PT92700B - Processo para a preparacao de derivados de ciclo-alcano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de ICI PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em Galien, rue de Chauaaours, BP 127, 95022 Cergy Cedex, França, e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com aede em Imperial Chemical House, Mi 11 bani. London SWIP 3JF, Inglaterra, (inventor; Jean-Marc Marie Maurice Girodeau, residente na França), para, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE CICLO—ALCANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

A preeente invenção refere-ee a novoe derivados de ciclo—alcano e mais particuiarmente a novos derivados de ciclo-alcaíio os quais sâo inibidores da enzima 5-lipoxigenase (adiante designada como 5-LO). A presente invençSo diz respeito também a um processo para a preparação dos referidos derivados e de novas composições farmacêuticas que contem esses derivados. Também se considera englobado pela presente invenção a utilização dos referidos derivados para tratamento de diversas doenças inflamatórias β/ou alérgicas

- 1 nae quais estão envolvidos os produtos directos ou indlrectos da oxidação do ácido araquidónico catalisada pela 5-LO, e bem assim a produção de novoa medicamentos para eaaa utilização.

Conforme anteriormente referido os derivados da ciclo-a1cano adiante descritos são inibidores da 5-LO, enzima essa que é conhecida por estar envolvida na cataliaação da oxidação do ácido araquidónico para, através de uma cascata de processo, originar os leucotrianos fisiológicamente activoβ taie como o leucotrienos petido-lipidicos tais como o leucotrieno (LTC^) e o leucotrieno D^(LTD^) e diversos metabolitos.

relacionamento de bio-sintese e as propriedades fisiológicas dos leucotrianos foram resumidas por ^r0.W. Taylor e S. R. Clarke em Trends in Pharmacological têm sido associados à produção e desenvolvimento de diversas doenças inflamatórias e alérgicas tais como ae doenças artríticas, a asma, a rinite alérgica, a dermatite atópica, a psoriases, doenças cardiovasculares e cerabrovasculares e doenças inflamatórias dos instetinos. Além disso os leucotrlnos são mediadores de doenças inflamatórias devido à sua capacidade para modularem a função linfócito e leucócito. Existem outros metabolismos de ácido araquidónico fisiologicamente activos, tais como a prostaglandinas e os tromboxanoe, os qual aparecem atravéa da acção da enzima ciclo—oxigenase sobre o ácido araquidónico.

Descobriu-se agora que alguna derivados de ciclo—alcano eão eficazes como inibidores da rjma 5—LO e consequentemente da bio-sintese de leucotrieno. Deste modo estes compostos são valioeos como agentes terapêuticos para tratamento de, por exemplo, estado alérgicos, psoriases, asma, doenças cardiovasculares e carebrovascularee, e/ou estados inflamatórios e artríticos, influenciadas indirectamente apenas ou em partes por um ou váries leucotrienos.

De acordo com a presente invenção

proporciona-se um derivado de ciclo-alcano de fórmula I (apresentada em anexo) em que Ar^ representa fenilo ou naftilo os quais podem suportar opcionalmente um ou vários substituiu tes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano alquilo alquenilo (C^-, alquinilo(alcoxi alquil(C^-C^)-tio, a1qui1()sulfinilo, alquil (Οχ-C^)sulfonilo, alquilíCj-C^Jamino, dialquil(C^-C^)amino, alcoxi(C^-C^ )-carbonilo, alcanoilo(Cg-C^), hidroxi-alquilo (C^-C^), fluoro-alquiloCCj-C^) e ciano-alcoxi(C^-C^),

Em que A^ representa alquileno(C^Cg), alquenileno( CyCg), alquinileno(Cy-Cg) ou ciclo-alquileno(Cj-Cg)j

Em que Ar representa fenileno o qual pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo,alquilo(Cj-C^), alquenil(Cy-C^)oxi, alcoxi(C^-C^), alquil(C^-C^)-tio, alquil(C^-C^sulfinilo, alquil(C^-C^)sulfonilo, alquil(C^-C^amino, dialquil(C^-C^)-amino, fluoro-alquilo(C^-C^)carbamoilo, alcanoilíC^-C^Jamino, ciano-alcoxi(C^-C₄), carbamoil-alcoxi(C^-C^) e alcoxi(C^-C^)carbanoil-alcoxi-(C-j-C^)! ou Ar² representa um radical heterocicleno hexagonal contendo até três átomos de azotoj

Em que R^ representa hidrogénio, alquilo (Cj-Cg), alquenilo(C^-Cg), alquinilo(C^-Cg), ciano-alquiloíC^-C^) ou alcanoilo(Oj-C^) ou R^ representa benzoilo o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre alquilo(Cj-C^) β alcoxi(C^-C^)j e

3

Em que R e R em conjunto formam um grupo alquileno(C,-Cz-) o qual, em conjunto com o átomo de 2 3° carbono ao qual R e R estão ligados, define o anel que possui entre quatro e sete átomos, e o qual pode suportar um ou dois substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes seleccionados entre hidroxi, alquiloC^-C^), alcoxiCc^-C^), alquiltio, alquil(C^-C^)eulfinilo e alquil(C^-C^)eulfonilo;

ou um eeu sal farmaceuticamente aceitável.

Por razões de conveniência apreeenta-se em folha separada as fórmulas químicas identificadas por números romanos .

Na presente memória descritiva o termo genérico alquilo refere-se simultaneamente aos grupos alquilo de cadeia dlinear e de cadeia ramificada. Todavia as referências a grupos alquilo individuais tais comopropilo são especificamente apenas para agressão de cadela linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individdaie tais como isopropilo? são especificas apenas para agressão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção análoga aos outros termos genéricos.

Paz-se observar que, na medida em que alguns dos compostos de fórmula I anteriormente definidoe podem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido ao facto de um ou vários substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, a presente invenção engloba na sua definiçSo de ingrediente activo quaisquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possuem a propriedade de inibir a 5-10. A síntese de formas opticamente activas pode ser efectuada utilizando técnicas normalizadas da quimica orgânica bem conhecidas na especialidade, por exemplo, por síntese a partir de materiais iniciais opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. Le modo idêntico, é possível avaliar as propriedades Ínibidoras contra 5-10 utilizando ae técnicas de laboratório normalizadas adiante referidas. As sènificações adequadas para termos genéricos referidos anteriormente são as que ee indicam a seguir.

Uma significação adequada para o 1 o substituinte halogéneo que possa eetar preeentè em Ar, Ar

Ti ou R , por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Uma significação adequada para o substituinte alquilo (C,—C,) qúe possa estar presente em Ar^,

Ar , ou R é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,

butilo, isobutilo, sec-butilo, ou terc-butilo.

Uma significação adequada para o substituinte alquenilo(C^-C^) em que Ar~ é por exemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo.

Uma significação adequada para um substituinte alquinilo(C^-C^) em Ar^ é, por exemplo, etinilo,

1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo.

Uma substituição adequada para um substituinte alcoxi(G-—C.) que possa estar presente em Ar\

1 * ζ x 4

Ar ou B 'é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

Uma significação adequada para um substituinte alcanoilo(C^-C^) que possa ester presente em Ar^ ou para R^ quando este prepresentar alcanoilo(C₂-C^) é, por exemplo, acetilo, propionilo ou butirilo .

As significações adequadas para os 1 2 substituintes que possam estar presentes em Ar ou Ar englobam, por exemplo:

para alquil(C^-C^J-tio: metil-tio, propil-tio, isopropil-tio e butil-tio j para alquil(C^-C^)sulfinilo: metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfinilo e butil-sulfinilo;

para alquil(C^-C^)sulfonilo: metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, ieopropil-sulfonilo e butil-sulfonilo;

para alquil(C^-C^)amino: metil-amino, etil-amino, propil-amino e butil-aminoj para dialquil(C^—)aminoj dimetil-amino, dietil—amino e di-pho pil-amino;

para alcoxi(C^-C^)carbonilo: metoxi-carbonilo, etoxi—carbonilo e terc-butoxi-carbonilo:

para fluoro-alquilo(C^-C^) fluoro-metilo, difluoro—metilo trifluoro-metilo, 2-fluc ro-etilo, 2,2,2—trifluoro-etilo e pentafluoro-metilo;

para ciano-alcoxi(C^-C^): ciano-metoxi, 2-ciano-etoxi e ciano-propoxi.

Uma significação adequada para um substituinte hidroxi-alquilo(C^-C^) que possa estar presente em Ar¹ é, por exemplo, hidroxi-metilo, kl-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-propilo, 2-hiâroxi-propilo ou 3-hidroxi-propilo.

Um valor adequado para o número de substituintes que possam estar presentes em Ar^ é, por exemplo, um, dois ou três.

Uma significação adequada para A¹ quando representar alquilenoCC^-Cg) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno, quando representar alquenileno(C^-Cg) é, por exemplo, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-etileno, 3-metil-prop-l-enileno, 1-butenileno ou 2-buténilenoj e quando representar alquinileno(C^-Cg) á, por exemplo, 1-propinileno,

3-metil-prop-l-inileno, 1-butinileno ou 2-butinileno.

Uma significação adequada para A¹ quando representar ciclo-alquileno(C^-Cg) é, por exemplo, ciclo-propilideno, 1,2-ciclo-propileno, ciclo-pentilideno, 1,2-ciclo-pentileno, ciclo-hexilideno ou 1,4-ciclo-hexileno.

o

Uma significação adequada para Ar quando representar dfenileno é, por exemplo, 1,3-fenilenc uu

1,4-fenileno.

o

Uma significação adequada para Ar quando representar um radical heterocicleno hexagonal contendo até três átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimi— dinileno, piridazinileno, pirazinileno ou 1,3,5-triazinileno.

No caso de Ar representar um radical heterocicleno hexagonal contendo três átomos de azoto, esses radical representa convenientemente, por exemplo, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4-, 2,5-, ou 4,6-pirimidinileno, 3»5- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5- ou 2,6-pirazinileno.

