HUT52494A - Process for the preparation of cyclic ether derivatives - Google Patents

Description

falálmunyunk uj, ciklusos öbersBármaékok előállítására azolgólő eljáráera vonatkoslk· közelebbről, olyan uj, ciklusos étorssármazékok előállítása a tárgya találmányunknak· amelyek Inhibitorai as ^llpoxigenás-enaiimiek, amelyre a következőkben 5-L0-val hivatkozunk· Szén kívül találmányunk tárgyát képezi még aa uj, olklusos éterezármaaékokat hatóanyagként tartalmazó gyógy ásauti készítmények előállítására szolgáló eljárás is· A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógysBorkéesi töményeket olyan, gyulladásos és/vagy allerglkus betegségük ellen lőhet alkalmsait amelyeknél szerepet játszanak aa arachidonsuv /as ^•8₉H₉1A-Glkosatetra^>sav/ 5*I«O által katalizált oxidációjának közvetlenül, illetve közvetetten keletkező termékei·

Amint aár megállapítottuk, a találmányunk eaerlnti eljárással előállítható ciklusos étorssármsékok inhibitálják as SdX4Mr, amely * mint ismerőtes - szerepet játszik os orachldonsav oxidációjának a kütaliaálásában· As oxidáció eredményeként kasskád* folyamatban fiziológiailag aktív leukotriének - például B^-leukotrién /US^/ - és poptldo-lipid loukotriének - például O^-loukotrién ée X>₄ leukotrién /LSC^, XO^/ valamint különböző ootabolitok keletkeznek· a leukotriének bioszintetikus vonatkozásait ée fiziológiai tulajdona ágait Taylor és Clarké foglalta össso /Szende in íharmacological Sdonoos, 2· 1θ0·1⁰3 /1966/ /· A leukotriének ée motabolitjalk szerepet játszanak különböző gyulladásos ée energikus betegségek - igy as isületes gyulladásos betegségek, os asstma, as allergiáé vesegyulluaáö, as atopiée bőrgyulladás, as övsömör, a sziverek ée agyi erek rendellenességei és a gyulladásos bélbetegaégok létrejöttökön és kifejlődésében· Ráadásul

- 3 * a leukotriénok köavotltlk a gyulladásos betegségeket annál a képeaségüknél fogva, hogy befolyásolják a limfodták és a leukooltók működését· ab uraohidonsav uűs, flalológiullag aktív me« tabolitjal * Így a prosstaglanülnok és a troaboránok * a olklooxigéné* enalm hatásága ke let késnék as arochidonsavból· kutatásaink során ast tapasstaltuk· hogy biaonyoe cikluoeos étorasármasékok hatásos inhibitorul as íHöa-ensianök, és igy gátolják a loukotrién-biosalntéslst· Ennélfogva esők a vegyülő* tek eredményesen felbasanálhatók gyógyhatású anyagokként · önmagukban, Illetve egy vagy több leukotrién mellett · például allergiás állapotok» övsömör» uaatma» sbív- ée agyárrendellonee* ségek és/vagy /leUlotl/ gyulladások keselésére·

A találmányunk saorlntl eljárással előállítható ciklusos éterok /1/ általános képiétóbanl « A»¹ fenil* vagy naftilcaopart, amely adott esetben helyet* tesltve lehet egy vagy több esubsstltuenesel a kövotkesők kösüli halogénutoia» hldroxilosoport, karbosUosopost» clanöGeopört, 1-4 saénatomos alkilcsoport· 2-4 ssénatooos alkanllcsoport, u*4 ösónutomoe uikinilcsopart» 1-4 ssénatomos alkoxicsöpört, 1-4 eeénutaaos ulkll-tio-csoport, 1-4 saénatomos alkil-esul£inil« «csoport· 1-4 ssénatomoo alkll-ssulfonll-csopart, 1-4 asénutoioos alkil-affiino-caopcrt» dl/1-4 ssónatceos alkil/-amino-csoport_f /1-4 ssónatomoe alkoxl/-karbonil-C6opart, 2-4 ssónatamoe alkanoll« «csoport· hldraxl«/l-4 saénatoaos alkll/«csoport· £luor-/l-4 ssénataaos ulkllZ-csopart éa ciano-/l-4 aaénatomos alkaorl/-csoporti • A* 1-6 ssénatomos dkllénosoport· >6 aaénatamos alkenlléncsopart, >6 saénatoaos olkinlléncsoport vagy >6 asénatomos cikloolkilénosoporti fenilénoaoport* aaely adott esetben helyettesítve le· hot tisy vagy két aaubeatltoenaBOl a követkesök kÖBűli ha· logénatom, hldroxllesöpört* amlnoasopart* nitrocsopcrt* danocsoport* karbasollcaoport, 1-4 aaénatomos alkilosoport >4 ssénatonos elkenil-oíi^asoport* 1-4 saénatosos alkart· csoport* 1-4 ssémtosos elkll-tio-cGoport* 1*4 ssénatomoe alklWaulflnll-csoport* 1-4 aaénaSomos alkll-ssulfODtX· -cooport* 1-4 saén&tmos alkil-uaino-osoport* dl/1-4 saónatomos alklV-amlno-ceoport* íluor-/M aaénatomoe alkil/· •csoport* /1-4 saénatomoe aXRoxl/xkarbonll-osopart· N-/1-4 saécutaaos alkil/-kart>oQoll«-csoport, Κ*&»ύ1/1·4 ssénato· mos alküZ-karbasoll^csoport* 3*4 saénutosos ulkanoil^oml· no-osopcrt* ciano-/l*4 saénatomos elkoxi/-caop<»t_e karba· ^{uleíTO aCT} *”· tagú*’ höteroolklusos molekularés»* aaoly legföljebb 5 alt· rogénatomot tartalma»» R^3, é» R² együttesen egy -Α²·χ-Α^· képletű csoportot képe»* esély csoport anaal a* oxigénatommal* amelyben A² kapósé· lódlk és aaaal a szénatommal* amelybe» A^ kapcsolódik* egy 5-7 tagú gyűrűt alkot» — A² és A? jelentése aaonos vagy különböaő* 1-6 aaénatomos alkllénosöpört lehet» — X Jelentése oxigénatom* bánatom* saulflnllcsoport* üsulx’oolloaoport vagy imlnoosoportt os aa >7 tagú helyettesítve lehet egy vagy két · aaonos vagy külöDböeő · osubaatituenasol u kövotkeaők kdéül» bloroxllcsoport* 1-4 ssénatemos alkoxiosoport, hidroxl· •/1-4 saénatosos alkil/^csoport, továbbá 4-4 eaénatosos ulkoxl/-/l-4 snénatomoe alkllZ-csoport» és • · · • s · • B^ Jolontéso 1^6 azónatomos alkilosopcrt, d*6 szóűat«aos ulkenilcsoport, 2-6 aaénutomos ulkinilcaoport, £luoa?-/l-<i saénutomos ulkilZ«c söpört, ciano-Zl-4 saéöötooos ulkil/* -csoport, Mdraati-Zl··*» sgónatoaos nlhilZ-csoport? hldroxl -/1-4 aaénatcmos alkil/«*esoport, /1-4 ssénatomoo alkuul/* -/1-4 ssénatomos alkil/*caoport, /a-4 saénutomos ulkanoil -oxi/-/l-4 szénatonoe alkilZ-csoport Wgy /2-4 szénatomos alkanoUZ«/l*< saénatoBOS íilkil/-*oeoport·

A találmányunk sserinti eljárással előállithatók a /1/ általános képlett vegyülotok gyógyássati szempontból elfogadható sói is· heiráminkban aa általános alkil ssakkifejesés vonatkozik mind aa olégasó láncú, mind as egyenes lánca alkllcsoportokra, 3szel kapcsolatban azonban meg kell említ önünk, hogy abban aa osotben, ha egy adott alkilosoportot propilnak nevesünk például, akkor a# egyenes láncú propllc söpör tea gondolunk specifikusan, és ha egy adott, elágaaó láncú csoportra hivatkom például aat mondjuk, hogy isopropilosopcrt, akkor csak aa ο lógasd láncú, megfelelő ulkiloaoportea gondolunk· hasonló konvenció érvényes a többi általános csopartmognovosésre is· hu kell mutatnunk arra, hogy aa előzőokben definiált /1/ általános képlett vegyűletek hősül egyesek optikailag aktív vagy rács* alakban fordulhatnak elő amiatt, hogy a molekulában töH> , , egy vagy olyan saubsatituena van, amely/ekZ aszimmetrikus ssénatoöot tartalmaaZnakZ* £bben as esetben találmányunk vonatkozik minden olyan optikailag aktív vagy rácén formának * mint hatóanyagnak - as olőáUitáaára, amely formák rondaIkeanek aa működését gátló tulajdonsággal· • 6·

As optikailag fiktív formáknak a saintéaleét a asokáaoaan alkalmasott eljárásokkal lehet megvalósítani* amelyek köalsmartek a sseme kémiában jártas ssakomberek elOOti például ki lehet indulni optikailag aktív anyagokból* illetve resolválni lehet a raod* fonát* Rhhas hasonlóaa* as 5-éO elleni gát lóhát ást is ssokásM labccatórlust módaaerekkel lehet megállapítani! amelyeket a továbbiakban ismertetni fogunk.

A korábban megadott általános saubsztituensekre megfelelő példák as alábbiaki • as Ar¹ és ár² osoportokoft előforduló halogén ssubestitueno lehet fluoratesa» klóratoa* jódatom vagy bróaatoni • as 1*4 esénatoQOs alkilcaoport - amely as Ar^X vagy Ar² ceoportokhos kapcaclódhat * lehat például metUeeoport* otiloeoport* propilcaoport, isopropilosoport* butilosoport, iaobutilcsoport* ssokunder butilcaoport vagy tercier butllosoporti

- as Ar* csoporthos kapcsolódó» 2-4 ssénatomos alkonilcaoport lehet például vinilcaoport* allAlGaoport* 2-butonil-csoport vagy >-butanil-C3OpQ»0| • as ár^5, csoporton levő 2*4 saénutomoe alkinil-ösubsBtituens lehet például etinilosoport* i-propinH^ceoport* a-propinil-caoport* l-butiniL-csoport vagy a«butinil«oeopovtt • as Ar^ vagy as Ar² osoporton előforduló l*-4 esánatomoe filkoxi-asubeztituene lehet például metcélcsoport, atomcsoport, propü-oxi-csopart vagy butil«cm*ceoport|

- as Ar* csoporthos kapcsolódó* 2-4 eaénatcmos alkanoilceoport lehet például aoetllosoport* propioniloeopcrt vagy butirilcsoporti » na Ari hldroxi-/l-4 ssénatomoe alkil/ • as at* oaoportQB előterduló • · · · · · · • · · ·· · · ···· • 7 ·

-csoport; például hidroxl-aatiil^oeoporti l^^urcxl-etll-csoparlh í>hidroxl-Gtíil-C8oportt l^hidroxi-propil-oeopartif ^-hidraici-propH-oeoporta és Ar^-on vagy as Ar^-a előforduld többi ssubsutitueus köeüli

- 1-4 sséfiatocaos alkil-tio-oeoportra megfelelő példa a nati -Dio-osoportf aa etil-tio-seoporth & propil*tlo-C3Oport_t aa iaopropll^tio-osoport és a butH-tio-ceopostH • 1-4 ssénatomoa alkil-aaulfinil-aerport®© megfelelő példa a metil-saulfifill^OGOport, aa o6il*asulfiail-oeopört_t % propll* -eaulflall-ceoport· os iaopropil-eBulíiail-aaopart és a butil* -aaulf iMl-ceoport |

- 1-4 ssénatomos alkll-sBulfoail-caoportra asgfelelö példa a metll-amilfoükll-csoportif aa etil-amilfouil-osoport)_t a propil* -aaulfoail-oeoparftt aa isopropll-asulfoail-csopört éa a butil-saulf oaH-OGOpor ti t

-✓1-4 ssénatonos alklV-oMDö-o apportra ae^elolő példa a mtiJU-tíciiuo-Gaoportt aa etilM-aiuo-caopaBt» a propil-amiao-caoport és a butü-amino-oaoporti • di/1-4 aaénatomoa alkiV-amiuo-caoportra megfelelő példa a dimotil^amino-oüoport, a dietil-amiao-csoport és a dipropil*· -amlno-caoporti

- /1-4 aaéoatoaoa alkoxiMtarbouil-oeopűrtra megfelolő példa a metoxl-iíerboull-osoperth as otoxi-karörMl-osoporti és a trerclei butoM-kar booll^caopcaé | • £luor-/l-4 saéaatomoe alkilZ-ceoportra megfelelő példa a fluor-eatil-oaoporet a diflu<»-aetil-oooport, a trlfluar-metil· -caoport, a <>fluor-etll-oaoport, a aj^a-tumucw-^m-öeoporta ** 6 · óé pentafluoa^etil-osoparte

Ab a»¹ csoporton például egy, kettő vagy bám asubsati· tuona lőhet jelen·

A^ megf elölő jelentéseit

- mint M aaénatoaos alkilénoeopopt lehet például aotllén· csoport, etilénosoport, otllidénosoport, trlaotllénesopűrt, propllldéncooport, totrametilénosopQi’t vagy pentán® tilénosopovtt • sint >6 aaónatotaoe >6 ssénutoaos alkenlléncsoport lehet például Icpropenllén-esoport, b^Ul^ep»l»enllán<*aeopart· >netil-^rop~l-enilén»oeopc»t, l«butenilén-csopart vagy 2-bute· nilén-caoportt

- aint >6 seénatoaoe alklnilénoooport lehet például l-propinilén-osop»t, >4&etil»pr^p»lMnAlén*oeoport, l«butinilén» •csoport vagy 2«butlnlléo*osopa!t| * Mnt X asénatcoos clkloalkllénosoport lehet például dklopropilidénosopert, l,a«oiklopropilén-C8opcrt, oiklopenti· lldéncaopcrt, l_ta»alklopenljllén-oeopart_t ciklohaxllldáiiasoport vagy l,4«aiklohexilénReaoport·

Ar² mgfelelő jelentéseit

- aint feniléBoaopavt lőhet például l,>»fenilén-ö0Oport vagy l,4-fenllón«-OGoporti

- sínt hattagú, legfeljobb három nltrogénutoeet tartálasáé heterociklusos oeoport lehat például pirlüllóncsoport, piriai· dinilánosoport, plridaalnllénosoport· piraainiiénoeoport vagy l,3»>*trlaBinilén«-c8operti ebben aa esetben oélssorü jelentések például a követkeBöki 2 ,4-plridllón·®söpört, 2,>»piridilén-oso· pert, 5,5-plridllén-csoport vagy 2,Opirldiléni«-ceoport, a,4- • · » ♦ ··· ··· * 9 -piiimiainilén-ceoport, «^_t>-pirÍ£aidixiilán-C8oport vagy 4,6-φίΜ· midlnilóö-oaoportt 3_t>pirid^aiuilén-oeoport vagy 5_f6~piridaainilé -csoport* 2*5-plrasinllán»C3opört vagy 2*6-^irasiailldén-C8oport·

Ab a»² csoporton például a kövotkesö megfelelő asubsetitueuse; lehetnek jeleni • miat >4 ssénatoBOa dkouil-cxi-cseporti allil-crt-osoport* iaet&llil-axÍr«G8Oport* Uit-a-enil-axi-asopart és but-j-enil-axi-csoposti

- sínt M-/1-4 esénatoaos alkil/-karbam.>il-csopart» B-aett!*» -karbaaoil^csoport* K-etiMarbamoil-osopcBt és H-propil-karbaaoil·-csoporti * mint K*B-dl/l-4 ssénatomos alklV-^rbeiaoil-oeopQrt lehet i_th-dÍiBeUlRkasbanoil-asapart és R*B-diotil»karbacioil-csoport|

- aint 2-4 esénatomoe sdl-smino-caoport lehet aoetaaldocsoport* pröplonanldoesopart és butiraaidocsoporti * alnt oiano-/l-4 saénatomos ulkaxl/-csoport lehet dánométoricsoport* a-cieno-etoxi-osoport és >ciano-propoxi-C8opQrbi • alnt karbaaoiWl-4 ssénatoaos alkoriZ-csoport lehet kar» basoil^metoxiRSeoporti a-karbaaoiJ^etori-csoport és >karbaaoil•propcri-csöpört|

QMfBfitOmOO » mint 7ΊΡ4\ alkaxi-kar bonil/-/1^4 ssénatoaos alkori/-C8Opart lehet wtaxi-karbonil-«»toxi-csopart* 2-m tori-kor bonll-etoxi-csoport» etaxi-kasboall-etaxi-csoport* etoj<»kürbonll»niotori-csoport és 2-etori-korbanil-etoxi-csopart· megfelelő jelentéseii

- aint 1^6 aaéuotomoe alkilcsoport lehet például metilosoport· ettilosoport* propilosoport» üutilceopoit* pentilosoport vagy he- ······· • · »·· ··· « • · · · · · · • ·· ·· ···· • lű · xilcsoporti

- siat 2-6 asénatoooe alkeuiloaopűrt lobot például viailaappart, ullüasopart, ci-butenil^sopart va© jj-butoail-csoporti * Műt 2>*6 ssénatooos alkinilcsopoert lehet például etinil-csoport, Wropinil*»csoport· a-propioil-csopart, 1-butiail-csoport vagy a-butiail-caoporti

- mint ciano-/l-4 asénataoofl <kll/«aaoport lehet például aiano-oatil-csoport, 2-ciano-otil-caopart vagy >»olano-propil>» -csoporti

- mint fluQfrVl-4 ceénatcooe alkil/-oaoport lehet például fluor-Hastil-osoport, OülucrMMUlRGsopcrt· toifluor-Bettl-csoport, 2-fluor-etll-csopart, 2,2,2-trlfluoi>etil-aaoport, illetve peutaflkw»etll*(»opart| * ólat iüdraxWl-4 stéoatom alkilAcsopart lehet például hldroxlHBetll^opo«t|hhldrCKi*etAl*C8op<art* 2-hidroxÍMitil· -csoport, l-hldxonl-propil^C8opartt 2-hidroxi-propil-csöpört vagy >hldrQ2iA-propil<-csoport| * sint /1-4 saémtowos ulkoM/-/l-4 ssénatomoa ulkil/-cso- port lehet például metoxi-metil-csoport, l-ootaxi-etil-csoport,

2-aetoxl-etil-OQopQrt, ΐΜοβύοχΙ-ρτορΙΙ^-οαοροτν, 2-aotoxi-propil-caoport, J-mstoacL-propil-csöpört, otoxi-matil-csoport, 1-etoxi-etil-csopcwt, 2-otoxi-etil-csoport, l-etaxi-propil^cooport, tí-oto«Í-propil-C8oport vagy toxi-propil-osöpört|

- adut /2-4 ssénatoaoe ucil/-axi-/l-4 asóadtosos alkil/cetéért lehat például aootoxl-ffietil-osopart, 2-ucetoxi-etil-coopart, >aaetoxl-propil-c8opart, propionil-Kud-ffietil-csopart, 2-propiooil-oxi-etil^c9(^ort vagy >propicuai^axi-propil-a8OpQrti • ······ * · ··· ··· « • ·♦ · · · · • ·« ·♦ ·· · · • U *

- mint /2-4 ssénatomoa acil/-/l-4 saénatcmioe alkllZ-csoport lobot például acetonilosoport* 3-acetil»etil*csopQrt* >acetil» -propil-caoport vagy pr<^>ionilwnotll-ceopart·

Abban as esetben* ha B* tgyttttsseh egy -A²*X-A^- általános képletű csoportot képös^assal as oxigénatommal együtt* amelybe* i? kapcsolódik és ássál a aaéaatommal együtt* omolyhes i? kapcsolódik egy 5*7 tagú gyűrűt hős létre* i? és Λ? jolantő* ee megogyshet vagy eltérhet és mindogyik lobot 1-6 ssénatomoe alkllénasopert - például motilénosoport* itilldénoeoport* trimotilénosoport* propilidénosoport* isopropilidénosoport* butiliüé» csoport* isobutilidénosopert* iaopontilidénosoport*ssokundor butilidéncsopcat* pontan-ö»ilidén-osoport* pentan-3-ilidén-osoport* haxan-a-ilidéib-caoport * ciklopentllldónsaopapt vagy ai^lobexilidénoeopert# ab említett 5*7 tagú gyűrű helyettesítve lehet egy vagy két megfelelő ssubsatituonseel* amelyek!

- mint 1-4 esénatonM aikeslasoportek lehetnek! motoxiosoport* etoxiceoport* propoxiosoport* isopropoxlaeopcrt ée butoxlcsoporti • mint bldrocWl-4 asénatoeas alkilZ-osoportok lehetnek! hidroxi-motil-oeoport» 2-hidraxi-otllr^sopart és 5-bidroxl-propll-csoporti * icint /b-4 ssénutomos ulkoxi/-/l-4 ssénatomoe alkil/-csoportok lehetnek! motoxi-motil^osoport* a-Eoüoxi-esil-csoporb* ^metox^propil-asopart* etaxl-oetil-csopart és a-etaxidétdl-cso» part·

A találmányunk sserinti eljárással elő állítható ciklusos étersaáraasékok gyógyászati sseopontból elfogadható sói lehetnek * 12 • emnnyiben a származék eléggé báaikus * savaddiaióe sók i a sav szerves vagy szervetlen sav egyaránt letet, például sósav, hidrogén^broaid, kénest, fosafcrsav, triiluor-eoetsav, aitra» sav vagy m&leinset| illetve _r amennyiben a seármeék eléggé savas * például a találmányunk ezerinti eljárással előállított, karboailosoportot tartalmasé ciklusos éterszármuaékokról van szó alkálifémsók - például nátriussók vagy káliumsók -, olkálií'öldTtfiBifiúfc w DéXdL&iX IcsúLú&űsoóíc vtutsf 8tfAfiá3&u&eók ·*· £ésdój^LubmbóIe vagy íiaiológial szempontból megfelelő kationnal randelkeső ssorve bázisokkal - például aetil-oainnal, dinratil-aminnal, triaotil-emlnnal, piporidinael, morfolinoal vagy trisz/2-hldroxi-etllZ-aainml - alkotott sók· a találmányunk aserinti eljárással elő állítható uj vegyülőtek közül megemlít jük példaként külön azokat a ciklusa® étersaársazékotoat, uselyoktek /X/ általános képletében· /a/ ár¹ foailosopart,

amelyek adott esetten helyettesítve vannak a következő szubaztitueneok közül eggyel, kettővel vagy hárommal· fluoratom, klóratom, bróaatom, jódat®, cianooeoport, motllcsoport, metoxicso· pert, netil-tio-caoport, metil-esulfinil*csopart, zaotil-ezulfoniX-asoport, sotoxi-karbaMl-csopart, diflucr-eetil-csoport és trifluor-metil-csoporti a\ Ar²» B² és jelentése pedig bármelyik letet a már megadottak közül,

A/ ár^ fonilc3oport vagy 2-naftil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve vannak egy vagy két ssubsztituenssel a következők közül· fluorutem, klératoa, bróaatw, oianoceoport, metiloaoport, etilosoport, propilosoport, butüosoport, ieobutü» csoport, tercier butilesöpört, dlfluor-metil^csoport, trifluor-motil-aaoport éa clano-metaMi-asoport > a\ Ar², B¹, B² és • · · ·· ·« ··« · * 13 jelentése pádig barmalyik lehet a aás megadottak közüli

ZeZ A* metilénosoport, atilánoeoport* trlmetilénosoport, l-proponllétHCeoport» 2<<iatil-«prop-l-oniléx>osopaet vagy l*propAnllén-csoporti Ar¹» &\ B² és jelöntése pedig bármelyik lőhet a már saagddottak közüli

ZdZ A^ metilónosoport, l-propenilén-ceopcrt vagy l^proplniléo-caoporti Ar\ Ar²* r\ B² és jelentése pedig bármelyik lehet a már megadottak köaüli

ZoZ A»² jelenthet l*XenHéfr>C8oportot vagy 1,4-fonilén· •csoportot, amely adott esetben helyettesítve van egy klératconalf brósatoomal* hldroziesoporttal* mlnocsoparttal* nltrooaopcrttal* matlloaoporttal, matoxicsoporttal, alUJ^cadL-csoporttal* motil· •tio-csoporttal* metíl^silflMl^eopcrttal* metll*esulfonll>C6O· porttal* Mtilr^iaino-csopoetbal* dieetil^aMxMweoporttal, tai· fluor-ffiotUMJeoporttali aoetomldoosoporbtal* olano--c»tc»ci~e söpört· tál vagy kevbamilHsetoBS-csoparttali Ar¹, a\ X, b\ B² és jelentése pedig bármelyik lehet a már magadottak közüli

ZfZ A»² jelenthet l,>fonAlé&-ceopo»tot vagy l_tWenAlén· •csoportot* amely adott esetben helyettesítve lehet egy fluor· atommal* kláratommal* htdroxlosoporttal* aminoosoporttal* nitro· csoporttal* aetoMosoporttal* motil-<iJ3Xno*csop<»ttel* dimetAl· •amino-csopcrttal* trifXuarMootil^csopörttal vagy aootaMdoosoporttall Ar¹* Λ¹, x* B¹* B² és P jelentése pedig bármelyik lehet a már megadottak közüli

Zg/ Ar² jelenthet 2*4-pi»illdéa-cí3oparbob* a*>^lrilídén» •csoportot* 3»>plrilidén-ceopQrtot* ^,G-pirilídéo-csoportot vagy 4*6-plriMdlléo*ceoportotf A»** a\ B¹* B² és jelentése pedig bármelyik lehet a aáa megadottak küsüll vagy * 14 —

ZhZ Αχ² jelsntés® >-piridilén-csöpörti Ar\ A³·, M¹, R² és jalontése pedig búnaslylk lehet a már megadottak kösüli

ZiZ R¹ és R² együttesen egy -A²-£-iA, általános képletű osoportot jelent» amely ássál as oxigénatommal együtt» omelybas A² kapcsolódik ée ássál a ssénatómmal együtt» amelyhes A^ kapósé» lódít egy 5-7 tagú gyűrűt képest A² és A? jelentése megpgyeshst vagy eltérhet t mindkettő lehet mtilén-osoport» etilénosopcrt» esilidánosoport vagy isqsropilidónosoport» x jelentőse oxigénatom, jelentése mstilosoport vagy etilosoportf Ar\ A* és Αχ² jelentése pedig bármelyik lehet a már megadottak kőéül»

