JP2792971B2 - シクロアルカン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する５‐リポキシゲナーゼ抑制性薬剤学的組成物 - Google Patents
シクロアルカン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する５‐リポキシゲナーゼ抑制性薬剤学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規シクロアルカン誘導体、さらに詳細に
は酵素５−リポキシゲナーゼ（以下には５−LOと記載す
る）の抑制剤である新規シクロアルカン誘導体に関す
る。また本発明は、前記誘導体および前記誘導体を含有
する新規薬剤学組成物の製造方法に関する。
は酵素５−リポキシゲナーゼ（以下には５−LOと記載す
る）の抑制剤である新規シクロアルカン誘導体に関す
る。また本発明は、前記誘導体および前記誘導体を含有
する新規薬剤学組成物の製造方法に関する。
上記のように前記シクロアルカン誘導体は５−LOの抑
制剤であり、この酵素５−LOは、アラキドン酸の酸化を
触媒してカスケード法により生理学的活性ロイコトリエ
ンすなわちロイコトリエンB4（LTB4）およびペプチド−
リピツドロイコトリエンすなわちロイコトリエンC4（LT
C4）およびロイコトリエンD4（LTD4）および種々の代謝
産物を生成することに関連していることが知られてい
る。
制剤であり、この酵素５−LOは、アラキドン酸の酸化を
触媒してカスケード法により生理学的活性ロイコトリエ
ンすなわちロイコトリエンB4（LTB4）およびペプチド−
リピツドロイコトリエンすなわちロイコトリエンC4（LT
C4）およびロイコトリエンD4（LTD4）および種々の代謝
産物を生成することに関連していることが知られてい
る。
ロイコトリエンの生合成関係および生理学的特性は、
G.W.テイラー（Taylor）およびS.R.クラーク（Clarke）
によつてTrends in Pharmacological Sciences,1986,
７,100−103で要約されている。ロイコトリエンおよび
それらの代謝産物は、種々の炎症性およびアレルギー性
疾患、例えば関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性
皮膚炎、乾癬、心臓血管および脳血管障害および炎症性
腸疾患の発生および発達に関連している。またロイコト
リエンはリンパ球および白血球作用を調節する能力によ
る炎症性疾患の調停剤（mediator）でもある。アラキド
ン酸の他の生理学的活性代謝産物、すなわちプロスタグ
ランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸に対す
る酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生成する。
G.W.テイラー（Taylor）およびS.R.クラーク（Clarke）
によつてTrends in Pharmacological Sciences,1986,
７,100−103で要約されている。ロイコトリエンおよび
それらの代謝産物は、種々の炎症性およびアレルギー性
疾患、例えば関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性
皮膚炎、乾癬、心臓血管および脳血管障害および炎症性
腸疾患の発生および発達に関連している。またロイコト
リエンはリンパ球および白血球作用を調節する能力によ
る炎症性疾患の調停剤（mediator）でもある。アラキド
ン酸の他の生理学的活性代謝産物、すなわちプロスタグ
ランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸に対す
る酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生成する。
ところで、若干のシクロアルカン誘導体は酵素５−LO
の抑制剤として、従つてロイコトリエン生合成の阻止剤
として有効であることが判明した。すなわちこのような
化合物は、例えば１種以上のロイコトリエンによつて単
独にまたは部分的に調停されたアレルギー症状、乾癬、
喘息、心臓血管および脳血管障害および／または炎症的
および関節炎症状の治療において、治療剤として価値が
ある。
の抑制剤として、従つてロイコトリエン生合成の阻止剤
として有効であることが判明した。すなわちこのような
化合物は、例えば１種以上のロイコトリエンによつて単
独にまたは部分的に調停されたアレルギー症状、乾癬、
喘息、心臓血管および脳血管障害および／または炎症的
および関節炎症状の治療において、治療剤として価値が
ある。
本発明によれば、式I: 〔式中、Ar1は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、シアノ（１−4C）アルキル、（２−4C）アル
ケニル、（２−4C）アルキニル、（１−4C）アルコキ
シ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルスル
フイニル、（１−4C）アルキルスルホニル、（１−4C）
アルキルアミノ、ジ−〔（１−4C）アルキル〕アミノ、
（１−4C）アルコキシカルボニル、（２−4C）アルカノ
イル、ヒドロキシ−（１−4C）アルキル、フルオロ−
（１−4C）アルキルおよびシアノ−（１−4C）アルコキ
シから選択された１個以上の置換基を有していてもよい
フエニルまたはナフチルであり； A1は（１−6C）アルキレン、（３−6C）アルケニレン、
（３−6C）アルキニレンまたはシクロ（３−6C）アルキ
レンであり； Ar2は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、シアノ、カルバモイル、（１−4C）アルキル、
（３−4C）アルケニルオキシ、（１−4C）アルコキシ、
（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルスルフイ
ニル、（１−4C）アルキルスルホニル、（１−4C）アル
キルアミノ、ジ−〔（１−4C）−アルキル〕アミノ、フ
ルオロ−（１−4C）アルキル、（１−4C）アルコキシカ
ルボニル、Ｎ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル、
N,N−ジ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル、（２
−4C）アルカノイルアミノ、シアノ−（１−4C）アルコ
キシ、カルバモイル−（１−4C）アルコキシおよび（１
−4C）アルコキシカルボニル−（１−4C）アルコキシか
ら選択された１個以上の置換基を有していてもよいフエ
ニレンであり、またはAr2は３個の窒素原子までを含有
する６員の複素環部分であり； R1は水素（１−6C）アルキル、（３−6C）アルケニル、
（３−6C）アルキニル、シアノ−（１−4C）アルキルま
たは（２−4C）アルカノイルであるか、またはR1は場合
によりハロゲノ、（１−4C）アルキルおよび（１−4C）
アルコキシから選択された１個の置換基を有していても
よいベンゾイルであり； R2およびR3は一緒に（３−6C）アルキレン基を形成し、
同基はR2およびR3が結合している炭素元式と共に、４〜
７個の環原子を有しかつヒドロキシ、（１−4C）アルキ
ル、（１−4C）アルコキシ、（１−4C）アルキルチオ、
（１−4C）アルキルスルフイニルおよび（１−4C）アル
キルスルホニルから選択された、同じかまたは異なつて
いてもよい１または２個の置換基を有していてもよい環
を定義する〕で示されるシクロアルカン誘導体またはそ
の薬剤学的認容性塩が提供される。
ルボキシ、シアノ（１−4C）アルキル、（２−4C）アル
ケニル、（２−4C）アルキニル、（１−4C）アルコキ
シ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルスル
フイニル、（１−4C）アルキルスルホニル、（１−4C）
アルキルアミノ、ジ−〔（１−4C）アルキル〕アミノ、
（１−4C）アルコキシカルボニル、（２−4C）アルカノ
イル、ヒドロキシ−（１−4C）アルキル、フルオロ−
（１−4C）アルキルおよびシアノ−（１−4C）アルコキ
シから選択された１個以上の置換基を有していてもよい
フエニルまたはナフチルであり； A1は（１−6C）アルキレン、（３−6C）アルケニレン、
（３−6C）アルキニレンまたはシクロ（３−6C）アルキ
レンであり； Ar2は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、シアノ、カルバモイル、（１−4C）アルキル、
（３−4C）アルケニルオキシ、（１−4C）アルコキシ、
（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルスルフイ
ニル、（１−4C）アルキルスルホニル、（１−4C）アル
キルアミノ、ジ−〔（１−4C）−アルキル〕アミノ、フ
ルオロ−（１−4C）アルキル、（１−4C）アルコキシカ
ルボニル、Ｎ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル、
N,N−ジ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル、（２
−4C）アルカノイルアミノ、シアノ−（１−4C）アルコ
キシ、カルバモイル−（１−4C）アルコキシおよび（１
−4C）アルコキシカルボニル−（１−4C）アルコキシか
ら選択された１個以上の置換基を有していてもよいフエ
ニレンであり、またはAr2は３個の窒素原子までを含有
する６員の複素環部分であり； R1は水素（１−6C）アルキル、（３−6C）アルケニル、
（３−6C）アルキニル、シアノ−（１−4C）アルキルま
たは（２−4C）アルカノイルであるか、またはR1は場合
によりハロゲノ、（１−4C）アルキルおよび（１−4C）
アルコキシから選択された１個の置換基を有していても
よいベンゾイルであり； R2およびR3は一緒に（３−6C）アルキレン基を形成し、
同基はR2およびR3が結合している炭素元式と共に、４〜
７個の環原子を有しかつヒドロキシ、（１−4C）アルキ
ル、（１−4C）アルコキシ、（１−4C）アルキルチオ、
（１−4C）アルキルスルフイニルおよび（１−4C）アル
キルスルホニルから選択された、同じかまたは異なつて
いてもよい１または２個の置換基を有していてもよい環
を定義する〕で示されるシクロアルカン誘導体またはそ
の薬剤学的認容性塩が提供される。
本明細書においては、“アルキル”という一般的用語
は、直鎖および枝分れ鎖のアルキル基を包含する。しか
し“プロピル”のような個々のアルキル基に対する表示
は直鎖のものにのみ特有であり、“イソプロピル”のよ
うな個々の枝分れ鎖アルキル基に対する表示は枝分れ鎖
のもののみ特有である。同様な約束は他の一般的用語に
も適用される。
は、直鎖および枝分れ鎖のアルキル基を包含する。しか
し“プロピル”のような個々のアルキル基に対する表示
は直鎖のものにのみ特有であり、“イソプロピル”のよ
うな個々の枝分れ鎖アルキル基に対する表示は枝分れ鎖
のもののみ特有である。同様な約束は他の一般的用語に
も適用される。
上記定義の式Ｉの若干の化合物が不斉炭素を含有する
１個以上の置換基によつて光学活性形またはラセミ形で
存在する限り、本発明は、活性成分の本発明による定義
において５−LOを抑制する特性を有するこのような光学
活性形またはラセミ形を包含することは明らかである。
光学活性形の合成は、技術上周知の有機化学の標準的方
法、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形
の分割によつて行なうことができる。同様に５−LOに対
する抑制性は後記の標準的実験法を用いて評価すること
ができる。
１個以上の置換基によつて光学活性形またはラセミ形で
存在する限り、本発明は、活性成分の本発明による定義
において５−LOを抑制する特性を有するこのような光学
活性形またはラセミ形を包含することは明らかである。
光学活性形の合成は、技術上周知の有機化学の標準的方
法、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形
の分割によつて行なうことができる。同様に５−LOに対
する抑制性は後記の標準的実験法を用いて評価すること
ができる。
上記の一般的用語の適当なものには、以下に記載した
ものが挙げられる： Ar1、Ar2またはR1上に存在することのできるハロゲノ
置換基の適当なものは、例えばフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはイオドである。
ものが挙げられる： Ar1、Ar2またはR1上に存在することのできるハロゲノ
置換基の適当なものは、例えばフルオロ、クロロ、ブロ
モまたはイオドである。
Ar1、Ar2またはR1上に存在しうる（１−4C）アルキル
置換基の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルま
たはｔ−ブチルである。
置換基の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルま
たはｔ−ブチルである。
Ar1上の（２−4C）アルケニル置換基の適当なもの
は、例えばビニル、アリル、２−ブテニルまたは３−ブ
テニルである。
は、例えばビニル、アリル、２−ブテニルまたは３−ブ
テニルである。
Ar1上の（２−4C）アルキニル置換基の適当なもの
は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニルまたは２−ブチニルである。
は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニルまたは２−ブチニルである。
Ar1、Ar2またはR1上に存在しうる（１−4C）アルコキ
シ置換基の適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
シ置換基の適当なものは、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
Ar1上に存在しうる（２−4C）アルカノイル置換基ま
たはR1が（２−Ｃ）アルカノイルである場合のR1の適当
なものは、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリ
ルである。
たはR1が（２−Ｃ）アルカノイルである場合のR1の適当
なものは、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリ
ルである。
Ar1またはAr2上に存在しうる置換基の適当なものは例
えば以下のものである： （１−4C）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチルチオ； （１−4C）アルキルスルフイニル：メチルスルフイニ
ル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイニル、イソ
プロピルスルフイニルおよびブチルスルフイニル； （１−4C）アルキルスルホニル：メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニルおよびブチルスルホニル； （１−4C）アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ； ジ−〔（１−4C）アルキル〕アミノ：ジメチルアミノ、
ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ； （１−4C）アルコキシカルボニル：メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニ
ル； フルオロ−（１−4C）アルキル：フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペタフルオロエ
チル； シアノ−（１−4C）アルコキシ：シアノメトキシ、２−
シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ。
えば以下のものである： （１−4C）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチルチオ； （１−4C）アルキルスルフイニル：メチルスルフイニ
ル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイニル、イソ
プロピルスルフイニルおよびブチルスルフイニル； （１−4C）アルキルスルホニル：メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニルおよびブチルスルホニル； （１−4C）アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ； ジ−〔（１−4C）アルキル〕アミノ：ジメチルアミノ、
ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ； （１−4C）アルコキシカルボニル：メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニ
ル； フルオロ−（１−4C）アルキル：フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペタフルオロエ
チル； シアノ−（１−4C）アルコキシ：シアノメトキシ、２−
シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ。
Ar1に存在しうるヒドロキシ−（１−4C）アルキル置
換基の適当なものは、例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキ
シプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロ
キシプロピルである。
換基の適当なものは、例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキ
シプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロ
キシプロピルである。
Ar1上に存在しうる置換基数の適当な値は、例えば１
個、２個または３個である。
個、２個または３個である。
A1が（１−6C）アルキレンである場合のA1の適当なも
のは、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメ
チレン、プロピリデン、テトラメチレンまたはペンタメ
チレンであり； A1が（３−6C）アルケニレンの場合には、A1が例えば１
−プロペニレン、２−メチルプロプ−１−エニレン、３
−メチルプロプ−１−エニレン、１−ブテニレンまたは
２−ブテニレンであり;A1が（３−6C）アルキニレンの
場合には、A1は例えば１−プロピニレン、３−メチルプ
ロプ−１−イニレン、１−ブチニレンまたは２−ブチニ
レンである。
のは、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメ
チレン、プロピリデン、テトラメチレンまたはペンタメ
チレンであり； A1が（３−6C）アルケニレンの場合には、A1が例えば１
−プロペニレン、２−メチルプロプ−１−エニレン、３
−メチルプロプ−１−エニレン、１−ブテニレンまたは
２−ブテニレンであり;A1が（３−6C）アルキニレンの
場合には、A1は例えば１−プロピニレン、３−メチルプ
ロプ−１−イニレン、１−ブチニレンまたは２−ブチニ
レンである。
A1がシクロ（３−6C）アルキレンである場合のA1の適
当なものは、例えばシクロプロピリデン、1,2−シクロ
プロピレン、シクロペンチルデン、1,2−シクロペンチ
レン、シクロヘキシリデンまたは1,4−シクロヘキシレ
ンである。
当なものは、例えばシクロプロピリデン、1,2−シクロ
プロピレン、シクロペンチルデン、1,2−シクロペンチ
レン、シクロヘキシリデンまたは1,4−シクロヘキシレ
ンである。
Ar2がフエニレンであるAr2の適当のものは、例えば1,
3−フエニレンまたは1,4−フエニレンである。
3−フエニレンまたは1,4−フエニレンである。
Ar2が、３個の窒素原子までを含む６員の複数環部分
である場合のAr2の適当なものは、例えばピリジレン、
ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンまたは
1,3,5−トリアジニレンである。
である場合のAr2の適当なものは、例えばピリジレン、
ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンまたは
1,3,5−トリアジニレンである。
Ar3が３個の窒素原子までを含む６員の複素環部分で
ある場合、有利にはAr2は、例えば2,4−、2,5−、3,5−
または2,6−ピリジレン、2,4−、2,5−または4,6−ピリ
ミジニレン、3,5−または3,6−ピリダジニレンまたは2,
5−または2,6−ピラジニレンである。
ある場合、有利にはAr2は、例えば2,4−、2,5−、3,5−
または2,6−ピリジレン、2,4−、2,5−または4,6−ピリ
ミジニレン、3,5−または3,6−ピリダジニレンまたは2,
5−または2,6−ピラジニレンである。
Ar2上に存在しうる置換基の適当なものは、例えば以
下のものを包含する： （３−4C）アルケニルオキシ：アリルオキシ、メチルア
リルオキシ、ブテ−２−エニルオキシおよびブテ−３−
