos laimennettiin 500 , ml:11a dietyylieetteriä ja suodos suodatettiin pois. Sakat • · · ;*· huuhdottiin dietyylieetterillä (3 x 300 ml). Suodos kon- • · · sentroitiin vakuumissa ja fraktioitiin 300 ml:11a kylläisellä NH4Cl-liuoksella ja dietyylieetterillä (4 x 300 ml). 35 Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroi tiin vakuumissa. Tämä raakatuote tislattiin, jolloin saa- 68 97543 tiin 76,9 g (87 %) otsikon yhdistettä, kp. 148 - 154 °C (noin 0,5 mm).
B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(hydroksime-tyyli)-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]- 5 hydroksimetyyli]bentseeni]etoksi]dimetyy- li-(1,1,2-trimetyylipropyyli)silaani
Liuokseen, jossa oli 10,0 g (29,1 mmol) osan A yhdistettä 60 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä jäähdytettynä -78 °C:seen, lisättiin tipoittain 30 ml (1,7 M pentaanissa, 10 51 mmol, Aldrich) t-butyylilitiumliuosta noin 15 minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten 0 °C:ssa 30 minuuttia. Syntynyt anioniliuos jäähdytettiin uudestaan -78 °C:seen, 40 ml kuivaa tetrahyd-rofuraania lisättiin ja sitten lisättiin tipoittain liuos, 15 jossa oli 1,87 g (12,0 mmol) [3aR-(3aa,48,78,7aa)]-okta- hydro-4,7-epoksi-isobentsofuran-l-olia 20 ml:ssa tetrahyd-rofuraania. 15 minuutin jälkeen reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen. Vielä 1 tunnin jälkeen 0 °C:ssa reaktio sammutettiin 5 ml :11a vettä, sitten lisättiin 200 ml vettä ja 20 uutettiin kahdella 75 ml:n annoksella etyyliasetaattia.
• Orgaaniset uutteet yhdistettiin kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 23 x 5,0 cm, 1:4 etyyliasetaatti/petroli-25 eetteri ja sitten etyyliasetaatti), jolloin saatiin 4,10 g • · · '*·*. (10,1 mmol, 85 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
C. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(hydroksime- :...’ tyyli ) -7-oksabisyklo[2.2.1 ]hept-2-yyli] - • ·· * metyyli]bentseeni]etoksi] dimetyyli-( 1,1,2- 30 trimetyylipropyyli)silaani : Seosta, jossa oli 4,05 g (10,0 mmol) osan B yhdis- tettä ja 5,50 g 10 % palladiumia aktivoidun hiilen pinnalla (Aldrich) 80 ml:ssa jääetikkaa, sekoitettiin vetyilma-kehässä (40 psi) Parr-laitteessa 24 tunnin ajan. Syntynyt 35 seos pantiin polykarbonaattisuodattimen läpi katalyytin poistamiseksi ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin li 97543 69 saatiin öljyä. Raaka öljy fraktioitiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja 100 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,72 g (9,60 mmol, 96 %) raa-5 kaa otsikon alkoholia värittömänä öljynä.
D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-(asetyylioksi)-metyyli ] -7-oksabisyklo [2.2.1] hept-2-yyli] -metyyli]bentseenietanoli
Liuokseen, jossa oli 4,56 g (11,3 mmol) osan C al-10 koholla ja 1,3 ml (16 mmol, Burdick and Jackson) pyridii- niä 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosfori-pentoksidista) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin tipoit-tain liuos, jossa oli 1,0 ml (14 mmol, Mallinckrodt) ase-tyylikloridia 3 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta 15 sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se lisättiin 50 ml:aan 1 M HCl-vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 50 ml:11a 1 M NaOH-vesiliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,05 g (11,4 mmol, kvantit.) raakaa asetaattia värittömä-20 nä öljynä. Liuokseen, jossa oli raakaa asetaattia 30 ml:ssa asetonitriiliä (Brudick and Jackson) jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 1,5 ml 48 % vetyfluoridin vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten reaktio sammutettiin hitaasti lisäämällä 20 ml kylläistä natriumvety-25 karbonaatin vesiliuosta. Syntynyt seos lisättiin 100 ·;··· ml: aan vettä ja uutettiin kahdella 50 ml: n annoksella etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivat- • · · tiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, • · · jolloin saatiin öljyä. Raakamateriaali puhdistettiin . 30 flash-kromatografisesti (Merck silika, 20 x 5 cm, etyy- • ♦ · *"* liasetaatti), jolloin saatiin 3,01 g (9,90 mmol, 88 %) ♦ · · *·[ * otsikon alkoholia värittömänä öljynä.
E. [ IS- (1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[2-[[(1,1-dime-tyylietyyli )difenyylisilyyli ] oksi] etyyli ] - 35 fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]- heptaani-3-metanoii
Liuokseen, jossa oli 3,00 g (9,87 mmol) osan D ai- 70 97543 koholla ja 2,75 g (10,0 mmol, Petrarch) t-butyylikloridi-fenyylisilaania 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosforipentoksidista), lisättiin 0 °C:ssa 1,7 ml (12 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia ja sit-5 ten 200 mg (1,6 mmol, Aldrich) 4-dimetyyliaminopyridiiniä.
Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 2 tuntia ja syntynyt liete pestiin 50 ml:11a 1 M suolahapon vesiliuoksella ja sitten 50 ml:11a vettä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jol-10 loin saatiin raaka silyylieetteri öljynä. Liuokseen, jossa oli raakaa silyylieetteriä 50 ml:ssa vedetöntä dietyyli-eetteriä (Mallinckrodt) jäähdytettynä -78 °C:seen, lisättiin 20 ml (1,4 M dietyylieetterissä, 28 mmol, Aldrich) metyylilitiumliuosta tipoittain 15 minuutin aikana. 5 mi-15 nuutin kuluttua reaktio sammutettiin 1 ml:11a metanolia ja sitten lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja fraktioitiin 50 ml:11a dietyylieetteriä ja 100 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 50 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, 20 jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 20 x 5 cm, 1:1 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin saatiin 4,41 g (8,82 mmol, 89 %) otsikon alkoholia värittömänä lasina.
F. [lS-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[2-[[(1,1-dime- 25 tyylietyyli )difenyylisilyyli] oksi] etyyli] - t I < fenyyli]metyyli] -7-oksabisyklo[2.2.1] - • * ... heptaani-3-karboksyylihappo • · • ·
Liuokseen, jossa oli 1,75 g (3,50 mmol) osan E ai- • · · *·’ ’ koholla 25 ml:ssa asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisät- 30 tiin 3,5 ml Jones-reagenssia (2,6 M, Fieser ja Fieser, V..: voi. 1, s. 142) tipoittain 5 minuutin ajan. Reaktioseosta I sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia ja sitten reaktio sammu tettiin lisäämällä noin 1 ml isopropyylialkoholia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten syntynyt vihreä liete 35 suodatettiin seliittikerroksen läpi. Suodos fraktioitiin 100 ml:11a vettä ja 75 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen ti 97543 71 kerros erotettiin, pestiin 100 ml:11a vettä, 50 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,82 g (3,54 mmol, 101 %) raakaa happoa kiinteänä valkoisena vaahtona.
5 G. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[3-[2-[[(l,l- dimetyylietyyli)difenyylisilyyli]oksi]e-tyyli]fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo-[2.2.1]hept-3-yyli]karbonyyli]amino]-3-hydroksipropaanihappo, metyyliesteri 10 Liuokseen, jossa oli 1,86 g (3,72 mmol) osan F hap poa, 577 mg (3,72 mmol, Aldrich) L-seriinimetyyliesteri-hydrokloridia ja 502 mg (3,72 mmol, Aldrich) 1-hydroksi-bentsotriatsolihydraattia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää (tislattu kalium/bentsofenonista) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisät-15 tiin 1,1 ml (7,8 mmol, tislattuna kalsiumhydridistä) tri- etyyliamiinia, sitten 5 minuutin jälkeen 766 mg (3,72 mmol, Aldrich) 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 16 tuntia ja syntynyt liete suodatettiin. Suodos kon-20 sentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka mate riaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck sili-ka, 15 x 5 cm, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 1,75 g (2,84 mmol, 76 %) otsikon amidia valkoisena vaahtona.
H. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(l,l-di- 25 metyylietyyli)difenyylisilyyli]oksi]etyy- li] f enyy li] metyyli] -7-oksabisyklo[2.2.1] -hept-3-yyli]-4,5-dihydro-4-oksatsolikar- • · boksyylihappo, metyyliesteri • ·· V · Liuokseen, jossa oli 1,65 g (2,76 mmol) osan G ami- 30 dia ja 2,89 g (11,0 mmol, Aldrich) trifenyylifosfiinia 40 : ml:ssa seulakuivattua asetonitriiliä (Burdick and • · ·
Jackson), lisättiin 0,70 ml (7,2 mmol) hiilitetrakloridia « ja sitten 1,1 ml (7,8 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia. Liuosta kuumennettiin 65 °C:seen 30 mi-35 nuuttia ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja syn- tynyt tumma liuos fraktioitiin 120 ml:11a kylläistä nat- 72 97543 riumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsen-5 troitiin vakuumissa, jolloin saatiin tummaa öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 20 x 5 cm, 1:2 asetoni/heksaani), jolloin saatiin 515 mg (0,86 mmol, 31 %) otsikon oksatsoliinia keltaisena öljynä.
10 I. [lS-(la,2a,3o,4a)]-2-[2-[[3-[2-[[(l,1-di- metyylietyyli)difenyylisilyyli]oksi]etyyli] fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]-hept-3-yyli]-4-oksatsolikarboksyylihappo, metyyliesteri 15 Liuokseen, jossa oli 505 mg (0,85 mmol) osan H ok- satsolia 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fos-foripentoksidista ), lisättiin huoneenlämpötilassa yhtenä annoksena 1,0 g esimerkin 1, osan J, nikkeliperoksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten lisättiin 20 vielä 1,0 g:n annos nikkeliperoksidia. Reaktioseosta se koitettiin jälleen 1 tunti ja sitten lisättiin 40 ml etyyliasetaattia ja 25 ml 3 M natriumvetysulfiitin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 minuuttia ja sitten syntyneeseen sinivihreään emulsioon lisättiin 50 ml 25 IM natriumsitraatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin vie- lä 20 minuuttia ja sitten orgaaninen kerros erotettiin ja • · · vesikerros uutettiin 25 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaanini : set uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatil la) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä.
. 30 Raaka öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck ··· silika, 15 x 3 cm, 1:1 etyyliasetaatti/petrolieetteri), • · * jolloin saatiin 247 mg (0,42 mmol, 49 %) otsikon oksatso- • · V lia värittömänä öljynä.
Il 73 97543 J. [lS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-sykloheksyylibu- tyyli)-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-dimetyylietyy-li)difenyylisilyyli]oksi]etyyli]fenyyli]-metyyli] -7-oksabisyklo[2.2.l]hept-3-yyli]-5 4-oksatsolikarboksamidi
Liuosta, jossa oli 240 mg (0,40 mmol) osan I oksat-solia ja 34 mg (0,81 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimono-hydraattia 5 mlrssa 4:1 THF/vesiseoksessa, sekoitettiin nopeasti huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos teh-10 tiin happamaksi 2 ml:11a 1 M HCl-vesiliuosta ja sitten lisättiin 20 ml:aan vettä ja uutettiin kahdella 20 ml:n annoksella etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happoa öljynä. Happo 15 liuotettiin tolueeniin ja konsentroitiin vakuumissa jään- nösveden poistamiseksi. Syntyneeseen öljyyn lisättiin 5 ml seulakuivattua tolueenia (Burdick and Jackson), pieni tippa DMF:ää ja sitten tipoittain huoneenlämpötilassa 50 μΐ (0,52 mmol, Aldrich) oksalyylikloridia. Reaktioseosta se-20 koitettiin 1 tunti ja sitten konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happokloridia öljynä. Liuokseen, jossa oli raakaa happokloridia 5 ml:ssa kuivaa THF:ää (tislattu kalium/bentsofenonista) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 95 mg (0,50 mmol) sykloheksyylibutyyliamiinihyd-25 rokloridia ja sitten 170 μΐ (1,2 mmol, tislattu kalsium- ·;**: hydridistä) trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin .***: 1 tunti ja sitten lisättiin 20 ml 1 M HCl-vesiliuosta ja • ·· uutettiin kahdella 20 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsul-30 faatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin • ♦ · öljyä. Öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck i i · silika, 20 x 3 cm 2:3 etyyliasetaatti/petrolieetteri), : : jolloin saatiin 238 mg (0,33 mmol, 83 %) otsikon oksatso- lia värittömänä öljynä.
