CZ285656B6 - Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů - Google Patents

Abstract

Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I, ve kterém m je 1, 2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y je kyslík, vinylová skupina nebo jednoduchá vazba, Y je kyslík, síra nebo skupina NH, R.sup.2.n. je vodík C.sub.1-12.n. alkylová skupina, arylová nebo aralkylová skupina, a R a R.sup.1.n. mají řadu specifických významů. Tyto látky jsou vhodné pro použití pro přípravu léčiv pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce, pro inhibování bronchonstrikce spojené s astma, pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu, pro léčení toxemie během těhotenství, pro prevenci nebo snížené venózní trombozy, pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček, pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran, a další aplikace. Do rozsahu řešení rvněž náleží farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto sloučenin.ŕ

Description

Interfenylen-7-oxabicykloheptyI-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů

Oblast vynálezu

Vynález se týká interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaných heterocykloamidových prostaglandinových analogů, které představují látky působící kardiovaskulárně, například je možno jich použít pro léčení trombotických a/nebo vazospastických onemocnění a dalších jiných stavů a nemocí, přičemž tyto sloučeniny mají dobrou stabilitu in vivo a vhodnou dobu trvání účinku. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin pro přípravu léčiv pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce, pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma, pro zlepšování postischemické dysfunkce nebo snížené venózní trombózy, pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček, pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran, a další jiné aplikace. Rovněž se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a postupu přípravy těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky nebyly zaznamenány podobné sloučeniny stak širokým spektrem účinnosti a vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Podstatu předmětného vynálezu představují interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I:

(I) ve kterém:

m je 1,2 nebo 3, n je 0,1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že jeli n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R znamená skupinu CO₂H, skupinu COr-alkalický kov, skupinu CO₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CH₂OH, skupinu CONHSO₂R³, skupinu CONHR^3a nebo 5-tetrazolylovou skupinu, stou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

-1 CZ 285656 B6

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo R¹ a R² společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aroylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž:

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujících dusík, kyslík a síru a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru nahrazujícího dusík, kyslík a síru, a všechny stereoisomery odvozené od těchto sloučenin.

Podle vynálezu jsou výhodné interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec IA:

-2CZ 285656 B6

(ΙΑ) ve kterých mají Y, R, R¹, R², m a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I uvedeného výše, ve kterém m je 1 a n je 2.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec IC:

(IC) ve kterých mají Y, R, R¹, R², m a n stejný význam jako bylo uvedeno výše.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec IB:

H (IB) ve kterých mají Y, R, R¹, R², m a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné interfenylen—7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu CO₂H, skupinu CONHSO₂R³ nebo 5-tetrazolylovou skupinu.

-3CZ 285656 B6

Dále jsou podle vynálezu výhodné interfenylen—7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, které mají obecný vzorec ID:

ve kterých mají Y, R¹, R², m a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Výhodnými interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovanými heterocykloamidovými prostaglandinovými analogy obecného vzorce I podle vynálezu jsou následující látky:

[ 1S—(1 α,2a,3 a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, [ 1S—(1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yi]methyl]benzenpropanová kyselina, [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, [ 1 S-( 1 α,2a,3 a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbony l]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octová kyselina, [ 1 S—( 1 α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4—[[(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití interfenylen-7-oxabicykIoheptylsubstituovaných heterocykloamidových prostaglandinových analogů obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce, ve výhodném provedení v účinném množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení toxemie během těhotenství.

-4CZ 285656 B6

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro prevenci nebo snížení venózní trombózy.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček během mimotělního oběhu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva ve formě pro systemickou nebo místní aplikaci pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva v kombinaci s účinným množstvím trombolytického činidla pro zmenšení poškození postischemického myokardu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva, ve kterém je tímto trombolytickým činidlem t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza nebo komplex anisoylovaný plasminogen-aktivátor streptokinázy.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro inhibování krevních destiček a bronchokonstrikce, kteiý obsahuje účinné množství interfenylen-7oxabicykloheptyl-substituovaného heterocykloamidového prostaglandinového analogu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se převede sloučenina obecného vzorce Π:

ve kterém:

m, η, Y a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO₂H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, na formu halogenidu kyseliny této sloučeniny a potom se uvede do reakce tento halogenid kyseliny s aminem obecného vzorce:

HMÚR² ve kterém mají R¹ a R² stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku produktů, ve kterých R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO₂H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, načež potom následuje hydrolýza tohoto produktu, ve kterém R znamená COz-Alk, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů

-5CZ 285656 B6 uhlíku, za vzniku produktu, ve kterém R znamená C0₂H, a převedení této sloučeniny na sůl s alkalickým kovem, přičemž potom popřípadě následuje oddělení stereoisomerů.

V popisu předmětného vynálezu se termínem „nižší alkylová skupina“ nebo „alkylová skupina“ míní příslušné skupiny jak s přímým tak rozvětveným řetězcem obsahujícím do 12 atomů uhlíku, s výhodou 1 a 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc.-butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, 4,4-dimethylpentylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimethylpentylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina a dodecylová skupina, různé rozvětvené isomery těchto skupin, jakož i shora uvedené skupiny substituované jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, arylovou skupinou alkylarylovou skupinou, halogenarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo alkylcykloalkylovou skupinou.

Termín „cykloalkylová skupina“ zahrnuje nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 8 atomů uhlíku, knimž náleží například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklodecylová skupina a cyklododecylová skupina, které mohou být substituované různými substituenty, jako jsou například atomy halogenů, nižšími alkylovými nebo/a nižšími alkoxylovými skupinami.

Termínem „arylová skupina“ nebo symbolem „Ar“ se míní monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny obsahující v kruhu 6 až 10 atomů uhlíku, jako například fenylová skupina nebo naftylová skupina. Mezi arylové, fenylové nebo naftylové skupiny mohou náležet i substituované arylové, substituované fenylové nebo substituované naftylové skupiny, které mohou buď na fenylovém nebo naftylovém jádru obsahovat 1 nebo 2 substituenty, jako jsou například nižší alkylové skupiny, trifluormethylová skupina, atomy halogenů (chloru, bromu nebo fluoru), nižší alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfinylové skupiny nebo/a alkylsulfonylové skupiny.

Termínem „aralkylová skupina“, „arylalkylová skupina“ nebo „aryl(nižší)alkylová skupina“ se míní shora diskutované nižší alkylové skupiny substituované arylovým zbytkem, jako skupina benzylová.

Termínem „nižší alkoxyskupina“, „alkoxyskupina“ nebo „aralkoxyskupina“ se míní libovolné z výše uvedených nižších alkylových, alkylových nebo aralkylových skupin, navázané přes atom kyslíku.

Termínem „atom halogenu“ se míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, s výhodou chloru.

Shora uvedenými nasycenými heterocylickými zbytky se rozumí pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné nasycené kruhy obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku nebo/a síry, jako jsou například skupiny

-6CZ 285656 B6

Η

I

Η

I I

a podobné další skupiny.

Aromatickými heterocyklickými zbytky nebo heteroaromatickými zbytky se v tomto textu míní pětičlenné nebo šestičlenné aromatické kruhy obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku nebo síry, například zbytky vzorců

a podobné další skupiny.

Výhodné jsou podle předmětného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m má hodnotu 1, n má hodnotu 2, Y představuje jednoduchou vazbu, X znamená atom kyslíku, R představuje karboxylovou skupinu, R¹ znamená substituovanou alkylovou skupinu a R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, přičemž zbytek Y-(CH2)n-R je navázán v ortho- nebo meta- poloze.

Postup přípravy různých sloučenin podle předmětného vynálezu bude podrobněji popsán v dále uvedeném textu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Y představuje jednoduchou vazbu, n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 a X představuje atom kyslíku, se připravují z bromfenylalkylalkoholu obecného vzorce A:

-7CZ 285656 B6

(A) ve kterém n má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4 na kteiý se působí běžným způsobem činidlem zavádějícím chránící skupinu, jako je například terc.-butylchlordifenylsilan, v přítomnosti aminové báze, jako triethylaminu, v inertním rozpouštědle, za vzniku chráněného bromfenylalkylderivátu obecného vzorce B:

(B) kde Pro představuje chránící skupinu.

Jako příklad činidel pro zavedení chránící skupiny, která je možno používat k reakci s bromfenylalkoholem obecného vzorce A, lze bez jakéhokoli omezení pouze na tyto případy jmenovat následující sloučeniny:

chlordimethyl-terc-hexylsilan

CH₃ ch₃ ch₃

I II

Cl----Si------CCH

I II ch₃ ch₃ch chlordimethyl-terc-butylsilan

CH₃ch

II

Cl----Si------cch

II ch₃ ch₃ nebo terc-butylchlordifenylsilan

-8CZ 285656 B6

Chráněná sloučenina obecného vzorce B se pak transmutuje působením terc.-buthyllithia nebo n-buthyllithia v přítomnosti diethyletheru nebo tetrahydrofuranu pří teplotě v rozmezí přibližně od -100 do 0 °C (nebo se podrobí Grignardově reakci, při které se na ni působí hořčíkem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether) a pak se kondenzuje s (exo)oktahydro-5,8-epoxy-lH-benzopyran-3-olem nebo (exo)-oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olem (tyto látky se připraví postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. 4 143 054) obecného vzorce C:

(C) přičemž se sloučeniny obecných vzorců C a B použijí v molámím poměru pohybujícím se zhruba od 1:2 do 1:4, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se přibližně od -78 do 0 °C, za vzniku kondenzovaného 7oxa-bicykloheptanového derivátu obecného vzorce K:

Kondenzovaná sloučenina obecného vzorce K se pak hydrogenolýzuje působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například hydroxid paladnatý na uhlí, v kyselině octové nebo v inertním organickém rozpouštědle, jako je například ethylacetát, za vzniku alkoholu obecného vzorce ΙΠ:

(III)

-9CZ 285656 B6

Podle alternativního postupu, je-li chránící skupinou Pro ve sloučenině obecného vzorce ΙΠ terc.-hexyldimethylsilylová skupina nebo terc.-butyldimethylsilylová skupina, je možno alkohol obecného vzorce ΙΠ acetylovat působením acetylchloridu v přítomnosti pyridinu a methylenchloridu a na takto vzniklý acetát působit vodnou fluorovodíkovou kyselinou v přítomnosti acetonitrilu, čímž se odštěpí silylová chránící skupina a vznikne sloučenině obecného vzorce ΙΠΑ:

(IIIA)

Na sloučeninu obecného vzorce ΠΙΑ se pak působí sloučeninou zavádějící chránící skupinu, jako je například terc.-butyldifenylsilylchlorid, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, triethylaminu a methylenchloridu, čímž se zavede chránící skupina a acetátový zbytek se odštěpí působením vodného hydroxidu v tetrahydrofuranu nebo methyllithia v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako diethyletheru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΠΙΒ

(IIIB) ve kterém Pro znamená terc.-butyldifenylsilylovou skupinu.

Chráněný alkohol obecného vzorce ΙΠ nebo ΙΠΒ se pak podrobí Jonesově oxidaci, při níž se k roztoku chráněného alkoholu obecného vzorce ΠΙ nebo ΠΙΒ v acetonu, chlazenému na teplotu zhruba od -10 do 25 °C, působí Jonesovým činidlem [tj. oxidem chromovým CrO₃, rozpuštěným nebo suspendovaným v kyselině sírové v přítomnosti vody, připravovaným postupem popsaným v publikaci Fieser a Fieser, „Reagents for Organic Synthesis“, sv. 1, str. 142 (1967)], za vzniku kyseliny obecného vzorce IV:

-10CZ 285656 B6 (IV)

Tato kyselina obecného vzorce IV se v inertním organickém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, kondenzuje za použití karbodiimidové metody s aminhydrochloridem obecného vzorce D

O

H 4

HC1·H-N-CH-C-OR |

CHZ ²

HO (O) ve kterém R⁴ představuje nižší alkylovou skupinu, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo arylalkylovou skupinu, jako je například benzylová skupina. Reakce se provádí v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminu, v inertní atmosféře, jako například v atmosféře argonu, za použití sloučenin obecných vzorců D a IV v molámím poměru v rozmezí přibližně od 1,2 : 1 do 1 : 1 za vzniku hydroxyamidu obecného vzorce V:

O OH CHjOE

Hydroxyamid obecného vzorce V se pak podrobí cyklodehydrataci, která se provádí tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce V v inertním organickém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo chloroformu, v atmosféře inertního plynu, jako například v atmosféře argonu, působí trifenylfosfinem (za použití sloučeniny obecného vzorce V a difenylfosfinu v molámím poměru zhruba od 1 : 1 do 5 : 1) a tetrachlormethanem v přítomnosti aminové báze, jako triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, za vzniku oxazolinu vzorce VI:

-11CZ 285656 B6 (VI)

Oxazolin obecného vzorce VI se oxiduje působením oxidu manganičitého nebo výhodně peroxidu niklu, na oxazol obecného vzorce VII

(VB)

Oxazol obecného vzorce VII se převede na odpovídající kyselinu působením bazické látky, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, čímž se nejprve získá odpovídající sůl s alkalickým kovem, ze které se potom neutralizací kyselinou, jako je například zředěná kyselina chlorovodíková nebo kyselina šťavelová, získá odpovídající volná kyselina obecného vzorce VIII

(VIII)

Kyselina obecného vzorce VHI se potom převede na odpovídající chlorid kyseliny, a to reakcí s oxalylchloridem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu v nepolárním rozpouštědle, jako například v benzenu, toluenu nebo methylenchloridu. Takto vzniklý chlorid kyseliny se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo toluen, ochladí se na teplotu v rozmezí přibližně od -10 °C do +10 °C a k tomuto roztoku se potom přidá aminová báze, jako triethylamin nebo pyridin, a amin obecného vzorce E:

-12CZ 285656 B6

(E) nebo jeho sůl. Sloučeniny obecných vzorců E a VHI se používají v molámím poměru pohybujícím se přibližně v rozmezí od 1,1 : 1 do 1,5 : 1. Při této reakci se získá etherifikovaný oxazol obecného vzorce IX

(IX)

Silylether obecného vzorce IX se pak zbaví chránící skupiny působením vodné kyseliny fluorovodíkové v přítomnosti acetonitrilu a methylenchloridu, načež se získaný produkt podrobí Jonesově oxidaci za použití shora popsaných postupů, za vzniku oxazolu obecného vzorce ID

(ID)

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje jednoduchou vazbu a X znamená atom kyslíku, připravit za použití alkoholu shora uvedeného obecného vzorce ΠΙ, postupem, při kterém se nejdříve zavede chránící skupina alkoholové funkční skupiny za použití například roztoku acetanhydridu, pyridinu a 4-dimethylaminopyridinu, čímž vznikne chráněný alkohol obecného vzorce X

-13CZ 285656 B6 (X)

Alternativně je možno chránit sloučeninu obecného vzorce K. působením například roztoku acetanhydridu a pyridinu, a získat tak sloučeninu obecného vzorce XI:

(CVn-l-⁰*¹⁰ (XI) která se pak shora popsanou hydrogenolýzou převede na sloučeninu obecného vzorce X.

Chráněný alkohol obecného vzorce X se potom podrobí Jonesově oxidaci za použití shora popsaných postupů, čímž se získá surová kyselina, která se reakcí svodným hydroxidem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, zbaví chránící skupiny a pak se esterifikuje, například působením diazoalkanu, jako je například diazomethan, nebo okyseleného alkoholu, jako je například methanolický roztok chlorovodíku, za vzniku esteralkoholu obecného vzorce ΧΠ:

(XII) v němž alk znamená alkylovou skupinu.

