PT92699B - Processo para a preparacao de novos derivados heterociclicos inibidores da enzima 5-lipoxigenase e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição

Esta invenção refere-se a novos derivados heterocíclicos e mais particularmente a novos derivados heterocíclicos que são inibidores da enzima 5-lipoxigenase (de agora em diante referida oomo 5—LO). A invenção também refere processos para a preparação dos referidos derivados e de novas composições farmacêuticas que contém os referidos derivados. Refere-se ainda na invençSo a utilização dos referidos derivados no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que os produtos directos ou indirectos da oxidação catalisada por 5-LO do ácido araquidónico estão envolvidos, e ainda a produção de novos medicamentes para essa utilização.

Tal como acima referido, os derivados heterocíclicos descritos a seguir, são inibidores de 5-LO, enzima que se sabe estar envolvida na catálise de oxidação do ácido araquidónico para dar origem por um processo de cascata aos leucotrienos fisiologicamente activos como por exemplo o leucotrieno B^ (LTB^) e leucotrienos péptido-lípido como por exemplo o leucotrieno 0^ (LTC^) e o leucotrieno (LTD^) e vários metabólicos.

A relação biossintética e as propriedades fisiológicas dos leucotrienos são resumidos por G.V.. Taylor e S.R. Clarke em Trend3 in Pharmacological Sciences, 1986, _7, 100-103. Os leocDttrienos e os seus metabólitos tem sido implicados na produção e desenvolvimento de várias doenças inflamatórias e alérgicas como por exemplo doenças artríticas, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, psoriase, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares e doenças inflamatórias do baço. Para além dos leucotrienos serem mediadores das doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modularem a função linfócita e leucóolta Outros metabólitos fisiologicamente activos do ácido araquidónico, como por exemplo as prostaglandinas e tromboxanos, aparecem por acção da enzima ciclooxigenase no ácido araquidónico.

Descobriu-se agora que certos derivados heterocíclicos são eficazes como inibidores da enzima

5-LO e assim da biossintese dos leucotrienos. Assim, esses compostos tem valor como agentes terapêuticos no tratamento de por exemplo condições alérgicas, psoriase, asma, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares e/ou condições inflamatórias e artriticas mediadas isoladamente ou parcialmente por um ou mais leucotrienos.

Proporciona—se de acordo com a invenção um derivado heterocíclico com a fórmula I τ'

2 2 Ar -A -O-Ar -C-R^ na qual Ar^ é fenilo ou naftilo, que pode opcionalmente conter um ou mais substituintes escolhidos de entre amino, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo (1-60), alcenilo (2-6C), alcinilo(2-6C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(1-40)sulfinilo, alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(l-4C) amino, d.i-/~alquil(i-40j/amino, alcoxi(1-4C)carbonilo, alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-4C)amino, hidroxialquilo(1-40) fluoroalquilo(l-4C), aminoalquilo(1-4C), cianoalquilo (1-4C) e cianoalcoxi(l-4C),

A¹ é alcileno (1-60), alcenilo(5-60), alcinileno(5-6C) ou cicloalcileno(5-6C).

Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, ureido, alquilo(1-4C), alceniloxi(5-40), alcoxi(l-4C), alquil(1-4C)tio, alquil (1-4C)sulfinilo, alqull(1-40)sulfonilo, alquil(1-40), di-/”alquil(1-4C), fluoralquilo(1-4C), alcoxi(1-40)carbonilo, N-/*”alquil(l-4C_}/carbamoilo, N,N-di-/~alquil( 1,4C_2/ carbamoilo, alcanoil(2-4C)amino, cianoalcoxi(l-4C),carbamoialcoxi(l-40), alcoxi(l-4C)carbonilalcoxi(l-4C), hidroxialquil(2-(2-4C)amino, cianoalquil(l-4C)amino, carboxialquil(l-4C)amino e alcoxi(l-4C)carbonilalquil(l-4C)amino,

- 3 2 ou Ar é um radical heterocicleno com õ membros contendo até 3 átomos de azoto.

r! é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(3-6C), alcinilo (3-6C), cianoalquil(1-4C) ou alcanoilo(2-4C), ou R^ é benzoilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo (1-4C) e alcoxi (1-4C), e

3 z

R e R tomados em conjunto formam um grupo com a fórmula

3 z 2

-A -X-A que, juntamente com o átomo de carbono a que A _z 2 e A define um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que R e

A , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um alcileno(l-4C) e X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre hidroxi, alquilo (1-14C), alcoxi (1-4C), alceniloxi (3-4C) e alciniloxi (3-4C).

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As fórmulas quimicas referidas por números Romanos são apresentadas numa folha separada.

Nestas descrição o termo genérico alquilo inclui os grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. Contudo as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo propilo são específicas para a versão de cadeia linear apenas e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais como por exemplo isopropilo são específicas para apenas a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.

Deve entender-se que, no gue se refere a algum composto com a fórmula I acima definidos eles podem existir em formas opticamente activas ou racémicas em virtude da um ou mais substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico e a invenção inclui na sua definição de ingredientes activo todas essas formas opticamente acti4

vas ou racémicas gue possuem a propriedade de inibirem a 5-10. A sintese das formas opticamente activas pode ser efectuada por técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De modo semelhante, podem determinar-se as propriedades inibidoras de 5-LO utilizando técnicas laboratoriais convencionais a seguir referidas.

Os valores adequados para os termos genéricos acima referidos incluem os a seguir definidos.

Um valor adequado para um substituinte * i 2 1 χ halogéneo que pode estar presente em Ar , Ar ou κ é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um valor adequado para um substituinte alquilo (1-5C) que pode estar presente em Ar^ é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butllo, terc-butilo, pentilo ou hexilo.

Um valor adequado para um substituinte alquilo (1-4C) que pode estar presente em Ar ou R , é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou sec-butilo.

Um valor adequado para um substituinte alcenilo (2-6C) em AR^ é, por exemplo, vinilo, alilo,

2-butenilo ou 3-butenilo.

Um valor adequado para um substituinte alcinilo (2-6C) em Ar^ é, por exemplo, etinilo, 1-propionilo,

2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo.

Um valor adequado para um substituinte

Ο Ί alcoxi (l-4c) que pode estar presente em Ar , Ar ou R^x é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

*»

Um valor adequado para um substituinte alcanoilo (2-40) que pode estar presente em Ar^ ou para quando ele é alcanoilo (2-4C) é, por exemplo, acetilo, propionilo ou butirilo.

Os valores adequados para 1 2 tuintes que podem estar presentes em Ar ou Ar por exemplo:para alquil(1-4C)tio:

para alquil (1-40)sulfinil:

para alquil(l-4C)sulfonii:

para alquil(l-4C)amino:

para di-alquil(1-4C)amino:

para alcoxi(l-40)carbonilo:

para fluoro-alquilo(1-40) para ciano-alooxi(1-40) para alcanoil(2-40) amino:

os substiincluem, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio;

metilsulfinilo, etilsulfinilç; propilsulfinilo, isopropilsulfinilo e butilsulfinilo;

metilsulfonilo; etileulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo e butilsulfonilo;

metilamino, etilamino, propilamino e butilamino;

dimetila mino, dietilamino e dipropilamino;

metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e tert-butoxicarbonilo;

fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo,

2,2,2-trifluoroetilo e pentafluoretilo;

cianometoxi, 2-cianoetoxi e

3-cianopropoxi:

acetamido, propionamido e butiramido.

Um valor adequado para um subetituinte qus pode estar presente em Ar^ quando ele é hidroxi-alquilo (1-40) é, por exemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo,

2- hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo, quando ele é ciano-alquilo (1-4C) é, por exemplo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo ou 2-cianoprop-2-ilo, e quando ele é amino-alquio(1-40) é, por exemplo, aminometilo, 2-aminoetilo ou

3- aminopropilo.

Um valor adeciuado para o número de substituintes que podem estar presentes em Ar^ é, por exemplo, um, dois ou três.

Um valor adequado para A¹ quando é alcinilo (1-60) é, por exemplo metileno, etileào, etilideno, trimetileno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno, quando ele é alcenileno (3-6C) é, por exemplo, 1-propenileno, 2-metilprop-l-enileno, 3-metilprop-l-enileno, 1-butenileno ou 2-butenileno, e quando ele é alcinileno (3-60) é, por exemplo, 1-propinelano, 3-oetilprop-l-inileno,

1-butinileno ou 2-butinileno.

Um valor adequado para A^ quando é cicloalcileno (3-60) é, por exemplo, ciclopropilideno,

1,2-diclopropileno, ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno, ciclohexilideno ou 1,4-diclohexileno.

Um valor adequado para Ar quando ele é fenilo é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Um valor adequado para Ar^ quando ê um ra lical heterocicleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimidinileno, piridazinileno, pirazinileno ou 1,3,5-triazinileno. Ar quando é um radical heterocicleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto é, convenientemente, por exemplo,

2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridinileno, 2,4-, 2,5- ou 4,6- 7 -

-pirimidinileno, 3,5- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5- ou 2,6-pirazinileno.

Os valores adequados para substituin2 tes que podem estar presentes em Ar incluem, por exemplo, para alqueniloxi (3-4C):

para N-alquil-/Tl-4C) carbamoilo:

para N,N-di-/“alquil(1-4C)carbamoilo:

para carbamo11-alcoxi (1-4C):

para (l-4C)alcoxicarboni1-(1-40)-alooxi:

para hidroxi-(alquil(2-4C) amino:

para ciano alquil(1-4C)amino:

para carboxi alquil(l-4C) amino:

aliloxi, metilaloxi, but-2-eniloxi e but-3-eniloxi;

N-metilcarbamoilo, lí—etilcarbamoilo e N-propilcarbamoilo:

Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e N,Ndietilcarbamoilo:

carbamoilmetoxi, 2-carbamoiletoxi e 3-carbamoilpropoxij metoxicarbonilmetoxi, 2-metoxicarboniletoxi, etoxicarbonilmetoxi e 2-etoxicarboniletoxi:

2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino e 4-hidroxialquilamino;

cianometílamino, 2-cianometilamino e 3- cianopropilamino:

carboximetilamino, 2-carboxietilamino e 3-carboxipropilaminoj

para alcoxi(l-4C)oarbonil- metoxicarbonilmetilamino, alquil(1-4C)amino: etoxicarbonilmetilamino,

2-metoxioarboniletilamino e

2-etoxicarboniletilamino.

Um valor adequado para R^ quando é alquilo (1-6G) e, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo.

Um valor adequado para R¹ quando é alcenilo (3-6C), é, por exemplo, alilo, 2-butenilo ou 3-buetnilo, e quando é alcinilo (3-6C) é, por exemplo 2-propinilo ou 2-butinilo.

Um valor adequado para R^x quando é cian«J> alquilo (1-4C) é, por exemplo, cianometilo, 2-cianoetilo ou

3-cianopropilo.

3

Quando R e R formam em conjunto um 2 3 grupo com a fórmula -A -X-A -, que, juntamente com o átomo

3 de oarbono a que A e A estão ligados, definem um anel com

3 a 7 átomos em anel então um valor adequado para A e k, que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um deles é alcinilo (1-4C) ó, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno.

Os valores adequados para um, dois ou três substituintes que podem estar presentes no referido anel de 4 ou 7 membros, incluem por exemplo para alquilo (1-4C):

para alcoxi (1-4C):

para alceniloxi (3-4C):

metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo;

metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi:

aliloxi, metilaloxi e but-2-eniloxi;

- 9 para alquiniloxi (3-4C):

2-propiniloxi e 2-butiniloxi.

3

Quando R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A^-X-A^- que, juntamente com o átomo 2 3 de carbono a que A e A estão ligados, definem um anel com a 7 átomos em anel, e quando o referido anel contém um, dois ou trés substituintes alquilo (1-4C), então os valo2 3 res adequados para os grupos A e A substituidos com alquilo (1-4 c) incluem, por exemplo, etilideno, propilideno, isopropilideno, propileno, 2-metiltrimetileno, but-1, 2-diilo, 2-met ilprop-1, 2-diilo, pent-1, 2-diilo e hex-1, 2_diilo.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado heterociclico da invenção que é suficientemente básico é um sal de adição de ácido com por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado heterocíclico da invenção que é suficientemente ácido (por exemplo um derivado heterocíclico da invenção que contém um grupo carboxi) é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal obtido com uma base orgânica que produz um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal obtido com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil) amina.

De acordo com um outro aspecto da invenção proporciona-se um derivado heterocíclico com a fórmula I em que Ar^ é fenilo ou naftilo que pode conter opcionaimente um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo(1-4C), alcenilo (2-4C), alcinilo (2-4C), alcoxi (l-3c), alquil (l-4C)tio, alquil (1—4C)sulfinilo, alquil(1-4C), sulfonilo, alquil

(1-4C)amino, di-/”alquil(l-4C)amino, alcoxi (1-40)carbonilo, alcanoilo (2-4C) hidroxialquil(1-4C) e fluoroalquilo (1-40); A^ é alcenilo (1-6C) alcenileno (3-6C), alcinilo (3—6C) ou cicloalcileno (3-óC), Ar é fenilo que pode opcio nalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alcenilo (3-40), alcoxi (1-4C), alquil (l-4C)tio, alquil (1-4C)sulfinilo, alquil (1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C), di-/”alquil(l-4Cj/amino, fluoroalquilo (1-4C), alcoxi (1-40) carbonilo, N-/7alquil(l,4Gj/carbamoilo, ií,N-di-/“alquil (l-4Cj/carbamoilo, aIcanoil(l-4C)amino, cianoalcoxi (1-4C), carbamoilalcoxi (1-40), alcoxi (1-40) carbonilalcoxi (1-40), ou 2

Ar é um radical heteroclcleno com 6 membros contendo até 3 átomos de azoto,

R¹ é hidrogénio, alquilo (1-6C), alcenilo (3-6C), alcinilo (3-60) cianoalquilo (1-4C) ou alcanoilo (2-4C), ou r! é benzoilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo (1-4^) e alcoxi (1-4C), e

3

R e R tomados em conjunto formam um grupo com a fórmula 2 3

-A -X-A - em que, juntamente com o átomo de carbono a que 2 3

A e A estSo ligados, define um anel com 5 a 7 átomos em 2 3 anel, em que A e A , que podem ser iguais ou diferentes são oada um alcileno (1-4G) e X ê oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Quando, tal como imediatamente acima

3 referido, R e R tomados em conjufito com flormam um grupo 2 3 com a fórmula -A -X-A - que, juntamente com o átomo de car2 3 bono a que A e A estão ligados, definem um anel com 5 a 7 átomos em anel então um valor adequado para A ou A , que podem ser iguais ou diferentes, quando cada um é alcileno (1—4C), é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, isopropilideno, propileno, 2-metiltrimetileno, tetrametileno, but-l,2-diilo ou but-1,3- 11 -diilo

Os compostos novos particulares da invenção são, por exemplo, derivados heterociclicos com a fórmula I em que:

(a) Ar^ é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo que pode opcionalmente oonter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre amino, flúor, oloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tero-butilo. metoxi, metiltio, meti lsulfin ilo, metoxicarbonilo, acetamido, difluorometilo, trifluorometilo, aminometilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-oianoprop-2-ilo, cianoautoxi e 2-clanoetoxi;

2 2 3 1 e Ar , Ar , R e R e R tem qualquer das signiflcaç8es atrás definidas;

(b) Ar^ é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo que pode opcionalmente conter um, dois ou três substituintes escolhidos de entre fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoxicarbonilo, difluorometilo e 1 2 12 3 trifluorometilo; e Ar , Ar , R , R e R tem qualquer das significações atrás definidas;

(c) A^ é metileno, etileno, trimetilo, 1-propileno,

2

2-metilprop-l-enileno ou 1-propinileno e Ar , Ar , 12 3

R , R e R tem qualquer das significações atrás definidas;

(d) Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcional mente oonter um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, oiano, carbamoilo, ureido, metilo, metoxi, aliloxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonil, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamido, cianometoxi, carbamoilaetoxi, 2-hidroxietilamino, cianometi- 12 lamino, carboximetilamino, metoxicarbonilmetilami(e)

nalmente conter un substituinte escolhido de entre fláor, cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo metoxi, allloxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilamina, dimetilamina, trifluorometilo, acetanido, cianometoxi, e carbamoilmetoxi,

12 3 e Ar , A , X, R , R e R tem qualquer das significações acima definidas;

(f)

nalmente conter um substituinte escolhido de entre cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, aliloxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfoniloy metilamino, dimetilamino, trifluorometilo,

(g)

(h)

Ar é 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2s6-piridileno ou 4,61112 3

-pirimidiieno; e Ar , A , R , R e R tem qualquer das significações acima definidas;

(i)

T?^· <5 b ί Ίτ>ησΧπι r» rna+1 1 n jí + i 1 η ητηηι ln α'ΗΙη

- 13 ω é hidrogénio, metilo, e tilo, alilo, 2-propinilo

2 2 3 ou cianometilo; e Ar , A , Ar , R eR tem qualquer das significações acima definidas;

3 z (k) R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula

3 —A-X-A - que juntamente com o átomo de carbono a 2 3 que A e A estão ligados, define um anel contendo 4 o o a 7 átomos de anel, A e A , que podem ser iguais ou diferentes, são cada um metileno, etileno, tricnetile no ou tetrametileno e X é óxi, tio, sulfinilo, ou sulfonilo, e cujo anel contém um ou dois substituintes, que pedem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo metoxi, etoxi, aliloxi e 2-propiniloxi; e Ατ^,Α¹,

1

Ar e R tem q ualquer das significações acima definidas;

3 z (l) R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula

3

-A -X-A - que, juntamente com o átomo de carbono a 2 3 que A e A estão ligados, define um anel com 4 a 7 átomos em anel, e os referidos anéis contém um ou dois substituintes alquilo (1-4C) tais que os valo2 3 res particulares dos grupos A e A substituídos com alquilo (Cl-4), incluem por exemplo, etilideno, isopropilideno, propileno, but-1,2-diilo, 2-metil112 prop-1,2-diilo e pent-1,2-diilo; e Ar , A , Ar e R^ tem qualquer das significações acima definidas;

3 z (m) R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula

3 z

-A -X-A que, juntamente com átomo de carbono a que

3

A e A estão ligados, define um anel contendo 5 a z 2 3 átomos em anel, em gue A e A , que podem ser iguais ou diferentes, cada um é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propileno ou tetrametileno e X é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Ar\ a\

2

Ar e Ar tem qualquer das significações acima definidas; ou (η)

3 ζ

R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula

3 z

-A -X-A - que, j untamente com o átomo de carbono a

3 que A e A estão ligados, define um anel contendo 2 3 a 7 átomos âm anel, em que A e A , que podem ser ou diferentes, cada um é metileno, etileno, etilideno trimetileno ou tétraraetileno e X é oxi, tio, sulfi11 2 1 nilo ou sulfonilo; e Ar , A , Ar e R tem qualquer das significaçSes acima definidas;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ute composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico com a formula I em que A^ á fenilo ou nafta-2-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre amino, fluor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo. metõxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfinilo, difluorometilo, trifluorometilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoprop-2-ilo, cianometoxi e 2-cianoetoxi; é metileno, l-propenileno ou 1-propinileno; Ar é 1, 3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre fluor, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, metilamino, dimetilamino, trifluorornetilo, acetamido, cianometoxi, 2-hidroxietilamino, cianometilamino ε carboximetilamino? ou Ar é 3,5-piridileno ou 3,5-piridazinileno;

R¹ é hidrogénio, metilo, etilo, alilo ou 2-propinilo; e

3 ,23

R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A z 2 3 que, juntamente oom o átomo de carbono a que A e A estão ligados, define um anel contendo 5 a 7 átomos ém anel, em que 2 , 3 ,

A e etileno, A e metileno, etileno ou trimetileno, e X é oxi ou tio, e cada anel pode conter um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo, propilo e metõxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Un outro composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico com a fórmula I na qual Ar^ é fenilo ou naft-2-ilo que pode opcionalmente conter

um ou dois substituintes eseolhidos de entre flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, terc-butilo, metiltio, metilsulfinilo, difluorometilo, trifluorometilo e cianometoxi; A é metileno ou 1-propinileno; Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre fluor, emino, nitro, ureido, dimetilamino, trifluorometilo e cianometilamino; ou Ar é 3,5-piridileno?

r! é metilo, etilo ou alilo;

3 2 3 e R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A # 2 3 que, juntamente com o átomo de carbono a que A e A estão ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos em anel, em que A é etileno, A é metileno ou etileno e X é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo alfa em relação a X; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico com a formula I em que Ar^ é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, ciano, metilo, metóxi, difluorometilo e trifluorometilo; A^ é metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno;

Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre flúor, hidroxi, amino, nitro, metóxi, metilamino, cianometoxi e trifluorme2 1 tilo; ou Ar 4 3,5-piridileno; e R^A é hidrogénio, metilo,

3 alilo ou cianometilo; e R e R formam em conjunto um grupo 2 3 com a formula -A -X-A - que, juntamente con o átomo de carbo2 3 no a que A e A estão ligados, define um anel contendo 5 2 / 3 z ou 6 átomos em anel, em gue A* é etileno, A^J é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propileno ou tetrametileno e X é oxi ou tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Un outro composto preferido da invenção compreende um derivado heterocíclico com a fórmula I em que X Ί o i

Ar é naft—2—ilo; A é metileno; Ar á 1,3—fenileno; R é 2 3 hidrogénio ou metilo; e R e R formam em conjunto um grupo

3 ζ com a fórmula -A -X-A que, juriamente com o átomo de carbo2 3 no no qual A e R estSo ligados, define um anel contendo 5 ou 6 átomos An anel, em que Afa é etileno, A^J é metileno, etileno ou etilideno e X é oxi ou tio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto especialmente preferido da invençSo compreende um derivado heteroclclico com a fórmula

I na qual Ar^ é fenilo ou naft-2-ilo; A^ e metileno ou 1-propinileno; Ar^z é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-1,3-fenileno;

ζ o 3

R e metilo; e R“ e R formam em conjunto am grupo com a z 2 3 z fórmula -A -X-A³ que, juntamente com o átomo de carbono a

3 que A e A estSo ligados, define um anel contendo 5 ou 6 2 3 z átomos em anel, em que A é etileno, A é etileno, etilideno ou propileno e X é oxi; ou um seu sal farmaceuticarnente aceitável.

Un outro composto especialmente preferido da invençSo compreende um derivado heteroclclico com a fórmula I na qual Ar^ é fenilo, 4—fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo,

2, 5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-terc-butllfenilo, 4metiltiofanilo, 4-metilsulfinilfenilo, 2-triflorometilfenilo, 2-cianometoxifenilo, 3-cianometoxifenilo, 2-ciano-3-fluorofenilo ou 2-metiltio-5-trifluorometilfenilo; A é 1-propinileno; Ar é 1, 3-fenileno, 5-fluoro-1,3-fenileno, 5-amino-1, 3-fenileno, 5-nitro-l, 3-fenileno, 5-ureido-l, 3-fenileno,

5-dimetilamino-l,3-fenileno, 5-trifluorometil-l,3-fenileno, 5-acetamido-l, 3-fenileno, 4- (2-hidroxietilamino)-1, 3-fenileno ou 5-cianometilamino-l,3-fenileno; ou Ar é 3,5-piridile2. z 2 3 no; R é metilo, etilo, ou alilo; e R e R formam em conz 2 3 junto um grupo com a fórmula -A -X-A - que, juntamente com o z 2 3 átomo de carbono a que A e A estSo ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, no qual c ada A e A^J é etileno e X é oxi, e cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo alfa em relaçSo a X; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Utn outro composto especialmente preferido da invençSo compreende um derivado heterocíclico com a fórmula I na qual Ar^ é naft-2-ilo, 7-fluoronaft-2-ilo, 6,7-difluoronaft-2-ilo, 7-metilnaft-2-ilo, 7-difluorometilnaft-2-ilo, 5-bromonaft-2-ilo ou 5-trifluororaetilnaft-2-ilo?