エニルオキシ； Ｎ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル:N−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピ
ルカルバモイル； N,N−ジ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル:N,N−
ジメチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイ
ル； （２−4C）アルカノイルアミノ：アセトアミド、プロピ
オンアミドおよびブチルアミド；カルバモイル−（１−
4C）アルコキシ：カルバモイルメトキシ、２−カルバモ
イルエトキシおよび３−カルバモイルプロポキシ； （１−4C）アルコキルカルボニル−（１−4C）アルコキ
シ：メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボ
ニルエトキシ、エトキシカルボニルメトキシおよび２−
エトキシカルボニルエトキシ。
下のものを包含する： （３−4C）アルケニルオキシ：アリルオキシ、メチルア
リルオキシ、ブテ−２−エニルオキシおよびブテ−３−
エニルオキシ； Ｎ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル:N−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピ
ルカルバモイル； N,N−ジ−〔（１−4C）アルキル〕カルバモイル:N,N−
ジメチルカルバモイルおよびN,N−ジエチルカルバモイ
ル； （２−4C）アルカノイルアミノ：アセトアミド、プロピ
オンアミドおよびブチルアミド；カルバモイル−（１−
4C）アルコキシ：カルバモイルメトキシ、２−カルバモ
イルエトキシおよび３−カルバモイルプロポキシ； （１−4C）アルコキルカルボニル−（１−4C）アルコキ
シ：メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボ
ニルエトキシ、エトキシカルボニルメトキシおよび２−
エトキシカルボニルエトキシ。
R1が（１−6C）アルキルである場合のR1の適当なもの
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルである。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルである。
R1が（３−6C）アルケニルである場合のR1の適当なも
のは、例えばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニル
であり、R1が（３−6C）アルキニルである場合の適当な
R1は例えば２−プロピニルまたは２−ブチニルである。
のは、例えばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニル
であり、R1が（３−6C）アルキニルである場合の適当な
R1は例えば２−プロピニルまたは２−ブチニルである。
R1がシアノ−（１−4C）アルキルである場合のR1の適
当なものは、例えばシアノメチル、２−シアノエチルま
たは３−シアノプロピルである。
当なものは、例えばシアノメチル、２−シアノエチルま
たは３−シアノプロピルである。
R2およびR3が一緒に（３−6C）アルキレン基（R2およ
びR3が結合される炭素原子と一緒に４〜７個の環元式を
有する環を定義する）を形成する場合のR2およびR3の適
当なものは、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンまたはヘキサメチレンである。
びR3が結合される炭素原子と一緒に４〜７個の環元式を
有する環を定義する）を形成する場合のR2およびR3の適
当なものは、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンまたはヘキサメチレンである。
前記の４〜７員環上に存在することのできる１個以上
の置換基の適当なものは、例えば以下のとおりである： （１−4C）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルおよびｓ−ブチル； （１−4C）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびブトキシ； （１−4C）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチルチオ； （１−4C）アルキルスルフイニル：メチルスルフイニ
ル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイニル、イソ
プロピルスルフイニルおよびブチルスルフイニル； （１−4C）アルキルスルホニル：メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニルおよびブチルスルホニル。
の置換基の適当なものは、例えば以下のとおりである： （１−4C）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルおよびｓ−ブチル； （１−4C）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびブトキシ； （１−4C）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチルチオ； （１−4C）アルキルスルフイニル：メチルスルフイニ
ル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイニル、イソ
プロピルスルフイニルおよびブチルスルフイニル； （１−4C）アルキルスルホニル：メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニルおよびブチルスルホニル。
十分に塩基性である本発明のシクロアルカン誘導体の
適当な薬剤学的認容性塩は、例えば無機酸または有機
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリ
フルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸を用いる酸付
加塩である。十分に酸性である本発明のシクロアルカン
誘導体（例えばカルボキシル基を有する本発明のシクロ
アルカン誘導体）の適当な薬剤学的認容性塩は、アルカ
リ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム
塩、アンモニウム塩、生理学的認容性陽イオンを与える
有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたは
トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩であ
る。
適当な薬剤学的認容性塩は、例えば無機酸または有機
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリ
フルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸を用いる酸付
加塩である。十分に酸性である本発明のシクロアルカン
誘導体（例えばカルボキシル基を有する本発明のシクロ
アルカン誘導体）の適当な薬剤学的認容性塩は、アルカ
リ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム
塩、アンモニウム塩、生理学的認容性陽イオンを与える
有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたは
トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩であ
る。
本発明の特定な新規化合物は、例えば以下の場合の式
Ｉのシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩
である： （ａ） Ar1が、場合により、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、イオド、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオ、
メチルスルフイニル、メチルスルホニル、メトキシカル
ボニル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルか
ら選択された１、２または３個の置換基を有していても
よいフエニル、ナフチル−１−イルまたはナフチ−２−
イルであり;A、Ar2、R1、R2およびR3は前記定義のもの
を表わす； （ｂ） Ar1は、場合により、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびシ
アノメチルから選択された１または２個の置換基を有し
ていてもよいフエニルまたはナフチ−２−イルであり;A
1、Ar2、R1、R2およびR3は前記定義のものを表わす； （ｃ） A1はメチレン、エチレン、トリメチレン、１−
プロペニレン、２−メチルプロプ−１−エニレンまたは
１−プロピニレンでありおよびAr1、Ar2、R1、R2および
R3は前記定義のものを表わす； （ｄ） A1はメチレン、１−プロペニレンまたは１−プ
ロピニレンであり;Ar1、Ar2、R1、R2およびR3は前記定
義のものを表わす； （ｅ） Ar2は、場合により、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、アリルオキ
シ、メチルチオ、メチルスルフイニル、メチルスルホニ
ル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチ
ル、アセトアミド、シアノメトキシおよびカルバモイル
メトキシから選択された１個の置換基を有していてもよ
い1,3−フエニレンまたは1,4−フエニレンであり;Ar1、
A1、R1、R2およびR3は前記定義のものを表わす； （ｆ） Ar2は、場合により、フルオロ、クロロ、メト
キシおよびトリフルオロメチルから選択された１個の置
換基を有していてもよい1,3−フエニレンまたは1,4−フ
エニレンであり;Ar1、A1、R1、R2およびR3は前記定義の
ものを表わす； （ｇ） Ar2は2,4−、2,5−、3,5−または2,6−ピリジ
レンまたは4,6−ピリミジレンであり;Ar1、A1、R1、R2
およびR3は記定義のものを表わす； （ｈ） Ar2は3,5−ピリジレン;Ar1、A1、R1、R2および
R3は前記定義のものを表わす； （ｉ） R1は水素、メチル、エチル、アリル、２−プロ
ピニルまたはシアノメチルであり;Ar1、A1、Ar2、R2お
よびR3は前記定義のものを表わす； （ｊ） R1はメチル、エチルまたはアリルであり;Ar1、
A1、Ar2、R2およびR3は前記定義のものを表わす； （ｋ） R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合される
炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を定
義するテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形成
し、この際前記環がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチルチオメチルスルフイニルおよびメチルスルホニル
から選択された置換基を有していてもよく;Ar1、A1、Ar
2およびR1は前記定義のものを表わす； （ｌ） R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合される
炭素原子と共に５または６個の炭素原子を有する環を定
義するテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形成
し、この際前記環が、ヒドロキシ、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、メトキシおよびエトキシから選
択された１または２個の置換基を有していてもよく;A
r1、A1、Ar2およびR1は前記定義のものを表わす。
Ｉのシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩
である： （ａ） Ar1が、場合により、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、イオド、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオ、
メチルスルフイニル、メチルスルホニル、メトキシカル
ボニル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルか
ら選択された１、２または３個の置換基を有していても
よいフエニル、ナフチル−１−イルまたはナフチ−２−
イルであり;A、Ar2、R1、R2およびR3は前記定義のもの
を表わす； （ｂ） Ar1は、場合により、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびシ
アノメチルから選択された１または２個の置換基を有し
ていてもよいフエニルまたはナフチ−２−イルであり;A
1、Ar2、R1、R2およびR3は前記定義のものを表わす； （ｃ） A1はメチレン、エチレン、トリメチレン、１−
プロペニレン、２−メチルプロプ−１−エニレンまたは
１−プロピニレンでありおよびAr1、Ar2、R1、R2および
R3は前記定義のものを表わす； （ｄ） A1はメチレン、１−プロペニレンまたは１−プ
ロピニレンであり;Ar1、Ar2、R1、R2およびR3は前記定
義のものを表わす； （ｅ） Ar2は、場合により、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、アリルオキ
シ、メチルチオ、メチルスルフイニル、メチルスルホニ
ル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチ
ル、アセトアミド、シアノメトキシおよびカルバモイル
メトキシから選択された１個の置換基を有していてもよ
い1,3−フエニレンまたは1,4−フエニレンであり;Ar1、
A1、R1、R2およびR3は前記定義のものを表わす； （ｆ） Ar2は、場合により、フルオロ、クロロ、メト
キシおよびトリフルオロメチルから選択された１個の置
換基を有していてもよい1,3−フエニレンまたは1,4−フ
エニレンであり;Ar1、A1、R1、R2およびR3は前記定義の
ものを表わす； （ｇ） Ar2は2,4−、2,5−、3,5−または2,6−ピリジ
レンまたは4,6−ピリミジレンであり;Ar1、A1、R1、R2
およびR3は記定義のものを表わす； （ｈ） Ar2は3,5−ピリジレン;Ar1、A1、R1、R2および
R3は前記定義のものを表わす； （ｉ） R1は水素、メチル、エチル、アリル、２−プロ
ピニルまたはシアノメチルであり;Ar1、A1、Ar2、R2お
よびR3は前記定義のものを表わす； （ｊ） R1はメチル、エチルまたはアリルであり;Ar1、
A1、Ar2、R2およびR3は前記定義のものを表わす； （ｋ） R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合される
炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を定
義するテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形成
し、この際前記環がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチルチオメチルスルフイニルおよびメチルスルホニル
から選択された置換基を有していてもよく;Ar1、A1、Ar
2およびR1は前記定義のものを表わす； （ｌ） R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合される
炭素原子と共に５または６個の炭素原子を有する環を定
義するテトラメチレン基またはペンタメチレン基を形成
し、この際前記環が、ヒドロキシ、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、メトキシおよびエトキシから選
択された１または２個の置換基を有していてもよく;A
r1、A1、Ar2およびR1は前記定義のものを表わす。
本発明の有利な化合物は、式Ｉにおいて、Ar1が、場
合によりフルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよび
シアノメトキシから選択された１個の置換基を有してい
てもよいフエニルまたはナフチ−２−イルであり； A1がメチレン、１−プロペニレンまたは１−プロピニレ
ンであり； Ar2は場合によりフルオロ、メトキシおよびトリフルオ
ロメチルから選択された１個の置換基を有していてもよ
い1,3−フエニレンまたは1,4−フエニレンであり； R1はメチル、エチルまたはアリルであり； R2およびR3が一緒に、R2およびR3の結合された炭素原子
と共に５または６個の環原子を有する環を定義するテト
ラメチレン基またはペンタメチレン基を形成し、この際
前記環がヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択さ
れた１個の置換基を有していてもよい場合の式Ｉで示さ
れるシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩
から成る。
合によりフルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよび
シアノメトキシから選択された１個の置換基を有してい
てもよいフエニルまたはナフチ−２−イルであり； A1がメチレン、１−プロペニレンまたは１−プロピニレ
ンであり； Ar2は場合によりフルオロ、メトキシおよびトリフルオ
ロメチルから選択された１個の置換基を有していてもよ
い1,3−フエニレンまたは1,4−フエニレンであり； R1はメチル、エチルまたはアリルであり； R2およびR3が一緒に、R2およびR3の結合された炭素原子
と共に５または６個の環原子を有する環を定義するテト
ラメチレン基またはペンタメチレン基を形成し、この際
前記環がヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択さ
れた１個の置換基を有していてもよい場合の式Ｉで示さ
れるシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩
から成る。
本発明の他の有利な化合物は、式Ｉにおいて、Ar1が
ナフチ−２−イルまたは７−フルオロナフチ−２−イル
であり;A1がメチレンであり;Ar2が1,3−フエニレンまた
は５−フルオロ−1,3−フエニレンであり;R1がメチルで
あり;R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合されてい
る炭素原子と一緒に５個の環原子を有する環を形成し、
この際前記環がメトキシ置換基を有していてもよい場合
の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容
性塩から成る。
ナフチ−２−イルまたは７−フルオロナフチ−２−イル
であり;A1がメチレンであり;Ar2が1,3−フエニレンまた
は５−フルオロ−1,3−フエニレンであり;R1がメチルで
あり;R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合されてい
る炭素原子と一緒に５個の環原子を有する環を形成し、
この際前記環がメトキシ置換基を有していてもよい場合
の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容
性塩から成る。
本発明の特に有利な化合物は、式Ｉにおいて、Ar1が
ナフチ−２−イルであり;A1はメチレンであり;Ar2が1,3
−フエニレンであり;R1がメチルであり;R2およびR3が一
緒に、R2およびR3が結合されている炭素原子と共に５個
の環原子を有する環を定義するテトラメチレン基を形成
し、この際前記環が２−メトキシ置換基を有する場合
の、式Ｉで示されるシクロアルカン誘導体またはその薬
学的認容性塩から成る。
ナフチ−２−イルであり;A1はメチレンであり;Ar2が1,3
−フエニレンであり;R1がメチルであり;R2およびR3が一
緒に、R2およびR3が結合されている炭素原子と共に５個
の環原子を有する環を定義するテトラメチレン基を形成
し、この際前記環が２−メトキシ置換基を有する場合
の、式Ｉで示されるシクロアルカン誘導体またはその薬
学的認容性塩から成る。
本発明の特に有利な特定の化合物は、例えば式Ｉの次
のシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩で
ある： トランス−1,2−ジメトキシ−１−〔３−（ナフチ−２
−イルメトキシ）フエニル〕シクロペンタン。
のシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩で
ある： トランス−1,2−ジメトキシ−１−〔３−（ナフチ−２
−イルメトキシ）フエニル〕シクロペンタン。
式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその薬学的認容性
塩から成る本発明の化合物は、構造的に類縁の化合物の
