JPH03135975A - 複素環式誘導体、その製造法および該化合物を含有する５―リポキシゲナーゼ抑制作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents

複素環式誘導体、その製造法および該化合物を含有する５―リポキシゲナーゼ抑制作用を有する製薬学的組成物

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JPH03135975A
JPH03135975A JP1333012A JP33301289A JPH03135975A JP H03135975 A JPH03135975 A JP H03135975A JP 1333012 A JP1333012 A JP 1333012A JP 33301289 A JP33301289 A JP 33301289A JP H03135975 A JPH03135975 A JP H03135975A
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alkyl
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hydroxy
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JP1333012A
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English (en)
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Philip N Edwards
フイリツプ・ネイル・エドワーズ
Jean-Marc M M Girodeau
ジヤン‐マール・マリー・モーリス・ジロドー
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AstraZeneca SAS
Imperial Chemical Industries Ltd
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ICI Pharma SA
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の複素環式誘導体、より詳述すれば、酵
素５−リポキシゲナーゼの抑制因子（以下、５−Ｌ　Ｏ
と呼称する）である新規の複素環式誘導体に関する。ま
た、本発明は、該誘導体の製造法および該誘導体を含有
する新規の製薬学的組成物に関する。また、本発明に包
含されているのは、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の
直接的または間接的生成物が包含されている、種々の炎
症性疾病および／またはアレルギー性疾病の治療の際の
該誘導体の使用、ならびにこのような使用のための医薬
品の製造に関する。
前記のように、以下に記載の複素環式誘導体は、５−Ｌ
Ｏの抑制因子であり、この酵素は、アラキドン酸の酸化
を触媒する際に包含されることが知られており、カスケ
ード法により生理的に活性のロイコトリエン、例えばロ
イコトリエンＢ　４（ＬＴＢ４）およびペプチド−脂質
ロイコトリエン、例えばロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
）およびロイコトリエンＤ　４（ＬＴＤ４）および代謝
中間体を生じる。
ロイコトリエンの生合成関係および生理的性質は、ティ
ラー（Ｇ、Ｗ、Ｔａｙｌｏｒ）およびクラーク（Ｓ、Ｒ
，Ｃ１ａｒｋｅ）によってトレンズ・イン・ファーマコ
レジ力ルーサイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｅｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、１
９８６．７．１００〜１０３に総括されている。ロイコ
トリエンおよびその代謝中間体は、種々の炎症性疾病お
よびアレルギー性疾病、例えば関節性疾病、喘息アレル
ギー性炎、過敏性皮膚炎、乾跡、心臓血管性疾病および
脳血管性疾病ならびに炎症性腸疾患の生産および発屓に
関係している。付加的に、ロイコトリエンは、リンパ球
および白血球の機能を変調させる能力により炎症性疾患
の調停器である。アラキドン酸の他の生理的な活性代謝
中間体、例えばプロスタグランジンおよびトロンボキサ
ンは、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼ
の作用により生じる。
発明を達成するための手段 ところで、一定の複素環式誘導体は、酵素５−ＬＯ，Ｌ
、たがってロイコトリエン生合成の抑制因子として有効
である。従って、このような化合物は、例えば単独でか
または部分的に１個またはそれ以上のロイコトリエンを
調停した、アレルギー性の症状、乾Ｈ１喘息、心臓血管
性疾病および脳血管性疾病および／または炎症性の症状
および関節炎性の症状の治療の際に治療剤として価値を
有するものである。
本発明によれば、式！＝ ３ 〔式中、Ａｒｌはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボ
キシ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）ア
ルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アル
コキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１〜４Ｇ）アル
キルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２
〜４Ｃ）アルカノイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミ
ノ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ−（
１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、
シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびシアノ−（１〜４
Ｃ）アルコキシから選択された１個またはそれ以上の置
換基を有していてもよいフェニル基またはナフチル基で
あり；ＡＩは（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３−６Ｃ）
アルケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキニレン基またはシ
クロ−（３〜６Ｃ）アルキレン基であり；Ａｒ２はハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミノ、二１・口、シアノ、カルバ
モイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ
）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜
４ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニ
ル、（１〜４Ｇ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）ア
ルキルアミノ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキル１アミノ、
フルオル−（１〜４Ｇ）アルキル、（ｌ〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）フルキル］カルバ
モイル、Ｎ、Ｎ−ジー［（１〜４Ｃ）アルキル１カルバ
モイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（
１〜４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１〜４Ｇ）ア
ルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜
４Ｃ）アルコキシヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキルア
ミノ、シアノ−（１〜４Ｇ）アルキルアミノ、カルボキ
シ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよび（１〜４Ｇ）ア
ルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから
選択された１個まｔ；は２個の置換基を場合によっては
有するフェニレン基であるか；またはＡｒ２は３個まで
の窒素原子を有する６員の複素環式部分であり； Ｒ１は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニル基、シアノ−
（１〜４Ｃ）アルキル基または（２〜４Ｃ）アルカノイ
ル基であるか、またはＲ１はハロゲン、（１〜４Ｃ）ア
ルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置
換基を場合によっては有するベンゾイル基であり： Ｒ２とＲ３は一緒になって式：　−Ａ　２−Ｘ　−Ａ　
３−で示される基を形成し、この基はＡ２およびＡ３が
結合している炭素原子と一緒になって４〜７個の環原子
を有する環を定義し、この場合、Ａ２およびＡ３は同一
でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ）アルキ
レン基であり、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフィニル基
、スルホニル基またはイミノ基であり、かつ環はヒドロ
キシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシおよび（３〜４Ｃ）ア
ルキニルオキシから選択された同一でも異なっていても
よい１．２または３個の置換基を有することができる］
で示される複素環式誘導体またはその望ましくない保護
基が得られる。
本明細書中で、一般的な用語“アルキル基“は、直鎖状
アルキル基および分子鎖状アルキル基の双方を包含する
しかし、′プロピル基”のような個々のアルキル基の参
照例は、直鎖状の変種に対してのみ詳説されており、“
イソプロピル基”のような個々の分子鎖状アルキル基の
参照例は、分子鎖状の変種に対してのみ詳説されている
。同様の常法は、他の一般的な用語にも適用される。
前記の式Ｉの一定の化合物が不斉炭素原子を有する１個
またはそれ以上の置換基により光学活性形またはラセミ
形で存在することができる場合には、本発明はその活性
成分の定義において５−Ｌ　Ｏを抑制する性質を有する
任意のかかる光学活性形またはラセミ形を包含すること
が認められる。光学活性形の合成は、当業界でよく知ら
れた有機化学の標準技術、例えば光学活性の出発物質か
らの合成まｔ；はラセミ形の分割によって実施すること
ができる。同様に、５−ＬＯに対する抑制因子の性質は
、後記の標準実験質的方法を使用することにより評価す
ることができる。
前記の一般的用語に適当なものは、以下に記載のものを
包含する。
Ａｒ’　　Ａｒ２またはＲ１上に存在することができる
ハロゲン置換基の適当なものは、例えばフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードであるＡｒｌ上に存在すること
ができる（１〜６Ｃ）アルキル置換基の適当なものは、
例えばメチルエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第ニブチル、第三ブチル、ペンチルまに
はヘキシルである。
Ａｒ２またはＲ１上に存在することができる（１〜４Ｃ
）アルキル置換基に適当なものは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルブチル、イソブチルまたは
第ニブチルであるＡｒ’上の置換基に適当なものは、例
えばビニル、アリル、２−ブテニルまたは３−ブテニル
である。
Ａｒｌ上の（２〜６Ｃ）置換基に適当なものは、例えば
エチニル、１−７’ロピニル、２−プロピニル、■−ブ
チニルまたは２−ブチニルである。
Ａｒ’　　Ａｒ２またはＲ１上に存在することができる
（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基の適当なものは、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシイソプロポキシまたは
ブトキシである。
（２〜４Ｇ）アルカノイルである場合にＡｒ’またはＲ
１上に存在することができる（２〜４Ｃ）アルカノイル
置換基に適当なものは、例えばアセチル、フロビオニル
またはブチリルであるＡｒｌまたはＡｒ２上に存在する
ことができる置換基の適当なものは、例えば （１〜４Ｃ）アルキルチオについては：メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、インフロビルチオおよびブチ
ルチオ； （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルについては：メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、フロビルスルフィ
ニル、イソプロピルスルフィニルおよびブチルスルフィ
ニル； （１〜４Ｇ）アルキルスルホニルについては：メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニルおよびブチルスルホニル； （１〜４Ｇ）アルキルアミノについては：メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ； ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノについてはニジメ
チルアミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ： （Ｉ〜４Ｃ）アルコキシカルボニルについては：メトキ
シカルポニル、エトキシカルボニルおよび第三ブトキシ
カルボニル； フルオロ−（１〜４Ｃ）アルコキシについては：フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２
−フルオロメチル、２，２．２−トリフルオロエチルお
よびペンタフルオロエチルシアノ−（１〜４Ｇ）アルコ
キシについてはニジアノメトキク、２〜シアノエトキシ
および３−シアノプロポキシ； （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノについては：アセトア
ミド、プロピオンアミドおよびブチルアミドを包含する
。
ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合にＡｒｌ
上に存在することがである置換基に適当なものは、例え
ばヒドロキシメチル、■−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシエチル、ｌ−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキ
シプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであり；シア
ノ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合には、例えばシア
ノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−
シアノプロピルまたは２−シアノプロピ−２−イルであ
り；かつアミノ７（１〜４Ｃ）アルキルである場合には
、例えばアミノメチル、２−アミノエチルまたは３−ア
ミノプロピルであるＡｒｌ上に存在することができる置
換基の数に適当なものは、例えば１．２または３個であ
る。
（１〜６Ｃ）アルキレンである場合のＡ１の適当なもの
は、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチ
レン、プロピリデン、テトラメチレンまたはペンタメチ
レンであり；（３〜６Ｃ）アルケニレンである場合には
、例えばｌ−プロペニレン、２−メチルプロピ−１−エ
ニレン３−メチルプロペー１−エニレン、■−ブテニレ
ンまたは２−プチニレンである。
シクロ（３〜６Ｃ）アルキレンである場合のＡＩに適当
なものは、例えばシクロプロピリデン、ｌ、２−シクロ
プロピレン、シクロペンチリデン、１．２−シクロベン
チレン、シクロへキシリデンまたは１，４−シクロヘキ
シレンである。
フェニレンである場合のＡｒ２の適当なものハ、ｆ’ｌ
　エば１，３−フェニレンまたは１．４−フェニレンで
ある。
３個までの窒素原子を存する６員の複素環部分である場
合のＡｒ２に適当なものは、例えばピリダジン、ピリミ
ジニレン、ピリダジニレンビラジニレンまたは１．３．
５−ドリアジニレンである。有利には、３個までの窒素
原子を有する複素環部分であるＡｒ２は、例えば２．４
−２．５−３．５−もしくは２．６−ピリダジン、２．
４−　２．５−もしくは４．６−ピリミジニレン３．５
−もしくは３．６−ピリダジニレンまたは２．５−もし
くは２．６−ビラジニレンである。
Ａｒｚ上に存在することができる置換基の適当なものは
、例えば （３〜４Ｇ）アルケニルオキシについては：アリルオキ
シ、メチルアリルオキシ、ブチ−２−エニルオキシおよ
びブチ−３−エニルオキシ；Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキ
ル１カルバモイルについては二Ｎ−メチルカルバモイル
、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモ
イル；Ｎ、Ｎ−ジー［（１〜４Ｇ）アルキル１カルバモ
イルについては：Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルびＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル： カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシについては：カ
ルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシおよび
３−カルバモイルプロポキシ；（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシについては：メ
トキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエ
トキシ、エトキシカルボニルメトキシおよび２−エトキ
シカルボニルエトキシ； ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキルアミノについては：
２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピル
アミノおよび４−ヒドロキシアルキルアミノ； シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノについてはニジア
ノメチルアミノ、２−シアノエチルアミノおよび３−シ
アノプロピルアミノ； カルボキシ−（１〜４Ｇ）アルキルアミノについては：
カルボキシメチルアミノ、２−カルボキシエチオルアミ
ノおよび３−カルボキシプロピルアミノ： （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基−（１〜４ｃ）ア
ルキルアミノについては：エトキシカルボニルメチルア
ミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、２−メトキシ
カルボニルエチルアミノおよび２−エトキシカルボニル
エチルアミノを包含する。
（１〜６Ｃ）アルキルである場合のＲ１の適当なものは
、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
またはヘキシルである。
（３〜６Ｃ）アルケニルである場合のＲ１の適当なもの
は、例えばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニルで
あり；（３〜６Ｇ）である場合には、例えば２−プロピ
ニルまたは２−ブチニルである。
シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合のＲ１の適当
なものは、例えばシアノメチル、２−シアノエチルまた
は３−シアノプロピルである。
Ｒ２とＲ３が一緒になって式：　−Ａ　２−Ｘ　−Ａ　
３−の基を形成し，、この基がＡ２およびＡ３を結合し
ている炭素原子とともに４〜７個の環原子を定義する場
合には、Ａ２またはＡ３の適当なものは、同一でも異な
っていてもよく、この際それぞれ（１〜４Ｃ）アルキレ
ンは、例えばメチレン、エチレン、トリメチレンまＩ；
はテトラメチレンである。
４員または７員環上に存在することができるｌ、２また
は３個の置換基の適当なものは、例えば （１〜４Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルおよびブチル：（１〜４Ｃ）アル
コキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシおよびブトキ油 （３〜４Ｃ）アルケニルオキシについては：アリルオキ
シ、メチルアリルオキシおよびブチ−２−エニルオキ油 （３〜４Ｃ）アルキニルオキシについては：２−プロピ
ニルオキシおよび２−ブチニルオキシを包含する。
Ｒ２およびＲ３が一緒になって式ニーＡ　２−Ｘ　−Ａ
　３−の基を形成し、この基がＡ２およびＡ３が結合し
ている炭素原子と一緒になって４〜７個の環原子を有す
る１つの環を定義する場合およびこの環が１，２または
３個の（ｌ〜４Ｇ）アルキル置換基を有する場合には、
（１〜４Ｃ）アルキル置換基Ａ２およびＡ３基に適当な
ものは、例えばエチリデン、プロピリデン、インプロピ
リデンプロピレン、２−メチルトリメチレン、ブドー１
．２−ジイル、２−メチルプロプ−１，２−ジイル、ベ
ント−１，２−ジイルおよびヘキス−１，２−ジイルを
包含する。
十分に塩基性である本発明による複素環式誘導体の適当
な望ましくない保護基は、例えば無機酸または有機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢
酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。付
加的に、十分に酸性である（例えば、カルボキシ基を有
する本は爪による複素環式誘導体）本発明による複素環
式誘導体の適当な望ましくない保護基は、アルカリ金属
、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類
金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、ア
ンモニウム塩または生理的に認容性の陽イオンを生じる
有機塩基との塩、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ
、トリメチルアミノ、ピペリジン、モルホリンまたはト
リス−（２−ヒドロキシエチル）アミノとの塩である。
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ａｒｌがハロゲ
ン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（１〜４Ｇ）ア
ルキル、（２〜４Ｇ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキ
ニル、（１〜４Ｇ）アルコキシ、（ｌ〜４Ｃ）アルキル
チオ、（Ｆ〜４Ｇ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ
）アルキルスルホニル、（１〜４Ｇ）アルキルアミノ、
ジー［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル、（２〜４Ｇ）アルカノイル、ヒド
ロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびフルオロ−（１〜
４Ｃ）アルキルから選択された１個またはそれ以上の置
換基を場合によっては有していてもよいフェニル基また
はす７チル基であり；Ａｌが（１〜６Ｇ）アルキレン基
、（３〜６Ｇ）アルケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキレ
ン基マたはシクロ−（３〜６Ｃ）アルキレン基であり；
Ａｒ”がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ
）アルケニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）
アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（
１〜４Ｇ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ、　シー［（ｌ〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フル
オル−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイ
ル、Ｎ、Ｎ−ジー［（１〜４Ｇ）アルキル］カルバモイ
ル、（２〜４Ｃ）アルカノイＪレアミノ、シアノ−（１
〜４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１〜４Ｇ）アル
コキシおよび（１〜４Ｇ）アルコキシカルボニル−（１
〜４Ｃ）アルコキシから選択された１個または２個の置
換基を場合によっては有していてもよいフェニレン基で
あるか：またはＡｒ２は３個までの窒素原子を有する６
員の複素環式部分であり； Ｒ１が水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６Ｃ
）アルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニル基、シアノ−
（１〜４Ｃ）アルキル基または（２〜４Ｃ）アルカノイ
ル基であるか、またはＲ１はハロゲン、（１〜４Ｃ）ア
ルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置
換基を場合によっては有していてもよいベンゾイル基で
ありＲ２とＲ３が一緒ニナッテ式：　−Ａ　２−Ｘ　−
Ａ　８４示される基を形成し、この基がＡ２およびＡ３
が結合している炭素原子と一緒になって５〜７個の環原
子を有する環を定義し、この場合、Ａ２およびＡ３は同
一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ）アル
キレン基であり、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフィニル
基、スルホニル基またはイミノ基である、式Ｉの複素環
式誘導体または望ましくない保護基が得られる。
前記に定義したように、Ｒ２とＲ３が一緒になって式：
　−Ａ　２−Ｘ　−Ａ　３−で示される基を形成し、こ
の基がＡ２およびＡ３が結合している炭素原子と一緒に
なって５〜７個の環原子を有する環を定義している場合
には、Ａ２およびＡ３の適当なものは、同一でも異なっ
ていてもよく、それぞれ（１〜４Ｇ）アルキレン基、例
えばメチレン基エチレン基、エチリデン基、トリメチレ
ン基プロピリデン基、イソプロピリデン基、プロピレン
基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基、ブ
ドー１．２−ジイル基またはブドー１．３−ジイル基で
ある。
本発明による特に新規の化合物は、例えば（ａ、　）Ａ
　ｒ　’カアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
第三ブチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、アセトア
ミド、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ
メチル、シアンメチル、■−シアノエチル、２−ジアツ
プロピ−２−イル、シアノメトキシおよび２−シアノエ
トキシから選択された１、２または３個の置換基を場合
によっては有するフェニル基、ナフチ−１−イル基また
はす７チー２−イル基であり、ＡＩ　　Ａｒ２　ＲＩ　
　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わし； （ｂ　）Ａ　ｒ　’がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルス
ルフィニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、
ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択さ
れた１、２または３個の置換基を場合によっては有して
いてもよいフェニル基、ナフチ−１−イル基またはナフ
チ−２−イル基であり；かつＡＩ　Ａｒ２　　ＲＩ　Ｒ
２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わし；（ｃ）Ａ
Ｉがメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、ｌ−プ
ロペニレン基、２−メチルプロペ−１−エニレン基また
は１−プロビニレン基であり；かつＡｒ”　　Ａｒ２　
Ｒ’　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わし
； （ｄ　）Ａ　ｒ　２がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレ
イド、メチル、メトキシ、アリルオキシ、メチルチオ、
メチオルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノトリフルオロメチル、アセトアミド
、シアノメトキシ、カルバモイルメトキシ、２−ヒドロ
キシエチルアミノ、シアノメチルアミノ、カルボキシメ
チルアミノ、メトキシカルボニルメチルアミノおよびエ
トキシカルボニルメチルアミノから選択された１個の置
換基を場合によっては有していてもよい１．３−７エニ
レン基または１．４−フェニレン基であり；かつＡｒ’
　　Ａ’Ｘ、ＲＩＲ２およびＲ３がそれぞれ前記のもの
を表わし；（ｅ）Ａｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、アリ
ルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルス
ルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオ
ロメチル、アセトアミド、シアノメトキシおよびカルバ
モイルメトキシから選択された１個の置換基を場合によ
っては有していてもよい１．３−フェニレン基または１
．４−フェニレン基でありがっＡｒ１Ａｌ　　Ｘ、ＲＩ
　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わし： （ｆ）Ａｒ２がクロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロ、メチル、メトキシ、アリルオキシ、メチルチオ
、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、アセトアミ
ド、シアノメトキシおよびカルバモイルメトキシから選
択された１個の置換基を場合によっては育していてもよ
い１．３−フェニレン基または１．４−７二二レン基で
ありかつＡｒ’　　ＡＩ　Ｘ％ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３
がそれぞれ前記のものを表わし：（ｇ）Ａｒ２が３，５
−ビリジレン基または３＃５−ピリダジニレン基であり
；かつＡ　ｒ　’　、Ａ　’　、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３
がそれぞれ前記のものを表わし；（ｈ）Ａｒ２が２．４
−　２．５−　３．５−もしくは２．５−ピリジレン基
または４．６−ピリミジニレン基であり；かつＡ　ｒ　
’　　Ａ　ｌｓ　Ｒ’　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前
記のものを表わし； （ｉ　）’Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、アリル基、２−プロピニル基またはシアノメチ
ル基であり；かつＡｒ’　　Ａ’、Ａｒ２Ｒ２およびＲ
３がそれぞれ前記のものを表わしくｊ）Ｒ’が水素原子
、メチル基、エチル基、アリル基、２−プロピニル基ま
たはシアノメチル基であり；かつＡｒ’　　Ａ’、Ａｒ
２　　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わし； （ｋ）Ｒ”とＲ３が一緒ニナッテ、式ニーＡ　２−Ｘ　
−Ａ　３−で示される基を形成し、この基がＡ２および
Ａ３が結合している炭素原子と一緒になって４〜７個の
環原子を有する環を定義し、この場合、Ａ２およびＡ３
は同一でも異なっていてもよく、それぞれメチレン基、
エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチレン基で
あり、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはス
ルホニル基であり、かつ環がヒドロキシ基、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、
エト千シ基、アリルオキシ基および２−プロピニルオキ
シから選択された、同一でも異なっていてもよいｌまた
は２個の置換基を有することができ；かつＡｒ’　　Ａ
’、Ａｒ２およびＲ１がそれぞれ前記のものを表わし； （］）Ｒ２とＲ３が一緒になッテ、式ニーＡ　２−Ｘ　
−Ａ　３−で示される基を形成し、この基がＡ２および
Ａ３が結合している炭素原子と一緒になって４〜７個の
環原子を有する環を定義し、かつ（１〜４Ｃ）アルキル
置換基Ａ２およびＡ３基が例えばエチリデン基、イソプ
ロピリデン基、プロピレン基ブドー１．２−ジイル基、
２−メチルプロプ−１゜２−ジイルおよびベント−１，
２−ジイル基を包含するように前記環が１または２個の
（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有し；かつＡｒｌ　　Ａ
ｌ、Ａｒ２およびＲ１がそれぞれ前記のものを表わし；
（ｍ）Ｒ２とＲ３が一緒になって、式ニーＡ　”−Ｘ　
−Ａ　３−で示される基を形成し、この基がＡ２および
Ａ３が結合している炭素原子と一緒になって５〜７個の
環原子を有する環を定義し、この場合、Ａ２およびＡ３
は同一でも異なっていてもよく、それぞれメチレン基、
エチレン基、エチリデン、トリメチレン基、プロピレン
基またはテトラメチレン基であり、Ｘがオキシ基、チオ
基、スルフィニル基またはスルホニル基であり；かつＡ
ｒ”　　Ａ１．Ａｒ２およびＲ１がそれぞれ前記のもの
を表わすか：または （ｎ　）Ｒ２とＲ３が一緒になって、式ニーＡ　２−Ｘ
　−Ａ　３−で示される基を形成し、この基がＡ２およ
びＡ３が結合している炭素原子と一緒になって５〜７個
の環原子を有する環を定義し、この場合、Ａ２８よびＡ
３は同一でも異なっていてもよく、それぞれメチレン基
、エチレン基、エチリデン基トリメチレン基またはテト
ラメチレン基であり、Ｘがオキシ基、チオ基、スルフィ
ニル基またはスルホニル基であり：かつＡｒｌ　Ａｌ、
Ａｒ２およびＲ１がそれぞれ前記のものを表わすような
式■の複素環式誘導体またはその望ましくない保護基で
ある。
本発明による１つの好ましい化合物は、Ａｒ’がフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、第三ブ
チル、メチルチオ、メチルスルフィニル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチルおよびシアノメトキシから選
択されたｌまたは２個の置換基を場合によっては有して
いてもよいフェニル基またはす７チー２−イル基であり
； ＡＩがメチレン基またはｌ−プロビニレン基であり； Ａｒ２がフルオロ、アミノ、ニトロ、ウレイド、ジメチ
ルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノメチルアミ
ノから選択された１個の置挽茶を場合によっては有して
いてもよい１．３−７エニレン基であるか：またはＡｒ
２が３．５−ピリジレン基であり； Ｒ１がメチル基、エチル基またはアリル基であり；かつ Ｒ２とＲ３が一緒になって、式ニーＡ　２−Ｘ　−Ａ　
３−で示される基を形成し、この基がＡ２およびＡ３が
結合している炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する環を定義し、この場合Ａ２はエチレン基で
あり、Ａ３はメチレン基またはエチレン基であり、かつ
Ｘはオキシ基であり、かつ環がＸに対してａ位にメチル
置換基またはエチル置換基を有することができるような
式Ｉの複素環式誘導体またはその望ましくない保護基か
らなる。
本発明によるもう１つの好ましい化合物は、Ａｒｌがフ
ルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ジフルオ
ロメチルおよびトリフルオロメチルから選択されたｌま
たは２個の置換基を場合によっては有するフェニル基、
ナフチ−１−イル基まｔ；はナフチ−２−イル基であり
；Ａｌがメチレン基、１−プロペニレン基またはｌ−プ