As significações adequadas para 2 substituintes que podem estar presentes em Ar englobam, por exemplo:

para alquenil-(C^-C^)-oxi:

pa ra N-/~a 1 qui 1 (C^- ^C4J7ca rbamoilo;

pera N,N-dialquil(C^-C^)-carbamoilo:

para alcanoil(C₂-C₄)amino:

para carbamoil-alcoxi(C^-C^)J para alcoxiíC^-C^)carbonil-alcoxi(Cj-C^):

alil-oxi, metil-alil-oxi, but-2-enil-oxi e but-3-enil-oxi;

N-metil-oarbamoilo, N-etil-carbamoilo e N-propil-carbamoilo;

Ν,Ν-dimetil-carbamoilo e N, N-dietil-carbamoiloj acetamido, propionamido e butiramido $ carbamoilmetoxi, 2-carbamoil-etoxi e 3-carbamoil-propoxij metoxi-carbonil-metoxi, 2metoxi-carbonil-etoxi, etoxi- ca rboni 1-me toxi e 2-etoxi-carbonil-etoxi.

Uma significação adequada para R^ pode representar alquilo(C^-Cg) e, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo ou hexilo.

Uma significação adequada para R^

- 7 pode representar alquenilo (CyCg) é, por exemplo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo; e quando representar alquinilo (Cy

-Cg) á, por exemplo, 2-propinilo ou 2-butinilo.

Uma significação adequada para R¹ quando representar ciano-alquilo(CyC^) é, por exemplo, ciano -metilo, 2-ciano-etilo ou 3-ciano-propilo.

ρ

Uma significação adequada para R •z e R quando em conjunto formarem um grupo alquileno (Cy CL·) o qual em conjunto com o átomo de carbono ao qual R² e R* estão ligados define um anel possuindo entre quatro e sete átomos de carbono á, por exemplo, trimetileno, tetrametileno, pentametileno ou hexametileno. As significações adequadas para um ou dois substituintes que possam estar presentes no referido anel que possui entre quatro e sete membros, englobam por exemplo:

para alquilo (CyC^): para alcoxi( CyC^): para alquil( CyC^ )tio:

para alquil(CyC^)sulfinilo :

para alquil( CyC^)sulfonilo:

metilo, etilo, propilo,isopropilo e sec-butilo; metoxi, etoxi, propoxi,isopropoxi e butoxi; metil-tio, etil-tio, propil-tio, isopropil-tio e butil-tio;

metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfinilo e butil-eulfinilo;

metil-sulfonilo, etil-sul— fonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo e butil-sulfonilo;

Um sal adequado farmaceuticarnente aceitável de um derivado de ciclo—alcano da presente invenção λ·5

, _ «r»—.Τν τ----. n,-- — -y./

que seja suficientemente alcalino é um sal de adição de ácido formado com, por exemplo, um ácido inorgânico, por exemplo so ácidos clorídrico, bromídico, sulfúrico, fosfórico, trifluoro-acético, cítrico ou maleico. Adicionalmente, um sal adequado farmaceuticamente aceitável de um derivado de ciclo-alcano da presente invenção que seja suficientemente ácido (por exemplo um derivado de um ciclo-alcano da presente invenção que contenham um grupo carboxi) e um sal de metal alcalino, por exemplo, um eal de sódio ou de potáesio, um eal de metal alcalino-ferroso por exemplo, um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica cue proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, piperidina, morfolina ou tris-(2hidroxi-etil)amina.

Os novos compostos particulares da presente invenção são, por eexemplo, os derivados de ciclo-alcano de fórmula I em que:

(a) Ar* representa fenilo, napft-l-ilo ou napht-2-ilo o qual pode suportar opcionalmente um, dois ou três substituintes seleccionados entre fluor , cloro, bromo, iodo, ciano, metilo, metoxi-j- metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, difluoro-metilo e trifluoro-metilo; e A* , Ar²,

R e R e R possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

I (b) Ar* representa fenilo ou napft-2-ilo o cual pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, metilo, terc-butilo.trifluoro-metilo e ciano-metoxi; e A , Ar , R , R e R possuem quaisquer das significações anteriormente definidas. * (c) A*'representa metileno, etileno, trimetileno, 1-propeni1 2 1 2 3 leno e Ar , Ar , R , R e R^ possuem quaisquer das significações anteriormente definidas.

(d) A* representa metileno, 1-propenileno ou 1—propenileno e Ar*, Ar , R*, R² e R' possuem quaisquer das significações

(e) Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fsnileno o qual pode suportar opcionalmente o substituinte seleccionado entre cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, alil-oxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metil-amino dimetil-amino, trifluoro-metilo, acetamido, ciano-metoxi e 1112 3 carbamoil-metoxi e Ar , A , R , R e R possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

(f) Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre 1112 fluor, cloro, metoxi e trifluoro-metilo; e Ar , A , S , R e R possuem quaisquer dss significações anteriormente definidas;

o (g) Ar representa 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,61112 3

-pirimidileno; e Ar , A , R , B e R possuem quaisquer sdae significações anteriormente definidas;

(h) Ar² representa 3,5-piridileno e Ar^, a\ r\ R² e R^ poseuem quaisquer das significações anteriormente definidas.

(i) R¹ representa hidrogénio, metilo, etilo, alilo, 2-nro112 2 3 pinilo ou cisno-metil e Ar , A , Ar , R e R possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

τ ί 2 o (j) R representa metilo, etilo, ou alilo e Ar , A^x, Ar , R e R^ possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

3 (k) R e F eo conjunto formam um grupo tetrametileno ou pentametileno o qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual 2 3

R e R estão ligados, define um anel possuindo cinco a seis átomos e podendo esse anel suportar um substituinte seleccio— nado entre hidroxi, metoxi, etoxi, metil-tio, metil-eulfinilo 11 2 1 e metil-sulfonilo e Ar , A , Ar e R possuem quaisquer dae significações anteriormente definidas;

3 (l) R e R^J em conjunto formam um grupo teteametileno ou pen— tametileno o qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual 2 3

R e R estão ligados define um anel possuindo cinco a seis

átomos de carbono, podendo este anel suportar um ou dois substituintes seleccionados entre hidroxi, metilo, etilo, pro112 1 pilo, ieopropilo, metóxi e etoxi e Ar , A , Ar e R possuem quaisquer das significações definidas.

Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

composto preferido da presente invenção é constituido por derivado de ciclo-alcano de fármula I em Ar¹ representa fenilo ou napft-2-ilo o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre fluor, metilo, tri-fluoro-metilo e ciano-metoxi;

A¹ representa metileno , 1-propenileno ou 1-propinileno;

A representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode suportar opcionalmente um subetituinte seleccionado entre fluor, metóxi e trifluoro-metilo;

R¹ representa metilo, etilo ou alilo e ;

3

R e R em conjunto formam um grupo tetrametileno pentametileno o qual, em conjunto com o áto2 3 mo de carbono ao qual R e R estSo ligados, define um anel possuindo cinco a seis átomos, podendo esse anel suportar um substituinte seleccionado entre hidroxi, metilo e metóxi;

Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outro composto preferido da presente invençSo e constituido por um derivado de ciclo-alcano de fármula I em que

Ar¹ representa napft-2-ilo ou fluoro-napft-2-ilo;

A¹ representa metileno;

Ar representa 1,3-fenileno ou 5-fluoro-1,3-fenileno;

R^ fcepresenta metilo; e 2 3

R e R em conjunto formam um gru po tetrametileno o qual, em conjunto com um átomo de carbo2 3 no ao qual R e R estão ligados, define um anel possuindo cinco átomos, podendo esse anel suportar o substituinte metoxi;

Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

composto especialmente preferido da presente invenção é constituído por um derivado de cicloalcano de fórmula I em que

Ar^ representa napft-2-ilo; aÍ representa metileno;

Ar representa 1,3-fenileno;

r! representa metilo; e 2 3

R e R em conjunto formam um grupo tetrametileno o qual, em conjunto com um átomo de carbono

3 ao qual R e R estão ligados, define um anel que possui cin· co átomos, suportando esse anel um substituinte 2-metoxi;

Ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto especifico especialmente preferido da presente invenção é, por exemplo, o seguinte derivado de ciclo-alcano de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

trans-1.2-dimetoxi-l-/5-(napft—2-il—metoxiJfenil/ciclopentano

É possível preparar um composto da presente invenção constituido por um derivado de ciclo-alcano de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por qualquer processo conhecido que seja aplicável à preparação dos compostos estruturalmente idênticos, -^sses processos são proporcionados como um aspecto adicional da presente iwvenção e encontram-se ilustrados nos exemplos representati—

vos que se seguem nos quais, salvo quando especificados de 1 1 ~2 12 3 outro modo, Ar, A^x, Ar , R , R e R⁹ possuem quaisquer das significações anteriormente definidas.

(a) A alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto de fórmula II com um composto de fórmula Ar^-A^-Z em que Z representa um grupo removível; desde que, no caso de existir um grupo amino, al12 12 3 quil-amino, hidroxi ou carboxi em Ar , Ar , R , R ou R , qualquer grupo amino, alquil-amino o carboxi seja protegido por um grupo de protecção convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou em alternativa esse grupo hidroxi não necessita de ser protegido; Após o que se fará a remoção de oualquer grupo de protecção indesejado em At, At , R , ou R⁹ utilizando meios convencionais.

Um grupo Z removível adequado é, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo sulfinil-oxi, por exemplo o átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo metano-sulfonil-oxi ou tolueno-p-sulfonil-oxi.

Uma base adequada para a reacção de alquilação é, por exemplo, um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-ferroao, por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potáseio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio.

A reacção de alquilação efectua-se preferencialmente num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, Ν,Ν-dimetil-formamida, U,U-dimetil—acetamida, dimetil—sulfoxido, acetona, 1,2—dimetoxi-etano ou tetra-hidro furano, e a uma temperatura compreendida, por exemplo, éntre

Q . ___ e 150 C, conveniente men te a temperatura ambiente por. próximo dela.