製造のために適用できる公知の任意の方法によつて製造
することができる。このような方法を本発明の他の特徴
として提供し、次の代表的例によつて説明する。例中、
他の指示がなければ、Ar1、A1、Ar2、R1、R2およびR3は
前記定義のものを表わす。
塩から成る本発明の化合物は、構造的に類縁の化合物の
製造のために適用できる公知の任意の方法によつて製造
することができる。このような方法を本発明の他の特徴
として提供し、次の代表的例によつて説明する。例中、
他の指示がなければ、Ar1、A1、Ar2、R1、R2およびR3は
前記定義のものを表わす。
（ａ） 式II: で示される化合物を、適当な塩基の存在で、式Ar1−A1
−Ｚ（Ｚは置換可能の基である）で示される化合物でア
ルキル化する、但しAr1、Ar2、R1、R2またはR3中にアミ
ノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキ
シ基が存在する場合には、アミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基を慣用の保護基によつて保護し、ヒド
ロキシル基を慣用の保護基によつて保護するかまたは保
護する必要がないことを条件とする。アルキル化後A
r1、Ar2、R1、R2またはR3中の不所望の任意の保護基を
慣用手段によつて除去する。
−Ｚ（Ｚは置換可能の基である）で示される化合物でア
ルキル化する、但しAr1、Ar2、R1、R2またはR3中にアミ
ノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキ
シ基が存在する場合には、アミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基を慣用の保護基によつて保護し、ヒド
ロキシル基を慣用の保護基によつて保護するかまたは保
護する必要がないことを条件とする。アルキル化後A
r1、Ar2、R1、R2またはR3中の不所望の任意の保護基を
慣用手段によつて除去する。
適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲノまたはスル
ホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、イオド、メタ
ン−スルホニルオキシ基またはトルエン−ｐ−スルホニ
ルオキシ基である。
ホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、イオド、メタ
ン−スルホニルオキシ基またはトルエン−ｐ−スルホニ
ルオキシ基である。
アルカリ化反応の適当な塩基は、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化物または水素化
物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素
化カリウムである。アルキル化反応は、有利には適当な
不活性溶剤または希釈剤、例えばN,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、1,2−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフラン中で、例えば10〜150℃の範囲の温度
で、好ましくは周囲温度でまたはそれに近い温度で行な
う。
またはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化物または水素化
物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素
化カリウムである。アルキル化反応は、有利には適当な
不活性溶剤または希釈剤、例えばN,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、1,2−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフラン中で、例えば10〜150℃の範囲の温度
で、好ましくは周囲温度でまたはそれに近い温度で行な
う。
アミノ基またはアルキルアミノ基の適当な保護基は、
例えばアシル基、例えば（１−4C）アルカノイル基（特
にアセチル）、（１−4C）アルコキシカルボニル基（特
にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−
ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基
（特にベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基
（特にベンゾイル）である。
例えばアシル基、例えば（１−4C）アルカノイル基（特
にアセチル）、（１−4C）アルコキシカルボニル基（特
にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−
ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基
（特にベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基
（特にベンゾイル）である。
前記保護基の脱保護条件は保護基の選択によつて当然
変化する。すなわち、例えばアルカノイル、アルコキシ
カルボニルまたはアロイル基のようなアシル基は、適当
な塩基すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウムまたはナトリウムによる加水分解によつて除去す
ることができる。またｔ−ブトキシカルボニル基のよう
なアシル基は、例えば適当な酸、例えば塩化水素酸、硫
酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸で処理することに
よつて除去し、アリールメトキシカルボニル基例えばベ
ンジルオキシカルボニル基は、例えば木炭上のパラジウ
ムのような触媒により水素化することによつて除去する
ことができる。
変化する。すなわち、例えばアルカノイル、アルコキシ
カルボニルまたはアロイル基のようなアシル基は、適当
な塩基すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウムまたはナトリウムによる加水分解によつて除去す
ることができる。またｔ−ブトキシカルボニル基のよう
なアシル基は、例えば適当な酸、例えば塩化水素酸、硫
酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸で処理することに
よつて除去し、アリールメトキシカルボニル基例えばベ
ンジルオキシカルボニル基は、例えば木炭上のパラジウ
ムのような触媒により水素化することによつて除去する
ことができる。
カルボキシル基の適当な保護基は、例えばエステル化
基、例えば（１−4C）アルキル基（特にメチルまたはエ
チル）またはアリールメチル基（特にベンジル基）であ
る。前記保護基の脱保護条件は当然保護基の選択によつ
て変化する。すなわち例えばエステル化基、すなわちア
ルキル基またはアリールメチル基は、例えば適当な塩基
すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム
またはナトリウムで加水分解することによつて除去する
ことができる。またアリールメチル基のようなエステル
化基は、例えば木炭上のパラジウムのような触媒により
水素化することによつて除去することができる。
基、例えば（１−4C）アルキル基（特にメチルまたはエ
チル）またはアリールメチル基（特にベンジル基）であ
る。前記保護基の脱保護条件は当然保護基の選択によつ
て変化する。すなわち例えばエステル化基、すなわちア
ルキル基またはアリールメチル基は、例えば適当な塩基
すなわちアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム
またはナトリウムで加水分解することによつて除去する
ことができる。またアリールメチル基のようなエステル
化基は、例えば木炭上のパラジウムのような触媒により
水素化することによつて除去することができる。
ヒドロキシ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例
えば（１−4C）アルカノイル基（特にアセチル）、アロ
イル基（特にベンゾイル）またはアリールメチル基（特
にベンジル基）である。前記保護基の脱保護条件は当然
保護基の選択によつて変化する。すなわち、例えばアシ
ル基すなわちアルカノイル基またはアロイル基は、例え
ば適当な塩基すなわちアリカリ金属水酸化物、例えば水
酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することによ
つて除去することができる。また、アリールメチル基例
えばベンジル基は、例えば木炭上のパラジウムのような
触媒により水素化することによつて除去することができ
る。
えば（１−4C）アルカノイル基（特にアセチル）、アロ
イル基（特にベンゾイル）またはアリールメチル基（特
にベンジル基）である。前記保護基の脱保護条件は当然
保護基の選択によつて変化する。すなわち、例えばアシ
ル基すなわちアルカノイル基またはアロイル基は、例え
ば適当な塩基すなわちアリカリ金属水酸化物、例えば水
酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することによ
つて除去することができる。また、アリールメチル基例
えばベンジル基は、例えば木炭上のパラジウムのような
触媒により水素化することによつて除去することができ
る。
式IIで示される出発物質は、有機化学の標準的方法に
よつて製造することができる。このような出発物質の例
の製造は、後記の非限定的例のうちで記載してある。す
なわち式IIの出発物質は、例えば式III: 〔式中R4は保護基であり、Ar2、R1、R2およびR3は前記
定義のものを表わす〕で示される保護されたエーテル誘
導体を脱保護することによつて得られる。
よつて製造することができる。このような出発物質の例
の製造は、後記の非限定的例のうちで記載してある。す
なわち式IIの出発物質は、例えば式III: 〔式中R4は保護基であり、Ar2、R1、R2およびR3は前記
定義のものを表わす〕で示される保護されたエーテル誘
導体を脱保護することによつて得られる。
適当な保護基R4は、例えばアリールメチル基（特にベ
ンジル）、トリ−（１−4C）アルキルシリル基（特にト
リメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）、ア
リール−ジ−（１−4C）アルキルシリル基（特にジメチ
ルフエニルシリル）、（１−4C）アルキル基（特にメチ
ル基）、（１−4C）アルコキシメチル基（特にメトキシ
メチル基またはテトラヒドロピラニル基（特にテトラヒ
ドロピラン−２−イル）である。前記保護基の脱保護条
件は当然保護基の選択によつて変化する。すなわち、例
えばベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば木
炭上のパラジウムのような触媒により水素化することに
よつて除去する。また、トリアルキルシリル基またはア
リールジアルキルシリル基例えばｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはジメチルフエニルシリル基は、例えば適当な
酸例えば塩化水素酸、硫酸、燐酸またはトリフルオロ酢
酸で処理するかまたはアルカリ金属またはアンモニウム
弗化物、例えば弗化ナトリウムまたは有利には弗化テト
ラブチルアンモニウムで処理して除去することができ
る。また、アルキル基は、アルキル金属（１−4C）アル
キルスルフイド例えばナトリウムチオエトキシドで処理
するか、または例えばアルカリ金属ジアリールホスフイ
ド例えばリチウムジフエニルホスフイドで処理すること
によつて除去することができる。また（１−4C）アルコ
キシメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば
適当な酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸で
処理することによつて除去することができる。
ンジル）、トリ−（１−4C）アルキルシリル基（特にト
リメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）、ア
リール−ジ−（１−4C）アルキルシリル基（特にジメチ
ルフエニルシリル）、（１−4C）アルキル基（特にメチ
ル基）、（１−4C）アルコキシメチル基（特にメトキシ
メチル基またはテトラヒドロピラニル基（特にテトラヒ
ドロピラン−２−イル）である。前記保護基の脱保護条
件は当然保護基の選択によつて変化する。すなわち、例
えばベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば木
炭上のパラジウムのような触媒により水素化することに
よつて除去する。また、トリアルキルシリル基またはア
リールジアルキルシリル基例えばｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはジメチルフエニルシリル基は、例えば適当な
酸例えば塩化水素酸、硫酸、燐酸またはトリフルオロ酢
酸で処理するかまたはアルカリ金属またはアンモニウム
弗化物、例えば弗化ナトリウムまたは有利には弗化テト
ラブチルアンモニウムで処理して除去することができ
る。また、アルキル基は、アルキル金属（１−4C）アル
キルスルフイド例えばナトリウムチオエトキシドで処理
するか、または例えばアルカリ金属ジアリールホスフイ
ド例えばリチウムジフエニルホスフイドで処理すること
によつて除去することができる。また（１−4C）アルコ
キシメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば
適当な酸、例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸で
処理することによつて除去することができる。
保護基R4は、例えばトリ−（１−4C）−アルキルシリ
ル基であつて、このものは除去されうるが、Ar2、R1、R
2またはR3中のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシま
たはヒドロキシ基の保護基は保存される。
ル基であつて、このものは除去されうるが、Ar2、R1、R
2またはR3中のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシま
たはヒドロキシ基の保護基は保存される。
R4が前記定義のものを表わす式IIIの保護されたエー
テル誘導体は、式IV: で示される第三アルコールを、前記のような適当な塩基
の存在で、式R1−Ｚ（Ｚは前記定義のような置換可能な
置である）でアルキル化することによつて得ることがで
きる、但しAr2、R2またはR3中の任意のアミノ基、アル
キルアミノ基またはヒドロキシ基は慣用の保護基によつ
て保護されることを条件とする。
テル誘導体は、式IV: で示される第三アルコールを、前記のような適当な塩基
の存在で、式R1−Ｚ（Ｚは前記定義のような置換可能な
置である）でアルキル化することによつて得ることがで
きる、但しAr2、R2またはR3中の任意のアミノ基、アル
キルアミノ基またはヒドロキシ基は慣用の保護基によつ
て保護されることを条件とする。
式IVの第三アルコール出発物質は、式R4−Ｏ−Ar2−
Ｚ（R4およびAr2は前記定義のものを表わし、Ｚは前記
のようなハロゲノ基であり、Ar2中の任意のアミノ基、
アルキルアミノ基またはヒドロキシ基は慣用の保護基で
保護される）の化合物を、式R6−Ｍの有機金属化合物
〔R6はブチルのような（１−6C）アルキル基であり、Ｍ
は金属基、例えばリチウムである〕と反応させて式R4−
Ｏ−Ar2−Ｍの有機金属化合物を生成させるか、または
マグネシウムのような金属と反応させて式R4−Ｏ−Ar2
−Ｍ−Ｚの有機金属化合物を生成させることによつて得
られる；次にこれらの有機金属化合物のいづれかを、式
R2−CO−R3（R2およびR3は前記定義のものを表わし、R2
およびR3中の任意のヒドロキシ基は慣用の保護基によつ
て保護される）のケトンと反応させてもよい。
Ｚ（R4およびAr2は前記定義のものを表わし、Ｚは前記
のようなハロゲノ基であり、Ar2中の任意のアミノ基、
アルキルアミノ基またはヒドロキシ基は慣用の保護基で
保護される）の化合物を、式R6−Ｍの有機金属化合物
〔R6はブチルのような（１−6C）アルキル基であり、Ｍ
は金属基、例えばリチウムである〕と反応させて式R4−
Ｏ−Ar2−Ｍの有機金属化合物を生成させるか、または
マグネシウムのような金属と反応させて式R4−Ｏ−Ar2
−Ｍ−Ｚの有機金属化合物を生成させることによつて得
られる；次にこれらの有機金属化合物のいづれかを、式
R2−CO−R3（R2およびR3は前記定義のものを表わし、R2
およびR3中の任意のヒドロキシ基は慣用の保護基によつ
て保護される）のケトンと反応させてもよい。
（ｂ） 式V: で示される化合物を、前記定義のような適当な塩基の存
在で、式R1−Ｚ（R1および前記定義のものを表わす）で
示される化合物でアルキル化する、但しAr1、Ar2、R2ま
たはR3中にアミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基
またはカルボキシル基がある場合には、任意のアミノ
基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ
ル基は慣用の保護基によつて保護することを条件とす
る； 次にAr1、Ar2、R2またはR3中の不所望の保護基を慣用手
段によつて除去する。
在で、式R1−Ｚ（R1および前記定義のものを表わす）で
示される化合物でアルキル化する、但しAr1、Ar2、R2ま
たはR3中にアミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基
またはカルボキシル基がある場合には、任意のアミノ
基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ
ル基は慣用の保護基によつて保護することを条件とす
る； 次にAr1、Ar2、R2またはR3中の不所望の保護基を慣用手
段によつて除去する。
式Ｖで示される第三アルコール出発物質は、例えば式
HO−Ar2−Ｚ（Ar2は前記定義のものを表わし、Ｚは前記
定義のハロゲノ基である）で示される化合物を、適当な
塩基の存在で、式Ar1−A1−Ｚ（Ar1、A1およびＺは前記
定義のものを表わす）で示される化合物でアルキル化し
て（但し、Ar1またはAr2中の任意のアミノ基、アルキル
アミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシ基は慣用の
保護基によつて保護することを条件とする）、式Ar1−A
1−Ｏ−Ar2−Ｚの化合物を生成することによつて得られ
る。このようにして得られた生成物を、式R6−Ｍ〔R6は
ブチルのような（１−6C）アルキル基であり、Ｍは金属
基、例えばリチウムである〕で示される有機金属化合物
で処理して式Ar1−A1−Ｏ−Ar2−Ｍの有機金属化合物を
生成させるか、またはマグネシウムのような金属と反応
させて式Ar1−A1−Ｏ−Ar2−Ｍ−Ｚで示される有機金属
化合物を生成させることができる。これらの有機金属化
合物のいづれかを、式R2−CO−R3のケトンと反応させて
（但し、R2またはR3中の任意のヒドロキシ基を慣用の保
護基によつて保護する）、式Ｖの要求された第三アルコ
ール出発物質を生成させることができる。
HO−Ar2−Ｚ（Ar2は前記定義のものを表わし、Ｚは前記
定義のハロゲノ基である）で示される化合物を、適当な
塩基の存在で、式Ar1−A1−Ｚ（Ar1、A1およびＺは前記
定義のものを表わす）で示される化合物でアルキル化し
て（但し、Ar1またはAr2中の任意のアミノ基、アルキル
アミノ基、カルボキシル基またはヒドロキシ基は慣用の
保護基によつて保護することを条件とする）、式Ar1−A
1−Ｏ−Ar2−Ｚの化合物を生成することによつて得られ
る。このようにして得られた生成物を、式R6−Ｍ〔R6は
ブチルのような（１−6C）アルキル基であり、Ｍは金属
基、例えばリチウムである〕で示される有機金属化合物
で処理して式Ar1−A1−Ｏ−Ar2−Ｍの有機金属化合物を
生成させるか、またはマグネシウムのような金属と反応
させて式Ar1−A1−Ｏ−Ar2−Ｍ−Ｚで示される有機金属
化合物を生成させることができる。これらの有機金属化
合物のいづれかを、式R2−CO−R3のケトンと反応させて
（但し、R2またはR3中の任意のヒドロキシ基を慣用の保
護基によつて保護する）、式Ｖの要求された第三アルコ
ール出発物質を生成させることができる。
（ｃ） A1が（３−6C）アルキニレン基である式Ｉの化
合物を製造する場合には、式Ar1−Ｚ（Ar1は前記定義の
ものを表わし、Ｚはイオドのようなハロゲノ基である）
で示される化合物を、適当な有機金属触媒の存在で、式
VI: 〔式中Ａは（１−4C）アルキレンであり、Ar2、R1、R2
およびR3は前記定義のものを表わす〕で示されるエチニ
ル化合物とカツプリングさせる。
合物を製造する場合には、式Ar1−Ｚ（Ar1は前記定義の
ものを表わし、Ｚはイオドのようなハロゲノ基である）
で示される化合物を、適当な有機金属触媒の存在で、式
VI: 〔式中Ａは（１−4C）アルキレンであり、Ar2、R1、R2
およびR3は前記定義のものを表わす〕で示されるエチニ
ル化合物とカツプリングさせる。
