HU210713A9 - 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide and ester prostaglandinanalogs using to the treatment of trombotic and vasopastic disease - Google Patents

7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide and ester prostaglandinanalogs using to the treatment of trombotic and vasopastic disease Download PDF

Info

Publication number
HU210713A9
HU210713A9 HU94P/P00057P HU9400057P HU210713A9 HU 210713 A9 HU210713 A9 HU 210713A9 HU 9400057 P HU9400057 P HU 9400057P HU 210713 A9 HU210713 A9 HU 210713A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hept
oxazol
phenyl
salts
esters
Prior art date
Application number
HU94P/P00057P
Other languages
English (en)
Inventor
Philip D Stein
Steven E Hall
David Floyd
Raj N Misra
Philip D Sher
Joel C Barrish
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU210713A9 publication Critical patent/HU210713A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű 7-oxa-bicikloheptil-csoporttal szubsztituált heterociklusos karboxamid prosztaglandin analóg - az összes lehetséges szteroizomert is beleértve - képezik, amelyek tromboxán A2-receptor (TXA2) antagonisták, illetve kombinált hatásúak, tromboxán A2-receptor antagonisták és tromboxán-szintetáz inhibitorok, ennek folytán például trombózisos és/vagy egyéb érgörcs eredetű betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és különösen jó eredményeket érhetünk el velük a hatás időtartamát illetően.
Az (I) általános képletben és a szubsztituensek leírására szolgáló általános képletekben m értéke 1, 2 vagy 3;
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, illetve -fentién-Y- általános képletű csoport, ahol Y oxigénatomot, egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat vagy viniléncsoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, és Z jelentése -fenilénY- általános képletű csoport akkor Y csak oxigénatomtól különböző jelentésű lehet; továbbá, ha Z jelentése viniléncsoport, akkor n értéke 1, 2, 3 vagy 4; és ha Y jelentése viniléncsoport, akkor n értéke 0;
R jelentése karboxicsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, R3SO2-NH-CO- vagy R3a-NH-CO- általános képletű csoport, illetve (5-tetrazolil)-metil-csoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilcsoport, aralkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, telített heterociklusos csoport vagy telített heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, illetve Ra-NH-CO-(CH2)-t- vagy Ra-CO-NH-(CH2)táltalános képletű csoport, ahol t értéke 1-től 12-ig terjedő egész szám; és Ra rövid szénláncú alkilcsoportot, valamint aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aril- vagy aralkilcsoport; vagy
R1 és R2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú gyűrűt képezhet;
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, illetve arilvagy aralkilcsoport; és
R3ajelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aril- vagy aralkilcsoport.
A fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületeket a heterociklus és egyéb szerkezeti elemek figyelembevételével csoportosíthatjuk, és ezek alapján megkülönböztethetünk (ΙΑ), (IB), (IC), (ID), (IE) és (IF) típusú vegyületeket. Az (ID), (IE) és (IF) általános képletekben Z1 jelentése vinilén- vagy etiléncsoport.
Mindezeken kívül a találmány tárgyát képezik az (Ix) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m és n értéke, valamint R1 jelentése hidrogénatom kivételével az előzőekben megadott, Rz pedig karboxicsoportot, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelenthet.
Az (Ix) általános képletű vegyületek között kiemelkedő jelentőségűek azok, amelyek az (Iy) általános képlettel - a képletben Rz karboxicsoportot, R1 pedig cikloalkil-alkil-csoportot jelent - jellemezhetők. Itt a leírásban rövid szénláncú alkilcsoport, illetve alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos, de előnyösen 1-8 szénatomos hidrogénekből származtatható csoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-, pentil-, nonil-, decil-, undecil és dodecilcsoportot - a különböző elágazó láncú izomereket is hozzászámítva -, vagy más ezekhez hasonlókat értünk, megengedve továbbá, hogy ezen csoportok adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve 1-1 arilcsoporttal, alkil-aril-csoporttal, halogén-aril-csoporttal, cikloalkilcsoporttal vagy alkil-cikloalkil-csoporttal szubsztituáltak.
A cikloalkilcsoport kifejezés 3-12, előnyösen 3-8 szénatomos, telített, ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoportokra, vagyis például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil-és ciklododecil-csoportra vonatkozik, amely csoportok bármelyike halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, alkoxi- és/vagy hidroxi-csoporttal szubsztituált lehet.
Az arilcsoport meghatározás vagy az ar-szócska itt a leírásban 6-10 gyűrűtag szénatomot magában foglaló, mono- vagy biciklusos aromás csoportot, például fenil- vagy naftilcsoportot jelenthet, de vonatkozhat szubsztituált arilcsoportra, azaz szubsztituált fenilvagy szubsztituált naftilcsoportra is, ami alatt az egy vagy két halogénatommal, így klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal, illetve rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, aril-alkoxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, alkiltio-csoporttal, alkil-szulfinil-csoporttal, alkil-szulfonilcsoporttal, aril-tio-csoporttal, aril-szulfinil-csoporttal és/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoportokat értjük.
Az aralkilcsoport, aril-alkil-csoport vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport meghatározások értelmezésünk szerint olyan, az előzőekben már körülírt alkilcsoportoknak a gyűjtőnevei, amelyek valamely hidrogénatomja helyén arilcsoport áll helyettesítőként. Ilyen csoport például a benzilcsoport.
Az alkoxicsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy aralkoxicsoport meghatározásokat olyan szubsztituensekkel kapcsolatban használjuk, amelyeknél egy, az előzőekben már tárgyalt alkil- vagy rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aralkilcsoport oxigénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez.
A halogénatom kifejezés itt a leírásban klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot egyaránt jelenthet, de előnyös jelentésként a klóratomot értjük alatta.
Az alkenilcsoport, illetve rövid szénláncú alkenilcsoport elnevezéseket itt a leírásban az R1 szimbólum2
HU 210 713 A9 mai kapcsolatban használjuk, és legfeljebb 16, de előnyösen 3-10 szénatomos, egyetlen kettős kötést magában foglaló, adott esetben halogénatommal, így jód-, klór- vagy fluoratommal szubsztituált szénhidrogénláncot értünk alatta, ahol a láncban a kettős kötés úgy helyezkedik el, hogy közte és a láncvégi nitrogénatom között mindenképpen megtalálható egy -(CH2)q- általános képletű - a képletben Q értéke 1-től 14-ig bármely egész szám lehet - telített szakasz, mint például a
2- propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil- vagy 4pentenil-csoportban, és más hasonló csoportokban.
Hasonlóképpen értelmezzük az alkinilcsoport vagy rövid szénláncú alkinilcsoport kifejezést - ezek szintén az R1 szimbólummal kapcsolatban fordulhatnak elő -, ami tehát legfeljebb 16, de előnyösen 3-10 szénatomos, egyetlen hármas kötést magában foglaló szénhidrogénláncot jelenthet, ahol a hármas kötést a láncvégi nitrogénatomtól mindenképpen egy -(CH2)q'- általános képletű - a képletbe q' értéke 1-14 - telített szakasz választ el, mint például a 2-propinil-, 2-butinil- vagy 3-butinil-csoportban, továbbá más hasonló csoportokban.
Az R1 szimbólum kifejezése kapcsán telített heterociklusos csoportként megnevezett szubsztituens értelmezésünk szerint valamely 5-, 6- vagy 7-tagú, 1 vagy 2 heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot magában foglaló heterociklusos vegyületből származtatható csoport, amely a heteroatomhoz képest oc-, β- vagy -helyzetű szénatomjával kapcsolódik az általános képletű csoportban a nitrogénatomhoz. Ilyen csoportra példaként többek között a
3- tetrahidrofuranil-, 2-oxo-pirrolidin-3-il-, a 3-tetrahidrotiofenil-, a 3- és 4-piperidinil-, valamint a 3- és 4-perhidroazepinil-csoportokat adhatjuk meg.
A heteroarilcsoport vagy heteroaromás csoport kifejezések, amelyek szintén az R1 szimbólummal kapcsolatba használunk, 1 vagy 2 heteroatomos - ezeket a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választhatjuk -, 5vagy 6-tagú aromás csoportokat, például piridil-, imidazolil-, pirimidinil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoportot és ezekhez hasonlókat jelenthetnek, amelyek úgy kapcsolódnak az R!R2N- általános képletű csoportban a nitrogénatomhoz, hogy két heteroatom között semmiképpen ne alakuljon ki közvetlen kapcsolat.
Az R1 szimbólum jelentéseként megadott telített heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport alatt egy olyan 5-, 6- vagy 7-tagú, 1 vagy 2 heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot magában foglaló heterociklusos csoportot értünk, amely egy -(CH2)Xáltalános képletű szénhidrogénláncon - a képletben x értéke 1-12, előnyösen 1-8 - keresztül kapcsolódik az R!R2N- általános képletű csoportban a nitrogénatomhoz. A telített heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoportokban a heterociklusos csoport lehet például tetrahidrofuranil-, tetrahidrotiofenil-, pirrolidinil-, így Ι-pirrolidinil-, 2-oxa-pirrolidin-l-il-, morfolino-, illetve 2- vagy 3-morfolinil-, piperidino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-, valamint 1-, 2-, 3- és 4perhidroazepinil-csoport.
Hasonló a helyzet a heteroaril-alkil-csoportként megnevezett szubsztituensekkel, amelyek ugyancsak az R1 szimbólum helyén állhatnak az R1R2N- általános képletben, vagyis ezek olyan 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomos - heteroatom alatt itt is nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot értünk -, 5-, 6- vagy 7-tagú aromás csoportok - ilyenek például az imidazolil-, a tiazolil- és oxazolilcsoportok, köztük az 1-imidazolil-csoport, a piridil- és pirimidinilcsoportok, az 1-tetrazolil-csoport, a 2-pirazinil-csoport és hasonlók -, amelyek egy (CH2)x'- általános képletű szénhidrogénláncon - a képletben x' értéke 1-12, előnyösen 1-8 - keresztül kapcsolódnak a nitrogénatomhoz.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -fenilén-Y általános képletű csoport, és X oxigénatomot jelent; de különösen kiemelkedő jelentőségűek, amelyek képletében Z jelentése feniléncsoport, vagyis Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent; m értéke 1, és n értéke 1 vagy 2; X jelentése oxigénatom; R jelentése karboxicsoport; R1 jelentése szubsztituált alkil-, elsősorban telített heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport; és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; továbbá az R-(CH2)n-Y- általános képletű csoport ortovagy meta-helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz. Ugyancsak kiemelkedő jelentőséget tulajdonítunk azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében Z cisz-konfigurációjú viniléncsoportot jelent; m értéke 1, és n értéke 2 vagy 3; R jelentése karboxicsoport; R1 jelentése szubsztituált fenilalkil- vagy ciklohexil-alkil-csoport; és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az alábbiakban ismertetjük azokat az eljárásokat, amelyekkel a különböző típusú (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése -fenil-Y- általános képletű csoport, és Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, továbbá n értéke 1, 2, 3 vagy 4, X jelentése pedig oxigénatom, egy (A) általános képletű vegyületből - a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 3 állítjuk elő. Az (A) általános képletű vegyület hidroxicsoportját először valamilyen védőcsoporttal látjuk el, ami úgy történhet, hogy a vegyületet valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében egy megfelelő reagenssel, például (terc-butil)-difenil-klór-szilánnal reagáltatjuk a szokásos módon. A reagáltatás eredményeképpen a megfelelő (B) általános képletű bróm-fenilalkil-származék - a képletben Pro jelentése védőcsoport - keletkezik.
Az (A) általános képletű vegyület hidroxicsoportjának megvédésére alkalmazhatunk más reagenseket is, amelyek közül példaképpen adjuk meg a már említett (terc-butil)-difenil-klór-szilánon kívül a klór-dimetil(l,l,2-trimetil-propil)-szilánt vagy a (terc-butil)-klórdimetil-szilánt, mindazonáltal nem kívánjuk a lehetőségeket ezekre korlátozni.
A következő lépésben a (B) általános képletű vegyületet dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban butil-lítiummal vagy terc-butil-lítiummal reagáltatjuk alacsony, mintegy -100 és 0 °C közötti hőmérsékleten,
HU 210 713 A9 vagy Grignard reagenst készítünk belőle a szokásos módon, valamilyen inért, szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban fémmagnéziummal reagáltatva, majd az így kapott fémorganikus vegyületet -78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten egy (C) általános képletű vegyülettel, azaz a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított exo-oktahidro-5,8-epoxi-lH-benzopirán-3-ollal vagy exo-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzofurán)-l-óllal kondenzáljuk. A reagáltatás során a (C) és (B) általános képletű kiindulási vegyületek mólarányát 1:2 és 1:4 közötti értéknek választjuk, reakcióközegként pedig valamilyen inért, szerves oldószert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A kondenzációs reakció eredményeképpen kapott (II) általános képletű 7-oxa-bicikloheptán-származékot ezután valamilyen alkalmas katalizátor, például csontszénre lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében, ecetsavban vagy valamilyen más, inért, szerves oldószerben, így etil-acetátban hidrogénezve, a megfelelő (III) általános képletű vegyületté redukáljuk.
Egy másik eljárásváltozat szerint, ha a (III) általános képletben a Pro védőcsoport jelentése dimetil(l,l,2-trimetil-propil)-szilil- vagy (terc-butil)-dimetilszilil-csoport, akkor a (III) általános képletű alkoholt előbb piridin jelenlétében, metilén-dikloridban acetilkloriddal acetilezzük, a keletkezett acetátot ismert módon megszabadítjuk a védőcsoporttól, például acetonitrilben vizes hidrogén-fluoriddal kezeljük, aminek eredményeképpen a szililcsoport lehasad, és az így kapott (IIIA) általános képletű vegyületet alkalmas katalizátor például 4-(dimetil-amino)-piridin- és valamilyen amin, például trietil-amin jelenlétében, metilén-diklorid reakcióközegben (terc-butil)-difenil-klór-szilánnal reagáltatjuk, végül a megfelelő védőcsoporttal ellátott vegyületet vizes lúggal tetrahidrofuránban, vagy feleslegben vett metil-lítiummal valamilyen inért, szerves oldószerben, például dietil-éterben egy (IIIB) általános képletű vegyületté dezacetilezzük, amely általános képletben most a Pro védőcsoport megfelelője a (terc-butil)difenil-szilil-csoport.
A következő lépésben a kapott (IIIB) általános képletű, védett alkoholt Jones-oxidációnak vetjük alá, aminek a kivitelezése úgy történik, hogy a (IIIB) általános képletű, védett alkohol acetonos oldatához mintegy -10 és +25 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a Jones-reagenst [A Jones-reagens vizes kénsavban oldott vagy szuszpendált króm(VI)-oxid, előállítását lásd Fieser et Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis”, 1. kötet, 142. oldal (1967)]. A termékként kapott (IV) általános képletű savat valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC) kondenzálószer, továbbá trietil-amin jelenlétében, inért atmoszférában, például argongáz alatt egy (D) általános képletű aminhidrokloriddal - a képletben R4 jelentése rövid szénláncú alkil-, így metil- vagy etil-csoport, illetve aralkil-, például benzilcsoport - kapcsoljuk össze, aminek eredményeképpen a megfelelő (V) általános képletű amid keletkezik. A kapcsolási reakcióban a (D) és a (IV) általános képletű vegyületek mólarányát hozzávetőlegesen 1,2:1 és 1:1 közötti értéknek választjuk.
Az (V) általános képletű karboxamid ciklodehidratálása egy (VI) általános képletű oxazolinszármazékot eredményez. A dehidratálást inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen-inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy kloroformban, alkalmas aminbázis, például trietil-amin vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatjuk, 0,8:1 és 1:1 közötti mólarányban összemérve a reaktánsokat.
Egy (VI) általános képletű oxazolin mangán(IV)oxidos, vagy előnyösen nikkel-peroxidos [Nakegawa et al.: J. Org. Chem. 27, 1597 (1962)] oxidációja a megfelelő (VII) általános képletű oxazolt adja, amelyet azután valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal egy (VIII) általános képletű savvá hidrolizálunk. A lúgos hidrolízis során először a sav megfelelő alkálifémsóját kapjuk, amelyből híg sósavval vagy oxálsavval szabadítjuk fel a savat. A kapott (VIII) általános képletű sav savkloriddá alakítása ezt követően alkalmas oldószerben, például benzolban, toluolban vagy metilén-dikloridban, adott esetben katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-formamid jelenlétében oxazil-dikloriddal történhet. A keletkezett savklorid oldatához - az oldószer valamilyen inért, szerves oldószer, például metiléndiklorid vagy toluol lehet - hozzávetőlegesen -10 és + 10 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében a (VIII) általános képletű sav 1 móljára számítva 1,1 és 1,5 mól közötti mennyiségben egy (E) általános képletű amint, vagy annak valamilyen sóját adva, megkapjuk a várt (IX) általános képletű oxazol származékot. A (IX) általános képletű vegyület védőcsoportját, a szililcsoportot, a szokásos eljárást követve, acetonitrilben vagy metilén-dikloridban vizes hidrogén-fluoriddal hasítjuk le, majd az alkoholt a már ismertetett körülmények között Jones-oxidációnak vetjük alá, aminek eredményeképpen a kívánt (IG) általános képletű oxazol, vagyis a találmány szerinti vegyületek egyike keletkezik. Egy előnyös élj árás változatot valósítunk meg akkor, ha az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és X jelentése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű alkoholból indulunk ki, és először piridinben,
4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatva a vegyületet, védőcsoportot viszünk a hidroxicsoportra, ami a megfelelő (X) általános képletű vegyületet eredményezi.
Eltérő megoldást követve, a védőcsoport bevitele a molekulába olyan módon is történhet, hogy egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk például ecetsavanhidrid és piridin oldatával, majd a képződött (XI) általános képletű vegyületet hidrogénezzük a megfelelő (X) általános képletű vegyületté.
HU 210 713 A9
Egy (XI) általános képletű védett alkohol - a védőcsoport, azaz Pro jelentése (terc-butil)-dimetil-szililvagy dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil-csoport - a már tárgyalt körülmények között kivitelezett Jonesoxidációja a megfelelő' savat adja, ezt valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vizes lúggal hidrolizáljuk, majd a dezacetilezett terméket valamilyen diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, vagy savas alkohollal, például metanolos hidrogén-kloridoldattal észteresítjük, és így jutunk a kívánt (XII) általános képletű észterhez.
A (XII) általános képletű észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) általános képletű védett alkoholt oxidálunk Jones szerint, azután a savat észteresítjük, aminek eredményeképpen egy (Xla) általános képletű vegyületet kapunk, ezt hidrogénezzük, majd az acetilcsoportot átészterezéssel eltávolítjuk a molekulából.
A (XII) általános képletű észtereket, amelyek egyúttal hidroxivegyületeket is, Jones-oxidációval alakíthatjuk át a megfelelő' (XIII) általános képletű savvá.
Ha a (XIII) általános képletben Z jelentése -fenilénY-általános képletű csoport, és Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, továbbá n értéke 1, akkor e vegyületeket egy (III) általános képletű alkoholból előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet inért atmoszférában, például argongáz alatt, piridin vagy más szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében ecetsavanhidriddel acetilezzük, a keletkezett acetátot alkalmas reagenssel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatva, lehasítjuk a védőcsoportot, majd a kapott (IIIC) általános képletű hidroxivegyületet Dess-Martin-oxidációval alakítjuk át egy (IIID) általános képletű aldehiddé. Az alkohol oxidációja ez esetben Dess-Martin perjodinánnal [J. Org. Chem. 48. 4155 (1983)] metilén-dikloridban történik, a (IIID) általános képletű aldehideket viszont metanolban, kálium-karbonát jelenlétében Njód-szukcinimiddel (NIS), oxidáljuk, és így egy (IIE) általános képletű észtert kapunk.
Alkalmas gyenge bázissal, például metanolban kálium-karbonáttal reagáltatva az így előállított (DE) általános képletű vegyületet, lehasíthatjuk az acetilcsoportot, és az alkohol Jones-oxidációja egy (XHI) általános képletű savat eredményez, amelynek a képletében n értéke 1.
Egy (XIII) általános képletű savból úgy állítjuk elő a megfelelő' (XIV) általános képletű savamidot, hogy a savat a (IV) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már ismertetett módon, valamilyen karbodiimid kondenzálószer segítségével egy (D) általános képletű amin-hidrokloriddal - a képletben R4 jelentése benzilcsoport - kapcsoljuk össze.
A (XIV) általános képletű karboxamidok további átalakítása hasonló az (V) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottakhoz, vagyis ciklodehidratációnak vetjük alá, és az így keletkezett (XV) általános képletű oxazolinszármazékot mangán(IV)oxiddal vagy nikkel-peroxiddal, illetve előnyösen réz(II)-bromiddal, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) jelenlétében egy (XVI) általános képletű oxazollá oxidáljuk.
Réz(II)-bromiddal valamilyen inért oldószerben, például etil-acetátban vagy - előnyösen - etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyében, 20 és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük az oxidációt, a réz(II)-bromidnak a (XV) általános képletű vegyülethez viszonyított mólaránya 2:1 és 6:1 között, míg a réz(II)-bromidnak az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énre számított mólaránya 1:1 és 3:1 között lehet. Ez az oxidációs eljárás önmagában is új, következésképpen a találmány lényeges elemét képezi.
Folytatva a szintézis bemutatását: a következő lépésben eltávolítjuk a molekulából az R4 védőcsoportot, például úgy, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet valamilyen inért, szerves oldószerben, célszerűen etilacetátban, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük. A kapott (XVII) általános képletű savat savkloriddá alakítjuk, pontosan úgy, ahogy azt a (VID) általános képletű sav esetében tettük, majd a savkloridot egy (E) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ezúttal is a (VIII) általános képletű sav reagáltatásával kapcsolatban megadottakat tekintve mérvadónak, például a mólarányokat illetően, a termékünk azonban itt egy, a találmány szerinti (IH) általános képletű vegyület.
A fentitől némileg eltérő, de szintén előnyös szintézisutat követve az (IH) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű savat a már ismertetett módon, tehát N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, továbbá 1-hidroxibenzo-triazol és trietil-amin jelenlétében egy (Da) általános képletű aminnal kapcsoljuk össze, és az így keletkezett (XIV') általános képletű hidroxi-savamidból kiindulva hajtjuk végre a ciklodehidratálást, ugyanazt az eljárást alkalmazva, mint a (VI) általános képletű vegyület esetében. Ismeretes azonban egy olyan - előnyös - eljárásváltozat is, amikor a (XIV') általános képletű vegyületet először valamilyen alkil-szulfonilkloriddal, például metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen amin, többnyire trietil-amin vagy piridin jelenlétében, és az így kapott alkánszulfonátot acetonban, kálium-karbonát jelenlétében alakítjuk át egy (XV') általános képletű oxazolinná. A (XV') általános képletű oxazolinokból az (IH) általános képletű oxazolok előállítására a (XVI) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett oxidációs eljárások bármelyike alkalmas lehet.
Az (IH) általános képletű vegyületek észterek, amelyek vizes oldatban, valamilyen alkálifém-bázissal könnyen hidrolizálhatók, utána vizes savval megsavanyítva a reakcióelegyet a megfelelő (IG) általános képletű karbonsavat kapjuk.
A találmány szerinti vegyületeket, amelyek azzal jellemezhetők, hogy a képletükben X és Y egyaránt oxigénatomot jelent, a következőképpen állíthatjuk elő:
Egy (A1) általános képletű bróm-fenolt megfelelő reagenssel, például (terc-butil)-klór-dimetil-szilánnal, benzil-bromiddal vagy (bróm-metil)-metil-éterrel - 2bróm-fenol esetében előnyösen benzil-bromiddal vagy (bróm-metil)-metil-éterrel - reagáltatunk a szokásos
HU 210 713 A9 eljárást követve, aminek eredményeképpen a megfelelő' védett, (B1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol Pro valamilyen védó'csoportot jelent. Védó'csoportként egyébként az (A1) általános képletű bróm-fenolok esetében is alkalmazhatjuk azokat, amelyek az (A) általános képletű alkoholokkal kapcsolatban példaképpen szerepeltek.
A fentiek szerint kapott, védett, (B,) általános képletű vegyületet - ugyanazt az eljárást követve, mint a (B) általános képletű vegyületeknél - előbb tetrahidrofuránban butil-lítiummal reagáltatjuk, majd egy (C) általános képletű félacetállal kondenzáljuk, aminek eredményeképpen egy (XXII) általános képletű 7-oxabicikloheptán-származék keletkezik.
Egy (XXII) általános képletű vegyület valamilyen katalizátor, például csontszenes palládiumkatahzátor jelenlétében, ecetsavban kivitelezett hidrogénezése a megfelelő' (XXIII) általános képletű alkoholt adja, ha a Pro védó'csoport valamilyen szililcsoport vagy metoxi-metilcsoport, illetve közvetlenül egy (XXIV) általános képletű vegyület keletkezik, ha Pro jelentése benzilcsoport.
Ha a szóban forgó (XXIII) általános képletben Pro jelentése valamilyen szililcsoport, akkor annak eltávolítása a molekulából például úgy történhet, hogy a vegyületet acetonitrilben oldva vizes hidrogén-fluoriddal kezeljük, miáltal ugyancsak egy (XXIV) általános képletű, védó'csoport nélküli alkoholhoz jutunk.
A (XXIV) általános képletű vegyületeket olyan módon alkilezhetjük, hogy előbb tetrahidrofuránban molárisán ekvivalens mennyiségű nátrium-hidriddel, vagy Iekvivalens fém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal megképezzük a fenolátot, és azt egy (F) általános képletű halogénezett alkánsavészterrel reagáltatjuk. A reagáltatás során az (F) általános képletű halogénvegyület mennyisége a (XXIV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva és mólarányban kifejezve 1:1 és 3:1 között lehet, a reakcióközeg valamilyen inért, szerves oldószer, például tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid vagy dimetoxi-etán, a termék pedig egy (XXV) általános képletű észter.
Egy másik élj árás változat szerint, ha a (XXIII) általános képletben a Pro védó'csoport metoxi-metil-csoport, akkor a szabad hidroxicsoportot benzil-éter formájában védjük, a metoxi-metil-csoportot vizes-savas hidrolízissel lehasítjuk, majd a keletkezett fenolt etil-(bróm-acetát)-tal a (XXIV) általános képletű vegyületek alkilezésével kapcsolatban leírtaknak megfelelően alkilezztik. Ezt követó'en a benzilcsoportot távolítjuk el a molekulából, például palládium-hidroxid jelenlétében végzett hidrogenolízissel, aminek eredményeképpen a megfelelő' (XXV) általános képletű észtert kapjuk.
A (XXV) általános képletű hidroxi-észtereket ezenkívül előállíthatjuk még a 4 536 513 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott eljárással is.
A találmány szerint az itt tárgyalt eljárás következő lépésében a kapott (XXV) általános képletű vegyületet a (IIIB) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban már ismertetett módon Jones-reagenssel oxidáljuk a megfelelő' (XXVI) általános képletű savvá, amelyből azután az (IJ) és (IK) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, ha követjük az előzőekben már bemutatott eljárást, amely szerint az (IH) általános képletű észtereket állítottuk elő egy (XIII) általános képletű vegyületből.
A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat vagy oxigénatomot jelent, és X jelentése kénatom, a (XIII) vagy (XXVI) általános képletű savakból kiindulva a következőképpen állíthatjuk elő:
Egy (XIII) vagy (XXVI) általános képletű savat metilén-dikloridban, adott esetben katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében oxalil-dikloriddal reagáltatunk, amikor is a megfelelő savklorid keletkezik, amelyet azután ammóniával reagáltatva egy (XXVII) általános képletű savamiddá alakítunk.
Egy a fentitől eltérő utat választva úgy is eljárhatunk, hogy egy (XIII) vagy (XXVI) általános képletű savat alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében valamilyen alkil(klór-formiát)-tal reagáltatunk, és az így kapott vegyes anhidridből metanolos ammóniaoldattal állítjuk elő a kívánt (XXVII) általános képletű karboxamidot.
Valamely (XXVII) általános képletű karboxamidból, ha azt foszfor(V)-szulfiddal vagy Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-foszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatjuk, a megfelelő (XXVIII) általános képletű tioamid keletkezik, amelyet viszont valamilyen poláris oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, valamilyen gyenge bázis, így káliumkarbonát jelenlétében, 1,1-1,5 molekvivalens bróm-piroszőlősavval reagáltatva, egy (XXIX) általános képletű tiazolszármazékot kapunk. A (XXIX) általános képletű vegyületek dehidratálása alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében, valamilyen szulfonil-klorid, például metánszulfonil-klorid segítségével történhet, és ez a dehidratálás a megfelelő (XXX) általános képletű tiazolokat eredményezi. Az így kapott (XXX) általános képletű vegyületet azután valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében, inért atmoszférában, például argongáz alatt kivitelezve a reakciót, összekapcsoljuk egy (E) általános képletű aminnal, aminek eredményeképpen a megfelelő (IL) általános képletű vegyület keletkezik. Az (E) általános képletű amint a (XXX) általános képletű savra számolva 1:1 és 2:1 közötti mólaránynak megfelelő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez.
Egy további élj árás változat szerint valamely (XXX) általános képletű vegyületből eló'ször valamilyen apoláros oldószerben, például benzolban, oxalildikloriddal savkloridot készítünk, majd azt reagáltatjuk egy (E) általános képletű aminnal valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amikor is szintén a megfelelő (IL) általános képletű vegyületet kapjuk.
Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület szerkezetét azzal jellemezhetjük, hogy a képletben Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat
HU 210 713 A9 vagy oxigénatomot jelent, és X jelentése iminocsoport, akkor ugyancsak egy (XIII) vagy (XXVI) általános képletű savból indulhatunk ki.
A megfelelő savat metilén-dikloridban, alkalmas kondenzálószer, például l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC) jelenlétében, először egy (G) általános képletű aminnal - a képletben Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, Pro pedig valamilyen védőcsoportot, például benzilcsoportot jelent - kapcsoljuk össze. A (XIII) vagy (XXVI) általános képletű vegyület mólarányát a (G) általános képletű aminhoz viszonyítva 1,2:1 és 1:1 közötti értéknek választjuk, a reakcióidő 12 órától 90 óráig terjedhet. Az így kapott savamidot azután benzolban, 50 és 75 °C közötti hőmérsékleten, IU- óra hosszáig Lawessonreagenssel reagáltatva átalakítjuk egy (XXXI) általános képletű tioamid-észterré, amelyet ezt követően valamilyen inért oldószerben, például acetonitrilben, kloroformban vagy tetrahidrofuránban, trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal, valamilyen aminbázis, rendszerint trimetil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében ciklizálunk. Ezúttal a mólarányokat úgy választjuk meg, hogy a (XXXI) általános képletű vegyület 0,8-1,0 móljára számítva 1 mól trifenil-foszfint. A reakciótermék egy (XXXII) általános képletű imidazolin, amelyet a szokásos módon, például - ha Pro jelentése benzilcsoport - hidrogénezéssel megszabadítunk a védőcsoportjától, majd az így kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet összekapcsoljuk egy (E) általános képletű aminnal. A kapcsolást most is, mint általában, valamilyen aminbázis, például piridin vagy trietil-amin, továbbá alkalmas kondenzálószer, például l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC) és 1-hidroxi-benzo-triazol jelenlétében, inért atmoszférában, például argongáz alatt, kloroformban, a (XXXIII) általános képletű sav 1 móljára 0,81,2 mól (E) általános képletű amint számítva, végezzük, amikor is egy (XXXIV) általános képletű savamid keletkezik.
A (XXXIV) általános képletű savamidokból úgy állítjuk elő a (XXXV) általános képletű vegyületeket, hogy metilén-dikloriddal készített oldatban, trifluorecetsavval lehasítjuk a terc-butoxi-karbonil-csoportot.
A következő lépésben a fentiek szerint előállított (XXXV) általános képletű vegyületet valamilyen inért oldószerben például kloroformban, alkalmas oxidálószerrel, például mangán(IV)-oxiddal a megfelelő (IM) általános képletű észterré oxidáljuk.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent - ezek tulajdonképpen benzoesavnak, illetve benzoesav-származékok, és az (IN) általános képlettel jellemezhetők - egy (A2) általános képletű bróm-benzil-alkoholból kiindulva állíthatjuk elő. A megfelelő (A2) általános képletű benzilalkoholt először védőcsoporttal látjuk el, ami történhet úgy, hogy a szokásos módon, alkalmas inért oldószerben, például metilén-dikloridban, 4-(dimetil-amino)piridin és valamilyen aminbázis, általában trietil-amin jelenlétében (terc-butil)-klór-dimetil-szilánnal reagáltatjuk. A kapott termék egy (B2) általános képletű vegyület, ahol a képletben Pro valamilyen védőcsoportot jelent. A védőcsoportot egyébként itt is a (bróm-fenil)alkanolokkal kapcsolatban már tárgyalt körből választhatjuk, egyetlen kivétellel, és a reagensek is - benzilbromid kivételével - azonosak lehetnek.
A védett, (B2) általános képletű vegyületet ezt követően dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony, mintegy -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten butil-lítiummal reagáltatjuk, vagy valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, fémmagnéziummal, Grignard-reakció révén állítjuk elő a fémorganikus vegyületet, amelyet -78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten egy (C) általános képletű, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadami leírás szerint előállított vegyülettel, nevezetesen exo-oktahidro-5,8-epoxi-lH-benzo-pirán3-ollal vagy exo-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-l-ollal kondenzálunk. A kondenzációs reakcióban a (C) és (B2) általános képletű vegyületek mólarányát mintegy 1:1 és 1:4 közötti értéknek választjuk, reakcióközegként pedig valamilyen inért, szerves oldószert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A kondenzált termék egy (HA) általános képletű 7-oxa-bicikloheptán, amelyből a megfelelő (XIA) általános képletű védett származékot például úgy állítjuk elő, hogy piridinben, 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatjuk.
A védőcsoporttal ellátott, (XIA) általános képletű alkohol Pro szimbólummal jelölt védőcsoportját a szokásos eljárások valamelyikével eltávolítjuk a molekulából, amikor is az így kapott termék Jones-oxidációja, amelynek kivitelezésénél a leírás korábbi részében megadottaknak megfelelően járunk el, a várt savat eredményezi. Valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidorufánban, vizes lúggal lehasítjuk az acetilcsoportokat, majd a védőcsoportokból megszabadított vegyületet észteresítjük, például valamilyen diazo-alkánnal, célszerűen diazo-metánnal, vagy valamilyen savas alkohollal, és így a savból a megfelelő (XHA) általános képletű hidroxiésztert kapjuk. Egy (XIIA) általános képletű hidroxi-észtert a már korábban tárgyalt módon hidrogénezve, a megfelelő (XHB) általános képletű vegyülethez juthatunk, és ezt megint csak Jones-oxidációval alakíthatjuk át egy (XIIIA) általános képletű savvá. Az (INa) általános képletű vegyületeket, amelyek szintén benzoesavszármazékok, és tulajdonképpen a találmány szerinti vegytileteknek egy olyan alcsoportját képezik, amelyek képletében n értéke 0, m értéke 1, Y egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, és az R szimbólumnak megfelelő szubsztituens orto-helyzetű, előnyösen állíthatjuk elő az A. I Mayers és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 2787 (1974)] által leírtak szerint szintetizált (B3) képletű oxazolinból. Az első lépés itt is metallálás, amit dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, általában -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten terc-butil-lítiummal vagy butil-lítiummal végezhetünk, majd az így kapott fémorganikus vegyületet a (Ca) képletű exooktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-l-ollal (előállítását lásd a 4 134 054 számú amerikai egyesült államokbeli
HU 210 713 A9 szabadalmi leírásban) kondenzáljuk, -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidorufánban kivitelezve a reakciót. A (Ca) és (B3) képletű kiindulási vegyületek mólaránya ebben a lépésben 1:2 és 1:4 között lehet, a termék a (IIA') képletű vegyületet.
A (IIA') képletű vegyület savas hidrolízise - ezt vizes közegben oxálsavval végezzük - a (XIA') képletű vegyületet eredményezi, amelyből hidrogénezéssel, valamint a keletkezett sav észterré alakításával - általánosságban már mindkét reakciót tárgyaltuk itt a leírásban egy (XIIB') általános képletű vegyülethez jutunk.
A (XIIB') általános képletű vegyületekból ugyanolyan módon kaphatjuk meg a megfelelő savat - ezt itt a (XIIIA') általános képlettel jelöljük -, mint a (XIIIB) általános képletű vegyületekból, és a további reakciólépések is, akár a (XIIA), akár a (XIIIA') általános képletű vegyülettel folytatjuk a szintézist, megegyeznek a (XIII) általános képletű vegyületek kapcsán megadottakkal. Az így előállítható vegyületeket az (10) általános képlettel írhatjuk le, és természetesen e vegyületek körébe tartoznak az (IP), az (IQ) és az (IR) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése fenilén-Y-általános képletű csoport, és Y viniléncsoportot jelent, egy (XII) általános képletű alkoholból, ahol a képletben n értéke 2, állíthatjuk elő. Az első lépésben a megfelelő (XII) általános képletű alkoholt védőcsoporttal látjuk el ez esetben egy szililcsoportról van szó -, az előzőekben leírtaknak megfelelően, valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, alkalmas aminbázis, rendszerint trietil-amin, továbbá 4-(dimetil-amino)-piridn (DMAP) jelenlétében kivitelezve a reakciót, majd az így kapott (Xlla) általános képletű védett alkoholt Lítium-diizopropil-amiddal - ezt -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, argongáz alatt „in situ” állítjuk elő diizopropil-aminból és terc-butil-lítiumból vagy butil-lítiumból - reagáltatjuk, azután -78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten difenil-szelenidet adunk a reakcióelegyhez. Megképződik a megfelelő (Xllb) általános képletű szelenid, amelyet valamilyen inért, szerves oldószerben, például etil-acetátban és/vagy metanolban, alkalmas oxidálószerrel, például vizes hidrogén-peroxiddal, egy (XIIc) általános képletű fahéj származékká oxidálunk.
A következő lépésben lehasítjuk a védőcsoportot, mégpedig úgy, hogy a kapott (XIIc) általános képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, acetil-kloriddal reagáltatjuk, és az így keletkezett (Xlld) általános képletű alkoholt átalakítjuk az előzőekben már részletesen tárgyalt eljárások valamelyikével a kívánt (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében Z a -fenilén-vinilén- szerkezeti elemet jelenti. Az (Ix) általános képletű vegyületeket azokból az (I) általános képletű vegyületekból állíthatjuk elő, amelyek képletében X oxigénatomot, R2 pedig hidrogénatomot jelent, Z jelentése feniléncsoport, és R jelentése karboxicsoport. A kiválasztott (I) általános képletű vegyületet először is egy védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például benzil-bromiddal reagáltatjuk valamilyen inért, szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, aminek eredményeképpen egy (Ixa) általánosak képletű védett származékot kapunk. Az (Ixa) általános képletű vegyületeket oxidatív úton, például valamilyen szerves sav, rendszerint ecetsav és ecetsavanhidrid jelenlétében nátrium-nitrittel, illetve nitrogén-tetroxiddal vagy nitrozil-kloriddal, alkalmas oldószerben, így dioxánban, 85 és 105 °C közötti hőmérsékleten alakítjuk át a megfelelő (Ixb) általános képletű vegyületté, végül csontszenes palládiumkatalizátort alkalmazva, hidrogénezéssel lehasítjuk a védőcsoportot, és így megkapjuk a kívánt (Ix) általános képletű vegyületet.
Azokat a kiindulási vegyületként használható, (A) általános képletű (bróm-fenil)-alkanolokat, amelyek képletében n értéke 2, egy (M) általános képletű aldehidből Wittig-reakcióval állíthatjuk elő, azaz trifenil[(metoxi-karbonil)-metilén]-foszforánnal reagáltatjuk, és így alakítjuk át egy (N) általános képletű telítetlen észterré, azután előbb metanolban, alumínium-oxidra lecsapott ródiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal a kettős kötést - ekkor egy (O) általános képletű észtert kapunk -, majd toluolban, diizobutil-alumínium-hidriddel az észtercsoportot redukáljuk, aminek eredményeképpen a kívánt (A) általános képletű alkoholhoz jutunk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Z vinilén- vagy etiléncsoportot jelent, a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
Ha az előállítandó találmány szerinti vegyület képletében Z jelentése - előnyösen cisz-konfigurációjú viniléncsöpört, és X oxigénatomot jelent, akkor egy, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottak szerint előállított, (AA) általános képletű hidroxi-metil-vegyület Jones-oxidációja az első reakciója az első reakciólépés. Ez úgy történik, hogy a megfelelő (AA) általános képletű vegyületet valamilyen inért atmoszférában, például argongáz alatt, acetonban, -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten, vizes kénsavban oldott vagy szuszpendált króm(VI)-oxiddal, azaz Jones-reagenssel [előállítását lásd Fieser et Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis”, 1. kötet, 142. oldal, (1967)] reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a várt (BB) általános képletű sav keletkezik. A kapott (BB) általános képletű savat ezután ugyancsak valamilyen inért atmoszférában, célszerűen argongáz alatt, alkalmas inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC), valamint 1hidroxi-benzo-triazol jelenlétében összekapcsoljuk egy (Da) általános képletű amino-karboxamiddal. A kapcsolási reakcióban a (Da) és (BB) általános képletű vegyületek mólarányát úgy választjuk meg, hogy az 1,2:1 és 1:1 között legyen.
A termék egy (Ha) általános képletű kettős savamid, amelyből ciklodehidratációval - ez annyit tesz,
HU 210 713 A9 hogy a (Ha) általános képletű vegyületet inért atmoszférában, célszerűen argongáz alatt, alkalmas inért, szerves oldószerben, rendszerint tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy kloroformban, valamilyen aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatjuk - a kívánt (Illa) általános képletű oxazolinszármazékot kapjuk.
Előállíthatjuk továbbá a (Illa) általános képletű oxazolinokat úgy is, hogy a megfelelő' (Ha) általános képletű kettó's savamidot eló'ször valamilyen aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, egy szulfonsavkloriddal, célszerűen metánszulfonil-kloriddal acilezzük, majd a kapott terméket acetonban, kálium-karbonáttal reagáltatjuk.
A (Illa) általános képletű oxazolinokat mangán(IV)-oxiddal vagy nikkel-peroxiddal, eló'nyösen nikkel-peroxiddal oxidálhatjuk a megfelelő' (IDa) általános képletű oxazollá.
Egy másik eljárásváltozat szerint az (IDa) általános képletű vegyületeket a (BB) általános képletű karbonsavakból úgy is előállíthatjuk, hogy bár ezúttal is valamilyen karbodiimid típusú kondenzálószer jelenlétében, az imént leírtaknak megfeleló'en eljárva, a savat egy aminnal kapcsoljuk össze, azonban itt egy (CCa) általános képletű vegyületet reagáltatunk a (Da) általános képletű amino-karboxamid helyett, amikor is egy (Ilb) általános képletű hidroxi-savamidot - a képletekben Pro a szokásos, ismert védó'csoportok valamelyikét jelenti - kapunk. A (Ilb) általános képletű hidroxi-savamidok ciklodehidratációja, majd ezt követó' oxidációja, hasonlóképpen, mint a (Ha) és (Illa) általános képletű vegyületek esetében, egy oxazolszármazékot, itt egy (ID') általános képletű oxazolszármazékot eredményez.
A fentiek szerint eló'állított (ID') általános képletű vegyületbóT a védó'csoport eltávolításával a megfelelő' (ID) általános képletű karbonsavat, majd abból valamilyen inért, szerves oldószerben, például toluolban, metilén-dikloridban vagy kloroformban, adott esetben katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-formamid jelenlétében, oxalil-dikloriddal inért atmoszférában, célszerűen argongáz alatt kevertetve, az (IDa) általános képletű savkloridot kapjuk. A savkloridot valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, inért atmoszférában, általában argongáz alatt, egy (E') általános képletű amin-hidrokloriddal - az (IDa) és (E') általános képletű vegyületek mólaránya 0,5:1 és 2:1, eló'nyösen 0,8:1 és 1:1 között lehet - reagáltatjuk, és így jutunk a kívánt (IDa') általános képletű vegyülethez.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z viniléncsoportot jelent, és a kettó's kötésű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok transzhelyzetűek, egy (AA) általános képletű, telítetlen ciszvegyületbód állíthatjuk elő. A megfelelő' (AA) általános képletű hidroxi-metil-származékot eló'ször valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban, imidazol vagy trietil-amin jelenlétében, a korábban megadottak szerint (terc-butil)klór-dimetil-szilánnal vagy más szililezó' reagenssel reagáltatva, átalakítjuk egy (AA') általános képletű védett vegyületté. Ezt követó'en a kapott (AA') általános képletű, védett alkoholt feloldjuk valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy acetonban, az oldatot lehűtjük -78 és -60 °C közötti hó'mérsékletre, és a telítetlen vegyületet ezen a hó'mérsékleten előbb ózon feleslegével majd dimetil-szulfiddal - az (AA') általános képletű vegyület és a dimetilszulfid mólaránya itt hozzávetőlegesen 0,01:1 és 0,2:1 közötti értéknek választható - reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (AA2) általános képletű aldehid keletkezik.
A következő lépésben a kapott (AA2) általános képletű aldehidet valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, lítium-bromid vagy lítium-klorid és trimetil-(foszfono-acetát), valamint trietil-amin elegyével reagáltatjuk, amikor is a reakciótermék egy (AA3) általános képletű észter, majd ezt az észtert feloldjuk egy megfelelő inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetoxi-etánban, azután -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten diizobutil-alumínium-hidrid valamilyen aromás oldószerrel, például toluollal készült oldatát adjuk hozzá. így mintegy 0.5—4 órányi reagáltatás után megkapjuk a várt (AA4) általános képletű alkoholt.
Az (AA4) általános képletű alkoholokat könnyen átalakíthatjuk a megfelelő (AA5) általános képletű bróm vegyületté, ha piridin jelenlétében, -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten, toluolban, bróm-trifenil-foszfónium-bromiddal - ez úgy készül, hogy trifenil-foszfinhoz toluolban vagy más aromás oldószerben, inért atmoszférában, például argongáz alatt, alacsony, -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten brómot adunk - reagáltatjuk.
Ezt követó'en valamilyen ecetsavészter, például (terc-butil)-acetát vagy etil-acetát valamilyen inért, szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült, -78 és -60 °C közötti hó'mérsékletre hűtött oldatához előbb lítium-diizopropil-amid oldatát, majd 0,5-2 óra múlva a fent leírtak szerint eló'állított, (AA5) általános képletű bróm-vegyület ugyancsak valamilyen inért, szerves oldószerrel, általában tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, ami a megfelelő (AA6) általános képletű észtert - ez egy olyan (AA6) általános képletű észtert - ez egy olyan (AA') általános képletű vegyület, ahol n értéke 2 - eredményezi.
A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek képletében Z jelentése viniléncsoport, ahol a hidrogénatomok transz-állásúak, továbbá n értéke 1, 3 vagy 4, egy (XI) általános képletű aldehidből állíthatjuk elő úgy, hogy azt eló'ször valamilyen erős bázis, így kálium-(2-metil-2-2-butanolát) jelenlétében, tolulban, illetve nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-szulfoxidban egy P általános képletű foszfóniumsóval reagáltatjuk, majd a kapott (XIII') általános képletű vegyületet a szintetikus szerves kémiában általánosan ismert módon savvá oxidáljuk, azután észteresítjük. A termék egy (AA6) általános képletű észter, illetve egy olyan észter, ahol n értéke 1, 3 vagy 4.
HU 210 713 A9
A következő lépésben a védőcsoportot távolítjuk el a molekulából, inért atmoszférában, például argongáz alatt, metanolos hidrogén-klorid-oldattal - ez úgy készül, hogy metanolhoz acetil-kloridot adunk - reagáltatva a kapott (AA6) általános képletű vegyületet, majd az így keletkezett (AA7) általános képletű hidroxi-metil-származékot az (AA) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott módon egy (AA8) általános képletű savvá oxidáljuk. Ebből a savból a már korábban ismertetett lépéseken keresztüljutunk a találmány szerinti (IDaa) általános képletű vegyülethez.
A találmány szerinti (IB) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z viniléncsoportot, X pedig kénatomot jelent, a megfelelő (BB) vagy(AA8) általános képletű savból állíthatjuk elő, a következőképpen:
Egy (BB) általános képletű savat metilén-dikloridban, adott esetben katalitikus mennyiségű N,N-dimetilformamid jelenlétében oxalil-dikloriddal savkloriddá alakítunk, majd a savkloridot ammóniával reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő (XXXVII) általános képletű savamidot kapjuk.
A (XXXVII) általános képletű savamidokat előállíthatjuk úgy is, hogy egy (BB) vagy (AA8) általános képletű savat valamilyen amin, például trietil-amin jelenlétében valamilyen alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatunk, azután az így keletkezett vegyes anhidridet metanolos ammóniaoldattal vagy tömény, vizes ammónium-hidroxiddal alakítjuk át a kívánt savamiddá.
A következő lépésben a fent leírtak szerint kapott (XXXVII) általános képletű vegyületet foszfor(V)szulfiddal vagy Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] reagáltatva egy (XXXVIII) általános képletű tioamidot állítunk elő, amelyből azután valamilyen poláris oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen gyenge bázis, általában kálium-karbonát jelenlétében, hozzávetőlegesen 1-1,5 mólekvivalens bróm-piroszőlősavval egy (XXXIX) általános képletű tiazolin keletkezik.
A (XXXIX) általános képletű tiazolinszármazékok dehidratálása - ez valamilyen bázis, például trietilamin jelenlétében valamely szulfonsavkloriddal, így metánszulfonil-kloriddal történhet - a megfelelő (XL) általános képletű tiazol-karbonsavat adja, a (XL) általános képletű tiazolkarbonsavakból pedig valamely karbodiimid típusú kondenzálószer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC) jelenlétében, egy (A') általános képletű aminnal - az (A') általános képletű aminnak a (XL) általános képletű savra vonatkoztatott mólaránya itt 1:1 és 2:1 között van - az (IFa) általános képletű karboxamidokat állíthatjuk elő.
A találmány szerinti (IE) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése iminocsoport, és Z1 jelentése viniléncsoport, szintén egy (BB) vagy (AA8) általános képletű savból kiindulva állítjuk elő. Egy (Q) általános képletű aminnal - a képletben BOC terc-butoxi-karbonil-csoportot, Pro pedig valamilyen védőcsoportot, előnyösen 2-(trimetil-szilil)-etil-csoportot jelent - valamilyen kondenzálószer, célszerűen 1 - [3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil- -karbodiimid-hidroklorid (WSC) és 1-hidroxi-benzo-triazol jelenlétében, metilén-dikloridban összekapcsolva egy (BB) vagy (AA8) általános képletű karbonsavat - a (BB) vagy (AA8) általános képletű sav és a (Q) általános képletű amin mólaránya 1,2:1 és 1:1 között lehet, a reagáltatás időtartama pedig legalább 12 óra, de elérheti a 90 órát is -, a megfelelő savamidot, majd abból Lawesson-reagenssel, benzolban, 50-75 °C-on, IMórányi reagáltatás eredményeképpen a várt (XLI) általános képletű észtert kapjuk.
A (XLI) általános képletű vegyületek alkalmas inért oldószerrel, például acetonitrillel, kloroformmal vagy tetrahidrofuránnal készített oldatban, trifenil-foszfinnal - a (XLI) általános képletű vegyület és trifenil-foszfin mólarányát úgy választjuk meg, hogy az 0,1:1 és 1:1 között legyen -, valamint szén-tetrakloriddal reagáltatva valamilyen aminbázis, például trietil-amin vagy Ν,Ν-diizipropil-etil-amin jelenlétében, egy (XLII) általános képletű imidazolinszármazékká ciklizálható, és a (XLII) általános képletű vegyületekből, ha a szokásos módon, például metilén-dikloridban, trifluor-ecetsavval lehasítjuk a védőcsoportot, a megfelelő (XLIII) általános képletű savat kapjuk.
A következő lépésben az így kapott (XLIII) általános képletű savat valamilyen aminbázis, célszerűen piridin vagy trietil-amin jelenlétében, inért atmoszférában, rendszerint argongáz alatt, alkalmas reakcióközegben, például kloroformban, valamilyen kondenzálószert, például l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot (WSC) és 1-hidroxi-benzotriazolt alkalmazva, egy (A') általános képletű aminnal kapcsoljuk össze - 0,8-1,2 mól (Aj általános képletű amint számítva 1 mól savra -, végül a (XLIV) általános képletű kapcsolási terméket alkalmas oxidálószerrel például mangán(IV)-oxiddal, valamilyen inért oldószerben, például kloroformban egy (IFb) általános képletű vegyületté oxidáljuk.