ZjZ R^ és R² együttesse egy -A²-X-iA- általános képletű csoportot jelent, amely ássál as oxigénatomul együtt» amelyhes A² kapcsolódik és ássál a asémtaml együtt» amelybe* A? kapcsolódik egy X tagü gyűrűt képest A² astilénceopart» etilidóoosöpört» propilidánosoport» iscpropilidánosoport» butilldénosopcrt, isobutilidénosoport, isopentdlidáncsoport» ssokmeder butilidéöoso— port» pentai><^ilidóö-G3Oport» panftta->-llidé»-asoportt hsxuhR2-illdói>asopa?t vagy oiklopontilidánosoposti A? motiléacsoport» etiléaosopcrt vagy etilidánosopert ée x oxigónatom vagy kómtom» továbbá a gyűrű helyettesítve lehet egy hidioxicsopoTttal, metoxicsoporttal» Mdrexi-ostil-oaoparttal· 2-hidroxi-etXl-cao_torttal_t metoáEi-aetil-osoporttal vagy 2-metexi-eöil-osoporttali és Ar\ A*» Aj?²» valamint 2? jelentése bármelyik lehat a már magadottak köaüll vagy

ZkZ laetilosoport, etilosoport, propilosoport» aHilosoport, metoxi-CBtil-csöpört, a-metoxl-etil-osoport vagy 2-acetÍl-ötil»esoparti á»\ a¹, Ar², R¹ és R² jelentése pedig akármelyik lehet a már megadottak kősül· ás /a/«/k/ pontokban megadott vogyülatskhea hoasáértendók • » ··· ··« « ··♦· · · 4 • · « ·«·· • 15 * α gyógyássati ssempontból elfogadható sóik ls«

A találmányunk eserintl eljárással előállítható, előnyösen alkalmasható olklueos éteresármasékok kösül megoalltjük ásókat a vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében» /a/ A®* fenílosoport, l-noftil-caoport vagy tí*naftllosopo®t_t amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek eggyel vagy kettővel a követkeaő essbestltuengek kőéül» fluorataa, klónatoa, alano· csoport, metlloaoport, metoxloeopcarti» dlflucr-aetll^asopcat és trlfluo»*aetll*osoparti A¹ metílénosoport» l-propenűén*csop<»t vagy l^proplnllén-caoparti A®² l»>>fenllénr<Gsopo®t vagy l,4*fonilén-caopo®t» amely adott esetben helyettesítve lehet egy hldroxllcsopCKttal, amlnoosoporttal, nltroosoporttal, setoxi* csoporttal, motll-uMno-ogoporttal, oiano-aotcxi-csoporttal vagy t®lfluor*iaeUl*osopo®ttali lehet továbbá A®² 3,5*piridilén-C8oport lei ée M² együttesen ogy «-A²^&-A^* általános képletű oaportot jelent» amely - ássál ag oxigénatocaaal együtt» amelyben A^& kapcsolódik és ássál a ssénataaml együtt, amelyben A^ kap· csolódlk - egy 5 tagú gyűrűt képem A² notilénoeoport, etilídén· csoport, iaopropllidéaosopcrt v&gy atilénoaopcrt, A^ metllénooopont, X oxigénatca, pedig mtüosoport vagy etilcsoporti /b/ A®¹ fenllosoport vagy a-naftll-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek egy vagy két asubsstltuenseel a következők közül» flnosatca, kiégetem, brómtoz, Betűcsoport, etAlcsoport, propllvsopart, tercier butllcsoport és trlflua®-metAWaoporti A¹ metUéncsoport vagy 1-propllén-osoportl A®² l»Xenllén«csoport vagy l,4*fenllén-csopart, amelyek adott eset· ben helyettesítve lehetnek egy fluavatommal, amlnoesoporttal, metoslGaoparttal vagy triflu<a*B»tiil~C9Oporttal| • ·· 4 • · · · · 9 • ·· ··· · * · · ·· · t ··?· *» 16 * /«/ ás¹ <>naxtil*oaopc»t_t A¹ metilénosopart· A»² l,>-fenl~ 14η·οουρο»ίι és B² együttesen *a²«^í*A*L általános képlati Gaopoiáoi jelent, amely * aasal aa aadgénutoeml együtt» axnolyhea A² kapcsolódik és asaal a ssénatomaal együtt» amelyhea k? kapcsa· lódik * egy 5 tagú gyü*Ot képes» ahol A² isopixiliáénoaopost» A^ netilénoaopatt és X axigénatoe» 3? pedig etllasopost·

Aa /a/-/a/ pontban megadott vegyületekhea hoasáértendők a gyógyászati aseiapontból elfogadhat6 sóik is·

A találmányunk aserinti eljárással előállítható» különösen előnyösen alkalaaaható ciklusos éterssáraa sókok hősül példaként gyóoáajMAUl aaftimywfabA? megfelelő megemlítjük a követkeaő * áSotr eoetbőnXeólk formájában előáll!* tott * /1/ általános képletű vegyületeket*

- 4*eni^_lk-dimatil*4-Z>/k*naftil^0toxi/*fenll7-l_f>di* oxoléni * 2_ta_f^»tMmetUz*4^W3HiaftUMulmsV<<enlV«3>*>álaso» láni * /W»5^wi_t2_l4₉>tet»aaetll«W^lUQh*>/2*naetW4oet* oxV«<onlV*i»>£le**l4*l * k |^*dle til-k*mtil*4-/3*nafb-a*il*©e tGKÍ/*f enil7*l » >dl* osoléni * 4^til*k-/>fluoff*>-/7-íluo»-ci-naftilHaetO3ii/*íenll7·· •c ,2-dixae til-l»>diaxoláni * 4*etil*a*mtil^-/3-/naft-a*il*iaet<»l/-f«»117*^a*í«opil· •l»>dl oxoláni * <x_f4-dietil-^Z^luor->’/M'luc®*a*mftilMaat<M£i/-f©nil7* *l»>diaxoléni és * /*/-W>/>flu<»-a-naftll*oetOfi/*fenll7*k»4*dlE)etil«a*pnopil*l|>dloxolén· • ·· ο ·· • * e · · · · • · 4·· ·Φ· · ···· · · « * *« ·» »·♦«

Α /1/ általános képlett! oiklusoz éteraaármazékokat vagy azok· nak gyógyászati szempontból elfogadható sóit elő latot állttani bármely exyar ácsol > esni? aaaikoBwillug xokon vegyületek előállítására alkalma, a találmányunk szerinti eljárás részletesebb meg· ismertetésére ilyen eljárásváltoaatokat mutatunk be a következő tipikus példákkal, amelyekben · hassak sást nem adunk meg - Ar\ A¹, Ar², R¹, b² és ti? jelentés· a már megadott· /a/ Megfelelő bázis jelenlétében egy olyan vegyület alkilczós·· amely vegyülőtnsk /11/ általános képletében Ar², R^t A², A? és X jelentése a már megadott· egy Ar^-A^-Z képlett! vegy Illet tel, ahol Ar* és A* jelentése a már megadott és % kilépő csoportot jelenti aszal a feltétellel· hogy amennyiben az Ar, Ar t X vagy ti? csopcr· tokban előfordul min·· Imin·· alkll-amin^vagy karboxil-osoport· askar ezeket aa aminoosoportokát, iuinocsoportokat· alkil-amino•csoportokat ée karboxilosoportokát valamilyen általában használatos védőcsoport ml meg toll védeni# üidroxilcsoportok jelenléte esetén ezeket a csoportokat is meg lehet védeni szokásosan alkui· mázott védőosoportokhal vagy védőceoportok alkalmazása nélkül is lehet dolgozni· Az alkilesése végrehajtása után azokat a védőcső· portokat· amelyekre nincs szükség, hagyománysa megoldásokkal ol lehet távolítani az Ar\ Ar^, X vagy B? csoportokból· Megfelelően eltávolítható 2 csoport például a halogénatom · például a klór· atom· a brómatom és a jódatom · és a aaul£onil»«ci-csoport · pél» dóul a aotán^stulfooil-aAi-csopox’t vagy a toluol^p-saulfonil-oxi-csoport.

Az alkilezéshez megfő elő bázisok például· az alkálifém-karbonátok vagy az alkálifő ldfém»kar barnát ok, az olkáliföldfém-nid· roxldok vagy az alkálifém-hidroxidok, az alkállfém-hldridek és az ulkáli-füldfóEj-hidrbdek · igy a nátriumakor bonét, a kálium-karbonát· ····

- ló a nátriusi-hidraxid» a kálium-hióroxid» a nátrius-hldrld és a kálium-bidrid·

As alkilsfiéet oélsserüen megfelelő Ifiest oldószerben vagy higitósaerben hajtjuk végre, például h »N-di22etil-forsaaidban» Kf&^dlmtdl^acetamidhafi, diamttl^sulfazldban· acetonban, l»2-dlmetoodL-etánban vagy te teaMdrofur ónban, például 10-150°C hömér· aékleten, előnyösen a környoBotéhes kötelesé hőmérsékleten»

As űminocsöpörtok» iminoosoportok és as ulkil-^anlno-csoportok megvédésére alkalmasak például as acilcsoportok - például as 1-4 szénutomoe alkilosoportok, különösön as ucetilcsoport ·, as /1-4 asénatoooe alkail/-karbonil-csopQrtok - például a metoxl-kar· bonál-osoport vagy a tercier butoai-kurbonil-csopart -» aa aril· -metoxt-tarbonil-caoportok -különösen a benzll^oxl-karbonil-osoport ·» illetve as aroilosoportok· különösen a bejosoilosoport» ás» hogy milyen körülmények saükségessk a felsorolt védöoeoportok Gltóvolitásáhoa» attól függ» milyen védőcsoportot kell altávoll* tani· Így például egy acilosoportot - például alkanoiloeepottet» slkoxi-karbonll-caoportot vagy aroilcsoportot - el lehet távolítani például slagfelelő bázissal vágtatt hldrollsáláseali például alkálifémkor ősidőt» igy 11 tium-xiidr ősidőt vagy nátaium-hidroxidot lehet alkuim©ani erre a célra· ágy másik megoldás szerint acilcssportokat - például teraier butoxi-kaibonil-oooportot - el lehet távolítani megfelelő savas koseléssel * például sósavval» kénsavval» foszforsavval vagy trifluor-eootsavval - és aril-raetoxl-k|apbűoil-csoportokat · például benail-oxl-karbonll^osoportot * el lőhet távolítani például katalitikus hldrogéneséeael, például aktív ssén hordozóra felvitt palládium katalizátor jelenlétében·

A karboxilcsoportok megvédésére megfelelő védőcsopartok pél• ·· · dóul as ésstereső csoportok - L@y as 1-4 szénatomos alkilesöpörtök /elsősorban a metilcsoport és as etiloeoport/ és as arilHMtil -ceoportok /elsősorban a bensilosoport/· As» hogy milyen kőrttlményék kösött lőhet eltávolítani a felsorolt védőésöpörtokot» szűkSágképpen függ attól» hogy milyen védőcsoportot kell eltávolítani. így például égy ésstaresöosoportot - egy alkilcsoportot vagy egy axil-Höaetil-csoportot - el lehet távolítani például megfelelő básiseal végsett hidrolisálássál, igy ulkálifém-hidroxid * például litium-hidrorid vagy nátriuia-hldrosid - alkalmasáé ával· Alternatív megoldásként egy ésstsreső csoportot - például egy aril-ma til-csoportot - el lehet távolítani például katalitikus hidrogénesésselMyan katalizátorok jelenlétében mint as aktivssénre felvitt palládium·

A hidroxiloooportok megvédésére alkalmas védőoeoportok kőié tartosik például as acilosoport - például M ssénatcoos alkanoilcsoport» elsősorban as aoetilosoport) as aroilosoport» elsősorban a bensoilGsoporti vagy as aril-motil-osoport» elsősorban a bensilosopart· Aa említett védőcsoportok eltávolításakor alkalmazott körülmények szükségképpen függnek attól» hogy milyen védő*» csoportot kell eltavolitanunk# Így például acilcaoportokát - alkanoüosoportokat vagy aroilcsoportokat például - el lehet távolítani megfelelő bázissal - például alkálifém-hidroxiddal, igy lltium-hidroxiddal vagy nátriuo-hidroxiddal * végsett hiösolisálássál· Alternatív megoldásként as arÜMtaetil-asoportok - például a bensUcsoport - eltávolítható például katalitikus hidrogéneséssel, olyan katalizátorok jelenlétében mint as aktívszén kardoséra felvitt palládium·

A /1X1/ általános képletű kiindulási anyagokat a sserves kémiában szokásosan alkalmazott eljárásokkal lehet előállítani. Ilyen • · ·

- 20 kiindulási anyagok előállítására asolgáló példákat a követkaBőkben issertetni fogunk· lsekkel a példákkal csak as eljárások bemutatása a oólunki Bee ssolgálhatnak a példák alapul találmányunk korlátozására* a többi satU:só£Q8 kiindulási anyagot analóg eljárásokkal la* bet előállítani a űzaklrodalcmban leírt módon, illetve oly®, módosításokkal, amelyeknek as alkalmasába hozzátartoslk a szerves kémiában jártas szakemberektől elvárható megoldásokhos*

A /11/ általános képlett! kiindulási anyagokat elő lobot állítani például olyan éterazórmazókok védöosoportjónak as eltávolításával, amely etersaármaaékok /1X1/ általános képletében védőcsoportot jelent te Ar², A², X, A^, valamint jelentése a már megadott* d* védőcsoport lehet például aril-metil-caoport * elsősárban benailcsoport trí/1.4 esémtaaoe alküZ-sailiX-Gsoport - elsősorban trimotil-szilil-OGOport aril-dl/1-4 saénntomos alkilZ-seilil'-ceoport * elsősorban dimotiWenil-eailil-osopQrt *, 1-4 asénatocios alkilosoport - elsősorban metüoerrr/t **/1-4 esénatOBoe alkoxi/-metil-osoport - elsősorban metoxi-caatil»aeo* port * vagy tetrahidropiraniloöoport * elsősorban tetrahidrcplrén-a-il-csoport * as, hogy milyen körülmények között lehet eltávolítani as előbbiekben felsorolt védőes©portokat, attól ffgg, hogy milyen védőcsoportot kell eltávolítani* igy például egy aril-metil-ceopo3tet - például bGiiziXoaoportot - al lehat távolítani például katalitikus hidrogéneséssel, olyan katalizátorok jelenlétében mint as aktív szénre felvitt palládium* Alternatív megoldásként egy trlalkil^eallil-ceopartot vagy egy aril-diai&U-azilll-Gsoportot • · · · — 21 —

- például α tercier butil-dimotil-szilil-csoxjortot vagy a dimetil-fcnil-ssilil^-osoportot - al lehet távolitani például megfelelő savval - például sósavval» kénsavval» fossíorsavval vagy triíluor-ecstsavval - vagy ulkálif áo-Aioriddul vagy oamónium-f lutriddal* nútaiua-íluorldd&l vagy célszerűen tstyabutü*auDÓnium-íluoriddal * végzett kezeléssel· Alternatív megoldásként az alkilosoportokat el lehet távolítani például alkállfén*/l*<4 alkilZ-eaulíidokkal - így nátrium-tlo-etoxiddal - vagy például alkáliféawliariWoaafiddal - igy litium-difonil-fossfiddal végzett kezeléssel· Az /1^-4 ssénatomos alkoxi/-«®til-csoporVok ée a tetrahidropiraniloeoport eltávolítható alternatív megöldósként például megfelelő savval, igy sósavval vagy fcrifluor-eootsavval*

Az véáőoaoportot * például a tri/1-4 szénatomot alkil/-csoportot - ol lőhet távolítani olyan módon, hogy közben megmaradnak sz Gminocsoportok, az iminooeoportok, az alkil-amino-os©portok, a torboxilcaoportok ée a hidroxilcaoportok vódöosoportjai·

A védöcsoporttal ellátott /111/ általános képletű kiindulási anyagokat a szerves kémiában szokásodon alkalmazott eljárásokkal lehet előállítani· Így például aa R⁴-O-Ar²-GH/0H/-R⁵ általános képiem alkoholokat - B⁴ az előzőekben definiált védőcsoportot jolenti - elő lehet állítani R⁴-0-Ar²-CH0 általános képletű aldehidek és vagy R⁵-4MJ általános képletű szerves fémvegyűletak reagáltál ásóval - jelentése a korábban magadott*

M fémet jelent - például lítiumot, magnéziumot vagy óinkét - és 1 halogénatoffi - például klératan, brómatoa vagy jódatctai feltéve hogy az Ar² vagy as íP csoportokban lövő összes amlnoceoport, • ·

- 22 eOkilr^amino-caoport ég M<b.’OxllasopQ2?t meg van védve valamilyen széásosan alkalmazott vércsoporttal, A reakciót le lehet játszatni pózául uögfűlolő oldószerben vagy higitósserben» igy valamilyen éterben /például tetrahidrofuránban, tercier butil-metil-éterben vagy dietil-étőrben/» például -100-50®C höméreékloten, célszerűen -8o-^0°C hőmérsékleten·

Az R^-O-Ar²-Ch/őil/-R^ áltulójnos képletű alkohol oxidálásával R^-0-Ar²-C0-K^ általános képletű ketont lehet előállítani· Srre a célra különösen alkalmas oxidálószar lehet például minden olyan» as adott szakterületen iwert axidálóeaer, amely alkalmas szekunder alkoholoknak ketonná való ozidálásáhosi Így például a mangán-oioxld, a krós>»trioxid/piridin kompié», a 2,5-diklér-5,6-diciano-l,4-benzokinon / a kövotkesőkban» DDQ/* diiaetil-szulfoxid» oxolil-klorid és trietil-amin elegye» ecetsavanhidrid és úijaatil-üzulfoxid elegye vagy dimetil-esulfcmid és valamilyen diulkll-aiimid * például B,K^f-diciklöhexil-karbodiimid vagy S-0til-«^t-/5-<UEK)til-eeaino-propil/-karbodiliEid - elegye·

A /IV/ általános képletű tercier alkoholokat - jelentést g már magadott - ©lő lehet állítani az 3*-O-Ar²«űCUR^ általános képletű ketonok és as B^-X-A^-K-Z általános képletű szerves főmvegyületek - M fématomot - például magnéziumabomot Z halogén* atomot - például klór atomot, brómatomot vagy jódatemet - jelent» pedig valamilyen, a továbbiakban meghatározásra kot ülő védőcsoport, A reagáltatást úgy kell elvégezni» hogy as Ajp2 _ag csoportokban levő valamennyi aminoosoport, alkil-amino-csopcrt és hldroxilcsoport meg legyen védve valamilyen szokásosan alkalmazott védőesoporttal» A reakciót le lehet játszatni valamilyen megfelelő oldóezerben vagy higitóaserben - igy valaMlyen éterben /például teöruhidrofurónban» tercier butü-metil-éterben * · · · * <0 · vagy űietll*étarben/ például ->J-1UO°C nómérsúkloten, célszerűen a környezőt hőmérséklete és &C°0 közötti hőmérsékleten·

Abban az ezekben, ha aminoGöoportok vagy hídroxilceoportK^ megfelelő védőcsoportja, a korábban megadott Jelentést lehet· herkaptoosoportok esetében a védőcsoportok lehetnek például ucilcsoportok * például 1-4 szénatomos aU^noOosopcrtok /elsősorban aoetilcsoport/ vagy arcUcsoportok /elsősorban benzollásöpört/. Aa acilcsoportokát · például aa alkanoilosopor kokat vagp aa aroil* csoportokat el lehet távolítani például megfelelő bázissal * Így ulkelif^z-bidroxiddal, például litium-MdrOkiddal vagy nátriu©-hldroariddal - végzett MdroUsélácsal·

Mog kell o&litoni, hogy a /aV/ általános képlett tercier alkoholokat elő lőhet állítani az ^-O-at^-CHO általános képlett aldehidekből, az és az E⁴-0-Ar²-CXO csoportok bevezetési sorrendjének a felcseré lésével. így na K⁴-^Ar²-CH0 általános képlett íOdöhidckat először B^-dö*A^-iWS általános képlett szervez féavegyületekcLkel kezelhetjük, majd az igy kapott vegyületeket megfelelő oxidáló szer ékkel a korábbon leírt módrr oxidálhat Juk és a kelotkasatt ketont kezelhetjük vagy fí^-Xí-Z általános képlett szerves féEvegy Illet tel· Xgy /XV/ általános képlett vagy ülőtöket kapuaki feltéve hogy az Α®^ώ vagy aa csoportban előforduló aminocsoportokat, alkll-üalno-caopaa? kokat vagy hidroxilcsoportokat megvédjek valamilyen szokásosan alkalmazott védőcsoporttal,

A /1X1/ általános képlett ciklusos éter származékokat - H Jelentése a korábban megadott - elő lehet állítani /IV/ általános képlett tercier alkoholokból az védőcsoport eltávolító* sával - miközben az A»²-ben vagy aa lA-ban lövő valamennyi αβφnocsoport, alkilRaMnooaopart, karboxílosoport és hidroxilasopcrt

- * vódőcsoportját msgőrissük ·· majd a /V/ általános képletű· Így előállított vegyület alkil»álásóval· A aiklizálást végre lehet hajtani megfelelő bázis jelenlétében 2-Α²·Ζ általános képletű ve· gy Illettel - 2 a már korábban megadott, megfelelő kilépő csoport · vagy megfelelő sav jelenlétében · például sósav· kéneav» fosafor· sav· trlf lucr-ecotsav vagy p-tolnolsmilfonsar jelenlétében · vagy Le®is-sav - például bór-trihalogenid, Így bór-trifluorid · jelenlétében 1-5 saénatomoe aldehiddel - például formaldehiddel vagy ocetaidehlddel * vagy 1-5 ssénatcnoe ketonnal · például ocetonnal vagy esőknek a vegyülő toknak a megfelelő hemlacotáljaival vagy aoetáljalvói·

Alternatív megoldásként a /IV/ általános képletű tercier al· kohol kiindulási vogyüloteket ölő lehet állítani olyan módon· hogy B⁴-0-Ar²«2 általános képletű vegyűleteket * és Ar² jolontéao a már korábban megadott, Z a aés korábban definiált halogénataa, és as Ar² csoportban levő összes amin·· alkll^mino· vagy hldrcxilasoport védett valamilyen szokásosan alkalmazott vé· dőascparttal - reagáltatjuk vagy R⁶-k általános képletű szorvoa fémvogyÖletekkel - R⁶ 1-6 szénatomos alkilcsoport, például bu* tüosoporti R valamilyen fématom, például liWsoatca · R⁴-0-Ar²-M általános képletű ssorvee fómvogy illet ok előállítása oé Íjából» vagy fémekkel · például magnésiommal -B⁴-CMr²-^-8 általános képletű szerves fénvegyűletek előállítása céljából· őat követően esek közül a szerves fémvegyűletok közül bármelyiket reagáltál»· hatjuk valamilyen R^-CO-A^-JMR^ általános képletű ketonnal · A^_t I ée 9? jelentése a már megadott ·· miközben as R^-ban lövő bidrorUcsoportb lka/t megvédjük valamilyen szokásosan alkalmasott vódőoeoporttal· /b/ A korábban ismertetett mogfololő bázisok jelenlétében * 25 * dkliadljuk a /VI/ általános képletű vsgyületöket Z-A²·» általános képletű vegyületekkel - A² és Z jelentése a már korábban megadott dkösbon - amennyiben as Ar^X, Ar² vagy R^ csoportokban van aminoosoport, alkiX-emino-caopart, hidroxilesoport vagy karboxilosopcrt * minden aminoosoportot, alkü-amino-csoportot, hid* roxilcsoportot és karbodlCBOportot megvédünk valamilyen ssokáso· san alkalaasott védöcsoportbal, Sst követően a ssükségtelen védőosoportokát hagyományos módon eltávolítjuk as Ar^X, Ar² és R^ csoportokból· a /VI/ általános képletű torcior alkohol kiindulási anyago· kát például elő lőhet állítani olyan módon, hogy Ar^X«A^X-cwh?^-W általános képletű aldehideket reagálhatunk R^-£3 vagy R^-M-Z általános képletű sserves féawogyületeWsel · as általános kémiai saimbólumok jelentése a már megadott *, Mkösben aa Ar^X, Ar² vagy R^ csoportokban levő amánoosopartokat, alkil^mino-osoportokat vagy karboxilcsopartokat, illetve hldrodlcsoportokat msgvédjük ssokóaosan ulkalmasott védőasoportokkal· Ilyen módon Ar^X«A^X«O· -Ar²-0H/0R/-»⁵ általános kóplatű ssskundsr alkoholokat állítunk elő, amelyeket megfelelő cxldálósserekkel oxidálni lehet · amint esőkről as oxidálóeserekről korábban már ásó esett - és ilyen módón Ay^X*A^X-0*Ar²-Ö0-R^ általános képletű ketonokat lehet előállítani, amelyeket vissont keceld lehet Η^*Χ·Λ^-^-Ζ általános kép· letű eserves fémvegyűletekkol · as általános kémiai ssimbólnmok jelentése a ntoi korábban megadott - a már ismertetett körülmények kösöbt· XJydn módon /VII/ általános képletű tercier alkoholokat állíthatunk elő· As R** védőcaoportot est követően a már ismertetett körülmények kösött el lehet távolítani, hogy létrejöjjön a kivánt, /VI/ általános képletű tercier alkohol kiindulási ve* gyülot.

• «36 ·

Meg toll e&Mtenl* hogy ^a AH/ általános toplotű tercier ulkoholokab as Ar^X-A^X-CMr²-0íi0 általános képletű aldehidé tó)ől lobot előállítani as R^-dUA csoportok bevesotéoi sorrendjének n felcserélésével» vagyis as Ar^X-A^X-O-Ar²-CS3 általános képletű aldehideket általános képletű saorvaa féravegyületokkel reagálhatjuk* majd a keletkesett ssekunder alkoholt Ar^X-A^X-0-At²-ű0-a^m^ általános képletű ketonná oxidáljuk. Gat a ketont R^-M vagy R^-1U2 általános képletű sservos féuvogyülettol reagálhatjuk, mi kökben as at^X* Ar² vagy R⁵ csoportokban levő sninooeoportokát* alkll-omiao-csoparkokat* karboxiloeopartokát és hidraxüaooportokot megvédjűk valamilyen asokáeoaan alkalmaaott védőcsoporttal.