適当な有機金属触媒は、例えばこのようなカツプリン
グ反応の場合の技術上公知の任意の薬剤である。適当な
試薬は、例えばビス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム塩化物またはテトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウムおよび銅ハロゲン化物、例えば沃化第一
銅を混合すると形成される。カツプリングは、一般には
適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばアセトニトリ
ル、1,2−ジメトキシエタン、トルエンまたはテトラヒ
ドロフラン中で、例えば10〜80℃の範囲の温度で、有利
には50℃でまたはその近くの温度で、適当な塩基、例え
ばトリエチルアミンのようなトリ−（１−4C）アルキル
アミンまたはピペリジンのような環状アミンの存在で行
なう。
グ反応の場合の技術上公知の任意の薬剤である。適当な
試薬は、例えばビス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム塩化物またはテトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウムおよび銅ハロゲン化物、例えば沃化第一
銅を混合すると形成される。カツプリングは、一般には
適当な不活性溶剤または希釈剤、例えばアセトニトリ
ル、1,2−ジメトキシエタン、トルエンまたはテトラヒ
ドロフラン中で、例えば10〜80℃の範囲の温度で、有利
には50℃でまたはその近くの温度で、適当な塩基、例え
ばトリエチルアミンのようなトリ−（１−4C）アルキル
アミンまたはピペリジンのような環状アミンの存在で行
なう。
出発物質として使用する式VIのエチニル化合物は、例
えば式II（Ar2、R1、R2およびR3は前記定義のものを表
わす）の化合物を、適当な塩基の存在で、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ
−Ａ−Ｚ（式中Ａは前記のものを表わし、Ｚはハロゲノ
基である）で示されるアルキル化剤でアルキル化するこ
とによつて得られる、但しAr2、R1、R2またはR3中の任
意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキ
シル基またはヒドロキシ基を慣用の保護基によつて保護
することを条件とする。
えば式II（Ar2、R1、R2およびR3は前記定義のものを表
わす）の化合物を、適当な塩基の存在で、式Ｈ−Ｃ≡Ｃ
−Ａ−Ｚ（式中Ａは前記のものを表わし、Ｚはハロゲノ
基である）で示されるアルキル化剤でアルキル化するこ
とによつて得られる、但しAr2、R1、R2またはR3中の任
意のアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキ
シル基またはヒドロキシ基を慣用の保護基によつて保護
することを条件とする。
（ｄ） Ar1またはAr2がアルキルスルフイニルまたはア
ルキルスルホニル置換基を有するか、またはR2およびR3
が一緒に、１または２個のアルキルスルフイニルまたは
アルキルスルホニル置換基を有する（３−6C）アルキレ
ン基を形成する場合の式Ｉの化合物を製造する場合に
は、Ar1またはAr2がアルキルチオ置換基を有するか、ま
たはR2およびR3が一緒に、１または２個のアルキルチオ
置換基を有する（３−6C）アルキレン基を形成する場合
の式Ｉの化合物を酸化させる。
ルキルスルホニル置換基を有するか、またはR2およびR3
が一緒に、１または２個のアルキルスルフイニルまたは
アルキルスルホニル置換基を有する（３−6C）アルキレ
ン基を形成する場合の式Ｉの化合物を製造する場合に
は、Ar1またはAr2がアルキルチオ置換基を有するか、ま
たはR2およびR3が一緒に、１または２個のアルキルチオ
置換基を有する（３−6C）アルキレン基を形成する場合
の式Ｉの化合物を酸化させる。
適当な酸化剤は、例えばチオをスルフイニルおよび／
またはスルホニルに酸化するための技術上公知の薬剤、
例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ
安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオ
キシスルフエート（例えばカリウムペルオキシモノスル
フエート）、三酸化クロムまたは白金の存在中のガス状
酸素である。酸化は一般に、過酸化の危険および他の官
能基への損害を減ずるために、できるだけ温和な条件下
でおよび必要な化学当量の酸化剤を用いて行なう。一般
に反応は、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまた
はｔ−ブチルメチルエーテル中で、例えば周囲温度また
はその近くの温度で、つまり15〜35℃の温度で行なう。
スルフイニル基を有する化合物Ｉが要求される場合に
は、またより温和な酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナトリ
ウムまたはカリウムも、有利には極性溶剤例えば酢酸ま
たはエタノール中で使用することができる。スルホニル
基を有する式Ｉの化合物が要求される場合には、相応の
スルフイニル化合物ならびに相応のチオ化合物の酸化に
よつて得られる。
またはスルホニルに酸化するための技術上公知の薬剤、
例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ
安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオ
キシスルフエート（例えばカリウムペルオキシモノスル
フエート）、三酸化クロムまたは白金の存在中のガス状
酸素である。酸化は一般に、過酸化の危険および他の官
能基への損害を減ずるために、できるだけ温和な条件下
でおよび必要な化学当量の酸化剤を用いて行なう。一般
に反応は、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまた
はｔ−ブチルメチルエーテル中で、例えば周囲温度また
はその近くの温度で、つまり15〜35℃の温度で行なう。
スルフイニル基を有する化合物Ｉが要求される場合に
は、またより温和な酸化剤、例えばメタ過沃素酸ナトリ
ウムまたはカリウムも、有利には極性溶剤例えば酢酸ま
たはエタノール中で使用することができる。スルホニル
基を有する式Ｉの化合物が要求される場合には、相応の
スルフイニル化合物ならびに相応のチオ化合物の酸化に
よつて得られる。
（ｅ） Ar2がアルカノイルアミノ置換基を有する式Ｉ
の化合物を製造する場合には、Ar2がアミノ置換基を有
する場合の式Ｉの化合物をアシル化する。
の化合物を製造する場合には、Ar2がアミノ置換基を有
する場合の式Ｉの化合物をアシル化する。
適当なアシル化剤は、例えばアミノをアシルアミノに
アシル化するための技術上公知の薬剤、例えば適当な塩
基の存在でのアシルハロゲン化物、例えば（２−6C）ア
ルカノイル塩化物または臭化物、アルカノイツ酸無水
物、例えば（２−6C）アルカノイツ酸無水物、またはア
ルカノイツク酸混合無水物、例えば適当な塩基の存在で
アルカノイツク酸と（１−4C）アルコキシカルボニルハ
ロゲン化物、例えば（１−4C）アルコキシカルボニル塩
化物との反応によつて形成された混合無水物である。一
般には反応を、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メ
チレン、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテル中で、例えば周囲温度またはその近く
の温度、つまり15〜35℃の温度で行なう。適当な塩基
は、それが要求されるならば、例えばピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアルカリ金属カ
ルボキシレート、例えば酢酸ナトリウムである。
アシル化するための技術上公知の薬剤、例えば適当な塩
基の存在でのアシルハロゲン化物、例えば（２−6C）ア
ルカノイル塩化物または臭化物、アルカノイツ酸無水
物、例えば（２−6C）アルカノイツ酸無水物、またはア
ルカノイツク酸混合無水物、例えば適当な塩基の存在で
アルカノイツク酸と（１−4C）アルコキシカルボニルハ
ロゲン化物、例えば（１−4C）アルコキシカルボニル塩
化物との反応によつて形成された混合無水物である。一
般には反応を、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メ
チレン、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテル中で、例えば周囲温度またはその近く
の温度、つまり15〜35℃の温度で行なう。適当な塩基
は、それが要求されるならば、例えばピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアルカリ金属カ
ルボキシレート、例えば酢酸ナトリウムである。
（ｆ） R1が場合により前記定義のような置換基を有す
るアルカノイルまたはベンゾイルである場合の式Ｉの化
合物を製造する場合には、R1が水素である場合の式Ｉの
化合物をアシル化する。R1がアルカノイルである場合の
式Ｉの化合物を製造する場合には、アシル化反応は、例
えば前記定義のような適当なアシル化剤を用いて行なつ
てもよい。R1が場合により置換基を有するベンゾイルで
ある場合の式Ｉの化合物を製造する場合には、アシル化
は、例えばベンゾイルハロゲン化物、例えば塩化または
臭化ベンゾイルを使用して前記定義のような適当な塩基
の存在で行なうことができる。
るアルカノイルまたはベンゾイルである場合の式Ｉの化
合物を製造する場合には、R1が水素である場合の式Ｉの
化合物をアシル化する。R1がアルカノイルである場合の
式Ｉの化合物を製造する場合には、アシル化反応は、例
えば前記定義のような適当なアシル化剤を用いて行なつ
てもよい。R1が場合により置換基を有するベンゾイルで
ある場合の式Ｉの化合物を製造する場合には、アシル化
は、例えばベンゾイルハロゲン化物、例えば塩化または
臭化ベンゾイルを使用して前記定義のような適当な塩基
の存在で行なうことができる。
（ｇ） Ar1がアルケニル置換基を有するかまたはA1が
アルケニレンである場合の式Ｉの化合物を製造する場合
には、Ar1がアルキニル置換基を有するかまたはA1がア
ルキニレンである場合の相応の化合物を還元する。一般
には、アルキニルまたはアルキニレン基の還元のため
の、技術上標準的な条件を使用する。すなわち例えば、
還元を不活性溶剤または希釈剤中のアルキニルまたはア
ルキニレン化合物の溶液を適当な金属触媒の存在で水素
化することによつて行なうことができる。適当な不活性
溶剤、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタ
ノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランま
たはｔ−ブチルメチルエーテルである。適当な金属触媒
は、例えば、不活性担体、例えば木炭または硫酸バリウ
ム上のパラジウムまたは白金である。
アルケニレンである場合の式Ｉの化合物を製造する場合
には、Ar1がアルキニル置換基を有するかまたはA1がア
ルキニレンである場合の相応の化合物を還元する。一般
には、アルキニルまたはアルキニレン基の還元のため
の、技術上標準的な条件を使用する。すなわち例えば、
還元を不活性溶剤または希釈剤中のアルキニルまたはア
ルキニレン化合物の溶液を適当な金属触媒の存在で水素
化することによつて行なうことができる。適当な不活性
溶剤、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタ
ノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランま
たはｔ−ブチルメチルエーテルである。適当な金属触媒
は、例えば、不活性担体、例えば木炭または硫酸バリウ
ム上のパラジウムまたは白金である。
有利には硫酸バリウム上のパラジウムは、大体におい
て、アルキニルまたはアルキニレン基の過還元によつて
それぞれアルキルまたはアルキレン基を形成するのを防
止するために使用する。反応は、一般には周囲温度また
はその近くの温度、つまり15〜35℃の温度で行なう。
て、アルキニルまたはアルキニレン基の過還元によつて
それぞれアルキルまたはアルキレン基を形成するのを防
止するために使用する。反応は、一般には周囲温度また
はその近くの温度、つまり15〜35℃の温度で行なう。
また還元は、不活性溶剤または希釈剤中のアルキニル
またはアルキニレン化合物の溶液を、適当な混合物例え
ば有機金属水素化物、例えばジ−（１−6C）アルキルア
ルミニウム水素化物、例えばイソブチルアルミニウム水
素化物と、アルキル金属、例えば（１−6C）アルキルリ
チウム、例えばメチルリチウムとの1:1混合物で処理す
ることによつて行なうこともできる。適当な不活性溶剤
または希釈剤は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであり、一般
に反応は、−25℃〜周囲温度（特に−10〜10℃）の範囲
の温度を行なう。
またはアルキニレン化合物の溶液を、適当な混合物例え
ば有機金属水素化物、例えばジ−（１−6C）アルキルア
ルミニウム水素化物、例えばイソブチルアルミニウム水
素化物と、アルキル金属、例えば（１−6C）アルキルリ
チウム、例えばメチルリチウムとの1:1混合物で処理す
ることによつて行なうこともできる。適当な不活性溶剤
または希釈剤は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであり、一般
に反応は、−25℃〜周囲温度（特に−10〜10℃）の範囲
の温度を行なう。
（ｈ） Ar1またはAr2がアルコキシまたは置換アルコキ
シ置換基を有する場合の式Ｉの化合物を製造する場合に
は、Ar1またはAr2がヒドロキシ置換基を有する場合の式
Ｉの化合物をアルキル化する。
シ置換基を有する場合の式Ｉの化合物を製造する場合に
は、Ar1またはAr2がヒドロキシ置換基を有する場合の式
Ｉの化合物をアルキル化する。
適当なアルキル化剤は、適当な塩基の存在において
は、例えばヒドロキシをアルコキシまたは置換アルコキ
シにアルキル化するための技術上の公知の薬剤、例えば
アルキルまたは置換アルキルハロゲン化物、例えば（１
−6C）アルキル塩化物、臭化物または沃化物または置換
（１−4C）アルキル塩化物、臭化物または沃化物であ
る。アルキル化反応の適当な塩塩基は、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化物または水
素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは
カリウムである。アルキル化反応は有利には、適当な不
活性溶剤または希釈剤、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、1,2−ジメトキシエタンまたはテトラ
ヒドロフラン中で、例えば10〜150℃の温度、有利には
周囲温度またはその近くの温度で行なう。
は、例えばヒドロキシをアルコキシまたは置換アルコキ
シにアルキル化するための技術上の公知の薬剤、例えば
アルキルまたは置換アルキルハロゲン化物、例えば（１
−6C）アルキル塩化物、臭化物または沃化物または置換
（１−4C）アルキル塩化物、臭化物または沃化物であ
る。アルキル化反応の適当な塩塩基は、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化物または水
素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは
カリウムである。アルキル化反応は有利には、適当な不
活性溶剤または希釈剤、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、1,2−ジメトキシエタンまたはテトラ
ヒドロフラン中で、例えば10〜150℃の温度、有利には
周囲温度またはその近くの温度で行なう。
式Ｉの新規化合物の薬剤学的認容性塩が要求される場
合には、該塩は例えば前記化合物を、慣用方法を用いて
適当な酸または塩基と反応させることによつて製造する
ことができる。式Ｉの化合物の光学活性形が要求される
場合には、光学活性生発物質を用いて前記方法の一つを
実施するかまたは慣用方法を用いて前記化合物のラセミ
形を分割することによつて前記活性形を製造することが
できる。
合には、該塩は例えば前記化合物を、慣用方法を用いて
適当な酸または塩基と反応させることによつて製造する
ことができる。式Ｉの化合物の光学活性形が要求される
場合には、光学活性生発物質を用いて前記方法の一つを
実施するかまたは慣用方法を用いて前記化合物のラセミ
形を分割することによつて前記活性形を製造することが
できる。
本発明において定義した中間体の多数、例えば式II、
III、IVおよびＶの中間体は新規であり、これらも本発
明の他の特徴として提供される。
III、IVおよびＶの中間体は新規であり、これらも本発
明の他の特徴として提供される。
上述のように、式Ｉのシクロアルカン誘導体は酵素５
−LOの抑制剤である。この抑制効果は、下記の標準方法
の一つ以上を用いて実証することができる： ａ） 試験管内分光側光酵素検定系。これは、モルモツ
ト好中球から単離された５−LOを用いて、細胞除去系に
おいて被検化合物の抑制特性を検定し、Ｄ、アーロニイ
（Aharony）およびR.L.シユタイン（Stein）によつて記
載されている（J.Biol.Chem.,1986,261（25）,11512−1
1519）。この検定法は細胞外環境における可溶性５−LO
に対する内在抑制特性を測定する。
−LOの抑制剤である。この抑制効果は、下記の標準方法
の一つ以上を用いて実証することができる： ａ） 試験管内分光側光酵素検定系。これは、モルモツ
ト好中球から単離された５−LOを用いて、細胞除去系に
おいて被検化合物の抑制特性を検定し、Ｄ、アーロニイ
（Aharony）およびR.L.シユタイン（Stein）によつて記
載されている（J.Biol.Chem.,1986,261（25）,11512−1
1519）。この検定法は細胞外環境における可溶性５−LO
に対する内在抑制特性を測定する。
ｂ） カルシウムイオノフオア（calciumionophore）A2
3187と挑戦する前に、被検化合物をヘパリン化ヒト血液
と一緒に恒温保持し、その直後に特殊の放射線免疫検定
法〔F.カレイ（Carey）およびR.A.フオーダー（Forde
r）によつて記載され（Brit.J.Pharmacol.1985,84,34
P）、ヤング（Young）等の方法（Prostaglandins,1983,
26（４）,605−613）を用いて製造されたタンパク質LTB
4抱合体の使用を含む〕を用いてLTB4の量を検定するこ
とによつて５−LOに対する抑制効果を測定することを包
含する試験管内検定系。
3187と挑戦する前に、被検化合物をヘパリン化ヒト血液
と一緒に恒温保持し、その直後に特殊の放射線免疫検定
法〔F.カレイ（Carey）およびR.A.フオーダー（Forde
r）によつて記載され（Brit.J.Pharmacol.1985,84,34
P）、ヤング（Young）等の方法（Prostaglandins,1983,
26（４）,605−613）を用いて製造されたタンパク質LTB
4抱合体の使用を含む〕を用いてLTB4の量を検定するこ
とによつて５−LOに対する抑制効果を測定することを包
含する試験管内検定系。
同時に、酵素シクロオキシゲナーゼ（アラキドン酸の
別の代謝経路中に包含されていて、プロスタグランジ
ン、トロンボキサンおよび類縁代謝産物を生成する）に
対する被検化合物の効果が、カレイおよびフオーダー記
載のトロンボキサンB2（TxB2）に対する特殊放射線免疫
検定法（上述）を用いて測定することができる。該試験
は、血液細胞およびタンパク質の存在における５−LOお
よびシクロオキシゲナーゼに対する被検化合物の効果を
指示する。同化合物は、検定すべき５−LOまたはシクロ
オキシゲナーゼに対する抑制効果の選択性を許す。
別の代謝経路中に包含されていて、プロスタグランジ
ン、トロンボキサンおよび類縁代謝産物を生成する）に
対する被検化合物の効果が、カレイおよびフオーダー記
載のトロンボキサンB2（TxB2）に対する特殊放射線免疫
検定法（上述）を用いて測定することができる。該試験
は、血液細胞およびタンパク質の存在における５−LOお
よびシクロオキシゲナーゼに対する被検化合物の効果を
指示する。同化合物は、検定すべき５−LOまたはシクロ
オキシゲナーゼに対する抑制効果の選択性を許す。
ｃ） 上記検定法ｂ）の変法であつて、被検化合物の投
与（ジメチルスルホキシド中の被検化合物の溶液をカル
ボキシメチルセルロースに加えた際に製造される懸濁液
として投与）、血液採取、ヘパリン化、A23187による挑
戦およびLTB4およびTxB2の放射線免疫検定を包含する、
生体内検定系。
与（ジメチルスルホキシド中の被検化合物の溶液をカル
ボキシメチルセルロースに加えた際に製造される懸濁液
として投与）、血液採取、ヘパリン化、A23187による挑
戦およびLTB4およびTxB2の放射線免疫検定を包含する、
生体内検定系。
試験後は、５−LOまたはシクロオキシゲナーゼの抑制
剤としての被検化合物の生物有効性を示す。
剤としての被検化合物の生物有効性を示す。
ｄ） マウスの残留性腹膜マクロフアージ上のザイモサ
ンによつて誘導されたLTC4およびPGE2の遊離にする被検
化合物の抑制特性を、ヒユームス（Humes）の方法（J.