A é metileno? Ar é 1,3-fenileno, 5-fluoro-1,3-fenileno ou 5-trifluorometil-l, 3-fenileno; R¹ é metilo, etilo ou alilo? e R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula

3 z

-A -X-A que, juntamente com o átomo de carbono a que

3 z

A^z e A^J estSo ligados, define um anel contendo 6 átomos em anel, em que cada a e a é etileno e X é oxi, e cada anel pode conter um substituinte metilo ou etilo alfa em relação a X? ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Compostos específicos especialmente preferidos da invençSo incluem, por exemplo, os seguintes derivados heterocíclicos com a fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4-metoxi-4-/”3-naft-2-ilmetoxi)fenil/tetrahidropirano,

3- metoxi-2-metil-3-/^_3- (naft-2-il metoxi) feniX/tetrabidrc furano, (2RS, 45R)-4-/^-5-fluoro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenol7~4-metoxi-2-metiltetoahidropirano,

4- /^-5-fluoro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/”5-amino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil)-4-metoxitetrahidropirano,

4-metoxi-4-/ 3-(3-fenilprop-2-iniloxi)-5-trifluorometilfenil7tetrahidropirano,

4-/~ 5-fluoro-3- (3- (4-fluoro fenil) prop-2-iniloxi) fenil_7-4metoxitetrahidropirano,

4-/~5-(2-hidroxietilamino)-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metox itetrahidropirano,

4-metoxi-4-/7 3-(3-fenilprop-2-iniloxi)-5-ureidofenil_/ tetrahidropirano,

4-/7 3-(3-(2-clorofenil)prop-2-iniloxi)-5-fluorofenil _J -4-metoxitetrahidropirano,

4-/~5-fluoro-3-(3-(2-trifluorometil)fenilprop-2-iniloxi) fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/73-(3-(3 >5-diclorofenil)prop-2-iniloxi)-5-fluorofenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-/”3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

4-aliloxi-4-Z”3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil_7tetrahidropirano,

4-/7 3-(5-bromonaft-2-ilmetoxi)-5-fluorofenil__7-4-oetoxitetrahidropirano, (2HS,4SR)-4-/~3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2RS,43R)-4-metoxi-2-metil-4-/7 3-(7-netilnaft-2-ilmetoxi) fenil_/tetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-^~3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilf enil__7-4-cnetoxi-2-metiltetrahidropiran o, (2RS,4SR)-4-etoxi-4-/7 3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trif luorometilf eni l__7-2-me ti ltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-/7 5-fluoro-3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)fenil -4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-etoxi-4-/”5-fiuoro-3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi) fenil_7-2-metiltetrahidropirano, (2RS ,4SR)-4-aliloxi-4-/7 3-( 7-í'luoronaft-2-ilmetoxi)fenil_7 -2-metiltetrahidropirano, e (2RS,4SR)-4-aliloxi-2-etil-4-^”3-(naft-2-ilmetoxi)fenll7 tetrahidropirano.

Pode preparar-se ura composto da invenção compreendendo um derivado heterociclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por qualquer processo conhecido que seja aplicável à preparação de compostos estruturalmente parecidos. Esses procedimentos são proporcionados como uma característica adicionai da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos em que, a menos que se diga o contrário, Ar\ A^1-

12 3

Ar , R , R e R tem qualquer das significaçBes anteriores.

(a) A alquilação, na presença de uma base adequada de um composto com a fórmula II com um composto com a fórmula Ar^-A^-Z em que 2 é um grupo substituível, com a condição de, quando existir um grupo amino,

2 imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Ar , Ar , 12 3

R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e se possa proteger qualquer gru po hidroxi por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e era seguida se remover por processos convencionais

12 qualquer grupo protector em Ar , Ar , R , R ou R^y.

Um grupo substituível adequado Z é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, iodo, metanossulfoniloxi ou tolueno-£-sulfoniloxi.

Uma base adequada para a reacção de alquilação é, por exemplo, um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sólio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequados, por exemplo Ii,N-dimeti120

formamida, N,N—dimetilacetamida, sulfóxido de dime— tilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, a uma temperatura na gama de, por exemplo, a 150°C, convenientemente a ou próximo da temperatura ambiente.

Um grupo protector adequado para amino, imino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo por exemplo um grupo alcanoilo (1-40) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi (1-4C) carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou ^-batoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicarbonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessàriamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se, por exemplo, um grupo acilo ou alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou arilo por exemplo por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo t,-butoxicarbonilo, por exemplo, por tratamento com ácido adequado como por exemplo o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou trifluoracético e um grupo arilmetoxicarbonilo como por exemplo um grupo benziloxicarbonilo por hidrogenaçSo com um catalisador utilizando paládio em carvão.

Um grupo protector adequado para um grupo carboxi é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo alquilo (1-40) (especialmente metilo ou etilo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variam necessàriamente com escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo esterificante como por

exemplo um grupo alquilo ou arilmetilo por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente o grupo esterificante como por exemplo um grupo arilmetilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um oatalisador como por exemplo paládio em carvSo.

Um grupo protector adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo (1-40) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmetilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecçSo para os grupes protectores acima referidos variarão n.ceesàriamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo como por exemplo um grupo alcanoilo ou aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo por hidrólise de lítio ou de sódio. Alternativamente pode remover-se um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador como por exemplo paládio em carvão.

Os materiais de partida com a fórmula II podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida é descrita nos Exemplos não-limitativos anexos que são apresentados apenas como ilustração. Os outros materiais de partida necessários são obteníveis por processos análogos aos descritos ou por modificações deles que estão dentro da capacidade ordinária do químico orgânico. 0 material de partida com a fórmula II pode ser obtido, por exemplo, por desprotecção de um grupo protegido do tipo éter com a fórmula III em que é um grupo protector e

12 3

Ar , R , R β R tem as significações anteriores.

Um grupo protector adequado R^ é, por exemplo, um grupo arilmetilo (especialmente benzilo), um grupo tri-alquil(l-4C)8Ílilo (especialmente trimetilsililo ou t_>-butildimetilsililo), um grupo arildialquil (l-4^c)sililo (espeeialmente dimetilfenileililo), um grupo alquilo (1-4C) (especialmente metilo), um grupo alcoxi (1-4C)metilo (espeeialmente metoximetilo) ou um grupo tetrahidropiranilo (espeeialmente tetrahidropiran-2-ilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima referidos variarão necessàriamente com a escolha dos grupos protectores. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo arilmetilo como por exemplo um grupo benzilo, por exemplo, por hidro— genação num catalisador como por exemplo paládio em carvão. Alternativamente pode remover-se um grupo trialquilsililo ou dialquilsililo como por exemplo t^-butildimetilsililo ou dimetilf enileililo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como por exemplo ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou trifluoroacético ou com um fluoreto de metal alcalino ou de amónio como por exemplo fluoreto de sódio, ou preferivelmente, fluoreto de tetrabutilamónio. Alternativamente pode remover-se um grupo alquilo, por exemplo, por tratamento com um alquil (1-4C) sulfureto de um metal alcalino como por exemplo tioaoetóxido de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diarilfosforeto de metal alcalino como por exemplo difenilfosforeto de lítio. Alternativamente pode remover-se um grupo alcoxi (1-4C)metilo ou tetrahidropiranilo, por exemplo por tratamento com um ácido adequado como por exemplo 0 ácido clorídrico ou 0 ácido trifluoroacético.

grupo protector R^ pode ser, por exemplo, um grupo trialquil(l-4C)sililo que pode ser removido enquanto

o grupo protector para um grupo amino, imino, alqui2 12 3 lamino, carboxi ou hidroxi em Ar , R , R ou ír é retido.

derivado de éter protegido com a fórmula III, em 4 que R tem a significação anterior, pode ser obtido por alquilação do álcool terciário com a fórmula IV oom uo agente alquilante com a fórmula R^-Z, em que

Z é um grupo substituível como anteriormente definido, na presença de uma base adequada como acima definida, e desde que ee proteja qualquer grupo amino, imino,

2 3 alquilamino ou hidroxi em Ar , R ou R por um grupo protector convencional.

material de partida do tipo álcool terciário com a fórmula IV pode ser obtido por reacção de um composto com a fórmula R^-0-Ar²-Z em que R^ e Ar² tem as significações anteriores e Z é um grupo halogéneo como acima definido e desde que se proteja qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi em Ar² com um grupo protector convencional, com ou um composto orga-t nometálico com a fórmula R^-M em que R^ é um grupo alquilo(1-4C) como por exemplo butilo e M é um grupo metálico, por exemplo lítio, para se obter um composto organometálico com a fórmula R -O-Ar^-M, ou com um metal como por exemplo magnésio para se obter um composto organometálico com a fórmula R^-0-Ar²-M-Z, e | em seguida se fazerem reagir estes compostos organo2 3 metálicos com uma cetona com a fórmula R -CO-R em 2 3 que R e R tem as significações anteriores, e éesde que se proteja qualquer grupo imino ou hidroxi em R^Z e R^ por um grupo protector convencional.

(b) A alquilação na presença de uma base adequada como acima definida, de um composto com a fórmula V com um composto com a fórmula R^-Z em que R^ e Z tem as significações anteriores, desde que, quando existirem

grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi 12 2 3 em Ar , Ar , R ou R , se proteja qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi por um grupo protector convencional, e em seguida se remover qualquer grupo protector 12 2 3 indesejável em Ar , Ar , R ou R por processos convencionais.

Os materiais de partida com a fórmula V, podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação de exemplos desses materiais de partida é descrita nos Exemplos não limitativos anexos que são proporcionados com o simples objectivo de ilustração. Outros materiais de partida necessários são obtidos por procedimentos análogos aos descritos ou por modificações deles que estão dentro da capacidade habitual de um químico orgânico. 0 material de partida de álcool terciário com a fórmula V pode ser obtido, por exemplo, por alqíiilação, na presença de uma base adequada de um composto com a fórmula -HO-Ar -2 em que Ar tem a significação anterior e Z á um grupo halogéneo como acima definido, com um composto com a fórmula Ar^-A^-Z, em que Ar¹, e Z tem as significações anteriores e desde que qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou 1 2 hidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo protector convencional, para se obter um composto com a fórmula Ar -A -O-Ar -Z. Alternativamente pode obter-se um composto com a fórmula Ar -A -O-Ar -Z, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula Ar¹-A¹-OH em que Ar^ e tem as significações anteriores, com

2 um composto com a fórmula Ζ-Ar -Z, em que Z e Ar tem as significações anteriores. 0 produto assim obtido pode ser tratado com ou com um composto or6 6 ganometálico com a fórmula R -M, em que R é um grupo alíquilo (1-6C) como por exemplo butilo e M é um

grupo metálico, por exemplo lítio, para se obter um composto organometál!co com a fórmula Ar -A -O-Ar -M, ou com um metal tal como magnésio para se obter um composto organoraetálico com a fórmula Ar -A -O-Ar —Μ—Z. Qualquer destes compostos organometálicos pode , 2 ser feito reagir com uma cetona com a formula R 3 —00—R , desde que qualquer grupo imino ou hidroxi em

3

R ou R seja protegido por um grupo protector convencional, para se obter o material de partida álcool terciário pretendido com a fórmula V.

c) Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que A^ é um grupo alcinilo o acoplamento, na presença de um catalisador adequado, de um composto com a fórmula Ar^-Z, em que Ar^ tem a significação acima definida, e Z é um grupo halogéneo como por exemplo iodo, com um composto de etinilo com a fór2 12 mula VI, em que A é alcileno (C-. .) e Ar , R , R e r tem as significações acima definidas.

Um catalisador organometálico adequado é, por exemplo qualquer agente conhecido para esta reacção de acoplamento. Assim, por exemplo, forma-se um reagente adequado quando, por exemplo, se misturam cloreto de bis(trifenilfosfina)/paládio ou de tetraquis (trifenilfosfina)paládio e um halogeneto de cobre, por exemplo, iodeto cuproso.

O acoplamento é geralmente efectuado num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetonitrilo,

1,2-dimetoxietano, tolueno ou tetrahidrofurano, a uma temperatura na gama de, por exemplo 10 a 0O°C, convenientemente a ou próximo de 50°C, e na presença de uma base adequada como por exemplo uma trialquil (1-4C) amina por exemplo trietilamina, ou uma amina ciclica por exemplo piperidina

composto de etinilo com a fórmula VI, utilizado como matéria prima, pode ser obtido, por exemplo por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto com a fórmula II, em que Ar , R , R e R tem as significações anteriores, com um agente alquilante com a fórmula H-c=C-A-Z, em que A tem a significação anterior e Z é um grupo halogéneo, e com a condição de que qualquer grupo ami2 12 no, imino, alquilamino, carboxi ou hidroxi em Ar , R , R ou R seja protegido com um grupo protector convencional.

(^) Para a preparação de compostos com a fórmula I em

2 que Ar ou Ar contém um substituinte alquilsulfinilo 2 3 ou alquilsulfonilo, ou em que R e R formam em conz 2 3 z junto um grupo coma fórmula -A -X-A - e X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, a oxidação de um composto com a fórmula I em que Ar ou Ar contém um substituinte alquiltio ou em que X é um grupo tio.

Un agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a oxidação do grupo tio em sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (como por exemplo o ácido 3-cloroperoxibenzóico ou peroxiacético), um peroxissulfato de metal alquilo (como por exemplo peroximonossulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A rxidação é geralmente efectuada em condições moderadas tanto quanto possível com a quantidade estequiométrica pretendida do agente oxidante de modo a reduzir o risco de uma sobreoxidação e dano a outros grupos funcionais. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetrahidrofurano ou éter t-butilmetílico e a uma temperatura, por exemplo, ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a 35°C. Quando se pretende um composto que contenha um grupo sulfinilo pode também utilizar-se um agente oxidante mais moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num sol27

vente polar como por exemplo ácido acético ou etanol. Deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I contendo um grupo sulfonilo, ele pode ser obtido por oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como a partir do composto tio-correspondente.

(e) Para a preparação de compostos com a fórmula I em

2 que Ar ou Ar contém um substituinte alcanoilamino, a acilação de composto com a fórmula I em que Ar^ ou z

Ar contém um substituinte amino.

Um agente acilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a acilação de amino para acilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto du brometo de alcanoilo (2-6C), na presença de uma base adequada, anidrido de ácido alcanóico adequado, por exemplo um anidrido de ácido alcanóico (2-6), ou um anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo o anidrido misto obtido por reacção dum ácido alcanóico e de um halogeneto de alcoxi (1-4C) carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi (1-4C)carbonilo, na presença de uma base adequada. Em geral a reacção é efectuada num solvente ou diluente adequado como por exemplo cloreto de metileno, acetona, tetrahidrofurano ou éter t-butilmetílico e a uma temperatura de, por exemplo, ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a 35°C. A base adequada quando é necessária é, por exemplo, piridina, 4— -dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfollna, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um car boxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio, (f) T_oda a preparação dos compostos com a fórmula I em que R é alcanoilo ou benzoilo contendo opcionalmente

um substituinte como acima defirido, a acilação de um composto com a fórmula I em que R^ é hidrogénio. Para a preparação dos compostos com a fórmula I em que r! é alcanoilo a reacção de acilação pode ser efectuada utilizando, por exemplo, um agente acilante adequado como acima definido. Para a preparação de compostos com a fórmula I em que R é benzoilo contendo opcionalmente um substituinte a acilação pode ser efectuada utilizando, por exemplo, um halogeneto de benzoilo, por exemplo um cloreto ou um brometo de benzoilo, por exemplo na presença de uma base adequada tal como acima definida.

(g) Para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar^ contém um substituinte alcenilo ou A^ é alcenileno, a redução do composto correspondente em que Ar^ contém um substituinte alcinilo ou A^ é alcinileno. Nas condições gerais convencionais para a redução de um grupo alcinilo ou alcinileno. Assim, por exemplo a redução pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto de alcinilo ou de alcinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado. Um solvente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrof urano ou éter _t-butilmetílico. Uta catalisador metálico adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte, por exemplo carvão ou sulfato de bário.

Utiliza-se de preferência um catalisador de sulfato de paládio em sulfato de bário para evitar essencialmente a sobre-redução do grupo alcinilo ou alcinileno para um grupo alquilo ou alcileno respectivamente. A reacção é geraimente efectuada à temperatura ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a 35°C.

Alternativamente a redução pode ser efectuada tratando uma solução do composto de alcinilo ou alcinileno num solvente ou diluente inerte com uma mistura adequada como por exemplo uma mistura 1:1 de um hidreto organometálico, por exemplo um hidreto de dialquil(1-6C)-alumlnio como por exemplo hidreto de diisobutil-alumínio, e um alquil-metal por exemplo um alquil(1-6C)-lítio como por exemplo metil-lítio. Utn solvente ou diluente inerte adequado ê, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico ou éter t-buti Imeti lico e, em geral, a reacção é efectuada a uma temperatura, por exemplo, na gama de -25°C até à temperatura ambiente (especialmente -10 a 1O°C).

(h, Para a preparação de compostos com a fórmula I em que

Ar contém um substituinte alcoxi ou alcoxi substituído, ou um substituinte alquilamino, dialquilamino ou alquilamino substituído, a alquilação de composto com a fórmula I em que Ar contém um substituinte hidroxi, ou um substituinte amino.

Urn agente de alquilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a alquilação de hidroxi para alcoxi ou alcoxi substituído, ou para a alquilação de amino para alquilamino, dialquilamino ou alquilamino substituído, por exemplo um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituído, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo (1-6C), na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reocção de alquilação é, por exemplo um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo N, N-dimeti1formamida, sulfóxido de dimetilo, acetona,

1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma tem30 (i)

peratura na gama de, por exemplo 10 a 15O°C, convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela.

Para a preparação de compostos com a fórmula I em

2 z que Ar ou Ar contém um substituinte amino, a redução de um composto com a fórmula I em que Ar¹ ou Ar² contém um substituinte nitro.

Um agente redutor adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido para a redução de um grupo nitro num grupo amino. Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo platina metálica finamente dividida (obtida por redução de óxido de platina, localmente). Utn solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano.

Um agente redutor adequado adicional é7 por exemplo, um metal activado como por exemplo ferro activado (produzido lavando pó de ferro com uma solução diluída de um ácido como por exemplo ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode ser efectuada aquecendo uma mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado como por exemplo uma mistura de água e de um álcool, por exemplo metanol ou etanol a uma temperatura na gama de, por exemplo, 50 a 15O°G, convenien temente a ou próximo de 70°C.

Quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Quando se pretender uma forma op31 -

ticamente activa de um composto com a fórmula I, ele pode ser obtido efectuando um dos procedimentos acima mencionados utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica do referido composto utilizando um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo aqueles que possuem as fórmulas II, III, IV e V e esses compostos são proporcionados como uma característica adicional da invenção.

Tal como acima referido, os derivados heterocíclicos com a fórmula I são inibidores da enzima 5-LO. Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um ou mais dos procedimentos convencionais a seguir apresentados:

a) Utn sistema de ensaio de enzima espectrofotométrico ln vitro, que determina as propriedades inibidoras de um composto de ensaio num sistema de células livres utilizando 5-LO isolada de neutrófilos de cobaia tal como descrito por D. Aharony e R.L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261(25), 11512-11519).

Este ensaio proporciona uma medida das propriedades inibidoras intrinsicas contra 5-LO solúvel num ambiente extracelular.

b) Um sistema de ensaio ln vitro envolvendo incubar-se um composto de ensaio com sangue humano heparinizado, antes de um ataque com o ionoforo de cálcio A23187 e em seguida medindo indirectamente os efeitos inibidores em 5—LO determinado a quantidade de LTB^ utilizando o radioimunoensaio específico descrito por Carey e Forder (F. Carey e R.A. Forder, Brlt. J.

Eh armacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utilização de conjugado de proteína-LTB^ produzido utilizando o procedimento de Young e col. (Prostaqlandins, 1983, ¢4), 605-613). Os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclooxigenase que está envolvida na via metabólica alternativa para o ácido araguidónico e que dá origem às prostaglandinas, tromboxanos e metabólitos relacionados) pode ser medida ao mesmo tempo utilizando o rádioimunoensaio específico para o tromboxano B₂(TxB₂) descrito por Carey e Forder (ver acima). E_ste ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra a 5_l_d θ também da ciclooxigenase para a presença de células e proteínas do sangue. Ele permite a determinação da selectividade do efeito inibidor na 5-LO on ciclohexigenase.

c) Um sistema de ensaio ex-vivo, que é uma variante do ensaio b) de cima, envolvendo a administração de um composto de ensaio (habitualmente por via oral como suspensão produzira quando uma solução do composto de ensaio em sulfoxido de dimetilo é adicionada a carboximeti1celulose), recolha do sangue, heparinização, ataque com A 23187 e rádioimunoensaio de LTB^ e TxB₂· Este ensaio proporciona uma indicação da biodis ponibilidade de um composto de ensaio como inibidor da 5-LO ou ciclooxigenase.

d) Um sistema de ensaio in vltro envolvendo a medida das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de LTC^ e PGE^ induzida por zimosano ou macrofagos residentes peritoneais do rato, utilizando o procedimento de Humes (j. L. Humes e col, B-iochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) e um sistema de rádioimunoensaio convencional para medir LTC₄ β FGE₂· Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos inibidores contra a 5-LO e ciclooxigenase num sistema não-protéico.

e) Um sistema In vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico no modelo da pele do rato do coelho desenvolvido por D. Aked e col (Brit. J. Pharmacol.. 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um podelo in vivo para inibidores de

5-LO administrados topicamente ou oralmente.

f)

Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado oralmente ou intravenosamente numa broncoconstrição dependente de leucotrieno induzida por ataques de antigene em cobaias prá-doseadas com um anti-histamínico (mepiramina), um agente bloqueante β-adrenérgico (propanolol) e um inibidor da clclohexigenase (indometacina), utilizando o procedimento de W.H. And$rson e col. (Britlsh J Pharmacology, 1983, 78 (1),

67-574). E_ste ensaio proporciona um ensaio adicional in vivo para detectar os inibidores de 5-LO.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos com a fórmula 1 variem com alterações estruturais como ó de esperar, em geral os compostos com a fórmula I possuem efeitos inibidores de 5-LO nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos ensa. acima mencionados a)-f) os

Ensaio a): na gama de, por exemplo,0,01-30 jaíl;

Ensaio b) : (LTB^) na gama de, por exemplo,0,0l-4<

(TxB₂)na gama de, por exemplo, 40- 200 &

E_nsaio c): oral (Έ,ΤΒ^)na gama de,por exemplo,

1-200 mg/kg;

E_nsaio d): IC^ÍLTC^Jna gama de,por exemplo, 0.001- ΙμΜ, IC^ÍFGE )na gama de, por exemplo, 20-1000jiM;

Ensaio e) t inibição da inflamação na gama de, por exemplo, 0.3-100 ug intradermicamentej

Ensaio f): ED^na gama de, por exemplo, 0.5-10 mg/kg i. v.

Não se detectou qualquer toxicidade adversa ou outros efeitos adversos nos ensaios c), e) e/ou f) quando os compostos com a fórmula I são administrados em vários múltiplos ds sua dose ou concentração inibidora mínima.

Assim, como por exemplo, o composto 4-metoxi-4-/~3_(naft-2-ilmetoxi)fenil/tetrahidropirano e IC50 0# 1 contra LTB₄ e > 40 _zuM contra Txb2 no ensaio b), um valor de ΕΌ^θ oral de 5 mg/kg contra LTB₄ no ensaio c).

Em geral os compostos com a fórmula I particularmente preferidos tem um valor de IC_5Q < 1 jiM contra LTB₄ > e 40 uíl, contra TXB2 no ensaio b), e um valor de ED^q oral de < 100 mg/kg contra LT3₄ no ensaio c).

Estes compostos são exemplos de derivados heterocíclicos da invenção que apressntam propriedades inibidoras selectivas para a 5-L0 em oposição à ciclooxigenase, propriedades selectivas que se esperam provocar uma melhoria nas propriedades terapêuticas, por exemplo uma redução e ou isenção de efeitos gastrointestinais laterais frequentemente associados com os inibidores da ciclooxigenase como por exemplo indometacina.

De acordo com uma outra característica da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um derivado heterociclico com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode ter a forma adequada para utilização oral, por exemplo um comprimido, cápsula,

solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para uso tópico, por exemplo um creme, pomada, gel ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo uma inalação, uma pulverização nasal ou gotas nasais; para utilização vaginal ou rectal, por exemplo um supositório; para a administração por inalação, por exemplo na forma de um pó ou de um aerossol líquido finamente dividido; para utilização sub-lingual ou bocal, por exemplo um comprimido ou cápsula, ou para uso parentérico (incluindo administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa esterilizada.

A_g composições acima referidas podem ser em geral preparadas de modo con \encional utilizando excipientes convencionais.

A quantidade de ingrediente activo (isto é o derivado heterocíclico com a fármula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) que se combina com um ou mais excipientes para produzir uma simples forma de dosagem, variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. P_or exemplo, uma formulação dirigida a administração oral a um ser humano conterá geralmente, por exemplo. O,5 mg a 2 g do ingrediente activo em associação com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. Ag formas de unidade de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se un derivado heterocíclico com a fármula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no método de tratamento de um ser humano ou animal, por meios terapêuticos.

A invenção também inclui um método de tratamento de uma doença ou de uma condição médica mediada isoladamente ou em poder parte por um ou mais leucotrienos que compreende administrar-se a um animal de sangue quente, que necessite desse tratamento, uma quantidade eficaz de um ingrediente activo tal como acima definido. A invenção também proporciona a utilização desse ingrediente activo na preparação de um novo medicamento para utilização numa doença ou condição médica mediada por leucrotrlenos.

