KR0160508B1 - 혈전증 및 혈관경련 질환의 치료에 유용한 페닐렌내에 7-옥사비시클로헵틸이 치환된 헤테로시클릭 아미드 프로스타글란딘 유사체 - Google Patents

혈전증 및 혈관경련 질환의 치료에 유용한 페닐렌내에 7-옥사비시클로헵틸이 치환된 헤테로시클릭 아미드 프로스타글란딘 유사체 Download PDF

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KR0160508B1 KR1019900004487A KR900004487A KR0160508B1 KR 0160508 B1 KR0160508 B1 KR 0160508B1 KR 1019900004487 A KR1019900004487 A KR 1019900004487A KR 900004487 A KR900004487 A KR 900004487A KR 0160508 B1 KR0160508 B1 KR 0160508B1
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Abstract

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Description

혈전증 및 혈관 경련 질환의 치료에 유용한 페닐렌 내에 7-옥사비시클로헵틸이 치환된 헤테로시클릭 아미드 프로스타글란딘 유사체
본 발명은 예를 들면, 혈전증 및(또는) 혈관 경련 질환의 치료에 유효한 심장 혈관제이고 생체 내에서 양호한 안정성 및 양호한 작용 지속성을 나타내는, 페닐렌 내에 7-옥사비시클로헵틸이 치환된 헤테로시클릭 아미드 프로타글란딘 유사체에 관한 것이다. 이들 화합물은 하기 일반식(I)의 것이고 그의 모든 입체이성질체를 포함하며 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 유형도 포괄한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
식 중,
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Y는 O, 비닐 또는 단일 결합이되 단, n이 0일때 Y는 단일 결합이고;
R은 CO2H, CO2저급 알킬, CO2알칼리 금속, CH2OH, CONHSO2R3(여기서 R3는 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬기임), CONHR3a(여기서 R3a는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬기임) 또는 5-테트라졸릴기이되 단, R이 5-테트라졸릴기일 때, n은 0이 아니고;
X는 O, S 또는 NH이고;
R1은 수소 원자, 또는 각각이 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아랄킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 포화 헤테로사이클, 포화 헤테로시클릭알킬, 방향족 헤테로사이클, 방향족 헤테로시클릭알킬 또는 아미도기이며;
R2는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬기이거나; 또는
R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성한다.
본 명세서에서 사용된 용어 중 저급 알킬 또는 알킬은 최대로 12개의 탄소 원자(바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 포함하며, 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메티펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 이들의 여러 가지 분지쇄 이성체 등 및 1, 2 또는 3개의 할로 치환체, 아릴 치환체, 알킬-아릴 치환체, 할로아릴 치환체, 시클로알킬 치환체 또는 알킬시클로알킬 치환체를 포함한 기가 있다.
용어 시클로알킬은 3개 내지 12개의 탄소 원자(바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자)를 함유한 포화 시클릭 탄화 수소기를 의미하며 이들 기의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실이 있으며 또한 이들 기는 할로겐, 저급 알킬 및(또는) 저급 알콕시와 같은 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 아릴 또는 Ar은 고리 부분에 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기를 의미하며, 이와 같은 기들의 예로는 페닐, 나프틸이 있다. 아릴(또는 Ar), 페닐 또는 나프틸은 페닐 또는 나프틸 상에 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐(Cl, Br 또는 F), 저급 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 및/또는 알킬설포닐과 같은 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 치환된 아릴, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 아랄킬, 아릴-알킬 또는 아릴-저급 알킬은 벤질과 같은 아릴 치환체를 갖는 상기 논의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 저급 알콕시, 알콕시 또는 아랄콕시는 산소 원자에 연결된 상기의 저급 알킬, 알킬 또는 아랄킬기 중 임의의 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 할로겐 또는 할로는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 의미하며 이들 중 염소 원자가 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 포화 헤테로사이클은 질소, 산소 및(또는) 황 원자와 같은 1 또는 2개의 이형 원자를 함유하는 다음에 나타낸 것 등과 같은 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 의미한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 방향족 헤테로사이클 또는 헤테로방향족은 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 1 또는 2개의 이형 원자를 함유하는 다음에 나타낸 것 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타낸다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
바람직한 화합물은 m이 1이고, n이 2이며 Y가 단일 결합이고, X가 O이며, R이 CO2H이며, R1이 치환 알킬기이고 R2가 H 또는 알킬이며, Y-(CH2)n-R이 오르토 또는 메타 위치에 존재하는 것인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명에 의한 여러 가지 화합물은 하기한 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
Y가 단일 결합이고, n이 1, 2, 3 또는 4이며, X가 O인 본 발명의 화합물은 다음 일반식(A)의 브로모페닐알킬 알코올을 출발 물질로 하여 이것을 통상의 방법을 이용하여, 트리에틸아민과 같은 아민 염기 및 불활성 용매 존재 하에서, t-부틸클로로디페닐실란과 같은 보호 화합물로 처리하여 보호된 브로모페닐알킬 화합물(B)를 형성시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
(여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, Pro는 보호기임)
브로모페닐알킬 알코올(A)와의 반응에 있어서 본원에서 사용하기에 적합한 보호 화합물의 예로는 이들에 한정되지 않는 다음의 것들을 들 수 있다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
또는
Figure kpo00024
이어서, 보호된 화합물(B)를 약 -100℃ 내지 약 0℃의 감온 하에서 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 존재 하에서 t-C4H9Li 또는 n-C4H9Li로 처리함으로써 금속 교환 반응시키고 [또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 유기 용매 존재 하에서 마그네슘으로 처리하여 그리나르 반응을 시키고], 이어서 약 -78 내지 약 0℃의 감온 하에서 THF와 같은 불활성 유기 용매 존재 하에서 (C) : (B)의 몰비를 약 1 : 2 내지 약 1 : 4의 범위 이내로 이용하여 다음 구조식(C)의 (엑소)옥타히드로-5,8-에폭시-1H-벤조피란-3-올 또는 (엑소)옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올(미합중국 특서 제 4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조됨)과 축합시켜 하기 축합된 7-옥사비시클로헵탄 화합물(II)를 형성시킨다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
이어서, 이 축합된 화합물(II)를 아세트산, 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 유기 용매 중의 목탄 기재 수산화팔라듐과 같은 촉매 존재 하에서 수소로 처리함으로써 가수소 분해시켜 다음 일반식(III)의 알코올을 형성시킨다.
Figure kpo00027
별법으로, 일반식(III)의 보호기(Pro)가 t-헥실디메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴일 경우, 알코올(III)은 피리딘 및 염화 메틸렌의 존재 하에서 염화 아세틸로 처리하여 아세틸화시켜 유리 알코올을 아세틸화시킨 후, 이와 같이 형성된 아세트산 염을 아세토니트릴 존재 하에서 불화수소산 수용액으로 처리하여 실릴 보호기를 절단시켜 다음 일반식(IIIA) 화합물을 형성시킨다.
Figure kpo00028
이어서, 화합물(IIIA)를 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 및 염화메틸렌 존재 하에서 염화 t-부틸디페닐실릴과 같은 보호 화합물로 처리하여 보호기를 첨가한 후, 아세트산염을 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 존재하에서 테트라히드로푸란 또는 메틸리튬 중의 수산화물 수용액으로 처리하여 제거시켜 화합물(IIIB)를 형성시킨다.
Figure kpo00029
(여기서, Pro는 t-부틸디페닐실릴임)
이어서, 약 -10 내지 약 25℃까지 냉각시킨 아세톤 중의 보호된 알코올(III) 또는 (IIIB)의 용액을 존스 시약[즉, CrO3가 물 존재하의 황산 중에 용해되거나 현탁됨, 피셔 및 피셔(Fieser Fieser)의 Reagents for Organic Synthesis, 제1권, 142페이지(1967년)에 기재된 바와 같이 제조됨]으로 처리하는 존스 산화를 보호된 알코올(III) 또는 (IIIB)에 수행하여 다음 일반식의 산(IV)를 형성시킨다.
Figure kpo00030
이어서, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 중의 산(IV)를 디시클로 헥실카르보디이미드(DCC) 또는 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC) 및 1-히드록시벤조트리아졸 및 트리에킬아민 존재 하의, 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 (D) : (IV)의 몰비를 약 1.2 : 1 내지 약 1 : 1의 범위로 사용하여 하기 화학식의 아민 염산염(D)와 카르보디이미드 커플링 반응시켜 다음 구조식의 히드록시아미드(V)를 형성시킨다.
Figure kpo00031
(여기서, R4는 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 또는 벤질과 같은 아랄킬기임)
Figure kpo00032
이어서, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매 중의 히드록시아미드(V)의 용액을 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기 존재 하에서 트리페닐포스핀(화합물(V):트리페닐포스핀의 몰비는 약 1 : 1 내지 약 5 : 1로 이용함) 및 사염화탄소로 처리함으로써 히드록시아미드(V)를 탈수 고리화시켜 다음 구조식의 옥사졸린(VI)을 형성시킨다.
Figure kpo00033
이 옥사졸린(VI)을 이산화망간 또는 바람직하기로는 과산화니켈로 처리하여 산화시켜 다음 구조식의 옥사졸(VII)을 형성시킨다.
Figure kpo00034
옥사졸(VII)을 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 대응 알칼리 금속염을 형성하고 이어서 묽은 염산 또는 옥살산과 같은 산으로 중화시켜 다음 일반식의 산 화합물(VIII)을 형성시킴으로써 대응산으로 전환시킨다.
Figure kpo00035
산(VIII)를 임의로는 촉매량의 디메틸포름아미드, 및 벤젠, 톨루엔 또는 염화메틸렌과 같은 비극성 용매의 존재 하에서 염화 옥살릴로 처리함으로써 대응 산 염화물로 전환시킨다. 이와 같이 형성된 산 염화물을 약 -10℃ 내지 약 +10℃ 이내의 온도까지 냉각시킨 염화 메틸렌 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에 용해시킨 후, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기 및 하기 일반식(E)의 아민 또는 그의 염을 화합물(E) : (VIII)의 몰비 약 1.1 : 1 내지 약 1.5 : 1의 범위 이내로 사용하여 첨가하여 다음 구조식의 옥사졸(IX)를 형성시킨다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
이어서, 실릴 에테르(IX)를 아세토니트릴 및 염화메틸렌 존재 하에서 불화수소산 수용액으로 처리한 후 이것을 상기한 바와 같은 방법을 이용하여 존스 산화를 시킴으로써 탈보호시켜 본 발명의 옥사졸(ID)를 형성시킨다.
Figure kpo00038
별법으로, Y가 단일 결합이고, X가 O인 일반식(I)의 화합물은 상기 구조식의 알코올(III)을 출발 물질로 하여 이것을 예를 들면 무수 아세트산, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘의 용액으로 처리하여 그의 알코올 관능기를 보호시켜 다음 구조식의 보호된 알코올(X)를 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00039
별법으로, 화합물(II)를, 예컨대 무수 아세트산 및 피리딘 용액으로 처리하여 다음 일반식의 화합물(XI)를 형성시킨 후, 이것을 상기한 바와 같이 가수소분해시켜 화합물(X)를 제공함으로써 보호시킬 수 있다.
Figure kpo00040
보호된 알코올(X)를 상기에 언급한 방법을 이용한 존스 산화시켜 조 산을 형성시키고 이것을 THF와 같은 불활성 유기 용매의 존재 하에서 수산화물 수용액과 반응시킴으로써 탈보호시킨 후, 예턴대 디아조알칸(예, 디아조메탄) 또는 산성 알코올(예, 메탄올 HCl)로 처리하여 에스테르화시킴으로써 다음 일반식의 알코올 에스테르(XII)를 형성시킨다.
Figure kpo00041
다음, 알코올 에스테르(XII)를 존스 산화시켜 다음 일반식의 산(XIII)을 형성시킨다.
Figure kpo00042
이이서, 산(XIII)을 (산(IV)의 커플링에 대해) 상기한 바와 같이 아민 하이드로 클로라이드(D)(여기서, R4는 벤질기임)와 카르보디이미드 커플링 반응식뎌 다음 입란식의 아미드(XIV)를 형성시킨다.
Figure kpo00043
이어서, 아미드(XIV)를 (아미드(V)와 탈수 고리화외 비슷한 방법을 이용하여) 탈수 고리화시켜 다음 구조식의 옥사졸린(XV)를 형성시키고,
Figure kpo00044
이것을 이산화망간 또는 바람직하기로는 과산화니켈을 사용하여 산화시켜 다음 구조식의 옥사졸(XVI)을 형성시킨다.
Figure kpo00045
이어서, 옥사졸(XVI)을, 예컨대 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 존재 하에서 목탄 기재 수산화팔라듐, 또는 수소로 처리함으로써 탈보호시켜 R4를 제거하여 다음 입란식의 대응 산(XVII)을 형성시킨다.
Figure kpo00046
이어서, 산(XVII)을 산(VIII)에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 대응 산 염화물로 전환시킨 후, 생성된 산 염화물을 산(VIII)에 대해 상기한 바와 유사한 방법 및 화합물(E) : (XVII)의 몰비를 이용하여 아민(E)로 처리하여 본 발명의 에스테르(IE)를 형성시킨다.
Figure kpo00047
이어서, 에스테르(IE)를 알칼리 금속 염기에 이어서 산 수용액으로 처리하여 가수 분해시켜 대응산(ID)를 형성시킨다.
Y가 0이고 X가 0인 본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
다음 구조식의 브로모페놀(A1)을 통상의 방법을 이용하여 클로로-t-부틸디메틸실란, 브롬화벤질 또는 브로모메틸 메틸 에테르, 바람직하기로는 브롬화벤질 또는 오르토-브로모페놀에 대한 브로모메틸 메틸 에테르와 같은 보호 화합물로 처리하여 보호된 브로모페닐 화합물(B1)을 형성시킨다.
Figure kpo00048
Figure kpo00049
(여기서, Pro는 보호기이다.)
본 발명에서 브로모페놀(A1)과 반응시키는데 사용하기 위해 적합한 보호 화합물의 예로는 알코올(A)의 보호에 대해 상기한 바와 같은 것들을 들 수 있다.