L.Humes等、Biochem.Pharmacol.,1983,32,2319−2322）
を用いて測定し、LTC4およびPGE2を測定するために慣用
の放射線免疫検定法を用いることを包含する試験管内検
定系。
ンによつて誘導されたLTC4およびPGE2の遊離にする被検
化合物の抑制特性を、ヒユームス（Humes）の方法（J.
L.Humes等、Biochem.Pharmacol.,1983,32,2319−2322）
を用いて測定し、LTC4およびPGE2を測定するために慣用
の放射線免疫検定法を用いることを包含する試験管内検
定系。
この試験は、非タンパク系における５−LOおよびシク
ロオキシゲナーゼに対する抑制効果を示す。
ロオキシゲナーゼに対する抑制効果を示す。
ｅ） D.アキド（Aked）等（Brit.J.Pharmacol.1986,8
9,431−438）によつて開発されたイエウサギ皮膚モデル
におけるアラキドン酸炎症反応を抑制する際の被検化合
物の効果の測定を包含する生体内系。この試験は局所ま
た経口投与された５−LO抑制剤の生体内モデルを提供す
る。
9,431−438）によつて開発されたイエウサギ皮膚モデル
におけるアラキドン酸炎症反応を抑制する際の被検化合
物の効果の測定を包含する生体内系。この試験は局所ま
た経口投与された５−LO抑制剤の生体内モデルを提供す
る。
ｆ） 抗ヒスタミン（メピラミン）、α，β−アドレナ
リン作動性神経遮断剤（プロプラノロール）およびシク
ロオキシゲナーゼ抑制剤（インドメタシン）を前投与し
たモルモツトにおいて抗原挑戦によつて誘導された、ロ
イコトリエン依存気管支狭窄に対する、経口または静脈
投与された被検化合物の効果を、W.H.アンダーソン（An
derson）等の方法（British J Pharmacology,1983,78
（１）,67−574）を用いて測定することを包含する生体
内系。この試験はまた、５−LO抑制剤を検出する生体内
試験も提供する。
リン作動性神経遮断剤（プロプラノロール）およびシク
ロオキシゲナーゼ抑制剤（インドメタシン）を前投与し
たモルモツトにおいて抗原挑戦によつて誘導された、ロ
イコトリエン依存気管支狭窄に対する、経口または静脈
投与された被検化合物の効果を、W.H.アンダーソン（An
derson）等の方法（British J Pharmacology,1983,78
（１）,67−574）を用いて測定することを包含する生体
内系。この試験はまた、５−LO抑制剤を検出する生体内
試験も提供する。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想したような構造変
化と共に変化するけれども、一般には式Ｉの化合物は、
上述試験法ａ）〜ｆ）の一つ以上において次の濃度また
は用量で５−LO抑制効果を有する： 試験ａ）：例えば0.1〜30μＭの範囲のIC50; 試験ｂ）：例えば0.1〜40μＭの範囲のIC50（LTB4）例
えば40〜200μＭの範囲のIC50（TxB2） 試験ｃ）：例えば５〜200mg/kgの範囲の経口ED50（LT
B） 試験ｄ）：例えば0.001〜１μＭの範囲のIC50（LTC）、
例えば20〜1000μＭの範囲のIC50（PGE2）； 試験ｅ）：例えば0.3〜100μｇの範囲の炎症抑制（皮
内） 試験ｆ）：例えば0.5〜100mg/kgの範囲のED50（静脈
内） 式Ｉの化合物をその最小抑制用量または濃度の数倍で
投与する場合には、試験ｃ）、ｅ）および／またはｆ）
で明白な毒性または他の不利な効果は存在しない。
化と共に変化するけれども、一般には式Ｉの化合物は、
上述試験法ａ）〜ｆ）の一つ以上において次の濃度また
は用量で５−LO抑制効果を有する： 試験ａ）：例えば0.1〜30μＭの範囲のIC50; 試験ｂ）：例えば0.1〜40μＭの範囲のIC50（LTB4）例
えば40〜200μＭの範囲のIC50（TxB2） 試験ｃ）：例えば５〜200mg/kgの範囲の経口ED50（LT
B） 試験ｄ）：例えば0.001〜１μＭの範囲のIC50（LTC）、
例えば20〜1000μＭの範囲のIC50（PGE2）； 試験ｅ）：例えば0.3〜100μｇの範囲の炎症抑制（皮
内） 試験ｆ）：例えば0.5〜100mg/kgの範囲のED50（静脈
内） 式Ｉの化合物をその最小抑制用量または濃度の数倍で
投与する場合には、試験ｃ）、ｅ）および／またはｆ）
で明白な毒性または他の不利な効果は存在しない。
すなわち例えば、化合物トランス−1,2−ジメトキシ
−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シク
ロペンタンは、試験ｂ）でLTB4に対して0.2μＭのI
C50、TxB2に対して＞40μＭのIC50を有し、試験ｃ）で
はLTB4に対して＜100mg/kgの経口ED50を有する。一般に
は、特に有利な式Ｉの化合物は、試験ｂ）ではLTB4に対
して＜１μＭのIC50、試験ｃ）ではLTB4に対して＜100m
g/kgの経口ED50を有する。
−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シク
ロペンタンは、試験ｂ）でLTB4に対して0.2μＭのI
C50、TxB2に対して＞40μＭのIC50を有し、試験ｃ）で
はLTB4に対して＜100mg/kgの経口ED50を有する。一般に
は、特に有利な式Ｉの化合物は、試験ｂ）ではLTB4に対
して＜１μＭのIC50、試験ｃ）ではLTB4に対して＜100m
g/kgの経口ED50を有する。
これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼと反対の５
−LO選択抑制性を示す本発明のシクロアルカン誘導体の
例であり、この選択性が、改良された治療特性、例えば
インドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼを抑制性
としばしば関連せる胃腸の副作用の減少または解放を与
えると期待される。
−LO選択抑制性を示す本発明のシクロアルカン誘導体の
例であり、この選択性が、改良された治療特性、例えば
インドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼを抑制性
としばしば関連せる胃腸の副作用の減少または解放を与
えると期待される。
本発明の他の特徴によれば、式Ｉのシクロアルカン誘
導体またはその薬剤学的認容性塩、ならびに薬剤学的認
容性希釈剤またはキヤリヤーから成る薬剤学的組成物が
提供される。
導体またはその薬剤学的認容性塩、ならびに薬剤学的認
容性希釈剤またはキヤリヤーから成る薬剤学的組成物が
提供される。
該組成物は、経口使用に適当な形、例えば錠剤、カプ
セル、水性または油性溶液、懸濁液またはエマルジヨ
ン；局所使用に適当な形、例えばクリーム、軟膏、ゲル
または水性または油性溶液または懸濁液；経鼻使用に適
当な形、例えば嗅薬、鼻噴霧剤または鼻滴剤；膣または
直腸使用の形、例えば坐薬；吸入投与の形、例えば微細
粉末または液体煙霧室；舌下または頬側使用の形、錠剤
またはカプセル；非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、
血管内または注入）の形、例えば無菌水性または油性溶
液または懸濁液であつてもよい。
セル、水性または油性溶液、懸濁液またはエマルジヨ
ン；局所使用に適当な形、例えばクリーム、軟膏、ゲル
または水性または油性溶液または懸濁液；経鼻使用に適
当な形、例えば嗅薬、鼻噴霧剤または鼻滴剤；膣または
直腸使用の形、例えば坐薬；吸入投与の形、例えば微細
粉末または液体煙霧室；舌下または頬側使用の形、錠剤
またはカプセル；非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、
血管内または注入）の形、例えば無菌水性または油性溶
液または懸濁液であつてもよい。
上記組成物は、一般には慣用の賦形剤を慣用方法で製
造することができる。
造することができる。
１種以上の賦形剤と混合して単一用量形を形成する活
性成分（すなわち式Ｉのシクロアルカン誘導体またはそ
の薬剤学的認容性塩）の量は、治療対象および投与の特
定経路に依存して当然変る。例えば、ヒトに対する経口
投与を目的とする調剤は一般的に、活性剤0.5mg〜2g
と、これと調合された、全組成物の約５〜約98重量％で
変化してもよい適当で有利な量の賦形剤を含有する。用
量単位形は一般に１〜500mgの活性成分を含有する。
性成分（すなわち式Ｉのシクロアルカン誘導体またはそ
の薬剤学的認容性塩）の量は、治療対象および投与の特
定経路に依存して当然変る。例えば、ヒトに対する経口
投与を目的とする調剤は一般的に、活性剤0.5mg〜2g
と、これと調合された、全組成物の約５〜約98重量％で
変化してもよい適当で有利な量の賦形剤を含有する。用
量単位形は一般に１〜500mgの活性成分を含有する。
本発明の他の特徴によれば、ヒトまたは動物身体を治
療する方法で使用するための、式Ｉのシクロアルカン誘
導体またはその薬剤学的認容性塩が提供される。
療する方法で使用するための、式Ｉのシクロアルカン誘
導体またはその薬剤学的認容性塩が提供される。
また本発明は、１種以上のロイコトリエンによつて単
独にまたは部分的に媒介された疾患または医学的症状の
治療を要求する温血動物に、前記定義の活性成分の有効
量を投与することから成る治療法も含有する。また本発
明は、ロイコトリエン媒介疾患または医学的症状で使用
するための新規医薬の製造においてこのような活性成分
を使用することも包含する。
独にまたは部分的に媒介された疾患または医学的症状の
治療を要求する温血動物に、前記定義の活性成分の有効
量を投与することから成る治療法も含有する。また本発
明は、ロイコトリエン媒介疾患または医学的症状で使用
するための新規医薬の製造においてこのような活性成分
を使用することも包含する。
式Ｉのシクロアルカン誘導体の治療や予防用用量の大
きさは、当然症状の性質および重さ、動物または疾患の
年令および性、および投与経路に応じて、周知の医学原
理により変化する。前記のように、単独または部分的
に、線状（５−LO触媒）経路によつてアラキドン酸の代
謝産物の作用、特に５−LOによつて媒介されて生成され
るロイコトリエンの作用によるアレルギーおよび炎症症
状を治療するのに有用である。前記のようにこのような
症状は、例えば喘息症状、アレルギー性反応、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性シヨツク、乾癬、アトピー性皮
膚炎、炎症性の心臓血管および脳血管障害、関節炎、炎
症性関節疾患、および炎症性腸疾患である。
きさは、当然症状の性質および重さ、動物または疾患の
年令および性、および投与経路に応じて、周知の医学原
理により変化する。前記のように、単独または部分的
に、線状（５−LO触媒）経路によつてアラキドン酸の代
謝産物の作用、特に５−LOによつて媒介されて生成され
るロイコトリエンの作用によるアレルギーおよび炎症症
状を治療するのに有用である。前記のようにこのような
症状は、例えば喘息症状、アレルギー性反応、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性シヨツク、乾癬、アトピー性皮
膚炎、炎症性の心臓血管および脳血管障害、関節炎、炎
症性関節疾患、および炎症性腸疾患である。
式Ｉの化合物を、治療用または予防用に使用する場
合、該化合物は一般に、例えば0.5mg〜75mg/kg体重の範
囲の日用量が摂取される（必要ならば分割用量で投与）
ように投与する。一般には、腸管外経路の場合には低用
量を投与する。すなわち、例えば静脈内投与の場合に
は、一般に例えば0.5mg〜30mg/kg体重の範囲の用量を使
用する。同様に吸入投与の場合には、例えば0.5mg〜25m
g/kg体重の範囲の用量を使用する。
合、該化合物は一般に、例えば0.5mg〜75mg/kg体重の範
囲の日用量が摂取される（必要ならば分割用量で投与）
ように投与する。一般には、腸管外経路の場合には低用
量を投与する。すなわち、例えば静脈内投与の場合に
は、一般に例えば0.5mg〜30mg/kg体重の範囲の用量を使
用する。同様に吸入投与の場合には、例えば0.5mg〜25m
g/kg体重の範囲の用量を使用する。
式Ｉの化合物は主として、温血動物（ヒトも含む）で
使用するための治療剤として重要であるけれども、酵素
５−LOを抑制する必要のある場合にも該化合物は有用で
ある。すなわち、式Ｉの化合物は新規の生物学的試験の
開発および新規の薬理学的薬剤のリサーチのための薬理
学的標準として有用である。
使用するための治療剤として重要であるけれども、酵素
５−LOを抑制する必要のある場合にも該化合物は有用で
ある。すなわち、式Ｉの化合物は新規の生物学的試験の
開発および新規の薬理学的薬剤のリサーチのための薬理
学的標準として有用である。
式Ｉの化合物は、ロイコトリエン産生に対するその効
果によつて若干の細胞保護作用を有する。例えば該化合
物は、シクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド系抗炎
症剤（NSAIA）、例えばインドメタシン、アセチルサリ
チル酸、イブプロフエン（ibuprofen）、サリンダツク
（sulindac）、トルメチン（tolmetin）およびピロキシ
カム（piroxicam）の不利な胃腸作用のいくらかを低減
するかまたは抑制する上で有用である。また、式Ｉの５
−LO抑制性とNSAIAとの同時投与は治療効果をあげるた
めに必要な後者の薬剤の量の減少に効果があり、それに
よつて不利な副作用の可能性を減じることができる。本
発明の他の特徴によれば、式Ｉのシクロアルカン誘導
体、または前記定義のような同誘導体の薬剤学的認容性
塩と、シクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド系抗炎
症剤（前記のもの）および薬剤学的認容性希釈剤または
キヤリヤーとを混合して成る薬剤学的組成物が提供され
る。
果によつて若干の細胞保護作用を有する。例えば該化合
物は、シクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド系抗炎
症剤（NSAIA）、例えばインドメタシン、アセチルサリ
チル酸、イブプロフエン（ibuprofen）、サリンダツク
（sulindac）、トルメチン（tolmetin）およびピロキシ
カム（piroxicam）の不利な胃腸作用のいくらかを低減
するかまたは抑制する上で有用である。また、式Ｉの５
−LO抑制性とNSAIAとの同時投与は治療効果をあげるた
めに必要な後者の薬剤の量の減少に効果があり、それに
よつて不利な副作用の可能性を減じることができる。本
発明の他の特徴によれば、式Ｉのシクロアルカン誘導
体、または前記定義のような同誘導体の薬剤学的認容性
塩と、シクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド系抗炎
症剤（前記のもの）および薬剤学的認容性希釈剤または
キヤリヤーとを混合して成る薬剤学的組成物が提供され
る。
式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラツトの胃腸