35 97543 74 K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-syklohek- syylibutyyli)amino]karbonyyli]-2-oksatso-lyyli]-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-3-yyli]-bentseenietikkahappo 5 Liuokseen, jossa oli 235 mg (0,33 mmol) osan J ok- satsolia 7,5 ml:ssa 2:1 asetonitriili/metyleenikloridia, lisättiin huoneenlämpötilassa 0,35 ml 48 % suolahapon vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja sitten se lisättiin 20 ml:aan kylläistä natriumvetykarbonaatin 10 vesiliuosta ja uutettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuu-missa, jolloin saatiin öljyä. Öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 3 cm, etyyliasetaat-15 ti), jolloin saatiin 147 mg (0,31 mmol, 94 %) alkoholia valkoisena sakkana.
Liuokseen, jossa oli 135 mg (0,28 mmol) edellä valmistettua alkoholia 5 ml:ssa asetonia huoneenlämpötilassa, lisättiin 0,35 ml (2,6 M Cr*6, Fieser & Fieser, Voi. 1, s. 20 142) Jones-reagenssia. Reaktioseosta sekoitettiin 45 mi nuuttia ja sitten sammutettiin useilla tipoilla isopropyy-lialkoholia. 15 minuutin jälkeen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 20 ml 3 M natriumvetysulfiitin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin nopeasti 15 minuuttia ja 25 sitten orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutet- *·**· tiin 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yh- • · · distettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsen-troitiin vakuumissa noin 10 ml: n tilavuuteen. Syntynyt « liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin ylimäärällä . 30 eetteristä diatsometaania (kunnes keltainen väri jää pysy- ·· * väksi). Ylimäärä diatsometaania kulutetaan jääetikalla ja • · · liuos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä.
• · Öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 1,5 cm, 3:2 etyyliasetaatti/petrolieetteri), jolloin 35 saatiin 63 mg (0,12 mmol, 43 %) otsikon hapon metyylieste- riä valkoisena vaahtona.
97543 75
Liuosta, jossa oli 60 mg (0,12 mmol) metyyliesteriä ja 20 mg (0,48 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimonohydraat-tia 2,5 mlrssa 4:1 THF/vesi-seoksessa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi 5 lisäämällä 1 ml 1 M HCl-vesiliuosta ja sitten fraktioitiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 58 mg (0,58 mmol, 100 % metyyliesteristä) otsikon happoa kiinteänä 10 valkoisena vaahtona.
IR (KBr): 3409 (leveä), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cm'1 Osittainen 270 MHz XNMR (CDC13): δ 2,20 (m, 1H) 2,40 (t, J=10, 1H) 15 2,62 (m, 1H) 3,32 (d, J=9, 1H) 3,36(m, 2H) 3,56 (s, 2H) 4,39 (d, J=4, 1H) 20 4,90 (d, J=4, 1H) 6,90 - 7,30 (m, 4H) 8,04 (s, 1H) 67,5 MHz 13C NMR (CDC13): 6 24,2; 26,3; 26,7; 29,0; 29,7; 29,8; 33,3; 35,9; 37,0; 37,5; 39,2; 41,0; 46,6; 50,6; 25 79,2; 79,9; 127,2; 127,3; 128,6; 129,7; 133,9; 135,7; 140,0; 140,8; 161,0; 163,9; 175,0.
O MS(CI): 495 (Μ+ΗΓ TLC: Rf (silikageeli, 1:9 metanoli/metyleenikloridi) *
0,38, ammoniummolybdaatti/ceriumsulfaatti ja UV
. 30 Analyysi laskettuna kaavalle C29H38N205: .:Γ·. C, 70,42; H, 7,74; N, 5,67 • · ·
Saatu: C, 70,54; H, 7,78; N, 5,57 • ♦ • » · 76 97543
Esimerkki 4 ns-ritt.2tt.3a.4tt)1-2-r Γ3-Γ4-Γ Γ(4-svkloheksvvlibu-twli )amino 1 karbonvvlil -2-tiatsolwlil -7-oksablsvk-lo Γ 2.2.11 hePt-2-vvli 1 metwlilbentseenipropaanihappo 5 A. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminokarbonyy- li )-7-oksabisyklo[2.2.1 ] hept-2-yyli] metyyli] bentseenipropaanihappo, metyyliesteri Liuokseen, jossa oli esimerkin 2 osan E yhdistettä (9,13 mmol) kuivassa bentseenissä (100 ml), lisättiin ti-10 poittain 10 minuutin jaksoissa oksalyylikloridia (0,96 ml, 11 mmol). 5 tunnin sekoituksen jälkeen reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, liuotettiin kuivaan THF:ään (10 ml) ja lisättiin tipoittain 5 minuutin jaksoissa 0 °C:seen liuokseen, jossa oli väkevää ammoniumhydroksidia (3 ml) 15 THF:ssä (100 ml). Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa.
Jäännös sakka fraktioitiin etyyliasetaatin (150 ml) ja 0,25 M K2C03:n (25 ml) välillä. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös sus-20 pendoidaan kiehuvaan dietyylieetteriin (100 ml). Etyyli asetaatti (noin 10 ml) lisättiin vaikuttamaan liuokseen. Seos konsentroitiin noin 50 mlrksi höyryhauteella, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, siemennettiin ja jäähdytettiin yön yli. Otsikon amidi saatiin suodattamalla.
25 B. [IS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminotiokarbo- '··*. nyyli )-7-oksabisyklo[ 2.2.1] hept-2-yyli] me tyyli] bentseenipropaanihappo, metyyli- *..·* esteri • · » ·’.· * 60 °C:iseen liuokseen, jossa oli osan A amidia 30 (0,999 mmol) kuvassa tolueenissa (10 ml), lisättiin : Lawesson'in reagenssia (222 mg, 0,55 mmol). Reaktioseosta • · · sekoitettiin 60 °C:ssa 30 minuuttia, laimennettiin dietyy-lieetterillä (50 ml) ja pestiin puoliksi kylläisellä NaHC03:lla (2 x 5 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin 35 (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laitettiin il 97543 77 lyhyen silikatulpan läpi käyttämällä 50 % etyyliasetaat-ti/heksaania, jolloin saatiin otsikon tioamidia.
C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboksi-2-tiatsolyyli)-7-oksabisyklo[2.2.l]hept-2- 5 yy1i]metyy1i]bentseenipropaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli osan B tioamidia (1,41 mmol) ja jauhemaista vedetöntä K2C03:a (390 mg, 2,82 mmol) kuivassa DMF:ssä, lisättiin useina annoksina bromipalorypäle-10 happoa (sisältää 0,4 moolia vettä/moolia bromihappoa, 295 mg, 1,69 mmol). Reaktion annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän ajan jälkeen lisättiin vielä 29,5 mg:n annos bromipalorypälehappoa. 1 tunnin jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa alle 30 °C:ssa. Jäännös 15 suspendoitiin/liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml). Tri- etyyliamiinia (0,59 ml, 4,2 mmol) lisättiin ja seuraavaksi tipoittain metaanisulfonyylikloridia (0,33 ml, 4,2 mmol). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktio liuotettiin di-etyylieetteriin (40 ml). Orgaaninen kerros uutettiin 0,5 M 20 K2C03:lla (9 x 10 ml). Yhdistetyt vesikerrokset säädettiin pH 1,5teen 6 N HClrllä ja uutettiin dietyylieetterillä (6 x 25 ml). Nämä yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa.
D. [IS-(Ια, 2a, 3oc, 4a)]-2-[ [3— [4— [ [ (4-syklohek- . . . 25 syylibutyyli)amino]karbonyyli]-2-tiatso- * · · .***; lyyli) -7-oksabisyklo [2.2.1] hept-2-yyli ] me- • · ... tyyli ] bent seenipropaanihappo, metyyli- t · esteri ♦ ♦ · *·* Liuokseen, jossa oli osan C happoa (0,120 mmol) 30 kuivassa DMF:ssä (1 ml), lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imi- :.j.: datsolia (20,3 mg, 0,125 mmol). Reaktioseoksen annettiin i.s · sekoittua 1 tunti. Sitten lisättiin liuos, jossa oli (syk- loheksyylibutyyli)amiinihydrokloridia (23,4 mg, 0,131 mml) ja trietyyliamiinia (0,020 ml, 0,14 mmol) kuivassa DMF:ssä 35 (0,5 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja konsentroi tiin DMF:n poistamiseksi. Jäännös liuotettiin dietyylieet- 78 97543 teriin (20 ml) ja 0,5 N HCl:ään (5 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa. Syntynyt materiaali kromatografoidaan (silika, etyyliasetaatti/hek-saani), jolloin saatiin otsikon esteriä.
5 E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[ [3-[4-[ [ (4-syklohek- syylibutyyli)amino]karbonyyli]-2-tiatso-lyyli )-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli]metyyli ]bentseenipropaanihappo
Liuokseen, jossa oli osan D amidia metanolissa (1 10 ml), lisättiin 2 N KOH (0,3 ml). Reaktioseosta sekoitet tiin 2 tuntia. Lisättiin vielä 0,3 ml:n annos KOH:ta. Vielä 1 tunnin jälkeen reaktioseos konsentroitiin metanolin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin veteen (1 ml) ja 1 N HCl:ää lisättiin metyleenikloridin (3 x 5 ml) kanssa. Yh-15 distetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja kon sentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Esimerkki 5 riS-(l«.2a.3ft.4a)1-2-rr3-r4-rr(4-svkloheksvvlibu-20 tyyli)aminolkarbonvvli1 -lH-imidatsol-2-wli)-7-ok- sabisvklo Γ 2.2.11hept-2-vvli Ίmetyyli1bentseenipro paanihappo A. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-syano-7-oksabi-syklo[2.2.l]hept-2-yyli]metyyli]bentsee- 25 nipropaanihappo, metyyliesteri ·;··: Vilsmeierin reagenssi valmistetaan lisäämällä oksa- lyylikloridia (1 mmol) 0 °C:iseen DMF:n (1 mmol) asetonit-
• · I
.·;·. riililiuokseen. Reagenssiin lisättiin esimerkin 4 osan A
amidia (1 mmol). 45 minuutin jälkeen pyridiiniä (2 mmol) ^ 30 lisättiin. Reaktioseos fraktioitiin dietyylieetterillä ja • · · 1 N HCl:llä. Otsikon nitriili erotettiin kuivaamalla ja • · » \ * konsentroimalla orgaaninen faasi.