이어서, 보호된 화합물(B1)을 (THF 중의 n-부틸리튬을 사용한 (B)의 금속 교환 반응에 대해 상기한 바와 유사한 방법을 이용하여) 금속 교환 반응시켜 다음 일반식의 축합된 7-옥사비시클로헵탄 화합물(XXII)를 형성시킨다.
Figure kpo00050
이어서, 축합된 화합물(XXII)를 아세트산 중의 목탄 기재 팔라듐과 같은 촉매 존재 하에서 수소로 처리함으로써 가수소분해시켜 Pro가 실릴 또는 메톡시메틸 에테르 보호기인 다음 일반식의 알코올(XXIII)을 생성시키거나 또는 Pro가 벤질인 다음 일반식의 (XXIV)를 직접 형성시킨다.
Figure kpo00051
Pro가 실릴 보호기일 경우, 화합물(XXIII)을 예컨대, 아세토니트릴 용액 및 불화수소산 수용액으로 처리하여 탈보호시킴으로써 탈보호된 알코올(XXIV)를 형성시킨다.
Figure kpo00052
이어서, 테트파히드로푸란 중의 알코올(XXIV)의 용액을 1몰 당량의 수소화나트륨 또는 1 내지 4몰 당량의 탄산 칼륨과 같은 탄산염 염기로 처리하여 알코올 (XXIV)를 알킬화시킨다. 생성된 페녹시드 용액을 THF 또는 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 유기 용매 존재하에서 화합물(F) : (XXIV)의 몰비 약 1 : 1 내지 약 3 : 1로 사용하여 다음 구조식의 할로알칼산 에스테르(F)로 처리함으로써 알킬화시켜, 다음 구조식의 에스테르(XXV)를 형성시킨다.
Figure kpo00053
Figure kpo00054
별법으로, (XXIII) 중의 보호기가 메톡시메틸일 경우, 유리 히드록실기는 벤질 에테르로서 보호된다. 메톡시메틸 보호기는 산 수용액으로 처리함으로써 제거된다. 생성된 페놀을 상기 화합물(XXIV)의 알킬화에서 기재한 바의 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨다. 이어서 벤질 보호기를 수산화팔라듐 및 수소로 가수소분해시켜서 제거하여 화합물(XXV)를 얻었다.
별법으로, 일반식(XXV)의 알코올 에스테르 출발 물질은 미합중국 특허 제4,536,513호에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
다음, 알코올 에스테르(XXV)를 알코올(III)의 산화에 대해 상기한 바와 같이 존스 산화시켜 다음 일반식의 산(XXVI)를 형성시킨다.
Figure kpo00055
이어서, 산(XIII)을 에스테르(IF) 및 산(IG)로 전환시키는데 대해 상기한 바와 같은 방법을 이용하여 산(XXVI)을 사용하여 일반식(IF) 및 (IG)의 본 발명의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Y가 단일 결합 또는 O이고 X가 S인 본 발명의 화합물은 다음과 같이 산 (XIII) 또는 (XXVI)으로 출발하여 제조할 수 있다.
산(XIII) 또는 (XXVI)을, 임의로는 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에서, 염화메틸렌 중의 염화옥살릴과 반응시켜 대응 산 염화물을 얻고 이것을 암모니아와 반응시킴으로써 아미드화시켜 다음 일반식의 아미드(XXVII)을 형성시킨다.
Figure kpo00058
별법으로, 산(XIII) 또는 (XXVI)을 트리에틸아민과 같은 아민의 존재 하에서 알킬클로로포름산염과 반응시켜 혼합된 무수물을 생성하고 이것을 메탄올-암모니아 용액과 반응시켜 아미드화시킴으로써 아미드(XXVII)을 형성시킨다.
이어서 아미드(XXVII)을 오황화인(P2S5) 또는 라웨슨(Lawesson) 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드)으로 처리하여 다음 일반식의 대응 티오아미드(XXVIII)을 형성시킨 후 이것을 K2CO3와 같은 염기 존재하에서 디메틸 포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 브로모피루브산
Figure kpo00059
(화합물(XXVIII) : 브로모피루브산의 몰비를 약 1 : 1 내지 약 1 : 1.5의 범위로 이용함)으로 처리하여 다음 일반식의 티아졸린(XXIX)를 형성시킨다.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
이어서, 티아졸린(XXIX)를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 염화메탄술포닐과 같은 염화술포닐로 처리함으로써 탈수시켜 다음 일반식의 티아졸산(XXX)을 형성시키고 이어서 아르곤과 같은 불활성 분위기 하의 DCC 또는 WSC 존재 하에서 다음 일반식의 아민(E)(화합물 (E) : (XXX)의 몰비를 약 1 : 1 내지 약 2 : 1의 범위로 이용함)와 카르보디이미드 커플링 반응시켜 다음 일반식의 아미드(IH)를 형성시킨다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
별법으로, 산(XXX)은 벤젠과 같은 비극성 용매 중의 염화옥살릴로 처리함으로써 대응 산 염화물로 전환시켜 활성화시킬 수 있다. 이어서 산 염화물을 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기를 사용하여 아민(E)와 커플링시켜서 화합물(IH)를 형성시킨다.
Y가 단일 결합 또는 O이고 X가 NH인 본 발명의 화합물은 아미드(XXVII)로부터 출발하여 이것을 피리딘, 염화옥살릴 및 디메틸포름아미드의 존재 하에서 약 80℃ 내지 약 120℃에서 가열하여 탈수시켜 다음 일반식의 니트릴(XXXI)를 형성함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00065
니트릴(XXXI)을 염산 및 메탄올로 처리함으로써 부가 반응시켜 다음 일반식의 대응 이미노 에테르 염(XXXII)를 형성시킨다.
Figure kpo00066
이미노 에테르(XXXII)를 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 3급 아민 염기 존재 하에서 아민 에스테르(G)로 축합시켜 다음 구조식의 에스테르(XXXIII)을 형성시킨 후, 이것을 에틸 포름산염의 존재 하에서 칼륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같은 염기성 염으로 처리하여 다음 일반식의 에스테르 염(XXXIV)를 형성시킨다.
Figure kpo00067
(여기서, Pro는 -CH2CH2Si(CH3)3또는 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3와 같은 보호기임)
Figure kpo00068
Figure kpo00069
에스테르(XXXIV)를 암모니아 중에 용해시켜 다음 일반식의 이미다졸(XXXV)를 형성시킨다.
Figure kpo00070
이디다졸(XXXV)를 테트라-n-부틸암모늄 불화물로 처리하여 탈보호시킴으로써 다음 일반식의 산(XXXVI)을 형성시킨다.
Figure kpo00071
이어서, 산(XXXVI)을 (화합물(XVII)을 (IE)로 전환시키는데 이용된 방법을 이용하여) 산 염화물로 전환시킴으로써 커플링 반응을 시킨 후 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에서 아민 (E)(화합물 (E) : (XXXVI) 몰비를 약 0.8 : 1 내지 약 1.2 : 1의 범위로 이용함)와 축합시켜 다음 일반식의 아미드(IJ)를 형성시킨다.
Figure kpo00072
n이 0이고 Y가 단일 결합인 다음 일반식(IK)의 본 발명 화합물, 즉 벤조산 또는 그의 유도체는 다음 구조식의 브로모벤질 알코올(A2)로부터 출발하여 제조할 수 있고, 이것을 통상의 방법을 이용하여 4-디메틸아미노피리딘 및 아민 염기(예, 트리에틸아민) 및 불활성 용매(예, 염화메틸렌) 존재 하에서 t-부틸클로로디페닐실란과 같은 보호 화합물로 처리하여 하기 화학식의 보호된 브로모벤질 화합물(B2)을 생성시킨다.
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
(여기서, Pro는 보호기임)
본 발명에 사용하는데 적합한 보호 화합물의 예는 브로모펜알킬 알코올 A와의 반응에 있어서 상기 기재한 바와 같다.
이어서, 보호된 화합물(B2)을 약 -100℃ 내지 약 0℃의 감온에서 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 존재 하에서 t-C4H9Li 또는 n-C4H9Li로 처리함으로써 금속 교환 반응시키고 [또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 유기 용매 존재 하에서 마그네슘으로 처리함으로써 그리나르 반응을 시키고], 이어서 약 -78℃ 내지 약 0℃의 감온에서 THF와 같은 불활성 유기 용매 존재 하에서 다음 구조식(C)의 (엑소)옥타히드로-5,9-에폭시-1H-벤조피란-3-올 또는 (엑소)옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올(미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 바와 같이 제조함)과 (C) : (B2)의 몰비를 약 1 : 2 내지 약 1 : 4의 범위 이내로 이용하여 축합시켜 하기 화학식의 축합된 7-옥사비시클로헵탄 화합물(IIA)를 형성시킨다.
Figure kpo00076
Figure kpo00077
이어서 화합물(IIA)를 예컨대, 4-디메틸아미노피리딘 존재 중의 아세트산 무수물 및 피리딘의 용액으로 처리함으로써 보호시켜 다음 일반식의 (XIA)를 형성시킨다.
Figure kpo00078
보호된 알코올(XIA)를 상기에 기재한 방법을 이용하여 존스 산화시켜 조 산을 형성시키고 이것을 THF와 같은 불활성 유기 용매 존재 하의 수산화물 수용액과 반응시킴으로써 탈보호시킨 후 이어서 예를 들면, 디아조알칸(예, 디아조메탄) 또는 산성 알코올로 처리하여 에스테르화시켜, 다음 일반식의 알코올 에스테르(XIIA)를 형성시킨다.
Figure kpo00079
이어서 알코올 에스테르를 상기한 바와 같이 가수소 분해시켜 다음 일반식의 알코올 에스테르 화합물(XIIB)를 제공한다.
Figure kpo00080
다음에, 이 알코올 에스테르(XIIB)를 존스 산화시켜 다음 구조식의 산(XIIIA)를 형성시킨다.
Figure kpo00081
이어서, 산(XIIIA)를 산(XIII) 대신에 사용하여 다음 구조식 (IL), (IM) 및 (IN)을 포함하는 (IK)의 대응 벤조산을 형성시킨다.
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
에스테르(IE), (IF), (IH), (IJ), (IL), (IM) 및 (IN)은 수산화리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리함으로써 대응 알칼리 금속 염을 형성시킨 후 묽은 염산 또는 옥살산과 같은 산으로 중화시켜 본 발명의 산 화합물을 형성시킴으로써 대응 산, 즉 다음 일반식의 화합물(IO)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00085
R이 CONHSO2R3인 본 발명의 화합물 즉, 다음 일반식의 화합물(IP)는 산(IO)을 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 디메틸아미노피리딘과 같은 아민 존재 하에서 마르보닐디이미다졸 또는 WSC와 같은 커플링제 존재 하에서 다음 일반식(H)의 술폰아미드(화합물(H) : 화합물(IK)의 몰비를 약 0.8 : 1 내지 약 1.2 : 1의 비로 사용)로 처리하여 술폰아미드(IP)를 형성함으로써 제조한다.
Figure kpo00086
Figure kpo00087
R이 5-테트라졸릴이고 Y가 단일 결합인 본 발명의 화합물, 즉 Y가 단일 결합인 다음 일반식의 화합물(IQ)는 에스테르(IE), (IH), (IJ), (IM) 또는 (IN)을 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨과 같은 수소화제로 환원시켜 다음 일반식의 알코올(XXXVII)을 제공하고 이어서 이것을 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 트리페닐포스포늄 디브로마이드로 처리하여 브롬화물로 전환시킨다.
Figure kpo00088
Figure kpo00089
이어서, 브롬화물을 메탄올/물과 같은 극성 용매 중의 알칼리 금속 시안화물로 처리하여 다음 일반식의 니트릴(XXXVIII)로 전환시킨다.
Figure kpo00090
R이 5-테트라졸릴이고 Y가 O인 본 발명의 화합물, 즉 Y가 O인 상기 일반식의 (IQ)는 알코올(XXIII)을 상기(XII)를 에스테르(IE), (IH) 및 (IJ)로 전환시키는데 있어서 상기에 기재한 방법을 이용하여 다음 일반식의 에테르(XXXIX)로 전환시킨 후 이것을 예컨대, HF 수용액으로 탈보호시킴으로써 니트릴(XXXVIII)로 전환시키고, 이어서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에서 다음 일반식의 할로니트릴(J)
와 함께 알킬화시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00091
Figure kpo00092
이어서, (XXXVIII)를 약 100℃ 내지 약 130℃의 온도에서 염화암모늄, 디메틸포름아미드 및 염화리튬 존재 중의 나트륨 아지드로 처리하여 이 니트릴을 고리첨가 반응시켜 (IQ)를 형성시킨다.
출발 브로모페닐알킬 알코올(A)는 다음 구조식의 알데히드(M)을 (C6H5)3PCHCO2CH3와 비티히 반응시켜 다음 구조식의 에스테르(N)을 형성시키고, 이것을 메탄올 존재 하에서 알루미나 촉매 상의 로듐 존재 하에 수소로 처리하여 이중 결합 환원시켜 다음 일반식의 에스테르(O)를 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
이어서, 이 에스테르(O)를 톨루엔 용매 존재 하에서 디이소부틸알루미늄 수소화물로 처리함으로써 환원시켜 알코올(A)를 형성시킨다.
본 발명의 화합물은 일반식(I)에서 별표로서 나타낸 바와 같이 4개의 비대칭 중심을 갖는다. 그러나, 별표가 없는 상기의 각 구조식이 여전히 그의 가능한 입체 이성체를 모두 나타낸다는 것은 명백할 것이다. 여러가지 입체이성체의 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물의 여러가지 입체이성질체 형태, 즉 시스-엑소, 시스-엔도 및 모든 트랜스 형태 및 입체이성체 쌍들은 미합중국 특허 제4,143,054호에 기재된 출발 무질을 사용하고 이 특허에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이와 같은 입체 이성체의 예들은 다음과 같다.
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
본 발명의 화합물 각각에 있어서 핵은 편리하게 다음과 같이 나타내고;
Figure kpo00100
또한, 본 발명의 화합물에 있어서 핵은 다음과 같이 나타낼 수도 있다는 것도 알 수 있을 것이다.
