PT92701A - Processo para a preparacao de derivados de dioxolano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de 101 PH ARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em "Gralien”, 1 rue de OhassoUrs, BP 127, 95022 Gergy Cedex, Prança, e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, "britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SWIP 3JP, Inglaterra, (inventor: Annie Hamon, residente na Prança), para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DI0X0LAN0 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM11.

DESORIOlO A presente invenção refere-se a novos derivados de éteres cíclicos e mais particularmente a no vos derivados de éteres cíclicos que são inibidores da enzima 5-lipoxigenase (daqui em diante referida como 5-LO). Esta invenção refere-se também a processos para o fabrico dos referidos derivados de éteres cíclicos e novas composições farmacêuticas contendo os referidos derivados de éteres cíclicos. Nesta invenção inclui-se também a utilização dos referidos deriva dos de éteres cíclicos no tratamento de várias doenças inflama tórias e/ou alérgicas em que são envolvidos os produtos direc-tos ou indirectos de oxidação catalisada por L-50 do ácido ara - 1 - quidónico, e a produção de novos medicamentos para tal utiliza ção.

Gbmo atrás referidos os derivados de éteres cíclicos descritos adiante são inibidores de 5-10, enzima que é conhecida por se enfolver na catalisação da oixidação do ácido araquidónico para proporcionar o aumento, via um processo de cascato, dos leucotrienos fisiologicamente activos tais como leuootrieno B^ (KDB^) e os leucotrienos peptido-lípi-dos tais como leuootrieno e leucotrieno D^ (EíED^) e vários metabolitos.

As relações bio-sintéticas e as propriedades fisiológicas dos leucotrienos foram resumidas por G, W. Q}aylor e S. E. Qlarke em grends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-105. Os leucotrienos e seus metabolitos têm estado implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e alérgicas tais como doenças artritices, asma, rinites alérgicas, dermatites atópicas, psoríases, doenças cardiovasculares e oerebrovasculares e doenças inflamatórias do intestino. Além disso, os leucotrienos são mediadores das doenças inflamatórias devido à sua capacidade para modular a função linfócita e leucócita. Outros metabolitos fisiologicamente acti vos do ácido araquidónico, tais como as prostoglandinas e trom-boxanas, aparecem por intermédio da acção da enzima eiclo-oxige nase no ácido araquidónico.

Descobriu-se agora que determinados derivados de éteres cíclicos são eficazes como inibidores da enzima 5-10 e assim de bio-síntese do leucotrieno. Assim, tais compostos são importantes como agentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, estados alérgicos, psoríares, asma, doen ças cardiovasculares e oerebrovasculares e/ou estados inflamatórios e artríticos, mediados apenas ou em parte por um ou mais leucotrienos.

De acordo com esta invenção proporcionam-se um derivado de éter cíclico da fórmula I (apresentada adiante) em que Ar representa fenilo ou naftilo que pode, opcionalmente, suportar um ou vários substituintes seleceiona-dos de halogéneo, iiidroxi, carboxi, ciano, alquilo (C-j-C^), al-quenilo (Cg-C^) > (alquinilo (Cg-C^), alcoxi (C-j-C^), alquil - 2 - (0-L-G^)-ti°, alq.uil(C^-C^)-sulfinilo, alquil(C^-C4)sulfonilo, alquil (G-L-C^-amino, di/alquiltC^-C^^-amino, alcoxi (C-j-G^)--carbonilo, alcano(C2-G4)-ilo, hidroxi-alquil(Gl-C4), fluore--alguiloíC^-C^) e ciano-alcoxi(C-|_-C4); em que A^ representa al quileno (C^-Cg), alquenileno (C^~Cg), alquinileno(C^-Gg) ou ciclo-alquileno(C^-Cg); em que Ar^ representa fenileno que pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoílo, alquilo(C-^-C^), alquenil(C^--C^J-oxi, alcoxi (C-^-C^), alquil(G^-G^-tio, alquil(C^-04)-sul-finilo, alquil(C^-G^J-sulfonilo, alquil(G^-C^)--amino, di-/ãl-quil(0-^-0^)___7-amino, fluoro-alquilo^^-G^), alcoxi (C-j-C^J-car-bonilo, R-^ãlquil(C-j_-C4)_7earbamoílo, H,l-“di-/ãlquil(C^-C^)_7--carbamoílo, alcano(C2“C4)-il-amino, ciano-alcoxi(C4-C4), car-bamo-il~alcoxi(C-^-C^) e alcoxi (C^-C^)-carbonil-alcoxi(G-|_“C^); ou Ar^ representa uma porção beterociclsno de 6 membros conten do até três átomos de azoto; 12 , ? 3 em que R e R formam em conjunto um grupo de formula -A -X-A -

O que, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual se liga A e , ^ com o atomo de carbono ao qual se liga A , define um anel que possui 5 a 7 átomos no anel, em que A e A , que podem ser iguais ou diferentes, reperésenta cada um alquilenotC^-Gg) e X representa oxi, tio, sulfinilow sulfonilo ou imino, e o anel pode suportar um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (G-^-C^), hidro-xi-alquilo^-G^) e alcoxi(C^-C^)-alquilo(C^-G^); e em que R^ representa alquilo (0-]_-0g), alquenilo (Cg-Cg), al-quinilo (Cg-Cg), fluoro-alquilo^-C^), oiano-alquilo(C1-C^), hidroxi-alquilo (C-j-C^ ^, alcoxi (C-j^-O^)-alquilo (O^-C^), alcano (Cg-C^J-il-oxi-alquiloíC^-O^) ou alcano (Cg-C^J-il-alquilo (Cr04); ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

As fórmulas químicas aqui referidas por números romanos são apresentadas, por conveniência, numa folha separada, adiante.

Resta especificação o termo genéricc "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia * ramificada. Contudo, as referências a grupos alquilo indivi- • duais tais como "propilo" são especificas para a versão cadeia - 3 -

linear e as referências a grupos individuais de cadeia ramificadas tais como "isopropilo" são específicas apenas para a ver são cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Considera-se que, uma vez que deter minados compostos da fórmula I atrás definida podem existir nas formas ópticamente activas ou racémioas devido a um ou vários substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, esta invenção inclui na sua definição de ingrediente activo qualquer dessas formas ópticamente activas ou racémioas que possuem a propriedade de inibir 5-10. A síntese das formas ópticamente activas pode executar-se pelas técnicas padrão da química orgânica, bem conhecidas na especialidade, por exemple^ por síntese de materiais de partida ópticamente activos ou por resdução de uma forma racémica. Da mesma forma, podem avaliar--se as propriedades inibidoras de 5-10 utilizando as técnicas padrão de laboratório referidas adiante.

Os valores adequados para os termos genéricos atrás referidos incluem os apresentados adiante. TJm valor adequado para um substituir te halogéneo que pode estar presente em Ar ou Ar é, por exemr pio, fluor, cloro, bromo ou iodo. TJm valor adequado para um substituir. 1 2 , ~ te alquilo (0^-0^) que pode estar presente em Ar ou Ar é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobu-tilo, seo-butilo, ou terc-butilo.

Um valor adequado para um substituir, te alquenilo (02“^4) em £or exemP2-0» vinilo, alilo, 2- -butenilo ou 5-"bntenilo.

Um valor adequado para um substituir 1 te alquinilo em Ar é, por exemplo, etinilo, 1-propini- lo, 2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo.

Um valor adequado para um substituir 12 *"* te alcoxitC^-C^) que pode estar presente em Ar ou Ar é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

Um valor adequado para um substituin Ί ” te alcano(C2-C^)-ilo que pode estar presente em Ar é, por exemplo, acetilo, propionilo ou butirilo. Um valor adequado - 4 - i

para um substituinte hidroxi-alquiloCC^-C^) que pode estar presente em Ar**" é, por exemplo, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-propilo ou 3-bi-droxi-propilo.

Valores adequados para substituintes 1 2 que podem estar presentes em Ar ou Ar incluem, por exemplos para alq.uil(G^-G^)-tio : metil-tio, etil-tio, propil-tio, iso- propil-tio e butil-tio; para alquil(G^-C^)-sulfinilo: metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfinilo e butil-sulfinilo; para alqullíC^-C^J-sulfonilo; meiil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo e butil-sulfonilo; para alquil( 0-^-0^ )-aminos metil-amino, etil-amino, propil-amino e butil-amino; para di/ãlq.uil(C-]_“C^)_7-aminos di-metil-amino, di-etil-amino e di-propil-amino; para alooxi(G^-G^)”Carbonilo: metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo e terc-butoxi-carbonilo; para fluoro-alq.uilo(C1“C^)s fluoro-metilo, di-fluoro-metilo, tri-fluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-tri-fluoro-etilo e penta-fluoro--etilo.

Um valor adequado para o número de substituintes que pode estar presente em Ar^ é, por exemplo, um dois ou três. 1

Um valor adequado para A quando representa alquileno(C-j-Gg) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, tri-metileno, propiliâeno, tetra-metileno ou penta--metileno, quando representa alquenileno(C^-Og) é, por exemplo, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-enileno, 3-metil-prop-l-enileno, 1-butenileno ou 2-butenileno; e quando representa alquimi!eno(C^-Cg)é, por exemplo, 1-propini leno, 3-metil-prop-l-inileno, 1-butirileno ou 2-butinileno. 1

Um valor adequado para A quando re- * presenta eiclo-alquielno(G^-Og) é, por exemplo, oiclo-propilide • no, 1-2-ciclo-propilssno, oiolo-pentilideno, 1,2-ciclo-pentileno, - 5 -

/ ciclo-hexilideno ou 1,4-ciclo-hexileno. 2

Um valor adequado para Ar quando representa fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno. 2

Um valor adequaio para Ar guando representa uma porção heterocicleno de 6 membros contendo, no máximo, três átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimidi nileno, piridazinileno, pirazineleno ou 1,3,5-tri-azinileno. 2

Oonvenientemente quando Ar representa uma porção heterocicleno de 6 membros contendo, no máximo, três átomos de azoto é, por exemplo, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4-, 2,5- ou 4,6--pirimidinileno, 3,5- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5- ou 2,6-pi-razinileno.

Valores adequados para substituintes 2 que podem estar presentes em Ar incluem, por exemplo: para alquenil(0^-0^)-oxi: aliloxi, metil-ali-oxi, but-2-enil- -oxi e but-3-enil-oxi; para u-/ãlquil(C^-G^) _J7-carbamoílOÍ I-metil-carbamoilo, U-etil -carbamoílo e l-propil-car bamoílo $ para U,U-di-/âlquil(G-|_-0^)i_7-carbamoílo: U,l-dimetil-carbamoilo e U,l-di-etil-carbamoí loj para alcano (Cg-C^J-il-amino: acetamido, propionamido e butira- mido; para ciano-alcoxi(C-j_-C^): eiano-metoxi, 2-ciano-etoxi e 3-ciano -propoxij para carbamoíl-alooxi^^-C^)* carbamo-il-metoxi, 2-carbamoil· -etoxi e 3- carbamoil-propoxi; para alcoxi (C-^-C^ )-carbonil-alcoxi (): metoxi-carbonil-meto xi, 2-metoxi-carboni. -etoxi, etoxi-carbo-nil-metoxi e 2-etoxi -carbonil-etoxi. 5

Um valor adequaio para R quando representa alquilo(Gj-Cg) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pen&ilo ou hexilo. * Um valor adequado para Ir quando re- ^presenta alqueniloCG^-Cg) é, por exemplo, vinilo, alilo, 2-bu- - 6 -

tenilo ou 3-butenilo; e guando representa alquinilo^-Og) é, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butirilo ou 2-butinilo.

Um valor adequado para R quando R representa ciano-alquilo(0^-0^) é, por exemplo, oiano-metilo, 2-oiano-etilo ou 3-oiano-propilo$ quando representa fluoro-alquiloíO^-C^) P°r exemplo, fluoro· -metilo, di-fluoro-metilo, tri-fluoro-metilo, 2-fluoro~etilo, 2,2,2-tri-fluoro-etilo ou penta-fluoro-etilo; quando representa hidroxi-alquilo^^-C^) é, por exemplo, hidro-· xi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-propilo ou 3-hidroxi-propilo; quando representa alooxi(0-^-0^J-alquilo^-G^) é, por exemplo, metoxi-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1-metoxi-propi-lo, 2-metoxi-propilo, 3-metoxi-propilo, etoxi-metilo, 1-etoxi--etilo, 2-etoxi-etilo, 1-etoxi-propilo, 2-etoxi-propilo ou 3--etoxi-propilo; quando representa alcano^-O^-il-oxi-alquilo é, por exemplo, acetoxi-metilo, 2-acetoxi-etilo, 3-acetoxi-propilo, propionil-oxi-metilo, 2-propioniloxi-etilo ou 3-prppionil-oxi--propilo e quando representa alcano(C2“G^)-il-alquilo(C2-0^) é, por exemplo, acetonilo, 2-acetil-etilo, 3-acetil-propilo ou propionil-metilo. 1 2

Quando R e R formam, em conjunto, um grupo da fórmula -A -X-A - que em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual se liga A e com o átomo de carbono ao qual •2 se liga A , define um anel que possui 5 a 7 átomos de anel, en-· 2 3 tao um valor adequado para A ou A , que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um representa alquileno(C-j_-Cg)é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, tri-metileno, propilide-no, isopropiliêBeno, butilideno, isobutilideno, iso-pentilideno, sec-butilideno, pentano-2-ilideno, penteno-3-ilideno-hexan-2--iliâeno-hexan-2-ilideno, ciclo-pentilideno ou cicilo-hexilide Ϊ10 ·

Os valores adequados para um ou dois substituintes que podem estar presentes no referido anel de 5 a 7 membros incluem, por exemplo: - 7 - ί

ra

para alcoxi(G-j_~C^): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e buto- XI! para hiãroxi-alquilo(C^-C^): hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo e 3-M.droxi-propilo; para alcoxi(C^-0^)-alquilo(0^-0^): metoxi-metilo, 2-metoxi-eti lo, 3-metoxi-propilo, etoxi-metilo e 2-eto xi-etilo.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado ciclico desta invenção que é suficiente: mente básico é um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, sulfurico, fosforico, tri-fluoro-acético, cítrico ou maleico. Em adição um sal farmacêuticamente aceitável adequado de um derivado de éter cíclico desta invenção que é suficientemente ácido (por exemplo um derivado de éter cíclico desta invenção que contém um grupo carboxi) é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de; metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma lase orgânica que forneça um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metil-amina, di-metil-amina, tri-metil-amina, piperidi na, morfolina ou tris-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os novos compostos particulares deg ta invenção são por exemplo, derivados de éteres cíclicos da formula I em que: a) Ar representa fenilo, naftil-l-ilo ou naftil-2-ilo que pode opcionalmente suportar um, dois ou três substituintes selec cionados de flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, metilo, metoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, di-fluoro-metilo e tri-fluoro-metilo; e A1, Ar2, R1, R2 e R^ têm qualquer dos significados defnnidos anteriormente; b) Ar^" representa fenilo ou naftil-2-ilo que pode, opcionalmen te, suportar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, di-fluoro-metilo, tri-fluoro-metilo e ciano-meto-xi; • 1 2 12 3 ] e A , Ar , R , R e R^ têm qualquer dos significados definidos - 8 - / i ant e ri orment e; j c) A representa metileno, etileno, tri-metileno, 1-propenile- 1 2 12

no, 2-metil-prop-l-enileno ou 1-propinileno, s Ar , Ar , R , R X Λ e R tem qualquer âos significados definidos anteriormente; d) A"** representa metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; e Ar , Ar , R , R e R^ tem qualquer dos significados definidos anteriormente; 2 e) Ar representa 1,3-fenileno ou l,4*fenileno que pode, opcio nalmente, suportar um substituinte seleccionado de cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, aliloxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metil-amino, di-meiil-amino, tri-fluoro-metilo, acoetamido, ciano-metoxi e carbamoíl-metoxi; e Ar'*', A1, X, R1, R2 e R^ têm qualquer dos significados defini dos anteriormente; o f) Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode, opcionalmente, suportar um substituinte seleccionado de fluor, clor<> hidroxi, amino, nitro, metoxi, metil-amino, di-metil-amino, trj -fluoro-metilo e acetamido; e Ar , A , X, R , R , e Rr têm qualquer dos significados definidos anteriormente; p g) Ar representa R,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,6-pi 1 1 1 2 3 λ *— rimidileno; e Ar-1, A , R , R e R^ têm qualquer dos slgnif Abado £ definidos anteriormente; i) R e R formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A -X-A^-que, em conjunto, com o átomo de oxigénio a que A está ligado •7 e com o átomo de carbono a que àr está ligado, define um anel que possui 5 a 7 átomos de anel, em que A e A , que podem ser iguais ou diferentes, representa cada um, metileno, etileno,

X etilideno ou isopropilideno e X representa oxi, e R represen- 11 2 λ ta metilo ou etilo; e Ar , A e Ar têm qualquer dos significados definidos anteriormente; j) R e R formam, em conjunto, um grupo da fórmula -A -X-A - p que, em conjunto com o átomo de oxigénio a que A está ligado *2 e com o átomo de carbono a que A^ está ligado, define um anel que possui 5 ou 6 átomos de anel, em que A representa metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, isobuti lideno, isopentilideno, sec-butilideno, pentano-2-ilideno, pen- • tan-3-ilideno, hexan-2-ilideno ou ciclopentilideno; A^ represen • ta metileno, etileno, ou etilideno e X representa oxi ou tio, - 9 - /

J faea**í

e o anel pode suportar um substituinte seleccionado de bidroxi, metoxi, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, metoxi-metilo e 2-me-toxi-etilo; e Ar , A , Ar^ e Ir têm qualquer dos significados definidos anteriormentej ou k) R representa metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo ou 2-acetil-atilo; e Ar1, A1, Ar2, R1 e R2 têm qualquer dos significados definidos anteriormente; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um composto preferencial desta inven ção inclui um derivado de éter cíclico da fórmula I em que Ar1 representa fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo que podem, opcionalmente, suportar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, di-fluoro-metilo e tri--fluoro-metilo; A representa metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; 2

Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem, opiconal mente, suportar um substituinte seleccionado de hidroxi, amino, nitro, metoxi, metil-amino, ciano-metoxi e tri-fluoro-metilo; 2 ou Ar representa 3,5-piridileno; 12 o ^ R e R formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A -X-A - que, em conjunto com o átomo de oxigénio a que A está ligado e com o átomo de carbono a que í? está ligado, define um anel que p possui 5 átomos do anel, em que Αώ representa metileno, etili- 3 deno, isopropilideno ou etileno, A representa metileno e X re- •3 presenta oxi, e R^ representa metilo ou etilo, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um composto preferencial desta invenção consiste num derivado de éter ciclico da fórmula I em que Ar1 representa fenilo ou naft-2-ilo que pode, opcionalmente, su portar um ou dois substituintes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, terc-butilo e tri-fluoro-metilot 1 - A representa metileno ou 1-propinileno; 2

Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem, opcional mente suportar um substituinte seleccionado de flúor, amino, me 12 ““ toxi e tri-fluoro-metilo; R e R formam em conjunto um grupo de formula -A -X-A - que, em conjunto com 0 átomo de oxigénio a • que A esta ligado e com 0 atomo de carbono a que A está liga- • 2 . do, define um anel que possui 5 átomos no anel, em que A re- - 10 - f i

presenta metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, bu- tilideno, isobutilideno, see-butilideno, pentan-2-ilideno, pen- ~ 3 tan-3-ilideno, ou ciolo-pentilideno, A representa metileno ou etilideno e X representa oxi, e o anel pode suportar um substi- tuinte seleccionado de hidroxi-metilo, metoxi-metilo e 2-meto-% xi-etilo, e R^ representa metilo, etilo, alilo ou 2-acetil-eti-1°» ou um seu sal farmaoêutiGamente aceitável.