ロビニレン基であり； Ａｒ２がフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メト
キシ、メチルアミノ、シアノメトキシおよびトリフルオ
ロメチルから選択された１個の置換基を場合によっては
有するｌ、３−７ｘニレン基まＩ；は１，４−フェニレ
ン基であり；まｔこ　は Ａｒ２が３．５−ビリジレン基であり；かつＲ１が水素
原子、メチル基、アリル基またはシアノメチル基であり
；かつ Ｒ２とＲ３が一緒になって、式ニーＡ　２−Ｘ　−Ａ　
３−で示される基を形成し、この基がＡ２およびＡ３が
結合している炭素原子と一緒になって５または６個の環
原子を有する環を定義し、この場合Ａ２はエチレン基で
あり　Ａ３はメチレン基、エチレン基、エチリデン基、
トリメチレン基、プロピレン基またはテトラメチレン基
であり、かつＸはオキシ基またはチオ基であるような式
■の複素環式誘導体またはその望ましくない保護基から
なる。
本発明によるもう１つの好ましい化合物は、Ａｒｌがナ
フチ−２−イル基であり： ＡＩがメチレン基であり； Ａｒ２が１．３−フェニレン基であり；Ｒ１が水素原子
またはメチル基であり：かつＲ２とＲ３が一緒になって
、式ニーＡ　ＩＸ　−Ａ　”−で示される基を形成し、
この基がＡ２およびＡ３が結合している炭素原子と一緒
になって５または６個の環原子を有する環を定義し、こ
の場合Ａ２はエチレン基であり　Ａ３はメチレン基、エ
チレン基またはエチリデン基であり、かつＸはオキシ基
またはチオ基であるような式Ｉの複素環式誘導体または
その望ましくない保護基からなる。
本発明による特に好ましい化合物は、 Ａ、Ｉがフェニル基またはナフチ−２−イル基であり； Ａ１がメチレン基または１−プロビニレン基であり； Ａｒ２が１，３−７エニレン基または５−フルオロ−１
，３−７エニレン基であり； Ｒ１がメチル基であり：かつ Ｒ２とＲ３が一緒になって、式ニー１２−Ｘ　−Ａ　３
−で示される基を形成し、この基がＡ２およびＡ３が結
合している炭素原子と一緒になって５または６個の環原
子を有する環を定義し、この場合Ａ２はエチレン基であ
り、Ａ３はエチレン基、エチリデン基またはプロピレン
基であり、かつＸはオキシ基であるような式Ｉの複素環
式誘導体またはその望ましくない保護基からなる。
更に、本発明による殊に好ましい化合物は、Ａｒ１がフ
ェニル基、４−フルオロフェニル基、２．４−ジフルオ
ロフェニル基、２−クロロフェニル＆、３−クロロフェ
ニル基、３＋５−ジクロｏフェニル基、２．５−ジメチ
ルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−第三ブチル
フェニル基４−メチルチオフェニル基、４−メチルスル
フィニルフェニル基、２−トリフルオロメチル７ェニル
基、２−シアノメトキシフェニル基、３−シアノメトキ
シフェニル基、２−シアノ−３−フルオロフェニル基ま
たは２−メチルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル
基であり： Ａ１が１−プロビニレン基であり： Ａｒ２が１．３−フェニレン基、５−フルオロ−１，３
−フェニレン基、５−アミノ−１，３−フェニレン１５
−ニトロ−１，３−７エニレン基、５−ウレイド−１，
３−フェニレン基、５−ジメチルアミノ−１，３−７ｚ
ニレン、Ｉ、５−１−ルフルオロメチルー１．３−７ｚ
ニレン基、５−アセトアミド〜１．３−フェニレン基、
５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，３−７エニ
レン基または５−シアンメチルアミノ−１，３−フェニ
レン基であるか：または Ａｒ２が３．５−ビリジレンであり； Ｒ１がメチル基、エチル基またはアリル基であり：かつ Ｒ２とＲ３が一緒になって式：　−Ａ　２−Ｘ　−Ａ　
３−で示される基を形成し、この基がＡ２およびＡ３が
結合している炭素原子と一緒になって６個の環原子を有
する環を定義し、この場合、Ａ２およびＡ３はそれぞれ
エチレン基であり、かつＸはオキシ基であり、環はＸに
対してａ−位にメチルまたはエチル置換基を有していて
よいような式Ｉの複素環式誘導体または望ましくない保
護基からなる。
本発明によるもう１つの殊に好ましい化合物は、Ａｒ’
がす７チー２−イル基であり：ＡＩがメチレン基であり
； Ａｒ”が１．３−７エニレン基であり；Ｒ１が水素原子
またはメチル基であり；かつＲ２とＲ３が一緒になって
、式ニーＡ　２−Ｘ　−Ａ　３−で示される基を形成し
、この基がＡ２およびＡ３が結合している網素原子と一
緒になって５または６個の環原子を有する環を定義し、
この場合Ａ２はエチレン基であり、Ａ３はメチレン基、
エチレン基またはエチリデン基であり、かつＸはオキシ
基またはチオ基であるような式１の複素環式誘導体また
はその望ましくない保護基からなる。
本発明による特に好ましい化合物は、 Ａｒｌがナフチ−２−イル基、７−フルオロす７チー２
−イル１６，７−シフルオロナフチー２−イル基、７−
メチルナフチ−２−イル基、７−シフルオロメチルナフ
チー２−イル基、５−ブロモナフチ−２−イル基または
５−トリフルオロメチルナフチ−２−イル基であり： ＡＩがメチレンであり； Ａｒ２が１，３−フェニレン基、５−フルオロ−１，３
−フェニレン基または５−トリフルオロメチル−１，３
−フェニレン基でアリ； Ｒ１がメチル基、エチル基またはアリル基であり：かつ Ｒ２とＲ３が一緒になって、式ニーＡ　２−Ｘ　−Ａ　
３−で示される基を形成し、この基がＡ２およびＡ３が
結合している炭素原子と一緒になって６ｇｉの環原子を
有する環を定義し、この場合、Ａ２およびＡ３はそれぞ
れエチレン基であり、かつＸはオキシ基であり、環はＸ
に対してｑ−位にメチルまたはエチル置換基を有してい
てよいような式Ｉの複素環式誘導体または望ましくない
保護基からなる。
本発明による殊に好ましい詳細な化合物は、例えば式■
の次の複素環式誘導体またはその望ましくない保護基： ４−メトキシ−４−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ
）フェニル］テトラヒドロビラン、 ３−メトキシ−２−メチル−３−［３−（す７チー２−
イルメトキシ）フェニル】テトラヒドロフラン、（２Ｒ
Ｓ　、４　Ｒ５）−４−［５−フルオロ−３−（３−フ
ェニルプロピー２−イニルオキシ）フェニル］−４−メ
トキシー２−メチルテトラヒドロピラン、４−１５−フ
ルオロ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ
）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−〔５−アミノ−３〜（３−７エニルプロピー２−イ
ニルオキシ）フェニル〕−４−メトキシテトラヒドロビ
ラン、 ４−メトキシ−４−［３−（３−フェニルプロピ−２−
イニルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］テ
トラヒドロビラン、 ４−［５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロフェニ
ル）フロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−４−メト
キシテトラヒドロピラン、 ４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（３
−７エニルプロビー２−イニルオキシ］フェニル］−４
−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−メトキシ−４−［３−（３−フェニルゾロピー２−
イニルオキシ）−５−ウレイドフェニルコテトラヒドロ
ピラン、 ４−［３−（３−（２−クロロフェニル）プロピ−２−
イニルオキシ）−５−フルオロフェニル１−４−メトキ
シテトラヒドロビラン、 ４−１５−フルオロ−３−（３−（２−トリフルオロメ
チル）フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロビラン、４−［３−（３−
（３，５−ジクロロフェニル）フロピ２−イニルオキシ
）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロビラン、 ４−［３−（７−フルオロナフチ−２−イルメトキシ）
−５−トリフルオロメチルフェニル］−４−メトキシテ
トラヒドロビラン、 ４−アリルオキシ−４−［３−（７−フルオロナフチ−
２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル
コテトラヒドロピラン、 ４−［３−（５−プロモチ２チー２−イルメトキシ）−
５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロビ
ラン、 （２ＲＳ　、４　Ｓ　Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ
ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］−４−メトキシ
ー２−テトラヒドロピラン、 （２Ｒ５，４ＳＲ）−４−メトキシ−２−メチル−４−
〔３−（７−メチルナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
ル］テトラヒドロビラン、 （２ＲＳ　、４　Ｓ　Ｒ）−４−［３−（７−フルオロ
ナフチ−２−イルメトキシ）−トリフルオロメチルフェ
ニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロビラン
、 （２ＲＳ　、４　Ｓ　Ｒ）−４−エトキシ−４−Ｒ３−
（７−フルオロナフチ−２−イルメトキシ）−５−トリ
フルオロメチルフェニルＪ−２−メチルテトラヒドロビ
ラン、 （２ＲＳ、４　Ｓ　Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（
７−フルオロナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］−
４−メトキシー２−メチルテトラヒドロピラン、（２Ｒ
Ｓ　、４　Ｓ　Ｒ）−４−エトキシ−４−［５−フルオ
ロ−３−（７−フルオロす７チー２−イルメトキシ）フ
ェニル１−２−メチルテトラヒドロビラン、（２ＲＳ　
、４　Ｓ　Ｒ）−４−アリルオキシ−４−［３−（７−
フルオロす７チー２−イルメトキシ）フェニル］−２−
メチルテトラヒドロピランおよび （２ＲＳ　、４　Ｓ　Ｒ）−４−アリルオキシ−２−エ
チル−４−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
ル］テトラヒドロビランを包含する。
式Ｉの複素環式誘導体またはその望ましくない保護基か
らなる本発明による化合物は、構造的に関連した化合物
の製造に適用することができる任意の公知方法によって
得ることができる。このような方法は、本発明のもう１
つの特徴として得られ、かつ次の代表的な例によって説
明され、この場合別記しない限り、Ａｒ１Ａ’　　Ａｒ
２　ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記のものを表
わす。
（ａ）式：　Ａ　ｒ　’−ＡＬＺ　［式中、Ｚは置換可
能な基である］の化合物を用いる適当な塩基の存在下で
の式■の化合物のアルキル化；但し、Ａｒ’Ａｒ２　Ｒ
Ｉ　　Ｒ２およびＲ３中にアミノ基、イミノ基、アルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基が存在す
る場合には、任意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミ
ノ基またはカルボキシ基は、常用の保護基によって保護
されており、任意のとドロキシ基は、常用の保護基によ
って保護されていてもよいかまたは選択的に任意のヒド
ロキシ基は、保護する必要がなく；その後に、Ａｒｌ　
Ａｒ２、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３中の任意の望ましくな
い保護基は、常法によって除去される。
適当な置換可能な基Ｚは、例えばノ１０ゲン原子または
スルホニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素原子、沃素
原子、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−ｐ−
スルホニルオキシ基である。
アルキル化反応に適当な塩基は、例えばアルカリ金属炭
酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化物または水
素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムである。アルキル化反応は、有利に適
当な不活性溶剤または希釈剤中、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、１．２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中で、−例えば１０〜１５
０℃の範囲内の温度、有利に環境温度またはほぼ環境温
度で実施される。
アミノ基、イミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保
護基は、例えばアシル基、例えば（１〜４Ｃ）アルカノ
イル基（殊に、アセチル基）、（１〜４Ｇ）アルコキシ
カルボニル基（殊にメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基または第三ブトキシカルボニル基）、アリー
ルメトキシカルボニル基（殊に、ベンジルオキシカルボ
ニル基）またはアロイル基（殊に、ベンゾイル基）であ
る。上記保護基に対する脱保護条件は、必要に応じて、
保護基の選択により変動する。従って、例えばアルカノ
イル基、アルコキシカルボニル基またはアロイル基のよ
うなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な
塩基で加水分解することによって除去することができる
。まｌ；、第三ブトキシカルボニル基のようなアシル基
は、例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸またはトリフルオロ
酢酸のような適当な厳で処理することによって除去する
ことができ、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリ
ールメトキシカルボニル基は、例えば木炭上でのパラジ
ウムのような触媒による水素添加によって除去すること
ができる。
カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエステル化基、
仰えば（１〜４Ｃ）アルキル基（殊に、メチル基もしく
はエチル基）またはアリールメチル基（殊に、ベンジル
基）である。上記保護基に対する脱保護条件は、必要に
応じて、保護基の選択により変動する。従って、例えば
アルキル基またはアリールメチル基のようなエステル化
基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウムまたは水酸化ナトリウムにような適当な塩基で加水
分解することによって除去することができる。また、ア
リールメチル基のようなエステル化基は、例えば木炭上
でのパラジウムのような触媒による水素添加によって除
去することができる。
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例え
ば（１〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル基）、ア
ロイル基（殊に、ベンゾイル基）、またはアリールメチ
ル基（殊に、ベンジル基）である。上記保護基に対する
脱保護条件は、必要に応じて、保護基の選択により変動
する。従って、例えばアルカノイル基またはアロイル基
のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムにような適
当な塩基で加水分解することによって除去することがで
きる。また、ベンジル基のようなアリールメチル基は、
例えば木炭上でのパラジウムのような触媒による水素添
加によって除去することができる。
式■の出発物質は、有機化学の標準方法によって得るこ
とができる。このような出発物質の例の製造は、説明の
目的のためにのみ設けられている、限定されるものでは
ない実施例中に記載されている。他の必要な出発物質は
、有機化学者の通常の知識内で記載された類似の方法ま
たはその変法によって得ることができる。式■の出発物
質は、例えばＲ４が保護基でありかつＡｒ”Ｒ１，Ｒ”
およびＲ３がそれぞれ前記のものを表わすような式■の
保護されたエーテル誘導体を脱保護することによって得
ることができる。
適当な保護基Ｒ４は、例えばアリールメチル基（殊に、
ベンジル基）、トリー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（
殊に、トリメチルシリル基または第三ブチルジメチルシ
リル）、アリールイー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（
殊に、ジメチルフェニルシリル基）　、（１〜４Ｃ）ア
ルキル基（殊に、メチル基）、（１〜４Ｇ）アルコキシ
メチル基（殊に、メトキシメチル基）またはテトラヒド
ロピラニル基（殊に、テトラヒドロピラニ２−イル基）
である。上記保護基に対する脱保護条件は、必要に応じ
て、保護基の選択により変動する。従って、例えばベン
ジル基のようなアリールメチル基は、例えば木炭上での
パラジウムのような触媒による水素添加によって除去す
ることができる。また、第三ブチルジメチルシリルまた
はジメチルフェニルシリル基のようなトリアルキルシリ
ル基またはアリールジアルキルシリル基は、例えば塩酸
、硫酸、燐酸もしくはトルフルオロ酢酸のような適当な
酸または弗化ナトリウムもしくは有利にテトラブチルア
ンモニウムフルオリドのようなアルカリ金属もしくは弗
化アンモニウムで処理することによって除去することが
できる。また、アルキル基は１、例えばアルカリ金属（
１〜４Ｃ）アルキルスルフィド、例えばナトリウムチオ
エトキシドでの処理または例えばアルカリ金属ジアリー
ルホスフィト、例えばリチウムジフェニルホスフィトで
の処理によって除去することができる。また、（１〜４
Ｇ）アルコキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基
は、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な
酸での処理によって除去することができる。
保護基Ｒ４は、例えば除去することができるトリー（ｌ
〜４Ｇ）−アルキルシリル基であることができ、Ａｒｌ
　　ＲＩ　　Ｒ”またはＲ３中の任意のアミノ基、イミ
ノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキ
シ基に対する保護基は、保留されている。
Ｒ４が前記のものを表わす弐■の保護されたエーテル誘
導体は、式■の３級アルコールを、式：Ｒ’−Ｚ［式中
、２は前記したような置換可能な基である］のアルキル
化剤で、前記したような適当な塩基の存在下にアルキル
化することによって得ることができ、但し、Ａｒ２　Ｒ
２またはＲ３中の任意のアミノ基、イミノ基、アルキル
アミノ基またはヒドロキシ基は、常用の保護基によって
保護されている。
式■の３級アルコール出発物質は、式：Ｒ４−○−Ａ　
ｒ　２−Ｚ　［式中、Ｒ４およびＡｒ２は前記のものを
表わし、２は前記のようなハロゲン原子を表わし、但し
、Ａｒ２中の任意のアミノ基、アルキルアミノ基または
ヒドロキシ基は常用の保護基で保護されている］の化合
物を、式：Ｒ８−Ｍｃ式中、Ｒ６は（１〜６）アルキル
基、例えばブチル基であり、Ｍは金属性基、例えばリチ
ウムである１の有機金属化合物と反応させることによっ
て得ることができ、式：　Ｒ’−０−Ａ　ｒ　２−Ｍの
有機金属化合物を生じるか、またはマグネシウムのよう
な金属と反応させることによって式：　Ｒ’−０−Ａ　
ｒ　”−Ｍ−Ｚの有機金属化合物を生じ；その後に前記
の有機金属化合物は、それぞれ、式：　Ｒ２−Ｃｏ−Ｒ
３［式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記のものを表わ
す］のケトンと反応させることができ、但し、Ｒ２およ
びＲ３中の任意のイミノ基またはヒドロキシ基は、常用
の保護基によって保護されている。
（ｂ）式Ｖ： Ｉ ３ で示される化合物を、式： ［上記式中、Ｒ１およびＺは前記のものを表わし、但し
、ＡｒＩ　Ａｒ２　Ｒ２またはＲ３中にアミノ基、イミ
ノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキ
シ基が存在する場合には、任意のアミノ基、イミノ基、
アルキルアミノ基ヒドロキシ基またはカルボキシ基は、
常用の保護基によって保護されているものとする］で示
される化合物で、前記したように適当な塩基の存在下に
アルキル化し； その後にＡｒ１１Ａｒ２　Ｒ２またはＲ３中の任意の望
ましくない保護基を常法によって除去する。
式Ｖの出発物質は、有機化学の標準方法によって得るこ
とができる。このような出発物質の例の製造は、説明の
目的のためにのみ設けられている、限定されるものでは
ない実施例中に記載されている。他の必要な出発物質は
、有機化学者の通常の知識内で記載された類似の方法ま
たはその変法によって得ることができる。式Ｖの出発物
質３級アルコールは、式：ＨＯ−Ａｒ”−Ｚ［式中、Ａ
ｒ２が前記のものを表わしかつＺが前記のようなハロゲ
ン原子であり、但し、Ａｒ１またはＡｒ２中の任意のア
ミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロ
キシ基は常用の保護基によって保護されている］の化合
物で、適当な塩基の存在下にアルキル化することによっ
て得ることができ、式：　Ａ　ｒ　’−Ａ　’−０−Ａ
ｒ”−Ｚで示される化合物を生じる。また、式：　Ａ　
ｒ　’−Ａ　ＬＯ−Ａ　ｒ　”−Ｚの化合物は、例えば
式：Ａｒ１−Ａｌ−ＯＨ［式中、Ａｒ”およびＡ１は前
記のものを表わす］の化合物を、式：Ｚ−Ａ　ｒ　”−
Ｚ　［式中、ＺおよびＡｒ２は前記のものを表わす〕の
化合物で、適当な塩基の存在下にアルキル化することに
よって得ることができる。
こうして得られた生成物は、式：Ｒ８−Ｍ［式中Ｒ６は
ブチル基のような（１〜６Ｇ）アルキル基でありかつＭ
は金属性基、例えばリチウムである］で示される有機金
属化合物で処理し、式：　Ａ　ｒ　”−Ａ　’−０−Ａ
　ｒ　２−Ｍの有機金属化合物を生じることができるか
、またはマグネシウムのような金属で処理し、式：Ａｒ
ｌＡｒ１−Ａｌ−０−Ａｒ２−の有機金属化合物を生じ
ることができる。これらの有機金属化合物は、いずれも
式：Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３のケトンと反応させることができ
、但し、Ｒ２またはＲ３中の任意のイミノ基またはヒド
ロキシ基は、常用の保護基によって保護され、式Ｖの必
要とされる出発物質３級アルコールを生じる。
（ｃ）Ａ’が（３〜６Ｃ）アルキニレン基である式■の
化合物の製造に関連して、適当な有機金属化合物の存在
下で式■： ３ ［式中、Ａは（１〜４Ｇ）アルキレン基であり、Ａｒ２
　　ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記のものを表
わす】で示されるエチニル化合物での、式％式％ ［式中、Ａｒｌは前記のものを表わし、２は沃素原子の
ようなハロゲン原子である］で示される化合物のカップ
リング。
適当な有機金属化合物は、例えばこのようなカップリン
グ反応に対して当業界で知られている任意の薬剤である
。従って、例えば適当な試薬は、例えばビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムクロリドまたはテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、銅ハロゲン
化物、例えば沃化第一銅とを混合した場合に形成される
。カップリングは、一般に適当な溶剤または希釈剤、例
えばアセトニトリル、ｌ、２−ジメトキシエタン、トル
エンまたはテトラヒドロ７ラン中で、例えば１０〜８０
℃、の温度、有利に５０℃または約５０℃で、例えばト
リー（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基在えばトリエチルア
ミノまたは環式アミノ、例えばピペリジンのような適当
な塩基の存在下で実施される。
出発物質として使用される式■のエチニル化合物は、例
えば適当な塩基の存在下で、Ａｒ２ＲＩ　　Ｒ２および
Ｒ３が前記のものを表わすような式■の化合物を、式：
　Ｈ−Ｃ＊Ｃ−Ａ−Ｚ　［式中、Ａは前記のものを表わ
し、２はハロゲン原子を表わし、但し、Ａｒ２　　Ｒ”
　　Ｒ２またはＲ３中の任意のアミノ基、イミノ基、ア
ルキルアミノ基、カルボキシ基またはヒドロキシ基は常
用の保護基によって保護されている］で示されるアルキ
ル化剤でアルキル化することによって得ることができる
。
（ｄ　）Ａ　ｒ　ｌｔたはＡｒ２がアルキルスルフィニ
ル置換基またはアルキルスルホニル置換基を有スるか、
またはＲ２およびＲ３が一緒になって式ニーＡ　２−Ｘ
　−Ａ　３−　［式中、Ｘはスルフィニル基またはスル
ホニル基である］で示される基を形成するような式Ｉの
化合物の製造に関連して、Ａｒ１またはＡｒ２がアルキ
ルチオ置換基を有するかまたはＸがチオ基であるような
式Ｉの化合物の酸化。
適当な酸化剤は、例えばスルフィニルおよび／またはス
ルホニルへのチオの酸化に対して当業界で知られている
任意の薬剤、例えば過酸化水素、ペルオキシ酸（例えば
、３−クロルペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸
）、アルカリ金属ペルオキシスルフェート（例えば、カ
リウムペルオキシモノスルフェート）、三酸化クロムま
たはパラジウムの存在下でのガス状酸素である。酸化は
、一般にできるだけ温和な条件下で、過剰酸化の危険お
よび他の官能基に対する損傷を減少させるために酸化剤
の必要とされる化学量論的量を用いて実施される。一般
に、反応は、適当な溶剤または希釈剤中、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン
または第三ブチルメチルエーテル中で、例えば環境温度
またはほぼ環境温度、すなわち１５〜３５℃の範囲内の
温度で実施される。スルフィニル基を有する化合物が必
要とされる場合には、温和な酸化剤、例えばナトリウム
またはカリウムメタペリオダートを、有利に酢酸または
エタノールのような極性溶剤中で使用することができる
。スルホニル基を有する式１の化合物を必要とする場合
には、この化合物は相応するスルフィニル化合物の酸化
ならびに相応するチオ化合物の酸化によって得ることが
できる。
（ｅ　）Ａ　ｒ　１またはＡｒ２がアルカノイルアミノ
置換基を有するような式Ｉの化合物の製造に関連して、
Ａｒ’またはＡｒ２がアミノ置換基を有するような式Ｉ
の化合物のアシル化。
適当なアシル化剤は、例えば適当な塩基の存在下でのア
シルアミノへのアミノのアシル化にとって当業界で知ら
れた任意の薬剤、例えばアシルハロゲン化物、例えば（
２〜６Ｃ）アルカノイルクロリドまたはプロミド、適当
な塩基の存在下でのアルカン酸無水物、例えば（２〜６
Ｃ）アルカン酸無水物またはアルカン酸混合無水物、例
えば適当な塩基の存在下でのアルカン酸と、（１〜４Ｃ
）アルコキシカルボニルハロゲン化物、例えば（１〜４
Ｇ）アルコキシカルボニルクロリドとの反応によって形
成された混合無水物である。一般に、反応は、適当な溶
剤または希釈剤中、例えば塩化メチレン、アセトン、テ
トラヒドロ７ランまたは第三ブチルメチルエーテル中で
、例えば環境温度またはほぼ環境温度、すなわち１５〜
３５℃の範囲内の温度で実施される。必要に応じて、適
当な塩基は、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエ蕃 チルアミノ、エチルジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル
モルホリン、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム
、またはアルカリ金属カルボキシレート、例えば酢酸ナ
トリウムである。
（ｆ）Ｒ１が前記のような置換基を場合によっては有す
るアルカノイル基またはベンゾイル基であるような式１
の化合物の製造に関連して、Ｒ１が水素原子であるよう
な式Ｉの化合物のアシル化、Ｒ１がアルカノイル基であ
るような式Ｉの化合物の製造のために、アシル化反応は
、例えば前記のような適当なアシル化剤を使用すること
により実施することができる。Ｒ１が場合によっては置
換基を有するベンゾイル基である式Ｉの化合物の製造の
ために、アシル化は、例えばベンゾイルハロゲン化物、
例えば塩化ベンゾイルまたは臭化ベンゾイルを使用して
前記のような適当な塩基の存在下に実施することができ
る。
（ｇ）Ａｒ’がアルケニル置換基を有するかまたはＡＩ
がアルケニレン基であるような式Ｉの化合物の製造に関
連して、Ａｒｌがアルキニル置換基を有するかまたはＡ
１がアルキニレン基であるような相応する化合物の還元
。一般に、アルキニル基またはアルキニレン基の還元に
とつて当業界で標準的である条件が使用される。従って
、例えば還元は、アルキニルまたはアルキニレン化合物
を不活性溶剤または希釈剤中で適当な金属触媒の存在下
に水素添加することによって実施することができる。適
当な不活性溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノー
ルもしくはエタノールまたはエーテル、例えばテトラヒ
ドロフランもしくは第三ブチルメチルエーテルである。
適当な金属触媒は、例えば不活性支持体、例えば木炭も
しくは硫酸バリウム上のパラジウムもしくは白金である
。
有利に硫酸バリウム上のパラジウム触媒は、それぞれア
ルキル基またはアルキレン基へのアルキニル基またはア
ルキニレン基の過剰還元を実質的に阻止するために使用
される。この反応は、一般に環境温度またはほぼ環境温
度、すなわち１５〜３５℃の範囲内の温度で実施される
また、還元は、不活性溶剤または希釈剤中のアルキニル
またはアルキニレン化合物の溶液を適当な混合物、例え
ば有機金属水素化物、例えばジー（１〜６Ｃ）アルキル
アルミニウム水素化物、例えばジイソブチルアルミニウ
ム水素化物と、アルキル金属、例えば（１〜６Ｃ）アル
キルリチウム、例えばメチルリチウムとのｌ　：　１ｉ
合物で処理することによって実施することができる。適
当な不活性溶剤または希釈剤は、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルまたは第三ブチルメチルエーテ
ルであり、一般にこの反応は、例えば−２０℃〜環境温
度の範囲内（殊に、−１０〜ｌＯ℃）の温度で実施され
る。
（ｈ）Ａｒ２がアルコキシ置換基または置換されたアル
コキシ置換基、またはアルキルアミノ置換基、ジアルキ
ルアミノ置換基または置換されたアルキルアミノ置換基
を有する式Ｉの化合物の製造に関して、Ａｒ２がヒドロ
キシ置換基またはアミノ置換基を有する式Ｉの化合物の
アルキル化。
適当なアルキル化剤は、例えば適当な塩基の存在下で、
アルコキシ基または置換されＩこアルコキシ基へのヒド
ロキシ基のアルキル化またはアルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基または置換されたアルキルアミノ基へのア
ミノ基のアルキル化に対して当業者に知られた任意の薬
剤、例えばアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物、
例えば（１〜６Ｃ）アルキルクロリド、プロミドもしく
はヨーシトまたは置換された（１〜４Ｇ）アルキルクロ
リド、プロミドまたはヨーシトである。アルキル化反応
に適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属炭酸塩、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムまたは水素化カリウムである
。アルキル化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希
釈剤中、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキト、アセトン、１．２−ジメトキシエタンま
たはテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜１５０℃の
範囲内の温度、有利に環境温度またはほぼ環境温度で実
施される。
（ｉ）ＡｒｌまたはＡｒ２がアミノ置換基を有するよう
な式Ｉの化合物の製造に関連して、Ａｒ’またはＡｒ２
がニトロ置換基を有する式■の化合物の還元。
適当な還元剤は、例えばアミノ基へのニトロ基の還元に
対して当業界で知られている任意の薬剤である。すなわ
ち、例えば還元は、ニトロ化合物を不活性溶剤または希
釈剤中で、適当な金属触媒、例えば微粒状白金金属（そ
の場での酸化白金の還元によって得られた）の存在下で
水素添加することによって実施することができる。適当
な不活性溶剤または希釈剤は、例えばアルコール、例え
ばメタノール、エタノールもしくはインプロパツールま
たはエーテル、例えばテトラヒドロフランである。
もう１つの適当な還元剤は、例えば活性化された金属、
例えば活性化された鉄（鉄粉末を塩酸のような酸の希薄
溶液で洗浄することによって得られた）。従って、例え
ば、還元は、ニトロ化合物と、活性化された金属との混
合物を適当な溶剤または希釈剤中、例えば水と、アルコ
ール、例えばメタノールまたはエタノールとの混合物中
で、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に７０
℃またはほぼ７０℃に加熱することによって実施するこ
とができる。
式Ｉの新規化合物の望ましくない保護基を必要とする場
合には、この塩は、例えば該化合物と適当な酸または塩
基とを常法を使用して反応させることによって得ること
ができる。式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合
には、この光学活性形は、前記方法の１つを光学活性の
出発物質を使用して実施するか、または該化合物のラセ
ミ形を常法を使用して分割することによって得ることが
できる。
本明細書中に定義された多数の中間体、例えば式ｎ、ｍ
、ｙおよびＶのものは、新規のものであり、これらは、
本発明のもう１つの特徴として得られる。
前記したように、式Ｉの複素環式誘導体は、酵素５−Ｌ
　Ｏの抑制因子である。この抑制作用は、下記した１つ
またはそれ以上の採準法を使用することにより証明する
ことができる：ａ）アハロニ−（Ｄ、Ａｈａｒｏｎｙ）
およびスタイン（Ｒ。
Ｌ、５ｔａｉｎＸＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈａｍ、、　１９８
６　、２６１　（２５）、１１５１２〜１１５１９）に
よって記載されているように、モルモットの好中球から
単離された５−ＬＯを使用することにより細胞遊離系中
で試験化合物の抑制作用を評価する、試験管内での分光
測定による酵素アッセイ系。この試験により、細胞外の
環境中での可溶性５−ＬＯに対する固有抑制性の測定が
得られる。
ｂ）ヤング（Ｙｏｕｎｇ）等（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ、　１９８３．２６（４）、６０５〜６１３）の
方法を使用して得られた蛋白質−ＬＴＢ４接合体の使用
を包含するカレー（Ｃａｒｅｙ）および７オーダー（Ｆ
ｏｒｄｅｒＸＦ、ＣａｒｅｙおよびＲ＋Ａ、Ｆｏｒｄｅ
ｒ、Ｂｒ１Ｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　。
１９８５．８４，３４Ｐ）によって記載された特異的ラ
ジオイムノアッセイを使用することにより、カルシウム
イオノホアＡ２３１８７での攻撃前に試験化合物をヘパ
リン化されたヒトの血液と一緒に恒温保持し、かつ次い
でＬＴＢＪ量を評価することによって５−Ｌ　Ｏに対す
る抑制作用を間接的に測定することを包含する、試験管
内でのアッセイ系。酵素シクロオキシゲナーゼ（これは
、アラキドン酸に対して選択的な代謝経路を包含してお
り、かつプロスタグランジンおよび相対的な代謝産物を
生じる）に対する試験化合物の作用は、カレー（Ｃａｒ
ｅｖ）および７オーダー（Ｆｏｒｄｅｒ）　（上記参照
）によって記載されたトロンボキサンＢ　２（Ｔ　Ｘ　
Ｂ　ｇ）に特異的なラジオイムノアッセイを使用するこ
とにより、同時に測定することができる。この試験によ
り、血液細胞および蛋白質の存在下での４−Ｌ　Ｏなら
びにシクロオキシゲナーゼに対する試験化合物の作用の
指標が得られる。それにより、評価すべき５−ＬＯまた
はシクロオキシゲナーゼに対する抑制作用の選択性が可
能になる。
Ｃ）試験化合物の投与（通常、ジエンチルスルホキシド
中の試験化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに
添加した場合に生じた懸濁液として経口的に）、血液の
捕集、ヘパリン化、Ａ２３１８７での攻撃ならびにＬＴ
Ｂ４およびＴｘＢ２のラジオイムノアッセイを包含する
、前記試験ｂ）の変法である、生体外アッセイ系この試
験により、５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの抑制
因子としての試験化合物の生態適合性の指標が得られる
。
ｄ）ヒュームズ（ＨｕｍｅｓＸＪ　、Ｌ、　Ｈｕｍｅｓ
他、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、ｌ　９８３，３２．２３１９−
２３２２）の方法を使用することによる、ザイモサンま
たはマウス常在性復校マクロファージによって誘発され
たＬＴＣ４およびＰＧＥ２の遊離に対する試験化合物の
抑制性の測定を包含する試験管内でのアッセイ系ならび