Figure kpo00101
본 발명의 화합물은 트롬복산 수용체 길항질이며, 따라서 트롬복산 수용체 매개된 작용의 억제제로서 유용하다. 트롬복산 수용체 길항질이란 용어는 소위, 트롬복산 A2수용체 길항질, 트롬복산 A2길항질, 트롬복산 A2/프로스타글란딘 엔도 퍼옥시드 길항질, TP-수용체 길항질 또는 트롬복산 길항질인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 혈전 혈관의 폐색성 장애(예, 관상, 뇌, 눈, 간막, 신장, 말초 동맥 또는 혈관 또는 기관 이식을 포함하는 동맥의 혈전증, 불안정 앙기나, 순간 빈혈증 또는 간헐성 파행증)을 완전히 또는 부분적으로 예방 및 치료하기 위한 혈소판 기능의 억제제로서 유용하다. 이들은 동맥 내용 제거술 또는 혈관조영법과 같은 진단 또는 치료 방법의 과정에서 생긴 혈관 손상에 이은 혈전증을 예방하는데 유용할 수 있다. 이 화합물은 혈소판 소모 및(또는) 활성화(혈소판 활성화, 기능 이상 및(또는) 최외순환 동안의 손실, 방사선사진의 조영제 사용, 혈소판 감소성 혈전성자반병, 전염된 혈관 내 응집, 급분성자반병, 용혈성 수혈 반응 또는 용혈성 요독증후군을 포함함)를 특징으로 하는 장애의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다. 이 화합물은 정맥성 혈전증 또는 색전증 (예, 폐색전증, 심정맥성 혈전증, 간정맥혈전증 및 신정맥혈전증을 포함함)의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동맥 또는 정맥의 혈관수축 억제제로서 유용하다. 따라서, 이들은 불안정 앙기나, 만성 안정 앙기나 및 변형 앙기나, 또는 프린즈메탈(Prinzmetal's) 앙기나, 레이노증후군(Raynaud's sundrome), 편두통, 관상, 뇌, 눈, 간, 간막, 신장, 말초 동맥의 혈관 경련 또는 혈관 이식, 외과술 또는 상해와 관련된 것과 같은 혈관 손상과 관련된 혈관 수축을 예방하는데 유용할 수 있다. 임신 중의 고혈압, 간-신 증후군 및 폐순환성 고혈압은 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 혈관 수축 장애의 추가 예이다.
본 발명의 화합물은 기관지 수축, 즉 기도 과민 반응, 알레르기성 기관지 경련, 천식, 및 환경, 감염, 유해 또는 기계적 자극에 대한 기관지 수축성 반응의 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혈류를 회복시키도록 의도한 기타 시약과 배합시켜서 여러 조직(심근, 피부, 뇌, 장 또는 신장을 포함함)에 대한 빈혈 및 재관류 손상의 억제제로서 유용하다. 예를 들면, 이들 화합물들은 빈혈 후의 심근 기능을 증진시키고 심근경색 심도를 줄이는데 유용할 수 있다. 진단 또는 치료 과정 동안 감소된 혈류에 의해 유발된 빈혈은 이들 화합물로 치료함으로써 호전될 수 있는데, 예를 들면, 이들은 우회 수술 후 발생한 심근 마비를 감소시킨다. 게다가, 이들은 발작에 의해 유발된 조직 손상을 줄이는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화상, 당뇨성 망막증 및 만발성 운동 장해를 포함한 기타 상태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 이 화합물은 이뇨제 유발된 이뇨를 증대시키는데 유용할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 트롬복산 수용체 길항질은 심근 경색 6시간 이내에 혈전 붕괴제[예, t-PA, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 프로유로키나아제 또는 아니솔화된 플라스미노겐-스트렙토키나아제 활성제 복합체(APSAC)]와 함께 사용할 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 혈전 붕괴제는 빈혈 후 심근 손상을 줄이기 위해, 예를 들면, 외과 이사의 데스크 레퍼런스(Desk Reference)에 기재된 바와 같이, 통상 이용된 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 질병에 걸린 여러가지 포유류, 예를 들면, 사람, 고양이, 개 등에 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약25㎎/㎏(또는 약 1 내지 약 2,500㎎, 바람직하게는 약 5 내지 약 2,000㎎)의 투여량 범위 이내의 유효량을 하루에 1회 또는 2 내지 4회로 분할하여 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
유효 성분은 일반식 I의 화합물 또는 이 화합물들의 혼합물의 단위 투여량당 약 5 내지 약 500㎎을 함유한 정제, 캡슐제, 액제 또는 현탁액제와 같은 조성물 또는 상처 치유를 위한 국소형으로 사용할 수 있다(0.01 내지 5중량%의 일반식 I의 화합물로 하루에, 1 내지 5회 치료). 이들은 생리학상 허용 가능한 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 등과 또는 허용된 제약 관행에 의해 요구된 바의 플라스티베이스(Plastibase)(폴리에틸렌으로 젤화시킨 광유)와 같은 국소용 담체와 통상의 물질로 혼합시킬 수 있다. 또한 상기한 바와 마찬가지로, 상기 화합물 중 어떤 것은 또한, 기타 부류의 화합물에 대한 중간체로서 작용한다.
본 발명의 화합물은 또한 말초 혈관 질병을 치료하기 위해 국소 투여될 수 있으며 그렇게 하기 위해서는 크리임제 또는 연고제로 제형화시킬 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다. 달리 기재하지 않을 경우, 모든 온도는 ℃를 나타낸다.
[실시예 1]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)이미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산
[A. 3-(2-브로모페닐)-2-프로펜산, 메틸 에스테르]
무수 테트라히드로푸란(THF)(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴)250㎖ 중의 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(Aldrich사 제품) 46.8g(140mM)의 교반 현탁액에 2-브로모벤즈알데히드 25.0g(135mM, Aldrich사 제품)을 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응은 온화하게 발열적이었으며 균질하게 되었다. 생성된 용액을 18시간 동얀 교반시킨 후 진공 속에서 농축시켜서 오일성 고상물을 얻었다. 이 물질을 헥산 250㎖로 슬러리화시킨 후 여과시켜 고상의 산화트리페닐포스핀을 제거하였다. 이 여액을 진공 중에서 농축시킨 후 생성된 오일을 실리카겔(머크(Merck) 실리카, 9.5×2.0㎝, 1:4 에틸 아세테이트/석유 에테르 용출)의 패드를 통해 통과시켰다. 용출물을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 벌브 대 벌브 증류(125-135°,~0.5㎜)로 정제시켜 담황색 액체로서 표제 아크릴산염 32.0g(133mM, 98%)을 얻었다.
[B. 2-브로모벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
메탄올(Brudick and Jackson사 제품) 150㎖ 중의 상기 A의 아크릴산염 14.0g(581.mM) 및 알루미나 촉매(MCB) 상의 5% 로듐 750㎎의 혼합물을 수소(기구)의 분위기 하에서 3시간 동안 (TLC에 의해, 출발 물질이 소비될 때까지)교반시켰다. 반응 혼합물을 4μM 폴리카르보네이트 막을 통해 통과시킨 후 여액을 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸 에테르 100㎖ 중에 용해시킨 후 중탄산 나트륨 포화 용액 50㎖, 염수 50㎖로 세척하였고, 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 담황색 액체로서 표제 화합물 13.7g(56.4mM, 97%)을 얻었다.
[C. 2-브로모벤젠프로판올]
-78℃까지 냉각시킨 톨루엔(Burdick and Jackson사 제품, 체질-건조시킴) 75㎖ 중의 상기 B 화합물 13.6g(56mM)의 용액에 수소화디이소부틸알루미늄 용액 118㎖(톨루엔 중의 1.0M, 118mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 2시간 동안 0℃까지 승온시켰다. 생성된 용액은 6N HCl 10㎖를 매우 서서히 첨가한 후, 6N HCl 100㎖를 보다 신속하게 첨가하여 급냉시켰다. 반응물을 추가의 10분 동안 교반시킨 후 이어서 디에틸 에테르 50㎖에 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 1N HCl의 100㎖ 2부분, 염수 100㎖로 세척하였고, 건조(황산마그네슘)시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 12.0g(55.8mM, 100%)을 얻었다.
[D. 1-브로모-2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)-디페닐실릴]옥시]프로필]벤젠]
무수염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 100㎖ 중의 상기 C의 화합물 12.0g(55.8mM), t-부틸클로로디페닐시란 15.3g(55.9mM, Aldrich사 제품), 트리에틸아민 8.6㎖(62mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 200㎎(1.6mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 이어서 헥산 100㎖을 첨가하여 생성된 슬러리를 여과시켜 트리에틸아민 염산염을 제거하였다. 이 여액을 진공 중에서 농축시켜 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×9㎝, 1:19 디에틸 에테르/헥산)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 23.2g(51.2mM, 92%)을 얻었다.
[E. [1S-1α,2α,3α,4α)]-[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]프로필]페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디메탄올]
-100℃까지 냉각시킨 무수 디에틸 에테르(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 75㎖ 중의 상기 D 화합물 23.0g(50.8mM)의 용액에 t-부틸리튬 용액 54㎖(펜탄 중의 1.7M, 92mM, 알드리히사)를 20분 이내에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -100℃에서 15분간 교반시킨 후 30분 동안 0℃까지 승온시켰다. 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시켰고, 무수 THF(케틸로부터 증류시킴) 40㎖를 유입시킨 후 무수 THF 20㎖ 중의 [3aR-(3aα,4β,7β7aα)]-옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올 3.40g(21.8mM) 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 승온시켰고, 1시간 동안 교반시켰고, 물 10㎖로 급냉시켰고 이어서 물 200㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 염수 200㎖로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 11×12㎝, 1:4 에틸 아세테이트/석유 에테르에 이어 4:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 오일로서 표제 화합물 9.81g(18.5mM, 85%)을 얻었다.
[F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-3-메탄올]
에틸 아세테이트 시약 100㎖ 중의 상기 E의 화합물 8.50g(16.0mM) 및 탄소상의 습윤 20% 수산화팔라듐(Aldrich사 제품) 15g의 혼합물을 수소(50psi) 하에서 42시간 동안 파아르 기구 상에서 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기로 연속적으로 여과시킨 후 4μM 폴리카르보네이트 막필터를 통과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시킨 후 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 10×15cm, 1:2 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 2.07g(4.03mM, 25%)을 얻었다.
[G. [1S-(1α,2α,3α,4α)-2-[[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]-헵탄-3-카르복실산]
0℃까지 냉각시킨 아세톤 시약 20㎖ 중의 상기 F 화합물 2.07g(4.03mM)의 용액에 존스 시약 3.5㎖[물 중의 2.6M, 피서 및 피서(Fieser and Fieser)의 Reagents for Organic Synthesis, 제1권 142페이지 참조하여 제조함]을 적가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰고 이어서 이소프로판올 2㎖를 첨가하여 급냉시킨 후 15분 동안 교반시켰다. 생성된 녹색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고, 이 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 30㎖ 및 디에틸 에테르 30㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 염수 30㎖로 세척하여 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 조 표제 화합물 2.10g(3.98mM, 99%)을 얻었다.
[H. [1S-(1α,2α,3α,4α)-2-[[[2-[[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]카르보닐]아미노]-3-히드록시프로판산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 무수 THF(케틸로부터 증류시킴) 30㎖ 중의 상기 G의 조 화합물 2.00g(3.79mM)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 512㎎(3.79mM, Aldrich사 제품), L-세린 메틸 에스테르 염산염 590㎎(3.79mM, Aldrich사 제품), 트리에틸아민 1.1㎖(8.6mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)을 연속적으로 첨가하였고 5분 후, 디시클로헥실 카르보디이미드 781㎎(3.79mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 16시간 동안 실온까지 승온시킨 후 이어서 에틸 아세테이트 15㎖를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과시킨 후 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×5㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 포말체로서 표제 화합물 1.98g(3.15mM, 83%)을 얻었다.
[I. [1S-(1α,2α,3α,4α)-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-4,5-디히드로-4-옥사졸카르복실산, 메틸 에스테르]
아세토니트릴(Burdick and Jackson사 제품, 체닐-건조시킴) 15㎖ 중의 상기 H의 화합물 1.81g(2.96mM) 및 트리페닐포스핀 2.33g(8.88mM, Aldrich사 제품)의 혼합물을 균질해질 때 교반시킨 후 디이소프로필에틸아민 1.5㎖(8.6mM, Aldrich사 제품)에 이어 사염화탄소 0.86㎖(8.9mM)를 첨가하였다. 반응은 온화한 발열 반응이었고 주위 온도의 수조에서 냉각시켰다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 50㎖에 이어 중탄산나트륨 포화 수용액 50㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 염수 20㎖로 세척하여 건조(황산나트륨)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 암색 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 20×5㎝, 1:2 에틸 아세테이트/석유 에테르에 이어 2:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 1.24g(2.03mM, 69%)을 얻었다.
[J. 과산화니켈 산화제]
과산화니켈 산화제는 문헌[참조 : K. Nakagawa 등, J. Org. Chem., 271597(1962년)]에 의해 기재된 바와 같이 제조하였다. 물 240㎖ 중의 니켈(II) 설페이트 6 수화물 130g(0.49M, 알드리히사)의 용액에 수산화나트륨 42g을 함유한 차아염소산나트륨 수용액(최소 5%, 알드리히사 제품) 360㎖의 용액을 45분 이내에 걸려서 적가하였다. 반응은 온화한 발열반응이었다. 온도를 찬 수조에서 20-25℃ 사이에 유지시켰다. 산화제는 첨가시 선명한 흑색 침전물로서 형성되었다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시킨 후 두개의 원심 분리 병 내로 분할시켰다. 흑색 고상물을 원심 분리(2,500rpm/10분)시켜 분리시킨 후, 상청액을 경사시켰다. 각 병 중의 고상물을 빙-냉수 400㎖로 슬러리화시켜 원심 분리시켰다. 이 세척 절차를 추가로 4회 반복하였고(pH = 10) 이어서 생성된 흑색 고상물을 라텍스 댐을 이용하여 부흐너 깔때기로 수집하였다. 고상물 케익(144g)을 이틀 동안 진공 오븐(~1㎜/25℃)내에 두었다. 생성된 물질(56.5g)을 분쇄시킨 다음, 진공관(~0.1㎜) 상에서 24시간 동안 건조시켜 흑색 분말로서 활성 산화제 48.3g(0.53M, 108%)을 얻었다.