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquil-amino é, por exemplo, um grupo acilo por exemplo, um grupo alcanoilo(0-^-0^)(especialmente acetilo)

um grupo alcoxi()-carbonilo (especialmente metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou t-butoxi-c . rbonilo), um grupo aril-metoxi-carbonilo (especialmente benzil-oxi-carbonilo) ou um grupo atoilo (especialnente benzoilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessáriamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo, alcoxi-carbonilo ou um grupo aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada jbal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Em alternativa é possível temover um grupo ácido tal como um grupo t—butoxi-carbonilo, por exemplo, por tratamento com ácido adequado tal como o ácido clorídrico, súlfúrico ou fósforico ou o ácido trifluoro-acético e é possível remover um grupo aril-metoxi-carbonilo, tal como um grupo benzil-oxi-carbonilo, por exemplo, por hidrogenação utilizando um catalizador tal como o paládio-em-carvão.

Um grupo de protecção adequada para um grupo carboxi é, por exempl% um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo alquilo(G^-C^)(especialmente metilo ou etilo) ou um grupo aril-metilo(especialmente o benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de pro— tecção anteriores variam necessáriamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, é possível remover um grupo de esterif icação tal como um grupo alquilo ou srilo-metilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como o hidroxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou de sódio.

alternativa e possível remover um grupo de esterificação tal como um grupo aril-metilo, por exemplo, por hidrogenação utilizando um catalisador tal como o paládio-em-carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo(C^-C^) (especialmente o acetilo), um grupo aroilo (eepecialmente o benzoilo) ou um grupo aril-metilo

ORIGINAL

(especialmente o benzoilo). As condições de desproteção para os grupos de protecção anteriorres variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, é possível remover um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, o hidróxido de lítio ou de sódio. Em alternativa é possível remover um grupo-aril-metilo tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação utilizando um catalisador tal como o paládio-em-carvão.

material de partida de fórmula

II pode ser obtido utilizando procedimento normalizado da quimica orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida encontra-ae descrita nos exemplos não limitativos adiante apresentados. Assim o material de partida de fórmula

II pode eer obtido, por exemplo, fazendo a desprotecção de um derivado de éter protegido de fórmula III em que re—

12 3 presenta um grupo de protecção e Ar , R , R e R possuem as significações anteriormente definidas.

Um grupo de protecção adequado R^ é, por exemplo, um grupo aril-metilo (especialmente o benzilo), um grupo trialquil(C^—)-sililo (especialmente o tri— metil-sililo ou o p-butil-dimetil-sililo), um grupo aril-dialquil(C^-C^)-sililo (especialmente o dimetil-fenil-sililo um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente o metilo), um grupo alcoxi(C^-C^)-metilo (especialmente o metoxi-metilo) ou um grupo tetra-hidropiranilo (especialmente o tetra-hidro-piran-2-ilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção.

Assim, por exemplo, é possível remover um grupo aril-metilo tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação utilizando um catalisador tal como o paládio-em-carvão. ?. alternativa é possível remover um grupo trialquil-sililo ou um grupo aril-dialauil-sililo tal como o grupo t-butil-dimetil-sililo ou o grupo dimetil-fenilbad original

-sililo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal vcomo, por exemplo o ácido clorí.rico, sulfúrico, fosfórico ou trifluoro-acético ou com um fluoreto de metal alcalino ou de amónio tal como o fluoreto de sódio ou, preferencialmente, o fluoreto de tetrabutil-amónio. im altemativa é possível remover um grupo alquilo, por exemplo, por tratamento com l-alquil(C^-C^)-sulfeto de metal alcalino tal como o tio-etóxido de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diaril-fosfeto de metal alcalino tal como o difenil — -fosfeto de lítio. Em alternativa é possível remover um grupo tetra-hidrapita-nilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como o ácido clorídrico ou o ácido trifluo, ro-ccético.

grupo de protecção R^ pode ser, por exemplo, um grupo trialquil(C^-C^)-sililo que possa ser removido ao passo que o grupo de protecção para qualquer gru2 12 po amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar , R , R ou R^ fica retido.

derivado de éter protegido de fórmula III em que possui as significações anteriormente definidas, pode ser obtido por alquilação do álcool terciário de fórmula IV como agente de alquilação de fórmula R^-Z, em que Z representa um grupo removível conforme anteriormente definido, na presença de uma baae adequada conforme anteriormente definido, e oom a condição de qualouer grupo amino,

2 3 * alcuil—amino ou hidroxi em Ar , R ou R seja protegido por um grupo de protecção convencional.

material de partida do álcool terceário de fórmula IV pode ser obtido fazendo reagir um composto da fórmula R —0—Ar —Z, em oue R⁺ e Ar possuem as significações anteriormente definidas e Z representa um átomo de halogéneo conforme anteriormente definido e com a condição de qualquer grupo amino, alquil-amino ou hidroxi em Ar ser protegido com um grupo de protecção convencional, com um composto organo-metálico da fórmula R^-wI, em que R^ representa um grupo alquilo (C^C^) tal como o butilo β M representa

um grupo metálico, por exemplo o lítio, para proporcionar , ,42 um composto organometalico da formula R -0—Ar —.4, com um metal tal como o magnésio para proporcionar um composto organo-metálico da fórmula R -O-Ar -14, com um metal tal como o magnésio para proporcionar um composto organo-metálico da fórmula R -O-Ar -il-Z; após o que se pode fazer reagir qual· _z 2 3 quer destes compostos com uma cetona de fórmula R -CO-R ,

3 em que R e R as significações anteriormente definidas, e 2 3 con a condição de qualquer grupo hidroxi em R e R ser produzido per um grupo de protecção convencional.

(b) A alquilação, na presença de uma base adequada conforme anteriormente definido, de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula R^-Z, em que e Z possuem as significações anteriormente definidas, com a condição de no caso de existir um grupo amino, alouilamino, hi12 2 3 droxi ou carboxi em Ar , Ar , R ou R , qualquer grupo amino, alquil-amino, hidroxi ou carboxi seja protegido por um grupo de protecção convencional; aoós o aue se fará a remoção de

2 3 qualquer grupo de protecção indesejado em Ar , Ar , R ou R utilizando meios convencionais.

material de partida de álcool terciário de fórmula V pode ser obtido, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto de fórmula HO-Ar -Z, em que Ar possui as significações anteriormente definidas e Z representa um átomo de halogéneo conforme anteriommente definido, com um composto de fórmula Ar^-A^-Z, era que Ar^, 7 e Z possuem as significações anteriormente definidas, com a condição de qualquer grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi ser protegido por um grupo de p±otecção convencional, para proporcionar um composto de formula Ar —A —0—Ar —Z. 0 produto assim obtido pode ser tratado com um composto organo-metálico de fórmula R^-;4, em que R representa um grupo alquilo(C^-Cg) tal como o butilo ei4 representa o grupo metálico, por exemplo, o lítio, para proporcionar um composto organo-metálico de fórmula Ar^-A^-O-Ar²—14, ou então com um metal tal como o magnésio para proporcio—

BAD ORIGINAL â

X Σ 2 nar um composto organo-metálico de fórmula Ar -A -0-Ar -h-Z.

Qualquer destes compostos organo-met'licos podem reagir com uma cetona de fórmula R -CO-R , desde que qualquer grupo hi2 3 droxi em rR ou R esteja protegido por um grupo de protecção convencional, para proporcionar o necessário material de partida de álcool terciário de fórmula V.

(c) Para a preparação dos compostos de fórmula I em que A^ representa um alquileno(C^-Cg), faz-se o acoplamento na presença de um catalisador organo-metálico adequado, de um composto de fórmula Ar^-Z em que Ar^ possui as significações anteriormente definidas e Z representa um átomo de halogéneo tal como o iodo, com um composto de etinilo da fórmula dVI, em que A representa alouileno(C.-C. ) e

12 3 ^{x 4}

Ar , R , R e R possuem as significações anteriormente definidas.

Um catalieedor organo-metálico adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para essa reacção de acoplamento. Assim, por exemplo, forma-se um reagente adequado quando, por exemplo, se mistura cloreto de bis(trifenil-fosfins)paládio e um halogeneto de cobre, por exemplo, iodeto cuproso. 0 acoplamento efectua-se geralmente num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo o acetonitrilo, o 1,2-dimetoxi-etano, o tulueno ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida por exemplo, entre 10° e 30°C, convenientemente à temperatura de 50°C ou próximo dela, e na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, uma trialquil(C^-C^)-amina tal como a trietil-amina, ou uma ciclica tal como a piperidina.

composto de etinilo de fórmula

VI, utilizado como material de partida, pode ser obtido, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto de fórmula II, em qu? Ar², R¹, R² θ R^ possuem as significações anteriormente defimidas, utilizando um agente de alquilação da fórmula H—C=C—A—Z, em que A possui as significações anteriormente definidas e Z representa um átomo de halogéneo, e com a condição de qâalquer grupo rtpino BAD ORIGINAL

12 3 imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Rr , Ε , n ou R ser protegido por um grupo de protecção convencional.

(d) -^ara a preparação dos compostos 1 2 de fórmula I em que Ar ou Ar suportam um substituinte al2 3 qui1-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, ou em que R ee R em conjunto formam um grupo alquileno(C~-Cg) o qual suporta um ou dois substituintes alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonil, faz-se a oxidação de um composto de fórmula I em aue Ar^ ou

2 3

Ar suporta um substituinte alquil-tie, ou em que P. e R em conjunto formam um grupo alquilenofC^-Cg) o qual suporta um ou dois substituintes alquil-tio.