Az ismertetett eljárásokkal előállított észtereket bár ezeket ebben a formában is a találmány szerinti vegyületek közé számítjuk - valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, hidrolitikus úton átalakíthatjuk a megfelelő savvá, például egy (IS) vagy (IGa) általános képletű karbonsavvá. A lúgos hidrolízis elsődleges terméke a szóban forgó sav megfelelő alkálifémsója, amelyből híg sósavval vagy oxálsavval történő' semlegesítés után a találmány szerint vegyületet karbonsav formájában kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z etiléncsoportot jelent, katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő az (IGa) általános képletű karbonsavakból. A hidrogénezést alkalmas katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, valamilyen inért, szerves oldószerben, célszerűen etil-acetátban vagy ecetsavban végezzük, az így kapott termék a megfelelő (IGa') általános képletű vegyület.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek
HU 210 713 A9 képletében R jelentése R3-SO2-NH-CO általános képletű csoport, vagyis az (IT) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IS), (IGa) vagy (IGa') általános képletű karbonsavat N,N'-karbonil-diimidazol vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC), továbbá valamilyen amin, például (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, inért atmoszférában, célszerűen argongáz alatt, egy (H) általános képletű szulfonamiddal reagáltatunk, rendszerint 0,8-12 mól (H) általános képletű szulfonamidot számítva 1 mól savra.
Az (IS), (IGa) és (IGa') általános képletű karbonsavakat könnyen átalakíthatjuk a megfelelő alkil-észterekké. Ilyenkor általában úgy járunk el, hogy a szóban forgó karbonsavat a megfelelő' alkohollal savkatalízist alkalmazva észteresítjük.
A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek képletében R jelentése (5-tetrazolil)-metilcsoport, és Z -fenilén-Y- általános képletű csoportot, ahol Y jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, vagy etiléncsoportot jelent, vagyis az (IU) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z' jelentése fentién- vagy etiléncsoport, az (IH), (U), (IL), (IM), (IP), (IMa), (IQ) vagy (IR) általános képletű észterekből, illetve az (IS), (IGa) vagy (IGa') általános képletű észterekből, illetve az (IS), (IGa) vagy (IGa') általános képletű savak észtereiből - a képletekben Z fenilén- vagy etiléncsoportot jelent állíthatjuk elő. Az első lépésben az észtert valamilyen komplex fémhidriddel, például lítium-ftetrahidridoborát]-tal vagy nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál a megfelelő (XXXVIIA) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd az alkoholt valamilyen inért oldószerben, például toluolban, trifenil-foszfónium-dibromiddal reagáltatva átalakítjuk egy brómvegyületté. A brómvegyületből valamilyen alkálifém-cianiddal, poláris oldószerben, például víz és metanol elegyében kivitelezve a reakciót, egy (XXXVIIIA) általános képletű nitrilt kapunk. Valamely (XXXVIIIA) általános képletű nitril ammónium-klorid, N,N-dimetil-formamid és lítium-klorid jelenlétében, 100 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten nátrium-aziddal kiváltott cikloaddíciós reakciója a megfelelő (IU) általános képletű vegyületet eredményezi.
Ha az előállítandó találmány szerinti vegyület képletében R(-5-tetrazolil)-metil-csoportot, Y pedig oxigénatomot jelent - ezek olyan (IU) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése oxigénatom -, akkor úgy járunk el, hogy egy (XXIII) általános képletű alkoholt először egy (XXXIXA) általános képletű éterré alakítunk - itt a (XII) általános képletű vegyületekből az (ΙΕ), (IH) vagy (U) általános képletű észterek előállításával kapcsolatban már korábban ismertetett eljárást követhetjük -, majd eltávolítjuk a molekulából a védőcsoportot, például vizes hidrogénfluoriddal, azután a kapott terméket alkalmas bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát jelenlétében egy (J) általános képletű ciano-alkil-halogeniddel alkilezzük. Ezt követően a keletkezett nitril ammónium-klorid, Ν,Ν-dimetil-formamid és lítium-klorid jelenlétében, 100-100 °C-on nátrium-aziddal kiváltott cikloaddíciós reakciója által jutunk a megfelelő (IU) általános képletű vegyülethez.
A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek az (IJa) általános képlettel jellemezhetők ezek képletében R jelentése (5-tetrazolil)-metil-csoport -, úgy állítjuk elő, hogy először a 4 654 356 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint szintetizált (Ka) képletű alkoholt valamilyen bázis, például kálium-(terc-butilát) vagy dimetil-szulfoxidban szuszpendált nátrium-hidrid jelenlétében egy (La) általános képletű Wittig-reagenssel - a (Ka) képletű és az (La) általános képletű reaktánsok mólaránya az 1:1 és 0,2:1 közötti tartományba esik -, majd a kapott (Xlla) általános képletű hidroxi-metil-származékot, tetrazolilcsoport megvédése végett, egy (Ma) általános képletű vegyülettel, például (bróm-metil)-metil-éterrel reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő (Xlla) általános képletű, védett köztitermék keletkezik.
A fent leírtak szerint kapott védett tetrazolszármazékból, ugyanazt az eljárást követve, mint az (AA) általános képletű hidroxi-metil-vegyületek esetében, bármely (Xlla) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X oxigén- vagy kénatomot, illetve iminocsoportot jelent, előállíthatjuk, és most már csak a védőcsoportot kell eltávolítanunk a molekulából - célszerűen valamilyen vizes savval, például vizes sósavval -, hogy egy, a találmány szerinti (IJa) általános képletű vegyülethez jussunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R egy R3a-NH-C0- általános képletű csoportot jelent, és R3a hidrogénatomtól különböző jelentésű, előállíthatjuk a megfelelő (IQ általános képletű savból, ha azt Ν,Ν-dimetil-formamidban, l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (WSC) és 1-hidroxi-benzo-triazol, továbbá valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, egy (E) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ugyanis így egy (IQ általános képletű savamid keletkezik, amelynek képletében R3a rövid szénláncú alkilcsoportot, illetve aril-, vagy aralkilcsoportot jelenthet.
Azonos módon eljárva állíthatjuk elő az (IQ általános képletű karbonsavakból azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R karbamoilcsoportot jelent, ez esetben azonban valamely (E) általános képletű amin helyett ammónium-kloridot reagáltatunk, következésképpen a megfelelő (I3) általános képletű karboxamid a termék.
Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R jelentése hidroxi-metil-csoport, akkor a megfelelő (I4) általános képletű észterből indulunk ki, és azt alkalmas redukálószerrel, például lítium-[tetrahidrido-borát] -tál, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban egy (I5) általános képletű alkohollá redukáljuk.
A találmány szerinti vegyületekben 4 aszimmetriacentrum található, ezeket az (I) általános képletű csillaggal jelöltük meg. Nyilvánvaló, hogy bár az itt szerepeltetett valamennyi képletben nem alkalmaztuk a csillaggal való jelölést, azok mégis az összes lehetséges
HU 210 713 A9 sztereoizomert jelentik. Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomerjei között a találmány oltalmi körét illetően tehát nem teszünk különbséget, annak hatálya mindegyikre kiterjed.
A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formáit, így a cisz-exo- és cisz-endo-származékokat, valamint az összes transz-izomert, továbbá a sztereoizomer párokat a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott kiindulási vegyületekből, az ott megadott eljárásokat követve állíthatjuk elő. Az említett sztereoizomerekre példaként szolgálnak az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletek.
A találmány szerinti vegyületek közös szerkezeti eleme a 7-axo-bicikloheptán váz, amelyet kényelmi szempontból ábrázoltunk a képletekben az adott elhelyezésben, meg kell azonban jegyeznünk, hogy a fordított formában történő ábrázolás, vagyis amikor az epoxicsoport a gyűrű síkja felett helyezkedik el, éppúgy helytálló.
A találmány szerinti vegyületek tromboxán-receptor antagonisták, ennélfogva a tromboxán-receptorok közvetítésével végbemenő folyamatok inhibitoraiként hasznosíthatók. Értelmezésünk szerint tromboxán-receptor antagonistának tartjuk mindazon hatóanyagokat, amelyek tromboxán A2-receptor antagonista, tromboxán A2 antagonista, tromboxán A2/prosztaglandin-endoperoxid antagonista, TP-receptor antagonista vagy tromboxán antagonista néven ismertek. A találmány szerinti vegyületek azonfelül tromboxán-szintetáz inhibitor hatást is mutatnak, következésképpen hasznosításuk egyik alapja lehet a tromboxántermelés csökkentése.
A találmány szerinti vegyületek a vérlemezkefunkciók inhibitoraiként is hasznosíthatók, így alkalmazhatjuk azokat trombózis okozta részleges vagy teljes érelzáródással járó rendellenességek megelőzésére, illetve kezelésére, például artériás trombózis esetében, beleértve a szívkoszorúserek, az agy, a szem, a máj és a vese ereinek, valamint a mezenterikus és a perifériás erek elzáródását, szerv- vagy érátültetés esetén, instabil angina, múló iskémiás és időszakos sántítás esetében. Alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületeket a trombózis megelőzésére az erek sérülését okozó diagnosztikai vagy gyógyászati beavatkozások, például angiográfiás vagy érműtét esetén. Indokolt lehet a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan kóros állapotok megelőzésében vagy kezelésében, amelyek a vérlemezkék fogyásával és/vagy aktiválódásával hozhatók összefüggésbe, ilyenek például a vérlemezke-aktiválódása zavarai, illetve a különböző működésbeli rendellenességek és/vagy a mesterséges keringés esetén fellépő vérlemezke-veszteség, a radiográfiás kontrasztanyagok használata, a különféle eredetű bőrvérzések, így a trombocitopéniás purpura, valamint a purpura fulminans, az ereken belül elszórtan jelentkező vérrögösödés, amely az angol nyelvű szakirodalomból „disseminated intravascular coagulation” néven ismert, a hemolitikus vérátömlesztéses reakció vagy a hemolitikus urémiás tünetegyüttes, a szisztémiás lupus, a ciklosporin által kiváltott vesetoxikus tünetek, a kisvérköri hipertónia, a művesekezelés mellékhatásai és az abdominális aorta-aneurizma reparációja. Alkalmazhatjuk a vegyületeket továbbá vénás trombózis vagy embólia, így a tüdőembólia, a mélyvénás trombózis, valamint a máj- és vesevénák trombózisának kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek gátolják az artériás vagy vénás érszűkület kialakulását, következésképpen jól alkalmazhatók olyan kóros állapotok megelőzésére, amelyek érszűkülettel kapcsolatosak. Ezek közé tartozik például az instabil angina, az állandósult krónikus angina és változatai, vagy a Prinzmetal-angina, A Raynaud-féle tünetcsoport, a migrénes fejfájás, a koszorúerek, valamint az agy, a szem, a máj és vese ereinek, továbbá a mezenterikus és perifériás erek görcsei. Ugyancsak itt említhetjük az érműtétekkel vagy más sebészi beavatkozásokkal, illetve sérülésekkel kapcsolatos érelzáródásokat, a terhességi hipertóniát, a májvese-tünetegyüttest, a kisvérköri hipertóniát, amelyek mind további példák a találmány szerinti vegyületekkel kezelhető, érszűkülettel összefüggésbe hozható kóros állapotokra.
A találmány szerinti vegyületek hörgőszűkületet gátló hatást is mutatnak, ezért alkalmazhatók a légutak fokozott reagálókészsége, allergiás hörgőgörcs és asztma esetén, valamint fertőzés, környezeti hatások vagy fizikai ingerek által kiváltott hörgőszűkület esetén.
A találmány szerinti vegyületek jól hasznosíthatók, akár önmagukban, akár más, a vérkeringés helyreállításában közreműködni képes hatóanyagokkal együtt, olyan szövetkárosodások esetén, amikor annak kiváltó oka a vér oda- vagy visszaáramlásának zavaraiban keresendő. Az érintett szövetek között lehet például a szívizomzat, de ide sorolhatjuk a bőr, az agy, a belek vagy a vese szöveteit. A találmány szerinti vegyületeknek szerepük lehet például iskémiás rohamokat követően a szívizomműködés javításában vagy a szívizomelhalás kiterjedésének csökkentésében. A diagnosztikai vagy gyógyászati célú beavatkozások alkalmával a csökkent keringés okozta iskémiás állapotokat is előnyösen befolyásolhatják ezek a hatóanyagok, például mérsékelhetik a szívizomzat károsodását úgynevezett „bypass” műtéteknél. Ezenfelül a vegyületek előnyös hatásai megnyilvánulhatnak az ütődés következtében előálló szöveti károsodások mérséklésében.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá egyéb kóros állapotok fennállása esetén, így égési sérülések, cukorbajos recehártya-betegség, tumorok áttétek vagy késői mozgászavarok megelőzésére és kezelésére. A vegyületeket együtt adhatjuk vizelethajtókkal, amelyek hatását fokozzák, elősegítve ezzel a vizeletürítést.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti tromboxán-receptor antagonistákat a szívinfarktust követő 6 órán belül különböző trombolitikus hatóanyagok ilyenek például a t-PA, a sztreptokináz, az urokináz és prourokináz, valamint az anizoilezett plazminogénsztreptokináz altivábor komplex (APSAC) - kiegészí12
HU 210 713 A9 tőiként, azokkal együtt alkalmazhatjuk. Ilyen esetben a trombolitikus hatóanyag szokásos dózisait kaphatja a beteg, erről bővebb információt az iskémiás rohamok okozta szívizom-károsodások kezelésével foglalkozó orvosi kézikönyvekből (például: Physicians’ Desk Reference) kaphatunk.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként különböző emlős fajok - azokat a fajokat értve alatta, amelyek körében a fentebb körülírt betegségek előfordulhatnak, például ember, macska, kutya és hasonlók egyedeinek orálisan, azaz a szájon át, vagy parenterálisan, azaz az emésztőcsatorna megkerülésével adhatjuk a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben, ami hozzávetőlegesen 0,1-100 mg/kg, előnyösen 0,250 mg/kg, illetve még előnyösebben 0,5-25 mg/kg, vagyis mintegy 1-2500 mg, előnyösen 5-2000 mg napi dózisnak felel meg. A napi dózis adható egyetlen adagban, vagy 2M- részre elosztva.
Az oxazolszármazékok, vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, különösen hosszú hatásidőtartamuk miatt érdemelnek megkülönböztetett figyelmet, és ezeket kívánt esetben, a fenti dózistartományon belül, adhatjuk naponta egyszer, kétnaponta, illetve hetente két alkalommal a kezelendő egyednek.
A hatóanyagokat különböző gyógyszerkészítmények, például tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények dózisegységenként mintegy 5-500 mg hatóanyagot, azaz egy (I) általános képletű vegyületet - vagy ilyen vegyületekből álló keveréket - tartalmaznak. A helyi kezelésre, például a sebgyógyulás elősegítésére szolgáló készítmények, amelyekkel naponta 1-5 alkalommal végezhetjük el a kezelést, 0,01-5 tömegszázalék koncentrációban tartalmazhatják valamely (I) általános képletű vegyületet.
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos eljárásokkal történhet, ami abból áll, hogy a hatóanyagot a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, fiziológiásán elfogadható hígító-, vivő- és kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálószerekkel, ízjavító anyagokkal vagy más segédanyagokkal, illetve a helyi alkalmazásra szánt készítmények esetében például a gyógyszerészek körében Plastibase néven ismert, polietilénnel gélesített ásványolajtermékkel vagy az egyébként szokásos vivőanyagokkal dolgozzuk össze.
A találmány szerinti vegyületek hasznosításának egy további lehetősébe abban nyilvánul meg, hogy amint azt már itt a leírásban tárgyaltuk - bizonyos vegyületek más (I) általános képletű vegyületek előállításánál köztitermékként használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként használhatjuk helyi kezelésre, például perifériás érbetegségek kezelésére alkalmas készítményekben, így krémekben és kenőcsökben.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállításának előnyös kiviteli módját mutatják be. Ha az adott helyet másképpen nem jelezzük, akkor a hőmérsékletek °C-ban vannak megadva.
1. példa [1S~( 1 a,2a,3 a,4a)]-3-[2-{<3-{4-[ (4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil]-fenil]-propionsav
A) Metil-[3-(2-bróm-fenil)-akrilát]
700 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 161,2 g (871 mm/1) 2-bróm-benzaldehidet, majd argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, állandó keverés közben, 20 részletben, 1 óra alatt beadagolunk
298,4 g (892 mmol; 1,024 ekvivalens) trifenil-[(metoxi-karbonil)-metilén]-foszforánt (Aldrixh). Kissé exoterm reakció megy végbe, aminek eredményeképpen homogén oldat keletkezik. Az oldatot 18 órán át keverjük, ezalatt kevés csapadék válik le, ami 200 ml hexán hozzáadására megszaporodik. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot nagy mennyiségű hexánban feliszapoljuk, miáltal újabb kiválást tapasztaltunk. Ezt az egész elegyet éjszakán át hűtjük, azután másnap hozzávetőlegesen 1000 g szilikagélből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrőágyat 10% etil-acetátot és 90% hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk, végül a szűrletet és az eluátumot együttesen vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 201,5 g színtelen olaj a tiszta cím szerinti vegyület, a termékben a kettős kötés jelenlétéből adódó izomerek aránya 4:1, a transz-izomer van többségben. Akitermelés 96%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,29 = 2bróm-benzaldehid; 0,20 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; 5% etil-acetát hexánban; jódgőz).
B) Metil-[3-(2-bróm-fenil)-propionát]
Bemérünk 201,5 g (836 mmol) fenti, A) pont szerinti akrilsavésztert, 8,4 g, alumínium-oxidra lecsapott, 5%-os ródiumkatalizátort (MCB) és 1000 ml metanolt. Az elegyet hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten bő 8 óra hosszáig keverjük, amikor is az 'H-NMR-spektrumetriás vizsgálat azt mutatja, hogy a cím szerinti észter és a kiindulási A) pont szerinti transz-vegyület aránya hozzávetőlegesen 1:1, kiindulási cisz-vegyületet nem tartalmaz az elegy. A reakcióelegyet ekkor újabb 500 ml metanollal meghígítjuk, és további 12,6 g katalizátort adunk hozzá, majd éjszakán át folytatjuk a hidrogénezést. Miután a redukció teljessé vált, az oldatot Celite-rétegen és egy 0,5 pm pórusméretű Millipor/Fluoropor membránszűrön (FH) átszűrjük, azután a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradék két egymással nem elegyedő olajból áll, amelyek közül az egyik erősen savas vizes oldatot ad. Szilárd nátriumhidrogén-karbonátot, valamint nátrium-szulfátot adunk hozzá, a gázfejlődés miatt óvatosan eljárva, majd metilén-dikloriddal meghígítjuk ezt a keveréket, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, végül, hogy a metanol nyomait is eltávolítsuk, a visszamaradó terméket metilén-dikloriddal ismételten bepároljuk. Ilyen módon 196,9 g víztiszta olajat kapunk, amelynek 95%-a a címben megnevezett vegyület, 5% olyan termék mellett, amelynél hidrogén-halogén csere is
HU 210 713 A9 lejátszódott. A fentiek alapján korrigált kitermelés tehát 187,1 g, 92%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,36 = az
A) pont szerinti vegyület, amely erősebben UV-elnyelő; 0,40 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; 15% etil-acetát hexánban; UV-fény).
C) 3-(2-Bróm-fenil)-l-pmpanol
196,9 g (95%-os tisztaságú = 187,1 g; 770 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint kapott vegyületet argongáz alatt feloldunk 770 ml toluolban, majd az oldatot jégfürdővel lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően keverés közben, mintegy 45 perc alatt beadagolunk 830 ml (830 mmol) 1,0 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (DIBA1-H, Aldrich). A reakció nem túlságosan exoterm. A reakcióelegyet az adagolást követően 1 óra hosszáig keverjük, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat még mindig a kiindulási vegyület mintegy 50%-os mennyiségét mutatja, ezért további 580 ml (870 mmol) 1,5 M toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot (Aldrich) adunk lassú ütemben az elegyhez. Eltávolítjuk a jeges fürdőt, utána 2 órán át folytatjuk a kevertetést, majd az elegyet állandó keverés közben, lassan 1200 ml 6 M sósavhoz csurgatjuk úgy, hogy a vizes sósavat ezalatt jéggel hűtjük, ugyanis ez alkalommal gázfejlődéssel járó, exoterm reakció játszódik le. Miután az elegy visszahűlt 0 °Cra, elválasztjuk a nem elegyedő rétegeket, a szerves fázist 1 M sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát és magnézium-szulfát és magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk, továbbá metilén-dikloriddal ismételten bepároljuk, hogy a toluol nyomaitól is megszabaduljanak. A viszszamaradó 173,0 g víztiszta, színtelen olajnak csak 95%-a a címben megnevezett vegyület, a maradék 5% a brómot nem tartalmazó analóg. Az így korrigált kitermelés 164,3 g, 99%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,49 = a
B) pont szerinti vegyület, halványan előhívható; 0,11 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; 15% etilacetát hexánban; ánizsaldehid, UV-fény).
D) [3-(2-Bróm-fenil)-propoxi]-dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilán
1000 ml kloroformban feloldunk 173,0 g (95%-os tisztaságú = 164,3 g; 764 mmol), a fenti C) pontban megadottak szerint előállított vegyületet, valamint 57,8 g (850 mmol) imidazolt. Állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben beadagolunk 136,6 g (764 mmol) klór-dimetil-(l,l,2-trimetilpropilj-szilánt, aminek eredményeképpen enyhén exoterm reakció játszódik le, és csapadék keletkezik. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, azonban másnap egy kis minta 11 l-NMR-spektrumetriás vizsgálata azt mutatja, hogy nyomokban jelen van a kiindulási vegyület. Ekkor további 6,8 g (38 mmol; 0,05 ekvivalens) klór-dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilánt adunk az elegyhez. Két nap múlva az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot hexánnal meghígítjuk, az oldatot szűrjük, azután elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket vákuumban desztilláljuk. Az 1,2 mmHg nyomásánál 150-180 °C-on forró párlat kissé zavaros, színtelen olaj, a tömege
262,9 g. Az így kapott terméknek 94%-a a címben megnevezett vegyület, mellette 5% mennyiségben megtalálható a brómot nem tartalmazó analóg. Az így korrigált kitermelés 247,0 g, 91%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,11 = a
C) pont szerinti vegyület; 0,89 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; 15% etil-acetát hexánban; ánizsaldehid).
E) {2-<3-{[Dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil]oxij-propil>-fenilj-magnézium-bromid
Egy kétliteres, kemencében szárított, mágneses keverővei felszerelt lombikba bemérünk 19,0 g (782 mmol), a kalapácstörővel apróra zúzott fémmag nézium-forgácsot (Mallinckrodt), a lombikot argongázzal elárasztjuk, betölttink 440 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránt, azután szobahőmérsékleten, egy jódkristály, valamint 2 ml etilén-dibromid hozzáadásával a magnéziumot aktiváljuk (gázfejlődés). Ezt követően egyetlen adagban 207,4 g (94%-os tisztaságú = 195,0 g; 546 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított vegyületet adunk a lombik tartalmához. Az elegy rövidesen elszíntelenedik, később a színe sárgásra változik. Az exoterm reakció következtében megindul a forrás, ekkor további 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez, ugyanis bár heves, erősen exoterm reakcióról nincs szó, a habzás miatt időnként vízfürdővel hűteni kell a reakcióelegyet, és ahhoz hogy a terméket eközben is oldatban tartsuk, szükséges az oldószer térfogatát növelni. A vízfürdőt hűtésre egyébként csak addig alkalmazzuk, amíg az exoterm reakció lecsillapodik, utána inkább melegítenünk kell, hogy 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt gyengén forraljuk az elegyet. A reakcióidő letelte után szobahőmérsékletre hűtjük a barna, átlátszó, csapadékot nem, csak kevés eheagálatlan fémmagnéziumot tartalmazó oldatot, és azt még ugyanazon a napon felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[j2-<3-j[Dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxi}-propil>-fenil}-hidroximetil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol
Egy 5-literes, mágneses keverővei ellátott lombikot elárasztjuk argongázzal, utána bemérünk 63,1 (405 mmol) [3aR-(3aoc,43,73,7aoc)]-oktahidro-4,7epoxi-izo(benzo-furán)-l-olt (SQ, 30,674 jelű vegyület), valamint 400 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránt. Az elegyet addig keverjük, amíg oldat keletkezik, akkor lehűtjük 0 °C-ra, majd egy fecskendő segítségével, 30 perc alatt beadagolunk 192 ml (385 mmol; 0,95 ekvivalens), a homogenitás biztosítása végett 30 °C-ra előmelegített, 2,0 M fenil-magnézium-bromid-oldatot (Aldrich). Az adagolás közben gáz fejlődik. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd ugyancsak egy fecskendő segítségével, hoz14
HU 210 713 A9 závetcflegesen 1 óra alatt beadagoljuk a fenti E) pontban leírtak szerint előállított magnéziumvegyületet (a számított mennyiség 546 mmol; 1,35 ekvivalens). A hőmérsékletet az adagolás közben mindvégig, majd azt követően is néhány órán át 0 °C-on tartjuk. Az elegyből kevés csapadék válik ki, és szobahőmérsékleten, újabb 50 ml vízmentes tetrahidrofurán hozzáadása után sem kapunk tiszta oldatot. A reakcióelegyet ezután 6 napon át keverjük, majd lassú ütemben hozzáadunk 290 ml telített ammónium-klorid-oldatot, amit 83 g ammónium-kloridból készítünk. Az oldat beadagolása közben exoterm folyamat megy végbe, ezért az elegy magától felmelegszik 40 °C-ra. Folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig, ezalatt a szervetlen sókból fehér pép keletkezik. 100 ml metilén-dikloridot adunk az elegyhez, utána a szerves fázist, ami felül helyezkedik el, dekantáljuk, majd a visszamaradó részt 500 ml metilén-dikloriddal elkeverjük, és a felülúszót ismét dekantáljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük, azután az egyesített szerves fázist, amelynek a térfogata összesen 3,5 liter, 115 g nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A tetrahidrofurán eltávolítása végett a maradékot újból feloldjuk 200 ml metilén-dikloridban, utána megint bepároljuk, aminek eredményeképpen 230 g olaj marad vissza. Az olajat gyorsan feloldjuk 200 ml hexánban, és az oldatot, amelyből perceken belül megindul a kristályosodás, 5 napra hűtőszekrénybe helyezzük, gondoskodva időnként a keveréséről is. A keletkezett kristályokat hidegen kiszűrjük, kétszer 500 m hűtött hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 145,9 g, 99,5-100,5 °C-on olvadó kristályos termék tisztán a címben megnevezett vegyület egyetlen diasztereomerje, a kitermelés 83%. Az anyalúgot bepároljuk, a párlási maradékot újból feloldjuk 200 ml hexánban, majd egy hűtőszekrényben 30 napra félretesszük. Ilyen módon további 8,7 g kristályos anyagot kapunk a fent leírtaknak megfelelően eljárva, ez a második generációs termék is tisztán az egyik diasztereomer, ami a kitermelést 5%-kal javítja.
Egy korábbi kísérletben az egymást szennyező diasztereomerek arányát 95%-nak, illetve 5%-nak találtuk. A kisebb mennyiségben keletkező diasztereomer olaj.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,35 = az SQ 30,674 jelű vegyület; 0,78 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; etil-acetát; ánizsaldehid). 13C-NMR-spektrum (67,8 mHz, CDC13): 141,8; 138,7;
129,5; 127,3; 126,2; 125,5; 79,5; 77,3; 67,4; 62,2;
61,7; 51,7; 49,0; 34,2; 34,1; 29,7; 28,0; 25,2; 20,3;
18,5;-3,3.
G)[lS-(la,2a,3a,4a)]-2-{2-<3-{[Dimetil-(l,l,2Irimelil-propil )-sz.ilil j-oxij-propil>-benz.ilj-7-oxabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-metanol
Bemérünk 143,0 g (329 mmol) fenti, az F) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 28,6 g nedves 50%-nál alacsonyabb víztartalmú, csontszénre lecsapott, 20%-os palládiumhidroxid katalizátort (Aldrich) és 2000 ml vízmentes, tömény ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában erőteljesen keverjük 30 órán át, majd szűrőpapíron megszűrjük, ily módon eltávolítva a katalizátor túlnyomó részét. A szűr letet jó vákuumban, egy rotációs készülékben, 30 °C-os vízfürdőn mintegy 500 ml térfogatra bepároljuk, azután előbb egy előtét szűrőrétegen, majd egy 0,5 pm pórusméretű Millipore/Fluropore membránszűrőn (FH) újból átszűrjük. Folytatjuk a bepárlást a fent megadottak szerint, azután az ecetsav teljes eltávolítása végett háromszor 500 ml toluollal azeotrop desztillációt végzünk, végül a tokióitól úgy szabadítjuk meg a maradékot, hogy metilén-dikloridot adva hozzá, ismételten bepároljuk. Az így visszamaradó 144,9 g nyerstermék főként a címben megnevezett vegyületből áll, ez teszi ki mintegy 90%-át, de tartalmaz kevés oldószert is, azonfelül 5%-nál kisebb mennyiségben acetilezett származékot, ez azonos a H) pont szerinti vegyülettel, valamint ugyancsak nem több, mint 5% deszililezett származékot, azaz a megfelelő dióit.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,07 = az
F) pont szerinti vegyület; 0,16= a címben megnevezett vegyület: 0,50 = a H) pont szerinti vegyület; 0,00 = a desztilezett származék, azaz a diói (szilikagél; 25% etil-acetát hexánban; ánizsaldehid); Rrértékek más rendszerben: 0,82 = az F) pont szerinti vegyület; 0,85 = a címben megnevezett vegyület; 0,93 = a G) pont szerinti vegyület; 0,20 = a diói (szilikagél; etil-acetát; ánizsaldehid).
H) [lS-(la,2a,3a,4a)]-«2-/2-<-j[Dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxij-propil>-benzilf'-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-3-il-metil»-acetát
200 ml piridinben (Burdich et Jackson) feloldunk
144,9 g (kevesebb, mint 329 mmol) fenti, a G) pontban leírtak szerint előállított nyersterméket.
Az oldatot egy mágneses keverővei, argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, miközben egyetlen adagban hozzáadunk 50 ml (54 g; 530 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegy mintegy 41 °C-ra felmelegszik, ezt a hőmérsékletet 30 perc elteltével éri el. A keletkezett homogén elegyet 16 óra múlva egy rotációs bepároló készülékben, 70 °C-os vízfürdővel melegítve bepároljuk, majd a maradékról háromszor egymást követően 500-500 ml toluolt desztillálunk. Az így kapott 163,5 g olaj a címben megnevezett nyerstermék, amely piridint egyáltalán nem, viszont kevés toluolt tartalmaz.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,20 = a
G) szerinti vegyület; 0,54 = a H) pont szerinti vegyület (szilikagél; 25% etil-acetát hexánban; ánizsaldehid). 13C-NMR-spektrum (67,8 MHz, CDC13): 170,9;
140,0; 138,7; 129,6; 129,5; 126,2; 125,9; 79,3;
79,2; 63,8; 62,4; 46,9; 46,0; 34,2; 34,0; 30,6; 29,5;
28,9; 25,1; 21,0; 20,4; 18,5; -3,4.
I) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-<2-{[3-(Acetoxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-il]-metilj-fenil>-propionsav
163,5 g fenti, a H) pontban leírtak szerint kapott nyerstermék 2000 ml acetonnal készített oldatához
HU 210 713 A9 keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben, 50 ml-es részletekben, hozzávetőlegesen 1 óra alatt 240 ml, mangán(II)ionokat tartalmazó Jones-reagenst adunk. Az exoterm reakció következtében az elegy csaknem forrni kezd, a levált csapadék miatt egyre nehezebben keverhetővé válik. Az utolsó adat oxidálószer beadagolását követően reagens vörös színe megmarad. 30 perccel később az oxidálószer feleslegét 50 ml izopropil-alkohollal elbontjuk. A rendkívül könnyen szűrhető krómsókat kiszűrjük, acetonnal átmossuk, azután az összesen 2400 ml térfogatú szűrletet bepároljuk. A párlási maradék két egymással nem elegyedő olaj, amelyhez 500 ml metilén-dikloridot, 100 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 300 ml vizet adunk. Mivel a szerves és vizes fázis elválasztása így nem lehetséges, a jó elválás elősegítése végett újabb 300 ml metilén-dikloridot adunk az elegyhez. A vizes réteget további kétszer 300 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, azután a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 164,5 g víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, amely azonban nyerstermék, és a deszililezéssel kapcsolatos mellékterméket tartalmaz.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,89 = a
H) pont szerinti vegyület; 0,42 - a cím szerinti vegyület (szilikagél; ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid).
J) [lS-(la,3a,3a,4a)]-3-<2-{[3-(Hidroxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metilj-feml>-propionsav-metil-észter
Egy argongázzal elárasztott 2-literes lombikba bemérünk 164,5 g, a fenti I) pontban leírtak szerint előállított nyersterméket és 1000 ml, hidrogén-kloridot tartalmazó metanolt, amely úgy készül, hogy 1000 ml metanolhoz óvatosan 10 ml acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet keveredni hagyjuk, és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását, ami azt mutatja, hogy egyetlen, jól megkülönböztethető közbenső terméken keresztül megy végbe az átalakulás. 16 óra múlva óvatosan, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 30 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegy semlegesítése nem exoterm folyamat, azonban gázfejlődéssel jár. A beadagolás végeztével még 30 percig keverjük az elegyet, majd kellő elővigyázatosságot tanúsítva bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 500 ml metilén-dikloridban, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül elpárologtatjuk az oldószert. A nyersterméket kétszer egymás után felvesszük toluolban, és mind a kétszer 60 °C-os vízfürdővel melegítve újból bepároljuk, ilyen módon távolítva el a deszililezéssel kapcsolatos mellékterméket. A visszamaradó 119,3 g olaj hozzávetőlegesen 75%-os tisztaságú, a szennyezés körülbelül egyharmad ekvivalensnek megfelelő mennyiségű, a már említett, deszililezéssel kapcsolatos melléktermék, valamint kevés G) pont szerinti diói.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,35 = az
I) pont szerinti vegyület; 0,53 egy közbenső termék;
0,31 = a címben megnevezett vegyület; 0,11 = a diói (szilikagél; ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid).
K) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-{2-[2-(Metoxi-karbonil)etil]-benzil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav
93.6 g, a J) pontban leírtak szerint előállított, 78%os tisztaságú nyerstermék 1500 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben, 50 ml-es részletekben, hozzávetőlegesen 1 óra alatt 150 ml, mangán(II)-ionokat tartalmazó Jonesreagenst adunk. A Jones-reagenst a Fieser et Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis” 1. kötetének 142. oldalán leírtaknak megfelelően, az úgynevezett Djerassi-eljárással állítjuk elő. Az így készített Jones-reagens 1 literében 1,0 g mangán-szulfát-víz (1/1) van feloldva. Az oxidálószer adagolásakor lejátszódó exoterm reakció következtében az elegy csaknem forrásig melegszik, és a levált csapadék miatt rendkívül nehezen keverhető. Az oxidálószer utolsó részletének beadagolását követően a reakcióelegy megtartja a reagens vörös színét. 30 perccel később az oxidálószer feleslegét 50 ml izopropil-alkohollal elbontjuk, a jól szűrődő krómsókat kiszűrjük, majd a szűrőt acetonnal mossuk. A szűrletet bepárolva két, egymással nem elegyedő olajból álló párlási maradékot kapunk, amelyhez hozzáadunk 500 ml kloroformot, 100 ml telített nátriumklorid-oldatot és 300 ml vizet. A két nem elegyedő fázist minden nehézség nélkül elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 109,6 g halványzöld, víztiszta olajat kapunk, ez az olaj a címben megnevezett nyerstermék.
30.6 g fenti nyersterméket (ez a kapott mennyiség 28%-a) kromatográfiás eljárással, 1,0 kg Merck-féle szilikagélen megtisztítunk. A tisztítás során grádienselúciót alkalmazunk, amihez 5% ecetsavat tartalmazó etil-acetátból és hexánból állítjuk össze az eluenst. Az összetétel kezdetben 40:60 arányú, majd az ecetsavetil-acetát elegy mennyiségét fokozatosan 100%-ig növeljük. Az így kapott 18,2 g viszkózus olaj a tiszta cím szerinti sav, emellett el lehetett különíteni 1,4 g disavat, ami egy szilárd termék. Az F) pont szerinti kiindulási vegyületre számítva így az összesített kitermelés 80%, illetve 6%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,33 = a
J) pont szerinti vegyület; 0,12 = a diói; 0,31= a cím szerinti sav; 0,13 = a disav (szilikagél; ecetsav : etilacetát : hexán = 2,5:47,5:5:50; ánizsaldehid).
L) N-(4-Ciklohexil-butil)-L-szerint-amid
14,3 g (74,7 mmol) (4-ciklohexil-butil)-ammónium-klorid, 16,1 (78,4 mmol; 1,05 ekvivalens) N(terc-butoxi-karbonil)-L-szerint (BOC-L-szerint), 10,1 g (74,7 mmol; 1,00 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 7,9 g (78,4 mmol; 1,05 ekvivalens) N-metil-morfolin 200 ml N,N-dimetil-forma16
HU 210 713 A9 middal (Burdick et Jackson) készített oldatát argongáz alatt, 0 °C-on keverjük, miközben egyetlen adagban hozzáadunk 15,0 g (78,4 mmol; 1,05 ekvivalens) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, ami azonnal feloldódik. A reakcióelegyet lassan, éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd másnap, a kivált csapadékkal nem törődve, egy rotációs készülékben, 60 °C-os vízfürdővel melegítve bepároljuk. 90 g, szilárd anyagot is tartalmazó olaj marad vissza, amelyhez 400 ml etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos elegyet kétszer 200 ml 0,3 M vizes sósavval, valamint kétszer 200 ml 1,0 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A savas mosásnál az összes szilárd anyag oldatba megy. A szerves fázishoz 500 ml toluolt adunk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk az oldatot, majd bepároljuk. A maradékot toluollal ismételten szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen 28,4 g sűrű, állás közben megszilárduló olajat kapunk.
A fenti terméket, amely a címben megnevezett vegyület terc-butoxi-karbonil-származéka, feloldjuk 150 ml metilén-dikloridban. Az oldatot szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverjük, és közben beadagolunk 100 ml trifluor-ecetsavat (az adagolás közben gázfejlődést tapasztalunk). 4 órával később elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékhoz kloroformot adunk, és újból bepároljuk az oldatot, végül a nyersterméket 1,0 kg szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 90:9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 13,4 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. A termék 95%-os tisztaságú, amit korrekcióba véve, a tömege
12,7 g-nak adódik, és 70%-os kitermelésnek felel meg, a (4-ciklohexil-butil)-ammónium-kloridra számítva.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,27 = 4ciklohexil-butil-amin; 0,43 = a cím szerinti vegyület BOC származéka; 0,17 = a cím szerinti vegyület (szilikagél; metilén-diklorid : metanol: tömény ammóniumhidroxid = 90:9:1; ánizsaldehid).
M) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«-3-< jl-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-metil»-fenil}-propionsav-metil-észter
16,7 g (52,5 mmol), a K) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 13,4 g (95%-os tisztaságú =
12,7 g; 52,5 mmol) fenti, L) pont szerinti vegyület, 7,8 g (57,8 mmol; 1,10 ekvivalens) 1-hidroxi-benzotriazol-víz (1/1) és 5,8 g (57,8 mmol; 1,10 ekvivalens) N-metil-morfolin 250 ml N,N-dimetil-formamiddal (Burdick & Jackson) készült és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, argongáz alatt 11,1 g (57,8 mmol; 1,10 ekvivalens) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A kondenzálószer teljesen feloldódik, és a reakcióelegyben, amelyet éjszakán át hagyunk szobahőmérsékletre melegedni, sem keletkezik kiválás. Másnap az elegyet egy rotációs készülékben, 60 °C-os vízfürdővel melegítve bepároljuk, azután a párlási maradékot 700 ml etil-acetáttal meghígítjuk. Bár nem oldódó szilárd anyag marad az oldószerben, az elegyet összerázzuk előbb 250 ml 0,3 M vizes sósavval, majd 250 ml 1,0 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A még mindig nem oldódó szilárd rész a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint éppenséggel az előállítani szándékozott vegyület maga. 200 ml metilén-dikloridot adunk ekkor az elegyhez, de így sem kapunk oldatot. Ezt a keveréket egymást követően 150 ml 0,3 M vizes sósav és 50 ml telített nátriumklorid-oldat elegyével, valamint 250 ml 1,0 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázishoz további 500 ml metilén-dikloridot adunk, amikor is oldat keletkezik. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban bepároljuk. Az így kapott 30,7 g fehér, szilárd nyerstermék 93 %os tisztaságú és egyetlen diasztereomerből áll. Ha a szennyezést korrekcióba vesszük, akkor a keletkezett cím szerinti vegyület tömege 28,5 g-nak felel meg, a kitermelés 100%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,42 = a
K) pont szerinti vegyület; 0,25 = az L) pont szerinti vegyület; 0,48 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; metilén-diklorid : metanol: tömény ammóniumhidroxid - 90:9:1; ánizsaldehid); más rendszerben: 0,34 = a K) pont szerinti vegyület; 0,00 = az L) pont szerinti vegyület; 0,12 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50).
N) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-j4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazoT2-ilj-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metil-észter
30,7 g (93%-os tisztaságú = 28,5 g; 52,5 mmol) fenti, az M) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket argongáz alatt feloldunk 800 ml vízmentes metilén-dikloridban. Az oldatot keverés közben lehűtjük 0 °C-ra, majd amikor a kiindulási vegyület elkezd kiválni, hozzáadunk 12,1 g (120 mmol) trietil-amint és 6,9 g (60 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet, amelyben a kiválás újra beoldódik, 40 perc múlva hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd újabb 30 perc elteltével bepároljuk. A köztitermékként visszamaradó metánszulfonáthoz argongáz alatt 1000 ml acetont, valamint 27,6 g (200 mmol) kálium-karbonátot adunk, azután az elegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd éjszakára hűtőszekrénybe tesszük. A szilárd részt másnap kiszűrjük, acetonnal átmossuk, azonban a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a szilárd anyag alapos kimosás után is tartalmazza az előállított terméket. Ekkor metilén-dikloriddal folytatjuk az extrakciót, amely így gyakorlatilag teljessé válik, majd a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítve bepároljuk. A párlási maradékot 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20% acetont és 80% toluolt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 24,9 g szilárd anyag az 'H-NMR-spektrometriás vizsgálat szerint
HU 210 713 A9 vagy a címben megnevezett vegyület tisztán, de két diasztereomer egyenlőtlen arányú keverékeként, vagy egyetlen diasztereomer, és mellette valamilyen szennyezés van jelen. A kitermelés 90%-a a számítottnak.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,13 = az
M) pont szerinti vegyület; 0,21 az M) pont szerinti vegyület metánszulfonátja; 0,34 = a cím szerinti vegyület (szilikagél; 20% aceton toluolban; ánizsaldehid).
O) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-feml»-propionsav-metilészter
22,3 g (100 mmol) réz(II)-bromidot argongáz alatt felszuszpendálunk 250 ml etil-acetátban (Burdick & Jackson), majd szobahőmérsékleten, keverés közben 30,4 g (200 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) adunk a szuszpenzióhoz. Az így keletkezett sötét színű elegyet 15 percig keverjük, azután beadagoljuk 24,9 g (47,5 mmol, ha tiszta) fenti, az N) pontban leírtak szerint kapott vegyület 250 ml kloroformmal (Burdick & Jackson) készült oldatát. A reakcióelegy csupán a két oldószer elegyedést hőjétől mintegy 41 °C-ig melegszik. 18 óra elteltével 22,3 g réz(II)-bromidot és 15,2 g 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), majd újabb 25 óra múlva, amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció csaknem teljessé vált, további 11,2 g réz(II)-bromidot és 7,6 g DBU-t adunk a reakcióelegyhez, majd még 4 óra hosszat keverjük, azután áttöltjük egy 6-literes választótölcsérbe, mégpedig úgy, hogy a lombik alján maradó sűrű, nehéz szirupot metilén-dikloriddal bemossuk. A választótölcsér tartalmát ezután 100 ml etil-acetáttal, valamint 1400 ml, telített, vizes ammónium-klorid-oldat és tömény vizes ammónium-hidroxid 1:1 arányban történő összekeverésével készült eleggyel összerázzuk. Mivel az elválás nehézkes, 750 ml dietil-étert is adunk a kétfázisú elegyhez, amely így most már könnyen szétválaszthatóvá válik. A vizes részt még kétszer 800 ml etil-acetáttal extraháljuk, utána az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 750 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, grádienst képezve, 25—40% etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában 16,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, ami feltételezve, hogy a kiindulási vegyület tiszta volt, 67%-os kitermelésnek felel meg. A kromatográfiás tisztítás során azonfelül elkülönítettünk még 1,8 g (6%) mézgát, ez a termék a cím szerinti vegyületnek az oxazolgyűrűn 5-helyzetben brómozott származéka.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,32 = az
N) pont szerinti vegyület; 0,47 = a cím szerinti vegyület; 0,61 = a brómszármazék (szilikagél; 20% aceton toluolban; ánizsaldehid).
P) [ 1 S-(l a,2a, 3a,4a) J-3-«2-/-{4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav
16,5 (31,6 mmol) fenti, az O) pontban megadottak szerint kapott vegyület 100 ml tetrahidrofurán, 500 ml metanol, valamint 200 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült homogén oldatát szobahőmérsékleten keverjük 5 órán át. A reakcióidő letelte után az elegyet 300 ml 1,0 M vizes sósavval megsavanyítjuk, majd egymást követően 500, 250 és még egyszer 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a nyersterméket acetonitrilböl (Burdick & Jackson) átkristályosítjuk. Az átkristályosítást úgy végezzük, hogy a párlási maradékot forrás közben 1800 ml acetonitrilben (ez a lehető legkisebb térfogat) feloldjuk, az oldatot előbb lassan lehűtjük, majd 20 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A cím szerinti vegyület kristályosán, de nem nagy, jól fejlett kristályok formájában válik le, kiszűrve, hűtött acetonitrillel kimosva és vákuumban megszárítva a tömege 14,35 g, a kitermelés 89%. Az anyalúgból, bepárlás után további 1,7 g, hozzávetőlegesen 90%-os tisztaságú terméket különíthetünk el, ha a szennyezést korrekcióba vesszük, ez 1,5 g tiszta anyagnak felel meg, a kitermelést további 9%-kal javítva. A kapott termék röntgendiffrakciós vizsgálata alapján megállapítható, hogy a fehér porszerű anyag voltaképpen mikrokristályos, az olvadáspontja: 167,5-168,5 °C.
[oc]d = +14,1° (c = 2,9 g/100 ml; kloroform) A nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis három vagy több vegyület jelenlétét mutatja, a főtermék az összes detektált anyagmennyiség 99,64%-át teszi ki. A vizsgálatot C18 oszlopon végezzük, a detektor 220 nm-nél dolgozik, az eluálást izokratikusan végezzük, az eluens összetétele: 43% acetonitril; 29% 0,2%os vizes foszforsavoldat; 28% metanol.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,51= az
O) pont szerinti vegyület; 0,36 = a címben megnevezett vegyület (szilikagél; ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (67,8 MHz, CDC13): 176,5;
163,9; 160,8; 141,0; 138,5; 137,8; 135,9; 129,7;
129,0; 126,7; 126,5; 79,7; 78,6; 50,0; 46,9; 39,2;
37,5; 37,1; 34,8; 33,3; 32,5; 29,8; 28,9; 27,4; 26,7;
26,3; 24,2.
2. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«/3-<4-{[4-(4-Klár-feml)-butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil)-propionsav
A) l-Bróm-2-<3-([dimetil-(l,l,2-trimetil-pmpil)szilil]-oxij-propil>-benzol
200 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 29,0 g (135 mmol), az 1. példa C) pontjában leírtak szerint előállított, nyerstermék alkoholt, valamint 24,1 g (135 mmol) klór-dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilánt (Petrarch), és az oldathoz szobahőmérsékleten előbb 20 ml (143 mmol), kál18
HU 210 713 A9 cium-hidridróT desztillált trietil-amint, majd 200 mg (1,64 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd a keletkezett szuszpenziót 100 ml hexánnal meghígítjuk, lehűtjük 0 °C-ra, és 15 percnyi kevertetés után a levált trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat egy 15x10 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 45,5 g (127 mmol) színtelen folyadék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94%.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«/-<3-{[Dimetil-(l,l,2trimetil-propiTszilil)-oxij-pmpil>-fenil/-hidroximetil»-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol
5,00 g (14,0 mmol), a fenti A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml vízmentes, ketilről desztillált dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -100 °C-ra, és 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 15 ml (25 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet 15 percig -100 ’Con, majd további 15 percen át 0 °C-on keverjük, az így kapott halványsárga oldatot ismét lehűtjük, ezúttal -78 °C-ra, és hozzáadunk előbb 30 ml vízmentes, kehiről desztillált tetrahidrofuránt, majd gyors ütemben beadagoljuk 875 mg (5,61 mmol) [3aR-(3aoc, 4P,737aa)]-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-l-ol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet az adagolást követően hagyjuk felmelegedni 0 ’Cra, 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adva hozzá megbontjuk, azután 100 ml víz és 25 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt újabb 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat egy 12x5,0 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb etil-acetát és petroléter 1:4 arányú, majd etil-acetát és petroléter 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,35 g (5,41 mmol) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97%. A termék diasztereomer alkoholok keveréke.
C) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-2-2-<-{[Dimetil-(l,l,2-trimetil-propil-szilil)-oxij-propil]-benzil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol ml vízmentes, tömény ecetsavban feloldunk 1,90 g (4,38 mmol), a B) pontban leírtak szerint előállított diasztereomer alkoholkeveréket, hozzáadunk 1,9 g nedves, 50%-nál alacsonyabb víztartalmú, csontszénre lecsapott, 20%-os palládium-hidroxid katalizátort (Aldrich), és az elegyet hidrogén atmoszférában erőteljesen keverjük 5 órán át. Ezután a reakcióelegyet átszűrjük egy 4 pm pórusméretű polikarbonát membránon, és a szűrletet szobahőmérsékletű vízftirdó'n vákuumban bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 50 ml víz és 50 ml etil-acetát között, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 12x5,0 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon színtelen olaj formájában 1,03 g (2,39 mmól) 55%) cím szerinti vegyületet kapunk, továbbá visszakapunk 573 mg (1,37 mmól, 30%) kiindulási vegyületet, amely azonban csak az egyik diasztereomer.
D) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-3-<2-[{3-(Hidmxi-metil)7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il j-metil]-fenil>-propionsav-metil-észter
Vízmentes piridin és ecetsavanhidrid 1:1 arányú elegyének 6 ml-ében feloldunk 1,00 g (2,39 mmol), a
C) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 50 mg (0,41 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich), az oldatot 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot összerázzuk, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot összerázzuk 25 ml etil-acetát, valamint 20 ml 1 N vizes sósav keverékével. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml 1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal és 20 sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers acetátot olajként kapjuk.
A fenti nyers acetátot feloldjuk 15 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot lehűtjük 0 ’C-ra, és beadagolunk gyors ütemben 3,3 ml, a króm(VI)-ionokra nézve 2,6 M koncentrációjú, a Fieser and Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis” 1. kötetének 142. oldalán leírtak szerint előállított Jones-reagenst. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk, és folytatjuk a kevertetést még 30 percig. A keletkezett zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot megoszlatjuk 25 ml dietil-éter és 25 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen olaj formájában a nyers acetát-savat kapjuk.
N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és tetrahidrofuránt 2:1 arányban elegyítünk, az így kapott elegy 15 ml-ében feloldjuk a fenti nyers acetát-savat, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük, 15 ml 1 M vizes sósavat adunk hozzá és extraháljuk kétszer 25 ml dietil-éterrel. Az éteres extraktumokat egyesítjük, mossuk 25 ml sóoldattal és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj marad vissza.
A fenti nyersterméket feloldjuk 10 ml savas metanolban, amelyet úgy készítünk, hogy 10 ml vízmentes metanolhoz 0 ’C-on, 0,5 ml acetil-kloridot adunk, majd az oldatot 0 ’C-on keverjük 2 óra hosszat és ezt követően vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat egy 15x0,3 cm-es, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként. Az így kapott 526 mg (1,76 mmol) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés a C) pont szerinti kiindulási vegyületre számítva 74%.