ügy is el lehet járni as Ar³‘-A^3,<X)wAr²-CO^^«d«a^ általános képletű keton intermedierek előállításakor* hogy H0-Ar²-C0-A^· általános képletű kőbánokat valamilyen korábban már definiált báaia jelenlétében alkilesünk Ar^x-á^x-g általános képletű vegyUlotaktol · Z a már korábban megadott kilépőcsoport - * Μι 2 kösben as Ar -bon vagy &a Ar-ben levő omAnocaoportokat* alkil-amAno-asoportokat* karboxilcaoportokat vagy hidroxilosoportokat ssokésosan ulkulaasott vódőoooportokkal megvédjük·

As Ar^X-A^X-0-Ar²-CH0 általános képletű aldehid kiindulási anyagokat elő lehet állítani például olyan módon* hogy megfelelő báaia jelenlétében alkUesűnk HO-Ar²-CHO általános képletű aldehideket Ar^X-A^X *^a általános képletű vegyűletokkel - 2 a már korábban definiált kilépöcsopart -* miköaben as Ar^X-bea vagy as Ar -ben levő amino-· Glkil-ömiuo-* karboxil- vagy hidroxilceoportokat ategvédjük valamilyen esokáaoaan alkalmasott védőcsoporttal.

A AH/ általános képletű toroior alkoholokat például úgy is • ·· · elő lehet ál Utáni» hogy általános képiétű észtereket · B^G 1*4 saénatomoe alkilcsoport· például Betűcsoport vagy etűosoport · B^4B vagy R^-te-Z általános képletű szerves féwogyűletekkel reagáltatunk - as általános kémiai aaimbéluxaok jelentése a már megadott - as R⁴-0~Ar²-CH0 általános képletű aldehidek megfelelő reakciójára korábban már megadott körülmények között» miközben as Ar¹» at² vagy caoportokben levő amino·, alkll-axaino-» karbexű· vagy hidroxilosoportokat hagyományosan alkalmazott védőcsoportokkal megvódjűk· Ilyen mádon Ar^-lKo» -Ar²*CO-R^ általános képletű ketonokat állítunk elő· és igy kapott vegyületeket kezelni lőhet B⁵-1-A⁵-M*Z általános képletű szervéé fómvegyületekkel * as általános kémiai szimbólumok jela»* tése a korábban már megadott - a már között körülmények között· Így /VII/ általános képletű tercier alkoholokat lehet előállitani·

Bog kell említeni» hogy a /VII/ általános képletű tercier alkoholokat A®W-0-Ar²-00g-B⁶ általános képletű észterekből is elő lehet állítani az B⁵ ée az B⁵-X*a- csoportoknak a fordított sorrendben való bevasetésévelt vagyis Ar^-A^-ö-Aj^-COgR⁶ általános képlett! észtereket reagáltatunk R^-X-A^-iUZ általános képletű szerves fémregyűl©tökkel· az Így kapott» Ar^-A^-0-A»²-CO-A^-X-R⁵ általános képletű ketonokat B⁵-M vagy R³-tf-Z általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk, miközben az • n •«„n csoportokban levő amino-» alkll-aMno», karboxil* 1 vagy s vagy hldroxllcsoportokat megvédjük szokásosan alkalmazott védőcsoporttal·

AZ Ar¹-A¹-0-Ar^-G0₂R⁶ általános képletű észter kiindulási anyagokat elő lehet állítani például olyan módon» hogy megfelelő» korábban már definiált bázis jelenlétében HO-A^-co^ általános al• * ··· ··· *·· · · · — 2ö — képletű észtereket - R° jelentése a korábban már megadott 1 1 kilezünk Ar -A -Z általános képletű vegyületekkel - Z a már ko1 · 2 rabban definiált kilépőcsoport miközoenaz Ar vagy Ar csoportokban levő emino-, alkil-amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoportc kát megvédjük szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal.

2 3

Az Ar -A -O-Ar -00-R^ általános képletű ketonokat úgy is

2 elő lehet állítani, hogy at -A -O-Ar -CM általános képletű nit3 3 rileket reagaltatunk R -Iá vagy R -k-Z általános kepletü szerves £émvegyületekkál olyan körülmények között mint amelyeket koráb-

2 - bán ismertettünk az R -O-Ar -0H0 általános képletű aldehidek megfelelő reakcióival kapcsolatosan.

A /VII/ altalános képletű tercier alkoholokat úgy is elő lehet állítani például, hogy nC-ar -Z altalános kepletü vegyüle2 teket - Ar jelentése a korábban mar megadott, Z korábban mar definiált halogénatomot jelent - megfelelő bázis jelenlétében alkilezünk Ar^-A^-Z általános képletű vegyületekkel - Ar\ A”^1, és Z jelentése a korábban már megadott miközben az Ar^ vagy Ar^ csoportokban levő bármely aminocsoportot, alkil-amino-csöpörtót, karboxilcsoportot vagy hidroxilcsoportot szokásosan alkalmazott védőcsoporttal megvédünk. Ilyen módon Ar^-A^-O-Ar^-Z általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeket vagy R -11 altalanos képletű szerves fémvegyületelkei kezelünk - R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, például butilcsoport; Eí fématom, például litiumatom - és ilyen módon Ar^-A^-O-Ar^-M általános képletű szerves férrvegy Heteket állítunk elő; vagy fémekkel kezelZünk - például magnéziummal - és ilyen módon at -a -O-Ar -m-Z általános képletű szerves fémvegyületeket állítunk elő. Ezek közül a szerves fémvegyületek közül bármelyiket reagáltathatjuk R -CO-A -A-R^ általános kepletü ketonokkal - miközben az ír-bán * *9 * levő bármelyik Mar oxllcs opor tok mgvédjOk valeaallyen szokásosan ikalmanott védőcsopartti - és ilyen módon /VII/ általános képletű tercier alkoholokat állítunk elő· /0/ A korábban már megadott* megfelelő savak egyikének jelenlétében clkllaáljuk a /W általános képletű vagyületokot 1-3 ssénatcmoe aldehidekkel vagy 2-3 szénatcmo· ketonokkal w esőknek a vegyieteknek a megfelelő hemiacetáljeival vagy acetáljalval, miközben * amennyiben vannak amint-· alkil-amlno-* karboxllvagy hldrorilosoportok as Ar\ A»² vagy csoportokban - mindegyik amlnocsoportot* alkil-amiao-osoportot* karbosilosoportot ée hidrorileaoportet megvédjük valamilyen szokásoson alkalmazott védőcsoportti* majd est kővetően ssokásesan alkalmazott módszerekkel eltávolítjuk aa Ar\ Ar² vagy S? csoportokban levő* ssükségtelen védöoeoportot·

A Al/ általános képletű tercier alkohol kiindulási anyagokat a már ismertetett módon lehet előállítani·

ZdZ Azokat a vegyieteket· amelyeknek /1/ általános képletében a¹ jelentése >6 szénatomos alkioiléncsoport* úgy állítjuk elő· hogy megfelelő szerves fémvegyület katalizátor jelenlétében összekapcsolunk Ar^-Z általános képletű vegyieteket - a^ jelentés· a korábban mér megadott· Z valamilyen balogénatom* példái jódatom - Alii/ általános képletű otinil-vogyülotekkel - A jelentés· 1-* szénatomé· üuiénesopcrt» Ar²* a², a* a⁵ és B⁵ jelentése pedig a korábban már megadott·

Megfelelő szerves fémvogyi»* katalizátor például bármelyik* a szakterületen ilyen jellegű reakciók esetén alkalmazott katalizátor· Így például megfelelő katalizátor keletkezik* amikor példái bisnZtrlfenil-fostfln/-palládium-klorldot vagy tetrakízs* · ···· • · · · · · ··· ··· · • · · ·· ·· ··«* /trlfcnlWos3flo/*palládluDOt ée rés-halogenldet * például rés/l/-|hdidot » ősasokeverünk· A kapcsolást általiban megfelelő ^bmhbíi öldóeftftffbftft lldLe^tÓMMUríMA w DÓXdLéuX 6föOtHBULtsAXbd&&

msem iRPRew““m|ií*n|i· w—rww·· ^wvwwseewiSMMFiHM l,a-dlmetoxl-etánban, toluolban vagy tetrahidrofuránban - hajtjuk végve például 10-ö0°0 hőmérsékleten - oélaserüen >O^o0 körüli hőmérsékleten - megfelelő bóaáa - például tri/1-4 ssónatomoe alkUA -amin /igy twietil-eein/ vagy ciklusos amin /igy plperldin/ jelenlétében·

A kiindulási anyagként hassnőlatoa, /VIII/ általános képletű otinH-vegyületekst elő lehet állítani például olyan módon· hogy megfelelő buals jelenlétében alklleaünk /XX/ általános képletű vegyületeket * A»², A², x, *? és B^ jelentése a már megadott H-CoQ-4-2 általános képlotü alkllesőeserekkel - A jelentése a korábban mái megadott, 2 pedig halogénatom műtősben as Ar², X vagy E? csoportokban levő bármelyik amlnocaopcrtot, alkU-emlno-C3Opartot, karboxilesopartot vagy hidroxilosoportot megvéd» jük valamilyen szokásosan alkalmazott védőosoparttal· /o/ Olyan vegyületek előállítása esetén» amelyeknek /X/ általános képletében Ar* vagy As² aikil-saulfinil vagy aikil^smlfonil ssubsatituenst hordoz vagy B* és B² együttesen -a²-W^általános képlett csoportot képes - X esulfinUk vagy esulfonll» csoport - olyan vegyületeket oxidálunk, amelyeknek /1/ általános képletében Ar¹ vagy a»² alkil-tlo-ssubastituenst hordoz vagy X kéfihtcm·

Megfelelő oxidálóaaer lehet például bármelyik, a szerves kémiában tiocsoport ssulflnilcsoporttá vagy ssulfonilosoporttá wló oxidáláaára haeanált osidélóeaer, például a hldrogén-peroxid, valamelyik per&cid /például © >Blér-peraxl-beneoe6av vagy • _ · · · · · · • · ··· 9·« « ·»·· · , 9 • ·· ·· ···· • 51 peroxi-ecetsav/, valamelyik alkálifém percxi-eBulfátjz - például a káliu»*perQxi*>«Mnoesulf át -, a króm-trioxid vagy as oxigéngáa platina jelenlétében· a* cxidáláct általában a lehető legenyhébb körülmények között hajtjuk végre a ssűkséges» satöchiometrikus mennyiségű oxidálósaerrel, begy csökkentsük a többi funkolóo csoport oxidációé károsodásénak veszélyét· Általában a reakciót megfelelő oldósser vagy bigitósser alkalmazásával játszatjuk le - például metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy tercier butil-metil-éterben - például a környezet üőoórsékletéhea közelálló hömársékloten, vagyis a 15*J5°C-OS hőmérséklettartományban·

Abban as esetben, ha saulfinilcsoportot tartalmáé vagy liléteket állítunk elő, enyhébb hatású oxidálósBereket is alkalmazhatunk * például kálima-perjodátot - oélsaerüen poláris oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban·

Meg kell említeni, hogy abban as esetben, ha saulfonilcsoportet tartalmasé /1/ általános képletű vegyülő tökre van ssükeégünk, eteket a vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő ssulfinü-vogyü·» letek oxidálásWal csakúgy aint a megfelelő tio-vegyületek oxidálja árai, /£/ Abban as esetben, ha olyan vagy ülteket állítunk elő, amelyeknek /1/ általános képletében alkanoil-amino-a^ibsztituenst kordon· olyan vegyületeket aoilesünk, amelyeknek /1/ általános képletében Ar² umino-ssubsztituenet hordás·

Megfelelő uoilozőszer lehet minden olyan anyag, amelyet a szerves kémikusok akkor alkalmasnak, amikor ocil-amino-osopor tokát képesnek aminocsoportokból· Ilyen ocbleaöszer lehet bármelyik savbulogenid, például valamelyik 2-6 ssénatoooe ulkanoü-klcrid • ·· · • · · · 9 • ·· · · • · · • · ····

- 32 · vagy /megfőlölő bázis jelenlétében/f valamelyik alkánsavanhidrid, például valamelyik 2-6 szénatotaos alkánsavat» hidridi valaMlyen, aikánsavökból képezett vegyes anhidrid, pólóéul alkánoavekbólA-é soénatomoo álhoz V-karbcniltelogeniddel - például Λ-4 szénatomos alkozi/-4sarbonil-klQriddal - előállított vegyes anhidrid, megfelelő bázis jelenlétében·

A reakciót általában megfelelő oldószer vagy hlgitóazer * Így meGilétuklarld, acélon, tetrahidrofurán vagy terciar butil-metil-éter - alkalmazásával játszatjuk le például a környezet homéraékletén vagy a környezetihez kezel eső hőmérsékleten, vagyis a 15-35°C hőmérβéklet-tartománybán· A szükség esetén alkalmazott megfoKŐ bázis lehet például piridin, Wdlmetil-aMno/-piridln_t trietÜF-affiln, etil>diizopropil*emin, IwaotAlwnarfolln, valamilyen alkálifém-karbonát - például kálium-karbonát - valamilyen alkálifém-kar bcxilát, például nátrium-ecetét· /g/ Azokat a vegyűleteket, amelyeknek /1/ általános képletében ér¹ alkenil-szubeatituenst hordoz, A¹ pedig alkenilénosoporti illetve R¹ és R² együttesen egy -a²-&-a$- általános képletű csoportot képes és alkenilosoport, úgy állítjuk elő, hogy redukáljuk a megfelelő, /1/ általános képletű vegyűleteket, amelyek» nek képletében ár^X alklnil-saubeztituonöt hordoz, A* alkiniléncsoport vagy R^ aikinilcsoport, A redukáláshoz olyan körülményeket biztosítunk, amelyeket a szervez kémikusok alkinilcaoportok vagy alkinilénosoportok redukálásakar általában alkalmaznak, így például a redukálást végre lehet hajtani olyan módon, hogy az alkinil-vegyületet vagy az alkinilén-vegyűlőtat inért oldószerben vagy higitóezorben feloldjuk és megfelelő fémkatalizátort alkalmasunk a redukáláshoz· Megfelelő inért oldószer lehet például a metanol vagy as stand, valamilyen éter - példán! tetrahidro* · · · · · · • « ··« ··· · ···· · · · • ·· ·♦ ···· furán vagy tercier butil-isetil-étar· Megfelelő fémk&talisátor lahot például aa iáért hordosóra * például aktivszénre vagy bárium-szulfátra - felvitt palládium vagy platina·

Célssertton básiwa-ssulfát hordozóra falvitt palládiumot alkalmasunk katalizátorként· hcssr onirorrlaírt Ifin megakadályozzuk az alkinilcsoportnak vagy as alklnilénoeopcrtnak a tulrodukálódósát alkllcecportttá, illetve ulkilénoeoporttá. A reakciót általában a könnyeset hőmérsékletén vagy ahhoz közeli hőmérsékleten játszatjuk lei vagyis a 15-35°0 hőmér sóklet-tartományban·

A redukálást végre lehet hajtani olyan módon is, hogy as alkínll-vegyületet vagy as alkinilón-VGgyilletet inért oldószerben vagy higitósserben redukáljuk megfelelő eleggyel, például valamilyen szerves féahidrid - például valamilyen dl/1-6 sséoatomoo alklV-űuxíilniwa-hidrld, igy diisobutil-aluiainium-bidrid valamint valamilyen &lkil»fén₉ például /1-6 azénatoooe alkil/—lítium, igy metil-litiua - elegyével·

Megfelelő inest oldósssr vagy higitószer például a totrahidro furán, a dietll^éter vagy a tercier butil-aetil-óter· A reakciót általában például -25®0 és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten - rendszerint -l<ftj és 10°G közötti hőmérsékleten játszatjuk le· /h/ Azokat a vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében Ar² ülkcxiosoportot vagy helyettesített alkoricaoportot hordós, olyan vegyületokből állítjuk elő alkilezéssel, amelyeknek /1/ általános képletében Ar² hidroxHosoportot hordos·

Beífelölő sser lehet as alkUeséshes bármely olyan anyag, amelyet a sscrvea kémikusok hidroxilcaoportoknak alkoxlosopcrtokká vagy helyettesített ulkoarlesoportteká való alakításához * « · ··· ··« φ • · · • · «· ···· bassnálnaki például alkil-balagenid vagy helyettesített alkil-halogenid - például 1-6 saónatomos clkil-klorid· alkil^bromid vagy alMl^jodld vagy helyettesített 1-4 ssénatomoe alkű-kiorid· alkil-bromld vagy alkil-jodld· ás alkiloaést megfelelő hasis jelenlétében valósitjuk magi alkalaasbatunk például alkálifémkarbonátot, alkálifém-hidroxidot, alkálifém-hidridet, alkáliföld-. fém-karbonátot, alkáliföldfém-Mdroxldot vagy alkáliföldféa-hidridet * például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátét, nátrlum-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidridet és káliuo-hidridet· Ab ulallosést Utalóban célsaera megfeleld oldósaerbon vagy higltóaeerben végrehajtani· például B_vN-dimetil»f ormamidban· H^S-dimetil-acGtamidban, dimetil-seulfoxidban, acetonban, 1,3-dimetoxl-etánban vagy tetrahidrofuránban például 10°C és 15O°C köaötti hőmérsékleten, célsserüon a környeset hőmérsékletén vagy ahhos kdsell hőmérsékleten· /1/ Ásókat a vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében ár² amino-asubsstituonst bordot, olyan vegyülotekből állítjuk éld redukció utján· amelyeknek /1/ általános képletében ár² nitro-esubsstituenet bárdos·

Megfelelő redukálósser lehet például bármelyik anyag, amelyet a sserves kémikusok nitroosoportnak aminooeoporttá való redukciósára alkalmasai ssoktak· Így például a redukálást végre lehet hajtani olyan módon· hogy inért oldósaerben vagy higitósserben bldrogénoasílk a ni öro-vegy illetet megfelelő fémkatalisátor - például platina-oxiá redukálásával in situ előállított, finom elosmlósu platinaf&a - jelenlétében· Megfeleld inért oldóssor vagy bigitósser lehet például a metanol, aa etanol, as iaopropanol vagy valamilyen éter, igy a tetrahldrofurán· *··· • · · · · · ··· ··· · • · · *· ·· «· · · • 55 Megfelelő redukálószer lehat továbbá például valamilyen aktivált fém, igy aa aktivált vas, amelyet olyan mádon állítunk elé, vasport Mg aavoldattal, például Mg sósavoldattal mosunk· így például a redukálást végre leket hajtani olyan módon, hogy megfelelő oldószerben vagy Mgit és serben - például via és valamilyen alkohol /igy metanol vagy etanol/ miegyében a nitro*vegyületet és as aktivált fémet például 50°C és 15θ°0 közötti hőmérsékleten - oélsaerüan 70^eC körüli hőmérsékleten tartjuk·

Abban aa esetben» amikor a találmány szerinti eljárással előállított, uj, /1/ általános képlotü vegyületnek a gyógyászati szempontból elfogadható sójám van szükség, a hagyományos eljárások egyikével» megfelelő bázissal vagy savval való reagálta tás utján előállítjuk a kívánt sót·

Abban az esetben» ha a találmány szerinti eljárással előállított, uj, /1/ általános képletű vegy illetnek valamelyik optikailag aktív alakját kell előállítanunk, valamelyik már említett eljárást alkalmasunk olyan módon, hogy optikailag aktív kiindulási anyagot hassnálunk föl vagy - ugyancsak ismert eljárás szerint - rezolváljuk a szóban forgó vegyület rácé® formáját·

An eddig említett intermedierek közül sok uj vegyületι igy például a /11/» a /111/, a /IV/, a /V/, a /VI/ és a /VII/ általános képletű vegyületek, ami további jellegzetessége a találmányunknak ·

Amint azt már korábban említettük, a /1/ általános képletű ciklusos éter származékok gátolják aa ^IiCMnsimnek a működését· azt a gátlóhatást ki lehet mutatni a következőkben ismertetésre kerülő szabványos eljárások közül egynek vagy többnek az alkMmazás árait • · · · · · 4«4 4··

4444 4 44 « ·· ·· ·* • 56 a/ n^a„gatiiat8lfriwgte;to pwiimwt

Ennek a módszernek a segítségével ki lehet értékelni a sejt· mentes rendszerben levő, vizsgált vegyület inhibitáló tulajdonságait olyan 5-LO-enzim felhasználásával, amelyet tengeri malac fehérvérsejt jelből állítottak elő· A módszert D* Aharooy és K»X*· stein Ismertette /J. Bioi. Chem., ίθ· ²5· 11512-11519 /1986/4/ Basel a módszerrel lehetséges sejten kívüli környezetben mérni az oldható >£0<-enalsmel szembeni valódi gátlóhatást·

V lg V|tyo .UHaflm.iaiHlMi;

A módszer szerint a vizsgálandó vegyületet heparinnal kezelt emberi vérrel inkubáljuk azt megelőzően· hogy kitesszük kaloium ionofor A2$1B7 hatásának· majd közvetlenül mérjük az inhibitáló effektusokat as >XXMnsiasn olyan módon· hogy egy különleges radioimmunolóeiai vizsgálatot alkalmasunk· amelyet Garey és Borosr ismertetett /B. Carey és B*A« Bordér» Brit· J· Pharmaool·, 84· 54· /1965/ /»á módszer szerint protein-IZfB₄ kon· jugátumot alkalmasunk· amelyet Xoung és munkatársai módszerével állítottunk elő /Brostaglandlns· ⁴· 6°5-615 /1983/ /«A viza· gált vegyületnek a oiklocrigenáz enzimre gyakorolt hatásait · a oikloozlgenás enzim szerepet játszik az urachidoneav alternatív anyagcsere-folyamatában és prosztaglandlnokat· traaboxónokat* valamint ezekkel rokon metabolitokát hoz létre · szimultán lehet mérni a tromboxán Bg/YxB^Z-re kidolgozott különleges radioimmunológiai módszerrel· amelyet Carey és Bordér ismertetett /lásd» korábban/· Basel a vissgálattai lehetővé válik azoknak a hatásoknak a kimutatása, amelyeket a vizsgált vegyilet gyakorol az MO*ensinrs és a ciklooxigenáz enzimre is· vérsejtek és proteinek jelenlétében, a módi w lehetővé teszi ♦ »·» * 57 · aa vagy a oikloosieenáara gyakorolt inhibitéló hatás szelektív kiértékelését· o/ a, ,ηιτ, Yim^Lgse*«

Aa előzőleg ismertetett b/ módsaernok aa egyik változata» amely szerint a vizsgálat tárgyát képeső vegyületet rendszerint aaájon keresztül, szusspenzló formájában beadjuk* majd vért ve· saünk, a vért heparinnal késeijük és a kezelt vért A251B7 haté» eának tessaük ki» majd következik as és a 2xBg rádióira»* nológiai viasgálata» /A azuaapenzlót úgy készítjük el, hogy dimetil-ezulfoxidban feloldjuk a vizsgálandó vegyületet» majd a kapott oldathoa karboxi^aetil-oellulóst adunk»/ Es a vizsgálat lehetővé teszi annak a kimutatását, hogy a vizsgált vegyület • as >W*ensin vagy a olklooxigenáa enala inhibitoraként · milyen mértékben hozzáférhető biológiai szempontból· & ί&,,ηκρ yiwaaa.tt..B&áam

A vizsgálat keretében mérjük a vizsgált vegyület inhibitéló tulajdonságait az és a PGB₂ felszabadulásával szemben, amelyet a almosán vált ki· a mérést egérben élő» peribonéálla mik* rof ágokon végezzük, Hraee módszerének aa alkalmazásával /«í·!· Urasa és munkatársai» Bioohem· Phunaacol·, ’g· 2519-2Jd2 /1983//· amellett hagyományos radioimounológiai vizsgálati módszert is alkalmazunk aa 1/TC^ és a SGS_g méréséhez· Es a vizsgálat lehetővé tesai aa 5-LO-onzimmel és a oiklooxigonáz enzimmel esőmben! inhibitáló hatásoknak a kimutatását fehérjét nem tartalmasé kő* segekben· «/ la vivő viMgélaW aóéscsr

BimI a nódaeeiral aa« lehat vlMehlhi, hogy a világéi, • »·*··· • · 999 999 » ··♦· · · « • ·* ·· ····

- 3& * gyület milyen inhlbitáló hatással van as arachldonsav által kiváltott gyulladásra* ózt a vizsgálatot nyulbőrre B* áked ée munkatársai dolgozták ki /Brit* *F* íharmacol·» ££* 431-438 Z1966/Z* Es a viasgálat in vivő modsUként szolgál a helyileg vagy szájon keresztül adagolt >»LCMjahioit<»okhos· */ ifrMW.UWrtW —4»*W ónnek a vizegülaiinak a keretében uérjük &a orálisan vagy intravénásán beadott viasgálandó vegyület hatásait tengeri aalaootonál egy antigén által kiváltott» leukotrién-függő légesőössaehuzódás alapján* A vizsgálatba bevont tengeri malacoknak előzetesen beadtunk egy antihisstamint /mepyraaint/» egy béte-adrenergilms blokkolásáért /proprunclolt/, valamint egy ciklooxigenáz-inhibitort Zindosrathacint/» és a vizsgálat során w»B· Andersen és muskétásai módszerét alkalmastuk /British J« Pharmacology» 2h· 1· 67-574 /1963/ Z* Es a vizsgálati módszer további lehetőséget biztosit as >LO-ensim működését gátié vegyületek in vivő detektálására*

Bár - amint es várható - a találmányunk sserinti eljárással előállított» /1/ általános képMtű vegyületek famkológlal tulajdonságai a szerkezettől függően váltósnak» esek a vegyületek általában rendelkestek as 5*B0-ensia működését gátló hatással a követkeső koncentrációkban» illetve dózisokban» amint est as előzőekben ismertetett vizsgálatok közül eggyel vagy többel kimutattuk!

a/ vizsgálati Xű^q például a 0,01-30 /Uh-os tartományban»

V vlisgálatlIO^ /USfy/ például a 0,01-40 yUh-os tartományban»

ΙΟ^θ/XxBy például a 40-200 /UB-os tartomáoyban>

* & *

0/ vizsgálati orális 30^ /IZEB^/ például aa 1-200 mg/kg tartománybani

4/ vlssgálati XG^O például & 0,001-1 ^uM-oe tartomány* báni

XG^q /PGEg/ például a 20-1000 yUk-οβ tartomány báni e/ viisgálati gyulladásgátló hatás például a 0,3-100 ^ug-oa tartományban· bőrén keres átüli alkalmasás esőtől f/ vizsgálati Sh^Q például a 0,5-10 mg/kg tartományban intravénás alkalmasáé esetén»