管におけるインドメタシンまたはエタノール誘導潰瘍形
成に対する保護効果を検べる標準実験室モデルで証明す
ることができる。
管におけるインドメタシンまたはエタノール誘導潰瘍形
成に対する保護効果を検べる標準実験室モデルで証明す
ることができる。
本発明による組成物はさらに、治療下の疾症にとつて
有利であると知られた１種以上の治療または予防剤を含
有していてもよい。すなわち例えば、心臓または血管の
疾患または症状の治療において使用される本発明の薬剤
学的組成物中には、公知の血小板凝集抑制剤、脂血減少
剤、血圧降下剤、β−アドレナリン作動性遮断剤または
血管抗張剤も有利に存在していてよい。また、肺の疾患
または症状の治療において使用される本発明の薬剤学的
組成物中には、例えば抗ヒスタミン、ステロイド（例え
ばベクロメタソンジプロピオネート）、ナトリウムクロ
モグリケート（sodium cromoglycate）、ホスホジエス
テラーゼ抑制剤またはβ−アドレナリン作動性興奮剤も
有利に存在していてもよい。
有利であると知られた１種以上の治療または予防剤を含
有していてもよい。すなわち例えば、心臓または血管の
疾患または症状の治療において使用される本発明の薬剤
学的組成物中には、公知の血小板凝集抑制剤、脂血減少
剤、血圧降下剤、β−アドレナリン作動性遮断剤または
血管抗張剤も有利に存在していてよい。また、肺の疾患
または症状の治療において使用される本発明の薬剤学的
組成物中には、例えば抗ヒスタミン、ステロイド（例え
ばベクロメタソンジプロピオネート）、ナトリウムクロ
モグリケート（sodium cromoglycate）、ホスホジエス
テラーゼ抑制剤またはβ−アドレナリン作動性興奮剤も
有利に存在していてもよい。
また式Ｉの化合物は、ヨーロツパ特許第179619号、同
第199543号、同第220066号、同第227241号、同第242167
号、同第290145号、同第337765号、同第337766号および
同第337767号明細書に開示されたようなロイコトリエン
拮抗剤と組合せて使用してもよい。
第199543号、同第220066号、同第227241号、同第242167
号、同第290145号、同第337765号、同第337766号および
同第337767号明細書に開示されたようなロイコトリエン
拮抗剤と組合せて使用してもよい。
次に本発明を以下の非限定的例によつて説明するが、
例中では、他に指摘がなければ、作業は下記の規定に従
つた： （ｉ） 蒸発は真空回転蒸発によつて行ない、精製方法
は濾過による残留固体の除去後に行なつた。
例中では、他に指摘がなければ、作業は下記の規定に従
つた： （ｉ） 蒸発は真空回転蒸発によつて行ない、精製方法
は濾過による残留固体の除去後に行なつた。
（ii） 操作は、室温、すなわち18〜20゜で、アルゴン
のような不活性ガスの雰囲気下で行なつた。
のような不活性ガスの雰囲気下で行なつた。
（iii） カラムクロマトグラフイー（フラツシユ法に
よる）および中圧液体クロマトグラフイー（MPLC）は、
メルク珪酸ゲルシリカ（Merk Kieselgel silica:Art.93
85）〔西独国ダルムシユタツト在E.Meck社製〕により行
なつた。
よる）および中圧液体クロマトグラフイー（MPLC）は、
メルク珪酸ゲルシリカ（Merk Kieselgel silica:Art.93
85）〔西独国ダルムシユタツト在E.Meck社製〕により行
なつた。
（iv） 収率は説明のためにのみ記載してあり、必ずし
も得られる最大値ではない。
も得られる最大値ではない。
（ｖ） 式Ｉの最終生成物は十分なる微量分析値を有
し、それらの構造はNMRおよび質量分析法によつて確認
した。
し、それらの構造はNMRおよび質量分析法によつて確認
した。
（vi） 中間体は一般には十分に特性表示せず、純度は
薄層クロマトグラフイー、赤外線（IR）またはNMR分析
によつて検べた。
薄層クロマトグラフイー、赤外線（IR）またはNMR分析
によつて検べた。
（vii） 融点は補正せず、メトラー（Mettler）SP62自
動融点装置を用いて測定した；式Ｉの最終生成物の融点
は、慣用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、
アセトン、エーテルまたはヘキサン単独またはそれらの
混合物からの再結晶後に測定した。
動融点装置を用いて測定した；式Ｉの最終生成物の融点
は、慣用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、
アセトン、エーテルまたはヘキサン単独またはそれらの
混合物からの再結晶後に測定した。
例 １ １−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕
シクロヘキサノール0.65gと、水素化ナトリウム0.096g
（鉱油中50％w/w分散液）と、1,4,7,10,13−ペンタオキ
サシクロペンタデカン（以下15−クラウン−５）0.06g
と、テトラヒドロフラン10mlとの混合物を周囲温度で15
分撹拌した。ヨウ化メチル0.12mlを添加し、この混合物
を周囲温度で15時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、
残分をジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を分
離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチレンク
ロリドとジエチルエーテルとの9:1v/v混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフイーにより精製した。こうして１−
メトキシ−１−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フ
エニル〕シクロヘキサン0.35g（54％）が得られた。融
点74−75℃。
シクロヘキサノール0.65gと、水素化ナトリウム0.096g
（鉱油中50％w/w分散液）と、1,4,7,10,13−ペンタオキ
サシクロペンタデカン（以下15−クラウン−５）0.06g
と、テトラヒドロフラン10mlとの混合物を周囲温度で15
分撹拌した。ヨウ化メチル0.12mlを添加し、この混合物
を周囲温度で15時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、
残分をジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を分
離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチレンク
ロリドとジエチルエーテルとの9:1v/v混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフイーにより精製した。こうして１−
メトキシ−１−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フ
エニル〕シクロヘキサン0.35g（54％）が得られた。融
点74−75℃。
１−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕
シクロヘキサノールの出発物質は次のように得られた。
シクロヘキサノールの出発物質は次のように得られた。
グリニヤール試薬は３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）ブロモベンゼン3gと、マグネシウム粉末0.23gと、
テトラヒドロフラン12mlとの混合物を30℃で1.5時間加
熱することにより製造した。この試薬を20℃に冷却し、
テトラヒドロフラン5ml中のシクロヘキサノン1mlの溶液
を滴加した。この混合物を30℃で15時間加熱し、蒸発
し、残分を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残分を溶離剤としてメチレンクロ
リドとジエチルエーテルとの7:3v/v混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。こうして１−
〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロ
ヘキサノール1.9g（58％）が油状物として得られた。
シ）ブロモベンゼン3gと、マグネシウム粉末0.23gと、
テトラヒドロフラン12mlとの混合物を30℃で1.5時間加
熱することにより製造した。この試薬を20℃に冷却し、
テトラヒドロフラン5ml中のシクロヘキサノン1mlの溶液
を滴加した。この混合物を30℃で15時間加熱し、蒸発
し、残分を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残分を溶離剤としてメチレンクロ
リドとジエチルエーテルとの7:3v/v混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。こうして１−
〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロ
ヘキサノール1.9g（58％）が油状物として得られた。
例 ２ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、適当なシク
ロアルキルアルコールを１−〔３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）フエニル〕シクロヘキサノールの代わりに用
いた。こうして次表に記載した化合物が得られた。
ロアルキルアルコールを１−〔３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）フエニル〕シクロヘキサノールの代わりに用
いた。こうして次表に記載した化合物が得られた。
注 ａ 出発材料の２−メトキシ−１−〔３−（ナフチ２−
イルメトキシ）−フエニル〕−シクロペンタノールはシ
スまたはトランスの関係でメトキシ基とシドロキシ基を
有する異性体混合物であつた。
イルメトキシ）−フエニル〕−シクロペンタノールはシ
スまたはトランスの関係でメトキシ基とシドロキシ基を
有する異性体混合物であつた。
ｂ ２つのメトキシ基は他の一方の基に対してシス関係
にあつた。この生成物は次の特性を示した。NMRシグナ
ル（CDCl3,δ値）：−1.7−2.5（m,6H）,3.07（s,3H）,
3.28（s,3H）,3.6（t,1H）,5.25（s,2H）,6.8−7.7（m,
7H）,7.7−8.0（m,4H）． ｃ ２つのメトキシ基は他の一方の基に対してトランス
関係にあつた。
にあつた。この生成物は次の特性を示した。NMRシグナ
ル（CDCl3,δ値）：−1.7−2.5（m,6H）,3.07（s,3H）,
3.28（s,3H）,3.6（t,1H）,5.25（s,2H）,6.8−7.7（m,
7H）,7.7−8.0（m,4H）． ｃ ２つのメトキシ基は他の一方の基に対してトランス
関係にあつた。
出発材料の２−メトキシ−１−〔３−（ナフチ−２−
イルメトキシ）フエニル〕−シクロペンタノールは、例
１の出発材料の製造に関する部分に記載した方法を用い
るがシクロヘキサノンの代わりに２−メトキシシクロペ
ンタノン（Bull.Soc.Chim.Frace,1973,1417）を用いて
異性体混合物として得られた。このシクロペンタノール
異性体混合物は収率57％で油状物として得られた。
イルメトキシ）フエニル〕−シクロペンタノールは、例
１の出発材料の製造に関する部分に記載した方法を用い
るがシクロヘキサノンの代わりに２−メトキシシクロペ
ンタノン（Bull.Soc.Chim.Frace,1973,1417）を用いて
異性体混合物として得られた。このシクロペンタノール
異性体混合物は収率57％で油状物として得られた。
例 ３ 例１に記載した方法を用いるが2.5当量の水素化ナト
リウムと４当量のヨウ化メチルとを用いて、（1RS,2S
R）−1,2−ジヒドロキシ−１−〔３−（ナフチ−２−イ
ルメトキシ）−フエニル〕シクロヘキサンをヨウ化メチ
ルと反応させると、（1RS,2SR）−1,2−ジメトキシ−１
−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）−フエニル〕シ
クロヘキサンが収率73％で得られた。融点93−94℃。
リウムと４当量のヨウ化メチルとを用いて、（1RS,2S
R）−1,2−ジヒドロキシ−１−〔３−（ナフチ−２−イ
ルメトキシ）−フエニル〕シクロヘキサンをヨウ化メチ
ルと反応させると、（1RS,2SR）−1,2−ジメトキシ−１
−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）−フエニル〕シ
クロヘキサンが収率73％で得られた。融点93−94℃。
出発物質として用いる（1RS,2SR）−1,2−ジヒドロキ
シ−１−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニ
ル〕シクロヘキサンは次のように得られた。
シ−１−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニ
ル〕シクロヘキサンは次のように得られた。
メタンスルホニルクロリド1.95mlを、１−〔３−（ナ
フチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノー
ル3.5gと、トリエチルアミン4.2mlとメチレンクロリド6
0mlとの０℃に冷却した混合物に添加した。この混合物
を０℃で１時間および周囲温度で24時間撹拌した。この
混合物を蒸発させ、残分をジエチルエーテルと水とに分
配した。この有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させた。残分を、溶離剤としてシクロヘキサンとメ
チレンクロリドとの1:1v/v混合物を用いるカラムクロマ
トグラフイーにより精製した。こうして１−〔３−（ナ
フチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキセン2.
5g（76％）が油状物として得られた。
フチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノー
ル3.5gと、トリエチルアミン4.2mlとメチレンクロリド6
0mlとの０℃に冷却した混合物に添加した。この混合物
を０℃で１時間および周囲温度で24時間撹拌した。この
混合物を蒸発させ、残分をジエチルエーテルと水とに分
配した。この有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させた。残分を、溶離剤としてシクロヘキサンとメ
チレンクロリドとの1:1v/v混合物を用いるカラムクロマ
トグラフイーにより精製した。こうして１−〔３−（ナ
フチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキセン2.
5g（76％）が油状物として得られた。
前記反応を繰り返した後に、ｍ−シクロ過安息香酸2.