B. [lS-(Ια,2α,3α,4a)]-2-[[3-(iminometoksime-tyyli)-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli]me- 35 tyyli]bentseenipropaanihappo, metyylieste ri HCl-suola
Kaasumaista HCl:ää johdetaan 0 °C:iseen liuokseen,
II
97543 79 jossa oli osan A nitriiliä (1 mmol) ja metanolia (2 mml) dietyylieetterissä (10 ml) 5 minuuttia. Seoksen annettiin seisoa 0 °C:ssa 7 päivää ja sitten se konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
5 C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[metoksi[[2-okso- 2— [2— (trimetyylisilyyli ) etoksi]etyyli]imi-no] metyyli] -7-oksabisyklo[2.2.1] hept-2-yy-li]metyyli]bentseenipropaanihappo, me-tyyliesteri 10 Osan B iminoeetteri (1 mmol) suspendoidaan 10 ml:aan THFrää ja sekoitettiin glysiinin, 2-(trimetyylisilyyli )etyyliesteri-HCl-suolan (2 mmol) ja trietyyliamiinin (2 mmol) seokseen. 1 tunnin jälkeen orgaaninen kerros laimennettiin dietyylieetterillä, pestiin NaHC03-liuoksella, 15 kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon es teriä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa.
D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[[l-(hydroksi-metyleeni)-2-okso-2-[2-(trimetyylisilyyli )etoksi]etyyli]imino]metyyli]-7-oksabi- 20 syklo [2.2.1] hept-2-yyli ] metyyli ] bentseeni propaanihappo, metyyliesteri, monokalium-suola 0 °C:iseen kaliummetoksidin liuokseen (2 mmol) lisättiin tipoittain liuos, jossa oli etyyliformiaattia (4 25 mmol) ja osan C esteriä (1 mmol). 3 tunnin jälkeen kalium- * 1 suola kerättiin suodattamalla ja käytettiin välittömästi ·· · J...: seuraavaan vaiheeseen.
E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[2-(trimetyy-lisilyyli )etoksi]karbonyyli] -lH-imidatsol- : 30 2-yyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]- ··· metyyli]bentseenipropaanihappo, metyylies- teri • · • · ·
Osan D esteri liuotettiin väkevään ammoniakkiin. 3 tunnin jälkeen liuokseen johdettiin N2:ta NH3 ylimäärän 35 poistamiseksi ja jäännös neutraloitiin 1 N HCl:llä. Seos uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset kerrokset konsentroitiin 80 97543 vakuumissa ja kuivauksen jälkeen saatiin otsikon imidat-solia.
F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-karboksi-lH-imidatsol-2-yyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]- 5 hept-2-yyli]metyyli]bentseenipropaanihap- po, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli osan E imidatsolia (1 nunol) THFissä (10 ml), lisättiin 1,1 ml 1 M tetra-n-butyyliammo-niumfluoridia (THFissä). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 10 reaktioseos konsentroitiin, laimennettiin vedellä, pH sää dettiin pH 7:ään 1 N HClillä ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen kerros konsentroitiin kuivauksen jälkeen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
G. [lS-( la, 2a, 3a, 4a)]-2-[ [3-[ [ (4-sykloheksyy- 15 libutyyli)amino]karbonyyli]-lH-imidatsol- 2-yyli)-7-oksabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli]-metyyli]bentseenipropaanihappo, metyyli-esteri
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,0 mmol osan F
20 happoa, 1,0 mmol 4-sykloheksyylibutyyliamiinihydroklori- dia, 1,0 mmol 1-hydroksibentsotriatsolia 10 mlissa kuivaa dimetyyliformamidia argonilmakehässä 0 °C:ssa, lisättiin trietyyliamiinia (1,5 mmol). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia, jossa ajassa l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3- 25 etyylikarbodi-imidihydrokloridi (1 mmol) lisättiin. Reak- ’**. tioseosta sekoitettiin 23 °C:ssa 24 tuntia ja konsentroi- • « ... tiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja ♦ · ***;’ pestiin kylläisellä NaHC03:lla, kuivattiin (MgS04), suoda- • · · '·’ * tettiin ja konsentroitiin vakuumissa otsikon amidin saarni- 30 seksi.
H. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-syklohek-syylibutyyli )amino]karbonyyli] -lH-imidat-soly-2-yyli)-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]bentseenipropaanihappo 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli osan G amidia (1 mmol) 10 mlissa metanolia, lisättiin 2 ml 2 N KOH. 4 tun- il 97543 81 nin sekoituksen jälkeen reaktioseos konsentroitiin metano-lin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin vedellä ja säädettiin pH 2:een 1 N HClillä. Seos konsentroitiin ja sakka uutettiin metanoliin. Metanoli konsentroitiin ja jäännös 5 uutettiin 5:1 kloroformi/metanoliin. Orgaaniset kerrokset konsentroitiin, jolloin saatiin raakaa otsikon happoa, joka voidaan puhdistaa kromatografisesti silikalla käyttämällä etyyliasetaattia/pyridiiniä/etikkahappoa/vettä. Esimerkki 6 10 ΓIS-(ltt. 2«. 3«. 4ft ) 1 -2-Γ3-Γ4-Γ Γ(4-svklohekswlibutw- li )amino!karbonwli 1 -2-oksatsolwli )-7-oksabisvklo-Γ2.2. nhept-2-vvli1metvvli-N-( fenvvlisulfonvvli )-bentseenipropionamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-(3-dimetyy-15 liaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (1,0 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,0 mmol) 8 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,0 mmol bentseenisulfon-amidia ja 2,0 mmol trietyyliamiinia ja seuraavaksi 1,0 mmol esimerkin 1 otsikon happoa. Tätä seosta sekoitettiin 20 huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja konsentroitiin vakuumis- sa. Jäännös fraktioitiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Vesikerros tehdään happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon sulfonamidia.
25 Esimerkki 7 : riS-( 1« . 2a. 3« . 4« ) 1 -3- Γ Γ3-Γ4-Γ Γ4-f 4-kloorifenyYli)- • · · butvvlil amino] karbonwli!-2-oksatsolwli1-7-oksabi-:T: svkloT 2.2.11hept-2-vvli1metyyli1bentsoehappo A. 3-bromibentseenimetanoli , 30 Liuokseen, jossa oli 50,0 g (0,25 moolia, Aldrich) ·· · ,···, 3-bromibentsoehappoa 100 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania « · · (THF) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin hitaasti 100 ml • « (1,0 M THF:ssä, 100 mmol, Aldrich) boraani-tetrahydrofu-raanikompleksi. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tun-35 ti ja sitten huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktio sammu tettiin lisäämällä tipoittain vettä ja sitten konsentroi- 97543 82 tiin vakuumissa liuottimen poistamiseksi. Jäännös fraktioitiin dietyylieetterillä ja 1 M HCL-vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1 M natriumhydroksi-din vesiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin (magne-5 siumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
B. 3-bromi-l-[[[dimetyyli(1,1,2-trimetyyli-propyy1i)silyy1i]oks i]metyy1i]bentseeni
Liuokseen, jossa oli 25,2 g (135 mmol) raakaa osan 10 A alkoholia ja 24,1 g (135 mmol, Petrarch) teksyylidime- tyylikloorisilaania 200 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia) tislattu fosforipentoksidista), lisättiin huoneenlämpötilassa 20 ml (143 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) tri-etyyliamiinia ja sitten 200 mg (1,64 mmol, Aldrich) 4-di-15 metyyliaminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin huo neenlämpötilassa 18 tuntia. Syntyvä liete liuotettiin 100 ml:aan heksaania, jäähdytettiin 0 °C:seen sekoittamalla 15 minuuttia ja suodatettiin kiinteän trietyyliamiinihydro-kloridin poistamiseksi. Suodos konsentroitiin vakuumissa, 20 jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdistettiin flash-kro- matografisesti (Merck silika), jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
C. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimetyylisilyy-1i(1,1,2-trimetyylipropyyli)]oksi]metyy- 25 li]fenyyli]-7-oksabisyklo[2.2.l]heptaa- *5*'S ni, 2, 3-dimetanoli i***: Liuokseen, jossa oli 4,61 g (14,0 mmol) osan B yh- j*»*: distettä 30 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä (tislattu ke- tyylistä) jäähdytettynä -100 °C:seen, lisättiin tipoittain ,·. 30 15 ml (1,7 M pentaanissa, 25 mmol, Aldrich) t-butyylili- I ! · V.· tiumliuosta 15 minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin
»< I
• t *. -100 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten 0 °C:ssa 15 minuuttia.
• · \: Syntynyt anioniliuos jäähdytettiin uudestaan -78 °C:seen ja sitten 30 ml kuivaa THF:ää (tislattu ketyylistä) lisättiin 35 ja sen jälkeen lisättiin nopeasti liuos, jossa oli 875 mg (5,61 mmol) [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-oktahydro-4,7-epoksi- 97543 83 isobentsofuran-l-olia 10 ml:ssa THF:ää. Reaktioseos lämmi-tettiin 0 °C:seen, sekoitettiin 1 tunti, reaktio sammutettiin 5 ml:11a vettä ja sitten fraktioitiin 100 ml:11a vettä ja 25 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros ero-5 tettiin ja vesikerros uutettiin vielä 25 ml:11a etyy liasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattaan (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdistettiin flash-kro-matografisesti (Merck silika), jolloin saatiin otsikon 10 diastereomeerisiä alkoholeja.
D. [lS-(1α,2α,3α,4α)]-[3-[[[dimetyylisilyy- li(1,1,2-trimetyylipropyyli)Joksi]metyyli ]fenyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]heptaani, 2,3-dimetanoli, diasetaatti 15 Liuokseen, jossa oli 2,20 g (5,41 mmol) osan C dio- lia ja 50 mg (0,41 mmol, Aldrich) 4-dimetyyliaminopyri-diiniä 10 ml:ssa 1:1 etikkahapon anhydridi/pyridiiniä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin 25 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 25 ml:11a 1 M HCl-vesiliuosta.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 25 ml:11a 1 M nat-riumhydroksidin vesiliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
25 E. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[hydroksi[3-(hydrok- « '·“* simetyyli )-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yy- ··» li]metyylijbentsoehappo, metyyliesteri x*i’: Liuokseen, jossa oli 1,10 g (2,24 mmol) osan D ase- taattia 15 ml:ssa asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisät- ^ 30 tiin nopeasti 3,3 ml (2,6 M Cr*6, valmistaminen, katso Fie- ,··*'. ser & Fieser, Voi. 1, s. 142) Jones-reagenssia. Reaktio- • · · *· seosta sekoitettiin 2 tuntia, sammutettiin lisäämällä 1 ml 9 · ^ isopropanolia ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Syntynyt vihreä liete suodatettiin seliittikerroksen läpi. Suodos 35 konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin 25 ml:11a dietyylieetteriä ja 25 ml:11a vettä. Orgaaninen 84 97543 kerros erotettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa diasetaattihappoa öljynä.
Liuosta, jossa oli raakaa diasetaattihappoa 15 ml:ssa 2:1 M NaOH/THF-vesiliuosta, sekoitettiin 90 minuut-5 tia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, sammutettiin lisäämällä 15 ml 1 M HCl-vesiliuosta ja sitten uutettiin kahdella 25 ml:n annoksella dietyylieetteriä. Eetteriuut-teet yhdistettiin, pestiin 25 ml:11a suolaliuosta ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa diolihap-10 poa.
Liuosta, jossa oli raakaa diolihappoa 10 ml:ssa dietyylieetteriä, käsiteltiin eetterisellä diatsometaanil-la 0 °C:ssa ja sitten konsentroitiin vakuumissa. Syntynyt öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika), 15 jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-(hydroksimetyy- li) -7-oksabisyklo[2.2.1] hept-2-yyli] metyyli] bentsoehappo, metyyliesteri Seosta, jossa oli 450 mg (1,54 mmol) osan E diolia 20 ja 450 mg 10 % palladium/hiili-katalyyttiä (Aldrich) 10 ml:ssa jääetikkaa, sekoitettiin vetyilmakehässä (50 psi) 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika), jol-25 loin saatiin otsikon tuote.