Um composto ainda preferencial desta invenção consiste de um derivado de éter ciclico da fórmula I em que Ar representa fenilo ou naft-2-ilo que pode, opcionalmente, suportar um substituinte seleccionado de flúor, metilo e tri-fluoro-metilo; A^ representa metileno ou 1-propinileno; p

Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem, opcionalmente, suportar um substituinte seleccionado de flúor, meto-xi e tri-fluoro-melilo; R·1 e R^ formam em conjunto um grupo de fórmula -A -X-A - que, em conjunto com o átomo de oxigénio a que A está ligado e com

*Z o átomo de carbono a que A^ está ligado, define um anel que possui 5 átomos no anel, em que A representa propilideno, isopropilideno, isobutilideno, seo-butilideno e pentan-2-ilideno, A representa metileno ou etilideno e X representa oxi, e R-' representa metilo ou etilo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Um composto ainda preferencial desta invenção consiste de um derivado de éter cíclico da fórmula I em que Ar"1" representa fenilo ou naft-2-ilo que podem, opcionalmente, suportar um substituinte seleccionado de flúor, metilo e tri-fluoro-metilo; A^ representa metileno ou 1-propinileno; 2

Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem, opcional mente suportar um substituinte seleccionado de flúor, metoxi e tri-fluoro-metilo; 12 2 3 R e R formam em conjunto um grupo de fórmula -A -X-A - que, em conjunto com o átomo de oxigénio a que A está ligado e com «z • o átomo de carbono a que Ãr está ligado, define um anel que pos - 11 - 1 sui 5 átomos no anel, em que A^ representa propilideno, isopro

pilideno, isobutilideno, sec-butilideno e pentan-2-ilideno, à? ............... 5 representa metileno ou etilideno e X representa oxi, e ír representa metilo ou etilo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. IJm composto ainda preferencial desta invenção consiste de um derivado de éter cíclico da fórmula I em que Ar representa naft-2-ilo ou 7-fluoro-naft-2-ilo; A representa metileno; 2

Ar representa 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno-fenileno; 12 ^21¾ R e R formam em conjunto um grupo de fórmula -A -X-A - que, * f 2 em conjunto, com o átomo de oxigénio a que A está ligado e com o atomo de carbono a que A esta ligado, define um anel que pos sui 5 átomos no anel, em que A representa isopropilideno, sec- 3 -butilideno ou pentan-2-ilideno, A representa metileno ou eti- % lideno e X representa oxi, e R representa metilo ou etilo; ou um sei sal farmacêutieamente aceitável.

Fm composto ainda preferencial desta

invenção consiste de um derivado de éter-cíclico da fórmula I em que Ar**· representa naft-2-ilo; A1 representa metileno, ?

Ar representa 1,3-fenileno, 12 2 ^

Ra e R forma em conjunto um grupo de fórmula -A -X-A - que, em conjunto com o átomo de oxigénio a que A está ligado e com / 3 , o atomo de carbono a que A esta ligado, define um anel que , 2 possui 5 átomos no anel, em que A representa isopropilideno, 3 3 A representa metileno e X representa oxi, e R representa eti- lo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Os compostos específicos especialmente preferenciais desta invenção incluem, por exemplo, os seguintes derivados de éter cíclico da fórmula I, ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis: 4-etil-2,2-di-metil-4-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7-l,3-dioxola-no, 2,2,4-tri-metil-4-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7~l,3-dioxolano, (4RS,5RS)-2,2,4,5-t etra-metÍ1-4-/5-Ílnoro-3(naft-2-il-met oxi)-fenil7-l,3-dioxolano, \ 2,4-di-etil-2-metil-4-/3-naft-2-il-metoxi)fenil7-l,3-dioxolano, • 4-etil-4-^5-fluoro-3-(7-fluoro-naft-2-il-metoxi )fenil/-2,2-di- - 12 - ί ·?·

-metil-1,3-dioxolano, 4-etil-2-metil-4“/3-(naft-2-il--metoxi )fenil7-2-propil-l, 3-dioxolano , 2,4-<3i-etil-4-/5-£ luoro-3- (7-fluoro-naft-2-il-metoxi )-£ eniX/--1,3-dioxolano e ( +)-4-^3-(7-fluoro-naft-2-il-metoxi)fenil7-2,4-di-metil-2-pro-pil-1,3-dioxolano.

Um composto desta invenção constitui do por um derivado de éter cíclico da fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, pode preparar-se por qualquer processo conhecido que sega aplicável à preparação de compostos es truturalmente relacionados. Proporcionam-se tais processos comc um aspecto adicional desta invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representados em que, excepto se estabelecido de outro modo, Ar , A , Ar , R , R e Rp tem qualquer dos significados definidos anteriormente. a) A alquilação, na presença de uma hase adequada, de um com- posto da fórmula II em que Ar , R , A' , κ e X têm os significs dos definidos anteriormente, com um composto da fórmula Ar^-A^- -Z em que e A^ têm os significados definidos anteriormente e z representa um grupo deslocável; desde que, se existir um grupo amino, imino, alquil-amino, hidroxi ou carboxi em Ar\ 2 á

Ar , X ou. β , qualquer grupo amino, imino, alquil-amino ou carboxi seja protegido por um grupo de protecção eonvencional ou alternativamente nenhum grupo hidroxi necessita ser protegido: 1 2 a seguir qualquer grupo de protecção não desejado em Ar , Ar , X ou R^ é removido por meios convencionais.

Um grupo Z deslocável adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo um cloro, bromo, iodo, um grupo metano-sulfonil-oxi ou tolueno-p-sul-fonil-oxi.

Uma base adequada para a reacção de alquilação é, por exemplo, um carbonato, hidroxido ou hidreto de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidroxi do de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reac ção de alquilação realiza-se, de preferência, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, U,I-di-metil~formamida, - 13 - 9

Ν,ΪΓ-di-metil-acetamida, di-metil-sulfóxido, acetona, 1,2-di-me-toxi-etano ou tetra-hidrofurano, e a uma temperatura compreendi da, por exemplo, entre 10 e 150°C, conveninentemente à temperatura ambiente ou próxima.

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino, imino ou alquil-amino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcano(0-^-0^)-110 (iespecialmente acetilo), um grupo alcoxi(G-^-C^)-carbonilo (especialmente meto-xi-carbonilo, etoxi-oarbonilo ou t-butoxi-carbonilo), um grupo aril-metoxi-carbonilo (especialmente benzil-oxi-carbonilo) ou um grupo aroílo (especialmente benpoílo). As condições de des— protecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente oom a escolha do grupo de protecção. Assim, por exen pio, um grupo acilo tal como alcanoílo, alcoxi-carbonilo ou um grupo aroílo podem remover-se, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acilo tal como um grupo t-butoxi-carbonilo pode remover-se, poi exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico, sulfárico ou fosfórico ou ácido tri-fluoro-acético e um grupo aril-metoxi-carbonilo tal como um grupo benzil-oxi--carbonilo pode remover-se, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo alquilo-(C^-C^) (especialmente metilo ou etilo) ou um grupo aril-metilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam, necesariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo de esterificação tal como um grupo alquilo ou aril-metilo pode remover-se, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alca lino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, um grupo de esterificação tal como um grupo aril-metilo pode remover-se, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo - 14

ux grupo aloano(G^-G^)-ilo (espeeialmente aeetilo), um grupo aroílo (especialmente benzoílo) ou um grupo aril-metilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam, necessariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo,· um grupo aci-lo tal como um alcanoilo ou um grupo aroílo podem remover-se, por exemplo, por hidrólise com uma hase adequada tal como um hi_ dróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo aril-metilo tal como um grupo henzilo pode remover-se, por exemplo, por hidrogenação sohre um catalisador tal como paládio em carvão.

Os materiais de partida da fórmula III podem obter-se por intermédio dos procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de exemplos de tais materiais de partida é descrita nos Exemplos não limitantes que'são proporcionados com objectivo apenas de ilustração. Os outros materiais de partida necessários obtêm-se por procedimentos análogos aos descritos ou por modificações que estão dentro da especialidade normal da química orgânica. Os materiais de partida da fórmula II podem obter-se, por exemplo, por desprotecção de um derivado de éter desprotegido de fórmula III em que é um grupo de proteGção e Ar , A , X, A^ e ír têm os slgnifiçados definidos anteriormente.

Um grupo de protecção adequado é, por exemplo, um grupo aril-metilo (especialmente benzilo), um grupo tri-alquilíG^-C^J-sililo (especialmente tri-metil-sililo ou t-butil-di-metil-sililo), um grupo aril-di-alquilíC^-C^-si-lilo (especialmente di-metil-fenil-sililo), um grupo alquilo (Gi~G^) (especialmente metilo), um grupo alcoxi^-^-C^) -metilo (especialmente metoxi-metilo) ou um grupo tetra-hidro-piranilo (especialmente tetra-hidropiran-2-ilo). As condições de despro-tecção para os grupos de protecção anteriores variam, necessariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo aril-metilo tal como um grupo benzilo pode remover-se, por exemplo, por hidrogenação, sobre um catalizador tsl com paládio em carvão. Alternativamente, um tri-alquil-sililo ou um grupo aril-di-alquil-sililo tal como um t-butil-di-metil--sililo ou um grupo di-metil-fenil-sililo podem remover-se, - 15 -

por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como áci do clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou tri-fluoro-acético ou com um fluoreto de metal alcalino ou de amónioo tal como fluo-reto de sódio ou, de preferência, fluoreto de tetra-butil-amó-nio. Alternativamente, um grupo alquilo pode remover-se, por exemplo, por tratamento com um alquil(C^-C^).-sulfito de metal alcalino tal como tio-etóxido de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um di-aril-fosfito de metal alcalino tal como di-fenil-fosfito de lítio. Alternativamente, um grupo alcoxi-(Ci“0^)-metilo ou grupo tetra-hidropiranilo podem remover-se por exemplo, por tratamento com um áGido adequado tal como áci do clorídrico ou tri-fluoro-acético. 0 grupo de proteeção R^ pode ser, por exemplo, um grupo tri-alquil(0-^-0^)-sililo que se pode remover, enquanto que o grupo de proteeção para qualquer grupo 2 3 amino, imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar , R ou o anel é retido. 0 material de partida protegido da fórmula III pode obter-se por intermédio dos procedimentos padrão de química orgânica. Assim, por exemplo, um álcool da fór mula R -O-Ar -CH(0H)-R , em que R^ representa um grupo de pro-tecção como atrás definido, pode obter-se por reacção de um al deído da fórmula R -O-Ar -0H0 com um composto organo-metálico da fórmula R^-M ou R^-M-Z, em que R·^ tem o significado atrás definido, M é um grupo metálico, por exemplo, lítio, magnésio ou zinco, e Z é um grupo halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, desde qne qualquer grupo amino, alquil-amino, ou hi-2 3 droxi em Ar ou Rv esteja protegido por um grupo de proteeção convencional. A reacção pode executar-se, por exemplo, num sol vente ou diluente adequado tal como um éter (por exemplo tetra -hidrofurano, éter t-butil-metílico ou éter di-etílico) a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre -100 e 50°0 (espe cialmente entre -80 e 30°0).

Pode oxidar-se o álcool secundário da fórmula R -O-Ar -QH(0H)-R^ para proporcionar uma cetona de fórmula R -O-Ar -CO-R . Um agente oxidante particularmente ade | quado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialida • de para a oxidação de um álcool secundário a uma cetona, por - 16 - exemplo, dióxido de manganês, complexo piridina tri-óxido de crómio, 2,3-di-cloro-5,6-di-ciano-l,4-benzoquinona (daqui em diante DDQ), uma mistura de sulfóxido de di-metilo, oloreto de oxalilo e tri-etil-amina, uma mistura de anidrido acético e sulfóxido de di-metilo ou uma mistura de sulfóxido de di-meti-lo e uma di-alquil-oarbo-di-imido, por exemplo, Ι,υ'-άί-οΐοΐο--hexil-earbo-di-imida ou l-etil-l'-(3-di-metil-amino-propil)--oarbo-di-imida.

Um álcool terciário de fórmula ΓΥ, em que R^ tem o significado atrás definido, pode obter-se por reac ção de ceotna R -O-Ar -GO-R^ com um composto organo-metálico da fórmula R^-X-A^-M-Z, em que M é um grupo metálico, por exemplo magnésio, e Z é um grupo halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, e R representa um grupo de protecção adequado como de finido adiante, desde que qualquer grupo amino, alquil-amino ou 2 3 hidroxi em Ar ou R seja protegido por um grupo de protecção convencional. A reacção pode exeeutar-se num solvente ou diluen te adequado tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano, éter, t-butil-metílico ou éter di-etílico) a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre -30 e 100°C (especialmente en-fre a temperatura ambiente e 80 0 ). R , quando é um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou hidroxi, tem um dos significados definidos anteriormente. Um grupo de protecção adequado para um grupo mercapto é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoíC^-O^J-ilo (especialmente acetilo) ou um grupo aroílo, por exemplo um grupo alcano( 0-^-0^ )-ilo (especialmente acetilo) ou um grupo aroílo (espeoialmente benzoílo) Um grupo acilo tal como alcano-ilo ou um grupo aroílo podem remover-se, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. É de considerar que o álcool terciá-rio de fórmula IY se pode obter do aldeído de fórmula R -O-Ar --CHO por inversão da ordem de introdução dos grupos R^ e R^-X--A^. Assim, pode tratar-se o aldeído de fórmula R^-0Ar2-CH0, micialmente, com o composto organo-metalico de formula R -X-[ -A -M-Z, o produto assim obtido pode oxidar-se utilizando um • agente de oxidação adequado como atrás descrito e pode tratar- - 17 -

*ζ -se a cetona resultante com o oomposto organo-metálico R -M ou •7. , R -M-Z para proporcionar o composto de formula IV, desde que 2 3 qualquer grupo amino, alquil-amino ou hidroxi em Ar ou R seja protegido por um grupo de protecção convencional. 0 derivado de éter cíclico de fórmu la III, em que R^ tem o significado definido anteriormente, pode obter-se do álcool terciário de fórmula IV por remoção do grupo de protecção R , enquanto que o grupo de protecção para 2 qualquer grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar 2 ou R^ é retido, e ciclização, na presença de uma base adequada, do composto de fórmula V formado por reacção com um composto de ,2 , formula Z-A -Z, em que Z representa um grupo deslocavel adequado como atrás definido, ou ciclização na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tri-fluoro-acético ou p-tolueno-sulfónico, ou de um ácido de Lewis tal como um tri-halogeneto de boro, por exemplo, tri-fluo reto de boro, do composto de fórmula V formado por reacção com um aldeído(0-^-0^), por exemplo, formaldeído ou acetaldeído, ou com uma cetona por exemplo, acetona, ou com os seus de rivados correspondentes hemi-acetal ou acetal.