にＬＴＣ４およびＰＧＥ２を測定するための常用のラジ
オイムノアッセイ系。この試験により、非蛋白買系中の
５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対する抑制作用
の指標が得られる。
６）エイクドＣＤ、Ａｋｅｄ）他（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒ＋＋ｃｏ１．、１９８６．８９，４３１〜４３８）
によって開発されたウサギの皮膚の模を中でアラキドン
酸に応答する炎症を抑制する場合に試験化合物の作用を
測定することを包含する生体内系。この試験により、局
所的または経口的に投与されｆニー　５−ＬＯ抑制因子
に対する生体内模型が得られる。
ｆ）アンダーソン（Ｗ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ）他（Ｂ
ｒｉＬｉｓｈＪ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１９８
３　、７８　（１）、　６７〜５７４）の方法を使用す
ることにより、抗ヒスタミーン剤（メピラミン）、σ、
β−アドレナリン遮断剤（プロプラノロール）およびシ
クロオキシゲナーゼ抑制因子（インドメタシン）を予め
投与したモルモット中の抗原攻撃によって誘発されたロ
イコトリエン依存性気管支収縮に対して経口的または静
脈内投与された試験化合物の作用を測定することを包含
する生体内系。この試験により、５−ＬＯ抑制因子を検
出するためのもう１つの生体内試験が得られる。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想されるような構造
的変化で変動し、一般に式■の化合物は、上記試験ａ）
〜ｆ）の１つまたはそれ以上で次の濃度または投与量で
５−Ｌ　Ｏ抑制作用を有する： 試験ａ）：例えば０．Ｏ１〜３０μＭの範囲内のｒｃ５
０； 試験ｂ）：例えば０．Ｏ１〜４０μＭの範囲内のＩ　Ｃ
５ｏ（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）； 例えば４０〜２００μＭの範囲内の Ｉ　Ｃ５（１（Ｔ　Ｘ　Ｂ　２）； 試験Ｃ）：例えば１〜２００　ｍｇ／ｋｇの範囲内のＥ
　Ｄ　５ｏ（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）： 試験ｄ）：例えば０．００１−１μＭの範囲内のＩ　Ｃ
５ｏ（Ｌ　Ｔ　Ｃ４）： 例えば２０−１０００μＭの範囲内の Ｉ　Ｃ５ｏ（Ｐ　ＧＥ２）； 試験ｅ）：例えば０．３〜１００μ９皮膚内の範囲内の
炎症の抑制； 試験ｆ）：例えば０．５　＝　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ静脈内
の範囲内のＥＤ５゜ 式１の化合物を数回最少の抑制投与量または濃度で投与
した場合には、明らかな毒性または他の不適当な作用は
存在しなかった。
従って、実施例によれば、化合物４−メトキシ−４−［
３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニルコテトラヒ
ドロピランは、ＬＴＢ４に対して０゜ｌｕＭのＩＣ５Ｑ
を有し、試験ｂ）の場合にＴｘＢ２に対して〉４０μＭ
を有し、かつ試験Ｃ）の場合にＬＴＢ４に対して５ｍｇ
／ｋｇの経口的ＥＤ５０を有する。一般に、特に好まし
い式■の化合物はＬＴＢ４に対してくｌｕＭのＩＣ５Ｑ
を有し、試験ｂ）の場合にＴｘＢ２に対して〉４０μＭ
の夏ｃ５ｏを有し、かつ試験Ｃ）の場合にＬＴＢ４に対
して＜　１００　ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ５（１を有す
るこの化合物は、シクロオキシゲナーゼに対して対立す
るような５−ＬＯにとって選択的な抑制性を示す本発明
による複素環式誘導体の例であり、この場合この′選択
的な性質は、改善された治療的性質、例えば屡々インド
メタシンのようなシクロオキシゲナーゼ抑制因子と関連
する胃腸副作用の減少またはこの胃腸副作用からの自由
を付与することが予想される。
本発明のもう１つの特徴によれば、式■の複素環式誘導
体またはその望ましくない保護基を製薬学的に認容性の
希釈剤または担持剤と一緒６；含有する製薬学的組成物
が得られる。
この組成物は、経口投与に適する形、例えば錠剤、カプ
セル剤、水溶液または油溶液、懸濁液または乳剤：局所
的投与に適する形、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤ま
たは水溶液もしくは油溶液または水性懸濁液もしくは油
性懸濁液；鼻への投与に適する形、例えば嗅薬、鼻スプ
レー剤または鼻点滴剤；腟または直腸への投与に適する
形、例えば生薬；吸入による投薬に適する形、例えば微
細パウダーまたは液体エアロゾルとして、舌下または頬
側投与に適する形、例えば錠剤またはカプセル剤：ある
いは非経口的投与に適するＭ（静脈内、皮下、筋肉内、
脈管内または点滴を含む）として例えば滅菌水溶液もし
くは油溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液であっ
てもよい。
一般に前記の組成物は、常用の賦形剤を使用して、常法
で製造することができる。
単一投与形を製造するために１種またはそれ以上の賦形
剤と結合した活性成分（これは式Ｉの複素環式誘導体ま
たはその望ましくない保護基である）の量は、必要に応
じて処理されるホストおよび特別の投薬経路に依存して
変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した
処方は、一般に、例えば全組成物の約５重量％〜約９８
重量％で変化してよい適当かつ有効な量の賦形剤ど調合
された活性成分０．５　ｍｇ〜２ｇを含有するだろう。
単位投与形は、一般に活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍ
ｇ含有する本発明のもう１つの特徴によれば、治療によ
ってヒトまたは動物の体の治療方法に使用するために、
式Ｉの複素環式誘導体またはその望ましくない保護基が
得られる。
また、本発明は、１つまたはそれ以上のロイコトリエン
により単独でもしくは一部で仲介された疾病または内科
症状の治療法をも包含し、この方法は、このような治療
を要求する温血動物に前記で定義した有効量の活性成分
を投与することから成る。更に、本発明によれば、ロイ
コトリエンが仲介した疾病または内科症状に使用するた
めの新規薬剤の製造においてこのような活性成分を使用
することを提供する。
式１の複素環式誘導体の治療または予防目的で投与する
量の大きさは、当然のことながら公知の医学の原則に従
って症状の種類または強さ、動物または患者の年令およ
び性別ならびに投薬経路によって変化する。前記のよう
に、式Ｉの複素環式誘導体は、直線（５−Ｌ　Ｑ　ｃａ
ｔａｌｙｓａｄ）経路および殊にロイコトリエン、５−
ＬＯによって仲介された生成物により生ずるアラキドン
酸の代謝産物の作用に単独まＩ；は一部が帰因するこれ
らのアレルギー症状および炎症症状を治療するのに有効
である。既述したように、このような症状は、例えば喘
息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギ
ー性ショック、乾膀、アトピー性皮膚炎、炎症性の・Ｃ
−脈管障害および脳血管性障害、関節炎および炎症性関
節炎ならびに炎症性腸疾患を包含する。
治療または予防目的のために式Ｉの化合物を使用する場
合には、一般に例えば体重１ｋｇあたり０．５　ｍｇ〜
７５ｍｇの範囲の一日投与量が容認され、所望の場合に
は分割投与で与えるように投薬する。非経口的経路を使
用する場合には、一般により少ない量が投与される。こ
のように、例えば静脈内投与には、例えば体重１　ｋｇ
あたり０．５　ｍｙ〜３０ｍｇの範囲内の投与量が一般
に使用される。同様に吸入による投与の場合には、例え
ば体重１　ｋｇあたり０．５　ｍｇ〜２５ｍ９の範囲内
の投与量が使用される。
式ｌの化合物は、主として温血動物（ヒトを含む）にお
ける使用の際に治療剤としての価値があるが、酵素５−
ＬＯの阻害が要求される場合にはいつでも同様に有効で
ある。このようにこの化合物は、新規生物学的試験の開
発および新規薬理学的作用剤の研究における使用の際に
、薬理基準として宵月である。
これらのロイコトリエン生成への作用効力によって、式
Ｉの化合物は、一定の細胞保護作用を有し、例えばシク
ロオキシゲナーゼ阻害の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳ
ＡＩＡ）、例えばインドメタシン、アセチルサリチル酸
、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、スリンダッ
ク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉ
ｎ）およびピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）が有す
る不利な胃腸への作用のうちいくつかを減少または抑制
させるのに有効である。更に、式Ｉの５−ＬＯ抑制因子
とＮ５ＡＩＡとの共投薬は、治療効果を生み出すのに必
要な後者の薬剤の量を減少させる結果に終わりこれによ
って不利な副作用の可能性も減少する。本発明のさらに
別の特徴により、式１の複素環式誘導体、または前記し
たように、その望ましくない保護基をシクロオキシゲナ
ーゼ阻害非ステロイド系抗炎薬剤（上記参照）および製
薬学的に認容性の希釈剤または担持剤との接合体または
混合物で含有する製薬学的組成物が得られる。
式１の化合物の細胞保護作用は、例えばラットにおける
胃腸管内のインドメタシン誘発またはエタノール誘発さ
れた潰瘍形成に対する防御を評価する標準実験〜デルで
証明することができる。
本発明の組成物は、さらに治療中のこの疾病にとって有
効であることが知られている１つまたはそれ以上の治療
剤または予防剤を含有することができる。このように、
例えば公知の血小板凝集阻害剤、脂血症低下作用剤、抗
高血圧作用剤、β−アドレナリン作動性阻害剤または血
管拡張剤は、通常心臓または血管の疾病または症状の治
療で使用するための本発明による製薬学的組成物中に存
在していてもよい。同様に、例として抗ヒスタミン、ス
テロイド（例えばジプロピオン酸ペクロメタゾン）、ク
ロモグリカル酸ナトリウム、ホスホジェステラーゼ阻害
剤またはβ−アドレナリン作動性興奮剤も、有利に肺の
疾病または症状の治療で使用するための本発明による製
薬学的組成物中に存在していてよい。
式Ｉの化合物は、欧州特許第１７９６１９号明細書、同
第１９９５４３号明細書、同第２２００６６号明細書、
同第２２７２４１号明細書、同第２４２１６７号明細書
、同第２９０１４５号明細書、同第３３７７６５号明細
書、同第３３７７６６号明細書および同第３３７７６７
号明細書に開示されているようなロイコトリエン拮抗質
との組合せ物の形で使用することもできる。
〔実施例〕
ところで、本発明を以下の制限のない例によって詳述す
るが、この場合には、別記しない限り、 （ｉ）蒸発は回転蒸発器を用いて真空中で実施し、かつ
後処理操作は濾過により残分の固体を除去した後に実施
し； （ｉｉ）操作は不活性ガス、例えばアルゴン算器下に１
８〜２０°の範囲にある室温で実施し、（ｉｎ）カラム
クロマトグラフィー（フラッシュクルマドグラフィー法
による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ
）は、西ドイツ国ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ）在のメルク社（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ）族メルクシリカゲ
ルシリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓａｌｇｅｌ　５ｉｌｉ
ｃａ）　（Ａｒｔ、　９３８５）上で実施し；（ｉｖ）
収量は説明のためにのみ記載するが必ずしも最大値を達
成できたわけでなく： （ｖ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析し、かつこの
構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認され
： （ｖｉ）中間体は、通常十分には特性決定されず、かつ
純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（１’Ｒ）もし
くはＮＭＲ分析によって評価され物から再結晶させた後
に測定され；かつ（ｖｉ）平らな偏光の比旋光度、［、
］”、は２０°ＣでナトリウムＤ線（５８９０人）を使
用しかつ一般に溶剤約１ｇ／ｌｏＯｍ６の試料濃度を使
用することにより測定された。
（ｖｉ）融点は補正せずかつメツトラ−（Ｍｅｔｔｌｅ
ｒ）ＳＰ６２の自動融点測定装置を使用して測定され；
式Ｉの最終生成物の融点は、常用の有機溶剤、例えばエ
タノール、メタノール、アセトン、エーテルもしくはヘ
キサン、単独または混合例　　１ ４−ヒドロキシ−４−［６−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル〕−テトラヒドロぎラン（１，９ｇ）、水
素化ナトリウム（鉱油中の５０％ｗ／ｗ分散液０．２７
　ｇ）、１　、４　、７，１０゜１６−ベンタオキサシ
クロペ／タデカン（以下１５−クラウン５と鱈己す、０
．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｄ）から成る
混合物全周２１１温度で１５分間攪拌した。ヨウ化メチ
ル（０，５５ｙｔｌ　）を加え、かつ混合物を周囲温度
で１５時間攪拌した。混合物全蒸発させ、かつ残分ｔジ
エチルエーテルと水の間に分配した。有機相を分離し、
飽和塩化す）　ＩＪウム水浴液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）かつ蒸発させた。残分をｍ１ＩＩ１１剤として塩
化メチレンおよびジエチルエーテル９：１ｖ／ｖ混合物
を用いるカラムクロマトグラフィーによって積装した。
こうして４−メトキシ−４−［６−（ナフト−２−イル
メトキシ）フェニルコテトラヒドロピラン（１，８ｇ、
’ｙ’４％）融点６６．５〜６７．５’Ｃが得られた。
出発物質４−ヒドロキシ−４−［６−（、ナフト−２−
イルメトキシ）フェニルコテトラヒドロビランを以下の
ようにして得た： グリニャール試薬は６−（ナフト−２−イルメトキシ）
ブロモベンゼン＜６ｇ＞、マクネシウム粉（０，２，５
１１）およびテトラヒドロフラン（１２ｍｊ）から成る
混合＊Ｊを１．５時間６０゛Ｃに加熱することによって
製造した。試薬を２０′Ｃに冷却し、テトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）中のテトラヒドロビラン−４−オン（０，
８８ゴ）鹸？夜を滴加した。混合物を１５時間６０゛Ｃ
に加熱し、蒸発させ、かつ残分を酢酸エチルおよび水の
間に分配した。有機相金分離し、飽和塩化ナトリウム水
躊液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）かつ蒸拍させた。残
分をｆｆｌ　ｋ％剤として塩化メチレンおよびジエチル
エーテルの７　：　６　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィーによって稽襄した。
こうして４−ヒドロキシ−４−［６−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニルツーテトラヒドロビラ／（２，０
６＃、４２％）融点１６０〜１５１　’Ｏが得らｎた。
例　　２ 例１に記載の方法τ〈り返すが、４−ヒドロキシ−４−
（６−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコテトラ
ヒドロビランの代わりに適当な環状エーテルｔ−使用し
友。こうして以下の表に記載の化合物が得られ之： ａ、生成物は次の特有のＮＭＲシグナルヲ表わしたｋｎ
ａＶグナｇ　ＣＤ　ＣＪ　３　ａ　　δ値）：　　１．
６−２２−２５（，６Ｈ）。
５．０５（ｓ、６Ｈ）、６．５−　４．１　５（ｍ、４
Ｈ）、５．２６ＣＢ、　２Ｈ）、　６．８−７．７（ｍ
、　７Ｈ）、　７−７−７．ｄ（ｍ、４Ｈ）。
適当な環状エーテル出発物質を、例１に記載の出発物質
の製造に関する方法で、しかしテトラヒドロビラン−４
−オンの代わシに適当なアルデヒドまたはケトンｔ−便
用して得た。こうして以下の表に記載の環状エーテル出
発物質を得ｆｃ、： ａ、出発物質として使用した６−ケドテトラヒド０７　
ランは、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、ｓ　１９７８　ｅ　
４６＊２４８０に紀−の方法で６−ヒトロキシテトラヒ
ド０７ランのスパーン酸化（８ｗｅｒｎ　ｏｘｌａｔｉ
ｏｎ）によって得られた。
ｂ、出発物質として使用した６−ケドオキセパ／（０，
１７ｇ；２６％）は、５％パラジウム炭素触媒の存在下
にエタノール（６Ｑｔｎｌ）中の２゜６．４．５−テト
ラヒドロオキセピン−６−オ”　（０−６１１ｅ　Ｃｈ
ｅｎ　＆　Ｉｎｄ、、　１９８５　ｅ　６００　）溶液
を水素添加し；次に生じた６−ヒトロキシオ中セパンを
Ｊ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＊　１９７８ｅ　４５＊２４
８０に記載の方法でスバーン酸化することによって得ら
れた。
Ｃ１出発ｇ！Ｊｊ［とじて使用した６−ケドテトラヒド
ロビランは、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７　Ｂ
ｙ　４５＊２４８０に記載の方法で６−ヒド０−＋シテ
トラとドロビランのスバーン酸化（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、。
１９８５．５０．１５８７）によって得られた。
例　　６ （２Ｒ８，４ＳＲ）−４−（６−ベンジルオキシ−５−
フルオロフエニ／’）−４−とドロ！シー２−メチルテ
トラヒドロピラン（０，４５，９）ｊ？よび氷浴で冷却
したジメチルホルムアミド（５ｄ）、水素化ナトリウム
（鉱油中５５　％　ＷｌＷ分ｔ＆液、０．０６８　＆　
）から成る境合吻を加え、かつ混合物ｔ−４５分間攪拌
した。ヨウ化メチル（０，１１−）を加え、かつ混合物
を１５分間攪拌した。
水浴を取り去シ、かつ混合物を周囲温度で６０分間攪拌
した。混合物を水（１５ｄｊ）に入れ、かつ酢酸エチル
１Ｘ１５１Ｊ）で抽出した。１つにした有機抽出物を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）か
つ蒸発させた。残分をａ−剤としてトルエンおよび酢酸
エチルの１０　：　Ｉ　Ｖ／”Ｉ混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーによって＃ｆＡＬｌ。こうして油状
物として（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−（５−ベンジルオキ
シ−５−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロビランＣ０，６６１゜７１％）が得られ
た； １−５２（２ｄ、　　ＩＨ）、１．８８６−１−９８（
，６Ｈ）、２．９７（ｓ、　　６Ｈ）、３．８−６−９
５（ＩＩｌ、　　６Ｈ）。
５．０５　（ａ、２Ｈ）、６．６０　　（３ｄ、ＩＨ）
、６．７０（４ｄ、　ＩＨ）、　６．８０（１，、ＩＨ
）、　７．５−７．４４（ｍ、５Ｈ）； 元素、分針　実測１直ｃ、　　７２．５　；　Ｈ，７，
１；（、’２ＱＨ２３Ｆ’０３　　理ａｉ（ｍＣ，７２
，７；　　Ｈ，７，０％（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−（５
−ベアジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン出発物質を以下
のようにして得た： ベンゾルアルコール（１０ｇ）、水率化ナトリウム（鉱
油中の５０　％　ｔｖ／ｗ分ｄＤ４．４４Ｅ／）ｂ−よ
びジメチルアセトアミド（１８０＋＋４４）から成る１
合物を周囲温度で１時「…撹拌し；１−ゾロモー６．５
−ジフルオロベンゼン（１０，６５−）を加え、かつ元
熱反応混合物を２時間攪拌した。混合物含蒸元させ、か
つ残分を塩化メチレンおよび水の間に分配した。有機相
τ分囁し、水で（ｊｃｐＰシ、乾Ａ　ＣｕｇｓＯｔ）　
、カッｍ　発ｇ　’ｄ：　ｆｃ。
残分を、溶離剤として石油エーテル（那点６０〜８０’
Ｃ）ｈよび酢ｇｚチルの２０：ＩＶ／Ｖ？昆合物を用い
るカラムクロマトグラフィーで祠製した。こうして液体
として６−プロモー５−フルオロフェニルベンジルエー
テル（１９，５ｇ、７５％）を得几。
テトラヒドロフラン（−７８℃に冷却）（５０ｒＲ１）
中のこうしてイＳられたベンシルエーテルの一部（２，
８１ｇ）のｄ液に、ｎ−ブチル−リチウム４液（ヘキサ
ン中の１．６Ｍ尋液、ｔ５，５ｒｎｌ）を加え、かつ混
合物金−７８℃で４０分間攪拌した。テトラヒドロフラ
ン（、５ｍｌ　）中の２−メチルテトラヒドロビラン−
４−オン（１，１４１Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、、　１９８２ｅ　　４６６６　）ｍ液を加え、
混合物を一７８°Ｃで６０分間攪拌し、その後周囲温度
に加温する。飽和塩化アンモニウム水Ｊｄ（６０ゴ）を
加え、かつ混合物金酢ハエチルＣ５Ｘ　３０　ｍｌ　）
で抽出した。有機抽出＊１！ｔｉりにし、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洸甲し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）　、かつ蒸
見させ比。ジアステレオマーの混合物を含有する残分を
精製し、かつ異性体をトルエン／酢識エチル５：１Ｖ／
’Ｖ混合物でｍ陥させるカラムクロマトグラフィーによ
って率離し丸。こうして油状物として（２Ｒ８，４ＳＲ
）−４−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル
）−４−ヒｒｏキシー２−メチルテトラヒドロピラー／
（０，７４ｇ、２４１が得られ、すなわち２−メチルお
よび４−ヒドロキシ置換基はｌ１ｒｒａｎａの関係にあ
る；Ｌ５８　（ｂｒ　　１１１　１　Ｈ−ＯＨ）−ＶＢ
２　（８−２Ｈ）−１，９９−２，１４（ｍ、　　ＩＨ
）、　　６．８６−４．０２（ｍ。
６Ｈ）、５．０５　（ａ、２）（）、６．６０（ｂｄ、
ＩＨ）。
６．８０（ｃｄ、　１Ｈ）、　６．９０（ｓ、　ＩＨ）
、　７．２８−７．４８（ｍ、　５Ｈ，芳香族）； ならびに（２ＳＲ，４８Ｒ）−４−（６−ベンジルオキ
シ−５−フルオロフェニル）−４−とドロキシ−２−メ
チルテトラヒドロビラン（１，５２ｇ、４８慢）、融点
８２〜８６℃が得られ、すなわち２−メチル２よひ４−
ヒドロキシ匝換清はｃｌｇの関係にある； Ｈ）、Ｌ６６　（ｄｄ　　−１”　）＋　　Ｌｄ　０　
（ｂｒ　＊　Ｓ、Ｉ　Ｈ９ｏＨ）、　　１．９６　（ｄ
ｔ、　ＩＨ）、　　２．２５−　２．３５（ｍ。
２Ｈ）、６．６０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（
ｑｄ　。
１　）１）、　　５．０５（ａ、　　２Ｈ）、　　６．
６４　（、ｔａ、　１Ｈ）。
６．７９　（Ｌｄ、ＩＨ）、６．８７　（１，ＩＨ）、
７．６０−７．４２　（ｍ、　５）１．芳香族）。
例　　４ 例６に記載の方法をくり返すが、出発物質の製法に関す
る例１Ｂの一部に記載の他のジアステレオマー　すなわ
ち（２ＳＲ，４８Ｒ）　−４−（５−ペンシルオキシ−
５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
テトラヒドロビランを出発物質として便用した。こうし
て（２ＳＲ。
４８Ｒ）−４−（５−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラ
ンを油状物（７５％）として得た： ６Ｈ）、　１．６０　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）ｅ　　１．９
１　（ｄｔ、　Ｉ　Ｈ）。
２．２２−２．６２（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．８８　
（１，６Ｈ）。
６．６−５．４６（！ｎ、　　２Ｈ）、　　６．９−４
．１　４　（ｍｔ　　ＩＨ）、　　５．０６（ｆｆｉ、
　２Ｈ）、　　６．６５　（ｈａ、　Ｉ　Ｈ）。
６．７４　（ｔｄ、　ＩＨ）、　　６．８１　（ね、　
　ＩＨ）、　　７．６−７．４４　　（ｍｅ　　５Ｈ）
； 元素分析　実測値ｃ、７２．６　；　Ｈ，７，１；Ｃ２
０Ｈ２３ＦＯ１理論値Ｃ，７２，７；　Ｈ，７，０％例
　　５ （２１８，４ＳＲ）−４−（５−フルオｏ−５−ヒドロ
キシフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロピラン（０，６５，９）　；　６−フエニルツロゾー
２−イニル臭化物（０，６１５ｇ）、炭酸カリウム（０
，６１）およびジメチルホルムアミド（５−）から成る
混合物を同曲温度で１５時間攪拌した。混合物ｔ−酢酸
エチルおよび水の間に分配した。有機相ｔ−飽和塩化ナ
トリウム水ｍ液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０ｔ）かつ蒸発
させた。残分を溶ｌ９１１刑としてトルエンンよび酢酸
エテルの９７．５　：　２．５　ｖ／ｖ混合物を用いる
カラムクロマトグラフィーによシ精製し比。こうして（
２Ｒ８，４ＳＲ）−４−［５−フルオー−５−（６−フ
ェニルプロｆ−２−イニルオキシ）フェニルツー４−メ
ト牛シー２−メチルテトラヒドロピラン（０，６７Ｌ７
２％）が油状物として得られた； Ｈ）、１．５５　（ｄｄ、ＩＨ）、１．８７−２．０２
（ｍ。
５Ｈ）、３．０　　（６１，５１（）１　６．８−６．
９５（ｍ、　　６Ｈ）。
４．９２　（自、２Ｈ）、６．６４−　６．７８（ｍ、
２Ｈ）。
６．８８（＠、ＩＨ）、７．２４−７．９８（ｍ、５Ｈ
）；元素分析　測定値Ｃ，７２，０；　Ｈ，６，２；Ｃ
２＊Ｈ＊５ＦＯｓ’　０．５ＥＬＯＡｃ　ｍ論値ｃ　＋
　７２−６　ｚ　Ｈ−６，８％出発物質として使用する
（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロピランを以下のようにして得九二 （２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（６−ペンシルオキシ−５−
フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラ
ヒドロビラン（１，５８，９；例６）１０％パラジウム
炭素、触譲（ｏ、ｉ６ｇ）ｅよびエタノール（６０１１
１７）から成る混合物を水系雰囲気下に４時間攪拌した
。混合物をろ過し、かつろ液を蒸発させた。こうして所
望の出発物１ｔｃ１１１．８７％）融点１２７℃が得ら
れた。
例　　６ 例５に記−の方法を〈９返すが、もう一方のジアステレ
オマーすなわち（２ＳＲ，４８Ｒ）−４−（５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２−メ
チルテトラヒドロピランを出発物質として使用した。こ
うして（２ＳＲ。
４８Ｒ）−４−（５−フルオロ−６−（６−フエニルグ
ロｆ−２−イニルオキシ）フェニル〕−４−メトキシー
２−メチルテトラヒドロｔランが油状物（７８％）とし
て得られた； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２．δ１直）　１．１８（
ｄ、　６Ｈ）、１．６２　（ｄｄ、ＩＨ）、１．９５　
（ｄＪ、ＩＨ）。
２．６（ｍｅ　　２Ｈ）、２．９０（ａ、６Ｈ）、　　
６．４（ｍ、２Ｈ）。
６．９６　（ｑｄ、ＩＨ）、４．９６　（ａ、２Ｈ）、
６．６８−６．８６（ｍｓ　２Ｈ）、　６．９１　（ａ
、　ＩＨ）、　７．２５−７．４８（ｍ、５Ｈ）； 元素分析　実測値ｃ、７２．６　；　Ｈ，６，６；ＣＩ
！Ｈ２！ＪＦＯ３・０．６６ｇｔｏＡｃ　Ｍ＋７１値ｃ
、７６−０；Ｈ，６−７鋒。
出発物質として使用する（２ＳＲ，４８Ｒ）−４−（５
−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロ−ラン金、出発物質の製造に
関する例５の一部に記載の水素化分解法で、しかし適当
なジアステレオマー（例４）を選択するという条件で得
た。
こうして所望の出発物質（９５％）、融点１１６℃を得
た。
例　　７ 適当なアルキル化剤および適当なフェノールを用いて、
例５に記載の方法を＜シ返し次。こ９して以下の戎に記
載の化合＠を得た：六Ｕ 注 、ａ、生成物は次の特有なＮＭＲシグナル金示した。
ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ、　、δ値）：　　２．０（
ｍ、４Ｈ）。
２．９８（８，６Ｈ）、　、５．８２（ｍ、　４Ｈ）、
　４．９２（Ｉｉ。
２Ｈ）、　７．０−７．４　（ｍ、　９Ｈ）出発物質と
して使用する４−（６−ヒドロキシフェニル）−４−メ
トキシテトラヒドロビランを以下のようにして得た： ６−メトキシメトキシフェニル共化物を５ｙｎＬｈｅ−
８１８，１９７６，２４４に！ピーの一般法で６−ブロ
モフェノールとジメトキシメタンを反応すせることによ
って得九。グリニヤール試薬を６−メトキシメトキシフ
ェニル共化物（６ｇ）、マグネシウム（０，６６ｇ）お
よびテトラヒドロフラン（５４ｄ）から成る混合物を２
時間６０℃に加熱することによってグリニヤール試薬を
製造した。試薬上周囲温度に冷却し、かつテトラヒドロ
フラン（２−）中のテトラヒドロピラン−４−オン（２
，７６ｇ）溶液を崗加した。混合物を周囲温度で１５時
間攪拌しかつ蒸発させ比。残分を酢酸エチルおよび水の
間に分配した。
有機相會飽和塩化す）　ＩＩウム水溶液で仇争し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）かつｊＡ発させた。残分を尋剤として塩
化メチレンおよびゾエチ〃エーテルの９：ｌｖ／ｖＵ合
物を用いるカラムクロマトグラフィーによって槓製し九
。こうして４−ヒドロキシ−４−（，５−メトキシメト
キシフェニル）テトラヒドロピラン（４，５Ｌ６９％）
が油状物として得られた。
こうして得らｎ７を生成物の−ｍｃ　２９　）、水素化
ナトリウム（鉱油中の５５　％　ｗ／ｗ　９敢液、０．
７４　Ｅ／　）　ｓｒよびテトラヒドロフラン（５０１
ｄ）から成る混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。
ヨウ化メチル（１，４２１１ＬＪ）および１５−クラウ
ン−５（、０，１ｇ）を加えかつ混合ｍを周ｖ５扇度で
１５時間攪拌し友。混合ｖｌＪを蒸発させ、かつ残分を
塩化メチレンおよび水の間に分配し友。
有機相を分離し、水で洗浄し、乾−（ＭｇＳＯ４）かつ
蒸発させた。こうして４−メト中シー４−（６−メト中
ジメトキシフエニル）テトラヒドロピラン（２，１ｇ、
９８％）が油状物として得らｎ九。
こ９して得られ７を物質、−塩酸（０，８ｍ　）、イン
グロパノール（６，５ｗｊ）ｐよびテトラヒドロフクン
（１５ｆｆｌｊ）刀為ら成る混合換金周囲温度で２４時
間攪拌した。混付物金蒸発させ、かつ残分を酢酸エチル
２よび水の間に分配した。有機相ｔ−紹、ｔＯ塩化ナト
リウム水浴液で洸浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）かつ蒸発さ
せた。こすして４−（６−ヒドロキシフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロビラン（１，５４／、　９６％）
が無色の油状物として得られ、これ金さらに＋ｌｖｄせ
ずＶＣ使用し友。
ｂ、生成物は久の狩有なＮＭＲシグナルを示した。
ＮＭＲシグナＡ／　（ｃＤｃｊ３．δ値）　１．７５−
２．０　（ｍ。
ＩＨ）、　２．５−２．７５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　２．
９５　（ａ、　６Ｈ）。
２．９４（”、　６Ｈ）、　５．０−６．９１　（ｍ、
　５Ｈ）、　４．９１（ａ、　２Ｈ）、　６．８５−７
．６（ｍｅ　９Ｈ）。６−２よび４−メトキシ基はｂｒ
ａｎ日の関係にある。
出発物質として便用する（６Ｒｓ、４ＳＲ）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−５，４−ジメトキシテトラヒ
ドロぎランを以下のようにして得た： ４−ヒドロキシ−４−（６−ノドキシメト中ジフェニル
）テト、ｙ　ヒトｏヒラン（２ｇ）％５Ａのモルキュラ
ージ−デス（２０ｇ）およヒドルエン（２０＋１１７）
ｔ−５時間８０℃に加熱し比。混合物をろ過し、かつ残
分ｔトルエンおよびアセトンで連続的ＩＣ洗浄した。１
つにしたろ液ｐよび洗浄水ｔ−巣めかつ盛発させた。残
分を、俗離削として塩化メチレンひよびジエチルエーテ
ルの１９　：　１　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーによってｆ＃製した。こうして２，６−ジ
ヒドロ−４−（６−メドキシメトキシフエニル）−６Ｈ
−ビランＣ１，６９，７０チ）が油状物として得らｎた
。
こうして得られた物質（１，５ｇ）、炭酸水素ナトリウ
ム（０，７５ｇ）および塩化メチレン（１５Ｍり（０℃
に冷却した）から成る撹拌された懸濁級にｍ−クロロ過
安息番ｌ１ｍ！（１，５６ｇ）を加え、かつ混合物を０
℃で１時間、その後周囲温度で１５時間攪拌し丸。混合
物をろ過し、かつ残分を塩化メチレンで洗浄し九。１つ
にしたろ液２よび洗浄液を希水酸化ナトリウム水溶猷で
２よび水で洗浄し、乾ｉｍ　（ＭｇｓＯ４）かつ蒸発さ
せた。こうして得たエポキシド（Ｌ２ｇ、９２％）ｔ−
１さらにｆ＃製せずに使用した。
ＴｅＬ、Ｌｅｔ、、　１９６８．２４．１７５５に記数
の方法を使用し、上記で得られたエポキシド（１，２ｇ
）を水酸化ナトリウムと反応させた。
こうして得らｎた物質を、溶離剤として塩化メチレンお
よびジエチルエーテルの６：２ｖ／ｖｄ＆曾物を用いる
カラムクロマトグラフィーによって積装した。こうして
（６Ｒ８，４ＳＲ）−６，４−ゾヒドＩ：！中シー４−
（６−メドキシメトキシフエニル）テトラヒドロビラン
（０，７ｇ、６５ｍ）が油状物として得られ：この際６
−および４−ヒ（ｗ　ｃＩエキシ―Ｌｒ＠（１ｇ−の関
係にある。
こうして得られた吻５に＊例１に記載の方法によシ、水
素化ナトリウム（２，５当ｍ）の存在下にヨク化メチル
と反応させた。こうして（６Ｒ８゜４ＳＲ）−６，４−
ジメトキシ−４−（６−メドキシメトキシフエニル）テ
トラヒドロビラン（０，５８ｇ、７７１）が油状物とし
て得られた・こうして得られｆｃ吻質を注ａの第６節に
記載の方法で塩酸と反応させた。こうして所望の出発物
質（０，４４１１，９２％）、融点１４６〜１４８℃が
得られ次。
Ｃ０出発物實として使用する（６Ｒ８，４ＳＲ）−６−
ヒドロキシ−４−＜６−ヒドロキシフェニル）−４−メ
トキシメトキシテトラヒドロビランを以下のようにして
得た： 出発物質の製造に関する上記の圧ａＯ第１願に記載の方
法をくシ返すが、６−メドキシメトキシフエニル美化物
の代わりに６−ペンジルオΦジフェニル臭化物を使用し
た。こうして得らｎ次物貰を、出発物質の製造に関する
前記の注すの第１ｔＪＫ記威されている方法で脱水した
。
Ｃうして４−（６−ベンジルオキシフェニル）−２，６
−ゾヒドａ−６Ｈ−ピランが得られ、これを酸化し、か
つこうして得られたエポキシドを出発物質の製造に関す
る前記注すの第２および第６　ｆｆｉ　Ｋ　！！６載の
方法で水酸化ナトリウムと反応させた。こうして（５Ｒ
８，４８Ｒ）−４−（６−ベンジルオキシフェニル）−
３，４−ゾヒドＱキシテトッヒドａビランカ１４２チの
収率で油状物として得られ、この際６−ンよび４−ヒト
Ｃ１−？シ基はｔ＋ｒａｎｌｉ−の関係にある。
こうして得られた物３［（１，７６ｇ）、イミダゾール
（２ｇ）、ｂ−ブチルジメチルシリル塩化物（２，２６
，ｌおよびジメチルホルムアミド（６ｄ）から成る混合
物を周囲温度で１５時間攪拌した。混合＊ｔｔ−ジエチ
ルエーテルよび水の間に分配したユ有憬相を水で洗浄し
、乾燥させ（Ｍｇ８０ａ）かつ蒸発させた。残分會、ｄ
離削として塩化メチレン訃よびジエチルエーテルの９：
　ｉ　ｖ／ｖ　％合物上用いるカラムクロマトｆ　５　
フィーによって４１１製した。こうして（，５Ｒ８，４
８Ｒ）−４−（６−ベンジルオキシフェニル）−５−（
ローブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシテ
トラヒドロビラン（１，９ｇ、７８％）、融点９０〜９
２℃が得られた。
こうして得られた物質を例１に記載の方法でメチル化し
た。このようにして（６Ｒ８，４８Ｒ）−４−（５−ベ
ンジルオキシフェニル）−，５−（ｌ、−デチルジメチ
ルシリルオ千シ）−４−メトキシテトラヒドロビラン（
１，６９，Ｆ、８９％）が油状物として得られた。
こうして得られた化合物ひよひテトラヒドロフラン（６
２ｍｌ）の混合物に、テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモ
ニウム（テトラヒドロフラン中ＩＭ；１６ｍ１）金加え
、かつ混合物を周囲温度で１５４間攪拌し比。混合物を
蒸発させ、かつ残分を２エチルエーテルおよび水のＩ司
に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させ
た。
残分ヲ、溶離剤として塩化メチレン２よびジエｆｋエー
テルの９：１ｖ／ｖｉｊｉ合物を用いるカラムクロマト
グラフィーによって精製した。こうして（６Ｒ８，４Ｓ
Ｒ）−４−メトキシテトラヒドロビラン（１，０６ｇ、
８６％）、融点８５〜８６°Ｃが得られた。
こうして得られ念物質、１０％パラジウム炭水触媒（０
，１％）およびエタノール（２０ｄ）から成る混合物を
、水素雰囲気下、周囲温度で１５時間攪拌した。混合物
をろ過し、かつ蒸発させると所望の出発物質（０，７，
！ｉ’、９２％）、融点１５９〜１６０’Ｃが得られた
。
ｄ、出発物質として便用する（５ＳＲ，４ＳＲ）−４−
（６−ヒドロキシフェニル）−６，４−ジメトキシテト