Um agente de oxidação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade utilizável para a oxidação do grupo tio de modo a proporcionar sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, o peroxido de hidrogénio, o perácido (tal como o ácido 3-cloro-peroxi-benzóieo ou o ácido peroxi-acético), e o peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como o peroxi-mono-sulfato de potássio), o trióxido de crómio ou o oxigénio gasoso na presença de platina. Geralmente efectua-se a oxidação sob condiçães tão suaves tanto quanto possível e com a necessária quantidade estequiométrica de agente oxidante no sentido de reduzir o risco de eobre-oxidação e a danificação de outros grupos funcionais.

l'm geral efectua—se a reacção num solvente ou diluente adequado tal como o cloreto de metileno o clorofórmio, a acetona, o tetra-hidrofurano ou o éter t,-butil-metilico e à temperatura ambiente ou o Çróximo dela ou seja, no intervalo compreendido entre 15° e 35°C por exemplo. Quando for necessário utilizar um composto que suporte um grupo sulfinilo poder-se-á utilizar também um agente oxidante mais suave, por exemplo, metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar tal como o ácido acético ou o etanol. Faz-se observar que no caso de ser necessátio um composto de fórmula I contendo um grupo sulfonilo, poder-se-á obtê-lo por oxidação do correspondente composto de sulfinilo e bem assim do correspondente composto

I

BAD ORIGinm·.

- 19 - L--

de grupo tio (e) Para a preparação dos compostos de fórmula I em aue Ar¹ suporta um s/btituinte alcanoil-amino faz-se a acilação de um composto de fórmula I em oue Ar suporta um subtituinte amino. Um agente de acilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade utilizável para a acilação de amino, no modo a proporcionar acil-amino, por exemplo, um jhalogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de alcanoilo(C^-Cg), na presença de uma base adequada, de um anidrido de um ácido alcanóico, por exemplo, um anidrido de ácido alcanóico(), ou anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo, o anidrido misto formado pela reacçâo de um ácido alcanóico e de um jalogeneto de a 1 cox i (C-j—C^ )-carbonilo, por exemplo, um cloreto de alcoxi (C^-C^J-carbonilo, na presença de uma base adequada . Em geral efectua-se a reacçâo num solvente ou diluente adequado tal como o cloreto de metileno, acetona, tetra-hidrofurano ou éter t-butil-metilico e à temperatura ambiente ou próximo dela, ou seja, num intervalo compreendido entre 15° e 35°C por exemplo. No caso de ser necessária considera-se como base adequada, por exemplo, a piridina, a 4-dimetil-amino -piridina, a trietil-amina, a etil-di-isop.ropil-amina, a N-metil-morfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo o acetato de sódio.

(f) Para a preparação dos compostos de fórmula I em que R¹ representa alca-noilo ou benzoilo suportando opcionalmente um substituinte conforme anteriormente definido, faz-se a acilação de um composto de fórmula I em que R¹ representa o átomo de hidrogénio . Para a preparação dos compostos de fórmula I em cue E¹ representa alcanoilo, pode efectuar-se a reacçâo de acilação utilizando, por exeapl um agente de acilação adequado tal como anteriormente definido. Para a preparação dos compostos de fórmula I em que P.~ representa benzoílo suportando opcionalmente un substituinte pode efectuar-se a reacçâo de acilação utilizando, por exemplo, um halogeneto de benzoílo, por exemplo, o cloreto ou o

A

BAD ORIGINAL

brometo de benzoilo, na presença de uma base adequada tal como anteriormente definido.

(g) ^ara a preparação dos compostos de fórmula I em que Ar¹ suporta um substituinte alquenilo ou A^ representa alquinileno, faz-se a redução do composto correspondente em que Ar^ suporta o substituinte alquilino ou A^ representa alquinileno. Em geral, utilizam-se as condições que se encontram normalizadas na especialidade para a redução de um grupo alquinilo ou de um grupo alquinileno. Leste modo, por exemplo, pode efectuar-se a reduçaõ por hidrogenação de uma eolução do composto de alquinilo ou de alquir.ileno num solvente ou num diluente ulnerte, na presença de um catalisador metálico ou adequado. Como solvente inerte adequado considera-se, por exemplo, um álcool, por exemplo o metanol, ou o etanol, ou o éter, por exemplo, o tetra-hidrofurano ou o éter t- butil-metílico. Como catalisador metálico adequado considera-se, por exemplo, o paládio ou a platina num suporte inerte, por exemplo, carvão ou sulfato de bário.

Le preferência utiliza-se um catalisador de paládio-em-sulfato de bário para evitar eeeencialmente a sobre-redução do grupo alquinilo ou alquinileno respectivamente em grupo alquilo ou alquileno. Geralmente efectua-ae a reacção à temperatura ambiente ou próximo dela, iato é, num intervalo compreendido entre 15° e 35° C.

Em alternativa pode efectuar-ae a redução tratando a solução do composto de alquinilo ou de alquinileno num solvente ou num diluente inerte, com uma miatura adequada tal como uma mistura na proporção 1:1 hidreto organo-metálico, por exemplo, um hidreto de dialquil (C^-Cg )-alumínio, tal como o hidreto de di-ieobutil-alumínio, e de um composto de alquil-metsl, por exemplo, alquilíC^-Cg)—lítio tal como metil—lítio. Como eoltente ou diluente inerte adequado considera—ee, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico ou o éter t^butil-metílico e, em geral, efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida por exemplo,

entre -25° C e a temperatura ambiente (especialmente-entre -10° e 10°C).

x (h) Para a preparação dos compostos de fórmula I em que Ar ou Ar suportam um substituinte alcoxi ou um substituinte alcoxi substituido, faz-se a alquilação do composto de fórmula I em que Ar^ ou Ar² suportam um substituinte hidroxi.

Como agente de alquilação adequado considera-se, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade utilizável para a alquilação de hidroxi para proporcionar alcoxi ou alcoxi subetltuldo, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituido, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de alquiloCC^-C^) ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(C^-C^) epbstituido na presença de uma base adequada. Como base adequada para a reacção âe alquilação considera-se, por exemplo, um carbonato, hidroxido ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino—ferroso, por exemplo o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio. De preferência efectua-ss a reacção de alquilação num àolvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, a N,N-dimetil—formamida, a N, N-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfoxido, a acetona, o 1,2-dimetoxi-etano ou o tetra-hidrofurano, e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10° e 150°C, convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela.

(Suando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um mesmo composto de fórmula I, é possível obtê-lo, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados, utilizando um procedimento convencional. Quando se pretender uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, á possível obtê—la e reportando um doe procedimentos anteriormente referidos, utilizando um material de partida opticamente activo, ou fazendo a resolução de uma forma racémica do referido, composto utilizando um procedimento convencional.

A maior parte dos intermediários agora definidos são nodos por exemplo,os das fórmulas II, III* IV e V, os quais são proporcionados como o aspecto adicional da presente invenção

Conforme especificado anteriormente, os derivados de ciclo-alcano de fórmula I são inibidores da enzima 5-10. Oe efeltoa desta Inibição podem ser demonstrados utilizando um ou várioa doa procedimentos normalizados a seguir descritos:

í

a) Um sistema de ensaio enzlmático espectrofotomátrico invitro o qual avalia as propiredadea inibidoras de um composto ensaiado num sistema livre celular utilizando a enzima 5-10 isolada a partir de neutrofilos de porco-áa-india, e conforme descrito por D, Aharony e R.l. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261 (25), 11512-11519). Este ensaio proporciona uma medida das propriedades inibidoras intrínsecas contra a enzima solúvel 5-10 num ambiente extra celular.

b) Um aietema de ensáio in vitro implicando a incubação de um composto de eneaio com sangue humano á paralisado, antes de ser estimulado com o ionoforo de cálcio A23187, medindo-se depois indirectemente os efeitos inibidores sobre a enzima 5-10 por avaliação da quantidade de ITB^, utilizando o ensaio tadioimunológico especifico descrito por Carey e Porder (P. Carey and R.A. Porder, Brit. J. Pharmacol.1985. 84,34?)·*, o qual implica a utilização de um conjugado ITBy -proteina produzido utilizando procedimento de Young et alia (Prostaglandina, 1983» 26(4). 605-613). Os efeitos de ir.; composto ensaiado aobre a enzima ciclo-oxigenase (a qual está envolvida no precurso metabólico alternativo do ácido araquidónioo e origina as prostaglandina8, os tromboxanos e os metabolitos afins) pode eer medido ao meemo tempo utilizando o ensaio radioimunológico especifico pare o trombo— xano BgÍTxB^) descrito por Carey e Porder (ver supra).

Este ensaio proporciona uma Indicação doa efeitos de um composto ensaiado contra a enzima

5-10 e também contra a enzima ciclo-oxigenase na presença

JbAD ORIGINAL

de proteínas e células sanguíneas. Este ensaio permite avaliar selectividade do efeito inibidor sobre as enzimas 5-LO ou ciclo-oxigenase.

c) Um sistema de enaaio ex-vivo, o qual constitui uma variação do teste d) anteriormente descrito, envolvendo a administração de um composto ensaiado (normalmente por via oral na fórmula de suspensão preparada quando se adiciona à carbox i-me til- celulo se uma eolução do compoeto de ensaio em dimetil-sulfóxido), recolha do sangue, heparinisação, estimulação com 423187 s ensaio radiomunológico de LTB^ e de TxB₂« Este teste proporciona uma indicação da bio-utilidade de um compoBto ensaiado como inibidor da enzima 5—LO ou da enzima ciclo-oxigenase.

d) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a medição âae propriedades Inibidores de um composto ensaiado contra a libertação de LTC^ e PGE₂ por indução provocada pelo zimosano em nacrofagos perltoniale residentes nos murganhos,'utlllzando o procedimento de Humes (J.L. Humes et alia, Biochem. Pharmacol.. 1983, 32, 2319-2322)” e sistemas de ensaio radlolmunológlcos convencionais para a medição de LTC^ e de PGE₂· Eete teete proporciona uma indicação dos efeitos inibidores contra a enzima 5-LO e contra a enzima ciclo-oxige nase num sistema não proteico.

e) Um sistema in vivo envolvendo a medição dos efeitos de um composto ensaiado destinado a inibir a resposta inflamatófcia relatlvamente ao ácido araquidénico no modelo de pele de coelho desenvolvido por D. Aked et alia (Brit. J. Pharmacol. . 1986, 89 431-438). Eete ensaio proporciona um modelo in vivo para oe inibidoree da enzima 5-LO administrados tópica ou oralmente.