A dimensão da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um derivado heterocíclico com a fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e estabilidade das condições, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como acima mencionado, os derivados heterociclicos com a fórmula I são úteis no tratamento das dondições alérgicas e inflamatórias que são devidas isoladamente ou em parte aos efeitos dos metabólicos do ácido araquidénico que aparecem pela via linear (catalisada para 5-LO) e em particular dos leucotrienos, cuja produção é mediada por 5-LO. Tal como acima mencionado, essas condições incluem, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, rinite alérgica, choque alérgico, psoriase, dermatite atópica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, artrítica e doença da inflamatão das articulações e doenças inflamatórias do baço.

Na utilização de um composto com a fórmula I para fins terapêuticos ou profiláticos deve geralmente administrar-se uma dose diária na gama de, por exemplo, 0,5 a 75 mg de peso corpóreo, dada, se necessário, em doses separadas. Sm geral administra-se doses inferiores guando se utiliza uma via parentérica. Assim, por exemplo, para adminis· tração endovenosa, utiliza-se geralmente uma dose na gama de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corpóreo. De modo semelhante para a administração por inalação, utilizar37

-se-á una dose na gama de, por exemplo O,5 mg a 25 mg por kg de peso corpóreo.

Embora os compostos com a fórmula I sejam principalmente valiosos como agentes terapêuticos qara utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles são também úteis quando se pretende inibir a enzima 5-LO. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Em virtude de seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos com a fórmula I tem certos efeitos citoprotectores, por exemplo eles são úteis na redução ou supressão de alguns efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteroidais inibidores da ciclooxigenase (NSAIA), como por exemplo a indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicam. Além disso, a co-administração de um inibidor de 5-LO com a fórmula I com um NSAIA pode resultar numa redução da quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. D₉ acordo com uma caracteristica adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um derivado heterociclico com a fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como acima definido, em associação ou mistura com um agente anti-inflamatório não-esteroidal inibidor da ciclooxigenase (tal como acima mencionado), e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os efeitos cicloprotectores dos compostos com a fórmula I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo laboratorial padrão que determina a protecção contra a ulceração induzida por indometacina ou induzida por etanol no sistema gastrointestinal dos ratos.

As composições da invençSo podem também conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhe eidos valiosos para a doença a tratar. Assim, por exemplo, pode também estar utilmente presente um Inibidor conhecido para a agregação das plaquetas, um agente hiperlipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vaso vasodilatador, numa composição farmacêutica da invençSo para utilização no tratamento de uma doença ou condiçSo carflíaca ou vascular. De modo semelhante, como exemplo, pode também estar utilmente presente um antihistamínico, esteróide (como por exemplo dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, inibidor de fosfodiasterase ou um estimulante beta-adrenérgico numa composição farmacêutica da invençSo para utilização no tratamento de uma doença ou condição pulmonar.

Os compostos com a fórmula I podem também ser utilizados em combinação com antagonistas de leucotrieno como por exemplo os referidos nas especificações das P_atentes Europeias N^s 179619, 199543, 220066,

2272441, 242167, 290145, 337765, 337766 e 337767, que sSo aqui incorporadas como referência.

A invençSo será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitativos nos quais, a menos que se diga o contrário:

(i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio e os procedimentos de processamento forem efecfcuados após remoção dos sólidos residuais por filtração?

(ii) as operações forem efectuadas à temperatura ambien, o te, isto e na gama de 18-20 C e numa atmosfera de um gás inerte como por exemplo o árgon?

(iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento rápido) e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) forem efectuadas em sílica Merk Kiesselgel (Art.

9385) obtida de E. Merck, Darmstadt, República Federal da Alemanha;

(iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos atingíveis;

(v) os produtos finais com a fórmula I tem microanálises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por técnicas de RMN e espectroscopia de massa;

(vi) os intermediários não foram geraimente totalmente caracterizados e a sua pureza foi deterçainada por cromatografia de camada fina, análise por infravermelhos (iv) ou de RMN;

(vii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados usando um dispositivo de ponto de fusão automático Mettler SP62; os pontos de fusão para os produ dutos finais com a fórmula I foram determinados após recristalização de um solvente orgânico convencional como por exemplo etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura; e (viii) a rotação específica, ^âe ^^uz plana polarizada foi determinada utilizando a linha D do sódio (5890 Angstroms), a 2D°C, e utilizando geraimente concentrações de amostra com aproximadamente um g/100 ml de solvente.

5XEMPID 1

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos uma mistura de 4-hidroxi-4-/“3-(nafta-2-ilme toxi)fenil_/-tetrahidropirano (1,9 g), hidreto de sódio

(0,27 g de uma dispersão a 50% p/p em óleo mineral), 1,4,

7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (de agora em diante referido como 15-coroa-5, 0,2 g) e tetrahidrofurano (10 ml). Adi cionou-se iodeto de metilo (0,35 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-raetoxi-4-/^-3—(naft-2—ilmetoxi)fenil/tetrahidropirano (1,8 g, 94%), p.f. 66, 5-67, 5°C.

Obteve-se o composto de partida 4-hidroxi-4-/~3-(naft-2-ilmetoxi)fenil? tetrahidropirano da forma seguinte:

Preparou-se um reagente de Grignard por aquecimento de uma mistura de 3-(naf-2-ilmetoxi)bromobeneno (3 g), pó de magnésio (0,23 g) e tetrahidrofurano (12 ml) a 3O°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se o reagente para 20°G e adicionou-se uma solução de tetrabidropiran-4-ona (0,88 ml) em tetrahidrofurano (5 ml). Aqueceu-se a mistura a 30°C durante 15 horas, evaporou-se e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada, secou-se (MgSO₄) e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7:3 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-hidroxi-4-^3-(naft-2-ilmetoxi) fenil_7 tetranidropirano (2,06 g,

2%), p.f. 13O-131°C.

EXEMPLO 2

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado o éter cíclico

adequado em vez de 4-hidroxi-4-/“3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_7 tetrahidropirano. Obtiveram-se assim os compostos da seguinte tabelas vi ο

ϊΰ

ΙΌ

-X

Β>

ο

Εΰ

ΓΌ

Ω	fcd
Ο
Β	ro
•tí	Β
Ο	•tí
m	Η
«+	Ο
ο	ΙΌ
	«
ΙΟ	1

tabela ια χ^-'- χ-*>. Ω

Ω Ω W ΓΌ

Τ Τ' ι , IV

ΓΌ ΓΌ

ΓΌ ΓΌ

Ω χ-

Ω Ω Ω EC Ω Κ W tl x-- τ

ΓΌ ΓΌ ΙΌ S ΓΌ VI ΓΌ ΙΌ ί»

VI

-0	Ω	Ι-	Η*	00
νθ	*->	ο	Ο	<Ο
1	ro	σι	σ	1
00	ο	•	1	<£>
ο		Η	Η	ο
		Ο	Ο
		-J	-Ό

X-x IQ

Ο ·

Ω Η}

-> VI VI -J VI —J 03 -Ό Ο -4 >2.

W φ

σ ρΗΒ ro c+

Ο

NOTAS

a O produto apresentava as seguintes características

Sinais RMN (CDCl^, valores 5 1.6-2.25(m,

6H), 3.05(3, 3H), 3.5-4.15 (m, 4H), 5.23(s, 2K), 6.8-7.7 (m, 7H), 7.7-7.8 (tn, 4H).

Os materiais de partida de éteres cíclicos adequados foram obtidos utilizando o procedimento descrito parcialmente no Exemplo 1 que se refere à preparaçao dos materiais de partida com a excepção de ee ter utilizado o aldeído ou cetona adequados em vez do tetrahidropiran-4-ona. Obtiveram-se assim os materiais de partida dos éteres cíclicos descritos na seguinte tabela TABELA IB

iMaterial de	I !	1	1 1	1 Λ.
1 partida para	t t Ia2 Ix	1 a3	‘ p.f. 1 n	‘Rendimento 1
|o Exemplo 2:	1 A | A | f		(°c)	(0)
|Composto N2	1 !	1 1	1	1 1 .....
1 la	1 i jCH2 10	1 (°H2>2	[ 89-90	1 j 65
1 2		j CH(Me)	j 100-101	j 30
1 3 |	j(CH?)?|S	1 <CH2>2 i	| 140-141	1 59
1 4b 1	|ch2 j0	| (°η2)4 |	1 115-116	j 30
1 5c 1	ICH2 10	| <ch2>3 1	l | óleo	J 46

NOTAS a O 3-cetotètrahidrofurano, utilizado coroo material de partida, £oi obtido por uma oxidação de Swem do 3-hidroxitetrahldrofurano utilizando o procedimento descrito em J. Org. Chem.. 1978, 43, 2480.

b O 3-cetooxepano (0,17 g; 26%), utilizado como material de partida foi obtido por hidrogenação de uma solução de 2, 3,4, 5-tetrahidrooxepin-3-ol (O, 6 g? Chem.

& Ind·, 1985, 600) em etanol (30 ml) na presença de catalisador de paládio a 5% em carvão, seguido de uma oxidação de Swera do 3-hidroxioxepano resultante utilizando o procedimento descrito em J. Org. Chem., 1978, 43, 2480.

c O 3-cetotetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido por uma oxidação de Swem do

3-hidroxitetrahidropirano (J. Org. Chem-, 1985, 50, 1587) utilizando o procedimento descrito em J. Org. Chem.. 1978, 43, 2480.

EXE/PIO 3

Adicionou-se uma mistura de (2RS,4SR)-4-(3-benziloxi—

-5-fluorofenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (o, 45 g) e dimetil formamida (5 ml) arrefecida num banho de gelo, hidreto de sódio (0,068 g de uma dispersão a 55% p/p em, óleo mineral) e agitou-se a mistura durante 4 5 minutos. Adicionou-se iodeto metilico (0,11 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Pemoveu-se o banho de gelo e agitou-se mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Deitou-se a mistura em agua (15 ral) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 15 ml). Lavaram-se oe extractos combinados co« uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (\gSO₄) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando usa mistura lOtl v/v de tolueno e — 45 — -jK-acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim como óleo, (2RS,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-metoxi-2-meti1-tetrahidropinano (0,33 g, 71%).

Espectro RMR (CEGl^; £> valores) 1.18 (d, 3H), 1,52 (par de pares, ÍH), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 6.60 (par de tripletes, ÍH), 6.70 (par de tripletes, ÍH), 6.80 (t, 1H), 7.3-7.44 (m, 5H); Espectro de massa P m/e 33Oj

Análise Elementar Encontrado 0, 72,5; H, 7.1;

^2o^H23^FO3 necessita de 0, 72,7; H, 7.0%.

(2RS,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil )-4-h.idroxi-2-metiltetrahidropirano como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistura de álcool benzílico (10 g), hidreto de sódio (4,44 g de uma dispersão a 50% p/p em óleo mineral) e dimetilacetamida (180 ml); adicionou-se l-bromo-3,5-difluorobenzeno (10,65 ml) e agitou-se durante duas horas a mistura que sofreu uma reacção exotérmica. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (HgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 20;1 v/v de éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim como líquido o éter benzil-3-bromo-5-fluorofenílico (19,5 g, 75%).

Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (6.5 ml de uma solução 1,6 tí em hexano) a uma solução de uma parte (2,81 g) do éter de benzilo assim obtido em tetrahidrofurano (50 ml) que tinha sido arrefecida para -78°C e agitou-se esta mistura à temperatura durante 40 minutos, Adicionou-se uma solução de 2-metiltetrahidropiran-4-ona (1,14 g; J. Amer. Chem. Soo., 1982, 4666) em _ 46 tetrahidrofurano (5 ral), e agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos, e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. A<gicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 30 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se, Purificou-se o resíduo, contendo uma mistura de diastereoisómeros, e separaram-se os isómeros por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 5:1 v/v de tolueno de acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (2RS,4RS)-4-(3-benziloxi-5-fluoro<fenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (0,74 g, 24%) como óleo, isto á os substituintes 2-metilo e 4-hidroxi estão numa relação trans:

Espectro RMN (CDCl^, valores S ) 1.20 (d, 3H), 1.58 (larga s, IH, OH), 1.52 (s, 2H), 1.99-2.14 (m, IH), 3.86-4.02 (m,

3H), 5.05 (s« 2H), 6.60 (dobleto de tripletos, IH), 6,80 dobleto de tripletos, IH), 6,90 (s, IH), 7, 28-7.48 (tr., 5H, aromático);

e (2SR,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-hidroxi-2metiltetrahidropirano (1,52 g, 48%), p.f. 82-83°C, isto é os substituintes 2-metil e 4-hidroxi estão numa relação cis:

Eopectro RMN (CDC1₃ valores 5) 1,21 (t, 3H), 1.66 (dobleto de dobletos, IH), 1.80 (larga s, IH, OH), 1.96 (tripleto de dobletos, IH), 2. 23-2.35 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3,94 (dobleto de quartetos, 1%), 5.05 (s, 2H), 6.64 (dobleto de tripletos, lii), 6.79 (dobleto de tripletos, IH), 6,87 (s, IH), 7.30-7.4 2 (m, 5H, aromático).

EXEMPLO 4

Repetiu-se o procedimento descrito no

Exemplo 3 com a excepção de se terem utilizado como material de partida o outro diastereoisómero descrito na parte do

Exemplo 18 que se refere à preparação de materiais de partida, nomeadamente o (2SR, 4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4— ’bad ORIGINAL

hidroxi-2-metiltetrahidropirano. Obteve-se assim o (2SR, 4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, como um óleo (75%):

Egpectro RMN (CDCl^, valores £> ) 1.20 (d, 3.i), 1.60 (doblete de dobletes, IH), 1.91 (triplete de dobletes, Iii), 2.22-2.3 2 (m, 2H), 2.88 (s, 3h), 3.3-3.43 (m, 2h), 3.9-4.14 (m, IH), 5.06 (s, 2h) , 6.65 (doblete de tripletes, U, 6.74 (doblete de tripletes, lh), 6,81 (t, IH), 7,3-7.44 (m, 5h) ;

Egpectro de Massa P m/e 330;

Análise Elementar Determinado C, 72,6; H, 7,1;

^C20^H23^F03 ^necessí^ta C, 72, 7; H, 7.0%.

EXEMPLO 5

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura de (2R5,4SR)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil )-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano (0,35 g), brometo de

3-fenilprop-2-inilo (0,315 g), carbonato de potássio (0,3

g) e dimetilformamida (5 ml). Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou—se (MgSO^) e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 97,5:2,5 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (2RS,4SR)-4-/ 5-fluoro-3- (3-fenilprop-2-iniloxi) fenil_/-4-metoxi-2-metil· tetrahidropirano (0,37 g, 72%), como óleo;

Espectro RMN (CDCl , valores ) 1.19 (d, 3h), 1.55 (doblete de dobletes, lh), 1.87-2.02 (m, 5h), 3.0 (_s, 3%), 3.8-3.95 (m, 3ii), 4.9 2 (s, 2h), 6.64-6,78 (tn, 2h), 6,88 (g, lh), 7,24-7, 98 (tn, 5h);

Egpectro de M_assa P m/e 354;

Análise Elementar D_eterminado C, 72,0; H, 6, 2;

^C22^H23^F03·^{0,5 Et0Ac necess}i^{ta c}« 72,3; ii, 6,8%.

(2RS, 4SR)-4- (5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte: , —- 48 - _BAD ORIGIN^A'

Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 4 horas uma mistura de (2RS,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-metoxi-2-metiltetrabidropirano (1,58 g;

Ex. 3), catalisador de 10% de paládio em carvão (o, 16 g) e etanol (30 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1 g, 87>_O), p.f. 127°C.

il ID 6

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar como material de partida o outro diasteroisómero, nomeadamente (2SR,4SR)-4-(5—fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano. Obteve-se assim o (2SR, 4SR)-4-^/ 5-fluoro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_/-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano como óleo (78%);

Espectro RMN (CDCl^, valores Ó ), 1.18 (<3, 3h) , 1.62 (doble da dobletes, ÍH), 1,93 (tripletes de dobletes, lf-l), 2,3 (m, 2H), 2,90 (_s, 3i-l), 3,4 (m, 2:i), 3,96 (doblete de quartetes, ÍH), 4,93 (_s, 2X), 6,68-6,83 (m, 2H), 6,91 (_s, l?í),

7, 25-7.48 (m, 5h) ;

Espectro de massa P m/e 354;

Análise Elementar Determinado C, 72,6; H, 5,3;

^22^H23^°3* ^ο·33 EtOAc necessita C, 73,0; H, 6,7%.

(23R,4SR)-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil) -4-metoxi- 2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido utilizando o procedimento de hidrogenálise descrito na parte do Exemplo 5 que se refere à preparação de materiais de partida com a condição de se escolher o diastereoisómero adequado (Ex. 4). Obteve-se assim o material de partida pretendido (95%) p.f. 116°0

EXEMPLO 7

Repete-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando o agente alquilante adequado e o fenol ~ ⁴⁹ ” BAD ORIGINAL

adequado. Obtiveram-se os compostos descritos na seguinte tabela:

NOTAS

a. Os produtos apres-ntavam os seguintes sinais característicos de RMN (CDCly valores delta): 2.0 (m, 4h) , 2,98 (s, 3li), 3.82(m, 4H), 4.92 (s, 2H), 7.0-7,4 (m, 9 H) .

O 4- (3-b idroxi f enil) -4-metoxitetr ahidropirano utilizado como material de partida foi utilizado da forma seguinte:

Preparou-se o brometo de 3-metoximetdixifenilo por reacção do 3-bromofenol e dimetoximetano utilizando o procedimento geral descrito em Synthesis, 1976, 244. Preparou-se um reagente de G_rignard por aquecimento de uma mistura de brometo de 3-metoximetoxifenilo (6 g), magnésio (0,66 g) e tetrahidrofurano (34 ml) a 30°C durante 2 horas. Arrefeceu-se o reagente para a temperatura amblhente e adicionou-se gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (2,76 g) em tetrahidrofurano (2 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas e evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio, secou-se (ilgSO^) e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o

4-hidroxi-4-(3-metoximetoxifenil)-tetrahidropirano (4,5 g, 69%), como óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos uma mistura de uma parte (2 g) do produto assim obtido, (dispersão de hidreto de sódio a 55% p/p em óleo mineral, 0,74 g) e tetrahidrofurano (50 ml). Adicionaram-se iodeto de metilo (1,42 ml) e 15-coroa-5 (0,1 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. E^aporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou— -se (KgSO^) e e vapDcrou-se. Obteve-se o 4-metoxi-4-(3-metoximetoxifenil) tetrahidrof urano (2,1 g, 98%), como óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas, uma mistura do produto assim obtido, ácido clorídrico concentrado (0,8 ml), isopropanol (3,5 ml) e tetrahidrofurano (15 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO₄) e evaporou-se. Obteve-se assim o 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidrofurano (1,54 g, 93%), como óleo inco51

lor, que foi utilizado sem purificação adicional.

b. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCly valores delta) 1.75-2.0 (m, IH), 2,3-2,75 (m, lH), 2.93 (s, 3H), 2.94 (s, 3h) . 3.0-3,91 (ra, 5H), 4.91 (s, 2H), 6.85-7,6 (m, 9h).

Os grupos 3- e 4-metoxi estavam numa re1aç So-trans.

O (3RS,4SR)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetoxitetrabidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Aqueceu-se a 80°C durante 5 horas, uma mistura de 4-hidroxi-4-(3-metoximetoxifenil)tetrahidropirano (2 g), peneiros moleculares com 5 Angstrom(20 g) e tolueno (20 ml). Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo sucessivamente com tolueno e acetona. Combinaram-se o filtrado e lavagens combinadas e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente Obteve-se assim o 2,3-dihidro-4-(3-metoximetoxifenil)-6h-pirano (1,3 g, 70%), como óleo.

A^icionou-se o ácido m-cloroperbenzóico (1,53 g) a uma suspensão agitada do produto assim obtido (1,3 g), bicarbonato de sódio (0,75 g) e cloreto de metileno (15 ml) que tinha sido arrefecida para O°C, e agitou-se a mistura a 0°C durante uma hora e em seguida à temperatura ambiente durante 15 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com cloreto de metileno. Lavaram-se o filtrado e lavagens combinadas com uma solução aquosa diluída de hidróxido d? sódio, e com água, secaram-se (í-ígSO^) e evaporaram-se. O epóxido (1,2 g, 92%) assim obtido foi utilizado sem purificação adicional.

Utilizou-se o procedimento descrito em Tet. Let. 1968, 24, 1775 para fazer reagir o epóxido (1,2 g) acima obtido com hidróxido de sódio. O produto assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:2 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-4-(3metoximetoxifeniDtetrahidropirano (0,7 g, 65%) como óleo; estando os grupos 3- e 4-hidroxi numa reiação-trans.

Fez-se reagir o produto assim obtido com iodeto de metileno (4-equi valentes) na presença de hidreto de sódio (2.5 equivalentes) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o (3RS, 4SR)-3,4-dimetoxi-4- (3-metoximetox if enil) tetr ah idropir ano (0,58 g, 77%) como óleo.

Fez-se reagir o produto assim obtido com acido clorídrico utilizando o procedimento descrito no terceiro parágrafo da parte da Nota a. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0.44 g, 92%), p.f. 146-148°C.

c. O (3RS,4SR)-3-hidroxi-4-(3-hidroxifenil)-4-metoximetoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito no primeiro parágrafo da parte da Nota a. anterior que se refere á preparação dos materiais de partida, com a excepção de brometo de 3-benziloxifenilo em vez do brometo 3-metoximetoxifenilo. 0 produto assim obtido foi desidratado utilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo da parte da Nota b. anterior que se refere à preparação dos materiais de partida. Obteve-se o 4-(3-benziloxifenil)-2,3-dihidro-6H-pirano que foi oxidado e o epóxido assim obtido foi feito reagir com hidróxido de sódio utilizando os procedimentos descritos nos segundo e terceiro parágrafos da parte da Nota b. anterior que se refere à preparação dos materiais de partida. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil)-3,4-dihidroitetrahidropirano com um rendimento global de

42%, como óleo, estando os grupos 3- e 4-hidroxi numa relação-trans.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura do produto obtido (1,76 g), imidazole (2 g), cloreto de terc-butildirnetllsllilo (2,26 g) e dimetilformamida (6 ml). Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil)-3-(terc-butildlmetilsililoxi)-4-hidroxitetrahidropirano (1,9 g, 78%), p.f. 9O-92°C.

O produto assim obtido foi metilado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil)-3-(terc-butildimetilsililoxi(-4-metoxitetrahidropirano (1,69 g, 89%), como óleo.

Adicionou-se o fluoreto de tetra-n-butilamónio (1% em tetrahidrofurano; 16 ml) a uma mistura do composto acima obtido de tetrahidrofurano (32 ml) e agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo assim obtido entre éter dietílico e água. Secou-se a fase orgânica (ílgS0₄) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o (3RS,4SR)-4-metoxitetrahidropirano (1,06 g, 367-), p.f. 85-86°G.

Agitou-se à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio durante 15 horas uma mistura do produto assim obtido, catalisador de 1077 de paládio em carvão (0,1 g) e etanol (20 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se obtendo-se assim o material de partida pretendido (0,7 g.

927ο). p.f. 159-16O°C

d. 0 (3SR, 4SR)-4—(3-h idroxi fenil)-3,4-dimetoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Oxidou-se o 4-(3-benziloxifenil)-2, 3-dihidro-6H-pirano, obtido como descrito na Nota c. anterior utilizando o procedimento descrito na segunda parte da Nota b. anterior que se refere à preparação dos materiais de partida. Glivou-se o epóxido (1 g) assim produzido, utilizando o procedimento descrito em J. Org. Chem., 1979, 44 1646, para se obter o (3RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil)-3,4-dihidroxi tetrahidropirano (1,06 g, 98%) que foi utilizado sem purificação adicional.

Fez-se reagir uma parte (0,5 g) do produto assim obtido com iodeto de metiio (4 equivalentes) na presença de hidreto de sódio (2,5 equivalentes) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. O produto assim obtido foi tratado com hidrogénio na presença de paládio utilizando o procedimento descrito no último parágrafo da Nota c. anterior. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,3 g, 67%), p.f. 155-156°C.

EXEMPLO 8

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando o agente alquilante adequado eo fenol adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela:

TABELA III

NOTAS

a. O (2RS,3SR)-3-(3-hidroxifenil)-3-metoxi-2-metiltetrahidrofurano utilizado como material de partida foi preparado da forma seguinte:

Repetiram-se os procedimentos descritos na Nota a. do Exemplo 7 com a excepção de se ter utilizado a

2-metiltetrahidrofurano-3-ona em vez da tetrahidropiran-4-ona. Obteve-se assim o material pretendido de partida com o rendimento de 54%, p.f. 17O-171°C; os grupos 2-metilo e 3-metoxi estão numa relação cis.