ラヒドロビランを以下のようにして得た； ｑｉＪ記の注Ｃに記載のようにして得之４−（６−ベン
ジルオキシフェニル）−２，６−ジヒドロ−６Ｈ−ビラ
ンを、出発物質の製造に関する…■記注すの第６１１５
に記載の方法で酸化した。こつして製造され几エポキシ
ド（１ｇ）をＪ　、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、ａ　１９７９．４４．１６４６にｄピ載の方
法で開裂すると、（６ｓＲ，４ｓＲ）−４−（６−ベン
ジルオキシフェニル）−６，４−ヒドロキシテトラヒド
ロビラン（１，０６＆、９８％）が得られた。これをさ
らに精製せずに使用した。
こうして得られた物質の一部（０，５ｇ）ｔ−例１に記
載の方法で水素化ナトリウム（２，５当量）の存在下に
ヨク化メチル（４当ｉｔ）と反応きせた。こうして得ら
れた物質を明記性Ｃの最終節にｅ載の方法でパラジウム
の存在下に水素で処理した。このようにして所望の出発
物質（０，６ｙ、６７％）融点１５５〜１５６℃が得ら
れた。
例　　８ 例５に７ＩＣ載の方法金、適当なアルキル化剤および過
当なフェノールを用いてくり返した。このエラにして以
下の表にＨピ載の化合物が得られた。
ａ、出発物質として欧州する（２Ｒｓ、６ＳＲ）−５−
＜５−ヒドロキシフェニル）−６−メドキシー２−メチ
ルテトラヒドロフランを以下のようにして得た： 例７のｅＥａ　Ｋ記載の方法金くり返すが、テトラヒド
ロピラン−４−オンの代わりに２−メチルテトラヒドロ
フラン−６−オンを便用した。
こうして所望の出発物質、融点１７０〜１７１℃が収率
５４％で得られ：この際２−メチルおよび６−メトキシ
基はｃｌＢ−の関係にある。
出発物質として使用する２−ブロモメチル−７−フルオ
ロナフタレンを、下記例１５のｆｉｌＶの下の注に記載
されているようにして得た。
ｂ、出発物質として使用する２−ブロモメチル−７−メ
チルナフタレンを、下記例１５０表ＩＶの下の注に記載
されている方法で２，７−シメチルナフタレンから得九
。
Ｃ５生成物は次の特有なＮＭＲシグナルを示した。
ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｊ３ｅδ値）１．０９（し、５
Ｈ）。
１．２５（８，６）り、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５
９（１１，６Ｈ）、５．０−４．１４（ｍ、５Ｈ）、５
．１９（ａ、２Ｈ）。
６．５−７．９（ｍ、９Ｈ）。
出発物質として使用する（２Ｒｓ、６ｓＲ）−６−ニト
ー？シー５−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル
）−２−メチルテトラヒドロフランを以下のようにして
得た： グリニヤール試薬は、６−ベンジルオキシ−５−フルオ
ロフエニル！化物（４，２ｇ　）　、マグネシウム粉（
０，６６５＆）＆よびテトラヒドロフラン（２０ｒＩＬ
ｔ）から成る混合物を１時間４０℃に加熱することによ
って製造した。試薬を周囲温度に冷却し、かり２−メチ
ルテトラヒドロフラン−６−オン（１，１６１ｄ）を滴
加した。混合物を周囲温度で６時間攪拌し、その後酢酸
エチルおよび水の間に分配し九。有、−相を水で洸浄し
、乾燥（ｕｇ８０ａ）かつ蒸発させた。残分を、溶離剤
として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの１９　：
　１　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
によってｆｌ［！ｔ、た。こうして（２Ｒ８，６８Ｒ）
−６−（６−ペンジルオ争シー５−フルオロフェニル）
−５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロフラン（２
，６１１，６４％）、融点８６〜８４℃が得られ；この
ｖＡ２−メチル２よび６−ヒドロキシ基はｃｌＢ−の関
係にある。
こうして得られｆｉ−物質の一部（１，１、Ｆ　）ｈｘ
例１に記載の方法でヨウ化メチルと反応させた。
このようにして（２Ｒ８，６８Ｒ）−６−（６−ベンソ
ルオ中シー５−フルオロフェニル）−６−ニトキシー２
−メチルテトラヒドロフラン（０，８２＃、６８ｑｂ）
が油状物として得られた。
こうして得られた物質、ｉｏ＊パラジウム炭Ｘ（０，１
ｇ）ｓ？よびエタノ−＃　（５ｒｔｔｌ　）から成る混
合ｇａｔ−１水′Ｊｇ雰囲気下、周囲温度で４時間攪拌
した。混付物をろ過し、かつ蒸発させた。
こうして所望の出発物質（０，５４ｇ、９２％）融点１
６６〜１６７℃が得られた。
ｄ、生成物は次の特有なＮＭＲシグナル金示した；ＮＭ
Ｒシグナル（ＣＤＣ軸、δ値）１．０９−１．２５（２
ｔ’ｌ！、　６Ｈ）、　２．４３（ｂ、　２Ｈ）、　５
．０−４．２　（ｍ。
５Ｈ）、　５．２　ｏ（ｓｏ　２Ｈ）、　６．５−７．
．９８（ｍ、　９Ｈ）。
ｅ、生成物は次の稀有なＮＭＲシグナルを示した；ＮＭ
Ｒシグナル（ＣＤＣｌ３．δ値）１．２（ｄ、　６Ｈ）
。
２．５５−２．６　（ｍ、　２Ｈ）、　６．１７　（ｓ
ｉ、　６Ｈ）１６．７２（ｑ、　Ｉ　Ｈ）、　６．９−
４．２５　（ｍｅ　２Ｈ）。
４．９６　（８，２Ｈ）、　６．８−７．５（ｍ、　９
Ｈ）。
例　　９ 例１に記載の方法をくり返すが、ヨウ化メチルの代わり
に美化アリルを使用し、かつテトラヒドロフランの代わ
シにジメチルホルムアミドを使用し九。こうして４−ア
リルオキシ−４−（５−（ナフト−２−イルメトキシ）
フェニルコテトラヒドロビラン（５７％）が油状物とし
て得られた。
ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤＣｌ３　＊δ値）　１．８−
２．２　（ｍ。
４Ｈ）、　６．５−６．６５（ｍ、　　２Ｈ）、　５．
７５−４．１（ｍ＝　　４Ｈ）＊　　ｂ、０−５−４　
（ｍｅ　　４Ｈ）−５，６−６−６−１（ＩＨ）＝　６
．８−８−０　（ｍ、、　１１　Ｈ）。
例１０ 例１に記載の方法をくり返すが、ヨク化メチルの代わり
にヨウ化エチルｆｃ使用し、かつテトラヒドロフランの
代ｖＤにジメチルホルムアミドを使用した。こうして４
−エト中シー４−Ｃ６−（ナフト−２−イルメトキシ）
フェニルコテトラヒドロビラン（６０％）が油状物とし
て得られた。
ＮＭＲＸペクト＃　（ＣＤＣｊ３．δ＋１　）　１．１
　（ｔ、　６Ｈ）。
ｆ、９６（ｍ、４１（）、、５．０７（ｑｔ　　２Ｈ）
、６．８（、ｍ。
４Ｈ）、５．２６（’、２Ｈ）、６．８−７．９　（ｍ
、１１Ｈ）。
例１１ 例１に１＋［の方法で、（６Ｒ８，４ＳＲ）−６−ヒド
ｏ＋シー　４−メトキシ−４−（６−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニルコテトラヒドロビラン〔例７、化
合物４６）をヨウ化メチルと反応させると、ｌａ８．４
ＳＲ）−６，４−ゾメト中シー４−　（，５−（ナフト
−２−イルメトキシ）フェニルコテトラヒドロピラン（
９０％）、融点１６１〜１６６℃が得られた。
？ｉ＋１記の反応金〈シ返すが、ヨウ化メチルの代わり
に臭化７′″ロパルギルを便用し死。こうして（６Ｒ８
，４ＳＲ）−４−メトキシ−４−Ｃ３−（ナフト−２−
イルメトキシ）フェニル〕−６−（プロノー２−イニル
オキシ）テトラヒドロビラン（６２％）、融点８６〜８
８°Ｃが得られた。
例１２ 汐１１に記載の方法で、４−ヒドロキシ−４−Ｃ６−（
ナフ）−２−（ルメトキシ）フェニル〕オキセパンをヨ
ウ化メチルと反応させると、４−メトキシ−４−Ｃ６−
Ｃナフト−２−イルメトキシ）フェニル〕オキセパン（
６６％）、融点６９〜７０℃が得られた。
ｈｔｌ　ｄｅの反応を〈シ返すが、ヨウ化メチルの代わ
υに臭化アリルを使用し、かつジメチルホルムアミド金
反応浴剤として使用した。こうして４−アリルオ中シー
４−　Ｃ６−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル〕
オキ七パン（２５％）、融点５７〜５８℃が祷られた。
出発物質として便用する４−ヒドロキシ−４−Ｃ６−Ｃ
ナフト−２−イルメトキシ）フェニル〕オキセパンを、
出角物質の製造に関する例１に紀−の方法で、しかしテ
トラヒドロビラン−４−オンの代わりに４−ケトオキセ
パン（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、、　１９５８．９１．　１
５８９　）を使用して得た。
例１６ ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍｍｇ０．
６２５ｒｔＬｌ　）　ｄ液を、２−メトキシ−２−Ｃ６
−Ｃナフト−２−イルメトキシ〕フェニル〕ｆｏパン−
１，６−ジオールおよびテトラヒドロフラン（０℃に冷
却した）から成る溶成に崗加した。テトラヒドロフラン
（１Ｍ）中のＰ−トルエンスルホニル４化物（０，１９
ｇ）　４Ｆｉｎ加え、かつ混合物１−０℃で６０分間樟
押した。
ｎ−ジチル−リチウム（０，（５２５ｍ、１．６　Ｍ）
のｍ液を加え、かつ混合物１に４＃間６Ｏ−ＯＫ加熱し
た。混合物を蒸発させ、かつ残分ｔジエチルニーデル２
よび水の間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯｔ）させかつ蒸発させた。残分を、暦離
剤として磁化メチレンｄよひジエチルニーデルの５　：
　１ｖ／ｖ　７４合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーによって＋ｆｔＨした。このようにして６−メドキシ
ー６−〔６−（す７トー２−イルメトキシ〕フェニル〕
オキセタン（０，０７２１，２２チ）、融点７１〜７２
゛Ｃが得られた。
出拍′＄ｌＪ責として使用する２−メトキシ−２−Ｅｌ
−（す７）−２−４ルメトキシ）フェニル〕ｆｃ１パン
ー１，６−ジオールを以下のようにして得た： ６″′ペンシルオキシフエニルＡ化′＋＠（２，５５ｇ
）、マグネシウム扮（０，２６２ｇ）およびテトラヒド
ロフラン（２０ｍＡ）から成る混合＊を１時間６０℃に
加熱することによって、グリニヤール試媚を製造した。
テトラヒドロフラン（ｉ　ｍｌ　）中のベンジルオキシ
アセトニトリル（１，６６１）　（１）＋＃／ｌｅ１Ｍ
加し、かつｔｄ　Ｍ　４４７）を６０分間６０°Ｃに加
熱した。混合物を１Ｎ塩ビ浴液（５０＃ｔｊ）の添加に
よって酸性にし、ジエチルニーデルで抽出した。有機相
を水でおよび飽和塩化ナトリウム水醇液で況浄し、乾燥
（Ｍｇ８０４）させかつ蒸殆賂せ友。残分を塩化メチレ
／で！、１ｍさせるカラムクロマトグラフィーによって
精製した。こうしてベンシルオキシメチル６−　（ナフ
ト−２−イルメトキシ）フェニルケトン（２，１１ｇ、
６５％）が油状物として得られた。
テトラヒドロフラ／（５１１４）中のこのｍ′ｉ（２，
１ｇ）のｍｔｉを、インプロポ中シジメチルシリルメチ
ル塩化マグネシウム（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。
１９Ｂ５．４８．２１２０に記載のようにして、クロロ
メチルイソプＥ１２ボキシゾメチルシラン（１，８８ｇ
）ｓｒよびテトラヒドロフラン（１５−）中のマグネシ
ウム粉（０，２７１１）から製造〕の溶液に滴加した。
混合物′ｆ、周囲温度で１時間攪拌し、飽和塩化アンモ
ニウム水浴液、その後飽和塩化ナトリウム水ａ液で洗浄
した。信磯相を分離し、１！Ｌ燥（Ｎａ２８０４）させ
かつ蒸発させると、６−ベンジルオキシ−２−（６−ベ
ンジルオキシフェニル）−１−イソ７’ｏボキシジメチ
ルシリルプロパン−２−オールが黄色の油状物として得
られ丸。
こうして得られた切貞、炭酸水素ナトリウム（０，５８
ｇ）、過酸化水素（水中の６０％Ｗ／Ｖ、６ａｊ）、メ
タノール（１０ｄ）およびテトラヒト０７７ン（ｌＱｍ
ｊ）から成ルア１１１合＊１−１１５時間加熱還流させ
た。有磯尋剤を除去するために混合物１に蒸＠させ、か
つ残分をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し
、飽／１１１塩化ナトリタム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残分４を最初は塩化メチレ
ンで、その後順次的に塩化メチレンおよびアセトンの極
性混合物で（９：　ｉ　ｖ／ｖ混合物まで）ａ雌させる
カラムクロマトグラフィーによって精製した。
こうして６−ベンシルオキシ−２−（６−ベンジルオキ
シフェニル）プロパン−１，２−ジオール（２ｇ、８７
チ）が油状物として得られた。
こうして得られ九物質、ｂ−ブチルジメチルシリル塩化
物（０，９９ｇ）、イミダゾール（０，４５１）および
ジメチルホルムアミド（１０ｄ）から成る混合物を周囲
温度で１５時間攪拌した。混合物を蒸発１せ、かつ残分
を溶禰剤として塩化メチレンを用いるカラムクロマトグ
ラフィーによって？＃製し九。こうして６−ベンシルオ
キシ−２−１−ベンシルオキシフェニル）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシプロパン−２−オールが無色
の油状物（２，１４ｇ、８１％）として得られた。
この物質を例１に記載方法でメチル化し虎。
こうして６−ペンシルオキシー２−（６−ペンシルオキ
シフェニル）−２−メトキシｆ１２ブー１１ルーｔ、−
テチルシメチルシリルエーテル（２，０２Ｉｉ、７０　
％　）　カ油状’ｍとｔ、てｉられた。
こうして得られた物質（２ｇ）、テトラヒドロフラン（
２０ｒｎｌ）ｓｐよびテトラゾチル７ツ化アンモニウム
（テトラヒドロフラン中１７）ＩＭＦ６欣９祷）から成
る混合物ｔ−周囲温度で１５時間攪拌した。混合＠を蒸
発させ、かつ残分を塩化メチレンおよび水のＩＩａに分
配し九。有（表相を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏａ）させかつ蒸発させた。残分を、破り塩化メチレン
で、その後舘次的に塩化メチレンおよびジエチルエーテ
ルの極性混合＠　（９：　ｌ　ｖ／ｖ混合物まで）で溶
離させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
こうして６−ベンジルオキシ−２−（６−ペンシルオキ
シフェニル）−２−メトキシプロパン−１−オール（１
，５４１１，９９％）が得られた。
こうして得られた物質、１ｏチパラジウム炭、ｇ（０，
１８ｇ）およびエタノール（１２１１１４）がら成る混
合物を、水素雰囲気下、周囲温度で４８時間攪拌し丸。
混合物をろ過しかつ蒸発させ九。このようにして２−（
６−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン−１
，６−”オール（０，６７ｇ、８・２鋒）が油状物とし
て得られた。
こうして得られた物質を、例５に記載の方法で２−デク
モメチルナフタレンと反応させた。
このようにして所望の出発物質（０，６８ｇ、６０％）
、融点１２８〜１２９℃が得られた。
例１４ （２Ｒｓ、６８Ｐ、）−６−（５−ヒドロキシピリド−
６−イル）−６−メドキシー２−メチルテトラヒドロフ
ラン（０，１０４＃　）および−１０”Ｃに冷却したジ
メチルホルムアミド（５ｄ）から成る混合物に、７に素
化ナトリウム（鉱油中の５０％Ｗ／Ｗ　９敗液、０．０
２４９　）　ｅ加え、かつ混合物を一１０℃で１時間攪
拌し友。混合物を一１５℃に冷却し、６−フエニルブロ
７’−２−イニル臭化物（０，０９７Ｆｉ　’）を加え
、かつ混合物を１時１…攪拌した。混合物をジエチルエ
ーテルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した
。有機相を乾燥（ＭｇＳＯａ）させ、かつ蒸発させた。
残分を、塩化メチレンおよびジエチルエーテルの６：　
２　ｖ／ｖ混合物で＃Ｉ離させるカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。こうして（２Ｒ８，５ＳＲ）−
５−メトキシ−２−メチル−１−（５−（，５−フェニ
ルプロプ−２−イニルオキシ）ピリド−６−イル〕テト
ラヒドロフラン＜０．１１ｇ、６８％＞が油状物として
得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ、、δ１直）　１．２　（
ｄ、　６Ｈ）。
２．２５−２．８（ｍ、　４Ｈ）、　６．２５（ａ、　
６Ｈ）、　６．６−６．９５（ｍ、　ＩＨ）、　５．９
５−４．６（ｍ、　２Ｈ）。
５゜１５（’ｉ、　２Ｈ）、　７．２５−７．５（ｍ、
　５Ｈ）、　８．０−８．１５（ｍ、　ＩＨ）、　８．
４−８．６（ｍ、　２Ｈ）。
出発物質として使用する（２Ｒ８，６ＳＲ）−６＝（５
−ヒドロキシピリド−５−イル）−６−メドキシー２−
メチルテトラヒドロフラン全以下のようにして得た： 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％ｗ／ｗ分散ば、５ｇ
）をペンシルアルコール（１２，４ｇ　）および０℃に
冷却し几ジメチルホルムアミド（１５０ｄ）の混合物に
凋加した。混合物を周囲温度に加温し、かつ１時間攪拌
した。６，５−ジブロモビリジン（２５，２ｇ　）を加
え、かつ混合物を２時間６０℃に加熱した。混付物を周
囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび希炭酸カリウム
水ｍ液間に分配させ友。有機相を希塩酸水溶液および飽
和塩化ナトリウム水浴液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｔ　
）させ、かつ蒸発させた。残分は赤色の油状物であり、
石油エーテル（沸点６０〜８０℃）でつき砕くと５−ベ
ンジルオキクー６−ブロモビリジン（１８，６、ｌｉ’
、６７％）、融点６５〜６７゛Ｃが得られた。
この物質＜　１　ｉ、５．！ｉ’　）のジエチルエーテ
ル（５００ｔｎｌ　）中６Ｑ′ｆニー５０°０に冷却し
、かつｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、６
２ｒＩＬｔ）を摘加した。混合物を一５０°Ｃで２０分
間攪拌し、さらに−６０℃に冷却し、かつジエチルエー
テル（５０１１１７）中の２−メチルテトラヒドロフラ
ン−６−オン（５ｇ）４液を加えた。混合物を一６０℃
で１時間、および−６０００で６０分間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（，２０Ｑｍｊ）を加え、かつ
混合物を酢はエチル（６Ｘ５０ＩＬｔ）で抽出した。１
つにした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥（Ｍｇｓｏ４）させかつ蒸発させた。残分金ト
ルエンおよび酢ばエチルの７　：　５　ｖ／ｖ混合物で
ａ離させるカラムクロマトグラフィーによってｄＩ製し
た。こつして（２Ｒ８，３８Ｒ）−６−（５−ベンジル
オキシピリド−６−イル）−６−ヒドロヤシ−２−メチ
ルテトラヒドロフラン（７，８ｇ、６６％）が油状物と
して得られ；この際、２−メチルおよび６−ヒドロキシ
基はｃ１５１−の関係にめる。
２．６−２．８（ｍ、　　２Ｈ）、　６．８−４’６（
ｍ＋　５Ｈ＞。
５．１　　（ａ、　２Ｈ）、　７．６５（８，５）（）
、　７．６（ｍ、　　ＩＨ）、８．６（ｍ、２Ｈ）。
こうして得られた物質を、出発物質の製造に関する例６
および例５に記載の方法で化学反応させると所望の出発
物質（９０％）が油状物として得た。
Ｈ）、２゜４５（ｂ、　２Ｈ）、　３．１０（５１，３
Ｈ）、　５．６９−６．９　（ｍ、　　ＩＨ）、　５．
９−４．．５（ｍ、　　２Ｈ）、　７．２５−７−４　
（ｍ、ＩＨ）、８．０−８．６（ｍ、２Ｈ）。
例１５ 例５に記載の方法を、適当なアルキル臭化物および適当
なフェノールを用いてく り返した。
こつして以下の我に記載の化合物が得られた：圧 ”　相応するアルキル呆化物の代わジに適当なアルキル
塩化物を使用する。
ａ、出兄′＄ｌＪ質として使用する４−（５−フルオロ
−６−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシテトラヒド
ロビランを以下のようにして得た：ｎ−ブチル−リチウ
ム（ヘキサン中の１．６Ｍ４液２２ば）ｌ存液を、−７
５−Ｃに冷却したテトラヒドロフラン（１５０ｍ）中の
６−プロモー５−フルオロフェニルベンジルエーテル（
９，７５９）ｍ腹に１５分かけて加え、かつ混合吻合−
７５℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラ’（１０ｍ
ｊ）中のテトラヒドロビラン−４−オン（６，４７ｇ）
暦ｌ夜をさらに１５分かけて加え、かつ混合物を一７５
〜Ｃで１時間攪拌した。混合物を約２時間０”Ｃに加温
した。紹刈虫化アンモニウム水ｆｄ液（５０１ｄ）を加
え、かつ有機相を分繊した。水相τ酢酸エチル＜６ｘ６
ａｒｎｔ）で抽出した。１つにした有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯｔ）させかつ腰元させ友。残分子、浴雛剤としてト
ルエンおよび匪改エチルの２：　１ｖ／ｖ混合切で用い
るカラムクロマトグラフィーによって絹製した。こりし
て４−（６−ベ／ゾルオキシ−５−フルオロフェニル）
−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン（７，４＃、７０
％）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（４３＋δ１直）　１．６　（
ｍ、　２Ｈ）、２．０５−２．２　（”＋　２Ｈ）＋　
６．６−４．０　（ｍ＋　４Ｈ）。
５．０５　（ｓ、　２Ｈ）、　６．６　（ｄ、　Ｉ　Ｈ
）、　６−８（ｄ、　ＩＨ）、　　６．９　（ａ、　　
１）（）、　　７．１５−７．４５（ｍ、　　５Ｈ）。
４１記の反応Ｃ適当にくり返した後、得ろ１ｔた物實＜
　１２．１　ｇ）、水素化ナトＩＪウム（ｇ油中の５０
％ｗ／ｗｒ分故漱；２．１１．ｌＪ？よひテトラヒドロ
フラン（１５０１１！ｊ）から成る混合切を周囲温度で
１時＋１５撹拌し次。混合物１０℃に冷却し、刀１つヨ
ク化メチル（６，７５μ）を加えた。
混合ＶＤを周囲温度で１５時間攪拌した。那偉しなくな
るまで２Ｎ塩咳水＃４液を加え、〃）つ有機ｄ剤を盗見
させた。残分金匪ばエチルおよび水の間に分配した。有
１鏡相ｔ−飽和塩化ナトリウム水尋叡でＶＣ浄し、乾祿
（Ｍｇｓｏ、）かつ蒸光姑せた。
このエラｒこして４−　（６−ベ／ゾルオキシ−５−フ
ルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロビランが
明るい重色の油状物（１２，５ｇ）として得られ、これ
ｔ式らに絹製せず使用した。
こうして得られた物置、１０係パラジウム炭＄虐媒（０
，７ｇ）および無水エタノール（１００ｍｌ　）からＪ
況る混合物を水率葬−気下に６時間攪拌した。混合物を
ろ過し、かつ腰元させた。このようにして所望の出発物
賀（７，７ｇ、８６％）、融点１２６〜１２４℃が得ら
れた。
ｂ、生成物は次の特有なＮＭＲシグナルを示した；ＮＭ
Ｒシグナル（ＣＤＣ＃３　＋δ１直）　１．９２　（ｍ
、　４Ｈ）。
２．９７　＜、ｔｌ、　６Ｈ）、　６．８０　（ｍ、　
４Ｈ）、　５．１９（８゜２Ｈ）、　６．６６−６．８
５　（ｍ、　６Ｈ）、　７．５−７．６１（ｍ、６Ｈ）
、　７−８１　（ｄ、　２Ｈ）。
Ｃ１生ｂｙ、物は次の特有なＮＭＲシグナルを示（−た
；ＮＭＲシフｆ　＃　（ＣＤＣ４３、δＩＩ［）　１．
６５（ａ、　９Ｈ）。
１．８５−２．０５（ｍ、　４Ｈ）、　６．０　Ｃ８，
６）（）、　、５．７５−６．９　Ｑ（ｍ、　４Ｈ）、
　５−Ｏｕｌ、　２Ｈ）、　６．６　（ｔ’８のｄ、　
Ｉ　Ｈ）１６．７（ｂ’ａのａ、　１Ｈ）、　６．８　
（ｂ、　ＩＨ）、　７．６５　（ｄ、　２）［）、　７
．４　（ｄ、　２Ｈ）。
ｄ、生成物は次の特有なＮＭＲシグナル金示した。
ＮｖＲシｙ−ｒル（ｃｖｃｔｓ、ａｌｌ）　０．９８　
（？、　６Ｈ）。
１．６２　（ｍ、　２Ｈ）、　１−９−１．９８（ｍ、
　４Ｈ）、　２．６（Ｌ、　２Ｈ）、　２．９７　（１
１，６）ｆ）、　６．７８−６．８５（ｍ、　４）１）
Ｉ　５．０１　（８，２Ｈ）１６．６１　（ｔ’８のｄ
。
１Ｈン、　　６．７　　（仁′８のａ、　　ＩＨ）、　
　６．７　８　　（Ｌ、　　ＩＨ）！７．１９　（ｄ、
　２Ｈ）、　７．２５　（ｄ、　２Ｈ）。
ｅ、重比物質として使用する４−工ｒキシ−４−（６−
ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）テトラ
ヒドロビランを以下のようにして得九二 水素化ナトリウム（鉱油中の５５　’Ｊ　ｗ／ｗ分１孜
販；　４．６６　ｇ）を、ベンシルアルコール（９，８
２ゴ）および水浴中で冷却し几ジメチルアセトアミド（
１，５６１１ｊ）の混合物中に滴加した。混合物を周囲
温度で１．５時曲攪拌し、その後得度水浴で冷却した。
ジメチルアセトアミド（１６６ｒｎｌ　）　中（Ｄ　６
−フルオロ−５−トリフルオロメチルプロモベンセ゛７
Ｃ２２，１１１）ｄａｔ加え、かつａ置物を周囲温度で
２時間攪拌した。混合物金ｇ発させ、かつ伐分ｔゾエチ
ルエーテルおよび水の間に分配した。有機相全飽和塩化
ナトリウム水溶液で仇紗し、乾燥（ＭｇＳＯａ）させか
つ蒸発させた。残分を、ｆｄｍ剤としてヘキサンを使用
するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この
ようにして６−ペンジルオ中シー５−トリフルオロメチ
ルデロモベ／セン（２６，１Ｎ、７７１が無色の液体と
して得られた。
ＮＭＲスペクトル５．０７　（＠、　２１（）、　７．
１５−７．５５（６ａ’ａ、　６Ｈ）、　７．６６−７
−．４２　（ｍ、　５Ｈ）。
−７０−０に冷却し九テトラヒドロフラン（１５０１１
）中の得られ走化合物（１６，７５ｇ）の溶液にｎ−ブ
チル−リチウム（ヘキサ７９１６ＭＭ液、２５．９１１
１ｊ　）　＃液を頃加した。混合物上−７０℃で１時間
攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｄ）中のテトラヒ゛
ドロピランー４−オン（４，１５１）溶液をｒＡ加し、
かつ混合物を−７０’Ｏで１時間攪拌し、その後０℃に
加温した。飽和塩化アンモニウム水ｆ＃ｆｅｉＡ　１０
　Ｑ＋ａｊ）を加え、かつ混合物ｔジエチルエーテルで
抽出した。有イ９　；ｆｆｌ　ｔ−飽和塩化ナトリクム
水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）させ、かつ蒸発さ
せ几。残分をａ離削としてトルエンおよび酢酸エチルの
４　：　ｌ　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィーによって積装した。こうして４−（６−ペンシル
オキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒド
ロキシテトラヒドロビラン（１１，５，！ｉ’、７９１
）が固体として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　、δ値’）　１．６−
１．７２（ｍ、　２Ｈ）、　２．０５−２．２５　（ｍ
、　２Ｈ）、　６．６−４．０　（ｍ、　４Ｈ）、　５
．１２　（ａ、　２Ｈ）、　７．１−７．５（ｍ、８Ｈ
）。
得られた物Ｘ（２，１７ｇ）のジメチルスルホキシド（
１５１Ｌｌ）中の＃液に、粉末の水酸化カリウム（１，
５１に加え、かつ混合物を周囲温度で１０分間攪拌した
。ヨウ化エチル（１，２４ｄ）を加え、かつ混合物を周
囲温度で４時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルお
よび水の混合物ＶＣａいた。有機相を分離し、水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯａ　）および蒸発させた。残分
き１ｍｍ剤としてトルエンおよびｒｎ［エチルの１０：
ＩＶ／ＶＩＩ＆合物金用いるカ吻合クロマトグラフィー
によって＋’ｙｔｓｔ、た。このようにして４−（６−
ペンゾルオチシー５−トリフルオロメチルフェニル）−
４−エトキシテトラヒドロビラン（１，７５ｇ、７４％
）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ軸、δ値）　１．１−１．２
　（ｔ。
６Ｈ）、　　１．８−２．１　　（ｆｆ１．４Ｈ）、　
　６．０−６．１　　（（１゜２Ｈ）、　　５．７５−
６．９５　（ｍ、　　４Ｈ）、　５．１　　（ａ、　２
Ｈ）。
７．１　−７．５　（ｍ、　　８Ｈ）。
こうして得られた物質、１０％パラジウム炭素触媒Ｃ０
，６５ｇ）およびイングロパノール（２５１１１ｔ）か
ら成る混合物を水素雰囲気下に６．５時間攪拌した。混
合ｖｌＪ金ろ過し、かつ蒸発させ友。このようにして所
望の出発物’ＸＣ１，６９，９７％）が油状物として得
られた。
６Ｈ）、　　１．９−２．１　　（ｍ、　　４Ｈ）、　
６．０５−６．１５（（１゜２Ｈ）、　６−８−４−０
　（ｍ、　４Ｈ）、　７．．０　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）。
７．１　（ｍ、　ＩＨ）、　７．２　（ｓ、　ＩＨ）。
例１５にｉＩｄ載の化合物のための適当な出発物質の製
造に関する厳科を以下に提供した：（１）化合物１〜６
の製造に使用するための適当な２−ブロモメチルナフタ
レンの製造法は、以下の２−ブロモメチル−５−シアノ
ナフタレンの製造に関する記述によって表わされる。他
の２−ブロモメチルナフタレンは、同様の方法で製造さ
れた。
５−シアノ−２−メチルナフタレン（０，７５ｇ）、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（０，８１１１）、２．２′−
７ゾビスインデチロニトリル（Ｏ，ＯＳｇ）および四環
化炭−ＡＣ２５１１１）から成る混合物を加熱還流し、
かつ２７５ワツトの一球の光を１時間照射した。混合物
を周囲温度に冷却しかつろ別した。混合ｍを蒸発させ、
かつ残分を四塩化炭素から再結晶させた。このようにし
て２−７”ロモメテル−５−シアノナフタレン（０，６
４９）、融点１０４〜１０６℃が得られ次。
ｉ４Ｊ紀の方法でくり返すが、５−シアノ−２−メチル
ナフタレンの代わりに適当な２−メチルナフタレンを使
用し、かつ反応生成吻を石油エーテル（沸点６０〜８０
　”０　）およびトルエンから成る徳性混合物で４次的
にｄ醋させるカラムクロマトグラフィーによってｆ＃喪
した。このようにして以下に挙げる２−ブロモメチルナ
フタレンが得られた： ２−７”クモメチル−６−フルオロナフタレン１、融点
４８℃： ２−７”ロモメチル−７−フルオロナフタレンｂ、　１
１１！ｉＩ点６２°Ｃ； ２−７’ロモメチル−６，７−ジフル油状ナフタレンＣ
１油秋物 ２−７”ロモメチル−７−ゾフルオロメチルナフタレン
ｄ　融点７０−７１°Ｃ：および２−ｆロモメチル−７
−メチルナフタレン、融点１００℃ ａ、出発物質として使用する２−メチル−６−フルオロ
ナフタレンを以下のようにして得た；４−フルオロベン
シル塩化物を相応する６−メチルベンシル塩化物の反応
について記載されている方法で（８ｙｎＬｈｅｓ１ａ　
、　　１９７４＋　５６６）、アセチルアセトアルデヒ
ドジメチルアセタールと反応させた。こうして４−（４
−フルオロフェニル）−６−ビトロキシ−６−メチル−
１”ｌｆ−ルジメグ・ルアセタール（０，２龍Ｈｇでの
沸点１２２〜１６０℃）。こうして得られた物質（１５
ｇ）、氷酢酸（６０ゴ）ｓ？よび臭化水素Ｍ　（４８’
１６　ｗ／ｖ　ｓ　　４８　ｍｌ　）から成る混合物’
ｉｄ気浴上で１時間加熱し九。混合物を蒸発させ、かつ
残分を靜離削として石油エーテル（ｂ、ｐ−６０〜８０
°０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製
した。こうしてろ−フルオロ−２−メチルナフタレン（
１ｇ）が得られた。
ｂ、　　Ｆ４ｉＪ記の注ａに記載の方法をくり返すが、
６−フルオロベンシル塩化ｗ金便用した。こうして７−
フルオロ−２−メチルナフタレンが白色の！司体として
得られた。
Ｃ３創記の注ａに８己械の方法ｔ＜ｐ返すが、６゜４−
ジフルオロベンジル臭化物を出発物質として使用した。
このようにして６，７−ジフルオロ−２−メチルナフタ
レンが白色の固体（１１％）、融点６６〜６４゛Ｃとし
て得られた。
ｄ、出発物質として使用する７−ジフルオロメテルー２
−メチルナフタレンを以下のようにして得九二 ２−メチル−７−ナツドアルデヒド（０，６７ｆ／　；
　Ｂｕｔ１８ｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｂｅｊｇ−＋　１９
８５ｅ　　９４ｅ２０５）、ジメチルアミノ三フッ化イ
オウ（０，，５ｒＩＬｔ）および塩化メチレン（６乳ｔ
）から成る混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。三フ
ッ化物（０，６ｄ　）を再度加え、かつ反応をさらに２
４時時間性させた。混合物を塩化メチレン２よび水の間
に分配した。有機相を水で洗沖し、乾燥（ＭｇＳＯａ）
させかつ蒸発させた。残分を、浴嵯剤として石油エーテ
ル（那点６０〜８０℃）２よびトルエンのｌ　９　：　
１ｖ／ｖ混合物茫用いるカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。
こうして７−ジフルオロメチル−２−メチルナツタレノ
が固体（０，１６９）として得られた。
ＣＩ）　　化合物Ａ８の製造に使用する４−メチルチオ
ペンシル聰化物を、以下のようにして得た：０゛Ｃに冷
却したトルエン（１５ｍｌ）中の４−メチルチオベンジ
ルアルコールＣ６Ｅ／）ＲＩＫに臘化チオニ”　（１，
５６ＩＩＬｔ　）を滴加した。混合物をＩＱｌｊｌ攪拌
し、かつ周囲温度に加温した。混合物を蒸珀させ、かつ
残分を、Ｍ離削としてのトルエン２よび酢酸エチルの１
０　：　１　ｖ／ｖｒｎ合物で、少産のシリカを通過さ
せ洗浄することによって精製した。このようにして所望
の出発物質（２，８ｇ、８５１が献体として得られた。
ｔｌｌｌ）　　化合物４１１の製造に使用する４−ｎ−
プロピルベンシル臭化物は、４−ｎ−プロピル安息ｆば
から常法によシ水累化アルミニウムリチウムで還元して
４−ｎ−プロピルベンジルアルコールを生成し、かつそ
の生成′＠を三臭化リンと反応させることによって製造
された。
例１６ 例５　（Ｃ記載の方法で４−〔５−フルオロ−６（ナフ
ト−２−イルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシテ
トラヒドロビランをヨウ化メチルと反応させると、４−
〔５−フルオロ−６−（ナフト−２−イルメトキシ）フ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロビラン、−点１０
９〜１１１℃が収率９８％で得られた。
出発物質として使用する４−（５−フルオロ−Ｓ−＜ナ
フト−２−イルメトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ
テトラヒドロビラン金以下のようにして得た： ？！＋１５の圧ａＫ記載の方法をくり返すが、メチル化
段階を省略した。こうして４−（５−フルオｏ−５−ヒ
ドロキシフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラ
ン（６０％）、融点１５８〜１６０℃が侍られた。
こうして得られた勧賞（２，１２ｇ）ｋ、例５に記載の
方法で炭鍍カリウム（２，８ｇ）およびジメチルホルム
アミド（２Ｑｍｊ）の存在下に２−ｆロモメテルナツメ
レン（２，２１ｇ）と反応させ次。こうして所望の出発
物Ｘ　（６，０２＆、８５％）、１点９９〜１０１℃が
得られた。
例１７ 紛木の水数化カリウム（０，２１１）および１４．７，
１０．１．５，１６−ヘキサオキナジクロオクタデカン
（以下１８−クラウン−６と記す；０．０４ｇ）を、４
−〔５−フルオロ−６−（ナフト−２−イルメトキシ）
フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン（０，
６５２ｇ）２よひテトラヒドロフラン（２，５，ｄ）か
ら成る混曾吻に連続的に添加し、かつ混合物を周囲温度
で５分間攪拌した。臭化プロパルヤル（トルエン中８０
％ｗ／ｖ　靜ｇ　；　０−６７　）　ｋ加え、かつ混合
物を周囲温度で１８時間攪拌した。混−合物を酢酸二デ
ル２よび飽和塩化アンモニウム水靜漱の間に分配した。
有機相ｆ：ｒｉ！和塩化ナトリウム水ＩＩＩ液で洗浄し
、乾燥させ（Ｍｇ８０ａ）および蒸発させた。残分金へ
キサンおよび酢酸エチルの極性混合物で一次的にｍ、１
！させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
このようにして４−〔５−フルオロ−６−（ナフト−２
−イルメトキシ）フェニル〕−４−Ｃｆロア’−２−イ
ニルオキシ）テトラヒドロぎラン（０，５２，９，８２
％）、融点８５〜８７℃が得られた。
例１８ 例１７に記載の方法を、適当なアルキルノ為ロデン化物
２よび適当な４−ヒドロキシテトラヒドロビランを用い
てくシ返し几。このようにして以下の表に記載の化合物
が得られた：表　　Ｖ ａ、ヨウ化エチル忙使用した。
ｂ、臭化アリルを使用した。生成物は次の特有なＮＭＲ
シグナルを示し九； ＮＭＲシグナル（ＣＤＣ＃３　ｔδ値）　１．８９−２
．０５（ｍｓ　４Ｈ）、６−６　（Ｖａのａ、　２１．
６．７５−６．９５（ｍ、　４Ｈ）、　５．０６−５５
−６（、２Ｈ）、　５．２　（ｌｉ。
２Ｈ）、　５．７−５．９　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　６．
６−６．８　（ｍ。
２Ｈ）、　６−８８（＊、　ＩＨ）、　７．４５−７．
５５　（ｍ、　６Ｈ）、　７．８−７．９　（ｍ、　４
Ｈ）。
例１９ 例５に記載の方法を相応する２−メチルテトラヒｐ　ｏ
ビランの代わシに４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ
７エエル）−４−メトキシテトラヒドロビランを用いて
〈〕返した。このようにし−（４−（５−フルオロ−６
−（６−］］工二ルｆｔ＝−１−２−イニルオキシフェ
ニル〕−４−メト中シテトラヒドロビラン（７０Ｌｓ）
が油状物として得られた。
Ｈ）、　　２．９９　　（θ、　　６Ｈ）、　　６．８
２　　（ｍ、４Ｈ）、４．９１（１，２）［）、　６．
６５−６．８８　（ｍｅ　３Ｈ）、　７．１８−７．４
５　（ｍ、５Ｈ）； 質菫スペクトルＰ　ｍ／’ｅ　６４０　；元素分析“実
測値Ｃｅ　７６．９　ｓ　Ｈｅ　５．６　ｓ　Ｃ２１Ｈ
２１ＦＯ３埋１１直Ｃ，７４，１；Ｈ＊　６．２　％。