HU 210 713 A9
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-{2-[2-(Metoxi-karbonil)~ etil]-benzil}-7-oxa-biciklo[2.2.1]cikloheptán-3karbonsav ml reagens minőségű acetonban feloldunk 495 mg (1,63 mmol), a D) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és gyors ütemben hozzáadunk 2,0 ml, a króm(VI)ionokra nézve 2,6 M koncentrációjú Jones-reagenst. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzávetőlegesen 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával leállítjuk az oxidációt. 15 percnyi keverés után a zöld szuszpenziót Celite-rétegen keresztül megszűrjük, a szűrlethez 20 ml dietil-étert és 20 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk. Elválasztjuk a szerves fázist, és a vizes részt még 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 560 mg (1,59 mmol, 98%) színtelen olaj a tisztítatlan cím szerinti vegyület.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«/3-<{l-[(Benzil-oxi)~ karbonil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil/-propionsav-metilészter
490 mg (1,54 mmol) fenti E) pont szerinti savat feloldunk 10 ml vízmentes, ketilről desztillált tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és egymás után beadagolunk 392 mg (1,69 mmol) L-szerin-benzil-észter-hidrokloridot (Sigma), 228 mg (1,69 mmol), 1 mól kristályvizet tartalmazó 1-hidroxi-benzo-triazolt (Aldrich) és 530 μΐ (3,8 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd egyetlen adagban hozzáadunk 348 mg (1,69 mmol) diciklohexil-karbodiimidet (Aldrich), folytatjuk a kevertetést 0 °C-on 3 óra hosszat, valamint szobahőmérsékleten további 16 órán át. Az így keletkezett szuszpenziót 10 ml etil-acetáttal meghígítjuk, lehűtjük 0 °C-ra és 15 percig keveredni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15x3,0 cmes, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etilacetátot alkalmazva eluensként. Ilyen módon 540 mg (1,09 mmol, 71%) fehér, szilárd termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
G) [1S~(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(Benzil-oxi)-karbonil]-4,5-dihidro-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metil-észter ml vízmentes, 5:1 arányú acetonitril-metilén-diklorid elegyben feloldunk 525 mg (1,06 mmol) az F) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 843 mg (3,10 mmol) trifenil-foszfmt (Aldrich) és 540 μΐ (3,1 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint (Aldrich), majd szobahőmérsékleten 300 μΐ (3,1 mmol) reagens minőségű szén-tetrakloridot (Mallinckrodt) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd meghígítjuk 15 ml etil-acetáttal, és lassú ütemben beadagolunk 15 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot. 5 percnyi keverés után az így kapott elegyhez még 20 ml etil-acetátot, valamint 20 ml vizet adunk és összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék sárga, olajos, félig szilárd anyag, amelyet flashkromatográfiás eljárással, egy 20x3,0 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítunk. Az eluens etilacetát és petroléter 2:1 arányú elegye. Az így kapott 380 mg (0,80 mmol, 75%) halványsárga, szilárd halmazállapotú termék a címben megnevezett vegyület.
H) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(Benzil-oxi)~ karbonil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav-metil-észter ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 375 mg (0,79 mmol) fenti, G) pont szerinti oxazolinszármazékot, és az oldathoz szobahőmérsékleten 750 mg, az 1. példa J) pontjában leírtak szerint előállított nikkel-peroxid oxidálószert [Nakagawa et al.: J. Org. Chem. 27, 1579 (62)] adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd további 190 mg oxidálószert adunk hozzá, folytatjuk a keverést még 30 percen át, és előbb meghígítjuk 20 ml etil-acetáttal azután hozzáadunk 10 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. Az elegyet 20 percig erőteljesen keverjük, majd további 10 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 20 ml etil-acetáttal még egyszer extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, 25 ml 1 M vizes nátrium-citrát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15x5,0 cm méretű, petroléter 2:3 arányú elegyével eluálva a terméket. Az így kapott 180 mg (0,38 mmol, 48%) olaj a címben megnevezett oxazol származék.
I) 4-(4-Klór-fenil)-butil-amin
a) 3-(4-Klór-fenil)-propanol
5,0 g (27 mmol) 3-(4-klór-fenil)-propionsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, cseppenként 30 ml (30 mmol), borán-tetrahidrofurán komplexet tartalmazó, 1 M tetrahidrofurános oldatot, adunk. A reakcióelegyet 15 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, s a maradékot előbb vízzel megbontjuk, azután dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt extraháljuk kétszer 40 ml dietiléterrel, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,9 g színtelen olajat kapunk. 13C-NMR-spektrum (67,8 MHz, CDC13 δ): 140,0;
131,0; 129,9; 129,0; 161,0; 132,5; 131,0.
b) 3-(4-Klór-fenil)-propil-bromid
100 ml toluolban feloldunk 4,15 g (15,8 mmol) trifenil-foszfint és keverés közben, 0 °C-on becsepegtetünk 1,51 ml (15,8 mmol) brómot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 20 ml toluolban oldva 3,90 g (22,9 mmol), az a) pontban leírtak szerint előállított alkoholt és 1,63 ml (15,8 mmol) piridint, valamint ezt követően 25 ml dietil-étert és 25 ml hexánt adunk hozzá. Az így keletkezett barna masszáról a folyadékot dekantáljuk és
HU 210 713 A9 vákuumban bepároljuk, majd a maradékot hexán és etilacetát elegyével eldörzsöljük. A nem oldódó, szilárd anyag, a trifenil-foszfin-oxid, amelyet kiszűrünk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 1,80 g (7,72 mmol, 49%) kívánt terméket kapunk.
13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 138,7; 131,6; 129,6;
128,3; 33,7; 33,0; 32,5.
c) 4-(4-Klór-fenil)-butironitril
3,10 g (13,3 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított bromidot feloldunk 36 ml etanolban, és keverés közben, szobahőmérsékleten, argongáz alatt 4,26 g (65,4 mmol) kálium-cianid 12 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Mivel 5 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció még nem ment végbe, 4 ml tetrahidrofuránt és 4 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amely így homogénné válik. Ezután még 12 óra hosszáig keverjük az elegyet, majd vizet és dietil-étert adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magézium-szulfáton szárítuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen (Merck) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,80 g (10,1 mmol, 76%) tiszta olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 138,0; 132,1; 129,6;
128,6; 33,5; 26,6; 16,2.
d) 4-(4-Klór-fenil)-butil-amin
1,80 g (10 mmol) fenti, c) pont szerinti nitril 70 ml dietil-éteres oldatához argongáz alatt, 0 °C-on, keverés közben 0,38 g (10 mmol) lítium-(tetrahidro-aluminát)ot adunk, aminek következtében gázfejlődést észlelünk. 20 percnyi kevertetés után a reakciót 0,4 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd 0,4 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot és további 1,2 ml vizet adunk az elegyhez, minden beadagolást követően néhány perc kevertetést közbeiktatva. A kivált fehér csapadékot szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott, cím szerinti amin éles, tiszta olaj, amelynek a tömege 1,5 g (8,20 mmol), a kitermelés 82%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 140,7; 131,2; 129,5;
128,2; 41,8; 34,9; 33,0; 28,4.
J)[lS-(la,2a,3a,4a)]-3-j-«/3-<4-j[4-(4-Klór-fenil)butil]-karbamoil}-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-metil>-fenil)-propionsav-metil-észter 5 ml reagens minőségű etil-acetáthoz 175 mg (0,37 mmol), a H) pontban leírtak szerint előállított oxazolszármazékot és 30 mg nedves, 50%-nál nem nagyobb víztartalmú, csontszénre lecsapott, 20%-os palládiumhidroxid katalizátort (Aldrich) adunk, majd az elegyet hidrogénatomoszférában keverjük 1 óra hosszat. Ezután a katalizátor eltávolítása végett az oldatot átszűrjük egy 4 pm pórusméretű polikarbonát membránon, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen
141 mg (0,37 mmol, 100%), 156-158 °C olvadásponté, fehér, szilárd termék formájában kapjuk a nyers [1S(loc,2oc,3oc,4oc)]-2-<-{2-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-benzi 1 j-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-3-il>^l-oxazolkarbonsavat. 135 mg (0,35 mmol), a fentiek szerint előállított nyers savat feloldunk 3 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, és az oldathoz előbb egy kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 40 μΐ (0,46 mmol) oxalil-kloridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 30 percig keveredni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában kapjuk a nyers savkloridot.
A savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes metilén-dikloridban, lehűtjük 0 °C-ra, majd gyorsan hozzáadjuk 84 mg (0,46 mmol), az I) pontban megadottak szerint előállított amin és 70 μΐ (0,50 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amin 1 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keveredni hagyjuk, majd megoszlatjuk 25 ml etil-acetát és 15 ml 1 M vizes sósav között. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 18x1,5 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 161 mg (0,29 mmol, 83%) fehér, szilárd, 140-142 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület.
K)[lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[2-«/-<4-j[-(4-Klór-feml)-butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil]-propionsav 158 mg (0,29 mmol) fenti, a J) pontban leírtak szerint előállított vegyületet hozzáadunk 25 mg (0,60 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) 6 ml 2:1 arányú tetrahidrofuránvíz eleggyel készült oldatához, erélyesen keverjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd 2 μΐ 1 M vizes sósavval megsavanyítjuk, és megoszlatjuk 20 ml etilacetát, valamint 20 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 152 mg (0,28 mmol, 98%) fehér, szilárd hab a címben megnevezett vegyület.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 cm-1.
Részleges 'H-NMR-spektrum (270 MHz, CDC13 δ):
2,19 (dd, 1H); 2,32 (t, J= 11, 1H); 2,55 (m, 5H);
2,89 (t, J = 8, 2H); 3,39 (m, 3H); 4,39 (d, J = 4, 1H);
4,96 (d, J = 4, 1H); 7,12 (m, 9H); 8,14 (s, 1H). 13C-NMR-spektrum (67,5 MHz, CDC13 δ): 27,4; 28,5;
28,8; 29,0; 29,9; 32,4; 34,7; 38,8; 46,9; 50,0; 78,8;
79,7; 126,5; 126,7; 128,4; 129,0; 129,7; 131,4; 135,8;
137,7; 138,4; 140,5; 141,1; 161,9; 163,9; 176,5. Tömegspektrum (kémiai ionizáció) 537, 539 (M+H)+. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +9,9° (c = 1,0; metanol).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értékek: 0,50 (szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; előhívás: ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát; UV-fény) homogén.
HU 210 713 A9
3. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«3-/<-3{4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-ecetsav
A) [(3-Bróm-fenetil)-oxi]-dimetil-( 1,1,2-trimetilpropil)-szilán
55,8 g (260 mmol) 3-bróm-fenil-ecetsav (Aldrich) oldatához argongáz atmoszférában 0 °C-on, keverés közben, cseppenként 300 ml (300 mmol), tetrahidrofnránban oldott, 1 M koncentrációjú diborán-tetrahidorufán komplexet adagolunk, az elegyet 5,5 órán át 0 ’Con keverjük, majd víz lassú hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk és négyszer egymás után 4040 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 51,7 g nyers alkoholt kapunk.
A fenti alkoholt feloldjuk 500 ml vízmentes metilén-dikloridban és argongáz alatt, 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk előbb 75 ml (538 mmol) trietilamint, majd 56,2 ml (286 mmol) klór-dimetil-(l,l,2trimetil-propilj-szilánt. Az utóbbi reagens beadagolása mintegy 15 percet vesz igénybe, utána a reakcióelegyet 75 percig 0 °C-on, tovább 15 óra hosszat szobahó'mérsékleten keverjük, majd meghígítjuk 500 ml dietil-éterrel és szűrjük. A kiszűrt csapadékot háromszor 300 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 300 ml telített ammónium-klorid-oldatban és négyszer 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó nyersterméket vákuumban desztilláljuk. A hozzávetőlegesen 0,5 mmHg nyomáson 148-154 °C-on forró párlat a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 76,9 g, a kitermelés 87%.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«/3-<2-{[Dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxi}-etil>-fenil/-hidroxi-metil»-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol
10,0 g (29,1 mmol), az A) pontban leírtak szerint eló'állított vegyületet feloldunk 60 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 30 ml (51 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet 15 percig -78 °C-on, utána 30 percig 0 °C-on keverjük, majd ismét lehűtjük-78 °C-ra, és előbb 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá, azután becsepegtetjük 1,87 g (12,0 mmol) [3aR-(3aoc,43,737aoc)]-oktahidro-4,7-epoxiizo(benzo-furán)-l-ol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 15 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, 1 óra hosszat ezen a hó'mérsékleten tartjuk, majd 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, hozzáadunk még 200 ml vizet és kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 23x0,5 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:4 arányú elegyével eluálva a terméket. Az így kapott 4,10 g (10,1 mmol, 85%) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület.
C) [lS-(la,2a,3a,4a,)]-2-/3-<2-{[Dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxi}-etil>-benzil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-m etanol
4,05 (10,0 mmol) fenti, B) pont szerinti vegyületet,
5,50 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort (Aldrich) és 80 ml vízmentes, tömény ecetsavas egy Parr-féle készülékbe töltünk. Hidrogéngázzal mintegy 2,75 bárrá megnyomatjuk, és 24 órán át rázatjuk a készüléket. Az oldatot ezután a katalizátor eltávolítása végett egy polikarbonát membránon átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és az így kapott olajat 100 ml etil-acetát, valamint 100 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 3,72 g (9,60 mmol, 96%) színtelen olajként a címben megnevezett alkohol marad vissza.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<3-{[3-(Acetoxi-metil)~
7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metil/-fenil>-etanol
Bemérünk 4,56 g (11,3 mmol), a C) pont alatt leírtak szerint előállított alkoholt és 1,3 ml (16 mmol) piridint (Burdich & Jackson), feloldjuk 50 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 1,0 ml (14 mmol) acetil-kloridot (Mallinckrodt) 3 ml metilén-dikloridban oldva. A reakcióelegyet 30 percig keveredni hagyjuk, majd 50 ml 1 M vizes sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 5,05 g (11,4 mmol) színtelen olaj a nyers acetát, a kitermelés az elméletileg számított.
A fenti nyers acetátot feloldjuk 30 ml acetonitrilben (Burdich and Jackson), az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 1,5 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat óvatos, lassú beadagolásával a reakciót leállítjuk. Az elegyhez ezután még 100 ml vizet adunk, kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 20x5 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként, aminek eredményeképpen színtelen olaj formájában 3,01 g (9,90 mmol, 88%) cím szerinti alkoholt kapunk.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-/3-<2-{[(terc-Butil)-difenil-szilil-oxiS-etil>-benzil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 3,00 g (9,87 mmol), a D) pontban leírtak szerint előáUított alkoholt és 2,75 g (10,0 mmol) (terc-butil)-difenil-klór-szilánt (Petrarch). Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 1,7 ml (12 mmol), kalcium-hidridrol desztillált trietil-amint, va22
HU 210 713 A9 lamint 200 mg (1,6 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszat keveijük, majd mossuk 50 ml 1 N vizes sósavval és 50 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers szílil-étert, ami olaj formájában marad vissza, feloldjuk 50 ml vízmentes dietil-éterben (Mallinckrodt) az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 20 ml (28 mmol) 1,4 M dietil-éteres metil-lítiumoldatot (Aldrich). 5 perccel később a reakciót 1 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és hozzáadunk még 50 ml dietil-étert, valamint 100 ml vizet, összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és 50 ml telített nátrum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 20x5 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 4,41 g (8,82 mmol, 89%) színtelen, üvegszerű termék a címben megnevezett alkohol.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-3-<-{[(terc-Butil)-difenil-szilil-oxi]-etil]-benzil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav ml reagens minőségű acetonban feloldunk 1,75 g (3,50 mmol) fenti, E) pont szerinti alkoholt, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és 5 perc alatt, cseppenként hozzáadunk
3,5 ml 2,6 M Jones-reagenst (Fieser and Fieser: «Reagents fór Organic Syntetis», 1. kötet, 142. oldal). Areakcióelegyet 0 °C-on keveijük 1,5 órán át, majd körülbelül 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával leállítjuk az oxidációt. Még 30 percig folytatjuk a kevertetést, azután a zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük és a szűrletet 100 ml víz és 75 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és mossuk 100 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott fehér, szilárd hab a címben megnevezett nyers sav, amelynek a tömege 182 g (3,54 mmol, 101%).
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«2-/3-<2-{[(terc-Butil)difenil-szilil-oxi]-etil]-benzil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-3-il-karbonil/-amino»-3-hidroxi-propionsav-metil-észter ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 1,86 g (3,72 mmol) fenilt, az F) pontban leírtak szerint előállított savat, 577 mg (3,72 mmol) L-szerin-metil-észterhidrokloridot (Aldrich) és 502 mg (3,72 mmol), 1 mól kötött vizet tartalmazó 1-hidroxi-benzo-triazolt. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,1 ml (7,8 mmol), kalcium-hidridról desztillált trietil-amint, majd 5 perccel később 7,66 mg (3,72 mól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet (Aldrich). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 16 óra hosszáig keverjük, majd a keletkezett szuszpenziót szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15x5 cm méretű Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk etil-acetáttal eluálva a terméket. Az így kapott 1,75 g (2,84 mmol), 76%) fehér hab a címben megnevezett amid.
H) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«2-/3-<2-{[(terc-Butil)difenil-szilil-oxi]-etil]-benzil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-4,5-dihidro»-4-oxazolkarbonsav-metil-észter ml, molekulaszitán szárított acetonitrilben (Burdich & Jackson) feloldunk 1,65 g (2,76 mmol), a G) pontban leírtak szerint előállított amidot és 2,89 g (11,0 mmol) trifenil-foszfint (Aldrich), majd hozzáadunk 0,70 ml (7,2 mmol) szén-tetra-kloridot, valamint 1,1 ml (7,8 mmol), kalcium-hidridról desztillált trietil-amint. Az oldatot 65 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk 30 percig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és az így kapott sötét oldatot megoszlatjuk 120 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint 50 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 20x5 cm méretű Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon, amelyet aceton és hexán 1:2 arányú elegyével eluálunk. Az így kapott 515 mg (0,68 mmol, 31%) sárga olaj a címben megnevezett oxazolin-származék.
I) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-2-/3-<2-{[(terc-Butil)-difenil-szilil-oxi]-etil/-benzil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-4-oxazolkarbonsav-metil-észter 505 mg (0,85 mmol) fenti, H) pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)oxidról desztillált metilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten, egyetlen adagban hozzáadunk 1,0 g, a 2. példa H) pontjában leírtak szerint előállított nikkel-peroxidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd előbb 40 ml etil-acetátot, azután 25 ml 3 M vizes nátirum-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. Erőteljes, gyors keverést alkalmazunk 20 percen át, azután a kapott kékeszöld emulziót 50 ml 1 M vizes nátrium-citrát-oldatot adunk, és folytatjuk a keverést további 20 percig. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat egy 15x3 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 247 mg (0,42 mmol, 49%) színtelen olaj a címben megnevezett oxazol-származék.
J) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-2-/3-<2~Í[(terc-butil)-difenil-szilil-oxi]-etil}-benzil>-7-oxa-biciklo[2.2.1[hept-2-il/-4-oxazolkarboxamid
240 mg (0,40 mmol) I) pont szerinti oxazolszármazék és 34 mg (0,81 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) 5 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatát gyors ütemben keverjük szobahőmérsékleten, 1,5 órán át. Ezután az elegyet 2 ml 1 M vizes sósavval megsavanyítjuk, 20 ml vizet
HU 210 713 A9 adunk hozzá és kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd az így kapott olajat, ami a nyers sav, víztelenítés céljából feloldjuk toluolban és vákuumban újból bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 5 ml, molekulaszitán szárított toluolban (Burdich and Jackson), egy kis cseppet Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 50 μΐ (0,52 mmol) oxalil-kloridot (Aldrich). A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként a nyers savkloridot kapjuk. A savkloridot feloldjuk 5 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és 95 mg (0,50 mmol) (4-ciklohexil-butil)-ammónium-kloridot, valamint 170 μΐ (1,2 mmol), kalciumhidridről desztillált trietil-amint adunk hozzá. Újabb 1 órányi kevertetés után 20 ml 1 M vizes sósavat adunk az elegyhez, kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 20x3 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon, etil-acetát és petroléter 2:3 arányú elegyével eluálva a terméket. Az így kapott 238 mg (0,33 mmol, 83%) színtelen olaj a címben megnevezett oxazol-származék.
K) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-2-<3-{[3-(4-Ciklohexánbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil-fenil-ecetsav
235 mg (0,33 mmol), a J) pontban leírtak szerint előállított oxazolszármazékot feloldunk 7,5 ml 2:1 arányú acetonitril-metilén-diklorid elegyben, szobahőmérsékleten hozzáadunk általános képletű vegyület, 35 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot, 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd összerázzuk 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és 20 ml etil-acetáttal, valamint 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat egy 15x3 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 147 mg (0,31 mmol, 94% alkoholt kapunk.
135 mg (0,28 mmol) fenti alkoholt feloldunk 5 ml reagens minőségű acetonban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,35 ml, a króm(VI) ionokra nézve
2,6 M koncentrációjú Jones-reagenst (Fieser and Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis” 1. kötet, 142. oldal). A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd néhány csepp izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk. További 15 percnyi kevertetés után 20 ml etil-acetátot, valamint 20 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk az elegyhez, utána erőteljesen keverjük még 15 percig, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt extraháljuk ml metilén-dikloriddal, és az egyesített oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban mintegy 10 ml térfogatra betöményítjük. Az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és feleslegben dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá, amíg a sárga szín tartósan megmarad. A diazo-metán feleslegét ezután vízmentes, tömény ecetsav hozzáadásával elbontjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 15x1,5 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon, etil-acetát és petroléter 3:2 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 63 mg (0,12 mmol, 43%) fehér hab a címben megnevezett sav metil-észtere.
mg (0,12 mmol) fenti metil-észter és 20 mg lítium-hidroxid-víz (1/1) 2,5 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatát szobahőmérsékleten keverünk 3 óra hosszat. Az oldatot ezután 1 ml 1 M vizes sósavval megsavanyítjuk, 20 ml vizet és 20 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd jól összerázzuk, elválasztjuk a szerves fázist, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 58 mg (0,12 mmol) fehér, szilárd hab a címben megnevezett sav.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3409 (széles), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 cirr1 Részleges 'H-NMR-spektrum (270 NMR-spektrum) (270 MHz, CDC13, δ): 2,20 (m, 1H); 2,40 (t, J-10,
1H); 2,62 (m, 1H); 3,32 (d, J = 9, 1H); 3,36 (m,
2H); 3,56 (s, 2H); 4,39 (d, J = 4, 1H); 4,90 (d, J = 4,
H); 6,90-7,30 (m, 4H); 8,04 (s, 1H). 13C-NMR-spektrum (67,5 MHz, CDC13 δ): 24,2; 26,3;
26,7; 29,0; 29,7; 29,8; 33,3; 35,9; 37,0; 37,5; 39,2;
41,0; 46,6; 50,6; 79,2; 79,9; 127,2; 127,3; 128,6;
129,7; 133,9; 135,7; 140,0; 140,8; 161,0; 164,9;
175,0.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): 495 (M+H)+.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,38 (szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; előhívás: ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény).
4. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(Ciklohexil-butil)-karbamo-il]-tiazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav
A) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-3-{2-[(3-Karbamoil-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-metil]-fenilj-propionsavmetil-észter
9,13 mmol, a 2. példa E) pontja szerinti savat feloldunk 100 ml vízmentes benzolban, és 10 perc alatt, cseppenként hozzáadagolunk 0,96 ml (11 mmol) oxalil-kloridot. Ötórányi kevertetés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 3 ml tömény ammónium-hidroxid és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot megoszlatjuk 150 ml etil-acetát és 25 ml 0,25 M kálium-karbonát-oldat között. A vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az
HU 210 713 A9 egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml forró dietil-éterben szuszpendáljuk és addig adunk hozzá etil-acetátot, összesen mintegy 10 ml-t, amíg oldatot nem kapunk. Ekkor az oldatot gőzfürdőn hozzávetőlegesen 50 ml-re betöményítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, betoljuk és éjszakán át jéggel hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrve kapjuk a cím szerinti amidot.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2[(3-Tiokarbamoil-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il )-metil ]-fenilj-propionsav-metil-észter
0,999 mmol fenti, A) pont szerinti amidot feloldunk 10 ml vízmentes toluolban, az oldatot 60 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 222 mg (0,55 mmol) Lawessonreagenst. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 60 ’Con, majd 50 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és kétszer 5 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot felvisszük egy rövid, szilikagéllel töltött oszlopra, és 50%-os etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk a terméket, aminek eredményeképpen a címben megnevezett tioamidot kapjuk.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-(2-[2-(2-Metoxi-karbonil)-etil]-benzil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-3-il-4-tiazokarbonsav
1,41 mmol fenti, B) pont szerinti tioamidot feloldunk 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, előbb 390 mg (2,82 mmol) porított, vízmentes kálium-karbonátot, majd részletekben 295 mg (1,69 mmol), mólonként 0,4 mól vizet tartalmazó bróm-piroszólősavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk 30 percig az elegyet. Ezután még 29,5 mg bróm-piroszólősavat adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk a keverést még egy óra hosszat, majd az oldószert 30 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot. A párlási maradékot felvesszük 10 m metilén-dikloridban, és egymás után hozzáadunk 0,59 ml (4,2 mmol) trietilamint, majd cseppenként 0,33 ml (4,2 mmol) metánszulfonil-kloridot. Ötpercnyi keverés után a reakcióelegyet 40 ml dietil-éterrel meghígítjuk, az oldatot extraháljuk kilencszer 10 ml 0,5 M kálium-karbonát-oldattal, majd az egyesített vizes fázist 6 M sósavval 1,5 pH-jűra savanyítjuk és hatszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-tiazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/fenil»-propionsav-metilészter
0,120 mmol C) pont szerinti savat feloldunk 1 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban 20,3 mg (0,125 mmol) l,l'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és 1 órán át keveredni hagyjuk az elegyet. Ezt követően beadagolunk 0,5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldva 23,4 mg (0,131 mmol) 4-(ciklohexil-butil)-ammónium-kloridot és 0,020 ml (0,14 mmol) trietil-amint, folytatjuk a kevertetést még 1 óra hosszat, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 20 ml dietil-éterben, 5 ml 0,5 M sósavval összerázzuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva az oszlopot.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-j4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-tiazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il-metil/-fenil»-propionsav A fenti D) pont szerinti amidot feloldjuk 1 ml metanolban, 0,3 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Ezután még 0,3 ml kálium-hidroxidot adunk az oldathoz, folytatjuk a keverést további 1 óra hosszat, majd a metanolt elpárologtatjuk. A párlási maradékot 1 ml vízben oldjuk, 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk és háromszor egymás után 5-5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
5. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(Ciklohexil-butil)-karbamoil]-lH-imidazol-2-il/-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav
A) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-3-{2-[(3-Ciano-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-metil]-fenilj-propion-savmetil-észter mmol Ν,Ν-dimetil-formamid acetonitriles oldatához 0 °C-on 1 mmól oxalil-kloridot adva Vilsmeier-reagenst készítünk és ehhez hozzáadunk 1 mmol, a 4. példa A) pontjában leírtak szerint előállított amidot. 45 percnyi kevertetés után beadagolunk 2 mmol piridint, majd a reakcióelegyet dietil-éter és 1 M sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva a cím szerinti nitrilt kapjuk.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-<2-{[3-(Metoxi-karbonimidoil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-metil]-fenilj-propion-sav-metil-észter-hidroklorid mmol fenti A) pont szerinti nitril 2 ml metanol és 10 ml dietil-éter elegyével készült oldatába 0 ’Con 5 percig sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet 7 napon át 0 ’C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[2-{«3-/Metoxi-N-<{[2(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil )-metil>-karbonimidoil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il»-metil)-fenil]propion-sav-metil-észter mmol B) pont szerinti imidátsót 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 2 mmol glicin- [2-(trimetilszilil)-etil]-észter-hidrokloridot és 2 mmól trietil-amint adunk hozzá, majd 1 óra hosszat keverjük az elegyet,
HU 210 713 A9 azután dietil-éterrel meghígítjuk és nátrum-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, amikor is a címben megnevezett észtert kapjuk, és azt további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakció lépéshez.
D) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-3-[2-{«3-/N-<2-Hidroxi-l{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilj-vinil>-metoxikarbonimidoil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il»-metilj-fenil]-propionsav-metil-észter-monokáliumsó mmol kálium-metilát 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként 4 mmol etil-formiát és 1 mól fenti, C) pont szerinti észter oldatát adjuk. 3 óra múlva a káliumsót szűrjük, és azonnal felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«/3-<4-{[2-(Trimetilszilil)-etoxo]-karbonilj-lH-imidazolil-2-il>-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsavmetil-észter
A D) pont szerinti káliumsót feloldjuk tömény ammónium-hidroxidban, majd 3 órányi reakcióidő nitrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen, hogy az ammónia feleslegétől megszabaduljunk. A maradékot 1 M sósavval semlegesítjük, és az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva a címben megnevezett imidazolszármazékot kapjuk.
F) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-2-<2-{2-[2-(Metoxi-karbonil)-etil]-benzil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-3-il>1 H-imidazol-4-karbonsav mmol E) pont szerinti imidazolszármazékot feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, 1,1 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá, azután 1 órán át keverjük, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot felvesszük vízzel, 1 M sósavval 7-es értékre állítjuk az oldat pH-ját és metilén-dikloriddal extraháljuk a terméket. A szerves fázist szárítva és bepárolva a címben megnevezett savat kapjuk.
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-j4-[(4-Ciklohexil-butil)-karmaboil]-lH-imidazolil-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsavmetil-észter
1,0 mmol F) pont szerinti savat, 1,0 mmol (4-ciklohexil-butilj-ammónium-kloridot és 1,0 mmol 1-hidroxi-benzol-triazolt feloldunk 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 1,5 mmol trietil-amint. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on keverjük, majd beadagolunk 1 mmol l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, és folytatjuk a kevertetést 23 °C-on 24 órán át. Ezután vákuumban bepároljuk az elegyet, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a címben megnevezett amid.
H)[lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-lH-imidazolil-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav 10 ml metanolban feloldunk 1 mmol G) pont szerinti amidot, 2 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, 4 óra hosszat keverjük az elegyet, majd az alkoholt vákuumban elpárologtatjuk. A maradék vízzel meghígítjuk, 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd szárazra pároljuk és a szilárd maradékot metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot is bepároljuk, és a maradékot 5:1 arányú kloroform-metanol eleggyel extraháljuk. Ezt az oldatot bepárolva a nyerstermék marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, etil-acetát, piridin, ecetsav és víz elegyével eluálva az oszlopot.
6. példa [lS-(la.,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil (-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-N-(fenil-szulfonil (-propionsavamid ml N,N-dimetil-formamidhoz 1,0 mmol l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,0 mmol 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd keverés közben, egymás után beadagolunk 1,0 mmol benzolszulfonamidot, 2,0 mmol trietil-amint, valamint 1,0 mmol, az 1. példa címében megnevezett savat. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a vizes részt elválasztjuk, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot vákuumban bepárolva a címben megnevezett szulfonamidszármazékot kapjuk.
7. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«/3-<4-Í[4-(4-Klór-fenil)butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-benzoesav
A) 3-Bróm-benzil-alkohol
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 50,0 g (0,25 mól) 3-bróm-benzoesavat (Aldrich), az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és lassú ütemben beadagolunk 100 ml (100 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexet (Aldrich). A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután cseppenként vizet adva hozzá leállítjuk a reakciót. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot dietil-éter, valamint 1 M vizes sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
B) l-Bróm-3-<{[Dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil]-oxij-metil>-benzol
200 ml vízmentes foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 25,2 g (135 mmol) A) pont szerinti, nyerstermék alkoholt és 24,1 g (135 mmol)
HU 210 713 A9 klór-dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilánt (Petrarch). Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, miközben beadagolunk 20 ml (143 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint és 200 mg (1,64 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint (Aldrich). Folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten 18 órán át, majd a keletkezett szuszpenziót 100 ml hexánnal meghígítjuk, lehűtjük 0 °C-ra, és 15 perccel később a kivált trietil-ammónium-klorid eltávolítása végett szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«/3-<{[Dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxij-metil>-fenil/-hidroximetil»-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol ml vízmentes, kehiről desztillált dietil-éterben feloldunk 4,61 g (14,0 mmol) fenti, B) pont szerinti vegyületet, az oldatot -100 °C-ra hűtjük, és 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 15 ml (25,0 mmol)
1,7 M pentános tere-butil-lítium-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet 15 percig -100 °C-on, majd további 15 percen át 0 °C-on keverjük, azután újból lehűtjük, ezúttal -78 °C-ra, és hozzáadunk 30 ml vízmentes, kehiről desztillált tetrahidrofuránt, valamint 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában, gyors ütemben végezve az adagolást, 875 mg (5,61 mmol) [3aR(3aoc,43,73,7aoc]-oktahidro+l,7-epoxi-izo(benzo-fiu'án)1-olt. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, 1 óra hosszat keverjük, majd 5 ml víz hozzáadásával megbontjuk, és 100 ml vízzel, valamint 25 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítva, a címben megnevezett diasztereomer alkoholokat kapjuk.
D) [lS-(lu,2u,3u,4u)]-[{2-«Acetoxi-/3-<{[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil]-oxi}-metil>-fenil/metil»-7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-3-ilj -metil]-acetát 2,20 g (5,41 mmol) fenti, C) pont szerinti diói és mg (0,41 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin (Aldrich) 10 ml 1:1 ecetsavanhidrid-piridin eleggyel készült oldatát 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 25 ml etil-acetát, valamint 25 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 25 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
E) [1S-(1 a,2a,3a,4a)]-3-{Hidroxi-[3-(hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-metilj-benzoesav-metil-észter
1,10 g (2,24 mmol), a D) pontban leírtak szerint előállított diacetátot feloldunk 15 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és gyorsan hozzáadunk 3,3 ml, a króm(VI)ionokra számítva 2,6 M koncentrációjú Jones-reagenst (Fieser and Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis”, 1. kötet, 142. oldal). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk, és folytatjuk a keverést még 30 percig. A keletkezett zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 25 ml etil-acetát, valamint 25 ml között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztva és vákuumban bepárolva, olajként a nyers diacetát-savat kapjuk.
A fenti nyers diacetát-savat feloldjuk 15 ml 2:1 arányban elegyített 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban és tetrahidrofuránban, az oldatot 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel hűtve 15 ml 1 M sósavat adunk hozzá, és kétszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, mossuk 25 ml sóoldattal és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers diol-savat kapjuk.
A fenti nyers diolsavat feloldjuk 10 ml dietil-éterben, 0 °C-ra hűtjük, ezután ezen a hőmérsékleten dietiléterben oldott diazo-metánt adunk hozzá, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-{[3-(Hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-metilj-benzoesav-metilészter
450 mg (1,54 mmol), az E) pontban leírtak szerint előállított dióit és 450 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort (Aldrich) 10 ml vízmentes, tömény ecetsavban, mintegy 3,5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában rázatunk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flashkromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
G) [1 S-( 1 a,2a,3a,4a)]-2-[3-(Metoxi-karbonil)benzil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav 450 mg (1,63 mmol) fenti, F) pont szerinti alkoholt feloldunk 5 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és gyorsan hozzáadunk 2,0 ml, a króm(VI)ionokra számítva 2,6 M koncentrációjú Jones-reagenst. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, 2 óra hosszat keverjük, majd körülbelül 1 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk. További 15 percnyi keverés után a zöld szuszpenziót Celite-rétegen keresztül megszűrjük, a szűrletet megoszlatjuk 20 ml dietil-éter és 20 ml víz között, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk,
HU 210 713 A9 aminek eredményeképpen a címben megnevezett savat kapjuk nyers formában.
H) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«/3-<[l-[(Benzil-oxi)karbonil]-2-hidroxi-etil)-karbamoil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-benzoesav-metil-észter 10 ml vízmentes, kehiről desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 447 mg (1,54 mmol) fenti, G) pont szerinti savat, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és egymás után beadagolunk 392 mg (1,69 mmol) L-szerin-benzil-észter-hidrokloridot (Sigma), 228 mg (1,69 mmol), 1 mól kötött vizet tartalmazó 1-hidroxi-benzo-triazolt (Aldrich) és 530 μΐ (3,8 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint. 5 percnyi keverés után egyetlen adagban 348 mg (1,69 mmol) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet (Aldrich) adunk a reakcióelegyhez, azután további 3 óra hosszat 0 °C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A keletkezett szuszpenziót 10 ml etil-acetáttal meghígítjuk, lehűtjük 0 °C-ra, és 15 perccel később szűrjük. A szűr letet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó olajat flashkromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen a cím szerinti észtert kapjuk.
I) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/<3-[4-[(BenziToxi)-karbonil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-benzoesav-metil-észter ml vízmentes, 5:1 arányú acetonitril-metilén-diklorid elegyben feloldunk 495 mg (1,06 mmol), a H) pontban leírtak szerint előállított észtert, 843 mg (3,10 mmol) trifenil-foszfint (Aldrich) és 540 μΐ (3,10 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint (Aldrich), majd szobahőmérsékleten 300 μΐ (3,1 mmol) reagens minőségű szén-tetraklorid (Mallinckrodt) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, 15 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd lassú ütemben 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ötpercnyi keverés után az elegyet 20 ml etil-acetát és 20 ml víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett oxazolinszármazékot kapjuk.
J) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/<3-{4-[(Benzil-oxi)-karbonil]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il>metil/-benzoesav-metil-észter
355 mg (0,79 mmol) fend, I) pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 10 ml vízmentes, foszfor(V)oxidról desztillált metilén-dikloridban, és az oldathoz szobahőmérsékleten 750 mg, a 2. példa H) pontjában megadottak szerint előállított nikkel-peroxid oxidálószert adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, utána még 750 mg oxidálószert adunk hozzá, folytatjuk a kevertetést újabb 30 percig, majd 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután hozzáadunk 10 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. Az így kapott elegyet még 20 percig keverjük gyors ütemben, 10 ml vizet adunk hozzá ezután, és a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes részt egy újabb 20 ml-es adat etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, mossuk 25 ml M vizes nátrium-citrát-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett oxazolszármazékot kapjuk.
K) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«/3-<4-[[4-(4-Klór-feml)-butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-benzoesav-metil-észter Bemérünk 165 mg (0,37 mmol) fenti, J) pont szerinti oxazolszármazékot és 30 mg nedves, 50%-nál nem több vizet tartalmazó, csontszénre lecsapott, 20%os palládium-hidroxidot (Aldrich), 5 ml reagens minőségű etil-acetátot adunk hozzá, és hidrogéngáz alatt keverjük az elegyet 1 óra hosszat. A katalizátor eltávolítása végett ezután az oldatot megszűrjük egy 4 pm pórusméretű polikarbonát membránon, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers savat kapjuk.
125 mg (0,35 mmol) fenti, nyers savat feloldunk 3 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metiléndikloridban, és szobahőmérsékleten előbb egy kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 40 μΐ (0,46 mmol) oxalil-kloridot (Aldrich) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor is a nyers savklorid marad vissza.
A fenti nyers savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és gyorsan hozzáadunk 1 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 84 mg (0,46 mmol) 4-(4-klór-fenil)-butil-amint, valamint 70 μΐ (0,50 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, 30 percnyi keverés után a reakcióelegyet megoszlatjuk 25 ml etil-acetát és 15 ml 1 M vizes sósav között, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítva a címben megnevezett észtert kapjuk.
L) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«/3-<4-{[4-(4-Klór-feml)-butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-benzoesav
151 mg (0,29 mmol) K) pont szerinti észter és 25 mg (0,60 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) 6 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatát szobahőmérsékleten gyors ütemben keverjük
1,5 órán át. A reakcióelegyet ezután 2 ml 1 M sósavval megsavanyítjuk és megoszlatjuk 20 ml etil-acetát, valamint 20 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml telített nátirum-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
HU 210 713 A9
8. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-Ciklohexil-butil)-2-<2(3-[ (lH-tetrazol-5-il)-metil]-benzil/-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-3- il> -4-oxazolkarboxamid
A) [lS-(lct,2u,3u,4cé)]-2-{2-[3-(Ciano-metil)-benzil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-3-ilj-N-(4-ciklohexilbutil )-4-oxazolkarboxamid ml tetrahidrofuránban feloldunk 1 mmol, a 7. példa K) pontja szerint előállított észtert és hozzáadunk 2 mmol lítium-(tetrahidrido-borát)-ot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 23 °C-on keverjük, majd 1 M sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A vizes részt etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers alkoholt kapjuk. A nyers alkoholt azután a 2. példa I(a) és I(b) pontjában leírtaknak megfelelően alakítjuk át a címben megnevezett nitrillé.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-N-(4-Ciklohexil-butil)-2<2-(3-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-benzil}-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-oxazolkarboxamid Bemérünk 300 mg (0,51 mmol) fenti, A) pont szerinti nitrilt, 65 mg (1,0 mmol) nátrium-azidot, 53 mg (1,0 mmol) ammónium-kloridot és 42 mg (1,0 mmol) lítium-kloridot, 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, és 24 óra hosszat 125 °C-on tartjuk a reakcióelegyet. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot víz, valamint etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázis pH-ját 1 sósavval 2-esre állítjuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
9. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-/2-<{3-[4-(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenoxi-ecetsav
A) l-Bróm-2-(metoxi-metoxi)-benzol
4,5 g (112 mmol) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet (Aldrich) az olaj eltávolítása végett háromszor egymás után 20-20 ml hexánnal leöblítünk, majd a visszamaradó hidridhez 75 ml N,N-dimetilformamidot (Burdick and Jackson) adunk. Az így kapott szuszpenziót felmelegítjük 50 °C-ra, és cseppenként 18,1 g (105 mmol) 2-bróm-fenolt Aldrich) adunk hozzá. Az adagolás közben heves gázfejlődés tapasztalható. A reakcióelegyet az adagolás végeztével még 30 percig keverjük, majd a keletkezett szürkésbarna oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 9,6 ml (117 mmol) (bróm-metil)-metil-étert (Aldrich). 1 óra hosszat 0 °C-on, majd további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután 200 ml 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot, valamint 150 ml 4:1 arányú hexán-dietil-éter elegyet adunk a szuszpenzióhoz, jól összerázzuk, a vizes részt elválasztjuk, és még 100 ml 4:1 arányú hexán-dietil-éter eleggyel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, kétszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 22,2 g (102 mmol, 97%) halványsárga folyadék a címben megnevezett vegyület.
B) [lS-(la,2a, 3a,4a)]-2-{Hidroxi-[2-(metoxi-metoxi)-fenil]-metilj-7-oxa-biciklo[2.2. l]heptán-3metanol
150 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban feloldunk 16,7 g (77,0 mmol) A) pont szerinti br óm vegyületet, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és 30 perc alatt cseppenként beadagolunk 48 ml (77,0 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet 1 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd 5 perc alatt a keletkezett szuszpenzióhoz adjuk 4,80 g (30,8 mmol) [3aR-(aoc,43,73,7aoc)]-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-l-ol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Hagyjuk 0 °C-ra melegedni a reakcióelegyet, aminek következtében az homogénné válik, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 ml metanol hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml telített nátrium-klorid-oldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk, majd hozzáadunk még 50 ml vizet, azután a vizes részt elválasztjuk és újabb 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat egy 22x6,0 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével eluálva a terméket. Az így kapott 8,49 g (28,9 mmol, 94%) olaj a címben megnevezett diói.
C) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-[2-(Metoxi-metoxi)-benZÍl]-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol ml tömény, vízmentes ecetsavhoz hozzáadunk 8,40 (28,6 mmol) fenti, B) pont szerinti dióit és 8,0 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort (Aldrich), majd hidrogéngáz atmoszférában keverjük az elegyet 18 órán át. A reakcióidő leteltével az oldatot előbb megszűrjük egy Büchner-tölcséren, majd átengedjük egy 4 μιιι pórusméretű polikarbanát membránon. A szűfletet vákuumban, olajpumpával szívatva bepároljuk, és a visszamaradó olajat megoszlatjuk 75 ml etilacetát és 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat között, amikor is a vizes fázis pH-ja 12 körüli értéket mutat. Ezután azonos térfogatú telített nátrium-kloridoldatot adunk hozzá, elválasztjuk a vizes fázist és extraháljuk 50 ml etil-acetáttal, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 7,56 g (27,2 mmol, 95%) színtelen olaj a címben megnevezett alkohol.
HU 210 713 A9
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[(Benzil-oxi)-metil]-2[2-(metoxi-metoxi)-benzil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán mg (13,8 mmol) 60%-os olajos nátrium-hidriddiszperziót az olaj eltávolítása végett petroléterrel háromszor egymás után leöblítjük, majd a hidridet 15 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük, majd cseppenként beadagoljuk 3,50 g (12,6 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított alkohol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolást óvatosan kell végezni, mert heves gázfejlődés kíséri. A reakcióelegyet ezután még 30 percig kevertetjük, majd lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 465 mg (1,26 mmol) tetrabutil-ammónium-jodidot (Fluka), valamint cseppenként 1,6 ml (14 mmol) benzil-bromidot (Aldrich). Folytatjuk a keverést 0 °C-on 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 16 órán át, azután 5 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet 100 ml 1 M sósav, valamint 50 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és további 501 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, 100 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 4,55 g (12,4 mmol, 98%) sárga olaj a címben megnevezett vegyület.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<[3-[(Benzil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-ilj-metil>-fenol
4,53 g (12,3 mmol) fenti, D) pont szerinti vegyületet feloldunk 12 ml dioxánban (Burdick and Jackson), és szobahőmérsékleten, 30 ml 1:4 arányban elegyített tömény sósavat és metanolt adunk az oldathoz. Ötórányi keverés után az elegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 50 ml 1 M sósav és 75 ml etil-acetát között megoszlatjuk, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancsvörös olajat egy 12x5,0 cm-es, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát, metilén-diklorid és hexán 1:1:3 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 3,46 g (10,7 mmol, 87%) halványsárga, üvegszerű termék a címben megnevezett fenol.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-/2-<[3-[(Benzil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj-metil>-fenoxi/ecetsav-etil-észter
420 mg (11,0 mmol) 60%-os, olajos nátrium-hidrid-diszperzióról (Aldrich) háromszoros hexános öblítéssel lemossuk az olajat, majd a hidridet 15 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és közben 15 perc alatt becsepegtetjük 3,30 g (10,2 mmol) fenti, E) pont szerinti fenol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Adagolás közben heves gázfejlődés észlelhető. A reakcióelegyet ezután még 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 1,75 g (10,5 mmol) etil-(bróm-acetát)-ot (Aldrich) 2 ml tetrahidrofuránban oldva. További 1,5 órányi keverés után 50 ml 1 M sósavat, majd ezt követően 50 ml teh'tett nátrium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, 75 ml etilacetáttal extraháljuk a terméket, a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 12x5 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,87 g (9,44 mmol, 93%) halványsárga olaj a címben megnevezett észter.
G) [lS-(ltt,2tt,3tt,4tt)]-<2-{[3-(Hidroxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2- il]-metil j-fenoxi > -ecetsav-etil-észter
Bemérünk 3,60 g (8,78 mmol), az F) pontban leírtak szerint előállított észtert és 180 mg nedves, 20%os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátort (Aldrich), hozzáadunk 25 ml etil-acetátot, és 2 óra hosszat hidrogéngáz atmoszférában keveijük az elegyet. Mivel a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat csekély reakciót mutat, 12 ml vízmentes etanolt és 0,3 ml tömény sósavat adunk az elegyhez, azután újabb 2 órán át keverjük, azonban a vékonyréteg-kromatogram most is csak csekély mértékű reakciót jelez. Ekkor további 360 mg katalizátort adunk az elegyhez, folytatjuk a kevertetést 20 óra hosszáig, majd előbb Büchnertölcséren, azután egy 4 pm pórusméretű polikarbonát membránon keresztül megszűrjük az oldatot. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 15x5 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etilacetát és hexán 2:1 arányú elegyével végezve az eluálást, aminek eredményeképpen 1,20 g (3,75 mmol, 43%) cím szerinti alkoholt, valamint 1,48 g (4,09 mmol, 47%), az alkoholból származtatható acetátot kapunk. Mindkét termék olaj.
H) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-{2-[(Etoxi-karbonil)-metoxi]-benzilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav
1,17 g (3,66 mmol) fenti, G) pont szerinti alkoholt feloldunk 15 ml reagens minőségű acetonban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és gyorsan 2,5 ml (6,5 mmol), a króm(VI)ionok koncentrációját tekintve 2,6 M Jonesreagens adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’Con, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután visszahűtjük 0 °C-ra, 2 ml izopropil-alkohol hozzáadásával az oxidációt leállítjuk, és folytatjuk a keverést további 30 percen át. A keletkezett zöld szuszpenziót Celite-rétegen átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 20 ml 1 M sósav, valamint 20 ml etil-acetát között megoszlatjuk.
A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,19 g (3,56 mmol, 97%) olaj és a címben megnevezett sav.
HU 210 713 A9
I) [lS-(la,2a,3a,4a)]-{2-«/3-<{l-[(BenziToxi)karbonil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenoxi}-ecetsav-etil-észter
1,19 g (3,69 mmol) fenti, H) pont szerinti nyerstermék savat feloldunk 15 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és egymás után hozzáadjuk a következő' reagenseket: 450 mg (4,00 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) (Aldrich), 928 mg (4,00 mmol) Lszerin-benzil-észter-hidroklorid (Sigma) és 1,2 ml (8,5 mmól), kalcium-hidridró'l desztillált trietil-amin. Az így kapott szuszpenziót 5 percig keverjük, majd 824 mg (4,00 mmol) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet (Aldrich) adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést 0 °Con 3 óra hosszat, azután szobahőmérsékleten 16 órán át. A szuszpenziót meghígítjuk 15 ml etil-acetáttal, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással egy 12x5 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetátot alkalmazva eluensként. Az így kapott 1,33 g (3,60 mmol, 73%) szilárd termék a címben megnevezett amid.
J) [lS-(la,2a,3a,4a)]-«2-/<3-[4-[(Benzil-oxi)karbonil]-4,5-dihidro-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenoxi»-ecetsav-etil-észter ml vízmentes, 5:1 arányú acetonitril-metiléndiklorid elegyben feloldunk 1,32 g (2,58 mmol) fenti,
I) pont szerinti amidot, 1,02 g (3,90 mmol) trifenilfoszfint (Aldrich) és 0,70 ml (4,0 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint (Aldrich), majd szobahőmérsékleten 380 μΐ (3,9 mmol) reagens minőségű szén-tettakloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 30 ml etil-acetátot és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk 30 ml telített nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó félig szilárd, olajos nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 15x5 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 883 mg (1,79 mmol, 69%) olaj a címben megnevezett oxazolinszármazék.
K) [lS-(la,2a,3a,4a)]-«2-/<3-{4-[(Benzil-oxi)~ karbonil]-oxazol-2-il j-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2il>-metil/-fenoxi»-ecetsav-etil-észter
860 mg (1,74 mmol) fenti, J) pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 15 ml vízmentes, foszfor(V)oxidról desztillált metilén-dikloridban, és az oldathoz szobahőmérsékleten egyetlen adagban hozzáadunk
1,7 g, a 2. példa H) pontjában megadottak szerint előállított nikkel-peroxid oxidálószert. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, amikor is a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a reakció nem ment teljesen végbe, ezért újabb 1,7 g, majd 45 perc elteltével további 0,85 g oxidálószert adunk hozzá. A reakcióelegyet tovább hagyjuk keveredni, és újabb 45 perc múlva, amikor a vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület elreagált, előbb 50 ml etil-acetátot, majd 100 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. 30 percnyi gyors, intenzív keverést követően 50 ml 1 M nátrium-citrát oldatot adunk a zöld emulzióhoz, még 15 percig keverjük, majd elválasztjuk a két réteget. A vizes részt további 50 ml etilacetáttal, extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olaj formájában visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 15x3 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 390 mg (0,79 mmol, 45%) hab a címben megnevezett oxazolszármazék.
L) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<2-[2-[(Etoxi-karbonil)metoxi]-benzilj-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-3-il>-4oxazolkarbonsav
Bemérünk 385 mg (0,78 mmol) K) pont szerinti oxazolszármazékot és 38 mg nedves, 20%-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátort (Aldrich), 10 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd hidrogéngáz atmoszférában gyors ütemben keverjük az elegyet
1,5 óra hosszat. Magnézium-szulfátot adva az elegyhez, azt egy 4 μπι pórusméretű polikarbonát membránon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 314 mg (0,78 mmol, 100%) fehér, szilárd, 151-154 °C-on olvadó terméket kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület.
M) [lS-(la,2a,3a,4a)]-«2-/<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoi]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenoxi»-ecetsav-etil-észter ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 310 mg (0,77 mmol) fenti,
L) pont szerinti oxazolkarbonsavat, és előbb egy kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 90 μΐ, (1,0 mmol) oxazolil-kloridot (Aldrich) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük, ez mintegy 30 percig tart, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers savklorid hab formájában visszamarad.
A savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes metilén-dikloridban, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadjuk 192 mg (1,00 mól) (4-ciklohexil-butil)-ammónium-klorid, valamint 280 μΐ (2,0 mmol), kalciumhidridről desztillált trietil-amin 5 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd megoszlatjuk 15 ml 1 M sósav és 25 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml telített náttium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 10x3 cm méretű szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon, amelyet etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 332 mg (0,62 mmol, 80%) fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja 135-136 °C.