O 2-bromometil-7-fluoronaftaleno utilizado con material de partida foi obtido como descrito na Nota a por baixo da T_abela IV do Exemplo 15 a seguir apresentado.

b. 0 2-bromometil-7-metilnaftaleno utilizado como material de partida foi obtido a partir do 2,7-dimetil— naftaleno utilizado os processos descritos nas Notas por baixo da T_abela IV do Exemplo 15 seguinte.

c. O produto apresentava as seguintes sinais caracterls— ticos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.09 (t, 3H)

1,25 (s, 3H), 2.57 (m, 2H.), 2.59 (s, 3-0, 3.0-4.14 (m, 5H), 5.19 (_s, 2H), 6.5-7.9 (m, 9H), (2RS, 3SR)-3-etoxi-3- (5-fluoro-3-hidro— xifenil)-2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

F_reparou-se um reagente de G_rignard aquecendo uma mistura de brometo de 3-benziloxi-5-£luorofenilo (4,2 g), magnésio em pó (0,365 g) e tetrahidrofurano (20 ml) a 4O°C durante 1 hora. A_rrefeceu-se o reagente para a temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota 2-metiltetrahidro- 57 -

furan-3-ona (1#16 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 19:1 v/v de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (2RS,3SR)-3-(3—benziloxi-5-fluorofenil)-3-hidroxi-2-raetiltetrahidrofurano (2,3 g, 64%), p.f. 83-Θ4 C; estando os grupos 2-metilo e 3-hidroxi numa relação cis.

Fez-se reagir uma parte (1,1 g) do produto assim obtido com iodeto de etilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o (2RS,3SR)-3-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-3-etoxi-2-metiltetrahidrofurano (0,82 g, 68%), como óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio durante 4 horas uma mistura do produto assim obtido, catalisador a 10% de paládio em carvão (0,1 g) e etanol (5 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,54 g, 92%), p.f. 136-137°C.

d. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteríeticos de RMN (CDCly valores delta) 1.09-1.25 (2 t‘s,

6H), 2.43 (t, 2:7), 3.0-4.2 (ra, 5H), 5.20 (_s, 2:7). 6.5-7.98 (m, 9H).

e. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCly valores delta) 1.2 (d, 3H), 2.35-2.6 (m, 2..), 3.17 (s, 3íi), 3.72 (g, ÍH), 3.9-4.25 (m, 2.7), 4.93 (_s, 2), 6.8-7.5 (m. 9h).

EXEMPLO 9

Repetiu-se o procedimento descrito no

Exemplo 1 com a excepção de se utilizar brometo de alilo em

BAD ORIGINAL

vez de iodeto de metilo e de se utilizar dimetilformamida em vez de tetrahidrofurano. Obteve-se assim o 4-alioxi-3-/3_(naft-2-ilmetoxi)fenil7tetrahidropirano (57%), como óleo Sopectro RMN (GDCl^, valoras delta) 1.8-2.2 (m, 4H),

3.5-3.65 (tn, 2H), 3.75-4.1 (m, 4H) , 5.0-5.4 (ra, 4.i), 5.6-6.1 (m, 1h), 6.8-8.0 (m, 11h).

EXEMPLO 10

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo e de se utilizar dimetilformamida em vez de tetrahidrofurano. Obteve-se assim o 4-etoxi-4-/~3- (naft-2-ilmetoxi) fenil_/ tetrahidropirano (60%), como óleo. Espectro RMN (CQCl·^, valores delta) 1.1 (t, 3?i), 1.96 (m,

4H), 3.07 (q, 21-1), 3.8 (m, 4hl), 5.23 (s, 2H), 6.8-7.9 (m,

11H) .

EXEMPLO 11

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o (3RS,4SR)-3-bidroxi-4-metoxi-4— -/ 3-(naft-2-ilmetoxi)fenil/tetrahidropirano /Exemplo 7, Composto ns 3_J7com iodeto de metilo para se obter o (3RS, 4SR)—3,4—dimetoxi—4-/~3- (naft-2-ilmetoxi)fenil7 tetrahidropirano (90°C), p.f. 131-133°C.

A reacção descrita imediatamente acima foi repetida com a excepção de se ter utilizado brometo de propargilo em vez de iodeto da metilo. Obteve-se assim o (3RS, 4SR)-4-metoxi-4-/“3-haft-2-ilmetoxi)fenil_7-3-(prop-2— -iniloxi)tetrahidropirano (62%), p.f. 36-38°%

EXEMPLO 12

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o 4-hidroxi-4-/“3-naft-2-ilmetoxi)

BAD ORIGINAL S enil?oxepano com iodeto de metilo para se obter o 4-metoxi-4—/”3-(naft-2-ilmetoxi) fenil7oxepano (36°c), p.f. 69-7O°C.

A reacção descrita imediatamente acima foi repetida com a excepção de se utilizar brometo de alilo em vez de iodeto de metilo e dimetilformamida como solvente da reacção. Obteve-se assim o 4-aliloxi-4-/”3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7-oxepano (25%), p.f. 57-58°C.

O 4-bidroxi-4-/ 3-(naft-2-ilmetoxi) oxepano utilizado como material de partida foi obtido utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 1 gue refere a preparação dos materiais de partida com a excepção de se ter utilizado a 4—cetoxepano (Chem. 3er., 1958, 91 1589) em vez da tetrahidropiran⁹4sona.

EXEMPLO 13

Adicionou-se gota a gota uma soluçSo de n-butil-litio (0,625 ml de uma solução 1,6 M em hexano) a uma solução de 2-metoxi-2-/g2- (naft- 2-ilmetoxi) fenil/propano— -1,3-diol e tetrahidrofurano gue tinha sido arrefecida para 0°C. Adicionou-se uma solução de cloreto de o-toluenossulfonilo (0,19 g) em tetrahidrofurano (1 ml) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos.

Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (0, 625 ml, 1,6 M) e a mistura foi aquecida a 60°G durante 4 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 5:1 v/v de cloreto de metileno a éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 3-metoxi-3-/^_3-(naft-2-ilmetoxi) fenil7°xetano (0,072 g, 22%), p.f. 71-72°C.

2-metoxi-2-/ 3-(naft-2-ilmetoxi) fenil7propano-l, 3-diol utilizado como material de partid^

- eo - _BAd original foi obtido da forma seguintes

Preparou-se um reagente de Grignard aquecendo uma mistura de brometo de 3-benziloxifenilo (2,55 g), pó de magnésio (0, 232 g) e tetrahidrofurano (20 ml) a 60 °C durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota uma soluç de benziloxiacetonitrilo (1,36 g) em tetrahidrofurano.(1 ml) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 60 minutos. Adicionou-se a mistura por adição de uma solução de ácido clorídrico IN (50 ml) e extraíu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio, secou-se (XgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o benziloximetil 3-(naft-2-ilmetoxi) fenil cetona (2,11 g, 65%) como óleo.

Adicionou-se gota a gota uma solução deste produto (2,1 g) em tetrahidrofurano (3 ml) a uma solução de cloreto de isopropoxidimetilsililmetilmagnésio /preparado como descrito em J. Org. Chem., 1983, 48, 2120, a partir de clorometilsililpropoxidimetilsilano (1,88 g) e pó de magnésio (0, 27 g) em tetrahidrofurano (15 ml)_/. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e em seguida com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se (NaSO₄) e evaporou-se para se obter o 3-benziloxi-2-(3-benziloxifenil)-l-isopropoxidimetilsililpropan-2-ol, como óleo amar elo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 15 horas uma mistura do produto as_im obtido, bicarbonato de sódio (0,58 g), peróxido de hidrogénio (3 ml, 30% p/v em água), metanol (10 ml) e tetrahidrofurano (10 ml). 3vaporou-se a mistura para remover os solventes orgânicos e extraí u-se o resíduo com éter dietílico. Separou-se a fase orgânica.

BAD ORIGINAI, ffj

lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio* secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente o cloreto de metileno e aumentando em seguida as misturas polares de cloreto de metileno e acetona, até uma mistura 9:1 v/v oomo eluente. Obteve-se assim o 3-benziloxi-2-(3-benziloxifenil) propano-1,2-diol (2 g, 87%), como óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura do produto obtido, cloreto de tero-butildimetilsililo (0,99 g), imidazole (0,45 g) e dimetilformamida (10 ml). Evaporou-se a mistura e purificou-se o residuo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 3-benziloxi-2- (3-benziloxifenil)-l-terc-butildimetilsililoxipropan-2-ol como óleo incolor (2,14 g, 81%).

Egte produto foi metilado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o £er 3-benziloxi-2-(3-benziloxifenil)-2-metoxiprop-l-il terc-butlldimetllsilíllco (2,02 g, 70 %), como óleo.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma mistura de uma parte (2 g) do produto assim obtido, tetrahidrofurano (20 ml) e fluoreto de tetrabutilamónio (9 ml de uma solução IM em tetrahidrofurano). Evaporo -se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e e.aporou-se. Purificou—se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente cloreto de metileno e aumentando em seguida as misturas polares de cloreto de metileno e éter dietílico, até uma mistura de 9:1 v/v, como eluente. Obteve-se assim o 3-benziloxi-2- (3-benziloxifenil)-2-metoxipropan-l-ol (1,54 g, 99%).

l·Agitou-se à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio durante 48 horas uma mistura do pro—

d uto assim obtido, 10% de paládio em carvão (0,18 g) e etanol (12 ml}· Filtrou-se a mistura e evaporou-se· Obteve-se assim 2-(3-bidroxi£enil)-2-metoxipropan-l,3-diol (0,67 g, 82%}« como óleo*

O produto assim obtido foi fiei to reagir com 2-bromometilnaftaleno utilizando o procedimento descrito no Exempio 5· Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,68 g, 60%), p.f· 128-129°C.

SSraiaJdL

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 50% p/p em óleo mineral, 0,0 24 g) a uma mistura de (2RS,3SR)—3—(5-hidroxlplrid-3-il)-3-raetoxl-2-metiltetra— hidro furano (0,104 g) e dimetilformamida (5 ml) que tinha sido arrefecida para -10°C e agitou-se essa mistura durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para -15°c, adicionou-se brometo de 3-fenilprop-2-ini lo (0,097 g) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica (Mgso^) e evaporou-se. Purificou— -ββ o resíduo por cromatografia de aolana utilizando uma mistura de 3«2 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico oomo eluente. Obteve-se assim o (2RS, 3SR)-3-metoxi-2-metil-3-/ 5-(3-fenilprop-2-iniloxi)pirid-3-il/tetranidrof urano (0,11 g, 66%), como óleo.

sspectro RMN (CDCly valores delta) 1.2 (d, 3 b), 2.25-2.8 (m, 4H), 3.25 (a. 3?i), 3.6-3.95 (m, ÍH), 3.95-4.3 (m, 2b),

5.15 (s, 2-J, 7.25-7.5 (m, 5H), 8.0-8.15 (m, ÍH), 8.4-8.6 (m. 21 í).

O (2RS,3SR)-3-(5-bidroxipirid-5-i1)

-3-metoxi-2-metiltetrabidrofurano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

⁶³ ' BAD ORIGINAL

Adicionou-s· em porções hidreto de sódio (dispersão a 5o% p/p em óleo mineral, 5 g) β uma mistura de álcool benzílico (12,4 g) e dimetilformamida (150 ml) gue tinha sido arrefecida para 0°C. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora· Adicionou-se 3,5-dibromopiridina (25,2 g) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 2 horas· Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluida de carbonato de potássio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. O resíduo era um óleo vermelho que se triturou em éter de petróleo (p.e. 60-80°C) e produzido a 5-benziloxi-3-bromopiridina (18,6 g, 67%), p.f. 65-67°C.

Arrefeceu-se para -50°C uma porção desta solução (11,5 g) deste produto em éter dietílico (500 ml) e adicionou-se gota a gota n-butillítio (1,5 M em hexano, 32 ml). Agitou-se a mistura a -5o°C durante 20 minutos, arrefeceu -se adicionalmente para -60°C e adicionou-se uma solução de

2-metiltetrahidrofurano-3-ona (5 g) em éter dietílico (50 ml). Agitou-se a mistura a -60°G durante 1 hora e a -30°C durante 30 minutos. A<jicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7:3 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o (2RS,33R)-3-(5-benziloxipirid-3-il)-3-hidroxi-2-metiltetrahidrofurano (7,8 g, 63%), como óleo; estando os grupos 2-metilo e 3-hidroxi numa relação cls.

Espectro RMN (CDGl₃, valores delta) 1.1 (d, 3E), 2.3-2.8 (m, 2H), 3,8-4.3 (m, 3h), 5.1 (s, 2h), 7.35 (s, 5H), 7,6 (m, IH),

8.3 (m, 2n),

Converteu-se o produto assim obtido.

utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 3 e na parte do Exemplo 5 que se refere à preparação de materiais de partida, para o material de partida pretendido (90%), como óleo. Espectro RMN (CDCl^, valores delta), 1.15 (d, 3e), 2.45 (t, 2H), 3.10 (β, 3H), 3.69-3.9 (m, lH), 3.9-4.3 (m, 2K),

7.25-7.4 (m, ÍH), 8.0-8.3 (m, 2H),

EXEMPLO 15

Repetiu-se o procedimento descrito no Exenç>lo 5 utilizando o brometo de alquilo adequado e o fenol adequado. Obtiveram-se os oompostos descritos na Tabela a seguirj

5-i

I •Η o Ό -P 3 3 ο φ oi £

co ra ra ro

MH u • o

Ch ra ra cn o

rH

O (D ra ra rH

I 'd' ra

CD

C5

TABELA IV

I

CM a

υ ι

CM

ra		ra		ra		ra		ra
*		•						*
r-l		rH		rH		rH		rH
1		|		1		1		1
0	O	O	o	o	O	o	O	o	o
Ih	c	ÍH	c	ÍH	c	Ih	c	Ih	c
0	φ	O	Φ	0	Φ	0	Φ	0	Φ
3	rH	3	rH	3	r—|	3	r-l	3	r—1
r-(	-r|	r—(	-rl	rH	•H	rH	“H	f—f	-rH
m	3	mh	3	MH	c	MH	c	MH	C
1	Φ	1	φ	1	φ	1	Φ	1	Φ
ra	MH	ra	MH	ra	MH	ra	MH	ra	MH

O	o	CN		MH
r—1	rH	1	o	(0
H	-rl	L	rH	3
1	I	MH	-r|	rH
CN	CM	t0	1	-r|
1	1	3	CN	43
43	-P	O	1	Φ
MH	MH	ÍH	-P	ε
ro	(0	2	MH	o
3	3	3	ro	Ih
O	O	rH	3	O
rH	Ih	MH	O	3
0	O	-rl	3	rH	0
3	3	Ό	(0	MH	rH
r—|	rH	1	-rl	-H	-rl
MH	MH	r-	O	Ό	1
1	1		|	1	CN
ra	Γ-	ra	ra	Γ'-	1

ΙΛ (0

CM

Λ ra ra

- 66 TABELA IV (Cont.)

O cloreto de alquilo adequado foi utilizado em vez do brometo de alquilo correspondente.

а. Ο 4—(5—fluoro—3—hidroxifenil)—4-metoxitetrahidro— furano utilizado como material de partida foi obfiido do seguinte modo:

Adicionou-se uma solução de n-butillitio (22 ml de uma solução 1,6 M em hexano) em 15 minutos a uma solução de éter benzil 3-bromo-5—fluorofenilico (9,75 g) em tetrahidrofurano (150 ml) gue tinha sido arrefecido para -75°C e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de tetrahidropirano-4-ona (3,47 g) em tetrahidrofurano (10 ml) durante mais 15 minutos e agitou-se a mistura a -75°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura aquecer para 0°C durante aproximadamente 2 horas. Adicionaram-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) e separou-se a fase orgânica. Extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas (tlgSO^) e evaporaram-se. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-bidroxitetrahidropirano (7,4 g, 70%), como óleo.

Espectro RMN (CDClg, valores delta) 1,6 (m, 2%), 2.05-2.2 (m, 2H), 3,8-4.0 (m, 4H), 5.05 (s. 2H) . 6.6 (d, IH),

б. 8 (d, IH), 6,9 (s, IH), 7,15-7,45 (m, 5H) .

Após uma repetição adequada da reacção acima referida, agitou-se à temperatura ambiente durante 1 bora uma mistura do produto assim obtido (12,1 g) hidreto de sódio dispersão 50% p/p em óleo mineral; 2,11 g) e tetrahidrofurano (15o ml). A_rrefeceu-se a mistura para 0°C e adicionou-se iodeto de metilo (3,75 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N até parar a efervescência e evaporou-se o solvente orgânico. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e égua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.

BAD ORIGINAL fl

secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Ofeteve-se assim o 4-(3-benzi loxi-5-flunofeniD-4-metoxitetrahidropirano, como óleo amarelo claro (12,5 g), que foi utilizado sem purificação adicional.

Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 3 horas, uma mistura de produto assim obtido, catalisador de paládio a 10% em carvão (0,7 g) e etanol absoluto (100 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se. Obtave-se assim o material de partida pretêndido (7,7 g, 86%), p.f.

123 - 124°C

b. Os produtos apresentavam os seguintes sinais característicos de RMN (GDC1_O, valores delta) 1.92 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.80 (m, 4κ), 5.19 (s, 2H), 6.66-6.85 (tn, 3M), 7.5-7.61 (m, 3M), 7.81 (d, 2h),

c. Os produtos apresentavam as seguin .es caractérísticas dos sinais de RMN (COClg, valores delta)

1.35 (s. 9K), 1.85-2.05 (m, 4H), 3.0 (s, 3H),

3.75-3.90 (m, 4H), 5.0 (s, 2H), 6.6 ( de t’s, ÍH),

6,7 (d de t's, l.-i), 6,8 (t, ÍH), 7.35 (d, 2H),

7,4 (d, 2%).

d. Os produtos apresentavam as seguintes características dos sinais de RMN (CDCly valores delta)

0,93 (t, 3M), 1.62 (m, 2?i), 1.9-1.98 (m, 4.i), 2.6 (t, 2M), 2.97 (s, 3m), 3.73-3.85 (m, 4I<), 5.01 (_s, 2H), 6.61 (d de t ’ s, 1%), 6.7 (d de t's, lri), 6.87 (t, ÍH), 7,19 (d, 2h), 7,23 (d, 2H),

e. O 4-etoxi-4-(3-hidroxi-5-trifluoromecilfenil) tetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido do seguinte modo:

Adicionou-se em porções hidreto de sódio dispersão 55% p/p em óleo mineral; 4,36 g) a uma mistura bad original

de álcool que tinha mistura à sido arrefecida num banho de gelo. Agitou-se a temperatura ambiente durante 1,5 horas e em seguida arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se uma solução de 3-fluoro-5-trifluorometilbromobenzeno (22,1 g) em dimetilacetamida (136 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o residuo entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia de coluna utilizando hexano como eluente. Obteve-se assim o 3-benziloxi-5-trifluorometilbromobenzeno (23,1 g, 77%), como líquido incolor. Espectro RMN 5,07 (s,

2H), 7,15-7,35 (3 s’s, 3?.), 7,36-7,42 (m, 5H).

Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio (25,9 ml de uma solução 1,6 M em hexano) a uma solução de uma parte (13,75 g) do composto assim obtido em tetrahidrofurano (150 ml) que tinha sido arrefecida para -70°C. Agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora. A^icionou-se gota a gota uma solução de tetrahidropiran-4-ona (4,15 g) em tetrahidrofurano (5 ml) e agitou-se a mistura a -70°C durante 1 hora e em seguida deixou-se aquecer para o°^c· Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 ml) e extraíu-se a mistura com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO₄) e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-hidroxitetrahidropirano (11,5 g,

79%), como sólido.

Espectro RMN (CDC1₃, valores delta) 1.6-1.72 (m, 2i-í), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.6-4.0 (m, 4H), 5.12 (s, 2H) 7,1-7,5 (m, 8H).

Adicionou-se hidróxido de sódio em pó (1,5 g) a uma solução de uma parte (2,17 g) do produto assim

BAD ORIGINAL tí

obtido em sulfóxido de dimetilo (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se iodeto de etilo (1,24 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. D_eitou-se a mistura numa mistura de éter dietílico e gelo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com égua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 10:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-etoxitetrahidropirano (1,75 g, 74%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl₃, valores delta) 1.1-1.2 (t, 3h), 1.8-2.1 (m, 4H), 3.0-3.1 (q, 2n), 3.75-3.95 (m, 4H) , 5« 1 (g, 2H.) , I

7.1-7.5 (m, 8H).

Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 3,5 horas uma mistura do produto assim obtido, catalisador de palãdio a 10% em carvão (0,35 g) e isopropanol (25 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,3 g, 97%), como óleo. Espectro. RMN (CDCly valores delta) 1.1-1.2 (t, 3h), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.05-3.15 (q. 2H), 3.8-4.0 (m, 4h), 7.0 (m, ÍH),

7.1 (m, ÍH), 7.2 (s, ÍH).

A informação referente à preparação dos materiais de partida para os compostos descritos no Exemplo 15 é a seguinte:

(i) 0 procedimento utilizado para preparar os 2-bromometilnaftalenos adequados para utilização na preparação dos compostos Nfis 1 a 6 é a seguir ilustrada pela descrição da preparação do 2-bromomet±l-5-cianona: taleno. Os outros 2-bromometilnaftalenos foram preparados de forma análoga. Assim:

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 5-ciano-2-metilnaftaleno (0,75 g), N-bromossucinimida (0,81

g), 2, 2*—azobisisobutironitrilo (0,05 g) e tetracloreto de carbono (25 ml) e irradiou—se com a luz de uma

lampada de275 Watt durante 1 hora. Arrefeceu-se a m±3tura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Evaprou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo de tetracloreto de carbono. Obteve-se assim o 2-bromometil-5-cianonaftaleno (0,64

g), p.f. 104-10 6°C.

Repetiu-se o procedimento descrito imediatamente acima com a excepção de se ter utilizado o

2-m2tilnaftaleno adequado em vez de 5-ciano-2-metilnaftaleno e purificou-se o produto da reacção por cromatografia de coluna utilizando misturas polares crescentes do éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e tolueno como eluente. Obtiveram-se assim os 2-bromometilnaftalenos a seguir referidos:

a o

2-bromometil-6-fluoronaftaleno , p.f. 48 C;

b o

2-bromometil-7-fluoronaftaleno , p.f. 62 C;

2-bromometil-6,7-difluoronaftaleno ^G, óleo

2-bromometil-7-difluorometilnaftaleno p.f. 7O-71°C. e 2-bromometil-7-metilnaftaleno, p.f. 1OO°C.

NOTAS

a. O 2-metil-6-fluoronaftaleno utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Fez-se reagir o cloreto de 4-fluorofenzilo com aceti lacetaldeído dimedilacetal utilizado o procedimento descrito para a reacção correspondente do cloreto de

3-metilbenzilo (Synthesis. 1974, 566). Obteve-se assiai o 4—(4—fluorofenil)—3—hidroxi—3—metilbutanol dimetilacetal (p.e. 122-130 C a O,2 nm Hg). Aqueceu-se num banho de vapor durante 1 hora uma mistura do mrterial assim obtido (15 g), ácido acético glacial (60 ml) e ácido bromídrico (48% p/v, 48 ml). Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando éter de petróleo (p.e. 60— -80°C) como eluente. Obteve-se assim o 6-fluoro-2-metilnaftaleno (1 g).

b. O procedimento descrito na Nota a. acima foi repetido com a excepção de se ter utilizado o cloreto de

3-fluorobenzilo. Obteve-se assim o 7-£luoro-2-metilnaftaleno como sólido branco.

c. o procedimento descrito na Nota a. acima foi repetido com a excepção de se ter utilizado o brometo de 3,4-difluorobenzilo. Obteve-se assim o 6,7-fluoro-2-metilnaftaleno como sólido branco (11%), p.f.

63-64°C.

d. o 7-difluorometil-2-metilnaftaleno utilizado como material de partida foi obtido da forma seguintes

Aaitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 2-metil-7-naftaldeido (0,37 g; Buli Soc. Chim. Belq. 1985. 94, 205), trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,3 ml) e cloreto de metileno (3 ml). Adicionou-se uma segunda fase do trifluoreto (O, 6 ml) e continuou-se a reacção durante mais 24 horas. Repartiu-se a mistura entre cloreto de raetileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO₄) e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 19sl v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e tolueno como eluente. Obteve-se assim o 7-difluorometil-2-metilnaftaleno como sólido (0,13 g).

(ii) o cloreto de 4-metilbenzilo utilizado na preparação do composto NS 8 foi obtido da forma seguintes

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (1,56 ml) a uma solução de álcool 4-metiltiobenzílico (3 g) o

em tolueno (15 ml) que tinha sido arrefecida para O C Agitou-se a mistura durante 1 hora e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia

lavando-se através de uma quantidade de sílica utilizando uma mistura 10:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (2,8 g, 85%). como líquido.