Alternativamente, o material de partida álcool terciário de fórmula IV pode obter-se por reacção de um composto de fórmula R -0-Ar -Z, em que R^ e Ar tim os significados defnidos anteriormente e Z representa um grupo ha- logéneo como definido anteriormente, desde que qualquer grupo 2 amino, alquil-amino ou bidroxi em Ar seja protegido com um grupo de protecção convencional, com um composto organo-metálico de fórmula R^-M, em que R^ representa um grupo alquilo (0·^--Cg) tal como butilo e M representa um grupo metálico, por exemplo lítio, para proporcionar um composto organo-metálico de fórmula R -0-Ar -M, ou com um metal tal como magnésio para pro-

= A Q porcionar um composto organo-metálico de fórmula R -0-Ar -M-Z, a seguir estes compostos organo-metálicos podem reagir com uma , 333 33 3λ cetona de formula R -C0-A -X-R , em que R , A , X e P/ tem os significados anteriormente definidos, e de que qualquer grupo 3 hidroxi em R seja protegido por um grupo de protecção convencional. (b) A ciclização, na presença de uma base adequada como defi- - 18 -

" nida anteriormente, de um composto de fórmula VI por reacção com um composto de fórmula Z-A -Z, em que A e Z têm os significados definidos anteriormente, desde que, quando existe um 1 2 grupo amino, alquil-amino, hidroxi ou carboxi em Ar , Ar ou 3 R , qualquer grupo amino, alquil-amino, hidroxi ou carboxi seja protegido por um grupo de protecção convencional$ a seguir qualquer grupo de protecção não desejado em Ar , Ar ou R^ é removido por meios convencionais. 0 material de partida álcool terciário da fórmula VI pode obter-se, por exemplo, por reacção de um aldeído de fórmula Ar -A -O-Ar -CHO com um composto organo-me-,,33 talico de formula R -M ou R -M-Z, possuindo os significados definidos anteriormente e utilizando as condições atrás definidas para proporcionar um álcool secundário de fórmula Ar -A -O-Ar - -CH(0H)-R^ desde que qualquer grupo amino, alquil-amino, carbo- 12 3 x£ ou hidroxi em Ar , Ar ou R esteja protegido por um grupo de protecção convencional. 0 produto assim obtido pode oxidar--se utilizando um agente de oxidação adequado, como definido anteriormente, para proporcionar uma cetona de fórmula Ar^-A^-O-2 3 -Ar -CO-R , que, por seu turno, se pode tratar com um composto , , ç 3 organo-metalieo de formula R -X-A -M-Z, possuindo 0 significado definido anteriormente e utilizando as condições atrás definidas, para proporcionar um álcool terciário de fórmula VIII, e a seguir o grupo de protecção R^ pode remover-se utilizando as condições atrás definidas para proporcionar o material de parti da álcool terciário necessáiro, de fórmula VI. É de considerar que o álccol terciá-rio de fórmula VII se pode obter do aldeído de fórmula Ar-A - ? pr *2 -O-Ar -CHO invertendo a ordem da introdução dos grupos R -X-A - isto é, por reacção do aldeído de fórmula Ar -A -O-Ar -CHO com , / * (5 3 0 composto organo-metalieo de formula R -X-A -M-Z, oxidação do álcool secundário a uma cetona de fórmula Ar -A -O-Ar -CO-A - c -X-Ir e reacção da referida cetona com 0 composto organo-metáli •Z ““ co de fórmula R -M ou R -M-Z, desde que qualquer grupo amino, 12 3 alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar , Ar ou R seja protegi do por um grupo de protecção convencional. * Alternativamente, 0 intermediário ce- • tona de fórmula Ar^-A^O-A^-CO-A^-X-R^ pode obter-se, por - 19 -

I

exemplo, por alquilaçao, na presença de uma "base adequada como , 23 definida anteriormente, de uma cetona de formula HO-Ar -00-A -κ ,11 -X-R com um composto da formula Ar -A -Z, em que Z representa um grupo deslocável como definido anteriormente, desde que qual quer grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar^" ou 2

Ar seja protegido por um grupo de protecçao convencional. 0 material de partida aldeído de fórmula Ar -A -O-Ar -CHO pode obter-se, por exemplo, por alqui- lação, na presença de uma base adequada como definida anterior- mente, de um aldeído de fórmula H-O-Ar -0H0 com um composto de fórmula Ar -A -Z, em que Z representa um grupo deslocável, como definido anteriormente, desde que qualquer grupo amino, alquil- 1 2 -amino, carboxi ou hidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de protecçao convencional.

Alternativamente o álcool terciário da fórmula YII pode obter-se, por exemplo, pela reacção de um éster da fórmula Ar^-A^-O-Ar^-GC^R^» em que R^ representa um grupo alquilo (0^-0^) tal como metilo ou etilo, com um composto organo-metálioo de fórmula R^-I ou R^-M-Z, possuindo o significado definido anteriormente e utilizando as condições definidas anteriormente para a correspondente reacção do aldeído da fórmu 4-2 ~ la R -O-Ar -CHO, desde que qualquer grupo amino, alquil-amino, 12 3 carboxi ou hidroxi em Ar , Ar ou A seja protegido por um grupo de protecçao convencional, para proporcionar uma cetona da fórmula Ar-A -O-Ar -CO-R. 0 produto assim obtido pode tratar- , , E ^ -se com um composto organo-metalico de formula R -X-A -M-Z, possuindo o significado definido anteriormente e utilizando as condições definidas anteriormente, para proporcionar o álcool terciário de fórmula YII. É de considerar que o álcool terciário de fórmula YII se pode obter a partir do éster da fórmula Ar^-A^-0-Ar2-G0oR^ por inversão da ordem de introdução dos gru- •z c pos R^ e R -X-A -, isto é, por reacção do éster de fórmula Ί Ί p

Ar -A -O-Ar -C09Rd com o composto organo-metálico de fórmula R -X-A -M-Z, para proporcionar uma cetona de fórmula Ar -A -0-2 3 5 -Ar -CO-A -X-R e reacção da referida cetona com o composto or-• / , 3 3 . gano-metalioo de formula R -M ou R -M-Z e desde que qualquer 1 grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar^, Arou R^ - 20 -

seja protegido por um grupo de proteoção convencional. 0. material de partida éster de fórmula Ar^-A^-O-Ar^COgR^ pode obter-se, por exemplo, pela alquila-ção, na presença de uma base adequada como definida anterior-mente, de um éster de fórmula H-O-Ar -OC^R » em que R° tem o significado definido anteriormente, com um composto de fórmula Ar -A -Z, em que Z representa um grupo deslocável como definido anteriormente, e desde que qualquer grupo amino, alquil-ami- 1 2 no, carboxi ou bidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de proteoção convencional.

Alternativamente a cetona de fórmula 11 2 3

Ar -A -O-Ar -CO-R pode obter-se pela reacção de um nitrilo de fórmula Ar -A -O-Ar -01 com um composto organo-metálico de fón-

•Z mula R -M ou R -M-Z utilizando as condições atrás definidas pa- ra a correspondente reacção do aldeído de fórmula R -O-Ar -CHO.

Alternativamente o álcool terciário de fórmula VII: pode obter-se, por exemplo, pela alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto de fórmula 2 2 HO-Ar -Z, em que Ar tem o significado definido anteriormente e Z representa um grupo halogéneo como definido anteriormente, com um composto de fórmula Ar -A -Z, em que Ar , A e Z têm os significados definidos anteriormente, e desde que qualquer gru-po ammo, alquil-amino, carboxi ou bidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de proteoção convencional, para propor-cionar um composto de fórmula Ar -A -O-Ar -Z. Rode tratar-se o produto assim obtido com um composto organo-metálico de fórmulg R -M, em que R' representa um grupo alquilo (O^-Cg) tal como butilo e M representa um grupo metálico, por exemplo lítio, pa ra proporcionar um composto organo-metálico de fórmula Ar -A - 2 r -O-Ar -M, ou com um metal tal como magnésio para proporcionar um composto organo-metálico de fórmula Ar -A -0-Ar -M-Z. Qualquer destes compostos organo-metálicos pode reagir com uma ceto na de fórmula R^-GO-A^-X-R^, desde que qualquer grupo bidroxi em R seja protegido por um grupo de proteoção convencional, para proporcionar um álcool terciário de fórmula VII. (c) A ciclização, na presença de um ácido adequado como defini | do anteriormente, de um composto de fórmula VI por reacção com *_ um aldeído (C-^-C^) ou com uma cetona (0-^-0^), ou com seus deri 21 - *

J vados hemi-acetal ou aeetal correspondentes, desde que, quando haja um grupo amino, alquil-amino, hidroxi ou carboxi em Ar\ 2 ^

Ar ou R , qualquer grupo amino, alquil-amino, hidroxi ou car- hoxi seja protegido por um grupo de proteeção convencional; a 1 2 seguir qualquer grupo de proteeção não desejado em Ar , Ar ou •3 , . R e removido por meios convencionais. 0 material de partida álcool terciário da fórmula VI pode ohter-se como definido anteriormente. (d) Para a produção dos compostos de fórmula I em que A representa um grupo alquileno(G^-Og), a ligação, na presença de um catalisador organo-metálico adequado, de um composto de fór-1 1 mula Ar -Z em que Ar tem o significado definido anteriormente e Z representa um grupo halogéneo tal como iodo, com um composto etilino de fórmula VIII, em que A representa alquileno(C-,-C) 2 p ^ λ ι 4 e Ar , A , X, A e R tem os significados definidos anteriormente.

Um catalisador organo-metálico adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para uma tal reacção de ligação. Assim, por exemplo, um reagente adequada forma-se quando, por exemplo, se misturam cloreto de bis-(tri-fenil-fosfina)-paládio ou tetraquis (tri-fenil--fosfina) paládio e um halogeneto de cohre, por exemplo iodeto cuproso. Regra geral, a ligação executa-se num solvente ou di-luente inerte adequado, por exemplo acetonitrilo, 1,2,di-metoxi -etano, tolueno ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10 e 80°C, convenientemente a uma temperatura de 50°0 ou próxima, e na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, uma tri-alquil(C-j^C^)-amina tal como tri-etil-amina ou uma amina cíclica tal como piperidina. 0 composto etilino de fórmula VIII, utilizado como material de partida, pode obter-se, por exemplo, pela administração, na presença de uma base adequada, de um com posto de fórmula II, em que Ar , A , X, Ãr e R'' têm os significados definidos anteriormente, com um agente de alquilação de fórmula H-C=C-A-Z, em que A tem o significado definido anterioi mente e Z representa um grupo halogéneo, e desde que qualquer • 2

. grupo amino, imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar, X 1 ou R^ seja protegido por um grupo de proteeção convencional. 22

(e) para a producção dos compostos de formula I em que Ar^ ou 2

Ar suportam um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil-sulfo- 12 , nilo ou em que R e R formam, em conjunto, um grupo de fórmu- 2 3 la -A -X-A - e X representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a 1 2 oxidação de um composto de fórmula I em que Ar ou Ar suportam um substituinte alquil-tio ou em que X representa um grupo tio.

Um agente de oxidação adequado é, por exemplo, qualquer agente conheGido na especialidade para oxidação de tio a sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peró-xido de hidrogénio, um per-áeido (tal como ácido 3-cloro-pero-xi-benzoilo ou peroxi-acético), um peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como peroxi-mono-sulfato de potássio), tri-óxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. Em geral, a oxidação executa-se sob condições tão suaves quanto possíveis e com a quantidade de agente oxidante estequiometricamente ne-cessáira para reduzir o risco de sobre-oxidação e de danificar outros grupos funcionais. Regra geral a reacção executa-se num solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetra-hidrofurano ou éter t-butil-metili-co e à temperatura, por exemplo, ambiente' ou próxima, isto é, compreendida entre 15 e 35°0. Quando é necessário um composto contendo um grupo sulfinilo, pode também utilizar-se um agente de oxidação mais suave, por exemplo metaperiodato de sódio ou potássio, convenientemente num solvente polar tal como ácido acético ou etanol. É de considerar que quando é necessário um composto de fórmula I contendo um grupo sulfonilo, se pode obter por oxidação do composto sulfinilo correspondente assim como do composto tio correspondente. (f) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcanoilemino, a acilação de um composto de fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino.

Um agente de acilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade de acilação de amino a acilamino por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de alcano (Cg-Cg )-ilo, na presença de uma base adequada, um anidrido ácido alcanóico, por | exemplo um anidrido ácido alcanoico^-Cg), ou um anidrido • misturado com ácido alcanoico, por exemplo a mistura anidrido - 23 -

formada pela reaoção de um ácido aleanoico e um halogeneto de alcoxi^^-O^)- carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(C·^--O^J-carbonilo·, na presença de uma base adequada. Regra geral, a reacção executa-se num solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno, acetona, tetra-hidrofurano ou éter t--butil-metílico e, por exemplo, a uma temperatura ambiente ou próxima, isto é, compreendida entre 15 e 35°C. Uma base adequa da, quando necessária, é, por exemplo, piridina, 4-dimetil-ami-· no-piridina, tri-etil-amina, etil-di-iso-propilamina, U-metil--morfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbo_ nato de potássio, ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio. (g) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte alquenilo, representa alquenileno ou 12 , 2 em que R e R formam, em conjunto, um grupo de formula -A -X- -A- e Έτ representa alquenilo, a redução do composto corres- 1 1 pondente em que Ar suporta um substituinte alquinilo, A re- 3 presenta alquinileno ou R representa alquinilo. Utilizam-se condições gerais que são padrão para a especialidade de redução de um grupo alquinilo ou alquinileno. Assim, por exemplo, a redução pode executar-se por hidrogenação de uma solução do composto alquinilo ou alquinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metal adequado. Um solven te inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo meta nol ou etanol, ou um éter, por exemplo tetra-hidrofurano ou. éter t-butil-metílico. Um catalisador metal adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte, por exemplo carvão ou sulfato de bário.

De preferência, utiliza-se um catalisador paládio em sulfato de bário para esencialmente evitar a sobre-redução do grupo alquinilo ou alquinileno a um grupo alquilo ou alquileno respectivamente. A reacção executa-se, re gra geral, à- temperatura ambiente ou próxima, isto é, compreen dida entre 15 e 35°0.

Alternativamente a redução pode executar-se por tratamento de uma solução do composto alquinilo ou alquinileno num solvente ou diluente inerte com uma mistura adequada tal como uma mistura 1:1 de um bidreto organo-me - 24 -

tálico, por exemplo um hidreto de di-alquilCc^-CgJ-alumínio tal como hidreto de di-iso-butil-alumínio, e um metal alcalino por exemplo um alquil(C^-Og)-lítio tal como metil-lítio. Um solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, tetra-hi-drofurano, éter di-etílico ou éter t-butil-metílico e, regra geral, a reacção executa-se a uma temperatura, por exemplo, compreendida entre -25°0 e a temperatura ambiente (especialmen te -10 a 10°0). (h) Para a produção dos-compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, a alquila- ' p ção de um composto de fórmula.I em que Ar suporta um substituinte bidroxi.

Um agente de alquilação adequado é, por exemplo qualquer agente conhecido na especialidade para a alquilação de hidroxi a alcoxi substituído, por exemplo um ha-logeneto de alquilo ou de alquilo substituído, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo (C^-Cg) ou um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilo (0-^-0^) substituído, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacção de alquilação é, por exemplo, um carbonato hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção da alquilação executa-se, de preferência, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, I,l-di-metil-formamida, N,U-di-metil-acetamida, di-metil-sulfóxido, acetona, 1,2-di-me toxi-etano ou tetra-hidrofurano, e a uma temperatura compreendida, por exempla, entre 10 e 150°C, convenientamente à temperatura ambiente ou próxima. n (i) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino, a redução de um composto de fórmu- 2 la I em que Ar suporta um substituinte nitro.

Um agente de redução adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade, para a redução de um grupo nitro a um grupo amino. Assim, por exemplo, a redução pode executar-se por hidrogenação de uma solução [ do composto nitro num'solvente ou diluente inerte na presença 1 de um catalisador metal adequado, por exemplo, metal platina - 25 - _^SKV~^

finamente dividido (obtido por redução do óxido de platina in situ). Um solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por exemplo, tetra-Mdrofurano.

Um agente de redução adequado adicional é, por exemplo, um metal activado tal como ferro activa-do (produzido por lavagem de pó de ferro com uma solução diluída de um ácido tal como ácido clorídrico). Assim, a redução pode executar-se, por exemplo, por aquecimento de uma mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente ade quado tal como uma mistura de água e um álcool, por exemplo, me tanol ou etanol, a uma temperatura compreendida por exemplo, entre 50 e 150°C, convenientemente a 70°C ou próximo.

Quando é necessáiro um sal farmaceu ticamente aceitável de um novo composto de fórmula I, pode obter-se, por exemplo, por reaeção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional Quando é necessária uma forma ópticamente activa de um composto de fórmula I, pode obter-se executando um dos procedimentos atrás referidos utilizando um material de partida ópticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários aqui defi nidos são novos, por exemplo os das fórmulas II, III, IY, Y, YI e YII e estes são proporcionados como um aspecto adicional des^ ta invenção.

Como referido anteriormente, os derivados de éteres cíclicos de fórmula I são inibidores de enzima 5-10. Podem demonstrar-se os efeitos desta inibição utilizan do um ou vários dos procedimentos padrão apresentados adiantej a) Um sistema de ensaio espectrofotométrico in vitro de enzima, que avalia as propriedades inibidoras de um composto de ensaio num sistema livre de célula utilizando 5-10 isolado de neutrofi los de cobaia e como descrito por D. AJaarony e R. 1. Stein (J. Biol. Chem, 1986, 261 (25), 11512-11519)· Este ensaio proporciona uma medida das propriedades inibitórias intrínsecas contra 5-10 solúvel num ambiente ultra-celular. (b) Um sistema de snsaio in vitro envolvendo um composto de en- 26 -

saio com sangue humano, heperinizado, antes do estímulo, com o ionoforo de cálcio A23187 © depois medição indirecta dos efeitos inibidores em 5-LO por avaliação de quantidade de li B^ utilizando o radio-imuno-ensaio especifico descrita por Carey e Forder (F. Uary and R. A. Furder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 348) que envolve a utilização de um conjugado proteína-LIB^ produzido utilizando o procedimento de Young et alia (Prosta-glandins, 1983» 26 (4), 605-613). Podem medâr-se, ao mesmo tem po, os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclo-oxige-nase (que está envolvida no percurso metabólico alternativo pa ra o ániâó araquidónioo e proporciona aumento de prostaglandi-nas, troboxenas e metabolitos relacionados), utilizando o radio-imuno-ensaio específico para tromboxano B^ÍIxBg) descrito por Garey e Fouer Iver atrás). Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra 5-LO e tam bém ciclo-oxigenase na presença de células de sangue e proteínas. Isto permite a avaliação de selectividade do efeito inibi dor em 5-LO ou ciclo-oxigenase. c) Um sistema de ensaio ex vivo, que é uma variação do ensaio b) anterior, que envolve a administração de um composto de ensaio (regra geral, oralmente, como a suspensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em di-metil--sulfóxido a carboxi-metil-celulose), recolha de sangue, hepa-rinização, estímulo com AZ3187 e radio-imuno-ensaio de LTB^ e IxB2· Este ensaio proporciona uma indicação de bio-disponibili dade de um composto de ensaio como um inibidor de 5-LO ou ciclo-oxigenase. d) Um sistema de ensaio An vitro que envolve a medição das pro priedades inibidoras de um composto de ensaio - contra a liberta ção de LIC^ e PGE^ induzidas por zimosano em macrofagos perito neais residentes de ratos, utilizando 0 procedimento de Hume (J. L. Humes et alia, Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) e sistemas convencionais de radio-imuno-ensaios para medir LIO^ e PGE2· Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos inibores contra 5-LO e ciclo-oxigenase num sistema não-proteí-neico. e) Um sistema in vivo que envolve a medição dos efeitos de um composto de ensaio na inibição de resposta inflamatória a áci- - 27 -

do araquidónico na pele de coelho, modelo desenvolvido por D. Akad et alia (Brit. J. Pharmaool., 1986, 89» 4-31-438). Este en saio proporciona um modelo in vivo para inibidores 5-10 administrados tópica ou oralmente.· f) Um sistema in vivo que envolve a medição dos efeitos de um composto de ensaio administrado oral ou intra-venosamente numa bronco-constrição dependente de leueotrieno induzida por um es_ tímulo antigene em cobaias pré-doseadas com um antihistamínico (mefiramina.), um agente B-bloqueante adreneígico (propanolol) e um inibidor ciclo-oxigenase (indo-metacina), utilizando o procedimento de W. H. Anderson et alia (British J. Pharmaoology 1983* 78 (1), 67-574). Este ensaio proporciona mais um ensaio in vivo para detecção de inibidores de 5-10.