3gを、こうして得られたシクロヘキセン2.8gと、炭酸水
素ナトリウム1.1gと、メチレンクロリド30mlとの０℃に
冷却した混合物に添加し、０℃で１時間および周囲温度
で20時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残分をジエ
チルエーテルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。こうして得られた固体
エポキシド2.9g（99％）をさらに精製せずに使用した。
3gを、こうして得られたシクロヘキセン2.8gと、炭酸水
素ナトリウム1.1gと、メチレンクロリド30mlとの０℃に
冷却した混合物に添加し、０℃で１時間および周囲温度
で20時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残分をジエ
チルエーテルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。こうして得られた固体
エポキシド2.9g（99％）をさらに精製せずに使用した。
こうして得られたエポキシドを、Tet.Let.,1968,24,1
755の方法を用いて水酸化ナトリウムで処理した。この
反応混合物を溶離剤としてメチレンクロリドとジエチル
エーテルの9:1v/v混合物を用いるカラムクロマトグラフ
イーにより精製した。こうして1,2−ジヒドロキシ−１
−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シク
ロヘキサン1.4g（44％）がジアステレオ異性体の混合物
として得られた。さらに溶離剤としてメチレンクロリド
を用いるクロマドグラフイーにより必要な出発物質0.9g
が得られた。このヒドロキシ基はトランス関係にあつ
た。
755の方法を用いて水酸化ナトリウムで処理した。この
反応混合物を溶離剤としてメチレンクロリドとジエチル
エーテルの9:1v/v混合物を用いるカラムクロマトグラフ
イーにより精製した。こうして1,2−ジヒドロキシ−１
−〔３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シク
ロヘキサン1.4g（44％）がジアステレオ異性体の混合物
として得られた。さらに溶離剤としてメチレンクロリド
を用いるクロマドグラフイーにより必要な出発物質0.9g
が得られた。このヒドロキシ基はトランス関係にあつ
た。
例 ４ （1RS,2SR）−１−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ
フエニル）−1,2−ジメトキシシクロペンタン1.2gと、
３−フエニルプロプ−２−イニルブロミド1.07gと、炭
酸カリウム0.76gと、ジメチルホルムアミド8mlとの混合
物を周囲温度で15時間撹拌した。この混合物を酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残分を溶離剤としてメチレンクロ
リドと石油エーテル（沸点40〜60℃）の4:1v/v混合物を
用いるカラムクロマトグラフイーにより精製した。こう
して（1RS,2SR）−１−〔５−フルオロ−３−（３−フ
エニルプロプ−２−イルオキシ）フエニル〕−1,2−ジ
メトキシシクロペンタン1.66g（93％）が油状物として
得られた。
フエニル）−1,2−ジメトキシシクロペンタン1.2gと、
３−フエニルプロプ−２−イニルブロミド1.07gと、炭
酸カリウム0.76gと、ジメチルホルムアミド8mlとの混合
物を周囲温度で15時間撹拌した。この混合物を酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残分を溶離剤としてメチレンクロ
リドと石油エーテル（沸点40〜60℃）の4:1v/v混合物を
用いるカラムクロマトグラフイーにより精製した。こう
して（1RS,2SR）−１−〔５−フルオロ−３−（３−フ
エニルプロプ−２−イルオキシ）フエニル〕−1,2−ジ
メトキシシクロペンタン1.66g（93％）が油状物として
得られた。
NMRスペクトル（CDCl3,δ値）1.65−2.3（m,6H）,2.9
7（s,3H）,3.0（s,3H）,3.5−3.65（d,1H）,4.92（s,2
H）,6.6−7.0（m,3H）,7.0−7.25（m,5H）。
7（s,3H）,3.0（s,3H）,3.5−3.65（d,1H）,4.92（s,2
H）,6.6−7.0（m,3H）,7.0−7.25（m,5H）。
出発物質として用いる（1RS,2SR）−１−（５−フル
オロ−３−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジメトキシシ
クロペンタンは次のように得られた。
オロ−３−ヒドロキシフエニル）−1,2−ジメトキシシ
クロペンタンは次のように得られた。
ベンジルアルコール1.0gをジメチルアセトアミド15ml
中の水素化ナトリウム（鉱油中60％w/w分散液）0.48gの
溶液に添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌し
た。この混合物を氷浴で冷却し、3,5−ジフルオロブロ
モベンゼン1.15mlを添加した。この混合物を周囲温度で
30分間撹拌し、ジエチルエーテルと水とに分配した。有
機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残
分を溶離剤としてメチレンクロリドを用いるカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。こうして３−ベンジル
オキシ−５−フルオロブロモベンゼン2.34g（83％）が
油状物として得られた。
中の水素化ナトリウム（鉱油中60％w/w分散液）0.48gの
溶液に添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌し
た。この混合物を氷浴で冷却し、3,5−ジフルオロブロ
モベンゼン1.15mlを添加した。この混合物を周囲温度で
30分間撹拌し、ジエチルエーテルと水とに分配した。有
機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残
分を溶離剤としてメチレンクロリドを用いるカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。こうして３−ベンジル
オキシ−５−フルオロブロモベンゼン2.34g（83％）が
油状物として得られた。
前記反応を繰り返した後に、テトラヒドロフラン10ml
中の２−メトキシシクロペンタノン12.5gの溶液を、３
−ベンジルオキシ−５−フルオロフエニルマグネシウム
ブロミド〔３−ベンジルオキシ−５−フルオロブロモベ
ンゼン31gと、マグネシウム粉末2.65gとテトラヒドロフ
ラン20mlとの混合物を40℃で２時間加熱することにより
製造〕の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２時間
撹拌した。この混合物を蒸発させ、残分をジエチルエー
テルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチレン
クロリドとジエチルエーテルとの9:1v/v混合物を用いる
カラムクロマトグラフイーにより精製した。こうしてジ
アステレオ異性体の混合物として、１−（３−ベンジル
オキシ−５−フルオロフエニル）−２−メトキシシクロ
ペンタノール21.7g（62％）が油状物として得られた。
中の２−メトキシシクロペンタノン12.5gの溶液を、３
−ベンジルオキシ−５−フルオロフエニルマグネシウム
ブロミド〔３−ベンジルオキシ−５−フルオロブロモベ
ンゼン31gと、マグネシウム粉末2.65gとテトラヒドロフ
ラン20mlとの混合物を40℃で２時間加熱することにより
製造〕の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２時間
撹拌した。この混合物を蒸発させ、残分をジエチルエー
テルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメチレン
クロリドとジエチルエーテルとの9:1v/v混合物を用いる
カラムクロマトグラフイーにより精製した。こうしてジ
アステレオ異性体の混合物として、１−（３−ベンジル
オキシ−５−フルオロフエニル）−２−メトキシシクロ
ペンタノール21.7g（62％）が油状物として得られた。
例１に記載した方法を用いて、前段落で得られた生成
物の一部18.2gをヨウ化メチルと反応させるとジアステ
レオ異性体の混合物として、１−（３−ベンジルオキシ
−５−フルオロフエニル）−1,2−ジメトキシシクロペ
ンタンが得られた。このジアステレオ異性体を、溶離剤
としてメチレンクロリドとジエチルエーテルとの49:1v/
v混合物を用いるカラムクロマトグラフイーにより分別
した。こうしてメトキシ基がトランス関係にあるジアス
テレオ異性体つまり（1RS,2SR）−１−（３−ベンジル
オキシ−５−フルオロフエニル）−1,2−ジメトキシシ
クロペンタン12.7g（67％）が得られた。
物の一部18.2gをヨウ化メチルと反応させるとジアステ
レオ異性体の混合物として、１−（３−ベンジルオキシ
−５−フルオロフエニル）−1,2−ジメトキシシクロペ
ンタンが得られた。このジアステレオ異性体を、溶離剤
としてメチレンクロリドとジエチルエーテルとの49:1v/
v混合物を用いるカラムクロマトグラフイーにより分別
した。こうしてメトキシ基がトランス関係にあるジアス
テレオ異性体つまり（1RS,2SR）−１−（３−ベンジル
オキシ−５−フルオロフエニル）−1,2−ジメトキシシ
クロペンタン12.7g（67％）が得られた。
こうして得られた化合物の一部6.5gと、木炭上の10％
パラジウム触媒0.65gとエタノール100mlとの混合物を水
素雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾
液を蒸発させた。こうして必要な出発材料4.58g（95
％）が得られた。融点94−95℃。
パラジウム触媒0.65gとエタノール100mlとの混合物を水
素雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾
液を蒸発させた。こうして必要な出発材料4.58g（95
％）が得られた。融点94−95℃。
例 ５ 例４に記載した方法を繰り返すが、３−フエニルプロ
プ−２−イニルブロミドの代わりに２−ブロモメチルナ
フタレンを用いた。こうして（1RS,2SR）−１−〔５−
フルオロ−３−（ナフト−２−イルメトキシ）フエニ
ル〕−1,2−ジメトキシシクロペンタンが収率72％で得
られた。融点67℃。
プ−２−イニルブロミドの代わりに２−ブロモメチルナ
フタレンを用いた。こうして（1RS,2SR）−１−〔５−
フルオロ−３−（ナフト−２−イルメトキシ）フエニ
ル〕−1,2−ジメトキシシクロペンタンが収率72％で得
られた。融点67℃。
例 ６ テトラヒドロフラン4ml中の４−メトキシ−４−〔３
−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキ
サノン1gの溶液を、−０℃に冷却したジエチルエーテル
中のメチルマグネシウムヨージド〔ヨウ化メチル0.8gと
マグネシウムくず0.15gとジエチルエーテル5mlとの混合
物を15分間加熱還流させることにより製造〕の溶液に添
加した。この混合物を周囲温度で15分間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液30mlを添加し、この混合物をジ
エチルエーテル２×30mlで抽出した。合せた抽出物を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。こうして極性の小さい
ジアステレオ異性体0.2g、融点98〜99℃（ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物から再結晶）と極性の大きいジアス
テレオ異性体0.43g、融点88〜89℃（ヘキサンと酢酸エ
チルとの混合物から再結晶）とが得られた。双方とも４
−メトキシ−１−メチル−４−〔３−（ナフチ−２−イ
ルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノール。
−（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキ
サノン1gの溶液を、−０℃に冷却したジエチルエーテル
中のメチルマグネシウムヨージド〔ヨウ化メチル0.8gと
マグネシウムくず0.15gとジエチルエーテル5mlとの混合
物を15分間加熱還流させることにより製造〕の溶液に添
加した。この混合物を周囲温度で15分間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液30mlを添加し、この混合物をジ
エチルエーテル２×30mlで抽出した。合せた抽出物を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO
4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。こうして極性の小さい
ジアステレオ異性体0.2g、融点98〜99℃（ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物から再結晶）と極性の大きいジアス
テレオ異性体0.43g、融点88〜89℃（ヘキサンと酢酸エ
チルとの混合物から再結晶）とが得られた。双方とも４
−メトキシ−１−メチル−４−〔３−（ナフチ−２−イ
ルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノール。
前記反応を繰り返した後に、ジメチルホルムアミド1m
l中の極性の小さいジアステレオ異性体0.25gの溶液に、
ジメチルホルムアミド1ml中の水素化ナトリウム（鉱油
中60％w/w）0.05gを添加し、この混合物を周囲温度で15
分間撹拌した。ヨウ化メチル0.4mlを添加し、混合物を
周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をジエチルエー
テルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、蒸発させた。残分をヘキサンと酢酸エチルと
の混合物から再結晶させた。こうして1,4−ジメトキシ
−１−メチル−４−〔３−（ナフチ２−イルメトキシ）
フエニル〕シクロヘキサン0.14g（55％）が得られた。
融点92〜93℃。
l中の極性の小さいジアステレオ異性体0.25gの溶液に、
ジメチルホルムアミド1ml中の水素化ナトリウム（鉱油
中60％w/w）0.05gを添加し、この混合物を周囲温度で15
分間撹拌した。ヨウ化メチル0.4mlを添加し、混合物を
周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をジエチルエー
テルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）し、蒸発させた。残分をヘキサンと酢酸エチルと
の混合物から再結晶させた。こうして1,4−ジメトキシ
−１−メチル−４−〔３−（ナフチ２−イルメトキシ）
フエニル〕シクロヘキサン0.14g（55％）が得られた。
融点92〜93℃。
出発材料として用いる４−メトキシ−４−〔３−（ナ
フチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノン
は次のように得られた。
フチ−２−イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノン
は次のように得られた。
２−ブロモメチルナフタレンと、３−ヨードフエノー
ルと、炭酸カリウムと、ジメチルホルムアミドとの混合
物を周囲温度で撹拌すると、３−（ナフチ−２−イルメ
トキシ）フエニルヨージドが得られた。
ルと、炭酸カリウムと、ジメチルホルムアミドとの混合
物を周囲温度で撹拌すると、３−（ナフチ−２−イルメ
トキシ）フエニルヨージドが得られた。
ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中1.6M）17.5mlを、
−80℃に冷却したテトラヒドロフラン100ml中の３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニルヨージド10gの
溶液に滴加し、この温度で15分間撹拌した。テトラヒド
ロフラン20ml中の４−オキソシクロヘキサノンモノエチ
レンケタール6gの溶液を添加した。この混合物を−80℃
で15分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液300mlを添加し、この混合物をジエチ
ルエーテル２×300mlで抽出した。合せた抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸
発させた。水素化ナトリウム（鉱油中60％w/w分散液）
1.5gをテトラヒドロフラン80ml中のこうして得られた生
成物の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹
拌した。ヨウ化メチル4.5mlを添加し、この混合物を周
囲温度で２時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテ
ルと水とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。こうして
４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フエニル〕シクロヘキサノンエチレンケタール6gが
得られた。融点111〜112℃（ヘキサンと酢酸エチルとの
混合物から再結晶）。
−80℃に冷却したテトラヒドロフラン100ml中の３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フエニルヨージド10gの
溶液に滴加し、この温度で15分間撹拌した。テトラヒド
ロフラン20ml中の４−オキソシクロヘキサノンモノエチ
レンケタール6gの溶液を添加した。この混合物を−80℃
で15分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液300mlを添加し、この混合物をジエチ
ルエーテル２×300mlで抽出した。合せた抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸
発させた。水素化ナトリウム（鉱油中60％w/w分散液）
1.5gをテトラヒドロフラン80ml中のこうして得られた生
成物の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹
拌した。ヨウ化メチル4.5mlを添加し、この混合物を周
囲温度で２時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテ
ルと水とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。こうして
４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フエニル〕シクロヘキサノンエチレンケタール6gが
得られた。融点111〜112℃（ヘキサンと酢酸エチルとの
混合物から再結晶）。
こうして得られた生成物5.5gと、ｐ−トルエンスルホ
ン酸0.5gと、アセトン150mlと水10mlとの混合物を45分
間加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和し、蒸発
させた。この残分を酢酸エチルと水とに分配した。有機
相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。こう
して４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−イルメト
キシ）フエニル〕シクロヘキサノン4gが得られた。融点
99−101℃（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結
晶）。
ン酸0.5gと、アセトン150mlと水10mlとの混合物を45分
間加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和し、蒸発
させた。この残分を酢酸エチルと水とに分配した。有機
相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。こう
して４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−イルメト
キシ）フエニル〕シクロヘキサノン4gが得られた。融点
99−101℃（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結
晶）。
例 ７ ホウ水素化ナトリウム0.4gをイソプロパノール30ml中
の４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フエニル〕シクロヘキサノン2gの溶液に添加し、こ
の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をジ
エチルエーテルと水とに分配した。有機相を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
た。こうして４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−
イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノール1.6gが得
られた。融点97〜99℃（ヘキサンとエタノールとの混合
物から再結晶）。
の４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フエニル〕シクロヘキサノン2gの溶液に添加し、こ
の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をジ
エチルエーテルと水とに分配した。有機相を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