Esteralkohol obecného vzorce ΧΠ se pak podrobí Jonesově oxidaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ

-14CZ 285656 B6 (XIII)

Kyselina obecného vzorce ΧΙΠ se za použití karbodiimidové metody kondenzuje s aminhydrochloridem shora uvedeného obecného vzorce D, ve kterém R⁴ znamená benzylovou skupinu, za 5 použití metody popsané výše při kondenzaci kyseliny obecného vzorce IV, za vzniku amidu obecného vzorce XTV:

(XIV)

Amid obecného vzorce XIV se cyklodehydratuje (za použití postupu analogického cyklodehydrataci amidu obecného vzorce V) za vzniku oxazolinu obecného vzorce XV

(XV) který se podrobí oxidaci za použití oxidu manganičitého nebo výhodně peroxidu niklu, za vzniku oxazolu obecného vzorce XVI:

-15CZ 285656 B6 (XVI)

Z oxazolu obecného vzorce XVI se odštěpí chránící skupina ve významu symbolu R⁴, například působením vodíku v přítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlí, v inertním rozpouštědle, jako je 5 například ethylacetát, za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce XVII:

(CH₂)_n-^C0 ₂ ^alk (XVII)

Kyselina obecného vzorce XVII se potom analogickým postupem jako bylo popsáno v souvislosti s kyselinou obecného vzorce VID převede na chlorid kyseliny, který potom reaguje s aminem shora uvedeného vzorce E. Použitý postup a molámí poměr aminu E ke sloučenině vzorce XVII jsou stejné jako použitý postup a uvedený poměr popsané výše v souvislosti s kyselinou obecného vzorce VIII. Tímto způsobem se získá ester obecného vzorce IE, což je sloučenina podle vynálezu:

(IE)

Ester obecného vzorce IE je potom možno hydrolyzovat, působením nejprve zásadité sloučeniny alkalického kovu a potom vodné kyseliny, a získat tak odpovídající kyselinu obecného 20 vzorce ID.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y i X představují atomy kyslíku, lze připravit následujícím postupem.

Při tomto postupu se jako výchozí látky použije bromfenolu obecného vzorce A¹

-16CZ 285656 B6

OH který se za použití obvyklých postupů uvede do reakce se sloučeninou zavádějící chránící skupinu, jako je například chlor-terc-butyldimethylsilan, benzylbromid nebo brommethylmethylether, s výhodou se použije benzylbromid nebo brommethyl-methylether v případě výchozího o-bromfenolu, za vzniku chráněného bromfenylderivátu obecného vzorce B¹:

(B¹) v němž Pro představuje chránící skupinu.

Jako příklady sloučenin zavádějících chránící skupinu, vhodných pro použití v daném případě k reakci s bromfenolem A¹, lze uvést sloučeniny uvedené výše v souvislosti s chráněním alkoholu obecného vzorce A.

Chráněná sloučenina vzorce B¹ se pak transmetaluje (za použití postupu popsaného výše při transmetalaci sloučeniny vzorce B n-butyllithiem v tetrahydrofuranu), za vzniku kondenzovaného 7-oxabicykloheptanového derivátu obecného vzorce ΧΧΠ:

CHjOH

s.

OH

OPro (XXII)

Kondenzovaná sloučenina obecného vzorce ΧΧΠ se pak hydrogenolyzuje působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paládium na aktivním uhlí v kyselině octové, za vzniku alkoholu obecného vzorce ΧΧΙΠ v případě, že Pro představuje silylovou nebo methoxymethylovou chránící skupinu, nebo přímo alkoholu níže uvedeného obecného vzorce XXIV v případě, že Pro znamená benzylovou skupinu

-17CZ 285656 B6 (XXIII)

OPro

Představuj e-li Pro silylovou chránící skupinu, zbaví se sloučenina obecného vzorce ΧΧΠΤ této chránící skupiny reakcí například s roztokem acetonitrilu a vodné kyseliny fluorovodíkové, za 5 vzniku volného alkoholu obecného vzorce XXIV:

OH (XXIV)

Alkohol obecného vzorce XXIV se pak alkyluje zpracováním s molámím ekvivalentem hydridu 10 sodného nebo s 1 až 4 ekvivalenty uhličitanového bazického činidla, jako je například uhličitan draselný, přičemž se získá roztok alkoholu obecného vzorce XXIV v tetrahydrofuranu. Roztok vzniklého fenoxidu se pak alkyluje zpracováním esteru halogenalkanové kyseliny vzorce F

Hal-(CH₂)„-CO₂alk >5 (F) přičemž se použije sloučenin obecných vzorců F a XXIV v molámím poměru přibližně v rozmezí od 1:1 do 3:1. V tomto případě se postup provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, dimethyformamid nebo diethoxyethan, a získá se 20 ester obecného vzorce XXV:

(XXV)

V alternativním provedení, v případě, že chránicí skupinou ve sloučenině obecného vzorce ΧΧΙΠ 25 je skupina methoxymethylová, se volná hydroxylová skupina chrání ve formě benzyletheru. Methoxymethylová chránicí skupina se odstraní působením vodné kyseliny a vzniklý fenol se

-18CZ 285656 B6 alkyluje ethylbromacetátem, jak je popsáno výše v souvislosti s alkylací sloučeniny obecného vzorce ΧΧΙΠ. Benzylová chránící skupina se pak odštěpí hydrogenolýzou vodíkem v přítomnosti hydroxidu paladnatého, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXV.

Alternativně je možno výchozí esteralkoholy obecného vzorce XXV připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. 4 536 513.

Esteralkohol obecného vzorce XXV se podrobí jonesově oxidaci popsané výše v souvislosti s oxidací alkoholu obecného vzorce ΙΠ, za vzniku kyseliny obecného vzorce XXVI:

(XXVI)

Tato kyselina obecného vzorce XXVI se potom použije k přípravě sloučenin níže uvedených obecných vzorců IF a IG podle vynálezu, a to pomocí postupů popsaných výše v souvislosti s konverzí kyseliny obecného vzorce ΧΙΠ na ester obecného vzorce IE a kyselinu obecného vzorce ID

(IF)

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y představuje jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku a Y znamená atom síry, je možno připravit níže popsaným postupem, při kterém se použije kyseliny obecného vzorce ΧΠΙ nebo XXVI jako výchozí látky.

-19CZ 285656 B6

Kyselina obecného vzorce ΧΠΙ nebo XXVI se nechá reagovat s oxalylchloridem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu, v methylenchloridu za vzniku odpovídajícího chloridu kyseliny, který se amiduje reakcí s amoniakem, čímž se získá amid obecného vzorce XXVII

V alternativním provedení se kyselina obecného vzorce ΧΙΠ nebo XXVI nechá reagovat s alkylchlormravenčanem v přítomnosti aminu, jako je například triethylamin, za vzniku smíšeného anhydridu, který se amiduje reakcí s methanolickým roztokem amoniaku, za vzniku amidu obecného vzorce XXVII.

Tento amid obecného vzorce XXVII se pak nechá reagovat se simíkem fosforečným nebo Lawessonovým reakčním činidlem [2,4-bis(4—methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4—difosfetan-2,4disulfid], za vzniku odpovídajícího thioamidu obecného vzorce XXVIII:

který potom reaguje s brompyrohroznovou kyselinou obecného vzorce:

O

II

Br-CHr-C-CO₂H v polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, za použití sloučeniny obecného vzorce XXVHI a brompyrohroznové kyseliny v molámím poměru v rozmezí přibližně od 1:1 do 1:1,5 za vzniku thiozolinu obecného vzorce XXIX:

-20CZ 285656 B6 (XXIX)

Y-(CH₂)_n-CO₂alk

Thiazolin obecného vzorce XXIX se potom dehydratuje zpracováním se sulfonylchloridovou sloučeninou, jako je například methansulfonylchlorid, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, za vzniku thiazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXX:

která se pak karbodiimidovou adiční reakcí kondenzuje s aminem obecného vzorce E:

(E) v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) nebo (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, v atmosféře inertního plynu, jako například v argonové atmosféře, za použití sloučenin vzorců E a XXX v molámím poměru pohybujícím se v rozmezí přibližně a od 1:1 do 2:1. Tímto způsobem se získá amid obecného vzorce IH:

Y-(CH-)„-C0_alk z n z (IH)

V alternativním provedení je možno kyselinu obecného vzorce XXX aktivovat převedením na odpovídající chlorid kyseliny, což se provede reakcí kyseliny obecného vzorce XXX s

-21CZ 285656 B6 oxalylchloridem v nepolárním rozpouštědle, jako například v benzenu. Tento chlorid kyseliny se pak kondenzuje s aminem shora uvedeného obecného vzorce E za použití aminové bazické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo pyridin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IH.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y představuje jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku a X představuje skupinu NH, se připraví z amidu obecného vzorce XXVII, který se dehydratuje zahříváním při teplotě přibližně v rozmezí od 80 do 120 °C v přítomnosti pyridinu, oxalylchloridu a dimethylformamidu, za vzniku nitrilu obecného vzorce XXXI:

(XXXI)

Tato nitrilová sloučenina obecného vzorce XXXI se potom podrobí adiční reakci, při níž se na něj působí kyselinou chlorovodíkovou a methanolem, za vzniku soli odpovídajícího iminoetheru, obecného vzorce XXXII:

(XXXII)

Tento iminoether obecného vzorce ΧΧΧΠ se v přítomnosti terciární aminové báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin a podobně, kondenzuje s esteraminem vzorce G:

H₂NCH₂C-OPro.HCl

II o

(G) ve kterém Pro znamená chránící skupinu, jako skupinu -CH₂CH₂Si(CH₃)₃ nebo CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, za vzniku esteru obecného vzorce ΧΧΧΙΠ:

-22CZ 285656 B6 (XXXIII)

který se reakcí s bazickou solí, jako je například methoxid draselný, terc.-butoxid draselný nebo ethoxid sodný, v přítomnosti ethylmravenčanu, převede na sůl esteru obecného vzorce XXXIV:

(XXXIV)

Ester obecného vzorce XXXIV se rozpustí v amoniaku, čímž vznikne imidazol obecného vzorce XXXV:

(XXXV)

Tento imidazol obecného vzorce XXXV se zbaví chránící skupiny zpracováním stetra-nbutylamoniumfluoridem, za vzniku kyseliny obecného vzorce XXXVI:

-23CZ 285656 B6 (XXXVI)

Kyselina obecného vzorce XXXVI se podrobí kondenzační reakci, která se provádí tak, že se tato kyselina nejprve převede na chlorid kyseliny (aplikací postupu použitého k přeměně sloučeniny vzorce XVII na sloučeninu vzorce IE), který se pak kondenzuje s aminem shora uvedeného obecného vzorce E v přítomnosti aminového bazického činidla, jako je například pyridin nebo triethylamin, v inertní atmosféře, například v argonové atmosféře, za použití sloučenin vzorců E a XXXVI v molámím poměru přibližně v rozmezí od 0,8: 1 do 1,2 : 1, za vzniku amidu obecného vzorce IJ:

H (IJ)

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých n má hodnotu O a Y představuje jednoduchou vazbu, tj. příslušné benzoové kyseliny nebo jejich deriváty, odpovídající obecnému vzorce IK:

(IK) je možno připravit za použití brombenzylalkoholu obecného vzorce A²:

-24CZ 285656 B6

(A²) který se zpracuje sloučeninou pro zavedení chránící skupiny, jako je například terc-butylchlordifenylsilan, v přítomnosti 4-di-methylaminopyridinu a aminové báze, jako je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, přičemž se použije běžného postupu. Tímto způsobem se získá chráněný brombenzylderivát obecného vzorce B²:

(B²) v němž Pro představuje chránící skupinu.

Příklady chránících skupin, které jsou vhodné pro použití v daném případě, jsou uvedeny výše při popisování reakce s bromfenylalkoholem obecného vzorce A.

Chráněná sloučenina vzorce B² se potom transmetaluje působením terc.-buthyllithia nebo nbutyllithia v přítomnosti diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě pohybující se přibližně od -100 °C do 0 °C (nebo se podrobí grignardově reakci s hořčíkem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether) a potom se kondenzuje s (exo)oktahydro-5,8-epoxy-lH-benzopyran-3-olem nebo (exo)-oktahydro-4,7epoxyisobenzofuran-l-olem (připraven postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. 4 143 054) obecného vzorce C:

(C) přičemž se použije sloučenin obecných vzorců C a B² v molámím poměru v rozmezí přibližně od 1:2 do 1:4, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 0 °C, za vzniku kondenzovaného 7-oxabicykloheptanového derivátu obecného vzorce ΠΑ:

-25CZ 285656 B6

(IIA)

Sloučenina obecného vzorce ΠΑ se pak chrání reakcí například s roztokem acetanhydridu a pyridinu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIA:

(XIA)

Chráněný alkohol obecného vzorce XIA se potom podrobí Jonesově oxidaci za použití shora popsaného postupu, za vzniku surové kyseliny, která se zbaví chránící skupiny reakcí s vodným hydroxidem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, a potom se provede esterifikace, například reakcí s diazoalkanem, jako je například diazomethan, nebo s alkoholem v přítomnosti kyseliny, za vzniku alkoholesterové sloučeniny obecného vzorce ΧΠΑ:

(XI IA)

Tato alkoholesterová sloučenina se podrobí shora popsané hydrogenolýze vedoucí ke vzniku alkoholesterové sloučeniny obecného vzorce ΧΠΒ:

-26CZ 285656 B6

(XIIB)

Tato alkoholesterová sloučenina obecného vzorce XHB se pak Jonesovou oxidací převede na kyselinu obecného vzorce ΧΙΠΑ:

(XIIIA)

Kyselina obecného vzorce XIIIA se pak použije místo kyseliny obecného vzorce ΧΙΠ k výrobě odpovídajících benzoových kyselin obecného vzorce IK, zahrnujících sloučeniny odpovídající 10 následujícím obecným vzorcům IL, IM a IN:

CO₂alk

CO₂alk (IL) (IM)

-27CZ 285656 B6

(IN)

Tyto estery obecných vzorců IE, IF, IH, IJ, IL, IM a IN lze převést na odpovídající kyseliny, tj. na sloučeniny obecného vzorce 10:

Y-(CH-) -COOH ' 2 D (10) a sice reakcí těchto esterů s bazickými látkami, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, přičemž se získá odpovídající sůl s alkalickým kovem, která se pak neutralizuje kyselinou, jako je například zředěná kyselina chlorovodíkovou nebo kyselina šťavelová, za vzniku odpovídající kyseliny podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R představuje zbytek CONHSO₂R³, to znamená sloučeniny obecného vzorce IP:

se připraví reakcí kyseliny shora uvedeného obecného vzorce 10 se sulfonamidem obecného vzorce H

O ll ₃ h₂ns-r³

II o

(H)

-28CZ 285656 B6 v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například karbonyldiimidazol nebo (3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, v přítomnosti aminové sloučeniny, jako je například dimethylaminopyridin v atmosféře inertního plynu jako například v argonu, za použití sloučenin obecných vzorců H a 10 v molámím poměru v rozmezí přibližně od 0,8 : 1 do 1,2 : 1.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R představuje 5-tetrazolylovou skupinu a Y znamená jednoduchou vazbu, to znamená sloučeniny odpovídající obecnému vzorce IQ, v němž Y znamená jednoduchou vazbu:

N—N

se připraví tak, že se estery obecného vzorce ΙΕ, IH, IJ, IL, IM nebo IN redukují působením hydridového redukčního činidla, jako je například borohydrid lithný nebo borohydrid sodný, za vzniku alkoholové sloučeniny obecného vzorce XXXVII:

(XXXVII) která se potom reakcí s trifenylfosfoniumdibromidem v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, převede na odpovídající bromid. Tento bromid potom převede reakcí s kyanidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle, jako například ve směsi methanolu a vody, na nitrilovou sloučeninu obecného vzorce XXXVHI:

-29CZ 285656 B6 (XXXVIII)

Sloučeniny podle vynálezu, ve kteiých R představuje 5-tetrazolylovou skupinu a Y znamená kyslík, to znamená sloučeniny odpovídající shora uvedenému obecnému vzorce IQ, ve kterém Y znamená kyslík, se připraví konverzí alkoholu shora uvedeného obecného vzorce ΧΧΙΠ na ether obecného vzorce XXXIX:

(XXXIX)

Tato konverze se provádí postupem popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce ΧΠ na estery obecných vzorců ΙΕ, IH a IJ. Ether obecného vzorce XXXIX se pak odstraněním chránící skupiny, například zpracováním svodným roztokem kyseliny fluorovodíkové, a následující alkylací halogennitrilem obecného vzorce J

X-(CH₂)_n-CN (J) v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný nebo uhličitan draselný, převede na nitril shora uvedeného obecného vzorce XXXVIII.

Tento nitril se podrobí cykloadiční reakcí s azidem sodným v přítomnosti chloridu amonného, dimethylformamidu a chloridu lithného, při teplotě v rozmezí přibližně od 100 do 130 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IQ.