Embora as propriedades farmacológi cas dos compostos de fórmula I variem com as variações estrutu rais, como esperado, regra geral, os compostos de fórmula I possuem efeitos inibidores de 5-10 para as concentrações ou. do ses seguintes em um ou vários dos ensaios anteriores a) - f)s-

Ensaio a) IC^q compreendido, por exemplo, entre 0,01 e 30 um;

Ensaio b) IO^q (ΙΪΒ^) compreendido por exemplo, entre 0,01 e 40 um. IC50 (ixBg) compreendido, por exemplo ,entre 40 e 200 um;

Ensaio c): ED^q oral (13?B^) compreendido, por exemplo, entre 1-200 mg/kg;

Ensaio d) IC^q (MO^) compreendido por exemplo, entre 0,001-1 um; I (POE2) compreendido por exemplo, entre 20 e 1000 uM;

Ensaio e) inibição de inflamação compreendido, por exemplo entre 0,3 e 100 ug intradermal.

Ensaio f) EI^q compreendido, por exemplo, entre 0,5 e 10 mg/kg i.v. Ião estão presentes toxicidade evi dente ou outros efeitos adversos nos ensaios c), e) e/ou f) quando se administram os compostos de fórmula I em vários múltiplos de sua dose ou concentração inibidora mínima. * Assim, a título de exemplo. 0 com- ^ posto 4-etil-2,2~di-metil-4-í/3(nafí-2-il-metoxi)-fenil7-l,3- 28

J -dioxolano tem um IO^q de 0,1 uM contra BIB^ e de > 40 uM contra TxBg no ensaio b). Regra geral, os compostos de fórmula I que são particularmente preferenciais têm um IG^q < 1 uM contra LIB^ e > 40 uM contra 2xB2 ensaio b), e um EB^q oral < 100 mg/kg Gontra LEB^ no ensaio o).

Estes compostossão exemplos de deri vados de éter cíclico desta invenção que apresentam propriedades inibidoras selectivas para 5-10, em oposição à ciclo-oxige nase, cujas propriedades selectivas são consideradas concederem propriedades terapêuticas melhoradas, por exemplo uma redu ção na, ou libertação dos efeitos gastro-intestinais frequentemente associados com inibidores de ciclo-oxigenase tais como indometacina.

Be acordo com um aspecto adicional desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que inclui um derivado de éter cíclico de formula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo uma pastilha, cápsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para utilização tópica, por exemplo um creme, unguento, gel ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo um inalador, aspersor nasal ou gotas nasais; para utilização vaginal ou rectal, por exemplo um supositório; para administração por inalação, por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido; para utilização sub-lingual ou bocal, por exemplo uma pastilha ou cápsula; ou para utilização parentérica (incluindo intravenosa, sub-cutânea, intramuscu lar, intra-vascular ou infusão), por exemplo uma solução ou suspensão estéril aquosa ou oleosa.

As composiçães anteriores podem pre-parar-se, regra geral, de uma forma convencional utilizando ex-cipientes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (que é um derivado de éter cíclico de fórmula I ou um seu sal ] farmacêuticamente aceitável) que se combina com um ou vários excipientes para produzir uma forma de dosagem única varia ne-

~~ cessariamente <3e acordo oom o hospedeiro tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação para administração oral no homem contém, geralmente, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de aproximaiamente 5 a 98ft em peso de composição total. As formas unitárias de dosagem contém em geral, aproximadamente de 1 mg a 500 mg de um ingredinnte activo.

De acordo oom um aspecto adicional desta invenção proporciona-se um derivado de éter cíclico de fórmula I, ou um seu sal farmaceutieamente aceitável, para uti lização num método de tratamento, por terapia, do corpo humano ou animal.

Esta invenção inclui também um méto do de tratamento de uma doença ou estado médico mediado apenas ou em parte por um ou vários leueotrienos que consiste na admi nistração a um animal de sangue quente, necessitando de tal tratamento, de um ingrediente activo como atrás definido. Esta invenção proporciona também a utilização desse ingrediente activo na produção de um novo medicamente para utilização numa doença ou estado médio mediado por leucotrieno. A dose, para objectivos terapêuticos ou profiláticos, de um derivado de éter cíclico de fórmula I varia, naturalmente, com a natureza e gravidade dos estados, a idade e o sexo do animal ou do paciente e a via de administração, de acordo com os princípios bem conhecidos da medicina. Como atrás referido, os derivados de éter cíclico de fórmula I são adequados no tratamento dos estados alárgicos e inflamatórios que são devidos apenas ou em parte aos efeitos dos metebc^ litos de ácido araquidónioo originados pelo percurso linear (5-LO catalisado) e em particular pelos leueotrienos, cuja pro dução é mediada por 5-10. Como anteriormente referido, tais es_ tados incluem, por exemplo, estados asmáticos, reacçães alergi cas, renites alérgicas, choque alérgico, psoríases, dermatites atópicas, perturbações cardiovasculares e cerebro-vasculares de natureza inflamatória, perturbações artríticas e inflamações ] das articulações, e doenças inflamatórias do intestino.

Quando se utiliza um composto de - 30 - *·

ggW)·'--

fórmula I para objectivos terapêuticos ou profiláticos, regra geral, administra-se de forma que seja recebida uma dose diáris compreendida, por exemplo, entre 0,5 mg e 75 mg por kg de peso de corpo, dada, se necessário, em doses divididas. Quando se utiliza uma via parentérica, regra geral, administram-se doses mais baixas. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, regra geral, utiliza-se uma dose compreendida, por exemplo, entre 0,5 mg e 50 mg por kg de peso de corpo. Da mesma forma, para administração por inalação, utiliza-se uma dose compreendida, por exemplo, entre 0*5 mg e 25 mg por kg de peso de corpo.

Embora os compostos de fórmula I tenham valor, principalmente, como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), são também adequados, sempre que necessário, para inibirem a enzima 5-10. Assim, são adequados como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Devido aos seus efeitos na produção de leucotrieno, os compostos de fórmula I têm determinados efei tos cito-protectores, por exemplo, são adequados na redução ou supressão de determinados efeitos gastro-intestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não-estencoidais inibidores de ciclo-oxigenase (ESAIA), tais como indometacina, ácido acetil-salicilico, ibuprofeno, sulindaco, tolmetina e piroxiceno.

Além disso, a co-administração de um inibidor 5-10 de fórmula I com um ISAIA pode originar uma redução na quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos secundários. De acordo com um aspecto adicional desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que inolui um derivado de éter cíclico de fórmula I, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável como ante-riormente definido, em conjunção ou mistura com um agente anti--inflamatório não-esteroidal inibidor de ciclo-oxigenase (tal como atrás referido), e um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável. * Podem demonstrar-se os efeitos cito • -protectores dos compostos de fórmula I, por exemplo num mode- - 51 -

* lo padrão de laboratório que avalia a protecção contra ulceração induzida por indometacina ou induzida por etanol no tracto gastro-intestinal de ratos.

As composições desta invenção podem, em adição, conter um ou vários agentes terapêuticos ou profilác ticos conhecidos pelo seu valor em doenças sob tratamento. Assim, por exemplo um conhecido inibidor de agregação de plaquetas, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloquedor beta-adrenérgico ou um vasodilatador podem, adequadamente, estar presentes numa composição farmacêutica desta inven ção para utilização no tratamento de uma doença ou estado do co ração ou vascular. Do mesmo modo, a título de exemplo, um anti--Mstaminico, esteróide (tal como di-propiorato de beclometaso-na), cromoglicato de sódio, inibidor de fosfodiesterase ou um estimulante beta-adrenérgico podem, adequadamente, estar presen tes numa composição farmacêutica desta invenção para utilização no tratamento de uma doença ou estado pulmonar.

Os compostos de fórmula I podem também utilizar-se em combinação com antagonistas de leucotrieno tais como os descritos nas Especificações de Patentes Europeias N£s. 179619, 199543, 220066, 227241, 242167, 290145, 337765, 337766 e 337767, que se incorporam aqui como referência.

Esta invenção é agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes em que, excepto se estabeleci do de outra formaj (i) as evaporações executam-se por intermédio de eva-poradores, rotativos in vácuo e os procedimentos de elaboração executam-se depois da remoção de sólidos residuais por filtração; (ii) as operações executam-se à temperatura ambiente, isto é, compreendida entre 18 e 20° e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como argon; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento intermitente) e a cromatografia líquida de média pressão (MPIG) efectuaram-se em sílica lerok Kieselgel (Art. 9385) obtido de E. Meek, Darmstadt, Alemanha Ocidental. (iv) as produções são apresentadas apenas para ilustra ção e não são necessariamente o máximo atingível; - 32 -

(v) os produtos finais da fórmula I têm mieroanáli-ses satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por ΉΜΕ e técnicas de espectro de massa. (vi) os intermediários, regra geral, não são completa mente caracterizados e a pureza foi avaliada pela cromatografia de camada fina, análises de infra-vermelhos (I.Y.) ou de Rffl; (vii) os pontos de fusão não estão corrigidos e foram determinados utilizando um aparelho de ponto de fusão automáti oo leltler SPG-2; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula I foram determinados depois de recristalização a partir de um solvente orgânico convencional tal como etanol, meta nol, acetona, éter ou hexano, sozinho ou em mistura, e Íj (viii) a rotação especifica, da luz polarizada plana determinou-se utilizando a linha D de sódio (5890 Ings-trons), a 20°C, e utilizaram-se, em geral, concentrações de amostra de aproximadamente lg/100 ml de solvente.

Exemplo 1

Agitou-se uma mistura de 2-^/3-naft--2-il-metoxi)fenil7-hutano-l,2-diol (2 g), acetona (50 ml) e ácido sulfurico concentrado (1 gota), à temperatura amhiente durante 2 horas. Feutralizou-se a mistura por adição de solução de hidróxido de sódio aquoso 2F e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo (p.e. 60 a 80°C) como eluente. Obteve-se, assim, 4-etil-2,2-di-metil-4--/3-(naft-2-il-metoxi)feni]J7-i,3-di-oxolano (1,85 g, 85$), p.f. 83 a 84°0. 0 material de partida butano-1,2-diol obteve-se como se segue: A alquilação de uma solução de 3-ciano-feniol em di-metil-for-mamida com 2-bromo-metil-naftaleno na presença de carbonato de potássio proporcionou 3-(iiaft-2-il-metoxi)-benzonitrilo, p.f. 91-93°C. Iratou-se este material com brometo de etil-magnesio utilizando o procedimento descrito em Qrganic Synthesis,

Collect. Vol. III, pág. 26, para proporcionar 3-(naft-2-il-meto xi)propiofenona, p.f. 56-57°G.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução deste produto (6 g) em tetra-hidrofurano (12.)ml) a uma so- - 33 -

lução de cloreto de isopropoxi-diffl.etil-silil-metil-magnésio /preparado, como descrito em J. Qrg. Chem., 1983, 48, 2120, a partir de cloro-metil-isopropoxi-di-metil-silano (8,2 ml) e pó de magnésio (1,09 g) em tetra-hidrofurano )2 ml)__/. Agitou-se a mistura à temperatura.^ambiente durante 1 hora, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar l-isopropoxi-di-metil-silil-2-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7--hutano-2-ol, como um óleo amarelo.

Aqueceu-se uma mistura do produto ohtido, bicarbonato de sódio (1,73 g), peróxido de hidrogénio (18 ml, 30$ p/v em água), metanol (60 ml) e tetra-hidrofurano (60 ml), por refluxo durante 15 horas. Evaporou-se a mistura para remover os solventes orgânicos e extraíu-se o resíduo com éter di-etílico. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente cloreto de metileno e depois misturas erescentemente polares de cloreto de metileno e acetona, até uma mistura 9:1 v/v, como eluente. Obteve-se, assim, 2-/3-(naft-2-il-metoxi)-fenil7-butano-l,2-di-ol (5,4 g, 81$), p.f. 100-101°C.

Exemplo 2

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando o diol apropriado e o aldeido ou cetona apropriado em vez de acetona. Obtiveram-se assim os compostos descritos na tabela seguinte:

Tabela I

- 54 -

Ex. 2 Oompos; to m. R3 A2 A3 p.f · (°0) Rendi mento w Ia Me C(Me)2 CH2 74-75 61 2^1* Et OHg ch2 72-73 8 3° Et CH(Et) gh2 óleo 81 4a Et CH(le) gh2 94-97 84 5e Et G(Et)2 ch2 97 96 6f Et o (oh2)4 ch2 óleo 83 7gí* Et C(le)2 (oh2)2 92-93 54 8h,+ Et C(Me)(Et) gh2 84 28 9^» + Et C(Me)(Bt) ch2 71-72 29 I0i,+ Et C(Me)(prn) oh2 óleo 20 llá,+ Et C(Me)(Bun) gh2 óleo 43 12^ + Et C(Me)(Bun) oh2 óleo 32 + Me C(Me)(Prn) ch2 óleo 38 141,+ Me C(Me)(Prn) ch2 óleo 35 ITotas as Nestes casos utilizou-se ácido p-tolueno-sulfónico em vez de ácido sulfárico concentrado para eatalizar a ciclização. • + Nestes casos utilizou-se tri-fluoreto etearato de "boro (2 - 35 -

equivalentes) em vez de ácido sulfúrico concentrado para catalisar a cielização, e utilizou-se éter como 0 solvente de reac-ção. a. 0 2-(/5-(naft-2-il-metoxi)-fenil7propano-l,2-diol, utilizado como um material de partida obteve-se como se segue:

Utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação.de materiais de partida, fez-se reagir 3-hidroxi-aceto-fenona com 2-bromo--metil-naftaleno para proporcionar 3-(naft-2~il-metoxi)-aeeta-to-fenona, p.f. 88-89°C. Seguindo o procedimento descrito nessa parte do Exemplo 1, fez-se reagir o produto obtido, com cloreto de isopropoxi-di-metil-silil-metil-magnésio e oxidou-se o produ to resultante com peróxido de hidrogénio. Obteve-se assim, d ma terial de partida necessário com um rendimento global de 40$, p.f. 119-120°C. b. Utilizou-se para-formaldeido em vez de acetona utilizada no Exemplo 1. Utilizou-se benzeno (50 ml) como um solvente de reacção. c. Utilizou-se cloreto de metileno como solvente de reacção. Obteve-se o produto como uma mistura 3:1 de diastereo-isómeros e apresentou os seguintes sinais caracteristicos de EM (CDOlj, valores delta) 0,8-0,95(2 t's, 6H), l,6-2,05(m, 4H), 3,97 e 4,05(2 q's, 21), 4,9 e 5,1(2 t*s, 1H), 5,25(0, 2H), 6,8-8,0(m, 11H). d. Obteve-se o produto como uma mistura 50:50 de diastereo-iso meros que se separaram por cromatografia de coluna eluída com uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo (p.e. 40-60°C). Obteve-se, assim, um isómero menos polar, p.f. 105 a 108°C, e um isómero mais polar, p.f. 63-65°0. e. Utilizou-se cloreto de metileno como solvente de reacção. f. Utilizou-se ciclo-pentanona como a cetona apropriada e utilizou-se cloreto de metileno como o solvente de reacção. 0 produto apresentou os seguintes sinais caracteristicos de EM. (ODClj, valores delta) 0,72(t, 3H), l,5-2,0(m, 10H), 4,0(q, 2H) 5,23(0, 2H), 6,8-7,9(m, 11H). g. Utilizou-se di-metil-formamida como solvente de reacção e . utilizou-se 2-metoxi-propeno em vez de acetona. L. 0 3-/3-naft-2-il-metoxi Jfenil/^pentan - 36

* no-l,3-diol, utilizado como um material de partida obteve-se co mo se seguej

Aqueceu-se uma mistura de 3-(naft-2-il-metoxi)propiofenona (8,7 g), bromo-acetato de etilo (5 ml), zinco em pó (2 g), um cristal de iodo e tetra-hidrofurano (30 ml), a 60°0 durante 30 minutos. Verteu-se a mistura em água (50 ml), neutralizou-se por adição de ácido clorídrico aquoso 21, e extraíu-se com éter di-etílico. Secou-se o extracto orgânico (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve--se assim, 3-hidroxi-3~/3-(naft-2-il-metoxi)-fenil7-pentanoato de etilo (11,4 g, 100%), p.f. 61-62°C.