f) Um sistema in vivo envolvendo a medição dos efeitos de um composto ensaiado administrado oral ou intravenosamente, sobre uma broncoconstrição dependente de leucotrieno, in— duzida por um estimulo antígeno em porcos da india pré—do— eeados oom uma anti-hietamina (mepiramina), um agente de bloqueio/^-adre-nérgico (propanolol) e um inibidor de enzima

ciclo-oxigensee (indometacina), utilizando o procedimento de W.H. Andereon et alia (bBritieh J. Pharmacology. 1983, 78(1).67-574). Sete ensaio proporciona um teste adicional in vivo para a detecção dos inibidores da enzima 5-10.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula 1 variam com as modificações estruturais, conforme esperado, esses compostos de fórmula 1 possuem em geral efeitos inibidores da enzima 5-10 para as seguinte concentrações ou doses, em um ou vários dos ensaios anteriormente referidos desde a) atá f):

Teste a): ΙΟ^θ no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,1 e 30 pM;

Teste b): ΙΟ^θ (LTB^) no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,1 e 40 jiM;

IC_5Q (TxB^) no intervalo compreendido entre, por 40 e 200 jiM;

Teste c): ΕΒ^θζίΤΒ^) oral no intervalo compreendido entre, por exemplo, 5-200 mg/kg;

Teste d) ΙΟ^θ (ITC^) no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,001 e 1 ulí;

Ιθ50 ¹¹⁰ ^ⁿ^^erva-l-⁰ compreendido entre, por exemplo, 20 e 1000 μΜ;

Teste e) Inibição de inflamação no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,3 e 100 ^g intradermalmente;

Teste f) ED^q uo intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,5 e 10 mg/kg i.v.

Nos teste c),e) e/ou f) não se verifica toxicidade evidente ou outros efeitos adversos quando os compostos de fórmula I são administrados em diversos múltiplos da sua concentração ou dose inibidora mínima.

Deste modo, a título de exemplo, o vomposto trans-l,2-dimetoxi-l—/3-(napft-2-ilmetoxi)fenil7 ciclopentano possui um valor ΙΟ^θ de 0,2 juLí contra DTB^ e

no teste c). Em geral oe compostos de fórmula I que são particularmente preferidos possuem um valor ΙΟ^θ contra

LTB^ e 40 pM eontra TxB₂ no teste b), e um valor ΕΌ^θ oral

100mg/kg contra LTB^ no teste c).

Estes compostos constituem exemrpios de derivados de ciclo-alcano da presente invençSo, os quais demonstram propriedades inibidoras selectivas para a enzima 5-LO contra ria mente ao caso da enzima ciclo-oxigenaee, admitindo-se que essas propriedades selectivas confiram terapueticas melhoradas, por exemplo, uma reduçSo ou eventualmente a eliminação dos efeitos secundários gastrointestinais frequentemente associados com oe inibidores de clclo—oxigenase tais como a indometacina.

Be acordo com um aspecto adicional da presente invençSo proporciona-se uma composição farmacêutica constituída por um derivado de ciclo-alcano de fórmula I, ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode apresentar-se numa forma adequada para utilizaçSo oral, por exemplo, na forma de uma pastilha, cápsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para utilização tópica, por exemplo um creme, unguento, gel ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo, um inalador, um aepereor nasal ou gotas nasais; para utilização vaginal ou rectal, por exemplo, o supositório; para administração por inalação, por exemplo, um pó finamente dividido ou um aerosol liquido; para utilização sub-lingual ou bucal, por exemplo, uma pastilha ou cápsula; ou para utilização parenteral (incluindo a administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou por infusão), por exemplo, uma solução suspensão aquaosa ou oleosa.

Be um modo geral é possível fazer a preparação das composições anteriores por um processo convencional utilizando excipientes convencionais.

A quantidade de ingrediente activo isto é, um derivado de ciclo-alcano de fórmula I ou um eeu aal farmaceuticamente aceitável) que se combina com um ou yários excipientes para proporcionar uma forma de dosagem simples variará necessáiamente consoante o hospedeiro tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral em seres humanos conterá geralmente, por exemplo, entre 0,5mg e 2g de agente activo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, a qual pode variar entre aproximadamente 5° e 98% em peao da composição total. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente entre lmg e 500mg de ingrediente activo.

Be acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se um derivado de ciclo-alcano de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no método de tratamento terapêutico de um ser humano ou de um animal.

A presente invenção engloba também um método para tratamento de um estado de doença ou mádico indirectamente associaco, parcial ou totalmente, a um ou vários leucotrienos, o qual consiste em administrar a um animal de sangue quente que necessite desse tratamento, uma quantidade eficaz de um ingrediente activo tal como anterior mente definido. A presente invenção proporciona também a utilização desse ingrediente activo para a preparação de um novo medicamento para utilização numa situação de doença ou médica indirectamente associada aos leucotrienos.

A dimensão da dose, para efeitos terapêuticos ou profiláticos, de um derivado de ciclo-alcano de fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e a gravidade do estado que se pretende tratar, a idade e o sexo do animal ou do paciente e ainda com a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como anteriormente referido, os derivados de ciclo-alcanc de fórmula I são úteis para o tratamento daa situações alér- 27 < Γ -ί'ΙΤΙ >- j , , gicas e inflamatórias originadas parcial ou totalmente pelos efeitos dos metabolitos do ácido araquidónico proveniente do percurso linear (catalisador pela enzima 5-LO) e em particular pelos leucotrienos, cuja produção está indirectamente associada à enzima 5-LO. Conforme anteriormente referido esses estados englobam, por exemplo, os estados asmáticos, as reacções alérgicas, as rinites alérgicas, o choque alérgico, a psorieses, a dermatite atópica, as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, a doença conjunta artrítica inflamatória, e as doenças inflamatórias dos instestinos.

Ao utilizar-Be um composto de fórmula I para efeitos terapêuticos ou profiláticos, a sua administração far-se—á de tal modo que a dose diária esteja compreen dida, por exemplo, entre 0,5mg e 75mg por quilograma de peso do corpo, aplicada se necessário em doses divididas. Em geral serão administradas doses inferiores no caso de ee utilizar uma via parenteral. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilizar-se-á geralmente uma dose compreendida, por exemplo, entre 0_tj5mg e 30mg por quilograma do peso do corpo. Le modo idêntico, para a administração por inalação, utilizar-se-á uma dose compreendida, por exemplo, entre 0,5mg e 25mg por quilograma do ρββο do corpo.

Embora os compostos de fórmula I sejan essencialmente valiosos como agentee terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo os seres humanos), também são úteis sempre que for necessário inibir a enzima 5—LO. Deste modo, são úteis como padrães farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos teste biológicos e na pesquisa novos agentes famológicos.

Devido aos seus efeitos sobre a produção de leucotrienos, os composto de fórmula I possuem alguns efeitos citoprotectores, por exemplo, são úteis para reduzir ou para suprimir algune dos efeitos gastrointestinais diversos dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais inibidores da ciclo-oxigenase (NSAIA), tais como indometa—

cina, o ácido acetil-salicílico, o ibuprofeno, o sulindaco, a tolmetina e o piroxicamo. Além disso, a co-administraçaδ de um inibidor da enzima 5-LO de fórmula I conjuntamente com um NSAIA pode proporcionar uma redução na quantidade deste último agente necessária para produzir o efeito terapêutico, reduzido em consequência a probabilidade de ocorrerem efeitos secundários adversos. Le acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica a qual é constituída por um derivado de ciclo-alcano de fórmula I, ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável conforme anteriormente definido, em conjunto ou em mistura com o agente anti-inflamatório não esteroidal inibidor da enzima ciclo—oxigenase (tal como anteriormente referido), e por um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Os efeitos citoprotectores dos compostos de fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo de laboratório normalizado o qual avalia a protecção contra a ulceração induzida pela indometaeina ou induzida pelo etanol no tracto gastrointestinal dae ratazanas.

Adicionalmente as composições da presente invenção podem conter um ou vários agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos pelo valor seu valor para a doença que se pretende tratar. Deste modo, por exemplo numa composição farmacêutica da presente invenção para utilização no tratamento de uma doença ou de uma situação cardíaca ou vascular também pode estar presente com utilidade um conhecido inibidor da agregação das plaquetas, um agente hipolipidámico, um agente anti-hipertenêivo, um bloqueador beta— —adrenérgico ou um vasodilatador. Do mesmo modo, a título de exemplo, também ee pode incorporar numa composição da presente invenção para utilização no tratamento de uma situação ou de uma doença, pulmonar um anti-histaminico, um esteróide (tal como o dipropionato de beclometasona), o cromoglicato de sódio, um inibidor de fosfodiesterase ou um estimulador beta-adrenérgico.

Também é possível utilizar òs compostos de fórmula I em combinação com antagonistas ie leucotrieno tais como os descritos nos pedidos de patentes europeias números 179619, 199543, 220066 227241, 242167, 290145 337766 e 337767, oe quais se indicam aqui a titulo de referência.

Seguidamente a presente invenção será ilustrada com oe exemplo não limitativos que se apresentam? nos quais, salvo quando especificado de outro modo:

(i) As evaporações foram efectuadas em evaporador rotativo in vacuo e os procedimentos de processamento foram efectuados após a remoção dos sólidos residuais por filtração;

(ii) As operações foram efectuadas a temperatura ambiente (isto é, num intervalo compreendido entre 18° e 20° C e sob uma atmosfera de gás inerte tal como o árgono;

(iii) A cromatografia em coluna (procedimento por intermitência) e a cromatografia líquida de pressão média (MPLC) foram efectuadas sobre sílica do tipo Merck hiesegel (Art. 9385) obtida em E. Meck, Larmstadt, Alemanha Federal.

(iv) Os rendimentos são apresentados como ilustração e não representam necessáriamente oe máximos possíveis;

(v) Oe produtos finais de fórmula I apresentam microanálisee satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por RMN e por técnicas de espectrometria de massa.