HU 210 713 A9
N) [lS-(la,2a,3a,4a)]-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenoxi»-ecetsav 295 mg (0,55 mmol) fenti, M) pont szerinti észter és 46 mg (1,1 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) 2,5 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 2,2 ml 1 M sósavval megsavanyítjuk, majd megoszlatjuk 20 ml etil-acetát valamint 20 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 281 mg (0,55 mmol, 100%) fehér, szilárd, 190-191 °C olvadásponté termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520 és 1492 cnT1. 'H-NMR-spektrum (270 MHz, CDC12, δ): 0,70-1,90 (m, 22H); 2,18 (dd, 1H); 2,37 (dd, J = 12, 12, 1H);
2,70 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 4,52 (d, J = 15, 1H);
4,67 (d, J = 15, 1H); 5,04 (d, 1H); 6,76 (d, J = 8,
1H); 6,93 (dd, J = 7, 7, 1H); 7,15 (m, 3H); 8,17 (s,
1H).
13C-NMR-spektrum (67,5 MHz, CDC13 δ): 170,4;
164,2; 161,1; 155,4; 141,2; 135,7; 131,0; 128,8;
127,7; 121,7; 111,3; 80,0; 78,9; 65,1; 49,2; 46,9;
39,3; 37,5; 37,1; 33,3; 30,7; 29,9; 29,8; 28,7; 26,7;
26,4; 24,2.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): (M+H)+ = 511. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +41,8 °C (c = 1,0; kloroform).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,46 (szilikagél; ecetsav : metanol: metilén-diklorid = 1:10:90; előhívás: ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát és UV-fény), homogén.
10. példa [lS-(ltt,2tt,3tt,4tt)]-3-«2-/<3-{4-[(7,7-Dimetil-oktil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav
A) 7,7-Dimetil-oktil-amin
1. 3,3-dimetil-butiraldehid
500 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk
9.4 ml (107 mmol) oxalil-kloridot, az oldatot lehűtjük -60 °C-ra, és 10 perc alatt becsepegtetjük
15.4 ml (18,5 g, 235 mmol) dimetil-szulfoxid és 25 ml metilén-diklorid elegyét. 10 percnyi keverés után lassú ütemben 10 g (98 mmol) 3,3-dimetil-lbutanolt (Aldrich) adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést további 20 percen át. Ezután beadagolunk még 68,1 ml (489 mmol) trietil-amint, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 50 ml vízzel összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist egymást követően 1%-os sósavval, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 3,3 g (33%) illékony, sárga olaj a címben megnevezett vegyület.
2. Trifenil-(3-karboxi-propil)-foszfónium-bromid
100 g (599 mmol) 4-bróm-vajsav (Aldrich) és 157 g (599 mmol) trifenil-foszfin (Aldrich) elegyét 130 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni 2 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, feloldjuk 250 ml forró kloroformban és meghígítjuk 200 ml dietil-éterrel, majd az így kapott elegyet előbb szobahőmérsékletre, azután 0 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd terméket szűrjük és vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 240 g (559 mmol), 93% cím szerinti vegyületet kapunk.
3. 7,7-Dimetil-4-okténsav
13,7 g (31,9 mmol) A/2. pont szerinti foszfóniumbromidot feloldunk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és argongáz atmoszférában, keverés közben, -15 °C-on, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 32 ml (57,9 mmol) 1,72 m toluolos kálium-(terc-pentilát)-oldatot (Callery Chem). A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat keverjük, mialatt az narancsszínűre változik, majd lassan hozzáadjuk 2,00 g (19,9 mmol) fenti, A/l. pont szerinti aldehid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Folytatjuk a kevertetést -15 °C-on még egy órán át, majd szobahőmérsékleten 20 óra hosszáig, azután 12 ml vízmentes, tömény ecetsavat adunk az elegyhez és vákuumban bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egymást követően 1%-os sósavval, vízzel, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck), grádienselúciót alkalmazva tisztítjuk, amelynek során a 0,3% ecetsavat tartalmazó hexán-etil-acetát oldószerelegyben az etil-acetát koncentrációját 1%-ról 100%-ig növeljük. Ilyen módon 1,75 g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk.
4. 7,7-Dimetil-oktánsav ml vízmentes, tömény ecetsavban feloldunk 1,2 g (7,0 mmol) fenti, A/3. pont szerinti vegyületet, 0,2 g platina-oxid katalizátort adunk az oldathoz és hidrogéngáz atmoszférában 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml toluolban, majd ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételve 1,2 g (100%) olaj formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
5. 7,7-Dimetil-oktánsavamid ml toluolban feloldunk 1,21 g (7,02 mmol) fenti, A/4. pont szerinti vegyületet, és keverés közben hozzáadunk 3 ml (134 mmol) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 20 ml toluolban megint feloldjuk és újból bepároljuk. Az oxalil-klorid nyomainak eltávolítása végett ezt a művele32
HU 210 713 A9 tét még egyszer megismételjük, majd a nyers savkloridot 5 ml metanolban oldjuk, és keverés közben előbb 1,17 ml (8,43 mmol) trietil-amint, azután 2 ml (18 mmol)
M metanolos ammóniaoldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten, argongáz alatt. 16 órányi keverés után a re- ( akcióelegyet 3 ml víz és 20 ml etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban 1 bepároljuk. Az így kapott félig szilárd maradékot hexánból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen a cím szerinti vegyület kristályos, szilárd formában különíthető el, a tömege 0,5 g, a kitermelés 42%.
6. 7,7-Dimetil-oktil-amin ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 0,45 g (2,62 mmol) fenti, A/5. pont szerinti vegyületet, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és argongáz alatt hozzáadunk 0,11 (2,9 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot. A 20 komplex hidrid hozzáadásakor gáz fejlődik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 napon át, majd 0,02 ml víz hozzáadásával óvatosan megbontjuk, azután még 0,02 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 0,072 ml vizet és 1 ml dietil-étert adunk hozzá, 25 amikor is fehér csapadék keletkezik. 0,5 órányi keverés után az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó 0,4 g (89%) sárga olajat hexán és kloroform elegyével eldörzsölve kristályosítjuk.
Az így kapott termék a címben megnevezett amin. 30
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(7,7-Dimetiloktil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter 35
140 mg (0,36 mmol), a 2. példa J) pontjának első bekezdésében leírtak szerint előállított [1S(1 oc,2oc,3oc,4oc)]-2-<2- {2-[2-(metoxi-karbonil)-etil] benzil}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-3-il>-4-oxazolkarbonsavat feloldunk 4 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról 40 desztillált metilén-dikloridban, és egy kis csepp N,Ndimetil-formamidot, valamint 40 μΐ (0,46 mmól) oxalil-kloridot (Aldrich) adunk hozzá. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük, ez mintegy 20 percet vesz igénybe, majd vákuumban bepároljuk, aminek 45 eredményeképpen a nyers savkloridot halványsárga, szilárd termékként kapjuk.
A fenti nyers savkloridot feloldjuk 3 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és előbb 63 mg (0%-os, 51 mg 50 (0,32 mmól) tiszta aminnak megfelelő, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, majd 1 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 65 μΐ (0,46 mmól), kalciumhidridről desztillált trietil-amint adunk hozzá. 30 percnyi keverés után a reakcióelegyet 15 ml metilén-diklorid és 15 ml víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elválaszt5 juk, és a vizes részt még 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagként visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk egy 12x2,5 cm 0 méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 135 mg (0,26 mmól, 81%) fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-Í4-[(7,7-Dimetiloktil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav 134 mg (0,26 mmól) fenti, B) pont szerinti amidot feloldunk 4 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyében, majd 22 mg (0,51 mmól) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszáig. 1 ml 1 N sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd az elegyet megoszlatjuk 20 ml víz, valamint 20 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket forró etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva 100 mg (0,20 mmól, 77%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Ez a termék a cím szerinti sav, amelynek az olvadáspontja 151-153 °C.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603 és 1520 cm-1. 'H-NMR-spektrum (270 MHz, CDC13, δ): 8,15 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,10 (m, 4H); 4,98 (d, 1H); 4,39 (d, 1H); 3,38 (m, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,55 (t, 3H); 2,34 (t, 1H); 2,20 (dd, 1H); 1,90-1,00 (m, 14H); 0,81 (s, 9H).
13C-NMR-spektrum (67,5 MHz, CDC13 δ): 176,2;
163,9; 160,8; 141,0; 138,5; 137,8; 136,0; 129,7;
129,0; 126,7; 126,5; 79,7; 78,7; 50,0; 47,0; 44,2;
39,2; 34,7; 32,5; 30,3; 29,9; 29,6; 29,4; 28,9; 27,4;
27,0; 24,5.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): 511 (M+H)+.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,20 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; előhívás: ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát és UV-fény], homogén.
A leírás szerint, valamint a példákban bemutatott eljárással további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek közül az 1. táblázatban felsorolunk néhányat, azonban a találmány szerinti vegyületek körét semmiképpen nem kívánjuk ezekre korlátozni.
1. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított (W) általános képletű vegyületek
A példa száma m n X Y helyz. R1 R2 R3
11. 1 2 0 2 hexil- metil- -CO-OH
12. 2 2 0 2 4-ciklohexil-butil metil- -CO-OH
HU 210 713 A9
A példa száma m n X Yhelyz. R1 R2 R3
13. 2 1 NH 3 ciklopentil- H CO-NH-SO2-CH3
14. 1 2 S 4 2- (4-klór- fenili-e til- H (5-tetrazolil)-metil-
15. 2 3 0 2 fenil- fenil- -CO-OH
16. 1 2 NH 3 benzil- H (5-terazolil)-metil-
17. 1 2 0 2 izopropil- H -CO-NH-SO2- c6h5
18. 1 3 0 2 ciklohexil-metil- butil- -CO-NH-SO2- CH2-CH6-H5
19. 1 2 NH 3 3-ciklopropil-propil- H -CO-OH
20. 2 2 0 3 ciklobutil- benzil- -CO-O-CH3
22. 1 2 0 2 4-klór-fenil- H -CO-O-C2H5
23. 1 2 0 2 fenetil- metil- -CO-OH
24. 1 3 0 4 propil- benzil- (5-tetrazolil)-metil-
25. 1 2 NH 3 pentil- H -CO-OH
26. 2 3 0 2 ciklohexil- metil- -CO-NH-C6H5
27. 1 2 0 2 -(CH2)6- -CO-NH2
28. 2 0 0 3 butil- butil- -CO-OH
29. 1 0 NH 2 fenil- H -CO-NH-CH3
30. 1 2 0 2 4-(lH-imidazol-l- il)- butil-H -CO-OH
31. 2 2 0 3 5-(2-piridil)-pentil- H -CO-OH
32. 1 1 NH 2 6-(l-piridinil)-hexil- H -CO-NH-CH2- c6h5
33. 1 2 0 2. 4-(4-tetrahidropira- nil)- butil-H -CO-OH
34. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{[(4-Piperidino-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
A) 4-Piperidino-butironitril
Bemérünk 5,0 g (58,7 mmol) piperidint (Aldrich) és 8,2 ml (59,0 mmol), molekulaszitán szárított trietilamint, majd az elegyhez keverés közben, szobahó'mérsékleten 5,8 ml (59,0 mmol) 4-bróm-butironitrilt (Aldrich) adunk. 1 percnyi kevertetés után fehér csapadék keletkezik, majd beindul egy heves, exoterm reakció, aminek eredményeképpen az elegy narancsszínűvé válik és megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot 5 ml metiléndikloridban feliszapoljuk, lehűtjük a szuszpenziót 0 °Cra, majd 2 óra múlva hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, és ezen a hó'mérsékleten tartjuk 56 órán át. Ezt követó'en az elegyet 20 ml víz és 50 ml kloroform között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös pépet 10 ml hexánnal elkeverjük, kevés etilacetátot és metilén-dikloridot adunk hozzá, amíg fehér csapadék válik le, azután ezt a csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 430 mg (2,8 mmol, 6%) fehér, szilárd anyag a címben megnevezett nitril. A szűrletet váku35 umban bepárolva ugyancsak a címben megnevezett nitrilt kapjuk, 6,57 g (43,1 mmol, 72%) vöröses olaj formájában. Az összesített kitermelés 7,0 g (45,9 mmol, 78%).
B) 4-Piperidino-butil-amin
2,0 g (13,1 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint kapott nyerstermék nitril 30 ml dietil-éterrel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, 100 mg-os adagokban 550 mg (14,4 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 óra hosszáig keverjük, azután nagyon lassan, cseppenként beadagolunk 0,6 ml vizet, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat, majd újabb 1,8 ml vizet. További 30 percnyi kevertetés után az elegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó sárga olajat toluollal és metilén-dikloriddal azeotrop desztillálónak vetjük alá. Az így kapott 2,0 g (12,8 mmol) sárga olaj a címben megnevezett amin, a kitermelés 100%.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-j[(4-Piperidinobutil )-karbamoil ]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
300 mg (0,78 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előáUított savat feloldunk 5 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, ezután
HU 210 713 A9 az oldathoz 1 kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, valamint 82 μΐ (0,94 mmol) oxalil-dikloridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a savkloridot halványsárga, szilárd maradék formájában kapjuk.
A fenti nyerstermék savkloridot feloldjuk 5 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután hozzáadunk előbb 330 μΐ (2,34 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, majd cseppenként beadagoljuk 365 mg (2,34 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 16 óra hosszáig, utána 40 ml etil etil-acetát és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, majd a vizes részt háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással Merck-féle szilikagélen tisztítjuk, 3% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott 30 mg (0,57 mmol, 74%) halványsárga, szilárd anyag a címben megnevezett észter.
35. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-([(4-Piperidino-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-monolítiumsó
Bemérünk 300 mg (0,57 mmol), a 34. példában leírtak szerint előállított észtert, 6 ml desztillált tetrahidrofuránt és 1,5 ml vizet, 48 mg (1,15 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után az elegyet 16 órán át erélyesen keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat MCI HP-20 gyantán flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először vízzel, majd víz és acetonitril 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon fehér liofilizátum formájában 280 mg (0,54 mmol, 95%), a címben megnevezett lítiumsót kapunk. A termék elemanalízis alapján 2,05 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,10 [szilikagél; etil-acetát: piridin : ecetsav : víz = 66:20:6:11; ammónium-mohbdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény], homogén.
Infravörös színkép (KBr): 3418, 2945, 1645, 1653, 1575, 1538, 1521 cm-1.
Tömegspektrum (Cl): 510 (M+H)+. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +23,2° (c = 1,0; kloroform).
36. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[2-{«3-/4-<{4-[(4-Benziloxi)-fenil]-butilj-karbamoil>-oxazol-2-il/-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il»-metilj-fenil]-propionsav
A) [4-(Benzil-oxi)-fenil]-propán-l-ol Bemérünk 2,6 g (65 mmol) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet (Aldrich), az olaj eltávolítása végett háromszor egymást követően hexánnal mossuk, majd hozzáadunk 25 ml, molekulaszitán szárított Ν,Ν-dimetilformamidot (Burdich et Jackson). Az kapott szuszpenziót vízfürdővel 50 °C-ra melegítjük, majd cseppenként, mintegy 15 perc alatt beadagoljuk 5,00 g (30,1 mmol) 3(4-hidroxi-fenil)-propionsav (Aldrich) 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig keverjük, közben csapadék képződik, majd további 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá, azután újabb 1 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést. Az 1 óra letelte után a keletkezett szuszpenzióhoz mintegy 5 perc alatt, cseppenként 10,3 g (60,2 mmol) benzil-bromidot (Aldrich) adunk, azután még 20 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 200 ml víz és 20 ml 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegy között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 8,785 g olajos, félig szilárd anyag a dibenzilezett köztitermék.
A fenti nyersterméket feloldjuk 75 ml vízmentes, fémnátriumról és benzofenonról desztillált dietil-éterben, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben, 200 mg-os részletekben beadagolunk 1,00 g (26,3 mmol) lítium-)tetrahidrido-aluminát)-ot (Aldrich). A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keveijük, azután nagyon lassan, cseppenként vizet, majd 100 ml 1 M sósavat adunk hozzá. 15 percnyi kevertetés után a szerves fázist elválasztjuk, 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd a kromatográfiásan tisztított terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 4,50 g (18,6 mmol) fehér, 58-61 ’Con olvadó, kristályos anyag a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 73%.
B) 4-[4-(Benzil-oxi)-fenil]-butironitril
4,00 g (16,5 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított alkohol és 3,2 ml (23,0 mmol), kalciumhidridről desztillált trietil-amin 25 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloriddal készült oldatát lehűtjük -20 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagolunk 2,27 g (19,8 mmol) metánszulfonil-kloridot (Aldrich). A reakcióelegyet 15 percig keverjük, azután 50 ml hexánnal meghígítjuk, majd az így kapott szuszpenziót egymást követően 50 ml 1 M sósavval, 50 ml, vízzel 1:1 arányban hígított, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd termék formájában 5,30 g (16,5 mmol, 100%) nyers metánszulfonátot kapunk.
A fent leírtak szerint kapott, 5,30 g (16,5 mmol) tisztítatlan metánszulfonátot feloldjuk 25 ml, molekulaszitán szárított dimetil-szulfoxidban (Burdick et Jackson), és az oldathoz 1,62 g (33,1 mmol) nátriumcianidot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet felmelegítjük 50 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig, majd lehűtjük, 100 ml vízzel meghígítjuk,
HU 210 713 A9 végül 100 ml 4:1 arányú hexán-di etil-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 2,90 g (11,6 mmol), a címben megnevezett nitrilt kapunk, a kitermelés 70%. A fehér, kristályos termék olvadáspontja: 4748 °C.
C) (4-[4-(Benzil-oxi)-feml]-butil}-ammómum-klorid
500 mg (13,2 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot (Aldrich) felszuszpendálunk 40 ml vízmentes fémnátriumról és benzofenonról desztillált dietil-éterben, majd 0 °C-on, keverés közben, mintegy 15 perc alatt beadagoljuk 2,70 g (10,8 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított nitril 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. A beadagolást követó'en a reakcióelegyet szobahó'mérsékleten keverjük 3 órán át, utána lehűtjük 0 °C-ra, és egymást követó'en, lassan 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül újabb 1,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd nyersterméket feloldjuk 25 ml metanolban, majd 0 °C-on 50 ml metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, ami úgy készül, hogy 50 ml metanolt lehűtünk 0 °C-ra, azután beadagolunk 3 ml acetil-kloridot. A kapott homogén reakcióelegyet meghígítjuk 200 ml dietil-éterrel, és a levált fehér csapadékot egy Buchner-tölcséren kiszűrjük. A szűrőn maradt anyagot vákuumban, 100 °C-on 2 óra hosszáig szárítva, 1,90 g (6,53 mmol) fehér, 225-227 °C-on olvadó por formájában kapjuk a címben megnevezett amin-hidrokloridsót, a kitermelés 60%.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[2-{«3-/4-<{4-[4-(BenZÍl-oxi)-fenil]-butilj-karbamoil>-oxazol-2-il/-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il»-metilj-feml]-propionsav-metil-észter
Bemérünk 200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított savat és 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridot, majd a kapott oldathoz egy kis csepp N,N-dimetil-formamidot, valamint 310 μΐ (0,63 mmol) 2 M metiléndikloridos oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, hozzávetőleg 30 percig keverjük, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen a keletkezett savkloridot halványsárga, szilárd maradékként kapjuk.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután előbb 170 μΐ (1,25 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint adunk hozzá, majd részletekben beadagolunk 181 mg (0,62 mmol), fenti, a C) pontban megadottak szerint kapott aminhidrokloridot. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 100 ml etil-acetát és 75 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó narancsvörös, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szibkagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 320 mg (0,53 mmol) fehér, szilárd termék a címben megnevezett észter, a kitermelés 99%.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[2-j«3-/4-<j4-[4-(BenZÍl-oxi)-feml]-butilj-karbamoil>-oxazol-2-il/-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il»-metilj-feml]-propionsav
Bemérünk 250 mg (0,41 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított észter, 8 ml desztillált tetrahidrofuránt és 2 ml vizet, majd 34 mg (0,82 mmol) lítiumhidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadás után az elegyet 3 órán át intenzíven keverjük. A reagáltatás végeztével 1,6 ml (1,60 mmol) 1 M sósavat adunk az elegyhez, majd 30 ml etil-acetáttal és 30 ml vízzel összerázzuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 239 mg (0,39 mmol, 96%) fehér, szilárd nyerstermék címben megnevezett sav.
37. példa [IS-(la.,2a,3a,4a)]-3-(2-«/3-<4-([4-(4-Hidroxifenil)-butil]-karbamml}-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsav 238 mg (0,39 mmol), a 36. példában leírtak szerint kapott savat feloldunk 10 ml, molekulaszitán szárított metanol és 5 ml etil-acetát elegyében, 15 percig argongáz alatt keverjük az oldatot, majd hozzáadunk 238 mg 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort (Aldrich). A lombikot háromszor egymás után evakuáljuk és hidrogéngázzal feltöltjük, végül hidrogéngáz atmoszférában 16 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd egy polikarbonát membránszűrőn megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a nyerstermékként visszamaradó habot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, 0,25% ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Ilyen módon a címben megnevezett savat fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, amely 212 °C-on bomlás közben olvad, a tömege 110 mg (0,21 mmol), a kitermelés 54%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,31 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammónium-molibdenát-cérium-(IV)-szulfát, UV-fény], homogén; optikai forgatóképessége: [oc]D = +12,7° (c = 1,0; metanol); tömegspektrum (Cl): 519 (M+H)+.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3402, 2929, 2849, 1717, 1652, 1546, 1603, 1515 cm-1.
38. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<(3-[(4-Propil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav-metil-észter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint, köztitermékként kapott savat feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, azután az oldathoz egy kis csepp N,N-dimetilén-formamidot, valamint 310 μΐ (0,63 mmol) 2 M me36
HU 210 713 A9 tilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a savkloridot halványsárga, szilárd maradék formájában kapjuk.
A fenti, nyerstermék savklorid 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához előbb 120 μΐ (0,83 mmol), kalcium-hidridróT desztillált trietil-amint adunk, majd cseppenként beadagoljuk 50 μΐ (0,62 mmol) propil-amin (Aldrich) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on hagyjuk keveredni 16 órán át, majd 100 ml etil-acetát és 75 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etilacetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopon. A címben megnevezett észtert így fehér, szilárd termék formájában kapjuk, a tömege 190 mg (0,45 mmol), a kitermelés 86%.
39. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<{3-[4-(PropiTkarbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav
Bemérünk 190 mg (0,45 mmol), a 38. példában leírtak szerint előállított észtert, 16 ml desztillált tetrahidrofuránt és 4 ml vizet, majd 37 mg (0,89 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után a kapott elegyet 4 órán át intenzíven keverjük. Ezt követően 1,8 ml (1,8 mmol) 1 M sósavval leállítjuk a reakciót, 80 ml etil-acetát és 60 ml víz között megoszlatjuk az elegyet, azután az etil-acetátos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd nyersterméket forró etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 155 mg (0,38 mmol), a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 84%. A fehér kristályos termék 165-168 ’Con olvad; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény]; a tömegspektruma: 413 (M+H)+; az optikai forgatóképessége: [oc]D = +5,4° (c = 1,0; metanol).
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr) 3409, 3403, 2961, 2876, 1726, 1707, 1646, 1603 cm-1.
40. példa [lS-(ltt,2tt,3tt,4tt)]-3-/2-<{3-[4-(Pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav-metil-észter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított, köztitermék savat feloldunk 3 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, majd 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, valamint 55 μΐ (0,63 mmol) oxalil-dikloridot (Aldrich) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, hozzávetőlegesen 15 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot feloldjuk 2 ml, molekulaszitán szárított benzolban (Burdick et Jackson), a benzolos oldatot ismét bepároljuk, azután a visszamaradó nyers savkloridot 5 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk. Az oldathoz előbb 110 μΐ (0,75 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, majd 72 μΐ (0,62 mmol) pentilamint (Aldrich) adunk, azután az elegyet 30 percig keveredni hagyjuk, végül 20 ml etil-acetát és 10 ml M vizes sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 12x3,0 cm méretű, szilikagéllel (Merck) töltött oszlopon tisztítjuk, aminek eredményeképpen 171 mg (0,38 mmol) fehér, szilárd terméket kapunk. Ez a termék a címben megnevezett észter, a kitermelés 72%.
41. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<{3-[4-(Pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav
165 mg (0,36 mmol) fenti, a 40. példában leírtak szerint előállított észter és 30 mg (0,71 mmol) lítiumhidroxid-víz (1/1) (Aldrich) 6 ml 2:1 arányú tettahidrofurán-víz eleggyel készült oldatát gyors ütemben, szobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet 1 ml 1 M sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd meghígítjuk 20 ml vízzel és kétszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 155 mg (0,35 mmol), 136-139 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyag a címben megnevezett sav, a kitermelés 98%. A termék a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint homogén, az Rrértéke: 0,50 [szibkagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény], Optikai forgatóképesség: [ot]D =+21,5° (c = 0,5; kloroform). Tömegspektrum (Cl): 441 (M+H)+.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3414 (széles), 2956, 1709, 1649, 1604, 1520 cm-1.
42. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(2-Ciklohexiletil )-karbamoil ]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
A) (2-Ciklohexil-etil)-ammónium-klorid
500 ml metilén-dikloridban feloldunk 50,0 g (389 mmol) 2-ciklohexil-etanol (Aldrich), 127,9 g (487 mmol) trifenil-foszfit (Aldrich) és 77,4 g (526 mmol) ftálamidot (Aldrich), azután cseppenként beadagolunk 100 ml (508 mmol) diizopropil-(azo-dikarboxilát)-ot (Aldrich). A reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket feloldjuk 250 ml metanol és 150 ml metilén-diklorid elegyében, jégfürdőbe helyezzük, azután az oldathoz cseppenként 49,5 ml (1559 mmol) vízmentes hidrazin (Aldrich) adunk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, majd amikor
HU 210 713 A9 teljessé vált, az elegyet toluollal kétszer egymás után azeotrop desztillációnak vetjük alá, végül vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd párlási maradékot forró metanolban oldjuk, utána az oldatot lehűtjük °C-ra, majd a kivált kristályokat szűrjük. A szűrletet bepárolva újabb adag nyersterméket kapunk, amelyet az előzőleg kiszűrt termékkel egyesítve, 400 ml víz és 400 ml kloroform között megoszlatunk. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, utána a visszamaradó szilárd anyagot szilikagélen (Merck) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Grádiens-elúciót alkalmazunk, az eluens 5% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 2-30%-os metanol-metilén-diklorid elegy. Az így kapott 9,6 g (75,5 mmol, 20%) sárga, szilárd termék a címben megnevezett amin, a deuterovízben felvett111-NMR-spektrum alapján hidrokloridsó.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(2-Ciklohexil-etil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint, köztitermékként előállított oxazolkarbonsavat feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldathoz előbb egy kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot azután 310 μΐ (0,63 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxazil-klorid-oldatot (Aldrich) adunk, majd a reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, hozzávetőlegesen 30 percig keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga, szilárd nyerstermék a savklorid.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, azután az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, 170 μΐ (1,25 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint adunk hozzá, majd cseppenként beadagoljuk 102 mg (0,62 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított amin-klorid 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 3 órán át, azután 100 ml etil-acetát és 75 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a visszamaradó narancsvörös, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 100 mg (0,20 mmol) fehér, szilárd anyag a címben megnevezett észter, a kitermelés 39%.
43. példa [IS-(la.,2a,3a,4a)]-3-«2-/(3-(4-[(2-Ciklohexiletil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il»-metil/-fenil»-propionsav Bemérünk 100 mg (0,20 mól), a 42. példa B) pontjában megadottak szerint előállított észtert, 8 ml desztillált tetrahidrofuránt és 2 ml vizet, majd 17 mg (0,40 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után az elegyet 3 órán át intenzíven keverjük. Ezt követően előbb 810 μΐ (0,81 mmol) 1 M sósavat, azután 40 ml etil-acetátot, valamint 30 ml vizet adunk az elegyhez, majd jól összerázzuk. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó fehér, szilárd nyersterméket forró etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 94 mg (0,19 mmol) fehér, 158-161 ’Con olvadó, kristályos anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,46 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény], homogén; optikai forgatóképessége: [oc]D = +13,9° (c = 1,0; metanol); tömegspektruma (Cl): 481 (M+H)+. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3409, 2921, 2849, 1723, 1711, 1646, 1602 cm-1.
44. példa [IS-(la.,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-(4-[(5,5-Dimetil-hexil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
A) 3,3-Dimetil-butiraldehid
Bemérünk 64,6 g (30 mmol) piridírium-(klór-kromát)-ot (PCC), 80,5 g Celite-t és 350 ml metilén-dikloridot, a kapott szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben, gyors ütemben beadagoljuk 20,4 g (20 mmol) 3,3-dimetil-bután-l-ol (Aldrich) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet intenzíven keverjük 1,75 óra hosszáig, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció még nem ment teljesen végbe. Ezért további 10,4 g piridínium-(klór-kromát) hozzáadása után az elegyet újabb 1,75 órán át keverjük, majd 500 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és egy 5 cm vastagságú, Florisilből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrőt 200 ml dietil-éterrel átmossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, azután vákuumban, 0 ’C-on, hogy a veszteséget a lehető legkisebbre csökkentsük, hozzávetőlegesen 50 ml térfogatra betöményítjük. A párlási maradékot 200 ml dietil-éterrel megint meghígítjuk, ismét átengedjük egy Florisil-rétegen, azután vákuumban, 0 ’C-on elpárologtatjuk az oldószert. Ilyen módon 13,0 g (130 mmol), a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 64%.
B) (E)-5,5-Dimetil-2-hexénsav-metil-észter
6,5 g (65 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyület 55 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 24,0 g (71,8 mmol) trifenil-[(metoxi-karbonil)metilénj-foszforánt adunk, utána az elegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Lassan adagolva, a párlási maradékot meghígítjuk 20 ml dietil-éterrel, valamint 40 ml hexánnal, a levált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban ismét bepároljuk, majd a maradékot újból hexánnal hígítjuk. Ezt a hexános elegyet behűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrőre visszük, és a szűrletet feldolgozzuk. E célból előbb vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó anyagot hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyében feloldjuk, azután az oldatot egy rövid, szilikagélből készített oszlopon átengedjük. A szilikagélt 50 ml 1:1 arányú hexán-dietil-éter eleggyel mossuk, majd az olda38
HU 210 713 A9 tokát egyesítjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 7,5 g (48,1 mmol, 74%), a címben megnevezett vegyületet kapunk.
C) (E)-5,5-Dimetil-2-hexénsav
7,5 g (48,1 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében, majd 50 ml 2 M kálium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 72 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml vízzel meghígítjuk és 6 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd kétszer 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 6,2 g (43,6 mmol), a címben megnevezett telítetlen savat kapunk, a kitermelés 91%.
D) 5,5-Dimetil-hexánsav
Bemérünk 3,0 g (21,1 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított telítetlen savat, feloldjuk 50 ml toluolban, azután a lombikot egymást követően néhányszor leszívatjuk, majd argongázzal feltöltjük, hogy a levegő nyomaitól is megszabadítsuk az oldatot. Végül 0,60 g 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, majd az argongázt hidrogéngázra cseréljük, és a telítetlen savat 48 óra hosszáig hidrogénezzük. A reakcióidő letelte után a katalizátort Celite-ból készült szűrőágyon kiszűrjük, a szűrőt dietiléterrel átmossuk, azután a szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott cím szerinti sav tömege 3,00 g (20,8 mmol), a kitermelés 98%.
E) 5,5-Dimetil-hexánsavamid
2,95 g (20,5 mmol) fenti, D) pont szerinti savat feloldunk 30 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldathoz előbb egy csepp molekulaszitán szárított N,N-dimetil-formamidot adunk, majd cseppenként beadagolunk 12,3 ml (24,6 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, hozzávetőleg 30 percig keverjük, utána vákuumban bepároljuk, majd a maradékot háromszor egymást követően, toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. Ilyen módon a savkloridot halványsárga, szilárd maradékként kapjuk.
7,5 ml (61,4 mmol) 8,2 M metanolos ammóniaoldathoz 20 ml vízmentes metilén-dikloridot adunk, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk a fenti nyers savklorid 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet az adagolást követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 18 órán át keverjük, majd 75 ml 1 M sósav és 75 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes részt elválasztjuk és extraháljuk kétszer 50 ml etilacetáttal, majd az egyesített szerves oldószeres fázist 100 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, és 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó
2,93 g (20,5 mmol) fehér, szilárd termék a címben megnevezett savamid, a kitermelés 100%.
F) (5,5-Dimetil-hexil)-ammónium-klorid
1,74 g (40,9 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot (Aldrich) 70 ml vízmentes, fémnátriumról és benzofenonról desztillált dietil-éterben szuszpendálunk, majd 0 °C-on, keverés közben, mintegy 20 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 2,93 g (20,5 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint előállított savamid 50 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 32 órán át keveredni hagyjuk, azután visszahűtjük 0 °C-ra, és lassan, cseppenként, 1,74 ml vizet, 1,74 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, végül újabb 5,24 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük az elegyet, utána szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A víztiszta folyadékként kapott nyerstermék amint feloldjuk 20 ml, molekulaszitán szárított metanolban, majd az oldatot mintegy 20 perc alatt 100 ml, 0 °C-ra hűtött, metanolos hidrogén-klorid-oldathoz adjuk, ami úgy készül, hogy 100 ml metanolba 1,6 ml acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ismét 0 °C-on hagyjuk keveredni 1 óra hosszáig, utána vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Az éteres elegyet 0 °C-on tartjuk 2 óra hosszáig, majd a levált csapadékot szűrőre visszük. Az így kapott 880 mg (5,3 mmol) fehér, 144-147 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett hidrokloridsó, a kitermelés 26%.
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(5,5-Dimetilhexil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-pmpionsav-metilészter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint, köztitermékként előállított oxazolkarbonsavat feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldathoz előbb 1 csepp, molekulaszitán szárított Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk, majd mintegy 10 perc alatt, cseppenként beadagolunk 0,31 ml (0,62 mmol), előzőleg 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal meghígított, 2 M metilén-dikloridos oxalil-klorid-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a savklorid sárga, szilárd anyagként marad vissza. A savkloridot ezután feloldjuk 10 ml vízmentes metilén-dikloridban, és a 0 °C-ra hűtött oldathoz keverés közben 0,17 ml (1,2 mmol), molekulaszitán szárított trietil-amint adunk. Ezt követően mintegy 10 perc alatt beadagoljuk 126 mg (0,62 mmol), a fenti F) pontban leírtak eszerint előállított amin-hidroklorid 7 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát, a reakcióelegyet ezután 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd 100 ml etil-acetát és 75 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Narancsszínű, szilárd nyerstermék marad vissza, amelyet forró hexánból kristályosítunk át. Az így kapott 199 mg (0,40 mmol) fehér, kristályos anyag a címben megnevezett észter, a kitermelés 77%.
HU 210 713 A9
45. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(5,5-Dimetil-hexil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav Bemérünk 199 mg (0,40 mmol), a 44. példában leírtak szerint előállított észtert, 8 ml vízmentes tetrahidrofuránt, valamint 2 ml vizet, majd 34 mg (0,80 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig. Ezt követően előbb 1,61 ml (1,61 mmol) 1 M sósavat, majd 30 ml etil-acetátot, valamint 30 ml vizet adunk az elegyhez, jól összerázzuk, ezután az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot forró etilacetát-hexán elegyből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 147-149 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában, 150 mg (0,31 mmol), a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 78%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20 [szilikagél; metanol : metilén-diklorid = 1:9; ammónium-molibdenátcérium(IV)-szulfát, UV-fény], homogén. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3412, 2852, 1752, 1725, 1652, 1602, 1522 cm-1. Tömegspektrum (Cl): 483 (M+H)+. Optikai forgatóképesség: [a]D = +15,8° (c = 1,0; kloroform).
46. példa [lS-(la.,2a,3a,4a)]-3-(2-«/3-<4-([4-(4-Metoxi-fenil)-butil]-karbamoil/-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsav-metilészter
A) 3-(4-Metoxi-fenil)-akrilsav-metil-észter
150 ml vízmentes, fémkáliumról és benzofenonról desztillált tetrahidrofuránban 25,78 g (77,1 mmol) trifenil-[(metoxi-karbonil)-metilén]-foszforánt (Aldrich) szuszpendálunk, majd cseppenként, mintegy 20 perc alatt beadagolunk 10,00 g (73,5 mmol) p-ánizsaldehidet (Aldrich). A reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azonban a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció nem teljes. Ekkor további 1,22 g (3,7 mmol) trifenil[(metoxi-karbonil)-metilén]-foszforánt adunk az elegyhez, és 3 óra múlva, amikor megállapítjuk, hogy a reakció teljessé vált, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A fehér, szilárd maradékot 200 ml hexánnal eldörzsöljük, a keletkezett szuszpenziót lehűtjük 0 ’Cra, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó bézsszínű nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 12,05 g (62,7 mmol) fehér, szilárd termék a címben megnevezett észter, a kitermelés 85%.
B) 3-(4-Metoxi-fenil)-propionsav-metil-észter ml vízmentes, tömény ecetsavat argongázzal átfúvatunk, bemérünk 12,05 g 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort (Aldrich), majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 12,05 g (62,7 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított akrilsavészter 40 ml tömény, vízmentes ecetsavval készült oldatát. A reakcióedényt háromszor egymás után evakuáljuk, és mind a háromszor hidrogéngázzal töltjük fel, végül az elegyet hidrogéngáz atmoszférában keveredni hagyjuk 48 órán át. A reakcióidő letelte után az elegyet egy polikarbonát membránszűrőn megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot háromszor egymást követően toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. A nyerstermékként visszamaradó folyadékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 9,05 g (46,6 mmol) víztiszta folyadék a címben megnevezett észter, a kitermelés 74%.
C) 3-(4-Metoxi-fenil)-propán-l-ol
3,15 g (83,0 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)ot (Aldrich) felszuszpendálunk 100 ml vízmentes, fémnátriumról és benzofenonról desztillált dietil-éterben, majd 0 ’C-on, keverés közben beadagoljuk 8,96 g (46,1 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított észter 75 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána lehűtjük 0 ’C-ra, és egymást követően beadagolunk 3,1 ml vizet, 9,4 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd további 9,4 ml vizet. Folytatjuk a kevertetést 0 ’C-on újabb 1 óra hosszáig, majd az elegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 6,90 g (41,5 mmol) víztiszta folyadék a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 90%.
D) [3-(4-Metoxi-fenil)-propil]-metánszulfonát
6,90 g (41,5 mmol) fenti, C) pont szerinti alkoholt és 8,7 ml (62,3 mmol) trietil-amint (Aldrich) feloldunk 150 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -20 ’C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben, mintegy 15 perc alatt becsepegtetjük 3,9 ml (49,8 mmol) metánszulfonil-klorid (Aldrich) 20 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük még 15 percig, azután összerázzuk 300 ml 1 M sósavval, a vizes réteget elválasztjuk és extraháljuk kétszer 100 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 200 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon víztiszta folyadék formájában 7,48 g (41,5 mmol), a címben megnevezett metánszulfonátot kapunk, a kitermelés 100%.
E) 4-(4-Metoxi-fenilfbutironitril
7,48 g (41,5 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított metánszulfonátot feloldunk 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban (Burdick et Jackson), és az oldathoz 4 részletben 4,05 g (62,3 mmol) kálium-cianidot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet felmelegítjük 80 ’C-ra, ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig, majd 600 ml vízzel és 600 ml dietil-éterrel össze40
HU 210 713 A9 rázzuk. A dietil-éteres fázist elválasztjuk, háromszor 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó folyadékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot, azután a terméket vákuumban 150 °C-on desztilláljuk. Az így kapott 6,26 g (35,7 mmol) halványsárga folyadék a címben megnevezett nitril, a kitermelés 86%.
F) 4-(4-Metoxi-fenil)-butil-amin
1,63 g (43,0 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)ot (Aldrich) felszuszpendálunk 50 ml vízmentes, fémnátriumról és benzofenonról desztillált dietil-éterben, majd 0 °C-on, mintegy 20 perc alatt, cseppenként beadagoljuk a fenti, E) pont szerinti nitril 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahó'mérsékleten keverjük 2 óra hosszáig, mialatt az két rétegre válik szét, majd cseppenként beadagolunk
1,6 ml vizet, 1,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, valamint újabb 4,9 ml vizet. Folytatjuk a kevertetést 0 °C-on további 1 óra hosszáig, azután a keletkezett fehér pasztát négyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó víztiszta olajat 200 ml dietiléterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen fehér csapadék válik le. Az elegyet szűrjük, és ilyen módon 580 mg, majd az anyalúgot vákuumban bepárolva további 2,86 g, összesen 3,44 g (19,2 mmol), a címben megnevezett aminovegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag a kitermelés 80%.
G) [lS-(la,2a,3a,4a,)]-3-{2-«/3-<4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-butil]-karbamoil/-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il/-me til»-fenil j-propionsav-metil-észter
Bemérünk 200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint, köztitermékként előállított oxazolkarbonsav-származékot, feloldjuk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, majd előbb egy kis csepp N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, azután beadagolunk 310 μΐ (0,63 mmol), előzőleg 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal meghígított, 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich). A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így visszamaradó halványsárga, szilárd nyerstermék a savklorid.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, először 120 μΐ (0,83 mmol), kalcium-hidridróT desztillált trietil-amint adunk a 0 °C-ra hűtött oldathoz, majd cseppenként beadagoljuk 112 mg (0,62 mmol) fenti, az F) pontban leírtak szerint előállított aminovegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 3 órán át, azután 150 ml etil-acetát, valamint 75 ml 1 M sósav között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancsvörös, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 230 mg (0,42 mmol), a címben megnevezett észtert kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, a kitermelés 81%-a a számítottnak.
47. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«/3-<4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsav 210 mg 0,38 mmol), a 46. példában leírtak szerint előállított észter, 8 ml desztillált tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyét 32 mg (0,77 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után 3 órán át intenzíven keveijük. A reakcióidő leteltével 1,54 ml (1,54 mmol) 1 M sósavat, valamint 40 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk az elegyhez, majd alapos összerázás után a felső, etil-acetátos-réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A fehér, szilárd párlási maradékot forró etil-acetát-hexán elegyből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 165 mg (0,31 mmol) fehér, 125-127 °C-on olvadó, kristályos termék formájában kapjuk a címben megnevezett savat, a kitermelés 81%.
Az infravörös színkép sávjai (KBr): 3406, 2936, 1724, 1644, 1603, 1512 cm-1.
Tömegspektrum (Cl): 533 (M+H)+. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +14,3° (c = 1,0; metanol).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,31 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammóniummolibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény], homogén.
48. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-2butenil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
Bemérünk 520 mg (1,35 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított savat és 50 ml vízmentes metilén-dikloridot, argongáz alatt keverjük az elegyet, és hozzáadunk előbb 2 csepp N,N-dimetil-formamidot, majd 0,82 ml (1,62 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot. Az elegyet 15 percig 0 °C-on, utána 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 20 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd argongáz atmoszférában, keverés közben, 0 °C-on, mintegy 10 perc alatt beadagoljuk 307 mg (1,62 mmol) (4-ciklohexil-2-butenil)-ammónium-klorid és 0,75 ml (5,40 mmol) trietil-amin 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát. [Közbevetőleg, a (4-ciklohexil-2-butenil)-ammónium-kloridot az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő: a) 2-ciklohexil-etanolt piridínium-(klór-kromát)-tal 2-ciklohexil-acetaldehiddé oxidálunk: b) a 2-ciklohexil-acetaldehidet trifenil[(metoxi-karbonil)-metilén]-foszforánnal kondenzáljuk; az észtert -78 °C-on diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL-H) alkohollá redukáljuk; d) a kapott alkoholt előbb diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tal (DIÁD) és ftálimiddel, majd éjszakán át, szobahőmérsékleten,
HU 210 713 A9 vízmentes hidrazinnal reagáltatva, továbbá metanolban visszafolyató hűtó' alatt forralva aminná alakítjuk.] A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, után 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 100 ml 1 M sósavval mossuk. A vizes fázist még kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással 45 g szilikagélen (Merck szilica gél 60) tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 520 mg a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 74%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,90 [szilikagél; etil-acetát; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 173,7;
163,7; 160,2; 140,6; 138,4; 137,7; 136,0; 132,4;
129,6; 128,9; 126,6; 126,4; 126,2; 79,6; 78,5; 51,1;
49,9; 36,9; 40,9; 40,1; 37,7; 34,8; 33,0; 33,0; 32,3;
29,8; 28,8; 27,5; 26,4; 26,2; 26,2.
49. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-2butenil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav Bemérünk 510 mg (0,98 mól), a 48. példában leírtak szerint eló'állított észtert, 20 ml frissen desztillált tetrahidrofuránt és 5 ml vizet, azután keverés közben 123 mg (2,94 mmol), 1 mól kristályvizet tartalmazó lítium-hidroxidot adunk az elegyhez. Folytatjuk a kevertetést szobahó'mérsékleten, eló'ször 2 óra hosszáig, ekkor további 41 mg (0,98 mmol), kristályvizes lítium-hidroxidot adunk hozzá, majd újabb 1,5 óra elteltével 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, vízzel meghígítjuk és négyszer 60 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a párlási maradékot 300 ml 3:2 arányú hexán-etil-acetát elegyból szobahó'mérsékleten átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti sav tömege 410 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,50 [szilikagél; 6% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13-CD3OD, 67,5 MHz, δ):
174,3; 163,8; 160,5; 140,1; 137,0; 136,7; 135,0;
131,3; 128,5; 129,1; 125,7; 125,5; 125,3; 79,5;
78,4; 40,0; 39,4; 37,0; 34,0; 42,2; 32,2; 31,5; 28,5;
27,9; 26,8; 25,6; 25,4.
50. példa [lS-(la,,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-j4-[(4-Ciklohexilidén-butil)-karbamoil]-oxazoT2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metilészter
500 mg (1,30 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint eló'állított sav 50 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, argongáz alatt előbb 1 csepp N,N-dimetil-formamidot, majd 0,78 ml (1,56 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot adunk. 30 percig 0 °C-on, utána 1 óra hosszat szobahó'mérsékleten keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot felvesszük 30 ml vízmentes metilén-dikloridban. Keverés közben beadagolunk 10 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 238 mg (1,56 mmol) 4-ciklohexilidén-butil-amint és 0,36 ml (2,6 mmol) trietilamint. [Közbevetóleg, a 4-ciklohexilidén-butil-amint úgy állítjuk elő, hogy: a) ciklohexanont trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromiddal kondenzálunk; b) a savat előbb savkloriddá, majd a savkloridot ammónium-hidroxiddal savamiddá alakítjuk; c) a savamidot lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal aminná redukáljuk]. Ezt követó'en 1 órán át 0 °C-on keverjük a reakcióelegyet, utána ráöntjük 100 ml etil-acetát és 70 ml 1 M vizes sósav keverékére, majd a vizes fázist elválasztjuk és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással 50 g szilikagélen (Merck silica gél 60) tisztítjuk, hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 540 mg, a címben megnevezett észtert kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,90 [szilikagél; etil-acetát; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 80%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 173,0; 163,7; 160,5; 140,5; 138,5; 137,8; 136,1; 129,5; 128,9; 126,6; 126,4; 120,0; 79,6; 78,6; 51,5; 50,0; 46,9; 38,6; 37,1; 34,8; 32,3; 29,9; 28,8; 28,6; 27,7; 27,6; 26,8; 24,4.
51. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexilidén-butil)-karbamoil]-oxazoT2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav 530 mg (1,02 mmol), az 50. példában leírtak szerint eló'állított észtert feloldunk 20 ml frissen desztillált tetrahidrofurán és 5,0 ml víz elegyében, majd argongáz alatt, keverés közben 68 m (2,04 mmol), 1 mól kristályvizet tartalmazó lítium-hidroxidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahó'mérsékleten keverjük, eló'ször 1,5 óra hosszáig, ekkor újabb 43 mg (1,02 mmol) kristályvizet, lítium-hidroxidot adunk hozzá, majd további 3 órán át. Ezt követó'en lehűtjük 0 °C-ra az elegyet, 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, 15 ml vízzel meghígítjuk, azután négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 120 ml 3:2 arányú hexán-etil-acetát elegyből szobahó'mérsékleten átkristályosítva, 399 mg tiszta, 145-147 °C olvadásponté, a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 77%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,50 [szilikagél; 6% metanol hexánban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CD3OD 67,5 HMz, δ): 176,6; 166,4; 142,4; 141,8; 140,4; 139,2; 137,5; 130,4; 127,9; 127,8; 121,7; 81,9; 80,8; 51,1; 50,3; 40,2; 38,5; 26,2; 33,7; 31,1; 30,7; 30,1; 29,9; 29,2; 29,1; 28,3; 25,8.
HU 210 713 A9
51a. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-6-<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept2-il>-hexánsav
130 mg, a később ismertetendő 1A. példában leírtak szerint előállított telítetlen savat feloldunk 10 ml etil-acetát és 1,0 ml tömény, vízmentes ecetsav elegyében. A reakcióedény többször egymás után evakuálva, majd argongázzal feltöltve, az oldatból a levegő nyomait is eltávolítjuk. Bemérünk 34 mg 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort, majd ismét evakuáljuk a reakcióedényt, kétszer egymás után hidrogéngázzal feltöltjük, végül kis túlnyomást alkalmazva, hidrogéngáz atmoszférában keverjük az oldatot 22,5 órán át. A reakcióidő leteltével meghígítjuk az elegyet metiléndikloriddal, majd egy polikarbonát membránszűrőn átengedve kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot toluollal még egyszer szárazra pároljuk, azután etil-acetátot adunk hozzá, aminek eredményeképpen kevés kocsonyás kiválás keletkezik, és mivel ezt a kocsonyás anyagot nem tudjuk feloldani, az oldatot dekantáljuk. Ezt követően vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó nyersterméket a lehető legkisebb térfogatú forró etilacetátban feloldjuk, majd az oldatot mintegy háromszoros térfogatú hexánnal meghígítjuk. Hűtésre nem válik ki szilárd anyag az oldatból, de ha éjszakán át 5 °C-on állni hagyjuk, másnapra bekocsonyásodik. Ezt a kocsonyás gélszerű anyagot kiszűrjük, majd vákuumban megszárítjuk, és így 61 mg, a címben megnevezett tiszta savat kapunk. A termék 97 °C-on lágyul, és 122123 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35 [szilikagél; 4% metanol hexánban; cérium(IV)-szulfát]. [oc]D = +23° (c = 0,68; kloroform). 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 164,2;
160,8; 140,7; 135,9; 79,5; 79,4; 49,8; 47,2; 39,2;
37,5; 37,1; 33,7; 33,4; 29,9; 29,7; 29,2; 29,0; 28,1;
26,7; 26,7; 26,4; 24,5; 24,2.
52. példa [lS-(ltt,2tt,3tt,4tt)]-3-/2-<{3-[4-(Heptil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav-metil-észter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított savat feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, majd az oldathoz előbb 1 kis csepp N,N-dimetil-formamidot, azután 310 μΐ (0,63 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich) adunk. A reakcióelegy a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig keverjük, utána vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen halványsárga, szilárd maradékként kapjuk a savkloridot.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, és a 0 °C-ra hűtött oldathoz előbb 120 pl (0,63 mmol) trietil-amint adunk, majd cseppenként beadagoljuk 92 μΐ (0,62 mmol) heptil-amin (Aldrich) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1,5 óra hoszszáig 0 °C-on keverjük, utána 150 ml etil-acetát és ml 1 M sósav között megoszlatjuk, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 190 mg (0,39 mmol) fehér, szilárd termék a címben megnevezett észter, a kitermelés 76%.
53. példa [lS-(ltt,2tt,3tt,4tt)]-3-/2-<{3-[4-(Heptil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav
Bemérünk 180 mg (0,37 mmol), az 52. példában leírtak szerint kapott észtert, 8 ml desztillált tetrahidrofuránt és 2 ml vizet, majd 41 mg (0,75 mmol) lítiumhidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után az elegyet 3 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióidő letelte után 1,49 ml (1,49 mmol) 1 M sósavat, valamint 40 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk az elegyhez, majd alapos összerázást követően az etil-acetátos oldatot elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd nyerstermék marad vissza, ezt forró etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 146 mg (0,31 mmol) fehér, 134137 °C-on olvadó, kristályos anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 84%.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a termék homogén, az Rrértéke: 0,34 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; cérium(IV)-szulfát, UVfény]. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +16,7° (c = 1,0; metanol.
Tömegspektrum (Cl): 469 (M+H)+.
Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3390, 3101, 2927, 1708, 1647, 1606, 1517 cm-1.
54. példa [IS-(la.,2a,,3a,,4a,)]-«2-/2-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav-metil-észter
A) l-Bróm-2-<2-{[dimetil-(l, 1,2-trimetil-propil)szilil]-oxij-etil>-benzol
43,80 g (217,9 mmol) 2-(2-bróm-fenil)-etanolt és 16,32 g (239,6 mmol) imidazolt feloldunk 200 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 ’Cra, majd argongáz alatt, keverés közben, cseppenként beadagolunk 42,83 g (239,6 mmol) klór-dimetil-( 1,1,2trimetil-propil)-szilánt. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután 50 ml vízzel meghígítjuk és 100 ml dietil-éterrel összerázzuk. A vizes részt még kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres fázist egyesítjük, egymás után 5%-os sósavval, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, megint vízzel, végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 55-80 °C-on, egy golyós feltétet használva, olajszivattyúval létesített vákuumban desztilláljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett, tisztított terméket kapjuk.