Výchozí bromfenylalkohol obecného vzorce A je možno připravit tak, že se aldehyd vzorce M:

(M)

podrobí Wittigově reakci se sloučeninou vzorce

-30CZ 285656 B6 za vzniku esteru vzorce N:

(C₆H₅)₃PCHCO₂CH₃

(N) ve kterém se zpracováním s vodíkem v přítomnosti rhodia na oxidu hlinitém jako katalyzátoru, v methanolu redukuje dvojná vazba, za vzniku esteru vzorce O:

(O)

Br

Ester vzorce O se pak redukcí diisobutylaluminiumhydridem v přítomnosti toluenu převede na alkohol vzorce A.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují čtyři centra asymetrie označené v obecném vzorce I hvězdičkami. Je pochopitelné, že všechny shora uvedené obecné vzorce, v nichž se hvězdičky nevyskytují, představují všechny možné stereoisomery. Všechny tyto stereoisomery spadají do rozsahu vynálezu.

Všechny stereoisomemí formy sloučenin podle vynálezu, a sice cis-exo, cis-endo a všechny trans-formy a stereoisomemí páry, je možno připravit za použití výchozích látek a postupů popsaných v patentu Spojených států amerických č. 4 143 054. Jako příklady těchto stereoisomerů se uvádějí sloučeniny strukturních vzorců IS-1, IS-2, IS—3 a IS-4:

(IS-1) (cis-endo)

-31CZ 285656 B6

(IS-2) (cis-exo)

_Y-(CH₂)_n-R (IS-3) (trans)

(IS-4) (trans)

Strukturní jádro všech sloučenin podle vynálezu je pro jednoduchost ilustrováno vzorcem

-32CZ 285656 B6

Strukturní jádro těchto sloučenin ovšem lze rovněž ilustrovat vzorcem

Sloučeniny podle vynálezu působí jako antagonisty receptorů thromboxanu a jako takové jsou užitečné jako inhibitory účinků zprostředkovávaných receptory thromboxanu. Výraz „antagonisty receptorů thromboxanu“ zahrnuje různé nazývané jako antagonisty receptorů tromboxanu A₂, antagonisty tromboxanu A₂, antagonisty tromboxanu Á₂/prostaglandin-endoperoxidu, antagonisty TP-receptorů nebo antagonisty tromboxanu.

Sloučeniny podle vynálezu působí rovněž jako inhibitory tromboxan-syntásy a jsou tedy užitečné jako inhibitory produkce tromboxanu.

Sloučeniny podle vynálezu lze používat jako inhibitory funkce destiček, to znamená k prevenci a léčbě trombotických okluzivních cévních poruch, ať už částečně nebo parciálně, například arteriální trombózy, včetně trombózy koronárních, cerebrálních, očních, hepatických, mesenterických či periferních arterií nebo vaskulámích či orgánových štěpů, nestabilní angíny, přechodných záchvatů ischemie nebo claudicatio intermittens. Zmíněné látky je možno používat k prevenci trombózy po poranění cév vzniklém během diagnostických nebo léčebných postupů, jako endosterektomie nebo angiografie. Popisované sloučeniny lze používat při léčbě nebo prevenci onemocnění charakterizovaných spotřebou nebo/a aktivací destiček, včetně aktivace destiček, dysfunkce nebo/a ztráty destiček při mimotělním oběhu, použití kontrastních látek při radiografii, trombotické trombocytopenie purpura, disseminované intravaskulámí koagulace, purpury fulminas, hemolytické reakce při transfuzích nebo hemolytického uremického syndromu. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat k léčbě žilní trombózy nebo embólie, včetně plicní embólie, hluboké žilní trombózy, trombózy jatémí žíly a trombózy ledvinové žíly.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako inhibitory tepenné nebo žilní vazokonstrikce. V souladu s tím je lze nasazovat k prevenci vazokonstrikce při nestabilní angíně, chronické stabilní angíně nebo Prinzmetalově angíně, při Raynaudově syndromu, migrénových bolestech hlavy, vazospasmu koronárních, cerebrálních, očních, hepatických, mesentických, renálních či periferních arterií nebo vaskulámích štěpů a při poškození cév, například po chirurgickém zákroku nebo poranění. Jako další příklady vazokonstrikčních poruch, které je možno léčit za použití sloučenin podle vynálezu, lze uvést hypertenzi v těhotenství, hepatorenální syndrom a plicní hypertenzi.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory bronchokonstrikce, to znamená přecitlivělosti dýchacích cest, alergického bronchospazmu, astma a bronchostrikčních reakcí na životní prostředí, infekčních nebo mechanických popudů a popudů vyvolaných škodlivinami.

Sloučeniny podle vynálezu lze používat jako inhibitory ischemického a reperfusního poškození různých tkání, včetně myokardu, kůže, mozku, močových cest nebo ledvin, a to buď samotné nebo v kombinaci s jinými látkami určenými k úpravě průtoku krve. Tak například lze tyto sloučeniny používat ke zlepšení postischemické funkce myokardu a ke snížení velikosti infarktu myokardu. Za pomoci těchto sloučenin lze příznivým způsobem ovlivnit ischemii způsobenou snížením průtoku krve během diagnostických nebo terapeutických postupů. Tak například mohou tyto látky redukovat útlum činnosti myokardu pozorovaný při chirurgických zákrocích po zavedení bypassu. Mimoto mohou být tyto sloučeniny užitečné k redukci poškození tkáně při mrtvici.

-33CZ 285656 B6

Sloučeniny podle vynálezu lze používat i k prevenci nebo léčbě dalších chorob včetně popálenin, diabetické retinopatie, metastáz nádorů a tardivní dyskinese. Dále lze tyto látky používat k potenciaci diuresy vyvolané diuretiky.

Kromě toho lze antagonisty receptorů tromboxanu podle vynálezu používat spolu s trombolytickým činidlem, jako je t-PA, streptokinasa, urokinasa, prourokinasa nebo APSAC (anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex) do 6 hodin po vzniku infarktu myokardu. V takovémto případě je možno trombolytické činidlo používat v množství obvykle doporučovaném podle běžné praxe k redukci postischemického poškození myokardu.

Sloučeniny podle vynálezu lze různým druhům savců trpících těmito chorobami, například člověku, kočce, psu a podobně, aplikovat orálně nebo parenterálně v účinném množství v dávkovém množství pohybujícím se přibližně od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou zhruba od 0,2 do 50 mg/kg a zejména pak přibližně od 0,5 do 25 mg/kg (nebo v dávce přibližně od 1 do 15 2500 mg, výhodně přibližně od 5 do 2000 mg), a to jednorázově nebo ve 2 až 4 dílčích dávkách denně.

Účinnou látku lze formulovat do formy farmaceutického prostředku, jako je tableta, kapsle, roztok nebo suspenze, obsahujícího v jednotkové dávce zhruba 5 až 500 mg sloučeniny nebo 20 směsi sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, nebo při hojení ran ve formě vhodného preparátu k místní aplikaci, obsahujícího 0,01 až 5 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I. Tento preparát se aplikuje jednou až pětkrát denně. Na tyto lékové formy je možno sloučeniny podle vynálezu upravovat běžným způsobem za použití fyziologicky přijatelného nosiče nebo ředidla, pomocné látky, pojidla, konzervačního prostředku, stabilizátoru, aromatické 25 přísady, a podobně, nebo za použití vhodného nosiče pro přípravu lékových forem k místní aplikaci, jako je Plastibase (minerální olej zgelovatěný polyethylenem). Jak již bylo rovněž uvedeno výše, mohou určité sloučeniny rovněž sloužit jako meziprodukty pro přípravu jiných látek podle vynálezu.

K léčbě periferních cévních chorob lze sloučeniny podle vynálezu rovněž aplikovat místně, v kterémžto případě se obvykle upravují na krém nebo mast.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, jejich postup přípravy a použití, včetně farmakologických testů a výsledků těchto testů jsou blíže vysvětleny s pomocí následujících příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1 [ 1S—(1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabi45 cyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. Methylester 3-(2-bromfenyl)-2-propanové kyseliny

K míchané suspenzi 46,8 g (140 mmol) methyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu ve 250 ml 50 suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu) se při teplotě místnosti přikape během 30 minut 25,0 g (135 mmol) 2-brombenzaldehydu. Proběhne mírně exothermická reakce a směs přejde na homogenní roztok, který se nejprve 18 hodin míchá a pak se zahustí ve vakuu. Mazlavý zbytek se rozmíchá s 250 ml hexanu a směs se zfiltruje k odstranění pevného

-34CZ 285656 B6 trifenylfosfinoxidu. Filtrát se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu (9,5 x 2,0 cm), která se vymyje směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4. Eluát se zahustí ve vakuu a surový olejovitý odparek se podrobí destilaci v kuličkové destilační aparatuře (125 až 135 °C/cca 67 Pa). Získá se 32,0 g (133 mmol; výtěžek 98 %) esteru uvedené v názvu, ve formě světle žluté kapalné látky.

B. Methylester 2-brombenzenpropanové kyseliny

Směs 14,0 g (58,1 mmol) akrylátu připraveného v odstavci A a 750 mg 5% rhodia na oxidu hlinitém jako katalyzátoru ve 150 ml methanolu se 3 hodiny míchá ve vodíkově atmosféře (až je všechen výchozí materiál podle chromatografíe na tenké vrstvě spotřebován). Reakční směs se zfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4 pm) a filtrát se zahustí ve vakuu. Oranžově zbarvený olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, roztok se promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 13,7 g (56,4 mmol; výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté kapalné látky.

C. 2-brombenzenpropanol

K. roztoku 13,6 g (56,0 mmol) produktu připraveného v odstavci B v 75 ml toluenu vysušeného nad molekulárním sítem, ochlazenému na -78 °C, se přidá 118 ml l,0M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (118 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, pak se během 2 hodin nechá ohřát na 0 °C a k výslednému roztoku se nejprve velmi pomalu přidá 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá ještě 10 minut, načež se kní přidá 50 ml diethyletheru a organická vrstva se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, pak 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 12,0 g (55,8 mmol; výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

D. l-brom-2-[3-[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]benzen

K roztoku 12,0 g (55,8 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci C, 15,3 g (55,8 mmol) terc.butyl-chlordifenylsilanu a 8,6 ml (62 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku ve 100 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá 200 mg (1,6 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 100 ml hexanu a za vzniklé suspenze se odfiltruje triethylamin-hydrochlorid. Filtrát se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (12x9 cm) za použití směsi diethyletheru a hexanu (1:19) jako elučního činidla. Získá se 23,2 g (51,2 mmol; výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

E. [ 1S—(1 α,2α,3α,4α)]-[2-[3-[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-2,3-dimethanol

K roztoku 23,0 g (50,8 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci D v 75 ml suchého diethyletheru (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na -100 °C, se během asi 20 minut přikape 54 ml 1,7 M roztoku terc.butyllithia v pentanu (92 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá za chlazení na -100 °C, pak se na 30 minut zahřeje na 0 °C, načež se znovu ochladí na -78 °C a přidá se k ní nejprve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a pak během 5 minut roztok 3,40 g (21,8 mmol) [3aR-(3aa,4p,73,7aa)]oktylhydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, pak se reakce přeruší přidáním 10 ml vody a směs se roztřepe mezi 200 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se

-35CZ 285656 B6 zahustí ve vakuu. Surový olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (11 x 12 m), kteiý se vymývá nejprve směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 a pak směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 4:1. Získá se 9,81 g (18,5 mmol; výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě olejovité látky.

F. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-3-methanol

Směs 8,50 g (16,0 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci E a 15 g vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí se ve 100 ml čistého ethylacetátu 42 hodiny třepe vParrově aparatuře ve vodíkové atmosféře za tlaku 300 kPa. Výsledná směs se postupně zfiltruje nejprve na odsávací nálevce a pak přes polykarbonátový membránový filtr (4 pm). Filtrát se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (10 x 15 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se 2,07 g (4,03 mmol; výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

G. [ 1S—(1 α,2α,3α,4α)]-2-[[2-[3-[[( 1 ,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]7-oxabicyklo[2,2, l]heptan-3-karboxylová kyselina

K roztoku 2,07 g (4,03 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci F ve 20 ml čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se přikape 3,5 ml 2,6M vodného roztoku Jonesova činidla (připraven podle publikace Fieser a Fieser, „Reagents for organic Synthesis“, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá, pak se reakce přeruší přidáním 2 ml isopropanolu a výsledná směs se míchá ještě 15 minut. Vzniklá zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 30 ml vody a 30 ml diethyletheru, organická vrstva se oddělí, promyje se 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 2,10 g (3,98 mmol; výtěžek 99 %) surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

H. Methylester [ 1 S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[[2-[[2-[3-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hydroxypropanové kyseliny

K roztoku 2,00 g (3,79 mmol) surového produktu připraveného výše v odstavci G ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C, se postupně přidá 512 mg (3,79 mmol) 1hydroxybenzotriazol-hydrátu, 590 mg (3,79 mmol) hydrochloridu methylesteru L-serinu, 1,1 ml (8,6 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a po 5 minutách pak 781 mg (3,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se na 16 hodin zahřeje na teplotu místnosti, načež se kní přidá 15 ml ethylacetátu. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu za olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 5 cm), za použití ethylacetátu jako elučního činidla, 1,98 g (3,15 mmol; výtěžek 83%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

I. Methylester [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[2-[3-[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxobicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolkarboxylové kyseliny

Směs 1,81 g (2,96 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci H a 2,33 g (8,88 mmol) trifenylfosfinu v 15 ml acetonitrilu vysušeného nad molekulárním sítem se míchá až do zhomogenizování, načež se kní přidá nejprve 1,5 ml (8,6mmol) diisopropylethylaminu a pak 0,86 ml (8,9 mmol) tetrachlormethanu. Probíhající reakce je mírně exothermická a reakční baňka

-36CZ 285656 B6 se chladí ve vodní lázni. Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá nejprve 50 ml ethylacetátu a pak 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na tmavý olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 5 cm), který se vymývá nejprve směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 a pak směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1. Získá se 1,24 g (2,03 mmol; výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olej ovité látky.

J. Oxidační činidlo na bázi peroxidu niklu

Oxidační činidlo na bázi peroxidu niklu se připravuje postupem, který popsali K. Nakagawa a spol v J. Org. Chem. 27,1597 (1962). K roztoku 130 g hexahydrátu síranu nikelnatého ve 240 ml vody se během zhruba 45 minut přikape 360 ml vodného roztoku chlornanu sodného (min. 5%) obsahujícího 42 g hydroxidu sodného. Probíhající reakce je mírně exothermická a teplota směsi se chlazením reakční baňky ve vodní lázni udržuje mezi 20 a 25 °C. Po skončeném přidávání rezultuje vzniklé oxidační činidlo ve formě jemné černé sraženiny. Reakční směs se míchá ještě další 2 hodiny, načež se rozdělí do dvou odstředivkových kyvet. Černý pevný produkt se oddělí desetiminutovým odstřeďováním při otáčivé rychlosti 2500 tr min’¹. Kapalina nad usazeninou se oddekantuje, pevný zbytek v každé z kyvet se rozmíchá se 400 ml ledově studené vody a odstředí se. Tento promývací postup se opakuje ještě čtyřikrát (pH = 10) a pak se výsledný černý materiál shromáždí za použití latexové vrstva na odsávací nálevce. Pevný filtrační koláč o hmotnosti 144 g se 2 dny suší ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C za tlaku cca 133 Pa. Výsledný materiál o hmotnosti 56,5 g se rozdrtí a 24 hodiny se suší ve vakuu zhruba 13 Pa. Získá se 48,3 g (0,53 mol; výtěžek 108 %) aktivního oxidačního činidla ve formě černého práškového materiálu.

K. Methylester [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[2-[3-[[( 1, l-dimethylethyl)difenyl]silyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 1,20 g (1,96 mmol) oxazolinu připraveného v odstavci I ve 30 ml methylenchloridu destilovaného na oxidem fosforečný se při teplotě místnosti přidá 2,4 g oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu, připraveného v odstavci J. Reakční směs se 45 minut míchá. Po této době svědčí chromatografie vzorku reakční směsi na tenké vrstvě o tom, že reakce proběhla zhruba z poloviny. Přidá se dalších 2,4 g oxidačního činidla a v míchání se pokračuje ještě 45 minut. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a 50 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a 30 minut se intenzivně míchá. Vzniklá zeleně zbarvená emulze se vnese do 100 ml 1M vodného roztoku natrium-citrátu, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 3 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se 582 mg (0,96 mmol; výtěžek 49%) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

L. Cyklohexylbutylamin-monohydrochlorid

K míchanému roztoku 10,6 g (71,1 mmol) 4-fenylbutylaminu ve 100 ml ledové kyseliny octové se pod argonem přidá 1,06 g 87% oxidu platičitého (10% hmotnostních vztaženo na 4fenylbutylamin). Reakční směs se 4 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 380 KPa, pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu křemeliny o tloušťce cca 5 cm a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí 200 ml diethyletheru, 100 ml methanolu a 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se zahustí ve vakuu a odparek se trituruje s diethyletherem. Získá se 13,1 g (97 %) žádaného amin-hydrochloridu.