(iii) O brometo de 4-n-propilbenzilo utilizado na preparação do composto NS 11 obtido do ácido 4-n-propilbenzoico pelo procedimento convencional de redução como hidreto de lítio e alumínio para se obter o álcool 4-n-propilbenzilic o e reacção desse produto com tribrometo de fósforo.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, fez-se reagir o 4-/~5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi) fenil7-4-hidroxitetrahidropirano com iodeto de metilo para se obter o 4-/”5-fluoro-3- (naft-2-ilmetoxi) fenil_J?-4-metoxitetrahidropirano com rendimento de 98%, p.f. 10 90 4- (5-fluoro-3- (naft-2-ilmetoxi) fe— nil-4-hidrotetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito na Nota a. do Exemplo 15 com a excepção de ter sido omitida a fase de metilação. Obteve-se o 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-hidroxitetrahidropirano (60%), p.f. 158-16O°C.

Fez-se reagir uma parte (2,12 g) do produto acima obtido com 2-bromometilnaftaleno (2,21 g) na presença de carbonato de potássio (2, 8 g) e dimetilformamida (20 ml) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5. Obteve-se assim o material de partida pretendido (3,0 2 g, 85%), p.f. 99-101°C.

EXEMPLO 17

A^icionou-se sucessivamente pó de hidróxido (0,2 g) e 1, 4, 7,10,13.16-hexaoxaciclooctadecano (de ora em diante referido como 18-coroa-6; 0,04 g) em sucessão a uma mistura de 4-/ 5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi) feni17-4-hidroxitetrahidropirano (0,352 g) e tetrahidrofurano (2,5 ml) e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se brometo de propargilo (80% p/v em solução em tolueno; 0,3 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO ) e evaporou-se. '^Jurificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/^-5-fluoro-3—(naft-2-ilmetoxi)fenil_7-4-(prop-2-iniloxi)tetrahidropirano (0,32 g, 82%), p.f. 85-87°C.

EXEMPLO 18

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 17 utilizando o halogeneto de alquilo adequado e o

4-hidroxitetrahidropirano adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela;

tt o

TABELA V

NOTAS

a. Utilizou-se iodeto de etilo.

b. Utilizou-se brometo de alilo. O produto apresentava os sinais seguintes caraoterísticos de RMN (CDC1₃, valores delta) 1.89-2.05 (m, 4H), 3,6 (d de t’s, 2H), 3,75-3,95 (m, 4H), 5.06-5.3 (m. 2H), 5.2 (s, 2H),

5.7-5.9 (m, ÍH), 6.6-6.8 (m, 2H), 6.88 (t, ÍH), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.8-7.9 (a, 4H).

EXEMPLO 19

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano em vez de 2-metiitetrahidropirano correspondente. Obteve-se assim o 4-^/^-5-fluoro-3-(3-feniiprop-2-iniloxi)fenil_7 -4-metoxitetrahidropirano (70;)), como óleo. Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1,94 (α, 4K), 2.99 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 4.91 (s, 2L), 6.65-6.88 (m, 3H), 7,18-7.45 (m, 5K);

Espectro de Massa P m/e 340;

Análise Elementar Encontrado C, 73,9; H, 5.6; ^C21^H2iⁱ⁰3 requer G, 74.1; Ií, 6.2-/.

EXEMPLO 20

Adicionou-se uma solução de 4-/~5-fluoro-3-(2-propioniloxi)fenil_/-4-metoxitetrahidropirano (0,35 g) em acetonitrilo (1,5 ml) a uma mistura de iodeto de 2-clorofeniio (0,36 g), cloreto de bis(trifenilfosfina paládio (0,015 g), tri-tilamina (0,2 ml), iodeto Quproso (0,015 g), e acetonitrilo (4 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas a 55°C. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica cora água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de s<5-lío, secou-se (IlgSO^) e evaporou-se. Purificou—se o resíduo por cromatografia de coluna utilizado uma mistura 2:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente

Obteve-se assim o 4-/75“fl^uoro“3-(3-(2-clorofenil)prop-2-lniloxi)feni17-4-metoxitetrahidropirano (0,26 g, 53%), p.f. 120-122°C

4-?/^5-fluoro-3-(2-propioniloxi) fenil__7-4-metoxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas uma mistura de 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (5,34 g), brometo de propargilo (80% p/v em tolueno, 4,46 ml), carbonato de potássio (5,52 g) e acetona (150 ml). Piltrou-se a mistura e evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seoou-se (llgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de acetato ue etilo e hexano como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (5,77 g, 91%), p.f. 71-72°C.

EXEMPLO 21

Repetéu-se o procedimento descrito no Exemplo 20 utilizando iodeto de fenilo adequado e o alcino adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela:

Ex. 21 Comp.lJS	Ar1	R1	p.f. (°c)	Rend. (/)
Ia	3-clorofenil	Me	óleo	64
2	4-clorofenil	Me	óleo	55
3	4-fluorofenil	Me	óleo	52
4b	2-cianofenil	Me	óleo	43
5°	3-cianofenil	Me	óleo	72
6	4-cianofenil	Me	óleo	43
7	2-trifluorometi1- fenil	Me	60-61	21
8	3-trifluorometil- fenil	Me	óleo	65
9	2-aminofenil	Me	óleo	38
10	3-aminofenil	Me	óleo	16
11 • •	4-aminofenil	Me	óleo	23

TABELA VI (Cont.)

Ex.21 Comp.NS	Ar1	R1	p.f. (°C)	Rend.
12d	2-metilsulfonilfenil	Me	óleo	35
13e	2-cianometoxifenil	Me	óleo	46
14*	3-cianomeioxifenil	Me	óleo	65
15°	3-aminometilfenil	Me	óleo	36
16h	3-(2-cianoprop-2-il)f enil	Me	78-81	71
17	3♦5-diclorofenil	Me	óleo	73
18	2,4-difluorofenil	Me	óleo	46
19	3,4-difluorofenil	Me	óleo	29
20	3,5-di(trifluorornetil) f enil	- Me	óleo	77
211	2,5-dimetilf enil	Me	óleo	41
22	2-cloro-5~trif luoro- metilfenil	Me	óleo	77
23	2-ciano-3-fluorofenil	Me	óleo	57
24j	2-metiltio-5-trifluo- rometilfenil	Me	óleo	48

NOTAS

A menos que se afirme o contrário, os iodetos de fenilo substituido necessários são vendidos comercialmente,

Para os produtos que foram obtidos como óleos, a caracterísação foi efectuada por dados de espectro RI-3N e por análise espectral de massa. Os dados completos espectrais de RO são dados a seguir para o Composto N2 1 da Tabela VI. Muitos dos dados correspondentes para os outros compostos foram muito semelhantes como se esperava, e portanto são dados apenas algumas sinais característicos. A mesos que se diga o contrário, cada composto foi dissolvido em CDCl^ e os valores dos desvios químicos são dados na escala delta.

a. Espectro RMN (1.9 (d. 4H), 2.95 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4,9 (s, 2ΙΊ), 6.6-6.9 (a, 3H), 7.1-7.7 (m, 4H).

b. 0 iodeto 2-cianofenilo utilizado como material de partida, foi obtido a partir de 2-aminobenzonitrilo utilizando o processo descrito na Nota c. imediatamente acima. 0 produto foi obtido com rendimento de 68/, p.f. 52-54°C.

c. 0 iodeto de 3-cianofenilo utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (1,88 g), em água (5 ml) a uma mistura de 3-aminobenzonitrilo (2,36 g) e uma solução aquosa de ácido clorídrico (50/ p/v: 24 ml) que tinha sido arrefecido num banho de gelo para uma temperatura de 0-5°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 5 minutos. Adicionou-se uma solução de iodeto de potássio (4.33 g) em água (5 ml) e agitou-se a

mistura a 0-5°C durante 30 minutos e em seguida è temperatura ambiente durante 2 horas. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 ml). Lavaram-se oe extractos combinados em água, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna para se obter o material de partida pretendido (2,7 g, 59/), como sólido oleoso.

Espectro RMN (CECl^, valores delta) 7.2 (m, IH), 7.6 (m, IH), 7.98 (m, 2H).

d. Espectro Rí-íN (3.5 (s, 3H, SOgMe) iodeto de 2-metilsulfonilfenilo, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se uma solução de peroximonossulfato de potássio (5 g) em água (50 ml) a uma mistura de iodeto de 2-metiltiofenilo (1,25 g) e metanol (60 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e água, secou-se a fase orgânica (1-IgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de 10:3 v/v de hexano e acetato de etilo como eluen te. Obteve-se assim o material de partida pretendi do (0,52 g, 37/), p.f. 110-112°G.

e. Espectro RHN 4.8 (s, 2H, OCIL/OE).

f. Espectro RMN 4.75 (a. 2H, OCH₂CN).

g. Espectro RHN 3.8 (s, 2H, ΟΗΣΜΗρ)·

h. 0 iodeto de 3-(2-cianoprop-2-il)fenilo, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte :

Adicionou-se uma mistura de cianeto de potássio (4 g) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,32 g) em água (20 ml) a uma solução de brometo de 3-iodobenzilo (5,92 g) em cloreto de metileno (20 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Separaram-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna, utilizando cloreto de metileno como eluente para se obter o 3-±od< fenilacetonitrilo (4,4 g).

Adicionou-se gota a gota uma mistura do produto assim obtido, iodeto de metilo (5,6 ml) e dimetilformamida (20 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, (1,45 g) em dimetilformamida que tinha sido arrefecida para 5°C. Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou— -se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para se obter o material de partida pretendido (4,5 g) que foi utilizado sem purificação adicional.

E_gpg(rt-m rmn (CDCI3# valores delta) 1,7 (s, 6>i), 7.1 (t, IH), 7.45 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.8 (t, IH) .

i. Espectro RMN 2.5 (s, 6H, 2 x CH^)Espectro RMN 2.5 (s, 3H), MeS)

EXEMPLO 22

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando o brometo de alquilo adequado e o fenol adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela:

Ex. 22 Comp. Na	Ar1	AT2	R1	p. f. <°c	Rend. (%)
Ia	fenil	5-trif1uorometil- -1,3-fenileno	Me	óleo	91
2b	fenil	5-trif1uorometil- -1, 3-fenileno	St	óleo	91

NOTAS

a. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.9-2.0 (m, 4H),

2.9 (_s, 3H), 3.7 (m, 4h), 5.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

4-(3-hidroxi-5-trifluorometilfenil)-4-metoxitetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido a partir de 4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-hidroxitetrahidropirano utilizando os procedimentos descritos nos n^s 3a e 4a parágrafos da Nota e. a seguir apresentado na Tabela IV no E_xemplo 15 com a excepção de ter sido utilizado iodeto de metilo em vez de iodeto de etilo. Obteve-ae assim o material de partida necessário (78%) como óleo.

Espectro RMN (CDCly valores delta) 1.9-2.1 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 5.95 (s, IH), 7.0 (m, IH), 7.1 (m,

IH), 7.2 (s, IH).

t>. O produto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de RMN (CDCly valores delta) 1.1-1.2 (t. 3H), 1.9-2.1 (m, 4H), 3.05-3.15 (q, 2H) , 3.8-3.9 (m, 4h) , 5.0 (s, 2H), 7.15—7.45 (tn, 8H).

EXEMPLO 23

Repetiu-se o procedimento descrito no

Exemplo 3 utilizando o halogeneto adequado e o álcool adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela:

CM

I o

ι

CM

TABELA VIII

•
Ό
G
tu	Tf		co		ω
Cf	a\		to		co
	t
• «.	tO		o		o
44 υ	|		tu		φ
• o	to		r-4		r-4
Ω.	Ό		Ό		'0
r-1			r-4
to			t4		-H
	ω		r-4		r-4
	s		Φ		ta
	1		1		1
	»—4		·—4		r-4
	-H		Ή		*r4
	P		4J		-P
	Φ		Φ		Φ
	ε	o	ε	O	ε	o
	o	q	0	C	0	q
	ρ	tu	P	Φ	P	(U
04	o	rH	o	r-	Q	r-4
P	o	•H	3	Ή	3	•H
<	r-4	c	Γ—f	β	r-4	c
	44	tu	44	φ	44	tu
	Ή	44	-H	44	-H	44
	P	1	P	1	P	1
	P	ro	-P	tn	-P	tn
	1		1	*	I	*
	m		un	r-4	tn	r-4
			r-4		1
	Ή		-H		-P
	1		»		44
	ΟΊ		CN		<0
	1		1		C
	-P		-P		O
	4)		44		P
	(0		tO		Q
1—4	β		C		3
P	o		O		r-4
<	P		P		44
	0		o		•H
	G		,a		Ό
	r-4		r-4		1	r-4
	44		44		Γ-	-H
	1		1		*	1
	t~		r-		to	CN
01
2
tn
CM .	o		X)		o
O.	r-4		CM		ro
. ε
* S
« o						L

NOTAS

a. O 4-/~ 3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorofenilmetil7-4-hidroxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguintet

Fez-se a hidrogenólise do 4-(3-benzilox i-5-trif1uorometi1feni1)-4-h idroxitetrah idropirano (6 g) utilizando o procedimento descrito no 42 parágrafo da Nota e. por baixo da Tabela IV no Exemplo 15 para ae obter o 4-hidroxi-4-(3-hidroxi-5-trifluoro metilfenil)tetrahidropirano num rendimento quantitativo, como óleo.

Fez-se reagir uma parte (1,39 g) do produto assim obtido com 2-bromometil-7-fluoronaftaleno (1,27 g) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5. Obteve-se assim o material de partida pretendido (2,23 g, 43%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.7-1.75 (m,

2M), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.85-4.0 (m, 4H), 5.25 (s,

2H), 7.1-7.95 (m, 9h) .

b. Os produtos apresentavam os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.97-2.11 (m, 4H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 4H), 5.0-5.3 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.72-5.91 (m,

1-i), 7.18-7.39 (m, 9h) .

c. Os produtos apresentavam os seguintes sinais característicos de RMN (CDClg, valores delta) 1.85-2.10 (m, 4li), 3.5-3.65 (m, 2M), 3.75-4.0 (m, 4h), 5.05-5.4 (m, 4H), 5.7-5.9 (m, lh), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.45-7.65 (m, 3H), 7.7-7.9 (m, 2xl).

O 4-/~3- (6, 7-difluoronaft-2-ilmetoxi)—5—tri f1uoromet ilfenil/-4-h idroxitetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido utilizaijdo o mesmo proce- θ⁷ - _Bad ORIGINAL WH

dimento descrito na Nota a. acima com a excepção de se ter utilizado o 2-bromometi1-6,7-difluoronaftaleno em vez de

2-bromometil-7-fluoronaftaleno.

EXEMPLO 24

Alquilou-se o 4-hidroxi-4-/~5-nitro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-tetrahidropirano com iode to de metilo utilizado o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de não se ter adicionado 15-coroa-5. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-/^-5-nitro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7i®traliidropirano (72/), p.f. 112-113°G.

4-hidroxi-4-/T5-nitro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7tetrahidropirano, utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se uma solução de 3-fenilprop -2-in-l-ol (19 g) em dimetilacetamida (100 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 50/ p/p em óleo mineral, 7,5 g) em dimetilacetamida (320 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se l-iodo-3,5-dinitrobenzeno (42 g; J. Chem. Soc. (0), 1970, 1480) à mistura em porções e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentes polares de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o iodeto de 5-nitro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenilo (31 g, 58/); como óleo.

Espeotro RMN (CD^SOGE^, valores delta) 5.25 (s, 2H), 7.45 (s, 5H), 7.9 (m 2H), 8,15 (m, IH).

Arrefeceu-se para -105°C uma porção de uma solução (2,6 g) do produto assim obtido em tetrahidrofurano (100 ml) e adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (1,21*1 em tolueno; 4,3 ml). Agitou-se a mistura a -100°C durante 10 minutos e em seguida adicionou-se gota a gota tetrahidropiran-4-ona (0,63 ml). Agitou-se a mistura a -100°G durante 20 minutos e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de éter de petróleo (p.e. 40-60°G) e éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (2,2 g, 65%), como óleo

Espectro RMN (OLCl^, valores delta) 1.5-2.5 (m, 5H), 3,75-4.0 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 7.2-7.6 (m, 6H), 7,8 (m, 1H), 8,0 ( m, Iii).

EÃEZÍPLO 25

Agitou-se vigorosamente e aqueceu-se a 80°G durante 45 minutos uma mistura de 4-metoxi-4-/~5-nitro-3-(3-fenilprop-^-inilox^fenil/fetrahidropirano (0,3 g), ferro activado (1,5 g; obtido por agitação de uma mistura de pó de ferro e solução 2N de ácido clorídrico durante 10 minutos, filtrando a mistura, lavando e secando o sóliidoj, sulfato ferroso heptahidratado (0,15 g), água (4,5 ml) e metan 1 (21 ml). Piltrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu na utilizando éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o 4-/^-5-amino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,23 g, 84%), como óleo.

Espectro Ri-LN (CDCl^, valores delta) 1,94 (m, 4H), 3,0(s,

3H), 3.8 (m, 4H), 4.9 (s, 2K), 6.35 (□, 2H), 6.5 (m, 1H),

7.35 (m, 5K).

- 89 EXEMPLO 26

Adicionou—se em porções cianoboro— hidreto de sódio (0,56 g) a uma mistura de 4-/~5-amino-3—(3—fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano (1 g), formalde'do (2,5 ml de uma solução a 37/ p/v em água) e acetonitrilo (30 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se ácido acético (1 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução aquosa 111 de hidróxido de potássio e com água, secou-se (MgSO.) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatgrafia de coluna utilizando éter dietílico como eluente. Obteve-se assim o

4-/~ 5-dimetilamino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,87 g, 80/), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta), 2.0 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 3.0 (s, 3H), 3.75-4.0 (m, 4H), 4,9 (s, 211), 6.3-6.5 (m, 3H), 7.2-7.55 (m, 5H).

EXEMPLO 27

Adicionou-se em porção cianeto de sódio (0,17 g) a uma mistura de 4-/~5-amino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,5 g), solução 2M de ácido clorídrico (1 ml), água (2,5 ml) e etanol (2,5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo numa mistura de diclorometano e éter dietílico. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-/~3-(3-fenilprop-2-iniloxi)--5-ureidofenil7tetrahidropirano (0,38 g, 67/), p.f. 164-165°0

EXEMPLO 28

Adicionou-se cloreto de acetilo (0,127 ml) a uma mistura de 4-/%__amino_₃_₍₃__fenilprop_₂__iniloxi)

- 90 Λ fenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,5 g), trietilamina (0,25 ml) e cloreto de m;-tileno (10 ml) que tinha sido arrefecida para 0°0 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, ^epartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando éter dietílico como eluente. Obteve-se assim 0 4-Γ5 -acetamido-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_/-4-metoxitetrahidropirano (0,46 g, 83%), como óleo.

Espectro RLiN (CBCl^, valores delta) 2.0 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.7-3.95 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.85 (o, ÍH), 7.0 (a. ÍH), 7.15-7.55 (m, 6H).

EXEMPLO 29

Aqueceu-se a 60°G durante 3 horas e 80°0 durante 2 horas uma mistura de 4-(5-amino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano (1 g), bromoacetonitrilo (0,4 ml), carbonato de potássio (0,49 g), e dimetilformamida (iO ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietílico e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 3:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/5-cianometilamino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,9 g, 81%), como óleo.

Espectro RMII (CDCl^, valores delta) 2.0 (m, 4H),5.0 (s, 3H)

3.85 (m, 4H), 4.1 (s, 2H), 4.9 (s. 2H), 6,35 (m, IP), 6.4 (m, ÍH), 6.65 (m, ÍH), 7.1-7.6 (m, 5H).

EXEMPLO 30

Repetiu-se 0 procedimento descrito no Exemplo 29 com a excepção de se ter utilizado bromoacetato de etilo em vez de bromoacetonitrilo e a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Obteve-se

- 91 - I ^y BAD ORIGINAL

assim o 4-/^-5-etoxicarbonilmetilamíno-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7~4--metoxitetrahidropirano (1,16 g, 92%), como óleo.

Espectro RMH (GECl^, valores delta) 1.29 (t, 3K), 1.95 (m 4H), 2.99 (s, 3H), 3.7-4.0 (m. 6H), 4,25 (q, 2H), 4.9 (s, 2H), 6.25 (m, 1K), 6.35 (m, ÍH), 6.55 (m, ÍH), 7.1-7.6 (m, 5H).

EÀEIíPLO 31

Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura de 4-/5-etoxlcarboniloetilamino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_y-4-metoxitetrahidropirano (0,4 g), solução 2N de hidróxido de sódio (2 ml) e metanol (2 ml). Arrefeceu-se a mistura para 0°C e aoidificou-se por adição de solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Extraíu-se a mistura com éter dietílico. Secou-ee a fase orgânica (íígSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de49:l v/v de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim o 4-/~5-carboximetilamino-3-(3-fenilprop-2-iniioxi) fenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,22 g, 59%), como óleo. Espectro RI.N (CDCl^, valores delta) 2.0 (m, 4H), 3.0 (s,

3Π), 3,6-4.1 (m, ÓH), 4.9 (s, 2H), 5.4 (m, 2H) 6.15-6.45 (m, 2H), 6.5 (m, ÍH), 7.1-7.6 (m, 5H).

EZCBIZPLO 32

Adicionou—se em porções hidreto de lítio de alumínio (0,03 g) a uma solução de 4-/^-5-etoxicar bon ilmetilamino-3-( 3-f enilprop-2-inil oxi) fen il_7«4-metoxitetrahidropirano (0,5 g), em éter dietílico (10 ml), está que tinha sido arrefecido para 0°G e agitaou-se a mistura a 0°G durante 30 minutos. Adicionou-se gelo em porçSes para hidrolisar o excesso do agente redutor. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando

- 92 BAD ORIGINAL

uma mistura 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/~5-2-hidroxietil)-amino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_7-4-metoxitetr.hidropirano (θ,33 g, 730), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1,94 (m, 4H), 3.0 (s, 3K), 3.3 (t, 2H), 3.6-4.0 (m, 6H), 4.9 (s, 2H), 6.2-6.45 (m, 2H), 6.5 (m, 1K), 7.1-7.55 (m, 5H).

EXEMPLO 33

Agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas uma mistura de 4-(3,5-dihidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (4,75 g), brometo de 3-fenilprop-2-inilo (4,2 g), carbonato de potássio (2,92 g) e dimetilformamida (50 ml). Acidificou-se a mistura por adição de uma solução 2N de ácido clorídrico e extraíu-se com éter dietílico. Secou-se o extracto orgânico (MgSO^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/~5-hidroxi-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_y-4-metoxitetrahidropirano (1,92 g, 270), p.f. 141-142°C.

4-(3,5-dihidroxi)-4-metoxitetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Tratou-se o iodeto de 3,5-dihidroxifenilo (Tex, <T. Sei.. 1977, 78. 253) com dois equivalentes de brometo de benzilo utilizando o proeddimento descrito no Exemplo 3 para se obter o iodeto de 3,5-dibenziloxifenilo (960), como óleo. Pez-se reagir este produto com n-butil-lítio utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 2 que se refere à preparação dos materiais de partida e o reagente organometálico assim obtido foi feito reagir com tetrahidropirano-4-ona utilizando o procedimento descrito nesse Exemplo. Obteve-se assim o 4-(3,5- 93 -

dibenziloxifenil)-4-hidroxitetrahidropirano (60%), como óleo.

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 1.5-2.4 (m, 4H), 3.75-4.0 (m, 4H), 5.05 (β, 4H), 6.55 ( de d’a, ÍH), 6.75 (á, 2H), 7.4 (m, 10H).

produto assim obtido foi metilado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o 4-(3,5-dibenziloxifenil)-4-metoxitetrahidropirano (75%) como óleo.

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 1.7-2.0 (m, 4H),

2.35 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 4H), 5-1 (s, 4H), 6,7 (s, 3H),

7.2-7.6 (m, 10H).

produto assim obtido foi hidroligenolisado utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 5 querefere à preparação dos materiais de partida. Obteve-se assim o material de partida pretendido (90%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.7-2.0 (m, 4H),

2.3 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 4H), 6.1-6.4 (m, 3H).

EXEMPLO 34

Pez-se reagir o 4-/%5-hidroxi-3-( 3-f enil prop-2-iniloxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano com iodeto de metilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5. Obteve-se assim o 4-&ietoxi-4-/~5-metoxi-3-(3-f enilprop-2-iniloxi)fenil7tefrahidropirano (85%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.95 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.8 (m, 7H), 4.9 (s, 2H), 6.5-6.75 (m, 3H), 7.2-7.6 (m, 5H).

EXEMPLO 35

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 34 com a excepção de se ter utilizado bromoacetoniBAD ORIGINAL J)

trilo em vez de iodeto de metilo e se ter aquecido a mistura reaccional a 60°C durante 4 horas. Obteve-se assim o 4-/”5-cianometoxi-3-(3-fenilprop-2-ióiloxi)-fenil-4-metoxitetrahidropirano (45$), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.9 (m, IH), 7.2-7.6 (m, 5H).

EXEMPLO 36

Fez-se a alquilação do 4-hldroxi-4££ 5-( 3-f enilprop-2-iniloxi) pirid^-ilZ-tetrahiciropiran o com iodeto de metilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-₍/^_5-(3-fenilprop-2-iniloxi)-pirid-3-il/tetrahidropirano (62$), como óleo.