HU 210 713 A9
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«2-/2-<2-[[Dimetil(1,1,2- trimetil-propil)-szilil]-oxij-etil>-fenil/-2hidroxi-etil»-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]heptán-3-metanol Bemérünk 6,05 g (17,6 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított brómvegyületet és 25 ml vízmentes dietil-étert, az oldatot argongáz atmoszférában lehűtjük -78 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 18,6 ml 1,70 M pentános tere-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, azután újra lehűtjük -78 °C-ra, és előbb 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 1,18 g (6,93 mmol) |4aR-(4a«.8(j.8a(J))|- oktahidro-5,8-epoxilH-2-benzopirán-3-olt adunk hozzá, ez utóbbit cseppenként. 15 percig -78 °C-on keverjük az elegyet, amelyből fehér csapadék válik ki, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 óra múlva 100 ml vízzel megbontjuk. A vizes részt kétszer egymást követően etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 30-60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,35 g halványsárga, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78%.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-<2-{l-Acetoxi-2-[3-(acetoxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-etil}-fenil>-ecetsav-metil-észter
Egy argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 2,35 g (5,41 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 2,4 ml piridint, azután 0 °C-on, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 1,66 g (16,2 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °Con, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 125 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és háromszor 50 ml 1 M vizes sósavval mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot, amelynek a főtömege az [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-[{2-<2-acetoxi-2-/2<2- {[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilil] -oxi j -etil-fení l>-etí 1/-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il»} -metil] -acetát, feloldjuk 40 ml acetonban, és addig adunk az oldathoz Jones-reagenst, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. Ezt követően 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 50 ml vizet adunk a maradékhoz, azután négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot ezúttal 50 ml dietil-éterben oldjuk, majd feleslegben vett éteres diazo-metán-oldat hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig állni hagyjuk. A levált fehér csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20-30% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,79 g színtelen, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82%.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-<2-[2-[3-(Acetoxi-metil)7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-etilj-fenil>-ecetsavmetil-észter
1,79 g (4,43 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított vegyület 35 ml metil-acetáttal készült oldatához argongáz alatt, keverés közben 0,83 ml 70%os vizes perklórsavoldatot, valamint 0,18 g 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az argongázt hidrogéngázra cseréljük, néhányszor leszívatva, majd hidrogéngázzal feltöltve a reakcióedényt, utána 8 órán át intenzíven keverjük az elegyet, végül a katalizátort vízmentes magnézium-szulfáttal alaposan átmossuk, és a szűrletet híg vizes sósavval összerázzuk. A nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, a vizes részt háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20-25% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. így a címben megnevezett vegyületet színtelen, viszkózus olajként kapjuk, a tömege 1,06 g, a kitermelés 69%.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-<2-[2-[3-Hidroxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etilj-fenil>-ecetsavmetil-észter
Bemérünk 1,05 g (3,03 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 30 ml metanolt, majd az így kapott oldathoz argongáz alatt, keverés közben, 0 °C-on 0,37 g (3,33) kálium-(terc-butilát)-ot adunk. A reakcióelegyet még 15 percig 0 °C-on, utána két óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot felvesszük 0,1 M vizes sósavban, azután négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó olajos nyerstermék dietil-éteres oldatához az elhidrolizált észter visszaészteresítése végett feleslegben diazometánt adunk, majd az elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50% etil-acetátot és 50% hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot.
Az így kapott 0,77 g színtelen, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 84%.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<2-[2-[(Metoxi-karbonil)-metil]-fenilj-etil>-7-oxa-biciklo [2.2.1 [heptán3-karbonsav
0,73 g (2,40 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt addig adunk hozzá Jones-reagenst, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 40 perccel a hűtőfürdő eltávolítását követően a Jones-reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot felvesszük 3 M vizes
HU 210 713 A9 nátrium-hidrogén-szulfit-oldatban és háromszor egymást követően etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A viszszamaradó 0,75 g színtelen, viszkózus folyadék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 99%.
G) [lS-(la,,2a,3a,4a,)]-2{2-«2-/3->{l-[(4-Ciklohexil-butil[-karbamoil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-H/-etil»-fenilj-ecetsav-metil-észter
0,37 g (1,16 mmol) fenti F) pont szerinti vegyület, 0,20 g (1,16 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 0,32 g (1,16 mmol) N-(4-ciklohexil-butil)-L-szerintamid-hidroklorid és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez argongáz alatt, 0 °C-on előbb 0,25 g (34,9 mmol) trietilamint, majd 5 perccel később 0,23 g (1,16 mmol) l-[3(dimetil-armno)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután az Ν,Ν-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, és egymást követően kétszer 1 M sósavval, kétszer vizes nátriumhidroxid-oldattal, végül egyszer telített, vizes káliumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2-4% metanolt és metiléndikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,52 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 83%.
7/)775-(7α,2α,3α,4α)7-«2-/2-73γ4-7(4-07:/ο/ζβν//butil [-karbamoil ]-4,5-dihidro-oxazol-2-il j-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav-metilészter
0,52 g (0,96 mmol) fenti, a G) pontban leírtak szerint előállított vegyület és 0,37 g (3,87 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 25 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, argongáz alatt 0,11 g 80,96 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 0,03 g (0,26 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést újabb 1 órán át. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 25 ml acetonban, majd 0,40 g (2,28 mmol) finoman porított kálium-karbonát hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. így fehér, szilárd termékként 0,41 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 82%.
I) [lS-(lo.,2a,3a,4a[]-«2-/2-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil [-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav Bemérünk 0,27 g (1,20 mmol) réz(II)-bromidot, ml etil-acetátot és 0,35 g (2,29 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként beadagoljuk 0,30 g (0,57 mmol) fenti, a H) pontban leírtak szerint kapott vegyület 3 ml kloroformmal készült oldatát. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 48 órán át, azután a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldat és ammónium-hidroxid 1:1 arányú elegy éré öntjük, és kétszer egymást követően etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20-60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,21 g fehér hab a címben megnevezett észter, a kitermelés 70%-a a számítottnak.
55. példa [lS-(la,2a,3a,4a[]-«2-/2-<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil [-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav Bemérünk 0,21 g (0,40 mmol) fenti, az 54. példában leírtak szerint előállított észtert, 2 ml vizet és 8 ml tetrahidrofuránt, majd 0,051 g (1,21 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten intenzíven keverjük 6 óra hosszáig. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra, utána 1 M vizes sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd egymást követően négyszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk 50-60% etil-acetátot és hexánt, valamint 0,25% ecetsavat tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,18 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett karbonsav, a kitermelés 90%-a a számítottnak.
56. példa [lS-(la,2a,3a,4a[]-«3-/2-<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil [-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav-metil-észter
A) l-Bróm-3-<2-{[dimetil-(l, 1,2-trimetil-propil)szilil]-oxij-etil>-benzol
Bemérünk 46,0 g (228,78 mmol) 2-(3-brómfenil)etanolt, 6,99 g (57,19 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint, 34,73 g (343,17 mmol) trietil-amint és 200 ml vízmentes metilén-dikloridot. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, mintegy 10 perc alatt, cseppenként beadagolunk 44,18 g (247,08 mmol) klór-dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilánt, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 16 órán át. Ezt követően 80 ml hexánnal meghígítjuk a reakcióelegyet, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot felvesszük 800 ml dietiléterben, majd kétszer 400 ml 0,3 M vizes sósavval, valamint 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A nyerstermékként visszamaradó víztiszta folyadékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20% di45
HU 210 713 A9 etil-étert és 80% hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék víztiszta folyadék, a tömege 74,45 g, a kitermelés 95%.
B) [lS-(lu,2u,3u,4u)]-2-«2-/3-<2-([Dimetil(1,1,2- trimetil-propil)-szilil]-oxij-etil>-fenil/-2hidroxi-etil»-biciklo[2.2.1]heptán-2-metanol Argongáz alatt bemérünk 4,84 g (4,1 mmol) fenti, az
A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 30 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -78 °Cra, és ezen a hőmérsékleten, mintegy 15 percre elnyújtva az adagolás idejét, becsepegtetünk 14,9 ml 1,70 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. Ezt követően 30 percig 0 °Con keverjük az elegyet, azután lehűtjük ismét -78 °C-ra, majd hozzáadunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, valamint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, cseppenként, 1,0 g (5,88 mmol) endo-oktahidro-5,8-epoxi-lHbenzo-pirán-3-olt. További 15 percig -78 °C-on keverjük az elegyet, miközben fehér csapadék válik le, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és 1 óra múlva 100 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A vizes keveréket kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50-80% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,11 g halványsárga, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82%.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-<3-{l-Acetoxi-2-[3-(acetoxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-etilj-fenil>-ecetsav-metil-észter
Argongáz atmoszférában bemérünk 3,65 g (8,40 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 4,07 ml piridint, majd 10 perc alatt, 0 °C-on beadagolunk 2,57 g (25,2 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet még 1 óra hosszat 0 °C-on, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd meghígítjuk 200 ml dietil-éterrel és háromszor 50 ml 1 M vizes sósavval mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a párlási maradékot 60 ml acetonban feloldjuk, azután addig adunk az oldathoz Jones-reagenst, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. Ezt követően 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, utána a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. Bepároljuk az elegyet, a párlási maradékot felvesszük 70 ml vízben és négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó savat feloldjuk 70 ml dietil-éterben, azután feleslegben vett dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet 1 óra hosszáig, utána a levált fehér csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20-30% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A címben megnevezett vegyületet így színtelen, viszkózus olaj formájában kapjuk, a tömege 2,99 g, a kitermelés 88%.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-<3-{2-[3-(Acetoxi-metil)~
7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-etilj-fenil>-ecetsavmetil-észter
2,99 g (7,39 mmol) fenti, C) pont szerinti vegyületet argongáz alatt feloldunk 55 ml metil-acetátban, 1,40 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot, valamint 0,30 g 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, majd a reakcióedényt néhányszor leszívatva és hidrogéngázzal feltöltve, hidrogéngáz atmoszférát létesítünk. 4 órányi erőteljes kevertetés után a katalizátort vízmentes magnézium-szulfátból készített szűrőágyon kiszűrjük, a szűrőt etil-acetáttal alaposan átmossuk, majd a szűrletet vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és a vizes részt egymás után kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, azután a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot 10-20% etil-acetátot valamint hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk, aminek eredményeképpen 1,83 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék színtelen viszkózus olaj, a kitermelés 72%.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-<3-{2-[3-(Hidroxi-metil)~
7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etil}-fenil>-ecetsavmetil-észter
Argongáz alatt 1,83 g (5,31 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben beadagolunk 0,66 g (5,84 mmol) kálium-(terc-butilát)-ot. A reakcióelegyet előbb 15 percig 0 °C-on, azután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük 0,1 M vizes sósavban, azután négyszer egymást követően 50-50 ml dietil-éterrel összerázzuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó olajat dietil-éteres oldatban, az esetleg hidrolízist szenvedett sav visszaészteresítése végett, feleslegben vett diazo-metánnal reagáltatjuk. Újból bepároljuk az oldatot, azután a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50% etil-acetátot és 50% hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti termék színtelen, viszkózus olaj, a tömege 1,16 g, a kitermelés 72%.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<2-[3-[(Metoxi-karbonil)-me til]-fenilj-etil>-7-oxa-biciklo [2.2.1 [heptán3-karbonsav
0,51 g (1,68 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint kapott vegyület 20 ml acetonnal készült oldatához argongáz addig adunk Jones-reagenst, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 40 perccel a hűtőfürdő eltávolítása után a Jonesreagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. Az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatban, majd egymás
HU 210 713 A9 után háromszor etil-acetáttal összerázzuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó 0,54 g színtelen, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, akitermelés 100%.
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-{3-«2-/3-<{l-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-hidroxi-etilj-karbamoil>-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-etil>-fenilj-ecetsavmetil-észter
0,30 g (0,94 mmol) fenti, az F) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 0,13 g (0,94 mmol) 1-hidroxibenzo-triazol-víz (1/1), 0,26 g (0,94 mmol) N-(4-ciklohexil-butil)-szerin-amid-hidroklorid és N,N-dimetilformamid 0 °C-ra hűtött elegyéhez argongáz alatt előbb 0,29 g (2,83 mmol) trietil-amint, majd 5 perc múlva 0,18 g (0,94 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig keverjük, miközben hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, majd az N,N-dimetilformamidot vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot egymás után kétszer 1 M vizes sósavval, kétszer híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk 2^1% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,46 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 86%.
H) [lS-(lu,2u,3u,4u)]-«3-/2-<3-[4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsavmetil-észter
Argongáz alatt bemérünk 0,44 g (0,81 mmol) fenti, G) pont szerinti vegyületet, 0,31 g (2,43 mmol) N,Ndiizopropil-etil-amint és 25 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben 0,093 g (0,81 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A beadagolást követó'en 1 óra hosszáig keverjük a reakcióelegyet, miközben hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, majd bepároljuk, a párlási maradékot 25 ml acetonnal meghígítjuk, azután hozzáadunk 0,34 g (2,43 mmol) finoman elporított káliumkarbonátot. Lehűtjük az elegyet szobahó'mérsékletre, szűrjük, elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,41 g fehér, szilárd termék a cím szerinti vegyület, a kitermelés 95%-a a számítottnak.
I) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-«3-/2-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav-metil-észter Bemérünk 0,34 g (1,52 mmol) rész(II)-bromidot, ml etil-acetátot, valamint 0,44 g (2,90 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), az elegyet 30 percig szobahó'mérsékleten keverjük, majd cseppenként beadagoljuk 0,38 g (0,72 mmol) fenti, a H) pontban leírtak szerint előállított vegyület 3 ml kloroformmal készült oldatát. Szobahó'mérsékleten folytatjuk a kevertetést 48 órán át, azután ráöntjük az elegyet vizes ammónium-klorid-oldat és ammónium-hidroxid 1:1 arányú elegyére, majd kétszer egymást követően etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó olajos nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2050% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószerelegygyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon fehér hab formájában 0,21 g, a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 55%.
57. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-«3-/2-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-ecetsav
0,21 g (0,40 mmol), az 56. példában leírtak szerint előállított észter, 2 ml víz és 8 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,051 g (1,20 mmol), 1 mól kristályvizet tartalmazó lítium-hidroxidot adunk. Szobahőfokon intenzíven keverjük az elegyet 6 óra hosszáig, majd lehűtjük 0 °C-ra, 1 M sósavval 2,0-es pH-júra savanyítjuk és négyszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50% etil-acetátot és 0,25% ecetsavat, valamint hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,20 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett sav, a kitermelés 99%.
58. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/2-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il>-etil/-fenil»-propionsav-metilészter
A) [lS-(la,2a,3a,4a)J-2-«2-/2-<3-([Dimetil(1,1,2-trimetil-propil)-szilil]-oxij-propil>-fen.il/hidroxi-etil»-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]heptán-3-metanol 6,61 g (17,8 mmol) l-bróm-2-<3-{[dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxi}-propil>-benzol 40 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát lehűtjük -78 °C-ra, ezen a hó'mérsékleten, mintegy 25 perc alatt beadagolunk 18,4 ml 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot, azután még 15 percig -78 °C-on keverjük az elegyet, majd hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra. 3 perccel később újból -78 °C-ra hűtjük az elegyet, hozzáadunk előbb 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 15 ml vízmentes tetrahidrofüránban oldva 1,25 g (7,3 mmol) oktahidro-5,8-epoxi-lH-benzo-pirán-3-olt, azután ismét 15 percig -78 °C-on, további 1 óra hosszáig pedig 0 °C-on folytatjuk a kevertetést. Ezt követó'en 3 ml víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, azután az elegyet vízre öntjük és kétszer egymást követó'en etil-acetáttal extra47
HU 210 713 A9 háljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 800 ml LPS-1 szilikagélen tisztítjuk, előbb hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével, után tiszta etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,98 g víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 90%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,12 [hexán : etil-acetát = 1:1; cérium(IV)-szulfát, UV-fény], [oc]D = +0,27° (C = 22,3; kloroform).
B) [lS-(lu,2u,3u,4u)]-2-«2-/2-<3-{[Dimetil(l,l,2-trimetil-propil)-szilil]-oxij-propil>-fenil/»etil-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol
2.8 g (6,3 mmol), a fenti A) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 70 ml tömény, vízmentes ecetsavban, az oldathoz 0,91 g (33 tömegszázalék) nedves, 50%-nál alacsonyabb víztartalmú, csontszénre lecsapott, 20%-os palládium-hidroxidot adunk, majd hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük az elegyet. 24 óra múlva, mivel a reakció még nem ment teljesen végbe, további 15 tömegszázaléknak megfelelő mennyiségű katalizátort adunk az oldathoz, majd újabb 24 óra hidrogénezést követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük etil-acetátban, kétszer egymás után 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, valamint egyszer telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A viszszamaradó 2,74 g színtelen folyadékot flash-kromatográfiás eljárással 400 ml LPS-1 szilikagélen tisztítjuk, először 3000 ml 3:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel, majd 1000 ml 1:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az oldószer elpárologtatása után 2,00 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 88%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,4 [etilacetát : hexán = 2:1; cérium(IV)-szulfát, UV-fény], [oc]D = +9,29° (c = 1,94; kloroform).
C) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-3-<2-{2-[3-(Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-etilj-fenil>-propionsav-metil-észter
2,21 g (5,11 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított vegyület 13 ml 1:1 arányú piridin-ecetsavanhidrid eleggyel készült oldatához 0,12 g (0,98 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP) adunk, az elegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot etil-acetát, valamint 1 M sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1 M nátriumhidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyerstermékként visszamaradó acetát sárga folyadék.
A fenti nyersterméket feloldjuk 35 ml, reagens minőségű acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd 7 ml, króm(VI)-ionokra nézve 2,6 M Jones-reagenst adunk hozzá. Az elegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, után 3 ml izopropil-alkohollal a reagens feleslegét elbontjuk, folytatjuk a kevertetést további 30 percen át, majd a keletkezett zöld szuszpenziót Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot víz és dietil-éter között megoszlatjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 3,0 g színtelen olaj marad vissza.
A fenti nyerstermékhez 60 ml 1:1 arányú, tetrahidrofnránból és 1 M nátrium-hidroxidoldatból összeöntött elegyet adunk, azután 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével 0 °C-ra hűtjük az elegyet, 30 ml 1 M sósavat adunk hozzá, azután egymást követően négyszer dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sárgás folyadék tömege 2,47 g.
A fenti tisztítatlan hidroxi-karbonsavat 23 ml 0 °Cra hűtött metanolos hidrogén-klorid-oldatban (ez úgy készül, hogy a vízmentes metanolhoz 0 °C-on 1,1 ml acetil-kloridot csepegtetünk) 2 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 1,47 g barna olajat flash-kromatográfiás eljárással 200 ml LPS-1 szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 1,1 g sárgásbarna olaj formájában marad vissza a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 67%.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,45 [etil-acetát; cérium(IV)-szulfát, UV-fény]. [oc]D = + 17,0° (c = 2,00; kloroform).
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<2-{2-[2-(Metoxi-karbonil)-etil]-fenilj-etil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3karbonsav
1,21 g (3,8 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 12 ml, reagens minőségű acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 4,7 ml, a króm(VI)-ionokra nézve 2,6 M Jonesreagenst. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten előbb 2 óra hosszáig, majd 2,5 ml izopropil-alkohol hozzáadása után további 15 percig keverjük, azután a keletkezett zöld szuszpenziót Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrletet víz és dietil-éter között megoszlatjuk, a vizes részt elválasztjuk és egy újabb adag dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék, azaz a címben megnevezett vegyület zöldessárga folyadék, amelynek a tömege 1,2 g, a kitermelés 95%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,39 [etil-acetát; cérium(IV)-szulfát, UV-fény]. [oc]D = + 153,6° (c = 7,26; kloroform).
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«2-/3-<{l-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-etil»-fenilj-propionsav-metil-észter
0,85 g (2,56 mmol), a fenti D) pontban leírtak sze48
HU 210 713 A9 rint előállított észter, 0,43 g (2,55 mmol) 1-hidroxibenzotriazol-víz (1/1), 0,71 g (2,55 mmol) 2-amino-N(4-ciklohexil-butil)-2-hidroxi-propionsavamid-hidroklorid és 18 ml vízmentes, 4 A molekulaszitán szárított
N, N-dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött elegyéhez 0,80 g (7,89 mmol) trietil-amint adunk, és 0 °C-on folytatjuk a kevertetést, amíg oldat keletkezik. Ekkor 0,49 g (2,55 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az oldathoz, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át keverjük. Másnap az Ν,Ν-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot kétszer 1 M sósavval, egyszer 1 M nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,21 g piszkosfehér színű, szilárd nyerstermék marad vissza. A nyersterméket 250 ml LPS-1 szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 0,34 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A fehér szilárd termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,21 [4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát, UV-fény] [a]D = -0,16° (c = 0,69; kloroform).
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/2-<3-j4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-etil/-fenil»-propionsav-metil-észter ml vízmentes, foszfor)V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban feloldunk 0,38 g (0,68 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és
O, 36 ml (2,1 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd keverés közben 0,053 ml (0,68 mmol) metánszulfonilkloridot adunk az oldathoz. 1 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 8 ml, reagens minőségű acetonban, majd 0,28 g (2,0 mmol) kálium-karbonát hozzáadása után az oldatot 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet szűrjük, a szűrőt reagens minőségű acetonnal mossuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó színtelen olajat kromatográfiás eljárással 100 ml LPS-1 szilikagélen tisztítjuk, 1% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen sárgás olajként 0,34 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 92%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,40 [4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát, UV-fény], [oc]D= 167,4° (c = 0,95; kloroform).
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/2-<3-(4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-propionsav-metilészter
Bemérünk 0,23 g (1,03 mmol) réz(II)-bromidot és 1 ml etil-acetátot, valamint 0,29 ml (1,93 mmol) 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU). Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd beadagoljuk 0,26 g (0,46 mmol) fenti, az F) pontban leírtak szerint előállított vegyület 3 ml kloroformmal készült oldatát. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 24 óra hosszáig, amikor is további 0,29 ml (1,93 mmol) l,8-diaza-biciklo[5.4.9]undec-7-ént, valamint 0,23 g (1,03 mmol) réz(II)-bromidot adunk az oldathoz. Újabb 48 órányi kevertetés következik, ugyancsak szobahőmérsékleten, azután kloroformmal meghígítjuk az elegyet és kétszer egymást követően ammónium-hidroxid és ammónium-klorid-oldat 1:1 arányban összeöntött keverékével mossuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a vöröses maradékot flashkromatográfiás eljárással 100 ml LPS-1 szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oldószert vákuumban elpárologtatva 0,101 g, színtelen olaj marad vissza, a kitermelés 40%. Az így kapott cím szerinti vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,10 [hexán : etilacetát =2:1; cérium(IV)-szulfát, UV-fény], [oc]D = +38,8° (c = 0,19; kloroform).
59. példa [IS-(la,,2a,3a,4a)]-3-«2-/-<3-(4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-fenil»-pmpionsav 5 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben feloldunk 0,0971 g (0,18 mmol), az 58. példában leírtak szerint előállított észtert, majd 0,0234 g (0,56 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 3,5 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd vízre öntjük és négyszer egymás után etil-acetáttal összerázzuk. A szerves oldószeres részeket egyesítjük, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 0,0844 g víztiszta olaj a címben megnevezett karbonsav, a kitermelés 89%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 [0,25% ecetsav etil-acetátban; cérium(IV)-szulfát, UV-fény].
13C-NMR-spektrum (CDC13): 24,1; 26,4; 26,7; 27,3; 29,2; 29,6; 19,8; 31,3; 33,3; 35,1; 37,0; 37,5; 39,2; 47,2; 49,4; 79,5; 79,6; 126,4; 126,6; 128,8; 129,3; 135,9; 137,8; 139,0; 141,0; 160,7; 164,0; 177.1.
60. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-benzoesav-metil-észter
A) jIS-(la,2a,3a,4a)]-2-fj2-(4,5-Dihidro-4,4-dimetil-oxazol-2-il)-fenil]-hidroxi-metilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol („A” termék) és [lS-(la,2a,3a,4a)]-2{4',4'-dimetil-spiro[izo(benZO-furán)-l(3H)-2'-oxazolidin-2-il]}-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol („B termék)
7,22 g (41,3 mmol) 4,5-dihidroxi-4,4-dimetil-2-fenil-oxazolt [előállítását lásd A. I. Meyers et al.: J. Org. Chem. 39, 2787 (1974)] feloldunk 70 ml vízmentes
HU 210 713 A9 tetrahidrofuránban, majd -45 °C-on, argongáz atmoszférában, cseppenként, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 15,4 ml (38,5 mmol) 2,5 M hexános butil-lítiumoldatot. A reakcióelegyet -45 °C-on keverjük 3,5 órán át, utána egyetlen adagban hozzáadunk 2,15 g (13,8 mmol) endo-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-l-olt. Folytatjuk a kevertetést -45 °C-on még 1 óra hosszáig, majd szobahó'mérsékleten további 15,5 órán át, azután állandó keverés közben 40 ml telített ammónium-klorid-oldathoz csurgatjuk lassú ütemben az elegy meghatározott részét, és ezt a vizes keveréket négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, a párlási maradék a nyers „A” termék.
A reakcióelegy másik részéhez 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, utána négyszer 120 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, amikor is megkapjuk a nyers „B” terméket.
Az „A” és „B” termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján nem különböztethető' meg. A két terméket egyesítjük és szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatografáljuk, 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 2,26 g (45%), a címben megnevezett „A” terméket, valamint 2,19 g (44%) „B” mellékterméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,38 = a cím szerinti „A” termék; 0,44 = a cím szerinti „B” termék [szilikagél 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
Az „A” termék 13C-NMR-spektrum (CDC13
67,5 MHz, δ): 161,5; 145,4; 131,3; 130,4; 126,9;
126,4; 124,9; 79,5; 78,1; 77,9; 68,2; 61,9; 50,7;
49,9; 30,0; 29,3; 28,5; 28,1.
A „B” melléktermék 13C-NMR-spektrum (CDC13
67,5 MHz, δ): 143,2; 131,7; 127,6; 80,7; 79,5; 68,0;
62,8; 51,5; 29,8; 29,6; 28,1.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[l,3-Dihidro-3-oxoizo(benzo-furán)- 1-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jheptán3-metanol
1,26 g (3,81 mmol), fenti A) pontban leírtak szerint kapott dióit feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, keverés közben 25 ml 5%-os vizes oxálsavoldatot adunk hozzá, majd a keletkezett homogén elegyet szobahó'mérsékleten eró'teljesen keverjük 75 órán át. A reakcióidő'letelte után 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk az elegyet, majd négyszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,91 g, a címben megnevezett laktont kapunk, a kitermelés 98%-a a számítottnak. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,40 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 170,4;
149,8; 134,3; 129,2; 126,3; 125,6; 121,9; 79,3;
78,7; 75,6; 62,2; 49,9; 49,8; 30,4; 28,7.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-[[3-(Hidroxi-metil)-7oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-metil j-benzoesav-metil-észter
980 mg (4,02 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint eló'állított lakton 18 ml tömény, vízmentes ecetsavval készített oldatához argongáz alatt, keverés közben 1,00 g 20%-os, csontszénre lecsapott palládiumhidroxidot adunk. A lombikot néhányszor leszívatva, majd hidrogéngázzal feltöltve, az argongáz atmoszférát kicseréljük, és az elegyet hidrogéngáz atmoszférában 4 napon át intenzíven keverjük. A reakcióidő' letelte után az oldatot mintegy 5 cm-es Celite-rétegen megszűrjük, a szűró't háromszor 30 ml ecetsavval mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers savat feloldjuk 100 ml metanolban, és az oldathoz keverés közben 1 ml acetil-kloridot adunk. 16 órán át szobahó'mérsékleten keverjük az elegyet, utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot 45 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az elválasztás eredményeképpen 490 mg, a címben megnevezett észtert és 60 mg savat kapunk. A savat újból feloldjuk metanolban, a metanolos oldathoz 0,5 ml acetil-kloridot adunk, ismét hagyjuk az elegyet szobahó'mérsékleten keveredni 16 óra hosszáig, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással 25 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, az eluens ezúttal is hexán és etil-acetát 2:3 arányú elegye. Az így kapott 80 mg cím szerinti észterrel együtt a termék teljes tömege 570 mg, a kitermelés 51%. Az észter vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,50 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 167,7; 3,8;
132,0; 131,7; 128,9; 126,1; 79,3; 79,1; 61,8; 51,8;
49,5; 47,9; 33,0; 29,7; 29,2.
Megjegyzés: Az A) pont szerinti aza-ortoészter mellékterméket is laktonná hidrolizáltuk, 89%-os kitermeléssel, azonban ezt a laktont az ismertetett körülmények között nem sikerült hidrogénezni.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«/3-<[l-[(4-Ciklohexilbutil [-karbamoil ]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-benzoesav-metil-észter
560 mg (2,03 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint eló'állított észtert feloldunk 50 ml acetonban, az oldatot argongáz alatt lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben mangán(II)-szulfátot tartalmazó Jones-reagenst adunk az oldathoz, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. A reakcióelegyet 20 percig 0 °C-on, utána 30 percen át szobahó'mérsékleten keverjük. Ezt követó'en a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk, majd 50 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldat hozzáadása után a vizes keveréket négyszer 70 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a várt karbonsavat kapujuk. A termék tömege 577 mg, a kitermelés 98%.
HU 210 713 A9
490 mg (1,69 mmol) fenti sav, 290 mg (1,69 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) 4,09 mg (1,69 mmol) N-(4-ciklohexil-butil)-szerinamid és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid 0 °C-ra lehűtött elegyéhez argongáz alatt előbb 0,47 ml (3,38 mmol) trietil-amint, majd 324 mg (1,69 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 10 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket feloldjuk 300 ml etilacetátban és egymás után kétszer 60 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 60 ml 1 M sósavval, valamint egyszer 60 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,73 g, a címben megnevezett alkoholt kapunk, a kitermelés 84%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44 [szilikagél; 4% metanol metiléndioxidban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 172,9;
170,8; 167,7; 142,6; 132,2; 131,9; 131,3; 129,0;
126,5; 79,1; 78,0; 62,8; 54,6; 53,6; 42,1; 49,5; 39,5;
37,4; 36,9; 34,6; 33,2; 33,2; 29,7; 29,3; 28,9; 26,6;
26,3; 24,1.
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-/<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-benzoesav-metilészter
Bemérünk 730 mg (1,42 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint eló'állított alkoholt, 0,74 ml (4,26 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 30 ml vízmentes metilén-dikloridot, az így kapott oldatot argongáz alatt, 0 °C-on keverjük, miközben beadagolunk 0,13 ml (1,70 mmol) metánszulfonil-kloridot. Folytatjuk a kevertetést 30 percig 0 °C-on, utána 1 óra hosszat szobahó'mérsékleten, majd vákuumban bepároljuk az elegyet. A párlási maradékot 30 ml acetonban felvesszük, 589 mg (4,26 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá, 4 órán át visszafolyató hűtó' alatt forraljuk az elegyet, majd szobahó'mérsékletre hűtjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűró't négyszer 30 ml acetonnal mossuk, azután vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással 35 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 680 mg, a címben megnevezett oxazolinszármazékot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,31 [szilikagél; etil-acetát; cérium(IV)-szulfát], akitermelés 97%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 22,5 MHz, δ): 171,6;
169,7; 142,7; 132,2; 132,2; 131,4; 126,5; 78,9;
77,8; 70,5; 68,3; 51,9; 49,7; 47,1; 39,1; 37,3;
37,0; 34,5; 33,2; 33,2; 29,7; 28,6; 26,6; 26,2;
26,2; 24,0.
F) [ 1S-(1 a,2a, 3a,4a)]-2-/<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-benzoesav-metil-észter 680 mg (1,37 mmol) fenti, E) pont szerinti oxazolinszármazékot feloldunk 15 mg vízmentes metiléndikloridban, majd keverés közben 1,32 g nikkel-peroxidot adunk az oldathoz. Ezt követó'en szobahó'mérsékleten intenzíven keverjük a reakcióelegyet, és 1 óra múlva megint 680 mg nikkel- peroxidot, végül további 2,5 óra kevertetés után 340 mg nikkel-peroxidot adunk hozzá, majd 1 óra utókeverés következik. Az elegyet a reagáltatás végeztével 120 ml etil-acetáttal, valamint 30 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfitoldattal és 40 ml 1 M nátrium-citrát-oldattal meghígítjuk, azután addig keverjük, amíg a szilárd részek oldatba mennek, és ekkor négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással 24 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2;1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított termék a címben megnevezett oxazolszármazék, amelynek a tömege 380 mg (56%), a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,82 [szilikagél; etil-acetát; cérium(IV)szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 167,6; 164,0; 160,6; 142,1; 140,6; 136,1; 132,0; 131,9; 131,3; 129,3; 126,4; 79,7; 78,4; 51,9; 50,4; 47,2; 39,1; 37,5; 37,1; 35,0; 33,3; 33,3; 29,9; 29,8; 28,9; 26,7; 26,3; 26,3; 24,2.
61. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-benzoesav
103 mg (0,21 mmol), a 60. példában leírtak szerint elállított észtert feloldunk 2 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében, és az oldathoz keverés közben 0,5 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Szobahó'mérsékleten előbb 3 órán át, majd újabb 0,5 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után további 2 óra hosszáig keverjük a reakcióelegyet, amikor is 83 mg szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá. 2,5 óra múlva további 70 mg szilárd nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, majd még 15 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 30 ml, kálium-kloriddal telített 1 M sósavban, négyszer 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 12 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott tiszta, cím szerinti sav tömege 62,5 mg, a kitermelés 62%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke: 0,50 [szilikagél; 6% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 164,5;
HU 210 713 A9
161,6; 145,3; 142,9; 142,5; 140,9; 135,6; 131,9;
131,9; 126,5; 79,7; 78,4; 50,9; 47,3; 39,4; 37,5;
37,1; 35,6; 33,3; 33,3; 29,8; 28,7; 26,7; 26,4; 26,4;
24,2.
62. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<[3-[4-(Decil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav-metil-észter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított savat feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldathoz előbb egy kis csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 310 μΐ (0,63 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxazil-diklorid-oldatot (Aldrich) adunk, azután az elegyet gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó halványsárga, szilárd anyag a savklorid.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, a 0 °C-ra hűtött oldathoz előbb 120 μΐ (0,83 mmol), kalcium-hidridróT desztillált trietil-amint adunk, majd cseppenként beadagoljuk 98 mg (0,62 mmol) decilamin (Aldrich) 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 16 órán át, utána 80 ml etil-acetát és 60 ml 1 M sósav között megoszlatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd nyersterméket flashkromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, 2:1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 210 mg (0,40 mmol) fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 77%.
63. példa [ 1 S-( ltt,2tt,3tt,4tt)]-3-/2-<[3-[4-(Decil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-ilj-metil>-fenil/-propionsav
210 mg (0,40 mmol), a 62. példában leírtak szerint előállított észter, 8 ml desztillált tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyét 34 mg (0,80 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után 4 óra hosszáig erőteljesen keverjük. A reakcióidő letelte után 1,6 ml (1,6 mmol) 1 M sósavat, valamint 40 ml etilacetátot és 40 ml vizet adunk az elegyhez, majd alapos összerázást követően a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 196 mg (0,38 mmol) fehér, 145-147 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett sav, vagyis az SQ 34,607 jelű vegyület, a kitermelés 96%. A termék elemanalízis alapján 0,10 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,15 [szilikagél; etil-acetát; ammónium-molibdenátcérium(IV)-szulfát, UV-fény], homogén. Infravörös színkép (KBr: 3413, 3130, 2926, 2854, 1709, 1649, 1604, 1518 cm-1. Tömegspektrum (Cl): 511 (M+H)+. Optikai forgatóképessége: [oc]D = +16,l° (c=l,0; kloroform).
64. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-/<3-[4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil]-ecetsav [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-«/2-<2-[[Dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil]-oxij-etil>-fenil/-hidroxi-metil»7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol
4,67 g (192 mmol) magnézium-forgácshoz néhány jódkristályt, valamint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd argongáz alatt, 65 °C-on, keverés közben beadagoljuk 16,5 g (48,1 mmol), az 54. példa A) pontjában leírtak szerint előállított brómvegyület 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatának mintegy 5%-át. Az elegyet 20 percig 65 °C-on keverjük, ez alatt a jód színe eltűnik, majd folytatjuk a brómvegyület beadagolását, a maradék 95%-nak megfelelő oldatot mintegy 20 perc alatt csepegtetjük be. Ezt követően 1 óra hosszat 65 °C-on keverjük az elegyet, utána lehűtjük 0 °C-ra.
Egy másik lombikban 5,00 g (32,1 mmol) endo-oktahidro-4,7-epoxi-izo(benzo-furán)-l-ol félacetál 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt, keverés közben 14,4 ml (28,8 mmol) 2,0 M tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatot adunk, utána az elegyet 0 °Con keverjük 10 percig. Ezt követően 10 perc alatt becsepegtetjük a fenti, 0 °C-ra lehűtött Grignard-vegyületet, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk 22 órán át, majd 10 g ammónium-klorid 35 ml vízzel készült oldatát hozzáadva, a reakciót leállítjuk. Ezt követően előbb 250 g izzított nátrium-szulfátot, majd 300 ml metilén-dikloridot adunk a vizes keverékhez, azután a szilárd részt kiszűrjük és négyszer 60 ml metilén-dikloriddal átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 300 ml telített ammónium-klorid-oldat és négyszer 400 ml etil-acetát között megoszlatjuk, azután az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 240 g szilikagélen (Merck silica gél 60) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 12001200 ml 1%, 2% és 3% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 11,9 g, a címben megnevezett dióit kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 91%.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-<2-[[3-(Acetoxi-metil)7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-metilj-fenil>-etanol
11,8 g (28,1 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított dióit feloldunk 180 ml ecetsavban, majd keverés közben, argongáz alatt hozzáadunk 2,4 g (a diói tömegére számítva 20%) 20%-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot. Az argongázt ezután hidrogéngázra cseréljük, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában, 24 órán át keveredni hagyjuk. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort kiszűrjük, négyszer 100 ml etil-acetáttal átmossuk, azután a szűrletet 500 ml benzollal meghígítjuk és váku52
HU 210 713 A9 umban bepároljuk. Az így kapott nyerstermék alkoholhoz ezt követőén előbb 9,3 ml piridint, majd argongáz atmoszférában, 0 °C-on, keverés közben, mintegy 5 perc alatt 4,08 ml (43,2 mmol) ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 700 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd kétszer 175 ml 1 M sósavval, kétszer 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 120 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó acetát argongáz alatt 11 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. Keverés közben, mintegy 10 perc alatt, szobahőmérsékleten beadagolunk 25 ml (25 mmol) 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az elegyet 17 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. A reakcióidő letelte után 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, egymás után háromszor 60 ml 1 M sósavval, 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 160 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens 2% metanolt tartalmazó metiléndiklorid. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege
5,5 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 68%.
C) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-<2-{[3-(Acetoxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-metil j-fenil>-ecetsavmetil-észter
3,80 g (13,2 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított hidroxivegyület 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 6,48 g (14,5 mmol) Dess-Martin-oxidálószert adunk. Az így kapott heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig, majd 100 ml dietil-éterrel, valamint 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, azután hozzáadunk még 5 g nátrium-tioszulfátot, és 5 percnyi kevertetés után a vizes részt elválasztjuk. Négyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk a vizes oldatot, után a szerves oldószeres részt egyesítjük, 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Egy 600 ml-es zsugorított üvegszűrőre 10 cm vastagon szilikagélt (Merck, silica gél 60) rétegezünk, a szilikagélre felvisszük a fenti nyersterméket, majd 250 ml, 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. Ilyen módon 3,69 g tiszta aldehidet kapunk, a kitermelés 98%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,74 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát],
3,68 g (12,9 mmol) fenti aldehidet feloldunk 129 ml metanolban (Burdick et Jackson), és az oldathoz keverés közben előbb 7,24 g (32,2 mmol) N-jódszukcinimidet, majd rögtön ezután 4,45 g (32,2 mmol) kálium-karbonátot adunk. Sötétben, szobahőmérsékleten 70 percig keverjük az elegyet, majd átengedjük egy cm vastag Cehte-rétegen. A szűrőt háromszor 40 ml metanollal mossuk, azután a szűrletet vákuumban betöményítjük, majd 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer 30 ml 1 M sósavval, kétszer 50 ml telített nátrium-tioszulfát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 120 g szilikagélen (Merck, Silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1400-1400 ml 2:1, illetve 1:1 arányú hexán-dietil-éter eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti észter tömege 2,30 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44 [szilikagél; hexán : dietil-éter = 1:1; cérium(IV)szulfát], a kitermelés 57%.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-{2-[(Metoxi-karbonil)metil]-fenil-j-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-ecetsav Bemérünk 2,27 g (6,83 mmol), a fenti C) pontban leírtak szerint előállított észtert és 60 ml metanolt (Burdich et Jackson), argongáz alatt, keverés közben 0,199 g (1,37 mmol) vízmentes káhum-karbonátot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 2 óra hosszáig. Ekkor további 0,03 g kálium-karbonátot hozzáadva, majd újabb 1,5 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az elegyet vákuumban mintegy 5 ml térfogatra betöményítjük, a maradékot 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó alkoholt ezután feloldjuk 140 ml acetonban, az oldatot vízfürdővel hűtjük, miközben mangán(II)-szulfátot tartalmazó Jonesreagenst adunk hozzá mindaddig, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad, ez mintegy 5 ml reagens beadagolása után következik be. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd miután a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk, vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldat és négyszer 120 ml etil-acetát között megoszlatjuk, az egyesített etil-acetátos extraktumot kétszer 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott cím szerinti sav tömege 2,08 g, a kitermelés 100%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 [szilikagél; 10% metanol metiléndikloridban; cérium(IV)-szulfát].
E) [lS-(la,2a,3a,4a)]-{2-«/3-<{l-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil}-ecetsavmetil-észter
1,00 g (3,29 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított sav, 0,56 g (3,29 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 1,10 g (3,95 mmol), a később ismertetendő 1A. példa B) pontjában megadottaknak megfelelően előállított N-(4-ciklohexil-butil)-L-szerint-amid-hidroklorid és 30 ml N,N-dimetil-formamid
HU 210 713 A9 elegyéhez argongáz alatt, keverés közben, egymás után 1,38 ml (9,87 mmol) trietil-amint és 30,69 g (3,62 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 17 órán át, utána vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban és kétszer 70 ml 1 M sósavval, 50 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket 140 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,35 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, a kitermelés 78%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,24 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
F) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-ecetsav-metil-észter
Bemérünk 1,35 g (2,56 mmol) fenti, E) pont szerinti savamidot, feloldjuk 30 ml kloroformban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, keverés közben először 0,58 ml (3,32 mmol) N,N-diizopropil-etilamint, majd 0,24 ml (3,07 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °Con, utána további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot 100 ml acetonban felvesszük. 1,00 g (7,24 mmol) kálium-karbonát hozzáadása után az acetonos elegyet argongáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt gyengén forraljuk 3 óra hosszáig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, a szilárd csapadékot kiszűrjük és háromszor 30 ml acetonnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, azután a visszamaradó nyersterméket 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott cím szerinti oxazolinszármazék tömege 1,23 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 94%.
G) [lS-(lu,2a,3a,4a)]-«2-/<3-{-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ill-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-ecetsav-metil-észter
Bemérünk 1,06 g (4,74 mmol) réz(II)-bromidot és 12 ml etil-acetátot, valamint 1,42 ml (9,47 mmol) 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, amikor is beadagoljuk 1,15 g (2,25 mmol), a F) pontban leírtak szerint előállított oxazolinszármazék 12 ml kloroformmal készült oldatát. Ezt követően szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni az elegyet 17 óra hosszáig, majd további 0,53 g (2,37 mmol) réz(II)-bromidot és 0,70 ml (4,73 mmol) DBU-t adunk hozzá. Folytatjuk az erőteljes kevertetést, szobahőmérsékleten tartva az elegyet, újabb 8 órán át, azután megint 0,53 g (2,37 mmol) réz(II)-bromidot, valamint 0,34 ml (2,36 mmol) DBUadunk a reakcióelegyhez. Ismét kevertetés következik, szobahőmérsékleten, ezúttal 18 órán át, végül a reakcióelegyet ráöntjük 200 ml etil-acetát, valamint 200 ml 1:1 arányban összeöntött tömény ammónium-hidroxid és telített ammónium-klorid-oldat keverékére. A vizes részt elválasztjuk és extraháljuk kétszer 250 ml etilacetáttal, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
A nyersterméket kromatográfiás eljárással 65 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, az eluens 2% metanolt tartalmaz. Ilyen módon 370 mg, a címben megnevezett oxazolszármazékot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,52 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 32%-a a számítottnak.
65. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-«2-/<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-ecetsav
360 mg (0,71 mmol), a 64. példában leírtak szerint előállított oxazolszármazék, 15 ml frissen desztillált tetrahidrofurán és 3,5 ml víz elegyét 89,2 mg (2,13 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) hozzáadása után szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 6,5 órán át. A reakció leteltével először 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk az elegyet, azután 15 ml vízzel meghígítjuk és négyszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot kétszer 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 30 ml 8:1 arányú hexán-etilacetát elegyből szobahőmérsékleten átkristályosítjuk. Az így kapott 280 mg szilárd, 130-132 °C-on olvadó termék a címben megnevezett tiszta sav, a kitermelés 80%. A sav vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,10 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 174,9;
163,9; 160,8; 141,1; 138,5; 135,8; 132,8; 132,6;
130,9; 129,7; 127,5; 127,5; 126,6; 79,6; 78,6; 49,6;
46,9; 39,2; 38,3; 37,5; 37,0; 33,3; 33,3; 32,8; 29,8;
29,7; 28,8; 26,7; 26,3; 26,3; 24,2.
66. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<{3-[4-(Ciklohexil-karbamoil)-oxazol]-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2il>-metil/-fenil»-pmpion-sav-metiTészter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított, L223-88-23 jelű savat feloldunk 20 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban. Az oldathoz egy kis csepp N,N-dimetil-formamidot, valamint 310 μΐ (0,63 mmol), metiléndikloriddal készült, 2 M oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich) adunk, azután az elegyet szobahőmérsékleten ke54
HU 210 713 A9 verjük a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig, majd vákuumban bepároljuk. A savkloridot halványsárga, szilárd maradékként kapjuk.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor) V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °C-ra, előbb hozzáadunk 120 μΐ (0,83 mmol), kalcium-hidridről desztillált trietil-amint, majd cseppenként beadagoljuk 62 mg (0,62 mmol) ciklohexilamin 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 16 óra hosszáig, utána 80 ml etil-acetát és 60 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 220 mg (0,47 mmol) fehér, szilárd termék a címben megnevezett észter, a kitermelés 91%.
67. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<{3-[4-(CiklohexiIkarbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2ilj-metil>-fenil/-propionsav
Bemérünk 220 mg (0,47 mmol), a 66. példában leírtak szerint előállított észtert, 8 ml desztillált tetrahidrofuránt és 2 ml vizet, majd 40 mg (0,94 mmol) lítiumhidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után szobahőmérsékleten intenzíven keverjük az elegyet 4 óra hosszáig. A reakcióidő lejártával 1,8 ml (1,8 mmol) 1 M sósavat, valamint 40 ml etil-acetátot és 40 ml vizet adunk az elegyhez, alaposan összerázzuk, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 210 mg (0,46 mmol) fehér, 58-62 °C-on olvadó anyag a címben megnevezett sav, azaz az SQ 34,616 jelű vegyület, a kitermelés 98%. A termék elemanalízis alapján 0,45 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyrétegkromatogram szerint homogén, az Rrértéke: 0,37 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammóniummolibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény], Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3400, 3121, 2933, 2854, 1728, 1645, 1601 cm-1. Tömegspektrum (Cl): 453 (M+H)+. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +14,9° (c = 1,0; kloroform).
68. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<{3-[4-(Izopropil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj metil>-fenil/-propion-sav-metil-észter
200 mg (0,52 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított savat feloldunk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban. Az oldathoz egy kis csepp N,N-dimetil-formamidot, valamint 310 μΐ (0,63 mmol) 2 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot (Aldrich) adunk, azután a gázfejlődés megszűntéig, mintegy 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott halványsárga, szilárd maradék a savklorid.
A fenti savkloridot feloldjuk 10 ml vízmentes, foszfor(V)-oxidról desztillált metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, utána előbb 120 μΐ (0,83 mmol), kalcium-hidridről desztillált ttietil-amint adunk hozzá, majd cseppenként beadagoljuk 37 mg (0,62 mmol) izopropil-amin (Aldrich) 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 16 óra hosszáig, azután 80 ml etil-acetát és 60 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merck) tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 112 mg (0,26 mól) fehér, szilárd anyag a címben megnevezett észter, a kitermelés 51%-a a számítottnak.
69. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<(3-[4-(Izopropil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilj metil>-fenil/-propionsav
112 mg (0,26 mmol), a 68. példában leírtak szerint előállított észter, 8 ml desztillált tettahidrofurán és 2 ml víz elegyét 22 mg (0,53 mmol) lítium-hidroxid-víz (1/1) (Aldrich) hozzáadása után szobahőmérsékleten, 3 órán át erőteljesen keveijük. A reagáltatás végeztével 1,1 ml (1,1 mmol) 1 M sósavat, továbbá 40 ml etil-acetátot és 40 ml vizet adunk az elegyhez, majd jól összerázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 57-63 °C-on olvadó, fehér hab formájában 100 mg (0,24 mmol), a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 92%. A termék, amely elemanalízis alapján 0,59 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén, az Rrértéke: 0,32 [szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9; ammónium-molibdenát-cérium(IV)-szulfát, UV-fény], Infravörös színkép (KBr): 3431, 3416, 2972, 1716, 1651, 1602 cm-1.
Tömegspektrum (Cl): 413 (M+H)+. Optikai forgatóképesség: [oc]D = +16,8° (c = 1,0; kloroform).
70. példa [lS-(la,2u,3u,4u)]-3-«2-{4-[(8-Ciklohexil-oktil)karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metil-észter
A) 4-Ciklohexil-butiraldehid
Bemérünk 3,06 ml (4,45 g; 35,0 mmol) oxazil-dikloridot és 150 ml vízmentes metilén-dikloridot, az így kapott oldatot argongáz alatt, acetonos szárazjégfürdővel lehűtjük -60 °C-ra, azután beadagoljuk előbb lassú ütemben 5,0 ml (5,99 g; 76,7 mmol) dimetil-szulfoxid és metilén-diklorid elegyét, majd 10 perccel később 5,0 g (31,9 mmol) 4-ciklohexil-bután-l-olt, valamint újabb 20 perc múlva 22,23 ml (16,13 g; 159,5 mmol) trietil-amint adunk lassan a reakcióelegyhez. A beadagolást követően eltávolítjuk a hűtőfurdőt, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd keverés közben hozzáadunk 17 ml vizet, és az egymással nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A vizes részt még két55
HU 210 713 A9 szer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 4,63 g félig szilárd, sárga maradék a címben megnevezett aldehid, a kitermelés 94%.
B) Trifenil-(3-karboxi-pmpil)-foszfónium-bmmid
Bemérünk 100 g (0,60 mól) 4-bróm-vaj savat és
157,1 g (0,60 mól) trifenil-foszfint, majd az így kapott szilárd keveréket argongáz alatt 140 °C-os olajfürdővel melegítjük 3 órán át. A melegítés kezdetén mindkét szilárd kiindulási anyag megolvad, homogén ömledék keletkezik, néhány perc múlva azonban bőséges csapadékkiválás indul meg. Szobahőmérsékletre visszahűtve a reakcióelegyet kőkemény, szilárd masszát kapunk, amelyet összetörve, argongáz alatt forró kloroformban felszuszpendálunk, majd a szuszpenziót meghígítjuk 800 ml dietil-éterrel, azután 30 percnyi szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően lehűtjük 0 °C-ra a szuszpenziót, jégfürdőbe merítve a lombikot, majd a szilárd anyagot szűrőre visszük és dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 218,12 g terméket kapunk.