(vi) Le um modo geral os intermediários não foram totalmente caracterizados e a sua pureza foi avaliada por cromatografia de camada fina, e por análise de infravermelhos (IV) ou por análise de RMN e.

(vii) Os pontos de fusão não estão corrigidos e foram determinados utilizando um aparelho para e determinação automática do p-nco de fusão de tipo Mettler SP62; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula I foram determinados após recristalização a partir de um solvente orgânico convencional tal como o etanol, o metanol, a acetona, o éter

- 30 o ou hexano, isolados ou misturados.

Exemplo 1

Durante quinze minutos gritou-se à temperatura ambiente uma mistura de l-/3-(naft-2-il-metoxi) fenil7ciclo-hexanol (0,65g), de hidreto de sódio (0,096 g de uma dispersão a 50% p/p em óelo mineral), de 1,4,7,10,13-pentaoxa-ciclo-pentadecano (adiante designado por 15-coroa-5í 0,06 g) e de tetra-hidrofurano (lOml). Adicionou-se iodeto de metilo (0,12ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante quinze horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com solução aqucsa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de etileno e de éter dietílico 9:1 v/v. Obteve-se deste modo l-metox1-1-/5-(naft-2-il-metoxi)fenil7-ciclo-hexano (O,35g; 54%b p.f. 74-75°C.

material de partida l-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7ciclo-hexanol foi obtido do modo seguinte:

Preparou-se um reagente de Grignard aquecendo uma mistura de 3-(naft-2-il-metoxi)bromo-benzeno (3 g), de magnésio em pó (0,23 g) e de tetra-hidro-furano (12 ml) até à temperatura de 30°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se o reagente para 20°C e adicionou-se gota a gota uma solução de ciclo-hexanona (l ml) em tetra—hidrofurano (5 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura de 30°C durante quinze horas, evaporou-se e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgênica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-ee (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna utilizando como eleunte uma mistura de cloreto de metileno e de éter dietílico 7:3 v/v. Obteve-se deste modo 1-/?—(naft-2—il-metoxi)fenil/ciclo-hexanol na forma de um óleo

BAD ORIGINAL $

(1,9 g; 58/).

Exemplo 2

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado - álcool ci· clo-alquílico apropriado em vez de l-/3-(naft-2-il-metoxi) fenil/ciclo-haxanol. Leste modo, foram obtidos os compostos descritos no quadro seguinte:

ÇUALRO I

1 I Exemplo 2 1 1 Composto 1 n2 1	| « J p.f. ! 1 (°0) 1 ' 1 1 ι 1	“i-Z-1 ' Rendimento) ! w ! I
1 ^b 1	1 CH(OMe)( CH2 )5	—I—	óleo	' 30 1
1 2a,c	1 CH(OiJe)(CH9),	1	74-76	1 . 30

Notas

a) 0 material de partida 2-metoxi-l-/3-(naft-2-il-metoxi)-fe nil/ciclopentanol é uma mistura de isómeros possuindo os gru pos metoxi e hidroxi quer na configuração cis quer na confi guração trans.

bad original

L

- 32 b) Os dois grupos metoxi encontram-se numa configuração cis reiativamente um ao outro. 0 produto apresentou os seguintes sinais de RLIN característicos (CLCl^, valores ): - 1.7-2.5 (m, 6H), 3.07(s,3H), 3.28(s, 3H), 3.6(t, IH), 5.25(s, 2H),

6.8-7.7(m, 7H), 7.7-8.0(m, 4H).

c) Os dois grupos metoxi encontram-se numa configuração trans reiativamente um ao outro.

material de partida 2-metoxi-l-/3-naft-2-il-metoxi )fenil.7-ciclo-pentanol foi obtido como uma mistura de isómeros utilizando procedimento descrito na parte do exemplo 1 que se refere a preparação dos materiais de partida com a excepção de se ter utilizado 2-nstoxi-ciclo-pentanona (Buli. Soc. Chim. Prance, 1973, 1417) em vez de ciclo-hexanona. Obteve-se a mistura de isómeros de ciclo-pen— tanol na forma de um óleo e com rendimento de 570.

Exemplo 3

Utilizando procedimento descrito no exemplo 1, com a excepção de Be ter utilizado 2,5 equivalente de hidreto de sódio e 4 equivalentes de iodeto de metilo, fez—se reagir (IRS, 2SR)-1,2—dl—hidroxi-'’-/^-naft-2-il—metoxi) fenil7^ci^cl°”bexano com iodeto de metilo para proporcionar (1RS, 2SR)-l,2-dimetoxi-l/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7ciclo-hexano com o rendimento de 730, p.f. 93-94°C.

composto (1SS, 2SP)-l,2-di-hidroxi-l-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7ciclo-hexano utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-r- cloreto de metano-sulfonilo (1,95 ml) a uma mistura l-/3-(naft-2-il-metoxi)fenil7ciclo-hexano (3,5 g) de trietil-amina (4,2ml) e de cloreto de metileno (60 ml) a qual havia sidr arrefecida para 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante uma hora e à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Lavou-ββ a camada orgânica cora água, secou-se (lígSO^) e evaporou-se. Puri— ficou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexanr ^Q de cloreto de raetileno 1:1 v/v. Obteve-se deste modo 1-/5-(naft-2-il-metoxi) f enil/ciclo-rhexano (2,5 g; 76$), na forma de um óleo.

Após a repetição da reacção anterior adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico (2,3 g) a uaa mistura do ciclo-hexano assim obtido (2,8 g), de bicabronato de sódio (1,1 g) e de cloreto de metileno (30 ml), a qual havia sido arrefecido para 0°C e depois agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante uma hora e à temperatura ambiente durante vinte horas. Evaporou-se a mistura β temperatura 0°C durante uma hora e à temperatura ambiente durante vinte horaa Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre áter dietilico e água. Lavou-ee a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. 0 epóxido sólido (2,9 g; 99$) assim obtido foi utilizado sem purificação adicional.

Tratou-se o epóxido assim obtido com hidróxido de sódio utilizando procedimento descrito em Tet. Ti_et.. 1968, 24, 1755. Purificou -se a mistura de reacção por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de áter dietílico 9:1 v/v. Obteve-se deste modo 1,2-di-hidroxi-l-/5-(naft-2-il-metoxi)fenil7ciclo-hexano (1,4 g; 44$), como mistura de diastereoisomeros. Após cromatografia adicional utilizando como eluente cloreto de metileno obteve-se o material de partida pretendido (0,9 g); os grupos hidroxi estavam numa configuração trens.

Exemplo 4

Durante quinze horas agitou-se a temperatura ambiente uma mistura de(lRS, 2SE)-1-(5-fluoro-3-hidroxi-fenil)-l,2-dimetoxi-ciclo-pentano (1,2 g) de brometo de 3—fenil—prop—2—inilo (1,07 g) de carbonato de potássio

BAD ORIGINAL

- 34 (0,76 g) e de dimetil-formamida (8ml). TRepartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se c resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de éter de petróleo (p.e. 40-60 c), 4:1 v/v. Obteve-se deste modo (l J, 2SR)-1-)/5-fluoro-3-(3-fenil-prop-2-inil-oxi)fenil7~l,2-dimetoxi-ciclo-pentano (1,66 g; 930), na forma de um óleo.

Espectro de RMN (CLCl^, valores delta) 1.65-2.3(m, 6H), 2.97(a, 3H), 3.0(s, 3H), 3.5-3.65(d, IH), 4.92(s, 2H), 6.6-7.0(m, 3H), 7.0-7.25(m, 5H).

composto (lRS, 2SR)-1-(5-fluoro-3-hidroxi-fenil)-l,2-dimetoxi-ciclo-pentano utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se álcool benzílico (l,0g) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 600 p/p em óleo mineral; 0,48 g) em dimetil-acetamida (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante cinco minutos. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e adicionou-se 3,5-difluoro-bromo-benzeno (1,15 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante trinte minutos e repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (LlgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente o cloreto de metileno. Obteve-se deste modo 3-benzil-oxi-5-fluoro-bromo -benzeno (2,34 g; 830) na forma de um óleo.

Após repetição da reacçâo anterior, adicionou-se uma solução de 2-metoxi-ciclo-pentanona (l2,5g) era tetra-hidrofurano (10 ml) a uma solução de brometo de 3—benzil-oxi—5-fluoro-fenil-magnésio /preparada aquecendo uma mistura de 3-benzil-oxi-5-fluoro-bromo-benzeno (31 g), de magnésio em pó (2,65 g) e de tetra-hidrofurano (20 ml) até à temperatura de 40° C durante duas horas7 e depois agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter

BAD ORIGINAL £

dietílico e agua. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de éter dietílico 9:1 v/v. Obteve— -se deste modo uma mistura de diasterioisomeros de l-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil)-2-metoxi-ciclo-pentanol (21,7 g> 62%) na forma de um éleo.

Utilizando procedimento descrito no exemplo 1 faz-se reagir uma porção (18,2g) de produto assim obtido com iodeto de metilo, para proporcionar uma mistura de diasterioisomeros de l-(3-benzil-oxi-5-fluoro)-l,2-dimetoxi-ciclo-pentano. Procedeu-se à separação dos diasterioisoemros por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de éter dietilico 49:1 v/v. Obteve-se deste modo, na sua forma pura, um diasterioisomero em que os grupos metoxi se encontram na configuração trans. isto é, (1ES, 2SR)-1-(3-benzil-oxi-5-fluoro-fenil) -1,2-dimetoxi-ciclo-pentano (12,7 g? 67/.

Durante três horas agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio uma mistura de uma porção (6,5g) do composto assim obtido , de catalisador constituído por 10/ de paládio-em-carvão (0,65 g) e de etanol (100 ml). Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido (4,58 g; 95/) p.f. 94-95°G.

Exemplo 5

Pepetiu-se.o procedimento descrito no exemplo 4 com a excepção de ser ter utilizado 2-bromo-metil-naitaleno em vez de brometo de 3-fenil-pro-2-inilo. Obteve-se deste modo (1PS, 2SR )-l-/5-fluoro-3~(naft-2-il~metox)fenil7-l-2-dimetoxi-ciclo-pentano com um rendimento de 72/, p.f. 67°C.

