HUT52767A - Process for producing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű uj heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

Ar¹ adott esetben szubsztituált fenti- vagy naftilesöpörtót jelent,

A¹ alkilén-, a1ke ni lén-, alkinilén- vagy cikloalkilén-csoportot képvisel,

Ar² adott esetben szubsztituált feniléncsoportot vagy legföljebb három nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterocikl^a^⁵^ /^csoportot jelent,

R¹ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, ciano-alkil- vagy alkanőilesőport vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, és

R² és R^ a közbezárt széna tonna 1 együtt egy heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált 4-7 tagú gyűrűt képez.

• · · ·

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

Képviselői

BUDAfiSm 14. SZ· ÜGIVÉDI WMAKüSÖSSÉG

Dr.Tóth-Urbán Láss ló és Dr.Jalsovssky Györgyöd ügyvédek

N/í2 0_r; (W zo

C o~^c> 3o 9 J o ú 0^17 dU jo/í

RG1 K 3( μ/Γ

R GJ K Sk }2>e

-52767_r í Ί i í' t Z Vz.v/'cX^r·

1W7W r · ^a 1 L ‘^J ? _________________ sljárás HKMMcmusa; taeioiBiai'BiöUasÁoAiu

ICI HiAliMA, Cargy Cedex_v Frencieország

IMPaRIAD CHá’MICAL IWJBTRIBü PW_f London_t líagyBritanoia muum. _{g v}__{u H}

KDöaKDS Philip Kell» fMaedeef ield^ Chashixa, Nagy-Bri tennie

GIRODB'AU Jeeo^erc Merte féeurice» ^-Heios-Gede»· franciaorsság l L I ( X ,' < Q | X yj/v'lk^ (<·’- I )o_t. fc.

A bejelentés napja: 1989. 12« 15.

Blsőbbeégeii 1988· 12. 2J. (88 405 315.5)

1939. 05. 31. (89 401 491.9) áoróps

A találmány tárgya sljárás uj heterociklusos vegyüli» tele és as esőket térté Íme zó gyógyászati készítmények előállttá*

Sára· A találmány sserint előállítható aj vegyületek as

·. · ·

5-lipoxigenás ensin (a további® kbam 5»&O) funkcióit gátolják· ennek aegteleiden ® gyógyászatban elsősorban olyan gyulladásos és/vagy allergiás aigbebegedések késelésért ®lkalMshatók· auolyakbeu as eroehidonaev 5*L0-k®teliséit oxidációjának közvetlen vagy közvetett témákéi Játasanak szerepet·

Ionért· hogy as 5*L0 ensis ka teli sál Ja as arechidonsav oxidációjába igy többlépcsős folyamatban élatbanilag aktív leukobriénak, például leukotrién B₄ (XZTB₄) és peptido-lipid leutotriének, igy leukotrién (IzTC^), leukotrién (I/TD^) és ®etabolibjeik termelődését segíti elő·

A leukotr!ének bioasintésiaét és élettani tulajdonsága* it öessefoglaléan lesért®ti a Trend® ín Pbamscologicsl 4c lencse 2» 100*105 (1986) közlemény· A leukotriénak és metabolitjeik különféle gyulladásos és allergiás negbategodések, köztük arbhri tiaes ne gbe tagadé se k, asztma· allergiás nátha _t abopiás bőrgyul* ledás, paeriasiSf szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rend* ellenesaégok és gyulladásos bélbetegségek kialakulásában Játszanak aserepet· a leukotriénsk módosítják e lymphociták és leukocyták funkcióit· igy különböző gyulladásos betegségekben közvetítőkként hatnak· Az arachidonsavbél ciklooxigenáz ensis hatására egyéb élottaniUg aktív mtabolitok· köztük proesta* glandinok és thromboxánok képződnek·

Azt tapasztaltuk· hogy egyes heterociklusos vegyületek gátolják az 5-LO enzim működését és azáltal a leukotriénsk bio* szintézisét· 4zek a vegyületek a gyógyászatban a leukotriénsk élettani funkcióira legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések, például allergiás állapotok· psóriásié, eszfene, szít» és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek és/ vagy gyulladásos és arthritises állapotok kezelésére használ* hatók fel.

- 5 —

A telálaány ezerint ez (I) általános képletű hoterooik- lnsos vegyületeket és szók gyógyászatilag alkalmazható sóit állítják elá - » képletben

Ar¹ adott esetben egy vagy több aaino-» halogén-» hidroxil·» Icarboxil-, ciano-, 1-6 szénatoaos alkil-» 2-6 szénatoaos elkonil-» 2-6 szénétoaos slkinil-» 1-4 szénatomos alkoxi.»

1-4 széna toaas slkll-tio-, 1-4 szénatomos slkil-szulfinil-»

1-4 szénatomé slkil-azalfonil-» 1-4 szénétoaos slkil-aaino-» d 1-(1-4 szénétosós alkil)-eaino-_t (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-4 szénátomos elkanoil-, 2-4 szénatomos elkanoil-emino-, hidroxi-(1-4 szénatoaos alkil)-» fluor-(1-4 szénatoaos alkil)·» 8mino-(l-4 szénatomos alkil)-, cleno-(1-4 szénatoaoa alkil)- és/vagy ciano-(1-4 szénatoaos alkoxi-azubsztitaenst hordozó fenil- vagy naftilceoportot jelent»

A* 1·6 szénatomos alkilén*» 5-6 szénatomos alkenilén-» 5-6 szénatoaos alkinilén- vsgy 5-6 szénetcmos cikloelkilén-csoportot jelent» adott esetben egy vagy két halogén-» hidroxil-» amino-» nitro·» ciano-» karbamoil-» ureido-, 1-4 szénatoaos alkil·» >>4 szénatoaos alkenil-oxi-, 1-4 szénatoaos alkoxi-» 1-4 szénatoaos elkil-tio-» 1-4 szénatomos slkil-szulfinil-»

1-4 szénatoaos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatoaos alkil-emino-» di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, fluor-(1-4 szénatosos alkil)-» (1-4 szén®toaos alkoxD-karbonil-, K-(l-4 szénatomos alkil)-karbaaoil-, N»N-d1-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoll-» 2-4 szénatoaos elkanoil-amino-, ciano-(l-4 s-sénstcaos alkoxi)·» karbamoi1-(1-4 szénatoaos alkoxi)-» (1-4 szénatomos alkoxi)-karbont 1-(1-4 szénétoaos alkoxi)-» hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-®minő-» ciano-(1-4 szénátοι

- 4 SOS alkil)-enino*, karboxi-(l-4 ez éne kosos alkll)*anino* éa/vagy (1*4 esénatonoe alkoxi) «karbont 1-(1-4 szénakosos el* kiD-enino-csoportkal ssubsztlkuált feniléncsoportok vagy legföljebb 5 nitrogénékosok torta Imsó hattagú hekaróéiklén«csoportok jelent,

R^“ jelentése hidrogénékos, 1-6 esénstonos alkil-, $-6 esésekosos alkenil-, 5-6 síénakosos alkinil*, ciano-(1-4 eséseto* sós sikii)- vagy 2*4 esése kosos «lkanoilcsoport vagy adott esetben halogéné kossal, 1-4 azénetonoa alkilcsoport tál vagy

1-4 ssénakosos elkoxicsoporktEl szubsztituált bensoilcsopőrt, és

R² éa R⁵ ogyUbt -A²-x-A⁵- általános képletű csoportot alkot, asely az A² és A? osoporthos kapcsolódó esésekossal együtt 4-7 tagú gyűrűt képes, as «A²-.í^A^- képletben A² éa A^ aionos vagy eltérd 1*4 esénstosos alkiléncsoportot éa X őri-, tiο-, ssulfinil-, szultáni1- vagy ininocsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben 1*5 asonoa vagy eltérő szubsztitusna, éspedig hidrofil*, 1-4 esésekosos slkll-, 1-4 szénékonos alkoxi*, 5*4 szénakosos alkanil-oxi- és/vagy 5-4 ssénatoaos alkinil-oxi-ceoport kapcsolódhat·

A leírásban és az igénypontsorozatban az általános alkil-. ceoport^M negjelölésen as egyenes és elágazó lássa csoportokat egyaránt értjük| az egyedi aIkilcsoportoknál azonban külön utalunk az esetleges láncolágasásokra (igy például a propil** mg jelölésen esek az egyesesláncu csoportot, es izopropil’* segjelöléson csak ez elágazó láncú csoportot értjük)· Ugyanígy értelmesük as egyéb általános mgjelöléaeket is· ás (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői a esi metrikusan szubsztituált széné tono(ka)t tarka lm znak, en- 5 nak mgfelelően optikailag aktív izomerek és récén elegyek Tornájában képződhetnek. Oltalmi igényUnk az (X) általános képlett! vegyületek össses olyan optikailag aktív nódosulatán®k és re Gésát jának előállítására kiterjed· amelyek 5-LO enzim-inhibitor hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket lséért módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhaeználásável vagy a re cérnátok rés ol válásával állíthatjuk elő, és a vegyületek 5-hü enzim-inhibitor hatásét a későbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel határoshatjuk meg· ás Ar*, Ar^, illetve R* csoporthoz szabsztituensként kapcsolódó halogén»tóm például fluor-*, klór-, bróm- vagy jódatom lehet· ás Ar* csoporthoz szabsz ti tusáéként kapcsolódó 1-6 szénatomos elkilesöpört például metil-· etil-, propil-, izopropil-, butit*· isobutll-· szek-butil-· terc-butil·-· pentil- vegy boriΙο söpört lehat·

2

Az R helyén álló, illetve aa Ar csoporthoz szubsztitusBeként kapcsolódé 1-4 szénétomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, izobutil- vág/ szek-butil-ceoport lehet· ás ax^ csoporthoz 2-6 szénatomos alkenil-szubsztituansként például vinil-· aIlii-, 2-butenil- vegy 3-butenil-c söpört kapcsolódhat·

As Ar* csoporthoz kapcsolódó 2-6 szénatomos alkinil-ozubsztítuans például a tinit-, 1-propinil-» 2-propinil-· 1-butinilvagy 2-butlnil-csoport lehat· az R* helyén álló, illetve as ár* és ár^ csoporthoz szubsztituensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkoxicsopart például metoxi-, etexi-· propoxi-, izo propoxi- vegy butoxiesoport lehet· ás R* helyén éllé* illetve as ár* csoporthoz szubszti tea ne- 6 ként kapcsolódó 2-6 ssénetosos slksnollcsoport például acatil-* propiouil- vagy butirllcsöpört lehal·

As Ar* éa Ax^ osoporthos kapcsolódó 1-4 szénat©mos alkil-tlo-saubsztituens például metil-tio-, etil-tio-, propll-tio-, Isopropll-tlo- vagy buti1-tlo-csoport* as 1-4 szénatonoa alkil-esulfinll-ssubsztituens például metil-asulfinil-* etil-esulflnil-, propll-saulXiull-, izopropil-ssultlnll- éa butll-asulíinll-cscport* as 1-4 ssénstomos alkil-azultouil-asubastltuena például oetil-ssulíonil-* etll-asulíonll-, prop1 l-asulfonil-, Izopropil-asulfo&il- és butil-ssulfonll-c söpört* as 1-4 aséustonos slkil-aniuo-ssubsstltuens például ne til-saino-* atll-aasino-* propil-anino- és butll-sainc>-csöpört, a d 1-(1-4 ezénctoacs alkil)-anino-ssubsstltuene például diaetll-aalno-, dietll-aniao- és dipropll-anino-ceoport* a* (1*4 asénstonos slkoxD-ksrbonll-szubastituaua például aetoxl-karbonil-* etoxi-kerbonll- éa terc-butoxl-ksfbonll-csopart* s fluor-(l~4 szénotomos alkil)-asubsstituens például Xluor-a< til-* difluor-saeti 1-, trii'lu r-antll-*

2-fluor-ctil-* 2*2*2-fac‘il‘luci'-e611- és pentsXluor-ftll-csoport* a cl® no-(1-4 exénstonos alküxD-amhantltuens például cteno-astoxi-* 2-cleno-etoxi- és 5-clano-propoxi-caoport, nig a 2-4 aséostonoa ollcanoil-anluo-asubsstltuens például eeatanido-* proploneaido». és bút ír® aido-c söpört lehat·

As r¹ csoporthos bldróx 1-(1-4 asénatonos alkil)-ssat>> eztituensként például hidiaxl-eet 11-* 1-hidxoxi-etil-* 2-hldrcui-etil-, 1-hiúrox l-propil-* 2-hldrox1-propll- vagy JJáldroxi-propil-csoport* oisno-(l-4 szénaIonos alkiD-esubsstituensként például ciano-as611-, l-ci3uo*otil-* 2-ciauo-etil-, 5-cieno-propil- vagy 2-ciano-prop-2-ll-csoport· nlg a*ioo-(l-4 ssénsionos alkil )-ssubsstltueusként például anino-aetil-» 2-eslnc-etllvagy 5-ealno-propil-ceoport kapcsolódhat· •7 ás ai? csoporthoz például egy, kettő vagy háro® ssabastituens kapoeolódhat·

A¹ 1-6 asénatomoa alkilén-csoportként például «etilén-, etilén-, etűidén-, triaetilén-, propilidé»-, tefcraaetilén- vagy pentaeafellén-caoportot, 5-6 ssénstonoB elkenilén-esoportként például 1-propenilén-, 2-setU-pxop-l-enilén_, 5-aetil-prop-l-aailéü-, 1-bútenilén- vagy 2-butenilén-c8oportot, aig 5-6 ssénatomos elKinilén-csoportként például l-proplnilén-, 5-metil-prop-l-iniléa-, 1-butinllén- vagy 2-butinlléc-csoportot Jelenthet·

As αΛ helyén álló 5-6 asénatomos eikloalkiléiwssoport például ciklopropilidén-, 1,2-eiklopropilén-, ciklopentilldé»·,

1,2-ciklopentilén-, ciklohexilidén- vagy X,4-eiklohexilén-csoport lehet· ki? feniléaesoportkéat például 1,3-feallén- vagy 1,4-fenilén-csöpörtót jelenthet·

As ki? helyén álló, legföljebb három nitro gén© toeot tertelaesó hattagú beterociklán-csoport például piridilén-, plriaiidinilén-, piridazinilén-, piroinilén- vagy 1,5,5-triesinilén-csoport lehet· Ai? legföljebb három nitrogénatoaot tertelaesó hattagú heterocii&n-cs©portként például 2,4-, 2,5-, 5»5- vagy 2,6-pÍridilén_, 2,4-, 2,5- vagy 4,6-pirimidilén-,

5,5- vagy 5,6-piridezinilén- vagy 2,5- vagy 2,6-piresinilén-csoportot jelenthet·

A« ár csőperthős 5-6 asénatoaoa alkenil-oxi-ssubasfeitueneként például allil-oxi-, &etil-allil-osi-, but-2-enil-oxiéá but-5-enil-oxL-csöpört, A—(1—4 ssénBtomos alkiD-k&rbemoil-ssubsstituensként például l*-®etll-&Brbemoil-, K-β 111-karbaiao· 11- ée N-propil-karbamoil-csoport, N,n-di-(l-4 szénatoaos alkil) -karbaBoil-saubaatituenaként például b,h-disetil-karb8soil- éa • · ·

- a NjíUdietil-ksrbaaoil-caoport, ksrbasoil-(l-4 szénakosos slkoxi)-szubBBtitue ősként például kerb®aüil-B8toxl*_t 2-ksrbcnoll-stoxi* és 3*karb®eoil-propoxi—csoport, (1-4 ssénstosos síkost)* -karbon!l-(1-4 asénsbsnoa síkost)-szubastikuensként például setoxi-ksrbonil-met Jái-, 2-b»toxi-karb nil)*akoxi*, stoxi-karbonil-aetoxl- és 2-(etaKÍ-terbonil)*ekoxi-csopork_t hidroxi-(2*4 sz énekor s slkiD-ssino-szubsztituensként például 2-hidroxi-etil-aaino-, 3-hidroxi-propil-eaino* és 4-hídroxi-butil-aaino-cso* port, cianc-(l-4 szón: tomos slkiD-asiBo-csoportkénk például ciano-me tll-eainc-, 2-ciano-etíl-aaíno- és J-oiano-propil-enino-csoport, ksrboxi-(l-4 szénakosos alkil)-saino-ezubcztitueasként például knrboxi-aetU-esino*, 2-karboxi-etil-aaino- és J-karboxi-propil-saino-cBoporkt nig (1-4 szénatoaos slkcui)-ksrboni 1-(1-4 ssénakoaos slktD-saino-szubsztituenskénk például sekoxi-ksrbonil-aetil-amino-, etoxi-karbonil-eetil-eaino-, (2-aatoxl-k8rbontl;-etil-esino- és (2-etoxi-4srbönll)-etll-anÍ* no*csöpört kapcsolódhat.

R^ 1-6 szénakonos elkilcsoportként például astil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vsgy hsxilcscportot jelenthat.

Az .Λ helyén álló 3*6 oétwtosos sIksnilesöpört például elül-, 2-rutenil- vagy 3-butenil-csoport, atg δ 3-6 szén* stosoe slkinilcsoport például 2-propinil- wgy 2-butinll-csoport

1-hat.

R^ cisno-(l-4 szánétoaos alkiD-csoportként például clano-wetl1-, 2-cÍPno-ettl- vsgy 3-cieno-propil-csoportot jelenthet.

az H² és R⁵ áltel alkotott -é²-X-P* általános képletű csoportban (aaely az A² és A* csoporthoz kapcsolódó szén:toa®el együtt 4-7 tagú gyűrűt alkot) A² és 1-4 azénatoaos alkiléncsoportként például «etilén-, etilén-· triaetilén- vagy tetra aetiion-csoportot Jelentheti A² ée Jelentése eionos vagy eltérő lehet.

Ab utóbbi 4*7 tagú gryüriihöi 1-4 asénatoaoa slkil-azubsitituensként például aetil-₉ etil-» propil-₉ isopropil- és butilceoport₉ 1-4 szénatosos alkoxi-szubsztituenaként például aetoxi-» etoxl-₉ propoxi-_f iiopropoxi- és butoxicsoport, 3-4 ssénstoaoa alkeDÍl-oxi-csoportként például allll-oxi-₉ met11-aIli1-oxi- és but-S-eall-oxi-csoporti slg 5-4 szénatosos alkinil-oxi-szubostituensként például 2-propinil-oxi- és 2-butini 1-cxi-csoport kapcsolódhat· sz éc alt'l elkopott» általános képletű

3 csL-portbsn (.üsol.v űz .. ó·? - cojparthoz zopcoclódó ez ér-otommel

1-4 elkilcoo portt 1 titulált

Sűrűhöz

S-‘T o&y»

’.-i két vagy nároa : 'Időül éti

Üdén, pro:·Ilid : ’..l-triseti 1-n-, but-Ι,ύ.-J ,

-j

- ,.::-dÍÍL vegy hex-l,2-diil εοpici ~ cü vegyületek . v idiciós szerve tlc n .-ó·.·: νπΐ, hidrofön-bromiddal, t rűx’luor-acet savval, citromeavvsl vagy érhetnek· A «^felelően eave-s (J) ál ( jIdául l kírboxilcooportot hordozó rók, v/lemint szervee bázíeol • : ‘ ií’dzeók (igy nátrium- és káiiuo. lci.ua- és öcgnéziunsók) | : clkelaeahstó kationt c?

z:til-esiunal, dinetil-toL· .

til-esiinnai, piyeridinnel, norfolinnal éc etil)

-eminoel képezett sók lehetnek· • 10 A találmány azérint előállítható heterociklusos Már»lékok előnyös csoportját képosik esők ss (I) általános képletű vagy öletek és gyógyászatilag alkalseabstó sóik, esélyekben Ar* adott esetben egy vagy több halogén*»· hldroxil-, karboxil-, ciano-· 1-4 szénatoaos alkil-· 2-4 széna tonos alkenil-· 2-4 szénatonos alklnil-, 1-4 szénatosos alkoxi-· 1-4 esésetonos olkil-tio-, 1-4 széna tosoa olkil-ssulfinil-, 1-4 szénatosos alkil-szulfonil-, 1-4 esénatoaos alkil-amino-, dl-(l-4 szén— atosoe 81kil)-eeino-· (1-4 ssénstoaos alkoxi )-karboriil-_t

2-4 szénatosoe alkano11-, hidroxi-(l-4 ezénotoaos alkil)vagy fiaorozott 1-4 saénatosos olkil-ssubastituonst hordósé fenil- vagy naftilcsoportot jelent·

A¹ 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 ssénetoaos alkenllén-, 3-6 szén» atomos alklnilén- vagy 3-6 asénatosos clkloalkilén-csoportot képvisel·

Ar² adott esetben egy vagy két halogén»· hldraxil-, esino-· nitro-_t ciano-· karbonon-· 1-4 szénatonos alkil-· 3-4 azénatoos alkenil-· 1-4 szénatonos alkoxi-· 1-4 szénatonoe alkil—tio—· 1-4 szénatonoa elkil-asulfiail-· 1-4 esénetosos alkil-esalfonil-· 1-4 esése tosoe elkil-oslso-· di-(l-4 esése tosoe alkil)-esino-, flaorosott 1-4 szénatonos alkil-, (1-4 szén* atosoe alkoxi)-karbonll-, N-(l-4 szénatosos alkiD-karbanoil-, S,B-dl—(1—4 szénatosos alkil)-karbonon-, M ssénatonos alkanoil-aslno-· clano-(l-4 szénatomos alkoxi)-, karbaaoll-(1-4 szénatosos alkoxi)- vagy (1-4 ssénatonos a 1 koxi)-ka rbonil-(l-4 eséaatoaos alkoxi)-szabsztitűznet hordozó feniléncsoportot jelent vagy legföljebb három nitrogénetonot tartsInasé hattagú heterociklusos csoportot képvisel,