* * G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-karboksi-7-oksa- bisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]bent- » »· V ; soehappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 450 mg (1,63 mmol) osan F al- S :*J 30 koholla 5 ml:ssa asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisät- »»· • S . tiin nopeasti 2,0 ml (2,6 M Cr*6) Jones-reagenssia. Reak- tioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 2 T i · tuntia ja sitten sammutettiin lisäämällä noin 1 ml isopropanolia. 15 minuutin kuluttua syntynyt vihreä liete suoda-35 tettiin seliittikerroksen läpi. Suodos fraktioitiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja 20 ml:11a vettä. Orgaaninen
II
97543 85 kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 20 ml:11a dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, Jolloin saatiin otsikon happoa.
5 H. [lS-(la/2a,3«,4o)]-3-[[3-[[[l-(hydroksi- metyyli )-2-okso-2-( fenyylimetoksi )etyyli] -amino]karbonyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]-hept-2-yyli]metyyli]bentsoehappo, me-tyyliesteri 10 Liuokseen, jossa oli 447 mg (1,54 mmol) osan G hap poa 10 ml:ssa kuivaa THF:ää (tislattu ketyylistä) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 392 mg (1,69 mmol, Sigma) L-seriinibentsyyliesterihydrokloridia, 228 mg (1,69 mmol, Aldrich) 1-hydroksibentsotriatsolhydraattia ja 530 μΐ (3,8 15 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia. Seos ta sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten 348 mg (1,69 mmol, Aldrich) disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin yhtenä annoksena. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia ja sitten lämmitettiin huoneenlämpötilaan 16 tuntia. Syntynyt 20 liete laimennettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia, jäähdytet tiin 0 °C:seen 15 minuuttia ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck sili- ka), jolloin saatiin otsikon esteriä.
25 I. [ IS- (1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4,5-dihydro-4- • · ^...^ [ ( fenyylimetoksi )karbonyyli] -2-oksatsolyy- !!! li]-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli]metyy- • · · *·’ li]bentsoehappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 495 mg (1,06 mmol) osan H es-30 teriä, 843 mg (3,10 mmol, Aldrich) trifenyylifosfiinia ja » · · ·/· · 540 μΐ (3,1 mmol, Aldrich) di-isopropyylietyyliamiinia 6 ml:ssa 5:1 kuivaa asetonitriili/metyleenikloridia, lisät- • · tiin huoneenlämpötilassa 300 μΐ (3,1 mmol, Mallinckrodt) hiilitetrakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja 35 laimennettiin 15 ml:11a etyyliasetaattia ja sitten lisät tiin hitaasti 15 ml kylläistä natriumvetykrabonaatin vesi- « 97543 liuosta. Syntynyttä seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja sitten fraktioitiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 0 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) 5 ja konsentroitiin vakuumissa. Raaka materiaali puhdiste ttiin flash-kromatografisesti (Merck silika), jolloin saatiin otsikon oksatsoliinia.
J. [lS-(lcc,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[( fenyylime-toksi)karbonyyli]-2-oksatsolyyli]-7-oksa- 10 bisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]bent- soehappo, metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 355 mg (0,79 mmol) osan I oksatsoliinia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosforipentoksidiata), lisättiin 750 mg nikkeliperoksidi-15 oksidanttia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1 kohdassa J) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten lisättiin vielä 750 mg oksidanttia. 30 minuutin jälkeen reaktioseos laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen lisättiin 10 ml 3 M nat-20 riumvetysulfiitin vesiliuosta. Syntynyttä seosta sekoitet- • tiin nopeasti 20 minuuttia ja sitten 10 ml vettä lisättiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 120 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 25 ml:11a 1 M natriumsitraatin vesi-25 liuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroi- tiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali • · '···* puhdistettiin f lash-kromatograf isesti (Merck silika), joi- ··« * loin saatiin otsikon oksatsolia.
K. [lS-(Ια,2α,3a,4«)]-3-[[3-[4-[[[ 4-^-kloori : 30 rifenyyli)butyyli]amino]karbonyyli]-2-ok- ♦*:*: satsolyyli] -7-oksabisyklo[2.2.1 ]hept-2- yyli]metyyli]bentsoehappo, metyyliesteri • ♦ · ‘ Seosta, jossa oli 165 mg (0,37 mmol) osan J oksat solia ja 30 mg 20 % palladiumhydroksidi/hiili-katalyyttiä 35 (kosteaa, < 50 % vettä, Aldrich) 5 ml:ssa etyyliasetaat tia, sekoitettiin vetyilmakehässä (ilmapallo) 1 tunti.
ii 97543 87
Katalyytti poistettiin suodattamalla 4 μΜ polykarbonaatti-membraanin läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happoa.
Liuokseen, jossa oli 125 mg (0,35 mmol) raakaa hap-5 poa 3 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fosfori- pentoksidista), lisättiin huoneenlämpötilassa pieni tippa dimetyyliformamidia (DMF) ja sitten 40 μΐ (0,46 mmol, Aldrich) oksalyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten konsentroitiin vakuumissa, jolloin 10 saatiin raakaa happokloridia. Happokloridi liuotettiin 3 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja sitten jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin nopeasti liuos, jossa oli 84 mg (0,46 mmol) 4-kloorifenyylibutyyliamiinia ja 70 μΐ (0,50 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia 1 15 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitet tiin 30 minuuttia ja sitten fraktioitiin 25 ml:11a etyyliasetaattia ja 15 ml:11a 1 M HCl-vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 10 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivat-20 tiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa.
Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika), jolloin saatiin otsikon esteriä.
L. [IS-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-kloo- rifenyyli)butyyli]amino]karbonyyli]-2-ok- ; 25 satsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2- • » ... yyli] metyyli ] bentsoehappo • · *”** Liuosta, jossa oli 151 mg (0,29 mmol) osan K este- • · · *·* * riä ja 25 mg (0,60 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimonohyd- raattia 6 ml:ssa 2:1 THF/vesiseosta, sekoitettiin nopeasti 30 huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos tehtiin happa- : maksi lisäämällä 2 ml 1 M HCl-vesiliuosta ja sitten frak- .·!·. tioitiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vettä.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 1:11a suola liuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroi-35 tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote.
88 97543
Esimerkki 8 Γ IS- (ltt.2α.3κ.4«)1-5-Γ Γ3-Γ Γ3-Γ4-Γ Γ( 4-svklohekswli- butwli )amino1karbonwli1 -2-oksatsolwlil -7-oksabi- svklor2.2 >1 lhept-2-vvli 1 metvvli 1 fenvvlilmetvvlil-5 1H-tetratsoli A. [IS-(la, 2a, 3a, 4a)] -3- [ [3- [4- [ [ (4-syklohek-syylibutyyli)amino]karbonyyli]-2-oksatso-lyyli] -7-oksabisyklo[ 2.2.1] hept-2-yyli] metyyli ] bentseeniasetonitriili
10 Liuokseen, jossa oli 1 mmol esimerkin 7, osan K
esteriä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 2 mmol litiumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 23 °C:ssa ja sitten reaktio sammutettiin lisäämällä 1 M HC1-liuosta. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaani-15 set kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa alkoholia. Tämä alkoholi muutetaan otsikon nitriiliksi käyttämällä esimerkin 2 osan 1(b) ja 1(c) menetelmiä.
B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-syk- 20 loheksyylibutyyli)amino]karbonyyli]-2-ok- satsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]fenyyli]metyyli]-lH-tetrat-soli
Seosta, jossa oli 300 mg (0,61 mmol) osan A nitrii- .. 25 liä, 65 mg (1,0 mmol) natriumatsidia, 53 mg (1,0 mmol) .···. ammoniumkloridia ja 42 mg (1,0 mmol) litiumkloridia 5 • · III ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 125 °C:ssa • · · ' 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suo- dos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin ve- • · · *·*..* 30 dellä ja etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin pH 2:een • · · V * IM HCl-liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivat- •V. tiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin • · öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografi-sesti (Merck silika), jolloin saatiin otsikon yhdistettä. 35 it 89 97543
Esimerkki 9 riS-( la.2a.3tt.4tt )1 -Γ2-Γ Γ3- Γ4-Γ l( 4-svkloheksvvlibu-tvyli)amino1karbonwli1-2-oksatsolvvli1-7-oksabi svklo Γ 2.2.11 hept-2-vyli 1 metwli 1 f enoksi 1 etikkahappo 5 A. l-bromi-2-(metoksimetoksi)bentseeni Öljy poistettiin dispersiosta, jossa oli 4,5 g (60 % öljyssä, 112 mmol, Aldrich) natriumhydridiä, kolmella 20 ml:n heksaanipesulla ja sitten jäännös peitettiin 75 ml:11a dimetyyliformamidia (Burdick and Jackson). Syntynyt 10 seos kuumennettiin noin 50 °C:seen ja 18,1 g (105 mmol,
Aldrich) 2-bromifenolia lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana. Voimakasta kaasun muodostumista havaittiin. Reak-tioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja sitten syntynyt harmaanruskea liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 9,6 ml 15 (117 mmol, Aldrich) bromimetyylimetyylieetteriä lisättiin tipoittain 15 minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa ja sitten huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Syntynyt lieju fraktioitiin 200 ml:11a 1 M natriumhydrok-sidin vesiliuosta ja 150 ml:11a 4:1 heksaani/dietyylieet-20 teriä. Vesikerros erotettiin ja uutettiin vielä 100 ml:11a 4:1 heksaani/dietyylieetteriä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kahdella 200 ml:n annoksella vettä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 22,2 g (102 mmol, 97 %) otsikon yhdisti/ 25 tettä kalpean keltaisena liuoksena.
*:··: B. [IS-(la, 2a, 3a, 4a)] - [2-(metoksimetoksi )fe- nyyli] -7-oksabisyklo[2.2. l]heptaani-2,3- • · t dimetanoli • · ·
Liuokseen, jossa oli 16,7 g (77,0 mmol) osan A
. 30 aryylibromidia 150 ml:ssa kuivaa THF:ää (tislattu kalium/- • · · bentsofenonista) jäähdytettynä -78 °C:seen, lisättiin ti- • · · *·[ poittain 48 ml (1,6 M heksaanissa, 77 mmol, Aldrich) n- ·. : butyylilitiumia 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoi tettiin -78 °C:ssa 1 tunti. Syntyneeseen valkoiseen anio-35 nilietteeseen lisättiin [3aR-( 3aoc, 4β, 78,7ao) ] -oktahydro- 4,7-epoksi-isobentsofuran-l-olia 30 ml:ssa kuivaa THF:ää 5 97543 90 minuutin aikana. Reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen (tulee homogeeniseksi), sekoitettiin 2 tuntia ja sitten sammutettiin 5 ml:11a metanolia ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös fraktioitiin 100 ml:11a suolaliuosta ja 100 ml:11a 5 etyyliasetaattia ja sitten lisättiin vielä 50 ml vettä.
Vesikerros erotettiin ja uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kroma-10 tografisesti (Merck silika, 22 x 5,0 cm, 1:2 etyyliase- taatti/petrolieetteri ja sitten etyyliasetaatti), jolloin saatiin 8,49 g (28,9 mmol, 94 %) otsikon diolia öljynä.
C. [lS-(la,2a,3a,4«)]-2-[ [2-(metoksimetoksi)- fenyyli]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]-15 heptaani-3-metanoli
Seosta, jossa oli 8,40 g (28,6 mmol) osan B dioli ja 8,0 g 10 % palladium/hiili-katalyyttiä (Aldrich) 75 ml:ssa jääetikkaa, sekoitettiin vetyilmakehässä (ilmapallo) 18 tuntia. Syntynyt seos suodatettiin Buchner-suppi-20 lossa ja sitten päästettiin 4 μΜ polykarbonaattimembraanin läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa (öljypumppuvakuu-mi), jolloin saatiin öljyä. Öljy fraktioitiin 75 ml:11a etyyliasetaattia ja 100 ml:11a 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta (pH = 12 vedessä) ja sitten lisättiin ekviva-25 lenttinen määrä suolaliuosta (100 ml). Vesikerros erotet- .···. tiin ja uutettiin vielä 50 ml:11a etyyliasetaattia. Or- • · III gaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsul- • · · * faatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,56 g (27,2 mmol, 85 %) otsikon alkoholia värittömänä :.i.: 30 öljynä.