Espectro RMN (CLGl^) valores delta), 1.8-2.25 (m, 4K),

3.0 (s, 3H), 3.75-4.1 (m, 4H), 4.98 (s, 2H, 7.25-7.6 (m, 6H), 8.25-8.5 (m. 2H).

4-hidroxi-4-2C~5-(3-fenilprop-2-iniloxi)pirid-3-il7^-tetrahidropirano, utilizado como material de partida foi obtida de forma seguinte:

Adicionou-se gota a gota brometo de

3-fenilprop-2-inilo (0,195 g) a uma mistura de 3-bromo-5-hidroxipiridina (0,174 g; Pedido de Patente UK 112 202 5953^ * carbonato de potássio (0,14 g) θ dimetilformamida (5 ml) que tinha sido arrefecida para -15°C. Agitou-se a mistura -15°0 durante 24 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica (iigSO^) e evaprou-se. Purificou-ae o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o iodeto de 3-bromo-5-(3-fenilprop-2-iniloxi)piridina (0,14 g, 49$), como óleo.

Espectro RMN (CDCIvalores delta) 4.95 (s, 2H), 7.25-8.1 (on, 6H), 8.25-8.5 (on, 2H).

Após repetição adequada da reacção aciona descrita o produto obtido foi tratado da seguinte maneira:

Adicionou-se gota a gota n-butil-litio (1,6 M em hexano, 6,5 ml) a uma solução do produto assim obtido (2,88 g) em tetrahidrofurano (130 ml) gue tinha sido arrefecido para -11O°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 10 minutos e em seguida adicionou-se gota a gota tetrahidropiran-4-ona (1 g). Deixou-se a mistura aquecer para -10°C durante o período de 1 hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e uma solução saturada de cloreto de amónio. 3ecou-se a fase orgânica (ilgSO^) e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando uma mistura 50:50:1 v/v de cloreto de metileno, éter dietílico e metanol como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,12 g, 36%), p.f. 198-2O0°C.

EXEMPLO 37

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 50% p/p em óleo mineral, 0,048 g) a uma solução de

4-hidroxi-4-(3-(naft-2-ilmetoxi)piridazin-5-il)-tetrahidropirano (0,34 g) em dimetilformamida (12 ml) gue tinha sido arrefecida para -20°C e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora. A<3icionou-se iodeto de metiio (0,142

g) e agitou-se a mistura a -20°C durante 1 hora. Repartiu-se a mistura entre éter dietílico e água. Secou-se a fase orgânica (MgS0₄) e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 50:50:1 v/v de cloreto de metileno, éter dietílico e mecanol como eluente. Obteve-se assim o 4-metoxi-4-/2. 3-naft-2-ilmetoxi)piridazin-5-il7 tetrahidropirano (0,27 g, 77%) p.f. 9O-91°C.

O 4-bidroxi-4-/“3-naft-2-ilmetoxi) piridazin-5-il7tetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Agitou-se à «temperatura ambiente durante 72 horas uma mistura de 2-bromometilnaftaleno (0,44 g),

5-bromo—3-hidroxipiridazina (O,175 g; Pedido de Patente Espanhola N^a 454136), carbonato de prata (0,167 g) e benzeno (5 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 5-bromo-3-(naft-2-ilmetoxi)piridázina (0,165 g, 52%).

Fez-se reagir o produto assim obtido com tetrahidropiran-4-ona utilizando o procedimento descrito no segundo parágrafo da parte do Exemplo 36 que se refere à preparação dos materiais de partida. Obteve-se assim o matarial de partida pretendido (52%) como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.5-2.25 (m, 4h) , 3.5-4.0 (m, 4H), 5,6 (s, 2%), 7.1 (s, 1%), 7.25-3.0 (m, 7H),

9.0 (m, IH).

EXEMPLO 38

Adicionou-se periodato de sódio (0,426 g) a uma suspensão agitada de 4-/5-fluoro-3- (4-metiltiobenziloxi)fenil-4-metoxitetrahidropirano (0,6 g), metanol (30 ml) e água (2 ml) gue tinha sido arrefecida para 0°C. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 64 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (HgSO.) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/^-5-fluoro-3-(4-metilsulfinilbenziloxi) fenil7-4metoxitetrahidropirano (0,44 g, 70%), p.f. 104-105°C.

bad original

EXEMPLO 39

Adicionou-se uma solução de peroximono— ssulfato de potássio (2 g) em água (10 ml) a uma mistura de

4-/5— fluoro-3- (4-metiltiobenziloxi) fenil_?-metoxitetrahidropirano (0,87 g), metanol (25 ml) e tetrahidropirano (15 ml) e agitou-se a mistura turva a temperatura ambiente durante 16 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO₄) a evaporou-se. Dissolveu-se o sólido residual em acetato de etilo e precipicou-se por adição de éter do petróleo (p.e. 6O-8O°C). Obteve-se assim o 4-/”5-fluoro-3-(4-metilsulfonilbenziloxi) fenil/metoxitetrahidropirano (0,53 g, 62%), p.f. 123-124°C.

EXE?<PLO 40

D^ixou-se em repouso à temperatura ambi ente durante 16 horas, uma mistura ds 4-03- (3- (3-amino fenil) prop- 2-iniloxi)-5-fluoro feni_l7-4-metoxitetrahidropirano (O, 21 g), anidrado acético (1,5 ml) e piridina (1,5 ml). Repartiu—se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (:<lgSO₄) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:2 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 4-/ 3-(3-(3-acetamidofenil)prop-2-iniloxi)-5-fluorofenil7-4-metoxitetrahidropirano (0,14 g, 59%), p.f. 124-126°C.

SEgHPlP 4,1

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas, uma mistura de 4-hidroxi-4-(4-(naft-2-ilmetoxi)fenil)-tetrahidropirano (0,39 g), hidróxido de potássio em pó (0, 262 g), iodeto de metilo (0,332 g) e sulfóxido de dimetilo (10 ml). Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo de metileno e metanol como eluente. Obteve-se

assim o 4-metoxi-4-(4-(naft-2-ilmetoxi)fenil)tetrahidropirano (0,18 g, 27%), p.f. 135-136°C.

O 4-hidroxi-4-(4-naft-2-ilmetoxi)fenil) tetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir o 2-bromometilnaftaleno com 4-bromofenol para se obter o 4-(naft-2-ilmetoxi)bromobenzeno (99%), p.f. 1O4-1O6°C.

Utilizando o procedimento descrito no 22 parágrafo da parte do Exemplo 3 que se refere à preparação de materiais de partida, fez-se reagir o produto assim obtido com tetrahidropiran-4-ona para se obter o material de partida pretendido (29%), p.f. lõ6-168°C.

EXEMPLO 42

Utilizando o procedimento descrito no E_xemplo 3, faz-se reagir o 4-hidroxi-4-(3-metoxi-4-(naft-2-ilmetoxi)fenil)tetrahidropirano (0,5 g) com iodeto de metilo (2 ml) para se obter o 4—metoxi-4-(3-metoxi-4-(naft-2-ilmetoxi) fenil) tetrahidropirano (0,27 g, 52%), p.f. 129^ (recristalizado de acetato de etilo).

O 4-hidroxi-4-(3-metoxi-4-(naft-2-ilmetoxi)fenil-tetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir o 2-bromomatilnaftaleno com 4-bromo-2-metoxifenol para se obter o 3-metoxi-4-(_naft-2-ilmetoxi) bromobenzeno (62/»), p. f. 1O8°C.

Utilizando o procedimento descrito no 2® parágrafo da parte do Exemplo 3 que se refere à preparação

dos materiais de partida, fez-se reagir o produto acima obtido com tetrahidropiran-4-ona para se obter o material de partida pretendido (44%), p.f. 15O-151°C (recristalizado de acetato de etilo).

EXEMPLO 43

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, com a exeepção de não se ter utilizado 15-coroa-5, fez-se reagir o 4-(3-ciano-4-(naft-2-ilmetoxi)fenil)-4-hidroxitetrahidropirano (0,18 g) com iodeto de metilo. Obteve-se assim o 4-(3-ciano-4-naft-2-ilmetoxi)fenil)-4-metoxitetrahidropirano (0,11 g, 59%), p.f. 161-164°G /“recristalizado de uma mistura de éter de petróleo (p.e.

60-80 G) e cloreto de metileno_/.

4-(3-ciano-4-(naft-2-ilmetoxi) fenil-4-hidroxitetrahidropirano, utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Utilizando o procedimento do Exemplo 5, fez-se reagir o 2-bromometilnaftaleno com 5-iodosaliciiato de metilo para se obter o 5-iodo-2-(naft?2?ilmetoxi) benzoato de metilo (68%). Utilizando os procedimentos convencionais fez-se a hidrólise do éster com base para produzir o ácido correspondente; o cloreto de acilo foi preparado por reacção com cloreto de oxalilo; e o cloreto de acilo foi feito reagir com amoniaco etanólico para se obter 5-iodo-2-(naft- 2-ilmetoxi)benzamida (84% de éster), p,f, 163°G. A benzamida assim obtida foi feita reagir com anidrido trifiuoroacético na presença de piridina e dimetoxietano como solvente reaccional. Obteve-se assim o iodetc de 3-ciano-4-(naft-2-ilmetoxi)fenilo (72%), p.f. 108-110°G.

Utilizando o procedimento descrito no parágrafo da parte do Exemplo 24 que se refere à preparação dos materiais de partida, fez-se reagir o iodeto

100

Γ*Κ4*.

assim obtido (0,77 g) com tetrahidropiran-4-ona (0,2 ml) para se obter o material de partida pretendido (0,18 g, 25%/, p.f. 144-145°C.

EXEMPLO 44

Repetiu-se o procdedimento descrito no Exemplo 3 utilizando a halogeneto de alquilo adequado e o álcool adequado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela:

101 -

TABELA IX

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TABELA IX (Cont.)

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- 103 -

NOTAS

a. O iodeto de metilo foi utilizado como agente alquilante.

(2RS,4SR)-4-hidroxi-2-metil-4/”3-(naft-2-ilmetoxi)fenil/-tetrahidropirano, utilizado co mo material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-ae uma solução de n-butil-lítio (1,611 em hexano, 6.25 ml) a uma solução de 3-(naft-2-ilmetoxi)bromebenzeno (3,13 g) em tetrahidrofurano (60 ml) que tinha sido arrefecido para -70°C e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 5 minutos. Adicionou-se brometo de magnésio (25 ml) de uma solução 0.5 M numa mistura 1:1 v/v de tolueno e éter dietílico; preparada como descrito em J. Org. Chem.. 1979, 44, 3280) e agitou-se a mistura a -70°G durante 5 minutos. Adicionou-se uma solução de 2-metiltetrahidropiran-4-ona (1,14 g) em tetrahidrofurano (5 ml) e agitou-se a mistura a -70°C durante 10 minutos e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura para aproximadamente um terço do volume original e deitou-se em água (300 ml). Neutrâlizou-se a mistura por adição de uma solução de ácido clorídrico 2N e extraíu-se com éter dietílico (2 x 150 ml). Lavaram-se os extractos combinados, secaram-se (MgSO^) e evaporou-se. 0 resíduo, contendo uma mistura de diastereoisómeros, foi purificada e os isómeros foram separados por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 2:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim: um isómero menos polar de (2RS,4SR)-4-hidroxi-2-meti1-4-/”3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_7-tetrahidropirano (1 g, 29/), como óleo, isto é, os substituintes 2-mstilo e 4-hidroxi estão numa relação trans.

Espectro RMN (CECl^, valores delta) 1,2 (d, 3H), 1.5-2.2 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 3H), 5.25 (s, 2R), 6.9-7.9 (m, 11H);

e um isómero mais polar, (2RS, 4SR)-4-hidroxi-2-metil-4- 104 -/~3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7tetrahidropirano (0,8 g, 23%), como óleo, isto é, os substituintes 2-metilo e 4-hidroxi estão numa relação cls,

Espectro (CDCl^, valores delta) 1,2 (d, 3H), 1.5-2.4 (m,

4H), 5.4 (m, 2H), 5,9 (m, ÍH), 5,25 (s, 2H), 6.9-7.9 (o, 11H).

b. Os produtos apresentavam os seguintes sinais característicos de RIU (CDCl^, valores delta) 1,2 (d,

5H), 1.6-2.4 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 5.4 (m, 2H),

5.9 (tn, ÍH), 5.25 (s, 2H), 6.9-7.9 (m, 11H).

isómero (2SR,4SR), descrito na Nota a. acima, foi utilizado como material de partida pretendido.

c. 0 brometo de alilo foi utilizado como agente alquilante, o hidróxido de potássio como base e o sulfóxido de dimetilo como solvente, e utilizou-se o procedimento descrito no 5- parágrafo da parte da Nota

e. por baixo da Tabela IV no Exemplo 15. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RHN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.5-2.0 (m, 4H), 5.6 (m, 2Ií), 5.9 (m. 5H), 5.2 (m, 4H)

5.8 (m, ÍH), 6.8-7.9 (m, HH;.

d. Utilizou-se o iodeto de metiio como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RRN (CEGl^, valores delta) 1.2 (m, 3H), 1.5-1.9 (m. 4H), 2.94 (s, 5K), 5.8 (m, 3H),

5.2 (s, 2H), 6.6-7.8 (m, 10H).

(2RS, 4SR)-4-/5-fluoro-5-(naft-2-ilmetoxi)fenil7-4-hidroxi-2-metilte trahidropirano, utilizado oomo material de partida, foi obtido da forma seguinte

Utilizando o procedimento descrito no parágrafo da parte d.o Exemplo 3 que se refere à prepara- 105 -

ção dos materiais de partida, fez-se reagir o 2-naftalenome tanol com l-bromo-3,5-difluorobenzeno para se obter o 5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)bromobenzeno (92/), p.f.

- 67°C.

Utilizando o procedimento descrito na

Nota a. acima, fez-se reagir o produto assim obtido com 2-metiltetrahidropiran-4-ona para se obter o isómero menos polar, (2RS,4SR)-4-/~ 5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_7-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (44/), como óleo,

Espectro RMN (CDCl^ valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.4-1.6 (m, 4H), 3.85 (m, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.6-7.8 (m, 10E); e um isómero mais polar, o correspondente isómero (2SR,4SR)(29/), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.1 (d, 3H), 1.6 (m, 2H)

2.2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3.85 (ci, lii), 5.2 (s, 2h), 6.6-7.8 (m, 10E).

e. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RI-UI (CECl^, valores delta) 1.13 (d,

311)» 1.6 (m, 2H), 2.28 (□, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.94 (m, IH), 5.2 (s, 2H), 6.7-7.8 (m, 10H) (2SR,4SR) isómero, descrito na Nora d. acima, foi utilizado como material ue partida pretendido.

f. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CECl^, valores delta) 1.2 (m, 3H)

1.5-1.9 (m, 4H), 3.6 (a, 2Π), 3-9 (m. 3H), 5.2 (m, 4H), 5.8 (m, ln), 6.6—7-8 (m, 10H).

g. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante e o isómero (2SR,4SR) descrito na Nota d. acima, como álcool. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CECl^, valores delta)

- 106 -

1.2 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.3 (tn. 2H), 3.4 (m, 2H),

3.55 (tn, 2H), 3.94 (m, ÍH), 5.1 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.7 (ai, 1K), 6.7-7.9 (m, 10H).

h. Utilizou-se iodeto de metilo como agente alquilante. O produto apresentava os seguintes sinais característioos àe RMN (CECl^, valores delta) 1.2 (m, 3H), 1.5-1.9 (m, 4H), 2.95 (s, 3H). 3.8 (tn,

3H), 5.2 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 1OH).

(2RS, 4SR)-4-hidroxi-2-metil-4-₍/3~

-(naft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil/tetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido de forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo da Nota e. anterior Tabela IV no Exemplo 15, fez-se reagir o 2-naftalenometanol com 3-fluoro-5-trifluorometilbromobenzeno para produzir o 3-(naft-2-ilmetoxi)—5-trifluorometilbromobenzeno (80%), p.f. 68-70°C.

Utilizando o procedimento descrito na Nota a. anterior, o produto Obtido foi feito reagir com

2-metiltetrahidropiran-4-ona para se obter um isómero menos polar, (2RS,4SR)-4-hidroxi-2—metil-4-/~3-(naft-2-ilmetoxi)5-trifluorometilfenil7tetrahidropirano (18%), como óleo; e um isómero mais polar, o correspondente isómero (2SR,4SR) (12%), como óleo.

i. 0 produto apresentava as seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.1 (d. 3H),

1.6 (m, 2H), 2.3 (m, 211), 2.9 (s, 3N), 3.4 (□, 2H),

3.9 (ο, ÍH), 5.2 (s, 2R), 7.2-7.8 (m, 10H).

j. Utilizou-se iodeto de metilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CUCl^, valores delta) 0.9 (t, 3E)

- 107 - |

BAD ORIGINAL

1.1 (d, 5H), 1.6-1.9 (ω. 2H), 2.5 (m, 2H), 5.0 (q, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.9 (m, 1K), 5.2 (a, 2H), 7.2-7.8 (m, 10H).

k. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante.

produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d,

3:í), 1.6 (m, ÍH), 2.0 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, 3H), 5.1 (m, ÍH), 5.2-5.3 (m. 3H), 5.8 (m, 1H), 6.9-7.9 (m, 10H).

(2RS,4SR)-4-/“3-(7-fluoronaf-2-ilmetoxi)fenil7-4-hidroxi-2-metilèetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obcido da forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito no

Exemplo 5, fez-se reagir 3-bromofenol com brometo de benzilo para produzir o 3-benziloxibromobenzeno (97/), como sólido branco.

Utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 1 que se refere à preparação de materiais de partida, preparou-se um reagente de Grignard a partir de 3-benziloxibromobenzeno (10,5 g) e 2-metiltetrahidropiran-4-ona (2.28 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, e acidificou-se por adição de uma solução 2N de ácido clorídrico e extraíu-se com acetato de etilo. A cromatografia de coluna, utilizando uma mistura 10:3 de tolueno e acetato de etilo como eluente, produziu um isómero menos polar, (2RS, 4SR)-4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (2,45 g, 41/), como óleo,

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.0-2.2 (□, ÍH), 3.9-4.1 (m, 3H), 5.1 (a, 2H),

6.85-7.45 («a, 9H); e um isómero mais polar, (2RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (1.38 g, 23%), como óleo,

108 -

Espectro RMN (CDCl^, valores deita), 1.2 (d, 3H), 1.6-2.05 (m, 4H), 2.3-2.45 (m, IH), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.9-4.0 (m,

IH), 5.1 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 9H).

Após repetição das fases acima referidas, agitou-se, numa atmosfera de hidrogénio durante 15 horas, uma mistura do isómero (2RS, 4SR) (5,1 g), catalisador de paládio em carvSo a 100 (0,5 g), e etanol (100 ml). Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o (2RS,4SR)-4-hidroxi-4-(3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidropirano (3 g, 840), como sólido branco.

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir uma parte (0,6 g) do produto assim obtido com 2-bromometil-7-fluoronaftaleno (0,76 g) para se obter o material de partida pretendido (0,83 g, 790), como óleo.

Espectro RMN (COCl-, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.6-1.75 (m, 4H), 2.05-2.2 (m, IH), 4.0 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.9-7.9 (m, 10H).

1. Utilizou-se o brometo de alilo como agente alquilante, 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta)

1.15 (d, 3H), 1.6-2.05 (m, 4R), 3.6 (□, 2Η), 3.85-4.1 (m, 3H), 5.05-5.3 (m, 4H), 5.75-5.95 (m, IH),

6.9-7.9 (m, 9H).

(2RS,4SR)-4-/~3-(6,7-difluoronaft-2-ilmetoxi)fenil7-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano, utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte :

Utilizando o procedimento descrito no

Exemplo 5, fez-se reagir (2RS, 4SR)-4-hidroxi-4-(3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidropirano (0,3 g) com 2-bromometil-6,7-difluoronaftaleno (0,41 g) para produzir o material

- 109 -

de partida pretendido (0,33 g, 60%), como óleo.

Espectro RM (CECl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.55-1.8 (m, 4H), 2.0—2.2 (m, UI), 3.9 (m, 3H), 5.2 (s, 2H),

6,9-7.8 (m, 9H).

m, Utilizou-se iodeto de metilo como agente alquilante, hidróxido de potássio como base e sulfóxido de dimetilo como solvente, e utilizou-se o procedimento descrito no 3² parágrafo da parte da Nota e. seguinte Tabela IV no Exemplo 15. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1,2 (m, 5H),

1.5 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.85 (m, 3H),

5.2 (s, 2H), 6.18 (m, 2H), 6.85 (m, ÍH), 7.5 (m, 3H),

7.87 (m, 4H).

EXEMPLO 45

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizaddo o brometo de alquilo adequado e o fenol adequado. Obtiveram-se assim os compostos descrito na tabela seguinte:

110

TABELA X

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	»	»	1	CM	CM	CM
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	Pl	Pm	CH	s	a	a
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TABELA X (Cont.

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- 112 -

NOTAS

O produto apresentava os seguintes sinais caracterieticos de RMN (CDCly valores delta) 1.2 (d, 3H),

1.55 (m, 2H) . 1.95 (ra, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.9 (m, 3H) 5.25 (s, 2H), 6,9-7,9 (m, 10H).

O (2RS, 4SR)—4—(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2-raetiltetrahidropirano utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguintes

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, fez-se reagir o (2RS,4SR)-4-(3—benziloxifenil) -4-hidroxi-2-metilfeetrahidropirano (1, 22 g; obtido como descrito na Nota k. a seguir T_abela IX no Exemplo 44). com iodeto de metilo (0,5 ral), para se obter o (2RS,4SR)-4-(3-benziloxifenil)-4-metoxi-2-metiItetrabidropirano (0,84 g, 66%), como óleo.

Utilizando o procedimento também descrito nessa Nata k., hidrogenolizou-se o produto assim obtido para se obter o material de partida pretendido (0,49 g, 82%), como óleo·

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.52-1.65 (m, ÍH), 1.92-2.03 (m. 3h), 3.0 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 3H),

5.36 (s, ÍH), 6.73-7. 27 (m, 4l-l).

b. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCly valores delta) 1.15 (d, 3H),

1.6 (t, 1H), 1,9 (m, ÍH), 2,3 (t, 2ii), 2.85 (s, 3Li), 3.35 (m, 2H), 3.9 (d, ÍH) , 5.2 (s, 2H), 6,9-7.9 (m,

1OH) .

O (2SR,4SR)-4-(3-nidroxifenil)-4-metoxi- 2-meti ltetrahidropirano utilizado como material de partida, foi obtido utilizando os procedimentos descritos na

Nôta a. acima com a excepçSo de ser utilizado o (2SR,4SR)-4- 113 -

-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (1,38 g) como material de partida. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,52 g, 50%), como óleo.

c. O produto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de RMN (CDCly valores delta) 1.05 (t, 3H),

1.2 (d, 3H), 1.55 (t, ÍH), 1.9 (m, 3K), 3.05 (q, 2H)

3.9 (m, 3H), 5.2 (s, 2H), 6,9-7,05 (m, 3a), 7.1-7,3 (m, 2a), 7.4-7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 3R).

O (2RS,4SR)-4-etoxi-4-(3-bidroxifenii) —2—metiltetrahidropirano utilizado como material de partida, foi obtido repetindo o procedimento descrito na Nota a. acima com a excepção de se ter utilizado iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo. Obteve-se assim o material de partida pretendido com rendimento de 52%, como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.1 (t, 3H), 1.2 (d,

3H), 1.5—1.65 (m, 2a), 1.9-2.0 (m, 24), 3.1 (m, 2a), 3.9 (m, 3H), 6.75-7.25 (m, 4H).

d. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3 a), 1.5 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2Z4), 2.5 (s, 3;), 2.95 (s, 3a),

3.9 (m, 3H), 5.2 xs, 214), 6.9-7,85 (m, 104).

e. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCly valores delta) 1.15 (d, 3a),

1.6-2.0 (m, 2a), 2.35 (m, 24), 2.5 (s. 3a) , 2.85 (s, 3h), 3,4 (m, 2K), 3,9 (m, lH), 5.2 (s, 2a), 6,9-7,8 (m, loa).

f. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDClg# valores delta) 1.1 (t, 3a),

1.2 (d, 2a), 1.5-1.6 (m, la), 1.9-2.0 (m, 3a), 2.5 (s, 3a), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.9 (m, 3a), 5.2 (s, 2H),

6,9-7.85 (m, 10H).