Semmiféle mérgesé hatást vagy egyéb kellemetlen hatásokat nem tapasataitunk a o/, eZ és/vagy fZ vizsgálatokat sárén· amikor a /XZ általános képletű vegyületeket a minimális gátié hatás kifejtéeáhes szükséges koneentráoió vagy dózis néhányeaoros értékének megfelel# mennyiségben alkalmastul* így például a 4-otil-2,2-dlxaetil*4-Z3-Z2-xiaftil-m6boxlZ* -fenilZ-l,>dioxolánnak as XC^-értóke 0,1 ^uM as XO^-gyel esetiben és 40 yuM-nál nagyobb as értéke a Mg-vol szemben a bZ vizsgálat s ser int· Általában azokat a /1/ általános képié tü vegyületeket lehet különösen előnyösen alkalmasai, amelyeknek as IO^Q-értéke Xő^-gyel esetiben kisebb 1 ^ufc-nál és XxBg-vel szemben nagyobb 40 yök-nál a b/ vizsgálat szerint, as orális ^D^q* -érték kisebb 100 mg/kg-nál LTB^-gyel esetiben a c/ visegálat sse* rlnt·

Szék a vegyületek példái esőknek· a találmányunk saerintl eljárással előállítható /1/ általános képletű vagy Öleteknek· amelyek szelektív inhibltorhatáet mutatnak a cikloarigenázsel ellen-

tétben az p-dO-enzimre vonatkozóan· Bűnek a szelektív inhibitor-hatásnak az eredményeként várhatóén jobbok lesznek gyógyászati ssempontból ezeknek a vegyületeknek a tulajdona ágait például csökkennek vagy eltűnnek azok a gyomor- és bélrendszert érintő mellékhatások* amelyek gyakran társulnak a ciklooxigenáz inhibitorok - igy az indometbaoin - alkalmazásához·

Találmányunk tárgyát képezi a találmányunk szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításéra szolgáló eljárás is· A találmányuk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a /1/ általános képletű* ciklusos éterszérmaaék hatóanyagok mellett gyógyászati szempontból elfogadható higitószeroket vagy vivőanyagokat tartalmaznak*

A találmányunk szerinti eljárással előállított kosg>osiciók lehetnek szájon keresztül alkalmazhatók - például tabletták* kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szusspensiók vagy emulziók! helyileg alkalmazhatók, például krémek, balzsamok* gélek, illetve vizes vagy olajos oldatok vagy szuazpenaióki orron keresztüli alkalmazásra készített kompozíciók, például felszívható szerek, orrpermetek vagy orroeeppeki hüvelyben vagy bélben alkalmazható szerek, például kúpokι inhalációs készítmények, például finom oloazlásu porok vagy cseppfolyós aeroaoólokt nyelv alá vagy a száj üregbe helyezendő készítmények* például tabletták vagy kapszulák! parenterális kész!

beleértve az intravénás* bőr alatti, intramuszkuláris, intravaszkuláris vagy infúziós készítményeket is* például steril vizes vagy olajos oldatok* valamint szuss^onziők formájában· ás előbb felsorolt kompozíciókat oldalában hagyományos só• · ···· • · * a · · ··· ··· · • · · ·· ·· v···

- 41 dón, szokásosan alkalmazott kötőanyagok fölhasználásával lehet elkészíteni·

A hatóanyag - vagyis a találmányunk szerinti eljárással előállított· /1/ általános képletű ciklusos éterszármazék, illetve annak gyógyászati szempontból elfogadható sója *» amelyből egy vagy több gyógyszer-segédanyag hozzákeverésével állítható elő as egyedi dózisokat tartalmazó kiszerelési formák· mennyiségileg szükségképpen változik a kezelt személytől· valamint az adagolás módjától függően· léidéül egy olyan készítmény» amelyet emberek kezelésére szánnak szájon keresztüli alkalmazás utján» 0_t5 mg - 2 g hatóanyagot tartalmaz összekeverve megfelelő minőségű és mennyiségű gyógyszer-segédanyaggal· amelynek a mennyisége a teljes készítmény mintegy >*98 az egy adagot tartalmazó kiszerelési formák általában mintegy 1 mg és mintegy 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak·

A megelőzési vagy gyógykezelési célokat szolgáló dózis nagysága a találmányunk szerinti élj ér ássál előállított· /1/ általán noa képletű hatóanyagok alkalmazásakor tarmészetesen változik aszerint· hogy milyen a betegség jellege és súlyossága» milyen a kezelt állat vagy beteg személy kora és neme· továbbá milyen az adagolás módja* A mennyiségi eltérések a gyógyászatban jól Ismert elvek szerint alakulnak·

AMnt már említettük· a találmányunk szerinti eljárással előállítható» /X/ általános képletű ciklusos étersBármazékoic alkalmasak mindazon allergiás és gyulladásos állapotoknak a kezelésére· amelyek kizárólagosán vagy részben az araahdoneavból az 5-LO-oxizlm által katalizált, lineáris mechanizmussal létrejött motabolltok - elsősorban a loukotoiének - hatásainak tulajdoníthatók· Amint erről korábban már szó volt, ezek az állapotok ····

-42lehetnek asztmatikus állapotok, allergiás reakciók, allergiás vesegyulladás, allergiás sokkos állapotok, övsömör, atoplás bőrgyulladás, karöiovaszkulárie vagy cerei»cvaesküiáris, gyulladásos jellegű rendellenességek, izületi gyulladások és gyulladásos jellegű izületi megbetegedések, valamint gyulladásos bélbe* tegségek*

A találmányunk szerinti eljárással előállított,/!/ általános képletű ciklusos éterszármazékok megelőzési, illetve gyógyászati célokra való alkalmazásakor általában úgy kell eljárni, hogy a napi dózis l kg testtömegre vonatkoztatva például 0,5-75 mg legyen, amennyiben szükséges osztott dózisokban adagolva* Általában kisebb dózisokra van szükség abban az esetben, ha az adagolás parenterális· Xgy például intravénás alkalmazás esetén a dózis például 0,5 * 50 ag/kg testtömeg· Ehhez hasonlóan, in* haládós adagolás esetén a dózis például 0,5-25 mg hatóanyag/kg testöasg lehet·

Bár a /X/ általános képletű ciklusos étersz árnyékokat elsősorban melegvérű állatok gyógykezelésére lehet alkalmazni * beleértve az embert bármilyen esetben hatásosak, amikor az 5-.10-«ηζ1& működésének gátlására van szükség· Így például fel* használhatók esek a vegyületek farmkológiai etalonokként uj biológiai vizsgálatok kidolgozása és uj f&rioakológiai készítmények kutatása esetén*

A laukotriénképsődésre gyakorolt hatásaik eredményeként a /1/ általános képletű vegyületek rendelkeznek bizonyos sejt* védő képességgel) például eredményesen alkalmazhatók a dklocxlgenáz enzim működését gátló, naaaateroid tipusu, gyulladás* gátló anyagok - RSAIA Így az ixkLaaethadn, az acetll-szalioilsav, az ibuprofen, a sulindac, a tobozéin és a piroxioam • · · ·

- 43 ~ bizonyos kellemetlen. gyomor- és bélhat vsainak kiküszöbölésére vagy mérséklésére· vadasul, amennyiben együttesen alkalmazunk 5-Lű-gatló hatású /X/ általános képletű vegyületet és valamilyen 'öJAlA-t, csökkenhet a gyógyhatás eléréséhes szükségéé 3SAXA meny nyisége, ezáltal a káros mellékhatásainak a valószínűsége·

A találmányunk tárgyát képes! as as eljárás is, amellyel olyan gyógyszerkészítményeket lehet előullitani, amelyek hatóanyagként valamilyen /1/ általános képletű oiklusos éterszármazékot vagy annak valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sóját, továbbá mellette vagy vele összekeverve egy, a ciklooxigenás enzim működését gátló, namszterold tipusu, korábbon már ismertetett, gyulladásgátló vegyületet tartalmai, gyógyászati szempontból elfogadható higitóanyug vagy hordozóanyag mellett·

A /1/ általános képletű vegyületek sejtvédő hatásait ki lehet mutatni például egy szabványos laboratóriumi vizsgálattal, amely kiértékelhet Övé teszi az indomebaMn vagy ehanoi által kiváltott fekély elleni védőhatást patkányok gyomor* és béltraktusában· a találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszer készítmények tartalmazhatnak még ezen kívül egy vagy több megelőző hatású vagy gyógyhatású anyagot, amelyekről Ismeretes, hogy a kezelendő betegség ellen hatásosak· Így például tartalmazhatlak ezek a készítmények ismert inhibitorokat a vérlomezkék aggregálódásának megakadályozására, hipolipidémiás szert, vérnyomáscsökkentő anyagot, bet^-adrenargiás blokálóanyagot, értágító hatóanyagot, amelyek hasznosak lehetnek szív- és érpanaszok, illetve szív- ét érbetegségek kezelésénél· Shhez hasonlóan - ugyancsak példaként -, tartalmazbatnek a találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként a /1/ általános képletű cik• ·

- 44 lusos éterszármazékokon kívül antihiszatminokat, szteroidokat

- például beclomethasone-dipropionátot nátrium-oromoglycate-ot» foszfodiészteráz-inhibitort vagy beta-adrenergiás serkentőszert» amelyek tüdőbaj vagy tüdőpanaszok kezelésére szolgálnak*

A /1/ általános képletű vegyületeket fel lehet használni leukotrién-antagonistákkal kombinálva isi igy például azokkal a leukotriénekkel együtt» amelyeket a 179 619» sz·» a 199 5W· sz*» a 220 066* sz·» a 227 241· sz·» a 242 167* ez·» a 290 345· sz·» a 557 765. ez·» a 357 766. sz· és a 557 767· sz· európai szabadalmi leírások ismertetnek» amelyeket hivatkozásként beépítünk leírásunkba·

Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be részletesebben» de a korlátozás szándéka nélkül· Ezekben a példákban

- hacsak nem adunk meg az adott helyen más adatokat * a következők általánosan érvényesek!

/1/ a lepárlásokat rotációs vákuumbepárlókkal végeztük és az anyag feldolgozását a visszamaradt szilárdanyag szűréssel való eltávolítását követően hajtottuk végre1 /11/ az egyes műveleteket szobahőmérsékleten hajtottuk végre 1 vagyis 18-20°0-on» inertgáa - például argon - atmoszférában* /111/ a f lash- ősz I ο ikromatográflás és a közepes nyomású folyadékkromatográfiás /MPLC/ műveletet Merek Kieselgel sziHcium-dioxidon hajtottuk végre, amelyet mint 9333· jelzőszámú terméket szereztünk be az NSZK-beli Darmstadtban levő B. Merek cégtől* /Ív/ a hozamokat csak példaként szerepeltetjük! a feltűntetett értékek nem jelentik szükségképpen az elérhető legnagyobb értékeket*

*45 · /v/ a /1/ általános képletű végterméket megfelelő mikro· analíziseknek vetettük alá és a szerkezetüket igazoltuk W-spektrumokkhl, valamint tűmegspektrumokkal) /ví/ as intormadiereknek a tulajdonságait általában nem adtuk meg teljeskörüen, a tisztaságot vékonyréteg-kromatográfiás, infravörös spektranetriáe vagy WS-vizsgálattal állapítottuk meg) /vil/ a megadott, nem korrigált olvadáspontokat Mettlar SB62-ea automatikus olvadáspont-aeghatárofió készülékkel állapítottuk meg) a A/ általános képletű végtermékek olvadáspontját szokásosan alkalmazott szerves oldószerekből - például etanolból, méta* nplból, acetónból, éterből vagy hexánból, illetve ezek elegyesből * való átkristályositás után határoztuk meg) és /vül/ síkban poláriséit fényre az /<</* fajlagos forgatóképességet a nátrium ^-vonalára /vagyis 5b$0 2^re/ és 20°C-ra adtuk meg és általában olyan mintákat használtunk, amelyebben a vizsgált vegyület koncentrációja körülbelül lg/100 ml oldószer volt·

1« példái 4-etil-£^-dimeiai-4-Z>/2-i^til-mtoxl/>fonil7-1,3-dioxolán előállítása g W>/2-naftil-£iatoxl/-fQnil/-bután-l,2-diol_> 5θ sA aoe* tan és 1 osepp koncentrált kénsav elegyét 2 óra hosszat kever tét* tűk a környezet hőmérsékletén, Az elegyet 2 normálos vizes nátri um-hidraxi^oldat hozzáadásával semlegesítettük, aajd a aemlegé* el tett elegyet bepároltuk* A maradékot oszlopkromatográfiás mód szerrel tisztítottuk· Eluálószerként oetilén-klorid é^petroléter il térfogakor dny α^ΐ^0°0-οη forrjTolegyét használtuk* Ilyen módon 1,Ö5 g /85^/ mennyiségű 4*eWL-2,2-dimetl3í^/>/2-naftll-aetQ3ii/-fenll7*l,3-dioxolánt kaptunk, amelynek as olvadáspontja

8>Ö4°C volt.

A kiindulási anyagként használt bután-l_t2-diol-3»arirazékot a követkesóképpen állítottuk elöl

Pitotil-f órásaidban feloldott 3-ci&no-fenolfc alklleztünk a-bzóm-aetil-naftalinaal kálium-karbonát Jelenlétében· Ilyen módon 5-/2Hiaftil-<Bet©xi/-beneonitrilt kaptunk, amelynek az olvadáspontja 91*95°C volt* Sst as anyagot etil-<a£ignésiui&-braaiád< kezeltük olyan módon, ahogy as Organio Synthesis, Colleot* in> a6* o* szakirodalmi helyen leírták· így 3-/«^>naftil^4actaxi/-propiofenont állítottunk elő, amelynek as olvadáspontja 56-57°C volt*

A >/2-nuftil-totc«V-propiöf0nonból 6 g-ot feloldottunk 12 ml tetrabidrofuránban, majd as így kapott oldatot osepponkéfit hozzáadtuk egy isopropoxi-ditotAl^MlllM&etllME^gnéaium-kloridot tartalmaeó oldatbos, amelyet a <J* Org, Chem. 46* 2120 /1983/ eseteirodalmi hely szerint állítottunk elő 8,2 ml klór-matíl-isopropoxi-úimatil-szilánból, 1,09 g magnéziumporból és 2 ml tetrahidrofurán felbaesnáláeév&l»

A kapott elegyet 1 óra hosszat keverhettük a környezet hőmérsékletén, majd telített vizéé ammónium-klorid-oldattal mostuk, est követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldntot használ· tünk moaóf oly adókként· a szerves réteget elválasztottuk, szárítottuk magnézium-szulfáton, majd bepároltuk· Ilyen módon sárga színű· olajszerü anyagot kap tünk i Wiaopropoxi-dimetil^szilll/-2_r/>»/2-nfcftil>-ci3taxi/-fenil7-bután*3-olt, amelyet 1,75 g nútrium-hidrogén-karbonúttal, 18 ml 30 vegyes^-oe vizes hidrogén-per* tál oxid-oldaV'BO ml tetrahidroíuránnal elegyítettünk és as elegyít visasafolyatás mellett forralttik 15 óra hos»» ssat, majd bepároltuk a szerves oldószer eltávolítása céljából· • · — 47 **

A maradékot ezt követően dletil-éterrel extraháltuk* a szerves fázist elválasztottuk és mostuk nátrium-klorid telített* vizez oldatával, majd magnézium-szulfáton szárítottuk* A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk· Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot* majd metilén-klorid. és aceton egyre polárisabb elegyeit használtuk* egészen a 9*1 metilén-klorid»acetón térfogatarányig· Ilyen módon 5*4 g /81#/ 2-Z>/2-naftil-metoxi/-fenilZ-bután-l,2-diolt kaptunk, amelynek az olvadáspontja 100 - 101°0 volt.

2* példa»

Az 1, példában leírt eljárást ismételtük meg a megfelelő dióllal, aldehiddel vagy ketonnal az aceton helyett. Ilyen módon a következő táblázatban megadott vegyületeket kaptuk meg, amei 2 lyeknek /111/ általános képletében X oxigénatomot, Ar 1,5-fe— íl nilén-osoportot, R 2-naftil-csoportot jelent, a többi általános kémiai szimbólum jelentése pedig a táblázatban megadott*

I* táblázat» a 2« példa szerinti eljárásváltozattal előállított vegyületek

A vegyület sorszám	B?	A2	a5	Olvadáspont, °0	Hozam* %
ia	Me	o/Me/2	0¾	74-75	61
2b^	Bt	CH2	0¾	72-73	8
3®	Et	CH/Et/	OHg	olajszerű	81
44	Bt	OH/Me/	0¾	94-97	84
5®	Bt	Ο/Βΐ/2	ÖÜL v—g	97	96

• «»·»·· ·* ··« ··· · • · · · · · · * ·· · · ···· — 46 —

X« táblásat* a 2. példa szerinti sljárásváltozatbal előállított vegyületek /folytatás/

A vagyaiét sorszáma	B’		P	Olvadáspont, °0	Hősem, £
6*	st	C /0%	0¾	olajszerű	83
T®·’	st	0/W2	/<v2	92-95	54
	Bt	a/W/Bt/	CH2	84	28
«Ma* G**v	Bt	a/W/st/	CHg	71-72	29
ici,+	Bt	o/w/ir11/	CB2	olajszerű	20
UJ»*	Bt	O/Ua//Bu“/	oh2	olajszerű	43
lí*«*	Bt	C/W/Btin/	ch2	olajszerű	32
15*·*	w	O/Ke//Prn/	0¾	olajszerű	38
14X»+	ke	C/Me//lra/	OHg	olajszerű	55

Ke gjegy zések as I· táblázathoz* x Böbén az osotben p-toluolsaulfonsuv&t használtunk koncentrált kénsav helyett a gyűrűzárás katalizáláaára· ♦ Böbén az esetben 2 ekvivalens bór-tririuorid-éterátot használtunk koncentrált kénsav helyett a gyürüsárás katalizál ás ára és étert alkalmaztunk a reakció során oldószerként.

a/ A kiindulási anyagként alkalmazott 2-/3-/2-naftil*«etoxi/-fenil/^propán-l|2-diolt a következőképpen állítottuk elét

As 1. példának a kiindulási anyagok előállításával foglal49 — kozó leírása szerint eljárva, 5-hiőroxi-acetofenoDt reagálhattunk a-brőOMastil-naftaliiQnal, és így >/2*Baftil*metoxi/-acetofenont állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 88-89°C. As 1« példa vonatkosé részével összhangban, as igy kapott terméket reagáltátin izopropoxi-diiaotil-:zllil-n»til?-mgöé2ium-kloridd< és a kel-tkezot anyagot hidrogán-peroxiddal oxidáltuk· így 40 %-os össshosaaml kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, amelynek as olvadáspontja U9-120°0 volt, b/ Paraforiaaldshidet alkaloastunk as 1· példában használt aceton helyett és 90 ni benzolt alkalmaztunk a reakció sorén oldószerként· c/ a rookoió lajátszabásakor matilén-kloridct alkalmaztunk oldószerként. A termákat a diaaztereolzomerek 5:1 arányú olegyeként kaptuk meg, amelynek KJ£R*vizagálata során /COCl^, delta-értékek/ a következő eredményeket kaptuk: 0,8*0,95 /2 t^Bs, 68/

1,6-2,05 /m, W, >_t97 és 4,05 /2 q»s, 2H/, 4,9 és 5,1 /2 t»s, Ifi/, 5·25 /s, 2x1/, 6,8-8,0 /a, Ufi/.

d/ a terméket a dlasztereoisomorek 5O15O arányú elegyeként kaptuk meg· As elegyet osslopkroaatográfiáe módszerrel választot tuk szét: eluáló szer ként mesilén-klorid forráspont-tartományú¢4:1 térfogatai ányu elegyét használtuk, lg? agy kevésbé poláris izomert - olvadáspontjai lof*lO8°O és egy polárisabb izomert - olvadáspontja 65-65°0 - kaptáink*

0/ Metilén-klorXdot alkalmaztunk a reakció lejátszásakor oldószerként· £/ a megfelelő ke tán a oiklopent&non volt, oldószerként pedig Süti léa-klor időt alkalmaztunk a reakció le játszat ágakor· ^A kapott termék M5R-viasgálat& során /0001^, delta-értékek/ ···· · · · • ·· ·· ···· • 50 * a következő eredményeket kaptuk: 0,72 /t, ^5/, l,>2,0 /a, 1<W, 4,0 /¾. 2H/, 5,25 /8, 2b/, 6,8-7,9 /», 1W.

g/ ólmeöil-lorfiuaaidot alkalmaztunk a reakció lej át ásatásakor oldószerként és «Maetoxi-propént használtunk aoeton helyett· á kiindulási anyagként alkalmazott >Z>/2-naftil-«atcxi/-feniV-Pántén-ljj-diolt a következőképpen állítottuk élőt

8,7 & >/2-Jiaítil-SietoxV-propío£enQnból, 5 ml etil-bróm-acetétből, 2 g porított cinkből és 3^ ml te trahidrofur ónból, valamint egy jódkristályból álló elegyet 60°0-on tartottuk percen keresztül· ás elegyet ezután ml vízbe öntöttük, 2 normálos vizes sósavoldattal semlegesítettük, majd extraháltuk dl* etil*éterrel· A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepótoltuk· a maradékot osalopkxomatográfiás eljárás* sül tisztítótvaki meGílén-kloridőt használtünk eluálószexként· Ilyen módon 11,4 g ZluW >Udrcxi->Z>/<Miaftll-wtoaci/-fenil?· -pentanoátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 61*62°0 volt*

Az igy kapott anyag, valamint litium-aluiainlum-hldréd és dietil-éter elegyét keverhettük a környezőt hőmérsékletén 1 óra hosszat· A redukálóssar esetleges feleslegét etil-acetát, majd víz óvatos adagolásával alpontottűk· A szerves fázist elválásé* tóttűk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk· Ilyen módon kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, amelynek az olvadáspontja 77-78°c volt· h/ A terméket diaszterooizomerok elegyének formájában kaptuk mg· A diasstereoizomereket oszlopkromatográfiás módszerrel választottuk széki eluálószerként toluolt alkalmaztunk· Xgy egy kevésbé poláris izomert /8· sz· vegyület/ és egy poláriaabb izomert /9« se· vegyület/ kaptunk· • >1 * iZ Olasatareoizanwrokből álló «legyet kaptunk, amelynek oe·» lopkremtegrafálúsát követSan polárisabb isowrt Za 10. 38· vegyülebatZ kaptuk meg tiszta foraéban, Seriek a terméknek ae ®JB— •vizsgálata «or<n 3 következő eredményedet kaptuk /CDCl^, delta* -értékekZ» 0,6-1,0 /m, 62/, 1,2-1,7 /m, ?«/, 1,7-2,0 Zm, 2BZ,

4,1 /dd₍ 2RZ, 5,25 Zs* 2H/, 6,75*8*0 /a, 11H/.

jZ A terméket diasztereoiaomrek el 'gyeként kaptuk meg, amelyet ©aslopkrí»atogrúfiás módszerrel választottunk szét, eluálósserként toluolt alkalmazva· Így egy kevésbé poláris izomert /a 11. sz, voöjÍilűt.it/kíiptuk seg, amelynek NW-spektruma /CŰOl^» delta-értékek/ a következő volt» 0,6-1,0 /2 t*e, 6UZ, 1,15 Zs, JH/, 1,15-2,0 Zm, 62/, 4,05 Zs, 2EZ, 5,2 /s, 2HZ, 6.75-8,0 Zm, llH/l valamint ogy poláxisabb izomert - a 12» az. vegyületet -, amelynek Klffi-spektruna a következő volt ZCDCl^, delta-értékek/i 0,7-0,95 /2 t·», W, 1,0-2,0 Zm, HU/, 4,05 Zki, 2H/, 5*24 Zs, &/₉ 6,75-8,0 Zm, 1W.

kZ a dlöl kiindulási anyag ZV-S-Zj-Zk-naftil-metoxi/-fonil7-propán-l,2-diol volt, amelynek az optikai forgatóképessége Z^Z²⁰ « *2,5° Zmetanol, e » 1,001 gZlOO mlZ· A terméket diaszte* reoizomer elegy ként kaptuk meg, amelyből a polárisabb izomert tiszta formában osalopkromatográfiás módszerrel állítottuk elő· Ennek a diaaetereoizomernek as Nffi-vizegálata ZCOOlj, delta-értékek/ a következő eredményekre vezetett» 0,87 / t, JdZ, 1,15*1*84 Zm, 10HZ, 4,05 Ζβ, 28Z, 5*24 Zs, 2KZ* 6,75-8*0 Zm, llHZj az optikai forgatóképesség mérésekor pedig Z^Z²⁰ « +1,1° -ot kaptunk Zmetanol, c « 1*065 gZlOO alZ·

A kiindulási anyagként használt Z+Z*2*Z>Z2*űSftil»BetoxiZ* •fejall7-piOpáa?-l_t2-dlolt a következőképpen állítottuk elől • · · · · · · • · ♦ ·· , · · · * 52 ·

1,88 g /-/-fonil-etil-umint hozzáadtunk 25 al acetonban feloldott 2-hidrcri-2-Z5-/2-naftil-me toxl/-fenllZ-propionaavhoz /5 g/ ée aa Így kapott oldatot egy éjszakéh keresztül O°c-on tartottuk, a kivált sót losaürtük, hideg acetonnal mostuk és kétszer átAristalyositostuk ucotónból, ilyen módon 2,15 g ammónlumsót kaptunk, amelyet megosztottunk etil-aoetát és hígított vizes sósavoldat között, A szerves fázist mostuk vizáéi, szárítottuk magnézium-szulf áton és bepároltuk. Ilyen módon /+/-2-Moxoxi-2-Z>-/2-n&ftilMa0toxi/-fonilZ-propionsavüt kaptunk 1,54 g /61/ mennyiségben. A térnék olvadáspontja 149-151°0, az /pQ²⁰ « +11,7° /metanol, 0 « 0,962 g/100 ml/·