R* hidrogénétonot, 1-6 szénatomos alkil-, 3*6 szénatosos alkenil-, 3-6 szénetosoe alkinil-, ciano-(1-4 ssénatonos alkil)- 11 vagy 2-4 ssénstcnos elkenő!lcaoportot vagy adott esetben halogén-, 1-4 saénétomoa alkil- vagy 1-4 szénétomoa alkoxi-ssubsztituenst hordozó benzollcsoportot jelent, és

R² éa együtt ·α²-χ-α^- általános képletű. csoportot alkot* smely as A² éa A^ cacporthos kapcsolódó sséne tómmal együtt 5-7 tagú gyűrűs csoportot képes* és az utóbbi képletben A² éa a^ azonos vagy eltérő 1-4 asénotomoa alkiléncsoportot* X pedig ox!-* tio-, szulfinil-, szulfonil- vagy imino-csoportot jelent* ásókban a vegyülő bekben az ő² és R^ által alkotott általános képletű csoportban (amely as A² éa csoporthoz kapcsolódó szénatoaaol együtt 5*7 tagú gyűrűs csoportot képes) A² éa A-* 1-4 esénetomos alkiléncsöpörtként például metilén-, etilén-* a tűidén»* trimetilén-, propilidén-* izopropilidén-_t propilén-* 2-(3stil-trinwtilén-, te trését! lén-* but-1,2-diil- vagy but-1,5-di11-csoportot jelenthet*

A találmány szerint előállítható heterociklusos származékok további csoportjait alkotják ások as (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik* amelyekben

a) Ar¹ adott esetben egy* két vagy báron amin®-* fluor-* klór-* brób»* ciano-* metil-* etil-* propil-» isopropil-* butil-* tarc-butil-* setoxi-, cet11-ti ο-, oetil-ssulfinil-* metil-azulfonil-, motoxi-ksrbonil-* acetamido-* difluor-metil-, trlfluor-metil-, amino-metil-* ciano-*atil-* 1-cisno-et11-, 2-ciano-prop-2-il-* ciano-Mtoxi- vagy 2-cieno-etoxi-szubsztituonst hordozó fenil-* naft-1-11- vagy naft-2-il-csöpörtot jelent* éa A¹* αγ²* a¹» R² éa jelentése a fontig

b) Ar¹ adott aaetben agy* két vagy báron fluor-* klóx>* bróm** jód-, ciano-* metil-* aetoxi-* metil-tio-* setil-szulfonil-* metil-asulfinil-* metoxi-karbonil-, dif luor-metil* vagy trifluor-aitil-csoporttál saubsstituált fenil-, naft-l-il▼egy nsft-2»il-cao portot Jelent éa A^X, Ar², R^X, R² és B^ Jelentése β fentif

c) A^X «etilén-, etilén·, trimetilén-, 1-propenilén-,

2-aetil-prop-l-enllén- vagy 1-propinllén-cs©portot Jelent éa Ar*, Ar², B^x, r² és B⁵ jelentése a fentl|

d) ax² adott esetben agy fluor-, klór·, bróm-, hidroxil-, emiBo·, nitro·, ciano·, karba moll-, ureido·, metil·, metoxi·, e Ili Ι-oxi-, me til-tio·, metil-esulfinil-, metil-ssalf onil-, metil-enino-, dimatil-amino-, trif laoxxetil-, acetaaido-, ciano* -metoxi-, karbamoil-metoxi-, 2-hidroxi-etil-eaino-, ciano-metil-eaino·, karboxiMMtll-aalno·, metoxi-karboBil-me ti l-β minő▼agy etoxi-karboBil-netil-emino-^subsstituenet hordoaó 1,^feni lén- vagy 1,4-fenilén-csoportot Jelent éa Ar¹, a^x, x, r^x, h² és a? Jelentése e fentit

e) Ax² adott esetben egy fluor-, klór·, bróm-, hidroxil-, amino-, nitro·, netil-, aetoxi·, aIlii—oxi-, netil-tio-, metil•szulflnil-, aetil-esulfonil-, metil-emino-, diaetil-anino-, trifluoxMBetil·, aoabSBido·, ciano-mtcxi- vagy karbamoil-metoxi-asobsatitiienst hordosó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot Jelent és Ar¹, A^x, X, R^x, B² és R^ Jelentése a fentit

f) Ar² adott esetben egy klór·, bróm—, hidroxil-, amino-, nitro·, aetil·, aetoxi·, ellil-oxi·, metil-tio-, aetil-saulfinil-, metil-ssalfonil·, metil-emino·, dinetil-aalno·, trifluor· -metil-, aoetSBido*, clano-ms toxi- vagy karba noil-metoxi-asubsstitnenat hordosó 1,3-fenilén· vagy 1,4-fenÍléo-csoportot Jelent és Ar^x, A^X, x, R^X, R² éa Jelentése a fentit

g) Ar² 3,5—piridilén- vagy 3,5-piridazinilén-csoportot Jelent és Ar^x, A^X, R^X, R² és R^ Jelentése a fentit

h) Ar² 2,4-, 2,5-, 5,5· vegy 2,6-piridilén· vagy 4,6-pi• · ·· ·· • · · · · · • · · · ··· ··· · · · · · • *,·«··· ··

- 13 rimidinllén-c söpörtót jelent ée Ar¹, A¹, R¹, R² és 8? jelentése e fentig

1) R¹ hidrogénélomot vegy metil-, etil-· propil-, ©Ilii-,

2-propinil- vegy ciano-ae I il-csoportot jelent és ₄P, R²,

R^ és A¹ jelentése a fenti|

j) R¹ hidrogénélomot vagy met11-, etil-, a 1111-, 2-pxopinil- vagy cisno-metll-csoportot jelent és Ar¹, A¹, αγ², h² és jelentése a fentit

k) B² és együtt «é²*X-A^* általános képletű csoportot alkot» amely sz A² és i? csoporthoz kapcsolódó ezénatómmal együtt 4-7 tagú gyűrűs csoportot képes, a képletben A² és t? egymástól függetlenül met11én-, etilén-, tríme tilén- vagy tét* remetilén-csoportot jelent és á oxi-, tiο-, szulfinil* vagy ssulfonllcsoportot képvisel, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő hldroxil-, met11-, etil·, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, allil-oxl- vagy 2-propinil-oxi-ezub* sstituens kapcsolódik, és Ar¹, A¹, Ar² és R¹ jelentése a fentit

l) R² és l? együtt -a²-á*a^- általános képletű csoportot alkot, amely ©» A² és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatómmal a* gyütt 4-7 tagú gyűrűs csoportot képes és a gyűrűhöz egy vegy két 1-4 szénatömne elkll-ezubsztituene kapcsolódik oly módon, hogy A² és A^ 1*4 ezénatomos alkilcsoporttel szubsztituált cső* portot, például etilidén*, izopropIlidén-, propilén-, but-1,2-diil*, x-metil-prop-l,2-diil- vegy pent*l,2*diil-cfioportot jelent, és Ar¹, A¹, Ar² és R¹ jelentése a fentit

m) R² és együtt -A²—λ-a^- általános képletű csoportot síkot, amely az A² és csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűé csoportot képez, s képletben A² és egymástól függetlenül m® lilén-, etilén-, etilidén-, trinelilén-, propilén- vagy tétr®metilén-csoportot és X oxi*, tio-, ssulfi* • · ·· ·· • «· · · · • · · · · ·« ••••· · ♦ · • ··«· ··

- 14 nll- szulf onilcsoportot jelent, és -r¹, A¹, és 1Λ jelentést a fentit

η) H² és i<? együtt -A²-x-A^- általános képletű csoportot alkot, acely as A² és csoporthoz kapcsolódó szénc tómnál együtt 5-7 tagú gyűrűs csoportot képes, a képletben A² és a? egymástól függetlenül ne tilén-, etilén-, etilidén-, trlaetilén- vagy tetrseetllén-ceoportot és X oxi-, tlo-, saulflnil- vagy sxulfoniΙο eopor tót jelent, és Ar¹, A¹, Ar² és jelentése a fenti.

ab (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői esők a ssámesékok és gyógyászatilag alkelneshetó sóik, esélyekben

Ar adott esetben egy vagy két anino-, fluor-, klór-, bró»», ciano-, se611-, etil-, prop11-, izopropil-, butil-, tsre-bu611-, setoxl-, metil-tio-, netll-esulfinil-, metil-szulfoni1-, dlf|uor-netll-, trlfluor-caetil-, ciano-vettl-, 1-oiano-etil-,

2-ciano-prop*2-il-, ciano-antoxl- vegy 2-c ieno-etoxi-csoporttel csubsstituált fenil- vagy naft-2-il-csoportot jelent, esti lén», 1-propenilén- vegy l-proplnilén-ceoportot jelent,

Ar² adott esetben egy fluor-, hldroxil-, aalno-, nitro-, ureido-, aetoxi-, mefeil-amino-, diaetil-asino-, trlfluor-aetil-, acetaaldo-, elano-aetoxl-, 2-hidroxl-etil-asino-, cieno-metil-anino- vagy kssboxi-netil-anino-ssuboztituenst hordoz ó

1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilén-csoportot vagy 5,5-pirldilénvagy 3,5-piridazilén-csoportot jelent, a** hidrogén®tonot vagy «etil-, etil-, allil- vegy 2-proplnil-caoportot jelent, és

H² és együtt -a²-4-/^* általános képletű csoportot alkot, amely az A² és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatoaaal együtt

5-7 tagú gyűrűs csoportot képes, a képletben A e Ulénceoportot, é? aetiléo-, etilén- vagy trlsetilén15 • · ·· «· • · · · · · • · · · · · · ···« · · · · • ·*···«· · · csoportot, x pedig oxi* vagy tiocsoportot jelent, és s gyűrűhöz egy vegy kát saonos vagy eltérő szubsztitaens, éspedig hldroxil-, metil-, etil», propil- és/vagy metoxi* csoport kapcsolódhat·

Előnyösek továbbá szók sz (I) általános képletű vagy ihletek és gyógyászatllsg alkalmazható sóik, aoelyekben

Ar^ adott esetben egy vegy két fluor», klór-, bróa-, ciano-, xetil—, etil-, terc-butll-, aetil-tio-, metil-szulf inil-, difluor-sffltll-, trifluor-aetil- és/vagy cisno-metoxi-asubsztituenst hordozó fenil- vagy neft-2-ll-csöpör tót Jelent,

A^ metilén- vagy 1-propinilén-csöpörtót Jelent,

Ar^ 3,5-piridllén-csoportot vagy adott esetben egy fluor-, aalno-, nltro—, ureldo-, dimetll-asino-, trifluor-me til- vagy ciano-metil-aBino-szabsstituenst hordozó 1,5-fenilón-csöpörtót jelent,

R* jelentése metil-, etil- vagy allil-csoport, éa éa S? együtt -A²-X-A*L általános képletű csoportot alkot, amely az A® és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatómmal együtt 5-6 tagú gyűrűs csoportot képez, a képletben A etiléncsoportot, A-⁵ metilén- vagy etiléncsoportot és X oxicaoportot jelent, és s gyűrűhöz az X csoporthoz viszonyítva a—helyzetben adott esetben metil- vagy etil-szubsztiíuens kapcsolódhat· gy további előnyös csoportot alkotnak azok sz (I) általános képletű vegyületek és gyógyászétilag alkalmazható sóik, a hlyekben

Ar'· adott esetben egy vagy két fluor-, klór-, olano-, metil-, metoxi-, difluor-metil- és/vagy trifluor-cBetil-szubszt ituenst hordozó fenil-, naft-l-il- vagy nsft-2-il-cs ©portot Jelent,

Λ¹ metilén-, 1-propenilén- vagy 1-propinilén-caoportot jelent, • · ·· ·· • ·· ♦ · · • · · · ··· ··· · · · · · • ······· ··

- 16 ár² adott; cl-fi tbe n egy fluor-, Lidroxil-, aaino-, nitro-, metoxi-, setil-anlno-, ciano-aetil- vagy trifluor-®etil-ssubsztituenst hordozó 1,3-fenilén- vagy 1,4-fenilé n-cs©portot vagy

3,5-piridilén-ceoportot jelent, ρΛ jelentése hldrogén®toa vagy «etil-» ellil- vagy ciano-aetilcsöpört, és

R² és R^ együtt -A²-x-A^- általános képletű csoportot alkot, saely ss A² és A^ csoporthoz kapcsolódó széna tosoal együtt 2

5-6 tega gyűrűs csoportot képes, és s képletben A etiléncsoportot, A^ aetilén-, etilén-, etilidén-, triaetilén~, propilén- vagy tetrsaetilén-csoportot, X. pedig oxi- vagy tiocsoportot jelent· ás (I) Általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják ások a ssársasékok és gyógyászatilag 81keTaszható sóik, esélyekben

Ar¹ naft-2-il-csöpörtót, Ar² 1,3-fenlléncsoportot, P* hidrogén© tonot vagy aetilesöpörkot és A* netiléncsoportot jelent, és R² és B^ együtt -A²-4-A^- általános képletű csoportot síkot, saely ss A² és A^ cecporthos kapcsolódó szénatosasl együtt >-6 tagú gyűrűs csoportot képes, és a képletben A² etiléncsoportot, A^ ©etilén-, etilén- vagy etilidéncsoportot, alg X oxi- vagy tiocsoportot jelent· Különösen előnyösek ssok as (X) általános képletű vegyülő tok és gyógyász®tilag alkslsashetó sóik, aaelyekben fenil- vagy naft-2-il-csoportot jelent, ne ti lé η-, vegy 1-propinilén-csoportot jelent,

Ar² 1,3-fenilén- vegy 5*fluor-l,3-íenilén-csopcrtot jelent,

R^ setilesoportót jelent, és

R² és együtt —A²—X—A^— általános képletű csoportot alkot, aaely az A² és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatoanel • · · • ·· · · • «♦· ·*·· ·· együtt; 5-6 tegu gyűrűs csoportét; képes» és a képletben

JE

A etiléncsoportot, A? etilén·» étiüdén- vagy propiléncsoportot és x oxicsoportot jelent*

-gy további különösen előnyös csoportot alkotnak szók as (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elkalsasható sóik» emelyekben ár* fenil·, Wluor-fenil-, 2,4-difluM>*fenil-, 2-klór-fenil-,

3-klórjfanil-, 5,5-diklór«Rfenil-, 2,5-diaetil-fenil-, 4-atil•fenil-, 4-terc-butll-fenil-, 4-(aetil-tio)-fenil-, 2,5-dioetll-fenil-, 4-<BBtil-azulfinil)-fenil-, 2-(trifluoxMaetil)-fenil-, 2-(ciano-<2etoxi)-fenil-, 5-(ci8no-aetori)-fenil-,

2-cÍsno-3-flaor-fenil- vagy 2-(®etil-tio)-5-(trifluor-n€til)-fenil-csoportot jelent,

A* l-propinilén-csoportot jelent,

Ar² 1,3-fenilén-, 5-fluor-l,5-fenilén-, 5-eaino-l,5-fenilén-, 5-nitro-l,3-fenilén-, 5-ureído-l,3-fenllén-, 5-(cLiaatil-a®ino)-l,3-fenilén-, 5-(trifluor-setil)-l,5-fenilén-, 5-acetaaddo-1,5-fe nilén-, 5- (2-hídrox1-e 111-enino)-1,5-fenilé η-, 5-(ciano-cetil-soino)-l,3-fenilén- vagy 5,5^iridilén-csoportót jelent,

R* aetil-, etil- vagy allilcsoportot jelent, éa «² éa R^ együtt -λ²-:<-λ^- áltslános képletű csoportot síkot, a— mely ez A² és csoporthoz fcspotolódó szénétoanal együtt hattagú gyür-is csoportot képez, e képletben * és tA etiléncsoportot, X pedig oxicsoportot jelent, és s gyűrűhöz adott esetben ez X csoporthoz viszonyítva a helyzetben egy setil- vagy etil-szubotituans sepcsolódbst*

Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és .gyógyászatileg slkalaczhstó sóik, amelyekben ♦ ·· ♦ • ·· ♦ · ·· · « · • · ··· • · · · ··* ···· ·· • 18 αγ¹ naft-2-il-» 7-fluor-nef t-2-il-» 6,7-dlíluor-naf t-2-il-» 7-netil-naft-2-il-, 7-(diíluor-a^tl>-neí t-2-il-» y-brón-neft-2-il- vagy >·( trifluor-nc til)-nef t-2-ll-csoportot jelent» /Λ setlléüceoportot jelent» <r l»5-feniléu-» 5-fluor-l,3-fenilén- vagy 5-( trif luor-cet 11)-l»3-fenilén-esopQrtot jelent» ιΛ setil-» etil- vagy allilcaopcrtot jelent» éa

K² ée A? együtt -A²-x^A^- általános képletű csoportot «lkot» aacely sz A² és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatonosl p együtt hattagú gyűrűs csoportot képes» a képletben A és A^ etiléncsoportot» X pedig oxicsoportot jelent» és a gyűrűkig adott esetben ez X csoportkog viszonyítva a helyzetben agy cetli- vagy etil-szubsztitoens kapcsolódhat·

Kienelkedőeu előnyösek a követező (X) általános képletű vegyületek és gyógyásza tilag sikálná ahatő sólki

4-ae t oxl-4-(5-/nsf t-2-il-se toxí/-fe nil) -te trahidrop Irán» J-netoxi-S-oe üil-5-(5-/naft-2-il-ae coxi/-£enil)-te trehidrof urán» (2B5»4^t)-4-(5-fluür-5-/3~fanil-^rop-2-inll-oxi/-f«nil)-4-ae toxi-2-aetil-tetrahidropirán»

4-( 5-*fluor->-/>-£enil-prop-2-lnil-oxi/-fenil) -4-&e t ox i-te trehidropirán»

4- (y-a adLno-3-/ J—feni 1-pro ρ-2-lni 1-ox i/-f eni 1) -4-ee t oxi-te trshidropirán»

4-ne tox 1-4- (3-/ 3-X’euÍ 1-pr op-2-iail-ox 1/-5-/ tr if luoi> netilZ-fenil)-tétre hl dropirán»

4-( 5-£luor-3-/5-(4-f luor-fenll) -prop-2-ini 1-cx i/-fenil) -4-aetoxi-t o trahldropirán»

4— (5—/2—hidrox 1—e 111—® ιεΐηο/—J—/ 3—fen il—prop—2—ini1—ox 1/—feni 1)— ·· • * • · • · · • « · »

4-ne toxi-4-(3-/’-fenll-prop-2-ini l-oxi/-5-ux·® ido-íenil) -te trehidropirán_t

4—( 3-/5- (2-klór-fe nil) -prop-2- ini 1-ox i/-5-f1 uor-f eni 1) —4-«e t ox i-tetrehidroplrán,

4-(5-f luor-3-/3-(2-/trif luor-sst íl/-f enil) -prop-2-inil-oxl/-fenil)-4-aetoxl-tetrehidropirán_t

4-^J-(3-/3»>diklár-fenil/-prop-2-inil-oxi)-5-fluor-fenii7-4—ne t oxl-te trs hi dropirán,

4-( 3-/ 7-f 1 uor-n® f t-2«íl-u;e t ox !/->-/ trlx luor-®? 1ll/-f o nil) -4-®e toxi-te trehidropirán,

4—(elül—oxi)—4—(3—/7—fluor—nsf t—2—il-aesoxl/—5—/trif luor—oetll/ -fenil)-tetr@hidropirán₉

4—( 3~/5~bróis-nfif t-2-il-se toxi/-5-fluor-f enil) -4-metox 1-te trehidropirán, (2RS * 4óL·) —4— (3-/ 7-f luor-ns f t-2-i l-®e t ox l/-fe nil) -4-ae t ox 1-2-aeti1-tetrehidropIrán>

(2RB»43K)-4-aet oxi-2-®e 111-4- {>/7-ae til-neft-2-il-metoxl/-fenll)-tetrehidropirán_t (2RS_y4SH) -4-(3-/7-fluor-nef t-2—ll-me tox 1/-5-/ triH uor-eet11/-fenti) -4-ae toxi-2-sö tll-te tr&hllropirán, (2RS_t4SH) -4-e tox1-4-(3-/7-f1 uor-ne£t-2-il-$etoxi/->-/trifluor-setll/-fenil)-2-®e til-tetrehidropiróD, (2RS _y 4SR) -4— (5-f 1 aor-3-/ 7-f 1 uor-as £ t-2-i 1-oe t ox i/-f e nil) -4-oe to.xi-2-ββ 111- te tre t idropirán_t (2RS₁4fíR) -4-e tox 1-4- (p-f 1 uor-3-/ 7-f 1 u or-us f t-2-i 1-se t ox i/-f e ni 1) -2-eeti1-tetrshidropirán, (2RS_t4SR)-4- ( ö 1 lil-oxi )-4-(3-/7-f luor-nsf t-2-tl-net oxi/-fenil) -2-neti 1-tetrehldropirán_t és (2R3 ,4SR)-4-(31111-oxi)-2-e ti1-4-(3-/nsft-2-ll-ae toxi/-feni1)-1 e tr® hi dr opirán· «· • · • · ·«·» *·