114

g. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCly valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.54 (m, ÍH), 1.86—1.98 (ra, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.84-3.91 (ra, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.65 (m, ÍH), 6,73 (ra, ÍH),

6,85 (ra, ÍH), 7.1-7.9 (m, 6H).

h. O produto apresentava os seguintes sinais característicos dos sinais de RMN (CDClg valores delta) 1.18 (d, 3H), 1.61 (d de d · s, ÍH), 1.90 (m, ÍH), 2.2-2,37 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.3-3.42 (m, 2n), 3.9—3.99 (m, ÍH), 5.21 (s, 2n), 6.69 (m, ΙΗ), 6.77 (m, 1K), 6.87 (t, Iii), 7.1-7.9 (m, 6H).

i. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 1.10 (t, 3H),

1.23 (d, 3H), 1.52 (d de d's, ln), 1.84-2.01 (m. 3M), 3.06 (g, 2n), 3.81-4.01 (m, 3n), 5.20 (s, 2H),

6.63 (m, ln), 6.72 (m, ln), 7.2-7.9 (rn, 6H).

O (2RS, 4SR)-4-etoxi-4-(5-fluoro—3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte;

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 3 gue se refere à preparação dos materiais de partida com a excepção de não se terem separado os diastereoisómeros.

Utilizando o procedimento descrito no 3® parágrafo da N_ota e. por baixo da Tabela IV no Exemplo 15, fez-se reagir a mistura de isómeros (4,5 g) com iodeto de etilo para se obter, após cromatografia eluindo com uma mistura 19;1 v/v de tolueno e acetato de etilo um isómero menos polar, (2RS,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-etoxi-2-metiltetrahidropirano (0,7 g, 14%), como óleo; e um isómero mais polar, o isómero (2SR,4SR) correspondente (2,6 g, 52%), como óleo.

115 -

Utilizando o procedimento descrito na Nota k. por baixo da T_abela IX do Exemplo 44, fez-se a hidrogenólise do isómero menos polar para se obter o material de partida pretendido (0,52 g, 96%), como óleo.

B«pectro Rí'íN (CDCly valores delta) 1.1 (m, 6:í) , 1.54 (d de d's, IH), 1.84-2.04 (m, 3%), 3.13 (g, 2%), 3.82-4.04 (m,

3h), 6.47 (m, IH), 6.63-6.77 (m, 2h) .

j. O produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDC1₃, valores delta) 1.2 (d, 3H),

1.55 (m, IH), 1.9 (m, 3H), 3.0 (s, 3%), 3.9 (m,

3%), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 4%), 7.4-7.55 (m,

2ti), 7.8-7.9 (m, 3H).

(2RS,4SR)-4-(3-hidroxi-5-trifluorofenilmetil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte;

Repetiu-se o procedimento descrito no parágrafo da Nota e. por baixo da Tabela IV do Exemplo 15 com a excepção de se ter utilizado 3-benziloxi-5-trifluorometilbromobenzeno (8,3 g) e 2-metiltetrahidropiran—4-ona em vez de tetrahidropiran-4-ona. Obteve-se assim o isómero menos polar, (2R5,4SR)-4-(3-benziloxi-5-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-2-metiltetrahidropirano (1,44 g, 16%), como óleo,

Espectro RMN (CDC1₃, valores delta, sinais característicos somente 1.25 (d, 3%), 3.95 (m, 3%), 5.1 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 8H); e um isómero mais polar, o isómero (2SR,4SR) correspondente (2,66 g, 30%), como óleo.

Espectro RMN (CDCly valores delta) 1.2 (d, 3%), 1.6-2.1 (m, 3%), 2.2-2.4 (m, 2%), 3.4 (m, 2H) 3.9-4.05 (m, 1%),

5.1 (s, 2%), 7.15-7.5 (m, 8%).

Utilizando o procedimento descrito no

Exemplo 3, fez-se reagir o isómero (2SR, 4SR) (1,4 g) com iodeto de metilo para se obter o (2RS,4SR)—4—(3—benziloxi—5—

116

trifluorometilfenil)—4-metoxi-2-metiltetrahidropirano (0,9 g» 68%), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.55 (o, IH), 1.85-2.0 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.8-4.0 (m. 3H),

5.1 (β, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

Utilizando o procedimento descrito na Nota k por baixo da Tabela IX do Exemplo 44, fez-se a hidrogenólise do produto assim obtido para se obter o material de partida pretendido (0,63 g, 90%),como sólido. Espectro RMN (CDCl^, valoree delta) 1.2 (d, 3Π), 1.6 (m,

2H), 2.0 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.85-4.0 (m, 3H), 7.0-7.2 (m, 3H).

k. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RííN (CEGl^, valores delta) 1.2 (d, 3H), 1.65 (m, IH), 1.9-2.05 (m, Ui), 2.35 (m, 2H), 2.9 (a, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.95 (m, IH), 5.5 (s, 2R), 7.1-7.9 (m, 9H).

(2SR,4SR)-4-(3-hidroxi-5-trifluorometilfenil)-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido utilizando os procedimentos descritos nos óltimos dois parágrafos da Nota j. acima, mas tomando o isómero mais polar (23R,4SR) nela descrito como material de partida. Obteve-se assim o material· de partida pretendido (38%), como óleo.

Espectro RMN (CEOl^, valores delta) 1.25 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, IH), 1.9-2.1 (UI), 2.35 (m, 211), 2.9 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, IH), 7.0-7.2 (m, 3H).

l. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracteristicos de RMN (CECl^, valores delta) 1.1 (t, 3E)

1.2 (d, 3H), 1.55 (m, IH), 1.9-2.05 (m, 3H), 3.1 (m, 2R), 3.9 (α, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.1-7.9 (m, 9H).

- 117 Ο (2RS,4SR)-4-etoxi-4-(3-hidroxi-5-trifluorometilfenil)-2-metiltetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido repetindo o procedimento descrito noa últimos dois parágrafos da Nota J. acima, com a excepção de se ter utilizado iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo. Obteve—se assim o material de partida pretendido com um rendimento de 56%, como óleo. Espectro RllN (CLCl^, valores delta) 1.1-1.3 (m. 6K), 1.55 (m, IH), 1.9-2.05 (m, 3H), 3.05-3.2 (□, 2H), 3.85-4.05 (m, 3H), 5.65 (m, IH), 7.0-7.2 (m, 3E).

m. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RiSí (CDCl·^, valores delta) 1.2 (d, 3E),

1.55 (m, 2K), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.1-7.9 (m, 9H).

EXERRLO 46

P.epetiu-se o procedimento descrito no

Exemplo 5 com a excepção de se ter utilizado o (2RS,4SR)-4-etoxi-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidropirano como componente fenol. Obteve-se assim o (2RS,4SR)-4-etoxi-4-/~ 5-fluoro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-2-metiltetrahidropirano (41%), como óleo

Espectro RMN (CDGl^, valores delta) 1.1-1.2 (m, 6H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.87-2.0 (m, 2H), 3.11 (q, 2?.), 3.86-3.96 (m, 3K), 4.90 (s, 2H), 6.6-6.8 (m, 2E), 6.87 (s, IH), 7.25-7.45 (m, 5H).

EXEMPLO 47

Pepetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se ter utilizado o (28R,

4SR)-4-etoxi-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidropirano como componente fenol. Obteve-se assim o (2SR.4SR)-4-etoxi-4-T~ 5-fluoro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil7-2118 -

metiltetrahidropirano (16%), como óleo.

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 1.01 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.63 (m, ÍH), 1.96 (m, 1K), 2.31 (m, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, ÍH), 4.91 (s, 2H) 6.67-6.82 (m, 2H), 6.91 (a, ÍH), 7.25-7.45 (ffl, 5H).

(2SR,4SR)-4-etoxi-4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-2-metiltetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido pela hidrogenólise de uma solução de (2SR,4SR)-4-(3-benziloxi-5-fluorofenil)-4-etoxi-2-metiltetrahidropirano (2,6 g, descrito na Nota i. por baixo da Tabela X do Exemplo 45) em etanol (25 ml) na presença de um catalisador a 10% de paládio em carvão (0,26 g). Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,69 g, 89%) como óleo.

Espectro RMN (CDOl^, valores delta) 1.04 (t, 3H), 1.21 (d, 5H), 1.69 (d de d’s ÍH), 1.98 (m, ÍH), 2.21-2.4 (m.

2H), 3.12 (q, 2H), 3.3-3.55 (m, 2H), 3.98 (m, ÍH), 6.51 (ra, ÍH), 6.7 (tn, ÍH), 6.77 (s. ÍH).

EXEMPLO 48

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, fez-se reagir o 4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (1.14 g) com iodeto de metilo (0,25 ml) para se obter o 4-(3-benziloxifenil)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (1.06 g, 89%·), como óleo Espectro de RIRI (CLCl^, valores delta) 1.18 (s, 3E), 1.45 (s, 3H), 1.71 (d, ÍH), 1.93-2.03 (m, 3H), 2.92 (s, 3M), 3.66-3.77 (ra, ÍH), 3.94-4.10 (m, ÍH), 5.07 (s, 2H), 6.88 (d, ÍH), 6.97 (d, ÍH), 7.02 (s, ÍH), 7.15-7.46 (m, 6R).

4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidropirano utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

- 119 - ^bad original

Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 6 horas, uma mistura de 2,3-dihidro-2,2-dimetilpiran-4-ona (2,72 g, J, Org. Chem.. 1963, 687) catalisador a 10/ de paládio em carvão (0,27 g) e etanol. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ona (2,05 g, 74/), como líquido.

Espectro IV 1750 cm”^ (0=0).

Utilizando o procedimento descrito no 22 parágrafo da parte do Exemplo 3 que se refere à preparação de materiais de partida, fes-se reagir o 3-benziloxibromobenzeno (1,34 g) com 2,2—dimetiltetrahidropiran-4-ona (0,65 g) para se obter o 4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (1,14 g, 72/), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52 (m, 1K), 1.57-1.73 (ώ, ÍH), 1.73-1.85 (d, 2H), 2.08-2.27 (m, ÍH), 3.70-3.85 (a, ÍH), 4.09-4.24 (d de t’s, 1K), 5.08 (s, 2H), 6.88 (d de d’s, IR), 7.07 (d, ÍH), 7.14 (t, ÍH), 7.22-7.50 (m, ÓH).

EXEMPLO 49

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir o 2-bromometilnaftaleno (0,245 g) com 4-(3-hidroxifenil)-4-aetoxi-2,2-dimetiitetrahidropirano (0,25 g) para se obter o 4-metoxi-2,2-dimexil-4-/^_3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7tetrahidropirano (0,38 g, 95/), como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta) 1.17 (s, 3R), 1.45 (s, 3H), 1.60 (d, III), 1.96-2.04 (m, 3H), 2.092 (s, 3H), 3.71 (ta, IE), 4.06 (m. IR), 5.24 (s, 2H), 6.92 (m, IE), 6.97 (tn, ÍH), 7.0 (t, ÍH), 7.28 (t, ÍH), 7.46-7.57 (tn, ), 7.82-7.89 (ta, 4%).

- 120 -

Ο 4-(3-hidroxifenil)-4-oetoxi-2,2-dimetlltetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 3 horas, uma mistura de 4-(3-benziloxi)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (1,06 g), catalisador a 100 de paládio em carvão (0,44 g) e isopropanol (45 ml). Filtrou -se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter o material de partida pretendido (0,74 g, 960), que se utilizou sem qualquer purificação.

EXEMPLO 50

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, reactivou-se o 7-fluoro-2-bromometilnaftaleno (0,23 g) com 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (0,21 g) para se obter o 4-03-(7-fluoronaft-2-ilmetoxl)fenil7-4-metoxi-2,2-dimetiltetrahidropirano (°,35 g, 860), como óleo.

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 1,2 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.69-1.75 (d, IH), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.95 (a, 3H), 3.65-3.75 (m, IH), 3.9-4.1 (m, IH), 5.25 (s, 2H), 6.9-7.9 (m, 10H).

EXEMPLO 51

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 3 utilizando o halogeneto apropriado e o álcool apropriado. Obtiveram-se assim os compostos descritos na seguinte tabela:

121 -

CM

TABELA XI

TABELA XI (Cont,

• C <**—»· ω W «	co 1—1	28	CAJ r-	LfA co	LfA AD	cn AO	CO	KA LfA
	0	0		0	0	O	O	0	O
<p 0	©	©		©	©	©	©	©	©
• 0	1—1	r-f		r-4	r—4	r—1	1—1	r—1	r—l
a	0	Ό		Ό	Ό	Ό	Ό	Ό	Ό
				1—1	rM	r—í	1—1	r—1	r—|
				•H	tH	•H	•H	-H	•H
				A	A	A	A	A	A
	0	O		O	O	O	O	O	O
	r-4	«—1		P	P	P		P	P
	t4	•H		A	A	A	A	A	A
P4	+3	-P		1	1	1	1	1	1
	ω	©		c	G	G	c	G	G
	1	1		1	1	1	1	1	|
	α]	©		©	©	a	©	©	©
	-Ρ	<H			-P	«H	P	«H	-P
	©	r—í		r—1	©	r—{	©	r—l	©
		©		©		©	3=>	©	3=>
	O	0				0	O
rH	r—1	r—I					r—1
f£	t4	•H				-H	•H
1—1	«—1		©	©	r—1	1—1	©	©
	ffi	0		s	Έ—< <A	©	©	g	*r* #5—r
	0	1						0	0
	G	KA						G	c
	©	•k						©	©
		r—1						«—1	r—l
	-H	1						•H	1—{
	C	«—1						G	G
	©	•H						©	©
		-P						«H	<P
	1	©						1	1
C\J	KA	S		0	0	0	0	KA	KA
P	•k	O		G	G	G	n	*>	«k
<4	Γ—|	F-4		©	©	©	©	1—1	Γ-Ι
	1	O	0	r-í	Γ—1	r—1	r—l	1	1
	0	3	c	•H	•H	•P	•H	0	0
	p	r—|	©	G	G	—<	C	f-l	í-l
	0			©	©	©	©	0	O
	3	-r4	•H	«H		'H	«H	3	3
	r—1		C	1	1	1	1	f—l	1—1
	Ή	-P	©	KA	KA	KA		<H
	1	1	«K	*	•k	«k	•k	1	1
	lta	UA	1	r-í	t—1	r—l	r-1	LTv	LfA
CM
fe;
•—1						Λ4	r—l	a	G
lta	hO	Λ			0	Γ—1	CAJ	KA
A	C-	CO		•H	r-|	r—l	1—1	r—1	r—1
• a				cn
K 0 w O

- 123 TABELA XI (Copt.

- 124 -

Ο (2RS,4SR)-2-etil-4-hidroxi-4-/5-(naft-2-ilmetoxi)fenil7-tetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido pela repetição do procedimento descrito na parte da Nota a. por baixo da tabela IX do Exemplo 44, com a excepçSo de se ter utilizado a 2—etilte trahidropiran-4-ona (Chem. Ber.. 1955, 88, 1055) em vez de

2-metiltetrahidropiran-4-ona. Obteve-ee assim: um isómero menos polar, (2RS,4SR)-2-etil-4-hidroxi-4-/~5-(naft-2-ilmetoxi)fenil__7-tetrahidropirano com rendimento de 26%,

р. f. 85-87°C, isto é os substituintes 2-etilo e 4-hidroxi estão numa relação trans; e um solvente mais polar, (2SR,4SR)-2-etil-4-hidroxi-4-/“5-(naft-2-ilmetoxi)fenil7 tetrahidropirano com um rendimento de 21%, p.f. 75-75°C, isto é os substituintes 2-etilo e 4-hidroxi estão numa rela ção-cjLs.

b. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RIll (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 5H),

1.2-2.5 (m, ÓH), 2.85 (s, 5K), 5.15 (m, ÍH), 5.4 (m, ÍH), 5.95 (□, ÍH), 5.2 (s, 2H), 6.9-7.9 (m, 11H)

с. Utilizou-se iodeto de etilo como agente alquilante.

produto apresentava os seguintes sinais caracteríe· ticos de RMN (OUOl^, valores delta) 0,9-2.05 (m*s, 12H), 5.1 (q, 2H), 5.7 (m, 1H), 5.9 (m, 2H),

5.25 (s, 2H), 6.9-7.9 (m, 11H).

d. Utilizou-se o brometo de alilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CECl^, valores delta)

0.95 (t, 5H), 1.4-2.1 (m, 6H), 5.6 (ο, 2H), 5.65 (m, ÍH), 5.9 (m, 2H), 5.1-5.5 (m, 4H), 5.75-5.95 (m, ÍH), 6.9-7.9 (m, 11H).

e. Utilizou-se iodeto de metiio como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RKN (CDCl^, valores delta) 0,9 (t, 5H),

- 125 -

1.4-2.0 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.4 (a, 2H), 3.95 (o, IH),

5.2 (s, 2H), 6.65-7,9 (m, 10H).

(2RS,4SR)-2-etil-4-/~5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7-4-hldroxitetrahidropirano, utilizado oomo material de partida, foi obtido utilizando o 5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)bromobenzeno e 2-etiltetrahidropiran-4-ona como material de partida e utilizando o procedimento descrito na parte da Nota a. por baixo da Tabela IX do Exemplo 44. Obteve-se assim: um isómero menos polar, (2RS,4SR)-2-etil-4-/~ 5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_7~ -4-hidroxitetrahidrofurano com rendimento de 130, como óleo; e um isómero mais polar, o isómero (2SR,4SR) correspondente, com rendimento de 120, como óleo.

f. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RI3Í (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H), 1.5 (m, 4H), 1.9 (a, 2R), 3.6 (m, 2H),

3.7 (m, IH), 3.9 (m, 2H), 5.2 (m, 4H), 5.84 (m,

IH), 6.6-7.9 (m. 10Π)

g. Utilizou-se brometo de alilo como agente aiquiiante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H), 1.4 (m. 2H), 1.65 (m, 1K), 1,95 (m. IH) 2.28 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 2K), 3.5 (m, 2H), 3.9 (m, IH), 5.05 (a, 2U), 5.2 (s, 2H), 5.7 (m, IH),

6.6-7.9 (m, 10H).

isómero (25R,4SR), descrito na Nota e. anterior, foi utilizado como material de partida.

h. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.95 (t, 3H), 1.4-2.1 (m, 8H), 3.6 (m, III), 3.9 (m, 2H)

5.2 (m, 2H), 5.8 (m, IH). 5,3 (s, 2H), 7.1-7.9(m,10í

- 126 -

(2RS,4SR)-2-etil-4-hidroxi-4-/73-(naft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil7-tetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido, utilizando o procedimento descrito na parte da Nota a. por baixo da Tabela IX do Exemplo 44. e utilizando o 3-(naft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilbromobenzeno e 2-etiltetrahidropiran-4-ona como material de partida. Obteve-se assim: um isómero menos polar (2RS,4SR)-2-etil-4-hidroxinaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorofenil_7~tetrahidropirano com rendimento de 4%, como óleo; e um isómero mais polar, isómero (2SR,4SR) correspondente, com rendimento de 11%, como óleo.

i. Utilizou-se iodeto de metilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H), 1.4 (m. 4H), 1.55 (m. 2H), 1.95 (a. 2H), 3.0 (s, 3K), 3,85 (m. 3H), 5.2 (s, 2K), 7.0-7.9 (m, 11H).

(2RS,4SR)-4-hidroxi-4-(3-(naft-2-ilmetoxi)fenil)-2-n-propiltetrahidropirano, utiliaado como material de partida, foi obtido pela repetiçSo do procedimento descrito na parte da Nota a.por baixo da Tabela IX do Exemplo 44. com a excepção de èe ter utilizado o 2-n-propiltetrahidrofuran-4-ona (Chem. Ber.. 1955,

1053) em vez de 2-metiltetrahidropiran-4-ona. Obtiveram-se assim: um isómero menos polar, (2RS,4SR)-4-hidroxi-4-/73-(naft—2-ilmetoxi)fenil7-2-n-propiltetrahidropirano com rendimento de 18%, como óleo; e um isómero mais polar, o isómero (2SR,4SR) correspondente com rendimento de 11%, como óleo.

j. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 4H), 2.0-2.4 (m, 4H), 2.9 (m, 2H),

3.4 (m, 2H), 3.9 (m, ÍH), 5.2 (s, 2R), 7.0-7.9 (m, 11R).

- 127 -

isómero (2SR,4RS), descrito na Nota

i. acima foi utilizado como material de partida.

k. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante. 0 produto apresenta os seguintes sinais caraoterísticos de RMN (ODCl^, valores delta) 0.9 (t,

3H), 1.45 (m. 6H), 1.95 (m, 2H), 3.6 (m. 2H), 3.9 (m, 3H), 5.2 (m, 4H), 5.8 (m, ÍH), 7.0-7.9 (m, 11H).

l. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H),

1.4 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.9 (ο, ÍH), 5.1 (tn, 2H),

5.2 (s, 2H), 5.7 (m, ÍH), 7.0-7.9 (a, 11K).

m. Utilizou-se iodeto de metilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H,

1.4 (m, 4H), 1.5-1.9 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.8 (m,

3H), 5.2 (s, 2Π), 6.6-7.9 (m, 10H).

(2RS, 43R)-4-/~5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7-4-hidroxi-2-n-propiltetrahidropirano, utili zando como material de partida, foi obtido, utilizando o procedimento descrito na parte da Nota a. por baixo da Tabela IX do Exemplo 44. e utilizando 5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)bromobenzeno e 2-n-propiltetrahidropiran-4-ona como materiais de partida. Obtiveram—se assim: um isómero menos polar, (2RS,4SR)-4-(5-fluoro-3-(naft-2-ilmetoxi)fenil)-4-hidroxi-2-n-propiltetrahidropirano com rendimento de 17%, como óleo; e um isómero mais polar, o isómero (2SR,4RS) correspondente, com rendimento de 10/, como óleo.

n. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracterlsticos de RMN (CDCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H),

1,5-1,9 (m, 6H), 2.28 (m, 2H) 2.9 (a, 3H), 3.3 (m. 2H), 3.9 (m, ÍH), 5.2 (s, 2H), 6.6-7.9 (m, 10H).

128 -

o. Utilizou-se brometo de alilo como agente alquilante. 0 produto apresentava os seguintes sinais característicos de RMN (CDCl^, valores delta), 0.9 (t, 3H), 1.4-1.9 (m, 8H), 3.6 (m, 2H), 3.9 (m, 3H),

5.2 (ο, 4H), 5.7 (m, 3H), 6.6-7.9 (ο, 10H).

p. 0 produto apresentava os seguintes sinais caracterís ticos de RMN (GOCl^, valores delta) 0.9 (t, 3H),

1.4 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 2K), 2.3 (ο, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3,94 (m, ÍH), 5.1 (ο, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.7 (ο, ÍH), 6.7-7.9 (m, 10H).

EXEMPLO 52

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir o 2-bromometilnaftileno (0,234 g) com 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidropirano (0,2 g, isómero menos polar) para se obter o 4-metoxi-2,6-dimetil-4-/~3-(nafta-2-ilmetoxi)fenil_/-tetrahidropirano (0,29 g, 92/), p.f. 1O5-1O7°C.

4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidropirano (isómero menos polar), utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Adicionou-se uma solução de 2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ona (2,2 g) em tetrahidrofurano (5 ml) a uma solução de brometo de benziloxifenilmagnésio /“preparado por aquecimento de uma mistura de 3-benziloxibromoben— zeno (5 g), magnésio (0,5 g) e tetrahidrofurano (20 ml)_7 em tetrahidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura para 5°C, adicionaram-se gelo (5 ml) e uma solução 2N de ácido clorídrico (25 ml), e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de clrreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas

- 129 -

orescentemente polares de tolueno e acetato de etilo como eluente. Obtiveram-se assim dois isómeros de 4-(3-benziloxifenil)-4-hidroxi-2,6-dimetiltetrahidropirano: um isómero menos polar (2,41 g, 45%).

Espectro RMN (CLCl^, valores delta) 1.2-1.3 (d, 6H), 1.6 (s largo, IH), 1.7 (m, 4H), 3.95-4.1 (m. 2H),5.1 (s, 2H),

6.9-7.5 (m, 9H) e um isómero mais polar (1.57 g. 29%), Espectro RMN (CECl-^, valores delta) 1.2 (d, 6H), 1.55-1.9 (m, 3Π), 2.3-2.4 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 5.1 (s, 2E),

6.9-7.5 (ta, 9H).

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, fez—se reagir o isómero menos polar assim obtido com iodeto de metilo para se obter o 4-(3-benziloxifenil) -4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidro^irano (80%), como óleo.

Utilizando o procedimento descrito na Nota k. por baixo da Tabela IX no Exemplo 44, hidrogenolisou-se o produto assim obtido para se obter o material de partida pretendido (92%), como óleo.

EXEMPLO 53

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-3e reagir o 7-fluoro-2-bromometilnaftaleno (0,265 g) oom 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidropirano 0,225 g, isómero menos polar) para se obter o 4-/~3-(7^Afluoronaft-2-ilmetoxi)fenil__7-4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidropirano (0,37 g, 93%), como óleo. Espectro RMN (ODCl^, valores delta) 1.2 (d, 6H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9-2.1 (d, IH), 3.0 (s, 3H), 3.85-4.05 (m, 2Π),

5.2 (s, 2H), 6.8-7.9 (m, 10H).