[K. [1S-(1α,2α,3α,4α)-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐]실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-4-옥사졸카르복실산, 메틸 에스테르]
실온에서 염화메틸렌 30㎖(오산화인으로부터 증류시킴) 중의 상기 I의 옥사졸린 1.20g(1.96mM)의 용액에 상기 J의 과산화니켈 산화제 2.4g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반(TLC에 의해 반응이 ~1/2 완결될 때까지)시킨 후 산화제 2.4g을 추가로 첨가한 후 45분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 3M 아황산나트륨 수용액 50㎖로 희석시킨 후 이어서 30분 동안 신속하게 교반시켰다. 생성된 녹색 에멀젼을 1M 시트로산나트륨 수용액 100㎖에 첨가하였고 유기층을 분리하여 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 100㎖로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카, 20×3㎝, 1:2 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 옥사졸 582㎎(0.96mM, 49%)을 얻었다.
[L. 시클로헥실부틸아민, 일염산염]
아르곤 분위기 하에서 빙초산 100㎖ 중의 4-페닐부틸아민 10.6g(71.1mM, Aldrich사 제품)의 교반 용액에 87% PtO 1.06g(4-페닐부틸아민을 기준한 10중량%)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 54psi에서 4시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 셀라이트의 2 패드를 통해 여과시킴으로써 제거한 후 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 200㎖, CH3OH 100㎖ 및 진한 HCl 8㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후 디에틸 에테르 중에 분쇄시켜 목적하는 아민·HCl 13.1g(97%)을 얻었다.
[M. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-N-(4-시클로헥실부틸)-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-4-옥사졸카르복스아미드]
3:1 THF/물 4㎖ 중의 상기 K의 옥사졸 290㎎(0.48mM) 및 수산화리튬 일수화물 40㎎(0.95mM, Aldrich사 제품)의 수용액을 실온에서 1.5시간 동안 신속히 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액 2㎖로 산성화시킨 후 이어서 디에틸 에테르 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고, 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 산을 얻었다.
체질-건조시킨 벤젠(Burdick and Jackson사 제품) 5㎖ 중의 조 산의 용액에 디메틸포름아미드(DMF) 몇 방울에 이어 염화옥살릴 60㎕(0.69mM, Aldrich사 제품)를 첨가하였다. 반응물을 가스 방출이 멈출 때까지(~30분) 교반시킨 후 진공 중에서 농축시켜 황색 오일로서 조 산 염화물을 얻었다.
0℃까지 냉각시킨 무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 5㎖ 중의 조산 염화물의 용액에 트리에틸아민 165㎕(1.2mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)에 이어 상기 L의 염산 시클로헥실부틸아민 110㎎(0.57mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시켜서, 1시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 20㎖ 및 1M HCl 수용액 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×3㎝, 2:3 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 백색 포말체로서 표제 화합물 277㎎(0.38mM, 79%)을 얻었다.
[N. [1S-(1α,2α,3α,4α)-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-메틸]벤젠프로관산]
실온에서 2:1 아세토니트릴/염화메틸렌 6㎖ 중의 상기 M의 화합물 270㎎(0.37mM)의 용액에 48% 취화수소산 수용액 0.60㎖를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 신속하게 교반시킨 후 디에틸 에테르 20㎖로 희석시켰고 중탄산 나트륨 포화 수용액 10㎖를 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 물 20㎖에 첨가하였고 이어서 유기층을 분리하였고, 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 알코올을 얻었다.
5:1 아세톤/염화메틸렌 6㎖ 중의 조 알코올의 용액에 존스 시약 0.35㎖(물 중의 Cr+6중의 2.6M)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 이소프로판올 0.5㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 10분 후, 디에틸 에테르 20㎖ 및 3M 아황산 나트륨 수용액 20㎖를 첨가한 후 이 혼합물을 추가의 15분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하였고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×1㎝, 에틸 아세테이트에 이어 1:9 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제시켜 백색 포말체로서 표제 생성물 75㎎(0.15mM, 41%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447㎝-1
부분적 270MHz1H NMR (CDCL3) :
2.20 (dd, 1H)
2.34 (t, 1H)
2.55 (t, J=8, 2H)
2.91 (t, J=8, 2H)
3.40 (m, 3H)
4.40 (d, J=4, 1H)
4.98 (d, J=4, 1H)
7.14 (m, 5H)
8.14 (s, 1H)
67.5 MHz13C NMR (CDCL3) : 24.2, 26.4, 26.7, 27.4, 28.9, 29.9, 32.4, 33.3, 34.7, 37.1, 37.5, 39.2, 47.0, 50.0, 78.7, 79.7, 126.6, 126.7, 129.0, 129.7, 136.0, 137.8, 138.5, 141.0, 160.8, 163.9, 176.0
MS(CI) : 509 (M+H)+
TLC : Rf(실리카겔, 1:19 메탄올/염화메틸렌) = 0.33, 몰리브덴산 암모늄/황산제이세륨, UV.
C30H40N2O5+0.42 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 69.80; H, 7.97; N, 5.43
실측치 : C, 69.83; H, 7.90; N, 5.40
[실시예 2]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산
[A. 1-브로모-2-[3-[[디메틸(1,1,2-트리메틸프로필)실릴]옥시]프로필]벤젠]
실온에서 무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 200㎖ 중의 상기 실시예 1의 C의 알코올 29.0g(135mM) 및 t-헥실디메틸클로로실란 24.1g(135mM, Petrarch)의 용액에 트리에틸아민 20㎖(143mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)에 이어 4-디메틸아미노피리딘 200㎎(1.64mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리에 헥산 100㎖로 희석시켰고, 15분 동안 교반시키면서 0℃까지 냉각시킨 후 여과시켜 고상의 트리에틸아민 염산염을 제거하였다. 이 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×10㎝, 1:9 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 액체로서 표제 화합물 45.5g (127mM, 94%)을 얻었다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[3-[[디메틸-(1,1,2-트리메틸프로필)실릴]옥시]프로필]페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]-헵탄-2,3-디메탄올]
-100℃까지 냉각시킨 무수 디에틸 에테르(케틸로부터 증류시킴) 30㎖ 중의 상기 A의 화합물 5.00g(14.0mM)의 용액에 t-부틸리튬 용액 15㎖(펜탄 중의 1.7M, 25mM, Aldrich사 제품)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -100℃에서 15분 동안에 이어서 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 생성된 담황색 음이온 용액을 -78℃까지 재냉각시켰고, 무수 THF(케틸로부터 증류시킴) 30㎖를 유입시킨 후 THF 10㎖ 중의 [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올 875㎎(5.61mM) 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 승온시켰고, 1시간 동안 교반시켜 물 5㎖로 급냉시키고 이어서 물 100㎖ 및 에틸 아세테이트 25㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 25㎖로 추출시켰다. 유기 추출물을 합쳐서 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×5.0㎝, 1:4 에틸 아세테이트/석유 에테르에 이어 4:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 디아스테레오머 알코올 2.35g(5.41mM, 97%)을 얻었다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[2-[3-[[디메틸-(1,1,2-트리메틸프로필)실릴]옥시]프로필]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]-헵탄-3-메탄올]
빙초산 60㎖ 중의 상기 B의 디아스테레오머 알코올 1.90g(4.38mM) 및 탄소 촉매 상의 습윤 20% 수산화팔라듐 1.9g의 혼합물을 수소(기구) 분위기 하에서 5시간 동안 신속하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 4μM 폴리카르보네이트 막을 통과시켜 여과시켰고 여액을 진공 중에서 농축시켰다(실온 욕조). 잔류물을 물 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 1M 수산화나트륨 수용액 50㎖로 세척하였고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×5.0㎝, 1:2 에틸아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 1.03g(2.39mM, 55%)을 얻었다. 또한, 상기 C의 출발 물질 573㎎(1.37mM, 30%)을 (단일 디아스테레오머로서) 회수하였다.
[D. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
1:1 무수 피리딘/아세트산 무수물 6㎖ 중의 상기 D의 화합물 1.00g(2.39mM) 및 4-디메틸 아미노피리딘 50㎎(0.41mM, Aldrich사 제품)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트 25㎖ 및 1M HCl 수용액 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 1M NaOH 수용액 20㎖에 이어 염수 20㎖로 세척하였고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 아세트산염을 얻었다.
0℃까지 냉각시킨 아세톤 시약 15㎖ 중의 조 아세트산염의 용액에 존스 시약 3.3㎖ [Cr+6중의 2.6M, 피셔 및 피셔의 Reagents for Organic Synthesis, 제1권 142페이지 참조하여 제조함]을 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰고 이소프로판올 1㎖를 첨가하여 급냉시킨 후 추가의 30분 동안 교반시켰다. 생성된 녹색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 여액을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 물 25㎖ 및 디에틸 에테르 25㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 아세트산염-산을 얻었다.
2:1 1M NaOH/THF 수용액 15㎖ 중의 조 아세트산염-산의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰고, 1M HCl 수용액 15㎖를 첨가하여 급냉시킨 후 디에틸 에테르 25㎖ 두 부분으로 추출하였다. 이 에테르 추출물을 합쳐서 염수 25㎖로 세척한 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 알코올-산을 얻었다.
산성 메탄올(염화아세틸 0.5㎖를 0℃에서 무수 메탄올 10㎖에 첨가하여 제조함) 10㎖ 중의 조 알코올-산의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×3.0㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 526㎎(1.76mM, 상기 C의 화합쿨로부터의 수율 74%)을 얻었다.
[E. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-카르복시-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 아세톤 시약 5㎖ 중의 상기 D 화합물 496㎎ (1.63mM)의 용액에 존스 시약 2.0㎖(Cr+6중의 2.6M)를 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰고 2시간 동안 교반시킨 다음 이소프로판올을 ~1㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 15분 후 생성된 녹색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 여액을 물 20㎖ 및 디에틸 에테르 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디에틸 에테르 20㎖로 추출하였다. 이 에테르 추출물을 합쳐 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 조 표제 화합물 560㎎(1.59mM, 98%)을 얻었다.
[F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[1-(히드록시메틸)-2-옥소-2-(페닐메톡시)에틸]이미노]카르보닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 무수 THF(케틸로부터 증류시킴) 10㎖ 중의 상기 E의 산 490㎎ (1.54mM)의 용액에 L-세린 벤질 에스테르 염산염 392㎎(1.69mM, Sigma사 제품) 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 228㎎(1.69mM, Aldrich사 제품) 및 트리에틸아민 530㎕(3.8mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 디시클로헥실카르보디이미드 348㎎(1.69mM, Aldrich사 제품)을 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 16시간 동안 실온까지 승온시켰다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 10㎖로 희석하였고, 15분 0℃까지 냉각시킨 후 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카겔, 15×3.0㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 540㎎(1.09mM, 71%)을 얻었다.
[G. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4,5-디히드로-4-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
5:1 무수 아세토니트릴/염화메틸렌 6㎖ 중의 상기 F의 화합물 525㎎(1.06mM), 트리페닐포스핀 843㎎(3.10mM, Aldrich사 제품) 및 디이소프로필에틸아민 540㎕(3.1mM, Aldrich사 제품)의 용액에 사염화탄소 시약 300㎕[3.1mM, Mallinckrodt사 제품]를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 15㎖로 희석한 후 중탄산나트륨 포화 수용액 15㎖를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 염수 20㎖로 세척하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 황색 오일성 고상물을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 20×3.0㎝, 2:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 담황색 고상물로서 표제 옥사졸린 380㎎(0.80mM, 75%)을 얻었다.
[H. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
무수 염화 메틸렌 10㎖(오산화인으로부터 증류시킴) 중의 상기 G의 옥사졸린 375㎎ (0.79mM)의 용액에 상기 실시예 1의 J의 과산화니켈 산화제 750㎎을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 산화제 190㎎을 추가로 첨가하였다. 30부 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖에 이어 3M 아황산나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 희석시켰다. 생성된 혼합물을 20분 동안 신속히 교반시켰고 이어서 물 10㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 수성층을 추가의 에틸아세테이트 20㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 1M 시트르산나트륨 수용액 25㎖로 세척하였고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×5.0㎝, 2:3 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 오일로서 표제 옥사졸 180㎎(0.38mM, 48%)을 얻었다.
[I. 4-(4-클로로페닐)부틸아민]
(a) 3-(4-클로로페닐)프로판올
0℃에서 테트파히드로푸란 30㎖ 중의 3-(4-클로로페닐)프로피온산 5.0g(27mM)의 교반 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 30㎖(30mM)를 적가하였다. 이 반응물을 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 급냉시킨 후, 디에틸 에테르 및 포화 중탄산나트륨 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리한 후 수성층을 디에틸 에테르 40㎖로 2회 추출하였다 유기층을 합하여 염수로 세척하였고 MgSO4로 건조시킨 후 진공 중에서 농축시켜 무색 오일 3.9g을 얻었다.
13C NMR (CDCL3, 67.8 MHz) δ : 140.0, 131.0, 129.9, 129.0, 161.0, 132.5, 131.0
(b) 3-(4-클로로페닐)프로필 브롬화물
0℃에서 톨루엔 100㎖ 중의 트리페닐포스핀 4.15g(15.8mM)의 교반 용액에 브롬 1.51㎖(15.8mM)를 적가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 톨루엔 20㎖ 중의 상기 (a)의 알코올 3.90g (22.86mM) 및 피리딘 1.63㎖(15.8mM)의 용액을 첨가하였다. 헥산 25㎖ 및 디에틸 에테르 25㎖의 용액을 첨가한 후 갈색 덩어리가 형성되었다. 액체를 따라 버린 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트로 분쇄시킨 후 산화트리페닐포스핀이 침전되었다. 고상물을 여과시킨 후 여액을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제시켜 목적 생성물 1.80g(7.72mM, 49%)을 얻었다.