-37CZ 285656 B6

Μ. [ 1S—(1 a,2a,3a,4a)]-N-(4-cyklohexylbutyl)-2-[2-[[2-[3-[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxamid

Roztok 290 mg (0,48 mmol) oxazolu připraveného výše v odstavci K a 40 mg (0,95 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (3:1) se při teplotě místnosti 1,5 hodiny intenzivně míchá. Reakční směs se okyselí 2 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a roztřepe se mezi 20 ml diethyletheru a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová kyselina ve formě olejovitého materiálu.

K roztoku této surové kyseliny v 5 ml benzenu vysušeného nad molekulovým sítem se přidá nejprve malá kapka dimethylformamidu a pak 60 μΐ (0,69 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se míchá až do odeznění vývoje plynu (cca 30 minut), načež se zahustí ve vakuu. Získá se surový chlorid kyseliny, ve formě žluté olejovité látky.

K roztoku tohoto surového chloridu kyseliny v 5 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným), ochlazenému na 0 °C, se přidá 165 μΐ (1,2 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a pak 110 mg (0,57 mmol) cyklohexylbutylamin-hydrochloridu připraveného v odstavci L. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu se míchá a pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 3 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:3 jako elučního činidla. Získá se 277 mg (0,38 mmol; výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

N. [1 S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

K roztoku 270 mg (0,37 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci M a 6 ml směsi acetonitrilu a methylenchloridu (2:1) se při teplotě místnosti přidá 0,60 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se 2 hodiny intenzivně míchá, pak se zředí 20 ml diethyletheru a reakce se přeruší pomalým přidáváním 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se vnese do 20 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se surový alkohol ve formě olejovité látky.

K roztoku tohoto surového alkoholu v 6 ml směsi acetonu a methylenchloridu (5:1) se přidá

O, 35 ml 2,6M (počítáno na šestimocný chrom) vodného roztoku Jonesova činidla. Reakční směs se 20 minut míchá, pak se reakce přeruší přidáním 0,5 ml isopropanolu, po 10 minutách se přidá 20 ml diethyletheru a 20 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a výsledná směs se míchá ještě 15 minut. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15x1 cm) za použití nejprve ethylacetátu a pak směsi methanolu a methylenchloridu (1:9) jako elučních činidel. Získá se 75 mg (0,15 mmol; výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

IČ (KBr-technika): 3413,2920,1721,1644,1601,1522, 1447 cm’¹.

'H-NMR (270 MHz, deuterochloroform, parciální spektrum): 2,20 (dd, 1H), 2,34 (t, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,40 (m, 3H), 4,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,14 (m, 5H), 8,14 (s, 1H).

-38CZ 285656 B6 ^,3C-NMR (67,5 MHz, deuterochloroform): 24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 28,9, 29,9, 32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 37,5, 39,2, 47,0, 50,0, 78,7, 79,7, 126,6, 126,7, 129,0, 129,7, 136,0, 137,8, 138,5, 141,0, 160,8,163,9, 176,0.

Hmotové spektroskopie (Cl): 509 (M+H)⁺.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, methanol-methylenchlorid v poměru 1:19, detekce molybdenanem amonným v kombinaci se síranem ceričitým a UV-zářením): Rr = 0,33.

Analýza: pro C3oH4oN₂0₅.0,42 H₂O vypočteno 69,80 % C, 7,97 % H, 5,43 % N; nalezeno 69,83 % C, 7,90 % H, 5,40 % N.

Příklad 2 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. l-brom-2-[3-[[dimethyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)silyl]oxy]propyl]benzen

K roztoku 29,0 g (135 mmol) surového alkoholu z odstavce C příkladu 1 a 24,1 g (135 mmol) terc.hexyldimethylchlorsilanu ve 200 ml suchého methylenchloridu destilovaného nad oxidem fosforečným se při teplotě místnosti přidá nejprve 20 ml (143 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a pak 200 mg (1,64 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se výsledná suspenze zředí 100 ml hexanu, 15 minut se míchá za chlazení na 0 °C, načež se pevný triethylamin-hydrochlorid odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15x10 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:9 jako elučního činidla. Získá se 45,5 g (127 mmol; výtěžek 94%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé kapalné látky.

Β. [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[2-[3-[[dimethyl-< 1,1,2-trimethylpropyl)silyl]oxy]propyl]fenyl]-7oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-2,3-dimethanol

K roztoku 5,00 g (14,0 mmol) sloučeniny připravené výše v odstavci A ve 30 ml suchého diethyletheru, ochlazenému na -100 °C se během 15 minut přikape 15 ml 1,7M roztoku terc.butyllithia v pentanu (25 mmol), reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -100 °C a pak ještě dalších 15 minut při teplotě 0 °C. Vzniklý světle žlutý roztok obsahující příslušný aniont se znovu ochladí na -78 °C a přidá se k němu nejprve 30 ml suchého tetrahydrofuranu (destilovaného zketylu) a pak rychle roztok 875 mg 5,61 mmol [3aR-(3aa^,7P,7aa)]oktahydro-4,7epoxyisobenzofuran-l-olu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, pak se kní přidá 5 ml vody a výsledná směs se roztřepe mezi 100 ml vody a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (12x5,0 cm), za použití nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 a pak směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 4:1 jako elučních činidel. Získá se 2,35 g (5,41 mmol; 97 %) diastereomemích alkoholů uvedených v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

C. [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[2-[3-[[dimethyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)silyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-3-methanol

-39CZ 285656 B6

Směs 1,90 g (4,38 mmol) diastereomemích alkoholů připravených podle odstavce B a 1,9 g vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru (s obsahem méně než 50 % vody) v 60 ml ledové kyseliny octové se ve vodíkové atmosféře 5 hodin intenzivně míchá. Reakční směs se zfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4 gm) a filtrát se zahustí ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se roztřepe mezi 50 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbylý surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (12 x 5,0 cm), za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2) jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (2,39 mmol; 55%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje. Kromě toho se zpětně izoluje 573 mg (1,37 mmol; 30%) výchozího materiálu používaného v odstavci C (ve formě jediného diastereomeru).

D. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept—2—yl]methyljbenzenpropanové kyseliny

Roztok 1,00 g (2,39 mmol) sloučeniny připravené v odstavci C a 50 mg (0,41 mmol) 4dimethylaminopyridinu v 6 ml směsi stejných dílů suchého pyridinu a acetanhydridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 20 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml 1M vodného louhu sodného a pak 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surový acetát ve formě oleje.

K roztoku tohoto surového acetátu v 15 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 3,3 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺⁶; připraveno podle Fieser and Fieser, „Reagents for Organic Synthesis“, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se reakce přeruší přidáním 1 ml isopropanolu a směs se míchá ještě 30 minut. Výsledná zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml diethyletheru a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a ve vakuu se zahustí, čímž se získá surová kyselina acetylovaná na hydroxylové skupině, ve formě oleje.

Roztok této surové acetylované kyseliny v 15 ml směsi 1M vodného louhu sodného a tetrahydrofuranu v poměru 2:1 se při teplotě místnosti 30 minut míchá. Reakční směs se ochladí v ledu, reakce se přeruší přidáním 15 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml roztoku chloridu sodného a zahustí se ve vakuu na surovou olejovitou kyselinu obsahující vodnou hydroxylovou skupinu.

Roztok této surové kyseliny svolnou alkoholickou funkcí v 10 ml okyseleného methanolu (připraveného přidáním 0,5 ml acetylchloridu k 10 ml suchého methanolu ochlazeného na 0 °C) se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C a pak se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 3,0 cm), za použití ethylacetátu jako elučního činidla, 526 mg (1,76 mmol; výtěžek 74%, počítáno na sloučeninu připravenou v odstavci C) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého olejovitého materiálu.

E. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-karboxy-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]- benzenpropanové kyseliny

K roztoku 495 mg (1,63 mmol) sloučeniny připravené v odstavci D v 5 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 2,0 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr*⁶). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, načež se k ní přidá asi 1 ml isopropanolu. Po 15 minutách se výsledná zeleně zbarvená suspenze zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se roztřepe mezi 20 ml diethyletheru a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 20 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, vysuší se

-40CZ 285656 B6 síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 560 mg (1,59 mmol; 98%) surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

F. Methylester [ 1 S-( 1 α,2a,3 a,4a)]-2-[ [3—[[ 1 -(hydroxymethyl)-2-oxo-2-(fenylmethoxy)ethyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 490 mg (1,54 mmol) kyseliny připravené v odstavci Ev 10 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován z ketylu), ochlazenému na 0 °C, se přidá 392 mg (1,69 mmol) hydrochloridu benzylesteru L-serinu, 228 mg (1,69 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 530 μΐ (3,8 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Směs se 5 minut míchá, načež se kní v jediné dávce přidá 348 mg (1,69 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se 16 hodin zahřívá na teplotu místnosti, výsledná suspenze se zředí 10 ml ethylacetátu, 15 minut se chladí na 0 °C a pak se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 3,0 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 540 mg (1,09 mmol; 71 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

G. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 525 mg (1,06 mmol) sloučeniny připravené v odstavci F, 843 mg (3,10 mmol) trifenylfosfinu a 540 μΐ (3,1 mmol) diisopropylethylaminu v 6 ml směsi suchého acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 300 μΐ (3,1 mmol) chemicky čistého tetrachlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se zředí 15 ml ethylacetátu a pomalu se k ní přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá, pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody, organická fáze se rozdělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného a o vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Žlutý mazlavý surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (20 x 3,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1 jako elučního činidla 380 mg (0,80 mmol; 75 %) oxazolinu uvedeného v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.

H. Methylester [ 1 S-( 1 α,2a,3 a,4a)]-2-[ [3-[4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 375 mg (0,79 mmol) oxazolinu připraveného v odstavci G v 10 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá 750 mg oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu, popsaného v části J příkladu 1. Oxidační činidlo se přidává při teplotě místnosti. Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se kní přidá dalších 190mg oxidačního činidla. Po 30 minutách se reakční směs zředí 20 ml ethylacetátu, pak se k ní přidá 10 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, výsledná směs se 20 minut intenzivně míchá, načež se kní přidá 10ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml 1M vodného roztoku natriumcitrátu, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2:3) jako elučního činidla. Získá se 180 mg (0,38 mmol; 48 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě oleje.

-41CZ 285656 B6

I. 4-(4-chlorfenyl)butylamin (a) 3-(4-chlorfenyl)propanol

K míchanému roztoku 5,0 g (27 mmol) 3-(4-chlorfenyl)propionové kyseliny se 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape 30 ml (30 mmol) komplexu boran-tetrahydrofuran. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou a roztřepe se mezi diethylether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 40 ml diethyletheru. Organická fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,9 g produktu ve formě bezbarvého oleje.

^I3C-NMR (deuterochloroform, 67,8 MHz, hodnoty δ): 140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0, 132,5, 131,0.

(b) 3-(4-chlorfenyl)propylbromid

K míchanému roztoku 4,15 g (15,8 mmol) trifenylfosfínu ve 100 ml toluenu se při teplotě 0 °C přikape 1,51 ml (15,8 mmol) bromu. Směs se 3 hodiny míchá, načež se k ní přidá roztok 3,90 g (22,86 mmol) alkoholu připraveného v odstavci (a) a 1,63 ml (15,8 mmol) pyridinu ve 20 ml toluenu. Po přidání roztoku 25 ml hexanu ve 25 ml diethyletheru se vytvoří hnědá hmota. Kapalina nad usazeninou se oddekantuje, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje se směsí hexanu a ethylacetátu, přičemž se vysráží trifenylfosfinoxid. Pevný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí na žlutý olejovitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií poskytne 1,80 g (7,72 mmol; 49 %) žádaného produktu.

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32,5.

(c) 4-(4-chlorfenyl)butyronitril

K roztoku 3,10 g (13,3 mmol) bromidu připraveného v odstavci (b) ve 36 ml ethanolu se za míchání v argonové atmosféře při teplotě místnosti přidá roztok 4,26 g (65,4 mmol) kyanidu draselného ve 12 ml vody. Podle chromatografie na tenké vrstvě není po 5 hodinách reakce ještě ukončena. K reakční směsi se přidají 4 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody, přičemž vznikne homogenní směs, která se 12 hodin míchá a pak se kní přidá voda a diethylether. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90:10 jako elučního činidla 1,80 g (10,1 mmol; 76 %) nitrilu uvedeného v názvu, ve formě čirého oleje.

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 138,0, 132,1, 129,6,128,6, 33,5,26,6,16,2.

(d) 4-(4-chlorfenyl)butylamin

K roztoku 1,80 g (10 mmol) nitrilu připraveného v odstavci (c) v 70 ml diethyletheru se za míchání pod argonem při teplotě 0 °C přidá 0,38 g (10 mmol) lithiumaluminiumhydridu, přičemž dojde k vývoji plynu. Po 20 minutách se reakce přeruší přidáním nejprve 0,4 ml vody, pak 0,4 ml IN hydroxidu sodného a nakonec 1,2 ml vody, přičemž po každém přídavku se směs několik minut míchá. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se 1,5 g (8,20 mmol; 82 %) aminu uvedeného v názvu, ve formě čirého oleje.

¹³C-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 140,7,131,2,129,5, 128,2,41,8, 34,9, 33,0, 28,4.

-42CZ 285656 B6

J. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2- oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Směs 175 mg (0,37 mmol) oxazolu vyrobeného v odstavci H a 30 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru (s obsahem méně než 50 % vody) v 5 ml chemicky čistého ethylacetátu se 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4 μτη) a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá 141 mg (0,37 mmol; 100 %) surové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 156 až 158 °C.

K roztoku 135 mg (0,35 mmol) surové kyseliny ve 3 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá nejprve malá kapka dimethylformamidu a pak 40 μΐ (0,46 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zahustí ve vakuu. Získá se surový chlorid kyseliny ve formě žlutého pevného materiálu. Tento chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml suchého methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a rychle se k němu přidá roztok 84 mg (0,46 mmol) aminu připraveného v odstavci I a 70 μΐ (0,50 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 1 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 15 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 10 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový žlutý pevný zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (18 x 1,5 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:1 jako elučního činidla. Získá se 161 mg (0,29 mmol; 83 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 142 °C.

K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

Roztok 158 mg (0,29 mmol) sloučeniny připravené v odstavci J a 25 mg (0,60 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného v 6 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1) se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním 2 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 152 mg (0,28 mmol; 98 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné pěny.

IČ (KBr-technika): 3413, 2940, 1724,1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175,1105 cm’¹.

Parciální ’Η-NMR spektrum (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty δ): 2,19 (dd, 1H), 2,32 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,55 (m, 5H), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (m, 3H), 4,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,12 (m, 9H), 8,14 (s, 1H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty δ): 27,4, 28,5, 28,8, 29,0, 29,9, 32,4, 34,7,

Hmotové spektrum (Cl): 537, 539 (M+H)⁺.

[a]_D = +9,9° (c = 1,0, methanol).

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, methanol-methylenchlorid v poměru 1:9, molybdenan amonný/síran ceričitý a UV záření): Rf = 0,50.

-43CZ 285656 B6

Analýza: pro C₃oH₃₃C1N₂O_s vypočteno 67,09 % C, 6,19 % H, 5,22 % N, 6,60 % Cl; nalezeno 67,33 % C, 6,35 % H, 5,13 % N, 6,45 % Cl.

Příklad 3 [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenoctová kyselina

A. (3-bromfenethyl)oxy-terc.hexyldimethylsilan

K míchanému roztoku 55,8 g (260 mmol) 3-bromfenyloctové kyseliny se pod argonem při teplotě 0°C během 1 hodiny přikape 300 ml (300 mmol) 1M roztoku diboranu vtetrahydrofuranu. Směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní pomalu přidá voda, výsledná směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a čtyřikrát vždy 40 ml diethyletheru. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu, čímž se získá 51,7 g surového alkoholu. K míchanému roztoku tohoto alkoholu a 75 ml (538 mmol) triethylaminu v 500 ml suchého dichlormethanu se v argonové atmosféře při teplotě 0 °C během 15 minut přidá 56,2 ml (286 mmol) terc.hexyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá nejprve 75 minut při teplotě 0 °C a pak 15 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí 500 ml diethyletheru a vyloučená sraženina se odfiltruje. Pevný materiál se promyje třikrát vždy 300 ml diethyletheru, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a čtyřikrát vždy 300 ml diethyletheru. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek poskytne destilací 76,9 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 148 až 154 °C/66,7 Pa.