'7 NAL

Exemplo 6

Adicionou-se uma solução de 4-metoxi-4-/3-(naft-2-il-metoxi )fenil7ciclo-hexanona em tetra-hidrofurano (4tol) a uma solução de iodeto de metil-magnésio /preparada por aquecimento de uma mistura de iodeto de metilo (0,8 g) de aparas de magnésio e de éter dietílico (5ml) ao refluxo durante quinze minutos7 ^em áter dietílico a qual havia sido arrefecida para 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente quinze minutos . Adicionou-se s depois uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 ml) e extraiu-se a mistura com éter dietílico (2 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, procedeu-se à secagem (jgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra·· fia em coluna utilizando como eluente mistura de hexano e de acetato de etilo de polaridade crescente.

Obteve-se deste modo um diasterioisomero de menor polaridade (0,22 g) p.f. 98-99°C (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e de acetato de etilo); e um diasterioisomero de maior polaridade (0,43 g), p.f. 88-89°C (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e de acetato de etilo); ambos eram isómeros de 4-metoxi—l-metil-4-/3-(naft-2-il-metóxi)fenil7ciclo-hexanol.

Após repetição da reacção anterior, adicionou-se uma solução de um diasterioisomero de menor polaridade (0,25 G) em dimetil-formamida (l ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral;

0,05 g) em dimetil-formamida (l ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante quinze minutos. Adicionou-se iodeto de m:tilo (0, 4 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante dezoito horas. Eepartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou—se a camada orgânica com égua, secou-se (MgEO^) e evaporou-se. 0 residuo recristalizou a partir de uma mis,tura de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 1,4-dimetoxi-l-metil-4-/3-(naft-2-il- 37 -

-metoxi)fenil7ciclo-hexano (0,14 g; 55/, p.f. 92-93°C.

composto 4-meroxi-4-/3-(naft-2-il-metoxi )fenil7ciclo-hexano utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Agitou-se à temperatura ε nbiente uma mistura de 2-bromo-metil-naftaleno de 3-iodo-fenol, de carbonato de potássio e de dimetil-formamida para proporcionar iodeto de 3-(naft-2-il-metoxi)fenil.

Gota a gota adicionou-se n-butil-li— tio (1,6 £1 em hexano; 17,5 ml) a uma solução de iodeto 3-naft-2-il-metoxi)fenilo (10 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) a qual havia sido arrefecida par -80°C e depois agitou-se a mistura a essa temepratura durante quinze minutos. Adicionou-se uma solução de 4-oxo-ciclo-hexanona mono-etileno cetal (6 g) em tetra-hidrofurano (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura de -80°C durante quinze minutos e depois deixou-se aquecer ate à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa de âloreto de amónio (300 ml) e extraiu-se a mistura com éter dietílico (2 x 300 ml). 0s extratos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, procedeu—se à secagem (ãigSO^) e evaporou-se. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60/ p/p em óleo mineral; 1,5 g) a uma solução do produto, assim formado, em dimetil-formamida (80 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante trinta minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (4,5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas, nepartiu-se a mistura entre éter díetilico e água, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou—se (MgSO^) e evaporou—se. Obteve-se deste modo 4-metoxi-4-/3-(naft-2-iÍ-metoxi)fenil7 ciclo-hexanona (4 g), m.p. 99-101°C (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e ce acetato de etilo).

Exemplo 7

Adicionou-ee boro-hidreto de sódio

BAD ORIGINAL

(0,4 g) a uma solução de 4-metoxi-4-/3-(4-naft-2-il-metoxi) fenilTciclo-hexanona (2 g) em isopropanol (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante dezoito horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 4-metoxi-4-/3-(naft-2-il-metoxi )fenil7ciclo-kexanol (1,6 g), p.f. 97~99°C (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e de etanol).

Sxemplo 8

Repetiu-se o procedimento no exemplo 4 com excepção de se ter utilizado 2-btomo-etil-7-fluoro-naftaleno em vez de brometo de 3-fenil-pro-2-inilo. Obteve-se deste modo (lRS, 2SR )-l-./5-fluoro-3-( 7-fluoro-naft-2-il-metoxi)fenil7-i,2-dimetoxi-ciclo-pentano com um rendimento de de 36%, p.f. 84-85°C (recristalizado a partir de uma mistura de hexano e de pentano.

composto 2-bromo-metil-7-fluoro-naftaleno utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

?ez-se reagir cloreto de 3-fluoro-benzilo com acetil-acetaldeido dimetil acetal utilizando procedimento descrito para a correspondente reacção do cloreto de

3- metil-benzil (Synthesis, 1974, 566). Obteve-ae deste modo

4- (3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butanol dimetil acetal (p.e. 125-135 C a 0,25 mm de Hg). Durante uma hora aqueceu—se em banho de vapor uma mistura do material assim obtido (15 g), de ácido acético glacial (60 ml) e de ácido bromidri— co aquoso (48% p/v; 48 ml). Svaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente éter de petróleo (p.e. 60-80°C). Obteve-se deste modo 7-fluoro-2-metil-naftaleno (4 g).

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de

BAD ORIGINAL

7-fluoro-2-metil-naftaleno (3 g), de N-bromo-succinimida (3,3 g), de 2,2*-azo-bis-isobutironitrilo (0,2 g) e de tetracloreto de carbono (100 ml) e irradiou-se uma luz de uma lâmpada de 275 vf durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia :m coluna utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo (p. e. 60-80°C) e de tolueno 19:1 v/v. Obteve-se deste modo 2-bromo-etil-7-fluoro-naftaleno (2,8 g), p.f. 62 C.

Exemplo 9

Durante quinze minutos agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3-ciano-metoxi-fenil (0,355 g), de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0,079 g) e de tolueno (7 ml). Por sua vez a esta mistura adicionou-se (1R2, 2SR)-l-/5-fluorc-3-(2-propinil-oxi)fenil7~l,2-dimetoxi-ciclo-pentano (0,252 g), iodeto cuproso (0,013 g) e piperidina (0,274 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas, ‘'epartiu-se a mistura entre tolueno e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou—se (iígSO^) e evaporou—se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente o cloreto de metileno. Obteve-se deste modo (lRS 2SR)-1-/3-(3-(3-ciano-metoxi-fenil)prop-2-inil-oxi)-5-fluoro-fenil7-l,2-dimetoxi-ciclo-pentano (0,194 g; 35%), na forma de um óleo.

Espectro de RMN (ChCl^, valores delta) 1.6-2.25(m, 6H), 2.95 (s, 31 ). 3.0(s, 3H), 3.5-3.6(m, ÍH), 4.7(s, 2H), 4.9(s, 2H), 6.55-7.25(m, 7H).

composto (1RS, 2SR)-l-/5-fluoro-3-(2-propinil-oxi)fenil7-l,2-dimetoxi-ciclo-pentano, utilizado como material de partida ioi obtido do modo seguinte:

Repetiu-ββ o procedimento descrito no £

X)

Λ

v-.«> «·’·%. 'A**7’·’’.^:

Ιϊ'Α'·.·'••..àauA^ exemplo 4 com a excepção de se ter utilizado brometo de 2-pro· pinilo em vez de brometo de 3-fenil-prop-inilo. Obteve-se deste modo o material de partida necessário, com um rendimento de 64/, na forma de um óleo.

Exemplo 10

As formulações que se apresentam a seguir ilustram formas de dosagem farmacêutica representativa contendo o composto de fórmula I ou o seu sal farmaceuti— camente aceitável (adiante designadas por composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos:

(a) Pastilha I

Composto X.....................................

Lactose Ph.Eur.................................

Croscarmelose de sódio.........................

-Fasta de amido de milho (pasta a 5/ p/v).......

Estearato de magnésio..........................

(b) Pastilha II

Composto X....................................

Lactose Ph.Eur................................

Croscarmelose de sódio........................

Amido de milho................................

Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v).........

Estearato de magnésio.........................

(c) Pastilha III

Composto X....................................

mg/pastilhfi

100

182,75

12,0

2,25

3,0 mg/pastilha

223,75

6,0

15,0

2,25

3,0 mg/pastilha

1,0

BAD origin;

L

Lactose Ph. Eur................................. 93,25

Croecarmeloee de sódio.......................... 4,0

Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v)........ 0,75

Estearato de magnéeio........................... 1,0 (d) Capsula

Composto X. ·.·.···......................... 10 mg

Lactose Ph.Eur............................. 488,5

Estearato de magnéeio............................1,5 (e) Injeçjjao,! (₅₀ mg/ml)

Composto X...................··.··.·.··.·· 5,0% p/v

SoluçSo de hidróxido de sódio 124.......... 15,0% v/v

Acido clorídrico aquoso 0,1 M (para ajustar o pH para 7»6)

Polietileno-glicol........................ 4,5% p/v

Agua para injecçSo até 100% (10 mg/ml)

Composto X................................ 1,0% p/v

Fosfato de sódio BP....................... 3,6% p/v

SoluçSo de hidróxido de sódio 0,lM.........15,0%v/v

Agua para injecções atá 100% (lmg/ml, temponado para

PH6)

Composto X............................... 0,1% p/v

Fosfato de sódio BP...................... 2,26% p/v

Acido cítrico...... ...... 0,38% p/v

Polietileno glicol 400................... 3,5% p/v

Agua para injuecçSo para 100%

(h) Aerossol I mg/ml

Composto X.................................. 10,0

Trloleato sorbitano.......··.·.·............ 13,5

Tricloro-fluoro-metano........... 910,0

Dicloro-difluoro-metano............. 490,0 (i) Aerossol II _mg/mi

Composto X............ 0,2

Trloleato de sox-ulieino...................... 0,27

Tricloro-fluoro-metano.............. 70,0

Dicloro-difluoro-metano........... 280,0

Dicloro-tetraf luoro-etano .......···.· 1094,0 (J) A.erpssol_III mg/m

Composto X.................... 2,5

Trloleato de sorbitano ............ 3,38

Tricloro-fluoro-metano..................... 67,5

Dicloro-difluoro-metano.................... 1086,0

Dicloro-tetrafluoro-etano ................. 191,6 (k) Aerossol IV

Composto X................. 2,5

Lecitina de soja.......... 2,7

Tricloro-fluoro-metano.................... 67,5

Dicloro-difluoro-metano....... 1086,0

Dicloro—tetrafluoro-etano.................. 191,6

Nota

As formulações anteriores podem ser obtidas utilizando procedimento convencionais bem conhecidos

- 43 na especialidade farmacêutica. Ae pastilhas desde (a) até (c) podem possuir um revestimento entérico preparado por meioe convencionais, por exemplo, para proporcionar o revestimento de acetato de ftalato de celulose. As formulações para aerossol desde (h) até (k) podem ser utilizadas e conjunto com distribuidores para aeroaol normalizados e de dose calibrada, e os agentee de suspensão feitos de trioleato de sorbitano e de lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativa tal como o mono-oleato de sorbitano, sesquloleato de sorbitano, poli-sorbato 60, oleato de poli-glicerol ou ácido oleico.