13C NMR (CDCL3) δ : 138.7, 131.6, 129.6, 128.3, 33.7, 33.0, 32.5
(c) 4-(4-클로로페닐)부티로니트릴
실온에서 아르곤 분위기 하에서 교반시킨 에탄올 36㎖ 중의 상기 (b) 브롬화물 3.10g(13.3mM)의 용액에 물 12㎖ 중의 시안화칼륨 4.26(65.4mM)의 용액을 첨가하였다. 반응은 5시간 후 TLC에 의해 나타낸 바와 같이 불완전하였다. 반응 혼합물에 THF 4㎖ 및 물 4㎖를 첨가하였으며 균질한 반응 혼합물이 얻어졌다. 12시간 동안 교반시킨 후, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르 50㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하였고 MgSO4로 건조시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그라피 (90:10 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 표제 니트릴 1.80g (10.1mM, 76%)을 얻었다.
13C NMR (CDCL3) δ : 138.0, 132.1, 129.6, 128.6, 33.5, 26.6, 16.2
(d) 4-(4-클로로페닐)부틸아민
아르곤 하의 0℃에서 교반시킨 디에틸 에테르 70㎖ 중의 상기 (c)의 니트릴 1.80g(10mM)의 용액에 수소화알루미늄 리튬 0.38g(10mM)을 첨가하였다. 가스를 배출시켰다. 20분 후, 반응 혼합물을 물 0.4㎖, 이어서 1N NaOH 0.4㎖ 및 물 1.2㎖로 급냉시켰고 각각을 첨가한 후 몇 분 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과시켰고 이 여액을 농축시켜 투명한 오일로서 표제 아민 1.5g(8.20mM, 82%)을 얻었다.
13C NMR(CDCl3) δ : 140.7, 131.2, 129.5, 128.2, 41.8, 34.9, 33.0, 28.4
[J. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
에틸 아세테이트 5㎖ 중의 상기 H의 옥사졸 175㎎(0.37mM) 및 탄소 촉매 상의 20%의 수산화팔라듐 30㎎(습윤, 50% 물, Aldrich사 제품)의 혼합물을 수소(기구) 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 4μM 폴리카르보네이트 막을 통해 여과시킴으로써 제거하였다. 이 여액을 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물로서, 융점 156-158℃인 조 산 141㎎(0.37mM, 100%)을 얻었다.
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 3㎖ 중의 조 산 135㎎(0.35mM)의 용액에 DMF 몇 방울 및 이어서 염화옥살릴 40㎕(0.46mM, Aldrich사 제품)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켜 황색 고상물로서 조 산 염화물을 얻었다. 산 염화물을 무수 염화메틸렌 3㎖ 중에 용해시켰고 이어서 0℃까지 냉각시킨 후, 무수 염화메틸렌 1㎖ 중의 상기 I의 아민 84㎎(0.46mM) 및 트리에틸아민 70㎕(0.50mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)의 용액을 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 25㎖ 및 1M HCl 수용액 15㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리한 후 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 10㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 황색 고상물을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 18×1.5㎝, 3:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 백색 고상물로서 융점 140-142℃인 표제 화합물 161㎎(0.29mM, 83%)을 얻었다.
[K. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산]
2:1 THF/물 6㎖ 중의 상기 J의 화합물 158㎎(0.29mM) 및 수산화리튬 일수화물 25㎎(0.60mM, Aldrich사 제품)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 신속히 교반시켰다. 반응물을 1M HCl 수용액 2㎖를 첨가하여 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 염수 20㎖로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 고상의 백색 포말체로서 표제 화합물 152㎎(0.28mM, 98%)을 얻었다.
IR(Kbr) : 3413, 2940, 1724, 1652, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105㎝-1
부분적 270 MHz1NMR (CDCL3) :
δ 2.19 (dd, 1H)
2.32 (t, J=11, 1H)
2.55 (m, 5H)
2.89 (t, J=8, 2H)
3.39 (m, 3H)
4.39 (d, J=4, 1H)
4.96 (d, J=4, 1H)
7.12 (m, 9H)
8.14 (s, 1H)
6.75 MHz13C NMR (CDCL3) : δ 27.4, 28.5, 28.8, 29.0, 29.9, 32.4, 34.7, 38.8, 46.9, 50.0, 78.7, 79.7, 126.5, 126.7, 128.4, 129.0, 129.7, 131.4, 135.8, 137.7, 138.4, 140.5, 141.1, 160.9, 163.9, 176.5
MS(CI) : 537, 539 (M+H)+
OR : [α]D= +9.9° (c=1.0 메탄올 중) 밀폐 천공
TLC : Rf(실리카겔, 1:9 메탄올/염화메틸렌)=0.50, 몰리브덴산암모늄/황상제이세륨 및 UV, 균질함
C30H33ClN2O5에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 67.09; H, 6.19; N, 5.22; Cl, 6.60
실측치 : C, 67.33; H, 6.35; N, 5.13; Cl, 6.45
[실시예 3]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]-헵트-2-일]메틸]벤젠아세트산
[A. (3-브로모펜에틸)옥시텍실디메틸실란]
아르곤 하의 0℃에서 3-브로모페닐아세트산 55.8g(260mM, Aldrich사 제품)의 교반 용액에 1M 디보란/테트라히드로푸란(THF)용액(300㎖, 300mM)을 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5.5시간 동안 교반시켰고 물로 서서히 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켰고 잔류물을 NaHCO3포화 용액 300㎖ 및 디에틸 에테르(4×400㎖) 사이에서 분화시켰다. 합한 에테르 추출물을 건조(황산 마그네슘)시켰고, 여과한 후, 진공 중에서 농축시켜 조 알코올 51.7g을 얻었다. 무수 CH2Cl2500㎖ 중의 상기 알코올 및 트리에틸아민의 교반 용액 75㎖(538mM)에 텍실디메틸실릴클로라이드 56.2㎖(286mM)를 0℃의 아르곤 분위기하에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 75분 동안에 이어서 실온에서 15분간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디에틸 에테르 500㎖로 희석시킨 후 침전물을 여과하였다. 고상물을 디에틸 에테르(3×300㎖)로 세정하였다. 여액을 진공 중에서 농축시킨 후 NH4Cl 포화 용액 300㎖ 및 디에틸 에테르(4×300㎖) 사이에서 분획시켰다. 합한 에테르 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 이 조 생성물을 증류시켜 융점 148-154℃(~0.5㎜)인 표제 화합물 76.9g(87%)을 얻었다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[3-[[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]히드록시메틸]벤젠]에톡시]디메틸-(1,1,2-트리메틸프로필)실란]
-78℃까지 냉각시킨 무수 디에틸 에테르 60㎖ 중의 상기 A의 화합물 10.0g(29.1mM)의 용액에 t-부틸리튬 용액 30㎖(펜탄 중의 1.7㎖, 51mM, Aldrich사 제품)를 ~15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안에 이어서 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 음이온 용액을 -78℃까지 재냉각시켰고, 무수 테트라히드로푸란 40㎖를 유입시켰고 테트라히드로푸란 20㎖ 중의 [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올 1.87g(12.0mM)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 반응물을 0℃까지 승온시켰다. 0℃에서 추가의 1시간 후에, 반응물을 물 5㎖로 급냉시켰고, 이어서 물 200㎖를 첨가한 후 에틸 아세테이트 75㎖ 두 부분으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 23×5.0㎝, 1:4 에틸 아세테이트/석유 에테르에 이어서 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 4.10g(10.1mM, 85%)을 얻었다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[3-[[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠]에톡시]디메틸(1,1,2-트리메틸프로필)실란]
빙초산 80㎖ 중의 상기 B의 화합물 4.05g(10.0mM) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(Aldrich사 제품) 5.50g의 혼합물을 파아르 기구 상에서 24시간 동안 수소의 분위기(40psi) 하에서 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 폴리카르보네이트 필터를 통해 통과시켜 촉매를 제거한 후 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 물 100㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고, 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 조 표제 알코올 3.72g(9.60mM, 96%)을 얻었다.
[D. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-(아세틸옥시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠에탄올]
0℃까지 냉각시킨 무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 50㎖ 중의 상기 C의 알코올 4.56g(11.3mM) 및 피리딘 1.3㎖(16mM, Burdick and Jackson사 제품)의 용액에 염화메틸렌 3㎖ 중의 염화아세틸 1.0㎖(14mM, Mallinckrodt사 제품)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 이어서 1M HCl 수용액 50㎖에 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 1M NaOH 수용액 50㎖로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 조 아세트산염 5.05g(11.4mM, 정량)을 얻었다. 0℃까지 냉각시킨 아세토니트릴(Burdick and Jackson사 제품) 30㎖ 중의 조 아세트산염의 용액에 48% 취화수소산 수용액 1.5㎖를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액 20㎖를 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 물 100㎖에 첨가하였고 에틸 아세테이트 50㎖ 두 부분으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 20×5㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 알코올 3.01g(9.90mM, 88%)을 얻었다.
[E. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]에틸]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-3-메탄올]
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 50㎖ 중의 상기 D의 알코올 3.00g(9.87mM) 및 t-부틸클로로디페닐실란 2.75g(10.0mM, Petrarch사 제품)의 용액에 트리에틸아민 1.7㎖(12mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)에 이어서 4-디메틸아미노피리딘 200㎎(1.6mM, Aldrich사 제품)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시켜 2시간 동안 교반시킨 후 생성된 슬러리를 1M 염산 수용액 50㎖에 이어 물 수용액 50㎖로 세척하였고 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 실릴 에테르를 얻었다. -78℃까지 냉각시킨 무수 디에틸 에테르(Mallinckrodt사 제품) 50㎖ 중의 조 실릴 에테르의 용액에 메틸리튬 용액 20㎖(디에틸 에테르 중의 1.4M, 28mM, Aldrich사 제품)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 5분 후, 반응물을 메탄올 1㎖로 급냉시켰고 실온까지 승온시킨 후 디에틸 에테르 50㎖ 및 물 100㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 염수 50㎖로 세척하여 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 20×5㎝, 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 유리로서 표제 알코올 4.41g(8.82mM, 89%)을 얻었다.
[F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]에틸]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산]
0℃까지 냉각시킨 아세톤 시약 25㎖ 중의 상기 E의 알코올 1.75g(3.50mM)의 용액에 존스 시약 3.5㎖(2.6M, Fieser and Fieser, 제1권, 142페이지)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 이소프로필 알코올~1㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 생성된 녹색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 물 100㎖ 및 에틸 아세테이트 75㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고, 물 100㎖ 및 염수 50㎖로 세척하여, 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 고상의 백색 포말체로서 조 산 1.82g(3.54mM, 101%)을 얻었다.
[G. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[[2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]에틸]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]카르보닐]아미노]-3-히드록시프로판산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 무수 THF(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 20㎖ 중의 상기 F의 산 1.86g(3.72mM), L-세린 메틸 에스테르 염산염 577㎎(3.72mM, Aldrich사 제품) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 502㎎(3.72mM)의 용액에 트리에틸아민 1.1㎖(7.8mM, 수소화칼슘 수소화물로부터 증류시킴)를 첨가하였고 5분 후, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 766㎎(3.72mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰고 16시간 동안 교반시킨 후, 생성된 슬러리를 여과시켰다. 이 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×5㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 포말체로서 표제 아미드 1.75g(2.84mM, 76%)을 얻었다.
[H. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]에틸]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-4,5-디히드로-4-옥사졸카르복실산, 메틸 에스테르]
체질-건조시킨 아세토니트릴(Burdick and Jackson사 제품) 40㎖ 중의 상기 G의 아미드 1.65g(2.76mM) 및 트리페닐포스핀 2.89g(11.0mM, Aldrich사 제품)의 용액에 사염화탄소 0.70㎖(7.2mM)에 이어서 트리에틸아민 1.1㎖(7.8mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 30분 동안 가열한 후 실온까지 냉각시킨 후 생성된 암 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 120㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산나트륨)시킨 후 진공 주에서 농축시켜 암 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 20×5㎝, 1:2 아세톤/헥산)로 정제시켜 황색 오일로서 표제 옥사졸린 515㎎(0.86mM, 31%)을 얻었다.
[I. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]에틸]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-4-옥사졸카르복실산, 메틸 에스테르]
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 20㎖ 중의 상기 H의 옥사졸린 505㎎(0.85mM)의 용액에 상기 실시예 1의 J의 과산화니켈 1.0g을 한 부분으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰고 이어서 과산화니켈 1.0g 추가 부분을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 재차 교반시킨 후 에틸 아세테이트 40㎖에 이어 3M 아황산나트륨 수용액 25㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 신속히 교반시켰고 이어서 생성된 청록색 에멀젼에 1M 시트르산 나트륨 수용액 50㎖를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반시킨 후 이어서 유기층을 분리하였고 수성층을 에틸 아세트 25㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산 마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×3㎝, 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 옥사졸 247㎎(0.42mM, 49%)을 얻었다.
[J. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-N-(4-시클로헥실부틸)-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]에틸]페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-4-옥사졸카르복스아미드]
4:1 THF/물 5㎖ 중의 상기 I의 옥사졸 240㎎(0.40mM) 및 수산화리튬 일수화물 34㎎(0.81mM, Aldrich사 제품)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 신속히 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액 2㎖로 산성화시킨 후 이어서 물 20㎖를 첨가한 후 디에틸 아세테이트 20㎖ 두 부분으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 산을 얻었다. 산을 톨루엔 중에 용해시킨 후 진공 중에서 농축시켜 잔류하는 물을 제거하였다. 생성된 오일에 체질-건조시킨 톨루엔(Burdick and Jackson사 제품) 5㎖를 첨가하였고 이어서 DMF 몇 방울 및 염화옥살릴 50㎕(0.52mM, Aldrich사 제품)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 산 염화물을 얻었다. 0℃까지 냉각시킨 무수 THF(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 5㎖ 중의 조 산 염화물의 용액에 시클로헥실부틸아민 염산염 95㎎(0.50mM)에 이어 트리에틸아민 170㎕(1.2mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후 1M HCl 수용액 20㎖에 첨가하였고 에틸 아세테이트 20㎖ 두 부분으로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 20×3㎝, 2:3 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 옥사졸 238㎎(0.33mM, 83%)을 얻었다.