B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]hydroxymethyl]benzen]ethoxy]dimethyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)silan

K roztoku 10,0 g (29,1 mmol) sloučeniny připravené v odstavci A v 60 ml suchého diethyletheru, ochlazenému na -78 °C, se během zhruba 15 minut přikape 30 ml (51 mmol) 1,7M roztoku terc.butyllithia vpentanu. Reakční směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě -78 °C a pak 30 minut při teplotě 0 °C, vzniklý roztok příslušného aniontu se znovu ochladí na -78 °C, přidá se k němu nejprve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a pak se k němu přikape roztok 1,87 g (12,0 mmol) [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-oktahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se reakční směs zahřeje na 0 °C, po další jednohodinové reakci při teplotě 0 °C se reakce přeruší přidáním 5 ml vody, reakční směs se vnese do 200 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 75 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olej se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (23 x 5,0 cm) za použití nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 a pak samotného ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 4,10 g (10,1 mmol; 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzen]ethoxy]dimethyl-( 1,2,2-trimethy lpropy l)s ilan

Směs 4,05 g (10,0 mmol) sloučeniny připravené v odstavci B a 5,50 g 10% paladia na aktivním uhlí v 80 ml ledové kyseliny octové se v Parrově aparatuře 24 hodiny třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 280 kPa. Výsledná směs se zbaví katalyzátoru filtrací přes polykarbonátovou membránu a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový olejovitý zbytek se roztřepe mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se

-44CZ 285656 B6 ve vakuu. Získá se 3,72 g (9,60 mmol; 96 %) surového alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[(acetyloxy)methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]- benzenethanol

K roztoku 4,56 g (11,3 mmol) alkoholu připraveného v odstavci C a 1,3 ml (16 mmol) pyridinu v 50 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným), ochlazenému na 0 °C, se přikape roztok 1,0 ml (14 mmol) acetylchloridu ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se 10 30 minut míchá a pak se vnese do 50 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku. Organická fáze se oddělí, promyje se 50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 5,05 g (11,4 mmol; kvantitativní výtěžek) surového acetátu ve formě bezbarvého oleje. K roztoku tohoto surového acetátu ve 30 ml acetonitrilu, ochlazenému na 0°C, se přidá 1,5 ml 48% vodného roztoku kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se 15 1 hodinu míchá, pak se reakce přeruší pomalým přidáváním 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, výsledná směs se vnese do 100 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20x5 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 3,01 g 20 (9,90 mmol; 88 %) alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[2-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-3-methanol

K roztoku 3,00 g (9,87 mmol) alkoholu připraveného výše v odstavci D a 2,75 g (10,9 mmol) terc.butylchlordifenylsilanu v 50 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě 0 °C přidá nejprve 1,7 ml (12 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) a pak 200 mg (1,6 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, výsledná suspenze se promyje 50 ml 1M vodné kyseliny 30 chlorovodíkové a pak 50 ml vody, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se surový olejovitý silylether, který se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru, roztok se ochladí na -78 °C a během 15 minut se kněmu přikape 20 ml 1,4M roztoku methyllithia v diethyletheru (28 mmol). Po 5 minutách se reakce přeruší přidáním 1 ml methanolu, směs se zahřeje na teplotu místnosti a roztřepe se mezi 50 ml diethyletheru a 100 ml 35 vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 5 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla 4,41 g (8,82 mmol; 89 %) alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé sklovité hmoty.

F. [ 1S—(1 α,2a,3 a,4a)]-2-[ [3—[2—[ [(1,1-dimethy lethy l)d i feny lsi ly 1] oxy]ethyl]fenyl]methyl]7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-3-karboxylová kyselina

K roztoku 1,75 g (3,50 mmol) alkoholu připraveného v odstavci E ve 25 ml chemicky čistého 45 acetonu, ochlazenému na 0 °C se během 5 minut přikape 3,5 ml 2,6M Jonesova činidla (viz

Fieser and Fieser, ibid., sv. 1, str. 142). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se reakce přeruší přidáním zhruba 1 ml isopropylalkoholu, výsledná směs se 30 minut míchá a vzniklá zeleně zbarvená suspenze se zfíltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se roztřepe mezi 100 ml vody a 75 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje se 100 ml vody a 50 ml 50 roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,82 g (3,54 mmol; 101 %) surové kyseliny ve formě pevné bílé pěnovité látky.

-45CZ 285656 B6

G. Methylester [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)]-2-[[[2-[[3-[2-[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]- ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yl]karbonyl]amino]-3-hydroxypropanové kyseliny

K roztoku 1,86 g (3,72 mmol) kyseliny připravené v odstavci F, 577 mg (3,72 mmol) hydrochloridu methylesteru L-serinu a 502 mg (3,72 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován nad směsí draslíku a benzofenonu), ochlazenému na 0 °C, se přidá nejprve 1,1 ml (7,8 mmol) triethylaminu (destilovaného nad hydridem vápníku) a po 5 minutách pak 766 mg (3,72 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá a výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografíí na silikagelu (15 x 5 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 1,75 g (2,84 mmol; 76 %) amidu uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

H. Methylester [ 1 S-( 1α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[3-[2-[[( 1,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]ethyljfenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-3-yl]-4,5-dihydro-4-oxazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 1,65 g (2,76 mmol) amidu připraveného v odstavci G a 2,89 g (11,0 mmol) trifenylfosfinu ve 40 ml acetonitrilu vysušeného molekulárním sítem se přidá 0,70 ml (7,2 mmol) tetrachlormethanu a pak 1,1 ml (7,8 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Reakční roztok se 30 minut zahřívá na 65 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a výsledný tmavý roztok se roztřepe mezi 120 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí na tmavý olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografíí na silikagelu (20 x 5 cm) za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1:2 jako elučního činidla 515 mg (0,86 mmol; 31%) oxazolinu uvedeného v názvu, ve formě žluté olejovité látky.

I. Methylester [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[3-[2-[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-3-yl]-4-oxazolkarboxylové kyseliny

K roztoku 505 mg (0,85 mmol) oxazolinu připraveného v odstavci H ve 20 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 1,0 g peroxidu niklu z odstavce J příkladu 1. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá dalších 1,0 g peroxidu niklu, směs se opět 1 hodinu míchá, načež se kní přidá nejprve 40 ml ethylacetátu a pak 25 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Výsledná směs se 20 minut intenzivně míchá a k vzniklé modrozelené emulzi se přidá 50 ml 1M vodného roztoku natrium-citrátu. Směs se míchá ještě 20 minut, pak se organická vrstva oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografíí na silikagelu (15 x 3 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Získá se 247 mg (0,42 mmol; 49 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olejovité látky.

J. [lS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-cyklohexylbutyl)-2-[2-[[3-[2-[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]ethyl]fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-3-yI]-4-oxazolkarboxamid

Roztok 240 mg (0,40 mmol) oxazolu připraveného v odstavci I a 34 mg (0,81 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného v 5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4:1) se při teplotě místnosti 1,5 hodiny intenzivně míchá. Reakční směs se okyselí 2 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku, vnese se do 20 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová kyselina ve

-46CZ 285656 B6 formě oleje. Tato kyselina se k odstranění zbývající vody rozpustí v toluenu a roztok se zahustí ve vakuu. K. olej ovitému odparku se přidá 5 ml toluenu vysušeného molekulárním sítem, malá kapka dimethylformamidu a pak při teplotě místnosti 50 μΐ (0,52 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny ve formě oleje.

K roztoku tohoto surového chloridu kyseliny v 5 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na 0 °C se přidá nejprve 95 mg (0,50 mmol) cyklohexylbutylamin-hydrochloridu a pak 170 μΐ (1,2 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se vnese do 20 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (20 x 3 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2:3) jako elučního činidla 238 mg (0,33 mmol; 83 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

K. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzenoctová kyselina

K roztoku 235 mg (0,33 mmol) oxazolu z odstavce J v 7,5 ml směsi acetonitrilu a methylenchloridu (2:1) se při teplotě místnosti přidá 0,35 ml 48% vodné kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se vnese do 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 20 ml ethylacetátu a 20 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15x3 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 147 mg (0,31 mmol; 94 %) příslušného alkoholu ve formě bílé pevné látky.

K. roztoku 135 mg (0,28 mmol) shora připraveného alkoholu v 5 ml chemicky čistého acetonu se při teplotě místnosti přidá 0,35 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cf⁶; Fieser and Fieser, ibid, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 45 minut míchá, pak se reakce přeruší přidáním několika kapek isopropylalkoholu, po 15 minutách se přidá 20 ml ethylacetátu a pak 20 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Směs se intenzivně míchá 15 minut, pak se organická vrstva oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na objem cca 10 ml. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a přidává se k němu etherický roztok diazomethanu až k trvalému žlutému zbarvení směsi. Nadbytek diazomethanu se zruší přidáním ledové kyseliny octové a reakční roztok se zahustí ve vakuu na olejovitý odparek. Tento olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 1,5 cm) za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (3:2) jako elučního činidla 63 mg (0,12 mmol; 43 %) methylesteru kyseliny uvedené v názvu, ve formě bílé pěnovité látky.

Roztok 60 mg (0,12 mmol) shora připraveného methylesteru a 20 mg (0,48 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 2,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4:1) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním 1 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 58 mg (0,58 mmol; výtěžek 100 % počítáno na methylester) kyseliny uvedené v názvu, ve formě pevné bílé pěnovité látky.

IČ (KBr-technika): 3409 (široký pás), 2923,1712, 1649,1604,1513 cm'¹.

-47CZ 285656 B6

Parciální ’Η-NMR spektrum (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty δ): 2,20 (m, 1H), 2,40 (t, J= 10 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,32 (d, J = 9Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 4H), 8,04 (s, 1H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty δ): 24,2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7, 29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5, 39,2, 41,0, 46,6, 50,6, 79,2, 79,9, 127,2, 127,3, 128,6, 129,7, 133,9, 135,7, 140,0,140,8,161,0,163,9,175,0.

Hmotové spektrum (Cl): 495 (M+H)⁺.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, směs methanolu a methylenchloridu v poměru 1:9, molybdenan amonný/síran ceričitý a UV záření): Rf = 0,38.

Analýza: pro 0₂₉Η₃₈Ν₂0₅ vypočteno 70,42 % C, 7,74 % H, 5,67 % N; nalezeno 70,54 % C, 7,78 % H, 5,57 % N.

Příklad 4 [ 1S—(1 a,2a3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminokarbonyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 9,13 mmol kyseliny připravené v odstavci E příkladu 2 ve 100 ml suchého benzenu se během 10 minut přikape 0,96 ml (11 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 5 hodin míchá, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se během 5 minut přikape k roztoku 3 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a pevný zbytek se roztřepe mezi 150 ml ethylacetátu a 25 ml 0,25M roztoku uhličitanu draselného. Vodná vrstva se extrahuje 25 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 100 ml vroucího diethyletheru a suspenze se převede na roztok přidáním cca 10 ml ethylacetátu. Směs se na parní lázni zahustí na objem cca 50 ml, koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a po naočkování se přes noc chladí. Vzniklý amid uvedený v názvu se izoluje filtrací.

B. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(aminothiokarbonyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 0,999 mol amidu připraveného v odstavci A v 10 ml suchého toluenu, zahřátému na 60 °C, se přidá 222 mg (0,50 mmol) Lewessonova činidla. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 60 °C, pak se zředí 50 ml diethyletheru a promyje se dvakrát vždy 5 ml zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se zfiltruje přes krátký sloupeček silikagelu, z něhož se 50% ethylacetátem v hexanu vymyje thioamid uvedený v názvu.

C. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-(4-karboxy-2-thiazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 Jhept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 1,41 mmol thioamidu připraveného v odstavci B a 390 mg (2,82 mmol) bezvodého práškového uhličitanu draselného v 10 ml suchého dimethylformamidu se v několika podílech

-48CZ 285656 B6 přidá 295 mg (1,69 mmol) brompyrohroznové kyseliny obsahující 0,4 mol vody na každý mol bromkyseliny. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dalších 29,5 mg brompyrohroznové kyseliny. Po další hodině se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě pod 30 °C, zbytek se částečně rozpustí a částečně suspenduje v methylenchloridu a k suspenzi se přidá nejprve 0,59 ml (4,2 mmol) triethylaminu a pak se kní přikape 0,33 ml (4,2 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se 5 minut míchá, pak se zředí 40 ml diethyletheru a organická vrstva se extrahuje devětkrát vždy 10 ml 0,5M roztoku uhličitanu draselného. Spojené vodné fáze se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,5 a extrahují se šestkrát vždy 25 ml diethyletheru. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu.

D. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2- thiazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 0,120 mmol kyseliny připravené v odstavci C v 1 ml suchého dimethylformamidu se přidá 20,3 mg (0,125 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, směs se 1 hodinu míchá, načež se kní přidá roztok 23,4 mg (0,131 mmol) (cyklohexylbutyl)amin-hydrochloridu a 0,020 ml (0,14 mmol) triethylaminu v 0,5 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se dimethylformamid odpaří a odparek se vyjme 20 ml diethyletheru a 5 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbylý materiál poskytne po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla ester uvedený v názvu.

E. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

K roztoku amidu připraveného v odstavci D v 1 ml methanolu se přidá 0,3 ml 2N hydroxidu draselného. Směs se 2 hodiny míchá, pak se k ní přidá dalších 0,3 ml hydroxidu draselného a po dalším jednohodinovém míchání se methanol odpaří. Odparek se rozpustí v 1 ml vody a pH roztoku se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2. Směs se extrahuje třikrát vždy 5 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 5 [ 1 S—( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-H-imidazol-2-yl]-7oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-kyan-7-oxabicykIo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]ben- zenpropanové kyseliny

Přidáním 1 mmol oxalylchloridu k acetonitrilovému roztoku 1 mmol dimethylformamidu, ochlazenému na 0 °C, se připraví Vilsmeierovo činidlo. K tomuto činidlu se přidá 1 mmol amidu připraveného v odstavci A příkladu 4 a po 45 minutách 2 mmol pyridinu. Reakční směs se roztřepe mezi diethylether a IN kyselinu chlorovodíkovou a nitril uvedený v názvu se izoluje vysušením a zahuštěním organické fáze.

B. Hydrochlorid methylesteru [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(iminomethoxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Do roztoku 1 mmol nitrilu připraveného z odstavce A a 2 mmol methanolu v 10 ml diethyletheru, ochlazeného na 0 °C, se po dobu 5 minut uvádí plynný chlorovodík. Směs se nechá 7 dnů stát při teplotě 0 °C, načež se zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

-49CZ 285656 B6

C. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[methoxy-[[2-oxo-2-[2-(tnmethylsilyl)ethoxy]- ethyl]imino]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl-benzenpropanové kyseliny mmol iminoetheru připraveného v odstavci B se suspenduje v 10 ml tetrahydrofuranu a suspenze se míchá s 2 mmol hydrochloridu 2-(trimethylsilyl)ethylesteru glycinu a 2 mmol triethylaminu. Po jedné hodině se organická vrstva zředí diethyletherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a zahustí, čímž se získá ester uvedený v názvu, který se používá v následujícím reakčním stupni.

D. Monodraselná sůl methylesteru [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[[[l-(hydroxymethylen)-2oxo-2-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]ethyl] imino]methoxymethyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2yljmethyljbenzenpropanové kyseliny

K roztoku 2 mmol methoxidu draselného, ochlazenému na 0 °C, se přikape roztok 4 mmol ethylformiátu a 1 mmol esteru připraveného v odstavci C. Po 3 hodinách se vzniklá draselná sůl odfiltruje a okamžitě se používá v následujícím reakčním stupni.

E. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

Ester připravený v odstavci D se rozpustí v koncentrovaném amoniaku, po 3 hodinách se reakční roztok profouká dusíkem k vypuzení nadbytku amoniaku a neutralizuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje dichlormethanem, organické vrstvy se vysuší a odpaří se ve vakuu, čímž se získá imidazol uvedený v názvu.