Agitou-se uma mistura do produto obtido, de hidreto de lítio-alumínio e éter di-etílico, à tempera tura ambiente durante 1 hora. Destruiu-se algum excesso de agen te redutor por adição cuidadosa de acetato de etilo e depois água. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou--se. Obteve-se, assim, o material de partida necessário, p.f. 77-78°C. h. Obteve-se o produto como uma mistura de diastereo-isómeros que se separaram por cromatografia de coluna utilizando tolueno como eluente. Obteve-se, assim, um isómero menos polar (composto is 8) e um isómero mais polar (composto 12 9). i. Obteve-se uma mistura de diastereo-isómeros e depois de cro matografia de coluna obteve-se o isómero mais polar (composto 12 10) na forma pura. 0 produto apresenta os seguintes sinais caracteristicos de RMl (CDOl^, valores delta) 0,6-l,0(m, 6H), 1,2-1,7(m, 7H), l,7-2,0(m, 2H>, 4,l(d, de d's, 2H), 5,25(s, 2H) 6.75- 8,0(m, 11H). j. Obteve-se o produto como uma mistura de diastereoisómeros que se separaram por cromatografia de coluna utilizando tolueno como eluente. Obteve-se, assim, um isómero menos polar (composto 12 11), Espectro Eli (CMU. valores delta) 0,6-1,0(2 t’s, 6H), 1,15(8, 3H), l,15-2,0(m, 8H), 4,05(s, 2H), 5,2(s, 2H), 6.75- 8,0(m, 11H); e um isómero mais polar (composto 12 12),

Espectro RMl (CDCl^, valores delta) 0,7-0,95(2 t*s, 6H), 1,0--2,0(m, 11H), 4,05(m, 2H), 5,24(s, 2H), 6,75-8,0(m, 11H). - 37 -

fe. 0 material de partida diol foi (+)-2-/3-(naft-2-il-metoxi )-fenil/propano-l, 2-diol, /“y20 = +2,5° (metanol, e s 1,001 g/ /lOOml). Obteve-se o produto como uma mistura de diastero-isó-meros a partir da qual se obteve o isómero mais polar na forma pura por cromatografia de coluna. Este produto apresentou os seguintes sinais caracteristicos de BJ.ílJ (CDCl^, valores delta) 0,87(t, 3H), 1,15-1,84(m, 10H), 4,05<s, 2H), 5,24(s, 2a), 6,75--8,0(m, 11H) j e uma rotação óptioa /*<720 « +1,1° (metanol, oono « 1,065 g/100 ml). 0 (+)-2-/3-(naft-2-il-aetoxij-fenil/-propano-1,2-diol, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Adicionou-se (-)~fenil-etil-amina (1 ,68 g) a uma solução de ácido 2—hidroxi-2—/3-(naft-2-il—aieto-j xí)f eiiil/propiónico (5 g) em acetona (25 ml) e armazenou-se a solução durante a noite a 0°G. Filtrou-se o sal que se depositou, lavou-se com acetona fria, e reeristalizou-se duas vezes a partir de acetona. Obteve-se, assim, o sal de amónio (2,15 g) Fraccionou-se este sal entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso diluido. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (AgSO^) e evaporou-se. Obteve-se assim ácido (+)-2-hidroxi-2- -/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7propiónico (1,54 g, 61$), p.f. 149--151°0, β$2° = +11*7° (metanol, c « 0,962 g/100 ml).

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de diazometano em éter di-etílieo a uma suspensão do ácido obtido em cloreto de metileno (20 ml), que tinha sido arrefecido a 0°0, até a mistura de reacção manter uma coloração amarela. Agitou-se a mistura a 0°0 durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo sob uma mistura de éter de petróleo (p.e* 60-80°C) e éter di-etílico para proporcionar o éster metílico (1,52 g, 97$) p.f. 100-102°C, fáj20 = +2° (meta nol, c = 1,015 g/100 ml).

Adicionou-se, gota a gota, uma solução do éster obtido em tetra-Mdrofurano (15 ml), a uma suspensão agitada de hidreto de lítio-alumínio (0,255 g) em tetra-hi-arofurano (10 ml) que tinha sido arrefecida a 0o 0. Agitou-se [ a mistura durante 1 hora. ádicionou-se, então, cuidadosamente • água, gota a gota. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtra

* do. Obteve-se, assim, o material de partida necessário (1,22 s, 88$), p.f. 105-107°C, /¾^20 = +2,5° ( metanol, o = 1,001 g/ /100 ml). 1. 0 material de partida diol foi (-)-2-/3 (naft-2-il-metoxi )- fenil/propano-l,2-diol, /j<7^ = 3,86°C (metanol, c = 1,037 g/100 ml). Obteve-se o produto como uma mistura de diastereo--isómeros a partir da qual se obteve o isómero mais polar na fiDrma pura por cromatografia de coluna. Este produto apresenta os seguintes sinais caracteristicos de RMH (CDCl^, valores del ta) 0,85(t, 3H), l,15-l,18(m, 10H), 4,06(s, 2H), 6,75-8,0(m, 11H); e uma rotação óptica /j<J υ = -1,9° (metanol, c = 1,308 g/100 ml). 0 (- )-2-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil/-propano-1,2-diol, utilizado como material de partida, obteve--se como se segue:

Fraccionaram-se os licores mãe da fa se de formação do sal descrita na lota k, anteriormente acetato de etilo e ácido cloridriGO aquoso diluído. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Dissolveu--se o ácido propiónico assim obtido (3,02 g) em acetona (90 ml) e adicionou-se (+)-fenil-etil-amina (1,14 g). Armazenou-se a solução durante a noite a 0o C. Isolou-se o ácido livre utilizando o procedimento descrito na nota k. anterior para proporcionar ácido (-)-2-hidroxi-2-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil/propÍ£ nico (1,65 g, 66$), p.f. 153-154°®, /¾^ = -10,6° (metanol, c = 1,04 g/100 ml).

Utilizou-se o procedimento de formação e redução do éster, como descrito na nota k., para produzir o material de partida necessário, com um rendimento de 96$ p.f. 104-106°0, Z"ê£72° = -3,86° (metanol, c = 1,037 g/100 ml).

Exemplo 3

Aqueceu-se uma mistura de 2-/3-naft--2-il-metoxi)fenil/butano-l,2-diol (1,29 g), di-metil-acetal de 2-metoxi-acetaldeído.( 1 ml), ácido p-tolueno-sulfónico (20 mg) e tolueno (20 ml) a 80°0 durante 2 boras. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e fraccionou-se entre éter di-etíli co e solução aquosa de bicarbonato de sódio diluída. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de - 39

cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de éter de petróleo (p.e. 40-60° C) e cloreto de metileno como eluentes. Obteve-se, assim, 4-etil-2-metoxi -metil-4-/3-(naft~2-il-metoxi)fenil)7-l,3-dioxolano (1 g, 80$) como um óleo e como uma mistura de diastereo-isómeros.

Espectro de mm 0,8(t, 3H), 1,7-2,2(m, 2H), 3,25-3,65(m, 5H), 3,9-4,l(m, 2H), 5,1(2 t*s, 1H), 5,25(s, 2H), 6,75-8,0(m, 11H).

Exemplo 4

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 3 oom excepção que se utilizou di-metil-acetal de 4-metoxi-'butano-2-ona em vez de di-metil-acetal de 2-metoxi--acetaldeído. Obteve-se assim 4~etil-2-(2-metoxi-etil)-2-metil--4-/3-(naft-2~il-metoxi)-fenil7-l,3-dioxolano com um rendimentc de 83$ como um óleo e uma mistura de diastero-isómeros.

Espectro Blffl (CDCl^, valores delta) 0,7-0,86(2 t's, 3Π), 1,25 e 1,51(2 s’s, 3H), l,52-2,2(m, 4H), 3,25 e 3,35(2 s's, 3H), 3,4 e 3,61(2 d's, 2H), 4,08(s, 2H), 5,23(s, 2H), 6,75-8,0(m, 11H).

Exemplo 5

Adicionou-se ácido sulfúrieo concentrado (5 gotas) a uma solução de di-metil-acetal de 2-hidroxi-2--/3-naft-2-il-metoxi)fenil7propionaldeído (1,5 g) em acetona (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa desaturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e evaporou-se o voluma de acetona. Praccio-nou-se o resíduo entre éter di-etílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (HgSO^) e svaporou-se, purificou-se o resíduo, incluindo uma mistura de diastereo-isómeros, purificou-se por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de éter de petróleo (p.e. 40-60°0) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o diastereo-isómero menos polar, (45R, 5RS)-2,2,4-tri-metil-5-metoxi-4-/3-iiaft-2-il-metoxi )fe-nil^-l,3-dioxolano (0,39 g, .31$), p.f. 100-103°0; estando os [ grupos 4-metilo e 5-metoxi numa relação ois. • 0 di-metil-acetal de 2-hidroxi- - 40 -

* ~2/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7propionalãeíão, utilizado como ma terial de partida, obteve-se como se segue:

Adicionou-se dimetil-oetal de aldeído pirinico (0,665 ml), gota a gota, a uma solução de brometo de 3-(naft-2-il-metoxi)fenil-magnésio /preparado por aquecimen to de uma mistura de 3-(naft-2-il-metoxi)-bromo-benzeno (1,56 g), magnésio (0,12 g), um cristal de iodo e tetra-hidrofurano (6 ml)_7 em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatu ra ambiente durante 1 hora. 3?raccionou-se a mistura entre éter di-etílioo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se, assim, o material de partida necessário (1,8 g), co mo um óleo que se cristalizou.

Exemplo 6

Agitou-se uma mistura de 4-etil-4-(3 -hidroxi-fenil)-2,2-di-metil-l,3-dioxolano (1,0 g), brometo de 3-fenil-prop-2-inilo (1,0 g), carboneto de potássio (0,75 g) e di-metil-formamida (10 ml) à temperatura ambiente durante 15 horas. Eraccionou-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4íl v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo como eluente. Obteve-se, assim, 4-etil-2,2-di -metil-4-/3-(3-fenil-prop-2-iniloxi)fenil7-l,3-dioxolano (1,16 g, 77$) como um óleo.

Espectro RMI (GhCl^ valores delta) 0,79(t, 3H), l,33(s, 3H), l,51(s, 3H), l,80(q, 2h), 4,08(s, 2h), 4,91(s, 2H), 6,6-7,5(m, 9H). O 4-etil-4-(3-hidroxi-fenil)-2,2-di--metil-1,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 1 relativa à preparação de materiais de partida excepto que se utilizou brometo de benzilo em vez de 2-bromo-metil-naftaleno. Obteve-se assim 2-(3-benzil-oxi-fenil)_ - 41 -

* -butano-1, 2-diol com um rendimento de 42$.

Eez-se reagir o produto obtido com acetona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para proporcionar 4-(3-benzil-oxi-fenil)-4-etil-2,2-di-metil-l,3--dioxolano com um rendimento de 89$, p.f. 51-53°C.

Agitou-se uma mistura do produto obtido (3,3 g), catalizador 10$ de paládio em carvão (.0,4 g) e etanol (50 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 5 horas. Eiltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se, assim, o material de partida desejado (1,7 g, 70$), como um óleo que se utilizou sem posterior purificação.

Exemplo 7

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 6 utilizando o halogeneto de alquilo apropriado e o fenol apropriado. Obtiveram-se, assim, os compostos descritos na tabela seguintes

labela II

Ex. 7 Oompos to 12. 1 1 Ar -A - λ 2 Ar R5 A2 t? i>.f. (°o) Rendi mento ($0 Ia 3-fenil- -prop-2- -inilo 1,3-fenile no CH20Ie a(le)2 ch2 óleo 55 2° naft-2- -il-meti lo 5-fluoro- -1,3-feni- leno Me 0(Me)2 CH(Me) óleo 89 3° 3-fenil- -prop-2- 5-fluoro- -1,3-fe- le G(Me)2 CH(le) óleo 45 - 42 -

gabela 2 (continuação)

Ex. 7 Compos to 12. 1 1 Ar -A - 2 . Ar ^ E3 : A2'' A3 p.f. (°c) Rendi mento (/0 •"inilo nileno 4a 7-fluoro -naft-2- -il-meti lo 5-fluoro-l,3 -fenileno Et C(le)2 gh2 óleo 73 5e 7-metil- -naft-2- -il-meti lo 5-fluoro-l,. 3-fenileno Et C(Me)2 gh2 óleo 91 6f 7-fluoro -nafti- -2-il-me tilo 5-fluoro-l, 3-fenileno Et CH(Et) gh2 óleo 93 7S 7-fluoro -naft-2- -il-meti lo 1,3-fenileno Me 0(le)(Prn) ch2 óleo 61 8h 7-fluoro -naft-2- -il-meti lo 1,3-fenileno He G(Me)(Prn) ch2 óleo 79 91 7-metil- -naft-2- -il-meti lo 1$ 3~"Ί om™ leno VI e C(le)(Prn) ch2 óleo 54 - 43

*

Tabela II (continuação)

Ex. 7 Compos to U2. 1 1 Ar -A - 2 Ar Έ? A2 3 A p.f. (°0) Rendi mente ($) 10 3 7-metil- -naft-2- -il-meti lo 1,3-feni-leno Me C(le)(Prn) ch2 óleo 80

Notas a. Oproduto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de RM (CDCl^, valores delta) l,36(s, 3H), l,55(s, 3H), 3,33(s, 3H), 3,53(m, 2H), 4,23(q, 2h), 4,93(s, 2H), 6,8-7,5(m, 9H). 0 4-(3-bidroxi-f enil )-4-metoxi-me-til-2,2-di-metil-l,3--dioxolano, utilizado como material de par tida, obteve-se como se segue:

Adicionou-se metoxi-aceto-nitrilo (14 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) a uma solução de brometo de 3-benzil-oxi-fenil-magnésio /preparada por aquecimento de uma mistura de 3-benzil-oxi-bromo-benzeno (52,6 g), magnésio em pó (4,8 g) e tetra-hidrofurano (250 ml), a 60°C durante 3 boras/, em tetra-hidrofurano e aqueceu-se a mistura a 60°0 durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e acidi ficou-se por adição de solução de ácido clorídrico 31 (250 ml), Extraíu-se a mistura com éter di-etílico. lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por eromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter di-étí/lico como eluente. Obteve-se assim, 3-benzil-oxi-fenil-metoxi-metil-cetona (32,3 g, 63$), como um óleo laranja.

Utilizando o procedimento descrito • no segundo e terceiro parágrafos da parte do Exemplo 1 relati-. va à preparação de materiais de partida, fez-se reagir uma - 44 - * * .%£-Ζ porção (10 g) de cetona obtida com cloreto de iso-propoxi-di--metil-silil-metil-magnésio e oxidou-se o produto obtido com peróxido de Mdrogénio. Obteve-se, assim, 2-(3-benzil-oxi-fe-nil)-3-metoxi-propano-l,2-diol (9,04 g, 80$), como um óleo.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir uma porção (0,837 g) do produto obtido com acetona para proporcionar 4-(3-benzil-oxi-fenil)-4--metoxi-metil-2,2-di-metil-l,3-dioxolano como um óleo, e, utilizando o procedimento descrito no último parágrafo do Exemplo 6 relativo à preparação de materiais de partida, hidrogenoli-sou-se o prdouto obtido, obteve-se, assim, o material de parti da (0,52 g, 75$), como um óleo. b. 0 produto obtido foi o (4RS, 5RS)-isómero ou treo-isómero, isto é, os grupos 4- e 5-metilo estavam numa relação cls. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de RM. (GDClj, valores delta) l,25-l,5(m, 12H), 3,95(q, 1H), 5,2(s, 2H), 6,5-8,0(m, 10H). 0 (4RS, 5RS)-4-(5-fluoro-3-hidroxi--fenil)-2,2,4,5-tetra-metil-l,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Agitou-se uma mistura de álcool ben-zílico (10 g), hidreto de sódio (4,44 g de uma dispersão a 50$ p/p em óleo mineral) e di-metil-acetamida (180 ml), à temperatura ambiente durante 1 hora; adicionou-se l-bromo-3,5-di-fluo-ro-benzeno (10,65 ml) e agitou-se a mistura de reacção exotér-mica durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou--se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 20:1 v/v de éter de petróleo (p.e. 60-80°0) e acetato de etilo como eluente. Obteve-se, assim, como um líquido, 3-bromo-5-fluoro-fenil-éter benzílico (19,5 g, 75$).

Adicionou-se uma solução de 3-terc--butil-di-metil-sililoxi-butano-2-ona (5,56 g; preparada por reacção de 3-hidroxi-butano-2-ona com cloreto de terc-butil-me til-sililo em éter di-etílico e utilizando imidazol como uma base adequada) em tetra-hidrofurano (5 ml) a uma solução de brometo de 3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil-magnésio /preparado por aquecimento de uma mistura de 3-bromo-5-fluoro-fenil-éter ben- - 45 -

zílico (6,7 g); magnésio em pó (0,58 g) e tetra-hidrofurano (50 ml) a 40°0 durante 1 hora/ em tetra-hidrofurano (50 ml) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Evaporou-se a mistura e fraccionou-se o resíduo entre éter di--etílico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^j e evaporou--se. Purificou-se o resíduo por crornatografia de clouna utilizando uma mistura 3:2 v/v de éter de petróleo (p.e. 40-60°G) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se, assim, um isómero eritro, (2RS, 5SR)-2-(3-benzil-oxi-5-fluoro-feni1)-5-(terc-bu-til-di-metil-silil-oxi-butano-2-ol (3,8 g, 41$)» como um óleo; e um isómero treo, o isómero-(2RS, 3RS) correspondente (1,73 g, 18$), como um óleo.

Depois de repetição apropriada das reacções anteriores, agitou-se uma mistura do isómero treo obtido (2,15 g), fluoreto de tetra-butil-amónio (solução 1M em tetra-hidrofurano, 8,2 ml) e tetrahidrofurano (200 ml), à temperatura ambiente, durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e fraccionou-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (IgSO^) e evaporou--se, Purifioou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7:3 v/v de cloreto de metileno e éter di-eti-lico como eluente. Obteve-se, assim, (2RS, 3 RS)-2-(3-benzil--oxi-5-fluoro-fenil)-butano-2,3-diol (1,43 g, (90$), como um óleo.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o produto obtido com acetona para proporcionar um dioxolano que se hidrogenolisou, utilizando o procedimento descrito no último parágrafo de parte do Exemplo 6 relativa à preparação de materiais de partida, para proporcionar o material de partida necessário (0,95 g, 74$), como um óleo. c. 0 produto era um isómero-(4RS, 5RS) ou isómero-treo isto é os grupos 4- e 5- estavam numa relação cis. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteristioos RMI (ODOl^, valores delta) l,25-l,53(m, 1BH), 4,0(q, 1H), 4,9(s, 2H), 6,5-7,0(m, 3H), 7,2-7,5(m, 5H). d. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteristioos - 46 -

de mm (CDClj, valores delta) 0,78(t, 3H), l,29(s, 3H), l,52(s, 3H), l,7-2,0(m, 2h), 4,05(s, 2h), 5,2(s, 2H), 6,5-6,9(m, 3H), 7,1-7,6(m, 3H), 7,7-8,0(m, 3H). 0 4-etil-4-(5-fluoro-3-bidroxi-fenil]_ -2,2-di-metil-l,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Repetiu-se o processo descrito no segundo parágrafo da parte da Nota b. anterior relativa a preparação de materiais de partida, com exeepção, que se utilizou l-trime±il-silil-oxi-butano-2-ona (preparado por reacção de 1--bidroxi-butano-2-ona com cloreto de tri-metil-sililo em éter di-etílico e utilizando trietil-amina como uma base adequada), em vez de 3-tero-butil-di-metil-silil-oxi-butano-2-ona. Tratou--se o produto obtido com fluoreto de tetra-butil-amónio utilizando o procedimento descrito na lota b. anterior. Obteve-se, assim, 2-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil)butano-l,2-diol comum rendimento total de 46$, como um óleo.