C) (Z)-8-Ciklohexil-4-okténsav
17,77 g (41,49 mmol) fenti, B) pont szerinti savat feloldunk 75 ml tetrahidrofuránban, majd argongáz alatt, 0 °C-on, lassan beadagolunk 42 ml (75,2 mmol) kálium-(2-metil-2-butanolát)-ot. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat keverjük, azután hozzáadjuk 4,0 g (25,9 mmol), az A) pontban leírtak szerint előállított aldehid 2,5 ml kloroformmal készült oldatát, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 24 órán át. A reakcióidő leteltével 18 ml ecetsavat adunk az elegyhez, majd egy rotációs készülékben bepároljuk, azután az ecetsav feleslegének eltávolítása végett a maradékot kétszer egymás után toluolban felvesszük és mind a kétszer újból bepároljuk. Az így kapott párlási maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 100 ml etil-acetáttal újból extraháljuk, végül a szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienselúciót alkalmazunk, és így 01,5% ecetsavat tartalmazó, 80:20 arányú hexán-etil-acetát eleggyel indítjuk, majd 70:30 arányú eleggyel fejezzük be az eluálást. Az így kapott 5,8 g narancsvörös olaj a címben megnevezett telítetlen sav, a kitermelés 100%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,6 (0,5% ecetsavat tartalmazó, 1:1 arányú hexán-etil-acetát elegy).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 179,7;
131,9; 126,9; 37,6; 37,1; 34,2; 33,3; 27,4; 26,9;
26,7; 26,4; 22,5.
D) 8-Ciklohexil-oktánsav
5,50 g (25,8 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított telítetlen savat argongáz alatt feloldunk 30 ml ecetsavban, hidrogéngáz atmoszférában hozunk létre, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. Ezt követően a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, a szűrőt metilén-dikloriddal mossuk, majd a szűr letet bepároljuk. Az így kapott 5,20 g barnás olaj a címben megnevezett sav, a kitermelés 90%. 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 171,0;
37,6; 37,6; 37,4; 34,1; 33,4; 29,7; 29,2; 29,0; 26,7;
26,4; 26,0; 24,7.
E) 8-Ciklohexil-oktánsavamid
Bemérünk 5,1 g (22,5 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított savat és 20 ml vízmentes metilén-dikloridot, a keletkezett oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, cseppenként beadagolunk 9,8 ml (14,3 g; 113 mmol) oxalil-dikloridot. Az adagolás végeztével a jeges fürdőt eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékhoz 100 ml toluolt adunk és újból bepároljuk, azután még egyszer megismételjük ezt a műveletet, végül a visszamaradó savkloridot 5 ml 9 M metanolos ammóniaoldattal 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk a reakcióelegyet, majd 20 ml vízzel összerázzuk, a nem elegyedő fázisokat szétválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat hexán hozzáadásával megkristályosítjuk, aminek eredményeképpen kevés, 0,46 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, cserszínű, szilárd termék formájában, a kitermelés 9%. A savamid vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (0,5% ammónium-hidroxid etil-acetátban).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 176,0;
37,4; 37,2; 35,6; 33,2; 29,6; 29,1; 29,0; 26,6; 26,2;
25,3.
F) 8-Ciklohexil-oktil-amin
0,46 g (2,04 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint előállított savamidot feloldunk 50 ml dietil-éterben, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt lassan beadagolunk 0,09 g (2,24 mmol) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszáig keverjük, majd 0,09 ml vízzel megbontjuk. Ezt követően 0,09 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, valamint további 0,27 ml vizet adunk az elegyhez, majd 15 percnyi kevertetés után a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó félig szilárd nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0,5% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Ilyen módon sárga olaj formájában 0,21 g, a címben megnevezett amint kapunk, a kitermelés 49%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,41 (0,5% ammóniumhidroxid etil-acetátban).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 42,1; 37,6;
37,5; 33,7; 33,4; 29,9; 29,6; 29,4; 26,8; 26,7; 26,4.
HU 210 713 A9
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(8-Ciklohexil-oktil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-feml»-propionsav-metilészter
0,21 g (0,99 mól) fenti, F) pont szerinti amint feloldunk 5 ml kloroformban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt hozzáadunk 0,14 ml (0,10 g; 0,99 mmol) trietilamint és 0,20 g (0,49 mmol), a 2. példa J) pontjában leírtak szerint előállított savat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszáig, azután 20 ml kloroformmal, valamint 5 ml vízzel meghígítjuk, a szerves oldószeres fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,22 g fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 77%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,8 (etil-acetát).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 173,0;
163,7; 160,4; 140,0; 138,4; 137,8; 136,1; 129,6;
126,6; 126,4; 79,6; 78,6; 51,4; 49,9; 46,9; 39,0;
37,0; 37,6; 37,4; 34,8; 33,3; 32,3; 29,8; 29,6; 29,5;
29,2; 28,8; 27,6; 26,8; 26,4.
71. példa [lS-(lu,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(8-Ciklohexiloktil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav 0,22 g (0,38 mmol), a 70. példában leírtak szerint előállított észterhez 1 ml 1 M vizes nátrium-hidroxidoldatot, 3 ml tetrahidrofuránt és 2 ml vizet adunk, majd az így kapott oldatot 18 órán át keverjük. A reakcióidő letelte után az elegyet 10%-os sósavval
1,5 pH-júra savanyítjuk, azután összerázzuk 25 ml etil-acetáttal, a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes részt még kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,18 g szilárd anyag marad vissza. Ezt a nyersterméket kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva, 0,18 g szilárd, 148-149 °C olvadáspontú anyag formájában kapjuk a címben megnevezett savat, a kitermelés 86%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,59 [0,5% ecetsav etil-acetátban; cérium(IV)-szulfát, UV-fény], [oc]D = +34,8° (c = 0,50 g/100 ml; metanol).
72. példa [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-benzoesav-metil-észter
A) l-Bróm-3-{[dimetil-(l,1,2-trimetil-propil)-szilil]-oxi}-benzol
5,0 g (26,7 mmol) 3-bróm-fenol és 3,25 g (32,1 mmol) triamin 125 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben előbb cseppenként 5,26 g (29,4 mmol) (klór-dimetil)-l,l,2-trimetil-propil-szilánt, majd 1,5 óra múlva 0,50 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A kevertetést további 3 órán át folytatjuk, azután 200 ml hexánnal meghígítjuk az elegyet, és a levált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és 200 ml hexán, valamint háromszor 40 ml 2 M vizes sósav között megoszlatjuk, utána a szerves fázist kétszer 40 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradék, amelynek a tömege 8,01 g, a címben megnevezett brómvegyület, a kitermelés 91%.
B) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-/2-<3-{[Dimetil-(l,l,2trimetil-propil)-szilil]-oxij-fenil>-2-hidroxi-etil/-7oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-etanol
5,88 g (16,9 mmol) fenti, A) pont szerinti brómvegyületet feloldunk 40 ml vízmentes dietil-éterben, majd argongáz atmoszférában -78 °C-on, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 17,8 ml pentánnal készült 1,70 M terc-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet további 30 percig 0 °C-on keverjük, azután újból lehűtjük -78 °C-ra, és először 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd cseppenként, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 1,20 g (7,10 mmol) endo-oktahidro-5,8epoxi-lH-benzo-pirán-l-olt adunk hozzá. Az oldatból fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, majd 1 órával később 3,0 ml vízzel megbontjuk, és a vizes keveréket kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a nyerstermékként visszamaradó sárga olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,47 g fehér hab a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 49%.
C) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{l-Acetoxi-2-[3-(acetoximetil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etilj-benzoesav-metil-észter
Bemérünk 1,47 g (3,49 mmol), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 1,70 ml piridint, majd argongázzal elárasztjuk a lombikot, és 0 °C-on, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 1,07 g (10,5 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően meghígítjuk 10 ml dietiléterrel és háromszor 25 ml 1 M vizes sósavval mossuk. A dietil-éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 25 ml acetonban, azután addig adunk hozzá Jones-reagenst, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. A reakcióelegyet ezután 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. Végül bepároljuk az elegyet a visszamaradó reakcióterméket 30 ml etil-acetát között megoszlatjuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mos57
HU 210 713 A9 suk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, azután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml dietil-éterben oldjuk, 0 °C-on feleslegben vett dietiléteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá, majd 10 percnyi reakcióidő' után az elegyet bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10-25% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A címben megnevezett vegyületet így színtelen, viszkózus olaj formájában kapjuk, a tömege 1,22 g, a kitermelés 76%.
D) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-[(Acetoxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etilj-benzoesav-metilészter
Argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 1,22 g (3,12 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 25 ml metil-acetátot, a keletkezett oldatot keverjük, miközben egymás után hozzáadunk 0,60 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot, valamint 0,13 g 10%-os, csontszénre lecsapott palládiumkatalizátort. A reakcióedényt néhányszor vákuum alá helyezzük és hidrogéngázzal feltöltjük, majd az így létesített hidrogéngázt atmoszférában az elegyet 4 órán át erőteljesen keverjük. Ezt követó'en vízmentes magnéziumszulfátból készített szűrőágyon a katalizátort kiszűrjük, és szűrőt etil-acetáttal alaposan átmossuk, a szűrletet az eredeti térfogatának mintegy felére bepároljuk, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen, viszkózus olajként 0,84 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 81%-a a számítottnak.
E) [lS-(ltt,2u,3u,4u)]-3-{2-[3-(EIidroxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etilj-benzoesav-metilészter
Bemérünk 0,80 g (2,40 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított észtert, 10 ml metanolt és 30 ml acetont, végül finoman elporított kálium-karbonátot adunk az elegyhez, majd 4 óra hosszáig 0 °C-on keveredni hagyjuk. A reakcióidő leteltével vizet adunk az elegyhez, majd a szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes részt egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,01 g, a címben megnevezett nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket, amely viszkózus olaj, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
F) [lS-(la,2a,3a,4a)]-2-{2-[3-(Metoxi-karbonil)fenil]-etil}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hepton-3-karbonsav
0,73 g (2,52 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 20 ml acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten addig adunk hozzá Jones-reagenst, amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órával azután, hogy a jeges fürdőt eltávolítottuk, a Jones-reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldatban, háromszor egymást követó'en etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 0,40 g fehér, kristályos termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80%.
G) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/-<{E[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-H/-etil»-benzoesav-metilészter
0,40 g (1,45 mmol) fenti, F) pont szerinti vegyület, 0,25 g (1,45 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 0,40 g (1,45 mmol), a később ismertetendő 1 A. példa B) pontjában leírtak szerint előállított aminosavszármazék hidrokloridsója és 10 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét argongáz alatt, 0 °C-on keverjük, miközben hozzáadunk előbb 0,44 g (4,34 mmol) trietil-amint, majd 25 perc múlva 0,28 g (1,45 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig keverjük, és közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd etil-acetáttal meghígítjuk és kétszer 1 M vizes sósavval, kétszer híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül egyszer telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 0,50 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65%.
El) [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il>-etil/-benzoesav-metil-észter
Argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 0,50 g (0,95 mmol) fenti, a G) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 0,37 g (2,84 mmol) N,N-diizopropiletil-amint és 25 ml metilén-dikloridot, majd az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 0,11 g (0,96 mmol) metánszulfonil-kloridot. Még 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést, és ezalatt hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követó'en a reakcióelegyet bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük 25 ml acetonban, azután 01,39 g (2,84 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot adunk hozzá. 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük az elegyet, végül a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az oszlopot 50% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva 0,48 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, a kitermelés 100%.
HU 210 713 A9 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést. Ezt követó'en a reakcióelegyet bepároljuk, és a párlási maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kromatografálás során grádienselúciót alkalmazunk, így eló'ször 50-100%-os etil-acetát-hexán eleggyel, majd 0-10%-os metanol-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon olajként 230 mg tiszta, a címben megnevezett hidroxi-biszsavamidot kapunk, a kitermelés 23%.
A fó'terméken kívül kapunk 27% izomer amino-észter-savamidot, valamint 16% 2:1 adduktot. Ezeket a melléktermékeket jó kitermeléssel átalakíthatjuk kívánt hidroxi-biszsavamiddá, ha szobahó'mérsékleten, metanolban, kálium-cianiddal átészterezést végzünk, bár az amino-észter-savamid izomerációja spontán megtörténhet.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,00 = a
B) pont szerinti amin; 0,38 = a D) pont szerinti sav; 0,18 = acil-imidazol; 0,22 = a cím szerinti hidroxi-biszsavamid; 0,04 = amino-észter-savamid; 0,33 = 2:1 addukt (ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5 : 47,5 : 50; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 173,3;
172,8; 170,4; 129,2; 129,0; 78,9; 78,8; 62,7; 54,0;
53,8; 51,3; 47,9; 39,4; 37,3; 36,9; 33,6; 33,1; 29,5;
29,4; 28,6; 27,2; 26,4; 26,1; 24,0; 22,6.
F) [lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]j-6-<3-[4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-il}-7oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il-4-hexénsav-metilészter
A következők ben ismertetendő' eljárást M. J. Miller, P-G. Mattingly, M. A. Morrison és J. F. Kerwin korábban már leírták: J. Am. Chem. Soc. 102, 7026 (1980).
240 mg (0,48 mmol) tiszta, a fenti E) pontba leírtak szerint előállított hidroxi-biszsavamidot feloldunk 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban, azután az oldathoz szobahőmérsékleten, argongáz alatt 189 mg (0,72 mmol; 1,5-ekvivalens) trifenil-foszfint, 73 mg (0,72 mmol);
1,5 ekvivalens) trietil-amint és 89 mg (0,58 mmol; 1,2 ekvivalens) szén-tetrakloridot adunk. Az elegyet viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben 1 óra elteltével újabb azonos mennyiségű szén-tetrakloridot és trietil-amint, 2,5 óra múlva megint azonos mennyiségeket mindkét reagensből, végül 2 órával később szintén azonos mennyiségű szén-tetrakloridot és trietil-amint, továbbá 95 mg trifenil-foszfint adunk hozzá, azután még 2 órán át folytatjuk a reagáltatást, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt jelzi, hogy az E) pont szerinti hidroxi-biszsavamid teljes mennyisége elreagált, továbbá egyrészt a kezdetben homogén, színtelen reakcióelegy besötétedett, másrészt fehér csapadék keletkezett. Az oldószer elpárologtatósát követó'en a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 15% acetont és toluolt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 190 mg olaj a tiszta oxazolinszármazék, a kitermelés 83%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,07 = az E) pont szerinti hidroxi-biszsavamid; 0,29 = a cím szerinti oxazolinszármazék (20% aceton toluolban; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 173,1;
171,2; 169,1; 129,3; 128,9; 79,0; 78,9; 69,6; 68,3;
51,3; 48,2; 46,3; 39,0; 37,4; 36,9; 33,7; 33,1; 29,6;
29,5; 28,7; 27,1; 26,5; 26,2; 24,0; 22,7.
G) [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
Az itt ismertetett eljárást D. L. Evans, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hect, Al. L. Mazzu Jr, és A. I. Meyers már korábban leírták: J. org. Chem. 44. 497 (1979).
190 mg (0,40 mmol) tiszta, a fenti F) pontban leírtak szerint előállított oxazolinszármazékot feloldunk 10 ml kloroformban, az oldathoz 200 mg titrálatlan nikkel-peroxidot adunk, majd a heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis az első órákban azt mutatja, hogy bár történt némi változás, a reakció leállt. A következő napon ezért 5 alkalommal azonos mennyiségű reagenst adunk az elegyhez, így a reakció teljessé válik. Ekkor az elegyet etil-acetáttal meghígítjuk, 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kevertetjük, amíg a nikkel-peroxid fekete színe eltűnik, és a szilárd anyag nagy része oldatba megy, majd a vizes részt egymást követó'en háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kromatografálás során grádienselúciót alkalmazunk, az eluens 25-35%-os etil-acetát-hexán elegy. Az így kapott 90 mg szilárd termék a címben megnevezett, tiszta oxazolszármazék, a kitermelés 48%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,52 = az F) pont szerinti oxazolinszármazék; 0,81 = a cím szerinti oxazolszármazék (etil-acetát; ánizsaldehid). 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 173,2;
163,8; 160,5; 140,4; 136,0; 129,4; 128,5; 79,5;
79,3; 51,4; 49,6; 46,6; 39,0; 37,4; 37,0; 33,7; 33,3;
29,8; 29,7; 28,9; 27,8; 26,6; 26,3; 24,1; 22,7.
H) {lS-(la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-{4-[(4-Ciklohexilbutil /karbamoil ]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il>-4-hexénsav
Bemérünk 90 mg (0,19 mmol) tiszta, a fenti g) pontban leírtak szerint előállított oxazolszármazékot, 4 ml metanolt, valamint 2 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1,3 óra hosszáig keverjük, utána 1 M vizes sósavval a pH-ját 1-esre állítjuk, majd háromszor egymást követó'en etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, azután a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kromatografálás során grádienselúciót alkalmazunk, amihez az eluenst 5% ecetsavat tartalmazó etilacetát és hexán összekeverésével állítjuk elő, és az idő előrehaladtával az ecetsav-etil-acetát elegy arányát 25%-ról 50%-ra növeljük. A tisztítást követó'en az ecet87
HU 210 713 A9 savat azeotrop desztillációval, toluollal távolítjuk el. A tiszta cím szerinti vegyület szilárd anyag, a tömege 71 mg, akitermelés 81%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,43 = a G) pont szerinti oxazolszármazék; 0,25 = a címben megnevezett sav (ecetsav:etil-acetát:hexán = 2,5:47,4:50; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 176,9;
163,9; 160,7; 140,9; 135,7; 129,5; 128,4; 79,5;
79,3; 49,6; 46,5; 39,1; 37,4; 36,9; 33,7; 33,2; 29,7;
28,8; 27,8; 27,8; 26,6; 26,2; 26,2; 24,1; 22,5.
2A. példa (lS-[la.,2a,(Z),3a,,4a,]l-6-<3-(4-[(4-Ciklohexil-butil)-metil-karbamoil]-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il>-4-hexénsav
A) O-Benzil-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-szerin-[2(trimetil-szilil)-etil [-észter
Az itt ismertetendő eljárást P. Sieber már korábban leírta; Helv. Chim. Acta 60, 2711 (1977).
20.7 g (70 mmol) O-benzil-N-(terc-butoxi-karbonil)-szerin, 11,0 g (139 mmol; 2,0 ekvivalens) piridin és 9,9 g (84 mmol; 1,2 ekvivalens) 2-trimetil-szílil)etanol 50 ml vízmentes acetonitrillel készített és 0 °Cra hűtött oldatához argongáz alatt, egyetlen adagban
15,8 g (76 mmol; 1,1 ekvivalens) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyből csapadák válik ki. 3 óra múlva az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, folytatjuk a kevertetést újabb 12 óra hosszáig, majd beadagoljuk 1,4 g (11 mmol; 0,15 ekvivalens) 2 mól kristályvizet tartalmazó oxálsav 3 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát. Újabb 1 órányi kevertetés következik, majd az elegyet szűrjük, és a szűrőt etilacetáttal addig mossuk, amíg a mosófolyadék már nem tartalmazza a cím szerinti észtert. Ezt követően a szűrletet egymás után kétszer 1 M vizes sósav és telített nátrium-klorid-oldat elegyével, valamint kétszer 1 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó 34,8 g nyerstermék a címben megnevezett észter, azonban oldószer és 2-(trimetil-szilil)-etanol szennyezi, ezért mindössze 79%-os tisztaságú, ami megfelel 27,6 g tiszta terméknek, a kitermelés 100%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értékek: 0,40 = O-benzil-N-BOC-L-szerin; 0,84 = a címben megnevezett észter (ecetsav:etil-acetát:hexán 2,5:47,4:50; ánizsaldehid). 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 170,5;
155,3; 137,5; 128,2; 127,6; 79,5; 73,0; 69,9; 63,9;
63,6; 54,0; 28,1; 17,2; 61,7.
B) N-(terc-Butoxi-karbonil)-L-szerin-[2-(trimetilszilil)-etil]-észter
34.8 g fenti, az A) pontban leírtak szerint előálb'tott, tisztítatlan, oldószerrel és 2-(trimetil-szilil)-etanollal szennyezett, 79%-os tisztaságú észtert, ami megfelel 27,6 g (7 mmol) tiszta terméknek, feloldunk 200 ml etil-acetát és 300 ml ecetsav elegyében, majd szobahőmérsékleten, argongáz alatt 10 g 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. Ezt követően az elegyet hidrogéngáz atmoszférában keverjük 4 napon át, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás analízis csaknem teljes átalakulást mutat. Az elegyet ekkor pobkarbonát membránszűrőn megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot azeotrop desztillációval, toluollal és metilén-dikloriddal megszabadítjuk az ecetsavtól. A párlási maradékot ezután 750 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazunk, vagyis 10-30% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Ilyen módon visszakapunk 3,58 g (13%) tiszta kiindulási vegyületet, azaz A) pont szerinti észtert, és kapunk azonfelül 16,49 g olajat, ez a címben megnevezett, tiszta debenzilezett észter, a kitermelés 78%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,61 = az
A) pont szerinti észter; 0,28 = a B) pont szerinti észter (etil-acetát:hexán-25:75; ánizsaldehid). 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 170,9;
155,6; 79,9; 63,8; 63,0; 55,8; 28,1; 17,2; -1,7.
C) L-szerin-[2-(trimetil-szilil)-etil]-észter-monohidroklorid
Az itt ismertetendő eljárás P. Sieber, R. H. Andreatta, K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker és H. Rink korábban már leírták: Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, M. Goodman and J. Meienhofer, Eds. Halsted Press, New York, 1977, p. 543-545.
10,4 g (34,1 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 200 ml vízmentes dietil-éterben, majd hozzáadunk 40 ml (260 mmol), hozzávetőleg 6,5 M metanolos hidrogén-klorid-metil-acetát-oldatot, ami úgy készül, hogy 35 g (1,1 mmol) 0 °Cra hűtött metanolhoz 42 g (0,54 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk, majd 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. A reakcióelegyet ezután 4 órán át keveredni hagyjuk, eközben lassú gázfejlődést észlelünk. A reakcióidő letelte után, keverés közben, szobahőmérsékletű fürdőt helyezve a reakcióelegy alá, kis részletekben, óvatosan, hogy a gázfejlődés nehogy túlzott mértékű legyen, beadagolunk 32,8 (390 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot. A semlegesítést követően az oldatot zsugorított üvegszűrőn átszűrjük, és a szűrőn maradt anyagot 50%-os metanol-dietil-éter eleggyel mossuk. A szűrletet bepárolva 8,06 g félig szilárd nyerstermék marad vissza, ez a nyerstermék a címben megnevezett, csaknem tiszta amin-hidroklorid. Lehetséges, hogy a termék csak részleges só, azonban 1:1 arányú, tiszta sót feltételezve, a kitermelés 98%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,63 = a
B) pont szerinti észter; 0,22 = a C) pont szerinti amin (tömény ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid= 1:9:90; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 171,3;
63,9; 61,9; 55,5; 17,1;-1,8.
D) [lS-[la,2a(Z),3a(R*)4aj-6-«3-/<2-Hidroxi-l[[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonil}-etil>-karbamoil/-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il»-4-hexénsavmetil-észter
9,40 g (85%-os = 7,99 g; 29,8 mmol) az 11 példa D) pontjában leírtak szerint előállított sav, 8,04 g (95%-os
HU 210 713 A9 = 7,60 g; 31,6 mmol; 1,06 ekvivalens) tisztítatlan, csaknem tiszta, fenti C) pont szerinti amin, 4,43 g (32,8 mmol; 1,1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazolvíz (1/1) és 4,24 g (32,8 mmol; 1,1 ekvivalens) N,Ndiizopropil-etil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahó'mérsékleten, keverés közben, argongáz alatt, egyetlen adagban hozzávetőleges 6,8 g (33 mmol); 1,1 ekvivalens) 1,3-diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az oldatból lassan csapadék válik ki. 16 óra múlva az elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kromatografálás során grádienselúciót alkalmazunk, így 30-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. A megfelelő frakciókból kapott, félig szilárd, félig olajos anyagot felvesszük dietil-éterben, a nem oldódó szilárd részt kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így víztiszta olaj formájában 9,45 g, a címben megnevezett, csaknem tiszta savamidot kapunk. Ez a termék 90%-os tisztaságú, vagyis megfelel 8,51 g tiszta anyagnak, tehát a kitermelés 63%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értékek: 0,37 = C) pont szerinti amin; 0,65 = a D) pont szerinti savamid (tömény ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid= 1:9:90; ánizsaldehid). Illetve más oldószerrendszerbe: 0,42 = az 1. példa D) pontja szerint sav; 0,36 = a D) pont szerinti savamid (ecetsav:etil-acetát:hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 173,5; 172,4;
170,3; 129,4; 129,1; 79,2; 79,1; 63,9; 63,2; 54,6; 54,5;
51,4; 47,8; 33,7; 29,7; 28,5; 27,3; 22,7; -1,7.
E) {lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]j-6-/3-<4,5-dihidro4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilj-oxazol-2il>-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il/-4-hexénsavmetil-észter
8,3 g (90%-os = 7,5 g; 16,6 mmol) közelítőleg tiszta, a fenti D) pontban leírtak szerint eló'állított savamidot feloldunk 150 ml vízmentes acetonitrilben, az oldatot szobahőmérsékletű fürdőbe helyezzük, azután argongáz alatt sorban hozzáadunk 13,1 g (50 mmol; 3,0 ekvivalens) trifenil-foszfint, 6,4 g (50 mmol; 3,0 ekvivalens) trifenil-foszfint, 6,4 g (50 mmol; 3,0 ekvivalens) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 7,7 g (50 mmol; 3,0 ekvivalens) szén-tetrakloridot, 2 órányi kevertetés után az elegyet 1 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lekeverjük, majd egymást követó'en háromszor metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, grádienst képezve, 20-50% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,9 g olaj a csaknem tiszta, cím szerinti oxazolinszármazék, a 90%-os tisztaságot tekintve, ez a mennyiség megfelel 5,3 g tiszta terméknek, tehát a kitermelés 73%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,20 = a
D) pont szerinti savamid; 0,44 = az E) pont szerinti oxazolinszármazék (50% etil-acetát hexánban; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 172,33;
169,0; 129,0; 128,8; 78,3; 69,0; 67,5; 63,2; 50,9;
48,1; 46,0; 46,0; 33,4; 29,3; 284,4; 26,7; 22,4; 16,8;
-2,0.
F) flS-[la,2a(Z), 3u,4u]j-6-/3-<4-{[2-(Trimetilszilil)-etoxi]-karbonilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter
Az itt ismertetendő eljárás D. L. Evans, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hect, A. L. Mazzu Jr. és A. I. Meyers korábban már leírták: J. Org. Chem. 44, 497 (1979).
5.1 g (90%-os = 4,6 g; 10,5 mmol) közelítőleg tiszta, a fenti E) pontban leírtak szerint eló'állított oxazolinvegyületet feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 10,1 g titrálatlan nikkel-peroxidot adunk, majd a heterogén elegyet szobahó'mérsékleten keverjük. Közben exoterm reakció megy végbe, ezért a reakcióelegy kissé melegszik. Egy óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció csaknem teljessé vált, ekkor még 2,0 g nikkel peroxidot adunk az elegyhez, és további 30 percig folytatjuk a kevertetést. Ez alatt az idő alatt a reakció csakugyan teljessé válik. Az elegyet ezután 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a nikkelsó redukálása és oldatbevitele végett hozzáadunk 100 ml 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot, valamint 200 ml 1 M vizes trinátrium-citrát-oldatot. Folytatva a kevertetést, az összes szilárd anyag feloldódik, és az elegy megmelegszik. A nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, amikor is vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a további extrakciót már értelmetlen. Az etil-acetátos oldatokat összeöntjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3,8 g tömegű párlási maradékot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 20-75% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 2,60 g olaj a címben megnevezett, tiszta oxazolszármazék, a kitermelés 57%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,34 = az
E) pont szerinti oxazolinvegyület; 0,58 = az F) pont szerinti oxazolinszármazék (50% etil-acetáthexánba; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 172,9;
164,5; 161,0; 143,3; 133,0; 129,1; 128,4; 79,0;
78,9; 63,0; 51,1; 49,5; 46,8; 33,5; 29,5; 28,7; 27,6;
22,5; 17,2;-1,8.
G) [lS-[la,2a(Z),3a,4a]/-6-[3-(4-Karboxi-oxaZol-2-il)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]-hept-2-il]-4-hexénsav-metil-észter
Az itt ismertetendő eljárás P. Sieber, R. H. Andretta, K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker és H. Rink korábban már leírták [lásd Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, M. Goodmann and J. Meienhofer, Eds., Halsted Press, New York, 1977. pp. 543-545],
3.1 g 87,1 mmol) fenti, az F általános képletű vegyület pontban leírtak szerint eló'állított, tiszta oxazolszármazékot feloldunk 20 ml vízmentes N,N-dimetil89
HU 210 713 A9 formamidban, argongáz alatt 12,0 g (12,0 mmol; 1,96 ekvivalens), szilikagélre lecsapott tetrabutil-ammónium-fluoridot (Fluka) adunk az oldathoz, majd a heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hoszszáig. A reakcióidő' leteltével a reakcióelegyet 20 ml 1% trifluor-ecetsav, 1% metanol és 98% etil-acetát összetételű oldószereleggyel meghígítjuk, szűrjük, és szűrőn maradó anyagot a fenti összetételű oldószereleggyel mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot háromszor egymás után toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, hogy az N,N-dimetil-formamid nyomait is eltávolítsuk. A nyersterméket ezután ioncserélő gyantán tisztítjuk. 250 g, hidrogénion fázisban levő AG 50W-X8 gyantából készített oszlopot először vízzel, majd 50%-os vizes metanollal mossuk, amíg az eluens színtelenné válik. A nyersterméket 40 ml 50%-os vizes metanolban oldjuk, felvisszük az oszlopra, majd ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Ilyen módon 2,65 g, közelítőleg tiszta oxazolkarbonsav-származékot kapunk, amely 90%-os tisztaságúnak bizonyult, így a tömege megfelel 2,38 g, a címben megnevezett vegyületnek, a kitermelés 100%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,46 = a
F) pont szerinti oxazolinszármazék; 0,15 = a G) pont szerinti oxazolkarbonsav (1% trifluor-ecetsav, 1% metanol, 98% etil-acetát; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 175,0;
166,7; 163,8; 145,6; 134,2; 134,2; 130,3; 129,7;
80,7; 80,7; 52,0; 50,7; 7,7; 34,6; 30,5; 29,7; 28,9;
23,8.
H) (4-Ciklohexil-butil)-metil-ammónium-klorid
Bemérünk 750 mg (3,9 mmol) (4-ciklohexil-butil)ammónium-kloridot, 1.08 g (10,8 mmol; 2,8 ekvivalens) trietil-amint és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt, az így kapott oldatot argongáz alatt lehűtjük °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 584 mg (5,4 mmol; 1,4 ekvivalens) etil-(klór-formiát)-ot. Miután szobahőmérsékletre melegedett, a homogén elegyet 3 óra hosszáig keverjük, majd dietil-éterrel meghígítjuk, és 1 M vizes sósavval kétszer egymást követően mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 950 mg nyers karbamátot kapunk. Ez a karbamát a cím szerinti vegyület előállításának köztiterméke, az olaj kevés imidet is tartalmaz.
950 mg fenti, nyers karbamátot feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd argongáz alatt, 0 °C-on beadagolunk 950 mg (25 mmol) 6,4 ekvivalens lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő felett forraljuk 2 órán át, majd 20 ml dietil-étert, valamint nagyon óvatosan 1 ml vizet adunk hozzá, hogy a hidrid feleslegét elbontsuk. Erőteljes keverés közben hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, beadagolunk 1,0 ml 15%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 3,0 ml vizet, azután a szervetlen sókat kiszűrjük és 10% tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó metanolból valamint dietil-éterből 1:9 arányban összeöntött oldószereleggyel mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd néhányszor metanolt adva hozzá, ismételten szárazra pároljuk, hogy az ammónia nyomait is eltávolítsuk, végül, hogy a víztől is megszabaduljunk, a maradékot toluollal és metanollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. Nagyvákuumban megszárítva, 830 mg szilárd maradékként kapjuk a tisztítatlan szekunder aminhidrokloridot, amely mintegy 80%-os tisztaságú, tercier amin-hidroklorid szennyezi. A tisztaság alapján ez 660 mg, a címben megnevezett terméknek felel meg, a kitermelés 83%. A sót tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,07 = 4ciklohexil-butil-amin; 0,89 = a karbamát köztitermék; 0,11 szerinti amin; (tömény ammónium-hidroxidmetanohmetilén-diklorid = 1:9:90; ánizsaldehid).
I) {lS-[lu,2a(Z),3a,4a]/-6-<{4-[(4-Ciklohexilbutil)-metil-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter 0,20 mmol, a G) pontban leírtak szerint előállított, tisztítatlan, tetrabutil-ammónium-sóval szennyezett, de azért szabad savnak tekinthető oxazolkarbonsavat azeotrop desztillációval teljesen megszárítunk, ami úgy történik, hogy kétszer egymás után vízmentes N,N-dimetil-formamidot és toluolt adunk hozzá, majd mind a kétszer nagyvákuumban elpárologtatjuk az oldószert. Ezt az anyagot azután felvesszük 2 ml toluolban, és szobahőmérsékleten, keverés közben, argongáz alatt 127 mg (1,0 mmol; 5 ekvivalens) oxalil-dikloridot adunk a heterogén elegyhez. Gázfejlődést észlelünk. 1 óra múlva újabb 127 mg oxalil-dikloridot adunk az elegyhez, és ez alkalommal is gáz fejlődik. Ezt követően éjszakán át hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, így másnap a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján azt állapítjuk meg, hogy a sav teljesen átalakult savkloriddá, vagyis az elegyben {1S{la,2a(Z),3a,4a] }-6-{3-[4-(klór-formil)-oxazol-2-il]7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il} -4-hexánsav-metil-észter van jelen. Az elegyet bepároljuk, azután a maradékhoz toluolt adunk, majd ismét bepároljuk, hogy az oxalil-diklorid nyomaitól is megszabaduljunk.
A fenti savkloridhoz, amit a G) pont szerinti savból állítottuk elő, 4 ml kloroformot adunk. A savklorid nem oldódik fel teljesen. Az elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, és közben hozzáadunk 100 mg, a H) pontban leírtak szerint előállított, 80%-os tisztaságú, tercier amin-hidrokloriddal szennyezett, 80 mg (0,39 mmol; 2 ekvivalens) tiszta anyagnak megfelelő szekunder amin-hidrokloridot, továbbá 145 mg (1,4 mmol; 7 ekvivalens) trietil-amint. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd etil-acetáttal, valamint vízzel meghígítjuk, a vizes részt még kétszer etil-acetáttal extraháljuk, végül az egyesített etil-acetátos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 120 mg mézga a címben megnevezett savamid szenynyezett formában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,28 = a G) pont szerinti oxazolkarbonsav; 0,78 = a savklorid közti90
HU 210 713 A9 termék; 0,64 = az I) pont szerinti savamid (1% trifluorecetsav, 1% metanol, 98% etil-acetát; ánizsaldehid).
J) (lS-[la,2a(Z),3a,4a]!-6-<3-(4-[(4-Ciklohexilbutil)-metil-karbamoil]-oxazol-2-il)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il>-4-hexénsav
120 mg, a fenti I) pontban leírtak szerint előállított, tisztítatlan savamidhoz 6 ml metanolt, valamint szobahőmérsékleten, közvetlenül ezután 2 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 3 óra hosszáig keverjük, majd 1 M vizes sósavval 1-es pHjúra savanyítjuk, azután egymást követően háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, után elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kromatografálást grádienselúcióval végezzük, melynek során az eluenst 5% ecetsavat tartalmazó etil-acetátból és hexánból keverjük össze, és az idő előrehaladtával az ecetsav-etil-acetát elegy arányát 50%-ról 100%-ra növeljük. Az ecetsavat végül azeotrop desztillációval; toluollal távolítjuk el. Az így kapott 70 mg olaj a címben megnevezett, tiszta termék, a kitermelés a tisztítatlan G) pont szerinti oxazolkarbonsavra számítva 72%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értékek: 0,36 = az I) pont szerinti savamid; 0,20-a J) pont címében megnevezett termék (ecetsav:etil-acetát:hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, két konformációhoz rendelhető jeleket zárójelben adjuk meg): 177,0; 163,1; (162,3); (162,0); 142,5; 136,4; 129,6; 128,5; 79,5; 79,4; (50,4); 49,7; (48,7); 46,7; 37,5; 37,0; (36,4); 34,1; 33,3; 29,7; 29,0; 27,9; (27,2); 26,6; 26,3; (24,2); (23,7); 22,9.
3A. példa {lS-[lct,2a(Z)3a,4ct]l-6-<3-{4-[(-Pirrolidin)-karbonil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2il>-4-hexénsav
A) l-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-L-szeril]-pirrolidin
11,1 g (15,7 mmol) pirrolidin, 3,22 g (15,7 mmol)
N-(terc-butoxi-karbonil)-L-szerin, 2,12 g (15,7 mmol)
1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 2,73 ml (15,7 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argongáz alatt, keverés közben 3,23 g (15,7 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk és a párlási maradékot felvesszük 200 ml etil-acetátban. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, háromszor 40 ml etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, azután háromszor 70 ml 1 M vizes sósavval valamint kétszer 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 140 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,64 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,24 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 41%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 169,4; 155,6; 79,7; 62,8; 53,5; 46,5; 45,9; 28,0; 28,0; 25,7;
23,8.
B) SlS-[la,2a(Z)3a,4a]j-6-/3-<[l-[(l-Pirrolidin l-karbonil ]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7-oxabiciklo-[2.2.1]-hept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter 0,96 g (3,72 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított savamidot feloldunk 20 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd argongáz alatt, 0 °C-on keverés közben 5 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, azután 50 ml toluollal meghígítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó amin trifluor-ecetsav-sót 0,50 g (3,73 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenssel, továbbá 5 ml trietil-aminnal együtt feloldjuk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd beadagoljuk 1,00 g (3,73 mmol), az 1. példa D) pontjában leírtak szerint előállított sav 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. Ezt követően még l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az elegyhez, azután szobahőmérsékleten keverjük 19 órán át, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban, háromszor 30 ml 1 M sósavval, kétszer 30 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 50 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, 400^100 ml 2%, illetve 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 320 mg, a címben megnevezett alkoholt kapunk, a kitermelés 22%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 174,5; 172,2; 168,8; 129,3; 129,2; 78,9; 63,5; 54,3; 52,2; 51,4; 48,0; 46,6; 45,9; 33,7; 29,5; 28,8; 27,2; 25,8; 24,0; 22,7.
C) [lS-[la,2a(Z)3a,(R*)4a]j-6-<3-[4,5-Dihidro4-[(l-pirrolidin)-karbonil]-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo-[2.2.1]-4-hexánsav-metil-észter Bemérünk 30,5 mg (0,75 mmol), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított alkoholt, 0,39 ml (2,24 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 10 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, keverés közben 0,07 ml (0,90 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, majd vákuumban bepároljuk, a visszamaradó mezilátot feloldjuk 30 ml acetonban, és 0,60 g kálium-karbonát hozzáadása után az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Lehűlés után 100 ml acetonnal meghígítjuk az elegyet, a levált csapadékot kiszűrjük, háromszor 40 ml acetonnal mossuk, végül a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 50 g szilikagélen
HU 210 713 A9 (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti oxazolinszármazék tömege 210 mg, a kitermelés 72%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20 [szilikagél; 2% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,4;
168,2; 167,7; 129,5; 129,1; 78,9; 78,9; 68,7; 67,5;
51,4; 48,4; 46,5; 46,4; 46,1; 33,9; 29,7; 28,8; 27,1;
25,9; 24,1; 22,8.
D) [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-[4-[(l-Pirrolidm)-karbonil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
200 mg (0,51 mmol) fenti, a C pontban leírtak szerint eló'állított oxazolinszármazék 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához nikkel peroxidot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahó'mérsékleten keverjük, majd további három alkalommal 200-200 mg nikkel peroxidot hozzáadva 1-1 óra hosszáig, illetve az utolsó adag után 17 órán át szobahó'mérsékleten folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő' leteltével meghígítjuk az elegyet 80 ml etil-acetáttal, hozzáadunk 5 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 40 ml 1 M nátrium-citrát-oldatot, a szerves fázist elválasztjuk, azután a vizes részt háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 18 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti észter tömege
69,2 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,24 [szilikagél; 4% metanol-metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 35%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,2;
163,1; 160,3; 142,2; 137,1; 129,3; 128,7; 79,4;
79,1; 51,4; 49,6; 48,2; 46,7; 46,6; 33,7; 29,7; 28,9;
27,8; 26,4; 23,7; 22,7.
E) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(l-Pirrolidm)-karbonil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav
Bemérünk 69,0 mg (0,18 mmol), a fenti D) pontban leírtak szerint kapott észter, 2 ml vizet és 12 ml tetrahidrofuránt, majd oldódás után, keverés közben beadagolunk 2 ml 1 M lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 10 percig argongázzal átfúvatjuk, utána 7 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, majd 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, és a vizes részt négyszer 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnéziuum-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket 10 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 26 mg, a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 39%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22 [szilikagél; 6% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 175,1;
163,2; 159,6; 142,2; 136,3; 130,5; 127,6; 78,8;
78,4; 48,8; 47,7; 46,3; 45,8; 29,3; 28,4; 27,5; 25,9;
23,3; 23,2; 22,8.
4A. példa {lS-[la,2a(Z), 3a,4a]j-6-{3-[4-(Ciklohexil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2ilj-4-hexénsav
A) Ntt-(terc-Butoxi-karbonil)-N-ciklohexil-L-szerin-amid
1,11 g (15,7 mmol) ciklohexil-amin, 3,22 (15,7 mmol) N-BOC-L-szerin, 2,12 g 815,7 mmol) 1hidroxi-benzotriazol-víz (1/1) és 2,73 ml (15,7 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatot argongáz alatt, 0 °C-on keverjük, miközben hozzáadunk 3,23 g (15,7 mmol) 1,3-diciklohexilkarbodiimidet. Szobahó'mérsékleten folytatjuk a kevertetést 18 órán át, azután 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, és a csapadékot kiszűrjük. A szűró't háromszor 40 ml etil-acetáttal mossuk, azután a mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük, majd háromszor 70 ml 1 M vizes sósavval, valamint kétszer 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 140 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 1,64 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,24 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 41%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 170,1;
156,1; 80,2; 62,7; 48,1; 32,6; 28,1; 25,3; 24,5; 24,5;
24,5.
B) ílS-[la,2a(Z),3a,(R*)4a]}-6-<3-í[l-(Ciklohexil-karbamoil)-2-hidroxi-etil]-karbamoil}-7-oxabiciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter 1,06 g (3,73 mmol) fenti, A) pont szerinti savamidot feloldunk 20 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 0 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, majd 50 ml toluollal meghígítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó amin-trifluor-acetát-sót 0,50 g (3,73 mmol), 1 mólekvivalens kristályvizet tartalmazó 1-hidroxi-benzo-triazollal és 6 ml trietil-aminnal együtt feloldjuk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd keverés közben beadagoljuk 1,00 g (3,73 mmol), az 1A. példa D) pontjában leírtak szerint eló'állított sav 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyhez ezután még 0,55 g (3,73 mmol) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk 19,5 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban, háromszor 40 ml 1 M sósavval, kétszer
HU 210 713 A9 ml 0,2 M nátrium hidroxid-oldattal, egyszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 690 mg, a címben megnevezett hidroxilvegyületet kapunk, a kitermelés 42%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,30 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,3;
173,0; 169,6; 129,4; 129,0; 79,1; 78,9; 62,7; 54,4;
53,7; 51,4; 48,2; 48,0; 33,7; 32,6; 32,6; 29,5; 28,6;
27,5; 25,3; 24,6; 24,6; 22,7.
C) {lS-[la,2a(Z),3a,(R*)4a]j-6-{2-[4-(Ciklohexil-karbamoil)-4,5-dihidm-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo-[2.2.1]-hept-2-ilj-4-hexénsav-metil-észter 680 mg (1,56 mmol) fenti, B) pont szerinti hidroxivegyületet és 0,82 ml (1,56 mmol) N,N-diizopropiletil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt, keverés közben 0,13 ml (1,63 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahó'mérsékleten keveredni hagyjuk 1 óra hosszáig, majd vákuumban bepároljuk, és a nyerstermék metánszulfonátot feloldjuk 20 ml acetonban. Az acetonos oldathoz hozzáadunk 647 mg káliumkarbonátot, az elegyet felmelegítjük 54 °C-ra és ezen a hó'mérsékleten tartjuk 3,5 órán át, majd lehűtjük szobahó'mérsékletre és 100 ml acetonnal meghígítjuk. A csapadékot kiszűrjük, háromszor 50 ml acetonnal mossuk, azután a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 50 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerint oxazolinvegyület tömege 540 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 83%. 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,2;
170,4; 169,2; 129,5; 128,9; 79,1; 79,0; 69,7; 68,4;
51,4; 48,4; 47,8; 46,4; 33,8; 33,0; 32,8; 29,6; 28,9;
27,3; 25,4; 24,7; 24,7; 22,8.
D) {lS-[lu,2a(Z),3a,4a]/-6-{3-[4-(Ciklohexilkarbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo-[2.2.1]-hept2-ilj-4-hexénsav-metil-észter
530 mg (1,26 mmol), fenti C) pontban leírtak szerint előállított oxazolinszármazékot feloldunk 5 ml metilén-dikloridban. Keverés közben 1,06 g nikkel-peroxidot adunk hozzá, és újabb 1 órányi kevertetés után még egyszer 530 mg nikkel peroxidot adagolunk be. Ezt követően 80 perc utókeverés következik, majd 120 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, 10 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 70 ml 1 M nátrium-citrát-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 40 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A termék a címben megnevezett észter, amelynek a tömege 370 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,64 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 70%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,2;
163,7; 159,6; 140,6; 146,1; 129,4; 128,5; 79,5;
79,3; 51,4; 49,6; 47,8; 46,6; 33,7; 33,0; 33,0; 29,7;
28,8; 27,8; 25,4; 24,9; 24,9; 22,7.
E) ÍlS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-Í3-[4-(Ciklohexil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2ilj-4-hexánsav
360 mg (0,86 mmol), a fenti D) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 10 ml víz és 60 ml tetrahidrofurán elegyében, és keverés közben hozzáadunk 10 ml 1 M lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet, miután 10 percig argongázt fúvattunk át rajta, 7 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, majd 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, a vizes részt négyszer 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 40 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 300 mg, a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 86%.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 [szilikagél; 64% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 176,9;
163,9; 160,0; 141,0; 129,5; 128,5; 79,5; 48,1; 46,6;
33,7; 32,9; 29,7; 27,9; 25,5; 24,9; 24,9.
5A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-{4-[(Ciklohexil-etil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo-[2.2.1]~ hept-2-il>-4-hexénsav
A) Ntt-(terc-Butoxi-karbonil)-N-(ciklohexil-etil)-Lszerin-amid
2,00 g (15,7 mmol) 2-ciklohexil-etil-amin, 3,22 g (15,7 mmol) N-BOC-L-szerin, 2,12 g (15,7 mmol) 1hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 2,73 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt keverés közben 3,23 g (15,7 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. 10 percig szobahó'mérsékleten keverjük az elegyet, azután hozzáadunk 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Ezt követően szobahó'mérsékleten hagyjuk keveredni a reakcióelegyet 18 órán át, majd 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A szűró'n maradt anyagot háromszor 40 ml etil-acetáttal mossuk, a mosófolyadékot és a szűrletet összeöntjük és háromszor 70 ml
HU 210 713 A9
M vizes sósavval, valamint kétszer 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket 160 g szibkagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és dietil-éter 1:4 arányú elegy ével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti savamid tömege 1,91 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,34 [szihkagél, 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát]; a kitermelés 39%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 171,1;
80,3; 62,9; 37,3; 36,8; 35,2; 33,1; 33,1; 28,3; 28,3;
28,3; 26,4; 26,1; 26,1.
B) {lS-(la,2a(Z)3a(R*),4a]}-6-/3-<{l-[(2-Ciklohexil-etil)-karbamoil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>7-oxa-biciklo-[2.2.1]-hept-2-il/-4-hexénsav-metilészter
1,28 g (3,73 mmol), a fenti A) pontban leírtak szerint előállított savamidot feloldunk 20 ml vízmentes metiléndikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat. További 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük az elegyet, azután 50 ml toluollal meghígítjuk és vákuumban bepároljuk. Apárlási maradékot az amin trifluor-acetát-sója, amit 0,50 g (3,73 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenssel és 5 ml trietil-aminnal együtt feloldunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd keverés közben beadagoljuk 1,00 g (3,73 mmol), az 1. példa D) pontjában leírtak szerint előállított sav 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követó'en még 0,55 g (3,73 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az elegyhez, azután szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk 17 órán át, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban és háromszor 40 ml 1 M sósavval, kétszer 30 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal egyszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, valamint egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett hidroxivegyület, amelynek a tömege 1,00 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,30 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 54%. 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,4;
172,9; 170,4; 129,3; 129,0; 79,0; 78,9; 62,7; 54,2;
53,7; 51,4; 48,0; 37,3; 36,6; 35,3; 33,7; 32,9; 32,9;
28,6; 27,3; 26,3; 26,0; 26,0; 22,7.
C) jlS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]j-6-<3-(4-[(2-Ciklohexil-etil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il>-4-hexénsav-metilészter
890 m (1,80 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint kapott hidroxivegyületet és 0,94 ml (5,40 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint feloldunk 30 ml metiléndikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hó'mérsékleten, argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 0,14 ml (1,80 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, utána vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó metánszulfonátot feloldjuk 30 ml acetonban. 0,77 g kálium-karbonát hozzáadása után az acetonos oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml acetonnal meghígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és háromszor 50 ml acetonnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt, valamint metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 480 mg, a címben megnevezett oxazolinszármazékot kapunk, a kitermelés 54%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,1;
171,2; 169,2; 129,4; 128,9; 79,1; 79,0; 69,6; 68,3;
51,4; 48,3; 46,3; 36,9; 36,8; 35,2; 33,7; 33,0; 32,9;
29,6; 28,8; 27,2; 26,3; 26,1; 26,1; 22,8.
D) {lS-[lu,2a(Z)3a,4a]/-6-<3-{4-[(2-Ciklohexiletil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
Bemérünk 480 mg (1,01 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított oxazolinvegyületet és 20 ml metilén-dikloridot, majd az így kapott oldathoz 480 mg nikkel-peroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben 1 óra múlva további 480 g nikkelperoxidot adunk hozzá. Végül 15,5 óra elteltével még egy 480 mg-os adag nikkel-peroxidot adunk az elegyhez, majd 1,5 óra utókeverés következik. Amikor ez az idő is letelt, az elegyet 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 20 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldat, valamint 30 ml 1 M nátrium-citrát-oldat hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 45 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 200 mg, a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 42%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,60 [szilikagél; 4%, metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,1;
163,7; 160,4; 140,3; 136,0; 129,3; 128,4; 79,4;
79,3; 51,3; 49,6; 46,6; 36,9; 36,7; 35,2; 33,6; 33,0;
33,0; 29,7; 28,8; 27,7; 26,4; 26,0; 26,0; 22,7.
E) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-{4-[(2-Ciklohexiletil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav
190 mg (0,40 mmol), a fenti D) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 4 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében, keverés közben beadago94
HU 210 713 A9 lünk 4 ml 1 M lítium-hidroxid-oldatot, azután 10 percig argongázt vezetünk át az oldaton. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszáig keveredni hagyjuk, utána 1 M sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk és a vizes részt négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 20 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 106,7 mg, a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 59%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 176,9; 163,9; 160,7; 140,8; 135,7; 129,4; 128,4; 79,5; 79,4; 49,6; 46,5; 36,9; 36,9; 35,2; 33,7; 33,0; 29,6; 28,8; 27,8; 26,4; 26,1; 26,1; 22,6.
6A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]/-6-/3-<4-{[2-(4-Klór-fenil)etil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il/-4-hexénsav
A) Ntt-(terc-Butoxi-karbonil)-N-[2-(4-klór-fenil)~ etil ]-L-szerin-amid
2,44 g (15,7 mmol) 2-(4-klór-fenil)-etil-amin,
3,22 g (15,7 mmol) N-BOC-L-szerin, 2,12 g (15,7 mmol) 1-hidroxi-bezo-triazol-víz (1/1) és 2,73 ml (15,7 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához argongáz alatt, keverés közben 3,23 g (15,7 mmol) 1,3diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid hozzáadása után szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszáig, majd 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk és a csapadékot kiszűrjük. A szűrőn maradt anyagot háromszor 40 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, azután háromszor 70 ml 1 M vizes sósavval, valamint kétszer 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot 160 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és dietil-éter 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott, a cím szerinti savamid tömege 2,56 g, a kitermelés 48%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,34 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,1; 157,6; 139,2; 133,1; 131,4; 129,4; 129,4; 80,8; 63,6; 58,0; 41,7; 36,7; 34,7; 28,7; 28,7; 28,7.