- 2C (1) általános kópiatű vegyületeket és ások gyógyáesetileg alkalmazható sóit a rokonasorkesetü származékok előállítására alkalmaa bármely önmagában ismert eserves kémiai módszerrel előállíthatják· Az (1) általános képlatíl vegyületek előállítására példaként a következő módszereket ismertetjük· a felsorolandó képletekben - amennyiben sást nem közlünk * A*_t ^r²» a*_t és R? jelentése a fenti· (a) á (XI) általános képletű vegyületeket bázis jelene létében at*-A*-£ általános képletű vegyülőtokkal reagáltatjük - a képletekben Z kilépő csoportot jelent és Ar*· a*· ar²» R*, h² és ü? jelentése s fenti aszal a megkötéssel· hogy as Ar*· Ar²· 12

R » a és/vagy Br csoport as adott esetben jelenlévő aminoinino-· slkil-amino- éa/vegy karboxilc söpör tót védett formában· aa adott esetben jelenlévő hidroxilosoportot pedig védett formában vagy védőcsoport nélkül tartalmazza -· majd adott esetben a nemklvánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehaaitjuk·

A & helyén álló kilépő csoport például halogénétóm vsgy esulfonil-oxi-csoport* igy klór-· bróm- vagy jódatom vagy aetán-βzulfonil-oxi- vagy p-toluol-esulfonil-oxi-csoport lehet·

A reakció során bázisként például elkálifém- vegy @1kálif öldíéa-ksrbonátokst· -hiüroxidökat vagy -hí úridékét· Így nátrium-karbonátot· kálium-karbonátot· nátrium-hidroxidot» káli* um-hidro idot· nátrium-hidridet vegy kálium-hidridet használhatunk· a reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higitóeser· például hjA-dimetil-formamid· R_tj.*-diiaeti 1-scekasaid· diaetll-ssulfoxid· aceton· l_t2-dia@toxi-etán vagy tetrehldroíurán jelenlétében végezzük· a reakció hőmért)ékle be például lú-15O°C· rendszerint szobahőmérséklet vagy ehhez közel eaő hőmérséklet lehet·

Az emino-_t iaino- vagy elkil-emino-csoportra védőcső— portként például acilcsoportot (igy 1-4 szénatomom a lkanőileső21 portot· elsősorban acetilcsoportot), (1—+ szénatomos alkoxi)-kerboBil-csoportot (elsősorban metoxi-karbonil-, etoxi-kerbonil- vagy terc-outoxl-kerbonil-cuoportot), sril-®etoxl-ksrbonil-csoportot (elsősorban benzil-oxi-ksx'bonil-cooportot) vagy aroilcsoportot (elsősorban benzollesöpörtót) vihetünk fel· védőcsoportokat ez adott csoport Jellegének megfelelő módszerrel hasíthatjuk le· Az ecllcsoportokat (igy altenoilcsoportofet), alko xi-karbonil-c söpörtök© t vagy 2 rcl'lc söpört okét például bázis (így alkáliféa-hidroxld, p Idául lítium- vagy nátrium-hidroxid) Jelenlétében végzett hürolizissel távolíthatjuk el· ’.’ás esetekben ez ecllcsoportokot (Így e terc-butoxi-karbonil-csoportot) sev®s kezeléssel hasíthatJuk lej sovként például sósavat, kénsavet, foszíorssvat vagy trlfluor-ecetsavet használhatunk· az ári l-ssetoxi-terbonil-csopor tokát (Így e banzil-oxl-karbonll-criportot) például katalitikus hidrogénezőssel távolíthatjuk élj ketalizát rként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk·

A kerboxllcsoportre védőcsőportként például észterképző csoportot, igy 1-4 szénatomos alkílceoportot (elsősorban metil- vagy? etilcsoportot) va©* srll-oetil-csoportot (elsősorban benzilcaoportot) vihetünk fal. a védőcsoportot ez adott csoport Jellegének megfelelő módszerrel távclitjuk el· az észterképző csoportokét, például az elkil- vsgy arll-setil-csoportokat lúgos hidrolízissel hasíthatjuk lej bázisként például elkáliféa-hldroxIdőket, igy lítium- ve©’ nátrium-hidroxidőt alkalmazhatunk· áz ószterképző csoportokét, igy ez eril-metil-csoportoket szonbon katalitikus hidrogénezéssel is lehesithatjoki katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk· á hidroxllcsoportre védőcsoportként például ecilceopor··· · tót» igy 1-4 szénotosos elkenoilcsoportot (alséscrbon ecetilcsoportot) t erőílcsoportot (elsősorban bensőilcsoportot) vegy eril-eetil-csoportot (elsősorban betűcsoportot) vihetünk fel· A védőcsoportot ez adott csoport jellegének megfelelő módszerrel hasítjuk le· Az acilesöpörtokét» például ez a1kenőilcsoportokot vegy az aroiletópartokat például lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el| bázisként például alkállfésuhidroxidot, igy lítiu®- ve^y nátriua-hidroxidot használhatunk· Az eril-metil-cooportokét (például ε benzilcsoportot) katalitikus hidrogénézéssel is lehasittetjukj tó telisátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk·

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert szerves kémlel módszerekkel állíthatjuk elő· A (11) áltelános képletű kiindulási anyagok egyes képvizeléinek előállítását részletesen a példákban ismertetjük! a példákban leírt módszereket analóg szerkezetű (IX) általános képletű vegyületek előállítására megfelelően módosíthatjuk·

A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő» hogy ® (III) általános képletű védett éter-származékok - a képletben R* védőesoportot jelent és Ar^_t ·^:Λ, és jelentése a fenti - S* védőcsoportját létesítjük.

ρΛ védőcsoportként például sril-metll-csopértőt (elsősorban betűcsoportot)· tri-(l-4 szénatomos alkil)-szili1-csoportot (elsősorban trisetil-szilil- vegy terc-butll-disetil-szilil-csoportot)» 8ril-di-(l-4 ssénetomos olkil)-oilű-c söpör tót (elsősorban dimetil-f®nil-szilil-csoportot)» 1-4 szénatomos alkilcso. portot (elsősorban Betűcsoportot»» (1-4 szénatomos elkoxi)-oetll •csoportot (elsőa űrben ne tű-ms ti 1-csoportot) vagy tetrehidropirenilcsoportot (elsősorban tetrohidropirsn-2-il-csoportot) jelenthet. A védőcsoportot sz adott csoport jellegének megfelelő ···· • »0 ·· ·· · · · • · ··· • · · · ··· ···· ee • 25 módszerrel távolitjuk el· az sril-metil-csoportokát (igy a benzilcsoportot) például katalitikus hidrogénézéssel hasíthatjuk lej ketalizátőrként például csont szénre felvitt palládiumot használhatunk* A trialkil-sailil- vagy arii-diölkil-szilil-csoportokst (igy a terc-butil-dímetil-azIlii- vagy dlmetil-fenil-szilil-csoportot) például úgy távolith®tjük el, hogy a védett ve_ gyülotet savval (igy sósavval, kánsavval, fossforsevvsl vagy triíluor-ecatsavval), vagy alkállíát- vagy aia/ónium-íluoriddal (például nátriua^fluoriddal), vagy - előnyösen - tetrebutil-e»ónium-fluoriddsl kezeljük· az alkilcsoport eltávolítására a védett vegyületet például alkáliíéo-(1-4 szénatomé alkil)-azulí’iddsl (igy nátriu»-tio-etoxidd®l) vagy alkálifém-disril-fodzfiddal (igy litiua-dlfeni1-foeifiddel) kezelhetjük· áz (1-4 széné to ms alkoxi) -mtil-c söpör tót vagy a tetrahldropiranilcso portot például savas kezeléssel hasíthatjuk le| savként például sósavat vagy fcxifluox-ocetsavat használhatunk· az a⁴ védőcsőport például ti'i-(l-4 szénstoacs alkil)-azilil-csoport lehet, amit úgy távolíthatunk el, hogy a reakció körülményei között az ^.r , á , r. és/vagy &r csoportban lévő amino-, imino-, slkil-enino-, karboxil- és/vagy hidroxilcooportokra felvitt védőcsoportok változatlanul a molekulán maradnak· a (III) általános képletű védett éter-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (I/) általános képletű tercier alkoholokat - a képletben R⁴, ^x^, J és e? jelentése a fenti, és ez Ar², J és R² cső port bán lévő bármely amino-, iaino-, elkil-aaino- vegy hidroxilesöpört védett formában ven jelen általános képletű vegyületekksl - a képletben 1Λ jelentése & fenti és í> kilépő csoportot jelent - reagálhat juk bázis jelenlétében·

A (IV) általános képletű tercier alkoholokat úgy dilit• · · ·

- 24 .

hatjak aló» hogy az általános képletű vegyuláteket • a képletben xí⁴, í és r² jelentése e fenti» és as Ar² csoportbeli lévé báróé ly a ni no-» elkil-emino- vagy hidroxil-csoport védett formában van jelen - általános képletű szerves fém vagy illet tel - a képletben χ<θ 1-6 szénatomos aikilcsoportot» például butilcsoportot» M pedig fématomot, például lítiumatomot jelent - vagy fémmel» például magnéziummal reagáltatjuk» majd a kapott K⁴-v-ar²Ul vagy R^-ü-ár^-w-Z általános képletű szerves fémvegyülőtét R²-CU-ei^ általános képletű ketonnal reagáltatjük

3

- a képletben és tir jelentése a fenti» én msekben a csoportokban lévő bármely ímino- vagy hidroxi1csöpört védett állapotban van jelen· (b) az (X) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk» hogy ez (v) általános képletű vegyületeket - a képletben ár\ á¹» Ar²» x\² és ti? jelentése s fenti» és az nr¹» +r²,

X

1í és '^r csoportban lévő bármely amino-» imino-, alkil-amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport védett állapotban ven jelen bázis jelenlétében 2-Λ-2. általános képletű vagyületekkel reagál·· tatjuk - s képletben ti? és 2> jelentése a fonti -» majd adott esetben e termékből lehesítjük a nemkivánt védőcsoportokat· ás (V) általános képletű vegyületeket ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő· ás (V) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek előállítását a példákban részletesen ismertetjüki más (V) általános képletű vegyületek előállítására a példákban közölt módszerekét megfelelően módosítjuk· λ» (V) általános képletű vegyületeket például a követ5 későképpen állíthatjuk élőt « Hú—*r -X> általános képletű vegyik· laté kát bázis jelenlétében általános képletű vegy öletekkel reagálta tjük - & képletekben ár³*» a¹» <>? és n jelentése a fenti» és az .3? és x>r² csoportban lévő bármely amino·» al• · · · · · ·

- 25 kil-saino-, karboxil- vagy hidroxilcsöpört védett állapotban van jelen· Ar*-A*-ö-ér²-£ általános képletű vegyületeket kapunk, özeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy oz Ar*-A*-úH általános képletű vegyületeket általános képletű wgyületekkel reagálta tjük - a képletekben ár*. a*, ár² és k jelentése azonos az előző képleteknél későitekkel. a reakciót bázis 11 2 jelenlétében végezzük. 4*. kapott «r -A -O-Ar -£ általános képlett vegyületeket Β^δ-Μ általános képlett szerves féavegyulatökkel - a képletben 1ί^δ 1-6 szénatomom aikilcsoportot, például butilcsoportot, Z pedig férnetomot, például lítiumétomot jelent vagy fémmel, igy magnéziummal reagáltatjük, majd a képződött Ar^-^r^-u-Ar^-iú vagy «r*-á*-O-ár²-á-Z általános képletű szerves p x lémvegyületeket ü -Cü-gr áltslunom képlett ketonokkal reagáltatjuk - a képletben B és 27 jelentése a fenti, de ezekben a csoportokban lévő bármely iaino- vi-gy hidroxilcsöpört védett állapotban van jelen.

(c) az A* helyén 3-6 szénatomos ©Ikinilén-cacportot tűrte Íme zó (I) általános képlett vegyülőteket úgy is előállíthatjuk, hogy a (»1) általános képlett etinil-vegyulátokét szerves fémvegyülst Lstalizátor jelenlétében r*-£ általános képlett vegytietekkel kapcsoljuk - a képletekben a telogénetomot és -

Pl?

1-4 szén tomos alkiléncsopartot jelent, <.r , Ar , a , B és í7 jelentése pedig s lenti.

Katalizátorként az ilyen tipusu kapcsolási reakciókban ozokusoaen felhasznált, ismert szerves féovegytietek bármelyikét alkalmazhatjuk. Megfelelő reagenshez jutánk például bies(trifenil-x‘ősziin)-palládiumé lórid vsgy tetrekisz(trlfenil-foszfin)-palládium és réz—halogenid (igy réz/I/-jodid) összekeverésével. a kapcsolási reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy higitósz'r, igy scetonitril, 1,2-dimetQxi-etáD, toluol • · · vegy tetxehidroforén Jelenlétében végezzük· .··. reakciót rendszerint 1 -dC° -on, például 50°G-on vagy ehhoz közel eső hőmérsékleten hejtjük végre megfelelő bázis, igy tri-(l-4 szénatomos slkil)-©sin (például trietil-cain) vegy gyűrűs amin (például piperidin) Jelenlétében.

A kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű etini1-vegyéleteket például úgy állíthatják elő, hogy • (H) általános képletű vegyületeket - e képletben αγ , Hl, R² és jelentése s fenti, és a felsorolt csoportokban lévő bármely ssino-, iaino-, slkil-eElno-, korboÁil- vagy Uilx’oxilcsoport védett állapotban van Jelen - bázis Jelenlétében BC^C—A-Z általános képletű vegy'Hetekkel reegáltatjuk - a képletben Z holojás?t.mot jelent és <. Jelentése s fenti· (d) . zolwt az (I) általános képletű vegyületeket, eme-

2 lyekben az r és/vegy -.r csoport slkíl-szulfinil- vagy elkil-

-szulfonil-szub..2tituenct tartalmaz, illetve amelyekben az A és által alkotott -a²-X-a^- általános képletű csoportban a szulfinil- vagy szulfonilcooportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyülőtehet, emelyekben az 'r és/vegy Ar csoport alkil-tio-szubsztituenst tartalmaz, illetve ez R² és 1? által alkotott -a²-x-*>3- általános képletű csoportban X tioct-opox'tot jelent - oxidáljuk.

Oxidálószerként a tiocsoport szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas b-rsely reagenst, például hidrogén-peroxidot, persovst (igy 3-klór-peroxi-4>enzoesavat vegy peroxi-ecetsevet), slkálifén-pero;d-s2Ulfátot (i.:y kálium-peroxi-eonoszulfátot), króm-triexidot vegy platina Jelenlétében oxigéngázt használhatunk· A vegydlet tuloxidálódósának és bb oxidációra érzékeny csoportok károsodásának ne^akadályozáss végett sz oxidációt célszerűen s lehető legenyhébb reakcióké- 27 r ülné nyak között, sztöchi©metrikus mennyiségű oxidálószer lelhaeználásavel végezzük· a reakciót rendseerint oldószer vagy higitóezer, példánl metilén-klorid, kloroform, sóstón, totrahidrof urán vagy terc-butil-metil-éfcer jelenlétében, szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleteken (például 15-35⁰·-on) végezzük· Ha szulXinilesöpörtót tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, ez oxidációhoz a felsoroltaknál enyhébb oxidálószereket, például nátrium- vagy káliiuMetsperjodátot is felhasználhatunk rendszerint poláros oldószer, igy ecetsav vegy etanol jelenlétében· áeg jegyezzük, hogy a az ulfon ile söpör tót tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő tio-vegyületek és asulfinil-vegyületek oxidációjával egyaránt mőállithatjuk· (a) Azokat ez (X) általános képletű vegyületeket, ame-

2 lyekben sz ár és/vagy Ar csoport alxsnoil-emino-szubsztitueust hordoz, úgy is előállíthatjuk, hogy e megfelelő, az Ar¹ és/vagy .<r csoporton amiuo-szubszbituenst hordozó (X) általános képleté vegyületeket ec ile zz ük· *cilezőszérként az ecil-amino-csoportok kialakítására alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk· -cilezőszerként például ecil-baloganideket (igy 2-6 szénatomom £lk&noil-kloridotot vagy -bromidokeI) a lka Ímezhatunk hasis jelenlétében! az acilezést azonban bázis jelenlétében a megfelelő alkáukarbousav-enhidridekkel, Így sziiaetrikut vegy vegyes

2-6 eséBetonos slkánksrbonsav-enhidridekkol is elvégezhetjük· Vegyes anhidridekként például az auott alkánkurbonasv és (1-4 szénatomos slkoxiJ-karboniX-halogeníd (igy /1-4 szénatomom alkoxi/-k»rbonll-klorid) reakciójával Aszott vegyületeket sikál— aszhatjuk· ..z acílszést rendszerint oldószer vegy higitószsr, például mo tilun-klorid, aceton, te űrthidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérséklete• · • * · · · ·· • · · · · · · · * ···.··· · ·

- 2b ken (igy lp-yp°C-on) végezzük· oázisként például piridint, 4-(diQstil-0aino)-piridint, triótil-βsínt, etil-di-izopropil-emint, R-aaetil-aorf olint, alkálifém—karbonátok t (igy káliun-ksrbonátot; vagy ölkálif ém-torbuzHatokat (igy nátriua-ecetátot) használhatunk.

(f) ..zokat sz (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben ΐΛ adott esetben e fentiekbeu meghatároz tt mód a szubsztituált alkrnoii- benzoilcsűportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogj e megfelelő, .Λ nelyén hidrogénétomot tertalmezó (I) álcslános képletű vegyületeket acilezzük· helyén alkanoilcsoportot terte baszó (i) általános képletű vegyületek előállításához acllezőszerekként például ez (a) pontban felsorolt vegyülő te kot használhatjuk ez ott megadott körülmények között· 1Λ helyén adott esetben szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó U) általános képlett! vegyületek el;· állítás ars aci les ősze re kkónt például & megfelelő benzoil-telogv.nideket (igy benső il-kl őri dókat vegy -brotaidoket) alkalöszbe tjük bázis jelenlétében. Bázisként a koi’ábbiökbau felsorolt enyegokat használhatjuk· (g) azokat az U) általános képletű vegyületeket, snelyekben az ·γ^ csoport alkenil-szubs3tituenst tartalmaz, illetve A¹ alkenilénctoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a Ecgfelelő, íz -.r¹ csoporton slkinil-szubsztitusnst hordozó, ili letve A helyén elkiniléncsoportot törte loezó (I) általános képlett! vegyületeket redukáljuk· <> redukciót az elkinil- és elkinilén-caoportok redukálásáraκ szokásos körülményei között végezhetjük· -jljárhetunk. például úgy, hogy a kiindulási elkinilvsgy alklniU-n-vegydlet közöshöz oldószerrel vegy higitószerrel készített elegyét katalizátor (igy fémkstalizátor) jelenlétében hidrogénezzük· Közanbös oldószerként puIdául alkoholokét· (igy

- 29 metanolt vagy e hanoit) vagy étereket (igy t®trahidrofuránt vagy terc-bu til-me ti 1-étert) használhatimk· férnie taligát őrként például palládiumot vagy platinát a lka ima aha tünk közömbös bor*» dozórs* igy osontssénre vagy bárium-szulfátra felvitt állapotban·

Katalizátorként előnyösen bárium-szulfátra felvitt palládiumot alkalmasunk annak érdekében* hogy megakadályozzuk as alkinil- vagy alkinilén-csoport tűiredukálódását* eszi alkil-* illetve alkiléncsoport képződését. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken* azaz 15-55%-on védessük.

A redukciót úgy is elvégezhetjük* hogy as alkinil- vagy alkinilén-vegyületet közömbös oldószer vagy higitósser jelenlétében egy szerves fémhidrid (például di-/l-6 szénatomba alkil/-aluainiua-hidrid* igy di-isobutil-eluminium-hidrid) és egy fémalkll-vegyület (például /1-6 szénatom©a alkil/-lítium* igy metil-libiusi) megfelelő arányú (például Isi arányú) keverékével kezeljük· közömbös oldószerként vagy higitóaserként például te trahidrof uránt* dieti 1-étart vagy terc-butil-metil-étert használhatunk· A reakciót rendszerint -25°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken* például -1O°C és +lü°v között végezzük· (h) Azokat as (1) altalános képletű vegyületeket* eme- lyekben sz Ar csoport alkoxi- vagy ssubaztituált elkoxi-szubastituenat* illetve alkil-amino-* dialkil-amino- vagy ssubsstituált alkil-amino-szubestituenat tartalmas* úgy is előállíthatjuk* hogy a megfelelő* as «r csoporton hidroxil- vsgy amino— -asubastituenst tartalmasé (I) általános képletű vegyületeket alkilessük·

Alkilezőaserekként a hidroxilesöpört vagy aminocsoport a1kilezésére alkalmas bármilyen ismert reagenst felhasználhatunk í»lkilezőőzerk.ün& például alkil- vagy szubaztituált alkil-halo * · · · · · * · · · · · • · · · · · · ···· · · · · • ······ · · genideket, igy (1-6 széo&toaoe alkil)-kloridoket, -brocidokat v . gy -jodidotet vagy szubsztituált (1-4 szérű tomus alkil)-kloridokat, •bromidokat vegy -jodidokat elkaimézte tünk bázis jelenlétiben· Bázisként például alkálifém- vagy alkálitöldféa-karbonátokat, -hidroxidote6 vagy -hidrádékét, igy kálius-terbonátofc, nátriun-kei'bonútot, nátrium-hi^roxidot, kálium-hidroxidot, oátrium-hidi'idet vagy kálium-kidridet használhatunk. az auiiozést előnyösen közönödé oldószer vegy higitósser, például «,li-dimB6il· -formamid, dimetil-szuli’oxid, ocetsa, l,2-diaetoxi-etán vegy tetrehldroi'uráa jelenlétében, lu-l>o°v-on (rendszerint azobehőmérséklet körüli hőmérsékleteken) végezzük.