[K. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠아세트산]
2:1 아세토니트릴/염화메틸렌 7.5㎖ 중의 상기 J의 옥사졸 235㎎(0.33mM)의 용액에 48% 취화수소산 수용액 0.35㎖를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 중탄산나트륨 포화 수용액 20㎖를 서서히 첨가한 후 에틸 아세테이트 20㎖ 및 염화메틸렌 20㎖로 추출시켰다. 유기층을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×3㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고상물로서 알코올 147mg(0.31mM, 94%)을 얻었다.
실온에서 아세톤 시약 5㎖ 중의 상기 알코올 135㎎(0.28mM)의 용액에 존스 시약 0.35㎖(Cr+6중의 2.6M, Fieser and Fieser, 제1권, 142페이지)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반시켰고 이어서 이소프로필 알코올 몇 방울로 급냉시켰다. 15분 후, 에틸 아세테이트 20㎖에 이어 3M 아황산나트륨 수용액 20㎖를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 신속히 교반시킨 후 이어서 유기층을 분리하였고 수성층을 염화메틸렌 20㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 ~10㎖의 용적이 되게 하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨 후 과량의 에테르성 디아조메탄(황색이 지속될 때까지)으로 처리하였다. 과량의 디아조메탄을 빙초산으로 급냉시켰고 용액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×1.5㎝, 3:2 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제시켜 백색 포말체로서 표제 산의 메틸 에스테르 63㎎(0.12mM, 43%)을 얻었다.
4:1 THF/물 2.5㎖ 중의 메틸 에스테르 60㎎(0.12mM) 및 수산화리튬 일수화물 20㎎(0.48mM, Aldrich사 제품)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 1M HCl 수용액 1㎖를 첨가하여 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 종축시켜 고상의 백색 포말체로서 표제 산 58㎎(0.58mM, 메틸 에스테르로부터 100%)을 얻었다.
IR (KBr) : 3409 (넓음), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513㎝-1
부분적 270MHz1H NMR (CDCL3) :
δ 2.20 (m, 1H)
2.40 (t, J=10, 1H)
2.62 (m, 1H)
3.32 (d, J=9, 1H)
3.36 (m, 2H)
3.56 (s, 2H)
4.39 (d, J=4, 1H)
4.90 (d, J=4, 1H)
6.90-7.30 (m, 4H)
8.04 (s, 1H)
67.5MHz13C NMR (CDCL3) : δ 24.2, 26.3, 26.7, 29.0, 29.7, 29.8, 33.3, 35.9, 37.0, 37.5, 39.2, 41.0, 46.6, 50.6, 79.2, 79.9, 127.2, 127.3, 128.6, 129.7, 133.9, 135.7, 140.0, 140.8, 161.0, 163.9, 175.0.
MS(CI) : 495 (M+H)+
TLC : Rf(실리카겔, 1:9 메탄올/염화메틸렌)=0.38, 몰리브덴산암모늄/황산제이세륨 및 UV
C29H38N2O5에 대한 원소 분석
이론치 : C, 70.42; H, 7.74; N, 5.67
실측치 : C, 70.54; H, 7.78; N, 5.57
[실시예 4]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]-헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산
[A. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(아미노카르보닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
무수 벤젠 100㎖ 중의 상기 실시예 2의 E의 산 9.13mM의 용액에 염화옥살릴 0.96㎖(11mM)를 10분에 걸쳐서 적가하였다. 5시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 진공 중에서 농축시켰고 무수 THF 10㎖ 중에 용해시킨 후 0℃에서 5분에 걸쳐서 THF 100㎖ 중의 농축 수산화암모늄 3㎖의 용액에 적가하였다. 이어서 반응물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 고상물을 에틸 아세테이트 150㎖ 및 0.25M K2CO3(25㎖) 사이에서 분획시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 25㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 끓는 디에틸에테르 100㎖ 중에 현탁시켰다. 에틸 아세테이트 약 10㎖를 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 증기조에서 약 50㎖가 되게 농축시켰고 실온까지 냉각시킨 후 종정(種晶)시켜 철야 냉각시켰다. 표제 아미드를 여과에 의해 얻었다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(아미노티오카르보닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
무수 톨루엔 10㎖ 중의 상기 A의 아미드 0.999mM의 60℃ 용액에 라웨슨 시약(Lawesson's Reagent) 222㎎(0.55mM)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 30분 동안 교반시켰고, 디에틸 에테르 50㎖로 희석시킨 후 반-포화 NaHCO3(2x5㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 짧은 실리카 플러그를 통해 통과시켜 표제 티오아미드를 생성시켰다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(4-카르복시-2-티아졸릴)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
무수 DMF 10㎖ 중의 상기 B 티오아미드 1.41mM 및 무수 K2CO3분말 390㎎(2.82mM)의 용액에 (0.4M 물/몰 브롬산을 함유한) 브로모피루브산 295㎎(1.69mM)을 부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 추가의 브로모피루브산 29.5㎎ 부분을 첨가하였다. 추가의 1시간 후, 용매를 30℃ 이하에서 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10㎖ 중에 현탁/용해시켰다. 트리에틸아민 0.59㎖(4.2mM)를 첨가한 후 이어서 염화메탄술포닐 0.33ml (4.2mM)을 적가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 반응물을 디에틸 에테르 40㎖로 희석시켰다. 유기층을 0.5M K2CO3(9×10㎖)로 추출하였다. 합한 수성층을 6N HCl을 사용하여 pH 1.5로 조정하였고 디에틸 에테르(6×25㎖)로 추출하였다. 이들 합친 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다.
[D. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
무수 DMF 1㎖ 중의 상기 C의 산 0.120mM의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 20.3㎎(0.125mM)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 무수 DMF 0.5㎖ 중의 (시클로헥실부틸)아민 염산염 23.4㎎(0.131mM) 및 트리에틸아민 0.020㎖(0.14mM)를 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 20㎖ 및 0.5N HCl 5㎖ 중에 용해시켰다. 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 물질을 크로마토그라피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)시켜 표제 에스테르를 얻었다.
[E. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산]
메탄올 1㎖ 중의 상기 D의 아미드의 용액에 2N KOH 0.3㎖를 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 KOH 0.3㎖ 부분을 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물 1㎖에 용해시킨 후 1N HCl을 첨가하여 pH가 2로 되게 하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌(3×5㎖)로 추출시켰다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산
[A. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-시아노-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
빌스메이어(Vilsmeier) 시약은 염화옥살릴 1mM을 DMF(1mM)의 0℃ 아세토니트릴 용액에 첨가시킴으로써 제조하였다. 이 시약에 상기 실시예 4의 A 아미드 1mM을 첨가하였다. 45분 후, 피리딘 2mM을 첨가하였다. 이어서 이 반응물을 디에틸 에테르 및 1N HCl 사이에서 분획시켰다. 표제 니트릴을 건조시켰고 유기 상을 농축시켜 단리시켰다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(이미노메톡시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르 HCl 염]
가스성 HCl을 디에틸 에테르 10㎖ 중의 상기 A의 니트릴 1mM 및 메탄올 2mM의 0℃ 용액에 5분 동안 버블링시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 7일 동안 방치시킨 후 이어서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[메톡시[[(2-옥소-2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸]이미노]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
상기 B 이미노에테르 1mM을 THF 10㎖ 중에 현탁시킨 후 글리신, 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르 HCl 염 2mM 및 트리에틸아민 2mM과 함께 교반시켰다. 1시간 후, 유기층을 디에틸 에테르로 희석시켰고 NaHCO3용액으로 세척하였고 건조시킨 후 농축시켜 표제 화합물을 얻었고 이것을 다음 단계에 사용하였다.
[D. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[[[1-(히드록시메틸렌)-2-옥소-2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸]이미노]메톡시메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르, 일칼륨 염]
메톡시화칼륨 2mM의 0℃ 용액에 포름산에틸 4mM 및 상기 C의 에스테르 1mM을 적가하였다. 3시간 후, 칼륨염을 여과에 의해 수집하여 곧바로 다음 단계에 사용하였다.
[E. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
상기 D의 에스테르를 농축 암모니아 중에 용해시켰다. 3시간 후, 이 용액을 N2로 버블링시켜 과량의 NH3를 퍼징시켰고 잔류물을 1N HCl로 중화시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 건조시킨 후 진공 중에서 농축시켜 표제 이미다졸을 얻었다.
[F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-(4-카르복시-1H-이미다졸-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
THF 10㎖ 중의 상기 E 이미다졸 1mM의 용액에(THF 중의) 1M 테트라-n-부틸-암모늄 불화물 1.1㎖를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 농축시켰고 물로 희석시킨 후 1N HCl로 pH를 7로 조정하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조 후 농축시켰고 표제 산을 얻었다.
[G. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[3-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
아르곤 하 0℃에서 무수 디메틸포름아미드 10㎖ 중의 상기 F의 산 1.0mM, 4-시클로헥실부틸아민 염산염 1.0mM, 1-히드록시벤조트라이졸 1.0mM의 교반 혼합물에 트리에틸아민 1.5mM을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고 이때에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 1mM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후 포화 NaHCO3로 세척시켰고, 건조(MgSO4) 및 여과시킨 후 진공 중에서 농축시켜 표제 아미드를 얻었다.
[H. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산]
메탄올 10㎖ 중의 상기 G의 아미드 1mM의 용액에 2N KOH 2㎖를 첨가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시킨 후 1N HCl로 pH 2가 되게 하였다. 이 혼합물을 농축시킨 후 고상물을 메탄올 중에서 추출시켰다. 메탄올을 농축시킨 후 잔류물을 5:1 클로로포름/메탄올 중에서 추출시켰다. 유기물을 농축시켜 조 표제 산을 얻었고 이것을 에틸 아세테이트/피리딘/아세트산/물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그라피시켜 정제할 수 있었다.
[실시예 6]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-N-(페닐술포닐)벤젠 프로피온 아미드]
디메틸포름아미드 8㎖ 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 1.0mM 및 4-디메틸아미노피리딘 1.0mM의 교반 용액에 벤젠술폰아미드 1.0mM 및 트리에틸아민 2.0mM에 이어 실시예 1의 표제 산 1.0mM을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 수성층을 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 진공 중에서 농축시켜 표제 술폰아미드를 얻었다.
[실시예 7]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]-벤조산
[A. 3-브로모벤젠메탄올]
0℃까지 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란(THF) 100㎖ 중의 3-브로모벤조산 50.0g(0.25M, Aldrich사 제품)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 100㎖(THF 중의 1.0M, 100mM, Aldrich사 제품)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안에 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응물에 물을 적가하여 급냉시킨 후 진공 중에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르및 1M HCl 수용액 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고, 1M 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[B. 3-브로모-1-[[[디메틸(1,1,2-트리메틸프로필)실릴]옥시]메틸]벤젠]
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 200㎖ 중의 상기 A의 조 알코올 25.2g(135mM) 및 텍실디메틸클로로실란 24.1g(135mM, Petrarch사 제품)의 용액에 트리에틸아민 20㎖(143mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)에 이어서 4-디메틸아미노피리딘 200㎎(1.64mM, Aldrich사 제품)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 헥산 100㎖로 희석시켰고 15분 동안 교반시키면서 0℃까지 냉각시킨 후 이어서 여과하여 고상의 트리에틸아민 염산염을 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[3-[[[(디메틸실릴-(1,1,2-트리메틸프로필)]옥시]메틸]페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디메탄올]
-100℃까지 냉각시킨 무수 디에틸 에테르(케틸로부터 증류시킴) 30㎖ 중의 상기 B의 화합물 4.61g(14.0mM)의 용액에 t-부틸리튬 용액 15㎖(펜탄 중의 1.7M, 25mM, Aldrich사 제품)를 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -100℃에서 15분 동안에 이어서 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 생성된 음이온 용액을 -78℃에서 재냉각시켰고, 무수 THF(케틸로부터 증류시킴) 30㎖를 유입시킨 후 THF 10㎖ 중의 [3aR-(3aα, 4β,7β,7aα)]-옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올 875㎎(5.61mM)을 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 승온시켰고, 1시간 동안 교반시켜 물 5㎖로 급냉시켰고 이어서 물 100㎖ 및 에틸 아세테이트 25㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 25㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 디아스테레오머 알코올을 얻었다.
[D. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[3-[[[(디메틸실릴-(1,1,2-트리메틸프로필)]옥시]메틸]페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디메탄올, 이아세테이트]
1:1 아세트산 무수물/피리딘 10㎖ 중의 상기 C의 디올 2.20g(5.41mM) 및 4-디메틸아미노피리딘 50㎎(0.41mM, Aldrich사 제품)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 에틸 아세테이트 25㎖ 및 1M HCl 수용액 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 1M 수산화나트륨 수용액 25㎖로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
[E. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[히드록시[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각된 아세톤 시약 15㎖ 중의 상기 D의 디아세테이트 1.10g(2.24mM)의 용액에 존스 시약 3.3㎖[Cr+6중의 2.6M, Fieser and Fieser의 Reagnets for Organic Synthesis, 제1권 142페이지 참조하여 제조함]를 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰고 이어서 이소프로판올 1㎖를 첨가하여 급냉시킨 후 추가의 30분 동안 교반시켰다. 생성된 녹색 슬러리를 셀랑트 패드를 통해 여과시켰고, 이 여액을 진공 중에서 농축시켰고 잔류물을 디에틸 에테르 25㎖ 및 물 25㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 디아세테이트-산을 얻었다.
2:1 1M NaOH/THF 수용액 15㎖ 중의 조 디아세테이트-산의 용액을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 후 1m HCl 수용액 15㎖를 첨가하여 급냉시킨 후 디에틸 에테르 25㎖ 두 부분으로 추출시켰다. 이 에테르 추출물을 합하여 염수 25㎖로 세척한 후 진공 중에서 농축시켜 조 디올-산을 얻었다.
디에틸 에테르 10㎖ 중의 조 디올-산의 용액을 0℃ㅇ서 에테르성 디아조메탄으로 처리한 후 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-(히드록시메탈)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
빙초산 10㎖ 중의 상기 E의 디올 450㎎(1.54mM) 및 탄소 촉매상 10% 팔라듐(Aldrich사 제품) 450㎎을 수소 분위기(50psi) 하에서 24시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 여과시킨 후 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[G. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-카르복시-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 아세톤 시약 5㎖ 중의 상기 F의 알코올 450㎎(1.63mM)의 용액에 존스 시약 2.0㎖[Cr+6중의 2.6M]를 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시켜 2시간 동안 교반시켰고 이소프로판올 ~1㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 15분 후 생성된 녹색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 여액을 디에틸 에테르 25㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디에틸 에테르 20㎖로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 조 표제 산을 얻었다.