EXEMPLO 54

Utilizando o procedimento descrito no

Exemplo 5, fez-se reagir o 7-fluoro-2-bromometilnaftaleno (0,5 g) com 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,6-dimetiltetra- 130 tetrahidropirano (0,45 g, isómero mais polar) para se obter o 4—03-(7-fluoronaft—2-ilmetoxi)fenil7-4—metóxi—

-2,6-dimetiltetrahidropirano (0,74 g, 770), como óleo que cristalizou em repouso, p.f. 77°C.

4-(3-hidroxifenil)-4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidropirano (isómero mais polar), utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, fez-se reagir o isómero mais polar de 4-(3-ben— ziloxifenil)-4-hidroxi-2,6-dlmetiltetrahidropirano (descrito na parte do Exemplo 52 que se refere à preparação de materiais de partida), com iodeto de metileno para se obter o 4-(3-benziloxifenil)-4-metoxi-2,6-dimetiltetrahidropirano (770), isómero mais polar), como óleo.

Utilizando o procedimento descrito na Nota k, por baixo da Tabela IX do Exemplo 44, hidrogenolisou-se o produto assim obtido para produzir o material de partida pretendido (93%), como óleo.

EXEMPLO 55

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-3e reagir o 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano com 5-bromo-2-bromometilnaftaleno para produzir o 4-03-(5-bromonaft-2-ilmetoxi)-5-fluorofenil7-4-metoxitetrahidropirano com rendimento de 520 como óleo.

Espectro RMN (CDCl^, valores delta ) 1.8-2.1 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.75-3.90 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 6.6-8.25 (m, 9K).

5-bromo-2-bromometilnaftaleno, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte

Adicionou-se o ácido 6-metil-l-naftóico (6 g; J, Amer. Chem. Soc. 1941, 63, 1857) a cloreto de tio- 131 nilo (50 ol) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante minutos. Evapora-se a solução para se obter o cloreto de

6-metil-1-naftilo.

Adicionou-se gota a gota uma soluçSo de uma mistura do produto assim obtido e 2,2^t-azobiisobutironitrilo (1,62 g) em bromotriclorometano (5 ml) a uma suspensão do sal de sódio de 2-mercaptopiridina-N-óxido (4,84 g) em bromotriclorometano (50 ml) que foi agitado e aquecido a 100°C. Aqueoeu-se a mistura para 100°C durante 2 horas e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução 2N em água de ácido clorídrico, com uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e com água, secou—se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna utilizando hexano como eluente para se obter l-bromo-6-metilnaftaleno (2,79 g, 40%), como líquido.

Aqueceram-se sob refluxo uma mistura de uma porção (1 g) do produto assim obtido, N-bromosucinimida (0,81 g), 2,2'-azobiisobutironitrilo (0,05 g) e tetracloreto de carbono (25 ml) e irradiou-se com uma luz de uma lâmpada de 275 Watt durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou—se o filtrado e purificou—se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando hexano como eluente. Obteve-se assim 0 material de partida pretendido (0,84 g, 61%), p.f. 110-114°C

EXEMPLO 56

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir 0 4-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-4-metoxitetrahidropirano com 2-bromometil-5-trifluorometi naftaleno para produzir o 4-/~5-fluoro-3-(5-trifluorometilnaft-2-ilmetoxi)fenil7-4-metoxitetrahidropirano com ren-

dimento de 36%, como óleo.

Espectro RMN (CD^SOCD^, valores delta) 1.8-2.0 (ca, 4H), 2.85 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 4H), 5.25 (a, 2H), 6.75-7.0 (m, 3H), 7.6-8.3 (tn, 6H).

2-brornometil-5-trifiuorometilnaftaleno, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Adicionaram-se de cada vez trifluoro— acetato de sódio (4,41 g) e iodeto cuproso (3,08 g) a uma solução de l-bromo-6-metilnaftaleno (1,79 g) ea N,h-dimetilacetamida (36 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 10 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água e uma solução de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando hexano coma eluente. Obteve-se assim o 6-metil-l-trifluorometilnaftaleno (1 g, 59%, como óleo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no último parágrafo do Exemplo 55 anterior, com a excepção de se ter aquecido a mistura reaccional sob refluxo durante 24 horas, submetendo-se o produto assim obtido a bromação para se obter o material de partida pretendida (0,7 g, 52%), p.f. 4E-65°C.

EXEMPLO 57

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, fez-se reagir o (2R,4S)-4-hidroxi-2-metil-4-/~3-(naft-2-ilmetoxi)fenil__7tetrahidropirano com iodeto de metilo para produzir o (2R,4S)-4-metoxi-2-metil-4-(3naft—2-ilmetoxi)fenil7tetrahidropirano com rendimento de 82%, p.f. 60—62°C ~ 2,50 (clorofórmio, c = 2 g/ „ ¹⁵⁵ BAD ORIGINAL jj

L

100 ml).

(2R,4 S) -4-hidroxi-2-me ti 1-4-/”3- (naft-2-ilmetoxi)fenil_7-tetrahidropirano, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:

Utilizando o procedimento descrito na parte do Exemplo 5 que se refere à preparação dos materiais de partida, converteu-se o 3-(naft-2-ilmetoxi)-bromobenzeno em 3-(naft-2—ilmetoxi)fenil-lítio que se fez reagir com (-)-(R)-2-metiltetrahidropiran-4-ona (J. Amer. Chem. Soo 1982, 104, 4670). Obteve-se assim: um isómero menos polar, (2R, 4S)—4—hidroxi—2—metil—4-/” 3-naf t-2-ilmetoxi )f enil__7 tetrahidropirano, com rendimento de 20%, p.f. 94-96°C, isto é 03 grupos 2-metilo e 4-hidroxi estão numa relaçSo-trans; e de um isómero mais polar, (2R,4R)-4-hidroxi-2-metil-4-/^-3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7tetrahidropirano, com rendimento de 22%, p.f. 1O5-1O9°O, isto é os grupos 2-metil e 4-hidroxi estão numa relação-cls.

EXEMPLO 58

Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir o (2R.4R)-4-hidroxi-2-metil-4/~3-(naft-2-ilmetoxi)fenil7tetrahidropirano com rendimento de 73%, como óleo /erJZ²⁰ = + 8,5° (clorofórmio, c = g/100 ml).

Espectro RMU (CDGl^, valores delta) 1.2 (d, 3^Ti), 1.6-2.4 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.9 (m, 4K), 5.2 (s,

2H), 6.9-Θ.Ο (ο, 11H).

EXEMPLO 59

Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma mistura de 4-metoxi-4-/~3-(naft-2-ilmetoxi; fenil/tiaciclohexano (0,364 g; Exemplo 2, Composto NS 3), ácido m-cloroperbenzóico (0,344 g) e cloreto de metileno

134 -

(4 ml). Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando inicialmente uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e éter dietílico e em seguida uma mistura de 4:1 v/v de cloreto de metileno e acetona como eluente. Obtiveram-se assim os: 1-óxido de 4-metoxi-4-/~3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_/ tiaciclohexano (0,1 g, 25$), p.f. 141-142°C; e 1,1-dióxido de 4-metoxi-4-/”3-(naft-2-ilmetoxi7fenil/tiaciclohexano (0,1 g, 25$), p.f. 110-lll°C.

EXEMPLO 60

Ilustramos a seguir formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (em seguida referido como composto X), para utilização terapeu-

tica ou profilática no homem:
(a)	Comprimido I	mg/compri mido
	Composto X Lactose Pf.Eur. Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho (pasta Estearato de magnésio	100 182.75 12.0 5$ p/v) 2.25 3.0
(b)	Comprimido II Composto X Lactose Pf.Eur. Croscarmelose de sódio Amido de milho Polivinilpirrolidona (pasta 5$ Estearato de magnésio	mg/comprimido 50 223.75 6.0 15.0 p/v) 2.25 3.0

- 135 (c)

Lactose Pf. Eur. 95.25

Croscarmelose de sódio 4.0

Pasta de amido de milho (pasta

5/ p/v) o.75

Estearato de magnésio 1.0 (d) Cápsula

Composto X Lactose Pf. Eur.

Estearato de magnésio (e) Injecção I

Comp )Sto X

Solução IM de hidróxido de sódio Acido clorídrico Ο,ΙΙΊ para ajustar o pH a 7.6) Polietileno glicol 400 Agua para injecçães até 100/ mg/cápsula mg 488.5

1.5 (50 mg/ml)

5.0/ p/v 15.0/ v/v

4.5/ p/v (f) Injecção II

Composto X Fosfato de sóddi» BP Solução IM de hidróxido Agua para injecçães até (g) Injecção III Composto X Fosfato de sódio BP Acido cítrico Polietileno glicol 40o Agua para i njecçães até (10 mg/ml)

1.0/ p/v

5,6/ p/v de sódio 15.0/ v/v

100/ (1 mg/ml,tamponada a pE6 )

0.1/ p/v

2,26/ p/v

0,58/ p/v

5.5/ p/v

100/

- 156 -

(ta) Aerossol I mg/ml

Composto X 10.0

Trioleato de sorbitano 13.5

Triclorofluorometano 910 · O

Dicloxodif luorometano 490.0 (I) Aerossol II mg/ml

Composto X 0.2

Trioleato de sorbitano 0.27

Tricloro£1oorometano 70.0

Diclorodi£1oorometano 280.0

Diclorotetraflooretano 1094.0 (J) Aerossol III mg/ml

Composto X 2.5

Trioleato de sorbitano 3.38

Triclorofluorometano 67.5

Diclorodifloorometano 1086.O

Diclorotetraflooretano 191.6 (k) Aerossol IV mq/ml

Composto X 2. 5

Lecitina de soja 2.7

Tri cloro flooromet ano 67,5

Diclorodifluorometano 1086.0

Diclorotetraflooretano 191.6

As formulações acima referidas podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos da técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente por processos convencionais* por exemplo para proporcionar om revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações para aerossol (ta)-(k) podem ser

- 137

utilizadas em ligação oom apllcadores de aerossol de dose padrão e medida e podem substituir-se os agentes de suspensão de trloleato de sorbitano, e lecitina de soja por um agente de suspensão alternativo como por exemplo monooleato de sorbi tano, sesquloleato de sorbitano, pollsorbitano 80· oleato de pollglicerol ou ácido oleico.

SORMUIA QPIMICA

OR¹

Folha 1/2

2 ' 2 Ar -A -O-Ar -C-R

OR

HO-Ar²-C-R ²

II

OR

2 2

R-O-Ar -C-R

III

OH

2 2

R -O-Ar -C-R

IV

- 138 -

FORMULAS QEMIMICAS

OR¹

Folha 2/

2 A-O-Ar -C-R

VI

139

-ιπίΛιιΐΜΛΙίχΐ Γ'ιϋ,ι pRPWiTiJ

Claims (4)

1. Processo para a preparação de um derivado heterooíclico oom a fórmula I »

   11 2 2

   Ar -A -O-Ar -C-R »

   (I) na qual Ar^ é fenilo ou naftilo que pode opcionalmente conter um ou mais substituintes escolhidos de entre amina, halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, alquil(L-6C), alcenilo(2-6C), alcinilo(2-6C), alcoxi(l-4C), alquil(1-4C)tio, alquil(l-4C)sulfinilo, alquil(l-4C) sulfonilo, alquil (1-4C)amino, di-^”alquil(l-4C)amino, alcoxi(1-4C)carbonilo, alcanoilo(2-4C), alcanoil(2-4C)amino, hidroxialquilo (1-4C), fluoroalquilo(1-4C), aminoalquilo(l-4C), cianoalquilo (1-4C) e cianoalcoxi(l-4C),

   A^^- é alcenieno (1-6C), alcenileno(3-óC), alcinileno (3-6C) ou cicloalcenileno (3-6C),

   Ar é fenileno que pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, ureido, alquilo (1-4C), alceniloxi (3-4C), alcoxi (1-4C), alquil (l-4C)tio, alquil(1-4C)sulfinilo, alquil (1-40)sulfonilo, alquil (1-4C)amino, di-/alquil (l-4CJ7^amino» fluoroalquilo (1-4C), alcoxi (1-4C) oarbonilo, N-/~alquil (1-4CJ7 carbamoilo, N,N-di-/“alquil (l-40Tcarbamoilo, alcanoil (2-4C) amino, cianoalcoxi (1-4C), carbamoilalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C) carbonilalcoxi (1-4C), hidroxialquil (2-4C)amino, cianoalqull (l-4C)amino, carboxialquil (1-40)amino e alcoxi (1-4C)carbonilalquil (1-4C)amino, ou Ar é um radical heterocicleno contendo até 3 átomos de azoto.

   140

   R¹ é hidrogénio, alquilo (1-6C), alcenilo (3-6C), alcinilo (3-60), cianoalquilo (1-4C) ou alcanoilo (2-4C), ou R é benzilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo (1-4C) e alcoxi (1-4C), e
2. 2 3 2 3

   R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A que, juntamente com o átomo de carbono a que A e A^J estão ligados, define um anel com 4 a 7 átomos em anel, em que

   2 3

   A e A , que podem aer iguais ou diferentes, sSo cada um alcileno (1-4θ) e X á oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, e cujo anel pode conter um, dois ou três substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), alceniloxi (3-4C) e aloiniloxi (3-40), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por:

   (a) alquilar-se, na presença de uma base adequada, um composto com a fórmula II

   OR

   2 2

   HO-Ar -C-R (II)

   Rcom um composto com a fórmula Ar^-A^-Z em que

   Z é um grupo substituível, com a condiçSo de, quando exishir um grupo amino, imino, alquilamino, 12 12 3 hidroxi ou carboxi em Ar , Ar , R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino ou carboxi seja protegido por um grupo proteotor convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo proteotor convencional ou alternativamente nSo seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se remover por processos convencionais 1 2 qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar ,

   - 141 - (b) alquilar-se, na presença de uma base adequada, um composto com a fórmula V

   OH

   I

   11 2 2

   Ar -A -O-Ar -C-R V com um oomposto com a fórmula R^-Z em que R^ e Z tem as significações anteriores com a condição de, quando existir um grupo amino, imino, alquilamino,

   12 2 3 hidroxi ou carboxi em Ar , Ar , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e em seguida se remover por processos convencionais qualquer grupo protector indesejável

   12 2 3 em Ar , Ar , R ou R , (o) para a preparação de um composto com a fórmula I em que A^ é um grupo alcinileno (3-60), aooplar-ee, na presença de um catalisador organometálico adequado, um composto com a fórmula Ar^-Z em que Ar^ tem a significação ánterior e Z é um grupo halogéneo, com um composto de etinilo com a fórmula VI

   OR t

   -A-0-Ar²-C-R²

   VI na qual A é alcileno (1-4C) e Ar², R¹, R² e R^

   - 14 2 - têm aa significações anteriores.

   (d) para a preparação de compostos com a fórmula I em

   1 2 que Ar ou Ar contém um substituinte alquilsul2 3 finilo ou alquilsulfonilo, ou em que R β ír formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A - e X é um grupo silfinilo ou sulfonilo, oxidar-se Lm composto com a fórmula I em que Ar ou Ar contém um substituinte alquiltio ou em que X é um grupo tio, (e) para a preparação de compostos com a fórmula I em

   1 2 que Ar ou Ar contém um substituinte alcanoilamino, acilar-se um composto com a fórmula I em que Ar^d ou Ar contém um substituinte amino, (f) para a preparação de compostos oom a fórmula I em que R* é alcanoilo ou benzoilo contendo opcionalmente um substituinte oomo acima definido, acilar-ee um composto com a fórmula I em que R* é hidrogénio, (g) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar^d contém um substituinte alcenilo ou A^d é alcenileno, reduzir-se o composto correspondente em que Ar* contém um substituinte alcinilo ou

   A¹ é aloinileno, (h) para a preparação de compostos com a fórmula I em que Ar contém um substituinte alooxi ou alcoxi subsftituido, ou um substituinte alquilamino, dialquilamêno ou alquilamino substituído, alquilar-se 2 um composto com a fórmula I em que Ar contém um substituinte hidroxi, ou um substituinte amino, ou (1) para a preparação de compostos com a fórmula I em

   1 2 que Ar ou Ar contém um substituinte amino, reduzir- 143

   1 ?

   -se um composto com a fórmula I em que Ar ou Ar contém um substituinte nitro.

   - 2ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Ar^ é fenilo ou naftilo que pode opcionalmente conter um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, earboxi, ciano, alquilo (1-4C), alcenilo (2-40), alcinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), alquil (1-4C) amino, di-/”alquil (1-4C)amino, alooxi (1-4C) carbonilo, alcanoilo (2—4C), hidroxialquilo (1—40) e fluoroalquilo (1-4C),

   A^x ser aloileno (1-6C), alcenileno (3-6C), alcinileno (3-6C) e cioiloalcileno (3-60),

   Ar é fenileno que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes esoolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alcenilo (3-4C) alcoxi (1-4C), alquil (l-4C)tio, alquil (1-4C) sulfinilo, alquil (1-4C) sulfonilo, alquil (1-40) amino, di-/”alquil (1-4C)__7 amino, fluoroalquilo (1-4C), alcoxi (1-4C)carbonilo, N-/“alquil (l-4C27carbàmoilo, N,N-di-/~alquil (1-4CJ/carbamoilo, aloanoil (2-4C)amino. cianoalooxi (1-4C), carbamoil-alcoxi (1-4C) e alcoxi (1-4C) carbonilalcoxi (1-4C), ou 2

   Ar é um radical heterocicleno oom 6 membros contendo até 5 átomos de azoto, r! é hidrogénio, alquilo (1-60), alcenilo (3-60), aloinilo (3-6C), cianoalquilo (1-4C) ou alcanoilo (2-4C), ou r! ser benzilo que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo (1-40) e alooxi (l-4C),-e

   2 3 2 3

   R e R formarem em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A·

   2 3 que, juntamente oom o átomo de carbono a que A e A estão ligados, define um anel oom 5 a 7 átomos em anel, em

   144 -

   2 3 que A e A , que podem ser iguais ou diferentes, sSo oada um aloileno (1-4C) e X é um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, ou um eeu sal farmaceuticarnente aceitável.

   - 5® Processo de acordo com a reivindicação 1, oaracterizado por ee obter um composto de fórmula I em que Ar¹ ó fenilo ou naft-2-ilo que pode opoionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre amino, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, difluorometilo, trifluorometilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoprop-2-ilo, cianometoxi e 2-oianometoxi,

   A¹ á metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno,

   Ar é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte esoolhido de entre flúor, hidroxi, amino, nitro, ureido, metoxi, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo, acetamido, cianometoxi, 2-hidroxietilamino, cianometilamino e carboximetilamino; ou

   Ar ser 3»5-piridileno ou 3»5-piridazinileno;

   R¹ é hidrogénio, metilo, etilo ou 2-propinilo; e 2 3

   R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula 2 3

   -A -X-A - que, juntamente com o átomo de carbono a que 2 3

   A e A estão ligados, define um anel com 5 a 7 átomos em anel, em que A é etileno, A é metileno, etileno ou trimetileno, e X é oxi ou tio, cujo anel contem um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre hidroxi, metilo, etilo, propilo e metoxi, ou um seu sal farmaceuticarnente aoeitável.

   145 -

   - 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um oomposto de fórmula I em que Ar¹ á fenilo ou naft-2-ilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, oloro, bromo, ciano, metilo, etilo, jt-butilo, metiltio, metilsulfinilo, difluorometilo,trifluorometilo e cianometoxi,

   A^ é metileno ou 1-propileno,

   Ar é 1,3-fenileno que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido de entre fluor, amino, nitro, ureido, dimetilamino, trifluorometilo e oianometilamino, ou Ar ser
3. 3,5-piridileno, r! é metilo, etilo ou alilo, e

   2 3 2 õ

   R e R formam em conjunto um grupo oom a fórmula -A -X-A 2 x que, juntamente oom o átomo de carbono a que A e A^J estão ligados, define um anel com 5 ou 6 átomos em anel, em que 2 χ

   A ó etileno, A é metileno, ou etileno e X é oxi, cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo em alfa em relação a X, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

   - 5s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Ar^ é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo,

   2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-t_-butilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-cianometoxifenilo, 3-cianometoxifenilo, 2-ciano-3-fluorofenilo ou 2-metiltio-5-trifluorometilfenilo, é 1-propinileno,

   Ar é 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno, 5-amino-l,3146 at

   -fenileno, 5-nitro-l,3-fenileno, 5-ureido-l,3-fenileno, 5-dimetilamino-l,3-fenileno, 5-trifluorometil-1,3-fenileno, 5-acetamido-l,3-fenileno, 5-(2-hidroxietilamino)-l,3-fenileno ou 5-oianometilamino-l,3-fenileno, ou

   Ar é 3,5-piridileno,

   R¹ é metilo* etilo ou alilo e

   2 3 p 3

   R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A*^ que, juntamente com o átomo de carbono a que A e k^J estão ligados, definem um anel oom 6 átomos em anel, em que cada um de A e A é etileno e X é oxi, cujo anel pode conter um substituinte alfa em relação a X, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, _ 6ô _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Ar¹ é naft-2-ilo, 7-fluoronaft-2-ilo, 6,7-difluoronaft-2-ilo, 7-metilnaft-2-ilo, 7-difluorometilnaft-2-ilo 5-bromonaft-2-ilo ou 5-trifluormetilnaft-2-ilo.

   A^ é metileno, ,

   Ar á 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno, 5-trifluorometil-1,3-fenileno,

   R^· é metilo, etilo ou alilo e

   2 3 2 3

   R e R formam em conjunto um grupo com a fórmula -A -X-A· que, juntamente com o átomo de carbono a que A e A estão ligados, define um anel com 6 átomos em anel, em que cada 2 3 um de A e A é etileno e X é oxi, cujo anel pode conter um substituinte metilo ou etilo alfa em relação a X, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 147 -

   - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
4. 4-metoxi-4-/*3-( naf t-2-ilmetoxi)f enilJ tetrahidropirano,

   3- metoxl-2-metil-3-/3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_/tetrahidrofurano, (2RS,4SR)-4-/~ 5-fluoro-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenilJ -4-metoxi-2-metiltetrahidropirano,

   4- /~ 5-ίΊηοΓθ-3-( 3-fenilprop-2-iniloxi )f enil__7-4-metoxitetrahidropirano,

   4-/”5-amino-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_/-4-metoxitetrahidropirano,

   4-metoxi-4-/~3-(3-fenilprop-2-iniloxi)-5-trifluorometilfenil_7tetrahidropirano,

   4-/~5-fluoro-3-(3-(4-fluorofenil)prop-2-iniloxi)fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

   4-/~ 5-(2-hidroxietilamino)-3-(3-fenilprop-2-iniloxi) fenil__7-4-metoxi tetrahidropirano,

   4-metoxi-4-/~ 3-(3-fenilprop-2-iniloxi)-5-ureidofenil_/ tetrahidropirano,

   4-/~ 3-(3-(2-clorofenil)prop-2-iniloxi)-5-fluorofenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

   4-/~ 5-fluoro-3-(3-(2-trifluorometil)fenilprop-2-iniloxi) fenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

   4-/~ 3-(3-(3,5-diclorofenil)proρ-2-iniloxi)-5-fluorofenil7-4-metoxitetrahidropirano,

   4-/~ 3-(7-fliioronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluoroínetilfenil_7-4-metoxitetrahidropirano,

   4-aliloxi-4-275-(7-í‘luoronaft-2-ilmetoxi)-5-trif luorome ti 1fenil^/tetrahidropirano,

   - 148 -

   3-( 5-bromonaft-2-ilmet oxi )-5-f luorof enil__7-4-metoxitetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-/” 3-( 7-fluoronaft-2-ilmetoxi)fenil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-metoxi-2-metil-4-/*3-(7-metilnaft-2-ilmetoxi)fenil_7tetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-/~3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilf enil_7-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano , (2RS,4SR)-4-etoxi-4-/”3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)-5-trifluorometilfenil_7-2-metiltetrahidropirano, (2RS, 4 SR )-4-/- 5-flaoro-3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi)fen11/-4-metoxi-2-metiltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-etoxi-4-/~5-fluoro-3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi) fenil7-2-metiltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-etoxi-4-/” 5-fluoro-3-(7-fluoronaft-2-ilmetoxi) fenil_7-2-metiltetrahidropirano, (2RS,4SR)-4-aliloxi-4-/~3-(7—fluoronaft-2-ilmetoxi) fenil_7-2-metiltetrahidropirano e (2RS,4SR)-4-aliloxl-2-etil-4-/” 3-(naft-2-ilmetoxi)fenil_/ -tetrahidroplrano, ou um seu aal farmaceuticamente aceitável.

   - 8B Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado cora a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

   149 fi

   As requerentes reivindicam as prioridades dos pedidos de patente europeia apresentados em 23 de Dezembro de 1988 e em 31 de Maio de 1989, sob os n^fis 88403313.5 e 89401491.9, respectivamente.