Az előző bekezdés szerint előállított savat ssuszpendúltuk 20 ml metilén-kloridban, a saaszpenalót 0°0-ra hütöttük és oseppenként addig adtunk hozzá dietil-éteres diazometánoldatot, amíg a re akció elegy sárga elszíneződése meg nem maradt, A reakolóelegyot 0°C-on kevertéttűk 30 percen keresztül, majd bepároltuk és a maradékot 60-80°0 forráspont-tartományu petooléter és dletH-étar elegyével tritur«Ltuk /eldörasöltük/, ilyen módon 1,52 g /9^/ ©stíl-észtert állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 100-102°C volt, aa /X/²⁰ értéka pedig +2° /metanol, c * 1,015 g/100 ml/·

Aa igy előállított észtert feloldottuk 15 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot cseppenkénö hozzáadtuk előzetesen O°C-ra lehűtött, 10 ml tstrahiorofurónban szuszpendált, 0,255 g Htium-aluMnlum-hidridhez keverés közben, A kapott elegyet 1 óra hosszat kövertettűk, majd beadagoltunk óvatosan, (Msppsnként Vizet, Az «legyet szűrtük és a szürlatot bepároltuk· Ilyen módon 1,22 g mennyiségben toptuk meg a kívánt kiindulási anyagot /66^/, amelynek as olvadáspontja 105-107°0 volt, az • · · · · · · · · ···· · · · * · · ·· ·»· · * 53* /X/²⁰ értéke pádig +Z0° / metanol, o » 1,001 g/100 ml/·

1/ a diói fciinculasí anyag a /-/-2-Z2*/2-nuíüíl«<ae toxi/— -tfeníJ7-prop 4>-l,2-óiol volt, amelynek /X/²⁰ értéke -5,86° /notanol, o ® 1,αρ7 g/lúd aüZ, Bzt as anyagot Olasztareoiacaerek elegyoként kaptuk meg, amelyből a polárisabb izomert oszlopkromatográllás eljárással állítottuk elő tissta állapotban· Gnnek a szeteroizoiaornak as X&;B-vizsgál& takar /OüCl^, delta-értékek/ a következő eredményeket kaptuk* 0,65 Zt, 3H/, 1,15*1,18 Zm, 10H/, 4,06 /8, Wt 5,24 /s, 211/· 6,75-6,0 /η, UH/, az optikai forgutókópességre /^/²⁰ » -l,9°-ot kaptunk /metanol, o » 1,508 g/100 ml/· a kiindulási any&gaénv használt /-/-2-/^/á-na£uil-aetaxi/-tfenilZ-propaa*l,2-aioXt a következőképpen állítottuk ölöt

Az előzőleg ismertetett k/ pont szerinti sóképzési művelőt során kapott any^alugokat megosztottuk etil-aoetát és hígított visee sósavoldat között, a szerves fázist mostuk viszel, magnézium-szulfúton szárítottuk és bepároltuk· Az így kapott 3*02 g psopionsavszármazékot feloldottuk 90 ml acetonban és az igy kapott oldathoz hozzáadtunk 1,14 g /V-íenil~etil*amlnt· oldatot egy éjszakán keresztül 0°C-on tartottuk, majd a szabad savat a k/ szerinti eljárással elkülönítettük· Ilyen módon 1,65 β /66^/ /-/-2-iUdroűU-2-/5-/2-naí’til-iastazl/-ísnil7-propioxisavat kaptunk, amelynek az olvadáspontja 153-l54°0, az /X/²⁰ értéke -10,6° /metanol, o » 1,04 g/100 ml/·

Az észterképzéshez és «redukáláshoz a k/ pontban ismertetett eljárást alkalmaztuk, és így 96,>-os hozaméul állítottuk elő a kívánt kiindulási anyagot, amelynek az olvadáspontja 104-106½ volt, az /X/²⁰ értéke pedig -3,86° /metanol, o ® 1,057 g/100 ralZ • ♦ ·*··· • ♦ · ·· ··· · • · · · · · · • ·· ·· ··9·

3* példa: 4-etil-2-/n»toxl-c»til/-9-5Z3-/2-n_íaftil-metoxl/-fenil2-l,3-dioxolán előállítása

1,29 g 2-Z3-/2-naftil-®stoxi/-fenÍ17-butá&-l,2-diol, 1 ml k-metoxi-aldohid-dimotil-acotül, 20 ml p-toluolszulfonsav és 20 ml toluol elsgyét bO°c-on tartottak 2 óra hosszat. As elegyek osután lehütotííUk a környezőt hőmérsékletére és megosstottuk dletll-éter, valmint hig, vizes nátrium-hidrogén-karbonáb-oldat között· A szerves fázist mostuk viszel és telített, vizes nátrlum-klari^oldattál, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepuröltük» A maradékot oszlopkronatográfiás eljárással tisztítottuk» e In álé szer ként 4Q-60°G forráspont-tartományú petrolóter és meGilán-klorid egyre polárlsabb elegyeit alkalmaztuk· ilyen módon 1 g /bCW 4-stil-a» Aietoxi-aatil/-4-Z5-/2<-na^til-^to^i/-iűiül/-l,>-aio^olunt koptunk diusztereoizomarek e legyeként, olaja ser ü anyag formájúban· As anyag iaíB-spektruma /GDCl^, delta-ortékok/» 0,8 /t, 3ü/, 1,7-2,2 /m, 22/, 3,25-3,65 z’m, 52/, >,9-4,1 /m, db/» 5,1 /2 t»s, 1H/, 5,2> /s, 2á/, 6,75-8,0 /m, Uü/·

4, példás 4—etil—2-/2—metoxi—etil/—2—metll-4-/5—/2—naf til—

-®atoxlZ-ieniV'-l, 3-diokolán előállítása

A p. példában Ismertetett eljárást ismételtük meg» aszal a különbséggel, hogy 4-metoM-bután-a-onbdimetil-aoetált alkalmaztunk a-matoxi-íildehíd-dimetil-aoetál helyett, ilyen módon 85 —os hozammal állítottunk elő 4-etil-2-/2-metoai-etil/-2-ffietll-4-/3-/2-naftll-metoxi/-fenllAl,3-dioxolánt diassterooizoBarek clegyeként, olaj szerű anyag formájában.

Az B^-spokörum /vDOl^, delta-értékek/s VM»86 /2 t*s, 38/ és 1,51 /2 s’a, >2/, 1,52-2,2/m, W, 5,25 és 3»55 /2 a»s» 3«/, 3^ és 3,61 /2 d>8, 2H/, 4,08 /s, 2IV, 5,23 /θ, 2H/, 6,75-8,0 * *· ·· ·· • ··*··· ·· ··· ·«· · ···· · · · * · · · · · · · · * 55 · /m, 1W.

5. példái /Aai^^BS/^^^teÍTOtil-^netoxi-W'Wa-naftil-®ötoxi/-f cnil7-l, jMloxolán előállítása ssopp koncentrált kénsavat adtunk 3° al acetódban feloldott 1,5 g mennyiségű 2-hidroxL-2-2Wá-iiaítil-iüetQ2íi/-fenll7-propionaldehid-dimetil-acetáthcMi, majd az elegyet a környezet hőmérsékletén kavar tettük 5 éra hosszat· Az slogyhez hozzáadtunk al telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és as aceton főtőwgét elpárologtattuk· a maradékot megosztottuk (UetUa -éter éa víz között· A szerve· fázist vízzel és telített nátrium-kloxid—oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepáxoltuk· A maradékot - amely díasstereoizimerek elegy· · oszlopksomtográfíás módszerrel tisztítottuk· ^luálészerként 40-60°0 forráspont-tartományu petxoléter és metilén-klorid egyre polárlsabb elegy ölt használtuk· Így 0,39 g Z3&V mennyiségtan kaptuk meg a kevésbé poláris sztereoizomert, & /4S3,5BS/-^,2,4-trimetil-5-«aetoxl-4-Z^/á-naf til-motoxiZ-f enilZ--l,5-dioxolént, amelynek az olvadáspontja lX-103°ö, /A 4-mesil-és az 5-sotad.-csoportok oisa-bslyzatben vannak egymással·/

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-Mdroxí-2dZ3-/3*nsftíl-eeta»l/*tfenl^-propionaiaehád-<&wtil-acetált a következő módon állítottuk elét

Piruvinabiehid-diiaotil-acetálból 0,065 ml-t oseppenként hozzáadtuk egy oldathoz, amely tetrahidrofuránban feloldva

3-/2-naftíl-fixjtoaa/-feníl-magnózium-bro®iidot tartalmazott, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 1,36 δ 3-/2-naftil-ffietoxiZ-bróm-ben«olt, 0,12 g magnéziumot, egy jégkristályt és 6 ml tetrahidrofurént tartalmasé elegyet melegítettünk· ·»·· ····

- 56 *

As ologyet a környezet hőmérsékletén 1 óra hosszat kevertettűk, majd megosztottuk dietíl-éter és telített, viaoa ammóniw&-klorld-oidat köaött· A szerves fázist vizáéi és telitett, vizes nátriuxa-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepúroltuk. Ilyen módon 1,8 g mennyiségben kaptuk a kívánt kiindulási anyagot olajszorü, kristályosodó termék formájában·

6» példái j^etU^hS-d^^

-feniy-l,>díoxolán előállítása

1,0 g 4-etil-4-/>hidroxl-fenil/-á,2-dim0til-l,>dioxolánt, 1,0 g 5-fenil-prop-a-inil-breiaidot, 0,75 6 kálium-karbonátot és 10 ml dimetíl-íormaiaidot tartalmazó elegyet 15 óra hosszat kevertettünk a környezet hőmérsékletén, majd megosztottuk metllén-klorid és víz között· A szervez réteget mostuk vízzel, magnézium-ezulfáton szárítottuk és bopúroltuk. a maradékot osalopkromatográfiús módszerrel tisstitottuki eluálósaerként setllén-kloríd és petroléter 4tl tér foga tar ányu ©legyét használtuk. Ilyen módon 1,16 g /77>V 4-etll-2,a-dli®til-4*Z>/>fönil*prop-2-inil-oxi/-feniV-l,>-diaxolánt állítottunk elő, olajsaerü anyag formájában·

Az MB-spoktrum /ŰBOl^, delta-értékek/1 0,79 /t, W* 1>33 /e, W» 1»M /e, W» 1,60 /q, w, 4,06 /a, W, 4,91 /a, 2B/_t

6,6-7,5 /®, W·

A kiindulási anyagként alkalmazott 4-otll-4-/>-hidroxi-fenil/-2,a-dlmetH»l,3*díoxolánt a következő módon állítjuk elöl

Az 1« példában, a kiindulási anyagok előállítására vonatkozó részben ismertetett eljárást ismételtük megi azzal a kivétellel, hogy benail-bromidot alkaltaadnnk á-bróm-mötll-naftalin helyett·

Ilyen módon -oz hozammal állítottunk eló í>/3-bonail-oxi-fe* niV-mán-l,a-diolt« az igy kapott terméket aoetonnal reagálhattuk az 1. példa szerinti eljárással· így 89>w hosazmal állítottunk elő W> -bensilR<»d^enil/-ó-eti>a^-diaetÍl»l,3^iaxolánt, amelynek az olvadáspont ja 51^53½ · Az ebből a tornákból 3,3 g-ot, továbbá g 10 tA—te aktiveaón-hordozós paUádiinkataliaátart és 50 ni otenolt tartalmasé elegyet hidrogén» tmos Hérában kevertettűk 5 óra hosszat· ás ologyot szílrtük és a szűrletet betároltuk· Így

1,7 g /7CW mennyiségben kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot olajsserü formában· A tormákét további tisztítás nélkül használtuk fel·

7· példái

A 6· példában leirt módszert alkalmsatuk, a megfelelő alkil-halogenid és a megfelelő fenolszármaaék alkalmazásával· Ilyen módon a XX· táblásakban felsorolt vegyületeket kaptuk meg, amelyek a /XXX/ általános képletnek felelnek oeg· • 58 · • «····· * »<· ·*· · « · · « · · · • ·· ·· ····

t A 7· példa asarlnd eljáráeválfcoeattal előállított vegyületek /folytatás/

v íí ·» ’s ··· • · · · · · ··· ··· · • · · · • ·· ·· ···· • 60 Megjegyzések a IX· táblásathoni a/ A tormák BB-snalizisénak eredményei /CDCl^, delta-értékek/ i 1,36 /·» W, 1,55 Zs, W. 3.33 /«. W. 3.33 /o. 22/, 4.23 Zo. W. 4,93 /8, 2H/_f 6,8-7,5 /»· W·

A kiindulási anyagként alkalmaséit 4-/3-hidroxl-fenil/-4vfcetoxi-sujtll/-4,a-dl3®til*l,>dloxolánt a követkésőképpen állítottuk elől g metoxl-aoetonitril és 10 ml totrahidrofurán elegyét hoszáadtuk 3-henzil-oxi-fenll-magnézlUKwbromid tetrahidrofurános oldatában, amelyet úgy készítettünk el, hegy 52,6 g 3-/bensil*oxl/«brói»»bensol· 4,8 g magnéziumpor és 250 ml tetrabldrofurán elegyét 60°0-on tartottuk 3 óra hosas&t·

As igy kapott elegyet 60°C-on tartottuk 30 percen keresetül, majd lehütöttük a környeset hőmérsékletére és megs&vanyitottuk 250 ml 3 normálé* sósavoldat hossáedásával· As olagyet dietil-éterrel extraháltuk· A sservos fázist vizáéi mostuk, majd telitett, vizes nátrium-klorid-eldattal, azután szárítottuk sagnéziuia-saulfákon, majd bepároltuk· A maradékot osslopkromatográfiás módsaarrel tisstitottuk· Blnálóeserként metilén-klorid és dietü-éter 19»! térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon - naranoseár* ga, olaj szerű anaygként - 3^,3 g /637 >^enMl-oxi/-fenil-metoxi-astil-ketont kaptunk·

As 1· példának a kiindulási anyagok előállítását ismertető résedből a 2» és a 3. bekeadésben leirt eljárást alkalmasra, as előző boksádét szerint előállított ketonból 10 g-ot reagáltattunk isopropoxi-dimatil-asilil-motilwaügnésium-klQriddal, majd as igy kapott terméket oxidáltuk hldrogén-peroxiddal. Ilyen módon 9,04 g /8W 2-/3»/bensil-oxiZ-fenil7«>metoxl-propán-l,2-dÍolt állítok• · ···· • · · · · · ··· ··· · • · « ·· «· ···· • 61 tünk ©lő, olajszerü anyag formájában·

Az 1· példában ismertetett oljárásváltozut alkalmazásával as előző bekezdés szerint előállított anyagból 0,857 g-ot reagál* tettunk acetonnal és ilyen módon olajaaerü termékként W>/ben* »il-oxi/-foniV-4-/natoadl-metll/-2,a-dimtil-l»3-dloxolánt kaptunk» amelyet hidrogenoliaáltunk a 6· példa kiindulási anyagok előállításét ismertető részének utolsó bekezdése szerinti eljárás* esi· Ilyen módon olajoséra anyagként állítottuk elő 0,52 g /7W mennyiségben a kívánt kiindulási anyagot· bZ A kapott termék a /4R8,5Rs/*ieaeter - vagy treoisonsr volt* vagyis as as izomer» amelynek molekulájában a 4-mstil*csoport és az 5-metil-Gsopört egymással oiss^halysetbon van· Bűnek as izomernek az HMR-spektrtea /0001^, delta-értékek/1 1,20-1,5 /», 1W» 5,95 /<♦ XM/, 5,2 Ζβ» 2H/» 0,5-8,0 /m, W.

A kiindulási anyagként alkalmazott /4R8, 5W-W5-flucr-3-hidroxi-fenil/-2,2_t4_t5-totramQtil-l,5-dioxolánt a következőképpen állítottuk elő* g beneü-aikoholt, 4,44 g 50 t%-oe ásvány olajos nátrium-hidrickssusspensiót és 180 ml dimetil-aoetamidot tartalmasé elegyet egy óra hosszat keverhet tünk a kötnyesot hőmérsékletén, majd 10,65 ml l-bróm-3,5-diílnor-benaolt adtunk hozzá, és exoterm reakció lejátszódása közben keverhettük 2 óra hosszat· Az elegyet ezután bopúroltuk, a sserves fázist elválasztottuk, mostuk viszel ée magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk· A maradékot oezlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk· Sluálósaerként 60-80°0 forráspont-tartományú petroléter és etil-ecetét 20*1 térfoga tar ányu elegyét használtuk· Ilyen sódon folyadék alakjában kaptunk 19,5 g /7W öon»ll->bróB-5-flu<»-fe_Qii-benail-étert.

· ml tetrahidrofuzáhban feloldottunk >^erdez-butiJ-dimetll-sailil-©xl}<>butao*2-ont /5,56 g/, amelyet úgy késsitettünk, hogy 3*ddroxi«butan-2-ont teroierbutil-disntil-esilil-kloriddal reagáltattunk dletil-éterben, bázisként pedig imidasolt alkalmaztünk* As igy kapott oldatot hozzáadtuk 50 al tetrahidrofuránban feloldott 3^benzil-oxi/-5-fluQr-fedl~aagnézium-broiBidhoz, amelyet úgy készítet tünk, hogy 6,7 g 3-bróm->flucr-fönil-étert_t 0,56 g magnéziumport és 50 ml tetruhldxofuránt tartalmazó elegyet 40°C-on tartottuk egy órán keresztül·

A két oldat elegyét a környezet hőmérsékletén keverhettük

2,5 óra hosszat, m&jd az elegyet bepároltuk és a maradékot megosztottuk dietil-éter és viz között, A szerves fázist telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk· A maradékot oszlcpkronatográfiás eljárással tisztítottuk· Sluálósaerként 40-60°0 forráspontu petroléter és metllén-klorid 3*2 térfogatarányu elegyét használtuk* Ilyen módon olajszerü anyag formájában egy eritroisamrt - a /288,388/* —2-Z3^bondl—ozl/—5—f laor—fenilZ—3—/t—toxtil-dlmetil—azilil—ox^· butan-2-olt /3,8 g, 4W, továbbá egy treoisomert - a megfelelő /28S,3B8/-izomezt - kaptunk, ugyanezek olajszorű anyagként· a fenti reakciók megfelelő ismétlése után as igy kapott,

2,15 g mennyiségű treo-izomer-elegyet 15 óra hosszat keverhettük a környezet hőmérsékletén 8,2 ml 1 mólos, tetruhidrofurános tetrabutil-anmónium-iluQriddal és 20 ml tetrohidrofurónnal együtt· A reakcióelegyet bepároltuk és a járadékot megosztottuk ©etilén· •klorid óz víz között· A szerves fázist mostuk viszel, szárit oh tűk magnósium-szulfáton és bepároltuk· A maradékot oszlopkromtográfián eljárással tisztítottuk, fluálószerként metilón-klorid és dietil-éter 7*3 térfogatarányu elegyét alkalmaztuk. Ilyen módon ·

* 63 * olajazerü formájában 1,43 g /9W /2SS_t3Ba/*W3-/benall-oxV->fluor»feMV*butan-2,>dlolt kaptunk·

Aa előd bekeadésbon leírt sódon kapott anyagot aa 1« példa azerlnU élj ér kasai zsetonnal reagálta ttuk* Aa Így kapott 010X0lánszármasékot a 6« példának a kiindulási anyag előállításával foglalkozó utolsó bekezdésében Ismertetett módon hldrogenollaáltűk. Ilyen módon 0,95 β /7W mennyiségben olajeaerü termékként kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, o/ A termék /4RS_t5RS/-laomer - vagyis treo-lsomer - volt, amelyben a 4-osoport és aa 5-csopert alaa-helyaetbon vannak egymással· A termék 8^-anaUalsekor a következő eredményeket kaptuk /0D01₅, delta-értékek/i 1,25-1,53 /m. 1W, 4,0 /<, W,

4,9 /8, W| G,>7_to /s, w· 7.2-7.5 A, W.

6/ A termék WUenalAalsekor a következő eredményeket kaptuk /OSClj, delta-értékek/· 0,7© /t, W. 1.29 /·. W· 1.52 /s, W.

1,7-2,0 /m, 2H/, 4,05 /«. 2H/, 5.2 /e, 2H/, 6,5-6,9 /m, 7,1-7.6 /», 3R/, 7,7-6,0 /m, Jg/,

A kiinduláel anyagként alkalmazott 4-etll*4-/>fluo®->hldr<»d^fenll/-2₉2-dlmotil-l,3»ái(9űCOlánt a következőképpen állítottuk elől

Aa előző b/ megjegyzés kiindulási anyagok előállításával foglalkozó részének a 2, bekezdése szerinti eljárást ismételtük meg azzal a különbséggel, hogy l^iaetil^BzilllF-aa^butan-a-ont alkalmaztunk >(t-butilMHsetll»esilil-oM^ helyett· /Az l^trimetll-sailll-oxi^tetan-2-ont úgy állítottuk elő, hogy 1-Mdroxi-butan-a-ont trixnetll-sailil-kloriddal reagáltattunk 01©tll-éterben, miközben megfelelő bázisként trietil-amlnt alkalmaztunk./ • 64 * · · · · · · ·« ·♦· ··· · • · · · · · · “ ·· ·· ····

As Így kapott» terméket tetrabutil-ammónlum-fluoriddal rsagáltattűk, as olőső b/ megjegyzés szerinti eljárás alkalmazásival· Ilyen módon W-os hozammal kaptunk olajosért! anyagként 2-Z3-/benzil-oxi/-5-f luor-f enllZ-butan-l ,2-dlolt ·

As előző bekezdés szerint kapott termék egy részét - 1,36 g-ot/ as 1· példában lairt módon reagáltattuk aoetonnal· As így előállított dlozolánsaármasékot a 6« példa kiindulási anyagokkal foglalkozó részében leirt eljárással Mdrogenolizáltuk. Így 1,02 g /85*/ mennyiségben olajszerü anyagként kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot· e/ A termék HMB-analizisekor a követ kozó eredményeket kaptuk /GDClj, delta-értékek/1 0,79 /t, W· M /»» W· 1»5 /8, W, 1,7-2,0 /m, 20/, 2,51 /8, W· M* /». W, 5,18 /s, 2H/, 6,>7_t9 /m, 98/.

f/ A terméket diaezttreelzomerek elegeként kaptuk meg· A termékelogy BM-anallzisekor a kővetkező eredményeket jegyzetük fel /ODOlj· delta-értékek/i 0,6-1,1 /2 t»s, 68/, 1,5-2»° /m, W, 5»95 /<· W, 5,1 /«· W, 5,19 /a, 2H/, 6,5-6,0 /©, W.

A kiindulási anyagként alkalmazott ^,4-dletil-4-/5-fluor-3-hidraxi-fenll/-l,3*diaxolánt a következőképpen állítottuk elől

Az 1· példában leírt eljárás szerint 2-Z3-/boxjail-oxl/-5-fluar-fenilZ-Dután-l,2-diolt /1,02 g/ reagálhattunk 6 ml propionaldehiddel 1 osepp koncentrált kénaav jelenlétében· Ilyen módon sstereolaoBierelegy formájában olajsserü anyagként kaptuk meg a 4-/3-/benail-oady-5^1uQr--fenil/~2,4-dletil»l,3-dioxolánt, amelyet a 6» példának a kiindulási anyag előállításával foglal65 kosó résiében leírt sódon hidrogenoliiáltunk· Ilyen sódon 0*5 g /60^/ nennyiségbon olajoséra anyagként kaptuk seg a kívánt kiindulási anyagot· g/ A térnék optikai forgatóképessége, ZZ/²⁰ » *4*8 /klórofőm* o « 1*03* g/100 alZ volt* as msB-anüsis eredményei pedig a követkesők voltak /ODOlj* delta-értékek/· 0*86 /t, W* 1.15•1,75 /u, 108/, 4*05 /a* 20/, 5*22 /s, 28/» 6*75-6*0 /a, W.

A kiindulási anyagként alkalmazott /♦/•4-/^hidro3íi-fenilZ· -2^-dieetil-Wn-propil/«l*3*dioxoláQt úgy állítottuk elő* hogy otanolos oldatban* hidrogénatmoaaférában 7 óra hasasat hidrogenolizáltunk /*/-2 ,4-dimetil-4V3-/a-naf til-metoxl/*fenU7-2Vn-proplV-l*3-aioxolánt /2* példa* 15* ss· vegyülőt* 0*66 g/, A fenolssámasékot olajoséra anyagként kaptuk neg 0*3 g /72?*/ mennyiségben* a származók optikai forgatóképossége*/p<7²⁰ « *10,4° volt /kloroform* o · 1*204 g/100 ml/· h/ A termék optikai forgatóképesBégé, /^/²⁰ _a -4*7° volt /klorofom* o » 1*011 g/100 ml/* as NMB-vissgálat eredményei pedig ugyanazok voltak* mint as előző* g/ jegyzetben megadottak*

A /-/-<^/>Mdr tui-fenil/-2*4-dime til-Wn-propil/-l*3-dioxo· Iónt * mint kiindulási anyagot * /-/-2*4-dinetil-4-/5-/2-n©ftil•metoxi/-fenil7«2-/i>>propll/-l*3-dloxoláaból /2. példa* 14. vegyület/ állítottuk elő hidrogenollzálásaal. A 96^-os hozammal megkapott olaj szerű fenolssársasék optikai forgatóképsssége* m -10*7® volt /klorfom* o » 1*027 g/100 ml/.