B) ílS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]}-6-«3-/<l-í[2-(4klór-fenil)-etil]-karbamoil/-2-hidroxi-etil>-karbamoil/-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-il«-4-hexénsavmetil-észter
1,28 g (3,73 mmol), a fenti A) pontban leírtak szerint kapott savamidot feloldunk 20 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, argongáz alatt, keverés közben 5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, azután az elegyet 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, végül 50 ml toluollal meghígítjuk. Ezt követően vákuumban bepároljuk az elegyet, és a visszamaradó trifluor-acetát-sót 0,50 g (3,73 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-víz (1/1), továbbá 5 ml trietil-amin-hozzáadása után 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk. Beadagolunk 1,00 g (3,73 mmol), az 1. példa D) pontjában megadottak szerint előállított savat 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldva, azután még 0,55 g (3,73 mmol) 1 - [3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot is adunk az elegyhez, amelyet utána 17 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyunk, majd vákuumban bepárolunk. A párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban, háromszor 40 ml 1 M sósavval, kétszer 30 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, egyszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egy egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,00 g, a címben megnevezett hidroxivegyületet kapunk, kitermelés 54%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,30 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,5;
172,9; 170,6; 137,2; 132,1; 130,0; 130,0; 129,1;
128,5; 128,5; 79,0; 78,9; 62,7; 54,1; 48,0; 40,8;
40,8; 34,8; 33,7; 29,5; 28,7; 27,3; 22,7.
C) [lS-(la,2a(Z),3a(R*),4a]j-6-/3-<4,5-Dihidro4-{[2-(4-klór-fenil)-etil]-karbamoil}-2-oxazol-2il>-7-oxa-biciklo-[2.2. l]-hept-2-il/-4-hexánsavmetil-észter
890 mg (1,80 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított hidroxi-vegyületet és 0,94 ml (5,40 mmol) Ν,Ν-diizo-propil-etil-amint feloldunk 30 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 0,14 ml (1,80 mmol) metánszulfonil-kloridot. 1 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó metánszulfonátot feloldjuk 30 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 0,14 ml (1,80 mmol) metánszulfonil-kloridot. 1 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó metánszulfonátot feloldjuk 30 ml acetonban, és 0,77 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ezt követően 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, utána meghígítjuk 100 ml acetonnal, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrőn maradt anyagot háromszor 50 ml acetonnal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, végül a visszamaradó nyersterméket 60 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt tartal95
HU 210 713 A9 mazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 480 mg, a címben megnevezett oxazolinszármazékot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42 [szilikagél; 4% metanol metiléndikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 54%. 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 171,6;
169,4; 169,3; 137,0; 132,3; 130,0; 130,0; 129,5;
128,6; 128,6; 79,1; 79,0; 69,6; 68,3; 51,5; 48,2;
46,3; 40,0; 34,8; 33,8; 29,6; 28,9; 27,2; 22,8.
D) SlS-[lu,2u(Z),3u,4u]j-6-/3-<4-[[2-(4-Klór-fenil)-etil]-karbamoill-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter
480 mg (1,01 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint kapott oxazolin-származék 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 480 mg nikkel peroxidot adunk. Szobahó'mérsékleten folytatjuk a kevertetést, és 1 óra múlva további 480 mg nikkel-peroxidot, valamint újabb 3 óra elteltével még egyszer 480 mg nikkelperoxidot adunk az elegyhez. Ezt követó'en 15,5 órán át hagyjuk keveredni az elegyet, majd újból hozzáadunk 480 mg nikkel-peroxidot, amikor is 1,5 óra utókeverés következik. Az elegyet végül 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és 20 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldat, valamint 30 ml 1 M nátrium-citrát-oldat hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 45 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 200 mg, a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 42%. A vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,60 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloriban; cérium(IV)-szulfát]. 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,2;
163,9; 160,6; 140,5; 137,2; 135,8; 132,2; 130,0;
130,0; 129,4; 128,6; 128,6; 128,5; 79,5; 79,3; 51,4;
49,6; 46,6; 40,1; 35,2; 33,7; 29,7; 28,9; 27,8; 22,7.
E) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-/3-<4-{[2-(4-Klór-fenil)-etil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-4-hexénsav
190 mg (0,40 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 4 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében. Keverés közben beadagolunk 4 ml 0,1 M lítium-hidroxid-oldatot, azután 10 percig argongázzal fúvatjuk át az elegyet, majd 5 óra hosszáig szobahó'mérsékleten keverjük. A reakcióidő' letelte után 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük az elegyet, a tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, és a vizes részt négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk, azután a párlási maradékot 20 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% metanolt és metiléndikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerint sav tömege 106,7 mg, a kitermelés 59%.
A vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 [szilikagél; 6% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 176,9;
175,4; 164,0; 160,9; 140,9; 137,2; 130,1; 130,1;
129,4; 128,6; 79,6; 79,5; 49,6; 46,6; 40,2; 35,1;
33,7; 29,7; 28,9; 28,7; 22,6.
7A. példa llS-[la.,2a,(Z)3a,,4a,]j-6-<3-[4-[(4-Klór-feml)karbamoil]-oxazol-2ilj-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept2-il>-4-hexénsav
A) Na-(terc-Butoxi-karbonil)-N-(4-klór-fenil)-Lszerin-amid
2,00 g (15,7 mmol) 4-klór-anilin, 3,22 g (15,7 mmol) N-BOC-L-szerin, 2,12 g (15,7 mmol) 1hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 5,40 ml (31,2 mmol)
N, N-diizopropil-etil-amin 40 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához argongáz alatt, keverés közben 2,31 g (15,7 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet szobahó'mérsékleten keverjük 17 óra hosszáig, azután vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban és háromszor 70 ml 1 M sósavval, valamint kétszer 70 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket 80 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1000-1000 ml 1:3, illetve 1:4 arányú hexán-dietil-éter eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,02 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke:
O, 34 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 21%.
B) [lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]}-6-/3-<[l-[(4-Klórfenil)-karbamoil]-2-hidroxi-etil}-karbamoil>-7oxa-biciklo-[2.2.1]-hept-2-il/-4-hexénsav-metilészter
1,02 g (3,24 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint kapott savamidot feloldunk 12 ml vízmentes metiléndikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten, argongáz alatt, keverés közben hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 3 óra hosszági 0 °C-on keveredni hagyjuk, utána 50 ml toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó trifluor-acetátsót0,50g (3,73 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 5 ml trietil-amin hozzáadása után feloldjuk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd beadagoljuk 1,00 g (3,73 mmol), az 1. példa D) pontjában megadottak szerint előállított sav 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követó'en még l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez, azután 17 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 400 ml etil-acetátban, egymás után háromszor 30 ml 1 M sósavval, kétszer
HU 210 713 A9 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, valamint 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 80 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott, cím szerinti hidroxivegyület tömege 380 mg, a kitermelés 22%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,31 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát],
C) {lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]}-6-<3-{4,5-Dihidro4-[(4-klór-feml)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter Bemérünk 370 mg (0,80 mmol), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított hidroxilvegyületet, 0,42 ml (2,39 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 5 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd argongáz alatt, keverés közben beadagolunk 0,068 ml (0,88 mmol) metánszulfonil-kloridot. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó metánszulfonátot feloldjuk 10 ml acetonban, és az acetonos oldatot 0,70 g kálium-karbonát hozzáadása után 3 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml acetonnal meghígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és háromszor 30 ml acetonnal mossuk, azután a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 35 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 210 mg, a címben megnevezett oxazolinszármazékot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,68 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 59%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,2;
170,0; 169,6; 135,8; 129,5; 129,4; 128,9; 128,9;
128,5; 120,9; 120,9; 79,2; 79,2; 69,4; 68,7; 51,4;
48,3; 46,4; 33,7; 29,6; 28,8; 27,2; 22,8.
D) SlS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-[4-[(4-Klór-fenil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
200 mg (0,45 mmol), a fenti C) pontban leírtak szerint előállított oxazolinszármazékot feloldunk 3 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz keverés közben 200 mg nikkel-peroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben 1,5 óra múlva további 200 mg nikkel-peroxidot, újabb 1,5 óra múlva megint 200 mg nikkel-peroxidot, és végül ismét 1,5 óra múlva még egyszer 200 mg nikkel-peroxidot adunk hozzá. Utána 2 óra utókeverés következik, majd 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, 5 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldat és 30 ml 1 M nátriumcitrát-oldat hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 15 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 140 mg, a címbe megnevezett észtert kapunk amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,76 [szilikagél; 4% metanol-metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 70%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,2;
164,2; 158,4; 141,4; 136,0; 135,9; 129,3; 128,9;
128,4; 121,1; 121,1; 79,6; 79,4; 51,4; 49,6; 33,7;
29,7; 28,9; 27,9; 22.8.
E) [lS-[la,2a,3a,4a]/-6-<3-[4-[(-Klór-fenil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo-[2.2.1]-hept-2il>-4-hexénsav
135 mg (0,03 mmol), a fenti D) pontban leírtak szerint előállított észterhez először 3 ml vizet és 15 ml tetrahidrofuránt, majd az így kapott oldathoz keverés közben 3 ml 1 M lítium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet ezután argongázzal fúvatjuk át 10 percig, majd 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, és nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános réteget elválasztjuk, a vizes részt négyszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 15 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 79,2 mg, a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 61%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 [szilikagél; 6% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 179,0;
177,6; 164,2; 141,7; 136,0; 135,9; 129,4; 128,9;
128,5; 121,2; 121,2; 79,7; 79,5; 49,6; 46,6; 33,6;
32,3; 29,7; 28,9; 27,9; 22,6.
8A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,,4a,]j-6-/3-<4-{[4-(4-Klór-feml)butilj-karbamoil} }-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il/-4-hexénsav
A) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-/3-<4-{[4-(4-Klór-fenil)-butil]-karbamoil}-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter
0,21 g (50%-os tisztaságú = 0,11 g; 0,33 mmol) tisztítatlan, a 2A. példa G) pontjában leírtak szerint kapott savhoz előbb 4 ml toluolt, majd keverés közben 0,1 ml (1,14 mmol) oxalil-dikloridot, valamint egyetlen csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy az átalakulás teljes mértékben megtörtént. Az elegyet ekkor vákuumban bepároljuk, majd párlási maradékot kétszer egymás után 2-2 ml toluolban felvesszük és mint a kétszer újból szárazra pároljuk. A visszamaradó narancsvörös olaj az {1S[loc,2oc(Z),3oc,4oc]}-6-{3-[4-(klór-formil)-oxazol-2-il]97
HU 210 713 A9
7-oxa-biciklo-[2.2.1 ]-hept-2-íl j -4-hexánsav-metil-észter. Ehhez az olajhoz mintegy 3 ml metilén-dikloridot, azután 0,11 ml (0,08 g; 0,78 mmol) trietil-amint és 0,13 g (0,71 mmol) 4-(4-klór-fenil)-butil-amint adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk, és vízzel összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 0,43 g narancsvörös olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, mégpedig úgy, hogy grádienst képezve, 0-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,26 g olaj a címben megnevezett, szennyezett metil-észter, amely 50%-os tisztaságú, így megfelel 0,13 g tiszta terméknek, a kitermelés 78%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 172,8;
163,5; 160,3; 140,2; 140,2; 135,7; 131,0; 129,1;
128,8; 128,0; 79,2; 79,1; 51,1; 49,4; 46,3; 38,4;
34,3; 33,5; 29,4; 28,6; 28,1; 27,6; 22,5.
B) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-/3-<4-{[4-(4-Klór-fenil)-butil]-karbamoil}-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il/-4-hexénsav
0,26 g (50%-os tisztaságú = 0,13 g; 0,26 mmol) tisztítatlan, a fenti A) pontban leírtak szerint előállított észterhez 30 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml tetrahidrofuránt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 8 óra hosszáig, azután a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a vizes részt tömény sósavval hozzávetőleg 2-es pH-júra savanyítjuk. Ezt követően a megsavanyított párlási maradékot etil-acetáttal összerázzuk, a vizes részt elválasztjuk és még kétszer, mintegy 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó 0,2 g víztiszta olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 0,50% metanolt, 0,25% ecetsavat és 99,25% etil-acetátot tartalmazó oldószer-eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,10 g tiszta terméket kapunk, a kitermelés 79%. 13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,8 MHz, δ): 178,4.
164,4; 161,4; 141,0; 140,4; 135,6; 131,3; 129,6;
129,3; 128,5; 128,3; 79,5; 79,4; 49,6; 46,5; 38,8;
34,6; 33,6; 29,6; 28,9; 28,4; 27,8; 22,5.
9A. példa [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-[4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-tiazol-2-ilj-7-oxa-biciklo-[2.2.1[hept-2-il>-4-hexénsav
A) flS-[la,2a(Z),3a,4a[[-6-(3-Karbamoi/-7-oxabiciklo-[2.2. l]-hept-2-il]-4-hexénsav-metil-észter 2,45 g (9,13 mmol), az 1A. példa D) pontjában leírtak szerint előállított savat feloldunk 100 ml vízmentes benzolban, az oldathoz cseppenként, mintegy 10 perc alatt 0,86 ml (11 mmol) oxalil-dikloridot adunk, azután az elegyet 5 óra hosszat keverjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd cseppenként, 5 perc alatt hozzáadjuk 3 ml tömény ammónium-hidroxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó reakcióterméket 150 ml etil-acetát és 25 ml 0,25 M kálium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves részt elválasztjuk és 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres oldatokat összeöntjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 2,2 g maradékot kapunk, amelyet 100 ml forró dietiléterben szuszpendálunk, azután annyi etil-acetátot adunk a szuszpenzióhoz, hogy a szilárd részek feloldódjanak. Ezt követően az oldatot gőzfürdőn mintegy 50 ml térfogatra betöményítjük, beoltjuk, majd éjszakán át hűtjük. Másnap a tiszta amidot kiszűrve, 1,19 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 49%. További 145 mg terméket lehet kinyerni az anyalúgból, ha azt 15 ml térfogatra betöményítjük, azután hagyjuk a savamidot kikristályosodni.
B) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-(3-Tiokarbamoil-7oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-4-hexénsav-metil-észter
261 mg (0,999 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint kapott savamidot feloldunk 10 ml vízmentes toluolban, az oldatot felmelegítjük 60 °C-ra, majd hozzáadunk 222 mg (0,55 mmol) Lawesson-reagenst. A reakcióelegyet további 30 percig 60 °C-on keverjük, utána meghígítjuk 50 ml dietil-éterrel és kétszer 5 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 50%-os etilacetát-hexán eleggyel átengedjük egy rövid, szilikagélből készített oszlopon. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 249 mg, a kitermelés 88%.
C) [lS-[la,2a(Z),3a,4a]/-6-[3-(4-Karboxi-tiazol2-il)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]-hept-2-il]-4-hexénsav
Bemérünk 400 mg (1,41 mmol) a fenti B) pontban megadottak szerint előállított tioamidot, 390 mg (2,82 mmol) finoman elporított, vízmentes kálium-karbonátot és 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd részletekben beadagolunk 295 mg (1,69 mmol) 0,4 mólekvivalens vizet tartalmazó bróm-piroszőlősavat. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, utána még 29,5 bróm-piroszőlősavat adunk hozzá, újabb 1 órán át keverjük végül az oldószert 30 °C alatt hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk, illetve felszuszpendáljuk 10 ml metilén-dikloridban, és előbb 0,59 ml (4,2 mmol) trietil-amint, majd cseppenként 0,33 ml (0,42 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, azután 5 percig keverjük és 40 ml dietil-éterrel meghígítjuk a reakcióelegyet. A szerves fázist kilencszer 10 ml 0,5 M kálium-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes oldatokat egyesítjük, majd 6 M sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk és hatszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk,
HU 210 713 A9 aminek eredményeképpen 212 mg, a címben megnevezett savat kapunk, a kitermelés 43%-a a számítottnak.
D) (lS-[la,2a(Z),3a,4a]!-6-<3-(4-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-tiazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
42,0 mg (0,120 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított savat feloldunk 1 ml vízmentes N,N,dimetil-formamidban, majd az oldatot 20,3 mg (0,125 mmol) l,l'-karbonil-diimidazol-hozzáadása után 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően beadagoljuk
23.4 mg (0,131 mmol) (4-ciklohexil-butil)-ammónium-klorid és 0,020 ml (0,14 mmol) trietil-amin 5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát, ismét 1 óra hosszáig hagyjuk a reakcióelegyet keveredni, azután az Ν,Ν-dimetil-formamidot vákuumban lepárologtatjuk. A párlási maradékot felvesszük 20 ml dietil-éterben, 5 ml 0,5 M sósavval összerázzuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 46,8 mg (81%) nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 50%-os elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 37,1 mg színtelen olaj a címben megnevezett, tiszta észter, a kitermelés 64%.
E) [lS-[la.,2a,(Z),3a,,4a,]}-6-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-tiazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il>-4-hexénsav
A fenti, D) pont szerint savamid 1 ml metanollal készített oldatához 0,3 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot, majd 2 órányi kevertetés után újabb 0,3 ml káliumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután még 1 óra hosszat keverjük, azután elpárologtatjuk a metanolt, és a maradékot feloldjuk 1 ml vízben. Az oldat pH-ját 1 ml 1 M sósavval 2-esre állítjuk, majd háromszor 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk az elegyet. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 34,7 mg olajos terméket kapunk, a kitermelés 96%.
10A. példa [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-[5-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-lH-imidazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter A) 3-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-aminoj-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino [-propionsav
620 ml 1:1 arányú Ν,Ν-dimetil-formamid-víz elegyben feloldunk 50 g (116,3 mmol) [bisz(trifluor-acetoxi)jódj-benzolt, és az oldathoz 18,0 g (77,5 mmol) NaBOC-aszpargint adunk. 15 perccel később beadagolunk
12.5 ml piridint, azután a sötétsárga oldatot éjszakán át, összesen 16 óra hosszáig keveijük. Másnap a közben világossárgává vált oldatot 40 °C alatti hőmérsékleten, vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük 600 ml vízben, hatszor 400 ml dietil-éterrel mossuk, azután újból, ezúttal is vákuumban, bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 100 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 0,5 M nátrium-karbonát-oldattal hozzávetőlegesen 8-as értékre állítjuk, majd 100 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, azután erőteljes keverés közben cseppenként beadagoljuk 19,8 g (93,0 mmol), az NMRspektrum alapján 80%-os tisztaságú benzil-(klór-formiát) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás közben az elegy pH-ját az 5-től 10-ig terjedő tartomány mérésére alkalmas pH-papírral ellenőrizzük, és ha szükséges, a bázisos kémhatást további nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával tartjuk fenn. Az adagolás befejeztét követő 1 óra múlva a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes részt háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes maradékot ezután tömény sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd további négyszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, és ez utóbbi éteres oldatokat összeöntjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1% ecetsavat tartalmazó, 80%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 4,23 g, a címben megnevezett, kissé szennyezett anyagot kapunk, a kitermelés 16%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,27 (szilikagél; etil-acetát +0,5% ecetsav).
B) [2-(Trimetil-szilil)-etil]-<3-{[(benzil-oxi)-karbonil] -amino j-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino[propanoát>
3,96 g (11,7 mmol) fenti, az A) pontban megadottak szerint kapott sav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához először 2,08 g (12,9 mmol) l,l'-karbonil-diimidazolt, majd 1 órával később 3,4 ml 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk. Ezt követően a reakcióelegyet felmelegítjük 70 °C-ra, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, azután lehűtjük, bepároljuk, és a párlási maradékot egy 50 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 25%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,08 g átlátszó olaj a címben megnevezett észter, amelynek a vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke: 0,32 (szilikagél; 25%-os etilacetát-hexán elegy), a kitermelés 60%.
C) [2-(Trimetil-szilil)-etil]-[3-amino-2[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propanoátj
2,89 g (6,60 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal védett aminszármazékot feloldunk 65 ml izopropil-alkohol és 6 ml víz elegyében, majd az oldathoz 2,08 g (33,0 mmol) ammónium-formiátot, valamint 4 ml izopropil-alkoholban feliszapolva 0,5 g 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután Celite-rétegen megszűrjük, majd vákuumbanbepároljuk. Apárlási maradékot felveszszük 701 etil-acetátban, azután 30 ml telített nátrium-klorid-oldat és 8 ml 5 M nátrium-hidroxid-oldat elegyével összerázzuk. A vizes részt további kétszer 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,85 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke: 0,75 (szilikagél; 10% metanol kloroformban).
HU 210 713 A9
D) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-«3-/<2-[(terc-Butoxikarbonil)-amino]-2-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-karbonilj-etil>-tiokarbamoil/-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il»-4-hexénsav-metil-észter
1,65 g (6,15 mmol) {1 S-[loc,2oc(Z),3oc,4oc]}-6-(3karboxi-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav-metil-észter, 1,85 g (6,08 mmol), a fenti C) pontban leírtak szerint előállított vegyület és 831 mg (6,15 mmol)
1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 1,18 g (6,15 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig keverjük, utána meghígítjuk 300 ml metilén-dikloriddal, majd 50 ml 1 M sósavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot egy 50 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2000 ml 40% etil-acetátot és hexánt, továbbá 1000 ml 60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 2,11 g olajat kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,67 (szilikagél; 10%-os metanolkloroform elegy), a kitermelés 63%.
Bemérünk 1,94 g (3,50 mmol) fenti savamidot, 40 ml benzolt és 850 mg (2,10 mmol) Lawesson-reagenst, az elegyet 65 °C-on keverjük 1,5 óra hosszáig, majd 250 ml dietil-éterrel meghígítjuk és kétszer 50 ml 0,5 M nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket egy 50 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 25% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,61 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,14 (szilikagél; 25% etil-acetát hexánban).
E) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-/3-<l-(terc-Butoxikarboml)-4,5-dihidro-5-[[2-(trimetil-szilil)-etoxi]karbonilj-lH-imidazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter Bemérünk 1,61 g (2,82 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 2,22 g (8,46 mmol) trifenil-foszfint, 1,18 ml (8,46 mmol) trietil-amint és 28 ml vízmentes acetonitrilt, majd az így kapott oldathoz 3,00 ml (31,2 mmol) szén-tetrakloridot adunk. 4 órányi kevertetés után a reakcióelegyet 125 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 125 ml telített nátrium-klorid-oldatot, valamint 5 ml vizet hozzáadva, összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és még 125 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot egymást követően 20, 10 és 7 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, minden alkalommal bepárolva és a következő adaghoz adva a szűrletet. A nyersterméket egy 50 mm átmérőjű, szilikagélből készített oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 1,09 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olaj, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,29 (szilikagél; 50%-os etil-acetát-hexán elegy), a kitermelés 72%.
F) [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-[3-(4,5-Dihidro-5karboxi-lH-imidazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav-metil-észter-monohidroklorid
1,09 g (2,03 mmol) fenti, az E) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 4 ml trifluor-ecetsavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml toluollal meghígítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 60 ml etil-acetátban felvesszük, kétszer 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 261 mg (27%) {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc]}-6-[3-(4,5-dihidro-5-karboxilH-imidazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav-metil-észtert kapunk. A vizes fázist először 2-es pH-júra savanyítjuk, utána vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd nyersterméket kétszer 15 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vákuumban bepárolva 553 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 73%.
G) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-{5-[(4-Ciklohexilbutil [-karbamoil ]- lH-imidazol-2-ilj-7 -oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-hexénsav>-metil-észter
516 mg (1,38 mmol) fenti, az F) pontban leírtak szerint előállított sav, 345 mg (1,80 mmol) (4-ciklohexil-butil)-ammónium-klorid, 345 mg (1,80 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-4-etil-karbodiimid-hidroklorid, 243 mg (1,80 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolvíz (1/1), 0,50 ml (3,6 mmol) trietil-amin és 15 ml metilén-diklorid elegyét 24 órán át keveredni hagyjuk, majd 50 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és kétszer 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen sárga olajként kapjuk az {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-ó-[3-{5[(4-ciklohexil-butil)-karbamoil]-4,5-dihidro-lH-imidaz ol-2-il j -7-oxa-biciklo[2.2.1 ] hept-2-í 1] -4-hexénsav-metil-észtert. Az olajat 20 ml kloroformban feloldjuk, 1,0 g aktív mangán(IV)-oxidot (Aldrich) adunk az oldathoz, azután az elegyet 24 óra hosszáig keverjük. Ekkor újabb 0,5 g mangán(IV)-oxidot adunk hozzá, folytatjuk a kevertetést 3 napon át, majd további 0,5 g mangán(IV)-oxid hozzáadása után még 5 óra hosszat keveredni hagyjuk az elegyet, végül Celite-rétegen megszűrjük. A szűrőt kloroformmal mossuk, több részletben, azután a mosófolyadékokat és a szűrletet összeöntjük, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot egy 25 mm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 235 mg olaj a címben megnevezett észter, a kitermelés 36%.
100
HU 210 713 A9
HA. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-lH-imidazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav
A fenti 10A. példában leírtak szerint előállított észtert feloldjuk 8 ml metanolban, hozzáadunk 4 ml 2 M kálium-hidroxid-oldatot, azután az elegyet 4 óra hoszszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reagáltatás végeztével a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 25 ml metilén-dikloridban, 1 M sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, majd jól összerázzuk, a nem elegyedő' fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt még 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, azután a maradékot 10 ml metilén-dikloriddal, valamint 4 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal 30 percig keverjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 10 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, először az oldószer forráspontján, majd szobahőmérsékleten, azután a képződött fehér, szilárd terméket szűrőre visszük, 5 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Az így kapott 126,4 mg fehér, 168-173 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett sav, a kitermelés 52%. 13C-NMR-spektrum (CD3OD+CDC13, 270 MHz, δ):
8,05 (s, 1H); 5,23-5,36 (m, 2H); 4,73 (s, 1H); 4,421 (s, 1H); 3,74 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,34-3,37 (m, 2H);
0,84-2,44 (m, 28H).
13C-NMR-spektrum (teljes lecsatolás, CD3OD+CDC13
67,8 MHz, δ): 175,4; 157,0; 147,80; 130,1; 127,3;
120,7; 80,0; 79,9; 44,9; 39,8; 37,4; 36,9; 33,5; 33,1;
29,1; 28,7; 28,1; 26,5; 26,2; 24,1; 22,6.
Infravörös színkép (KBr): 3427 (m), 3232 (m), 3009 (m), 2923 (s), 2851 (m), 1830 (m), 1718 (m); 1651 (m), 1566 (m), 1566 (m), 1448 (w), 1334 (w), 1189 (w) cm-1.
Tömegspektrum (Cl, NH, DEP 50, pozitív ionspektrum); m/z (relatív intenzitás); 458 (2), 184 (7), 173 (14), 172 (6), 169 (9), 168 (13), 167 (5), 157 (10), 156 (100), 155 (25), 154 (35), 152 (5). A termék elemanalízis alapján 0,25 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
12A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-N-(4-Ciklohexil-butil)-2{2-[5-(lH-tetrazol-5-il)-2-pentenil]-7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il j-4-oxazolkarboxamid A) (IS-[la,2a(Z),3a,4a]}-2-[5-(IH-Tetrazol-5-il)3-pentenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol 0 °C-os tetrahidrofuránban felszuszpendálunk
1,0 mmol [4aR, (4Aoc,53,83,8aoc)]-oktahidro-5,8-epoxilH-benzopirán-3-olt (előállítását lásd a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) és
1,4 mmol trifenil-[3-(5-tetrazilil)-propil]-foszfóniumbromidot, majd cseppenként beadagolunk 2,8 mmol-nak megfelelő mennyiségű 1 M toluolos kálium-(2-metil-2butanolát)-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, másnap ecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot.
B) (lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-2-(5-[l-(Metoxi-metil)lH-tetrazol-5-il]-2-pentenilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-metanol
1,0 mmol fenti, az A) pontban leírtak szerint előállí15 tott tetrazol származékot feloldunk tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,0 mmol trietil-amint és 1,0 mmol (brómmetil)-metil-étert. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, majd telített, vizes nátrium-hidrogén20 karbonát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett tetrazolszármazékot kapjuk.
C) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]J-N-(4-Ciklohexil-butil)2-<2-{[5-(l-metoxi-metil)-lH-tetrazol-5-il]-2-pentenilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-3-il>-4-oxazolkarboxamid
Az 1 A. példában leírtaknak megfelelően járunk el, annyi különbséggel, hogy itt az 1A. példa C) pontja szerinti észter helyett a fenti B) pontban megadott módon előállított tetrazolszármazékot reagáltatjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
D) {lS-[la,2afZ),3a,4a]J-N-(4-Ciklohexil-butil)2-{2-[5-( lH-tetrazol-5-il)-2-pentenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-3-ilj-4-oxazo lka rboxamid 1 mmol fenti, C) pont szerinti tetrazolszármazék ml metanollal készített oldatához 1 csepp tömény sósavat adunk, majd az elegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után vákuumban bepároljuk az elegyet, majd a nyersterméket fordított fázisú oszlopon, nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, acetonitril és 0,02%-os vizes foszforsav-oldat elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett tetrazolszármazék. A leírásban részletesen tárgyalt és itt a példákban bemutatott eljárásokkal további, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket állíthatunk elő. Ezek közül a 2. táblázatban felsorolunk néhányat, anélkül azonban, hogy ilyen módon korlátozni szándékoznánk csupán e vegyiiletekre a lehetséges példákat.
2. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított (IY) általános képletű vegyületek
A példa száma m n X R1 R2 R3
13A 1 2 o hexil- metil- -CO-OH
14A 2 2 o 2-ciklohexil-etil- etil- -CO-OH
101
HU 210 713 A9
A példa száma m n X R1 R2 R3
15A 3 1 NH ciklopentil- izopropil- -CO-NH-SO2-CH3
16A 1 2 S 2-(4-klór-fenil)-eül- H (5-tetrazolil)-metil-
17A 2 3 O fenil- fenil- -CO-OH
18A 1 2 NH benzil- benzil- -CO-NH-C6H5
19A 1 2 O izopropil- H -CO-NH-SO2C6H5
20A 1 3 O ciklohexil-metil- butil- -CO-NH-SO2-CH2- c6h5
21A 1 2 NH 3-ciklopropil-propil- H -CO-NH-CH2-C6H5
22A 2 2 O ciklobutil- benzil- -CO-O-CH3
23A 1 2 s etil- H -CO-OLi
24A 1 3 NH 4-klór-fenil- etil- -CO-O-C2H5
25A 1 2 O fenetil- metil- -CO-OH
26A 1 3 o butil- benzil- (5-tetrazolil)-metil-
27A 1 2 NH pentil- H -CO-OH
28A 2 3 O ciklohexil- metil- -CO-NH-CH3
29A 1 2 o -(CH2)6- -CO-NH2
30A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(6-Ciklohexil-hexil)-karbamoil]-oxazoT2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
A) (5-Fenil-pentil)-metánszulfonát g (30,4 mmol) 5-fenil-pentán-l-olt feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, az oldatot argongáz alatt lehűtjük -70 °C-ra, majd keverés közben eló'ször 4,0 g (39,5 mmol) trietil-amint, azután cseppenként 2,83 ml (4,18 g 36,5 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. A beadagolást követően a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, 2 óra hosszáig szobahó'mérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk és még kétszer 25 ml metilén-dikloriddal összerázzuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 7,30 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,9 [50%-os hexán-etil-acetát elegy; UV-fény, cérium(IV)-szulfát], 13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 141,9; 128,2; 125,6;
69,9; 37,1; 35,5; 30,6; 28,8; 24,8.
B) 6-Fenil-hexánnitril
7,30 g (30,1 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 70 ml etanolban, majd keverés közben beadagoljuk 9,81 g 8150,6 mmol) kálium-cianid 29 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át keveredni hagyjuk, majd háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olaj tartalmazza a címben megnevezett vegyületet, de ugyancsak tartalmaz el nem reagált, A) pont szerinti metánszulfonátot. Az olajat ezért flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegy ével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 2,16 g olaj formájában az előállítani kívánt vegyületet kapjuk, a kitermelés 41%. 13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 141,8; 128,0; 125,5;
119,5; 35,4; 30,5; 27,9; 24,9; 16,7.
C) 6-Ciklohexil-hexil-amin
Bemérünk 2,16 g (12,4 mmol) fenti, a B) pontosan leírtak szerint előállított vegyületet és 100 ml ecetsavat, majd az oldathoz keverés közben 0,6 g platina-oxidot adunk. Az elegyet szobahó'mérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában, 1 bar nyomáson keverjük 20 órán át, azután Celite-ből készített szűró'ágyon megszűrjük, és a szűró't etanollal kétszer egymás után átmossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva félig szilárd nyerstermék marad vissza, amelyet hexánnal kevertetünk, majd a képzó'dött fehér, vattaszerű, szilárd terméket kiszűrjük. Ilyen módon 2,00 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 95%.
D) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]/-6-<3-{4-[(6-Ciklohexilhexil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
1,61 g (4,8 mmol), a 2A. példa G) pontjában leírtak szerint előállított oxazolkarbonsavat vízmentes N,Ndimetil-formamiddal és toluollal nagyvákuumban azeotrop desztillációnak alávetve tökéletesen megszárítunk. Az így kapott, teljes vízmentes, de kevés visszamaradt Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó anyagot feloldjuk 30 ml toluolban, majd az oldathoz argongáz alatt, szobahó'mérsékleten, keverés közben 2,9 g (23 mmol) oxalil-dikloridot adunk. Gázfejló'dést észlelünk, és a lombik alján sötét olaj válik el az elegytol (az olaj az Ν,Ν-dimetil-formamid és az oxalil-diklorid reakcióterméke). 5 perccel később további 2,9 g oxalil102
HU 210 713 A9 dikloridot adagolunk be, azután a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Másnap a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a sav átalakulása savkloriddá teljes mértékben megtörtént. Az olajos rész felett elhelyezkedő folyadékot ekkor pipettával leszívatjuk és átvisszük egy argongázzal elárasztott lombikba, azután a visszamaradó olajat még kétszer toluollal elkeverjük, és ezeket a toluolos mosófolyadékokat is a már leszívatott oldathoz tesszük. Az egyesített toluolos oldatot ezután kloroformmal bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,54 g savkloridot, azaz {1S[loc,2oc(Z),3oc,4oc])-6-{3-[4-(klór-formil)-oxazol-2-il[7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-4-hexénsav-metil-észtert kapunk, a kitermelés 91%.
0,55 g (3,0 mmol), a C) pontban leírtak szerint előállított amint feloldunk 5 ml kloroformban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és 0,3 g (3,0 mmol) trietil-amin hozzáadását követően beadagoljuk a fenti savkloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 14 óra hosszáig, azután kloroformmal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 0-75% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,49 g víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,5 [etil-acetát: hexán = 1:1; UV-fény, cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 172,8;
163,5; 160,1; 140,1; 135,8; 129,1; 128,2; 79,2;
79,0; 51,0; 49,4; 46,3; 38,7; 37,2; 37,0; 33,4; 33,0;
29,4; 29,2; 28,6; 27,5; 26,6; 26,3; 26,1; 22,5.
31A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(6-Ciklohexil-hexil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav
Bemérünk 0,49 g (0,97 mmol), a 30A. példában leírtak szerint előállított észtert, 8 ml 1 M nátriumhidroxid-oldatot és 8 ml tetrahidrofuránt. Az oldatot 18 órán át keveredni hagyjuk, majd vákuumban elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt, és a visszamaradó vizes részt 1 M sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk. Ezt követően etil-acetáttal összerázzuk a vizes elegyet, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot hexán és kloroform elegyéből átkristályosítva 0,40 g, a címben megnevezett, tiszta savat kapunk, a kitermelés 84%. A fehér, kristályos termék 82-83 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 [4%-os metanol-etil-acetát elegyben 1% ecetsav; UV-fény, cérium(IV)-szulfát], [oc]D = +30,2° (c = 0,58; metanol).
32A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-{4-[(6-Ciklohexil-hexil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter 0,49 g (1,40 mmol), a 2A. példa I) pontjában megadottak szerint előállított savkloridot, valamint ismeretlen mennyiségű Vilsmeier-sót feloldunk 10 ml kloroformban, és az oldathoz keverés közben 0,28 g (2,80 mmol) trietil-amint, majd ezt követően 0,38 g (2,1 mmol), a 30A. példa C) pontja szerint kapott 6ciklohexil-hexil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 óra hosszáig, azután etilacetáttal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 0-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Ilyen módon víztiszta olaj formájában 0,17 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 25%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,46 (etil-acetát: hexán =1:1).
33A. példa [lS-[la,,2a,(Z),3a,,4a,]j-6-<3-[4-[(6-Ciklohexil-hexil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept>-4-hexénsav
Bemérünk 0,17 g (0,33 mmol), a 32A. példában leírtak szerint kapott észtert, 5 mml 1 M nátrium-hidroxidoldatot és 2 ml tetrahidrofuránt. Szobahőmérsékleten keverjük 10 óra hosszáig az oldatot, azután a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, a vizes részt tömény sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk, majd etil-acetáttal összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes oldatot még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, utána az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó víztiszta olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével, amely 0,25% ecetsavat is tartalmaz, eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,13 g olaj a címben megnevezett vegyület, de tartalmazza 2,5 % menynyiségben a 31A. példa szerinti cisz-izomert is, a kitermelés 78%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 [4% metanol, 0,1% ecetsav, 95,5% etil-acetát; UV-fény, cérium(IV)-szulfát], [oc]D = +55° (c = 0,50; metanol).
34A. példa [lS-[la,2a(Z),3a,4a]l-6-<3-[4-[(l-Pirrolidinil)karbonil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-4-hexénsav-metil-észter
0,18 g (0,50 mmol), a 2A. példa I) pontjában leírtak szerint előállított savkloridot feloldunk 3 ml kloroformban, az oldatot argongáz alatt lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben 0,10 g (1,0 mmol) trietil-amint és 0,07 g (1,0 mmol) pirrolidint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk szo103
HU 210 713 A9 bahó'mérsékletre melegedni, 10 óra hosszáig keverjük, azután etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, eló'ször 50-100% etil-acetátot és hexánt, majd 2% metanolt és etil-acetátot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. A címben megnevezett terméket így 0,13 g víztiszta olajként kapjuk, a kitermelés 68%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,6 [etil-acetát; metanol = 9:1; UV-fény, cérium(IV)-szulfát]. 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 172,9;
162,9; 160,9; 160,0; 141,9; 136,9; 129,0; 128,5;
79,2; 78,9; 51,1; 49,4; 47,9; 46,5; 45,4; 33,5; 29,5;
28,7; 27,6; 26,1; 23,4; 22,5.
35A. példa [lS-[la,2a(Z),3a,4a,]l-6-<3-[4-[(l-Pirrolidinil)karbonil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-4-hexénsav
0,13 g (0,33 mmol), a 34A. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat és 2 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot szobahó'mérsékleten keverjük 10 óra hosszáig, azután vákuumban elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt. a vizes maradékot 1 M sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk, azután etil-acetáttal összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt még kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Víztiszta olaj marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, 1% metanolt, 0,25% ecetsavat és 98,75% etil-acetátot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,12 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,2 [1% metanol, 0,5% ecetsav, 98,5% etil-acetát], [oc]D = +35,7° (c = 2,40; metanol).
36A. példa {lS-[lu,2u(Z),3u,4u]}-6-{3-[4-(Propil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-4hexénsav-metil-észter
0,22 g (3,7 mmol) propil-amint feloldunk 5 ml kloroformban, majd 0 °C-on, argongáz alatt 0,162 g (0,46 mmol), a 2A. példa I) pontjában leírtak szerint előállított savkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, 14 óra hosszáig keverjük, azután kloroformmal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 075% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószerelegygyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,15 g víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,29 [4% metanol etil-acetátban; UV-fény, cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 85%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 173,0; 163,7; 160,4;
140,2; 136,0; 129,2; 128,4; 79,3; 79,2; 51,2; 51,2;
49,5; 46,5; 40,5; 33,6; 29,6; 28,7; 27,7; 22,7; 22,6;
11,2.
37A. példa llS-[la.,2a(Z),3a,4a]j-6-l3-[4-(Propil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj-4hexénsav
0,15 g (0,39 mmol), a 36. példában leírtak szerint előállított észtert feloldunk 8 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat és 8 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot 18 órán át keverjük, utána a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes maradékot 1 M sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk, majd etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó víztiszta olajat hexánból kristályosítva 0,14 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 100%. A fehér, kristályos termék 117— 118 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke: 0,41 [0,1% ecetsav, 4% metanol, 95,9% etilacetát; UV-fény, cérium(IV)-szulfát]. [oc]D = +42,12° (c = 4,7; metanol).
38A. példa [lS-[la.,2a(Z),3a,4a]l-6-<3-[4-[(4-Butil-feml)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept2-il>-4-hexénsav-metil-észter
0,189 g (1,27 mmol) 4-butil-anilint feloldunk 5 ml kloroformban, majd 0 °C-on argongáz alatt 0,17 g (0,48 mmol), a 2A. példa I) pontjában leírtak szerint eló'állított savkloridot és 0,145 g (1,44 mmol) trietilamint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, 14 óra hosszáig keverjük, majd kloroformmal és vízzel meghígítjuk, összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt még kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 0-75% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,16 g víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 69% A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,87 [4% metanol etil-acetátban; UV-fény, cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 173,1; 163,9; 158,2;
141,1; 130,0; 136,2; 129,4; 128,7; 128,4; 119,7;
79,4; 79,3; 51,3; 49,6; 46,6; 34,9; 33,6; 33,5; 29,7;
28,8; 27,8; 22,7; 22,1; 13,8.
104
HU 210 713 A9
39A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(-Butil-fenil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept2-il>-4-hexénsav
Bemérünk 0,16 g (0,34 mmol), a 38A. példában leírtak szerint előállított észtert, 8 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot és 8 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 18 óra hosszáig keverjük, majd vákuumban elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt, a vizes részt 1 M sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk, végül etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó víztiszta olajat hexán és kloroform elegyéből átkristályosítva 0,13 g, a címben megnevezett, tiszta savat kapunk, a kitermelés 87%. A sárga, kristályos termék 113-114 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,47 [0,1% ecetsav, 4% metanol, 95,9% etil-acetát; UV-fény, cérium(IV)-szulfát]. [oc]D = +6,44° (c = 0,59; metanol).
40A. példa
ÍlS-[la,2a(Z),3a,4a]l-6-<3-j4-[(2,3-Dihidro-lHmdol)-l-il)-karboml]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter 0,18 g (1,50 mmol) indolint feloldunk 5 ml kloroformban, majd az oldathoz 0,18 g (1,8 mmol) trietilamint és 0,46 g (1,30 mmol), a 2A. példa I) pontjában leírtak szerint előállított savkloridot adunk. A reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána kloroformmal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 075% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószerelegygyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,37 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,8 [98,9% etil-acetát, 1% metanol, 0,1% trifluor-ecetsav; UV-fény, cérium(IV)-szulfát],
41A. példa
ÍlS-[la,2a(Z),3a,4a]l-6-<3-j4-[(2,3-Dihidro-lHindol-1 -il)-karbonil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav
Bemérünk 0,37 g (0,80 mmol), a 40A. példában leírtak szerint előállított észtert, 15 ml 1 M nátriumhidroxid-oldatot, valamint 15 ml metanolt. Az így kapott oldatot 18 órán át keverjük, azután tömény sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, etil-acetáttal összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 0,1% ecetsavat, valamint 0100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Ilyen módon 0,25 g, a címben megnevezett, tiszta savat kapunk, a kitermelés 75%.
A termék sárga olaj, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,29 [0,1% ecetsav 50%-os etilacetát-hexán elegyben; UV-fény, cérium(IV)-szulfát] [oc]D = +31,2° (c = 0,48; metanol).
42A. példa (lS-[la.,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-(4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexén-sav
102 mg (0,50 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3- etil-karbodiimid-hidroklorid és 66,7 mg (0,50 mmol)
4- dimetil-amino)-piridin 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben először 80 mg (0,51 mmol) benzolszulfonamidot és 0,14 ml (1,00 mmol) trietil-amint, majd 229 mg (0,50 mmol), az 1A. példában leírtak szerint előállított savat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 25 ml 1 M sósav, valamint négyszer 40 ml etil-acetát között megoszlatjuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 30 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így tisztított 250 mg, a címben megnevezett szulfonamidot 60 ml etil-acetát és 20 ml víz keverékével összerázzuk, a szerves fázist ismét magnézium-szulfáton szárítjuk, azután vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 210 mg szilárd, 154-156 °C-on olvadó termék, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,46 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 171,1;
170,5; 163,9; 161,1; 140,7; 139,0; 135,9; 133,5;
128,7; 128,2; 79,7; 79,7; 49,5; 46,4; 39,2; 37,4;
37,0; 35,9; 33,3; 33,3; 29,7; 28,8; 27,9; 26,6; 26,3;
26,3; 24,1; 22,3.
43A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-N-(metil-szulfonil)-4-hexénsavamid
102 mg (0,50 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid hidroklorid és 66,7 mg (0,50 mmol) 4(dimetil-amino)-piridin 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben először 47,6 mg (0,50 mmol) metánszulfonamidot és 0,14 ml (1,00) trietil-amint, majd közvetlenül utána 229 mg (0,50 mmol), az 1 A. példában leírtak szerint előállított savat adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk, és a párlási mara105
HU 210 713 A9 dékot 25 ml 1 M sósav, valamint négyszer 40 ml etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos oldatokat összeöntjük, 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 30 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az ilyen módon tisztított, a cím szerinti szulfonamidot, amelynek a tömege 200 mg, 60 ml etil-acetát és 20 ml víz keverékével összerázzuk, azután a szerves fázist ismét magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 150 mg, 140-142 °C-on olvadó, szilárd termék, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,40 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 171,8;
163,9; 161,0; 140,8; 135,9; 128,8; 128,7; 79,7;
79,7; 49,5; 46,4; 41,3; 39,2; 37,4; 37,0; 36,0; 33,3;
33,3; 29,7; 28,8; 28,0; 26,6; 26,3; 26,3; 24,1; 22,3.
44.3. példa llS-[la,,2a(Z),3a,4a]j-7-<3-j4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-5-heptén-sav-metil-észter
A) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-7-(3-Karboxi-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav
1,60 g (5,97 mmol) {lS-[la,2a(Z),3a,4oc]}-7-[3(hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert feloldunk 100 ml acetonban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten, keverés közben addig adunk hozzá mangán(II)-szulfátot tartalmazó Jones-reagenst [hozzávetőlegesen 100 mg mangán(II)-szulfát van feloldva 100 ml Jones-reagensben], amíg a narancsvörös szín tartósan megmarad. Ezt követően még 30 percig 0 °C-on, utána 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 70 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfit-oldat és négyszer 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk, azután az egyesített etil-acetát extraktumot egyszer 70 ml vízzel és egyszer 70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,57 g párlási maradék a címben megnevezett sav, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez, a kitermelés 93%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,24 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát].
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 176,7;
174,0, 130,5; 128,3; 78,4; 78,2; 51,8; 51,3; 47,8;
33,3; 29,0; 28,7; 27,2; 26,6; 24,6.
B) {!-[(4-Ciklohexil-butil)-karbanwil]-2-hidroxietilj-karbamidsav-(terc-butil)-észter
19,5 g (102 mmol) (4-ciklohexil-butil)-ammóniumklorid, 16,5 g (122 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 25,0 g (122 mmol) N-BOC-szerint 400 ml N,Ndimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt, keverés közben először 42,5 ml (305 mmol) trietil-amint, azután 23,4 g (122 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidro-kloridot adunk. A reakcióelegyet még 1 óra hosszat 0 °C-on, utána 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 800 ml etil-acetátban, háromszor 120 ml 1 M sósavval, kétszer 100 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint egyszer 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 39,9 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,38 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 100%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 171,2; 156,2; 80,3; 62,8; 39,6; 37,4; 37,0; 33,3; 29,6; 28,2; 26,6; 26,3; 24,0.
C) jlS-[la,2a(Z),3a,4a]j-7-/3-<jl-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-2-hidroxi-etil}-karbamoil>-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il/-5-hepténsav-metil-észter 1,90 g (5,56 mmol), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított savamidot feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben 8 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána meghígítjuk 50 ml toluollal és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó trifluor-acetát-sót 1,57 g (5,57 mmol), az A) pontban leírtak szerint kapott sav és 0,75 g (5,57 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) hozzáadása után feloldjuk 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd 0 °C-on, argongáz alatt, keverés közben beadagolunk előbb 3,88 ml (27,87 mmol) trietil-amint, továbbá 1,07 g (5,57 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 16 órán át, azután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket felvesszük 400 ml etil-acetátban, háromszor 70 ml 1 M sósavval, kétszer 50 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 70 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti alkohol tömege 1,74 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,18 [szilikagél; 2% metanol metiléndikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 42%. 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 174,0;
173,2; 170,6; 130,6; 128,5; 79,2; 79,0; 62,7; 54,4; 53,5; 51,4; 48,0; 39,5; 37,4; 37,0; 33,3; 33,3; 33,3; 29,6; 28,6; 27,5; 26,6; 26,3; 24,7; 24,1.
D) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-7-<3-{5-[(4-Ciklohexilbutil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7 -oxabiciklo [2.2.1 ]hept-2-il>-5-hepténsav-metil-észter 1,10 g (2,17 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint
106
HU 210 713 A9 előállított alkoholt és 0,61 ml (4,34 mmol) trietil-amint feloldunk 10 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd 0 °C-on, keverés közben 0,20 ml (2,61 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet argongáz alatt, 0 °C-on keverjük 1,5 óra hosszáig, azután 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket feloldjuk 20 ml acetonban, és az oldatot 1,40 g kálium-karbonát hozzáadása után 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a csapadékot egy hozzávetőlegesen 5 cm vastag, Celite-ból készített szűrőágyon kiszűrjük, majd a szűrőt négyszer 50 ml acetonnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 36 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A tisztított termék a címben megnevezett oxazolinszármazék, amelynek a tömege 740 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke: 0,48 [szilikagél; 4% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 70%.
13C-NMR-spektrum (CDC13, 67,5 MHz, δ): 173,7; 171,2; 169,2; 130,5; 128,4; 79,0; 69,6; 68,3; 51,3; 48,3; 46,3; 39,0; 37,4; 36,9; 33,3; 33,2; 33,2; 29,7; 29,7; 29,6; 28,8; 27,2; 26,6; 26,5; 26,2; 26,2; 24,6; 24,0.
E[ [lS-[la,2a(Z[,3a,4a]j-7-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil [-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-5-hepténsav-metil-észter 730 mg (1,50 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított oxazolinszármazékot feloldunk 15 ml vízmentes metilén-dikloridban, és keverés közben 1,10 g nikkel-peroxidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben 1 óra múlva további 0,74 g nikkel-peroxidot, és újabb 1 óra elteltével még egyszer 0,74 g nikkel-peroxidot adunk hozzá. Ezt követően még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni az elegyet, utána 80 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 50 ml 3 M nátriumhidrogén-szulfit-oldat és 50 ml 1 M nátrium-citrát-oldat keverékével összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 120 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 30 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 410 mg, a címben megnevezett oxazolszármazékot kapunk, a kitermelés 56%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,31 [szilikagél; 2% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát]. 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 173,7;
163,8; 160,5; 140,4; 136,1; 130,5; 128,0; 79,5; 79,3; 51,3; 49,7; 46,6; 39,0; 37,4; 37,0; 33,3; 33,3; 29,8; 29,7; 28,9; 27,8; 26,6; 26,3; 24,6; 24,1.
45A. példa {lS-[la,2a(Z[,3a,4a]}-7-<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil[-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-5-hepténsav
410 mg (0,84 mmol), a 44A. példában megadottak szerint kapott oxazolszármazékot feloldunk 20 ml metanolban, keverés közben beadagolunk 5 ml 1 M nátriumhidroxid-oldatot, azután az elegyet 2,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml, nátrium-kloriddal telített, 1 M sósav és négyszer 20 ml etil-acetát között megoszlatjuk, az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket 20 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 150 ml 2%-os metanol-metilén-diklorid eleggyel, majd 1% ecetsavat tartalmazó, 4%-os metanolmetilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 370 mg, a címben megnevezett, tiszta sav 123— 125 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22 [szilikagél: 6% metanol metilén-dikloridban; cérium(IV)-szulfát], a kitermelés 93%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,5 MHz, δ): 177,8; 164,0; 160,9; 140,9; 135,8; 130,5; 128,1; 79,4; 79,4; 49,8; 46,7; 39,2; 37,5; 37,0; 33,3; 33,3; 29,8; 28,9; 27,8; 26,6; 26,5; 26,3; 26,3; 24,4; 24,2.