F. Methylester [ 1 S-( 1 α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(4—karboxy-1 H-imidazol-2-yl)-7-oxabicyklo- [2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 1 mmol imidazolu připraveného v odstavci Ev 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,1 ml 1M roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí, zbytek se zředí vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou se upraví na pH 7 a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší a po zahuštění se z ní získá kyselina uvedená v názvu.

G. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[3-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-l H-imidazol-2-yl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K míchané směsi 1,0 mmol kyseliny připravené v odstavci F, 1,0 mmol 4-cyklohexylbutylaminhydrochloridu a 1,0 mmol 1-hydroxybenzotriazolu v 10 ml suchého dimethylformamidu se pod argonem při teplotě 0 °C přidá 1,5 mmol triethylaminu. Směs se 10 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá 1 mmol l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě 23 °C, pak se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu, čímž se získá amid uvedený v názvu.

H. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

K roztoku 1 mmol amidu připraveného v odstavci G v 10 ml methanolu se přidají 2 ml 2N hydroxidu draselného. Po čtyřhodinovém míchání se z reakční směsi odpaří methanol, odparek se zředí vodou a 1N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Směs se zahustí, pevný zbytek se extrahuje methanolem, z extraktu se odpaří methanol a odparek se extrahuje směsí

-50CZ 285656 B6 chloroformu a methanolu v poměru 5:1. Po zahuštění tohoto organického extraktu se získá surová kyselina uvedená v názvu, kterou je možno vyčistit chromatografií na silikagelu za použití kombinace ethylacetátu, pyridinu, kyseliny octové a vody jako elučního činidla.

Příklad 6 [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]-N-(fenylsulfonyl)benzenpropionamid

K míchané směsi 1,0 mmol l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a 1,0 mmol 4-dimethylaminopyridinu v 8 ml dimethylformamidu se přidá nejprve 1,0 mmol benzensulfonamidu a 2,0 mmol triethylaminu, a pak 1,0 mmol kyseliny uvedené v názvu příkladu 1. Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se zahustí ve vakuu, čímž se získá sulfonamid uvedený v názvu.

Příklad 7 [ 1S—(1 a,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzoová kyselina

A. 3-brombenzenmethanol

K roztoku 50,0 g (0,25 mmol) 3-brombenzoové kyseliny ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0°C, se pomalu přidá 100 ml l,0M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (100 mmol). Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti, načež se reakce přeruší přikapáním vody a z výsledné směsi se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Zbytek se roztřepe mezi diethylether a 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, organická vrstva se oddělí, promyje se 1M vodným hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

B. 3-brom-l-[[[dimethyl-(l,2,2-trimethylpropyl)silyl]oxy]methyl]benzen

K roztoku 25,2 g (135 mmol) surového alkoholu připraveného v odstavci A a 24,1 g (135 mmol) terc.hexyldimethylchlorsilanu ve 200 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá nejprve 20 ml (143 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku a pak 200 mg (1,64 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, výsledná suspenze se zředí 100 ml hexanu, míchá se 15 minut za chlazení na 0 °C, načež se pevný triethylamin-hydrochlorid odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na surový olej ovitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.

C. [1S—(1 a,2a,3cc,4a)]-[3-[[[dimethylsilyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)]oxy]methyl]fenyl]-7oxabicyklo[2,2,l]heptan-2,3-dimethanol

K roztoku 4,61 g (14,0 mmol) sloučeniny připravené v odstavci B ve 30 ml suchého diethyletheru (destilován zketylu), ochlazenému na -100 °C, se během 15 minut přikape 15 ml 1,7M roztoku terc.butyllithia v pentanu (25 mmol). Reakční směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě -100 °C a pak 15 minut při teplotě 0 °C, výsledný roztok žádaného aniontu se znovu ochladí na -78 °C a přidá se k němu nejprve 30 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován

-51CZ 285656 B6 zketylu) a pak rychle roztok 875 mg (5,61 mmol) [3aR,(3aa,4p,7P,7aa)]oktahydro-4,7epoxyisobenzofuran-l-olu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, pak se reakce přeruší přidáním 5 ml vody a reakční směs se roztřepe mezi 100 ml vody a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový olejovitý odparek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografíi na silikagelu diastereomemí alkoholy uvedené v názvu.

D. Diacetát [ 1 S-(l a,2a,3a,4a)]-[3-[[[dimethylsilyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)]oxy]methyl]- fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-2,3-dimethanolu

Roztok 2,20 g (5,41 mmol) diolu připraveného v odstavci C a 50 mg (0,41 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml směsi stejných dílů acetanhydridu a pyridinu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 25 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se 25 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

E. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-3-[hydroxy-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 1,10 g (2,24 mmol) diacetátu připraveného v odstavci D v 15 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 3,3 ml Jonesova činidla (2,6M vztaženo na Cr⁺⁶; příprava je popsána v publikaci Fieser and Fieser, „Reagents for Organic Synthesis“, sv. 1, str. 142). Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se reakce přeruší přidáním 1 ml isopropanolu a směs se míchá dalších 30 minut. Výsledná zeleně zbarvená suspenze se zfíltruje přes vrstvu křemeliny, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 25 ml diethyletheru a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová diacetylovaná kyselina ve formě oleje.

Roztok této surové diacetylované kyseliny v 15 ml směsi 1M vodného hydroxidu sodného a tetrahydrofuranu v poměru 2:1 se 90 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledu, reakce se přeruší přidáním 15 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml roztoku chloridu sodného a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová diol-kyselina.

K roztoku surové diol-kyseliny v 10 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C přidá etherický roztok diazomethanu a výsledná směs se zahustí ve vakuu. Olejovitý odparek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografíí na silikagelu sloučeninu uvedenou v názvu.

F. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-3-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept—2—yl]methyljbenzoové kyseliny

Směs 450 mg (1,54 mmol) diolu vyrobeného v odstavci E a 450 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru v 10 ml ledové kyseliny octové se 24 hodiny třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 350 kPa. Reakční směs se zfíltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografíí na silikagelu produkt uvedený v názvu.

-52CZ 285656 B6

G. Methylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-3-[[3-karboxy-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yI]methyl]- benzoové kyseliny

K roztoku 450 mg (1,63 mmol) alkoholu připraveného v odstavci F v 5 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 2,0 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺⁶). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, načež se reakce přeruší přidáním zhruba 1 ml isopropanolu. Po 15 minutách se výsledná zeleně zbarvená suspenze zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se roztřepe mezi 20 ml diethyletheru a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 20 ml diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá surová kyselina uvedená v názvu.

H. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[[[l-(hydroxymethyl)-2-oxo-2-(fenylmethoxy)ethyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 447 mg (1,54 mmol) kyseliny připravené v odstavci G v 10 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován zketylu), ochlazenému na 0 °C, se přidá 392 mg (1,69 mmol) hydrochloridu benzylesteru L-serinu, 228 mg (1,69 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 530 μΐ (3,8 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Směs se 5 minut míchá, načež se kní v jediné dávce přidá 348 mg (1,69 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak 16 hodin při teplotě místnosti, načež se výsledná suspenze zředí 10 ml ethylacetátu, 15 minut se chladí na 0 °C a zfiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu na surový olejovitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu poskytne ester uvedený v názvu.

I. Methylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 495 mg (1,06 mmol) esteru připraveného v odstavci H, 843 mg (3,10 mmol) trifenylfosfinu a 540 μΐ (3,1 mmol) diisopropylethylaminu v 6 ml směsi suchého acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 300 μΐ (3,1 mmol) chemicky čistého tetrachlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se zředí 15 ml ethylacetátu a pomalu se k ní přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 5 minut míchá a pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu oxazolin uvedený v názvu.

J. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

K roztoku 355 mg (0,79 mmol) oxazolinu z odstavce I v 10 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá 750 mg oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu (příprava je popsána v odstavci J příkladu 1). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá dalších 750 mg oxidačního činidla, po 30 minutách se reakční směs zředí 20 ml ethylacetátu a přidá se kní 10 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Výsledná směs se intenzivně míchá 20 minut, pak se k ní přidá 10 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 25 ml 1M vodného roztoku citronanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu oxazol uvedený v názvu.

-53CZ 285656 B6

K. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzoové kyseliny

Směs 165 mg (0,37 mmol) oxazolu připraveného v odstavci J a 30 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru (s obsahem méně než 50 % vody) v 5 ml chemicky čistého ethylacetátu se 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se odfiltruje přes polykarbonátovou membránu (4 pm) a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá surová kyselina.

K roztoku 125 mg (0,35 mmol) této surové kyseliny ve 3 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti přidá malá kapka dimethylformamidu a pak 40 μΐ (0,46 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny. Tento chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml suchého methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a rychle se k němu přidá roztok 84 mg (0,46 mmol) 4-chlorfenylbutylaminu a 70 μΐ (0,50 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 1 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá a pak se roztřepe mezi 25 ml ethylacetátu a 15 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 10 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu ester uvedený v názvu.

L. [ 1 S—( 1 a,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4—[[[4-(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzoová kyselina

Roztok 151 mg (0,29 mmol) esteru připraveného v odstavci Ka 25 mg (0,60 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného v 6 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 2:1 se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním 2 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá produkt uvedený v názvu.

Příklad 8 [lS-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]fenyl]methyl]-lH-tetrazol

A. [1S—(1 α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4—cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenacetonitril

K roztoku 1 mmol esteru připraveného v odstavci K příkladu 7 v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 mmol lithiumborhydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C, načež se reakce přeruší přidáním 1M roztoku chlorovodíku. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší, zfíltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbylý surový alkohol se za použití postupů popsaných v odstavcích I(b) a I(c) příkladu 2 převede na nitril uvedený v názvu.

B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-5-[[3-[[3-[4-[[(4-cyklohexyIbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]fenyl]methyl]-l H-tetrazol

Směs 300 mg (0,61 mmol) nitrilu připraveného v odstavci A, 65 mg (1,0 mmol) natriumazidu, 53 mg (1,0 mmol) chloridu amonného a 42 mg (1,0 mmol) chloridu lithného v 5 ml suchého dimethylformamidu se 24 hodiny zahřívá na 125 °C. Reakční směs se ochladí a zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí 1M

-54CZ 285656 B6 vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH2. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý odparek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu sloučeninu uvedenou v názvu.

Příklad 9 [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]fenyl]octová kyselina

A. l-brom-2-(methoxymethoxy)benzen

4,5 g 60% olejové disperze natriumhydridu (112 mmol) se zbaví oleje trojnásobným promytím vždy 20 ml hexanu a zbytek se převrství 75 ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje zhruba na 50 °C a během 15 minut se kní přikape 18,1 g (105 mmol) 2-bromfenolu, což je provázeno bouřlivým vývojem plynu. Reakční směs se míchá ještě 30 minut, pak se vzniklý šedohnědý roztok ochladí na 0 °C a během 15 minut se k němu přikape 9,6 ml (117 mmol) brommethylmethyletheru. Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu za chlazení na 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti a vzniklá suspenze se roztřepe mezi 200 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dalšími 100 ml směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4:1. Organické extrakty se spojí, promyjí se dvakrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 22,2 g (102 mmol; 97 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté kapalné látky.

B. [1S—(1 a,2a,3a,4a)]-[2-(methoxymethoxy)fenyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]heptan-2,3dimethanol

K. roztoku 16,7 g (77,0 mmol) arylbromidu připraveného v odstavci A ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na -78 °C, se během 30 minut přikape 48 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu (77 mmol). Reakční směs se hodinu míchá při teplotě -78 °C, načež se k vzniklé bílé suspenzi aniontu přidá během 5 minut roztok 4,80 g (3,8 mmol) [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]oktahydro—4,7-epoxyisobenzofuran-l-olu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na 0 °C, přičemž se stane homogenní, hodiny se míchá, pak se k ní přidá 5 ml methanolu a výsledná směs se zahustí ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi 100 ml roztoku chloridu sodného a 100 ml ethylacetátu, načež se kněmu přidá dalších 50 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (22 x 5,0 cm) za použití nejprve směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2) a pak samotného ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 8,49 g (28,9 mmol; 94 %) diolu uvedeného v názvu, ve formě olejovité látky.

C. [ 1S—(1 a,2a,3a,4a)]-2-[[2-(methoxymethoxy)fenyl]methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 Jheptan3-methanol

Směs 8,40 g (28,6 mmol) diolu připraveného v odstavci B, a 8,0 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru se v 75 ml ledové kyseliny octové 18 hodin míchá ve vodíkové atmosféře. Výsledná směs se zfiltruje na Buchnerově nálevce a pak přes polykarbonátovou membránu (4 pm). Filtrát se zahustí ve vakuu olejové vývěvy na olejovitý zbytek, který se roztřepe mezi 75 ml ethylacetátu a 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného (vodná fáze má pH 12), načež se přidá stejný objem roztoku chloridu sodného (100 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalšími 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu,

-55CZ 285656 B6 čímž se získá 7,56 g (27,2 mmol; 95 %) alkoholu uvedeného v názvu, ve formě bezbarvé olej ovité látky.

D. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[2-(methoxymethoxy)fenyl]methyl]-3-[(fenylmethoxy)methyl]-7oxabicyklo[2,2, ljheptan

552 mg 60% olejové disperze natriumhydridu (13,8 mmol) se zbaví oleje trojnásobným promytím petroletherem a zbytek se převrství 15 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu). Směs se zahřeje zhruba na 50 °C a přikape se k ní roztok 3,50 g (12,6 mmol) alkoholu připraveného v odstavci C v 15 ml suchého tetrahydrofuranu, což je provázeno bouřlivým vývojem plynu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá, pak se ochladí na 0 °C a k vzniklému roztoku aniontu se přidá nejprve 465 mg (1,26 mmol) tetra-n-butylamoniumjodidu a pak se kněmu přikape 1,6 ml (14 mmol) benzylbromidu. Výsledná směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, načež se reakce přeruší přidáním 5 ml vody a směs se roztřepe mezi 100 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalšími 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu. Získá se 4,55 g (12,4 mmol; 98 %) surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté olej ovité látky.

E. [1 S—( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[(fenylmethoxy)methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2yljmethyljfenol

K. roztoku 4,53 g (12,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu odstavce D ve 12 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá 30 ml směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a methanolu v poměru 1:4. Reakční směs se 5 hodin míchá, načež se zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 50 ml 1M vodného roztoku chlorovodíku a 75 ml ethylacetátu, načež se k němu přidá 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na oranžově zbarvený olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (12 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu, methylenchloridu a hexanu (1:1:3) jako elučního činidla 3,46 g (10,7 mmol; 87%) fenolu uvedené v názvu, ve formě světle žluté sklovité hmoty.

F. Ethylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[(fenylmethoxy)methyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 Jhept2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

420 mg 60% olejové disperze natriumhydridu (11 mmol) se zbaví oleje trojnásobným promytím hexanem, k natriumhydridu se pak přidá 15 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu) a k výsledné směsi se při teplotě místnosti přikape během asi 15 minut roztok 3,30 g (10,2 mmol) fenolu připraveného v odstavci E ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, což je prováděno bouřlivým vývojem plynu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se ochladí na 0 °C a přikape se k ní roztok 1,75 g (10,5 mmol) ethyl-bromacetátu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá ještě 1,5 hodiny, načež se kní přidá 50 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak vnese do 50 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se 75 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový olejovitý materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (12x5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2) jako elučního činidla 3,87 g (9,44 mmol; 93 %) esteru uvedeného v názvu, ve formě světležluté olejovité látky.

-56CZ 285656 B6

G. Ethylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyklo[2,2,1 ] hept—2—y 1]- methyl]fenoxy]octové kyseliny

Směs 3,60 g (8,78 mmol) esteru připraveného v odstavci F a 180 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru se ve 25 ml ethylacetátu 2 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě o jen malém průběhu reakce. K směsi se přidá 12 ml absolutního ethanolu a pak 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se 2 hodiny míchá (chromatografie na tenké vrstvě opět svědčí o jen malém průběhu reakce) a pak se kní přidá dalších 300 mg katalyzátoru. Výsledná směs se 20 hodin míchá, pak se zfiltruje nejprve na Bůchnerově nálevce a potom přes polykarbonátovou membránu (4 pm). Filtrát se zahustí ve vakuu na surový olejovitý zbytek, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (15 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla poskytne 1,20 g (3,75 mmol; 43 %) žádaného alkoholu uvedeného v názvu, ve formě oleje, a 1,48 g (4,09 mmol; 47 % odpovídajícího acetátu ve formě oleje.

H. Ethylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-karboxy-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]- fenoxyjoctové kyseliny

K roztoku 1,17 g (3,66 mmol) alkoholu připraveného v odstavci G v 15 ml chemicky čistého acetonu, ochlazenému na 0 °C, se rychle přidá 2,5 ml Jonesova činidla (2,6M počítáno na Cr⁺⁶; 6,5 mmol; připraven postupem popsaným v publikaci Fieser and Fieser, sv.l, str. 142). Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 30 minut při teplotě místnosti, načež se znovu ochladí na 0 °C, přidají se k ní 2 ml isopropanolu a výsledná směs se míchá ještě 30 minut. Vzniklá zeleně zbarvená suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 20 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 ml ethylacetátu. Organický extrakt se oddělí, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,19 g (3,56 mmol; 98 %) surové kyseliny uvedené v názvu, ve formě oleje.

I. Ethylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[[[l-(hydroxymethyl)-2-oxo-2-(fenylmethoxy)ethyl]amino]karbonyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

K roztoku 1,19 g (3,69 mmol) surové kyseliny připravené v odstavci H v 15 ml suchého tetrahydrofuranu (destilován ze směsi draslíku a benzofenonu), ochlazenému na 0 °C, se přidá 540 mg (4,00 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 928 mg (4,00 mmol) hydrochloridu benzylesteru L-serinu a pak 1,2 ml (8,5 mmol) triethylaminu destilovaného nad hydridem vápníku. Suspenze se 5 minut míchá, načež se k ní přidá 824 mg (4,00 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, vzniklá suspenze se zředí 15 ml ethylacetátu, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (12 x 5,0 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla 1,33 g (2,60 mmol; 73 %) amidu uvedeného v názvu, ve formě pevné látky.

J. Ethylester [lS-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4,5-dihydro-4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

K roztoku 1,32 g (2,58 mmol) amidu připraveného v odstavci I, 1,02 g (3,90 mmol) trifenylfosfinu a 0,70 ml (4,0 mmol) diisopropylethylaminu ve 12 ml směsi suchého acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 5:1 se při teplotě místnosti přidá 380 ml (3,9 mmol) chemicky čistého tetrachlormethanu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá a pak se k ní přidá 30 ml ethylacetátu a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Mazlavý surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu

-57CZ 285656 B6 (15 x 5,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 883 mg (1,79 mmol; 69 %) oxazolinu uvedeného v názvu ve formě oleje.

K. Ethylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

K roztoku 860 mg (1,74 mmol) oxazolinu připraveného v odstavci J v 15 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 1,7 g oxidačního činidla na bázi peroxidu niklu (připraven postupem popsaným v odstavci J příkladu 1). Reakční směs se 45 minut míchá (podle chromatografie na tenké vrstvě neproběhla reakce úplně), načež se kní přidá dalších 1,7 g oxidačního činidla a po 45 minutách se znovu přidá 0,85 g oxidačního činidla. Výsledná směs se 45 minut míchá. Po této době je podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován všechen výchozí materiál. K směsi se přidá nejprve 50 ml ethylacetátu a pak 100 ml 3M vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Výsledná směs se intenzivně míchá 30 minut, (vznikne zeleně zbarvený emulze), pak se k ní přidá 50 ml 1M vodného roztoku citronanu sodného a směs se 15 minut míchá, přičemž se rozdělí na dvě vrstvy. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografii na silikagelu (15 x 3,0 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2 : 3) 390 mg (0,79 mmol; 45 %) oxazolu uvedeného v názvu, ve formě pěnovité látky.

L. Ethylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-[2-[[3-(4-karboxy-2-oxazolyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hept2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

Směs 385 mg (0,78 mmol) oxazolu připraveného v odstavci K a 38 mg vlhkého 20% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru se v 10 ml ethylacetátu 1,5 hodiny intenzivně míchá ve vodíkové atmosféře, načež se k ní přidá síran hořečnatý. Reakční směs se zfíltruje přes polykarbonátovou membránu (4 pm). Filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá 314 mg (0,78 mmol; 100 %) karboxysubstituovaného oxazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 154 °C.

M. Ethylester [ 1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny

K roztoku 310 mg (0,77 mmol) karboxysubstituovaného oxazolu připraveného v odstavci L v 5 ml suchého methylenchloridu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá malá kapka dimethylformamidu a pak 90 μΐ (1,0 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se míchá až do odeznění vývoje plynu (zhruba 30 minut), načež se zahustí ve vakuu. Získá se surový chlorid kyseliny ve formě žluté pěnovité látky. Tento chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml suchého methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přikape se kněmu roztok 192 mg (1,00 mmol) cyklohexylbutylamin-hydrochloridu a 280 μΐ (2,0 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 5 ml suchého methylenchloridu. Reakční směs se 15 minut míchá, načež se roztřepe mezi 15 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje se 15 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na pevný zbytek. Tento surový materiál se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu (10 x 3,0 cm), za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 332 mg (0,62 mmol; 80 %) oxazol-amidu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 135 až 136 °C.

-58CZ 285656 B6

N. [1S—(1 a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octová kyselina

Směs 295 mg (0,55 mmol) produktu připraveného v odstavci M a 46 mg (1,1 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 2,5 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1) se 1,5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí 2,2 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a roztřepe se mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 281 mg (0,55 mmol; 100%) produktu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 190 až 191 °C.

IČ (KBr-technika): 3416, 2921, 1741,1644,1602,1520, 1492 cm¹.

’H-NMR (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty 5): 0,70- 1,90 (m, 22H), 2,18 (dd, 1H), 2,37 (dd, J = 12, 12 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 4,53 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,17 (s, 1H).

ⁿC-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty δ): 170,4, 164,2, 161,1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0, 128,8, 127,7, 121,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1, 49,2, 46,9, 3,3, 37,5, 37,1, 33,3, 30,7, 29,9, 29,8, 28,7, 26,7,26,4,24,2.

Hmotové spektrum (Cl): 511 (M+H)⁺ [a]o - +41,8° (c=l,0, chloroform).

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, kyselina octová - methanol - methylenchlorid v poměru 1:10:90, molybdenan amonný v kombinaci se síranem ceričitým a UV-záření): R_f=0,46.

Analýza: pro C₂₉H₃₈N₂O6 vypočteno 68,21 % C, 7,50 % H, 5,49 % N;

nalezeno 68,35 % C, 7,81 % H, 5,42 % N.

Příklad 10 [ 1 S—( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2, l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

A. 7,7-dimethyl-l-oktanamin (1) 3,3-dimethylbutanal

K roztoku 9,4 ml (107 mmol) oxalylchloridu v 500 ml suchého dichlormethanu se při teplotě -60 °C přikape během 10 minut roztok 15,4 ml (18,5 g; 235 mmol) dimethylsulfoxidu ve 25 ml dichlormethanu. Reakční směs se 10 minut míchá, načež se kní pomalu přidá 10 g (98 mmol) 3,3-dimethyl-l-butanolu. V míchání se pokračuje ještě 20 minut, načež se přidá 68,1 ml (489 mmol) triethylaminu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přidání 50 ml vody se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje 30 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, postupně se promyjí 1% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,3 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě těkavého žlutého oleje.

-59CZ 285656 B6 (2) (3-karboxypropyl)trifenylfosfoniumbromid

Směs 100 g (599 mmol) 4-brommáselné kyseliny a 157 g (599 mmol) trifenylfosfinu se 2 hodiny zahřívá na 130 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, výsledný pevný produkt se 5 rozpustí ve 250 ml horkého chloroformu, roztok se zředí 200 ml diethyletheru a směs se ochladí nejprve na teplotu místnosti a pak na 0 °C. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 240 g (599 mmol; 93 %) sloučeniny uvedené v názvu.

(3) 7,7-dimethyl-4-oktenová kyselina

K míchanému roztoku 13,7 g (31,9 mmol) fosfoniumbromidu připraveného v odstavci A(2) v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se během 10 minut přikape pod argonem při teplotě -15 °C 32 ml 1,72M roztoku terc.amyloxidu draselného v toluenu (57,9 mmol). Směs se 0,5 hodiny míchá. K výsledné oranžově zbarvené reakční směsi se pomalu přidá roztok 2,00 g (19,9 mmol) 15 aldehydu připraveného v odstavci A(l) v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá nejprve hodinu při teplotě -15 °C, pak 20 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 12 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se 20 postupně promyjí 1% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití gradientové eluce 1 až 100% ethylacetátem v hexanu, obsahujícím 0,3 % ledové kyseliny octové. Získá se 1,75 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu.

(4) 7,7-dimethyloktanová kyselina

K míchanému roztoku 1,2 g (7,0 mmol) sloučeniny uvedené v odstavci A(3) v 8 ml ledové kyseliny octové se přidá 0,2 g oxidu platičitého jako katalyzátoru a směs se 14 hodin míchá ve 30 vodíkové atmosféře za tlaku 100 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí 50 ml toluenu a znovu se zahustí. Tento postup se opakuje, čímž se získá 1,2 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

(5) 7,7-dimethyloktanamid

K míchanému roztoku 1,21 g (7,02 mmol) sloučeniny uvedené v odstavci A(4) v 50 ml toluenu se přidají 3 ml (134 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá pod argonem při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí 20 ml toluenu a znovu se zahustí. Tento postup, mající za účel odstranění stop oxalylchloridu, se ještě znovu opakuje. Zbytek 40 tvořený surovým chloridem kyseliny se rozmíchá v 5 ml methanolu a při teplotě místnosti pod argonem se kněmu přidá 1,17 ml (8,43 mmol) triethylaminu a 2 ml 9M methanolického amoniaku (18 mmol). Po šestnáctihodinovém míchání se reakční směs roztřepe mezi 3 ml vody a 20 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem 45 hořečnatým a zahustí se ve vakuu na polotuhý zbytek. Tento polotuhý materiál zkrystaluje při trituraci s hexanem a poskytne 0,5 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevného materiálu.

(6) 7,7-dimethyl-l-oktanamin

K roztoku 0,45 g (2,62 mmol) sloučeniny připravené v odstavci A(5) v 50 ml suchého diethyletheru se za míchání pod argonem při teplotě 0 °C přidá 0,11 g (2,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu, což je spojeno s vývojem plynu. Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti a pak se k ní za intenzivního míchání opatrně postupně přidá 0,02 ml vody, 0,02 ml

-60CZ 285656 B6

15% vodného roztoku hydroxidu sodného, 0,072 ml vody a 1 ml triethyletheru, přičemž se vyloučí bílá sraženina. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,4 g (89 %) žlutého olej ovitého materiálu, který po krystalizaci triturací s hexanem a chloroformem poskytne amin uvedený v názvu.

B. Methylester [1 S-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny

K roztoku 140 m (0,36 mmol) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-(karboxy}-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanové kyseliny, připravené postupem popsaným v prvním odstavci části J příkladu 2, ve 4 ml suchého dichlormethanu (destilován nad oxidem fosforečným) se přidá 1 malá kapka dimethylformamidu a pak 40 μΐ (0,46 mmol) oxalylchloridu. Reakční směs se míchá až do odeznění vývoje plynu (zhruba 20 minut), načež se zahustí ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny ve formě světle žluté látky.

K roztoku tohoto surového chloridu kyseliny ve 3 ml suchého dichlormethanu (destilován nad oxidem fosforečným), ochlazenému na 0 °C, se přidá nejprve 63 mg 80% aminu připraveného v odstavci A (odpovídá 51 mg čistého aminu; 0,32 mmol) a pak roztok 65 μΐ (0,46 mmol) triethylaminu (destilován nad hydridem vápníku) v 1 ml suchého dichlormethanu. Po 30 minutách se reakční směs roztřepe mezi 15 ml dichlormethanu a 15 ml vody, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 15 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový pevný zbytek poskytne po velmi rychlé chromatografií na silikagelu (12 x 2,5 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla 135 mg (0,25 mmol; 81%) aminu uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky.

C. [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina

K směsi 134 mg (0,26 mmol) amidu připraveného v části B ve 4 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody se přidá 22 mg (0,51 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší přidáním 1 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a směs se roztřepe mezi 20 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový pevný zbytek poskytne po překrystalování ze směsi horkého ethylacetátu a hexanu 100 mg (0,20 mmol; 77 %) kyseliny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 153 °C.

IČ (KBr-technika): 3409, 2950, 2932, 1726, 1649,1603, 1520 cnf¹.

'Η-NMR (deuterochloroform, 270 MHz, hodnoty δ): 8,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 4,98 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,55 (t, 3H), 2,34 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,90 až 1,00 (m, 14H), 0,81 (s, 9H).

¹³C-NMR (deuterochloroform, 67,5 MHz, hodnoty δ): 176,2, 163,9, 160,8, 141,0, 138,5, 137,8, 136,0, 129,7, 129,0, 126,7, 126,5, 79,7, 78,7, 50,0, 47,0, 44,2, 39,2, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,6, 29,4,28,9, 27,4, 27,0, 24,5.

Hmotové spektrum (Cl): 511 (M+H)⁺.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, methanol-methylenchlorid v poměru 1 :9, molybdenan amonný v kombinaci se síranem ceričitým a UV-záření): Rf = 0,20.

-61CZ 285656 B6

Analýza: pro C30H42N2O5 vypočteno 70,56 % C, 8,29 % H, 5,50 % N;

nalezeno 70,44 % C, 8,42 % H, 5,50 % N.

Příklady dalších sloučenin podle vynálezu, které je možno připravit shora popsanými postupy a způsoby ilustrovanými v příkladech provedení, jsou shrnuty do následujícího přehledu, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad č.	m	n	X	Y (poloha)	R2	R	R1	teplota tání (°C)
11	1	2	0	42)	H	COOH	1—piperidyl—4-butyl
12	1	2	0	42)	H	COOH	4-OH-fenylbutyl	212 (rozklad)
13	1	2	0	42)	H	COOH	propyl	165-168
14	1	2	0	42)	H	COOH	pentyl	136-139
15	1	2	0	42)	H	COOH	cyklohexylethyl	158-161
16	1	2	0	42)	H	COOH	terc.butylbutyl	147-149
17	1	2	0	42)	H	COOH	4—methoxyfenylbutyl	125-127
18	1	2	0	42)	H	COOH	4-cyklohexylbuten-2-yl	167-169
19	1	2	0	42)	H	COOH	5-cyklohexylpenten—4-yl	145-147
20	1	2	0	42)	H	COOH	heptyl	134-137
21	1	2	0	42)	H	COOH	cyklohexyl	58-62
22	1	2	0	42)	H	COOH	isopropyl	57-63
23	1	2	0	42)	H	COOH	cyklohexyloktyl	148-149
24	1	2	0	42)	H	COOH	4-methylsulfonylfenylbutyl	159-161
25	1	2	0	42)	H	COOH	4-methylmerkaptofenylbutyl	155-158
26	1	2	0	42)	H	COOH	fenyl	170-172
27	1	2	0	42)	H	COOH	p-bifenyl	204-206
28	1	2	0	42)	H	COOH	4-fenylbutyl	148-150
29	1	2	0	42)	H	COOH	4-benzyloxyfenyl	192-193
30	1	2	0	42)	H	COOH	4-hydroxyfenyl	185-186
31	1	2	0	42)	H	COOH	3-j odpropan-2-y 1	142-145
32	1	2	0	42)	H	COOH	4—(m-OH, p-jodfenyl)butyl	84-91
33	1	2	0	42)	H	COOH	4-cyklohexylbutyl	274-275 (sodná sůl)
34	1	2	0	42)	H	COOH	p-methoxyfenyl	pěna