Utilizando o procedimento descrito nc Exemplo 1, fez-se reagir uma porção (1,36 g) do produto obtido com acetona para proporcionar um dioxolano que se bidrogenoli-sou, utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 6 relativa à preparação de materiais de partida, para proporcionar o material de partida desejado (1,02 g, 85fo) como um óleo. e. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de ΈΜΕ (CDClj, valores delta) 0,79(t, 3H), l,3(s, 3H), l,5(s, 3H), 1,7-2,0(m, 2H), 2,51(s, 3H), 4,04(m, 2H), 5,18(s, 2h), 6.5- 7,9(m, 9H). f. Obteve-se o produto como uma mistura de diastereo-isómeros. A mistura do produto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de EH (CDCl^, valores delta) 0,6-1,1(2 t's, 6H), 1.5- 2,0(m, 4H), 3,95(q, 2H), 5,l(t, 1H), 5,19(s, 2H), 6,5-8,0 (m, 9H). 0 2,4-di-etil-4-(5-f luoro-3-Mdr oxi--fenil)-l,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir l,2-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil)-butano-1,2-diol (1,02 g) com propionaldeído (6 ml) na presença - 47 - 4

âe ácido sulfúrico concentrado (1 gota) para proporcionar 4-(3--benzil-oxi-5-fluoro-fenil)-2,4-di-etil-l,3-dioxolano, como um óleo e como uma mistura de diastereo-isómeros. Hidrogenalisou--se o produto obtido utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 6 relativa à preparação dos materiais de partida. Obteve-se, assim, o material de partida necessário (0,5 g, 60$) como um óleo. Λλ _ g. 0 produto apresentava uma rotação óptica [oíj u = +4,8° (olc rofórmio, c = 1,034 g/100 ml) e os seguintes sinais caracteris-ticos de EM (ODOl^j valores delta) 0,86(t, 3H), l,15-l,75(m, 10H), 4,05(s, 2H), 6,75-8,0(m, 10H). 0 (+)-4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-di-me-til-2-n-propil-l,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se a partir de (*)-2,4-di-metil-4-/3-(naft-2--il-metoxi)fenil/-2-n-propil-l,3-dioxolano (Ex. 2, composto 13; o,66 g) por hidrogenolise de uma solução etanólica durante 7 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Obteve-se o feno 1 como um óleo (0,3 g, 72$) e apresentava uma rotação óptica, /s£/20 = +10,4° (clorofórmio, c = 1,204 g/100 ml). h. 0 produto apresentava uma rotação óptica, = “4,7° (cloroformio, c = 1,011 g/100 ml), e as mesmos sinais caracte-rísticos de EM apresentados na lota g. anterior. 0 (-)-4-(3-hidroxi-fenil)-2,4-di-me-til-2-n-propil-l,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se a partir de (-)-2,4-di-metil-4-/3-(naft-2--il-metoxi)fenil/-2-n-propi1-1,3-dioxolano (Ex. 2, composto ΕΓ2. 14) por hidrogenólise. Obteve-se o fenol como um óleo com 20 um rendimento de 96$, e apresentava uma rotação óptica, Z%7 = = -10,7° (clorofórmio, c = 1,027 g/100 ml). i. 0 produto apresentava uma rotação óptica, /1?</20 = +5»94° (clorofórmio, ç = 1,01 g/100 ml), e os seguintes sinais carac-teristicos de EM (CDCl^, valores delta) 0,85(t, 3H), 1,15-1,75 (m, 10H), 2,5(s, 3H), 4,05(e, 2H), 6,75-7,95(m, 10H). 3. 0 produto apresentava uma rotação óptica, /-¾720 = -6,09° (clorofórmio, c = 1,02 g/100 ml) e os mesmos sinais earacteris-cos de EM apresentados na lota i. anterior. A informação relativa à preparação de materiais de partida apropriados para os compostos descritos no - 48 -

*

Exemplo 7 apresenta-se adiante: i. O procedimento utilizado para preparar os 2-bromo-metil-naf-talenos apropriados para utilização na preparação dos compostos Nos. 4 a 6 é ilustrado adiante pela descrição de preparação de 2-bromo-metil-7-fluoro-naftaleno. Os outros 2-bromo-metil-naf-talenos prepararam-se de forma análoga. Assim:

Aqueceu-se uma mistura de 79fluoro--2-metil-naftaleno (3,0 g), N-bromo-succinimida (3,3 g), 2,2--azo-bis-iso-butiro-nitrilo (0,2 g) e tetracloreto de carbono (100 ml), ou refluxo e irradiou-se com a luz de uma lâmpada de 275 Watt durante 1 liora. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna, utilizando uma mistura 19:1 v/v de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e tolueno como elu-ente. Obteve-se, assim, 2-bromo-metil-7-fluoro-naftaleno (2,8 g), p.f. 62°0.

Repetiu-se o procedimento descrito imediatamente atrás, como excepção que se utilizou o 2-metil--naftaleno apropriado em vez de 7-fluoro-2-metil-naftaleno e purificou-se o produto de reacção por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de éter de petróleo (p.e. 60-80°0) e tolueno como eluentes. Obtiveram-se, assim os 2-bromo-metil-naftalenos listados adiante: 2-bromo-metil-7-metil-naftaleno, p.f. 100°C

Notas 0 2-metil-7-fluoro-naftaleno utilizado como um material de partida obteve-se como se segue:

Eez-se reagir cloreto de 3-fluoro-benzílo eom di-metil-acetal de acetil-acetaldeído utilizando o procedimento descrito para a reacção correspondente de cloreto de 3-metil-benzilo (Synthe-· sis, 1974, 566). Obteve-se, assim, di-metil-acetal de 4-(3--fluoro-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butanal (p.e. 125-135°C a 0,23 mmHg). Aqueceu-se uma mistura do material obtido (15 g) ácido acético gelado (60 ml) e ácido bromídrico (48$, p/v 48 ml) num banho de vapor durante 1 hora. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando éter de petróleo (p.e. 60-80°G) como eluente. Obteve-se assim 7-fluoro-2-metil-naftaleno (4 g). - 49 - 1 ♦

Cg

Exemplo 8

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 2-/3-(naft-2-il-metoxi)-fenil7-4--(2,5,5-tri-metil-l,3-dioxano-2-il)butano-l,3-diol (0,77 g) com acetona para proporcionar 4"(2-acetil-etil)-2,2-di-inetil-4-/5--(naft-2-il-metoxi)fenil7-l,3-dioxolano (0,32 g, 45$), como um óleo.

Espectro de EM (ODOl^, valores delta) l,32(s, 3H), l,55(s, 3H) 2,0(s, 3H), 2,05-2,6(m, 4H), 4,1(α, 2H) 5,25(s, 2H), 6,75-8,0 (m, 11H). 0 2-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7-4--(2,5,5-tri-metil-l,3-dioxano-2-il)butano-l,2-diol, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue;

Utilizando o procedimento descrito no segundo e terceiro parágrafos de parte do Exemplo 1 relativa à preparação de materiais de partida, tratou-se 3-(naft-2--il-metoxi)benzaldeído /preparado por alquilação de 3-hidroxi--benzaldeído com 2-bromo-metil-naftaleno utilizando di-metil--formamida como solvente de reacção e carbonato de potássio como uma base adequada/ com cloreto de iso-propoxi-di-metil-si-lil-metil-magnésio e oxidou-se o produto obtido. Obteve-se, as sim, 2-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7-etano-l,2-diol, p.f. 121--122°C.

Agitou-se uma mistura do diol (17,1 g) obtido, cloreto de terc-butil-di-metil-sililo (9,6 g), imi-dazol (4,35 g) e di-metil-formamida (50 ml), à temperatura ambiente, durante 48 horas. Fraccionou-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com água, secou -se (IgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se, assim, l-terc-butil-di-metil-silil-oxi-2-/3-(naft--2-il-metoxi)fenil/etano-2-ol (17,8 g, 75$), p.f. 66-67°C.

Agitou-se uma mistura de uma porção (7,65 g) do álcool obtido, dióxido de manganês (90 g) e acetona (200 ml), à temperatura ambiente, durante 48 horas. Filtrou -se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo | por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno co-mo eluente. Obteve-se, assim, terc-butil-di-metil-silil-oxi- - 50 -

-metil-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-cetona (1,62 g, 21$), p.f. 67--68°C.

Adicionou-se uma solução de cetona obtida em tetra-hidrofurano (5 ml) a uma solução de brometo de 2- (2,5,5-tri-metil-l,3-dioxano-2-il)-etil-magnésio /preparado por aquecimento de uma mistura de brometo de 2-(2,5,5-tri-metil -1,3-dioxano-2-il)etilo (2,24 g), magnésio em pó (0,682 g) e tetra-hidrofurano (25 ml) a 40°0 durante 30 minutos/ em tetra--hidrofurano (25 ml) que se tinha arrefecido à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e evaporou-se. Fraccionou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia de coluna utilizando uma mistura 50:1 v/v de cloreto de me-tileno e éter di-etílico como eluente. Obteve-se, assim, 1-tera, -butil-di-metil-silil-oxi-2-/3- (naf t-2-il-met oxi )fenil/-4~ (2,5» 5-tri-metil-l,3-dioxano-2-il)butano-2-ol (2,14 g, 96$), como um óleo.

Agitou-se uma mistura de uma porção (0,98 g) do produto assim obtido, fluoreto de tetra-butil--amónio (1M em tetra-hidrofurano, 5,2 ml) e tetra-hidrofurano (3 ml)9 à temperatura ambiente, durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e acetona como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida necessário (0,61 g, 78$), como um óleo.

Exemplo 9

Agitou-se uma mistura de iodeto de 3- ciano-metoxi-fenil (0,235 g), tetraquis(tri-fenil-fosfina)pa ládio (0,052 g) e tolueno (4 ml), à temperatura ambiente duran te 15 minutos. A esta mistura adicionou-se 4-etil-4-/5-fluoro--3(prop-2-iniloxi)fenil/-2,2-di-metil-l,3-dioxolano (0,252 g), iodeto cuproso (0,009 g) e piperidina (0,155 g). Agitou-se a mistura a 20°C durante 2 horas. Fraccionou-se a mistura entre tolueno e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquo- . sa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se • Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando - 51 -

uma mistura 1:1 v/v de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e clore to de metileno eomo eluente. Obteve-se, assim, 4-/3-(3-ciano--metoxi)-fenil-prop-2-iniloxi)-5-fluoro-fenil7-4-etil-2,2-di--metil-1,3-dioxolano (0,28 g, 77$), como um óíeo.

Espectro de ΉΜ (CDClj, valores delta) 0,8(t, 3H), l,3(s, 3H), l,55(s, 3H), l,75-2,05(m, 2E), 4,75(s, 2h), 4,9(s, 2H)f 6,5--7,5(m, 7H). 0 4-etil-4-/5-fluoro-3-(prop-2-inilo xi)fenil7-2,2-di-metil-l,3-dioxolano, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 6, fez-se reagir o 4-etil-4-(5-fluoro-3-hidroxi-fe-nil)-2,2-di-metil-l,3-dioxolano com brometo de prop-2-inilo. Obteve-se, assim, o material de partida necessário com um rendimento de 87$, como um óleo.

Exemplo 10

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 2-/β-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-pi-rid-3-il7propano-l,2-diol com acetona para proporcionar 2,2,4--tri-met H-4--/5-(3-f enil-prop-2-iniloxi )pirid-3-il7-l,3-dioxola no com um rendimento de 76$, como um óleo.

Espeotro KM3ST (CDCl^, valores delta) l,4(s, 3H), l,55(s, 3H), l,6(s, 3H), 4,l(s, 2H), 4,95(s, 2H), 7,2-7,5(m, 6H), 8,2-8,3(¾ 2H). 0 2-/5-(3-fenil-prop-2-iniloxi)pirid -3-il7propano-l,2-diol, utilizaào como um material de partida, obteve-se como se seguej

Adicionou-se brometo de 3-fenil-prop -2-inilo (0,195 g) gota a gota, a uma mistura de 3~bromo-5-hi-droxi-piridina (0,174 g; Pedido de Patente do Reino Unido N2. 2025953)» carbonato de potássio (0,14 g) e di-metil-forma-mida (5 ml) que se tinha arrefecido a -15°C. Praccionou-se a mistura entre acetato de etilo e uma solugão aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica (igSO^) e evapo rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna uti . lizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim, 3-| -bromo-5-(3-fenil-prop-2-iniloxi)piridina (0,14 g, 49$), como 52 -

um óleo.

Espectro Eli? (CDCl^, valores delta) 4,95(s, 2H), 7,25-8,l(m, 6H), 8,25-8,5(m, 2H).

Depois de repetição apropriada da reacção anterior tratou-se o produto obtido como se segue;

Adicionou-se n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 6,5 ml), gota a gota, a uma solução do produto obtido (2,88 g) em tetra-hidrofurano (150 ml) que se tinha arrefecido a -110°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 10 mi nutos e depois adicionou-se, gota a gota, 1-tri-metil-silil-oxi -propano-2-ona(l,5 g; preparado por reacção de hidroxi-aoetona com cloreto de tri-metil-sililo em éter di-etílico e utilizando tri-etil-amina como uma base adequada), permitiu-se que a mistura aquecesse a -10°0 durante um período de 1 hora. Erac-cionou-se a mistura entre éter di-etilico e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 50:50:1 v/v de cloreto de metileno, éter di-etílico e metanol como eluente. Dissolveu-se o produto obtido em acetato de etilo (15 ml) e agitou-se com solução aquosa IN de ácido clorídrico. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. obteve-se, assim, o material de partida necessário com um rendimento de 27$, como um óleo.

Espectro de RfflT (CDOl^, valores delta) l,45(s, 3H), 3,5-4,0(m, 4H), 4,88(s, 2H), 7,1-7,6(m, 6H), 8,0-8,3(m, 2H).

Exemplo 11

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir enil-prop-2-iniloxi)-pirid -3-il7butano-l,2-diol com acetona para proporcionar 4-etil-2,2--di-metil-4-(/5-(3-fenil-prop-2-2-inil-oxi)pirid-3-il7-l, 3-dioxo lano com um rendimento de 59$, como um óleo.

Espectro de RMi\f (CDOl^, valores delta) 0,75(s, 3H), l,25(s, 3H) M5(b, 3H), l,85(q, 2H), 3,95-4,25(m, 2H), 4,95(s, 2H), 7,1--7,4(m, 6H), 8,1-8,3(m, 2H). . 0 2-(/5-(3-fenil-prop-2-iniloxi)pirid \ -3-il7butano-l,2-diol, utilizado como um material de partida, - 53 -

obteve-se por repetição do procedimento descrito no segundo pa rágrafo da parte do Exemplo 10 relativa à preparação de materiais de partida, com excepção que se utilizou a 1-tri-metil--silil-oxi-butano-2-ona em vez de 1-tri-metil-silil-oxi-propa-no-2-ona. Obteve-se assim o material de partida necessário com um rendimento de 37$, como um óleo.

Espectro de EM (CLOlj, valores delta) 0,76(t, 3H), l,6-2,0(m, 2H), 3,5-3,95(m, 2H), 4,95(s, 2H), 7,1-7,55(m, 6h), 8,05-8,25 (m, 2H).

Exemplo 12

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 2-//5-nitro-3-(3-fenil-prop-2-inil-oxi)fenil7propano-l,2-diol com acetona para proporcionar 2,2,4-tri-metil-4-/5-nitro-3-(3-fenil-prop-2-iniloxi)fenil7~l,3 -dioxolano com um rendimento de 95$, como um óleo.

Espectro de RMH (CDCl^, valores delta) l,38(s, 3H), l,52(s, 3H) l,59(s, 3H), 4,l(s, 2H), 7,2-8,0(m, 8H). 0 2-(/5-nitro-3-(3-fenil-prop~2-inilo-xi)fenil7-propano-l,2-diol, utilizado como um material de parti da, obteve-se como se segue;

Idicionou-se uma solução de 3-fenil--prop-2-in-l-ol (19 g) em di-metil-acetamida (100 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 50$ p/p em óleo mineral, 7,5 g) em di-metil-acetamida (320 ml) e agitou--se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se l-iodo-3,5-di-nitro-benzeno (42 g$ £. Çhem. Soc. (c), 1970, 1480), porção a porção, à mistura e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Fraccionou--se a mistura entre éter di-etílico e solução aquosa de ácido clorídrico 21. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se, assim, iodeto de 5-nitro-3-(3-fenil-prop-2-iniloxi)--fenilo (31 g, 58$), como um óleo. . Espectro de ΉΜ (ODO^SOCI^, valores delta) 5,25(s, 2H), 7,45(s, ; 5H), 7,9(m, 2H), 8,15(m, 1H). - 54 -

Arrefeceu-se uma solução de uma por ção (2,6 g) do produto obtido em tetra-bidrofurano (100 ml) a -105°C e adicionou-se n-butil-lítio (1,21 em tolueno; 4»3 ml), gota a gota. Agitou-se a mistura a -100°0 durante 10 minutos e a seguir adicionou-se l-tri-metil-silil-oxi-propano-2-ona (1 g) gota a gota. Agitou-se a mistura a -100°C durante 20 minutos. Permitiu-se que a mistura aquecesse a -30°E e depois adicionou--se solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 ml). Prao-cionou-se a mistura entre éter di-etilico e solução aquosa de ácido clorídrico 21. lavou-se a fase orgânica com água, secou--se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter di-etílico como eluente. Obteve-se, assim, o material de partida necessário com um rendimento de 50$, como um óleo.