[H. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[[[1-(히드록시메탈)-2-옥소-2-(페닐메톡시)에틸]아미노]카르보닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 무수 THF(케틸로부터 증류시킴) 10㎖ 중의 상기 G의 산 447㎎(1.54mM)의 용액에 L-세린 벤질 에스테르 염산염 392㎎(1.69mM, Sigma사 제품), 1-히드록시벤조트라이졸 수화물 228㎎(1.69mM, Aldrich사 제품) 및 트리에틸아민 530㎕(3.8mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반시켰고 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 348㎎(1.69mM, Aldrich사 제품)을 한번에 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 16시간 동안 실온까지 승온시켰다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 10㎖로 희석시켰고, 15분 동안 0℃까지 냉각시킨 후 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 에스테르를 얻었다.
[I. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4,5-디히드로-4-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
5:1 무수 아세토니트릴/염화메틸렌 6㎖ 중의 상기 H의 에스테르 495㎎(1.06mM), 트리페닐포스핀 843㎎(3.10mM, Aldrich사 제품) 및 디이소프로필에틸아민 540㎕(3.1mM, Aldrich사 제품)의 용액에 사염화탄소 시약 300㎕(3.1mM, Mallinckrodt사 제품)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 이어서 에틸 아세테이트 15㎖로 희석시킨 후 중탄산나트륨 포화 수용액 15㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고, 염수 20㎖로 세척하였고 건조(황산나트륨)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 옥사졸린을 얻었다.
[J. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 10㎖ 중의 상기 I의 옥사졸린 355㎎(0.79mM)의 용액에 (실시예 1의 J에서 기재한 바와 같이 제조한) 과산화니켈 산화제 750㎎을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 이어서 추가로 산화제 750㎎을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖로 희석시켰고 이어서 추가의 3M 아황산나트륨 수용액 10㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동인 신속히 교반시킨 후 이어서 물 10㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리한 후 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 20㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 1M 시트르산나트륨 수용액 25㎖로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 옥사졸을 얻었다.
[K. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산, 메틸 에스테르]
에틸 아세테이트 시약 5㎖ 중의 상기 J의 옥사졸165㎎(0.37mM) 및 탄소 촉매 상의 20% 수산화팔라듐 30㎎(습윤, 50% 물, Aldrich사 제품)의 혼합물을 수소(기구) 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 4μM 폴리카르보네이트막을 통해 여과시킴으로써 제거하였다. 이 여액을 진공 중에서 농축시켜 조 산을 얻었다.
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 3㎖ 중의 조 산 125㎎(0.35mM)의 용액에 디메틸포름아미드(DMF) 몇 방울 및 이어서 염화옥살릴 40㎕(0.46mM, Aldrich사 제품)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켜 조 산염화물을 얻었다. 산 염화물을 무수 염화메틸렌 3㎖ 중에 용해시켰고 이어서 0℃까지 냉각시킨 후 무수 염화메틸렌 1㎖ 중의 4-클로로페닐부틸아민 84㎎(0.46mM) 및 트리에틸아민 70㎕(0.50mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)의 용액을 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 25㎖ 및 1M HCl 수용액 15㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리한 후 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 10㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 에스테르를 얻었다.
[L. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[[4-(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤조산]
2:1 THF/물 6㎖ 중의 상기 K의 에스테르 151㎎(0.29mM) 및 수산화리튬 일수화물 25㎎(0.60mM, Aldrich사 제품)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 신속히 교반시켰다. 반응물을 1M HCl 수용액 2㎖를 첨가하여 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 염수 20㎖로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
[실시예 8]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-5-[[3-[[3-[4[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페닐]메틸]-1H-테트라졸
[A. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠아세토니트릴]
테트라히드로푸란 10㎖ 중의 상기 실시예 7의 K의 에스테르 1mM의 용액에 수소화붕소리튬 2mM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 이어서 1M HCl 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 건조시켰고 여과시킨 후 진공 중에서 농축시켜 조 알코올을 얻었다. 이 알코올을 상기 실시예 2의 I(b) 및 I(c)의 방법을 이용하여 표제 니트릴로 전환시켰다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-5-[[3-[[3-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페닐]메틸]-1H-테트라졸]
무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 상기 A의 니트릴 300㎎(0.61mM), 나트륨 아지드 65㎎(1.0mM), 염화암모늄 53㎎(1.0mM) 및 염화리튬 42㎎(1.0mM)의 혼합물을 24시간 동안 125℃까지 가열하였다. 이 반응물을 냉각시킨 후 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시킨 후 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH 2까지 조정하였다. 유기층을 분리하였고 건조(MgSO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 9]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산
[A. 1-브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠]
오일을 헥산 20㎖로 3회 세척시킴으로써 수소화나트륨 분산액 4.5g(오일중 60%, 112mM, Aldrich사 제품)으로부터 제거하였고 이어서 잔류물을 디메틸포름아미드(Burdick and Jackson사 제품) 75㎖로 덮었다. 생성된 혼합물을 약 50℃까지 가열한 후 2-브로모페놀 18.1g(105mM, Aldrich사 제품)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 활발한 가스 발생이 관찰되었다. 반응물을 추가의 30분 동안 교반시킨 후 이어서 생성된 회갈색 용액을 0℃까지 냉가기시킨 후 브로모메틸 에테르 9.6㎖(117mM, Aldrich사 제품)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 이어서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 1M 수산화나트륨 수용액 200㎖ 및 4:1 헥산/디에틸 에테르 150㎖ 사이에서 분획시켰다. 수성층을 분리하여 추가의 4:1 헥산/디에틸 에테르 100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 200㎖ 두 부분으로 세척하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 담황색 액체로서 표제 화합물 22.2g(102mM, 97%)을 얻었다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-(메톡시메톡시)페닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디메탄올]
-78℃까지 냉각시킨 무수 THF(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 150㎖ 중의 상기 A의 브롬화아릴 16.7g(77mM)의 용액에 n-부틸리튬 용액 48㎖(헥산 중의 1.6M, 77mM, Aldrich사 제품)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 음이온의 백색 슬러리에 무수 THF 30㎖ 중의 [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-옥타히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1-올 4.80g(30.8mM)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 승온시켰고(균질하게 됨) 2시간 동안 교반시켜 메탄올 5㎖로 급냉시켰고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 염수 100㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖ 사이에서 분획시켰고 추가의 물 50㎖를 첨가하였다. 수성층을 분리하였고 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 22×5.0㎝, 1:2 에틸 아세테이트/석유 에테르에 이어 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 오일로서 표제 디올 8.49g(28.9mM, 94%)을 얻었다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-3-메탄올]
빙초산 75㎖ 중의 상기 B의 디올 8.40(28.6mM) 및 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐 8.0g의 혼합물을 수소(기구) 분위기 하에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기로 여과시켜 4μM 폴리카르보네이트 막을 통과시켰다. 여액을 진공(오일 펌프 진공) 중에서 농축시킨 후 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트 75㎖ 및 1M 수산화나트륨 수용액 100㎖(수용액의 pH=12) 사이에서 분획시킨 후 동일한 용적의 염수 100㎖를 첨가하였다. 수성층을 분리한 후 추가의 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 알코올 7.56g(27.2mM, 95%)을 얻었다.
[D. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[2-(메톡시메톡시)페닐]메틸]-3-[(페닐메토시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄]
오일을 석유 에테르로 3회 세척시킴으로서 수소화나트륨 분산액 552㎎(오일 중 60%, 13.8mM, Aldrich사 제품)으로부터 제거하였고 이어서 잔류물을 무수 THF(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 15㎖로 덮었다. 이 혼합물을 약 50℃까지 가열한 후 무수 THF 15㎖ 중의 상기 C의 알코올 3.50g(12.6mM)을 적가하였다. 활발한 가스 발생이 관찰되었다. 반응물을 추가의 30분 동안 교반시킨 후 이어서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 음이온 용액에 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물 465㎎(1.26mM, Fluka사 제품)을 첨가하였고 브롬화벤질 1.6㎖(14mM, Aldrich사 제품)를 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안에 이어서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물 5㎖로 급냉시킨 후 1M HCl 수용액 100㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖ 사이에서 분획시켰다. 수성층을 분리하여 추가의 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 1M 수산화나트륨 수용액 100㎖로 세척시켰고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 황색 오일로서 조 표제 화합물 4.55g(12.4mM, 98%)을 얻었다.
[E. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[(페닐메토시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페놀]
디옥산 12㎖(Burdick and Jackson사 제품) 중의 상기 D의 표제 화합물 4.53g(12.3mM)의 용액에 1:4 진한 HCl/메탄올 30㎖를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl 수용액 50㎖ 및 에틸 아세테이트 75㎖ 사이에서 분획시킨 후 염수 50㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×5.0㎝, 1:1:2 에틸 아세테이트/염화메틸렌/헥산)에 의해 정제시켜 담황색 유리로서 표제 페놀 3.46g(10.7mM, 87%)을 얻었다.
[F. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[(페닐메토시)메틸]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
오일을 헥산으로 3회 세척시킴으로써 수소화나트륨 분산액 420㎎(오일 중 60%, 11mM, Aldrich사 제품)으로부터 제거시켰고 이어서 무수 THF(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 15㎖를 첨가하였다. 생성된 교반 혼합물을 실온에서, 무수 THF 20㎖ 중의 상기 E의 페놀 3.30g(10.2mM)의 용액을 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 활발한 가스 발생이 관찰되었다. 반응물을 추가의 30분 동안 교반시킨 후 이어서 0℃까지 냉각시킨 후 THF 2㎖ 중의 에틸 브로모아세테이트 1.75g(10.5mM, Aldrich사 제품)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 후, 1M HCl 수용액 50㎖로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 염수 50㎖에 첨가한 후 에틸 아세테이트 75㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(황산마그네슘)시켰고 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×5.0㎝, 1:2 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 표제 에스테르 3.87g(9.44mM, 93%)을 얻었다.
[G. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-(히드록시메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
에틸 아세테이트 25㎖ 중의 상기 F의 에스테르 3.60g(8.78mM) 및 탄소 촉매 상의 20% 수산화팔라듐(습윤, Aldrich사 제품) 180㎎의 혼합물을 수소(기구) 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다(TLC는 약간의 반응을 나타냄). 반응물에 무수 에탄올 12㎖에 이어서 진한 HCl 0.3㎖를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시킨 후 (TLC는 거의 반응을 나타내지 않음) 이어서 추가의 촉매 360㎎을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반시켰고, 부흐너 깔때기에 이어 4μM 폴리카르보네이트 막을 통해 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×5.0㎝, 2:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 오일로서 목적하는 표제 알코올 1.20g(3.75mM, 43%) 및 오일로서 대응하는 아세테이트 1.48g(4.09mM, 47%)을 얻었다.
[H. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-카르복시-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 아세톤 시약 15㎖ 중의 상기 G의 알코올 1.17g(3.66mM)의 용액에 존스 시약 2.5㎖ [Cr+6중의 2.6M, 6.5mM, Fieser and Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, 제1권 142면을 참조하여 제조함]를 신속히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안에 이어서 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃까지 재냉각시킨 후 이소프로판올 2㎖로 급냉시켜 추가로 30분 동안 교반시켰다. 생성된 녹색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 이 여액을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 1M HCl 용액 20㎖ 및 에틸 아세테이트 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기 추출물을 분리하였고, 염수 20㎖로 세척하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 표제 산 1.19㎎(3.56mM, 97%)을 얻었다.
[I. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[[[1-(히드록시메틸)-2-옥소-2-(페닐메톡시)에틸]아미노]카르보닐]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
0℃까지 냉각시킨 무수 THF(칼륨/벤조페논으로부터 증류시킴) 15㎖ 중의 상기 H의 조 산 1.19g(3.69mM)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 수소화물 540㎎(4.00mM, Aldrich사 제품), L-세린 벤질 에스테르 염산염 928㎎(4.00mM, Sigma사 제품) 및 트리에틸아민 1.2㎖(8.5mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)를 첨가하였다. 이 슬러리를 5분 동안 교반시킨 후, 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 824㎎(4.00mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 15㎖로 희석시킨 후 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×5.0㎝, 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 고상물로서 표제 아미드 1.33g(2.60mM, 73%)을 얻었다.
[J. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4,5-디히드로-4-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
5:1 무수 아세토니트릴/염화메틸렌 12㎖ 중의 상기 I의 아미드 1.32g(2.58mM), 트리페닐포스핀 1.02g(3.90mM, Aldrich사 제품) 및 디이소프로필에틸아민 0.70㎖(4.0mM, Aldrich사 제품)의 용액에 사염화탄소 시약 380㎖(3.9mM)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후 이어서 에틸 아세테이트 30㎖ 및 중탄산나트륨 포화 용액 30㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 염수 30㎖로 세척하여 건조(황산나트륨)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일성 고상물을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×5.0㎝, 4:1 에틸 아세테이트/헥산에 의해 정제시켜 오일로서 표제 옥사졸린 883㎎(1.79mM, 69%)를 얻었다.
[K. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[(페닐메톡시)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 15㎖ 중의 상기 J의 옥사졸린 860㎎(1.74mM)의 용액에 과산화니켈 산화제(실시예 1의 J에 기재된 바와 같이 제조됨) 1.7g을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반시킨 후 (TLC에 의해 불완전하게 나타남) 추가의 산화제 1.7g을 첨가하였다. 45분 후 추가의 산화제 0.85g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반시킨 후 (TLC에 의해 출발 물질이 소모됨) 이어서 에틸 아세테이트 50㎖에 이어 3M 아황산나트륨 수용액 100㎖를 첨가하엿다. 이 혼합물을 30분 동안 신속히 교반시킨 후(녹색 에멀젼) 이어서 1M 시트르산나트륨 수용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후 두 층이 형성되었다. 유기층을 분리한 후 수성층을 추가의 이텔 아세테이트 50㎖로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 15×3.0㎝, 2:3 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 포말체로서 표제 옥사졸 390㎎(0.79mM, 45%)을 얻었다.