1/ A termék optikai fargatóképessége. /^/²⁰ » *5*94° volt /klorofom* o » 1*01 g/100 ml/» as üíB-analisio elvégzésekor pedig a következő eredményeket kaptuk /<©01^ * dolta-értékek/1 0*85 /t. W» Ι,ΧΜ.,75 /a» 1W, 2,5 /8, 4,0$ /s. 2H/_t 5.2 /s,

W, 6_t7>7_t95 /m, 10ü/· j/ A termék optikai forgatóképessége, / o</²⁰ » *6.09° volt /klorfcm, o « 1.02 g/100 ml/ és ugyanazzal az Bka-karaktteriaztik&ral rendelkezett mint amit az előzi, 1/ jegyzetben ismertettünk· következőkben felvilágosít ásókat adunk a 7· példa szerinti vegyületokkel kapcsolatban a megfelelő kiindulási anyagok előállításáról!

i/ A 4-6· vegyületek előállításához használt, megfelelő k-bróm-metil-mftalin-eaármaiékok óiké szitásét az alábbiakban a 2-/bróm-metiV-7-fluor-naftalin előállításán mutatjuk be· A többi 2-/te^z^til/*neftalin-szármaaékot hascftló módon állítjuk elől

5,0 6 T-fluor-2-metil-nuftalint, 5,5 g 8-bróm-szukoinimidet. 0,2 g 2.2^B-asobi8Sizobutironitrtlt és 100 ml azén-hatrakloridot tartalmazó elegyet 1 óra hosszat forraltuk viaszai olyat ás mellett· miközben 275 aattoe körtével besugároztuk. Az elegyet lesütöttük szobahőmérsékletre, majd leszűrtük· A szűr latot bepároltuk és a maradékot oaslopkromntográfiáa módszerrel tisztítottuk· kínáló* szerként 60-80®0 forráspont-tartományú petroléter és toluol 19»! térfogata*Anyu elegyét használtuk· Ilyen módon 2-/bróm-melJÍl/· -7-flucr-naftalint állítottunk elő 2,6 g mennyiségben· A termek olvadáspontja 62°C·

Az imént leírt eljárást megismételtük aszal a kivétellel, togy a megfelelő 2-metll-naftaUn-szármasékot alkalmaztuk ?-fluor-2-meti1-naftalin helyett és a raakcióterméket úgy tisztítottuk osslopkraaatográfiáa eljárással, hogy 60°- 80° 0 forráspont-tar• · · · * 67 * tományu petroléter éa boluol egyre polárisabb elegyeit alkalmaztuk eluálóeserként. Ilyen nődön állítottuk elő a fölsorolt a-brón* -«ο til-naftallnF-ssármaaékokat .

A 2*/bró»-ffi6til/-7-aetil*nefbálin olvadáspontja 100°0.

Megjegyzések*

A kiindulási anyagként alkalmazott a-^tll-7-fluo»-nöftallnt & következő nődön állítottuk elől

3*£luor-benzil-klorldot acetaldehidRálmotil-acetállal reagál* tabtuk olyan módon, ahogy lelrték a 3^141-benall-klorid hasonló reakciójának ismertetésekor /Syntheeis, 566 /197V /· Ilyen módon WWluor-fenil/->Mdro3d^>metll-txibanal^diB6tll^aebált kaptunk, amelynek a forráspontja 125*155°O 0,25 borr nyomáson. As Agy kapott 15 β termékelegyet 60 ml jégeoettel és 48 ni 46 vegyssá-os hidrogén-bröniddal melegítettük gőzfürdőn 1 óra hosa* a sah. As elogyet bepároltuk és a maradékot oszlopkramatográfiás nódsserrol tisstitottuk kluálóoserkónt 60-80°0 forráspont-tartományú petrolétert alkalmasbunk. Ilyen módon 4 g T-flucr-2-mstil-oafbalint állitottunk elő.

6. példát W2-acotil^tiV-2,»-dLc^bA1^4-Z>/2-naftil-ciobcsjAfenil7-l»>dA0K01án előállítása

As 1. példában leírt módszer alkslaasásával 2^Z3-/2-naftil* ^to*V-íeMV-4-/2,5,>taJÍB®til-l,>^osax>^lV-bután-l,2-<iiolt reogáltattrank 0,77 g aannyiségban aostonnal, és ilyen módon 0,32 g /4W olajszertt anyagot kaptunk! 4-/2*acetil^etil/-2,2-din»til-4«/W2*naftÍlHMtCúriL/*feni)7-l,3«Méiolánt, amelynek as lUOU -spektruma a következő volt ZObOlj, delta-értékek/i 1,32 /1, 3H/,

1,55 Zs, W, 2,0 Zs, Wt k,0>2,6 /n, W, 4,1 Zq, 2HZ, 5,25 • · ··· ··· · • · · · · · · • · · · · · · · · /s, 28/, 6,75-0,0 /a, 1W.

A kiindulási anyagként alkalmasott ^>/2-öaftil-metoxl/-fmV^A,5»>toÍJmetll-l,3-dioxan-a-il/-butáűél,3-diolt a következő módim állítottuk elől

Az 1, példa kilnuulási anyagok előállításával foglalkosó ráesőnek második és harmadik bekezdésében leirt eljárást alkalmasra 3-/a-naftll^»toxi/-bensaldohidot isopropoxl-dlmetll-eslUl-magnésium-klorlddal reagálta ttunk és a keletkezett terméket oxidáltuk. Ilyen módon 2-ZWá-na£til-Eietaxi/-fonil7-Qtán-l,2-diolt állítottunk elő, amelynek as olvadáspontja 121-122% volt· / A 5-/2-naftil-©etoxi/-benzaldehidet úgy állítottuk elő, hogy >hidroxl-bensaldohidet Wbróm-MtiV-naftallnnal alkilestünk dlmetil-formamid oldószerben és kálium-karbonátot alkalmaztunk básisként^ ás előző bekezdés aserint előállított dióiból 17, 1 g-ot elegy!tettünk 9,6 g tercier-buttl-diMtil^silil-kloriddal·

4,55 g imidazollal és 5θ ml dimeti1-formamiddal, majd as igy kapott elegyet a környeset hőmérsékletén kever tettük 46 óra hosszat· ás elegyet ezután megosztottuk etil-acetát és víz között· A szerves fázist mostuk viszel, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk· < maradékot osslopkrcmstográíiásan tisstitottuks elnálósaerként satilén-kloriclot alkalmaztunk· Ilyen módon 1/taroier -bu til-dima til-s ailil-oxi/-2-Z3-/2-naftil-®e toxi/-fenilZ-et án-a-olt állítottunk elő 17,6 g mennyiségben, 7SE*-os hozammal. A termék olvadáspontja 66-67% volt· as előző bekezdés szerint előállított alkohol 7,65 g-ját, továbbá 90 g íaangáa-dioxidot és 200 ml acetont tartalmasé elegyet a környezet hőmérsékletén követettünk 46 óra hosszat· As elegyet • · • · · ezután asürtük és bepároltuk a szűrlebet· A maradékot osalopkromabográtlásen tisztítottuk» eluálószerként metllén-klorldot alkalmaztunk· Ilyen módon 1,62 g mennyiségben állítottunk elő tércler-butll-dlmatil-3ailll^oxl-iaebll-3-/2-naftll-metoxi/-f®all/ketont /21/, amelynek az olvadáspontja 67-66°G·

Az előad bekezdés szerint előállított ketont feloldottuk 5 ml tetrahidrefuránban, majd az Így kapott oldatot hozzáadtuk egy előzetesen a környezet hőméraékletére lehűtött oldathoz, amely 25 ml tetrahldroíuránban feloldva W2»5f>trliMtll-l,W10kan· -2-iV-ebil^Bagnézii»-bromldot tartaÍmezott, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 2,24· g a«/2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-a-ll/«etil-brcaaldoh, 0,602 g magnéziumpoxt és 25 ml tetrahldrofuránt 40°C-on tartottunk 30 percen keresztül·

Az elegyet a környezet hőmérsékletén keverhettük l óra hoszazat, majd bepároltuk· A maradékot megosatottuk etil-acetát éa via között, majd a szervez fázist viszel mostuk és magnésium-saulfáton szárítottuk, ezt követően bepérdtuk, A maradékot oaalepkromategráfláaan tisztítottuk» eluálószerként metllén-klorid ée dletil-éter 5θ»1 térfogatarányu elegyét használtuk· Ilyen módon Wterolen-butil^dlae til-adli2^oxl/-a»/3-/2-naf bH-metoxl/-fenil/-4-/2,5_T5»teimetil-l_>>aloxan-a-il/-buten-2-olt kaptunk 2,24 g mennyiségben és WW» hozammal, olaj szerű termékként·

Az előad bekezdés szerinti elegynek egy 0,96 g-οβ részét, továbbá 5,2 ml 1 mólos tetrahidrofuránes teta?abutll-ammmónlua~ -fluoridruldabot, valamint 3 ml tetrahldrofuránt tartalmaié elegyet a környezet hőmérsékletén kever tettünk 15 óra hosszat· Az elegyet bepároltuk és a maradékot osalopkromatográflás módszerrel tisztítottuk· Sludószerként mebilén-klorld és acélon 9»l térfogata® ányu elegyét használtuk· Ilyen módon 0,61 g /WZ mennyiség• ··♦··.

• · · · · · · · · ···· · · · * · · · · ·· · · — 70 — ben kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, olajssertt termékként·

As előző bekasdézben előállított taraéke légy bői 0,98 g-ot, valamint 5,2 ml 1 mólos tetraMdrofuránoa tetaataWL»<móniua-fluorid-oldatot és 3 ml tetrahidrofuránt tartalmsó elegyet 15 óra boassat kavwtettük a környesot hőmérsékletén, majd bepároltuk és a maradékot osslopkromatográfiásan tiestitottuk· Sluúlószerként metilén-klorld és aceton 9:1 térfogakor ányu elegyét alkalmaztuk· Ilyen módon 0,61 g mennyiségben /7W kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, olajeserü termékként,

9· példa: 4-/3-/3-/>-ciano-«etoxi/-fenil-prop~2-iiii3#-Qxl7->fluor-fenil/>»4-etil-2_>a-diBetiW|3-dloxolán előállítása

0,235 g >/oiano»matQxi/-feBll-jodldot· 0,052 g tetrakiss-/trifenil-fceaflnZ-palládlumot és 4 al tolnait tartalmasé elegyet a kényeset hőmérsékletén keverhettük 15 percen keresztül· Ehhes as elegyhes hossáedtank egymást követően 0,252 g 4-etílM-Zs-fluor->*/prop-2-inil-oxi/-íeniV*^<i»2-dimewll-l,3-dÍoxolánt, 0,009 g rés/l/-jodidot és 0,155 β piperidint· és elegyet 20°C-on keverhettük 2 óra hossaat, majd megosztottuk toluol és vis kötött· A szerves réteget telitett, vizes nátxium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk magnézium-szulfáton, majd bepároltuk· A maradékot osslopkromatogxáfiás&n tisztítottak· Sluálóssarként 40-60°o forráspont-tartományú petroléter és metilén-klorid Ül térfogatarányv elegyét használtuk· Ilyen sódon 0,2B g /77^/ mennyiségben kaptank 4-^3-Z>/3-aiano-aatoxl/-fenil-prQp-2-inil-ozlZ*5*Ilaor-feηί!^-4~β^ί1-2,2-01χοο^ϋ»1,3-<11οχο1άηΟ, olaj steril anyagként·

A termék NMR-apektruma /ODGlj, delta-értékek/: 0,8 /t, JK/,

1,3 /s, 3«/, 1,55 /s, 3K/· 1,75-2,05 /m, 2H/, 4,07 /s, W, * · · · · · * • · ·· · ··· · ··♦ · · · · • ·« ·· ···*

- η ·

4,75 /β, W, 4,9 /s, 28/, 6,>7,5 /*, W,

A kiindulási anyagként alkalmazott 4-etil-4V>flaor-3-/prop-2-inil-oxi/-£QXxll7-2,2-dlmetil-l,>dioxoláat a követkssö* képpen kiütöttük elét

A 6« példában leüt eljárás assrint 4-etil-4-/5-fluar-3· •hiőrQxi*fenil/-2,2-dimetil*l,5-dioxolánt prop-2-inil-broiaiddal reagálhattunk. Ilyen módon 87,—os hozammal kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, olajszerü termék alakj áte ·

10, példái 2,2,4~taimetil-4-£W>feMl-pgop-a-inil-Q3ti/-pteid-5-il7-l,3-diaxolán előállítása •ΜΒΜΜΜΜΜΜ^ΙΜΜΜΜΜΜΙΜΒΜΜΝΙΜΙΜΙΜΙ^ΙΜΗΜΝΜΜΜΜΜΙΝΜΙ as 1. példában leírt módon reagálhattunk 2^>/>£οηϋ^τορ· -2-inil-oxi/-plrid*5-il7-propan-l_f2-diolt acetonnái, és ilyen módon - olaj szerű termék alakjában - 2,2^ülmetil-W5-/>fe* Ml*pro>2-dLMl^axi/-pÍTÍ>>lV-l,>Klioxolánt kaptunk a termék RMB-spektruma /0001^, delta-értékek/i 1,4 /a, 3R/»

1,55 /a, W, 1,6 /a, JH/, 4,1 /a, 2H/, 4,95 /a, 28/, 7,3-7,5 /», 68/, 8,2-6,? /a, 28/.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-Z>/?-fenil-prop-2-iidL1^5XÍ/-pirid-3-il7-propán-l_t2-dÍolk a következőképpen állítottuk alól °,195 g 5-íenil-prop-a-inil-hromidot adtunk hozzá caepponként egy előzetesen -15*C-ra lehűtött elagyhes, amely 0,174 g >bró©-5-üdroü-piridint /2 025 955· sa, EK-bell szabadalmi bejelentés/, 0,14 g kálium-karbonátot és 5 »1 dimetil-foroaaldot tartalmazott. As elegyek ezt követően megosztottuk etil-aoatát és teli tett, vizes ammóníuo-klorid-oldat között. A szervez fázist — 72 — magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk# A maradékot oazlopkromatográflásan tisztítottuk» eluálóezerként metilén-klorldot alkalmaztunk# Ilyen módon 0,14 g >te^W><eníl-prcp-e-inll-oxlZ-plridAnt kaptunk MV» olajszerü termékként, amelynek az m-apektruDa /om_>9 delta-értékek/» 4,95 Zs, W, 7,25-8,1 /m, 6Ü/, 8,25-8,5 /m, W·

Az előzőekben ismertetett reakció megfelelő megismétlését követően a kapott terméket a következőképpen kezeltük»

6,5 ml 1,6 mólos hexános a-butil-litiuEMOdatot adtunk csempénként aa előző bekezdés szerint előállított 2,88 g termék 150 ml tetrabidrofuráncal készített oldatához, amelyet előzőleg lehűtöttünk -130°C-ra# Az elegyet -13o°0-on kevertettük 10 percen át, majd osepponként az elogyhez adtunk 1,5 g 1-trimetil-szilll-oxl-propan-2-ont, amelyet úgy készítettünk, hogy Mdroxl-acetont reagál tat tünk telne til-sallll-klorlddal dietil*étesben, trietil* amint alkalmazva megfelelő bázisként, 3zt követően hagytuk, hogy aa elegy - mintegy 1 óra alatt - felmelegedjék -10°0-ra, majd aa elegyet megosztottuk dietil-éter és telített, viaes aswónlum-klorld-oldat között. A szervez fázist magnózium-saulf áton szárítottuk· majd bepároltuk és a maradékot osalopkrómatográflés módszerrel tisztítottuk# Sluálószerkéntnatilén-klorid, dietil-éter és metanol 50*50*1 térfoga tar ányu elegyét alkalmasuk# Aa így kapott terméket feloldottuk 15 al etil-acetótban és összerántok 1 normálos vizes sósavoldattal# A szerves fázist mostuk viszel, magnézium-szulfáton szárítottuk éa bepároltuk# Ilyen módon olajszerű anyagként kaptak meg 27/Χ» hazammal a kívánt kiindulási anyagot, amelynek az NUR-spoktruma /CüOlj, delta-értékek/ a következői 1,45 Zs, W, 5,5-4,0 Zm, W, 4,88 Zs, W, 7,1-7,6 /a, ^/, 8,0-8,5 Zm, 2bZ# • ······ • · · · · · · · · • ·· · · · · * ·· ·· ··· · • 75 U. példát 4-otil-2,2-dla«hil-4-Z>/>fonU-pgop-2-inil-oxi/-pirid-3-iV-l,><Lioxolán előállítása

As 1· példában leírt módszert alkalmasra 2-/5-/j-fenil-pxop-2-ixillMUCi/-plrid->ilZ>bitáA-l,d-diolt reagálhattunk zsetonnal és Így olaj szerű anyag tormájában 59/>oe hozammal kaptunk 4-etil* -2,2-dime ti2^4—/5-/3-f exiil-pr op—2—inil—οχ1/-pír ld—J-il/—1,3-dioxo— lant, amelynek NO-spektruma a következő /CDGly delta-ér lékek/1 0.75 /e, Wt 1.25 /s, 56/, 1,45 /e. W, M5 /<!· W, 3,95-4,25 /», 28/, 4,95 /s. 28/, 7,1-7,4 /m, 68/, 8,1-8,5 /m, 28/.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2«^5-/3-fenil-prop-2-inil*GXÍ/-pirid-3»i^-bután-l,2-diolt úgy állítottuk elő, hogy megismételtük a 10. példft kiindulási anyagok előállításával foglalkozó részének második bekezdésében ismertetett élj áráét l azzal a különbséggel, hogy Wtr íme til-asilil-oxi/- buhan-2-cnt alkalmaztunk Wtrimetil-ssilil-oxiApropán helyett· Ilyen módon olajszerű anyagként kaptuk meg 3^6-os bosamml a kívánt kiindulási anyagot tamslynak WB-spektruma a következő /CDCl^, delta-ér tékák/1 0,76 /t, 38/, 1,6-2,0 /m, 28/, 5,5-5.95 /», 28/, 4,95 /«, 28/,

7.1- 7,55 /*. 68/, 8,05-8,25 /m, 28/.

12« példát 2,2,4—trlmetil—4-V5—nitro—3-/3—fenil—prop-2—inil— -oxi/-fonil7-l,3-dioxolán előállítása «ιιιιι,ιι Iliim» |gn « ι i >ιιinn mi.·ιιιι iiinnni bh «ιι.ιιί iiiiihiiii··

Az 1· példában ismerte hitt módon reagálhattunk 2-/5-nitro-j-Zj-fenil-prop-2-inil-oxi/-f enilZ-propán-l,a-diolt acehonnal· Ilyen módon olajsserü termékként kaptunk 2,2,4-trimetil-4-Z>nihro->/3-£anll-prop-a-inil-axV-íenil7-l»3-diöxolánt, 95>oa kitermeléssel· A termék NMR-spektruma /GöCl^, delta-értékak/t 1,38 Ze, W, 1,52 Ζβ, 58/, 1,99 Ze, JBZ, 4,1 Ze, 2HZ, 5,0 Zs, 2HZ,

7.2- 2,0 /n, aa/.

···· • · · ·· ·· ··· · — 94 —

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-Z>nltro->/3-fenll-prop-a-iMl^oxl/-fenllZ»propáa-l,a»diolt a következőképpen állltettük elél

6 J-fenil-prop-2-in-l-olt feloldottunk 100 ml dlmetil-aeetamldban, majd as Így kapott oldatot hozzáadtuk keverés kémben 320 ml dimetil-aoetámlában szusapendált, 7,5 g mennyiségű, 50 ^-oe ásvány óla joe nátrűsa-hldrid-dissperslóhos, majd as igy kapott elegyet a kör nyesek hőmérsékletén kevartettük 1 éra hossssat, Hat követően 42 g l-jód-3,5~dinitro-bQnaolt /J, te, Soc·, /0/ 1480 /1970/ / adtunk részletekben as elegyhes és a keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén kevortettük 2 éra hosszat· As elegyet megosztottuk dietil-étar és 2 nomálos vizes sósavoldat között· A szorws fázist mostuk viszel, magnézium-szulfáton ssárltottuk és bepároltuk. A maradékot osalopkromatográfíásan tisztítottuk. S’luálóezerként 40*60°C forráspont-tartományú petroléter és metlléft-klorld egyse polurisabb elegyeit hassnáltuk. Ilyen módon 31 g /58%/ ><iitS(>~>/>íeMl-prop-a-iMl-oxl/-f0nil•jódidot kaptunk olajszerü anyagként·

A termék KMR-epektruiaa /OD^lQQiy, delts-értékeki 5,25 /a, W, 7,45 /s_t 58/, 7,9 /b, W, 8,15 /». W.

As előző bokesdés szerint előállított anyagból 2,6 g-ot feloldottunk 100 ml tetraMárcfur ónban, a keletkezett oldatot lehütötttlk -105°C-ra, majd as oldathoz hozzáadtunk cselenként

4,3 ml 1,2 mólos toluolos n-butil-litium-oldatot· As elegyet -100®C-on keverhettük 10 percen keresztül, majd cseppenként hozzáadtunk 1 g Wtrimetil-szilil-<föi/-prop*2-ont· As Így kapott elegyet -100°C-cn kevert ettük 20 permen keresetül, majd hagytuk felmelegedni -30*0-ra, Ezután 30 ml telített, vizes amnónlua-klorid-oldatot adtunk hozzá as a lágy has, amelyet est kővetően meg75 • ······ • · · · · · · · · * · · · · · · • · · ·· ··· · osztottunk diatil-éter és 2 normálos vizes sósuvoldqt között* A szerves fázist mostuk vízzel, majd szárítottuk magnézium-szulfáton, ezt követően pedig bepároltuk· A maradékot oaalopkromatográfiás eljárással tisztítottuk* Eluálószerként metilén-klorid ée dietil-éter 9»1 térfogatarányu elegyét használtuk· Ilyen módon olaj szerű anyagként kaptuk meg a kívánt kiindulási anyagot, 50$· -oe hozammal·

A termék NMK-spsktrtoa /CDClj, delta-értékek/1 1,55 /a, 58/, 5|ό-5ι>/Β| 2H/, 5,0 /8, 2H/, 7,2-7,76 /m, W, 7,85 /m, 1M/, 6,0 /», 1H/.

15· példát 4-/$-aiaino*W>f enil-prop-a-inll-axi/-f enil7-2,2_t4-triiaetU-l*3-diQzolán előállítása

0,55 8 2,2,4-tsimstil^Z^nitro-J-/>fenil*prop-2-dnll-O9d/-fenil^-l,3-dlQ3mlánt· 2,6 g aktivált vasport, 0*26 g vaa/ll/-ssulf át-heptahidrátot, 100 ml trietil-umlnt* 40 ml metanolt és 6 ml vizet tartalmazó elegyet 70°0*on tartottunk 15 poráén keresztül* /Az aktivált vasport úgy készítettük, hogy a vasport 2 normálos sósavoldatban kevsrtettük 10 percen keresztül, majd szűrést követően mostuk óz szárítottuk a vasport·/

Az elsgyst ezután lehütöttük, szűrtük éz u szűrletét bepérol* tűk, a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk· Bluálószerként metilén-klorid és dietil-éter 3*2 térfogatarányu elegyét alkalmaztuk· Ilyen siódon 0*5 g /994/ mennyiségben, olajszerü anyag alakjában 4-/^aaino->-/>*fenil-prop-2-iMl-oxi/-feni!7-2_t2_t4-tricetíil-l,5-dioxolánt állítottunk elő* amelynek W-spektruma /CfiClj, delta-értékek/ a következői 1,26 /s, JH/* 1,37 /a* Wt If^tó /a* 5R/_t 4,0 /3, W| 4,85 /s, 2H/, 6,2-6,5 /», 38/, 7,1-7,5 /»* W· • 76 +

Μ· példát

-djratil-l_tjBdluralán előállítása

0,39 g 2-Z>oetoxi-4-/2-öaft;il-ratQxi/-<tenil7-bután-l_t2-diolt, 0,5 g aoeton-aiMtü-acetált, 10 mg p-holuolszul£oaaavsit és 5 ml acetont tartalmasé elegyet 40 percen keresztül forraltunk visasafolyatás mellett· Aa elegyet bepároltuk és a maradékot oaalopkro mahográfiás eljárással tisztítottuk. Eluálószerként hexán és etil* -acetát egyre polérisubb elegyeit használtuk, Ilyen módra 0,3 g /69^/ mennyiségben 4-atil-4-/>^toxi-4-/2-naftil-i2otaxi/-fenll2-2,2-dinet;il*l,J-dioxolánt állítottunk elő, amelynek as olvadáspont; 86°0 volt·

A kiindulási anyagként alkalmazott 2^3-metoxi-4-/2-öafbÍl-©etoxi/-feniX7-butá»-l,a-diolt a követkesőképpra állítottuk elől

Aa 1* példa kiindulási anyagok előállításával foglalkozó részének 1· bekezdésében ismertetett eljárást alkalmazva 2>/»άαΗηοtiV-Daftallnt 4-bróm-2-mtoxl-fenollal reagálhattunk· így 62JUra hozammal >^toxl-4-/2-naftil*raboxV-bráö-benzolt állítottunk elő, amelynek as olvadáspontja 108°C volt·

Aa előző bekezdés szerint előállított anyagból feloldottunk 1,44 g-ot 35 ml tetrehidrcfUránban, a kapott oldatot lehűtötték •.78°C-ra_t majd hozzáadtunk oseppenként 3,2 ml 1,4 mólos hexánra n-butll-lltium-oldatot· A kapott elegyet -78°C-on keverhettük 5 percig, majd 4 ml tetrahldrofuránban feloldott, 0,85 g mennyiségű l-/hercier-butil-diBetil-sailil-exl/-butan*2-ont adtunk az elegyhez, amelyet ezt követően -78°C-on keverhettük 30 percen keresztül· majd hagytuk, hogy felmelegedjék az elegy 0°C-ra.

as elegyet ezt követően ragra stottaik dlstil-éter ée víz köpött· A szerves fázist mostuk viszel és telített, vizes nátriaa-klerld-oldatítal^ majd magnéMueeeulf átra való szárítást tea^e^p • · ·«· ··· · ···· · · · • ·· *· ···· • 77 · bepároltuk· a maradékot oezlopkromatográfiás eljárással tlertiltottuk* Sluálóazerként hexán és etil-acetát egyre polárisabb elegyeit használtuk· Ilyen módon 0,88 g /45^/ mennyiségben l-/tercierbutil^dlmetil-sailil^raV-3V3-«»tcxl^4-/2-naftil-metoxi/-buVan—2—olt kaptunk olajszzzü termék faszájából· Az anyag N^B-spktruma /0001^, delta-értékek/ a következő volti -0,07 /s, 5H/, 0,0 /z, Wf 0.76 /t, w» O|Ö4 /8, W, 1,64—1,96 /a, 2H/, 2,75*2,86 /a» IH/, 5.64 /a, 2H/_f 5,52 /a, 5üZ. 5.5 /a. W, 6,77 /m, W, 6,88 /a, 1H/, 7.05 /d, W, 7,4-7,9 /»» W.