Espectro RMH (CDOl^, valores delta) l,55(s, 3H), 3,6-3,9(m, 211) 5,0(s, 2H), 7j2-7,76(m, 6H), 7,85(m, 1H), 8,0(m, 1H).

Exemplo 13

Aqueceu-se uma mistura de 2,2,4-tri--metil-4-/5-nitro-3-(3-fenil-prop-2-iniloxi)fenil/-l,3~dioxola-no (0,55 g), ferro activado em pó /2,6 g; obtido por agitação de uma mistura de ferro em pó e ácido clorídrico 2N, durante 10 minutos, filtração da mistura e lavagem e secagem do sólido/ sulfato ferroso hepta-Mdratado (0,26 g), tri-etil-amina (100 ml), metanol (40 ml) e água (8 ml), a 70°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por oromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:2 v/v de cloreto de metileno e éter di-etílico como solvente. Obteve-se, assim, 4-/5-am±no-3-(3-fenil-prop-2--iniloxi)fenil7-2,2,4-tri-metil~l,3-dioxolano (0,5 g, 99$), como um óleo.

Espectro de KM (ODOl^, valores delta) l,26(s, 3H), l,37(a, 3H) l,42(s, 3H), 4,0(s, 2H), 4,85(a, 2H), 6,2-6,5(m, 3H), 7,1-7,5 (m, 5H).

Exemplo 14 • Aqueceu-se uma mistura de 2-/3-metoxi . -4-(naft-2-il-metoxi)feniI/butano-l,2-diol (0,39 g), di-metil- - 55

-acetal de acetona (0,5 g), ácido p-tolueno-sulfónico (10 mg) e acetona (5 ml), por refluxo durante 40 minutos. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de bexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim, 4-etil-4-/3-metoxi-4-(naft-2-il-metoxifenil7~2,2-di-metil-l,3-dioxolano (0,3 g, 69$) p.f. 86°C. 0 2-^3-metoxi-4-(naft-2-i!-metoxi)--fenil7butano-l,2-diol, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segues

Utilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 relativo à preparação de ma teriais de partida, fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 4-bromo-2-metoxi-fenol para proporcionar 3-metoxi-4-(naft-2-il--metoxi)borano-benzeno (62 $), p.f. 108°0.

Adicionou-se n-butil-lítio (1,4M em bexano, 3,2 ml), gota a gota, a uma solução do produto obtido (1,44 g) em tetra-hidrofurano (35 ml) que se tinha arrefecido a -78°0. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 5 minu tos e, depois, adieionou-se uma solução de l-(terc-butil-di-me til-silil-oxi)butano-2-ona (0,85 g) em tetra-bidrofurano (4 ml) Agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e depois, permitiu-se que aquecesse a 0°0. Praccionou-se a mistura entre éter di-etílico e água. Lavou-se a orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu na utilizando misturas crescentemente polares de hexano e aceta to de etilo como eluente. Obteve-se, assim, l-(terc-butil-di-me til-silil-oxi)-2-^3-metoxi-4-(naft-2-il-metoxi)-fenil7butano-2--ol (0,88 g, 45$), como um óleo.

Espectro EM (CDCl^, valores delta) -0,07(s, 3H), 0,0(s, 3H), 0,76(t, 3H), 0,84(s, 9H), l,64-l,96(m, 2H), 2,75-2,86(m, 1H), 3,64(a, 2H), 3,92(s, 3H), 5,3(s, 2H), 6,77(m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,4-7,9(m, 7H).

Aqueceu-se, uma mistura do produto obtido, fluoreto de potássio (0,4 g) e di-metil9formamida (2 ml) a 100 0 durante 40 minutos. Arrefeceu-se a mistura à tem peratura ambiente e adicionou-se fluoreto de tetra-butil-amónio - 56 -

(11 em tetra-hidrofurano, 2 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, Eraccionou-se a mistura entre éter di-etílioo e água. lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Recristalizou-se o sólido residual a partir de acetato de etilo para proporcionar 2-^3-meto-xi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil7butano-l,2-diol (0,4 g, 61$), p.f. 120°0.

Exemplo 13

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3, aqueceu-se uma mistura de 2-0--(naft-2-il-metoxi)fenil7hutano-l,2-diol, iso-butiraldeído, áci do £-tolueno-sulfónico e tolueno, a 80°0 durante 30 minutos. Obteve-se, assim, 4-etil-2-isopropil-4-/3-(naft-2-il-metoxi)fe-nil7-l,3-dioxolano (75$), como um óleo e como uma mistura 3il de diastereo-isómeros menos polares e mais polares.

Espectro RMU (QDCl^ valores delta) 0,78 e 0,80(2 t's, 3H), 0,96 e 1,02( d's, 6H), 1,6-2,0(m, 3H), 3,95 e 3,99(s e d de d's, 2H) 4,68 e 4,84(2 d*s, 1H), 5,23(s, 2h), 6,75-8,0(m, 11H).

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, agitou-se uma mistura de 2-0-(na-ft-2-il-metoxi)fenil^butano-l,2-diol, isobutiraldeído e ácido sulfúrico concentrado (1 gota), a temperatura ambiente, durante 4 horas. Obteve-se, assim, 4-etil-2-isopropil-4-/3“(Euft-2-il--metoxiJfenil/-!,3-dioxolano (66$), como um óleo e como uma mis tura 4:1 de diastereo-isómeros mais polares e menos polares Espectro Blffl (CDOl^, valores delta) 0,7-1,25(m, 9H), l,5-2,0(m, 3H), 5,95(s, 2H), 4,7 e 4,85(2 d‘s, 1H), 5,25(s, 2H), 6,75-8,0 (m, 11H).

Exemplo 16

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3, aqueceu-se uma mistura de 2-0--(naft-2-il-metoxi)fenil7butano-l,2-diol, iso-valeraldeído, áci do p-tolueno-sulfónico e tolueno, a 80°0 durante 30 minutos. Obteve-se, assim, 4-etil-2-isobutil-4*-/3-(naft-2-il-metoxi)fe-ni1/-1,3-dioxolano (82$), como um óleo e como uma mistura 3:1 • de diastereo-isómeros menos polares e mais polares. • Espectro EM (CU03^ , valores delta) 0,78 e 0,80(2 t's, 3h), - 57 - 2%

0,93 e 1,0(2 s's, 6H), l,5-2,0(m, 5H), 3,8-4,l(m, 2H), 5,02 e 5,21(2 t's, 1H), 5,23(s, 2H), 6,75-8,0(m, 11H).

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, agitou-se uma mistura de 2-/3--(naft-2-il-metoxi)fenil7hutano-l,2-diol, iso-valeraldeído e ácido sulfárico concentrado (1 gota), à temperatura ambiente, durante 5 horas. Obteve-se, assim, 4-etil-2-isobutil-4-/3-(naft -2-il-metoxi)-fenil7-l,3-dioxolano (77$), como um óleo e como uma mistura 4:1 de diastereo-isómeros mais polares e menos polares.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 0,7-l,l(m, 9H), l,5-2,l(m, 5H), 3,8-4,l(m, 2H), 5,0 e 5,2(2 t‘s, 1H), 5,25(s, 2H), 6,75--8,0(m, 11H).

Exemplo 17

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3, agitou-se uma mistura de 2-/3--(naft-2-il-metoxi)fenil7butano-l,2-diol, butiraldeido, ácido p-tolueno-sulfónico e tolueno, à temperatura ambiente, durante 66 horas. Obteve-se, assim, 4-etil-4-/3-(naft-2-il-metoxi)-fe-nil7~2-propil-l,3-dioxolano (93$), como um óleo e como uma mistura 4:1 de diastereoisómeros menos polares e mais polares. Espectro EM (CDCl^j valores delta) 0,6-l,01(m, 6H), 1,15-2,0 (m, 6H), 4,06(d de d»s, 2H), 4,92 e 5,16(2 t’s, 1H), 5,23(s, 2H), 6,75-8,0(m, 11H).

Exemplo 18

Aqueceu-se uma mistura de 2-/3-(7--fluoro-naft-2-il-metoxi)f enil/pent^-eno-l,3-diol (0,44 g), 2-metoxi-propeno (0,36 g), ácido p-tolueno-sulfónico (0,02 g) e I,I-di-metil-formamida (8 ml), a 60°C durante 3 horas. Erac-cionou-se a mistura entre éter di-etílico e água. lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro-matografia de coluna utilizando uma mistura 50:1 v/v de cloreto de metileno e éter di-etílico como eluente. Obteve-se, as-. sim, 2,2-di-metil-4~/3-(7-fluoro-naft-2-il-metoxi)fenil7-4-. -(prop-2-enil)-l,3-dioxolano (0,43 g, 88$), como um óleo 58 - 1 t

Espectro RlvIN (CDCl^, valores delta) l,27(s, 3H), l,53(s, 3H), 2,57(d, 2H), 4,l(q, 2H), 4,89-4,9(m, 1H), 5,06-5,07(m, 1H), 5,22(s, 2H), 5,5~6,0(s, 1H), 6,8-8,0(m, 10H). O 2-/3-(7-fluoro-naft-2-il-metoxi)-fenil/pent-4-eno-l,3-diol, utilizado como um material de parti da, obteve-se como se segues

Aqueceu-se uma mistura de bromo-me-til-3-hidroxi-fenil-cetona (1,4 g; J. Org. Qhem., 1969, 3459), bicarbonato de sódio (2,65 g), água (5 ml) e ebanol (15 ml) ao refluxo durante 4 horas. Eraccionou-se a mistura entre acetato de etilo e água. lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna uti lizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e acetona como eluente. Obteve-se, assim, hidroxi-metil-3-hidroxi-fenil--cetona (0,62 g, 62$), como um óleo.

Depois de repetição apropriada de reacção atrás descrita, agitou-se uma mistura do produto obtido (6,08 g), cloreto de terc-butil-di-metil-sililo (18,1 g), imidazol (13,6 g) e I,N-di-metil-formamida (80 ml), à temperatura ambiente, durante 15 horas. Eraccionou-se a mistura entre éter di-etílico e água. lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se, assim, terc-butil-di-metil-silil-oxi--metil-3-tero-butil-di-metil-silil-oxi-fenil-cetona (18,3 g) como um óleo, que se utilizou sem purificação posterior.

Aqueceu-se uma mistura de uma porção (3,81 g) do produto obtido, brometo de alilo (4,22 g), magnésio em pó (0,84 g) e tetra-hidrofurano (30 ml), ao refluxo durante 5 minutos e, depois, agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se a mistura e fraccionou-se o resíduo entre éter di-etílico e água. lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 10:3 v/v de éter de petróleo (p.e. 40--60°C) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se, assim, l-terc-butil-di-metil-silil-oxi-2-(3-terc-butil-di-metil-silil--oxi-fenil)pent-4-eno-2-ol (1,1 g, 26$), como um óleo. - 59 -

Utilizando o procedimento descrito no terceiro parágrafo da parte da Nota b. da labela II no Exemplo 7, fez-se reagir o produto obtido com fluoreto de tetra--butil-amónio. Obteve-se, assim, 2-(3-bidroxi-fenil)pent-4-eno--1,2-diol (0,3 g, 59*/°), como um óleo.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 6, alquilou-se o produto obtido com 2-bromo-metil--7-fluoro-naftaleno. Obteve-se, assim, o material de partida necessário (0,44 g, 80$), como um óleo.

Exemplo 19

Agitou-se uma mistura de 2,2-di-meti3 -4-/3- (7-fIuoro-naft-2-il-metoxi )fenil7-4-(prop-2-enil)-l, 3-dio xolano (0,13 g), paládio em carbonato de cálcio (0,015 g) e metanol (3 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e evaporou-se 0 filtrado. Purificou--se 0 resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se, assim, 2,2-di-metil-4-/3-(7--fluoro-naft-2-il-metoxi)fenil7-4-propil-l,3-dioxolano (0,13 g, 88$).

Espectro HM (CDClj, valores delta) 0,8(t, 3H), l,28(s, 3H), l,5(s, 3H), 1,7-2,o(m, 4H), 4,07(s, -2H), 5,22(s, 2h), 6,75-8,0 (m, 10H).

Exemplo 20

Utilizando 0 procedimento descrito no Exemplo 6, fez-se reagir brometo de (E)-cinamilo com 4-etil--4-(5-fluoro-3-Mdroxi-fenil)-2,2-di-metil-l,3-dioxolano para proporcionar 4-/8-(lE)-cinamiloxi)-5-fluoro-fenil7-4-etil-2,2--di-metil-1,3-dioxolano com um rendimento de 2$, como um óleo. Espectro RMH (CDCl^, valores delta) 0,78(t, 3H,), l,33(s, 3H), l,5(s, 3H), l,7-2,14(m, 2H), 4,05(s, 2H), 4,65-4,7(d ôe d's, 2H), 6,2-6,83(m, 5H), 7,26-7,55(m, 5H).

Exemplo 21

Utilizando 0 procedimento descrito no Exemplo 6, fez-se reagir (+)-4-etil~4-(5-fluoro-3-hidroxi-fe nil)-2,2-di-metil-l,3-dioxolano com 2-bromo-metil-7-fluoro-naf-| taleno. Obteve-se, assim, (+)-4-etil-4-/5-fluoro-3-(7-fluoro-^-naft-2-il-metoxi)fenil7“2,2-di-metil-l,3-dioxolano com um ren- - 60 -

dimento de 81$, p.f. 49-50°C, j~ctj^ - +13,5 (clorofórmio, c = = 1 g/100 ml).

Os (+)- e (-)-4-etil-4-(5-fluoro-3--hiâroxi-fenil)-2,2-di-metil-l,3-dioxolanos, utilizados como materiais de partida para os Exemplos 21 e 22 respectivamente, obtiveram-se como se segue:

Agitou-se uma mistura de ácido 2-oxo--butírioo (21 g), sec-butanol (32 ml) e ácido p-tolueno-sulfóni co (5,25 g) à temperatura ambiente durante 75 horas. Eraccionou -se a mistura entre éter di-etílico e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se, assim, 2-oxo-butirato de sec-butilo (16,1 g, 50$).

Adicionou-se o produto obtido (15 g), gota a gota, a uma solução de brometo de 3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil-magnésio /preparado por aquecimento de uma mistura de 3--broino-5-fluoro-fenil-éter benzílico (31 g), magnésio em pó (2,46 g) e éter di-etílico (150 ml), ao refluxo, durante 1 hora/ em éter di-etílico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Eraccionou-se a mistura entre éter di--etílico e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, la vou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou--se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de caluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo como eluente. Obteve-se, assim, 2-(8-benzil-oxi-5-fluoro -fenil)-2-hidroxi-butirato de sec-butilo (16,3 g, 42$), como um óleo.

Aqueceu-se uma mistura de uma porção (10 g) do produto obtido, carbonato de potássio (5,4 g), água (15 ml) e metanol (42 ml), a 80°0, durante 4 horas. Evaporou-se a mistura e fraccionou-se o resíduo entre éter di-etilico e água Purificou-se a fase aquosa por adição de ácido clorídrico concen trado e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se, assim, ácido 2-(3-ben-zil-oxi-5-fluoro-fenil)-2-hidroxi-b.utirico (7,1 g, 84$), p.f. 105-106°C.

Agitou-se uma mistura de uma porção * (8,5 g) do ácido obtido, quinino (9,07 g) e etanol (100 ml), à • temperatura ambiente, durante 30 minutos. Evaporou-se a mistu- - 61 -

c-TT 3

Qv

ra para deixar o sal como um sólido branco. Dissolveu-se este material em etanol quente (28 ml), adicionou-se éter di-isopro-pílico (230 ml) e permitiu-se que a solução repousasse à temperatura ambiente durante 75 boras. Filtrou-se o precipitado sólido (7,13 g), dissolveu-se em etanol quente (35 ml) e, depois, adicionou-se éter di-isopropílico (300 ml). Permitiu-se que a solução repousasse a temperatura ambiente durante 15 boras. Fil trou-se o precipitado (4,93 g). Dissolveu-se o sal obtido em solução aquosa de ácido clorídrico 21 e extraíu-se a solução com éter di-etílico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se, assim, ácido (-)-2-(3-benzil-oxi-5-fluoro--fenil)-2-hidroxi-butírico (2,24 g).

Combinaram-se os licores nãe da fase de cristauização descrita imediatamente atrás e evaporaram-se para proporcionar o sal bruto de quinino (13,5). Dissolveu-se este sal em solução aquosa de o óxido clorídrico 21 e extraiu--se com éter di-etílico. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. obteve-se, assim, ácido (-)-2-(3-benzil-oxi-5-fluo ro-fenil)-2-bidroxi-butírico bruto (5,34 g). Dissolveu-se este ácido em éter di-isopropílico (320 ml) e adicionou-se (-)-fene-til- amina (2,13 g). Armazenou-se a solução à temperatura ambien te durante 75 boras. Filtrou-se o precipitado (5,8.g). Recrista lizou-se este sal a partir de uma mistura de etanol (20 ml) e éter di-isoprpílico (500 ml). Filtrou-se o precipitado (2,71 g) dissolveu-se em solução aquosa de ácido clorídrico 21 e extraiu -se com éter di-etílico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (IgSO^) e eva porou-se para proporcionar ácido (^-)-2-(3-benzil)-oxi-5-fluoro--fenil)-2-bidroxi-butírico (1,86 g).

Adicionou-se uma solução de diazo-me-tano em éter di-etílico a uma solução de ácido (-)-2-(3-benzil--oxi-5-fluoro-fenil)-2-bidroxi-butírico (2,24 g) em éter di-etí lico (35 ml) até a mistura de reacção manter uma coloração amarela. Evaporou-se a mistura para proporcionar (-)-2-(3-benzil--oxi-5-fluoro-fenil)-2-bidroxi-butirato de metilo (2,27 g). * Adicionou-se hidreto de lítio-alumí- 1 nio (0,345 g) a uma solução do éster obtido em éter di-etílico 62 -

(70 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Âdioionou-se água (10 ml), gota a gota, e filtrou-se a mistura. Secou-se a camada orgânica (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar (-)-2-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil)butano-l,2-diol (2,2 g), como um óleo.