[L. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-(4-카르복시-2-옥사졸릴)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
에틸 아세테이트 10㎖ 중의 상기 K의 옥사졸 385㎎(0.7mM) 및 탄소 촉매 상의 20% 수산화 팔라듐(습윤, Aldrich사 제품) 38㎎의 혼합물을 수소(기구)의 분위기 하에서 1.5시간 동안 신속히 교반시킨 후 황산마그네슘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4μM 폴리카르보네이트 막을 통해 통과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물로서 융점이 151-154℃인 표제 옥사졸산 314㎎(0.78mM, 100%)을 얻었다.
[M. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 에틸 에스테르]
무수 염화메틸렌(오산화인으로부터 증류시킴) 5㎖ 중의 상기 L의 옥사졸산 310㎎(0.77mM)의 용액에 디메틸포름아미드 몇 방울에 이어 염화옥살릴 90㎕(1.0mM, Aldrich사 제품)를 첨가하였다. 반응물을 가스 방출이 멈출 때까지 약 30분 동안 교반시켰고, 이어서 진공 중에서 농축시켜 황색 포말체로서 조 산 염화물을 얻었다. 이 산 염화물을 무수 염화메틸렌 3㎖ 중에 용해시킨 후 0℃까지 냉각시켰고 무수 염화메틸렌 5㎖ 중의 시클로헥실부틸아민 염산염 192㎎(1.00mM) 및 트리에틸아민 280㎕(2.0mM, 수소화칼슘으로부터 증류시킴)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후 1M HCl 수용액 15㎖ 및 에틸 아세테이트 25㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고, 염수 15㎖로 세척시켜 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 고상물을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 10×3.0㎝, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고상물로서 융점 135-136℃인 표제 옥사졸 아미드 332㎎(0.62mM, 80%)을 얻었다.
[N. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산]
4:1 THF/물 2.5㎖ 중의 상기 M의 에스테르 295㎎ (0.55mM) 및 수산화리튬일수화물 46㎎(1.1mM, Aldrich사 제품)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1M HCl 수용액 2.2㎖로 산성화시킨 수 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하였고 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물로서 융점 190-191℃인 표제 생성물 281㎎(0.55mM, 100%)을 얻었다.
IR (KBr) : 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 ㎝1.
270MHz1H NMR (CDCL3) :
0.70-1.90 (m, 22H)
2.18 (dd, 1H)
2.37 (dd, J=12, 12, 1H)
2.70 (m, 1H)
3.40 (m, 3H)
4.53 (d, J=15, 1H)
4.67 (d, J=15, 1H)
5.04 (d, 1H)
6.76 (d, J=8, 1H)
6.93 (dd, J=7.7, 1H)
7.15 (m, 3H)
8.17 (s, 1H)
67.5 MHz13C NMR (CDCL3) :
170.4, 164.2, 161.1, 155.4, 141.2, 135.7, 131.0, 128.8, 127.7, 121.7, 111.3, 80.0, 78.9, 65.1, 49.2, 469, 39.3, 37.5, 37.1, 33.3, 30.7, 29.9, 29.8, 28.7, 26.7, 26.4, 24.2.
MS(CI) : 511 (M+H)+
OR[α]D= +41.8℃ (c=1.0, 클로로포름 중)
TLC : Rf(실리카겔, 1:10:90, 아세트산/메탄올/염화메틸렌)=0.46, 몰리브덴산암모늄/황산제이세륨 및 UV, 균질함.
C29H38N2O6에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49
실측치 : C, 68.35; H, 7.81; N, 5.42
[실시예 10]
[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카르보닐-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산
[A. 7,7-디메틸-1-옥탄아민]
[(1) 3,3-디메틸부타날]
-60℃에서 무수 CH2Cl2500㎖ 중의 염화옥살릴 9.4㎖(107mM)의 용액에 CH2Cl225㎖ 중의 디메틸 술폭시드 15.4㎖(18.5g, 235mM)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 3,3-디메틸-1-부탄올 10g(98mM, Aldrich사 제품)을 서서히 첨가하였다. 교반을 추가로 20분 동안 계속하였고 이어서 트리에틸아민 68.1㎖(489mM)를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 이어서 물 50㎖를 첨가하였고 유기층을 분리한 후 수성층을 CH2Cl230㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 1% HCl 수용액, 물, NaHCO3포화 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하여 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 휘발성 황색 오일로서 표제 화합물 3.3g(33%)을 얻었다.
[(2) (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브롬화물]
4-브로모부티르산 100g(599mM, Aldrich사 제품) 및 트리페닐포스핀 157g(599mM, Aldrich사 제품)의 혼합물을 2시간 동안 130℃까지 가열하엿다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 고상물을 뜨거운 클로로포름 250㎖ 중에 용해시킨 후 디에틸 에테르 200㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 실온까지에 이어 0℃까지 냉각시켰다. 형성된 고상물을 여과에 의해 수집한 후 이어서 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 240g(559mM, 93%)을 얻었다.
[(3) 7,7-디메틸-4 옥텐산]
아르곤 하의 -15℃에서 무수 THF 60㎖ 중의 상기 A(2)의 브롬화포스포늄 13.7g(31.9mM)의 교반 용액에 칼륨 t-아밀레이트 용액 32㎖(톨루엔 중의 1.72M, 57.9mM, Callery Chem사 제품)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후 생성된 오렌지색 반응 혼합물에 THF 5㎖ 중의 상기 A(1)의 알데히드 2.00g(19.9mM)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안에 이어서 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후 빙초산 12㎖로 급냉시켰다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 포화 NaHCO3100㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리시킨 후 수성층을 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1% HCl 수용액, 물, NaHCO3포화 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척시켜 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 구배; 0.3% 빙초산을 포함하는, 헥산 중의 1% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물 1.75g(51%)을 얻었다.
[(4) 7,7-디메틸옥탄산]
빙초산 8㎖ 중의 상기 A(3) 화합물 1.2g(7.0mM)의 교반 용액에 산화 백금 촉매 0.2g을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소(기구) 1기압 하에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 후 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 500㎖로 희석시킨 후 재차 농축시켰다. 이 과정을 반복하여 오일로서 표제 화합물 1.2g(100%)을 얻었다.
[(5) 7,7-디메틸옥탄아미드]
톨루엔 50㎖ 중의 상기 A(3) 화합물 1.21g(7.02mM)의 교반 용액에 염화 옥살릴 3㎖(134mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 20㎖로 희석시킨 후 재차 농축시켰다. 이것을 반복하여 염화옥살릴 미량을 제거하였다. 조 산 염화물의 잔류물을 메탄올 5㎖ 중에 교반시킨 후 트리에틸아민 1.17㎖(8.43mM) 및 메탄올성 암모니아 2㎖(9M, 18mM)를 아르곤 하의 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 3㎖ 및 에틸 아세테이트 20㎖ 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리한 후 수성층을 에틸 아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후 이어서 건조(황산마그네슘)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 반고상물을 얻었다. 이 반고상물을 헥산으로 분쇄시켜 결정화시켜 고상물로서 표제 화합물 0.5g(42%)을 얻었다.
[(6) 7,7-디메틸-1-옥탄아민]
아르곤 하의 0℃에서 교반시킨 무수 디에틸 에테르 50㎖ 중의 상기 A(5)의 화합물 0.45g(2.62mM)의 용액에 수소화알루미늄 리튬 0.11g(2.9mM)을 첨가하였다. 가스를 방출시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 활발하게 교반시키는 동안, 반응물을 H2O 0.02㎖, 15% NaOH 수용액 0.02㎖, H2O 0.072㎖ 및 디에틸 에테르 1㎖를 순차적으로 첨가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 백색 침전물이 형성되었다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과시켰고 여액을 진공 중에서 농축시켜 황색 오일 0.4g(89%)을 얻었다. 이것을 헥산 및 CHCl3로 분쇄시켜 결정화시켜 표제아민을 얻었다.
[B. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카르보닐-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 메틸 에스테르]
무수 CH2CL2(P2O2로부터 증류시킴) 4㎖ 중의 상기 실시예 2의 J의 제1문단에 기재된 바와 같이 제조된 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-(카르복시)-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산 140㎎(0.36mM)의 용액에 디메틸포름아미드 소적 한 방울에 이어 염화옥살릴 40㎕(0.46mM, Aldrich사 제품)를 첨가하였다. 이 반응물을 가스 방출이 멈출 때까지 (약 20분) 교반시킨 후, 이어서 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 담황색 고상물로서 조 산 염화물을 얻었다.
0℃까지 냉각시킨 무수 CH2Cl2(P2O5로부터 증류시킴) 3㎖ 중의 조 산 염화물의 용액에 상기 A의 아민 63㎎(80%)(순수 아민 51㎎에 해당함, 0.32mM)을 첨가하였고, 이어서 무수 CH2Cl21㎖ 중의 트리에틸아민 65㎕(0.46mM, CaH2로부터 증류시킴)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 CH2Cl215㎖ 및 H2O 15㎖ 사이에서 분획시켰고; 유기층을 분리한 후 수성층을 추가의 CH2Cl215㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 조 고상물을 얻었다. 이 조 고상물을 플래쉬 크로마토그라피(머크 실리카, 12×2.5㎝, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)시켜 백색 고상물로서 표제 아민 135㎎(0.26mM, 81%)을 얻었다.
[C. [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카르보닐-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산]
4㎖ THF/1㎖ H2O 중의 상기 B의 아미드 134㎎(0.26mM)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 22㎎(0.51mM, Aldrich사 제품)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 이어서 1M HCl 1㎖를 첨가하여 급냉시켰다. 이 혼합물을 H2O 20㎖ 및 에틸 아세테이트 20㎖ 사이에서 분획시켰고; 유기층을 분리하였고 건조(MgSO4)시킨 후 진공 중에서 농축시켜 백색 조 고상물을 얻었다. 조 고상물을 재결정화(뜨거운 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고상물로서 융점 151-153℃인 표제 산 100㎎(0.20mM, 77%)을 얻었다.
IR (KBr) : 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 ㎝-1.
270MHz1H NMR (CDCL3) δ:
8.15 (s, 1H)
7.27 (s, 1H)
7.10 (m, 1H)
4.98 (d, 1H)
4.39 (d, 1H)
3.38 (m, 3H)
2.90 (t, 2H)
2.55 (t, 3H)
2.34 (t, 1H)
2.20 (dd, 1H)
1.90-1.00 (m, 14H)
0.81(s, 9H)
67.5MHz13C NMR (CDCL3) δ : 176.2, 163.9, 160.8, 141.0, 138.5, 137.8, 136.0, 129.7, 129.0, 126.7, 126.5, 79.7, 78.7, 50.0, 47.0, 44.2, 39.2, 34.7, 32.5, 30.3, 29.9, 29.6, 29.4, 28.9, 27.4, 27.0, 24.5
MS(CI) : 511 (M+H)+
TLC : Rf(실리카겔, 1:9, 메탄올/염화메틸렌)=0.20, 몰리브덴산암모늄/황산제이세륨 및 UV, 균질함.
C30H42N2O5에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 70.56; H, 8.29; N, 5.50
실측치 : C, 70.44; H, 8.42; N, 5.50
이상의 명세서 및 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있는 본 발명에 따른 추가의 화합물의 예는 다음의 것들로 제한됨이 없이 하기를 포함한다.
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
Figure kpo00105

Claims (13)

  1. 다음 일반식의 화합물 및 그의 입체 이성질체.
    Figure kpo00106
    식 중, m은 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이며; Y는 O, 비닐 또는 단일 결합이되 단, n이 0일때 Y는 단일 결합이고; R은 CO2H, CO2알칼리 금속, CO2저급 알킬, CH2OH, CONHSO2R3(여기서, R3는 저급 알킬기임), CONHR3a(여기서, R3a는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)또는 5-테트라졸릴기이되 단, R이 5-테트라졸릴기일 때, n은 0이 아니며; X는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 원자, 또는 각각이 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 포화 헤테로사이클, 포화 헤테록시클릭알킬, 방향족 헤테로사이클, 방향족 헤테로시클릭알킬 또는 아미도기이며; R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음의 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00107
  3. 제1항에 있어서, m이 1이고 n이 2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 다음의 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00108
  5. 제1항에 있어서, 다음의 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00109
  6. 제1항에 있어서, R이 CO2H, CONHSO2R3또는 5-테트라졸릴기인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 다음의 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00110
  8. 제1항에 있어서, [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 또는 그의 에스테르 또는 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-클로로페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 또는 그의 에스테르 또는 염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, [1S-(1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠아세트산, 또는 그의 에스테르 또는 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, [1S-(1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-시클로헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]페녹시]아세트산 또는 그의 에스테르 또는 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(7,7-디메틸옥틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메틸]벤젠프로판산, 또는 그의 에스테르 또는 염인 화합물.
  13. R이 CO2H 이외의 기인 다음 일반식(II)의 화합물 또는 그의 알칼리 금속 염을 그의 산 할로겐화물 형태로 전환시킨 후, 상기 산 할로겐화물을 통상의 방법으로 일반식 HNR1R2인 아민과 반응시켜 R이 CO2H 이외의 기인 생성물 또는 그의 알칼리 금속염을 형성하고, R이 CO2저급 알킬기인 생성물을 가수 분해시켜 R이 CO2H인 생성물을 형성하고, 통상의 방법으로 그의 알칼리 금속 염을 형성하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물 및 그의 입체 이성질체의 제조 방법.
    Figure kpo00111
    Figure kpo00112
    식 중, m은 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이며; Y는 O, 비닐 또는 단일 결합이되 단, n이 0일때 Y는 단일 결합이고; R은 CO2H, CO2알칼리 금속, CO2저급 알킬, CH2OH, CONHSO2R3(여기서, R3는 저급 알킬기임), CONHR3a(여기서, R3a는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)또는 5-테트라졸릴기이되 단, R이 5-테트라졸릴기일 때, n은 0이 아니며; X는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 원자, 또는 각각이 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 포화 헤테로사이클, 포화 헤테록시클릭알킬, 방향족 헤테로사이클, 방향족 헤테로시클릭알킬 또는 아미도기이며; R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.
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