Az igy kapott temékelegyet, továbbá 0,4 g kálius-fluoridot, valamint 2 ml diiaetll-foraanidot tartalmazó elegyet 100°C-on tartottuk 40 percen keresztül* Az elegyet ezután lekötöttük a környezet hőmérsékletére ée hozzáadtunk 2 ml 1 mólos tetrahidrofuránra tetrabutil-aiamóniixm-fluoridot· Az igy kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 50 percen keresztül kavertettük. Az elegyet ezután megosztottuk dietil-éter és víz között* A szerves fázist mostuk viszel, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk· A visszamaradt ezilárdenyagot etil-acetátból átkristályoaitottuk éz ilyen módon 0,4 g /61V mennyiségben W5-«»ötoxi-4-/2-naftil-metoxi/-fenil/-bután-l,3-dlolt kaptunk, amelynek as olvadáspontja 120°0,

15* példái 4—etü-3-izopropil—4—/5-/2-aaf sil-motoxi/—<feniliá-l,j>dioxolán előállítása

A 5* példában leírt módszer alkalmazásával 2-/5-./2-naftil-matoxV-ioniV-bután-l,2-aiolt, iaobutír&ldehidet, p-toluolszulfonsavat, valamint toluolt tartalmazó elegyet 80°C-on tartottunk 30 percen keresztül· Ilyen módon 4-etll*a-isopropÍl-4-/5-/2-naftil-öetQxi/-fenil/-l>5-dioxclánt állítottunk elő 75 %-oa hozammal, olaj szerű anyag formájában, amojy 511 arányban tzrtel- 78 aszta a kevésbé poláris és a polárisatok diasztereoizomereket. A taraék M^-apektruma /<W01^« delta-értékek/ a következő válts 0,78 és 0,80 /2 t’s, W· 0,96 és 1,02 /2 d’s, 68/, 1,6-2,0 /a, W. 3.95 és 5,99 /s és <4 <4 W, 4,68 és 4,84 /2 d’s,

18/. 3,23 /a, 2H/, 6,75-8,0 /a, UH/·

Az 1« példában leírt módszerrel W^/2-naftll-£»toxi/-fenl47 -bután-l,2-dielt, iaobutiraldehidet és 1 csepp koncentrált kénsavat tartalmasé elegyet keverhettünk a környezet hőmérsékletén 4 éra kososat, ilyen módon olajazerü termékként 6^-os hozamnál kaptunk 4-etil->i»opropil->Z3V2««^aftil-metozV-fenil7-l,3-dlozoláat, amely a polárisább és u kevésbé poláris diagztereoizomerek 4il arányú elegye,

A termék OB-spektruiaa /CDOl^, delta-ért ékek/1 0,7-1,25 /m, 9ö/, 1,5-2,0 /a, >8/, 3,95 /s, W, 4,7 és 4,85 /2 d’s, W, 5,25 /a. W. 6,75-8.0 /a, UH/.

16« példa. 4—etil—2-lzobutil-4—/>/2—naftil-detoxi/—fendU^· *l,>dAoxolán előállítása

A 3« példában ismertetett eljárás alkalmazásával 30 percen keresztül S0°C«-ou tartottunk egy elegyet, amely 2-/j-/2-neftU-sebozd/-fenilZ-but^-l,2-dlolb, isovaleraldehidet, p-toluolasulxonaavat és toluolt tartalmazott. Ilyen módon olaj szerű termék formájában 82>os hozammal állítottunk elő 4-etil-a»izobutU^-Z3V2-aaftil-£ietoi'i/-fynil7-l,3-dloxoláat, amely a kevésbé poláris és a polárisabb Izomerek 311 arányú elegye volt,

A termék BIB-spektruma /GDOlj, delta-értékek/ a következő válts 0,76 és 0,60 /2 t’s, W. 0.93 és 1,0 /2 s’s, 68/. 1,5-2.0 /m. 52/, 3.3-4,1 /m, 2H/, 3,02 és J,21 /2 t’s, 18/, 5.23 /z, W, 6.75-8,0 /a. UH/·

- 79 *

Az 1« példában leírtakhoz hasonló módon eljárva a környezet hőmérsékletén kever tettünk 5 óra hoeaaat egy olyan elegyet, amely

2-/W2-naítil-metoxi/-fenil7-bután-.l,2-diolt, izovaleraldehldet és 1 csepp koncentrált kénaavat tartalmazott. Ilyen módon 7Λ—os kitermeléssel olajszerü anyagként kaptuk meg a 4-etil-2-iaobutil-4^]>»/2-naftilMuetaxi/-fenil7^1,5-dlQKolánt₉ amely a poláriaabb és a kevésbé poláris diasztereoizcmerek 4U arányú elegye volt, A termék NMH-spektruma /CDOlj, delta-értékek/ a következő volt! 0,7*1,1 /»» W, 1,5-2,1 /a, 5dZ, 5,8-4,1 /», 23/, 5,0 és 5,2 /2 t·*, 13/, 5,25 /a. 23/, 6,75-8,0 /m, UH/·

17, példái 4-etil-4-/>/2-naftil^mehoxi/-fenlff-2-pgopil-

-1,5-dioxolán előállítása

A 5, példában ismertetett eljárás alkalmazáséval a környezet hőmérsékletén keverhettünk 66 óra hosezat egy olyan elegyet, amely 2-/>-/2-naftil-cietoxi/*fenÍ17*butéa-l,2-diolt, butiraldehidet, p-toluolasulfonsavat és tolnait tartalmazott. Ilyen módon 95^-os hozammal ol&jszerű anyagként állítottunk elő 4-etil— -4-/j-/_<i-naítil-matQxi/-fenil7-2-propil-l|5*uioxolánt, amely a kevésbé poláris és a poláriaabb dlasztereoisomerek 411 arányú elegye,

A termék hW-spektrusa /CöCl^, delta-értékek/ a következői 0,6-1,01 /m, W, 1,15*2,0 /m, βϋ/₉ 4,06 / dd , 2E/,

4,92 és 5,16 /2 t»a, 13/, 5,25 /a, 2H/, 6,75-8,0 /m, 113/,

18. példái 2,2-dimetil-4-/5-/7-fluor-n44.^,t-a-il-metoxi/*fe- nilZ-Wprcp-a*enil/-l,5*dlc»tolán előállítása

0,44 g a-ZW7*^lucr-naft-a-il-®etoxi/-feűil7-P^at’4-énr-1,5-dlolt, 0,56 g 2-met»oa;Í-propént, 0,02 g p-toluolszulfans·» • *«··,, • · ··· ··« « ···· · · · • ·· ·· ···· » 80 · vat és 8 ni Ν,Ν-dimetil-formaBildot tartalmazó elegyet 60°C-on tartottunk 3 óra hoessat, As elegyet ezután megosztottuk dietll-éter és víz között, a szerves fázist mostuk telített, vizes nátrlum-hldrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és bsp&» roltok, A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk, Eluálósaerkónt metilén-klorid és dietll-éter 50 »1 térfogatán áoyu elegyét alkalmaztuk, Ilyen módon 0,43 g /8W mennyiségben kaptuk meg olujszerü anyag formájúban a 2,2-dimetll-4-Z3-/7-fluQ®-naft-2-il-metoxi/-fejail7-4Vprop-2-eiaiV-l,3-dioacoléet, amelynek mm-spektrusa /CöCl^, delta-értékek/ a következőt 1,27 /8, W· 1»55 /8» 5S/· 2,57 /d, 2H/₉ 4,1 /q, W, 4,89-4,9 /m, W, 5,06-5,07 /a, W, 5,22 /e, W_t 5,5-6,0 /a, 1H/, 6,8-8,0 /n, 1<W·

A kiindulási anyagként alkalmazott é^’WT-fluor-naft-ő-il/-MtoxV-fonilZ-pent-4-én-I,3-dlolt a következőképpen állítottuk élőt

1,4 g bróm-Mtil-5-hidröxi-fenil-k3tQnt /J,Org, Chem, 3459 /1969/ /, 2,65 g natrium-hidrogéx>-karboűátot, 5 ml vizet és 15 ml etanolt tartalmazó elegyet 4 óra hosszat forraltunk visszafolyatás közben. Az elegyet ezt követően megosztottuk etil-acetát és víz között, A szerves réteget telített, vizes nítrium-klorld-old&ttal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk· A maradékot oszlopkromatográflásan tisztitottukf eluálóeserként metilén-klorid és aceton 9»1 téffcgatarányu elegyét használtuk· Ilyen módon 0,62 g /62^/ mennyiségben, olajszerU termékként kaptuk meg a hidroxi-aetíil-3-hidroxi-íenil-ketént·

Az előzőleg leírt reakció megfelelő megismétlése után kapott

6,08 g tér móka legyet, 18,1 g tercier-butil-dliaetil-sellll-klorí ··· ··· ···· · · · • ·· ·· ····

- 81 dót, 15,6 g ímidszolt é3 80 :al di’Tetil-Xoraamidot tartalmazó elogyot a környezet hőmérsékletén keverhettünk 15 óra hosszét· Az elegyet ezután megosztottuk dietil-éter és viz között* A szerves fázist telitett, vizes nátrium-kl orid-oldat tál mostuk, mag* nézium-szulfáton szárítottuk és betároltuk· Ilyen módon Aeroier* butll-dihíetil-s»ilil-oxi-metll/-3-»áeroier-butildimetil-ssilil*‘ -oxi/-fenil-ketont kaptunk 18,5 e mennyiségben* Az olajszertl terméket további tisztítás nélkül használtuk fel*

Az előző bekezdés szerint előállított anyag egy részét

- 5,81 g-ot valamint 4,22 g ullil-bromidot, 0,84 g magnéziumport és >0 ml tetrahidrofuránt tartalmazó a legyet 5 percen keresztül forraltuk visszafolyat ám melletti majd 5 óra hosszat keverhettük a környezet hőmérsékletén· As elegyet bepároltuk és a maradékot megosztottuk dlGtil-éter és víz között* A telített, vizes aamónium-klamid-oldattal mosott szerves fázist magnézium· -szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk· A maradékot osalopkromatográfiásan tisztítottuk· sxuálósserként 40-60°0 forráspont-tartományú petaoléter és metilén-klorid 1015 bérfogatarányu elegy ét használtuk· Ilyen módon olajasorü anyagként 1,1 g /26^/ mennyiségben kaptuk meg az l-/teroiar-butil*dixaatil-ü»ilii>öxl/-2-/W -tQrcier-butil-dlm3til-ssilil-oxl/-ícnil/-pent-4-eu-2-olt·

A* előző bekezdés szerint előámtott anyagot reagálhattuk totrabutil-ammóniuiB-fluoriddal a II· táblázat alatti V mg jegyzés /7* példa/ 5· bekezdésében ismertetett eljárás szerint· Ilyen módon 0,5 8 /59$/ 2—/5-hidroxi—fonil/—pent-4—én—1,2—dióit állítottunk elő, olaj szerű termékként·

Az előző bekezdés szerint előállított anyagot a 6« példában ismertetett módon reagálhattuk - alkllestűk - 2-/brám-m®til/-7· fluor-nsfbalinnal· Ilyen módon 0,44 g /dW mennyiségben kaptuk • · ···· — 82 — neg a kívánt kiindulási any^aeot. olajesesü termékként·

19· példa· 2,2-diiMtll-4-/>/7-£luor-mft-2-il-metOJd/-£enil7--4-propll-1.3^Ü<»olán előállítása

O»13 8 2,2*dimetil-<»-ZW7^«»-na£t-2-41-metoxl/-fenilZ-4-/prop-a-enil/-1.3*dioxolást, 0,015 g kaloium-kasbenát-hordosóe palládiumot és 3 ml metanolt tartalmasé elegyet hidrogánatmossférában kerestettünk 15 percen késés étül· as elogyet ezután szűrtük és a ssüslotot bepároltuk. A maradékot osslopkromatográfiáz módsserrel tisstitottukt eluálósserként metUán-klosidot alkalmaztunk. Ilyen módon 0,13 g /8W 2,2-dÍmetil-4-Z>/7-fluor-naft-3-il*iaetcal/-feM17-4-propil-l,3-dioxaiánt kaptunk, amelynek HMB-epektruna /0001^. delta-értékek/ a következő volt· 0.8 /t. W. 1.26 /s, 50/. 1.5 /8. 30/. 1.7*2.0 /m, 40/, 4.07 /s. 20/.

5.22 /s, 20/. 6.75-8.0 /m. 100/·

20. példa· 4-/3-/ /B/-olnnamil-oxl/-5*fluQr-£onil7-4-otil-2,2-dim8til-l,3*áioxoláa előállítása

A 6· példában ismertetett módon roagáltattunk /2/-oinnamil-broMdot 4-<stil-4-/5-fluo»-3-hiároxi-fanil/*2,2-diiMtil-l_t3-dioxolánnal. Ilyen módon olojsaerü anyagként 2$-os hozammal kaptunk 4-/>»/B/-cinnamll-<MV-5-/£luQr-fenll7-^íil^i2-dlmetil -1,5-dioxolánt. amelynsk RMB-spektruma /0001^, delta-értékek/ a következő volt· 0.78 /t. 30/. 1.35 /e. 30/. 1.5 /8, W. 1.7-2,14 /m, 20/. 4.0> /s, 20/. 4.65-4.7 /d< 20/. 6.2-8.85 /m, 50/. 7.26-7.55 /m. 50/· • · ·

-85ί | Q-FlKor.

21. példa* /+/-4-etll»W><lüoE^zaft-a-^^ -2^-dlaetll-l,>>diazolán előállítása

A 6. példában ismer betett módon reagálhattunk /+/-4-^11-4-/>^lucH^-3-hidroM-feniV*2,2-dlmsbil-l,3-diazolánt 2-/bróo-metil/-?-fluar-naftalinnal. Ilyen módon 8»oe hősemmel kaptuk meg a /♦/-4-etl>«W5£luo»-3-/7-£luer-naft-a-ll-metoxi/* -feniV«2,Mimetil»l,3-dioxolánt, amelynek as olvadáspontja 45«-5O^oG, oo optikai forgatókópesaége, /tZ./²⁰ « *15,5° /kloroform, o » 1 g/100 ml/·

A 21·, illetve a 22· példában kiindulási anyagokként alkalmazott /*A illetve /-/-4-etll*4-/>fluör-3*hid»axi-f0nil/-2,2-dimetil«l,3-üioxolánt a következőképpen állítottuk elől g 2-oxo-butánsavat, 32 ml ssekundar butaaolt és 5,25 g p-toluolazulfoneavat tartalmazó elegyet 75 óra hosszat kevertettunk a környezet hőmérsékletén· Az elegyet megosztottak di* etil-éter és víz között· A szervez fázist magnézium-szulfáton szárítottak, majd bepároltuk· Ilyen módon 16,1 g /50%/ saekun» der-butil-a-axo-butirátot kaptunk·

Az előző bekezdés saerint előállított termékből 15 g-ot oseppenként hoasáadtnk 3-/benzll-oxi/-5-/fluor-fenll-raagné31u&-bromid dietUéterez oldatához és az Így kapott elegyet a környezet hőmérsékletén keverhettük 15 óra hosszat· /a J-Zbenail* M»i/->fluor-fenilM&agnéidLum-bromidot úgy állítottuk elő, hogy 1 óra hosszat forraltunk vissaafolyatás mellett agy olyan elegyet, amely bendJ-jH®ó©-5-£luor-fonil-étert /31 g/, magnéziuzpert /2,46 g/ és dietil-4tert /15° ml/ barhalmazott· As elegyet ezt követően megosztottuk dietll-étar és telített, vizes ammónlum-klorid-oldat között· A szerves fázist viszel • · mostuk, aagnézium-esulf éten szárítottuk és bepároltuk· A maradókot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk· Bluálósserként metilém-klorid és potroléter 31I térfogatarányu elegyét alkalma»tűk· Ilyen módon 16,3 g /4W saetaadör*buni-W3^nMl-oari-5-fluor-íeniV-3-Mdroxi-butirátot kaptunk olajeserU anyag formájában·

80°0-on tartottunk 4 óra hosszat egy olyan elegyet, amely as alőaő bekezdés szerint előállított termékből 10 g-ot, továbbá

5,4 g kálium-karbonátot, 5 ml vizet, valamint 42 ml metanolt tartalmazott· As elegyet bepároltuk és a maradékot megosztottuk dl* etil-éter és víz között·A vizes fázist koncentrált sósavaidat * beadagolásával m^savanyitottuk, majd extraháltuk etil-acetáttal· A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk· Ilyen módon 7,1 g Z8W mennyiségben á-ZWbenzil-oxlZ-Wluor* -fenil7*^*hidroxl-butánsavat kaptunk, amelynek as olvadáspontja 10>106°0.

A környezet hőmérsékletén kever tettunk 30 peréig egy olyan elegyet, amely as előzd bekesdés ezerint előállított savból 6,5 g-ot, továbbá 9,07 g kinint ée 100 ml etanolt tartalmazott· Az elegy bepárlásával fehér ssilárdanyag formájában sót kaptunk, amelyet feloldottunk 28 al etanolban· A kapott Oldatból hozzáadtunk 230 ml diia^ropü-étart, majd az igy keletkezett oldatot 75 óra hosszat hagytuk állni a környezet hőmérsékletén· A kivált, 7,13 g neonyiségU szilérdanyagot kiszűrtek, feloldottuk 35 ml forró etanolban, majd az igy kapott oldathoz hozzáadtunk 300 mi diiaopropü-étort. Az oldatot 15 óra hosszat hagytuk állni a környezet hőmérsékletén, majd a kivált, 4,93 β monnyieégU csapadékot kiszűrtük· as igy kapott sót feloldottuk 2 normálos sósavoldatban

-85és a kapott oldatot extraháltak dietil-éterrel. A sservez fázist telített, vises nátrium-klorid-oldattal mostuk, sagnésium-esulfáűon ssárltottuk és bepároltuk· Ilyen módon 2,24 g /-/-2-/3-/benMl-oxl/*5-fluar-fenll7-2-hidroxi-tmtánsavat kaptunk.

A közvetlenül előzőleg leírt kristályosítási műveletekből eaármasó onyalugokat egyesítettük ée bepároltuk· Ilyen módon

13,5 g nyert kininsót kaptunk, amelyet feloldottunk 2 namáloe sósavoldatban és az oldatot extraháltak dietil-éterrel· A szerves fázist magnézium-szulfáton ssáritottuk, majd bepároltuk· Ilyen módon 5,54 g mennyleégben kaptuk meg nyerstermékként a /-/-2-/>/bansil-axl/->flu«-fenil7-a«2iidroxi-butánsavBt, amelyet feloldottunk 320 ml diiaoprcplWterben te at oldathat hozzáadtunk 2,13 8 /-/-fenetil-amiat· Az oldatot a környezet hőmérsékletén tartottuk 75 óra hosszat· A kivált, 5,8 g mennyiségű csapadékot kiszűrtük és átkristályositottuk 20 ml etanolt, valamint 500 ml dilzopropil-étert tartalmasé olegyből. A kapott, 2,|Og mennyiségű csapadékot kiszűrtük, feloldottuk 2 nomálos vizes eóaavoldatban, majd az igy kapott oldatot extraháltak dietil-óterrel. A szerves fázist mostuk telitett, vizes nátapium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton ssáritottuk és bepároltuk. Ilyen módon /♦/-2-Z3-/benUl-oxi/->fluor-f0niV-2-hidroxl-butánsavat kaptunk 1,86 g mennyiségben·

Diazoaetán dietil-éteres oldatához addig adtunk hozzá 55 ml dietil-éterban feloldott, 2,24 g mennyiségű /-/-2-/>benzil-oxi->/£lucn>»feail/-2-hidroxi-butánsavat, emig a raakcióelegy meg nem tartotta a sárga elszíneződést. A reakdőelegy bepárolósával a,27 g metiW-/-2*ZWh<uiMl-ozi/*5-£Xuor-faail7^e-hidroxii-butizátot kaptunk·

As előző bekezdésben kapott észtert feloldottuk 70 ml dietil• ·· ·· · ·

-86-ótorben, sajd as igy kapott «miün őnaadadtans u,349 g lítíos» -elunbaímhldrídot, A kapott ologyot e kőrnyoaet hőnórsdklotfa kovértettük agy óra koaesat, majd esoppenkónt 10 al vlaet adtunk aa elegyhos· 4» elegyet eeürtttk* a aaorvea fáalat inagndaíuDKeaulfáton Már itattak de bepár eltek· Ilyen sódon 2,2 g A/-a-/3-benail-exA-5-fluor-fenil/-butáa-l,2-dlolt kaptánk, olejeserU anyag tmájéban·

Aa előad bekoadóo eoerlnt elŐdUitott dióit aa 1· pólódban ionét tatott sódon reagáltattak oootonaal· Ilyen sódon 2,27 g /-/-4-ZWbeasH-oxi/-5-fluor-fenlX7-4-et í 1-2 ,2-dlsn 111-1,3-dloxolánt kaptánk, anelynek aa optikai forgatókópeoeóge, /ζ//²⁰ » -13,4°,

A 6· pólós kiindulási anyagok előállításával foglalkosó tóaaóaek 3« bekeadóadben leírt sódon hídrogonollsáltuk aa előad boksadós eset int előállított tornákat de ilyen módon 0,36 g senayísdgben olejeaertl tersók tornájában kaptuk aeg a /-/-4-etil-4-/5-fluor-3-hldroxl-fenll/-2,2-dínet11-1,3-dlozoldnt.

Aa előad nógy bokoaddaboa ismertetett módon állítottunk elő 90%-m hoaannel /+/-4-etll-4-/5-fluor-3-hldroxi-fenil/-2,2-dlnntll—1,3-dloxelánt /♦/-2-Z3-Aeneil-oxi/-5*fluor-fonil7-2-hidroxí-butáneev konvertálásával·

22· pdldat /-/-4-et 11-4-/5-Ílttor-naft-2-U,-untosí/-foail/-2

A 6· pólódban Ismertetett eljárás eset int reagál tat tank /-/-4—ot11-4-/5-ÍΙαοτ-3-hldroxi-fenll/-2 ,2-dlmet11-1 ,3-dloxoldnt 2-Ardn«setíl/»7*fluoa-naftalínasl· Xlyea nődön Θ2%*οο hossamnal állítottunk elő /-/-4-etll-4-^-fluor-3-/7-fluor-íiaft-2-ll-metoxl/-fenllZ-2_t2disoOíl-1,3-dloxolánt, amelynek as olvadáspontja 53*54^ÖC· A témák optikai forgat dkÓpoMőgo, /í*/^ . -1/ / kloroform, o » 0,75 g • · ·· · ·

- 87 · /100 ml·

23. példái 5-e t U-2»2-dlmotll-5*/3-/zaft-2-il-iaatoxl/-feMl/-l»3*oxatiolda előállítása

1,35 8 2-hldx©xl-2-Z3-/naft-2-il-®etcxl/-f«nil7-butántiolt» 40 ni ecetest 4« 23 csepp koncentrált kénaavat tartalnaaÓ elegyek 16 dra hssesst kevortottUak a környezet h&eéreókletén· la elegyet ezt követően negeaatottok dlotU-Ótor és telített» vizes nátrlu»> -hidretéft*kartenát-oldat között· 1 szama fázist telített» vizez nátxlun-kloxid-oldattal sostuk» Bjagnézium-ezulfáton szárit ott ok és tepároltak· A saredékot OMlopkronatogrdfláa eljárással tisztítottuk· Blaálóeserkézt potrelóter és natilén-klorld lil térfogat* arányú «legyét használtuk· Ilyen sódon 0»8 g /53®/ 5-etU-2»Misztil-5*Z3-/imft-2-iUaotexlZ-feniV«X«3*«*atiolánt kaptunk» esélynek az olvadáspontja 95-96½ veit· kiindulási anyagként alkalmazott 2-hidroxi-2-Z3*^aft-2-ll-aetezi/-fenll7-btttántlolt a következő sódon állítottuk élői ml dimetil-ezulfexidten esusspezdáltunk 0,21 g 50 t%-oe ásványolajoo nátxiwn<hidxld-dlsapexsiót» najd a kapott sauazpenzióhoz állandó keverés mellett hozzáadtunk l»06 g trlnetll-ezultaóniun-jodUet réealotektea· Az így kapott elegyet ezután a környezet hóhéxaéklotén kevertettők 30 porcon kérőmtől· Ezután az olegybez hozzáadtunk 1»16 g 3-/aaft-2-Íl-setexi/-propiefenont Óz az Így kapott elegyet a környezet hőmérsékletén kevertettUk 1 őrs hosszat· Est követően az elegyet megosztottuk dietll-étor éa hideg via között· A átérvén fáziat mostuk telített» vizes nátrius-klorid-oldattal» segnésius-eeulfáten szárítottuk és tepároltuk· A söradókét hexán Ón Őletll-étor elegyétea eldörmöltttk· Ilyen sódon ©»8 g /67%/ 2-«til-2-Z3-/naft-2-il-nietoxi/-fenilZ-cxliánt «·· ··« ·· · · kaptunk, amelynek as olvadáspontja 80*0*

A· elásó bekeaddaben ismertetett ölj dada megiemátldeóvol előállítottunk 1,22 g 2-etll-2-f>/naft-2-ll-«mtortZ<foniV-oxi«ránt, anelyrt feloldottunk 40 ni metanolban, aajd a kapott oldatot telítettük hldrogdn-esnlfld-gással· Aa igy kapott oldathoa hossdadtunk 0,4 al 40 vegyes%-oe aetenolos S-bensiX-txlnetil-aBb*· nóniumobidr ősidőt, aajd as Így kapott elegyek 4,5 ára kososat 45®C hátedssdkloten tartottuk· as elegyek csukán megeavenyitottuk 2 norndloa visoa eóeavoldattol, majd bepdroltuk· A aaredókot negoeetottuk diotll-ótor de vis küsbtt· A esetve· fásirt telitett, vice· nákrtua-klosidkoldattal sortok, aagnésium-esulfáton sBáxitottok, majd bepároltuk· Ilyen nádon 1,35 g nennyiedgben kaptuk mag olajosért tesmákkárt a kivárt kiindulási anyagot, amelyet nitsogdaatnoeafdfdban Odraiknak, as oxidálódd· Mgakadályosáea órdekdben·

24« pdldai Bopresentetiv gyógyMorkieseroldel fosnák

A követkssőkben bemutatunk náhány gyágyosetkloseseláai formát, amelyek hatóanyagkánt /1/ általán·· kdplottt vegyülotekot vagy esőknek gyógydasati eseapontból elfogadható sóit tartalaaaaák - a küvotkesákban esőket a hatóanyagokat X vegyület-kánt eeesepeltetjUk -, óa as oabergy ágy dósaiban gyógyászati de megeló sdsi Gállal egyaránt hessaálhatdki /a/ X· tabXetta ng/tabletta

X vegyület100 laktó· >h· Bixr· 182,75

KroeskasmeXlóe-nátrluai12,0

Kukosioakendnyitó-paeeta, 5 vegye· Jt-··2,25

Megnásiam-esteesát3,0

- 89 /b/ II· tabletta

X vegyület laktól Pb· Eu»·

Kr osskaxamell ósMiátzlum

Kukoricakeményítő

Poll/vlnil-plxrclldon/ /5 vagy·· %-0* passta/ tagnéalum-ssteaxát /0/ xix. tabletta

X vegyület

Laktós Pb· Ku»·

Krosskaramellós-nátaium KukoiloakeményItő-peasta, 5 vagy·· liagnésium-sstaaxát /</ Kapeaola

X vegyület laktól Pb* Bús, Magnéalom-sateaxét /e/ X« iajekoló • · · · · • ·· ··· · • · · • · ·· ···· mg/tabletta

223,75

6,0

15,0

2,25

3,0 sg/tabletta

1,0

93,25

4,0

0,75

1,0 mg/kapasnla

488,5

X>5 /50 mg/ml/

X vegyület mólos nátxium-hldxoxid-oldat

0,1 mólos sósavoldet / a pH«7,6 élték beállítására/

400-as polletlléngllkol

Xnjakcióhős megfelelő minőségű fis

5,0 vegytan

15*0 vegyest

4,9 vegyest a lOOMios Bsükségea mennyiségben • 90

• ·»««·· • · ··· ··· · • ··· · · · • «· *· »··· /f/ IX. injekció /10 mg/al/ ζιμμμμμμμμμμμ,μμμμμμνο βμμμμμηζμμζμρμμομι****¹

X vegyelek 1,0 vegyes*

Nátrium-foasfát, BP 3,6 vegyes*

0,1 mólos aátilum-hiAroKU-oldat 15,0 térfogat*

Injekcióhoz megfelelő minőségű vis • lOO*-hos Mükzőgzz mennyiségben /«/ 111, injekció /la^/ml, p2«6-js paf torolva/

X vegyület Mátrium^foasfát, BP	0,1 vegyes* 2,26 vegyes*
Oitromsav	0,38 vegyes*
400-es pollotlléaglikol Injekcióhoz megfelelő MnŐségU vis a lOOSUhoz szükséges mennyiségben	3,5 vegyes*

/h/ X, sorostól	mg/ml
X vegyület	10,0
Ssorbitőa-trloleőt	13,5
Triklór-floowmtén	910,0
Diklór-difluor-metán	490,0
/1/ XX, aerossól	mg/ntl
X vegyület ssorbltán-tiioleát	0,2 0,27
Xrlklóg-flQor-awtéa	T0,0
üiklór-dlfluor-oetén	280,0
Dlklór-tetrsfluor-etán	1094,0

• · .