* · · * D. [lS-(la,2a,3oc,4a)]-2-[ [2-(metoksimetoksi)- fenyyli]metyyli] —3— [ ( fenyylimetoksi )metyy- • · li]-7-oksabisyklo[2.2.1]heptaani öljy poistettiin dispersiosta, jossa oli 552 mg (60 35 % öljyssä, 13,8 mmol, Aldrich) natriumhydridiä, kolmella petrolieetteripesulla ja sitten jäännös peitettiin 15 97543 91 ml:11a kuivaa THF:ää (tislattu kalium/bentsofenonista). Seos kuumennettiin noin 50 °C:seen ja sitten lisättiin tipoittaan liuos, jossa oli 3,50 g (12,6 mmol) osan C alkoholia 15 ml:ssa kuivaa THF:ää. Voimakasta kaasun kehitty-5 mistä havaittiin. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 mi nuuttia ja sitten jäähdytettiin 0 °C:seen. Syntyneeseen anioniliuokseen lisättiin 465 mg (1,26 mmol, Fluka) tetra-n-butyyliammoniumjodidia ja sitten tipoittain 1,6 ml (14 mmol, Aldrich) bentsyylibromidia. Reaktioseosta sekoitet-10 tiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Syntyneen seoksen reaktio sammutettiin 5 ml:11a vettä ja sitten se fraktioitiin 100 ml:11a 1 M HC1-vesi-liuosta ja 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 100 ml:11a 1 M natriumhydroksidin 15 vesiliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsen troitiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,55 g (12,4 nunol, 98 %) raakaa otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
E. [IS—(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(fenyylimetok- si)]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.l]hept-2-20 yyli]metyyli]fenoli
Liuokseen, jossa oli 4,53 g (12,3 mmol) osan D otsikon yhdistettä 12 ml:ssa dioksaania (Burdick ja Jackson), lisättiin huoneenlämpötilassa 30 ml 1:4 väkevää HCl/metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia ja sit-25 ten konsentroitiin vakuumissa. Jäännös fraktioitiin 50 • « ... ml:11a 1 M HCl-vesiliuosta ja 75 ml:11a etyyliasetaattia • · • · ja 50 ml suolaliuosta lisättiin. Orgaaninen kerros erotet- • · · *·’ * tiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin oranssia öljyä. Raaka öljy V..: 30 puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 12 x • · · V · 5,0 cm, 1:1:3 etyyliasetaatti/metyleenikloridi/heksaani), jolloin saatiin 3,46 g (10,7 mmol, 87 %) otsikon fenolia • · · kalpean keltaisena lasina.
92 97543 F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(fenyylimetok- si)]metyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]fenoksi]etikkahappo, etyy-liesteri 5 Öljy poistettiin dispersiosta, jossa oli 420 mg (60 % öljyssä, 11 mmol, Aldrich) natriumhydridiä, kolmella heksaanipesulla ja sitten lisättiin 15 ml kuivaa THF:ää (tislattu kalium/bentsofenonista). Syntyneeseen sekoitettuun seokseen huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain 10 liuos, jossa oli 3,30 g (10,2 mmol) osan E fenolia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää 15 minuutin aikana. Voimakasta kaasun muodostumista havaittiin. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja sitten jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,75 g (10,5 mmol, 15 Aldrich) etyylibroomiasetaattia 2 ml:ssa THF:ää. Reaktio- seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja sitten reaktio sammutettiin 50 ml :11a 1 M HCl-vesiliuosta. Syntyneeseen seokseen lisättiin 50 ml suolaliuosta ja sitten uutettiin 75 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet kuivattiin (magne-20 siumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdistettiin flash-kromatogra-fisesti (Merck silika, 12,5,0 cm, 1:2 etyyliasetaatti/hek-saani), jolloin saatiin 3,87 g (9,44 mmol, 93 %) otsikon esteriä kalpean keltaisena öljynä.
,25 G. [IS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(hydroksimetyy- .···. li )-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli]metyy- • · !*' li]fenoksi]etikkahapon etyyliesteri j · ♦ * Seosta, jossa oli 3,60 g (8,78 mmol)osan F esteriä ja 180 mg 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä (kos- 30 teaa, Aldrich) 25 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitettiin • · · V · vetyilmakehässä (ilmapallo) 2 tuntia (TLC osoitti hieman reaktiota). Reaktioseokseen lisättiin 12 ml absoluuttista • · · etanolia ja sitten 0,3 ml väkevää HC1. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia (TLC osoitti hieman reaktiota) ja sit-35 ten lisättiin vielä 360 mg katalyyttiä. Syntynyttä seosta sekoitettiin 20 tuntia, suodatettiin Buchner-suppilolla ja
II
93 97543 sitten 4 μΜ polykarbonaattimembraanin läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 5,0 cm, 2:1 etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 5 l,20g(3,75 mmol, 43 %) haluttua otsikon alkoholia öljynä ja 1,48 g (4,09 mmol, 47 %) vastaavaa asetaattia öljynä.
H. [lS-( la, 2a, 3a, 4a)]- [2- [ [3-karboksi-7-oksa- bisyklo[2.2.l]hept-2-yyli]metyyli]fenok-si]etikkahappo, etyyliesteri 10 Liuokseen, jossa oli 1,17 g (3,66 mmol) osan G al koholia 15 mlrssa asetonia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin nopeasti 2,5 ml (2,6 M Cr*6, 6,5 mmol, valmistaminen, katso Fieser & Fieser, Voi. 1, s. 142) Jones-reagenssia. Reaktioseosta lämmitettiin 1 tunti 0 °C:ssa ja sitten 30 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytettiin uudel leen 0 °C:seen, reaktio sammutettiin 2 ml:11a isopropanolia ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Syntynyt vihreä liete suodatettiin seliittikerroksen läpi. Suodos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioitiin 20 ml :11a 1 M HC1-20 liuosta ja 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet erotettiin, pestiin 20 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,19 g (3,56 mmol, 97 %) raakaa otsikon happoa öljynä.
, . 25 I. [lS-(la,2o,3o,4a)]-[2-[[3-[[[1-(hydroksi- #··^ metyyli)-2-okso-2-(fenyylimetoksi)etyy- • · li] amino] karbonyyli] -7-oksabisyklo[2.2.1]- j · · * hept-2-yyli]metyyli]fenoksi]etikkahappo, etyyliesteri 30 Liuokseen, jossa oli 1,19 g (3,69 mmol) raakaa osan • · · : H happoa 15 ml:ssa kuiva THF:ää (tislattu kalium/bentso- fenonista) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 540 mg (4,00 mmol, Aldrich) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia, 928 mg (4,00 mmol, Siogma) L-seriinibentsyyliesterihydrokloridia 35 ja sitten 1,2 ml (8,5 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia. Lietettä sekoitettiin 5 minuuttia ja 94 97543 sitten 824 mg (4,00 mmol, Aldrich) disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Syntynyt liete laimennettiin 15 ml:11a etyyliasetaattia ja sitten 5 suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kroma-tografisesti (Merck silika, 12 x 5,0 cm, etyyliasetaatti), jolloin saatiin l,33g (2,60 mmol, 73 %) otsikon amidia sakkana.
10 J. [ IS- (1<χ,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4,5-dihydro-4- [ ( fenyylimetoksi )karbonyyli] -2-oksatsolyy-li] -7-oksabisyklo[2.2.1 ]hept-2-yyli] me tyyli] f enoksi] etikkahappo, etyyliesteri Liuokseen, jossa oli 1,32 g (2,58 mmol) osan I ami-15 dia, 1,02 g (3,90 mmol, Aldrich) trifenyylifosfiinia ja 0,70 ml (4,0 ml, Aldrich) di-isopropyylietyyliamiinia 12 ml:ssa 5:1 kuivaa asetonitriili/metyleenikloridia, lisättiin huoneenlämpötilassa 380 ml (3,9 mmol) hiilitetraklo-ridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia ja sitten 20 lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml kylläistä nat- riumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 30 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (natrium-sulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljymäinen sakka. Raaka materiaali puhdistettiin flash-25 kromatografisesti (Merck silika, 15 x 5,0 cm, 4:1 etyyli- » » ... asetaatti/heksaani), jolloin saatiin 883 mg (1,79 mmol, 69 • « ';*·* %) otsikon oksatsolia öljynä.
l.: : K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[( fenyylime toksi )karbonyyli]-2-oksatsolyyli]-7-oksa-· 30 bisyklo[2.2.1 ] hept-2-yyli]metyyli] fenok- si]etikkahappo, etyyliesteri i.‘.< Liuokseen, jossa oli 860 mg (1,74 mmol) osan J ok- • » · satsolia 15 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu fos-foripentoksidista), lisättiin huoneenlämpötilassa 1,7 g 35 nikkeliperoksidioksidanttia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1, osassa J) yhtenä annoksena. Reaktioseosta tl 95 97543 sekoitettiin 45 minuuttia (epätäydellinen TLC:n mukaan) ja sitten lisättiin vielä 1,7 g oksidanttia. 45 minuutin jälkeen lisättiin vielä 0,85 g oksidanttia. Reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia (lähtöaine kulutettu TLC:n mu-5 kaan) ja sitten 50 ml etyyliasetaattia lisättiin ja seu- raavaksi 100 ml 3 M natriumvetysulfiitin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin nopeasti 30 minuuttia (vihreä emulsio) ja sitten lisättiin 50 ml 1 M natriumsitraatin vesiliuosta. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen syntyi kaksi kerros-10 ta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä. Raaka materiaali puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, 15 x 15 3,0 cm, 2:3 etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 390 mg (0,79 mmol, 45 %) otsikon oksatsolia vaahtona.
L. [lS-(la,2a,3ot,4a)]-[2-[ [3-[4-karboksi-2-oksatsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli]metyyli]fenoksi]etikkahappo, etyyli- 20 esteri
Seosta, jossa oli 385 mg (0,78 mmol) osan K oksatsolia ja 38 mg 20 % palladiumhydroksidi/hiili-katalyyttiä (kosteaa, Aldrich) 10 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin nopeasti vetyilmakehässä (ilmapallo) 1,5 tuntia ja sitten 25 lisättiin magnesiumsulfaattia. Reaktioseos laitettiin 4 μΜ • · ... polykarbonaattimembraanin läpi. Suodos konsentroitiin va- *”’* kuumissa, jolloin saatiin 314 mg (0,78 mmol, 100 %) otsi- • · · *·* * kon oksatsolihappoa valkoisena sakkana, sp. 151 - 154 °C.
M. [lS-(lo,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-syklo- :,5,: 30 heksyylibutyyli) amino ]karbonyyli]-2-oksat- : : : solyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]- metyyli]fenoksi]etikkahappo, etyyliesteri « · ·
Liuokseen, jossa oli 310 mg (0,77 mmol) osan L oksatsolihappoa 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (tislattu 35 fosforipentoksidista), lisättiin pieni tippa dimetyyli- formamidia ja sitten 90 μΐ (1,0 mmol, Aldrich) oksalyyli- „ 57543 kloridia- Reaktioseosta sekoitettiin kunnes kaasun muodostuminen lakkasi, noin 30 minuuttia, ja sitten konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happokloridia keltaisena vaahtona. Happokloridi liuotettiin 3 ml kuivaa 5 metyleenikloridia ja sitten jäähdytettiin 0 °C:seen ja li
sättiin tipoittain liuos, jossa oli 192 mg (1,00 mmol) sykloheksyylibutyyliamiinihydrokloridia ja 280 μΐ (2,0 mmol, tislattu kalsiumhydridistä) trietyyliamiinia 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitet-10 tiin 15 minuuttia ja sitten fraktioitiin 15 ml:lla 1 M
HCl-vesiliuosta ja 25 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 15 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin sakka. Raaka materiaali puhdistettiin 15 flash-kromatografisesti (Merck silika, 10 x 3,0 cm, 1:1 etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 332 mg (0,62 mmol, 80 %) otsikon oksatsoliamidia valkoisena sakkana, sp. 135 - 136 °C.