(i) i.zokst az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben sz ár és/veg^ <-.r csoport amino-szubsstituenst hordoz,

2 úgy is elöállittetjuk, hogy & megfelelő, az »r és/vagy -r csoporton nitro-ezubsztitueast hordozó (1) általános képletű vegyületeket redukáljuk.

Redukú dózerekként a aibroccoport aminocsoporttá reduHálására alkalmas bármilyen israert reagenst felhasználhatunk. „1járbatünk péluaul úgy, hogy e nitrovegyületet közömbös oldószer vagy higitószer és megfelelő férnie tol ízűtor (például plstina-oxid in situ redukálásával kislskitott finom eloszlású pletinafém) jelenlé tóban hidrogénezzük. közömbös oldószerekként vagy higi tószere· ákónt például alkoholokat (igy 'metanolt, a te nőit vagy izopropanolö) vagy étereket (igy tetrehidrofuránt) használhatunk.

itedukálószerekként aktíváit fos két (például vaspor híg savoldettal, igy hig oósavoidattsl végzett mosásával kialakított aktivált vésőt) is felhasználhatunk. Abbén az esetben a redukciót például úgy végezzük, hogy & nitrovegyölet, az aktivált fém és megfelelő oldószer v&gj higitószer (például vizes • · · » · · · ··· · · · · · • ····♦»· · · alkohol, így visee eattnol vagy etanol) «legyét 5'-150°C-on, rendaserint körülbelül ?ö^eC-on tartják* «a (I) általános képletű vegyületek gyógyássetilag alkalmasbatő sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy as (I) általános képletű vegyűleteket a megfelelő savakkal vagy básieokksl reagáltatják* As (1) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a re cérnát ok rés elválásával alakíthatjuk ki*

A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek uj vegyületek* Oltalmi igényünk esek előállítására la kiterjed*

Miként már közöltük, as (I) általános képletű heterociklusos vegy Hetek gátolják es 5-W enzim működését* A vegyületek enzimgátló hatását s kővetkező farmakológiái módszerekkel vissgálhstjuks

s) D. Ábarony és ötéin módszere (J. Bioi* Chem*

261 /25/* 11512-11519 /1906/), amelynek során spektrofotometriásán vi«egálJuk a hatóanyag tengerimalec-neutrofilekből elkülönített 5-LO enzimre kifejtett gátló hatását sejtmentes rendszerben* i>z as in vitro körülmények között végzett vizsgálat as oldható

5-hO enzimre sejten kívüli környezetben kifejtett gátló hatás értékelésére alkalmas*

b) In vitro körülmények kösött végzett vizsgálat, emelynek során hepáriánál kezelt eaberi vért a vizsgálandó vegyülettel inkubalunk, majd a vérmintához A251&7-et (kalcium ionoiór) adunk, és kosvetett módszerrel, az - mennyiségének h&tárcsásával mérjük as 5-1*0 ensimre gyakorolt gátló hatást* ab mennyiségét i* oerey és h*A* rorder radioiamanológiai módaserével határozzuk meg (őrit* J* Fhsrmacol* >4 /1985/), loung és munkatársai (xroetagiéudina 26 /4/, 605-613 /1983/) mód• « ·« • · • · · · ··· · szerével előállított íehérje-felr^ konjugatum lelfeasználásával· ügyabekkor a hatóanyag ciklooxigenáz enzimre (amely az arachidnunssv szervezeten belüli átsükulásánek egy másik útjára hat, és prosztaglfcnainok, tromboxánok és hasonló métából!tok képződéséhez vezet) gy«korolt hatását is vizsgálhatjuk a Carey és iordar idézett közleményében ismerte te tt, tromboxán U'rBg) radioiffimunalógiai mégha tározásárs slkalmas módszerrel. λ a vizsgálat lelvilagosltáat ad a festőanyag 5-íté enzimre és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt nátháról vérsejtek és lekérjék Jelenlétében· *> vizsgálattal az 3-+r és ciklooxigenáz enzimre gyakorolt iutusok szelektivitása in értékelhető·

c) ~x vivő körülmények kozott végzett vizsgálati auely a b) pontban ismertetett vizsgálat módosított változatának tekinthető· x. ás cconyagot élő szervezetbe juttatjuk (rendszerint orális utón u^., hogy s festőanyag diaetil-ezuUoxiddel készített oldatában uorboxi-aetíl-cellulozt szuszpendalunk), majd a kezelt tervezetből vérmintát veszünk, a vért hepárinnal kezeljük, ezután <. c 31&7-e t adunk hozt, és rt dió immunológ iái módszerrel BérJük az és *xő₂ mennyiségét· a vizsgálat arra ad íelvilágositást* hogyan hasznosítható a vizsgált vegyület biológiai körülmények között 5-bö enzim vagy ciklOQxigenaz enzim gátlására*

d) uumes és munkatársai módszere (Muchesu Hwrmaool·

32« 2319-2322 /13^3/), amelynek során in vitro körülmények között vizsgáljuk, hogyan gátolja a hatóanyag sz egér rezidens perítooeália ma íratásokban symoaannal kiváltott idő*- és íü^g-felszabadulár mértékét· az és +v«₂ mennyiségét redioiauunológisi módszerrel mérjük· -.z a vizsgalat arra ed felvilágosítást, hogyan gátolja a vizsgált vegyület as 5*W és oiklooxigenás enzim működését nem fehérJe-Je*legü környezetben.

* 55 -

e) In vivő körülmények között vizsgáljak· milyen aéx*> kékben gátolja as adott vegyület nyálak bőrén arachidonaewal kiváltott gyulladásos reakciót (Brit· J. Hurmasol· 451-453 /1936/). áz e vizsgálat 8 helyileg vagy orálisan adagolt vegyület in vivő körülmények között kifejtett 5-LO enzim-gátló hatásáról ed felvilágosítást·

f) w.H. Andersen és munkatársai sódszere (British J. rhermacol· /1/, 67-574 /198?/) , amelynek során a vizsgálandó vegyűletet antáhisstemin-bstásu anyaggal (mepirsainnal), a—ad— renarg blokkoló he kőanyaggal (proprano1óllal) és eikloozigenás inhibitorral (indometecinnal) előkezelt tengerimelaooknak adjuk be orálisan vagy intravénásén, majd az állatokon antigénnel leukotrién-függő hörgőbeszehúzódást idézünk elő, és mérjük a vegyület hörgőöaszehúzódást gátló hatását, az a vizsgálat a vegyült tek in vivő körülmények között kifejtett 5-00 enzimgátló hatásáról ad felvilágosítást·

Hőbe az (I) általános képletű vegyületek faraakológial aktivitása a tényleges kémiai szerkezettől függően változik, e fenti vizsgálatokban a vegyületek általában a követező dózistartományokbsn mutatnak 5-W enzimgátló hatást* gXMmgáMI» ^50¹ θ»θ1-50 /umól kLMa&iálO» ic₅o (^4)’ 0,01-40 _ζαηόΐ

IC_5< (TXB₂)i 40-200 /UBÓ1 orális áD₅₀ (ÜTB₄) 1 1-200 mg/kg »350 (i/rc₄)i ο,οϋΐ-ι _/umói IC₅₀ (PGá₂)l 20-1000 /Umól <1 viáSKáUV gyulladásgátlás 0,5-100 /Ug-os intrederuális dózisban

i) vlMK&Ut» S&50 (l.v.)i Ú.5-1Ű ag/kg ·· as (1) általános képletű vegyületeket a c), a), illetve fi vizsgálatban a ninisálié hatásos dózis vagy koncontrá elé sokszorosában beadva sem tapasztaltunk toxícitasra vagy sás nsakivánt hatás fellépésére utaló tüneteket·

Különösen előnyösek esek as (1) általános képletű vegyületek, amelyek hatásos dózisa a fenti vizsgálatokban a kővetkezőt

b) vizsgálati 1C~q (joI^) < 1 /umól

IG_5c ( i’.d>₂) )> 4ú ^UBÓl

c) vizsgalati orális .Hy, (^¾) < 100 mg/kg réldaként közöljük, hogy a 4-metox 1-4-( 5-/naft-2-il* -metoxi/-fenil)*tetrshidropirán hatásos dózisai a fenti vizagálatokban a követkssőki

b) vizsgálati IO^q (XáS^) u,l /Umól ₅₀ (i\w₂) > 40 yunól

c) vizsgálati orális (¾) 5 mg/kg özek e vegyületek a oiklooxlgenáz amisre gyakorolt hatással egybevetve szelektíven gátolják az >»00 enzim aktivitását· enne segíeleiben a gyógyászatban várhatóan a olklooxlgenás—inhibitoroknál kedvezőbben a Uolmazhstók, igy például várhatóan nea fejtenek ki a cikiooxien&z-inhibitorok (például indoaatacin) beadásakor g ekren fellépő kedvezőtlen gyomorés bélrendszeri 'dwllékhstásokat· találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászét! kész! tsényék előállítására oly sódon, hogy az (1) általános képletü vegyületeket vagy esők gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészet! hordozó- vagy higitóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal egyesítve ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk· • ♦ ·

- 55 A gyógyászati készítmények például óráiízen adagolható gyégysserformák (igy tabletták· Kapszulák· vizes vagy olajos oldatok· szuszpénz lók vegy emulziók)· helyi keze lésre alkalmas kompozíciók (igy krémek· Kenőcsök, gélek vegy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók)₉ orr kezelésére alkalmas készítmények (Így szippsütőporok· orxeprayek vegy orroseppek), vsginálisen vagy rektálisan adagolható Készítmények (igy kúpok), belélegezhető készítmények (igy finom eloszlású porok vagy folyadéfc-eeroszolok), szublinguális vagy bukkális készítmények (igy tabletták vagy kapszulák), továbbá perenterúllesn (igy intravénásán, ssubkután, intremuszkalárisán* iutrevaszkulárisan vegy Infúzió formájábaa) beadható készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok isgy szuszpenziók) lehetnek· a felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő· á készítmények· illetve dózisegységek hetóanyagtartalma nyilvánvalóan a kezelendő egyedtői és ez adagolás módjától függően változik· A humán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények rendszerint például ,5 mg * 2 g hstósnyegot ée amellett a készítmény körülbelül >-9ö tömeg ü-át kitevő mennyiségű segédanyagot tartalma zhatnak· dózisegysége k hatóanyagtartalma rendszerint körülbelül l->Od mg lehet· az adott rendellenesség megelőzésébez vagy kezeléséhez szükséges dózis nagysága nyilvánvalóan a rendellenesség típusától és súlyosságától· a beteg korától és nemétől, valamint az adagolás módjától függően változik· álként már korábban közöltük· az (1) általános képletű vegyületek olyan allergiás vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmasak» amelyek kizárólag vagy részlegesen az arschidonssv lineáris (5-öO-kstslizált) ·♦· ·

- 56 oet®búiizmus® során képződő sjetebolitok - elsősorban a leukotrlének * hatásaira vezethetők vissza· Ilyen rendellenességek például az asztmás állapotok, as allergiás reakciók, az allergiás nyálkahártya-gyulladás, sz allergiás sokk, a psoriasis, as atopiás bőrgyulladás, a gyulladásos eredetű szív- és érrondszeri és agyi érrendszeri rendellenességek, ez arthritiséé és gyulladásos izületi bántaInak és a gyulladásos bélbe tagságok· ás (1) altalános képletű vegyületeket tártál®®zó gyógyászati készítményeket általában napi c-,5-75 mg/testtömeg kg hatóanyagnak megfelelő mennyiségben adjuk be, szükség esetén napi több részletre elosztva· isrenterális adagolás esetén a kezeléshez általában a fentinél kisebb dózisok is elegendők· Intravénás adagolás esetén péIdául e hatóanyagok napi dózisa 0,5-50 ng/testtömg kg, inhalációs adagolás esetén pedig rendszerint mg/testtöasg kg lehet· áoha as (I) általános képletű vegyületeket elsősorban e hunan- és állatgyógyászatban hasznosíthatjuk aelegvérüek kezelésére, ez (I) altalános képletű vegyületek minden olysu területen alköla&znatók, ahol szükség van az 5—IÁ) enzim működésé— nsk gátlására· ^nnex megfelelően az (i) általános képletű vegyülő te két farmakológiai célokra is alKalaezhatjuk például standardokként uj farmakológia! vizsgalatok kifejlesztésében és uj hatóanyagok aktivitásának minóeitéséban· az (+) altalános képletű vagy öletek a leukotrián-termeié ere kifejtett hatásuk következtében bizonyos mértékű sejtvédő hatással is rendelkeznek, és így & ciklooxlgenáz-gátló hatása, nem szteroid-tipusu gyulladásgátló anyagok, például az indoaetaclu, acetil-ssolicilaav, ibuprofen, sulindek, tőimetin és piroxicam egyes kedvezőtlen gyomor- és bélrendszeri hatáséi57 nak csökkentésére vég?· vlesseszőritápáré 1® alkalmasak. Továbbá· he ·ζ (I) általános képletű 5-^ euzisgátló hatóanyagokat nett szteroid-tipusu gyulladássákló anyagokkal együtt adagoljuk· csökkenthete ez utóbbi anyegoknek ® kívánt hatásé eléréséhez szükséges mennyisége· igy a káros aeilékhatások fellépésének valószinüségo is visszaezorithetó. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítőényékét ie előállíthatunk· amelyek az (I) általános képletű vegyületeket rogy szók gyógyászatilag alkalmazható sóit ciklooxigenáz-gátló hetáeu, nea szteroid-tipusu gyulladássátló hatóanyagokkal és szokásos gyógyszerésieti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segéd®nyegokksl együtt tartsInazsák.

·· gyógyászati készítmények adott esetben e betegség kezelésében hasznosítható egyéb gyógy hatású vagy preventív hatású anyagokét is tsrtelaszhstoak· így például s szív- és érrendszeri megbetegedés ok vegy rendellenességek Kezelésére szánt kászitaényekben további hstóenysgként vérlemezke-aggregációt gátló anyag· lipoidszint-csökkentő anyag· vérnyomáscsökkentő anyag* 3-edrenerg blokkoló anyag vagy értág!tó is jelen lehet. Hasonlóan, e tüdő- és légzőszervi betegségek és rendellenességek kezelésére szánt késeitóényékhez például antlhisztaain hatása anyagokat· sz tereid okát (lg?/ bSKlonett non dipropicnátot) · nátriuB-kromoglükátot· £oszfodiészteráz-inhlbitorokat vagy — -edrenerg serkentőket edh&tunk.

Az (l) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban leukotrién-antagonietákkal· például a 179 619· 199 5*3» 220 066, 227 241» 242 167» 290 W· 357 765· 337 766 és 337 767 sz. európai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekkel együtt is felhasználhatjuk·

- Jő á találmány sserinti eljárást ez oltalmi kör korlátozásé nélkül ez alábbi példikbsr részletesen ismertetjük· mennyiben a példákban űást nem közlünk» (1) a bepárlást forgó bepárlókészüléken» csökkentett nyomáson végeztük» és feldolgozás előtt a szilárd anyagok maradékát szűréssel eltávolítottak!

(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-2ü°c-on)» közömbös gáz (például argon) atmossiérában végestűk| (iii) ez oszlopkronetogrtfaluehoz (gyorskromatografaláshoz) és közepes nyomású folyedéxkrosatogreíáláslaoa adszor* bensként Merek rioselgel »rt· tipusu szilikegélt használtunk (gyártje az a. Merők cég» üarastadt» Kémet ^sövetségi köztársaság) | (ív) a hozamok csupán tájékoztató jellegűek és nem jelentik szükségszerűen ez elérhető maximumot!

(v) s végtermékek elemzési adatai és spektrum-adatai (?ίΜΚ spektrum, tonegspektruia) megfeleltek s várt szerkezeteknek!

(vi) & közbenső termékeket nsa azonosítottuk minden esetben» és tisztaságukat vékonyra te gkrotes togref áláss® 1 vagy infravörös vagy spektrum felvételével vizsgáltuk!

(vii) az olvadáspont-adatok ettler o.?62 automatikus olvsdáspontméx'ő készüléken meghatározott» koriig ólat len értékekj az (1) általános képletű vegyületek olvadáspontját oldószeres (például et® colos, se tenolos, acetonos» átérés és/vagy hexanoe) át kristály os itas után lictai'oztuk ®ag!

(viii) ö fajlagos forgatóképesség-értékek /7b7 20% hőmérsékleten mért» a nátrium D-vcnolare (5890 2) vonatkoztatott adatok! a minta koncentrációja rendszerint körülbelül 1 g/löö ai • *· • · ·· * ··» A •· · · ···· · ·· A • A····»··« • >9 .

oldószer volt) (ix) ez 1MR spektrumok adatait delta skálán» pp® egysége kben adtuk meg·

1» példa

1,9 g 4-hidroxi-4-(3-/naft-2-il-metoxl/’-íenil)-tetröhidropirán, 0,27 x 50 tömeg z-os ásványöle jós nátrlus-hidrid diszperzió, 0,2 /; l»4,7,10,13-pentsox®-ciklop®ntadekán (s továbbiakban» l>-l£Grone-5) és 1) ml te tr. hidrafurán elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük» ;.z el-gyhez 0,33 ml aetil-jodidot adunk, és it keverést szobehőmérséklsten 13 órán át folytatjuk» Az elegyet aepároljuk, ás a marsáékot dietil-étar és víz között megoszletjak* A szerves fázist elválasztjuk, telitett vizes uátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· A maradékot oszlopkromatografáluseal tisztítjuk, eluálószerként 9»l térfogatarányu metilón-klorid t dietíl-éter elegyet használunk· l,ö g (94 ) 4-metoxi-4-(3-/naft-2-il-metoxi/-fenil)-tetrahidropirást ke púnkj op·» 66»5-67»5°C·

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidrox 1-4-(3-/neft-ci-il-matoxi/-fenil)-tetrehidropIránt a következőképpen állitjuk élőt

6 3-(naft-2-il-setoxi)-öróQ-benzol, 0,23 g aegnéziumpor és 12 ml tetrshidrofurán elegyét 1,5 órán át 30°C»on tartjuk· a kopott Grignsrd reagenst 20°C-re hütjük, éa a reagens oldatba 0,du ml tetrehidropiren-4-on 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük· az elegyet 13 órán át Jö°C-on törtjük, majd betároljuk, és e ssredékot etil-c-cetát és víz között segoszletjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, rasjd határoljuk· A ma re dákot oszlopkrometogrsfálassol ♦ ··· • · ··· • · · · •·· ···· «· — 4-ν — tisztítja*;* eluuluszerként 7*5 térx'ogataranyu ce tilén-klorid : dietil-éter eledet használunk. 2, 6 g (42 ) 4—hidroxi-4-(5-/naí t-2-11-setox i/-fani1)-tetraUiuropiránt ka punkj υρ *: 13O-13l°c.

r.z 1. példában lairt eljárással állítjuk elő sz 1. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket a megfelelő gyűrűs éterekből kiindulva í

ÁiulMUm

.....,. waaUMfe

; vegyülő t sorszáma	. 2 n	.,· fi	üp.°G	“olea jel- zés
1.	C* n>j	Q	(Ui2)2	39- jő	57
2.	(v.lgjg	υ	CH(C^)	I-JŐ-IC?	7ü
5·		V.. W	(Cilg) 2	IwC—lu7	57
4.	U ílg	ú	(Cii2)4	olaj	5S (s)
5·	aiig	0	t Ái2^5	79- 50	47

...sgjegyzés ez -♦ táblázathoz:

(a) üMű eps + U'tr: vem Isi (uU^i 1*0-2*25 (a* 5H)* 5*05 (s* 5^) * 5,*2‘^,“4*ly (m* 4.:/* >*25 (s, 2;.)* 6*β—7*7 (®* 7*0 * 7*7-7*O (a, M.

; kiindulási ooyagokként felhasznált (Va) általános képletű gyűrűs őtereket εζ 1. pt Iáiban íj kiindulási anyag előállításánál leírt 7 ód szerrel állítjuk elő* azzal s különbséggel* hogy téti-íhidi'opirsn-4-on helyett ε megfelelő aldehidet vagy ketont használjuk, ;,z igy előállított (Va) általános kép— letü kiindulási í?nya gokat ez ΙΛ. táblázatban soroljuk fel.