Utilizando o procedimento descrito no Ememplo 1, fez-se reagir o diol obtido com acetona para proporcionar (-)-4-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil)-4-etil-2,2-di-me-til-1,3-dioxolano (2,27 g), /Zi:J2° = -13,4°.

Utilizando o procedimento descrito no terceiro parágrafo da parte do Exemplo 6 relativa à preparação de materiais de partida, hidrogenolisou-se o produto obtido para proporcionar (-)-4-etil-4-(5-fluoro-3-hidroxi-fenil)-2,2-di--metil-l,3-dioxolano (0,36 g), como um óleo.

Utilizando o procedimento descrito nos quatro parágrafos imediatamente anteriores, converteu-se o ácido (+)-2-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil)-2-Mdroxi-butírico em (+)-4-etil-4-(5-fluoro-3-hidroxi-fenil)-2,3-di-metil-l,3-dioxolano com um rendimento de 90$.

Eaemplo 22

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 6, fez-se reagir (-)-4-etil-4-(5-fluoro-3-biâroxi-fe-nil)-2,2-di-metil-l,3-dioxolano com 2-bromo-metil-7-fluoro-naf-taleno. Obteve-se, assim, (-)-4-etil-4-(/5~fluoro-3-(7-fluoro--naft-2-il-metoxi)Tfenil7-2,2-di-metil-l,3-dioxolano com um ren dimento de 82$, p.f. 53-54°C, -12° (clorofórmio, c = = 0,75 g/100 ml).

Exemplo 23

Agitou-se uma mistura de 2-hidroxi-2--^3-(naft-2-il-metoxi)fenil7butano-tiol (1,35 g), acetona (40 ml) e ácido sulfúrico concentrado (23 gotas), à temperatura ambiente, âurante 16 horas. Eraccionou-se a mistura entre éter di -etílico e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de el£ reto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o • resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura Ijl . v/v de éter de petróleo e cloreto de metileno como eluente. 63 - ϊ A I Q?

SSBear.yr^awarf*

Obteve-se, assim, 5-etil-2,2-di-metil-5-/3-(naft-2-il-metoxi )-fenil7-l,3-oxa-tiolano (0,8 g, 53$), p.f. 95-96°C. 0 2-hidroxi-2-^/3-(naft-2-il-metoxi )-£enil7-butano-tiol, utilizado como um material de partida, obteve-se como se segue:

Adicionou-se iodeto de tri-metil-sul-· foxónio (1,06 g), porção a porção, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 50$ p/p em óleo mineral; 0,21 g) em sulfóxido de di-metilo (7 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 50 minutos. Adicionou-se 3-(naft-2-il--metoxi)propio-fenona (1,16 g) e agitou-se a mistura à tempera-· tura ambiente durante 1 bora. Eraccionou-se a mistura entre éter di-etílico e água fria. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo numa mistura dehsxano e éter di-etílico. Obteve-se assim 2-etil-2-^/3-(naft-2-il-meto-xi)feni7oxirano (0,8 g, 67$), p.f. 80°G.

Depois de repetição da reacção anterior, adicionou-se hidróxido de N-benzil-tri-metil-amónio (0,4 ml de uma solução a 40$ p/v em metanol) e uma solução do produ to obtido (1,22 g) em metanol (40 ml) que tinha sido saturada com gás sulfito de hidrogénio e aqueceu-se a mistura a 45°G durante 4,5 horas. Acidificou-se a mistura por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 21 e evaporou-se. Eraccionou-se o resíduo entre éter di-etílico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou--se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar o material de partida necessário (1,35 g), como um óleo que se armazenou sob uma atmosfera de azoto para evitar a oxidação.

Exemplo 24 0 que se segue ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui para diante composto X), para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos: - 64 - •ί

(a) Pastilha I mg/pastilha

Composto X 100 Lactose Ph.Eur 182,75 Croscarmelose de sódio 12,0 Pasta de amido de milho (5# p/v de pasta) 2,25 Estearato de Magnésio 3,0 - (b) Pastilha II mg/pastilha

Composto X 50 Lactose Ph.Eur 223,75 Croscarmelose de sódio 6,0 Amido de milho 15,0 Polivinilpirrolidono (5$ p/v de pasta) 2,25 Estearato de Magnésio 3,0

(c) Pastilha III mg/pastilha

Composto X 1,0 Lactose Ph.Eur 95,25 Cresearmelose de sódio 4,0 Pasta de amido de milho (5$ p/v de pasta) 0,75 Estearato de Magnésio 1,0 (d) cápsula Composto X Lactose Ph.Eur Estearato de magnésio 10 mg 488,5 1,5

(e) Injecção I (50 mg/ml)

Composto X Solução de hidróxido de sódio 1M áçiâo clorídrico 0,1M (para ajustar o pH a 7,6) Polietileno glicol 400 Igua para injecção até 100$ 5,0i° p/v 15,0# p/v 4,5# p/v 4,5# p/v - 65 (1Q mg/ml) 1,096 p/v 3,696 p/v 15,096 v/v (f) Ingecção χι

Composto X

Fosfato de sódio BP

Solução de hidróxido de sódio 0,11 Água para ingecção até 10p/ (g) Ingecção III (Img/ml, tamporado a ρΗβ)

Composto X 0,1/ p/v

Fosfato de sódio BP 2,26/ p/v Ácido cítrico 0,38/ p/v

Polietileno glicol 400 3,5/ p/v Água para ingecção até 100/ (h) Aerossol I mg/ml

Composto X 10,0

Iri-oleato de sorbitano 13,5

Iri-cloro-fluoro-metano 910,0

Di-cloro-di-fluoro-metano 490,0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X 0,2

Iri-oleato de sorbitano 0,27

Iri-cloro-fluoro-metano 70,0

Di-cloro-di-fluoro-metano 280,0

Di-cloro-tetra-fluoro-etano 1094,0 (g) Aerossol III mg/ml

Composto X 2,5

Iri-oleato 3,38

Iri-cloro-fluoro-metano 67,5

Di-cloro-di-fluoro-metano 1086,0

Di-cloro-tetra-fluoro-etano 191,6 66 -

(k) Aerossol IV ífota

mg/ml

Composto X Lecitina de soja Tri-cloro-fluoro-metano Di-cloro-di-fluoro-metano Li-cloro-tetra-fluoro-etano 2,5 2,7 67,5 1086,0191,6

As formulações anteriores podem ob ter-se por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas (a)-(c) podem ser revestidas entericamente por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato-ftalato de celulose. As formulações de aerossol (n)-(k) podem utilizar-se em conjunção com dispositivos de aerossol de dose medida, padrão, e os agentes de suspensão tri-oleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo tal como mono-oleato de sorbitano, sesqui-oleato de sorbitano, poli-sorbato 80, oleato de poli-glioerol ou ácido oleico. Fórmulas Químicas

Folha 1/2 1

R· 3

I 0—A' 2

X H0-Ar2-C-A5 3 - 67 -

II

III

V

Ο—A Σ Λ R -O-Ar -Ο-Α

R

OH R4-0-Ar2-C-A3-X-R5

IV R'

OH

R4-0-Ar2-C-A5-IH

Y R'

OH

Ar1-A1-0-Ar2-0-A5-XH

VI

OH 11 2 3 5 Ar -A -O-Ar -C-A -X-Ry

YII R' 68

Claims (1)

1. | ^χ -Α-Ο-Α^-Ο-Α3/ VIII R' REITI1DIOACÕES - lã - Processo para a preparação de um derivado de éter cíclico da fórmula I 1 0RX 11 2^2 Ar-A -O-Ar -C-R I X r em que Ar é fenilo ou naftilo que pode eventualmente suportar um ou mais substituintes seleccionados entre balogéneo, hiãro-xi, carboxi, ciano, alquilo(C^-C^), alquenilo(C2“0^), alquini-lo(02“0^)j alcoxi(0-L~G^), alquil(G^-G^)-tio, alquil(G-L~G^)-sul-finilo, alquil(G2“C^)~sulfonilo, alquil(C2-0^)-amino, di-^ãl-quil(G^-C^)_7amino, alcoxiíC-j-C^carbonilo, alcanoilo(G2-0^), hidroxi-alquil(02-0^), fluoro-alquilo(C-,-C^) e ciano-alcoxi (C-^--G^); em que A^ é alquilaio (C^-Og), .alquileno (C^-Cg), alquinile-no(C^-Cg) ou ciolo-alquileno(C^-Gg); em que Arz é fenileno o qual pode eventualmente suportar um ou dois substituintes selec cionados entre halogéneo, bidroxi, amino, nitro, ciano, carba-moílo, alquilo(C^-O^), alqueniloxi(C^-C^), alcoxi(C^-C^), al-quil(G-j_-G^)tio, alquil(G-j_-0^)-6ulfinilo, alquil(G1-G^)-sulfoni-lo, alquil(02_-0^)-amino, di-</ãlquil(0>L-0^)__7amino,fluoro-al-. quil(G-^-G^), alcoxi(C^-C^)-carbamoilo, l-^/alquil(C^-G^)__7-carb| - 69 á

   - cj»

   moilo, U,I-di-^ilçLUil(C1-0^)_^car'bamoílo, alcanoiltCg-O^-amino, oiano-alcoxi(G-j_-G^), carbamoil-aleoxi(C^-C4) e alcoxi (G^-C^)-carbonil-alcoxi(0-^-0^); ou Ar2 é um radical heterociclo hexago-nal contendo até tris átomos de azoto; em que Rx e R em conjunto formam um grupo de fórmula -A -XA·5-o qual em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A está li- *Z gado e com o átomo de carbono ao qual kD está ligado, define un , 2 ^ anel possuindo entre 5 e 7 átomos no anel, em que cada A e A que podem ser iguais ou diferentes, é alquileno (C^-Cg) e X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, e cujo anel pode suportar um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferen-* tes, seleccionados entre hidroxi, alcoxi(G^-C^), hidroxi-alqui-lo(C^--C^) e alcoxi (C^-C^ )-alquilo (C-^-G^); e em que R^ é alquilo (Ci-Cg), alquenilo (02”0g), alquinilo(C2~Gg), fluoro-alquilo-(CrC4), ciano-alquilo(0-^-0^), hidroxi-alquilo^^-G^), alcoxi-(C1-04)-alquil°(Gi-C4), aloanoil^-G^-oxi-alquiloíO-j-C^) ou alcanoil(02“04)-alquilo(G^-04): ou de um seu sal farmaceutica-mente aceitável, caracterizado por a) se alquilar, na presença de uma base adequada, um composto da fórmula II 0 A H0-Ar2-G-A5^ \X II R' p ·ύ ρ *z em que Ar , R , A , kD e X têm as significações definidas ante- r 11 11 riormente, com um composto de fórmula Ar -A -Z em que Ar e A têm as significações definidas anteriormente e Z é ui grupo removível; na condição de, quando houver um grupo amino, imino, 12 3 alquilamino, hidroxi ou carboxi em Ar , Ar , X ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino, ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional, ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi poder ser protegido por um grupo protector convencional ou em alterna 1 tiva qualquer grupo hidroxi não necessitar de ser protegido; depois qualquer grupo protector indesejável ser Ar , Ar , X ou - 70 - I t

   3 R ser removido por meios convencionais; b) se ciclizar, na presença de uma "base adequada, um composto da fórmula 71 OH 71 lr1-l1-0-lr2-0-A3-XH 2 p por reacção com um composto de fórmula Z-A -Z, em (que A e Z têm as significações definidas anteriormente, na condição de, quando houver um grupo amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi 12 3 em Ar , Ar ou R , qualquer grupo amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional; , 12 3 depois quaquler grupo protector indesejável em Ar , Ar ou E ser removido por meios convencionais; c) se ciclisar, na presença de um ácido adequado, um composto da fórmula 71 OH Ar1-A1-0-Ar2- C-A5-XH I 71 3 por reacção com um aldeído (C^-O^) ou com uma cetona^^-O^) ou com os seus derivados acetal ouhemi-acetal, na condição de, quando houver um grupo amino, alquilamino, hidroxi, ou carboxi 12 3 em Ar , Ar ou R , qualquer grupo amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional; depois qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar ou R^ ser removido por meios convencionais; d) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar é um grupo alquinileno(C^-Cg), se acoplar, na presença de um catalisador organometálico adequado, um composto de fórmula Ar3’--Z em que Ar^ tem a significação definida anteriormente e Z é um grupo halogéneo, com um composto etinilo da fórmula 7III - n - f Λ

   ΊΟ *Ζ *7 em que A é alq_uileno(C-L-C^) e Ar , A , X, è? e ir têm as significações definidas anteriormente. e) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar^ ou 2 Ar suporta um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfo- 12 , nilo ou em que 1 e R em conjunto formam um grupo de fórmu 2 3/ “ la -A -X-A - e X e um grupo sulfinilo ou sulfonilo, se oxidar Ί o um composto da fórmula I em que Ar ou Ar suporta um substituinte alquiltio ou que X é um grupo tio; Q f) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcanoil-amino, se acilar um composto da fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino; η g) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar suporta um substituinte alquenilo, A^ é alquenileno ou em que e R em conjunto formam um grupo de fórmula -A -X-A'' e *2 -| Ir é alquenilo, se reduzir o composto correspondente em que Arx suporta um substituinte alquinilo, A e alquinileno ou R^ e al-quinilo; h) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, se al- p quilar um composto da fórmula I em que Ar suporta um substituinte hidroxi; ou p i) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino, se reduzir um composto da fór- 2 mula I em que Ar suporta um substituinte nitro. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que Ar é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo o qual pode eventual mente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre flu - 72 -

   oro, cloro, ciano, metilo, metoxi, di-fluorometilo e trifluorometilo; A"*" ser metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno; p Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode eventualmente suportar um substituinte seleccionado entre bidroxi, amino, nitro, metoxi, metilamino, cianometoxi e trifluorometilo; ou 2 12 Ar é 3,5-piridileno; R e R em conjunto formam um grupo da p *Z fórmula -A -X-A - o qual, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A está ligado e com o átomo de carbono ao qual A*5 es-tá ligado, define um anel pentagonal, em que & é metileno, eti lideno, isopropilideno ou etileno, àP é metileno e X é oxi e R^ ser metilo ou etilo. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Ar*** é fenilo ou naft-2-ilo o qual pode eventualmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, tero-butilo e trifluoro-metilo; A*** é metileno ou 1-propinileno; Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode eventualmente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, amino, meto- 1 2 xi e trifluorometilo; R e R em conjunto formam um grupo de fórmula -A -X-A - o qual, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A está ligado e com o átomo de carbono ao qual A^ está 2 ligado, define um anel pentagonal, em que A é metileno, etili-deno, propilideno, isopropilideno, butilideno, isobutilideno, sec-butilideno, pentan-2-ilideno, pentan-3-ilideno ou ciclo-pen Z —' tilideno, Ãr é metilideno ou etilideno e X é oxi, e cujo anel pode suportar um substituinte seleccionado entre hidroximetilo, metoximetilo e 2-metoxi-etilo; e R·' ser metilo, etilo, alilo ou 2-acetil-etilo. - 4§ _ Processo de acordo com a reivindica- - 73 - * Λ

   ção 1, caraoterizado por se obter mn composto da fórmula I em η que Ar é fenilo, ou naft-2-ilo o qual pode eventualmente supoi tar um substituinte seleccionado entre flúor, metilo ou trifluo ro-metilo; A^ e metileno ou 1-propilideno; Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode eventualmente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, metoxi e trifluoro-metilo; Rx e κ em conjunto formam um grupo da fórmu la -A -X-A - o qual, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A está ligado e com o átomo de carbono ao qual kr está ligado, define um anel pentagonal, em que A é propilideno, isc propilideno, isobutilideno, sec-butilideno e pentan-2-ilideno, A e metileno ou etilideno e X e oxi e R ser metilo ou etilo. — ^ Q mm Processo de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado por se obter um composto de fórmula I em que Ar·*" é naft-2-ilo ou 7~fluoronaft-2-ilo; À”^ é metileno; Ar^ é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno; R e R em conjunto r 2 5 formam um grupo da formula -A -X-A - o qual, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A está ligado e com o átomo de carbono ao qual kP está ligado, define um anel pentagonal, em que A é isopropilideno, sec-butilideno ou pentan-2-ilideno, kr é / 5 metileno ou etilideno e X e oxi, e R ser metilo ou etilo. — 62 — Processo de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado por se obter um composto de fórmula I em Ί Ί o 1 que Ar é naft-2-ilo; A ser metileno; Ar é 1,3-fenileno; R 2 , 2 3 e R em conjunto formam um grupo da formula -A -X-A - 0 qual, em conjunto com 0 átomo de oxigénio ao qual está ligado e com . 0 átomo de carbono ao qual kP está ligado, define um anel pen- . tagonal, em que A^ é isopropilideno, P é metileno e X é oxi, - 74 - *

   q^vKSSSarasH: <C

   e R' ser etilo; - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituído porj 4-etil-2,2-dimetil~4-/3(naft-2-il-metoxi)fenil7“l}3-dioxolano, 2.2.4- drimet H-4-/3- (naft-2-ilmetoxi )f enoxi/^-l, 3-dioxolano, (4RS,5RS)-2,2,4,5-tetrametil-4-/5-fluoro-3-(naft-2-il-metoxi)-fenil/-l,3-dioxolano, 2.4- dietil-2-metil-4-(/3-naf t-2-il-metoxi )f enil^-l, 3-dioxolano, 4-etil-4-/5-fluoro-3-(7-fluoronaft-2-il-metoxi)fenil7~2,2-dime-til-1,3-dioxolano, 4-etil-2-metil~4-/3-naft-2-ilmetoxi)fenil7~2-propil-l,3-dioxolano , 2.4- dietil-4-/5-fluoro-3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi )fenil7-l,3--dioxolano, e (+ )-4-^3-(7-íluoro-naft-2-il-metoxijfenii7~2,4-dimetil-2-propil -1,3-dioxolano. Processo para a preparação de uma com posição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um composto de fórmula I, ou um seu sal far-maceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um diluente ou veículo farmaoeuticamente aceitável. - 75 - As requerentes reivindicam a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 23 de Dezembro de 1988, sob o n2. 88403311.9· Lisboa, 22 de Dezembro de 1989 § ASSEB ©MGMI, !/. i?®§Eí?-K3®iB3 EIBUSfE-IIAL·

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