N. [lS-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-syklo- 20 heksyylibutyyli )amino]karbonyyli]-2-oksat- solyyli] -7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli]-metyyli]fenoksi]etikkahappo Seosta, jossa oli 295 mg (0,55 mmol) osan M esteriä ja 46 mg (1,1 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimonohydraat-25 tia 2,5 ml:ssa 4:1 THF/vesiseosta, sekoitettiin huoneen- t**·. lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi ···, 2,2 ml:11a 1 M HCl-vesiliuosta ja sitten fraktioitiin 20 i · · ml:11a etyyliasetaattia ja 20 ml:11a vettä. Orgaaninen . kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja « * * ';*·* 30 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 281 mg (0,55 • » · *.* ‘ mmol, 100 %) otsikon tuotetta valkoisena sakkana, sp.
b .<·;*: 190 - 191 °c.
’· IR (KBr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 cm'1 270 MHz XNMR (CDC13): 35 0,70 - 1,90 (m, 22H) 2,18 (dd, 1H) il 97543 97 2,37 (dd, J=12,12,1H) 2,70 (m, 1H) 3,40 (m, 3H) 4,53 (d, J=15, 1H) 5 4,67 (d, J=15, 1H) 5,04 (d, 1H) 6,76 (d, J=8, 1H) 6,93 (dd, J=7,7, 4H) 7,15 (m, 3H) 10 8,17 (s, 1H) 67,5 MHz 13C NMR (CDC13): 170,4; 164,2; 161,1; 155,4; 141,2; 135,7; 131,0; 128,8; 127,7; 121,7; 111,3; 80,0; 78,9; 65,1; 49,2; 46,9; 39,3; 37,5; 37,1; 33,3; 30,7; 29,9; 29,8; 28,7; 26,7; 26,4; 15 24,2.
OR: [a]D = +41,8° (c = 1,0 kloroformissa) TLC: Rf ( silikageeli, 1:10:90 etikkahappo/metanoli/metylee- nikloridi) = 0,46, ammoniummolybdaatti/ceriumsulfaatti ja UV, homogeeninen 20 Analyysi laskettuna kaavalle ^29^3β^2®6 C, 68,21; H, 7,50; N, 5,49 Saatu: C, 68,35; H, 7,81; N, 5,42 Esimerkki 10 Γ lS-( ltt. 2tt.3tt.4g)1-2-Γ Γ3-Γ4-f Γ (7.7-dimetwlioktw- . 25 li )aminoIkarbonvvlil -2-oksatsolwli1-7-oksabisvklo- ,·**. Γ2.2. Πhept-2-wli 1 metwli 1 bentseenipropaanihappo *·Υ·μ A. 7,7-dimetyyli-l-oktanamiini • · · * (1) 3,3-dimetyylibutanaali
Liuokseen, jossa oli 9,4 ml (107 mmol) oksalyyli-*·*·* 30 kloridia 500 ml:ssa kuivaa CH2C12 -60 °C:ssa, lisättiin *.* ‘ liuos, jossa oli 15,4 ml (18,5 g, 235 mmol) dimetyylisulf- ;*·*· oksidia 25 ml:ssa CH2C12 tipoittain 10 minuutin aikana.
• ·
Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten 10 g (98 mmol, Aldrich) 3,3-dimetyyli-l-butanolia lisättiin hitaas-35 ti. Sekoittamista jatkettiin vielä 20 minuuttia ja sitten lisättiin 68,1 ml (489 mmol) trietyyliamiinia, ja reak- 98 97543 tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Vettä (50 ml) lisättiin sitten, orgaaninen kerros erotettiin ja ve-sikerros uutettiin CH2C12 (30 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin jaksoittain 1 % HCl-vesiliuoksella 5 ja suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,3 g (33 %) otsikon yhdistettä haihtuvana keltaisena öljynä.
(2) (3-karboksipropyyli Jtrifenyylifosfoniumbromidi Seosta, jossa oli 100 g (599 mmol, Aldrich) 4-bro- 10 mivoihappoa ja 157 g (599 mmol, Aldrich) trifenyylifosfii- nia, kuumennettiin 130 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Syntynyt sakka liuotettiin 250 ml:aan kuumaa kloroformia ja sitten laimennettiin 200 ml:11a dietyylieetteriä. Seos jäähdytettiin huoneenlämpö-15 tilaan ja sitten 0 °C:seen. Sakka, joka muodostui, kerät tiin suodattamalla ja sitten kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 240 g (559 mmol, 93 %) otsikon yhdistettä.
(3) 7,7-dimetyyli-4-okteenihappo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 13,7 g (31, 9 20 mmol) osan A(2) fosfoniumbromidia 60 ml:ssa kuivaa THF:ää argonilmakehässä -15 °C:ssa, lisättiin tipoittain 32 ml (1,72 M tolueenissa, 57,9 mmol, Callery Chem) kalium-t-amylaattiliuosta 10 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia ja sitten syntyneeseen oranssiin reaktioseokseen 25 lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 2,00 g (19,9 mmol) osan a(l) aldehydiä 5 ml:ssa THF:ää. Reaktioseosta sekoi- • 4· ·*’. tettiin -15 °C:ssa 1 tunti ja sitten huoneenlämpötilassa 20 i · · tuntia ja reaktio sammutettiin 12 ml:11a jääetikkaa. Syn-. tynyt liuos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös fraktioi- 4 · · *”·* 30 tiin etyyliasetaatin (100 ml) ja kylläisen NaHC03:n (100 • · · V * ml) välillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin as- :V; teittäin 1 % HCl-vesiliuoksella, vedellä, kylläisellä • «
NaHC03:lla, vedellä ja suolaliuoksella, sitten kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa. Jään-35 nös puhdistettiin flash-kromatografisesti (Merck silika, gradientti: 1 % - 100 % etyyliasetaatti heksaanissa, 0,3 %
II
97543 99 jääetikan kanssa), jolloin saatiin 1,75 g (51 %) otsikon yhdistettä.
(4) 7,7-dimetyylioktaanihappo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2 g (7,0 mmol) 5 osan A(3) yhdistettä 8 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 0,2 g platinaoksidikatalyyttiä. Seosta sekoitettiin 14 tuntia 1 ilmakehän paineessa vetyä (ilmapallo). Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin 50 ml:11a tolueenia ja konsentroitiin taas. Tämä pro-10 sessi toistettiin, jolloin saatiin 1,2 g (100 %) otsikon yhdistettä öljynä.
(5) 7,7-dimetyylioktanamidi
Sekoitettuun liuoksen, jossa oli 1,21 g (7,02 mmol) osan A(4) yhdistettä 50 ml:ssa tolueenia, lisättiin 3 ml 15 (134 mmol) oksalyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa argonilmakehässä ja sitten konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin 20 ml:11a tolueenia ja konsentroitiin taas. Tämä toistettiin oksa-lyylikloridin jäännösten poistamiseksi. Raaka happoklori-20 din jäännös sekoitettiin 5 ml:aan metanolia ja sitten 1,17 ml (8,43 mmol) trietyyliamiinia ja 2 ml (9 M, 18 mmol) metanolista ammoniakkia lisättiin huoneenlämpötilassa argonilmakehässä. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos fraktioitiin 3 ml:11a vettä ja 20 ml:11a etyy-; 25 liasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros .···. uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja konsentroitiin vakuumissa, jol- . loin saatiin puolijähmeää ainetta. Puolijähmeä aine ki- • · · *·”* 30 teytettiin trituroimalla heksaanilla, jolloin saatiin '·' * 0,5 g (42 %) otsikon yhdistettä sakkana.
(6) 7,7-dimetyyli-l-oktanamiini • ·
Liuokseen, jossa oli 0,45 g (2,62 mmol) osan A(5) yhdistettä 50 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä sekoitettuna 35 argonilmakehässä 0 °C:ssa, lisättiin 0,11 g (2,0 mmol) li- tiumaluminiumhydridiä. Kaasua kehittyi. Reaktioseosta se- 97543 100 koitettiin huoneenlämpötilassa 4 päivää. Samalla kun sekoitettiin voimakkaasti, reaktio sammutettiin varovasti ajoittaisilla lisäyksillä 0,02 ml H20, 0,02 ml 15 % NaOH-vesiliuosta, 0,072 ml H20 ja 1 ml dietyylieetteriä. Valkoi-5 nen sakka muodostui. 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,4 g (89 %) keltaista öljyä. Tämä kiteytettiin trituroimalla heksaanilla ja CHCl3:lla, jolloin saatiin otsikon amiinia.
10 B. [16-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dime- tyylioktyyli)amino]karbonyyli]-2-oksatso-lyyli]-7-oksabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli]-metyy1i]bentseenipropaanihappo, metyyli-esteri 15 Liuokseen, jossa oli 140 mg (0,36 mmol) [1S- (la, 2a, 3a, 4a)] -2- [ [3-[4-(karboksi )-2-oksatsolyyli] -7-oksa-bisyklo [2.2.1] hept-2-yyli ] metyyli ] bentseenipropaanihappoa, valmistettu kuten kuvattu esimerkissä 2, osassa J, ensimmäinen kappale, 4 ml:ssa kuivaa CH2C12 (tislattu P205:sta), 20 lisättiin 1 pieni tippa dimetyyliformamidia ja seuraavaksi 40 μΐ (0,46 mmol, Aldrich) oksalyylikloridia. Reaktioseos-ta sekoitettiin kunnes kaasun kehittyminen loppui (noin 20 minuuttia), sitten seos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happokloridia kalpean keltaisena sakkana.
: 25 Liuokseen, jossa oli raakaa happokloridia 3 ml:ssa :***; kuivaa CH2C12 (tislattu P205:sta), jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 63 mg (80 %) (ekvivalenttinen 51 mg:lie puhdasta amiinia, 0,32 mmol) osan A amiinia, sitten liuos, jossa '•m oli 65 μΐ (0,46 mmol, tislattu CaH2:sta) trietyyliamiinia • « « 30 1 ml:ssa CH2C12, lisättiin reaktioseokseen. 30 minuutin • · « * *. jälkeen reaktioseos fraktioitiin 15 ml: n CH2C12 ja 15 • · '·/·/· ml:lla H20, orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja konsen- : : troitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa sakkaa. Raaka sakka flash-kromatografoitiin (Merck silika, 12 x 2,5 cm, . ,35 1:1 etyyliasetaatti:heksaani), jolloin saatiin 135 mg (0,26 mmol, 81 %) otsikon amiinia valkoisena sakkana.
101 97543 C. [lS-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dime- tyylioktyyli)amino]karbonyyli]-2-oksatso-lyyli]-7-oksabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli]-metyyli]bentseenipropaanihappo 5 Seokseen, jossa oli 134 mg (0,26 mmol) osan B ami dia 4 ml:ssa THF/1 ml H20, lisättiin 22 mg (0,51 mmol, Aldrich) litiumhydroksidimonohydraattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia, sitten reaktio sammutettiin lisäämällä 1 ml 1 M HC1. Seos fraktioitiin 20 10 ml:11a H20 ja 20 ml:11a etyyliasetaattia, orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin raakaa valkoista sakkaa. Raaka sakka uudelleenkiteytettiin (kuuma etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saatiin 100 mg (0,20 mmol, 77 %) otsikon happoa 15 valkoisena sakkana, sp. 151 - 153 °C.