例２０ アセトニトリル（１，５１１Ｌｔ）中の４−〔５−フル
オロ−６−（２−、’ロビニルオキシ）フェニルツー４
−メトキシテトラヒドロビラン（０，６５ｇ）ｆ６液を
、２−クロロヨウ化フェニル（０，６６Ｅｌ）、ビス（
トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（０，０１５
ｇ）、トリエチルアミノ（０，２＃ｌｊ）、塩化第−鋼
（０，０，１５ｇ）およびアセトニトリル（ｄｖｔｔ）
から成る混合物に加え、かつ混合物を５５℃で２時間攪
拌した。混合物を周囲温度に冷却し、かつジエチルエー
テルおよび水の間に分配した。有機相を水でかつ飽和塩
化ナトリウム水ｄａで洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）させ
かつ蒸発させた。残分を、暦嵯剤としてヘキサンおよび
岬歌エチルの２　二１　ｖ／ｖｄ合物金合物金力ラムク
ロマトグラフィーによって精製した。このようにして４
−〔５−フルオｏ−６−（６−（２−クロロフェニル）
フロア’−２−（ニルオキシ）フェニルツー４−メトキ
シテトラヒドロビラン＜０．２６１！、５６％）、融点
１２０〜１２２℃が得られた。
出発物質として使用する４−［５−フルオロ−６−＜２
−ｆロピニルオキシ）フェニル〕−４−メトキシテトラ
ヒドロピランを以下のようにして得た二 ４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−
メト中シテトラヒドロビラン（、５，６４ｆｉ）、ＪＡ
化ｆロパルギル（トルエン中８０％ｗ／ｖ、４．４６１
１１７　）、炭酸カリウム（５，５２，！ｉ’）および
アセトン（１５０ｍ）から成る混合物を１６時間還流下
に加熱した。混合物ｒろ過し、かつ蒸発させた。残分を
酢はエテルｐよび水の間に分配した。有機相を水および
＠刈塩化ナトリウム水饅液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ
　）させかつ蒸発させた。残分を、博離削として匪准エ
チル２よびヘキサンの２　：　１　ｖ／ｖ混合ｗｔ用い
るカラムクロマトグラフィーによって精製した。このよ
うにして所望の出発物＊（５，７７ｇ、９１％）、融点
７１〜７２℃が得られた。
例２１ 例２０に記載の方法を、適当なヨウ化フェニルおよび適
当なアル中ンを用いてくシ返した。
このようにして以下の表に記載の化合物が得らｎた： 別記しない限り、所望の置洪ヨウ化フェニルは市販のも
のである。
油状物として得られたこれらの生成物について、キャラ
クタリゼーションはＮＭＲスペクトル時性櫨および質重
スペクトル分析による。完全なＮＭＲスペクトル特性Ｉ
Ｉ　ｔ−、表Ｗの化合物腐１について以下に記した。他
の化合物の相応する時性櫃の多くは、予期された値と非
常に類似しておシ、従って吟鐵的なシグナルだけを挙げ
た。
別記しない限シ、各々の化合物ｔ−ＣＤ（Ｊ３に溶かし
、かつ化学シフトの値をデルタスケールで示した。
５Ｈ）、　６．８　（ｍ、　４Ｈ）、　４．９　（８，
２Ｍ）、　６．６−６．９　（ｍ、　６Ｈ）、　７．１
−７．７　（ｍ、　４Ｈ）。
ｂ、出発物質として使用する２−シアノヨク化フェニル
を、以下江Ｃに記載の方法で２−アミノベンゾニトリル
から得喪。生成物、融点５２〜５４”０は収率６８チで
得られた。
Ｃ１出＠’ＷＩｊ’Ｘとして使用する６−ジアツヨウ化
フェニルを以下のようにして得た； 水（５−）中の亜硝酸ナトリウム（１，８８１１）ｄ液
を１６−アミノベンゾニトリル（２，６６ｇ）および水
浴で０〜５℃の温度にｔＡＩ！却した塩敗水尋ｇ（５０
％　ｗ／ｖ　；　２４Ｈ１）から成る混合物に加えた。
混合物をこの温度で５分間攪拌した。
水（５ｄ）中のヨウ化カリウム（、４，６６１）溶漱を
加え、かつ混合物を０〜５　’Ｃで６０分間、その後周
囲温度で２時間攪拌し九。混合物を酢酸エチルＣ６Ｘ２
５Ｌｌ）で抽出した。１つにした抽出＊を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯｔ）　ンよび蒸発させた。残分をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製すると所望の出発
物質（２，７ｇ、５９％）が油状の固体として得られた
。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ、　、δ値）　７．２　（
ｍ、　１Ｈ）。
７、（５（ｍ、　ｊＨ）、７．９８　（ｍ、　２Ｈ）。
ｄ、　　ＮＭＲスペクト”　５．５　（’ｅ　５　Ｈｅ
　ＳＣ１２Ｍｅ）　６出宛物質として使用する２−メチ
ルスルホニルヨウ化フェニルを以下のようにして得た：
水（５０ｍ７）中のペルオフソーリン酸カリウム（５ｇ
）ｍａｔ、２−メチルヨウ化チオフェニル（１，２５ｇ
）ｂ−よひメタノール（６０＋ｎｌ　）で為ら成る混合
物に加え、かつ＃、曾吻を周咄温度で１８時間（１件し
た。毘合物を塩化メチレンおよび水の間に分配した。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯａ）させ、かつ蒸発させた。残分
を、ｍ離削としてヘキサン２よび酢酸エチルの１０　：
　６ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。このようにして、所望の出発物質（０
，５２ｇ、６７慢〕、融点１１０〜１１２°Ｃが得られ
た。
ｇ、　　ＮＭＲスペクトル６．８　（８＊　２　Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＮＨ２）ｈ、出発物質として使用する６−（２−シ
アノグロ！−２−イル）ヨウ化フェニルヲ以下のように
して製造したニ ジアン化カリウム（４ｇ）および水（２Ｍ）中のテトラ
−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（０，６２ｇ）から成る
混合物を塩化メチレン（２０ｄ）中の６−ヨウバブロム
ペンゾル（５，９２ｇ）浴液に加え、かつ混合物を２時
間遠流下に加熱した。有機相全会離し、水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯｉ）させかつ蒸発させ九。残分金祷離削と
して塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィーに
よって＃製すると、６−ヨートフエニルアセトニトリル
（４，４，９）が得られた。
こうして得られた物質、ヨウ化メチル（５，６ｍｌ　）
　ｓ？よびジメチルホルムアミド＜　２０　Ｉｌｌ　）
から成る混合物を、５℃に冷却したジメチルホルムアミ
ド中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０チｗ／ｗ分散液
、１．４５ｇ）攪拌懸濁液に簡加し次。混合物全攪拌し
、かつ周囲温度に加温した。
混合物を酢ばエチルおよび水の間に分配した。
有機相を水で洗浄し、乾燥（ｕｇｓｏｔ）させかつ蒸発
させると、所望の出発物質（４，５９）が得られた。こ
れｔさらにｆ＃製せずに使用した。
７．１　（し、　１１（）、　７．４５（ｄ、　ＩＨ）
、　７．６５　（ｄ。
ＩＨ）、７．８ＣＦ、、ＩＨ）。
例２２ 例５に記載の方法を、過当なアルキル臭化物２よび過当
なフェノールを用いてくり返した。
このようにして以下の表に記載の化合物が得らＧた： 表　　■ ａ、生成物は次の特有のＮＭＲシグナルを示した：ＮＭ
Ｒシグナル（ｃＤｃｉ３．δ１直）　１．９−２．０　
（ｍ。
４　Ｈ）＋　２．９　（”−６Ｈ）−６，７（ｍ−４）
（）、ｂ−２（’。
２Ｈ）、　７−１−７．５　（ｍ、　８Ｈ）。
出発物質として使用する４−（６−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−メトキシテトラヒド
ロビランを、ｆ１５の表１ｖ以下、注ｅＯ第６節および
第４節に記載されている方法で、しかしヨウ化エチルの
代わシにヨウ化メチルを使用して、４−（６−ペンソル
オキシー５−）リフルオロメチルフェニル）−４−ヒト
ｃＩ−？シテトラヒドロビランから得た。このようにし
て所望の物質（７８％）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ３．δ値）　１−９−２−
１　（ｍ。
４Ｈ）、　　６．０　（８，３１（）、　６．８−４．
０　（ｍ、　　４Ｈ）。
５．９５　（ａ、　　ＩＨ）、　　７．０　（ｍ、　　
１Ｈ）、　　７．１　　（ｍｌ　　１ａ）、７．２　Ｃ
Ｉ　ＩＨ） ｂ、生成物は次の特有なＮＭＲシグナルを示した：ＮＭ
Ｒシグナル（ＣＤＣす、δ１直）　１．１−１．２　（
ｂ＠６Ｈ）、　　１．９−２．１　（ｍ、　４Ｈ）、　
６．０５−３．１５（ｑ＝　２Ｈ）、６−８−５−９　
（ｍｅ　４Ｈ）ｅ　５−０　（’−２Ｈ）、　７．１５
−７．４５　（ｍ、　８Ｈ）例２６ 例６にａｒ２ａの方法を適当なアル中ルノーロデン化物
および適当なアルコールを用いてくり返した。このよう
にして以下の災に記載の化合物を得九二 ａ、出発物質として使用する４−（３−（７−フルオロ
ナフト−２−イルメトキシ）−５−）リフルオロメチル
フェニルツー４−ヒＶロキシテトラヒｒロビランを以下
のようｋして得た＝４−（３−ベンジルオキシ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒ
ドロビラン（６ｇ）を、例１５の表■以下注ｅの第４節
に記載されている方法で水素化分解すると、４−ヒドロ
キシ−４−（３−ヒドロキシ−５−）リフルオロメチル
フェニル）テトラヒドロビランが定量的収率で、油状物
として得られた。
こうして得られた物質を例５に記載の方法で２−７”口
そメチル−７−フルオロナフタレン（１，２７＃）と反
応させた。こうして所望の出発物質（２，２３，Ｆ、４
３％）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３ｔ　δ値）　１．７−１
．７５（ｍ、２１Ｈ）。
２．００５−２−２５（−２Ｈ）　、３−８５−４−０
（ｍ　＋４Ｈ）　＋　５−２５Ｃａ　、２Ｈ）　−７−
１−７−９５（ｍ＊９Ｈ）− ｂ、生成物は次の特有な凪出シグナルを示した；卿シグ
ナｋ　（ｃｖｃｌ、、　ａ値）　１．９７−２．１１　
ｃｍ、４Ｍ）。
３３−５４−３−５８（＋２Ｈ）−３−８４−３−９５
（ｍｓ４Ｈ）Ｃ５−０−５−３（ｍ−２Ｈ）　、５−２
５（ａ−２Ｈ）−５−７２−５，９１（ｍ、　ＩＨ）　
、　７．１８−７．８９（ｍ。
９Ｍ）。
Ｃ１生成物は次の特有な凪…シグナルを示し九ＮＭＲシ
グナル（ＣＤＣ１３＋δ値）　Ｃ８５−２−１０（ｍ、
４Ｈ）。
３．５−３．６５（ｍ　、２Ｈ）、３−７５−４．０（
ｍ、４Ｈ）、５．０５−５．４（ｍ。
４Ｈ）、５．７−５．９（ｍ、ＩＨ）、７．１−７．３
（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．６５（ｍ＝３Ｈ）−７−
７−７−９（ｍｓ２Ｈ）。
出発物質として使用する４−（３−（（５，７−シフル
オロナフトー２−イルメトキシ）−５−）　１７フルオ
ロメチルフエニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロビラ
ンを、前記注ａＫ記載の方法で、しかし２−ブロモメチ
ル−７−フルオロナフタレンの代わシに２−ブロモメチ
ル−６，７−ジフルオロナフタレンを使用した。
例２４ ４−ヒドロキシ−４−〔５−ニトロ−６一（３−フェニ
ルプロプ−２−イニルオキシ）フェニル〕−テトラヒｒ
ロピランを、例１に記載の方法でしかし１５−クラウン
−５を加えずに、ヨウ化メチルでアルキル化した。こう
して−一メトキシ−４−〔５−ニトロ−３−（３−７エ
ニルプロー１−２−イニルオキシ）フェニル〕テトラヒ
ｒロビラン（７２％）、融点１１２〜１１３℃が得られ
た。
出発物質として使用する４−ヒドロキシ−４−〔５−ニ
トロ−３−（３−フェニルプロシー２−イニルオキシ）
フェニルコテトラヒドロビランを以下のようにして得た
ニ ジメチルアセトアミド（１００１７１７）中の３−フェ
ニルプロア’−２−イニル−１−オール（１９，９）溶
液をジメチルアセトアミド（３２０１１１７）中の水素
化ナトリウム（鉱油中の５０１　ｗ／ｗ懸濁液、７．５
．ｌ攪拌懸濁液に加え、かつ混合物を周囲温度で１時間
攪拌した。１−ヨード−３，５−ジニトロベンゼン（４
２Ｊｉ’　；　Ｊ、　Ｃｈｅｍ−８ＯＣ−（Ｃ）、１９
７０．１４８０　）を混合物に流加し、かつ生じた混合
物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をジエチルエー
テルおよび２Ｎ塩酸水溶液間に分配した。有機相を水で
洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）させかつ蒸発させた。残分
を、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および塩化メチ
レンの極性混合物で漸次的に溶離させるカラムクロマト
グラフィーによって精製した。このようにして５−ニト
ロ−３〜（３−フェニルフロア°−２−イニルオキシ）
ヨウ化フェニル（３１！／、５８％）が油状物として得
られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ３．δ値）５．２５
（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ａ、５Ｈ）　、７．９　（ｍ
、２Ｈ１８，１５（ｍ、　ＩＨ）　。
こうして得られた物質（２，６ｆｌ　）のテトラヒドロ
フラン（１００１１Ｌｌ）中溶液を一１０５℃に冷却し
、かつｎ−ブチル−リチウム（トルエン中１．２Ｍ；４
．３ｍ／）を流加した。混合物を一１００℃で１０分間
攪拌し、その後テトラヒドロビラン−４−オン（０，６
３１ｄ）を流加した。混合物を一１００℃で２０分間攪
拌し、次に周囲温度に加温した。混合物をジエチルエー
テルお上び２Ｎ塩酸水溶液間に分配した。有機相を水で
洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ８０４　）かつ蒸発させた。
残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃
）およびジエチルエーテルの１：１ｖ／ｖ混合物を使用
するカラムクロマトグラフィーによってＭ製した。この
ようＫして所望の出発物質Ｃ２，２ｆｌ、６５１％）が
油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤＣ１３−ａ値）　１−５−２
．５（ｍ、５Ｈ）−３，７５−４，０（ｍ、４Ｈ）、５
．０（ｓ、２Ｈ）、７．２−７．６（ｍ、６Ｈ）、７．
８（ｍ、１Ｈ）、８８−０（、ＩＨ）。
例２５ ４−メトキシ−４−〔５−ニトロ−３−（３−フェニル
プロｆ−２−イニルオキシ）フェニルコテトラヒドロビ
ラン（０，３、Ｐ　）　、活性鉄（１，５１１；鉄粉お
よび２Ｎ塩酸溶液から成る混合物を１０分間攪拌し、混
合物をろ過し、かつ洗浄し、ならびに固体を乾燥させる
ことによって得た）、硫酸第一鉄７水和物（０，１５Ｊ
ｌ、水（４，５１ｄ）およびメタノール（２１１１１７
）から成る混合物を強力攪拌し、かつ４５分間８０℃に
加熱したう混合物をろ過しかつる液を蒸発させた。残分
を、溶離剤としてジエチルエーテルを用いるカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。このようＫして、４
−〔５−アミノ−３−（３−フェニルプロア’−２−イ
ニルオキシ）フェニルツー４−メトキシテトラヒｒロビ
ラン（０，２３，９，８４１％）が油状物として得られ
た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，δ値）　１．９４（ｍ
、４Ｈ）。
３．０（ａ、３Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、４．９（ｓ
、２Ｈ）、６．３５（ｍ、２Ｈ）。
６．５（ｍ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）。
例２６ シアノホウ水素化ナトリウム（０，５６９）を、４−〔
５−アミノ−３−（３−フェニルプロデー２−イニルオ
キシ）フェニルツー４−１ト＃シテトラヒドロビラン（
１、Ｆ　）、ホルムアルデヒｆ（水、中の３７％ｗ／ｖ
溶液、２．５１ｄ）およびアセトニトリル（３０１ｍ）
から成る混合物に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で
１５分間攪拌した。酢酸（１−）を加え、かつ混合物を
２時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水の
間に分配した。有機相を分離し、１Ｎ水酸化カリウム水
溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）かつ蒸発
させた。残分を、溶離剤としてジエチルエーテルを用い
るカラムクロマトグラフィーによって精製したつこのよ
うＫして、４−〔５−ジメチルアミノ−３−（３−フェ
ニルプロア’−２−イニルオキシ）フェニル”１−４−
メトキシテトラヒドロビラン（０，８７，９゜８０チ）
が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（Ｃ’ＤＣ１３，δ値）　２２−０（
，４Ｈ）。
２．９５（ｓ、６Ｈ）、３−０（１３Ｈ）、３−７５−
４．０（ｍ、４Ｈ）、４．９（ｇ、２Ｈ）　、６．３−
６．５（ｍ　、３Ｈ）、７．２−７．５５（ｍ、　５Ｈ
）例２７ シアン・酸ナトリウム（０，１７，９）を、４−〔５−
アミノ−３−（３−フェニルプロシー２−イニルオキシ
）フェニル〕−４−メトキシテトラヒｒロビラン（０，
５，９）、２Ｎ塩酸溶液（１ｍ）、水（２，５ｍ１）お
よびエタノール（２，５Ｍ）から成る混合物に少量ずつ
加え、かつ混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。混合
物を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
４）かつ蒸発させた。残分をジクロロメタンおよびジエ
チルエーテルの混合物で砕いた。このようＫして４−メ
トキシ−４−、［３−（３−フェニルゾロブー２−イニ
ルオキシ）−５−ウレイｒフェニル〕テトラヒＶロビラ
ン（０，３８，！ｉ’。
６７ｔｓ）、融点１６４〜１６５℃が得られた。
例２８ 塩化アセチル（０，１２７１１！７）を４−〔５−アミ
７−３−（３−フェニルプロプ−２１ニルオキシ）フェ
ニル〕−４−メトキシテトラヒドロビラン（０，５，！
ｉ’）、）リエチルアミノ（０，２５−）および０℃に
冷却した塩化メチレンから成る混合物に加え、かつ混合
物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をジエチルエー
テルおよび水の間に分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ５Ｏ
ａ　）かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてジエチル
エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーによって
精製した。このようＫして４−（５−アセトアミ）’−
３−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）フェニ
ル〕−４−メトキシテトラヒドロぎラン（０，４Ｓ、！
ｉ’、８３チ）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（Ｃ’ＤＣ’１３．δ値）　２．０（
ｍ、４Ｈ）。
２−２（ａ　、３Ｈ）、３．０（ｓ　、３Ｈ）、３．７
−３．９５（ｍ、４ｕ）、４．９５（ｓ　＝２Ｈ）−６
，８５（ｍ　ｅ　Ｉ　Ｈ）　−７，０（ｍ　−ＩＨ）　
−７−１５５−７−５５（。
６Ｈ）。
例２９ ４−〔５−アミノ−３−（３−フェニルプロア’−２１
ニルオキシ）フェニル）−４−１トキシテトラヒドロビ
ラン（ＩＪＦ）、ブロモアセトニトリル（０，４１１７
）炭酸カリウム（０，４９９）およびジメチルホルムア
ミド（１０ｍ１７）から成る混合物を３時間６０°ＣＩ
Ｃ，かつ２時間８０℃に加熱した。混合物を周囲温度に
冷却し、かつジエチルエーテルおよび水の間に分配した
。有機相を乾燥（Ｍｇ８０４）かつ蒸発させた。残分を
、溶離剤としてトルエンおよび）酸エチル３：１ｖ　／
ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精
製した。このようＫして４−〔５−シアンメチルアミノ
−３−（３−フェニルプロー１−２−イニルオキシ）フ
ェニル１−４−メトキシテトラヒドロビラン（０，９ｇ
、８１４）が油状物として得られた。
ＮＭＩ’ｌスペクトル（ＣＤ０１３ｓδ値）　２．０　
（ｍ、４Ｈ）。
３．０（ｓ　、３Ｈ）　、３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．
１　（ａ　、２１ｉ）、４．９（ｓ　、２Ｈ）。
６６−３５（−ＩＨ）　＋６−４（ｒｎ−ＩＨ）−６，
６５（ｍ、　ＩＨ）−７，１−７−６（ｍ、５Ｈ）。
例３０ 例２９に記載の方法をくり返すが、ブロモアセトニトリ
ルの代わりにブロモ酢酸エチルを使用し、かつ混合物を
周囲温度で１２時間攪拌した。このようＫして４−〔５
−エトキシカルボニルメチルアミノ−３−（３−フェニ
ルプロプ−２−イニルオキシ）フェニル）−４−メトキ
シテトラヒドロビラン（１，１６，９，９２％）が油状
物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３ｅδ値）　Ｃ２９（ｔ、
３）１）。
１．９５（ｍ　、４Ｈ）　、　２．９９（ｓ　ｓ　３Ｈ
）　、３．７−４．０（ｍ　、　６Ｈ）　、　４．２５
（ｑ、２Ｈ）、４．９（ａ、２Ｈ）、６．２５（ｍ、Ｉ
Ｂ）、６．３５（ｍ、ＩＨ）＋６．５５（ｍ、ＩＨ）、
７．１−７．６（ｍ、５Ｈ）。
例３１ ４−（５−エトキシカルボニルメチルアミノ−３−（３
−フェニルプロデー２−イニルオキシ）フェニル〕−４
−メトキシテトラヒｒロビラン（０，４，９）、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（２−）およびメタノール（２１
！Ｌｌ）から成る混合物を周囲温度で２時間攪拌した。
混合物を０℃に冷却し、かつ２Ｎ塩酸水溶液の添加によ
って酸性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出した
。有機相を乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）させかつ蒸発させた。
残分を、溶離剤として塩化メチレンおよびメタノールの
４９　：　１ｖ／ｖ混合物を使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。このようにして４−〔５−
カルボキシメチルアミノ−３−（３−フェニルプロｆ−
２−ｆニルオキシ）フェニルツー４−メトキシテトラニ
ドロビラ／（０，２２，Ｆ、５９ｅｓ）が油状物として
得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ’１３．δ値）　２２−０（
，４Ｈ）−３−０（ａ、３Ｈ）、３．５−４．１（ｍ、
６Ｈ）、４−９（ｓ、２Ｈ）、５５−４（。
２Ｈ）　、６−１５−６−４５＜ｍ、２Ｈ”）、６．５
（ｍ、　１）１）　、７．１−７．６（ｍ。
５Ｈ）。
例３２ 水素化アルミニウムリチウム（０，０３Ｆ）を０℃に冷
却したジエチルエーテル（１０ｄ中）の４−（５−エト
キシカルボニルメチルアミノ−３−（３−フェニルプロ
ア’−２−イニルオキシ）フェニル〕−４−メトキシテ
トラヒドロビラン（０，５ｇ’）溶液に少量ずつ加え、
かつ混合物を０℃で３０分間攪拌した。過剰の還元剤を
加水分解するために氷を少量ずつ加えた。有機材を分離
し、乾燥（Ｍｇ８０．　）かつ蒸発させた。
残分を、溶離剤としてトルエンおよび酢酸エチルの４　
：　１ｖ／ｖ混金物を使用するカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。このようにして４−（５−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−３−（３−フェニルプロー
ｊ’−２−イニルオキシ）フェニル〕−４−メトキシテ
トラヒドロビラン（０，３３ｇ、７３％　’）が油状物
として得られた。
ＮＭＲスにクトル（ＣＤＣｌ３．δ値）　１．９４（ｍ
、４Ｈ）。
３．０（ｓ、３Ｈ）＋３．３（ｔ、２Ｈ）＋３．６−４
．０（ｍ、６Ｈ）、４．９（ｓ。
２Ｈ）、６．２−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．５（ｍ、
ＩＨ）、７．１−７．５５（ｍ。
５Ｈ）。
例３３ ４−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロビラン（４，７５９）、３−フェニルプロ
ア’−２−イニル臭化物（４，２ｇ）、炭酸カリウム（
２，９２＆　）およびジメチルホルムアミド（５０ｍ）
から成る混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。混合物
を２Ｎ塩酸溶液の添加によって酸性ＫＬ、かつジエチル
エーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）
かつ蒸発させた。残分を、溶離剤としてトルエンおよび
酢酸エチルの４　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーによって精製した。このようにして
、４−（５−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロ、７
’−２−（ニルオキシ）７ｚニル〕−４−メトキシテト
ラヒドロビラン（１，９２，！ｉ’、２７チ）、融点１
４１〜１４２°Ｃが得られた。
出発物質として使用する４−（３，５−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロビランを以下のよ
うにして得た： ３．５−ジヒドロキシヨウ化フェニル（Ｔａｘ。
Ｊ、８ｃｉ−＝　１９７７＋　　２８−２５３）を例３
に記載の方法で２当量の臭化ベンジルと反応させると、
３．５−ジベンジルオキシヨウ化フェニルが油状物とし
て得られた。これを、出発物質の製造に関する例２４に
記載の方法でｎ−ブチル−リチウムと反応させ、こうし
て生成された有機金属試薬をテトラヒドロビラン−４−
オント反応させた。ヒリして４−（３，５−ジベンジル
オキシフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン
（６０％）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．　ａ値）　１．５−２
．４（ｍ、４Ｈ）、３．７５−４．０（ｍ＊４）り、５
．０５（ａ＋４Ｈ）、６．５５（ａ’ａｃｏ　　ａ’８
１１Ｈ）、６．７５（ｄ＃２Ｉ（）１７．４（ｍ、ＩＱ
Ｈ）。
こうして得られた物質を例１１／ｃ記載の方法でメチル
化した。このようにして４−（３，５−ジベンジルオキ
シフェニル）−４−メトキシテトラヒｐｏｆラン（７５
％）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，δ値）　１．７−２．
０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ａ、３Ｈ）、３．５−３．
８（ｍ、４Ｈ）、５．１（ｓ、４Ｈ）、＜５．７（ｓ、
３Ｈ）、７．２−７．６（ｍ、１０Ｈ）−こうして得ら
れた物質を、出発物質の製造に関する例５に記載の方法
で水素化分解した。このようにして所望の、出発物質（
９０％）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．δ値）　１．７−２．
０（ｍ、４Ｈ）、２２−３（，３Ｈ）、３．５−３．８
（ｍ、４Ｈ）、６．１−６．４（ｍ、３Ｈ）−例３４ ４−〔５−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロニア’
−２−イニルオキシ）フェニル）−４−メトキシテトラ
ヒＰロビランを、例５に記載の方法でヨウ化メチルと反
応させた。こうして４−メトキシ−４〜〔５−メトキシ
−３−（３−フェニルプロー１−２−イニルオキシ）フ
ェニルコテトラヒドロビラン（８５％）が油状物として
得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ’１３．δ値）　１．９５（
ｍ、４Ｈ）。
３．０（ｓ、３Ｈ）＋３．８（ｍ、７Ｈ）、４．９（ｓ
、２Ｈ）　、６．５−６．７５（ｒｎ。
３Ｈ）、７．２−７．６（ｍ、５Ｈ）−例３５ 例３４に記載の方法をくり返すが、ヨウ化メチルの代わ
りにブロモアセトニトリルを使用し、反応混合物を４時
間６０℃に加熱した。こうして４−〔５−シアノメトキ
シ−３−（６−フエニルブロ７’−２−イニルオキシ）
フェニルツー４−メトキシテトラヒドロビラン（４５％
）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３１δ値）　１．９５（ｍ
、４Ｈ）。
３．０（ａ、３Ｈ）、３．９（ｍ、４Ｈ）、４．８（ａ
、２Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）。
６．６５−６．７５（ｍ、２）１）、６．９（ｍ、ＩＨ
）、７．２−７．６（ｍ、５Ｈ）　。
例３６ ４−ヒドロキシ−４−（５−（３−フェニルプロデー２
−イニルオキシ）ピリド−３−イルコテトラヒドロピラ
ンを、例１に記載の方法によショウ化メチルでアルキル
化した。こうして、４−メトキシ−４−（５−（３−フ
ェニルプロア’−２−イニルオキシ）キリビー３−イル
〕テトラヒドロビラン（６２１）が油状物として得られ
た。
ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤＣｌ３＊δ値）　１．８−２
．２５（ｍ。
４Ｈ）、３．０（ａ、３Ｈ）、３．７５−４．１　（ｍ
、４Ｈ）、４−９８（ｓ　、２Ｈ）。
７．２５−７．６（ｍ、６）１）、８．２５−８．５（
ｍ、２Ｈ）−出発物質として使用する４−ヒドロキシ−
４−（５−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）
ビリＰ−３−イル〕テトラヒドロビランを以下のよう圧
して得た： ３−フェニルプローｊ’−２−イニル臭化物（０，１９
５ＪＩ）を、３−ブロモー５−ヒドロキシぜリジン（０
，１７４，ｐ；英国特許第２０２５９５３号明細書参照
）、炭酸カリウム（０，１４ｇ）および−１５°ＯＫ冷
却したジメチルホルムアミド（５−）から成る混合物に
流加した。混合物に流加した。混合物を一１５℃で２４
時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アン
モニウム水溶液間に分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ８０
４）かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレ
ンを用いるカラムクロマトグラフィーによシ精製した。
こうして３−ブロモー５−　（３−フェニルプロア’−
２−イニルオキシ）ピリジン（０，１４＃、４９チ）が
油状物として得られた。
ＮＭＲス”ｅ　／　）　ｋ　（ＣＤＣｌ３　、　Ｊ値）
　４．９５（ｇ、２Ｈ）。
７．２５−８．１　（ｍ、６Ｈ）　、８．２５−８．５
（ｍ、２Ｈ）　−前記の反応を適当にくシ返した後、得
られた物質を以下のように処理した： こうして得られた物質（２，８８９）の−１１０℃に冷
却したテトラヒドロ７ラン（１３０ｍ）中溶液に、ｎ−
ジチル−リチウム（ヘキサン中１．６　Ｍ、　６−５ｍ
１　）を流加した。混合物を一１１０℃で１０分間攪拌
し、その後テトラヒドロビラン−４−オン（１１）を流
加した。混合物を１時間−１０’ＯＫ加温した。混合物
をジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液
間に分配した。有機相を乾燥（ｍｇｓｏ４）かつ蒸発さ
せ、ならびに残分を塩化メチレン、ジエチルエーテルお
よびメタノールから成る５０：５０：１ｖ／ｖ　混合物
で溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製した。こ
うして所望の出発物質（１，１２，９，３６１）、融点
１９８〜２００℃が得られた。
例３７ 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％ｗ々分散液、０．０
４８９　）を、−２０℃に冷却したジメチルホルムアミ
ド（１２ｍ）中の４−ヒドロキシ−４−Ｃ５−（す７ト
ー２−イルメトキシ）ピリダジン−５−イル〕テトラヒ
ｒ口ｔラン（０，３４９）溶液を加え、かつ混合物を一
２０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（０，１４２Ｉ
）を加え、かつ混合物を一２０℃で１時間攪拌した。混
合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配した。有機
相を乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）および蒸発させ、かつ残分を
塩化メチレン、ジエチルエーテルおよびメタノールから
成る５０８５０：　１ｖ／ｖ混合物で溶離させるカラム
クロマトゲラフィーによって精製した。こうして４−メ
トキシ−４−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）ピリ
ダジン−５−イルコテトラヒドロビラン（０，２７＃、
７７ヂ）融点９０〜９１℃が得られた。
出発物質として使用する４−ヒドロキシ−４−［”３−
（す７トー２−イルメトキシ）ピリダジン−５−イルコ
テトラヒドロピランを以下のようにして得た： ２−／’クロモチルナフタレン（０，４４ｇ）、５−プ
ロモー６−ヒＶロキシぎリダジン（０，１７５１；スペ
イン国特許第４５４１６６号明細書参照）、炭酸銀（０
，１６７，９）およびベンゼン（５−）から成る混合物
を周囲温度で７２時間攪拌した。混合物をろ過し、かつ
ろ液を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレン
を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したう
こうして５−ゾロモー３−（ナフト−２−イルメトキシ
）ピリダジン（０，１６５ｇ、５２チ）が得られた。
このようＫして得られた物質を、出発物質の製造に関す
る例３６第２節に記載の方法でテトラヒドロビラン−４
−オンと反応させた。こうして所望の出発物質（５２％
）が油状物として得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．　ａ値）　１．５−２
．＞５（ｍ。
４Ｈ）、３−５−４．０（ｍ、４Ｈ）、５−６（ｉ２Ｈ
）＊７．１（ｓ、ＩＨ）、７−２５−８．０（ｍ、７Ｈ
）、９．０（ｍ、ＩＨ）。
例３８ 過ヨウ素酸ナトリウム（０，４２６、Ｆ　）　ｔ　４−
〔５−フルオロ−３−（４−メチルチオベンジルオキシ
）フェニル−４−メトキシテトラヒドロピ５ンＣ０−６
９）、メタノール（３０ｍｌ）および０℃に冷却した水
に？１７りから成る攪拌懸濁液に加え念。混合物を周囲
温度に加温し、かつ６４時間攪拌した。混合物を酢酸エ
チルおよび水の間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させ
た。残分を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
こうして４−〔５−フルオロ−３−（４−メチルスルフ
ィニルベンジルオキシ）フェニルツー４−メトキシテト
ラヒｒロビラン（０，４４９，７０％）融点１０４〜１
０５℃が得られた。
例３９ 水（１０ｗＪ）中のベルオフソー硫酸カリウム（２１Ｉ
）溶液を、４−［”５−フルオロ−３−（４−メチルチ
オベンジルオキシ）フェニル〕−４−メトキシテトラヒ
ドロビラン（０，８７１１’）、メタノール（２５１７
）およびテトラヒドロフラン（１５ｍ）から成る混合物
に加え、かつ濁った混合物を周囲温度で１６時間攪拌し
た。混合物を酢酸エチルおよび水の間九分配した。有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８
０４）かつ蒸発させた。残った固体を酢酸エチルに溶か
し、かつ石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の添加によ
って沈澱させた。こうして４−（５−フルオロ−６−（
４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル）−４
−メトキシテトラヒｒロビラン（０，５３ｇ、６２チ）
、融点１２６〜１２４℃が得られた。
例４０ ４−（３−（３−アミノフェニル）ゾロシー２−イニル
オキシ）−５−フルオロフェニル〕−４−メトキシテト
ラヒＶロビラン（ｎ、２１．９）、無水酢酸（１，５Ｒ
１）およびピリジン（１，５１ｔ／）から成る混合物を
、周囲温度で１６時間放置した。混合物を酢酸エチルお
よび水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４）かつ蒸発させ大。残分を溶離剤としてヘキサ
ンおよび酢酸エチルの１　：　２　Ｖ／Ｖ混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て４−（３−（３−（３−アセドアミドフェニル）ゾロ
ｆ−２−イニルオキシ）−５−フルオロフェニルツー４
−メトキシテトラヒドロビラン（０，１４ｇ、５９％）
融点１２４〜１２６℃が得られた。
例４１ ４−ヒドロキシ−４−（４−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル）−テトラヒげロビラン（０，３９９）、