-62CZ 285656 B6

Příklad č.	m	n	X	Y (poloha)	R1	R	R1	teplota tání (°C)
35	1	2	0	42)	H	COOH	p-chlorfenyl	220-221
36	1	2	0	-(2)	H	COOH	1-imidazolylpropyl	215-216
37	1	2	0	42)	H	COOH	p-chlorfenethyl	187-188
38	1	2	0	42)	H	COOH	terc.butyl	155-156
39	1	2	0	42)	H	COOH	1,1 -dimethylpropyl	128-132
40	1	2	0	42)	H	COOH	n-Ci8H37	135-136
41	1	2	0	42)	H	COOH	5-(N-cyklohexyl)pentamido	168-169
42	1	2	0	42)	H	COOH	5-hydroxy-5—methylhexyl	149-150
43	1	2	0	42)	H	COOH	5-karboxy-5-methylhexyl	123-125
44	1	2	0	42)	H	COOH	H	>200
45	1	2	0	42)	H	COOH	p-F-fenylbutyl	141-142
46	1	2	0	42)	H	COOH	CioC2i	145-147
47	1	2	0	42)	H	COOH	2,2-dimethylbutyl	—
48	1	2	0	42)	H	COOH	2,2-dimethylpropyl	—
49	1	2	0	42)	H	COOH	3,3-dimethylbutyl	160-162
50	1	2	0	42)	H	COOH	2-(4-fluorfenyl)ethyl	187-189
51	1	2	0	42)	H	COOH	2-fenylethyl	181-183
52	1	2	0	42)	H	-CONHC2H5	cyklohexylbutyl	155-156
53	1	2	0	42)	H	-conh2	cyklohexylbutyl	174-175
54	1	2	0	42)	H	-co2c2h5	cyklohexylbutyl	130-131
55	1	2	0	42)	H	-ch2oh	cyklohexylbutyl	119-121
56	1	2	0	42)	ch3	-COOH	pentyl	olej
57	1	2	0	42)	H	-CONHSO2CH3	cyklohexylbutyl	154-156
58	1	2	0	42)	ch3	-COOH	cyklohexylbutyl	60-65
59	2	1	0	42)	H	COOH	cyklohexylbutyl	58-63
60	2	1	0	43)	H	COOH	cyklohexylbutyl	50-58
61	2	2	0	42)	H	COOH	cyklohexylbutyl	olej
62	1	0	0	42)	H	COOH	cyklohexylbutyl	139-141
63	1	1	0	42)	H	COOH	cyklohexylbutyl	130-132
64	2	0	0	43)	H	COOH	cyklohexylbutyl	160-162
65	1	2	N	42)	H	COOH	cyklohexylbutyl	229-232
66	1	2	0	vinyl(2)	H	COOH	cyklohexylbutyl	210-211
67	1	2	0	42)	H	COOH	6-heptinyl	—

Příklad 68

Cílem pokusů uvedených v tomto příkladu bylo prokázat u sloučeniny podle vynálezu (jedná se o kyselinu [l-S(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentylamino)karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanovou uvedenou jako příklad 14, a proto dále v textu zkráceně označovanou S14) její předpokládanou funkci antagonisty receptorů pro tromboxan 10 Ai/endoperoxid prostaglandinu a ověřit její biologickou dostupnost a antitrombotickou účinnost.

Uvádíme zde jen stručný popis in vitro a in vivo testů, neboť byly provedeny pomocí zařízení a způsobů, které jsou odborníkovi známy. Výsledky těchto testů charakterizují farmakologický profil sloučeniny S14 podle vynálezu (viz příklad 14).

-63CZ 285656 B6

A. Test in vitro změn tvaru a agregace krevních destiček

Z krve, odebrané dobrovolným lidským dárcům, byla odstředěním připravena plazma bohatá na destičky, která byla použita pro vlastní test, a plazma chudá na destičky, která byla užita jako kontrolní hodnota 100 % transmise pro turbidimetrická měření. Pro hodnocení odpovědi destiček byl užit fotometrický agregometr s automatickým sběrem a zpracováním dat (Chronolog Corp., Havertown, USA). Byla hodnocena změna tvaru a inhibice agregace destiček pro různé koncentrace sloučeniny S14, pro každou koncentraci byla určena počáteční směrnice agregační odpovědi a inhibice agregace byla vyhodnocena jako IC50.

S14 inhibovala agregaci destiček indukovanou arachidonovou kyselinou (AA) a 11,9-epoxymethanoprostaglandinem-H₂ (EPGH₂), zatímco agregaci indukovanou ADP nebo a-trombinem neinhibovala, jak ukazuje následující tabulka.

agonista	koncentrace (gmol/l)	doba inkubace (min)	počet opakování	IC50 (pmol/l)
AA	800	2,5	4	7± 1
ADP	20	2,5	3	>1000
a-trombin	1 U/ml	2,5	3	>1000
epgh2	10	2,5	Ί	21 ± 2

B. Testy in vitro na hladkých svalech

Pro testy na hladkých svalech byly použity a) segmenty trachey morčat (kmen Hartley), b) části aorty krys (kmen Sprague-Dawley) a c) hovězí koronární arterie (z jatek). Tkáně byly po odebrání z těla uchovávány v Krebs-Hanseleitově roztoku, který byl provzdušňován směsí 95% O₂ a 5% CO₂. Změny izometrické tenze svalů byly měřeny silovými snímači Grass FT.03 napojenými na liniový zapisovač R611 (Beckman). Tímto způsobem se testoval 1) vliv různých koncentrací S14 na působení různých agonistů v různých koncentracích, a 2) schopnost S14 způsobovat na koncentraci závislou relaxaci při stanovené koncentraci agonisty.

S14 v těchto testech působila jako kompetitivní reverzibilní antagonista tromboxan/prostaglandinových receptorů. Působení S14 na segmenty trachey morčete bylo typu „vše nebo nic“, maximální blokády bylo dosaženo při koncentraci S14 > 1 nmol/1, při nižších koncentracích nebylo dosaženo téměř žádného účinku. Odpověď trachey na histamin, prostaglandin, KC1, karbachol a endotelin-1 nebyla aplikací S14 v koncentraci 1 μκηοΐ/ΐ inhibována.

S14 působila kompetitivně antagonisticky při kontrakcích vyvolaných EPGH₂ na krysí aortě, přičemž hodnota K_a byla 0.6 ±0.1 nM. Odpovědi aorty na norepinefrin, serotonin a angiotensin Π nebyly inhibovány S14 v koncentraci 1 pmol/l.

S14 působila v hovězí koronární cévě silně antagonistickou odpověď vzhledem kEPGH₂ a nejevila žádnou agonistickou aktivitu. Některé hodnoty demonstrující specificitu a účinky S14 v hladkých svalech jsou uvedeny v následující tabulce.

druh zvířete	typ tkáně	agonista	počet opakování	zjevná Ka (nmol/1)
morče	trachea	epgh2	16	0,1
morče	trachea	endotelin	4	>1000
krysa	aorta	epgh2	26	0,6
krysa	aorta	angiotensin Π	4	>1000

-64CZ 285656 B6

C. Testy in vivo

a) Test účinnosti a přetrvání účinku při perorálním podávání

K tomuto pokusu byly použity myši kmene CF1, kterým byla podána perorálně dávka S14 (0,001 až 10 mg/kg), případně samotné vehikulum v kontrolní skupině, a poté intravenózně (do ocasní žíly) EPGH₂ (2 mg/kg).

Podání této dávky EPGH₂ způsobilo paralýzu a následně smrt u více než 80% zvířat v kontrolní skupině. Naproti tomu perorální podání S14 (0,2 mg/kg p.o.) vedlo u myší k významnému a dlouhodobému blokování letality (přežívání vyšší než 50 % po 14 hodinách) EPGH₂ (2 mg/kg

i.v.).

b) Test agonistické aktivity u krys a prasat

Krysám kmene Sprague-Dawley (hmotnosti přibližně 300 g), byl v anestezii (Na-pentobarbital, 30 mg/kg i.p.) zaveden katétr PE-20 do levé jugulámí žíly, kterým pak byla podána dávka S14 (10 mg/kg). Pravou jugulámí žilou byl poté zaveden katétr PE 50 do pravé komory srdeční pro měření systolického tlaku v pravé komoře, který byl ukazatelem systolického tlaku. Ve všech uvedených in vivo pokusech byl pro měření tlaku užit snímač P23Db a zapisovač R611 Polygraph (Sensor Medics, Anaheim, USA).

Prasata („4-Way-Cross“) byla podrobena anestezii (Na-pentobarbital, 350 mg/kg i.p.) a pak byly zavedeny kanyla do jugulámí žíly a karotické arterie pro podání bolusu S14 (10 mg/kg) a měření arteriálního tlaku krve. Zvířata byla v průběhu pokusu uměle ventilována kanylou zavedenou do trachey.

Jak měření na krysách, tak na prasatech prokázala, že podání S14 nevedlo k významnému agonistickému účinku.

D. Shrnutí výsledků biologických testů

Biologické testy ukázaly, že S14 je silný a vysoce selektivní antagonista receptorů tromboxan/prostaglandinu v hladkých svalech cév a dýchacích cest a také v krevních destičkách.

Prokázalo se, že po perorálním podání S14 se dosáhne dlouhodobého antagonistického účinku, přičemž jak in vitro tak in vivo bylo prokázáno, že S14 neprojevuje žádnou nežádoucí agonistickou aktivitu.

Předběžná toxikologická studie dále ukázala, že S14 nevykazuje žádné toxické účinky a podávání nevede k žádným patologickým změnám (bylo pozorováno pouze slabé snížení hladiny sérového draslíku).

Uvedené testy prokázaly antitrombotickou aktivitu S14 a ukázaly možnosti využití S14 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění (jako je arteriální trombóza spojená s ischémií).

Claims (44)

1. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I:

ve kterém:

m je 1,2 nebo 3, n je 0,1,2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R znamená skupinu CO2H, skupinu CO₂-alkalický kov, skupinu CO₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CH₂OH, skupinu CONHSO₂R³, skupinu CONHR^3a nebo 5-tetrazolylovou skupinu, s tou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

-66CZ 285656 B6 nebo R¹ a R² společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aroylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž:

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a všechny stereoisomery odvozené od těchto sloučenin.

2. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce Γ podle nároku 1, ve kterém:

m je 1,2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R' znamená skupinu CO₂H, skupinu COr-alkalický kov, skupinu CO₂Alk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CONHSO₂R³ nebo 5-tetrazolylovou skupinu, s tou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,

-67CZ 285656 B6

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu obsahující v alky love části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo R¹ a R² společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž:

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující I až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a všechny stereoisomery odvozené od těchto sloučenin.

3. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 1, které mají obecný vzorec IA:

(IA) ve kterých mají Y, R, R¹, R², m a n stejný význam jako v nároku 1.

-68CZ 285656 B6

4. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém m je 1 a n je 2.

5. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy podle nároku 1, které mají obecný vzorec IC: prostaglandinové prostaglandinové (IC) ve kterých mají Y, R, R¹, R², m a n stejný význam jako v nároku 1.

6. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy podle nároku 1, které mají obecný vzorec Π3:

prostaglandinové

H (IB) ve kteiých mají Y, R, R¹, R² m an stejný význam jako v nároku 1.

7. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená skupinu CO₂H, skupinu CONHSO₂R³ nebo 5-tetrazolylovou skupinu.

8. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy podle nároku 3, které mají obecný vzorec ID:

-69CZ 285656 B6 (CH,)_a--CO₂H (ID) ve kterých mají Y, R¹, R², m a n stejný význam jako v nároku 1.

9. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy podle nároku 2, které mají obecný vzorec IA':

prostaglandinové (IA') ve kterých mají Y, R', R¹, R², m a n stejný význam jako v nároku 2.

10. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovahé heterocykloamidové analogy obecného vzorce Γ podle nároku 2, ve kterém m je 1 a n je 2.

prostaglandinové

11. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy podle nároku 2, které mají obecný vzorec IC':

prostaglandinové (IC') ve kterých mají Y, R', R¹, R², m a n stejný význam jako v nároku 2.

12. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy podle nároku 2, které mají obecný vzorec IB':

prostaglandinové

-70CZ 285656 B6 (IB') ve kterých mají Y, R’, R^r, R², m a n stejný význam jako v nároku 2.

13. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy obecného vzorce Γ podle nároku 2, ve kterém R znamená skupinu CO₂H, skupinu CONHSO2R³ nebo 5-tetrazolylovou skupinu.

14. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové analogy podle nároku 9, které mají obecný vzorec ID': prostaglandinové ve kterých mají Y, R¹, R², m a n stejný význam jako v nároku 2.

15. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.

16. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[[(4-chlorfenyl)butyl]amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.

17. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.

-71CZ 285656 B6

18. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-cyklohexylbutyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]fenoxy]octová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.

19. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7dimethyloktyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyklo[2,2,l]hept-2-yl]methyl]benzenpropanová kyselina, ester této kyseliny nebo její sůl.

20. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

21. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 20 pro přípravu léčiva obsahující tuto látku v účinném množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

22. Farmaceutický prostředek pro inhibování krevních destiček a bronchokonstrikce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství interfenylen-7-oxabicykloheptylsubstituovaného heterocykloamidového prostaglandinového analogu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

23. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček.

24. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma.

25. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu.

26. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení toxemie během těhotenství.

27. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení venózní trombózy.

28. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček během mimotělního oběhu.

29. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva ve formě pro systemickou nebo místní aplikaci pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran.

-72CZ 285656 B6

30. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva v kombinaci s účinným množstvím trombolytického činidla pro zmenšení poškození postischemického myokardu.

31. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 30 pro přípravu léčiva, ve kterém je tímto trombolytickým činidlem t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza nebo komplex anisoylovaný plasminogen-aktivátor streptokinázy.

32. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

33. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 32 pro přípravu léčiva obsahující tuto látku v účinném množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/kg pro inhibování shlukování krevních destiček a bronchokonstrikce.

34. Farmaceutický prostředek pro inhibování krevních destiček a bronchokonstrikce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaného heterocykloamidového prostaglandinového analogu obecného vzorce I podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

35. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro inhibování shlukování krevních destiček.

36. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro inhibování bronchokonstrikce spojené s astma.

37. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro zlepšování postischemické dysfunkce myokardu.

38. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro léčení toxemie během těhotenství.

39. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení venózní trombózy.

40. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro prevenci nebo snížení ztráty krevních destiček během mimotělního oběhu.

41. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva ve formě pro systemickou nebo místní aplikaci pro léčení popálenin a/nebo stimulaci hojení ran.

-73CZ 285656 B6

42. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 2 pro přípravu léčiva v kombinaci s účinným množstvím trombolytického činidla pro zmenšení poškození postischemického myokardu.

43. Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaný heterocykloamidový prostaglandinový analog obecného vzorce I podle nároku 42 pro přípravu léčiva, ve kterém je tímto trombolytickým činidlem t-PA, streptokináza, urokináza, prourokináza nebo komplex anisoylovaný plasminogen-aktivátor streptokinázy.

44. Způsob přípravy interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituovaných heterocykloamidových prostaglandinových analogů obecného vzorce I:

ve kterém znamená:

m 1,2 nebo 3, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená atom kyslíku, vinylovou skupinu nebo jednoduchou vazbu, s tou podmínkou, že je-li n = 0, potom Y znamená jednoduchou vazbu,

R znamená skupinu CO2H, skupinu COr-alkalický kov, skupinu CO₂AIk, kde Alk je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu CH₂OH, skupinu CONHSO2R³, skupinu CONHR^3a nebo 5-tetrazolylovou skupinu, stou podmínkou, že je-li R 5-tetrazolylová skupina, potom n má jiný význam než 0,

X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu aralkylovou skupinu obsahující valkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nasycenou heterocyklickou skupinu, nasycenou heterocykloalkylovou skupinu obsahující valkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu, aromatickou heterocykloalkylovou skupinu obsahující valkylové části 1 až 12 atomů uhlíku nebo amidovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,

-74CZ 285656 B6

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo R¹ a R² společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až osmičlenný kruh,

R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aroylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž:

ve všech výše uvedených případech arylová skupina nebo část znamená fenylovou skupinu nebo nafitylovou skupinu, které mají 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, chlor, brom, fluor, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nasycená heterocyklická skupina znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a aromatická heterocyklická skupina znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, vyznačující se tím, že se převede sloučenina obecného vzorce Π:

ve kterém:

m, η, Y a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO₂H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, na formu halogenidu kyseliny této sloučeniny a potom se uvede do reakce tento halogenid kyseliny s aminem obecného vzorce:

HNR’R² ve kterém mají R¹ a R² stejný význam jako bylo uvedeno shora,

-75CZ 285656 B6 za vzniku produktů, ve kterých R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou CO₂H nebo soli této skupiny s alkalickým kovem, načež potom následuje hydrolýza tohoto produktu, ve kterém R znamená CO₂-Alk, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů 5 uhlíku, za vzniku produktu, ve kterém R znamená CO₂H, a převedení této sloučeniny na sůl s alkalickým kovem, přičemž potom popřípadě následuje oddělení stereoisomerů.