···

A vegyülő t sorszáma	i?	X	P	Op· °c	Hozam %	UegJegyzés
1.	0¾	0	(Cii2>2	8> 90	65	(a)
2.	(CHjJj	0	CH(CHj)	100-101	30
5.	(0^)3	c M		140-141	59
4.	0¾	0	(ch2)4	115-116	30	(b)
5.	0¾	0	(CHg)j	olaj	46	(c)

Megjegyzések ez I/A. táblázathoz!

(a) A kiindulási anyagként felhasznált 3-kato-tatrshidrofaránt a J. Org. Chem. 2480 (1973) közleményben leírt módszerrel, 3-hidrox i-tetrahidrofurán Swern oxidációjával állítjuk elő.

(b) A kiindulási anyag előállítása során 0,6 g 2,3,4,5-

-tetrehidro-oxepin-3-olt (Chem. and Ind. 600 /1985/) 30 ml etanolban, 5 tömeg x-os pelládlum/csontszén katalizátor Jelenlétében hidrogéné síink, majd a kapott 3-hidrox i-oxe pánt a J. Qrg. Cben. 45. 2480 (1978) közleményben leírt módszerrel, üwern oxidációval 3-keto-oxepánná alakítjuk. 0,17 g (26 ) 3-keto-oxepánt kapunk.

(c) A kiindulási anyagként felhasznált 3-keto-tetrehldropiránt 3-hidroxi-tetrehidroplránból (J. Qrg· Chem. 50. 1587 /1985/) állítjuk elő a J. Org. Chem. 2480 (1973) közleményben leírt Swern oxidációval.

Se

0,45 g (2i*3,4SR)-4-(3-/benzil-oxi/-5-fluor-fonll)-4-hidToxi-2-metil-tetrahldropÍrán éa 5 ml dimetil-f orma mid ele• · · ·

-42 gyéhez jsgss hűtés közben 0,066 g 55 tömeg %-os ásványolajom nátriua-hidrid diszperziót adunk, és ma «legyet 45 percig ke* verjük· Az «légyhez 0,11 ml met11-jodidot adunk, és e keverést 15 percig folytatjuk· A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 50 percig szobahőmérsékleten keverjük· As elegyet 15 ni visbe öntjük, és etil-ecetáttal (háromszor 15 ni) extraháljuk· A wrves extrektumokat egyesítjük· telitett vizes nátrium-klórid oldattal mossuk, megnézium-szulfát fölött szárítjuk és be pároljuk· A msredékot őszlopkromstografálássál tisztítjuk, eluáló* szexként 10il térfogat®rányu toluol t etil-acetát elegyet használunk. 01a jós anyagként 0,55 g (71 ;0 (2H4,431t)-4-(5-/benzll-oxi/*5-fluor-£enii)-4MMtoxi-2*metÍl-tetrshÍdropiránt kapunk·

O& spektrum vonalai (CXlj)t 1,18 (d, 5H). 1,52 (dd,

Ifi), 1,86-1,98 (m, 58)» 2,97 (e, 5«)» 5.8-5,95 (» 5H). 5,05 (s, 210, 6,60 (dt, Ifi), 6,70 (dt, 1H), 6,80 (t. Ifi), 7.3-7»4< («· 5fi).

Tömegspaktxum csúcsértékei m/e 550· alemsés a képlet slepjáni számítóttt Ct 72,7 Ht 7.0 talált 1 Ct 72.5%. Hl 7.1%·

A kiindulási anyagként felhasznált (2R8,4SK)*4*(5«/ben* s 1 l*oxl/*5*Iluor—fenil) -4-hidroxi-2-eetil-tettahidropiránt e következőképpen állítjuk elől g benzil-elkobol, 4,44 g 50 tömeg %-os ásványolajos nátrium-hldrid diszperzió és 180 ml diasti1-sceteáid elegyét árán át szobahőmérsékleten keverjük· & rés ke lóé légy bee 10,65 »1 l-bró®-2,5-difluor-ben olt adunk, és az elegyet még órán át keverjük· áxoterm reakció zajlik le· A reakcióslegyet bepároljuk, és s msredékot metllén-klcrid és viz között magosaié tjük· A szerves fázist elválasztjuk. viszel mossuk, magnézium-

-szulfát fölött szárítjuk, majd bapárljuk. A söre dákot oszlopkromatogrefáléssel tisztítjuk* elu ál ászérként 2Oil téxfogstarányu petroléter (fp.t 60-80¾) i etil-acetát «legyet használunk· íolyadék formájában 19,5 8 (75 M benzil -(5*bróa-5-fluor-fenil)-étert kapunk·

2*81 g* s fentiek szerint kapott be nzil-é tar-ve gyiilet ni tetrahidrofuránnal készített* -78°C-os oldatához 6*5 ni 1*6 aólos hexános n-butil-litlum oldatot adunk* és as elegyet 40 percig -73°C-on keverjük· Az elegyhez 1*14 g 2-netll-tetrehidropÍran-4-on (J· Am· Che®· Soc· 4666 /1982/) 5 ni tetrehidrofuránnel késsltett oldatát adjuk· * reakcióelegyet 30 percig -78°C-on keverjük* eajd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni· Az elegyhaz 50 al telített vizes eaaóniun-klorld oldatot adunk* és az elegyet háromszor 50 al etil-acetattal extraháljuk· A szerves extraktusokat egyesítjük* telített vizes nátriun-klcrld oldattal mossuk* megnézium-szulfut fölött szárítjuk és bepároljuk· ; diasztoreoizomerek «legyét tartalmazó maradékot osslopkrooBtografálássál tisztítjuk* eluálószerként 5«1 térfogataránya toluol i etil-acetát elegyet használunk· zzel a művelettel az egyedi izomereket is elválasztjuk· A következő termékeket kapjuk!

0*74 g (24 %) (2R3*4GR)-4-(J-/benzil-oxi/-5-íluor-fenil)-4-hidroxl-2-®8til-tetrshidropirán (a 2-es helyzetű Betűcsoport és a 4—88 helyzetű hidroxllcsoport egymáshoz viszonyítva trenss állása)| olajos anyag.

m spektrum vonalai (CDGl^)i 1*20 (d* 5H)* 1*58 (széles s* 1H* OH)* 1*52 (s* 2H) * 1*99-2*14 (a, lfí), 5.86-4*02 (a* 5ii), 5*05 (a* 2H)* 6*60 (dt* un* 6*80 (dt, 1H) * 6*90 (s* 1H)* 7*28-7*48 (a* 5H* árosáé protonok)· .44.

1,52 g (4Ö (2SR,4SR)-4-(5-/benzll-oxl/-5-nuojMfenil)-4-hidroxi-2-sjetil-tetrehidropirán (a 2-as hely satu Betűcsoport és a 4-ea helysetü hídroxilcsöpört egy sáshoz vissonyitvs elás állása)| op. * 82-85°C.

HMB apaktrua vonalai (CXlj)i 1,21 (t, 5*0, 1,66 (dd,

1H), 1,80 (Málta 8, 1H, OH), 1,96 (td, 1H), 2,25-2,55 (*, 2H), 5,50-5,42 (a, 2H), 5,94 (d<i, 1H), 5,05 (a, 211), 6,64 (dt, Ifi),

6,79 (dt, 1H), 6,87 (a, 1H), 7,5C-7,42 (m, 5H, árosáé protonok).

4. példa

A 5· példában leírtak ezer int járunk el, essal a különbséggel, hogy (2fííi,4SR)-4-(5-/beniilM)xi/-5*flöor*fenÍl)-4-bidrw oxi-2-aetil-tetrehidropiránból (a 5. példában a kiindulási anyagok előállításánál ismertetett sásik lzoser) indulunk ki. Olajos anyagként (22v,4ia<)-4-(5-/bensil-oxi/-5-űuor-fenil)-4-Betoxi-2-aetil-tetrehidroplránt kapunk 75 %-oa hősemnél.

KJ® spektrum vonalai (CXl^)* 1,20 (d, 5«), 1,60 (dd, 1H), 1,91 (td, 1H), 2,22-2,52 (a, 2H), 2,88 (a, 5H), 5,5-5,45 (a, 2H)· 5,9-4,14 (a, 1H), 5,06 (a, 2H), 6,65 (dt, 1H), 6,74 (dt, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,5-7,44 (m, 5H).

Tönegspektrus caucaértókat a*/e 550.

hlenséa e ^c20%5^1?05 alapján*

Másított* ö« 72,7 S, H* 7,0 %| talált* Ct 72,6 %, H* 7,1 %·

5. példa

0,55 g (2RH,4Á«)-4-(5-fluar-5-hidroxi-fenll)-4-aetűxi-2-netil-tetrehidropirán, 0,515 g 5^fenll-prop-2-inil-broaid,

0,5 g káliua-karbonát és 5 ul disetlMomasld elegyét 15 órán át szobahósérsékleten keverjük. 1 réskeióelegyet etll-aoetát éa vis között Mgoazlstjuk. Λ szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrian-klorid oldattal sosaak, ssgnézlus-ezalfát fölött szárítjuk· majd bepároljuk. A maradékot cszlopkromatogrefálásael tisztítjuk· eluálószsrként 97.5*2,5 térfogatarányu toluol J etil-aoetát elegyet használunk* Olajos anyagként ,57 g (72 %) (2itd,43H)-4-(5-fluor-5-/3*fenil-prop-2-inil-oxi/« -fenil)-4-metoxi-2-ms til-te trahidropiránt ka púnk· üMR spektrum vonalai (CDClj)i 1,19 (d, 5H), 1,55 (dd, lH)_t 1,37-2,02 (m, 5H), 5.0 (s_t 5H), 5.0-5.95 (®. 3H), 4,92 (s, 2H), 6,64-6,73 (m, 21í), 6,öo (s, 1H), 7.24-7,93 (a, 5H).

Tömegspektrum csúcsértékei m/e 554·

AtOAc képlet alapján* számítottI Ot 72*5 ά» H* 6,8 találtl Cl 72,v x, Hl 6,2 %·

A kiindulási snyágként felhasznált (2H3,4dK)-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-4-aetoxi-2-metil-tetrehidropiránt a következőképpen állítjuk elől

1.53 g (2HS_t4SR)-4-(5-/benzil-oxí/-5-fluor-fenil)-4-aetoxi-2-metil-tetrshidropirán (a 5* példában ismertetett vegyület), 0*16 g 10 tömeg >--os palládium/csöntetén katalizátor és 50 ml etanol elegyét 4 órán át hidrogén atmoezféráben keverjük* reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk* 1 g (3? %) kiindulási anyagot ke púnk j op.t L27°C* ás 5· példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel· hogy e másik dia sztereo izomerből, azaz (2mí.,4SR)—4—(5—f luor—5—hidroxi—fenil)—4—metoxi—2—metil—tetrahidropirán— ból indulunk ki* Olajos anyagként (2dR^4SR)-4-(5-11uqiwJ-/>-f e ni 1-pr ορ-2-ini 1-ox i/-l e n i 1) -4-rse t ox 1-2-me ti 1-t e t re hidropir ánt kapunk 78 %-os hozammal·

Kk£R spektrum vonalai (CDCl^i 1,18 (d, 3H), 1.62 (dd, W), 1,93 (td, im, 2,5 (m, 2H), 2,90 (β, 5^, 5.4 (m, 2H),

- 46 5»96 (dq, 1Η), 4,93 («, 2Κ), 6,66-6,83 (a, 2Η), 6,91 (β, 111), 7,25-7,48 (a, 5^).

Töaegspe ktrum csúcsérték· ι ®/β 354«

Alsasés e ^€22^Η23^3* 0,33 StOAc képlet slapjául számi bot ti C: 73,ü Hí 6,7 te Iáit ι Ci 72,6 %, Hl 6,3 A>.

A kiindulási anyagként felhasznált (2SR,4tíá)-4-(5-fluor-3-hÍdroxí-fenil)-4-neto xi-2-oet il-tetrehidropiránt se 5· példában leírt hídrogenclisissel állítjuk elő a 4. példában említett megfelelő diasztereoizomerből kiindulva. a hidroxi-vegy illetet 95 <-oe hozammal kapjuk| op.i 116®C.

az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő s II. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vagyöleteket s megfelelő elkilesőezerek és e megfelelő fenol-vegy öletek felhasználásával·

II. táblázat

LfiU,

A vegyület BOTszáné	Ar*—A*-	3*	R	Op. ®C	Hossa %	Megjegyzés
1·	3-f® nil-prop-2-inil-	ch5	H	olaj	27	(8)
2·	3-f eni l-prop-2-in 11-	Cfij	tt-OMZ	olaj	95	(b)
5·	2-neftíl-«etil-	CHj	o-OH	113-111	71	(c)
4.	2-nsftil-eetil-	CHj	e-cw	64- 65	82	(d)

Ueg Jegyzések: «II. SábliMtho»!

(») a kenik üKR apektruaiaak vonslei (CDClAi

2,0 (a, *H>, 2,9a (a, 3H), 3,32 (a, *U), *,92 (e, 2H), 7.0-7,* (a, 9H).

• · · · · · • · · · · · · ···» · · · · • ···..·· ··

A kiindulási anyagként felhssznált 4-(5-hidroxi*fenil)-4-metoxi-totrehidroplránt a követkelőképpen állítjuk élőt a Synthesis 244 (1976) közleményben leírt általános módszerrel· 5-bróa-fenol és diné tox i-<ae tán reakciójával 5-(netoxi-setaxi)-fenil-öromidot állítunk elő· 6 g 5-(ae toxl-metoxi). -fenil-bromid, 0,66 g megnásiom és 54 ml tetrshídrofurán elegyét 2 órán át JO°C-on tartjuk· As igy kapott Grignsrd reagenst ssobahőnérséklotre hütjük, és s reagensbe 2,76 g tatrahidropirsn-4-on 2 ni tetrehidrofuránual készített oldatát csepegtetjük. az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk· A maradókot etil-acetát és víz között megoszlatjuk· a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálósserként 9H térfogatarányu metilén-klorid t dietil-éter «legyet használunk* Olajos anyagként 4,5 g (69 4-hidroxi-á-(>-/»« toxl-me toxi/-f enil)-te trehldropiránt ke punt.

g, a fentiek szerint kapott tetrahidropirán-vegyület, 0,74 g 55 tömeg ás vány óla jós nátrium-hidrid diszperzió és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyhez 1,42 ml metil-jodidot és 0,1 g 15-korona-5-öt adunk, és a kapott elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és viz között magosaiétjük* A szerves fáslet elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· Olajos anyagként 2,1 g (93 J 4-&etoxi-4-(5-/metoxi-omtoxi/«Xonil)-tetxehidropiránt kapunk·

Az Így kapott termék, 0,8 ml tömény vizes sóssvoldst,

5,5 ml izopropenol és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 24 órán át

- ezobahőaéraékleten keverjük· Az elegyet be pároljuk, és a seredé kot etil-ecetét és víb között magosaiétjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· színtelen olajként 1,54 g (95 ; ) 4-(5-hÍdroxi-fenil)-*í-metoxi-te trehldropix'ánt kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel e következő reakcióban.

(b) a termék Bffi spektrumának vonalai (CDCl^)i 1,75—2,0 (m, Ul), 2,5-2,75 (m, iái), 2,95 (a, 5d), 2,94 (·· 5H), 5,0-5,91 (ο, 5K), 4,91 (s, 2-1), 6,35-7,0 (m, 9H). a termékben a 3-ös és 4-es helyzetű metoxicsoportok egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban helyezkednek el·

A kiindulási anyagként felhasznált (5Üd,43R)-4-(5-hidroxi-íeQil)«5,4-dímetoxi-tietröhidropiránt a következőképpen állítjuk elől g 4-hidroxi-4»(5-/mtoxi-metoxi/-fenil)-tetr&bídropirán, 20 g 5 § pórusméretű molekula szí ta és 20 mi toluol elegyét 5 érán át 30°C-on tartjuk· Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot egymás után toluollal és acetönnel mossuk* a szűr· letet éa e aosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk· a maradékot osslopkros»tograféléssel tisztítjuk, eluálósserként 19»1 térfogat arányú mstilén-klorid i dietil-éter elegyet használunk· Olajos anyag formájában 1,5 g (70 A) 2,5-dihidro-4-(5-/metoxi-mctoxi/-fenil)-6H-piránt kapunk·

1,5 2» a fentiek szarint kapott termék és 0,75 g nátriua-hidrogén-karbonát 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 0°C-on, keverés közben 1,55 S m-klór-perbenzoeesve t adunk· az elegyet 1 órán át O°C-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután az elegyet szűrjük, és s szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk· A szürletet és a mosóiolya—

- 49 dékot egyesítjük· híg vizes nútrium-hidroxid oldattal· ssjd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az igy kapott 1,2 g (92 : ) epoxid-vogyűletet további tisztítás nélkül használjuk fel.

1,2 g, 2 fentiek szerint kapott epoxid-vegyűletet s

Tetrahsdrc® Letters 1755 (1968) közleményben leírtak szerint nátrlum-hidroxiidal reagáltatok· A kapott terméket osslopkromatogrefáláaaol tisztítjuk, eluálószerként 5*2 térfogatarányu metilén-klorid : dietil-éter elegyet használunk· Olajos anyag formájában 0,7 S (65 ) (5R0,4SR)-5,4-dihidroxi-4-(5— -/metoxi-metoxí/-fenil)-tetrahidropiránt kapunk) a termékben a 5-es és 4-es helyzetű hidroxílesoport egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban helyezkedik el·

Az igy kopott terméket az 1« példában leírtak szerint

2,5 ekvivalens nátriua^hidrld jelenlétében 4 ekvivalens metil—jodiddal reagáltatjuk. Olajos anyagként 0,56 g (77 ) (5iu> ,4to.) -5 ,4-dime t ox 1-4- (5-/m® toxi-metoxi/-feni 1) -te tre hidropiránt kapunk·

Az így kapott terméket a fenti (a) megjegyzés 5. bekezdésében leírtak szerint sósavval reagáltatjuk· 0,44 g (92 %) kiindulási anyagot kapunk) op.i 146-148°ϋ· (c) A kiindulási anyagként felhasznált 5-hidroxi-4-(5-hidroxi-fenil)-4-(matoxi-me toxi)-tetrehidropiránt a következőképpen állítjuk elől

A fenti (a) megjegyzés kiindulási anyag előállításé, ol foglalkozó részének 1. bekezdésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5~(»atoxl-metaxi)-feni1-bromid helyett 5-(beuzil-oxl)-fenil-bromidat használunk. Az igy kapott terméket a fenti (b) megjegyzés kiindulási anyag előállításával foglalkozó részének 1· bekezdésében leirtok szerint dohíd* * · · ♦ · · · ···* · 9 9 · * »999999 99

- 50 rátáijuk· a kapott 4-(5-/benzil-oxÍ/-fenil)-2»3-dlhldro-6H-piránt a fenti (b) megjegyzés kiindulási anyag előállításával foglalkozó részének 2. és 3. bekezdésében leírtak szerint oxidál jak _t majd as epoxid-vegyilletet nátrium-hldroxiddal reagáltatjuk. Olajos anyagként (31<S»4SíO-4-(3-/ben»il-oxi/-fenil)-3*4-dlhldroxl-tetrehidropiránt kapunk 42 ;.—oe össztüzemmel· A termékben a 3-ee és 4-es helyzetű hidroxilesöpört egymáshoz viszonyítva transz konfigurációben helyezkedik el.

1*76 g* « fentiek szerint kapott vegyűlet* 2 g imidszol* 2*26 g terc-butil-disetil-szilil-klorld és 6 tol dimetil-farm&mid elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióé legyet dletil-éter és viz között megcsal®tjak. A szerves fázist elválasztjuk* vízzel mossuk* aegnéziam-szulfát fölött szárítjuk* végül bepároljuk· a maradékot oszlopkromstografáláseal tisztítjuk* öluálóezérként 9sl térfogatsrányu tllén-klorid : dletil-éter «legyet használunk. 1*9 g (73 >) (3RS,43R)-4—(3—/benzil—oxiAfenil)—3—(tere—butll—dímetll—ezilil—oxl)-4— -hidroxi-tati'ehidropiránt kepunkj op.t 9O-92°C.

Az igy kapott vegyületet az 1· példában leírt eljárással meti le szűk· olajos anyagként 1*69 g (&) _P) (3&δ*4&0-4-(3-/benzil-ox i/-f enil) -3-( terc-bu t11-d lse ti 1-sz ilil-cxl) -4-ae toxi-tetrshldropiránt kapunk.

az Így kapott vegyűlet és 32 ml tetrehidroforán eledéhez 16 ml 1 mólos tetrsbldrofuránoe tetra-n-butll-ammóniuaH -fluorid oldatot adunk* és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a réskelóélegyet bepároljak* és a maradékot dletil-éter és viz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk* msgnézlum-szulfát fölött szárítjuk* majd bepároljuk· a maradékot oszlopkromatografálásesi tisztítjuk* eluálósserként 9:1 térfogataránya metilén-klorid : dletil-éter elegyet haszná• · ·· ·♦ * 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 ·· · · · · · · • 9999999 99

-Silónk. 1,06 g (86 .) (3’. ,4ph)-4—a*toxi-tetrehídropiránt kapunk* op.i 85-86°C.