粉末水酸化カリウム（０，２６２Ｉｉ）、ヨウ化メチル
（０，３３２、！ｉ＋　’）およびジメチルスルホキシ
ド（１０１１１７）から成る混合物を周囲温度で１５時
間攪拌した。混合物を蒸発させ、かつ残分を溶離剤とし
て塩化メチレンおよびメタノール９７　：　３　ｖ／ｖ
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製
した。こうして４−メトキシ−４−（４−（ナフト−２
−イルメトキシ）フェニル）テトラヒドロビラン（０，
１８，９，２７％　）、融点１３５〜１３６°Ｃが得ら
れた。
出発物質として用いる４−ヒドロキシ−４−（４−ナフ
ト−２−イルメトキシ）フェニル）テトラヒドロビラン
を以下のようＫして得た：例５に記載の方法で２−ブロ
モメチルナフタレンを４−ブロモフェノールと反応させ
ると、４−（ナフト−２−イルメトキシ）ブロモベンゼ
ン（９９％）、融点１０４〜１０６℃が得られた。
出発物質の製造に関する例３第２節に記載の方法により
、前記で得られた物質をテトラヒｒロビランー４−オン
と反応させると、所望の出発物質（２９チ）、融点１６
６〜１６８℃が得られた。
例４２ 例３に記載した方法を用い、４−ヒドロキ７−４−（３
−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ〕フェニ
ル）テトラヒドロビラン（０，５ｇ）　ｔ−１塩化メチ
ル（２酎）と反応させて４−メトキシ−４−（３−メト
キシ−４−（す７トー２−イルメトキ７）フェニル）テ
トラヒドロビラン（０，２７，９、５２チン、融点１２
９℃（酢酸エチルから貴結晶）ｔ−得た。
出発物質として使用した４−ヒドロキシ−４−（６−メ
ドキンー４−（す７トー２−イルメトキシ）フェニルテ
トラヒドロビランは次のようにして得た： 例５に記載した方法を用い、２−ブロモメチルナフタリ
ンｔ−４−プロモー２−メトキシフェノールと反応させ
て３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）ブ
ロモベンゼン（６２係）、融点１０８℃１ｃ得た。
出発物質の製造に胸する例３の部分第２節に記載した方
法を用い、上記で得た生爪物をテトジヒドロビラン−４
−オンと反応させて所望の出発物＊（４４俤）、融点１
５０〜１５１℃（酢酸エチルから再結晶）を得た０ 例４６ 点 １５−クラウン−５を使用しなかつ次光ヲ除き、４−（
３−７アノー４−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン（０，１８，
９）　ｋヨウ化メチルと反応させた。こうして、４−（
３−シアノ−４−（Ｊ７トー２−１ルメトキシ〕フェニ
ル〕−４−メトキシテトラヒドロビラン（０，１１！ｊ
。
５９％）、融点１６１〜１６４°Ｃ〔石油エーテル（沸
点６０〜８０℃〕と塩化メチレンとの混合物から再結晶
〕を得た。
出発物質として使用した４−（６−ジアツー４−（ｆス
ト−２−イルメトキシ）フェニル−４−ヒドロキシテト
ラヒドロビランは、次のようにして得た： 例５に記載した方法を用い、２−ブロモメチルナフタリ
ンを５−ヨードサリチル酸メチルと反応させて５−ヨー
ド−２−（ナフト−２−イルメトキシ）安息香酸メチル
（６８％　）七得た。
常法を用い、エステルヶ塩基を用いて加水分解して相応
する酸を得；塩化オキゾリルとの反応によって酸塩化物
をつくジ；酸塩化物をエタノール性アンモニアと反応さ
せて５−ヨード−２−（ナフト−２−イルメトキシンベ
ンズアミド（８４Ｌ、エステルから）、融点１６６℃勿
得た。こうして得たベンズアミドを、ピリジンおよび反
応溶媒としてのジメトキシエタンの存在で無水トリフル
オロ酢酸と反応させた。こうして、３−シアノ−４−（
ナフト−２−イルメトキシ）フェニルヨーシト（７２％
　）、ＭＬａ１０８〜１１０℃を得た。
出発物質の製造に関する例２４の部分第２節に記載した
方法を用い、こうして得たヨーシト（０，７７，９）’
ｔテトラヒドロビランー４−オン（０，２１ｉＢ　）と
反応させてＦ９ｒ望の出発物質（ｏ、１５ｇ１２５％〕
、融点１４４〜１４５°Ｃ七得た。
例４４ 例３に記載した方法を、適当なハロゲン化アルキルおよ
び適当なアルコールを用いて繰返した。こうして、次表
に記載した化合物全書た：表　　■ 註 ａ、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用し−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−（１−（ナフト−２−イル
メトキシ〕フェニル〕テトラヒドロピランは次のように
して得た：ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．
６Ｍ、　６．２　！５ｒｎｌ　）　？、−７０℃に冷却
したテトラヒドロフラン（６０ｍａ）中の３−（ナフト
−２−イルメトキシ）ブロモベンゼン（３，ｉ　３　Ｉ
ｌ）の溶液に加え、混合物をこの温度で５分間攪拌した
。臭化マグネシウム（トルエンとジエチルエーテルの１
　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物中の０．５Ｍ溶液２５ｍｔ；″
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　、　１９７９年、第４
４巻、第３２８０頁に記載されているようにして製造）
を加え、混合物を一７０°Ｃで５分間攪拌した。テトラ
ヒドロフラン（５ｍＡ）中の２−メチルテトラヒドロピ
ラン−４−オン（１，１４ｇ）の溶液を加え、−７０℃
で１０分間攪拌し、次いで外界−度に昇温させた。混合
物をもとの容積のｌ／３に濃縮し、水（３００ｆｆ１ｇ
）に注入した。混合物ｔ２Ｎの塩酸溶液の添加によシ中
和し、ジエチルエーテル（２Ｘ１５［］ｍｔ）で抽出し
た。合した抽出物を水および飽和塩化す）　ＩＪウム水
溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４　）　Ｌ−１蒸発させ
た。ジアステレオ異性体の混合物を含旬する残留物を精
製し、異性体を溶離剤としてヘキサンと酢酸メチルとの
２　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより分離した。
チル−４−（３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニ
ルコテトラヒドロビラン（１ｇ、２９％）を油状物とし
て、つまり２−メチルおよび４−ヒドロキシ置換基はト
ランス関係にある、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　、
δ値）、１．２　（ｄ　、　３Ｈ）、１．５〜２．２　
（ｍ　、　　４　Ｈ、）、３．９〜４．０　（ｍ　、　
　３Ｈ）、　５．２５　（ｓ　　、　　２　Ｈ）、６．
９〜７．９　（ｍ　。
１１Ｈ）；および極性の大きい異性体（２’Ｓ：Ｒ。
４８Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−（
す７トー２−イルメトキシ）フエニノリテトラヒドロピ
ラン（０，８，９，２３％）、油状物として、つまり２
−メチルおよび４−ヒドロキシ置換基はシス関係にある
、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．δ値）１．２（ｄ、
３Ｈ）、１．５〜２．４　（ｍ　、　４　Ｈ）、３．４
　（ｍ　、　２　）１　）、３．９（ｍ、ｌＨ）、５．
２５（１９，２Ｈ）、６．９〜７．９　（ｍ　、　１１
　Ｈ）　。
ｂ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣ２３＊δ
値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．６〜２．４　（ｍ　、　
４Ｈ）、２．８５　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３．４　（ｍ
　、　２　Ｈ）、３．９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２
５　（ｓ　、　２　Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ、１１Ｈ
）ｌ示した。
上記の註ａ、に記載した（２ＳＲ，４８Ｒ）異性体を所
望の出発物質として使用した。
Ｃ，アルキル化剤として臭化アリルを使用し、塩基とし
て水酸化カリウムを使用し、溶媒としてジメチルスルホ
キシドを使用し、例１５中の表■下方の註ｅの部分第３
節に記載した方法を利用した。生成物は次の特徴あるＮ
ＭＲ信号（ＣＤＣｌ２．δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１
．５〜２．０　（ｍ　、　４　Ｈ）、３．６　（ｍ　、
　２　Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、５５−２（，４Ｈ）
、５．８　（ｍ　。
ＩＨ）、６．８〜７．９　（ｍ　、　１１　Ｈ）Ｔｈ示
した。
ｄ、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用した。生成
物は次の特徴あるＮＭＲ信号（Ｃ’ＤＣ／、３゜δ値）
１．２（ｍ、３Ｈ）、１．５〜１．９　（ｍ　、　４Ｈ
）、２．９４　（ｓ　、　３　Ｈ）、３．８　（ｍ　、
　３　Ｈ）、５．２　（Ｓ　、　２　Ｈ）、６−６〜７
．８　（ｍ　、　１０　Ｈ）を示した。
出発物質として使用した（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（５
−フルオロ−３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニ
ルツー４−ヒドロキ７−２−メチルテトラヒドロピラン
は次のようにして得た： 出発物質の製造に関す°る例３の部分第１節に記載した
方法を用い、２−ナフタリンメタノールｆ　ｉ　−フロ
モー３．５−ジフルオロベンゼンと反応させて５−フル
オロ−６−（ナフト−２−イルメトキ７）ブロモベンゼ
ン（９２％）、融点６５〜６７℃を得た。
上記の註ａ、に記載した方法を用い、こうして得た生成
物音２−メチルテトラヒドロピラン−４−オンと反応さ
せて、極性の小さい異性体（２Ｒ３，４ＳＲ）−４−（
５−フルオロ−３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェ
ニルクー４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラ
ン（４４係〕、（油状物として）、ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣｌ３　、δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．４〜１
．６　（ｍ　、　４Ｈ）、３．８５　（ｍ　、　３　Ｈ
）、５．２　（Ｓ　、　２　Ｈ）、６．６〜７．８（ｍ
、１０Ｈ）；および極性の大きい異性体、相応する（　
２ＳＲ。
４ＳＲ）異性体（２９チ〕（油状物として）、ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣｌ３　、δ値ン１．１（ｄ、３Ｈ）、
１．６（ｍ、２Ｈ）、２．２　（ｍ　、　２　Ｈ）、３
．３　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．８５　（ｍ　、　Ｉ　
Ｈ）、５．２（Ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．８　（ｍ　、
　１０Ｈ）ｋ得た。
ｅ、生成物は、次の特徴あるＮ′ＭＲ信号（ＣＤＣ２３
゜δ値）１．１３（ｄ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、
２．２８　（ｍ　、　２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、
３．３６　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．９４　（ｍ、Ｉ　
Ｈ）、５．２（Ｓ１２Ｈ）、６．７〜７．８（ｍ　、　
１０Ｈ）ｋ示した。
上記の註ｄ、に記載しｆｃ（２ＳＲ，４ＳＲ）異性体を
所望の出発物質として使用した。
ｆ、アルキル化剤として臭化アリルを使用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３．δ値）
１．２（ｍ、３１（）、１．５〜１．９　（ｍ　、　４
　Ｈ）、３．６　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．９　（ｍ　
、　３　Ｈ）、５．２（ｍ、４Ｈ）、５．８　（ｍ　、
　Ｉ　Ｈ）、６．６〜７．８（ｍ、ｌ０Ｈ）を示した。
ｇ、アルキル化剤として臭化アリルを使用し、上記の註
ｄ、に記載した（２ＳＲ，４ＳＲ）異性体をアルコール
として使用した。生成物は次のＮＭＲ＠号（ＣＤＣｌ３
．δ値）１．２（ｍ、３Ｈ）、１．７〜１．９　　（ｍ
　　、　　２　Ｈ）、　２．３　（ｍ　　、　　２Ｈ）
、３．４　　（Ｉｎ　　、　　２　Ｈ）、　３．５５　
（ｍ　　、　　２　Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、　５
．１　　（ｍ　、２Ｈ）、　５．２　（Ｓ　　。
２Ｈ）、　５．７　　（ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、　６
．７〜７．９　（ｍ　　。
１０Ｈ）’に示した。
ｈ、アルキル化剤としてヨウ化メチル全使用した。生成
物は次のＮＭＲ信号（Ｃ’ＤＣｔ３．δ値）１．２（ｍ
、３Ｈ）、１．５〜１．９　（ｍ　、　４　Ｈ）、２．
９５　＜、　ｓ　、　３　Ｈ）、３．８　（ｍ　、３　
Ｈ）、５−２（Ｓ、２Ｈ）、７．２〜７．８　（ｍ　、
　１０Ｈ）’ｅ示した。
出発物質として使用した（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−（３＝（ナフト−２−イルメ
トキ／）−５−トリフルオロメチルフェニル〕テトラヒ
ドロビランハ次のようにして得た： 例１５の表１ｖ下方の註ｅ、の第１節に記載した方法を
用い、２−ナフタリンメタノール全３−フルオロ−５−
ト！、ｊフルオロメチルブロモベンゼンと反応させて、
６−（ナフト−２−イルメトキシ）−５−）リフルオロ
メチルブロモベンゼン（８０％）、融点６８〜７０ｏＣ
を得た。
上記の註ａ、に記載した方法を用い、こうして得た生成
物を２−メチルテトラヒドロフラン−４−オンと反応さ
せて極性の小さい異性体（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−（３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）−５−トリフルオロメチルフェニルコテトラヒ
ドロビラン（１８％　）’ｅ油油状として：および極性
の大きい異性体、相応する（　２　Ｓ　Ｒ、４８Ｒ）−
異性体（１２’ｌ）？油状物として得た。
１、生成物は、次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３゜
δ値）１．１（ｄ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、２．
３　（ｍ　、　２　Ｈ）、２．９　（Ｓ　、　３　Ｈ）
、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、
５．２　（ｓ　。
２Ｈ）、７．２〜７．８（ｍ、１０Ｈ）ｋ示した。
Ｊ、アルキル化剤としてヨウ化エチル使用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ侶号（ＣＤＣ４３、δ値）
０．９（ｔ　、３Ｈ）、１．１　（ｄ、３Ｈ）、１．６
〜１．９（ｍ、２Ｈ）、２．３　（ｍ　、　２　Ｈ）、
３．０（ｑ、２Ｈ）、　３．４　　（ｍ　　、　　２　
Ｈ）、　３．９　（ｍ　　。
ｉＨ）、　５．２　　（ｓ　　、　　２　Ｈ）、７．２
〜７．８　　（ｍ　。
１０Ｈ）を示した。
ｋ、アルキル化剤として臭化アリルを使用した。
生成物は次の特徴ある調信号（ＣＤＣｌ２　、δ値）１
．２（ｄ、３Ｈ）、１．６（ｍ、ＩＨ）、２．０（ｍ、
３Ｈ）、３３−６（，２Ｈ）、３−９５〜４．１（ｍ、
３Ｈ）、５．１　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２〜５．３
　（ｍ　、　３　Ｈ）、５．８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、
６．９〜７．９　（ｍ　、　１０　Ｈ）　ｋ示した。
出発物質として使用した（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−（３
−（７−フルオロナフト−２−イルメトキシ）フェニル
）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロビランは
次のようにして得た： 例５に記載した方法を用い、３−ブロモフェノールを臭
化ベンジルと反応させて３−ベンジルオキシブロモベン
ゼン（９７％）、（白色固体として）得た。
出発物質の製造に関する例１の部分に記載された方法を
用い、グリニヤール試薬金、３−ベンジルオキシブロモ
ベンゼン（１０，５，！ｉ’）カラ製造し、２−メチル
テトラヒドロビラン−４−オン（２，２８＆　）　を加
えた。混合物を外界温度で３時間攪拌し、２Ｎ−塩酸溶
液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの１０＝５　ｖ／ｖ
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーは、極性の小
さい異性体（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（３−ベンジルオ
キシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒ
ドロビラン（２，４５ｇ、　４１チ〕全油秋物として、
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３，δ値）１．２（ｄ、３
Ｈ）、１．６〜１．８　（ｍ　、　４　Ｂ　）、２．０
〜２．２　（ｍ　、　ＩＨ）、３．９〜４．１　（ｍ　
、　３　Ｈ）、５．１　（ｓ　、　２Ｈ）、６．８５〜
７．４５（ｍ　、９Ｈ）；および極性の大きい異性体（
２ＳＲ，４ＳＲ）−４−（３−ベンジルオキシフェニル
）−４−ヒドロキク−２−メチルテトラヒドロビラン（
１，３８，９，２３％）、’に油状物として、ＮＭＲス
ペクトル（ｃＤｃｔ３．δ値）１．２（ｄ　、３Ｈ）、
１．６〜２−０５　（ｍ　、　　４　Ｈ）、　２．３〜
２．４５　（ｍ　、　　ＩＨ）、３．３〜３．５　（ｍ
　　、　　２　）（）、３．９〜４．０　（ｍ　、　　
ＩＨ・）、５．１（５，２Ｈ）、６．９〜７．５　（ｍ
　、　　９Ｈ）全与えた。
上記工程全繰返した後、（２Ｒ８，４ＳＲ）異性体（５
，１ｇ）、１０％パラジウム／活性炭触媒（０，５ｇ）
およびエタノール（１００ＩＩＬｔ）を水素雰囲気下で
１５時間攪拌した。こうして、（２Ｒ８，４８Ｒ）−４
−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキンフェニル）−２−
メチルテトラヒドロビラン（３ｇ、８４％）ｔ−１白色
固体として得た。
例５に記載した方法を用い、こうして得た生成物の一部
（０，６ｇ　）　ｔ　２−ブロモメチル−７−フルオロ
ナフタリン（０，７６，９）と反応させて、所望の出発
物質（０，８３＃　、　７９係）を油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　、δ値）１．２（ｄ、
３Ｈ）、１．６〜１．７５　（ｍ　、　４Ｈ）、２．０
５〜２．２　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、４．０　（ｍ　。
３Ｈ）、５．２５　（Ｓ　、　２　Ｉ（）、６．９〜７
．９　（ｍ。
１０Ｈ）’ｆ−得た。
Ｌ、アルキル化剤として臭化アリルを使用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（Ｃ’ＤＣ２３，δ値
）１．１５　（ｄ　、　３　Ｈ）、１．６〜２．０５　
（ｍ　、　４Ｈ）、３．６　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．
８５〜４．１　（ｍ　、　３　Ｈ）、５．０５〜５．３
　（ｍ　、　４　Ｈ）、５．７５〜５．９５（ｍ、ＩＨ
）、６．９〜７．９（ｍ、９Ｈ）’ｅ示した。
出発物質として使用した（２Ｒ３，４ＳＲ）−４−（３
−（６，７−ジフルオロナフト−２−イルメトキシ）フ
ェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロビ
ランは次のようにして得た：。
例５に記載した方法を用いて、（２Ｒ８，４ＳＲ）−４
−ヒドロキ７−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−
メチルテトラヒドロビラン（０，３＆　）を２−ブロモ
メチル−６，７−ジプルオロナフタリン（０，４１，９
）と反応させて、所望の出発物質（０，３３ｇ、６０％
）を油秋物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３
、δ値）１．２（ｄ＄３Ｈ）、１．５５〜１．８　（ｍ
　、　４　Ｈ）、２．０〜２．２　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）
、３．９　（ｍ　、　３　Ｈ）、５．２　（Ｓ　、　２
　Ｈ）、６．９〜７．８　（ｍ　、　９Ｈ）　。
ｍ、アルキル化剤としてヨウ化エチル會使用し、塩基と
して水酸化カリウム全使用し、溶媒としてジメチルスル
ホキシド全使用し、例１５の表■下方の註ｅ、の部分第
３節に記載した方法上使用した。生成物は次の特徴ある
間借１号（ＣＤＣｌ３　、δ値）１．２（ｍ、５Ｈ）、
１．５　（ｔ。
３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．９　（ｍ　、　２　
Ｈ）、３．８５　（ｍ　、　３　Ｈ）、５．２　（ｓ　
、　２　Ｈ）、６．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５　（ｍ
　、　Ｉ　Ｈ）、７．５　（ｍ。
３Ｈ）、７．８７（ｍ、４Ｈ）ｋ示した。
例４５ 例５に記載した方法を、適当な臭化アルキルおよび適当
なフェノールを用いて繰返した。こうして、次表に記載
した化合物を得た：表 ａ、生成物は次の特徴ある願スペクトル（ＣＤＣ２３，
δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１
．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９　
（ｍ　、　３　Ｈ）、５．２５　（Ｓ。
２Ｈ）、６．９〜７．９　（ｍ　、　１０Ｈ）ｋ示した
。
出発物質として使用した（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテ
トラヒドロビランは次のようにして得た： 例３に記載した方法を用い、（２ＲＳ　、　４ＳＲ）−
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ヒドロキン
−２−メチルテトラヒドロビラン（１，２２，９；例４
４の表■の下方の註に、に記載したようにして得た）を
ヨウ化メチル（０，５酩）と反応させた、（２Ｒ８，４
ＳＲ）−４−（３−ペンシルオキシフェニル）−４−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロビラン（０，８４＆、
６６チ）を油状物として得た。
註に、に記載した方法音用い、こうして得た生成物を水
素化分解して所望の出発物質（０，４９，９，８２％）
ｔ−油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３
　、δ値）　１．２　（ｄ　、　３　Ｈ）、１．５２〜
１．６５（ｍ、ＩＨ）、１．９２〜２．０３　（ｍ　。
３Ｈ）、３．０　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３．８７〜３．
９７（ｍ、３Ｈ）、５．３６（ｓ、、ＩＨ）、６．７３
〜７．２７　（ｍ　、　４１（）　。
ｂ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３゜δ
値）１．１５（ｄ、３Ｈ）、１．６（ｔ、ＩＨ）、１．
９（ｍ、Ｉ　Ｈ）、２−３（ｔ　、２Ｈ）、２−８５（
ｓ、３Ｈ）、３．３５　（ｍ　、　２ＨＬ　　３．９　
（ｄ。
１Ｈ）、５．２　（ｓ　、２　Ｈ）、６−９〜７．９　
（ｍ　。
１０Ｈ）全示した。
出発物質として使用した（２ＳＲ，４８Ｒ）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２−メチルテ
トラヒドロピランは、上記の註ａ、に記載した方法を用
い、ただし出発物質として（２ＳＲ，４８Ｒ）−４−（
３−ベンジルオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−
メチルテトラヒドロピラン（１，３８，９）ｔ−使用し
て得た。
Ｃ０生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３゜δ
値）１．Ｃ５（ｔ、３Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、１．
５５（ｔ、ＩＨ）、１−９　（ｍ　、　３　Ｈ）、３．
０５（ｑ、２Ｈ）、３．９　（ｍ　、　３　Ｈ）、５．
２　（Ｓ　。
２Ｈ）、６．９〜７−０５　（ｍ　、　３　Ｈ）、７．
１〜７．３　（ｍ　、　２Ｈ）、７．４〜７．５　（ｍ
　、　２　Ｈ）、７．８　（ｍ　、　３　Ｈ）を示した
。
出発物質として使用した（’２Ｒ８，４ＳＲ）−４−エ
トキシ−４−（３−ヒドロキクフェニル）−２−メチル
テトラヒドロピランは、上記の註ａ、に記載した方法金
、ヨウ化メチルの代りにヨウ化エチルを使用して繰返丁
ことによって得た。こうして、所望の出発物質を５２チ
の収率で油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｌ３　、δ値）１．１（ｔ、３Ｈ）、１．２　（ｄ。
３Ｈ）、１．５〜１．６５　（ｍ　、　２Ｈ）、１．９
〜２．０　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、
３．９（ｍ、３Ｈ）、６．７５〜７．２５（ｍ、４Ｈ）
。
ｄ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３　。
δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．
９〜２．０　（ｍ　、　　２　Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ
）、２．９５（Ｓ、３Ｈ）、３．９　（ｍ　、　　３　
）１　）、５．２（Ｓ、２Ｈ）、６．９〜７．８５　（
ｍ　、　　１０Ｈ）’に示した。
ｅ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（Ｃ’ＤＣ’ｔ３
゜δ値）１．１５（ｄ、３Ｈ，）、１．６〜２．０　（
ｍ　。
２Ｈ，）、２．３５　（ｍ　、　２　Ｈ）、２．５　Ｃ
Ｂ　、　３Ｈ）、２．８５　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３．
４　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．９（ｍ、ＩＨ）、５．２
　（ｓ　、　２Ｈ）、６．９〜７．８（ｍ、１０Ｈ）を
示した。
ｆ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（Ｃ’ＤＣ２３゜
δ値）１．１（ｔ、３Ｈ）、１．２　（ｄ　、　２　Ｈ
）、１．５〜１．６　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、１．９〜２
．Ｑ　（ｍ　、　３Ｈ）、２．５　（ｓ　、　３　Ｈ）
、３．０〜３．１　（ｍ　、　２Ｈ）、３．９　（ｍ　
、　３　Ｈ）、５．２　（Ｂ　、　２　Ｈ）、６．９〜
７．８５　（ｍ　、　１０Ｈ）’？示した。
ｇ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ伯号（ＣＤＣ２３。
δ値）１．２０（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、ＩＨλ１
．８６〜１．９８（ｍ　、３Ｈ）、２．９６　（ｓ　、
　３Ｈ）、３．８４〜３．９１　　（ｍ、３Ｈ）、　５
．２　（Ｓ。
２Ｈ）、６．６５　（ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、　６．
７３　（ｍ　、　　ＩＨ）、　６．８５　（ｍ　　、　
　Ｉ　　Ｈ）、７．１〜７．９　（ｍ　。
６Ｈ）を示した。
Ｈ０生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３゜δ
値）１．１８（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｄ’のｄ。
ＩＨ）、１．９Ｑ（ｍ、ＩＨ）、２．２〜２．３７（ｍ
、２Ｈ）、２．８８（８，３Ｈ）、３．３〜３３−４２
（，２Ｈ）、３−９〜３３−９９（、ＩＨ入５．２１　
（ｓ　、　２　Ｈ）、６．６９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、
６．７７　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、６．８７　（ｔ　、　
Ｉ　Ｈ）、７．１〜７．９　（ｍ　、　６１（）’を示
した。
１、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣ２３゜δ
礒）　１．１０　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．２３（ｄ、
３Ｈ）。
１．５２（ｄ’のａ　、　Ｉ　Ｈ）、１．８４〜２．０
１（ｍ。
３Ｈ）、３．０６（（１，２Ｈ）、３．８１〜４．０１
（ｍ、３Ｈ）、５．２０（Ｓ　、２Ｈ）、６．６３（ｍ
＝　ＩＨ）、６６−７２（、ＩＨ）、７．２〜７．９　
（ｍ　、　６　Ｈ）　’を示した：出発物質として使用
した（２Ｒ８，４３Ｒ）−４−エトキ／−４−（５−フ
ルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルテトラ
ヒドロピランは次のようにして得た： 出発物質の製造に関する例３の部分に記載した方法を、
ジアステレオ異性体を分離しないで繰返した。
例１５中の表■下方の註ｅ、の第３節に記載した方法を
用い、異性体の混合物（４，５ｇ）　’！にヨウ化エチ
ルと反応させて、トルエンと酢酸エチルの１９　：　１
　ｖ／ｖ混合物を用いてクロマトグラフィー溶離した後
、極性の小さい異性体（２Ｒｓ、４ｓＲ）−４−（３−
ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−エトキ
シ−２−メチルテトラヒドロビラン（０，７ｇ、　１４
％）’（＋−油状物として；極性の大きい異性体、相応
する（２ＳＲ，４ＳＲ）−異性体（２゜６ｇ。
５２％ｉ油秋物油状て得た。
例４４中の表■の下方の註に、に記載した方法を用い、
極性の小さい異性体を水素化分解して所望の出発物質（
０，５２，９、９６チ）上池状物として得た。ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣｌ３．δ値）１．１（ｍ、６Ｈ）、１
．５４（ｄ’のｄ、１Ｉ（）、１．８４〜２．０４（ｍ
、３Ｈ）、３．１３　（、ｑ、　２Ｈ）、３−８２〜４
．０４　（ｍ　、　３Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、６
．６３〜６．７７（ｍ、２Ｈ）。
Ｊ、生成物は次の特徴ある肌（ト）信号（ＣＤＣｌ３　
。
δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、ＩＨ）、ｉ
、９（ｍ、３）１）、３．０　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３
．９（ｍ、３Ｈ）、５．３　（Ｓ　、　２　Ｈ）、７．
１〜７．３（ｎｌｌ　、　４　）？　）、７．４〜７．
５５（ｍ、２Ｈ）、７．８〜７．９　（ｍ　、　３Ｈ）
ｔ−示した。
出発物質として使用した（２Ｒ８，４３Ｒ）−４−（１
−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロビランは次のよう
にして得た二側１５中の表■下方の註ｅ、の第２節に記
載した方法を、６−ベンジルオキシ−５−トリフルオロ
メチルブロムベンゼン（８，３、！ｉ’　）　ｔＪｌ［
し、テトラヒドロピラン−４−オンの代りに２−メチル
テトラヒドロビラン−４−オン全使用して繰返した。こ
うして、極性の小さい異性体（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−
（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロビラン
（１，４４Ｆ、１６俤）を油状物として、ＮＭＲスペク
トル（ｃＤｃｔ５．δ値、特徴ある信号のみ）１．２５
　（ｄ　＝　　３　Ｈ）　、３−９５　（ｍ　、３　Ｈ
）、５．１　（Ｓ　、　２　Ｈ）、７．０〜７．５　（
ｍ　、　８Ｈ）　；極性の大きい異性体、相応する（　
２　Ｓ　Ｒ、４８Ｒ）−異性体（２，６６，９、３０チ
）を油状物として得た。顯スペクトル（ＣＤＣ２３，δ
値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．６〜２．１　（ｍ　、　
３　Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、２Ｈ）、３．４　（ｍ
　、　２　Ｈ’）、３．９〜４４−０５（、Ｉ　Ｈ）、
５−１　（ｓ　、２Ｈ）、７．１５〜７．５　（ｍ　、
　８　Ｈ）。
例３ＧＣ記載シタ方法會用い、（２ＲＳ　、　４ＳＲ）
−異性体（１，４９）Ｋｌ”ヨウ化メチルと反応させて
（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−（３−ペンシルオ＊ンー５−
トリフルオロメチルフェニル）−４一メトキ７−２−メ
チルテトラヒドロビラン（０，９９，６８％　）　’！
ｉ−油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ３
　、δ値）１．２（（１，３Ｈ）、１．５５（ｍ　、　
１　Ｈ）、１．８５〜２．０　（ｍ　−３Ｈ）、２．９
５（Ｓ、３Ｈ）、３．８〜４．０１ｍ、３Ｈ）、５−１
　（Ｓ、２Ｈ）、７−１〜７７−５（，８Ｈ）。
例４４中の表■下方の註に、に記載した方法を用い、こ
うして得た生成物を水素化分解して所望の出発物質（０
，６３Ｆ　、　９０％）を固体として得た。ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｌ３．δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．
６（ｍ、２）（）、２．０（ｍ、３Ｈ）、３．０（Ｓ、
３Ｈ）、３．８５〜４．０　（ｍ　、　３　Ｈ）、７．
０〜７．２　（ｍ　、　３　Ｈ）。
ｋ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣ２３゜δ
値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、ＩＨ）、１．
９〜２．０５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、２．３５　（ｍ　
、　２Ｈ）、２．９　（基である、３Ｈ）、３．３５　
（ｍ　、　２　ＨＣ３，９５（ｍ、ＩＨ）、５．３　（
ａ　、　２　Ｈ）、７．１〜７．９（ｍ、９Ｈ）ｋ示し
た。
出発物質として使用した（２ＳＲ，４８Ｒ）−４−（３
−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロビランは、上記の
註Ｊ、の最後の２つの節に記載した方法を用い、出発物
質としてそこに記載された（２ＳＲ，４ＳＲ）−極性の
大きい異性体を用いて得た。こうして、所望の出発物質
（８８％）ｔ−油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣ２３，δ値）１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６〜１
．８（ｍ、ＩＨ）、１．９〜２．１　（ＩＨ）、２．３
５　（ｍ　、　２　Ｈ）、２．９　（Ｓ　、　３　Ｈ）
、３．４（ｍ、２）（）、３．９５〜４．１　（ｍ　、
　Ｉ　Ｈ）、７．０〜７．２　（ｍ　、　３　Ｈ）。
ｔ、生成物は次の特徴ある■信号（ｃＤｃｔ、。
δ値）１．１（ｔ、３Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、１．
５５（ｍ、１Ｈ）、１．９〜２．０５（ｍ、６Ｈ）、３
．１　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．９　（ｍ　、　３　Ｈ
）、５．２８（Ｓ、２Ｈ）、７．１〜７−９　（ｍ　、
　９Ｈ）を示した。
出発物質として使用した（　２Ｒ８，４ＳＲ）−４−エ
トキシ−４−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２−メチルテトラヒドロビランは、上記
の註Ｊ、の最後の２つの節に記載した方法を、ヨウ化メ
チルの代りにヨウ化エチルを用いて繰返した。こうして
、所望の出発物質を５６チの収率で、油状物として得た
。ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ３．δ値〕１．１〜ｉ　
、３　（ｍ　、　６　Ｈ）　、１．５５　（ｍｌＩ　Ｈ
）、１．９〜２．０５（ｍ　、　３Ｈ）、３．０５〜３
．２　（ｍ。
２Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、５．６５（
ｍ、ＩＨ）、７．０〜７．２（ｍｌ　３Ｈ）。
ｍ、生成物は、次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣ１３゜
δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｍ　、　２Ｈ）
、１．９〜２．０　（、ｍ　、　２　Ｈ）、２．５　（
ｓ　、３Ｈ）％２−９５　Ｃ：　ｓ　、　３　Ｈ）、３
．８５　（Ｉ［１、３Ｈ）、５．２５（ｓ　＝　２Ｈ）
、７．１〜７．９（ｍ、９Ｈ）を示した。
例４６ 例５に記載した方法を、フェノール成分として（２Ｒ８
，４ＳＲ）−４−エトキシ−（５−フルオロ−３−ヒド
ロキシフェニル）−２−メチルテトラヒドロビランを用
いて繰返した。こうして、（２Ｒ８，４ＳＲ）−４−エ
トキシ−４−〔５−フルオロ−３−（３−フェニルプロ
ブ−２−イニルオキ７）フェニル〕−２−メチルテトラ
ヒドロピラン（４１％）を油状物として得た。ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣｔ、　、δ値）、１．１〜１．２（ｍ
、６Ｈ）、１．４６〜１．５９　（ｍ。
２Ｈ）、１．８７〜２．０　（ｍ　、　２　Ｈ）、６．
１１（ｑ、２Ｈ）、３．８６〜３．９６　（ｍ　、　３
Ｈ）、４．９０　（Ｓ　、　２　Ｈ）、６．６〜６．８
　（ｍ　、　２Ｈ）、６．８７　（Ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、
７．２５〜７．４５　（ｍ　、　５Ｈ）。
例４７ 例５に記載した方法を、フェノール成分として（２ＳＲ
，４ＳＲ）＝４−エトキシ−４−（５−フルオロ−３−
ヒドロキシフェニル）−２−メチルテトラヒドロビラン
を用いて繰返した。こうして、（２ＳＲ，４８Ｒ）−４
−エトキシ−４−〔５−フルオロ−３−（３−フェニル
プロツー２−イニルオキシ）フェニル）−２−メチルテ
トラヒドロビラン（６１％）ｔ−油状物として得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　、δ値）１．０１（ｔ、
３Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）、ｊ、６３（ｍ、ＩＨ）
、１．９６（ｍ、ＩＨ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．
０７　（ｑ　、　２　Ｈ）、３−３６〜３．４７　（ｍ
　、　２Ｈ）、３．９２〜３．９６（ｍ、ＩＨ）、４．
９１（Ｓ、２Ｈ）、６．６７〜６．８２　（ｍ　、　２
　）１　）、６．９１　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７．２５
〜７．４５　（ｍ　、　５Ｈ）。
出発物質として使用した（２８Ｒ，４ＳＲ）−４−二ト
キシ−４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）
−２−メチルテトラヒドロビランは、１０％パラジウム
／活性炭触媒（０，２６９）の存在でエタノール（２５
Ｎ）中の（２８Ｒ，４８Ｒ）−４−（３−ベンジルオキ
シ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロビラン（２，６ｇ、例４５中の表Ｘ下方
の註１．に記載）の溶液を水素化分解することによって
得た。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。こうして、
所望の出発物質（１，６９＃、８９チ）を油状物として
得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　、δ値）　１．０４　
（ｔ　。
３Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）、１．６９（ｄ’のｄｌ
　Ｈ）、　１．９８　　（ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、　
２．２１〜２．４（ｍ　　、　　２　Ｈ）、　３．１　
２　　（ｑ、　　２　Ｈ）、　３．６〜３．５５　（ｍ
　　、　　２　Ｈ）、　３．９８　　（ｍ　　、　　Ｉ
　　Ｈ）、６．５１　　（ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、　
６．７　（ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、６．７７（ｓ、１
　Ｈ）。
例４８ 例３に記載した方法を用い、４−（１−ペンシルオキシ
フェニル）−４−ヒドロキシ−２゜２−ジメチルテトラ
ヒドロビラン（１，１４，９）をヨウ化メチル（０，２
５１Ｆ！６）と反応させて４−（３−ベンジルオキシフ
ェニル）−４−メトキン−２，２−ジメチルテトラヒド
ロピラン（１，０６，９，８９％）を油状物として得た
。
ＮＭＲスペクトＡ／　（ＣＤＣ４３ｒδ値）　１．１８
　（ｓ　。
３Ｈ）、１．４５（Ｓ　、　３Ｈ）、１．７１　（ｄ　
、　ＩＨ）、１．９２〜２．０３　（ｍ　、　３　Ｈ）
、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９２　（ｓ　、　３１（
）、３．６６〜−３．７７　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、３．
９４〜４．１０　（ｍ　、　１Ｈ）、　５．０７　　（
ｓ　　、　　２　Ｈ）、　６．８８　　（ｄ　　、　　
１Ｈ）、６．９７（ｄ、ＩＨ）、　７．０２（ｓ、ＩＨ
）、７．１　５〜７．４６　　（ｍ　　、　　６Ｈ）。
出発物質として使用した４−（ろ−ペンシルオキシフェ
ニル）−４−ヒドロキン−２，２−ジメチルテトラヒド
ロビランは次のようにして得た： ２．６−シヒドロー２，２−ジンチルビラン−４−オン
（２，７２ｇ、Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　。
１９６３年、第６８７頁〕、１０チパラジウム／活性炭
触媒＜　０．２７　ｇ）およびエタノール（８０ｍｌ）
の混合物？１水木雰囲気下に６時間攪拌した。混合物全
濾過し、濾液全蒸発させた。
こうして、２，２−ジメチルテトラヒドロビラン−４−
オン（２，０５９、７４係）全液体として得た。ＩＲス
ペクトル１７３０ｃｌｎ−１（Ｃ−○）。
出発物質の製造に関する例３の部分の第２節に記載した
方法音用い、６−ペンジルオキジフロモベンゼン（１，
３４，９）５−２．２−ジメチルテトラヒドロビラン−
４−オン（０，６５＆　）と反応すせて４−（３−ペン
シルオキ／フェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チルテトラヒドロピラン（１，１４，！ｉ’、７２％）
ｔｌ−油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４
３、δ値）　１．２０（Ｓ、３Ｈ）、１．５０（Ｓ、３
Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．７３　（
ｍ、、　Ｉ　Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｄ、２Ｈ）、
２．０８〜２．２７（ｍ、ＩＨ）、３．７０〜３．８３
（ｍ、ＩＨ）、４．０９〜４．２４　（ｄ’のｄ、１Ｈ
）、５．０８　（ｓ。
２Ｈ）、６．８８　（ｄ’のｄｒ　Ｉ　Ｈ）、７．Ｑ　
７　（ｄ。
ＩＨ）、７．１４　（ｔ、　Ｉ　Ｈ）、７．２２〜７，
５０（ｍ　、　６　Ｈ）。
例４９ 例５に記載した方法を用い、２−ブロモメチルナフタリ
ン（０，２４５９）を４−（３−ヒドロキシフェニル）
−ジメトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロビラｙ（
０，２５，９）と反応させて、４−メトキン−２，２−
ジメチル−４−（３−（ナフト−２−イルメトキシ）フ
ェニルコテトラヒドロビラン（０，３８，９、９５％　
）　全油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４
３、δ値）１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ
）、１．６０　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、１．９６〜２．０
４　（ｍ　、　３Ｈ）、２．９２　（ｓ　、　３　Ｈ）
、３．７１　（ｍ　、　ＩＨ）、４．０６　（ｍ　、　
Ｉ　Ｈ）、５．２４　（ｓ　、　２　Ｈ）、６．９２　
（ｍ　、　１　Ｈ）、６．９７　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、
７．０　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ）、７．２８　（４ｔ、　Ｉ
　Ｈ）、７．４６〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．８２〜
７．８９　（ｍ　。
４Ｈ）。
出発物質として使用した４−（６−ヒドロキシフェニル
）−４−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロビラ
ンは次のようにして得た＝４−（３−ペンシルオキシフ
ェニル）−４−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒド
ロピラン（１，０６、ｆ　）、１０チパラジウム／活性
炭触媒（０，４４，９）およびインプロパツール（４５
ｍｔ、　）の混合物を、水素の雰囲気下に３時間攪拌し
た。混合物ｋｍ過し、濾液全蒸発させて所望の出発物質
（０，７４９、９６係）を得、これをさらに精製するこ
となく使用した。
例５０ 例５に記載した方法を用い、７−フルオロ−２−ブロモ
メチルナフタリン（０，２３，９）’ｋ、４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−４−メトキシ−２，２−ジメチル
テトラヒドロビラン（０，２１ｇ）と反応させて、 た。こうして、次表に記載した化合物を得た：表　　℃ （７−フルオロナフト−２−イルメトキ７’）−４−メ
トキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン（０，３
５ｇ、　８６　％　）　’に油状物として得た。ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ２３，δ値）　１．２　（Ｓ。
３Ｈ）、１．４９（Ｓ、３Ｈ）、１．６９〜１．７５（
ｄ、ＩＨ）、１．９〜２．１　（ｍ　、　３　Ｈ）、２
．９５（Ｓ、３Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｔｎ、ＩＨ
）、５．９〜４．１　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２５　
（ｓ　、　２　Ｈ）、６．９〜７．９　（ｍ　、　１０
　Ｈ）。
例５１ 例３に記載した方法を、適当なハロゲン化アルキルおよ
び適当なアルコール金柑いて繰返し註 ａ、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用した。生成
物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｔ、　。
δ値）　０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．２〜２．１
　（ｍ　、　６Ｈ）、２，９　（ｓ　、　３　Ｈ）、３
．６５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、３．９　（ｍ　、　２　
Ｈ）、５．２　（Ｓ　、　２　Ｈ）、６．９〜７．９　
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　′（１″示した。
出発物質として使用した（　２Ｒ８，４３Ｒ）　−２−
エチル−４−ヒドロキシ−４−Ｃ３−Ｃナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニルコテトラヒドロピランは、例４４
中の表■下方の註ａ、の部分に記載した方法を、２−メ
チルテトラヒドロビラン−４−オンの代りに２−エチル
テトラヒドロビラン−４−オン（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。
１９５５年、第８８巻、１０５３頁）を使用して繰返す
ことによって得た。こうして次のものｔ得た二極性の小
さい異性体（２Ｒ８，４ＳＲ）−２−エチル−４−ヒド
ロキシ−４−（５−（ナフト−２−イルメトキシ）フェ
ニルコテトラヒドロビラン、２６俤の収率で、融点８５
〜８７℃、つまり２−エチルおよび４−ヒドロキシ置換
基はトランス関係にある；極性の大きい異性体、（，２
ＳＲ，４ＳＲ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−４−（
３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコテトラヒ
ドロとラン、２１％の収率で、融点７６〜７５℃、つま
シフ−エチルおよび４−ヒドロキン置換基はシス関係に
ある。
ｂ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ｃＤｃｔ３　。
δ値）　０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．２〜２．５
　（ｍ　、　６Ｈ）、２．８５　（Ｓ　、　３　Ｈ）、
３．１５　（ｍ　、　１Ｈ′）Ｘ３．４　（、ｍ　、　
Ｉ　Ｈ）、３．９５１ｍ、ＩＨ）、５．２（Ｓ、２Ｈ）
、６．９〜７．９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）’を示した。
上記の註ａ、に記載した（２ＳＲ，４ＳＲ）異性体を必
要な出発物質として使用した。
Ｃ，アルキル化剤としてヨウ化エチルを使用した。生成
物は次の特徴あるＮＭＲ傷号（ＣＤＣｌ３゜δ値）　０
．９〜２．０５　（ｍ’、　１２　Ｈ）、３．１　（ｑ
。
２　Ｈ）、３．７　＜　ｆｆｌ　、　Ｉ　Ｈ）、３．９
　（ｍ　、　２　Ｈ５，５，２５（Ｓ　、　２　Ｈ）、
６．９〜７．９　（ｍ　、　１１Ｈ）？示した。
ｄ、臭化アリルをアルキル化剤として使用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣ４３、δ値）
０．９５　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４〜２．１　（ｍ
　、　６Ｈ）、３．６　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．６５
　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、５．１〜
５．３　（ｍ　、　４　Ｈ）、５．７５〜５．９５　（
ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、　６．９〜７．９　　（ｍ、
１　１Ｈ）を示した。
ｅ、アルキル化剤としてヨウ化メチル全使用した。生成
物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３゜δ値）　０
．９　（ｔ、　３　Ｈ）、１．４〜２．０　（ｍ　、　
６Ｈ）、２．９　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３．４　（ｍ　
、　２　Ｈ）、５−９５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２
　（ｓ　、　２　Ｈ）、６．６５〜７．９　（ｍ　、　
１０Ｈ）ｋ示した。
出発物質として使用した（２Ｒ３，４ＳＲ）−２−ニゲ
ル−４−〔５−フルオロ−３−（す７）−２−イルメト
キン）フェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロビラン
は、出発物質として５−フルオロ−５−（ナフト−２−
イルメトキノ）ブロモベンゼンおよび２−エチルテトラ
ヒドロビラン−４−オンを用い、例４４中の表■下方の
註ａ、の部分に記載した方法を使用して得た。こうして
、極性の小さい異性体、（２Ｒ８，４ＳＲ）−２−エチ
ル−４−〔５−フルオロ−３−（ナフト−２−イルメト
キン）フェニル〕−４−ヒドロキ７テトラヒドロピラン
全１３チの収率で、油状物として得；極性の大きい異性
体として相応する（２ＳＲ，４８Ｒ）−異性体を１２俤
の収率で、油状物として得た。
ｆ、アルキル化剤として臭化アリル全使用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３　、δ値
〕０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．５（ｍ、４Ｈ）、
１．９（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ
。
ＩＨ）、３．９　（ｒｎ　、　２　Ｈ）、５．２　（ｍ
　、　４　Ｈ）、５．８４　（ｍ　、　１　Ｈ）、６−
６〜７．９　（ｍ　、　１０Ｈ）をボした。
ｇ、アルキル化剤として臭化アリルゲ便用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ３　、δ値
）０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、
１．６５（ｍ、　１Ｈ）、１．９５（ｍ、ＩＨ）、２．
２８（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．４　（ｍ　、　２　Ｈ
）、６．５（ｍ、２Ｈ）、３．９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）
、５．０５　（ｍ。
２Ｈ）、５．２　（基である、２Ｈ）、５．７　（ｍ　
、　Ｉ　Ｈ）、６．６〜７．９　（ｍ　、　１０Ｈ）ｋ
示した。
上記の註ｅ、に記載した（２ＳＲ，４３Ｒ）−異性体を
所望の出発物質として使用した。
ｈ、アルキル化剤として臭化アリルを使用した。
生成物は次の特徴あるｆ・Ｊ■倍信号　ＣＤＣ２３、δ
値）０．９５　（ｔ　、　３　Ｈ）、１’−４〜２．１
　（ｍ　、　８　Ｈ）、３．６　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、
３．９　（ｎｏ　、　２　Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、
５．８（ｍ　、　１　Ｈ）、５．３　（Ｓ　。
２Ｈ）、７．１〜７．９　（ｍ　、　１０Ｈ）ｅ示した
。
出発物質として使用した（２Ｒ８，４ＳＲ）−２−エチ
ル−４−ヒドロキノ−４−（３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）−５−トリフルオロメチルフェニルコテトラヒ
ドロピランは、例４４中の表■下方の註ａ、の部分に記
載した方法を用い、出発物質として３−（ナフト−２−
イルメトキシ）−５−）リフルオロメチルブロモベンゼ
ンおよび２−エチルテトラヒドロビラン−４−オンを使
用して得た。こうして、極性の小さい異性体（２Ｒ８，
４ＳＲ）−２−エチル−４−ヒドロキノ−〔６−（ナフ
ト−２−イルメトキシ）−５−）リフルオロフェニルコ
テトラヒドロピラン全４チの収率で、油状物として得、
極性の大きい異性体、相応する（２８Ｒ。
４８Ｒ）−異性体’１ｊ１１係の収率で、油状物として
得几。
１、アルキル化剤としてヨウ化メチル’に＆用し次。生
成物は次の％畝おるＮＭＲ侶号（ｃＤｃｚ３　。
δｆ＋Ｌ）０．９（ｔ、、５Ｈ）、１．４（ｍ、４Ｈ）
、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、３．
０　（５＋　、　３　Ｈ）、３．８５　（ｍ　、　５　
Ｈ）、５．２（ａ、２Ｈ）、７．０〜７．９　（ｍ　、
　１１　Ｈ）’を示し九〇 出発物質として使用しｆｃ（２Ｒ８，４８Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−４−（３−（ナフト−２−イルメトキシンフ
ェニル）−２−ｎ−７０ビルテトラヒドロビランは、例
４４中の表■下万の牡ａ、の部分に記載した方法ｔ、２
−メチルテトラヒドロビラン−４−オンの代りに２−ｎ
−プロピルテトラヒドロビラン−４−オン（”Ｃｈｅｍ
。
Ｂａｒ、　　、　１９５５年、８８＠、１０５３ｇ）ｒ
使用して繰返すことによって得た。こうして、極性の小
さい異性体、（２Ｒｓ、４８Ｒ）−４−ヒドロキシ−４
−（５−（す７トー２−イルメトキシンフェニル）−２
−ｎ−プロピルテトラヒドロビラン’ｉ１８９６の収ぬ
で、油状物として得、体性の大きい異性体、相応する（
　２ＳＲ。
４８Ｒ）−異性体ｔ１１憾の収ぶて、油状物として鞠九
〇 Ｊ、生成物は次の特頒めるＮＭＦ［６号（ＣＤＣ２，。
ａｓｋ）　０．９　（ｔ、　ＡＨ）、１．４（ｍ、４Ｈ
，ｌ、２．０〜２．４　（ｍ　、　４　Ｈ）、２．９（
ｍ＋２Ｈ）％６．４　（ｍ　、　２　）（）、５．９　
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２（８，２Ｆり、７．０〜７
．９　（ｍ　、　１１　Ｈ）　忙ｙｙした。
上記の註ｉ、に記載した（２ＳＲ，４８Ｒ）−１４注体
ｋｘ／ｆｌ望の出発物質として使用し１こＯｋ、アルキ
ル化剤として臭化アリルを使用した。
生成物ｒユ次の％倣あるＮＭＲ傷号（ＣＤＣｔ、　、δ
１幻Ｌ１．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４５　（ｍ　
、　６　Ｈ、ｌ、１．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６　（１
！ｌ　、　２　Ｈ）、３．９　（ｍ　。
３Ｈ）、５．２　（ｍ　ｔ　４　Ｈ）、５．８　（ｍ　
、　Ｉ　Ｈ）、７．０〜７．９（ｍ、１１Ｈ）ｉ示し九
。
ム　生奴物ａ久の軸偵ろるＮＭＲａ！号（ｃＤｃｚ３　
。
δ値）　０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４（ｍ、４
Ｈ）１．１．７〜１．９　（ｍ　　、　　２　）！　）
、　２．３４　　（ｍ　　、　　２　Ｈ）、５．４　（
ｍ　　、　　２　Ｈ）、　５．５　（ｍ　　、　　２　
Ｈ）、　３．９（ｍ、１　Ｈ）、５．１（ｍ、２Ｈ）、
５．２　（ａ　。
２Ｈ）、　５．７　（ｍ　、　　Ｉ　　Ｈ）、７．０〜
７．９　（ｍ　。
１１Ｈ）’ｉ示した。
ｍ、アルキル化剤としてヨウ化メチルを使用した。生成
物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣ２３＋δ値）　０
．９　（、ｔ　、　３　）１　）、１．４（ｍ、４Ｈ）
、１．５〜１．９　（ｍ　、　４　Ｈ）、３．０　ＣＢ
　、　５　Ｈ）、３．８（ｍ＋３Ｈ）、５．２（８，２
Ｈ）、６．６〜７．９（ｍ、ｌ０Ｈ）１ｉ−示した。
出発物質として使用した（２Ｒｓ、４ｓｕ）−４−（５
−）、ルオロー６−〔ナフト−２−イルメトキシ〕７エ
、ニル）−４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルテトラヒ
ドロビランは、例４４中の表■下方の註ａ、の部分に記
載した方法を用い、出発物質として５−フルオロ−３−
（ナフト−２−イルメトキシ）ブロモベンゼンおよび２
−ｎ−プロピルテトラヒドロビラン−４−オンを使用し
て得た。こうして、極性の小さい異性体、（２Ｒ８，４
ＳＲ）−４−（５−フルオロ−３−（ナフト−２−イル
メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−’ｎ−７
’ロピルテトラヒドロビランを１７％の収率で、油状物
として得；極性の大きい異性体、相応する（２ＳＲ。
４ＳＲ）−異性体ｔ１０％の収率で、油状物として得た
。
ｎ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ｃＤｃｚ、　。
δ１ｉ１１）０．９（ｔ、３Ｈ）、１−５〜１．９　（
ｍ　、　６Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９　（ｓ
　、　３　Ｈ）、５．３（ｍ　、　２　Ｈ）、５．９　
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２（Ｓ、２Ｈ）、６．６〜７
．９　（ｍ　、　１０　Ｈ）　＠宗した。
０、アルキル化剤として臭化アリルを使用した。
生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｔ３．δ値）
０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４〜１．９　（ｍ　
、　８　Ｈ）、３．６　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．９　
（ｍ　、　３　Ｈ）、５．２（ｍ、４Ｈ）、５．７　（
ｍ　、　３　Ｈ）、６．６〜７，９（ｍ、１０Ｈ）を示
した。
ｐ、生成物は次の特徴あるＮＭＲ信号（ＣＤＣｌ２゜δ
値）　０．９　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４（ｍ、４Ｈ
）、１．７〜１．９　（ｍ　、　２　Ｈ）、２．３　（
ｍ　、　２　Ｈ）、３．４　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．
６　（ｍ　、　２　Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．
１（ｍ、２Ｈ）、５．２　（Ｓ　。
２Ｈ）、５．７　（ｍ　、　１　Ｈ）、６．７〜７．９
　（ｍ　。
１０Ｈ）を示した。
例５２ 例５に記載した方法を用い、２−ブロモメチルナフタリ
ン（０，２３４ｇ）を４−（６−ヒドロキンフェニル）
−４−メトキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロビラン
（０，２ｇ、極性の小さい異性体）と反応させて、４−
メトキシ−２，６−シメチルー４−（３−１ナフト−２
−イルメトキン）フェニルコテトラヒドロピラン（０，
２９＆　、　９２チ）、融点１０５〜１０７°Ｃ奮得た
。
出発物質として使用しｆｃ４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロビ
ラン（極性の小さい異性体）は次のようにして得た： テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２，６−シメチルテ
トラヒドロビランー４−オン（２，２、！ｉ＋）の溶液
を、テトラヒドロフラン中の臭化３−ベンジルオキ７フ
エニルマグネ／ウムの溶液〔３−ベンジルオキシブロモ
ベンゼン（５ｇ）、マグネシウム（０，５，９）および
テトラヒドロフラン（２０Ｊｎ８）の混合物全加熱する
ことによって製造〕に加え、混合物全外界温度で３時間
攪拌した。混合物を５°Ｃに冷却し、氷（５ｍε）およ
び２Ｎ−塩酸溶液（２５ｍｌ）ｙ、加え、混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機相全飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　ｌ−１蒸廃させた。残
菌物を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの画性増加
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製
した。こうして、４−（３−ベンジルオキシフェニル）
−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルテトラヒドロビラ
ンの２つの異性体全書た：極性の小さい異性体（２，４
１，９、４５係）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ’ｔ３゜
δ値）１．２〜１．３（ｄ、６Ｈ）、１．６（広いＳ。
１Ｈ）、　１．７（ｍ、４Ｈ）、　３．９５〜４．１　
　（ｍ。
２Ｈ）、　５．１　　（ｓ　　、　　２Ｈ）、　６．９
〜７．５　（ｍ　　。
９Ｈ〕；および極性の大きい異性体（１，５７ｇ＋２９
チ）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３，δ値）１．２（
ｄ、６Ｈ）、１−５５〜１．９　（ｍ　、　５　Ｈ）、
２．３〜２．４　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．３〜３．５
　（ｍ　、　２Ｈ）、５．１　（ｓ　、　２Ｈ）、６．
９〜７．５　（ｍ　、　９Ｈ〕。
例３に記載した方法を用い、こうして得た極性の小さい
異性体をヨウ化メチルと反応させて、４１３−ベンジル
オキ７フエニル）−４−メトキン−２，６−ジメチルテ
トラヒドロビラン（８０チ）ｋｚ　油状物として得た。
例４４中の表■下方の註に、に記載した方法を用い、こ
うして得た生成物を水素化分解して所望の出発物質（９
２％）を油状物として得た。
例５３ 例５に記載した方法・を用い、７−フルオロ−２−ブロ
モメチルナフタリン（０，２６５、！ｉ’　）　ｋ４−
（１−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−２，６−
ジメチルテトラヒドロビラン（０，２２５ｇ、極性の小
さい異性体）と反応させて、４−（３−（７−フルオロ
ナフト−２−イルメトキン）フェニル〕−４−メトキン
−２，６−ジメチルテトラヒドロビラン（０，３７，９
，９３％）ｋ油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（Ｃ
ＤＣｌ２　、δ値）１．２（ｄ、６Ｈ）、１．５〜１．
６（ｍ、３Ｈ）、１．９〜２．１　（ｄ　、　１　Ｈ）
、３．０　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３．８５〜４．０５　
（ｍ　、　２Ｈ）、５．２　（Ｓ　、　２　Ｈ）、６．
８〜７．９　（ｍ　、　１０Ｈ）。
例５４ 例５に記載した方法音用い、７−フルオロ−２−ブロモ
メチルナフタリン（０，５，！／　）’に、　４−（３
−ヒドロキンフェニル）−４−メトキン−２，６−ジメ
チルテトラヒドロビラン（０，４５ｇ、極性の大きい異
性体）と反らさせて、４−（３−（７−フルオロナフト
−２−イルメトキシ〕フェニル〕−４−メトキ７−２　
＋　６−ジメチルテトラヒドロビラン（０，７４９、７
７％〕を油状物として得、このものは放置すると晶出し
た、融点７７°Ｃ０ 出発物質として使用した４−（３−ヒドロキシフェニル
）−４−メトキン−２，６−シメチルテトラヒドロビラ
ン（極性の大きい異性体）は次のようにして得た： 例３に記載した方法を用い、４−（３−ペンシルオキシ
フェニル）−４−ヒドロキシ−２゜６−シメチルテトラ
ヒドロビラン（出発物質の製造に関する例５２の部分に
記載）をヨウ化メチルと反応させて、４−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）−４−メトギン−２，６−ゾメチル
テトラヒドロビラン（７７％、極性の大きい異性体）を
油状物として得た。
例４４中の表■下方の註に、に記載した方法を用い、こ
うして得た生成物を水素化分解して所望の出発物質（９
３％）ｋ油状物として得た。
例５５ 例５に記載した方法を用い、４−　（５−フルオロ−６
−ヒドロキシフェニルクー４−メトキシテトラヒドロビ
ランを５−ブロモー２−ブロモメチルナフタリンと反応
させて、４−（３−（５−ブロモナフト−２−イルメト
ギゾ〕−５−フルオロフェニル）−４−メトキシテトラ
ヒドロピラン會５２％の収率で、油状物として得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３、δ値）１．８〜２．１　
（ｍ　、　４　Ｈ）、２．９５　（ｓ　、　３　Ｈ）、
３．７５〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ
）、６．６〜８．２５（ｍ、９Ｈ）。
出発物質として使用した５−ブロモ−２−ツロモメチル
ナフタリンは次のようにして得た＝６−メチル−１−ナ
フトエ酸（６，Ｆ；”Ｊ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　、　１９４１年
、第６６巻。
１８５７頁）を塩化チオニル（５０ｍど）に加え、混合
物全３０分間加熱還流させた。溶液を蒸発させて６−メ
チル−１−ナフトイルクロリドを得た。
ブロモトリクロロメタン（５ｍａ）中の、こうして侍た
生成物および２．２′−アゾビスイソブチロニトリル（
１，６２ｇ）の混合物の溶液ｔ１ブロモトリクロロメタ
ン（５０１１中の２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシ
ドのナトリウム塩（４，８４＆　）の、攪拌し、１００
℃に加熱しｆｃ懸濁液に流加した。混合物ｔ２時間１０
０°Ｇに加熱し、次いで外界温度で１６時間攪拌した。
混合物全塩化メチレンと水との間で分配した。
有機層ｔ２Ｎ−塩酸水溶液、２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）し、蒸発さ
せた。残留換金、溶離剤としてヘキサンを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製して、１−７″ロモー６
−メチルナフタリン（２，７９！ｉ、　４０チ）を液体
として得た。
こう、して得た生成物の一部（１９）、Ｎ−ヲロモスク
シンイミド（０，８１Ｐ　）、２，２′アゾビスイソブ
チロニトリル（０，０５、ｌｉ’　）および四塩化炭素
（２５Ｎ）の混合物全加熱還流させ、２７５ワツトのｔ
球からの光で１時間照射した。混合’Ｐ／Ｊ　ｋ外界温
度に冷却し、濾過した。
濾液を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサンを用
いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。こう
して、所望の出発物質（０，８４ｇ、６１％）、融点１
１０〜１１４°Ｃを得た。
例５６ 例５に記載したあ法を用い、４−（５−フルオロ−６−
ヒドロキンフェニル）−４−メトキシテ斗うヒドロビラ
ン金２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルナフタ
リンと反応させて、４−〔５−フルオロ−３−（５−）
リフルオロメチルナフト−２−イルメトキシ）フェニル
〕−４−メトキシテトラヒドロビランを６６係の収率で
、油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣ
Ｄ３　、δ値）　１．８〜２．０　（ｍ　、　４Ｈ）、
２．８５　（ｓ　、　３　Ｈ）、３．４〜３．７　（ｍ
　、　４　Ｈ）、５．２５　（１３、２Ｈ）、６．７５
〜７．０　（ｍ　、　３Ｈ）、７．６〜８．３（ｍ　、
　６　Ｈ）。
出発物質として使用した２−ブロモメチル−５−トリフ
ルオロメチルナフタリンは次のようにして得たニ トリフルオロ酢酸ナトリウム（４，４１ｇ）およびヨウ
化第−銅（３，０基である、ｌｉ’　）を、順次に、Ｎ
　、　Ｎ−ジメチルアセトアミド（３６ｍｔｅ中の１−
ブロモ−６−メナルナフタリン（１，７９８）の溶液に
加え、混合物’に１０時間加熱還流させた。混合物を外
界温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物ｔ
ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を水、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
　Ｌ／、蒸発させた。残留物ｔ、溶離剤としてヘキサン
耐用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
こうして、６−メチル−１−トリフルオロメチルナフタ
リン（１！ｙ、５９％）’に油状物として得た。
上記の例５５の最終節に記ｉｍ　したと同様の方法を用
い、ただし反応混合物全２４時間加熱還流し、こうして
得た生成物を臭素化して所望の出発物質（０，７，９，
５２チ）、融点４８〜６５°Ｃ會得た。
例５７ 例６に記載した方法耐用い、（２Ｒ８，４５Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニルコテトラヒドロビランをヨウ化メ
チルと反応させて、（、２Ｒ３，４ＳＩ’ｔ）　−４−
メトキン−２−メチル−４−〔６−ナフドー２−イルメ
トキシ）フェニルコテトラヒドロビラン七８２チの収率
で得た、融点６０〜６２°Ｃ，（α）２０−２．５°　
（クロロホルム、Ｃ−２１１／１００１ｎｌ）。
出発物質として使用した（　２　Ｒ８，４ＳＲ）　−４
−ヒドロキジ−２−メチル−４−（３−（ナフト−２−
イルメトキシ〕フェニル〕テトラヒドロビランは、次の
ようにして得た： 出発物質の製造に関する例６の部分に記載した方法耐用
い、６−（ナフト−２−イルメトキシン）ブロモベンゼ
ン？１ｌ−６−（ナフト−２−イルメトキン）フェニル
リチウムに変え、これ全日−（Ｒ１−２−メチルテトラ
ヒドロビラン−４−オン（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　　＋　１９８２年。
第１０４巻、第４６７０頁）と反応させた。こうして次
のものを得た二極性の小さい異性体、（２Ｒ８，４５Ｒ
）−４−ヒドロキノ−２−メチル−４−（３−（ナフト
−２−イルメトキシフェニルコテトラヒドロピラン、２
０％の収率で、融点９４〜９６°Ｃ１つまり２−メチル