REIVINDICAÇÕES

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES _ ia _ ^rocesso para a preparação de uo derivado de ciclo-alcano de fórmula I

   OR¹

   11 2 2

   Ar —A -0—Ar -C-R

   Item que Ar¹ é fenilo ou naftilo o qual pode eventualmente suportar um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo hidroxi, carboxi, ciano, alquilo(C^-C^), alquenilo(C2-C^), alquinilo (C2-C^)» alcoxi (C^C^), alquil( C^-C^ )-tio, alquil (C^-C^)-sulfinilo, alquil(C^-C^)-aulfonilo, alquil(C^-C^)-amino, di-/ãlquil(C^-C^J7-amino, alcoxi(C^-C^)-carbonilo, al— canoilo(C2-C^), hidroxi-alquil(C^-C^), fluoro-alquiloíC^-C^) e ciano-alcoxiÇC^-C^)j em que A¹ é alquileno(C^-Cg), alquenileno(C^-C^), alquinileno-(C^-Cg) ou ciclo-alquileno(C^-Cg); em que Ar é fenileno que pode eventualmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo(C^-C^), alqueniloxi (C3-C4)» alcoxi(C^-C^), alquil(C^-C^)-tio, alquil(C^-C^)-sulfinilo, alquil( C^-C^J-sulfonilo, alquil(C^-C^ )-amino, di-/ãl— quilfCj-C^J^smino fluoro-alquil( C^-C^ ), alcoxi(C^-C^J-carbonilo, N-/ãlquil(C^~C^)__7carbamoilo lí,N-di/~alquil(0^-0^)^7 carbamoilo, alcanoil(C2-C^)-amino, ciano-alcoxi(C^-C^), carbamoil-alcoxi(C^-C^) e alcoxi-(C₁-C^)carbanil-alcoxi(C^-C^)f ou Ar^ é um radical heterocicleno hexagonal contendo até três átomos de azoto;

   em que R¹ é hidrogénio, alquilo(C^-Cg), alquenilo(C^-Cg), alquinilo(C^-Cg), ciano-alquilo(C^-C^) ou alcanoilo (Cg-C^), ou R é benzoílo que pode eventualmente suportar um substi— tulnte seleccionado entre halogéneo, alquilo(C^-C^), e alco- 45 -
2. 2 3 coxi(C^-C^); e em que R β em conjunto formam um grupo alquileno (0,-0,-) que, em conjunto com o átomo de carbono ao qual R e R estão ligados, define um anel possuindo 4 a 7 átomos no anel, e cujo anel pode suportar um ou dois subetituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados, entre hidroxi, alquilo(C^-C^), alcoxi (C^-C^), alqui(C^-C^)-tio, alquil(C^-C^)-sulfinilo e alquil(C^-C^)-sulfonilo; ou um seu sal fatmaceuticamente aceitável, caracterizado por

   a) se alquilar, na presença de uma base adequada, um composto de fórmula II

   OR¹

   HO—Ar²—C—R² com um composto de fórmula Ar*-A*-Z em que Z é um grupo removível; na condição de, quando houver um grupo amino, alqui—

   12 12 3 ^x lamino, hidroxi ou carboxi em Ar , Ar , R , R ou R , qualquer grupo amino, alquilamino ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi poder ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa qualquer grupo hidroxi não necessitar de ser protegido;

   1 2 sendo depois qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar , 12 3

   R , R ou R , removido dpor meios vconvencionais;

   b) se alquilar, na presença de uma base adequada, um composto de fórmula V

   OH

   11 ? I O

   Ar -A -O-Ar -C-R^

   Rcom um composto da fórmulá R*-Z em que R* e Z têm as signifI- 46 - cações anteriores, na condição de, quando houver um grupo a— 12 2 3 mino, alquilamino, hidroxi, ou carboxi em Ar , Ar , R ou R , qualquer grupo amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional;

   depois qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar , R x ou R ser removido por meioscconvencionais;

   c) para a preparação dos compostos de fórmula I em cue Ar^ á um grupo alquinileno(C^-Cg), se acoplar? na presença de um catalisador organometállco adequado, um composto da fórmula ârl-Z em que Ar^ tem as significações definidas anteriormente e Z é um grupo halogeneo, com um composto etinilo da fórmula

   2 2

   -A-O-Ar -C-R

   R'

   2 1 2 3 * em que A á alquileno(C^-C^) e Ar , R , R e R^ tem as significações definidas anteriormente;

   d) para a preparação dos compostos da fórmula 1 em que Ar¹ ou Ar suporte um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil—sul2 3 fonilo, ou em que R e R em conjunto formam um grupo alquileno (C^-Cg) o qual suporta um ou dois substituintes alquilsulfinilo ou alquil-sulfonilo, se oxidar um composto de fór1 2 mula I em que Ar ou Ar suporta um substituinte alquil-tio 2 3 ou em que R e R em conjunto formam um grupo alquileno(C^-Cg) o qual suporta um ou dois substituintes alquil-tio;

   o

   e) para a preparação dos compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcanoilamino, se acilar um composto da fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino;

   f) para a preparaçao dos compostos da fórmula I em que é alcanoilo ou benzoilo suportando eventualmente um substituinte como definido anteriormente, se acilar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio;

   g) para a preparação dos compostos de fórmula I em que Ar¹

   - 47 badorig/nal $ suporta um substituinte alquenilo ou A^ á alquenileno, se re1 2 duzir um composto da fórmula I em que Ar ou Ar suporta um substituinte hidroxi.

   - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em qpe Ar^ é fenilo ou naft-2-Ilo o qual pode eventualmente euportar um substituinte seleccionado entre fluoro, metilo, trifluorometilo e cianometoxi;

   Ar ê 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode eventualmente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, metoxi, e trifluorometilo;

   R^ ê metilo, etilo ou alilo; e 2 3

   R R em conjunto formam um grupo tetravetileno ou pentamep tileno que, em conjunto com o átomo de carbono ao qual R^£ e R estão ligados, define um anel hexa pu pentagonal e o qual suporta um substituinte seleccionado entre hidroxi, metilo e metoxi;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

   - 36 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Ar é naft—2-ilo ou 7-fluoronaft-2-ilo; A e metileno; 2 Ί

   Ar á 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno; R^x é metilo; e 2 3

   R e R em conjunto formam um grv->o de tetra-metileno, o cual p

   em conjunto com o átomo de carbono ao qual R e R⁹ estão ligados, define um anel pentagonal e o qual suporta um substi— tuinte metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

   - 4? _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I

   I ........

   bador/g/nal

   - 48 Τ ι 2 em que Ar é naft-2-iloj A ,é metileno; Ar é 1,3-fenileno;

   12 3 t

   R é metilo; e R e R em conjunto formam um grupo tetrameti2 leno, o qual, em conjunto com o átomo de carbono ao qual R e _es-t3o ligados, define um anel pentagonal e o qual suporta um substituinte 2-metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 5ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o trans-1,2-dimetoxi-1-/3-(naft-2-il-metoxi )fenil7ciclopentano.

   - 6ã Processo para apreparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um diluente ou veículo dfarmaceuticarnente aceitável.

   - 7& Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se incorporar em conjunto ou por adição e mistura, um agente anti—inflamatório não-esteroidal inibidor de ciclo-oxigenase, além do composto da fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações de 1 a 5 e de um diluente ou veículos farmaceuticamente aceitável.

   As requerentes reivindicam a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 23 de Dezembro de 1988, eob o na 88403314.3

   Lisboa, 22 de Dezembro de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PBOPKIEDADE INDUSTBIàL

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO LE LERIVALOS LE CICLO-ALCANO E LE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

   A invenção refere-se a um processo para a preparaçSo de um derivado de ciclo-alcano de fórmula I

   Ar¹—A¹—O—Ar²— C-R² que compreende nomeadamente:

   a) alquilar-se, na presença de uma base adequada, um composto de fórmula II

   0R^J

   HO—Ar²—C—R²

   Rcom um composto da fórmula Ar¹—A¹—Z em que Z é um grupo removível; na condição de, quando houver um grupo amino, alquila mino, hidroxi ou carboxi em Ar¹, Ar², R¹, R² ou R⁵, qualquer grupo amino, alquilamino ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional e qualouer grupo hidroxi poder ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa qualquer grupo hidroxi não necessitar de ser protegido;

   1 p sendo depois qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar 1 2 3

   R , R ou R^> removido por meios convencionais;

   b) alquilar—se na presença de uma base adequada, um composto de fórmula V

   OH

   Ar¹-A¹-0-Ar²-C-R² I 3 R com um composto de fórmula R^-Z, com a condição de, quando houver um grupo amina, alquilamino, hidroxi ou carboxi em 12 2 3

   Ar , Ar , R ou R , qualquer grupo amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional;

   1 9 9 depois qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar , ou R ser removido por meios convencionais.