IR (KBr): 3420, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 cm’1 270 MHz *NMR (CDC13) Ö: 8,15 (s, 1H) 7,27 (s, 1H) 20 7,10 (m, 4H) 4,98 (d, 1H) 4,39 (d, 1H) 3,38 (m, 3H) 2.90 (t, 2H) 25 2,55 (t, 3H) 2,34 (t, 1H) • · · 2,20 (dd, 1H) 1.90 - 1,00 (m, 14H) 0,81 (s, 9H) 30 67,5 MHz 13C NMR (cod,) δ: 176,2; 163,9; 160,8; 141,0; *\ ‘ 138,5; 137,8; 136,0; 129,7; 129,0; 126,7; 126,5; 79,7; :V: 78,7; 50,0; 47,0; 44,2; 39,2; 34,7; 32,5; 30,3; 29,9; 29,6; 29,4; 28,9; 27,4; 27,0; 24,5.
MS(CL): 511 (Μ+ΗΓ . 35 102 97543 TLC: Rf (silikageeli, 1:9 metanoli/metyleenikloridi) - 0,20, ammoniummolybdaatti/ceriumsulfaatti ja UV, homogeeninen
Analyysi laskettuna kaavalle C30H42N2O5: 5 C, 70,56; H, 8,29; N, 5,50
Saatu: C, 70,44; H, 8,42; N, 5,50
Esimerkkejä muista yhdisteistä, jotka voidaan valmistaa käyttämällä menetelmiä, jotka on kuvattu tässä selityksessä ja esimerkeissä, mutta eivät rajoitu niihin, on 10 kuvattu seuraavassa: • · · • · • ♦ • · · • ·· • · · • · · • · ♦ • · l • · · • ti • · · • 1 ·
II
· • · · • · · • t 103 9 7 5 4 3 O NÖfOxO^CMO^n >9 0 M F« r* FN <M o
OjIItlllllsOsOl * f-tinsocor^inr-m^ ι ioo CU (^ΌΓΟ^'ίΝΌ'ίΠΟΟΝ'.ί (/] FH »h H ^ kO ^ •n
rO
Ä
•H
•H rH H >i >1 >1 >i I •H I TJ*
«H (N I
>ι I «H
>1 C <U -H
•H -H +J 0) -P »H
rH rH D -P C >i >ι >ι Λ O 0) >i
>i >i -H *H Λ CU 4J
«-* «p -U *-H **H Ή
01 3 φ >, >, rH rH O
Λ ·Η >ι >ι >ι >ι ·Η -rH
H rH 4-> C >ί rH rH
rH >, 3 Φ W W >ι ·Η >, >, >, Λ »M .* Jtf >ι -Η >, >, tn ·η ·η φ φ tn >, tn c ·η -h j< r-t tn .e .c ·η .* >, ,* φ rH rH φ >, ,* O O rH φ Οι φ μη >,>,χ:>ιθ f-t >,r o .c
I ^^O-PhJ^^ShOIhO X CU-UrHD 01 >,>,4JrH Qj rH
0 O C A! Λ E tn tn On .* O .* 1 >H φ >, I I I I 0) >1 w >, xr a a in -u nr m .c w-ri tn
Pi e
-f* XXXXXXXXXXXX
?3 oooooooooooo U Q£ oooooooooooo ^ ουουυυυυυυυο ΪΗ
\ <j< <N I
\ pel xxxxxxxxxxxx ro
1^,1 rH (N
I <* 04
rH I OH U
^ / « »T* φ • · · an * μ _
• · JrJ I ‘ /»“N /—s /—S /·~Ν /—N ^ ^ '^S
• · vj Z I nnnnnnnnnnnn .·;·. % \N^X >* ι · ι ι ι ι ι ι ··· 1 w:
. >-‘ \ O XI OOOOOOOOOOOO
;Φί ry
' _ N. / cl CNrHCSrHCNCHCNCSCNCMCNCH
• * · ♦ • · · • · o u c
‘H ,-4CNro^rLnvor^oooNOrHCN
U) ,-HrHrHfHr-Hi-HrHrHrHCN<NCN
ω 104 9 7 5 4 3 (0 (Ο ^-00Γ4ΌΟΡΊΌΌ U"1 Ή fO·—·ΌΟΟΌ<ΝΌσ\ΟιΛ υΐΌιΛΓ^ΟιησιοΟ'» r- o ocN'-couipic'Ivou'icn
O -HtHNHrtPtWFfNP
, I 1 I I I I I on · cn x: I I I I I I I I I o
• a'inO'ToocNincsi'Tl (COinr^inooinooosfiO
S^intnr^O'iO'OO'i'a-r^ia (OcN^cotniNcno-rcMcs W|«r^iHMriiH(Hr<eON2
*H
H
>ι ·Η
>i ^ *H
«Ρ >1 #H
2 ί >* Ο -Η ·Η 2 3 % -ä >- * 2. -9 3 ε >ι >ι C "9 Λ «o m ei . >ι >“· ^ ·ι-4 ^1 ΐ >/ c >ι ·Η Ή ·Η ι-Η c φ φ ,·υ >ι >“· ιΗιΗ > -Ι-Ι β) J3 J3 *9 C >> >ι >ι >1 ή a ·η ί5
2 ,® >ι --Ι > > a > ι—( ι—I
71¾ Cn-ICJJ 0 > ·Η > > >< 0 Φ ·Η > φ 3 14 ·γ4 a Ή>ί>ί ·Η Μ4 «Η >ι Μ-Ι Λ -Η &ι-Ι O > 44 44 ÖS C Ο4 f—I ·Η >ι I ·Η ·Η r-i ·Η ·Η >ι ^4 > Q) φ ,0(0 >ι «ι >, κ ο η >ι η η a «εε 2 ·* >. .* C I Ο > >,>,>,44 -Η ,* | | •9 ^ -υ ο φ c -r-ι > c > > φ ,η φιπιλ 3φ -Η3·ΗΜ-ΐφΐ(η φ c >-t c > χ:ιι «ε fi .q .-ι ·η a ο« j* Μ-ίφΟΦ > ο·Η·Η ·Η > -Η > C0 ο Φ ·Η 4-1 U) 44 -Η 44 ,Η (Π (0 1-1 Ή >1 Ή > Χ S4 '£ C0 ·Η 4-1 Ή r4 φ > Ji J< J/ >>-hc>wocuxo λϊ m o ν* >, ε ro > ο ο >>·Ηφ>44|4·Ηθ<-4 ΟΟΌΟ>·ΗΧ(η>443 444J>44CCOO 14ί 44 Ο -·4 Ο 44 Ό CD I Τ3 2 ΦΦ>-Ηφφ>οε> φ >-ι ε ή 3 ι η ζ > φ εΛί-Η^Λ.-ιυ — χ: λ; ^^,44a^^,^roTf'«T aar-ia44^HCLncninn:
ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ XXXXXXXXXXX
0000000000 00000000000 ceoooooooooo ooooooooooo
CJCJUUOOUUOCJ CJCJOUCJOUOUOU
°0ί| XXXXBXXXXX XXXBXXXXXXX
*·* 2 • · e
• · QJ
* 99 (0 ' · 4 (TJ /—s /—N /-n \ /-N <~S /"N '"'N -’•N ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^
• · ? W<NICV4CS<SCS<S<M<MCSCM <S<MCS<S<MCS<S<S<S<SCS
, w s./ v«/ w W W W W W W W W W W V-C w w w w w >-.||||||l«ll I I I I I I I I I 1 · • » » · # ' · OOOOOOOOOO ooooooooooo • * · * · ( «
:V; C|N,N!NM(NN!NNNN CNCnIC^CNICNCSCNCSCNCSCN
• ·
O
M
e S _ Ä ίτΝ^»ιΛνθΓ-*000>0 «H CN ΓΟ
•H rOTj*inv£>r^OOOiOrHCS
en cNfNCN<NCNCMCNnron mmmmmroroxr^r^^ w ,« 57543 co r-. cm <* co vo u-> ό ΓΓ £ί £ί Ξ lOOOCOinNflM ΙβιΛ _ >ί Μ >ΰ M ^
„ „ Z, r-. rl rl rl rl rl rH “ H 1« PI CO ri >1 i-> N (S
® v V I I · 1 I I I <5 1 Ό Ό l/l > 1 I I ' « '' ' Λ o r- ·-. u-i -ο· ο σ\ Γ?'» I I ι -+7 α. ο ο αν o
!ri!»!5 lO 00 00 in en rn rJi/ΊΟΟΟ© Ή CO CO © CM rH
•H
i—\ >1 >1 •μ
rl <U -rl -Η -rl -Η -Η -Η -rl -Η -Η ·<Η -rl -H -pH -pH
1 + Λ pH pH pH rH pH »H H H rH rH fH H H H
•H >+ >< ·* >i ><><>4>^>i>i>i>i>p>i
iH >+ >H >> >H >. >1 >1>1>.>1>1>1>4>,>,>I
·-· >, 4-J >i *J +/ *1 *j 4-+4-I+J4J4-+4-+4-+4-+4-+4-I
«>, 3>,-H3DD3 3333333333 ti -8 5^-8-8-8-8 ΛΛΛΛΛΛΛΧΙΛΛ 3 *H (D >, ·ρΗ ·η *h ·η ·η ·η ·η ή ·η *η ·η ·η ·η ·η
*0 Ή ΜΗ pH Ή (Η rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
•pH !* \H Ϊ?1 ^ i*1 >1>1>1>1>,>1>,>,>1>, rH >H £ ID >i >. >, >·, >, -PO-Hiowcotn tnwtntncntntntntntn C ΒΗ'>ιϋΟ#φΗ1Ιφ(|(ΐι®ΐ)(ΐΐ)φ||
Φ 1-1 V Sh Ä -C -C -C
<w CM TJ I COOOOShOOOOOOOOOO
I C-+ I 0) rH pH rH pH 4-+ rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
Cl, I »H » I 1
QiUCOCMCMtoinincnCjtntntntncntnininintn co a
LO U
Ä lO CM
cm a o
u CM CM a CO
s a cj o a a a = a a a 5 5 cMcMOzoaaaaaaaa
oo ooooooaooooooooooo osoo ooocjcjuuuuooooooqoo “SSuUUII · · · · ICJOOOUOUU
co co %r| s* aaaaaaauauaaaaaaaa
—, CM
• · · JS '
» · E
'...' ^ -h . M _ _ rn r> ch r—V r% rH ΡΉ r\ r> P-H ch ρλ ph p"h ph ph h .:. ^ CMCM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCOCM CM CM CO CM >,
• ^ , I I I I I I I I I · I I I I > 1 1 1 C
> » ’.;,· XI oo ooooooooooooooooao 4 · I I · ·
« » I
,’,·, Cl CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMrHrHCMOrHOCMCM
* t I i · · » » B|rtr-.^l»-*r4rHr-lp-.rHrHrHr-lCMCMCM<->>-'«M<->'-
» I
o ' .* μ . : c E HJ<mC3r~»OHOrHCNCHjHj<LnvD|H-TO<?10rHCMCO tn -«r^^^^^rininuHininLriinminmvovovovD ω

Claims (12)

106 97543
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfe-nyleeni-7-oksabisykloheptyy1isubstituoi tuj en heterosyk- 5 listen amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) /73V-'Y-<CH2) n‘R 15 mukaanlukien niiden [IS-(la,2a,3a,4a)-isomeerit, jossa kaavassa m on 1, 2 tai 3; n on 0, 1, 2, 3 tai 4; 20. on 0, vinyyli tai yksinkertainen sidos, sillä ehdolla, että kun n on 0, niin Y on yksinkertainen sidos; R on C02H, C02-alkalimetalli, C02-alempi-alkyyli, CH20H, C0NHS02R3, C0NHR3a tai 5-tetratsolyyli, sillä ehdolla, että kun R on 5-tetratsolyyli, niin n ei voi olla 0; 25 X on 0, S tai NH; *·*'·* R1 on vety, alempi alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä -C6H5-R4, jossa R4 on H, halogeeni, OH, alempi alkoksi, S02CH3 tai SCH3, alemmalla sykloalkyy- Iillä, imidatsolyylillä, hydroksilla tai karboksilla; ..·. 30 alempi alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alem- • · · maila sykloalkyylillä tai halogeenilla; fenyyli, joka on • · · mahdollisesti substituoitu alemmalla sykloalkyylillä, fe-nyylillä, hydroksilla, bentsyylioksilla tai kloorilla; tai amido, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla syklo-35 alkyylillä; li 107 97543 R2 on vety tai alempi alkyyli; ja R3 on alempi alkyyli tai fenyyli ja R3* on vety tai alempi alkyyli; tunnettu siitä, että 5 yhdiste, jolla on kaava (II') 10 / / (II’) \rV> c°2h o x —/ 15 jossa R on C02-alempi-alkyyli tai CH20Pr, jossa Pro on tavanomainen hydroksin suojaryhmä, joko saatetaan karbodi-imidikytkentäreagenssin läsnäollessa reagoimaan kaavan HNR1R2 mukaisen amiinin kanssa tai muutetaan happohalogeni-dimuodokseen ja saatetaan sen jälkeen reagoimaan kaavan 20 HNR1R2 mukaisen amiinin kanssa tavanomaisilla menetelmillä ja poistetaan suojaryhmä Pr, mikäli saadussa yhdisteessä tällainen on, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on muu kuin C02H tai sen alkalimetallisuola; ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vai-***. 25 heistä: ..." i) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on « · *···* CH20H vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on C02H; • · · *·* * ii) hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C02-alempi-alkyyli, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R : 30 on C02H; : i : iii) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C02H, alkalimetallisuolakseen; iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C02H tai sen reaktiivinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan 35 NH2S02R3 tai kaavan NH2R3“ mukaisen amiinin kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R on C0NHS02R3 tai CONHR3*; 108 97543 v) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on CH20H, käsitellään trifenyylifosfiinilla ja bromilla ryhmässä R olevan hydroksin korvaamiseksi bromilla, näin saatu bromi-di muutetaan vastaavaksi nitriiliksi alkalimetallisyani-5 dilla ja nitriili saatetaan sykloadditioreaktioon käsittelemällä sitä natriumatsidilla ammoniumkloridin, dimetyyli-formamidin ja litiumkloridin läsnäollessa kaavan 1 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on 5-tetratsolyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava jn*· N. n O R1 xrr, 0 0—7 R* 20
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa m = 1 j a n = 2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ··. 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava • · · • « « · • · · :;i·: Y-(CH2)n-R \rvj-H O S —( R 35 11 109 97543