基と４−ヒドロキシ基はシス関係にある；および極性の
大きい異性体、（２ＳＲ，４ＳＲ）−４−ヒドロキン−
２−メチル−４−（３−（ナフト−２−イルメト−キシ
）フェニルコテトラヒドロビラン、２２チの収率で、融
点１０５〜１０９℃、っまり２−メチル基と４−ヒドロ
キシ基はシス関係にある。
例５８ 例３に記載した方法音用い、（２ＳＲ、４ＳＲ）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−（ナフト−２−イ
ルメトキシ）フェニルコテトラヒドロビランをヨウ化メ
チルと反応させて、（２ＳＲ、４ＳＲ）　−４−ｙｔ　
トキシー２−メチル−４−（３−（ナフト−２−イルメ
トキソフェニル〕テトラヒドロピラン１ｔ７ｓｓの収率
で、油状物として得た。〔α）２０＝　＋　８．５°　
（クロロホルム、ｃ”２ｇ／１００ｍｇ）。■スペクト
ル（ｃｖｃｔ３．δ値）１．２（ｄ、３Ｈ）、１．６〜
２２−４（，４Ｈ）、　２−８　（Ｓ　　、　　５　Ｈ
）、　３．４（ｍ、２Ｈ）、　３．９　　（ｍ　　、　
　４　）（）、　５．２　　（ｓ　　。
２Ｈ）、　６．９〜８．０　　（ｍ　　、　　１　１　
　Ｈ）。
例５９ ４−メトキシ−４−（３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニルフチアシクロヘキサン（０，３６４，９；例
２、化合物洗６）、ｍ−クロロ過安息香酸（、０，３４
４９）および塩化メチレン（４−ｍｔ）の混合物を外界
温度で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレンと飽和塩
化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相全飽オロ塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ
、蒸発させた。残留物を、溶離剤として最初に塩化メチ
レンとジエチルエーテルの４　：　１　ｖ／ｖ混合物、
次に塩化メチレンとブセトンの４二１Ｖ／Ｖ混合物を用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て次のものを得た＝４−メトキシー４−（３−（ナフト
−２−イルメトキ７〕フェニル〕チア・／クロヘキザン
１−オキンド（０，１，９、２５チ）、融点１４１〜１
４２℃；および４−メトキシ−４−〔６〔ナフト−２−
イルメトキン）フェニル〕チアンクロヘキサン１：１−
ジオキシド（０，１、！９　。
２５％〕、融点１１０〜１１１°Ｃ０ 例６０ 下記は、式Ｉの化合物またはその薬学的に計容しうる塩
（以下化合物ｘ）全含有する、ヒトにおける治療または
予防的使用のための代表的薬学的剤形を説明するもので
ある二 （ａ、１錠剤１　　　　　　　　　　　　　ｍ９　／錠
剤化合物ｘ１００ ラクトース（欧州薬局方）　　　　　　　　　　１８２
．７５クロスカルメロースナトリウム　　　　　　　　
１２．０（ｂ１錠剤１ｌＩｎ９７錠剤 化合物ｘ　　　　　　　　　　　　　５０ラクトース（
欧州薬局方）　　　　　　　　　　２２３．７５クロス
カルメロースナトリウム とうもろこし殿粉 ステアリン酸マグネシウム （ｃ）錠剤ｌ 化合物Ｘ ラクトース（欧州薬局方） クロスカルメロースナトリウム ステアリン酸マグネシウム （ｄ）カプセル 化合物Ｘ ラクトース（欧州薬局方） ステアリン酸マグネシウム （ｅ）注射剤１ 化合物Ｘ １Ｍ−水酸化ナトリウム溶液 ０．１Ｍ−塩酸ＣｐＨを７．６に調節）６．０ １５．０ ３．０ ■／錠剤 １．０ ９３．２５ ４．０ １．０ ！ｎ９／カプセル ０ ４８Ｂ、５ １．５ （５０ｍ９／〜） ５．０チｙ／ｖ １５．０チｖ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ｉｏｏｆ）に注入するだめの水 （ｆ）注射剤ＩＩ　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　Ｑ
ｑ／＋＋４）化合物Ｘ１．０％Ｗ／Ｖ リン酸ナトリウムＢ　Ｐ　　　　　　　３．６チＷ／ｖ
Ｏ９１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液　１５．０％　ｖ／ｖ
１００チに注入フるための水 （ｇ）注射剤ｉ　　　　　　　　　（ｉ■／ｍ６．町６
向幀）化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　Ｏ，１チｗ／
ｖリン酸ナト替ウムＢ　Ｐ　　　　　　２．２６チｗ／
ｖ２工、酸　　　　　　　　　　０．３８係ｗ／Ｖポリ
エチレンダリコール４００　　５．５％　ｗ／ｖ１００
％に注入するための水 （ｈ）エーロゾル１ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン （１）エーロゾル■ 化合物Ｘ ４．５チｗ／Ｖ （１１１９／成） １０．０ １３．５ ９１０．０ ４９０．０ ＜ｍｇ７ｍｇ） ０．２ 註 ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン タン 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン タン 化合物Ｘ 大豆レシチン トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエ タン ０．２７ ７０．０ ２８０．０ ２．５ ３．６８ ６７．５ １０８６．０ ２．５ ２．７ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ 上記製剤は、製薬術において周知の常法によって得るこ
とができる。錠剤（ａｌ〜（ｃｌは、常法によって、た
とえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを設ける
ため腸溶コーチングされていてもよい。エーロゾル製剤
（ｈｌ〜（ｋ）は標準用蓋エーロゾル分散剤と組合せて
使用することができ、懸濁剤ソルビタントリオレエート
および大豆レゾチンハ、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリ
グリセロールオレエートまたはオレイン酸のような他の
懸濁剤に代えることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ａｒ＾１はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ
    ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）
    アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）
    アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニ
    ル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）
    アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
    、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（２〜４Ｃ）アルカノイ
    ルアミノ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、フルオ
    ロ−（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜４Ｃ）アル
    キル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびシアノ−（
    １〜４Ｃ）アルコキシから選択された１個またはそれ以
    上の置換基を有していてもよいフェニル基またはナフチ
    ル基であり； Ａ＾１は（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）アル
    ケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキニレン基またはシクロ
    −（３〜６Ｃ）アルキレン基であり； Ａｒ＾２はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
    アノ、カルバモイル、ウレイド、（１〜４Ｃ）アルキル
    、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコ
    キシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキ
    ルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（
    １〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキ
    ル］アミノ、フルオル−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜
    ４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アル
    キル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アル
    キル］カルバモイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ
    、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（
    １〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ
    ニル−（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２〜４
    Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルア
    ミノ、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよび
    （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アル
    キルアミノから選択された１個または２個の置換基を場
    合によっては有するフェニレン基であるか；またはＡｒ
    ＾２は３個までの窒素原子を有する６員の複素環式部分
    であり； Ｒ＾１は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（３〜６
    Ｃ）アルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニル基、シアノ
    −（１〜４Ｃ）アルキル基または（２〜４Ｃ）アルカノ
    イル基であるか、またはＲ＾１はハロゲン、（１〜４Ｃ
    ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され
    た置換基を場合によっては有するベンゾイル基であり； Ｒ＾２とＲ＾３は一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾
    ３−で示される基を形成し、この基はＡ＾２およびＡ＾
    ３が結合している炭素原子と一緒になって４〜７個の環
    原子を有する環を定義し、この場合、Ａ＾２およびＡ＾
    ３は同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ
    ）アルキレン基であり、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフ
    ィニル基、スルホニル基またはイミノ基であり、かつ環
    はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
    ルコキシ、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシおよび（３〜
    ４Ｃ）アルキニルオキシから選択された同一でも異なっ
    ていてもよい１、２または３個の置換基を有することが
    できる］で示される複素環式誘導体またはその製薬学的
    に認容性の塩。 ２、Ａｒ＾１がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シ
    アノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル
    、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
    （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）−アルキルス
    ルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜
    ４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］
    アミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４
    Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル
    およびフルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された
    １個またはそれ以上の置換基を有していてもよいフェニ
    ル基またはナフチル基であり； Ａ＾１が（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）アル
    ケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキニレン基またはシクロ
    −（３〜６Ｃ）アルキレン基であり； Ａｒ＾２がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
    アノ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４
    Ｃ）アルケニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ
    ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、
    （１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フル
    オル−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
    カルボニル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイ
    ル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイ
    ル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（１〜
    ４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコ
    キシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜
    ４Ｃ）アルコキシから選択された１個または２個の置換
    基を場合によっては有するフェニレン基であるか；また
    はＡｒ＾２は３個までの窒素原子を有する６員の複素環
    式部分でありＲ＾１が水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル
    基、（３〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニ
    ル基、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基または（２〜４
    Ｃ）アルカノイル基であるか、またはＲ＾１はハロゲン
    、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシ
    から選択された置換基を場合によっては有するベンゾイ
    ル基であり； Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾
    ３−で示される基を形成し、この基がＡ＾２およびＡ＾
    ３が結合している炭素原子と一緒になって５〜７個の環
    原子を有する環を定義し、この場合、Ａ＾２およびＡ＾
    ３は同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜４Ｃ
    ）アルキレン基であり、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフ
    ィニル基、スルホニル基またはイミノ基である、請求項
    １記載の式 I の複素環式誘導体または製薬学的に認容
    性の塩。 ３、Ａｒ＾１がアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シ
    アノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
    ル、第三ブチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフ
    ィニル、メチルスルホニル、ジフルオロメチル、トリフ
    ルオロメチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−
    シアノプロピ−２−イル、シアノメトキシおよび２−シ
    アノエトキシから選択された１または２個の置換基を場
    合によっては有するフェニル基またはナフチ−２−イル
    基でありＡ＾１がメチレン基、１−プロペニレン基また
    は１−プロピニレン基であり； Ａｒ＾２がフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウ
    レイド、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ト
    リフルオロメチル、アセトアミド、シアノメトキシ、２
    −ヒドロキシエチルアミノ、シアノメチルアミノおよび
    カルボキシメチルアミノから選択された１個の置換基を
    場合によっては有する１，３−フェニレン基または１，
    ４−フェニレン基であるか；または Ａｒ＾２が３，５−ピリジレンまたは３，５−ピリダジ
    ニレンであり； Ｒ＾１が水素原子、メチル基、エチル基、アリル基また
    は２−プロビニル基であり；かつＲ＾２とＲ＾３が一緒
    になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−で示される基を形
    成し、この基がＡ＾２およびＡ＾３が結合している炭素
    原子と一緒になって５〜７個の環原子を有する環を定義
    し、この場合、Ａ＾２はエチレン基であり、Ａ＾３はメ
    チレン基、エチレン基またはトリメチレン基であり、か
    つＸはオキシ基またはチオ基であり、環は、ヒドロキシ
    、メチル、エチル、プロピルおよびメトキシから選択さ
    れた同一でも異なっていてもよい１または２個の置換基
    を有することができる、請求項１記載の式 I の複素環
    式誘導体または製薬学的に認容性の塩。 ４、Ａｒ＾１がフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メ
    チル、エチル、第三ブチル、メチルチオ、メチルスルフ
    ィニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび
    シアノメトキシから選択された１または２個の置換基を
    場合によっては有することができるフェニル基またはナ
    フチ−２−イル基であり； Ａ＾１がメチレン基または１−プロピニレン基であり； Ａｒ＾２がフルオロ、アミノ、ニトロ、ウレイド、ジメ
    チルアミノ、トリフルオロメチルおよびシアノメチルア
    ミノから選択された１個の置換基を場合によっては有す
    ることができる１，３−フェニレン基であるか；または
    Ａｒ＾２が３，５−ピリジレン基であり； Ｒ＾１がメチル基、エチル基またはアリル基であり；か
    つ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾
    ３−で示される基を形成し、この基がＡ＾２およびＡ＾
    ３が結合している炭素原子と一緒になって５または６個
    の環原子を有する環を定義し、この場合、Ａ＾２はエチ
    レン基であり、Ａ＾３はメチレン基またはエチレン基で
    あり、かつＸはオキシ基であり、環はＸに対してα−位
    にメチルまたはエチル置換基を有していてよい、請求項
    １記載の式 I の複素環式誘導体または製薬学的に認容
    性の塩。 ５、Ａｒ＾１がフェニル基、４−フルオロフェニル基、
    ２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基
    、３−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基
    、２，５−ジメチルフェニル基、４−エチルフェニル基
    、４−第三ブチルフェニル基、４−メチルチオフェニル
    基、４−メチルスルフィニルフェニル基、２−トリフル
    オロメチルフェニル基、２−シアノメトキシフェニル基
    、３−シアノメトキシフェニル基、２−シアノ−３−フ
    ルオロフェニル基または２−メチルチオ−５−トリフル
    オロメチルフェニル基であり； Ａ＾１が１−プロピニレン基であり； Ａｒ＾２が１，３−フェニレン基、５−フルオロ−１，
    ３−フェニレン基、５−アミノ−１，３−フェニレン基
    、５−ニトロ−１，３−フェニレン基、５−ウレイド−
    １，３−フェニレン基、５−ジメチルアミノ−１，３−
    フェニレン基、５−トルフルオロメチル−１，３−フェ
    ニレン基、５−アセトアミド−１，３−フェニレン基、
    ５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，３−フェニ
    レン基または５−シアノメチルアミノ−１，３−フェニ
    レン基であるか；または Ａｒ＾２が３，５−ピリジレンであり； Ｒ＾１がメチル基、エチル基またはアリル基であり；か
    つ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾
    ３−で示される基を形成し、この基がＡ＾２およびＡ＾
    ３が結合している炭素原子と一緒になって６個の環原子
    を有する環を定義し、この場合、Ａ＾２およびＡ＾３は
    それぞれエチレン基であり、かつＸはオキシ基であり、
    環はＸに対してα−位にメチルまたはエチル置換基を有
    していてよい、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体
    または製薬学的に認容性の塩。 ６、Ａｒ＾１がナフチ−２−イル基、７−フルオロナフ
    チ−２−イル基、６，７−ジフルオロナフチ−２−イル
    基、７−メチルナフチ−２−イル基、７−ジフルオロメ
    チルナフチ−２−イル基、５−ブロモナフチ−２−イル
    基または５−トリフルオロメチルナフチ−２−イル基で
    あり； Ａ＾１がメチレン基であり； Ａｒ＾２が１，３−フェニレン基、５−フルオロ−１，
    ３−フェニレン基または５−トルフルオロメチル−１，
    ３−フェニレン基であり； Ｒ＾１がメチル基、エチル基またはアリル基であり；か
    つ Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾
    ３−で示される基を形成し、この基がＡ＾２およびＡ＾
    ３が結合している炭素原子と一緒になって６個の環原子
    を有する環を定義し、この場合、Ａ＾２およびＡ＾３は
    それぞれエチレン基であり、かつＸはオキシ基であり、
    環はＸに対してα−位にメチルまたはエチル置換基を有
    していてよい、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体
    または製薬学的に認容性の塩。 ７、４−メトキシ−４−［３−（ナフト−２−イルメト
    キシ）フェニル］テトラヒドロピラン、 ３−メトキシ−２−メチル−３−［３−（ナフト−２−
    イルメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−［５−フルオロ−３−（３−
    フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−４−
    メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（３−フェニルプロピ−２−
    イニルオキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
    ピラン、 ４−［５−アミノ−３−（３−フェニルプロピ−２−イ
    ニルオキシ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピ
    ラン、 ４−メトキシ−４−［３−（３−フェニルプロピ−２−
    イニルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］テ
    トラヒドロピラン、 ４−［５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロフェニ
    ル）プロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−４−メト
    キシテトラヒドロピラン、 ４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（３
    −フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−４
    −メトキシテトラヒドロピラン、４−メトキシ−４−［
    ３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）−５−
    ウレイドフェニル］テトラヒドロピラン、 ４−［３−（３−（２−クロロフェニル）プロピ−２−
    イニルオキシ）−５−トリフルオロメチルフエニル］−
    ４−メトキシテトラヒドロピラン、４−［５−フルオロ
    −３−（３−（２−トリフルオロメチル）フェニルプロ
    ピ−２−イニルオキシ）フェニル］−４−メトキシテト
    ラヒドロピラン、４−［３−（３−（３，５−ジクロロ
    フェニル）プロピ−２−イニルオキシ）−５−フルオロ
    フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン、 ４−［３−（７−フルオロナフチ−２−イルメトキシ）
    −５−トリフルオロメチルフェニル］−４−メトキシテ
    トラヒドロピラン、 ４−アリルオキシ−４−［３−（７−フルオロナフチ−
    ２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル
    ］テトラヒドロピラン、 ４−［３−（５−ブロモナフチ−２−イルメトキシ）−
    ５−トリフルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒド
    ロピラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−［３−（７−フルオロナフチ
    −２−イルメトキシ）フェニル］−４−メトキシ−２−
    メチルテトラヒドロピラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−メトキシ−２−メチル−４−
    ［３−（７−メチルナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
    ル］テトラヒドロピラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−［３−（７−フルオロナフチ
    −２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニ
    ル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−エトキシ−４−［３−（７−
    フルオロナフチ−２−イルメトキシ）−５−トリフルオ
    ロメチルフェニル］−２−メチルテトラヒドロピラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−［５−フルオロ−３−（７−
    フルオロナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］−４−
    メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、 （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−エトキシ−４−［５−フルオ
    ロ−３−（７−フルオロナフチ−２−イルメトキシ）フ
    ェニル］−２−メチルテトラヒドロピランおよび （２ＲＳ、４ＳＲ）−４−アリルオキシ−２−エチル−
    ４−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］テ
    トラヒドロピランから構成されている群から選択された
    、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはその製
    薬学的に認容性の塩。 ８、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはその
    製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物を、式： Ａｒ＾１−Ａ＾１−Ｚ ［上記式中、Ｚは置換可能な基であり；但し、Ａｒ＾１
    、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾３中にアミノ基
    、イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカ
    ルボキシ基が存在する場合には、任意のアミノ基、イミ
    ノ基、アルキルアミノ基またはカルボキシ基は、常用の
    保護基によって保護されており、任意のヒドロキシ基は
    、常用の保護基によって保護されていてよいかまたは選
    択的に任意のヒドロキシ基は保護される必要がないもの
    とする］で示される化合物で、適当な塩基の存在下にア
    ルキル化し； その後にＡｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ
    ＾３中の任意の望ましくない保護基を常法によって除去
    することを特徴とする、請求項１記載の式 I の複素環
    式誘導体の製造法。 ９、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはその
    製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示される化合物を、式： Ｒ＾１−Ｚ ［上記式中、Ｒ＾１およびＺは前記のものを表わし、但
    し、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾２またはＲ＾３中にアミ
    ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基また
    はカルボキシ基が存在する場合には、任意のアミノ基、
    イミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカル
    ボキシ基は、常用の保護基によって保護されているもの
    とする］で示される化合物で、適当な塩基の存在下にア
    ルキル化し； その後にＡｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾２またはＲ＾３中の
    任意の望ましくない保護基を常法によって除去すること
    を特徴とする、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体
    の製造法。 １０、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ａ＾
    １が（３〜６Ｃ）アルキニレン基であるような式 I の
    化合物を製造するために、式： Ａｒ＾１−Ｚ ［式中、Ａｒ＾１は前記のものを表わし、Ｚはハロゲン
    原子である］で示される化合物を、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中、Ａは（１〜４Ｃ）アルキレン基であり、Ａｒ＾
    ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前記のもの
    を表わす］で示されるエチニル化合物と、適当な有機金
    属触媒の存在下にカップリングすることを特徴とする、
    請求項１記載の式 I の複素環式誘導体の製造法。 １１、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ａｒ
    ＾１またはＡｒ＾２がアルキルスルフィニル置換基また
    はアルキルスルホニル置換基を有するか、またはＲ＾２
    およびＲ＾３が一緒になって式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３
    −の基を形成しかつＸがスルフィニル基またはスルホニ
    ル基であるような式 I の化合物を製造するために、Ａ
    ｒ＾１またはＡｒ＾２がアルキルチオ置換基を有するか
    またはＸがチオ基であるような式 I の化合物を酸化す
    ることを特徴とする、請求項１記載の式 I の複素環式
    誘導体の製造法。 １２、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ａｒ
    ＾１またはＡｒ＾２がアルカノイルアミノ置換基を有す
    るような式 I の化合物を製造するために、Ａｒ＾１ま
    たはＡｒ＾２がアミノ置換基を有するような式 I の化
    合物をアシル化することを特徴とする、請求項１記載の
    式 I の複素環式誘導体の製造法。 １３、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ＾
    １が前記の定義したような置換基を場合によっては有す
    るアルカノイル基またはベンゾイル基であるような式
    I の化合物を製造するために、Ｒ＾１が水素原子である
    ような式 I の化合物をアシル化することを特徴とする
    、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体の製造法。 １４、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ａｒ
    ＾１がアルケニル置換基を有するかまたはＡ＾１がアル
    ケニレン基であるような式 I の化合物を製造するため
    に、Ａｒ＾１がアルキニル置換基を有するかまたはＡ＾
    １がアルキニレン基であるような相応する化合物を還元
    することを特徴とする、請求項１記載の式 I の複素環
    式誘導体の製造法。 １５、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ａｒ
    ＾２がアルコキシ置換基もしくは置換アルコキシ置換基
    、またはアルキルアミノ置換基、ジアルキルアミノ置換
    基もしくは置換アルキルアミノ置換基を有するような式
    I の化合物を製造するために、Ａｒ＾２がヒドロキシ
    置換基またはアミノ置換基を有する式 I の化合物をア
    ルキル化することを特徴とする、請求項１記載の式 I
    の複素環式誘導体の製造法。 １６、請求項１記載の式 I の複素環式誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、Ａｒ
    ２がヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を有するよう
    な式 I の化合物を製造するために、Ａｒ＾２およびＡ
    ｒ＾２がニトロ置換基を有する式 I の化合物を還元す
    ることを特徴とする、請求項１記載の式 I の複素環式
    誘導体の製造法。 １７、５−リポキシゲナーゼ抑制作用を有する製薬学的
    組成物において、請求項１から７までのいずれか１項に
    記載の式 I の複素環式誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と
    一緒に含有することを特徴とする、５−リポキシゲナー
    ゼ抑制作用を有する製薬学的組成物。
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