Az igy kapott vegyület, 0,1 g 10 tömeg λ-os pelládiuo/csontszén katalizátor ée 20 al etanai elegyét hidrogén atmoszférában 15 órán át azobahőnérséklaten keverjük. Az elegyet azűrjük, és s szürletét bepároljuk· 0,7 g (92 ?) kiindulási anyagot kapunk* op.i 159-16O°C.

(d) á kiindulási anyagként felhasznált (3on,4Gfi)-4-(3-hidroKl-fenll)-3,4-dl®etoxi-tetrebidropiránt s kővetkezőképpen állítjuk elét

A fenti (c) aegjegyzée szerint el állított 4-(J-/benzil-oxl/-fenil)-2,3-dihidro-6H-plránt e fenti (b) aegjegyzée kiindulási anyag előállításává! foglalkozó részének 2· bekezdésében leírtak szerint oxidáljuk. 1 g Így kapott epoxid-wgyülobat a J. Οχ»«. ' he©· 1646 (1979) kózlenényben ismertetett eljárással hasítunk. 1,06 g (88 ) (3^_t4SR)-4-(5-/benzll-oxi/-fenil)-3,4-dÍhidroxi-tetrahidropiránt képünk, enit további tisztítás nélkül használunk fel.

0,5 8, a fentiek szerint kapott vegyületet as 1. példában leírt körülnények között, 2,5 ekvivalens nátrium-hidrid jelenlétében 4 ekvivalens metil-jodiddal reagáltstunk. a kapott terméket a fenti (e) aegjegyzée utolsó bekezdésében leírtak szerint, palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 0,3 g (6? ;) kiindulási anyagot kapunk* op.t 155-156°C.

a. Példa

Az 5. példában leirt eljárással állítjuk elő · ΙΠ, táblázatban felsorolt (Xc) általános képletű vegyületeket a megfelelő ©1fellesősserekből é® fenol-vegyületekből· • · · • · ·« • · • · · · · ·

A vegyü- , t let sor- «r --·» száme	ár2 á1	Op. °C	Hozam %	Keg- Jegysés
1.	7-fXuor-nofU-2-1X-metil-	1^3-feni- üa	46-50	90	(e)
2«	7-®e til-nef t-2— -1X-M til-	1,3-f eni- Ma lén-	96-S7	96	(b)
5.	7-®etil-naft-2-IX-eetil-	Ő-fluor-1,3- ~it -feni lén-	olaj	74	(c)
4.	7-f 1 uor-na f t-2-il-aotil-	5-fluor-ltJ- ht -fenilón-	olaj	86	(d)
5.	3-f e nll-prop-2-inll-	1,5-feni- 1¼ len-	olaj	87 (	b)

Megjegyzések & III. tablázsthozi (s) a kiindulási anyagként felhasznált (21Lú,5öH)-5· -(3-hidroxi-x’enll)-5-m§ toxi-2-matll-tetrabidrofuránt a következőképpen állítjuk elől

A 7. példában sz (a) megjegyzés kiindulási anyag előállításával foglalkozó részében leírta & szerint járunk el, de totrehidropiran-4-on helyett 2-®etil-tetrahidrofur»n-3-ont használunk· A kívánt kiindulási anyagot 54 A—oc hozassál kspjukj op.t X7C-171°G· a vegy íletben a 2-es helyz tű metilcsoport és a 5-ea helyzetű aetoxicsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációben helyezkedik el· a kiindulási sny+gként felhasznált 2-(bróm-metlX)-7-fluor-naífialint a IV· táblázathoz fűzött megjegyzésekben ismertetett eljárással állítjuk elő· (b) A kiindulási anyagként felhasznált 2-(bró®MaatiX)-7-wtil-nsítallnt a IV. táblázathoz fűzött megjegyzésekben ismertetett eljárással állítjuk elő 2,7-dimtil-naftallnból· • ·· · · · • · · · · ·· • · · · · · · · • ······· ·· (c) -·· termék BB spektrumának v.nalei (CXlj)i 1,09 (t, 3H>, 1,25 (s, 3H), 2,57 (a, 2H), 2,59 (®, 3H), 5,0-4,14 (m, 5fí), 5,19 (s, 211), 6,5-7,9 (a, 9H).

. kiindulási snyágként felhasznált (2RS,3SR)-4-etoxi<-3-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-2-metil-tetrehldrofuránt s kővetkezőképpen állítjuk élőt

4,2 g 3—(benzil—oxi)-5-fluor-fenil—bromid, 0,365 g msgnéziuspor és 20 al tetrehidrofurán elegyét 1 órán át 40®C«on tértjük· a kíM.ctt Grignsrd reagens oldatot szobs hőmérsékletre hütjük, és ez ol.'stbe 1,16 ml 2-motil-tetrehidrofuren-3-ont csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahSmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuh. · maradékot oszlopkromstogrsfálásssl tisztítjuk, eluálóezerként 19il térfogétarányu metilón-klorid ι dietil-éter elegyet használunk· 2,3 g (64 í) (2RO,3£B )-3-( 3-/benzil-oxi/-5-f luor-fenil)-3Jbidroxi-2-me til-te trahidrofuránt kapunk! op·¹ Ö3-34°C· a vegyületben s 2-es helyzetű matilcsöpört és a 3-ss helyzetű hldroxilcsoport egymáshoz viszonyítva öles konfigurációban helyezkedik el·

1,1 g, 8 fentiek szerint kapott vegyületet sz 1« példában leírt körülmények között etll-jodlddsl reegálfestünk· Olejoe cnyegként .,82 g (68 >) (2R2,38R)-3-(3Vbenzil-oxi/-5-fluor-fenll)-3-etoxi-2-B»tíl-tetrshldrofuránt kapónk·

A fentiek, szerint kapott vegyület, 0,1 g 10 tömeg ⁴ -os palládium/csontszén katalizátor és 5 ml etenol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten, hidrogén stmoszférában keverjük· Az «legyet szűrjük, óa q szűrletét bepároljuk. 0,54 g (92 ) kiindulási anyagot kapunk! op·» 1J6-137°C· ♦ · · ·

- 54 * (d) termék HMR spektrumának vonalai (CJXl^)i 1,09-1,25 (26, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,<0-4,2 (α, 5H), 5,20 («, 2H), 6,5-7,93 (a, 9H).

(e) a termék KW spektrumának vonalai (CLCl^)t 1,2 (d, 5H), 2,55-2,6 (m, 2H), 5,17 (a, 3H), 3,72 (q, 18), 3,9-4,25 (m, 2ű), 4,93 (a, 2H), 6,8-7,5 (a, 9H).

λΖ 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, ho_;:y metil-jodld helyett ollil-bromidot, tetrahidrofurán helyett pedig dimetil-formamidot használunk· Olajos a nys gként 4- ( b llil-oxl) -4-( 3-/naf t-2-il-me tox M-f eni 1) -te trehidrof uránt- kapunk 57 · -os hozamai· lílí spektrum vonalai (CXl^)i 1,8-2,2 (m, 48), 3,5-3,65 (a, 28), 3·75-4,1 (m, 48), 5,-5,4 (m, 48), 5,6-6,1 (m, lii), 6,8-8,0 (m, UH).

Az 1· példában leírtak szerint járunk el, ezzel a különbséggel, hogy metil-jodid helyett etil-jód időt, tetrehldrofurán helyett pedig dimetil-formamidot használunk· Olajos anyagként 4-etoxi-4-(5-/naft-2-ll-39toxi/-íenÍl)-te trahldropiránt kapunk 60 --os hozammal· spektrum vonaléi (0 ul^)i 1,1 (t, 58), 1,96 (»,

48), 3,07 (q, 28), 5,3 (m, 4H), 5,25 (a, 28), 6,8-7,9 (m, Ilii)·

Ua-gUM (5i o,4.jK ) -3-hidrox i-4-αβ toxi-4- (3-/nsf t-2-il-me tox 1/-fenil)-tetr®hidropiránt (a 7· példában le irt 3· az. vegyület) az 1· példában ismertetett eljárással met11-jodiddal reagálhatunk. (3B0,4 OH) -3,4-dime tox i-4-( 5-/níf t-2-ll-oe t oxi/-f e nil)-tetrahidropiránt kapunk 90 ü-os hozammal· op.i 131-135°C.

Megismételjük a fenti eljárást azzal a különbséggel, hogy ffi$tíl-jodid helyett px'Gpei-gil-broaidot tesz nálunk· (0,4dR)-4-Bt tox 1-4—(3-/nsf t—2-il-metoxi/-f enil)-J—(prop-2— -inil-oxi)-tctr.hidroplrant kapunk 62 5-os hozs®aal| ορ·ι dG-8Ö°G.

4—Hidroxi—4—(J—/na f6-2-il-aetoxi/-fenil)-oxepánt ez 1· példában leirt körülmények között metil-jodiddal reagálhatunk· 4-&etoxi-4-(3-/naft-2-il-metoxl/-fenil)-oxepánt kapunk J6 ’^-οβ hozasm»l| ορ·> 69-7ϋ°ό.

Magi^moteljük s fenti eljárást azzal ε különbséggel, hogy metil-Jodid helyett allll-bromidot használunk, és reakcióközogként dísze til-for® midőn alkslmazunk· 4-UllÍl-oxi)-4—(3— -/naft-2»il-metoxi/-fenil)-oxepánt képünk 25 -os hozam» 1| op·» 57-53°':· « kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxÍ-4-(3-/DBft-2-il-«retoxi/-fsnil)-oxepánt ez 1· példa kiindulási anyag előállításával foglalkozó résziben leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy tetrahidropiren-4-on helyett 4-keto-oxepánt (ebem· Bér· 91« 15öj /1953/) használunk·

2-aetoxi_w2-(3-/naft-2-il-metoxl/-fenll)-piOpán-l,5-diol tetrehidrofuránnal készített oldatába 0°G—on 0,625 ni 1,6 mólos hexános n-butil-litium oldatot csepegtetünk* -z elégyhez 0,19 g p-tduol-szulfonil-klorid 1 ml tetrshidrofuránnal készített oldatát ftdjuk, és ez ©legyet 30 percig O^öc-on keverjük* ^ζ elegyhez 0,625 ml 1,6 mólos hexánoa tubutil-litium oldatot adunk, ás ez elegyet 4 órán át 60^-on tartjuk* A reekcíóelegyet bepároljuk, és a mars dákot dietil-éter és víz között megoazlatjuk* szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot

- 56 oszlopkroostogrfálásse 1 tisztítjuk., eluúlószerkéut 5»1 tér· fogatarányu mctilán-klarid : dletil-éter «legyet használunk· 0,072 g (22 ) 3-me toxi->-(5-/n£f t-S-il-me toxl/-fenll)-oxetánt kapankj op.l 71-72¾.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-metox1-2-(3-/n^ft-2-il-matoxi/-i'enil)-propáö»l,>-diolt a következőképpen állítjuk elől

2,55 u 3-(be nz i 1-oxi)-fa ni 1-bromid, 0,232 5 magnéziumpor és 20 ml tetrahidrofurán ©legyét 1 órán át (ίΛί-οη tartjuk, a kepott Grignerd reagensbe 1,36 g benzíl-oxi-scetonitril 1 al tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és ez elegyet 6t ^er-ig 6u°o-oq tartjuk, az elegyet >Q al 1 K vizes sósatoldattál segs®venyitjuk, éa dietil-éterrel extraháljuk·

1. szerves fázist vízzel és telített vizes nátriua-klorid oldattel mossuk, aegneziua-szulfát fölött szárítjuk, awjd bepároljuk· «λ maradékot oszlopkroaatoyrefálással tisztítjuk, elualószei’kéQt metllén-kloridot használunk, olejos anyag formájában 2,11 g (65 >,) (bensil-oxi)-oet 11-3-(naft-2-íl-metoxi)-fenil-ketont kapunk.

l,So g (klér-metW-izopropoxi-dimetil-szilánból és

0,27 g megnézi napóráéi 15 ml te trahidrof uránban ® J. vrg* Chem.

40. 2120 (1903) közleményben leírt eljárása®! isopropoxi-di®e til-ezilil-a&’gnézium-klorid oldatot készítünk. az oldatba <,1 8« ^δ fentiek szerint előállított keton 3 ml tetrahidrofuránnál készített Oxdstát csepegtetjük. az ©legyet 1 érán át szobtiiöGiérsékLétén keverjük, ezután telített vizes amaónium-klo— rid oldattal, majd telített vizes nátrlum-klorld oldattal mossuk. « szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szórjuk, és a ez őrletet bepereljük* Sárga olaj forrná-

··· · jáben 5-(beQZÍl-oxi)-2-(>-/üöQzil-OÁi/-i'δnil)-l-izopΓűpoxí—

-diaetll-szilil-propaa-2*olt képünk.* az így kapott vegyület, 0,58 g nútriua-hidrogén-kerbénát», 5 ni tömeg/térfogat -os vizes hidrogén-peroxld oldat, 10 al msbenői és 10 ml tetrehidroíarán elegyét 15 órán át viaszafolyatás közben forraljuk. a szerves oldószereket lepároljuk, és s saredékot die til-éterrsl extra háljak* A szerves fázist elválasztjuk· telitett vizes nátriua-klorid oldattel mossuk, megnézium-saulfut £jlöüt szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatogrefolással tisztítjuk, Oluálószerként kezdetben metilón-kloridot használunk, majd a metilén-kloridhcz növekvő mennyiségű acetont arunk, és az eluálást 9*1 téríogstsrányu metilén-klorid : scetou eléggyel fejezzük be. >18jos anyagként 2 g (87 3-(beuzil-oxi)-2-(5-/bensil-oxl4feníl)> -propán-l,2-diolt kapánk.

az igy xepott vegyület, 0,99 g terc-butil-dlmetil-szilil-klorid, 0,45 S imldezol és 10 ml dímetíl-1*ormamid elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljak, és e maradékot oszlopkrcretografálássál tisztítjuk, dluálószerkánt metilén-klóridót használunk. Olajos, színtelen anyagként

2,14 g (81 ,) 3-(benzil-oxl)-2-(>-/benztl-0xí/-fenil)-14tere-butll-dímetll-szilil-oxl)-prop8n-2-olt kapunk.

Azt s vegyületet ez 1. példában leírt eljárással meti* lezzük. lejoa anyagként 2,02 g (7) á) J-(ben*il-ox 1)-2-(5-/benzíl-oxi/-fenil)-ő-©8toxi-prop-l-il - terc-butil-dimetil· -ezIlii—étert kapunk.

g így kapott szllil-éter, 20 al tetrrhidrofurán és ml 1 mólos te trehidroí’urános tetrebutil-ermónium-fluorid oldat alegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, áz elegyet ···· ·· ·· • * • · · · • · » ·»· ··

- 58 be pároljuk, és s ms re dé kot met il én-klor id és víz között megoszlatjuk· szerves fázist elválasztjuk, vizsel mossuk, magnózium-szulfát fölött szárítjuk ée bepároljuk, ü aeredékot cszlopkr ©atografálássál tisztítjuk, ...luálószsi'ként kezdetben metilén-kloridot használunk, majd e metilán-kloridhoz növekvő mennyiségű dietil-étert adunk, és ez eluálást 9>1 téríogstarányu metilén-klorid » dietil-éter eleggyel fejezzük be, 1,54 g (99 ) 3-(benzil-oii )-2-( 3-/benzil-oxi/-íeuil)-2-®etozi-propan-l-olt kapunk, z így kspott vegyület, 0,18 g 1j t *©eg .^-os palládíum/csoncszén katalizátor és 12 ml etanol «legyét szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában 48 órán át kavarjuk, Az elegyet szűrjük, és s sa őrletet bepároljuk· olajos anyagként ,6? g (32 %) 2-(3-hidroxi-fenil)-2-eetozi-propá»-l,3-diolt kapunk, uzt a vegyületet az 5· példában leírtak szerint bróm-metil-nsftslinnal reagálta tjük, 0,63 g (60 ) kiindulási anyagot kapunk| ορ,ι 123-129%,

J&L-íáiSte.

0,104 g (2fí3,3^t)-3-(5-hidrozi-pirid->il)-3-®®toxi-2-metil-tetrahidrofarán és 5 «1 dimetil-formamid -lo°C«os elegyéhez 0,024 g po tömeg x—os ásványolajos nátriua-hidrid diszperziót adunk, és ez elegyet 1 órán át -10°o-on keverjük, a reakcióslegyet -15%-«a hütjük, 0,097 g >-fenil-prop-2-inil-b rom időt adunk hozzá, és sz slegyet 1 órán át keverjük, A reakcióé legyet dietil-éter és telített vizes ammónia©-klorid oldat között megoszlást jak, szerves fázist elválasztjuk, xagnézium-ezulfát fölött szárítjuk, &ajü bepároljuk· » maradékot oszlop— króm®bografalasesi tisztítjuk, eluálóezérként 3*2 térfogato xány u metiléu-klorid * dietil-éter elegyet használunk. Olajos anyag formájába a 0,11 g (63 ) (2^,3uM-3~®®toxi-2-aetil-3-( 5-/ 3-f «η il-prop-2- ini 1-οχ l/-plrld-3-i 1) -te erén idrof uránt kapunk·

Küki spektrwa vunelai (éüGl^)i 1,2 (d, 3H), 2,25-2,8 (®, 4b), 3_t25 (s, 3*0» 5,6-3,95 («, 1H), 3,95-M <«· 2H), p,15 (e, 2H), 7,25-7,5 (a, 56), 8,0-8,15 (a, lh), 8,4-8,6 (a, 211)· * kiindulási anyagként felhasznált (2bd_t30á)-3-(5-hidroxi-pirld-5—il)-3-metoxi-2-ae til-te trshidrofuránt a következőképpen állítjuk elől

12,4 g benzll-elkohol és 15c al dimetil-fomsnid «legyéhez Λ-οη, részletekben 5 g 50 tömg oa ásványolajos nátriun-hidrid diszperziót adunk· az elegyet ezobahőaérsékletre hagyjuk nelegední, és 1 órán át keverjük· azután 25,2 g 3,5-dibróa-piridint adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át 6O°C-on tartjuk· az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetát és híg vizes kálíun-karbonát oldat kőzett megoozlatjuk. a szerves fázist elválasztjuk, híg vizes aósavoldattal és telített vizes nátrioo-kloríd oldattal mossuk, magnézlu»-ezulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· a vörös, olajos maradékot pétrolétérrel (fp·: 6ü-80°0) eldörszöljük· 18,6 g (67 A) 5-(benzil-oxi)-3-bróm-piridint kapunki op·: 65-67^öc.

11,5 g így kapott vegyület 500 al diatil-éteerei készített oldatába -50oC-on 32 al 1,5 aóloe hexánoa n-butil-litium oldatot csepegtetünk· A reakcíóelegyet 20 percig -5O°C-on keverjük, majd -6000-ra hütjük, és 5 g 2-motil-tetrehidrofuren-3-on 50 al dletíl-étérrel készített oldatát adjuk hozzá· az elegyet 1 órán at -6U°v-on, majd 30 percig -30°0-on Leverjük.

z elegybe 200 al telített vizes eaaóniusí-kloríd oldatot öntünk, majd hároaszor 5u ni etil-acetáttel extraháljuk, a szervez • « • 60 · extrektumokat egyesítjük, telített vizes nátriuo-klorld oldattal mossuk, nagnézlum-ezulfát fölött szárítják, majd bepároljuk· /. maradékot otzlopkrome tagra fálássel tisztítjuk, eluálószerként 70 térfogatarányú toluol i etil-acetát elegyet haszná lünk. Olejos anyagként 7,6 g (6? %) (2R>s,5SK)-5-(5*/ben«ll-oxl/-plrld-3-ll) -3-hidroxi-2-ae tll-te t rabidrofuránt kapunkj a vegyülttben a >-es helyzetű cetilcsoport és e 5-as helyzetű hidroxileeopőrt egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban helyezkedik el·

Mík spektrum vonalai (CfXlj)i 1,1 (d, 3H), 2,3-2,8 (a, 2H), 5,0-4,3 (a, 3«), 5,1 (s, 2H), 7,35 (a, 5H), 7,6 (a, 1H), 8,3 (a, 2.Ί)·

Az Így kapott vegyületet a 3· példában, valamint ez 5· példának a kiindulási anyagok előállítását Ismertető részében le irt műveletekkel alakítjuk át a kívánt kiindulási anyaggá· A (2Ku,3^)-3-(5-hldroxí-plrld-5-il)-3-»e tox ί-2-aetil-tetrahldrofuránt 90 -os hozammal kapjuk·

Oft spektrum vonalai (GDClj)t 1,15 (d, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 5,69-3,9 (®, UO, 3,9-4,3 (a, 2H), 7,25-7,4 (η, 1H), 8,ö-8,3 (a, 2H).