た。こうして４−メトキシ−４−〔３−（ナフチ−２−
イルメトキシ）フエニル〕シクロヘキサノール1.6gが得
られた。融点97〜99℃（ヘキサンとエタノールとの混合
物から再結晶）。
例 ８ 例４に記載した方法を繰り返すが、３−フエニルプロ
プ−２−イニルブロミドの代わりに２−ブロモメチル−
７−フルオロナフタレンを用いた。こうして（1RS,2S
R）−１−〔５−フルオロ−３−（７−フルオロナフチ
−２−イルメトキシ）フエニル〕−1,2−ジメトキシシ
クロペンタンが収率46％が得られた。融点84〜85℃（ヘ
キサンとペンタンとの混合物から再結晶）。
プ−２−イニルブロミドの代わりに２−ブロモメチル−
７−フルオロナフタレンを用いた。こうして（1RS,2S
R）−１−〔５−フルオロ−３−（７−フルオロナフチ
−２−イルメトキシ）フエニル〕−1,2−ジメトキシシ
クロペンタンが収率46％が得られた。融点84〜85℃（ヘ
キサンとペンタンとの混合物から再結晶）。
出発材料として用いる２−ブロモメチル−７−フルオ
ロナフタレンは次のように得られた。
ロナフタレンは次のように得られた。
３−フルオロベンジルクロリドを、３−メチルベンジ
ルクロリドの相応する反応について記載した方法（Synt
hesis,1976,566）を用いて、アセチルアセトアルデヒド
ジメチルアセタールと反応させた。こうして４−（３−
フルオロフエニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ
ノールジメチルアセタール（0.25mm Hgで沸点125−135
℃）が得られた。こうして得られた材料15gと、氷酢酸6
0mlと臭化水素酸（48％w/v）48mlとの混合物を蒸気浴で
１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離
剤として石油エーテル（沸点60−80℃）を用いるカラム
クロマトグラフイーにより精製した。こうして７−フル
オロ−２−メチルナフタレン4gが得られた。
ルクロリドの相応する反応について記載した方法（Synt
hesis,1976,566）を用いて、アセチルアセトアルデヒド
ジメチルアセタールと反応させた。こうして４−（３−
フルオロフエニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ
ノールジメチルアセタール（0.25mm Hgで沸点125−135
℃）が得られた。こうして得られた材料15gと、氷酢酸6
0mlと臭化水素酸（48％w/v）48mlとの混合物を蒸気浴で
１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残分を、溶離
剤として石油エーテル（沸点60−80℃）を用いるカラム
クロマトグラフイーにより精製した。こうして７−フル
オロ−２−メチルナフタレン4gが得られた。
７−フルオロ−２−メチルナフタレン3gと、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド3.3gと、2,2′−アゾビスイソブチロ
ニトリル0.2gと、四塩化塩素100mlとの混合物を加熱還
流させ、275ワツトの電球からの光で１時間照射した。
この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発
させ、残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点60〜80
℃）とトルエンとの19:1v/v混合物を用いるカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。こうして２−ブロモメ
チル−７−フルオロナフタレン2.8gが得られた。融点62
℃。
モスクシンイミド3.3gと、2,2′−アゾビスイソブチロ
ニトリル0.2gと、四塩化塩素100mlとの混合物を加熱還
流させ、275ワツトの電球からの光で１時間照射した。
この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発
させ、残分を、溶離剤として石油エーテル（沸点60〜80
℃）とトルエンとの19:1v/v混合物を用いるカラムクロ
マトグラフイーにより精製した。こうして２−ブロモメ
チル−７−フルオロナフタレン2.8gが得られた。融点62
℃。
例 ９ ３−シアノメトキシフエニルヨージド0.355gと、テト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム0.079gと
トルエン7mlとの混合物を、周囲温度で15時間撹拌し
た。この混合物に、順番に（1RS,2SR）−１−〔５−フ
ルオロ−３−（２−プロピルオキシ）フエニル〕−1,2
−ジメトキシシクロペンタン0.252gと、ヨウ化銅（Ｉ）
0.013gと、ピペリジン0.274mlとを添加し、この混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物をトルエンと
水とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残分を溶離剤
としてメチレンクロリドを用いるカラムクロマトグラフ
イーにより精製した。こうして（1RS,2SR）−１−〔３
−（３−（３−シアノメトキシフエニル）プロプ−２−
イニルオキシ）−５−フルオロフエニル〕−1,2−ジメ
トキシシクロペンタン0.194g（35）が油状物として得ら
れた。
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム0.079gと
トルエン7mlとの混合物を、周囲温度で15時間撹拌し
た。この混合物に、順番に（1RS,2SR）−１−〔５−フ
ルオロ−３−（２−プロピルオキシ）フエニル〕−1,2
−ジメトキシシクロペンタン0.252gと、ヨウ化銅（Ｉ）
0.013gと、ピペリジン0.274mlとを添加し、この混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物をトルエンと
水とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残分を溶離剤
としてメチレンクロリドを用いるカラムクロマトグラフ
イーにより精製した。こうして（1RS,2SR）−１−〔３
−（３−（３−シアノメトキシフエニル）プロプ−２−
イニルオキシ）−５−フルオロフエニル〕−1,2−ジメ
トキシシクロペンタン0.194g（35）が油状物として得ら
れた。
NMRスペクトル（CDCl3,δ値）1.6−2.25（m,6H）,2.9
5（s,3H）,3.0（s,3H）,3.5〜3.6（m,1H）,4.7（s,2
H）,4.9（s,2H）,6.55−7.25（m,7H）。
5（s,3H）,3.0（s,3H）,3.5〜3.6（m,1H）,4.7（s,2
H）,4.9（s,2H）,6.55−7.25（m,7H）。
出発材料として用いる（1RS,2SR）−１−〔５−フル
オロ−３−（２−プロピニルオキシ）フエニル〕−1,2
−ジメトキシシクロペンタンは次のように得られた。
オロ−３−（２−プロピニルオキシ）フエニル〕−1,2
−ジメトキシシクロペンタンは次のように得られた。
例４に記載した方法を繰り返すが、２−プロピルブロ
ミドを３−フエニルプロプ−２−イニルブロミドの代わ
りに用いた。こうして必要な出発材料が64％の収率で油
状物として得られた。
ミドを３−フエニルプロプ−２−イニルブロミドの代わ
りに用いた。こうして必要な出発材料が64％の収率で油
状物として得られた。
例10 次に、治療または予防のためにヒトに用いられる、式
Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩（以下化合
物Ｘ）を含有する代表的な調剤学的投与形を示した。
Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩（以下化合
物Ｘ）を含有する代表的な調剤学的投与形を示した。
（ａ）錠剤Ｉ mg/錠剤 化合物Ｘ ……100 ラクトースPh.Eur ……182.75 クロスカルメローセナトリウム 12.0 コーンスターチペースト （５％w/vペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｂ）錠剤II mg/錠剤 化合物Ｘ ……50 ラクトースPh.Eur ……223.75 クロスカルメローセナトリウム 6.0 コーンスターチ ……15.0 ポリビニルピロリドン （５％w/vペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｃ）錠剤III mg/錠剤 化合物Ｘ ……2.0 ラクトースPh.Eur ……93.25 クロスカルメローセナトリウム 4.0 コーンスターチペースト （５％w/vペースト） ……0.75 ステアリン酸マグネシウム ……1.0 （ｄ）カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物Ｘ ……10mg ラクトースPh.Eur ……488.5 ステアリン酸マグネシウム ……1.5 （ｅ）注射剤Ｉ （50mg/ml） 化合物Ｘ ……5.0％w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％v/v 0.1M塩酸（pHを7.6に調節するまで） ポリエチレングリコール400 ……4.5％w/v 注射用水100％まで （ｆ）注射剤II （10mg/ml） 化合物Ｘ ……1.0％w/v リン酸ナトリウムBP ……3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％v/v 注射用水100％まで （ｇ）注射剤III （1mg/ml,pH6に緩衝） 化合物Ｘ ……0.1％w/v リン酸ナトリウムBP ……2.26％w/v クエン酸 ……0.38％w/v ポリエチレングリコール400 ……3.5％w/v 注射用水100％まで （ｈ）エアゾールＩ mg/ml 化合物Ｘ ……10.0 ソルビタントリオレエート ……13.5 トリクロロフルオロメタン ……910.0 ジクロロジフルオロメタン ……490.0 （ｉ）エアゾールII mg/ml 化合物Ｘ ……0.2 ソルビタントリオレテート ……0.27 トリクロロフルオロメタン ……70.0 ジクロロジフルオロメタン ……280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 （ｊ）エアゾールIII mg/ml 化合物Ｘ ……2.5 ソルビタントリオレエート ……3.38 トリクロロフルオロメタン ……67.5 ジクロロジフルオロメタン ……1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 （ｋ）エアゾールIV mg/ml 化合物Ｘ ……2.5 大豆レシチン ……2.7 トリクロロフルオロメタン ……67.5 ジクロロジフルオロメタン ……1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 注 前記調製剤は調剤学的に公知の常法により得ることが
できる。この錠剤（ａ）−（ｃ）は通常の方法で、たと
えばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すよう
に腸溶性に被覆してもよい。このエアゾール調製剤
（ｈ）−（ｋ）は標準のエアゾール計量分配デイスペン
サーを用いてもよく、懸濁剤のソルビタントリオレエー
トと大豆レシチンは他の懸濁剤、たとえばソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソル
ベート80、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン
酸に代えてもよい。
できる。この錠剤（ａ）−（ｃ）は通常の方法で、たと
えばセルロースアセテートフタレートの被覆を施すよう
に腸溶性に被覆してもよい。このエアゾール調製剤
（ｈ）−（ｋ）は標準のエアゾール計量分配デイスペン
サーを用いてもよく、懸濁剤のソルビタントリオレエー
トと大豆レシチンは他の懸濁剤、たとえばソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソル
ベート80、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン
酸に代えてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−268158（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】式I: ［式中、Ar1は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、シアノ、（１−4C）アルキル、（２−4C）
アルケニル、（２−4C）アルキニル、（１−4C）アルコ
キシ、（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルス
ルフィニル、（１−4C）アルキルスルホニル、（１−4
C）アルキルアミノ、ジ−［（１−4C）アルキル］アミ
ノ、（１−4C）アルコキシカルボニル、（２−4C）アル
カノイル、ヒドロキシ−（１−4C）アルキル、フルオロ
−（１−4C）アルキルおよびシアノ−（１−4C）アルコ
キシから選択された１個以上の置換基を有していてもよ
いフェニルまたはナフチルであり； A1は（１−6C）アルキレン、（３−6C）アルケニレン、
（３−6C）アルキニレンまたはシクロ（３−6C）アルキ
レンであり； Ar2は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロ、シアノ、カルバモイル、（１−4C）アルキル、
（３−4C）アルケニルオキシ、（１−4C）アルコキシ、
（１−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルスルフィ
ニル、（１−4C）アルキルスルホニル、（１−4C）アル
キルアミノ、ジ［（１−4C）−アルキル］アミノ、フル
オロ−（１−4C）アルキル、（１−4C）アルコキシカル
ボニル、Ｎ−［（１−4C）アルキル］カルバモイル、N,
N−ジ−［（１−4C）アルキル］カルバモイル、（２−4
C）アルカノイルアミノ、シアノ−（１−4C）アルコキ
シ、カルバモイル−（１−4C）アルコキシおよび（１−
4C）アルコキシカルボニル−（１−4C）アルコキシから
選択された１または２個の置換基を有していてもよいフ
ェニレンであるか；またはAr2は３個までの窒素原子を
有する６員複素環部分であり； R1は水素、（１−6C）アルキル、（３−6C）アルケニ
ル、（３−6C）アルキニル、シアノ−（１−4C）アルキ
ルまたは（２−4C）アルカノイルであるか、又はR1は場
合によりハロゲノ、（１−4C）アルキルおよび（１−4
C）アルコキシから選択された１個の置換基を有してい
てもよいベンゾイルであり； R2およびR3は一緒に、R2およびR3が結合された炭素原子
と共に４〜７個の環原子を有する環を定義する（３−6
C）アルキレン基を形成し、この際前記環がヒドロキ
シ、（１−4C）アルキル、（１−4C）アルコキシ、（１
−4C）アルキルチオ、（１−4C）アルキルスルフィニル
および（１−4C）アルキルスルホニルから選択された、
同じかまたは異なっていてもよい１または２個の置換基
を有していてもよい］で示されるシクロアルカン誘導体
またはその薬剤学的認容性塩。 - 【請求項２】Ar1が場合により、フルオロ、メチル、ト
リフルオロメチルおよびシアノメトキシから選択された
１個の置換基を有していてもよいフェニルまたはナフチ
−２−イルであり； A1はメチレン、１−プロペニレンまたは１−プロピニレ
ンであり； Ar2が場合により、フルオロ、メトキシおよびトリフル
オロメチルから選択された１個の置換基を有していても
よい1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンであり； R1はメチル、エチルまたはアリルであり； R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合されている炭素
原子と共に５または６個の環原子を有する環を定義する
テトラメチレン基またはペンタメチレン基を形成し、こ
の際前記環はヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選
択された置換基を有していてもよい、請求項１記載のシ
クロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩。 - 【請求項３】Ar1がナフチ−２−イルまたは７−フルオ
ロナフチ−２−イルであり； A1がメチレンであり； Ar2が1,3−フェニレン又は５−フルオロ−1,3−フェニ
レンであり； R1がメチルであり； R2およびR3が一緒に、R2およびR3が結合している炭素原
子と共に５個の環原子を有する環を定義するテトラメチ
レン基を形成し、この際前記環がメトキシ基を有してい
てもよい、請求項１記載のシクロアルカン誘導体または
その薬剤学的認容性塩。 - 【請求項４】Ar1ががナフチ−２−イルであり;A1がメチ
レンであり;Ar2が1,3−フェニレンであり;R1がメチルで
あり;R2およびR3が結合している炭素原子と共に５個の
環原子を有する環を定義するテトラメチレン基を形成
し、この際前記環が２−メトキシ基を有する、請求項１
記載のシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性
塩。 - 【請求項５】トランス−1,2−ジメトキシ−１−［３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］シクロペンタ
ンである、請求項１記載のシクロアルカン誘導体または
その薬剤学的認容性塩。 - 【請求項６】式II: で示される化合物を、適当な塩基の存在で、式Ar1−A1
−Ｚ（式中Ｚは置換可能の基である）でアルキル化し、
但しAr1、Ar2、R1、R2またはR3中にアミノ基、アルキル
アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基が存在する
場合には、アミノ基、アルキルアミノ基またはカルボキ
シ基を慣用の保護基で保護し、ヒドロキシ基を慣用の保
護基で保護してもよくまたはヒドロキシ基を保護する必
要がないことを条件とし； 次にAr1、Ar2、R1、R2またはR3中の不所望の保護基を慣
用手段で除去することを特徴とする請求項１記載のシク
ロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩の製造方
法。 - 【請求項７】式V: で示される化合物を、適当な塩基の存在で、式R1−Ｚ
（式中R1およびＺは前記定義のものを表わす）で示され
る化合物でアルキル化し、ただし但しAr1、Ar2、R2また
はR3中にアミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基ま
たはカルボキシ基が存在する場合には、アミノ基、アル
キルアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基を慣用
の保護基で保護することを条件とし； 次にAr1、Ar2、R2またはR3中の不所望の保護基を慣用手
段で除去することを特徴とする請求項１記載のシクロア
ルカン誘導体またはその薬剤学的認容性塩の製造方法。 - 【請求項８】A1が（３−6C）アルキニレン基である場合
の式Ｉの化合物の製造の場合には、式Ar1−Ｚ（式中Ar1
は前記定義のものを表わし、Ｚはハロゲノ基である）で
示される化合物を、適当な有機金属触媒の存在で、式V
I: ［式中Ａ（１−4C）アルキレンであり、Ar2、R1、R2お
よびR3は前記定義のものを表わす］で示されるエチニル
化合物とカップリングさせることを特徴とする請求項１
記載のシクロアルカン誘導体またはその薬剤学的認容性
塩の製造方法。 - 【請求項９】Ar1またはAr2がアルキルスルフィニルまた
はアルキルスルホニル置換基を有するか、またはR2およ
びR3が一緒に、１または２個のアルキルスルフィニルま
たはアルキルスルホニル置換基を有する（３−6C）アル
キレン基を形成する場合の式Ｉの化合物を製造する場
合、Ar1またはAr2がアルキルチオ置換基を有するか、ま
たはR2およびR3が一緒に１または２個のアルキルチオ置
換基を有する（３−6C）アルキレン基を形成する場合の
式Ｉで示される化合物を酸化させることを特徴とする請
求項１記載のシクロアルカン誘導体または薬剤学的認容
性塩の製造方法。 - 【請求項１０】Ar2がアルカノイルアミノ置換基を有す
る場合の式Ｉの化合物を製造する場合には、Ar2がアミ
ノ置換基を有する式Ｉの化合物をアシル化することを特
徴とする請求項１記載のシクロアルカン誘導体または薬
剤学的認容性塩の製造方法。 - 【請求項１１】R1が場合により前記定義のような１個の
置換基を有するアルカノイルまたはベンゾイルである式
Ｉの化合物の製造の場合には、R1が水素である式Ｉの化
合物をアシル化することを特徴とする請求項１記載のシ
クロアルカン誘導体または薬剤学的認容性塩の製造方
法。 - 【請求項１２】Ar1がアルケニル置換基を有するかまた
はA1がアルケニレンである式Ｉの化合物を製造する場合
には、Ar1がアルキニル置換基を有するかまたはA1がア
ルキニレンである式Ｉの化合物を還元することを特徴と
する請求項１記載のシクロアルカン誘導体またはその薬
剤学的認容性塩の製造方法。 - 【請求項１３】Ar1またはAr2がアルコキシまたは置換さ
れたアルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物を製造する
場合には、Ar1またはAr2がヒドロキシ置換基を有する式
Ｉの化合物をアルキル化することを特徴とする請求項１
記載のシクロアルカン誘導体または薬剤学的認容性塩の
製造方法。 - 【請求項１４】請求項１から請求項５までのいずれか１
項記載の式Ｉで示されるシクロアルカン誘導体またはそ
の薬剤学的認容性塩と共に薬剤学的認容性希釈剤または
キャリヤーを含有する、酵素５−リポキシゲナーゼを抑
制する薬剤学的組成物。
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