46A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(7,7-Dimetil-oktil[-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexén-sav-metil-észter
A) 3,3-Dimetil-butiraldehid
Egy 1000 ml-es lombikba bemérünk 9,4 ml (13,6 g;
107 mmol) oxalil-dikloridot, argongáz alatt feloldjuk 500 ml metilén-dikloridban, és -60 °C-on, cseppenként, mintegy 10 percre elnyújtva az adagolás idejét, 15,4 ml (18,5 g; 235 mmol) dimetil-szulfoxid és 25 ml metiléndiklorid elegyét adjuk az oldathoz. A reakció-elegyet 10 percig keveredni hagyjuk, azután lassú ütemben beadagolunk 10 g (98 mmol) 3,3-dimetil-bután-l-olt. További 20 percnyi kevertetés után 68,1 ml (49,5 g; 489 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, amelynek a hűtését ezután megszüntetjük. Amikor a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedett 50 ml vízzel összerázzuk, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a vizes részt még 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, egymást követően 1%-os vizes sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül egy rotációs készülékben az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 3,3 sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés csupán 33%, ami valószínűleg a termék illékony voltának tudható be.
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 203,3; 56,4; 31,0; 29,7.
B) (Z)-7,7-Dimetil-4-okténsav
Bemérünk 13,72 g (31,9 mmol) trifenil-(3-karboxipropil)-foszfónium-bromidot és 60 ml vízmentes tetra107
HU 210 713 A9 hidrofuránt, majd argongáz atmoszférában, -15 °C-on, mintegy 10 perc alatt, cseppenként 32 ml (57,9 mmol) 1,72 M toluolos kálium-(2-metil-2-butanolát)-oldatot adunk a lombikba bekészített oldathoz. A narancsszínű elegyet 0,5 óra hosszáig keveredni hagyjuk, azután lassú ütemben beadagoljuk 2,00 g (19,9 mmol), az A) pontban leírtak szerint előállított aldehid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Még 1 óra hosszat -15 ’Con, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután cseppenként hozzáadunk 12 ml ecetsavat, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megoszlatjuk, a vizes részt még kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot egymást követően 1%-os vizes sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, megint vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 0,3% ecetsavat tartalmazó, 1-100%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluáljuk az oszlopot. Ilyen módon 1,75 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 51%. 13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 179,8; 128,6; 128,4;
41,0; 34,1; 31,1; 29,2; 22,6.
C) 7,7-Dimetil-oktánsav
1,2 g (7,04 mmol), a fenti B) pontban leírtak szerint előállított savat feloldunk 8 ml ecetsavban, majd keverés közben 0,2 g platina-oxidot adunk az oldathoz. Az elegyet 14 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük, utána Celite-rétegen megszűrjük, és a szüfletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz 50 ml toluolt adunk, újból szárazra pároljuk, majd ezt a műveletet még egyszer megismételjük, aminek eredményeképpen 1,2 g olajként kapjuk a kívánt terméket, a kitermelés 100%.
D) 7,7-Dimetil-oktánsavamid
1,21 g (7,02 mmol) fenti, a C) pontban megadottak szerint kapott savat feloldunk 50 ml toluolban, majd keverés közben 3 ml oxalil-dikloridot adunk az oldathoz. Ezt követően az elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, utána vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 20 ml toluolban, újból szárazra pároljuk, majd ezt a műveletet még egyszer megismételjük, hogy ilyen módon az oxalil-diklorid utolsó nyomait is eltávolítsuk. A maradékhoz ezután argongáz alatt 5 ml metanolt, 1,17 ml (8,43 mmol) trietilamint, továbbá nagy feleslegben, mintegy 2 ml 9 M metanolos ammóniaoldatot adunk. 16 órányi kevertetés után az elegyet 3 ml víz és 20 ml etil-acetát között megoszlatjuk, a vizes részt elválasztjuk és még kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, félig szilárd nyersterméket hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk, és így a címben megnevezett savamidot 0,5 g kristályos anyagként kapjuk, a kitermelés 42%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 175,3; 43,9; 35,9;
30,2; 30,1; 29,3; 25,5; 24,2.
E) 7,7-Dimetil-oktil-amin
0,45 g (2,62 mmol) fenti, a D) pontban leírtak szerint előállított savamidot argongáz alatt feloldunk, 50 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot lehűtjük 0 ’C-ra, majd keverés közben beadagolunk 0,11 g (2,88 mmol) lítium(tetrahidrido-aluminát)-ot. Gázfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután óvatosan, erőteljesen keverés közben 0,02 ml vizet, 0,02 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, valamint további 0,02 ml vizet adunk hozzá. Fehér csapadék képződik. 0,5 órányi kevertetés után a fehér csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott 0,4 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 89%. Az olajat kristályos termékké alakíthatjuk át, ha hexánnal és kloroformmal eldörzsöljük.
F) jlS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-j4-[(7,7-Dimetiloktil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
0,46 g (1,3 mmol), a 2A. példa I) pontjában leírtak szerint előállított savkloridot ismeretlen mennyiségű Vilsmeier-sóval együtt feloldunk 5 ml kloroformban, azután az oldathoz argongáz alatt, szobahőmérsékleten 0,25 ml (0,18 g; 1,8 mmol) trietil-amint és 0,24 g (1,5 mmol) fenti, E) pont szerinti amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, s a vizes részt még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 0-100% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. A kívánt, a cím szerinti terméket olajként kapjuk, amelynek a tömege 0,20 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,8 (1% trifluor-ecetsav, 1% metanol, 98% etil-acetát), a kitermelés 32%.
13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 172,8; 163,6; 160,2;
140,1; 135,9; 129,1; 128,3; 79,3; 79,1; 51,1; 49,4;
46,4; 43,9; 38,8; 33,5; 29,9; 29,5; 29,4; 29,1; 28,7;
27,6; 26,7; 24,1; 22,5.
47A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(7,7-Dimetil-oktil]-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav
Bemérünk 0,20 g (0,38 mmol), a 46A. példában leírtak szerint előállított észtert, 10 ml 1 M nátriumhidroxid-oldatot és 10 ml tetrahidrofuránt, azután az elegyet 13 órán át keveredni hagyjuk, majd vákuumban elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt. A visszamaradó vizes részt 1 M sósavval 2-es pH-jűra savanyítjuk, etilacetáttal összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes oldatot még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, utána az egyesített szerves oldószeres extraktumot
108
HU 210 713 A9 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vákuumban bepároljuk. Tiszta, éles olaj marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk. A kromatográfiás során grádienst képezve, 0,1% ecetsavat tartalmazó, 0-50%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 0,12 g fehér, 68-69 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett sav, a kitermelés 66%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,18 (0,5% ecetsavat tartalmazó, 1:1 arányú hexán-etilacetát elegy). [oc]D = +31,1° (c = 0,46; metanol). 13C-NMR-spektrum (CDC13 δ): 176,8; 163,9; 160,7;
140,8; 135,7; 129,4; 128,4; 79,5; 79,3; 49,6; 46,5;
44,0; 39,1; 33,6; 30,1; 29,6; 29,4; 29,3; 28,8; 27,8;
26,8; 24,3; 22,5.
48A. példa {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-6-<3-{4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-il }-7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il>-4-hexénsav
A) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]}-7-<3-{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxij-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il>-5heptén-sav-metil-észter
20,57 g (76,8 mmol), a 4 143 054 számú amerikai egyesült szabadalmi leírásban megadottak szerint előállított {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-heptánsav-metil-észtert és 5,74 g (84,4 mmol; 1,1 ekvivalens) imidazolt feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, majd argongáz alatt, 0 ’Con, keverés közben 12,05 g (79,8 mmol; 1,04 ekvivalens) (terc-butil)-klór-dimetil-szilánt adunk az oldathoz. Csapadék válik ki az oldatból. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 10 perccel később meghígítjuk dietil-éterrel, azután egymást követően háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül előbb egy rotációs készülékben, majd nagyvákuumban bepároljuk. A visszamaradó 30,31 g csaknem teljesen tiszta szililétert minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. A kitermelés gyakorlatilag 100%.
[lS-(la,2a,3a,4a)]-/3-<j[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxij-metil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/acetaldehid
30,31 g (7,8 mmol), a fenti A) pontban megadottak szerint kapott, csaknem teljesen tiszta szilil-éter 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatát -78 °C-on ózonnal kezeljük, amíg a kék szín 25 percig megmarad. Az ózon feleslegét oxigéngázzal kihajtjuk az oldatból, utána 48,0 g (770 mmol: 10 ekvivalens) dimetil-szulfidot adunk hozzá, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. 1 órányi kevertetés után az oldószert és a dimetil-szulfid feleslegét egy rotációs készülékben elpárologtatjuk, azonban a nyerstermékkel készített vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy az ozonid redukciója nem ment teljesen végbe, ezért a párlási maradékot újból feloldjuk metilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten 20,2 g (77 mmol; 1,0 ekvivalens) trifenil-foszfint adunk az oldathoz. Exoterm reakció következtében az elegy melegszik. Ezt követően éjszakán át keveredni hagyjuk, majd másnap csaknem teljesen bepároljuk az elegyet, azután hexánt adunk hozzá, hogy a trifenil-foszfin-oxidot és a trifenil-foszfint kicsapjuk. A levált csapadékot kiszűrjük, és a szúr letet bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienst képezve, 5-15% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 16,31 g olaj a címben megnevezett, tiszta aldehid. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek: 0,89 = az A) pont szerinti szilil-éter; 0,76 = a cím szerinti aldehid: 0,51 = metil-(4-formil-butirát) (etil-acetát: hexán = 1:1; ánizsaldehid).
C) {lS-[lu,2a(E),3a,4a]/-4-/3-<{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi)-metil>-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept2-il/-2-buténsav-metil-észter
Egy lombikba bemérünk 3,3 g (37,9 mmol) lítiumbromidot és vákuumban hevítjük, hogy a nedvesség utolsó nyomait is eltávolítsuk. Lehűlés közben argongázzal árasztjuk el a lombikot, betöltünk 20 ml metilén-dikloridot, azután keverés közben beadagolunk előbb 5,44 g (29,9 mmol) trimetil-(foszfono-acetát)-ot 30 ml metilén-dikloridban oldva, majd közvetlenül utána 4,0 ml (28,7 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, azután 1 perc alatt hozzáadjuk 5,4 g (legfeljebb 19,0 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított aldehid 35 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet, amely közben kissé melegszik, és amelyből nyúlós csapadék válik ki, éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd másnap 200 ml hexán és 100 ml 0,3 M sósav között megoszlatjuk. A vizes részt még 100 ml dietiléterrel is extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján azt lehetett megállapítani, hogy a reakció csak mintegy 40-50%-ban ment végbe, ezért úgy járunk el, hogy a maradékot 50 ml metilén-dikloridban ismét feloldjuk, majd 6,3 g (18,8 mmol) trifenil-[(metoxi-karbonil)-metilén]-foszforán hozzáadása után az oldatot 22 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket dietil-éterrel eldörzsöljük, végül azonos térfogatú hexánnal meghígítjuk. Az elegyet 2 órányi időtartamra hűtőszekrénybe helyezzük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 167 g szilikagélen tisztítjuk, hexán és dietil-éter 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 5,9 g, a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 91%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,6 (szilikagél; hexán : dietil-éter = 2:1; vanilin). 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 148,8;
121,8; 79,9; 78,8; 61,9; 51,4; 44,8; 30,7; 29,5; 29,4;
24,9; 18,2;-5,4.
D) ÍlS-[la,2a(E),3a,4a]}-4-/3-<Í[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi)-metil>-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept2-il/-2-butén-l-ol
5,2 g (15,3 mmol) fenti, a C) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 80 ml tetrahidrofuránban,
109
HU 210 713 A9 az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd cseppenként, mintegy 20 perc alatt beadagolunk 50,0 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig -78 °C-on keverjük, majd 10 ml aceton és 10 ml toluol elegyével megbontjuk. Ezt követó'en nagyon lassan 60 g 10:9 tömegarányú szilikagél-víz keveréket, azután néhány gramm nedves szilikagélt adunk az elegyhez, eltávolítjuk a hűtó'fürdó't, végül az elegyet 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, mégpedig úgy, hogy közben mérjük a hó'mérsékletét, és amikor az eléri a 10 °C-ot, rögtön jégfürdó'be merítjük a lombikot, 1 órányi kevertetés után a szilikagélt kiszűrjük, a szűró't kétszer 100 ml dietil-éterrel mossuk, azután a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 5,05 g nyersterméket a címben megnevezett alkohol, ez a tömeg több, mint az elméletileg számított. Az alkohol vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,1 (szilikagél; hexán : dietil-éter = 2:1; vanilin).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 131,6;
130,3; 79,8; 78,8; 63,3; 61,8; 49,3; 45,4; 30,5; 39,5;
29,3; 25,9; 18,2; -5,4.
E) {lS-[la,2a(E),3a,4a]/-2-(l-Bróm-2-butenil)-3<{[(terc-butil)-dimetil-szilil]-oxi}-metil>-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jheptán
Egy argongázzal elárasztott lombikba bemérünk 0,83 g (3,17 mmol; 1,0 ekvivalens) trifenil-foszfint, feloldjuk 10 ml toluolban, majd 0 °C-on egyetlen adagban hozzáadunk 0,51 g (3,17 mmol); 1,0 ekvivalens) elemi brómot. Sárga csapadék válik ki az oldatból, továbbá narancsszínű mézga keletkezik, amit spatulával kapargatva szintén szabadon lebegő' csapadékká alakíthatunk át. A reakcióelegyet kis idó're szobahó'mérsékletre melegítjük, majd visszahűtjük 0 ’Cra, azután cseppenként beadagoljuk 1,04 g (95%-os = 0,99 g; 3,17 mmol) fenti, a D) pontban megadottak szerint kapott alkohol, valamint 0,28 g (3,49 mmol; 1,1 ekvivalens) piridin 5 ml toluollal készült oldatát, és az oldatot 5 ml toluollal bemossuk. Ezt követó'en 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd szobahó'mérsékletre melegítjük az elegyet, és mivel a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció nem ment még teljesen végbe, folytatjuk a kevertetést. 4 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás analízis már nem jelez további reakciót, ekkor az elegyet megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazunk, ennél fogva az eluensként használt etil-acetát-hexán elegyben az etil-acetát arányát az idó' előrehaladtával 3%-ról 50%-ra növeljük. Ilyen módon olaj formájában 880 mg, a címben megnevezett brómvegyületet kapunk, valamint visszakapunk 190 mg el nem reagált, D) pont szerinti alkoholt. A brómvegyületet tekintve a kitermelés 74%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,21 a D) pont szerinti alkohol; 0,75 = a címben megnevezett brómvegyület (25% etil-acetát hexánban; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 135,6;
126,5; 79,8; 78,8; 61,8; 49,4; 45,3; 33,1; 30,5; 29,5;
29,4; 25,9; 18,2; -5,3.
F) {lS-[la,2a(E),3a,4a]/-6-/3-<{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxij-metil>-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept2-il/-4-hexénsav-(terc-butil [-észter
303 mg (3,0 mmol; 1,28 ekvivalens) diizopropilamint feloldunk 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 0 ’C-on, argongáz alatt, keverés közben lassan beadagolunk 1,08 ml (2,70 mmol; 1,15 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 15 percig keveredni hagyjuk az elegyet, majd az így kapott 2,70 mmol (1,15 ekvivalens) tetrahidrofuránban oldott lítium-diizopropil-amidhoz -78 ’C-on, argongáz atmoszférában, keverés közben, cseppenként, mintegy 15 perc alatt 348 mg (3,0 mmol; 1,28 ekvivalens) (terc-butil)acetát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. 1 órányi kevertetés után cseppenként beadagoljuk 880 mg (2,35 mmol), az E) pontban leírtak szerint eló'állított brómvegyület 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, 2 ml oldószerrel bemossuk az oldatot, majd a reakcióelegyet -78 ’C-on keverjük 8 órán át. Mivel a vékonyréteg-kromatográfiás analízis csak részleges reakciót jelez, az elegyet nagyon lassan, óránként mintegy 8 ’C sebességgel hagyjuk felmelegedni szobahó'mérsékletre. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis még mindig el nem reagált brómvegyületet mutat. Az elegyhez 1 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5% etil-acetátot és exánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 550 mg csaknem tiszta, a címben megnevezett észtert kapunk. Mivel a termék 97%-os tisztaságú, a tömege megfelel 534 mg tiszta észternek, vagyis a kitermelés 55%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20 = az
E) pont szerinti brómvegyület; 0,13 = a címben megnevezett észter (5% hexánban; ánizsaldehid). 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 172,4;
130,6; 129,6; 80,0; 79,8; 78,8; 61,9; 49,4; 45,8;
35,4; 30,8; 29,6; 29,4; 28,1; 25,9; 18,2; -5,3.
G) [lS-[la,2a(E),3a,4a]}-6-[3-(Elidroxi-metil)-7oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav-metil-észter
550 mg (97%-os tisztaságú = 534 mg; 1,30 mmol), a fenti F) pontban leírtak szerint eló'állított, tisztítatlan észtert feloldunk 20 ml metanolban, az oldatot szobahó'mérsékleten, argongáz alatt keverjük, miközben hozzáadunk 2 ml vízmentes, hidrogén-kloridot tartalmazó metanolt, amit úgy készítünk, hogy 2 ml metanolhoz szobahó'mérsékleten 2 csepp acetil-kloridot adunk, és az oldatot 1 percig állni hagyjuk. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás analízise 1 óra múlva azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület teljes mennyisége átalakult egy köztitermékké, azonban abból a végtermék csak nagyon lassan keletkezik. További 10 ml metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadása jelentó'sen
110
HU 210 713 A9 meggyorsítja a reakciót. 14 nap elteltével 2 ml trietilamint adunk az elegyhez, amelyet ezután bepárolunk, és így 630 mg, a címben megnevezett alkoholt kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,94 = az
F) pont szerinti észter; 0,33 = egy köztitermék; 0,23 = a címben megnevezett alkohol (50% etil-acetát hexánban; ánizsaldehid).
H) [lS-[la,2a(E),3a,4a]/-6-(3-Karboxi-7-oxa-biciklo [2.2.1 ] hept-2-il)-4-hexénsav-metil-észter
630 mg, a fenti G) pontban leírtak szerint kapott, tisztítatlan alkoholt feloldunk 20 ml acetonban, majd argongáz alatt, 0 °C-on, lassan 4 ml, a króm(VI)-ionokra nézve 2,6 M koncentrációjú Jones-reagenst adunk az oldathoz. Az adagolás vége felé a reagens vörös színe tartósan megmarad. Ezt követően a csapadékos elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 20 percig keverjük, azután visszahűtjük, és a reagens feleslegét izopropil-alkohollal elbontjuk. Még mindig 0 °C-on tartva az elegyet, 3 M vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá, folytatjuk a kevertetést, amíg az összes só oldatba megy, majd telített nátrium-klorid-oldattal összekeverjük és egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, azután a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A kromatografálásnál grádienselúciót alkalmazunk, ami úgy történik, hogy az eluenst 5% ecetsavat tartalmazó etil-acetát és hexán összekeverésével készítjük, és az idő előrehaladtával az ecetsav-etilacetát elegy arányát 25%-ról 50%-ra növeljük. Az oszlopról leoldott anyagot az ecetsavtól azeotrop desztilláció segítségével, toluollal szabadítjuk meg, és így 260 mg, a címben megnevezett savat kapunk. Az F) pont szerinti észterre számítva az összesített kitermelés 75%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 = a
G) pont szerinti alkohol; 0,36 = a címben megnevezett sav (ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 177,1;
173,4; 130,4; 129,2; 78,2; 78,1; 51,9; 47,4; 33,8;
32,4; 28,9; 28,8; 27,7.
I) (lS-[lu,2a(E),3a,4a]}-6-<3-[4-[(4-Ciklohexilbutil )-karbamoil ]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav
Mindenben úgy járunk el, mint ahogyan azt az 1A. példában az E) ponttól kezdó'dően megadtuk, kivéve, hogy a fenti H) pont szerinti savat reagáltatjuk az 1. példa D) pontjában leírtak szerint előállított sav helyett. Az így kapott, a címben megnevezett vegyület olvadáspontja: 122-125 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,33 (ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50).
13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 176,9;
163,9; 160,7; 140,8; 135,6; 130,0; 128,8; 79,4;
79,1; 49,1; 46,5; 39,1; 37,4; 36,9; 33,7; 33,2; 33,0;
29,7; 29,5; 28,8; 27,5; 26,5; 26,2; 24,0.
49A. példa [lS-(lu,2u,3u,4u)]-6-<3-[4-[(4-Ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept2-il>-4-hexénsav
130 mg, az 1 A. példában leírtak szerint előállított savat feloldunk 10 ml etil-acetát és 1,0 ml ecetsav elegyében, majd többször egymás után leszívatva és argongázzal feltöltve a reakcióedényt, az oldatot megszabadítjuk az oldott gázoktól. Ezt követően 34 mg 10%-os, csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, azután az előbb ismertetett módon, kétszer leszívatva és újra feltöltve a reakcióedényt, az argongázt hidrogéngázra cseréljük, majd csekély túlnyomást biztosítva, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 22,5 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével metilén-dikloriddal meghígítjuk és egy polikarbonát membránszűrőn átszűrjük az elegyet, hogy megszabadítsuk a katalizátortól, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot toluollal ismét szárazra pároljuk, azután etil-acetátot adunk a visszamaradó anyaghoz, aminek következtében kevés gélszerű, nem oldódó terméket kapunk. Az oldatot dekantáljuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot a lehető legkisebb térfogatú forró etil-acetátban oldjuk, és az oldatot mintegy háromszoros térfogatú hexánnal meghígítjuk. Hűtésre szilárd kiválás egyáltalán nem jelenik meg, azonban éjszakán át 5 °C-on tartva az elegyet gélszerű, szilárd anyag keletkezik. Ezt a gélszerű anyagot kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk, így fehér porrá alakul át, amit azután hexánnal eldörzsölünk. A hexános szuszpenziót szűrjük, és a kiszűrt anyagot vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 61 mg tiszta, a címben megnevezett savat kapunk. A termék 97 °C-on lágyul, és 122-123 °C-on olvad; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35 [szilikagél; 4% metanol metiléndikloridban; cérium(IV)-szulfát). [oc]D = +23° (c = 0,68; kloroform], 13C-NMR-spektrum (CDC13 67,8 MHz, δ): 164,2;
160,8; 140,7; 135,9; 79,5; 79,4; 49,8; 47,2; 39,2;
37,5; 37,1; 33,7; 33,4; 29,9; 29,7; 29,2; 29,0; 28,1;
26,7; 26,4; 24,5; 24,2.
50A. példa [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-6-<3-[4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
A) [lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]}-6-/3-<[l-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-2-hidroxi-etilj-karbamoil>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter
6,70 g (25,2 mmol), az 1A. példa D) pontjában leírtak szerint előállított sav, 3,40 g (15,2 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 8,79 g (25,2 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 8,97 (25,2 mmol), az 1. példa B) pontja szerinti aminból kapott trifluor-acetátsó és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez argongáz alatt, 0 °C-on, keverés közben előbb 17,6 ml (126 mmol) trietil-amint, majd 4,82 g (25,2 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet még 2 óra hosszáig 0 °C-on, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt kö111
HU 210 713 A9 vetően vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 800 ml etil-acetát, valamint kétszer 100 ml 1 M sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist ezután még kétszer 100 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 180 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 4,75 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22 (szilikagél; ecetsav : etil-acetát: hexán = 2,5:47,5:50; ánizsaldehid), a kitermelés 39%.
B) [lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]j-6-[4-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilj-7oxa-biciklo[2.2.1[4-hexénsav-metil-észter
4,69 g (9,53 mmol) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított savamid 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát argongáz alatt lehűtjük 0 °C-ra, azután keverés közben először 2,66 ml (19,1 mmol) trietil-amint, majd 0,82 ml (10,5 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet 0 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, utána 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó metánszulfonátot 60 ml acetonban feloldjuk, és az oldatot 5,0 g (36,2 mmol) kálium-karbonát hozzáadása után 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, a szilárd részt kiszűrjük és négyszer 40 ml acetonnal mossuk, azután a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 120 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti oxazolszármazék tömege 3,93 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,29 (szilikagél; 20% aceton toluolban; ánizsaldehid), a kitermelés 86%-a a számítottnak.
C) {lS-[la,2a(Z),3a,4a]/-6-<3-[(4-Ciklohexil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav-metil-észter
3,90 g (8,23 mmol) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított oxazolinszármazékot feloldunk 80 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd argongáz alatt, keverés közben 6 g nikkel-peroxidot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben 40 perc múlva további 4 g, majd újabb 70 perc elteltével még 2 g nikkel-peroxidot adunk hozzá. Ezt követően szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 2 órán át, azután az elegyet 120 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 60 ml 3 M nátrium-hidrogén-szulfitoldat, valamint 60 ml 1 M nátrium-citrát-oldat keverékével összerázzuk. A vizes részt elválasztjuk és még négyszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos oldatokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 120 g szilikagélen (Merck, silica gél 60) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,85 g, a címben megnevezett oxazolszármazékot kapunk, a kitermelés 48%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke: 0,81 (szilikagél; etil-acetát; ánizsaldehid).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (41)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek - az összes lehetséges sztereoizomert beleértve -, amelyek képletében m értéke 1, 2 vagy 3;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, illetve -fentién-Y- általános képletű csoport, ahol Y oxigénatomot, egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat vagy viniléncsoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, és Z jelentése -fenilénY- általános képletű csoport akkor Y csak oxigénatomtól különböző jelentésű lehet; továbbá, ha Z jelentése viniléncsoport, akkor n értéke 1, 2, 3 vagy 4; és ha Y jelentése viniléncsoport, akkor n értéke 0;
    R jelentése karboxicsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, R3SO2-NH-CO- vagy R3a-NH-CO- általános képletű csoport, illetve (5-tetrazolil)-metil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha R (5-tetrazolil)-metil-csoportot jelent, és Z etiléncsoporttól különböző jelentésű akkor n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilcsoport, aralkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, telített heterociklusos csoport vagy telített heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoport, illetve Ra-NH-CO-(CH2)t- vagy Ra-CO-NH-(CH2)t- általános képletű csoport, ahol t értéke 1-től 12-ig terjedő egész szám; és Ra rövid szénláncú alkilcsoportot, valamint aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot jelenthet;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aril- vagy aralkilcsoport; vagy
    R1 és R2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú gyűrűt képezhet;
    R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, illetve arilvagy aralkilcsoport; és
    R3ajelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, illetve aril- vagy aralkilcsoport; ahol az „arilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 6-10 gyűrűtag szénatomot magában foglaló, mono- vagy biciklusos, egy vagy két halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-, rö112
    HU 210 713 A9 vid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, hidroxi-, alkil-tio-, alkilszulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-tio-, aril-szulfinil- és/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált aromás csoport; a „cikloalkilcsoport” akár önmagában, akár más csoportok részeként, 3-12 szénatomos, telített, szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituált, gyűrűs szénhidrogénből származtatható csoport;
    a „telített heterociklusos csoport, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 5-, 6- vagy 7-tagú, telített, 1, vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport;
    a „heteroarilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló aromás csoport;
    az „alkilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkilcsoport”, akár önmagában, akár már csoportok részeként, legfeljebb 18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve aril-, alkil-aril-, halogénezett aril-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, hidroxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált, telített szénhidrogénből származtatható csoport;
    az „alkenilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkenilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 16 szénatomos, egykettős kötést magában foglaló, adott esetben halogénatommal szubsztituált szénhidrogénből származtatható csoport; és az „alkinilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkinilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 16 szénatomos, egy hármas kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (IW) általános képlettel jellemezhető vegyületek.
  3. 3. Az 2. igénypont szerinti vegyületek közül az (IA) általános képlettel jellemezhető vegyületek.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 és n értéke 2.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül az (IC) általános képlettel jellemezhető vegyületek.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül az (IB) általános képlettel jellemezhető vegyületek.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése karboxicsoport, R3-SO2-NH-CO- általános képletű csoport vagy (5-tetrazolil)-metil-csoport.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül az (IA') általános képlettel jellemezhető vegyületek.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -fenilén-Y- általános képletű csoport, és Y oxigénatomot jelent.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -fenilén-Y- általános képletű csoport, és Y egyszeres kémiai kötést szimbolizáló vegyértékvonalat j elent.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése -fenilén-Y- általános képletű csoport, és Y viniléncsoportot jelent.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport.
  13. 13. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a következők:
    [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il j -7-oxa-biciklo [2.2.1 ] hept-2-ί 1>metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1 S-( 1 oc,2oc,3oc,4oc)]-3- {2-«/3-<4-(4-klór-fenil)-butil]karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il%-metil»-fenil[-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-2-«3-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-ecetsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenoxi»-ecetsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<3-{4-[(4-piperidino-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil]-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 oc, 2 oc, 3 oc ,4 oc)] - 3- {2-«/3-<4-{[4-(4-hidroxi-fenil)butil] -karbamoil} -oxazol-2-il>-7 -oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil[-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(propil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(pentil-karbamoil)oxazol-2-il J -7 -oxa-biciklo[2.2.1 ] hep t-2 -i 1J -metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1 S-(l oc,2oc, 3oc,4oc)]-3-«2-/<3-[4-[(2-ciklohexil-etil)karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(5,5-dimetil-hexil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1 S-(l α,2α,3α,4α)]-3- {2-«/3-<4-{[4-(4-metoxi-fenil)butil] -karbamoil} -oxazol-2-il>-7 -oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil[-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-2-butenil)-karbamoil]-oxazol-2-il} -7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexilidénbutil)-karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-{4-(heptil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il[-metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-«2-/2-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2il>-etil/-fenil»-ecetsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-«3-/2-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-etil/-fenil»-ecetsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/2-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)-karbamoil] -oxazol-2-il j -7-oxa-biciklo [2.2.1 Jhept2-il>-etil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(decil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il[-metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    113
    HU 210 713 A9 [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-ecetsav, valamint észterei és sói; [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-/2-<{3-[4-(ciklohexil-karbamoil)-oxazol-2-il] -7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -metil>fenil/-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(izopropil-karbamoil)-oxazol-2-il] -7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}} -metil>fenil/-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(8-ciklohexil-oktil)karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]3-/2-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-etil/-benzoesav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-[2-{«3-/4->{4-[4-(metil-tio)-fenil]-butil}-karbamoil>-oxazol-2-il/-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il»-metil j -fenil]-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-[2-{{«3-/4-<{4-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-butil[-karbomil>-oxazol-il/-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il»-metil} -fenil]-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 oc,2oc,3oc,4oc)]-N-(4-ciklohexil-butil)-2- {2-[2-(3hidroxi-propil)-benzil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il[4-oxazol-karboxamid;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil]-N-etil-propionsavamid;
    [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil}-fenil»-propionsavamid;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(fenil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilj j-metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei vagy sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(pentil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(fenil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il} }-metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(la,2a,3a,4a)]3-/2-<{3-[4-(4-bifenilil-karbamoil)-oxazol-2-il] -7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}} -metil>fenil/-propionsav,valamint észterei és sói; [lS-(la,2a,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)metil-karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-fenil-butil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-{2-«/3-<4-{[4-(benzil-oxi)-fenil]karbamoil j -oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo [2.2. l]hept-2il/-metil»-fenil}-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-hidroxi-fenil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1 S-(l oc,2oc,3oc,4oc)]-3- {2-«/3-<4-{4-[(4-metoxi-fenil)butil] -karbamoil} -oxazol-2-il>-7 -oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil}-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 oc, 2 oc„ 3 oc ,4 oc)] - 3- {2-«/3-<4- {[4-(4-klór-fenil)-bu· til]-karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept2-il/-metil>-fenilj-propionsav, valamint észterei és sói [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint kálium- vagy nátriumsója;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-N-(metil-szulfonil)-propionsavamid;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(2-propinil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -metil>fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(E),3oc,4oc)]-3-/2-<3-{4-[(3-jód-allil)-karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>metil/-fenil-propionsav;
    [ 1S-(1 oc, 2 oc, 3 oc ,4 oc)] - 3- {2-«/3-<4- {[4-(4-hidroxi-3-j ódfenil)-butil]-karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsav; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav és monokálium sója; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav és mononátrium sója; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-1 H-imidazol-2-il} -7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei vagy sói;
    [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«/3-<4-{[4-(lH-imidazol-lil)-butil]-karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil[-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1 S-( 1 oc,2oc,3oc,4oc)]-3- {2-«/3-<4-{[2-(4-klór-fenil)etil]-karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenil[-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(terc-butil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -metil>fenil/-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(terc-pentil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -metil>fenil/-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2a,3a,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(oktadecil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -metil>fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 oc, 2 oc, 3 oc ,4 oc)] - 3- {2-«/3-<4- {[4-(ciklohexil-karbamoil)-butil]-karbamoil} -oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(5-hidroxi-5-metilhexil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(5-karboxi-5-metilmexil)-karbamoil]-oxazol-2-il} -7-oxa-bicik114
    HU 210 713 A9
    Ιο [2.2.1 ]hept-2-il>-metil/-fenil>-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-<2-{[3-(4-karbamoil-oxazol2il)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-metilj-fenil>-propionsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(E),3oc,4oc][-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexilbutil)-karbamoil]-oxazol-2-il J -7 -oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-akrilsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 α,2α,3α,4α)]- {2-«/3-<4- {[2-(4-fluor-fenil)-1,1dimetil-etil] -karbamoil} -oxazol-2-il>-7 -oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il/-metil»-fenil} -propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc„2oc,3oc,4oc)]-3-{2-«/3-<4-{ [4-(4-fluor-fenil)butil]-karbamoilj-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il/-metil»-fenil} -propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 oc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-[4-[(2,2-dimetil-butil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(2,2-dimetil-propil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(3,3-dímetíl-butíl)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói;
    [ 1S-(1 oc,2oc,3oc,4oc)]-3-{ 2-«/3-<4-{ [2-(4-fluor-fenil)etil]-karbamoil} -oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il/-metil»-fenil} -propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(fenetil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il[-metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei és sói;
    [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-«2-/<3-{4-[(6-heptinil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav,valamint észterei és sói;
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (IYA) általános képlettel jellemezhető' vegyületek.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 és n értéke 2.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (IYA) általános képlettel jellemezhető' vegyületek.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (IYC) általános képlettel jellemezhető' vegyületek.
  18. 18. A14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése karboxi- vagy (5-tetrazohl)-metil-csoport, illetve R3-SO2-NH-CO- általános képletű csoport.
  19. 19. A 14. igénypont szerinti vegyületek közül az (IYA') általános képlettel jellemezhető' vegyületek.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a következők:
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-/3-<4-{4-[(4-ciklohexil-butil)-karbamoil] -oxazol-2-il} >-7 -oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilM-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {1S-[ 1 oc,2oc(Z),3oc,4oc]} -6-<3- [4-[(4-ciklohexil-butil)metil-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-{<3-{4-[(l-pirrohdinil)-karbonil]-oxazol-2-ilJ-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metilj-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-6-{6-[4-(ciklohexil-karbamoil)-oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-6-<3-{4-[(2-cíklohexíl-etil)karbamoil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {1 S-[l oc,2oc(Z), 3oc,4oc]} -6-«3-/4-<{ [3-(4-klór-fenil)etil]-karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-bicikIo[2.2.1 |hcpt-2-il/»-4-hexénsav. valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-<3-{4-[4-(klór-fenil)-karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4hexénsav, valamint észterei és sói;
    {1 S-[l oc,2oc(Z), 3oc,4oc]} -6-/3-<4-{[4-(4-klór-fenil)-butil]-karbamoil] -oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo [2.2. ljhept2-il/-4-hexénsav, valamint észterei és sói; {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-<3-{4-[(6-ciklohexil-hexil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-6-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-1 H-imidazol-2-il} -7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-{3-[4-(propil-karbamoil)oxazol-2-il]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il[-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-6-<3-{4-[(4-butil-fenil)-karbamoil]-oxazol-2-il} -7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il>-4hexénsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-<3-{4-[(2,3-dihidro-lH-indol-1 -il)-karbonil]-oxazol-2-il} -7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói;
    [lS-[la,2a(Z),3a,4a]j-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-N-(fenil-szulfonil)-4-hexénsavamid, [lS-[la,2a(Z),3a,4a]J-6-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-N-(metil-szulfonil)-4-hexénsavamid, {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-7-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-5-hexénsav, -ecetsav, valamint észterei és sói;
    {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc] }-6-<3-{4-[(4-fenetil-tiazol-2il)-karbamoil]-oxazol-2-il} -7-oxa-biciklo [2.2.1 Jhept2-il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói; {lS-[loc,2oc(E),3oc,4oc][-6-<3-{4-[(7,7-dimetil-oktil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói; {lS-[loc,2oc(Z),3oc,4oc][-6-<3-{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-il[-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>-4-hexénsav, valamint észterei és sói; [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-6-/3-<{4-[(4-ciklohexil-butil)karbamoil]-oxazol-2-ilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2il>/-hexánsav, valamint észterei és sói;
  21. 21. Eljárás a vérlemezkék aggregációjának és a hörgők összehúzódásának gátlására, azzal jellemezve, hogy valamely emlős fajhoz tartozó egyednél az 1. igénypont szerint vegyületek valamelyikét terápiásán hatékony mennyiségben a keringési rendszerbe juttatjuk.
    115
    HU 210 713 A9
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó hatóanyagot 0,1 mg/kg és 100 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk.
  23. 23. A vérlemezkék aggregációját és a hörgők összehúzódását gátló hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazza legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, vivőés/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  24. 24. Eljárás a vérlemezkék aggregációjának gátlására, azzal jellemezve, hogy valamely emlős fajhoz tartozó egyednek valamelyik 1. igénypont szerinti vegyületet terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
  25. 25. Eljárás a hörgők asztmával kapcsolatban hozható összehúzódásának gátlására, azzal jellemezve, hogy valamely emlős fajhoz tartozó egyednek valamelyik 1. igénypont szerinti vegyületet terápiásán hatékony menynyiségben adjuk.
  26. 26. Eljárás isémiás eseményt követően a szívizomműködés javítására, azzal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek valamelyik 1. igénypont szerinti vegyületet terápiásán hatékonymennyiségben adjuk.
  27. 27. Eljárás terhességi toxémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
  28. 28. Eljárás vénás trombózis megelőzésére, vagy a már fennálló kóros állapot következményeinek csökkentésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
  29. 29. Eljárás mesterségesen, illetve valamilyen okból a testen kívül fenntartott keringés esetén a vérlemezkeveszteség elkerülésére vagy csökkentésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
  30. 30. Eljárás égési sérülések kezelésére és/vagy a sebgyógyulás elősegítésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinél az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét terápiásán hatékony mennyiségben szisztémásán vagy helyileg alkalmazzuk.
  31. 31. Eljárás isémiás eseményeket követően a szívizomzatban keletkező kóros elváltozások súlyosságának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek az 1. igénypont szerinti vegyületek valamelyikét együttesen adjuk egy trombolitikus hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségével a szívinfarktust követő 6 órán belül.
  32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó trombolitikus hatóanyag t-PA, sztreptokináz, urikonizá, prourokináz vagy anizoilezett plazminogén-sztreptokináz aktivátor komplex.
  33. 33. Az (Ix) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1, 2 vagy 3;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    Rz jelentése karboxicsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, vagy alkoxi-karbonilcsoport; és
    R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil vagy rövid szénláncú alkinilcsoport, aralkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, telített heterociklusos csoport vagy telített heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, heteroarilvagy heteroaril-alkil-csoport, illetve Ra-NH-C0(CH2)t- vagy Ra-CO-NH-(CH2)t-t általános képletű csoport, ahol t értéke az 1-től 12-ig terjedő egész számok valamelyike, és Ra rövid szénláncú alkilcsoportot, valamint aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoportot j elenthet;
    ahol az „arilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 6-10 gyűrűtag szénatomot magában foglaló, mono- vagy biciklusos, egy vagy két halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, hidroxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-tio-, aril-szulfinilés/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált aromás csoport;
    a „cikloalkilcsoport”, akár önmagában akár más csoportok részeként, 3-12 szénatomos, telített, szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituált, gyűrűs szénhidrogénből származtatható csoport;
    a „telített heterociklusos csoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 5-, 6- vagy 7-tagú, telített, 1 vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport;
    a „heteroarilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló aromás csoport;
    az „alkilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkilcsoport”, akár önmagában, akár már csoportok részeként, legfeljebb 18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve aril-, alkil-aril-, halogénezett aril-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, hidroxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált, telített szénhidrogénből származtatható csoport;
    az „alkenilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkenilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 16 szénatomos, egy kettős kötést magában foglaló, adott esetben halogénatommal szubsztituált szénhidrogénből származtatható csoport; és az „alkinilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkinilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 16 szénatomos, egy hármas kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoport lehet.
  34. 34. A 34. igénypont szerinti vegyület közül az (Iy) általános képlettel jellemezhető vegyületek.
  35. 35. A 33. igénypontszerinti vegyületek közül név szerint az [IS- (loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-ciklohexil-butoxi)-karbonil]-oxazol-2-il}-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei és sói.
    116
    HU 210 713 A9
  36. 36. Az (IW) általános képletű vegyületek - az öszszes lehetséges sztereoizomert is beleértve amelyek képletében m értéke 1, 2 vagy 3;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    Y jelentése oxigénatom, viniléncsoport, illetve egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor Y csak egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelenthet; és ha Y viniléncsoportot jelent, akkor n értéke 0;
    R jelentése karboxicsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R3-SO2NH-CO- általános képletű csoport vagy (5-tetrazolil)-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R(5-tetrazolil)-metil-csoportot jelent, akkor n értéke nullától különböző;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport;
    R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, aril-, aralkil, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, illetve telített heterociklusos csoport vagy heteroarilcsoport; és
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport;
    ahol az „arilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 6-10 gyürűtag szénatomot magában foglaló, mono- vagy biciklusos, egy vagy két halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-„ rövid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, hidroxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-tio-, aril-szulfinil- és/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált aromás csoport; a „cikloalkilcsoport” akár önmagában, akár más csoportok részeként, 3-12 szénatomos, telített, szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituált, gyűrűs szénhidrogénből származtatható csoport;
    a „telített heterociklusos csoport, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 5-, 6- vagy 7-tagú, telített, 1, vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport;
    a „heteroarilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 5- vagy 6-tagú, 1 vagy 2, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló aromás csoport;
    az „alkilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkilcsoport”, akár önmagában, akár már csoportok részeként, legfeljebb 18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve aril-, alkil-aril-, halogénezett aril-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, hidroxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált, telített szénhidrogénből származtatható csoport;
    az „alkenilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkenilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 16 szénatomos, egy kettős kötést magában foglaló, adott esetben halogénatommal szubsztituált szénhidrogénből származtatható csoport; és az „alkinilcsoport” vagy „rövid szénláncú alkinilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 16 szénatomos, egy hármas kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoport lehet.
  37. 37. Az (IY) általános képletű vegyületek - az öszszes lehetséges sztereoizomert is beleértve -, amelyek képletében m értéke 1, 2 vagy 3;
    n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R jelentése karboxicsoport, ahol a hidrogénatom helyett alkálifématom is állhat, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R3-SO2-NH-CO- általános képletű csoport vagy (5-tetrazolil)-metil-csoport;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport;
    R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, arilvagy aralkilcsoport; vagy
    R1 és R2 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú, heteroatomként egyedül a szóban forgó nitrogénatomot magában foglaló gyűrűt képez; és
    R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, illetve arilvagy aralkilcsoport;
    ahol az „arilcsoport” akár önmagában, akár más csoportok részeként, 6-10 gyürűtag szénatomot magában foglaló, mono- vagy biciklusos, egy vagy két halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-„ rövid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, hidroxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-tio-, aril-szulfinil- és/vagy aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált aromás csoport;
    a „cikloalkilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, 3-12 szénatomos, telített, szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, illetve rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituált, gyűrűs szénhidrogénből származtatható csoport; és az „alkilcsoport” vagy „rövid szánláncú alkilcsoport”, akár önmagában, akár más csoportok részeként, legfeljebb 18 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1, 2 vagy 3 halogénatommal, illetve aril-, alkil-aril-, halogénezett aril-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-„ hidroxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált, telített szénhidrogénből származtatható csoport lehet.
  38. 38. Az [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-{2-«/3-<4-{[2-(4klór-fenil)-etil]-karbamoil[-oxazol-2-il>-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il/-metil»-fenilj-propionsav, valamint észterei vagy sói.
  39. 39. Az [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-/2-<{3-[4-(pentilkarbamoil)-oxazol-2-il]-7 -oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-í 1} metil>-fenil/-propionsav, valamint észterei vagy sói.
  40. 40. Az (Iy') képletű vegyület, azaz az [1S(lot,2ot,3ot,4ot)]-3-«2-/<3-{5-bróm-4-[(4-ciklohexilbutil-karbamoil] -oxazol-2-il} -7-oxa-biciklo [2.2.1 ] hept-2-il>-metil/-fenil»-propionsav-metil-észter, valamint észterei vagy sói.
  41. 41. Az [lS-(loc,2oc,3oc,4oc)]-3-«2-/<3-{4-[(4-bifenilil)-karbamoil] -oxazol-2-il j -7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2il>-metil/-fenil»-propionsav, valamint észterei vagy sói.
HU94P/P00057P 1989-04-03 1994-12-15 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide and ester prostaglandinanalogs using to the treatment of trombotic and vasopastic disease HU210713A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33407089A 1989-04-03 1989-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210713A9 true HU210713A9 (en) 1995-06-28

Family

ID=23305449

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902048A HUT54368A (en) 1989-04-03 1990-04-02 Process for producing 7-oxa-bicyclo-heptyl-substituted heterocyclic carboxamide-prostaglandin analogues the substituent of wich contains phenylene-group inside the chain, and pharmaceutical compositions containing them
HU94P/P00057P HU210713A9 (en) 1989-04-03 1994-12-15 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide and ester prostaglandinanalogs using to the treatment of trombotic and vasopastic disease

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902048A HUT54368A (en) 1989-04-03 1990-04-02 Process for producing 7-oxa-bicyclo-heptyl-substituted heterocyclic carboxamide-prostaglandin analogues the substituent of wich contains phenylene-group inside the chain, and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0391652B1 (hu)
JP (1) JP2989213B2 (hu)
KR (1) KR0160508B1 (hu)
CN (1) CN1028529C (hu)
AT (1) ATE119903T1 (hu)
AU (1) AU632797B2 (hu)
CA (1) CA2012267C (hu)
CY (1) CY1851A (hu)
CZ (1) CZ285656B6 (hu)
DD (1) DD293353A5 (hu)
DE (1) DE69017735T2 (hu)
DK (1) DK0391652T3 (hu)
EG (1) EG19080A (hu)
ES (1) ES2069682T3 (hu)
FI (1) FI97543C (hu)
HK (1) HK110495A (hu)
HU (2) HUT54368A (hu)
IE (1) IE67274B1 (hu)
IL (1) IL93771A (hu)
MX (1) MX20132A (hu)
MY (1) MY106245A (hu)
NO (1) NO177425C (hu)
NZ (1) NZ232897A (hu)
PL (1) PL164345B1 (hu)
PT (1) PT93641B (hu)
RU (1) RU2059618C1 (hu)
SK (1) SK278865B6 (hu)
ZA (1) ZA902559B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions
ZA911453B (en) * 1990-03-19 1991-11-27 Squibb & Sons Inc Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromoboxane,a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation
US5290799A (en) * 1990-09-19 1994-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5550248A (en) * 1990-11-29 1996-08-27 E.R. Squibb & Sons, Inc. Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5135939A (en) * 1991-01-28 1992-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
IE920039A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-12 Squibb & Sons Inc Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5238951A (en) * 1991-02-01 1993-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5158967A (en) * 1991-06-12 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5162352A (en) * 1991-08-22 1992-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs
CA2081679A1 (en) * 1991-11-27 1993-05-28 Raj N. Misra Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5281716A (en) * 1992-06-18 1994-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted oxazole amide prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds
US5399725A (en) * 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
US5849766A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Carbamoyl substituted heterocycles
US5849922A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Preparation of substituted alkenoic acids
US5856584A (en) * 1997-08-06 1999-01-05 The Nutrasweet Company Preparation of 3,3-dimethylbutyraldehyde by oxidation of 3, 3-dimethylbutanol
US5905175A (en) * 1998-05-20 1999-05-18 The Nutrasweet Company Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide
US6407250B1 (en) 2000-09-14 2002-06-18 Allergan Sales, Inc. Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists
US6369089B1 (en) 2000-09-14 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
US6511999B2 (en) 2000-09-14 2003-01-28 Allergan, Inc. Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
FR2838437B1 (fr) * 2002-04-11 2004-06-04 Aventis Pharma Sa Procedes de preparation de combretastatines
US7045634B2 (en) 2003-09-05 2006-05-16 Allergan, Inc. Prostamide receptor antagonists
AU2010232556A1 (en) 2009-04-02 2011-11-03 Allergan, Inc. Prostaglandin E receptor antagonists
KR20140041575A (ko) * 2011-05-25 2014-04-04 알러간, 인코포레이티드 통증을 치료하기 위한 지방산 아미드 가수분해효소 저해제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652576A (en) * 1985-10-18 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-carbamate prostaglandin analogs
US4663337A (en) * 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease
IL92837A (en) * 1988-12-23 1994-06-24 Squibb & Sons Inc Analogs of prostaglandin azolecarboxamide converted to 7-exabicyclo-fetil and pharmaceutical preparations containing them
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE901095L (en) 1990-10-03
FI97543B (fi) 1996-09-30
HK110495A (en) 1995-07-14
AU632797B2 (en) 1993-01-14
JPH02289579A (ja) 1990-11-29
DE69017735T2 (de) 1995-08-17
CN1046163A (zh) 1990-10-17
EG19080A (en) 1994-07-30
PT93641B (pt) 1996-06-28
MX20132A (es) 1994-01-31
NO177425B (no) 1995-06-06
NZ232897A (en) 1992-12-23
CN1028529C (zh) 1995-05-24
JP2989213B2 (ja) 1999-12-13
DK0391652T3 (da) 1995-04-03
FI901645A0 (fi) 1990-04-02
HUT54368A (en) 1991-02-28
NO177425C (no) 1995-09-20
ZA902559B (en) 1991-01-30
FI97543C (fi) 1997-01-10
KR0160508B1 (ko) 1998-12-01
RU2059618C1 (ru) 1996-05-10
EP0391652A1 (en) 1990-10-10
CY1851A (en) 1996-03-08
NO901494D0 (no) 1990-04-02
DE69017735D1 (de) 1995-04-20
SK158290A3 (en) 1998-04-08
ES2069682T3 (es) 1995-05-16
CZ285656B6 (cs) 1999-10-13
HU9002048D0 (en) 1990-08-28
PL284600A1 (en) 1991-01-14
CA2012267C (en) 2001-02-27
NO901494L (no) 1990-10-04
MY106245A (en) 1995-04-29
SK278865B6 (sk) 1998-04-08
IL93771A (en) 1995-06-29
DD293353A5 (de) 1991-08-29
CA2012267A1 (en) 1990-10-03
IE67274B1 (en) 1996-03-20
PL164345B1 (pl) 1994-07-29
KR900016197A (ko) 1990-11-12
AU5206490A (en) 1990-10-04
PT93641A (pt) 1990-11-20
IL93771A0 (en) 1990-12-23
CZ158290A3 (cs) 1999-06-16
ATE119903T1 (de) 1995-04-15
EP0391652B1 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210713A9 (en) 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide and ester prostaglandinanalogs using to the treatment of trombotic and vasopastic disease
US5827868A (en) Prostaglandin analogs
US5100889A (en) 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
DE69922807T2 (de) Sulfonamide als aspartyl-protease-inhibitoren
KR0138498B1 (ko) 신규 이속사졸 유도체 및 그의 염
KR20010024456A (ko) 아미노부탄산 유도체
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
AU617569B2 (en) 7-oxabicycloheptyl substituted heterocylic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
EP0447188A2 (en) 7-Oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic diseases
US5153327A (en) 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
JPH04334331A (ja) カルバサイクリン同族体
WO2000059865A1 (fr) Derives d&#39;acide 4-aminobutanoique et medicaments contenant ces derives en tant que principe actif
CH619930A5 (hu)
JPH04247086A (ja) ７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体
JP2005508317A (ja) ヒドロキシエイコセン酸類似体
RU2015980C1 (ru) 7-оксабициклогептилзамещенные гетероциклические амиды или их стереоизомеры в качестве антагонистов рецепторов тромбоксана
DD299186A5 (de) Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierte heterocycloamid-prostaglandinanaloga
BE1001109A3 (fr) Nouvelles prostacyclines.
BE873731A (fr) 9-deoxy-9a-methylene isosteres de pg12 et procede pour les preparer
JPH05222049A (ja) ジェム−ジアルキル−７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体
JP2621122B2 (ja) ２―置換―２―シクロペンテノン類並びにそれを活性成分として含む制ガン剤及び骨形成促進剤
JPH04321689A (ja) 複素環式ケトンプロスタグランジン類縁体
JP3600630B2 (ja) プロスタグランジン誘導体およびその使用
JPH10509706A (ja) エンドセリン拮抗剤
JPH06211728A (ja) ５―メチレン―２―シクロペンテノン類、それを含有した制癌剤及び骨形成促進剤