Az 5« példában leírt eljárással állítjuk elő a IV· táblázatban felsorolt (Id) általánoa képletű vegyülttekét a megfelelő fenol-ve fületekből és slkil-brosidokból· • «

JJxJiAteiáBX (W híHíim nipinw ni&WMK

Reagensként a megfelelő alkil-kloridot hősználtűk alkll-broaid helyett

a L o	l o	a a	! tí	o 3 M
3	s		«»	Ή
i-4	r-4	1	•rl	rí
X	X	£S * VO	X	A

M • · · ·

- 62 Megjegyzések e IV. tábláié tálon (a) r. kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-fluor-5-hidroxi-íenil)-4-se töxi-tötr®hidropiránt e következőképpen állítjuk elől

9*75 g benzil - 5-bróa-5-f lucxr-fenil-éter 1$^ al tét— rrhidrofurénnel készitütt, -75°6-oe oldatához 15 perc alatt 22 ml 1,6 2Ó1O3 hexánon n-butil-litium oldatot adunk· re ékelő® le gyet 1 órán át -75°6-οη ksvarjdk, azután ez eltgyhez 15 perc alatt 5,47 g tetróhidropircx-4-on IQ al tetrahidrofuránnal Készített oldatát sdjuk. az elegyet 1 órán át -75°ü-on keverjük, cajd körülbelül 2 őre alatt t°ü—re hagyjuk melegedni· s elegéhez >C ml telített vizes SEamóníum-klorid oldatot adunk* és. s ^s-irves fázist slvúlr-szt juk. < vizes fázist háromszor 56 ®l etil-acetáttel extraháljuk. á szerves fázisokat egyesítjük* magnézium-szulfát fölött szárítjuk, zajú be pároljuk· mar., dékot oszlopkroaatogrsfálássel tisztit juk* eluálószerként 2il térfogétarányu toluol ι etil-ecetét elegyeti használunk· u-lejos enyűgként 7,4 g (?v . ) 4-(3-/benzil-oxi/-5-f 1 αΟΓ-1 en il · -4-.hid.rox i-te trahldropiránt ke púnk· spektrum vonaléi (ύΧΙ^) ι 1,6 (®, 211) * 2₁65-2*2 (m, 2;·.), p,'O—4*<, (ú, 4ü), 5,<5 (o* cél) , 6,6 (d, 1H) * 6*8 (d* lií), &*) u, Ili), 7*15-7*45 (o, 5H).

. fenti reakciót többszőr megismételjük.

12,1 g* e fontiek szerint kapott vagyaiét* 2*11 g

56· tömeg .-os ásványölejós nútrium-hídrid diszperzió és 156 ml te trahidrof ur^o elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten zever— jiik. 2z elegyet ι °'-rs bűt jak* és 5*75 ml metil-jodidot adunk hozzá· í.z tílegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük* asjd ez elegybe 2 d vizes sósévoldetót adagolunk s habzás megszűnéséig· .·. szerves fázist xepároljuk, és & morédé kot • · · ·

-65otil-acetát és viz között magosaiétjuk· a sa^x'ves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magúésium-ssulíás fölött szárítjuk, a&jd bepároljuk· íielvanysarga olajként 12,5 8 4-(5-/beuzil-oxi/-p-fluyx-fenil)*4-aetoxi-tetrehidxopiránt napunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban· az így kapott vegyület, 0,7 g le tömeg ..-02 pelládiun/csontszén Katalizátor éa 100 ml ebezolut e tenol elügyét 3 órán ab hidrogén atmoszférában keverjük· Az elegyet szűrjük, és a szűrlebet bepároljuk· 7,7 g (86 kiindulási sqyegot kapunk! op·* 123-124°C· (b) A termék AMH spektrumának vonalai (oöCI^)i 1,92

U. 48), 2,97 (s, 38), 3,80 (η, 4H), 5.19 (β, 2H), 6,66-6,85 (a, 58), 7,5-7,61 (η, 38), 7,81 (d, 28).

(c) á térnék ϊΰ&Ά spektrumának vonalai (CLClj)i 1,35 (e, 9h), 1,85-2,05 (m, 4ü), 3,0 («, 58), 3,75-5,50 (m, 48), 5_tc (e, 28), 6,6 (dt, lü), 6,7 (dt, ld), 6,8 (t, Iái), 7,55 (d, 28), 7,4 (d, 28)· (d) A termék 888 spektrumának v^nalsi (CöOlj)t 0,98 (t, >H), 1,62 (n, 28), 1,9-1,98 (a, 48), 2,6 (t, 2H), 2,97 (s, 5Ü), 3,70-3,85 (η, 48), 5,01 (β, 28), 6,61 (dt, 18), 6,7 (dt, 18), 6,73 (t, 18), 7,19 (d, 28), 7,25 (d, 28)· (e) a kiindulási anyagként felhasznált 4-etoxi-4-(3-hidxoxi-5-/triflaox-metil/-fenil)-tetrehidr'piránt a következőképpen állítjuk elől

9,82 g be űzi l-aIkahol és 1>6 ml diisetil-ecetsmid elegy éhez jéghutés közben, készletekben 4,36 g 50 tömeg -02 ásvány öle jós nátrium-hidrid diszperziót tdunk. az elegyet 1,5 órán át szóbehőmérsékleten keverjük, majd ismét jégfürdőn le♦ · ·

- 64 hütjük· xz elégyhez 22*1 g 5-flüox—^(triXluox^-setilj-brósabenzol 156 asl dl aetil-ace támládul készített oldatát adjuk. ás a le gye 6 2 órán át siobahőmérsékleten ^verjük, majd bepároljuk* és a maradékot dietli-éter és víz között megoszlatjak· 4 szerves fázist telített vizes nátrlum-klorid oldattal mossuk* magnézium-szulfát fölött szárítjuk* végül bepároljuk. A seredákot osslopkroastogrerálássál tisztítjuk* eluálószerként hexánt hessnálunk· színtelen foiyedék formájában. 25*1 g (77 ) 5-(bens 11-oxl)-5-(tr 11 1 uor-me t11) -Őrösbe n olt ke púnk· spektrum vonaléi! j*ü? (s* 2ü), 7*15-7*55 (5 »* 5*0» 7*56-7*42 (m* 5-4.

15*75 g* a fentiek szerint előállított vegyület 150 ml tettre hídról uránnal készített* -70° ...-oa oldatába 25*9 ml 1*6 mólos hexános u-butil-lltium oldatot csepegtetünk. <. reekclóelegyűt 1 órán út -7ü°o-on xevarjük* majd ez elégybe 4*15 8 tetrahldropiren-4-on 5 ml te ttre hídról uránnal készített oldatát csepegtetjük. *z elegyet 1 órán át -76%-on keverjük* majd 0°c-re hagyjuk melegedni· efagybe luú al telített vizes ammóniám-xlorld oldatot öntünk* és ezután dietil-éterrel extreháljuk. <> szerves fázist telített vizes nutxiua-klorid oldattal mossuk* me'gaézluia-szulf’át fölött szárítjuk és bepároljux. a maradékot oszlopkroMtoyraíálássel tíezttitjun* eluálószerként 4il ttérfogatarányu toluol i etil-acetat elegyet használunk. ._silard anyagként ll*y g (79 1) 4-(3-/benzil-oxi/-5-/trixluor-üetil/-f enil) -4-hiaxOxi~tte trt hidr opiránt ka púnk.

ááá spektrum vonalai (übCl^)i 1*6-1*72 (m* 2H), 2*05-2*25 (m, 2d)* 5*6-4*U (a* 4íi), 5*12 (s, 2H) * 7,1-7,5 (a, ÖH).

2*17 g* ® fentiek szerint kapott vegyület 15 «1 dimetll-szulfoxldoal készített oldatához 1*5 g porított kálium» -hidrwldQt odúnk, .« .. «l«g,«. 10 percig ««ob»h«w*ki.t.n

Keverjük· i>z e légyhez 1,24 ml etil-jodldot adunk, és & keverést szobahőmérsékleten ség 4 órán át folytatjuk* az elegyet dietil-étex és jég keverékébe ontjuk* ·. szerves fázist elválasztjuk, vízzel süssük, asgnéáiua-szulíát főlőtt szárítjuk, majd bepároljak. ssrsdékot oszlopkrometografálussal tisztítjuk, eluálóűzerként 10*1 térfogéttrányu toluol s etil-ecetét elegyet használunk* Olajos anyagként 1,75 á (74 ) 4-(5-/benz il-oxi/ -5-/ tr 1X1 uor-oe 111/-X® ni 1) -e-e tox i-te trehldrop iránt kapunk*

RMR spektrum vonalai (GXlj)i 1,1-1,2 (t, , 1,0-2,1 (a, 4iO, 5,^-5,1 U, 2U), 5,75-5,95 (®, 4H), 5,1 (s, 2H),

7,1-7,5 (a, &0* ^ζ igy kapott vegyület, 0,55 S lo tomg —os palládium/csontsáén katalizátor éa 25 ml izopropanol elegyét 5,5 órán át hidrogén etmoszférában keverjük* ás elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk· Olajos anyagként 1,5 g (97 ) kívánt kiindulási anyagot kapunk*

NMá spektrum vonalai (CiXlj)i 1,1-1,2 (t, 5H), 1,9-2,1 (a, 4U), 5,05-5,15 (q, 2H), 5,3-4,0 (s, 4x1), 7,0 (m, Ili), 7,1 (n, 1x1), 7,2 (a, 1H)· < z alubbiokban a 15. példában felsorolt vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok előállítását ismerte tjük.

(i) ·£ 1-6* az* vegyület előállításához kiindulási anyagokként felhasznált 2-{bró®-metil)-naf tel in-vegyületek előállítását a 2-(bx‘óíö-íwtil)->-Gi®Qo—naftelin példáján mutatjuk be* Analóg eljárással állítjuk elő &s egyéb 2-(bró®-metil)-ns 1 ta li n-sz árasa z é ko ka t ·

0,75 S 5-ci»no-2-©ötil-nsftalin, 0,31 g R-bróm-azukcín66 iáid, 0,05 g 2,2’-azo-bissUsobutironitril) és 25 al szén-tstraklorid elegyét 1 órán ét 2?5 λ-os villanyégővel történő besugárzás közben visszefolyetás közben forraljuk· az elegyet szobahőmérsékletre hütjük· szűrjük, és a e zűrié tét be párol juk· >< mar&dékot ezén-tetr®kioridból átkristályosítjak· 0,64 g 2-6r6m-oetiD-ő-ciano-neftslint képünk) op.s 1 4-lü6°C.

Megismételjük e fenti eljárást ezzel a különbséggel, hogy 5-cieno-2-®etil-neftelin helyett a megfelelő más 2-a®til-neftalin-vegyületből indulunk ki· terméket oszlopkrometogrerálássa! tisztítjuk, és eluálószerként növekvő polaritásu petroléter (ίρ·ι 60-80°u) ι toluol ©legyeket használunk· A kővetkező 2-(bróa-s3etil)-neftalin-vegyületeket kapjuk» 2~(bróm-m®til)^-fluor-n8ítslin, ορ·ι 48 c> 2-(bróm-metil)-7-flaor-naf telin, ορ·ι 62 °() 2-( bróm-cseti l)-fc,7-diflu or-no ítalin, olajos anyag) 2-(bróm-metil)-7-(diflvor-metil)-n8ftelin, op.i 70-7)1¾) 2-(brós-frstil)-/-meti 1-nex'telin, cp.i 100°C.

a 2-(bxám-ae ti l)-í-flu or-naftal in előállításához kiindulási anyagként szükséges 2-metil-6-fluor-naftelint e következőképpen állítjuk elől

4—rluoi>-benzil-kloridot e úyntbesis 566 (1974) közleményben j-aetil-bensil-klorid átalakítására ismertetett módszerrel ©oetil-fcce6»ldehid-dimstil-aoetállal reagáltatunk· 4-(4-h luor-fenil)-5-hidroxi-5-©etil-butenál-dímetil-ecstált kapunk) fp.i 122-130°í/0,2 liga·· 15 g igy topott vegyület, 60 ml jégecet és 4d ml 4b tömeg/térfogat —os hidrogén-bromid oldat elegyét 1 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk· az elegyet bepároljuk, 6® e mari dákot oszlopkrómétogrefálásse1 tisztítjuk· xHuálószorként petrolétert (fp·» 6u-tíO°C) használunk· 1 g

- $7 -

6-íluor-2-netil-naftalint topunk· á 2-( bróm-se ti l)-7-fluor-naf telin előállításához kiindulási anyagként szükséges 2-oe t il-7-χ luor-naft&lint a 2-oetil-G-fluor-naftalln előállítására fent ismertetett eljárással állítjuk elő, aszal a különbséggel, hogy reagensként 3-fluor-benzil-lüLoridot használunk· A 7-fluor-2-metil-iwftalin szilárd anyag·

A 2-(bróa-c^til)-6,7-difluor-nsftelin előállításához kiindulási anyagként szükséges 2-metil-6,7-dÍfluoxwi»ftalinb e 2-&etil*6-íluor-naftelin előállítására fant ismertetett eljárással állítjuk elő, aszal a különbséggel, hogy reagensként

3,4-difluor*benzil-broaídot használunk· a 63-64°ó—on olvadó fehér, szilárd 2-metil-6,7-difluor-asftalint 11 .—os hozásnál kapjuk·

A 2-(brós-®etil)-7-(dífluor-matil)u»ítalin előállításához kiindulási anyagként szükséges 7-(diíluor-®£tll)-2-©etil-nsítelint e következőképpen állítjuk elől

0,37 g 2-netil-7-neftaldehid (buli· ooc· Ghio* Béig·

205 /19^5/), 0,3 ni dietíl-amino-kéu-trifluorid ée 3 ®1 ®etilúu-kloxid elegyét szobahőmérsékleten 16 árán át keverjük· ..s elegy ház újabb 0,6 ni trifluorid-vegy alátét adunk, és a reakciót nóg 24 órán át folytatjuk· az elegyet netilán-klorid és víz között awgoszlstjuk· a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, aögnuziua-szulíát fölött szárítjuk és bepároljuk· A aaredékot őszloptooaatagraTáltosai tisztítjuk, eluálósssrként 19«1 térfoga tar ányu petrolétar (fp.i 6w-6U°C) i toluol elegyet használunk· 0,13 g szilárd 7-(diíluor-s»fcil)-2-metil-naf tál int topunk· (ii) < ü« az· vegyület előállításához felhasznált • .· · · · • · · · ··· • ·..···· ··

- 63 4-( met 11-t ío)-banzil-kloridot & következőképpen állítják elől g 4-(aatil-tia)-beuzil-alkohol 15 al toluollal készített Λ-os oldatába 1,56 »1 tíonil-kloridot csepegtetünk.

z elegyet 1 órán át keverjük, mikozlen szobahőséra©kletre hagyjuk melegedni. z elegyet bepároljuk, és a wm*dékot tisztítás céljából kevés szilikagélen átmossuk. ólnálőszenként lütl térfogstsrányu toluol t etil-acetát elegyet használunk· folyékony anyagként 2,6 g (35 ) 4—(aetíl-tio)-bonzil-klorídot kapunk.

(Ili) .. 11« sz· vegyület előállításához felhasznált 4-n-propil-o.uzil-broaiaot ügy állítjuk elő, hogy 4-n-propil-benzoesavat iámért módon 11 tiumj» lustái uzHhidriddel redukálunk, majd e oepott 4-&-propil-benzil-elkoholt Xoezfor-tribromiddal reagáltatjuk.

4-( 5-1 la© £^5-/ asf t-2-ll-me t oxiZ-f e nll) -4-hidrox i-te trahidropiránt a 5· példábsn leírtak szerint eetil-Jodíddel reegáltatuák, lCy-lll°v-on elvedé 4*(5*íluor-5-/Qeft-2-il-aet· oxi/-fenil)-4-m«ítO£Í-teti^hidropira,nt kopunk 96 ,-os húzammsl.

» kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-fluor—5-/neft-2-íl-a®toxl/-lsuli)-4-hldr oxi-tetrshidropiránt ® kővetkezőképpen állítjuk élői

15· példában az U> megjegyzésben leírtak szerint járunk el, ns-.el a különbséggel, hegy a nstilezést elhagyjuk.

_J; 158—160®c—©n olvadó 4-(5-fluor-5-hidxoxi-fenil)*4-hidrQxt-t«tx^hidropiru&t Cv -os hozaamsl kapjuk.

2,12 g igy kapott vegyületet sz 5« példában leírt körül— mónyek között, 2,u g kálium-karbonát és 2ü ni dinét11-formaaid jelenlétében £,21 g 2-(tróm-ffistil)-neítollúnál resgáltetonk. 5,02 g (85 ) kívánt kiindulási i-nyagöt kepunkf op.i 99-lül°ö.

• · ·♦ ·· • · · · · · • · · · ··· ♦·····♦* • ······· · · * 69 0,552 g 4-(>-fluor-3-/i»ft-2-il-»etoxV-fenil)-4-hidroxi-tetrahidropirán éa 2,5 al te tra hidroforén elegyét»» u,2 g porított kálium-hidroxidot, majd o,04 g 1,4,7,10,13,16-hexeoxa-ciklooktedekánt (a továbbiakban: 18-»korona-6) adunk, és es elegyet 5 percig asobehőmérsékleten keverjük· as elegyhaa 0,3 al 80 tömeg/térfogét -os toluolos propergil-bronid oldatot adunk, és az elegyet 18 árán át esőbe hőmérsékleten keverjük· « reakcióelegyet etil-acetát és telített vizes aataónlum-klorid oldat között megeszi®tjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátríum-klorid oldattal aossuk, ©agnéziua^szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· * maradékot oszlopkronatogreféléssel tisztítjuk, eluálóeserként növekvő polaritása hexán i etil-ecetét «legyeket használunk· 0,32 g (32 .) 4-(5-f 1 uox>3-/naf t-2-il-me t ox i/-fenil) -4— (ρχορ-2-ini 1-ox í) -te t rahidropiránt kapunkj ορ.» 8>-87⁰C·

17· példában leírt eljárásáéi állítjuk elő as V· táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket e megfelelő 4—hidroxi-tetrahidropirán-vegyületek és alkil-halogenidek reakciójával·

Láb......atoUm Maim YWMltm

i. vegyület sorszáma	Ar1	ΛΓ2	pl	Op. ®C	Hozás	^egjegyzés
1·	2-neftil—	5·Χluor-l,3-fo- 411én-	At	64-65	66	(®)
2.	2-naftil-	5-fluor-l,3-fenilén-	sím	olaj	71	(b)

— 7ο —

Megjegyzéseκ ez ν· táblázathosx (υ) reagensKént etil-jouidot használunk· (b) . e&gensként a illl-brostldot használunk· á termék ..Lüi spektrumának jellemző vonalai (ő^ui^)j l,3_y-2,ü5 (m, 4H) , ί.θ (dt, 2ii), 3,75-3,95 (». 4a), 5,u6-5,3 (®. 23), 5,2 (e, 23), 5,7-5,9 (»· 1H), 6,6-6,3 (η, 2H), 6,8c (t, 13), 7,45-7,55 (· >H), 7,3-7,9 (α, 4H) ·

IS* .feáto.

. z 5« példában leírtak szerint járunk el, ezzel a különösé gél, 4-(>-i'laor-5-hiaroai-i'enil)-4-aetoxi-tetra· hidropírúnból i.Uw . lünk &1 e megfelelő 2-metll-t®trehldropirán-vegyület helyett· olajos snyűgként 4-(5-fluor-3-/3-fenil-proi>-2-inii-UÁÍ/-f enlD-d-me tox i-fcetrahidropiránt ke púnk 7·^: —os hozasuael·

Ááa. spektrum vonalai (CXlj)i 1,94 (a, 43), 2,99 (a, <;0. 3.32 (2, 4h), 4,91 (s, 2h), 6,65-6,83 (ta, 33), 7,18-7,45 (□, 5-)·

Tömegspektrum csúcsértékei a/e 340· alemzée ο OgjllgjxCj képlet εlapján* számított: u 74,1 ..., Hi G,2 f talált, ./1 7x,b . —s 5.6 ..>· u,J6 g á-lü.ói'-fenil-jodld, ,'.19 g üitzítrlfenil-ioozfia)-pölládiU2i-klorid, j,2 12I trietll-smin, 5,015 g réz(l)-jodid és 4 al ocetonltril ©legyéhez ->,55 g 4—(5-fluor-5-/2— -propinil-oxÍ/-fenil)-4-aetoxi-tetrehidropirán 1,5 ml ecetonitrillel készített oldatát adjuk, ás a reakcióé legyet 2 órán át 55°c-on Keverjük. <>z elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és dietil-étar viz között Eloszlatjuk· Λ szerves fázist alvó• ·

V 71 lasztjak, viszel és telített vizes nátrian-klorid oldattal mossuk, megnéslun-ssalfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· a maradékot oszlopkrometograféléssel tisztítjuk, eluálószerként 2tl térfogataráayu hexán t etil-acetát elegyet használunk· 0,26 g (53 ) 4-(5-floor-3-/3-(2-klór-fonil)-prop-Ő-inil-oxi/-fenll)-4-metoxi-totrehidropiránt taeponk| op.t 12 )-122®C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-fluor»3-/2* -proplnil-oxÍ/-fenil)-4-sotoxí-tetrehidropiránt a kővetkezőképpen állítjuk elől

5,3* g 4-(5-fluor-J-hidroxl-fenll)-4-®stoxi-totrehldropirán, 4,46 ni 80 töneg/térfogét %-os toluoloe propergil-bromid oldat, 5,32 g kálium-karbonát és 150 ml acélon elegyét 16 órán át vieezaf olya lés közben forraljuk· a reakcióelegyet ez űrjük, éa a szűrtetel bepároljuk. A maradékot etil-acetát éa víz k e lt Mgoazlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, viszel és telitelt vises nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot oszlopkroBtogrefálással tisztitjuk, olaálóazerként 2ti térfogataránya etil-acetát t hexán elegyet h&sználunk. 5,77 8 (91 O kívánt ki indulás 1 anysgol kapunk) op·» 71-72 °C.