• · · · · · · · ·

- 91 ZjZ XXX# aeroszól mgZml

X vegyület2,5

Szorbltán-trioleát5,58

Triklór-fbuor-metán67,5

Diklór-dlfluop-isötán 1086,0 öiklór-tetrafliww-etM191,6

Zk/ XV. aeroszólmg/ml

X vegyület2,5

Szójaleoitin2,7 mklór-fluor-motán67,5

Diklór-^ifluor-motán 1086,0

Biklór-tetrafluor-etán191,6

Megjegysési

Aa előző részben Ismertetett kis soré lést formákat a gyógy* sser iparban jól Ismert, hagyományos ölj órásokkal lehet előállítani. As ZaZ-ZcZ tablettákat be lehet vonni-a szokásos módon * bélben oldódó bevonattal, például el lehet látni őket cellnlóa-acötát-ftalát-bevonattal. A Zh/-ZkZ aerossólkéseitményeket szabványos, meghatározott adagot magukba foglaló adagolókért Sulyokkal együttesen lehet alkalmasul, és a szorbitán*trloloát, valamint a ssójaleoitln ssusspendálósseroket más esuazpandálósserekkol, póldául ssorbltán-eonooleáttal, szerbitán-sasakvloleáttal, polysorbate 80-nal, poli/gHoorln-oleábtal vagy olajsavval lehet helyettesíteni·

Claims (11)

Szabadalmi igénypontok»

1-4 esdnattnos alkilénsscport leheti — X jelentést oxigénatom, kénaton, esulfinilssopsrt» ssalfoniltsopckt vagy Imintosopcrlf és

- 1* és & együttesen egy -A²*1*A. képletű csoportot képes, amely csoport aszal as oxigénatommal, amelyhes A² kapcsolódik és ássál a ssénatcmmal, amelyhez A^ kapcsolódik, egy öttagú gyűrűt alkot» — A² lehet mstllénosopcrt, etUidénoaoport, isopropilidénosopert vagy etilénosöpört»

—. A⁵ jelentése aetAlénosoporti — X jelentése oxigénatom» és

1-pr opinűén-csoport »

- Ar² jelentése 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-caoport, amelyek adott esetben helyettesítve vannak egy hidroxilcsoporttul, amlnocsoporttal, nitroosoporttal, metoxicsoporttal, Mtil-amino-aeoporttal, ciano-setoxl-csoporttal vagy trlfluor-aetil-oeoporttali lehet továbbá Ar² 3,5-plridilán-osoprat isi

1-4 szénatomos olkoxlosoport, 1-4 ssénatomoe alkll-hio- • · ··· ··· · • · · · · · · • ·· ·· ····

- 93 -csoport, 1-4 ssénatasos alkH-saulfinil-csopart, 1-4 saénatomos alkil-GZUlfonil-csöpört, 1-4 szénatomoa alkil-amino-csoport, di/1-4 ssénatcmoa alkU/-amlno-oeoport, íiuor-/l-4 szénataaos alkilZ-csoport, /1-4 szénatomos elkoxi/*karbonll-csopart· H— -/1-4 szénatomos alkil/*karbamoil-osop^t· H,H-di/l-4 asénatomoa ulkAV*karhteoil-C80part, 2-4 szénatom alkanoil-amino-osopart, oiano-/l-4 ssőnatooioe alkoxi/*csopart, karbamoil-/l-4 ssénatomos alkozi/-08oport ée /1-4 szénatom alkoxi/-karbonil-/l-4 szénát omos alkoxl/-ceopcrt|

- éa S² együttesen egy -A²-X-A^ képletű csoportot képes, amely csoport masai as oxigénatommal· amolyhes A² kapcsolódik éa aszal a szénatom!, amelyhez A^ kapcsolódik, egy olyan 5*7 tagú gyűrűt alkot, amely helyettesítve lehet egy vagy két * azonos vagy különböző - ssubestítmefiasel a követkesék közüli hidroxiloeoport, 1-4 szénatomon alkoxíceoport, hidroxWl-4 ezénatomoe alkilZ-csoport éa /1-4 szénatom alkoxi/-/l-4 szénatom alkil/«osoporti — A² és A^ jelentése - azonos vagy különböző - 1-6 szénatom alkUénoaoport leheti — X jelentése oxigénatom, kénatoa, ssulfinilcsoport, ssulfonilosoport vagy íminoosoporti éa

1-4 ssénatomoa alkll-tio-oeopart, 1-4 ssénatomoe alkil— -asulfinil-csoport, 1-4 saénatomos alkil-ssulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-aaino-csoport, di/1-4 szénát őrös ulkilZ-amino-csopart, /1-4 esénataooc alkoxi/-karbonU-osoport, 2-4 asénatme alkanoilcsopart, hidraxi-/1-4 azénatomos alkilZ-osoport, fluar-/l-4 ssénatomoo alkilZ-asopart és aiano-/l-4 azénatoaoe ulkoxí/-csoport| * A* jelentése 1-6 szénatomos alkllénosoport, 3*6 szénatonos ulkonilénosoport, 3-6 saénatomoa alkiniléncsoport vagy 3-6 ssénatomoe oikloalkilénosoporti * AÍ egy hattagú, egy telítetlen kötést és legfeljebb

1« Qiklusoa éterssámasékok adott esetben gyógyászati ezompontbél elfogadható sóik alakjában , a g a a 1 jelle* elv· , h o g y /X/ általános képletükben * ár* olyan fonil- vagy naftílosopartot jelent, amely adott esetben helyettesítve van eggyel vagy többel a követkasé sBUbsstituonsek közül» halogénatom, hldroxil— -csoport, kasboxilcsopcrt, oíanoosopcrt, 1-4 ssénatomoe olkílosoport, 2-4 szénatomos alkonilosoport, 2-4 ősénatomos alkinllosoport, 1-4 ssénatoaoa alkoxlosoport,

2-4 osdnatonoo alkonllosopovt· 2-4 szénstomoe alkinlloeoport* 1*4 ssánatcmes alkadcsoport, 1-4 saéoatomoe alkü-tio-cao* port· 1-4 azánatomoe alkil ·ββα1ί1η11*θ8ορο«0, 1*4 esónato* mos alkil-asulfonil-osoport, 1*4 ssénatomos alkll-aslno-eeoport, dl /1*4 aaónatomos alkll/^anino-caoport, /1*4 asénatomos alkoniZ-karbonll-esoport, 2*4 szénatomos alkanoil* csoport, hldroxi-Zl-4 szénatomos alkil/*osoport· fluor-/l*4 szénatomos alkil/*eooport és ciano«/l-4 szénatomoe alkoxl/* «csoport ι * A* jelentőse 1*8 ssőnatomos alkllónseoport, 3-6 asőnatomM alkenllónosoport· 3*6 esőmtosos alkinil&msoport vagy >6 ssónatomoo cikloalkllénosoport |

- Jut? *gy hattagú, agy telítetlen kötést de legfeljebb 3 nitrogénatoaot tartalmasé· heteroolklusoe molekularéss vagy olyan fenllénesoport, amely adott esetben helyettesítve vsa egy vagy két esubestitnenseel a követkesők kbsüli halogdnaton, hldroxilesöpört, aminseeeport» nitreesoport» olanocsoport, karbanoilesoport, 1-4 ssdaatMoa alkllosopcrt, 3*4 sséaatonsa alkenll-oxA-ceoport» 1-4 esénatomos alkoxioeoport, 1-4 ssdnatomoa alkil-tle-esoport, 1-4 esén* atomot alkil-esulílnil-oeeport» 1-4 asénatoaos alkil-esul· fonil-osoport, 1-4 esénatomos alkil-aaias-taoport· dl/1-4 asémtomot alkllZ-aalno-ceoport, fluor-/l*4 esénatomos alkil/-oeoport» /1-4 sadnatanea alkaxi/-karbanil-oeoport» »•/1-4 sséaatcnet alkilZ-karbamoll-esoport» H»B-di/l-4 esdnatcnos alkllZ-karbaerail-esoport» 3-4 sadmtoaoe altosnoil-aaine-eeoport» oiano-/l-4 esdaatomtt alkexV-osoport» karbamoll-/l-4 oaénatomoe alkaxi/-eeoport»é0 /1-4 esérntomos alkoxi/-i»rbonil-/l-4 eséaatomos alkosi/tsoport ι

- B* ds R² együttesen «ο -A²-^p_e sdpx«ttt támpontot képts, esély oeoport ássál as oxigénatonaal, amely has A² kapcsolódik és ássál a ssénatomraal» amelyhe* A^ kapcsolódik» egy olyan 5*7 tagú gyűrűt alkot, amely helyettesítve lakat egy vagy két - asonos vagy kUlbnbösé - ssubsstituenseel a követkssók kűsüls hidroxiloeoport, 1-4 ssénatonoa alkoxlcsoport, hidroxi-/l-4 esdmtcmos alkilZ-ceoport de /1-4 asénattnos alkoxl/-/l-4 ssénatomoe alkilZ-ceoport * — A² ós A³ jelentést - asonos vagy különbösd -

- 2*2*4-trl»etil-4-/3-/2-naftil-aetaxi/-feaÍl/»l*>dioxelán|

- /4SS* 5RS/-2,2*4»5-tetrametil-4-/5-f luor->/2-mftil-meto«V-feMV-l*>dlosoláni • · *

• · • · · · • · • · ·

- 2_t4*dietil-2-aeSll-4*/>naft*2-il-m6tazl/»fenil/*l,3*dioxo* láni

- 2? metilcsoport vagy etilcsöpört·

3 lódik ós ássál a szénatommal, amelyhas A kapcsolódik, egy öttagú gyűrűt alkot| — A² lehat metiléncsoport, etllidénosoport, propilidőnosoport, isopropilidénoeoport, butilidénosoport, iaobutilidénosoport, saekunder butilidénosoport, pentán-2-ilidén»030part, pentán-J-ilidéaxjsoport vagy oiklopontilidénoaoporti — /fi metüónosoport vagy etilidéncsoporti — x jelentése oxigénatcmi amely öttagú gyűrű helyettesítve lehet egy hidroxi-metil-osoporttal, metoxi-matil-cs©porttal vagy 2-metoxl-etil- csoporttal» és

- B^ lehet sntüosoport, etil©söpört, allilesoport vagy a-eoetU-etll-oeopQrt·

3· Ciklusos éterssáxmazékok - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában - aszal jellemesve ,hogy /1/ általános képletükben • »····· • · »·· ··· · • · · · · · · • 9 9 99 9999 * 95 *

- Ar¹ olyan fenil- vagy a-naftilaosoport, amely adott esetben helyettesítve van eggyel vagy kettővel a következő amibestituensek kösüli fluoratom, klóratem, brómatom, metilcsoport, otilosoport, propllosoport, toroler-butil-csoport és trlfluor-oetll-csoporti * A^Batilénosoport vagy l-propinllén-csoporti * olyan l,>fenilén- va® l»4«£onílén-osopart, amely adott esetben helyettesítve van egy fluor©tómmal, aminocsoporttal, aetoslcsoporttal vagy trifluor-metil-osöpörttáli

- sl· és B² együttesen egy -A²-x-A^- képletű csoportot képes, ö

amely csoport ássál as oxigénatommal, amelyhez A kopcso-

3 nltrogénatomot tartalmasé, hetorociklunoe molekularéss vagy olyan fenilénosoport, amely adott esetben helyettesítve van egy vagy két szubsztituenssel a követkesék kösttli halogénatoB, hidroxilcsoport, aminooeoport, nitroosoport, oíanoosoport, karbumoílösoport, 1-4 szénato* mos alkilosoport, 3-4 szénatomos alkenil-oxl-oaoport,

- /+/-4*/>/7-flnor-naft*2*il-metQxV~feall/«2»4*<iiíaatil*2* -propil-l*3edloxolánt

- 4*etil*4*/5*fltw>/>flaor-naft-2*il-msteel/*fonll/*2,8* *dimotil*l,3*dioxoldilf * 4*e tH*2-motil-4*/3»/naft*2«l l*metoxl/*fοη11/^Μ2*ρηορ11*1·3* -dloxoláni • 2,4-dletil-4-/5-flnor-3-/7-fluor-íiaft*2*ll-eetoxi/-fenil/-1,3-diaxoláni ós

- 4-ötil~2*2-dimatll-4-/>/2-mftil-mtoxV-feMV~l*>dloxoláni

4« Ciklusos éterssérmuaékok - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában - azaal jellemezve , h o g y /1/ általános képletükben

- Ari olyan fenil- vagy 2-naftil-osöpört, amely helyettesítve • ···»·· • · ··· · · · · ·« · · · · · • · , · , ···· leteti egy fluoratocsaal, motllcsoporttal vagy hrlíluor-cetll^aojxw Italt

- A* metilénceoport vagy 1-propinilén-csoport letett • Ar² olyan l,>fcnilá» vagy 1,4-fonilén-csoport lehet, amely adott esetten helyettesítve van egy fluoratommal, matoxi-ceopor ttjai vagy trifluor-iaetil-csoporttali

- R^2, ée fi² együttesen egy -A²-jwA. képletű csoportot képen, o

amely csoport ássál os oxigénatommal, amelytes A kapcsolódik és ássál a szénatommal, amely te a A? kapcsolódik, egy öttagú gyűrűt alkot» — A² lehet propilldéncsöpört, isop^apilidénosoport, iaobutilidéncsoport, szekunder butllidéncsopcrt vagy pentán-a-ilidén-osoportt — Anetilénesoport vagy etilAdénosoport) — X oxigénatom» és

- R$ untilosoport vagy etilosoport.

5· Ciklusos éterszármasékok * adott esetben gyógy ás aa ti szempontból elfogadható sóik alakjában -azzal jellemezve , h o g y /1/ általános képletükben

- aT jelentése 2-naftll»csoport vagy 7-fluor-2-naftil-csoporti

- A^x metilénosoportt

- a»² jelentése 1,3-fenllén-Gaoport vagy >fluor-l,>fenllén-csoport»

- Β¹ és R² együttesen ogy<²-X-A⁵- képletű csoportot képes, amely csoport azzal as oxigénatommal, amelyte· A² kapcsolódik és azzal a szénatommal, amelyhez A? kapcsolódik, öttagú gyűrűt alkot) • ···♦·· • · ··· · · · · ···· · · · • ·· ·· ····

- 97— A⁸ jelentés· lsopropllidénosoport* ssekunder butilldéacsoport vagy pentán-2-llldénHisoportt — A^ aetlléaesopovt vagy etllidéaesoporfci — X oxigénatom és

- R³ metilosoport vagy etileeoport·

6· Ciklusos éterssároasék· « adott esetben gyógyásaatl sasapestből elfogadható sója alakjábaa - sasai jelleaesv · * h o g y /1/ általáaon képletében

- Ar³ jelentés* 2*naftil-oeoport>

- A* jelentés· astilénesoporti

- Ax^ jelentés· l*>feniléa*ceoport • R³ éa R⁸ együttesen egy -A⁸-x-A³- képlett! csoportét képes* aaely eaoport aezal as oxigénatommal* amelyhes A⁸ kapcsolódik és sasai a esémtommal* amelyhea A³ kapcsolódik* egy öttagú gyűrűt alkot· — A⁸ jelentés· isopropllidéiMsoporti — A³ jelentés· netiléaaaoporti — X jelentése oxigénatom és

- R³ jelentés· etilceoport*

7* ciklusos étenusásnasék - adott esetben gyógyásaatl esea* pontbői elfogadható sója alakjában -«sasai j · 11 · a e a v · * h o g y a /1/ általános képletű vegyületek alábbi esopartjából való·

- 7? jelentéé· 1-6 szénatom alkilcsoport, 2-6 szénatom alkenílcsoport, 3-6 saénatomoe alkinilcsoport, fluor-/1-4 szénatomoa alkíl/-csöpört, cieno-/l-4 szénatoaoa ülkilAcBoport, hldroxWl-4 szénatóm alkil/*czoport, /1-4 saénatocoe alkoxi/-/l-4 szénatom alkílAcsoport, /2-4 szénatom alkanoil*oxi/*/M szénatom alkil/~csoport vagy /2-4 aaénatomoa alkanoil/«/l*4 azénatcnos alkil/ -osépcmt.

• ·····♦ ·· · · · · · · · • · · · · ♦ · • · · ·· ··· · * 94 2· Ciklusos óterssármaaékok - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában -, azzal j a 1 1 e · mesve ,hogy /1/ általános képletükben

- Ab* olyan fenii-, l*naftil vagy a~naftil*csoportot jelent, amely adott esetben helyettesítve van eggytl W kettővel a következő szubsstituensek közül· fluoratra, klórét cm, cianocsopart, metilosoport, metoxicsoport, difluor-metil-osoport és trifluor-metil-caoporti

- A¹ jelentése motiléncsopart, l-propenilén-csopca?t vagy

8» Eljárás olyan ciklusos óterssámasóM előállítására · adott ásotton gyógyászati seempontból elfogadható sóik alakjában ·, amelyeknek /1/ általános képletében • olyan fenil- vagy naftilosé portot jelent, amely adott esetben helyettesítve van eggyel vágj többel a követkeső ssubsstltuenoek közül: halogónatoa, Mdroxlleeopwt· kar*· boxilesoport, clantoooport, 1-4 ssénatoaoe alktlosoport,

9, Eljárás hatóanyagként /1/ általános képlett! ciklusos éter» származékokat vagy ások gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmasé gyógyszerkészítmények olődllitdoáza, aszal j β 1 lenoavo,hogy a 8* igénypont szerinti eljádsváltoza· tokkal előállított hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel·

9 9 9 9 9 9 ·

99 999 99 9 ·

99 9 · · · · • ·· ·· · * · · • 100 • B^ jelentése 1-4 ezénatomos alkUosoport, 2-6 ssénatosM alkanUesoport, 2-6 esénatomos alkinilosoport, fiúsa—/1-4 szénatomos alkllZ-osoport, olamo-ZM ssénatomos alküZ-osoport, hldroxl-/l-4 aséaatomos alkllZ-osoport, /1-4 szénatomé· alk«zlZ-/W szénatomos alkilZ-oeeport, /2-4 ezématomos alkanoil-ojti/-/l*4 szénatomos alktlZ-seoport vagy /2-4 szénatomon alkanoil/*/W szénatomé» alkllZ-csoport.

ássál 3ollomesve,liogy /1/ megfeleli bázis jelenlétében alkllesUnk /11/ általános képlettt vegyületeket - Ar^, B^, A² és X jelentése a tárgyi körben megadott - Ar*-A*-Z Általános képlete vogyűlatokkel - Ar* ée A* jelenté·» a tárgyi körben magadott, Z pádig kilépd eeoport -i ássál a kikötéssel, hogy amennyiben as A*\ Ar^, X vagy iP osoaortokhan van amin». imlna· alkil-aadLan· hidrofil vess karboxil ssubestituens, úgy esőket as amino, Imin·, alkil-amlns vagy karboxll ssubsztltuensoket meg kell védeni valamilyen eaokáaosan alkalmazott védéosoporttal, a hldrexllesoport esetében pedig vagy alkalmasunk valamilyen hagyományos védöosoportot vagy eltekintünk védöosoportok alkalmaadsátéli majd a nem kívánt védéosoportoknt ssokásos séden eltávolít juk as Ar\ Ar^, X vagy B³ osoportokbéli /M/ megfelelő bázis jelenlétében clklisdUink /VI/ általános képletű vegyületeket - Ar\ A¹, Ar^, A^, X, B³ jelentése s tárgyi körben megadott - Z-A⁸-Z általános képletű vagy Öletekkel való reagáltatáosal * A² és Z jelentése a már megadott -i ássál a kikötéssel, hogy amennyiben as Ar^, Ar² vagy R³ csoportokban van amint, alkll-amlno, hidrofil vagy karboxll aaubsstituons, úgy ezeket a ssubsstltuonsokot meg kell védeni valamilyen szókésósán alkalmazott véddosoporttal, majd a szükségtelen véddeso• · * ··· ··· ····

- 101 portokat al Imii távolítani valamilyen ismert módom /Ili/ megfelelő m frlatAMtea omiaálunk /VI/ általános kőplató vogyttletokct · Ar*, A¹· ár², A³· X te 1P jelentőst a tárgyi korban megadott - 1*3 ssőmtomos aldehiddel· 1-3 ssdaatomos betonnal vagy cselnek a vegyüloteknek a megfelelj hamiaoetáljával· illetve sóstóijával való roagáltatáe utján) sasai a kikötőssel, hogy amennyiben van amlno, alkll^amlno, hidroxil vagy fcarboxil szubsztltuens as Ar*, Ar² vagy 1P eeoportokbaa, úgy esőket a saubsstitueaseknt meg kell védeni valamilyen eaokásosan alkalmaséit vődőceoporttal, majd a szüksógtelen vódőeaoportot el kell távolítani valamilyen ismert tódon# /ív/ olyan vegyületok előállítása esotőn, amelyeknek /1/ általános kőplatóban A* >6 ssőnatomos alkiMlámaopori, megfő· lelő szerves főmvogyület katalizátor jolenlőtőbtn kapcsolási re· akciót valósítunk meg Ar*-Z általános kóplottt vegydletek * Ar* jelentőse a tárgyi khrben megadott, Z halogőnatomot jelent · ős olyan etmil-vogyUletek kösött, amelyeknek /11X1/ általános kőpletőben A 1-4 ssőnatomos alkilóaoooportot jelent, Ar², A², X, A³ Ős ti? jelentőse pedig a tárgyi kórban megadott) /v/ olyan vegyületet előállítása esetóa, amelyeknek /1/ általános kópletábea^A»* vagyUr² csoportokban alkll-ssulfinilvagy alkil-esulfohll-smibsztiiuens van, illetve se S* őe as X² oeeportek együttesen -A²-X*A³- csoportot alkotnak, amelyben X aaulfiniloeoport vagy ssulfoniloeoport, oxidálunk olyan vogyületeket, amelyeknek /1/ általános kőpletőben aa Ar* vagy as Ar² csoportokban alkil-tlo-ssubsstltuene van, illetve X jelentőse bánatom) /vi/ olyan vegyülotek előállítása osetőn, amelyeknek /1/ ál taláaes képletében alkll-amlno-sffiibsstituonssol renáelkozikt acilesunk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében Ar^ aalno-aaubestituensaol randa lkeslki /vll/ olyan vegyUUtok alőállitáae esetén, amelyoknok /1/ általános képletében Ar* alkonll-ezubeatl tüzessel rend· lka sík, A^X pádig alkiléncsoport, illetve R* és R² együttesen -A²-X-A^X- általánsa képletű csoportot képes és R³ aUmnilesoport - as áltálé» nos kémiai szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk olyan vegyületeket, aaalyaknsk /1/ általános képletében Ar* alkinil-ssttbestltueasoel rendalkeslk, A* aUOnüénosoport vagy R³ alklnUeeopcrt) /ix/ olyan vegyületek előállítása esetén, amlyoknek /1/ általános képletében Ar² alkoxi vagy helyettesített alkod szubsztituenssel rendelkezik, alkllestlnk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében Ax^ hldrodl ozubssítltusnessl rendslkosiki vagy /x/ olyan vegyületek előállítása esetén, amelyeknek /1/ ál· talínos képletében Ar² aolno saubsstltuenssel rendelkezik, redukálunk olyan vegylíleteket, amelyeknek /1/ általános képletében Ai^ altra ssubsstltuenssel rendelkezik·

10· ayógyszoskéssitményok· aszal jollonosvo, hogy hatóanyagként aa 1-7« igénypontok bámelyiho szerinti »e® «letet vas annak ssógyánaatl aa_MpwrtMi^,Uee^,,4to*^e ’^44<* • · *··· • 103 tartalmssák gyógyászati azempontból elfogadható higltószer vagy < hordosó mellett·

11· Emberek vagy állatok kezelésére alkalma gyógymód, ássál jelleaesve,hogy MtóaayagkáHt as 1*7· igény* pontok bármlylke szerinti vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmaaeuk.

á meghatalmazott*