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 5 2>n-R \fr N/V^R H
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R 15 on C02H, C0NHS02R3 tai 5-tetratsolyyli.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 20 (CH,^rY'<CH2,n'C02H <XS m a • · ' O O -J R *♦ · • · • « ··♦ • · · * 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [lS-(la,2a,3a,-: 30 4a)l-2-[[3-[4-[[(4-sykloheksyylibutyyli)amino]karbonyyli]- • I» 2-oksatsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2. l]hept-2-yyli] metyyli] -bentseenipropaanihappo tai sen suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [IS-(la,2a,3a,- 35 4a)]-2-[[3-[4-[[(4-kloorifenyyli)butyyli)amino]karbonyy- no 97543 li]-2-oksatsolyyli] -7-oksabisyklo [2.2. l]hept-2-yyli ] metyyli] bent seenipropaanihappo tai sen suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [lS-(la,2a,3a,- 5 4a) ] -3- [ [3- [4- [ [ (4-sykloheksyylibutyyli)amino] karbonyyli] - 2-oksatsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]-bentseenietikkahappo tai sen suola.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [lS-(la,2a,3a,- 10 4a)]-[2-[ [3-[4-[ [(4-sykloheksyylibutyyli )amino]karbonyy li] -2-oksatsolyyli] - 7-oksabisyklo [2.2. l]hept-2-yyli]me tyyli] f enoksi ]etikkahappo tai sen suola.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [IS-(Ια,2α,3a,- 15 4a) ]-2- [ [3-[4-[ [ (7, 7-dimetyylioktyyli )amino]karbonyyli]-2- oksatsolyyli]-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]metyyli]-bentseenipropaanihappo tai sen suola. • · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • t · « · · • t· • · · • · · • · · « in 97543
FI901645A 1989-04-03 1990-04-02 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfenyleeni-7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi FI97543C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33407089A 1989-04-03 1989-04-03
US33407089 1989-04-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901645A0 FI901645A0 (fi) 1990-04-02
FI97543B true FI97543B (fi) 1996-09-30
FI97543C FI97543C (fi) 1997-01-10

Family

ID=23305449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901645A FI97543C (fi) 1989-04-03 1990-04-02 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfenyleeni-7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0391652B1 (fi)
JP (1) JP2989213B2 (fi)
KR (1) KR0160508B1 (fi)
CN (1) CN1028529C (fi)
AT (1) ATE119903T1 (fi)
AU (1) AU632797B2 (fi)
CA (1) CA2012267C (fi)
CY (1) CY1851A (fi)
CZ (1) CZ285656B6 (fi)
DD (1) DD293353A5 (fi)
DE (1) DE69017735T2 (fi)
DK (1) DK0391652T3 (fi)
EG (1) EG19080A (fi)
ES (1) ES2069682T3 (fi)
FI (1) FI97543C (fi)
HK (1) HK110495A (fi)
HU (2) HUT54368A (fi)
IE (1) IE67274B1 (fi)
IL (1) IL93771A (fi)
MX (1) MX20132A (fi)
MY (1) MY106245A (fi)
NO (1) NO177425C (fi)
NZ (1) NZ232897A (fi)
PL (1) PL164345B1 (fi)
PT (1) PT93641B (fi)
RU (1) RU2059618C1 (fi)
SK (1) SK278865B6 (fi)
ZA (1) ZA902559B (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions
ZA911453B (en) * 1990-03-19 1991-11-27 Squibb & Sons Inc Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromoboxane,a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation
US5290799A (en) * 1990-09-19 1994-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5550248A (en) * 1990-11-29 1996-08-27 E.R. Squibb & Sons, Inc. Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5135939A (en) * 1991-01-28 1992-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
IE920039A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-12 Squibb & Sons Inc Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5238951A (en) * 1991-02-01 1993-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5158967A (en) * 1991-06-12 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5162352A (en) * 1991-08-22 1992-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs
CA2081679A1 (en) * 1991-11-27 1993-05-28 Raj N. Misra Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5281716A (en) * 1992-06-18 1994-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted oxazole amide prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds
US5399725A (en) * 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
US5849766A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Carbamoyl substituted heterocycles
US5849922A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Preparation of substituted alkenoic acids
US5856584A (en) * 1997-08-06 1999-01-05 The Nutrasweet Company Preparation of 3,3-dimethylbutyraldehyde by oxidation of 3, 3-dimethylbutanol
US5905175A (en) * 1998-05-20 1999-05-18 The Nutrasweet Company Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide
US6407250B1 (en) 2000-09-14 2002-06-18 Allergan Sales, Inc. Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
US6369089B1 (en) 2000-09-14 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
US6511999B2 (en) 2000-09-14 2003-01-28 Allergan, Inc. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
FR2838437B1 (fr) * 2002-04-11 2004-06-04 Aventis Pharma Sa Procedes de preparation de combretastatines
US7045634B2 (en) 2003-09-05 2006-05-16 Allergan, Inc. Prostamide receptor antagonists
AU2010232556A1 (en) 2009-04-02 2011-11-03 Allergan, Inc. Prostaglandin E receptor antagonists
KR20140041575A (ko) * 2011-05-25 2014-04-04 알러간, 인코포레이티드 통증을 치료하기 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652576A (en) * 1985-10-18 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-carbamate prostaglandin analogs
US4663337A (en) * 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease
IL92837A (en) * 1988-12-23 1994-06-24 Squibb & Sons Inc Analogs of prostaglandin azolecarboxamide converted to 7-exabicyclo-fetil and pharmaceutical preparations containing them
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE901095L (en) 1990-10-03
HK110495A (en) 1995-07-14
AU632797B2 (en) 1993-01-14
JPH02289579A (ja) 1990-11-29
DE69017735T2 (de) 1995-08-17
CN1046163A (zh) 1990-10-17
EG19080A (en) 1994-07-30
PT93641B (pt) 1996-06-28
MX20132A (es) 1994-01-31
NO177425B (no) 1995-06-06
NZ232897A (en) 1992-12-23
CN1028529C (zh) 1995-05-24
JP2989213B2 (ja) 1999-12-13
DK0391652T3 (da) 1995-04-03
FI901645A0 (fi) 1990-04-02
HUT54368A (en) 1991-02-28
NO177425C (no) 1995-09-20
ZA902559B (en) 1991-01-30
FI97543C (fi) 1997-01-10
KR0160508B1 (ko) 1998-12-01
RU2059618C1 (ru) 1996-05-10
EP0391652A1 (en) 1990-10-10
CY1851A (en) 1996-03-08
NO901494D0 (no) 1990-04-02
DE69017735D1 (de) 1995-04-20
SK158290A3 (en) 1998-04-08
ES2069682T3 (es) 1995-05-16
CZ285656B6 (cs) 1999-10-13
HU9002048D0 (en) 1990-08-28
PL284600A1 (en) 1991-01-14
CA2012267C (en) 2001-02-27
NO901494L (no) 1990-10-04
MY106245A (en) 1995-04-29
SK278865B6 (sk) 1998-04-08
IL93771A (en) 1995-06-29
DD293353A5 (de) 1991-08-29
HU210713A9 (en) 1995-06-28
CA2012267A1 (en) 1990-10-03
IE67274B1 (en) 1996-03-20
PL164345B1 (pl) 1994-07-29
KR900016197A (ko) 1990-11-12
AU5206490A (en) 1990-10-04
PT93641A (pt) 1990-11-20
IL93771A0 (en) 1990-12-23
CZ158290A3 (cs) 1999-06-16
ATE119903T1 (de) 1995-04-15
EP0391652B1 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97543B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten interfenyleeni-7-oksabisykloheptyylisubstituoitujen heterosyklisten amidiprostaglandiinianalogien valmistamiseksi
KR100314877B1 (ko) 카르보시클릭설폰아미드
AU603058B2 (en) 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
CA1215063A (en) 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
JP6526275B2 (ja) Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法
KR20120038986A (ko) 이환식 화합물 및 이의 의약 용도
DK172411B1 (da) 7-Oxabicycloheptyl-substituerede heterocycliske amid-prostaglandin-analoge samt præparat til inhibering af blodpladeaggregering og bronchokonstriktion
US6716864B2 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
EP0447188A2 (en) 7-Oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic diseases
US5153327A (en) 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
WO2012092168A1 (en) Fused 6,5 bicyclic ring system p2 ligands, and methods for treating hiv
AU2001290692C1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
CA1249290A (en) 7-oxabicycloheptane ethers
EP0150710A2 (en) 7-Oxabicycloheptane prostaglandin analogs
AU2001290692A1 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2alpha antagonists
JPH04247086A (ja) ７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体
CA1267906A (en) 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs
CN103180293A (zh) 23-炔-维生素d3衍生物
EP0369278A1 (en) 7-oxabicycloheptane imino interphenylene substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
CA1332607C (en) Alkenyltetrazole derivatives
JPH0543581A (ja) 複素環式アミドプロスタグランジン類縁体
DD299186A5 (de) Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierte heterocycloamid-prostaglandinanaloga
CA2019738A1 (en) Sulphamoylthiophenes, a process for their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.

MA Patent expired