21- nAlda

A 20. példában leirt eljárással állítják elő a VI. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyülő leket e megfelelő fenil-jodidokból és alkinokból· • ·

... .

- 72 xu-ubuui tai wpatitifc

A vegyö- , let aor- Ar* asáaa	fi1	Op. ®c	Hosan %	lés
1·	3-klór-£enil-	Ue	olaj	64	(a)
2·	4-klór—fanil-	Me	olaj	55
5·	4-fluor-fenil-	tfe	olaj	52
4.	4-cisno-fenil-	Me	olaj	43	(b)
5.	3-Giano-fenil-	Me	olaj	72	(c)
6·	4-eiano-fenll-	Me	olaj	43
7·	3»( trif luor»ewtil)->f enll-	Me	60-61	21
8«	3-( trif luor-oe til) -fenti-	Me	olaj	65
9·	2-saino-fenll-	Me	olaj	36
10.	3-aaino-fenil-	Me	olaj	16
11·	4-aaino-fenil-	Me	olaj	23
12«	2-( m 1i 1-eeulf onll) -fen i 1-	Me	olaj	35	(d)
13.	2-(oiano-eetoxi)<-feail-	Me	olaj	46	(·)
14.	3*( oianoMM taxi )«f enil-	Me	olaj	65	(f)
15.	3-(aaino-aetil) «fenti*»	Me	olaj	36	(8)
16.	3-(2-ciano-prop-2-il)-fenil-	Me	73-81	71	(4)
17.	3,5-diiclór-feail-	Me	olaj	73
18.	2 ,4-dtf luor-fenll-	Me	olaj	46
19.	3,4-dlfluor-fenil-	Me	olaj	29
20.	3.5*dt-»( trifluor-e»til)-fenil-	Me	olaj	77
21.	2,5-dissstll-fenil-	Me	olaj	41	(1)
22.	2-klór-5~( trifluor-aet11) -feni 1-	Me	olaj	77
23.	2-olano-5-í luoj>f eni 1-	Me	olaj	57
24.	2-(netil-tio)-5-( trif luor-eotil)-fenll-	Me	olaj	48	U)

• · ····

- 73 jegy zések a VI· táblázathoz!

Amennyiben mást nem közlünk, a kiindulási anyagokként felhasznált ezubaztituált fenil-jodidok kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyületek*

Az olaj formájában elkülönített vegyületeket NMR spektrum és tő κ» g spektrum alapján azonosít ott tik· A teljes Ki spektrumot a VI· táblázatban feltüntetett 1· ez· vegyület esetére közöljük· A további vegyületek M1R spektrumainak adatai nagymértékben hasonlóok ez 1· sz· vegyületéhez, igy ezeknél esek a jellemző vonalak adatait adjuk.aeg· Amennyiben mást nem közlünk, az Mm spektrumokat CDCl^ oldószerben vettük fel· (a) Mm spektrum roaUii 1,9 (m, 48), 2,95 (a, 3H), 3,8 (a, 48), 4,9 (8, 28), 6,6-6,9 (a, JH), 7,1-7,? (a, 4H).

(b) A kiindulási anyagként felhasznált 2-ci©no-fsnil—jódidőt 2-amíno-benzonitrllből állítjuk elő a (c) megjegyzésnél ismertetendő eljárással· A vegyületet 68 %-os hozamáéi kapjuk· op·» 52-54¾· (0) A kiindulási anyagként felhasznált 3-cieno-fenil-jodldot a következőképpen állítjuk elől

2,36 g 3-amino-benzonltril és 24 ml 50 tömeg/térfogat -os vizes sósavoldat «legyéhez jégfürdőn, 0-5°C-on 1,88 g nátrium-nitrit 5 al viszel készített oldatát adjuk· A reakcióélegye 6 5 percig jégfürdőn keverjük· Az el»gyhez 4,33 β kálium· -jodld 5 ml viszel készített oldatát adjuk, és 30 percig o-5°C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyet háromszor 25 ml etil-ecetéttel extreháljuk. Az extrektuaokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szálfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot oszlepkrometogrefálássál tisztítják· 2,7 g (59 >») olajos-szilárd 3-ciano-fenil-jodidot kapunk· • < ·· ·· * ·· · · · • · · · ··· ···· · · · · • ·»····· ··

- 74 BMH spektrum vonslai (CDClj)i 7,2 (a* 1H), 7*6 (m, 1H)* 7*98 (a* 2H).

(d) A termék HW spektrumának jellemző vonalai 3,5 (s* W* SOjüe)·

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(oatil-szulfonil)-fenil-jodidot a következőképpen állítjuk elől

1*25 g 2-(aetil-tÍo)-fenil-jodid és 60 ml metanol elegyéhez 5 g kállua-peroxi-aonoszulfát 50 «1 viszel készített oldatát adjuk* és ® reá tooióelegyet 18 árán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet aetllén-klorid és viz között megoszlatjuk. « szerves fázist elválasztjuk* aagnéziuuMiulfát fölött szárítjuk* majd bepároljuk· A saradékot osslopkrometografáláasal tisztit juk* eluálószerként 100 térfogatarémya hexán t etll-eeetát elegyet használunk. 0*52 g (37 %) 2-(«wtil-asulfonil)-fenil· -jodidot kepunk| op.t 110-112®C.

(e) A termék HMR spektrwtának jellemző vonalét 4*8 (s* 2H* OCHgCN).

(f) A termék KMR spektrumának jellemző vonalai 4,75 (s, 2H* OCHgCK).

(g) A termék ISB spektrumának jellemző vonalai 3*8 (s, 2H* 0¾¾).

(h) A kiindulási anyagként felhasznált 3»(2-eiano-prop~ -2-11)-fenil-jodidot a kővetkezőképpen állítjuk élőt

5*92 g 3-jád-beuzll-bromid 20 ml metilón-kloriddal készített oldatában 4 g kálium-ciaiiid és 0,32 g tetra-n-butil-emmóníum-bromld 20 ml viszel készített oldatát adjuk* és a reakcióé legyet 2 órán át visszafolyatáa közben forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk* viszel mossuk* magnézlua-szulfát fölött szárítjuk* majd bepároljuk· A maradékot osslopkromatografálással tisztítjuk* eluálóazérként aetilón-kloridot használunk·

4,4 S 3-J^-feuil-ecetonitrilt kapunk·

1,45 g 60 tömeg %—os ásvány olajos nátrium-hidrid diszperzió diawtil-forseníddsl készített, 5^ÖC-O8 szuszpenziójába keverés közben a fentiek szerint kapott vegyület, 5,6 al metil-Jodid és 20 ml di» til-f őrse mid elegyét csepegtetjük· A reakcióelegyet keverés közben esőbehőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd etil-eeetát és víz között aegoszlatjük. A szervez fázist elválasztjuk· vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk· ás igy kapott 4,5 g 5-(2-cieno-prop-2-il)-fenil-Jodidot további tisztítás nélkül használjuk fel·

WR spektrum vonalai (CDCljh 1,7 (a, 6H), 7,1 (t, 1H),

7,45 (d, Ifi), 7»65 (d, 1H), 7,8 (t. Ifi)· (I) A termék SfiR epektrónénak Jellemző vonalat 2.5 (s, 6H, 2x CHj) (J) A termék MMR spektrumának Jellemző vonalat 2,5 (s, 3H, Jíes)·

22· példa

AZ 5. példában leirt eljárásáéi állítjuk elő a VII. táblázatban felsorolt (If) általános képletű vegy lile te két a megfelelő fenol-vegyÖletek és alkil-broaddck réskeiájával. Ma WUOl (ír) AltalteM UoUtitt r«Kyai»t«k

A vegyület sorssáas	Ar1	«3	B1	0ρ·®0	Hősem %	Me®. Jegyeit
1·	fenil-	5-(trifluor-metil)-1,3-fenilén-	Me	olaj	91	(a)
2.	fenil-	5-(trifluor-metil)*l,3-	át	olaj	91	(b)
		-feailén-

• · ·· ·· • ·· · · · • · · · ··· ···· ♦ · · · • ······· · 9

Megjegyzések a VII. táblázat hon (a) a térnék WR spaktrúnának jellenző vonalai (CDClpt

1,9-2,0 (n, 4H), 2,9 (a, 38), 5,7 (η, 4H), 5,2 (a* 28), 7,1-7,5 (η, 88).

A kiindulási anyagként felhaaznált 4-(3-hidroxi-5-/trifluor-na tiV-fenil)-4-netoxi-tetr8nídropiránt 4-(3-/bensil-cxi/ -5-/trifIuozmmtil/-feni 1)-4-hidroxi-tetrehidropÍrásból állítjuk elő a 15. példában ssorepló (s) negjogyaée 3. ée 4. bekezdésében Unertetott eljárással. Az ott leírtaktól annyiban térünk el, hogy etll-jodid helyett netil-jodidot használunk· az olajoz kiindulási anyagot 78 d»-08 hozannal kapjuk.

KMB apektron vonalai (CDCl^)i 1,9-2,1 (a, 4H), 3,0 (a, 3H), 3·8-4,0 (η, 4H), 5,95 (a, 1H), 7,0 (η, 18), 7.1 (n, 18),

7,2 (a, 18).

(b) A térnék W spektronánsk jollonső vonaléi (CXl^)i

1,1-1,2 (t, 38)» 1,9-2,1 (a, 48), 3,03,15 h, 2H), 3,8-3,9 (a, 48), 5,0 (*, 28), 7,15-7,45 (a, 88),

2¾. példa

A 3. példában leírt eljárással állítjuk elő a VIII. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket a negfelölő elkil-halogenidek és a negfelölő alkoholok felhasználásával.

•T? Wa-,mltelt

LW BIQtef.....MbIOJI marWlte

A vegyilet aor- SSáM	Ar1	Ar2	R1	ορΛ	Hozam S	Megjegyzés
1·	7-fluor-naft-2-il-	5-(trlfluor-«etll)—1,3—Béniién.	Me	66-67	94	(a)
2·	7-fluor-naft-2-11-	5-(trifluox>-«etil-l.J-fenilén-	allil	olaj	68	(b)
3·	6,7-difluo®· —naf t—2—il—	5-( trif lu or-eetil)-l,3-fenilén-	»1111	olaj	88	(e)

*íeg jegy zések a VIII. tábláaathozt (a) A kiindulási anyagként felbe ásnál t 4-(3-/7-fluor-neí t-2-il-ae toxi/-5-/ trif luor*me 111/-I eni 1) -4-hidrox i-to trohidropiránt a következőképpen állítjuk élőt g 4-0/bensiWxÍ/*5-/trifluox«-metil/-fenil)-4-hidroxi-tetrehidropiránt a 15· példában szereplő (a) negjegysés 4* bekezdésében leírtak szerint hidrogenolizianek vetünk alá* Olajos anyagként 4-hidroxi-4-(3-bidroxi->-/trifluor-«etil/-feni 1)-tétre hidropiránt kapunk kvantitatív hozasuaal·

1*59 g így kopott vegyületet ez 5· példában leirt körülmények között 1,2? g 2-(bróflW3etll)-7-fluor-naf talinaal reagáltetunk* Olajos anyagként 2,23 g (43 %) kivánt kiindulási anyagot kapunk·

HMR spektrum vonalai (CDCl^)t 1,7-1,75 <», 2H), 2,05-2,25 (η, 2H), 3,85-4,0 (m, 48), 5»25 (a, 28), 7,l-7»95 («» O.

(b) a térnék MAR spektrumának jellemző vonalai (CDCl^)t

1,97-2,11 (m, 48), 3,54-3_t58 (a, 2H), 5,84-3,95 (»» 4ö), »···

- 78 5,0-5,3 (a, W, 5,25 (s, 28), 5,72-5,91 (a, W, 7,18-7,39 (a, 98), (c) A termék ráíR epektrurnám k jellemző vonalai (ClClj)»

1,85-2,10 (m, 4H), 5,5-3,65 (· W, 3,75-4,0 (a, W, 5,05-5,4 (a, 4fl), 5,7-5,9 (a, 18), 7,1-7,3 (a, 5H), 7,45-7,65 (a, 38), 7,7-7,9 (a, 2fí)·

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(W6,7-difluoxwuaf t-2-il-ms toxi/-5-/trif luoj>aet il/-fenil)-4-hidroxi-te trahidropiránt a* (a) megjegyzésben leirt eljárásáéi állítjatt elő aszal a különbséggel, hegy 2-(bróm»netil)-7-flUQr-naf telin helyett 2-(bróa-®etil)-6_t7-difluor-mftalÍnt használnak·

4-8idroxi-4»( 5-nitro-5-/3-fa nil-prop-2-inl 1-oxi/ -fenil) -tatrahldropirtat as 1· példában leírt körülmények között, de lS-koroiia-5 hozzáadása nélkül aetil-jodlddel alkilesünk· 4-üa toxi-4-( 5-ait ro-3-/5-fenil-prcp-2-iaíl-cx V-fenil) -te trahidropiránt kapunk 72 %-os hozanaali ορ·ι 112*113%·

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidrox1-4-(5-nitro-3-/J-fanil-prop-2-inll-oxi/-fanil) -te t rshidropiránt a következőképpen állítják elét

7,5 g 50 töaeg £-os ásványolajáé nátriun-hidrid diszperzió 320 al dimetil-eeeteáiddal készített szuszpenziójához keverés közben 19 g 3-fenil*prcp-2-in-l-©l 100 al dlmetil-ecetamiddal készített oldatát adjak· á reá kálóé la gyet 1 órán át szQbahÓaérsékleken keverjük, aajd az elegyhez részletekben 42 g l-jód-3_t>dinlt;ro-benzolt (J. Chan. Soc. /c/ 148ö /1970/) adunk· A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután dietil-éter és 2 K vizes sósaveidet között segoszlstjuk· a szerves fázist elválasztjuk, viszel mossuk, magnézium-szálfát fölött száritjuk, majd bepároljuk· A maradékot oszlopkroma·· · ·

- 79 togisfálásaal tlestitjük, eloalósserként növekvő polaritása petroléter (fp.t 4ű-60°c) t aetilén-klorid «legyeket használunk· Olajos anyag formájában 51 g (53 5-nitro-5-(5-íenil-prop-2-inil-oxi) -fenil-jodido t kapunk.

Böl spektrua vonalai (ö^O-dg)! 5,25 (s, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,9 (m, 2fi), 8,15 («· IH)·

2,6 g fentiek szerint kapott vegyület 100 al te tra hídról uránnal készített oldatát -105°Ore hütjük, éa as oldatba

4,5 «1 1,2 aólos toluolos n-butil-litium oldatot csepegtetünk· A reakcióé legyet 10 percig -loO°G-on keverjük, aajd as elegy be 0,65 ®L tétre hí dropiren-4-ont csepegtetünk» ás elegyet 20 percig -100°G-on keverjük, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk «elégedni· ás elegyet diotil-éter és 2 1 vizes sósavoldat között megossletjuk· á szerves fázist elválasztjuk, viszel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot osslopkronetcgrcféléssel tisztítjuk, elaálószarként lil térfogétaránya pesrolétar (fp.i 40-60°C) » dietíl-éter elegyet használunk· Olajos anyaként 2,2 g (65 3 kívánt kiindulási anyagot kapunk·

HMH spektrum vonalai (CDGl^)t 1,5-2,5 (a, 5H), 5,75-4,0 (a, 4H), 5,0 (a, 2H), 7,2-7,6 (a, 6H), 7,8 (a, 1H), 8,0 (m, 1H).

25» oálds

0,5 g 4-metoxi-4-(5-nitro-5-/5-Xenil-prop-2-inil-oxi/-fenil)-tetrehidropirán, 1,5 g aktivált veepor, 0,15 8 ws(IX)-szulfát-heptehidrát, 4,5 ml víz és 21 ml metanol elegyét 45 percig 80°c-on erélyesen keverjük, (az aktivált vaspor előállítása során vaspor és 2 á vizes sósavaidat elegyét 10 porcig keverjük, az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot mossuk és

szárítjuk.) az elegyet ez urjilk, és a «zűrietek bepároljuk· A oaredókot oszlopkrosetogrefálással tisztítjuk, eluálóaserként dietil-étert használunk· Olajos anyag tornájában 0,25 g (84 %) 4-( 5-emino-5-/3-fenil-prop-2-inil-oxi/-f onil)-4-®et oxi-te trehídropiránt kapunk·

KMB spektrum vonalai (CMlj)i 1,94 (m, 4H), 5,0 (a, JK)» 3fÖ («» 4Ü), 4,9 (s, 2H), 6,55 (» 2H), 6,5 (», 1H), 7·55 («, 5H).

g 4-(5-emino-3-/3-fenil-prop-2-inil-oxi/-fenil)-4-metoxi-tetrshidropirán, 2,5 ni 57 tömeg/térfogét —os vizes formaldehid oldat és 50 ml ecetonitril alegyéhez részletekben 0,56 g nátrium-ciano-bárhldridet adunk· Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml eoetaavat adunk hozzá, és még 2 órán át keverjük. Az elegyet distíl-éter és víz között megoszlatjak. A szerves fásízt elválasztjuk, 1 I» vizes káliuim-bidroxid oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A ezredékot oszlopkrómétagratálassal tisztítjuk, eluálóasérként dietil-étert használunk. Olajos anyagként 0,87 g (80 :¾) 4-(5-/di®etil-emino/-3-/>«fenil-prop-2-inil-oxi/-fanil)-4-eetoxi-tetrehidropíránt képünk.

KMK spektrum vonalai (CDClj)i 2,ü (m, 4H), 2,95 (β, 6H), 3,c (a, 5H), 3,75-4,0 (m, 4H), 4,9 (β, 2H), 6,5-6»5 (ζ» 5H), 7»2-7»55 (η, 5H).

0,5 g 4-(5—amino-5-/>-fenil-prop-2-inil-axi/-fenil)-4-metoxi-te trahidropirán, 1 ml 2 N vizes sózavoldak, 2,5 ml víz ás 2,5 ml etanol elegyéhez részletekben 0,17 g nátrium-danát ot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyet ®e ti lé n-kl oridda 1 extraháljuk. A szerves

- 31 fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bőpároljuk, és e merődékot diklór-metán és dietil-éter elegyével eldörzeöljük.

0,53 g (6? 4-mstoxl-4-(5-/5-fenll-prop-2-inil-oxl/-5-mreldo-fenil)-tetrahidrcpir4nt kapunkj op.i 164-165¾.

23. példa

0,5 g 4-(5-a«ino-3-/3-fanil-prop-2-inil-oxi/-fenil)— -4-metoxi-te trahidropirán, 0,25 ni trietll-amin és 10 ml motilén-klorid 0°G-os «legyébes 0,127 ml ecet11-klóridőt cdónk, éa e ree kei óe legyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éter és viz között qegoezletjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nagnéslum-szulfát fölött szárítjuk, majd bepáro juk. A maradékot oszlopkromstogrefálással tisztítjuk, eluálósze rként dletíl-étert használunk. 0,46 g (33 ,0 4-(5-acetemldo-3-/3-Í enil-prop-2-lnll-oxl/-f enil) -4-metoxl-te trehidropiránt kapunk olajos anyag formájában.

Ns3i spektrum vonaléi (CDCl^)i 2,0 (m, 4Π), 2,2 (s, 3H), 5,0 (e, JH), 3,7-5,95 («, 4H), 4,95 (a, 2H), 6,85 (a. 1H), 7.0 (m, 1H), 7.15-7,55 (·, 6H).

29. példa

8 4-(5-amlno-3-/5-fenll-prop-2-inll-oxt/-fenll)-4-metoxi-tetrehidropirán, 0,4 ml bróa-acetonitril, 0,49 g kálium-karbonát és 10 ml dinétil-formamid elegyét 5 órán át 60°C-on, majd 2 órán át 80°G-on tartjuk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és dietil-éter éa víz között megoszlstJuk. A szerve a fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölctt szárítjuk, majd bepároljuk· a meredékot oozlopkroaetogrefáldáséi tisztítjuk, eluálószerként 511 térfogatsrónyu toluol 1 etil-acetát elegyet használunk. Olajos anyagként 0,9 g (81 ) 4-(5-/clsno-aetil-emino/-3-/ 3-fe nil-prop-2-lnÍl-oxl/«f enil)-4-m« toxi-te trehldropiránt kapunk.

- 82 WOi spektrum véneiéi (QDvl^)i 2,0 (a, 4ii), 3,0 (s, 3H), 3,85 (®, 4li), 4,1 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,35 (a, 1H), 6,4 (a, 18)t 6,65 (n, W), 7,1-7,6 (a, $H).

30· nélda

A 29· p Idában leÍrtak szerint járunk al, assel a különbséggel, hogy bróa-aeehonitril helyett bróm-ec et se v-etil-és titért hesználunk, ée a reekcióelegyet 12 érán át szobahőmérsékleten keverjük· Olajos anyagként 1,16 g (92 %) 4-(5-/etoxi-karbonll-oB til-8iaino/-3-/3-f enil-prop-2-inil-oxl/-f enil)-4-ae toxi-tetrehidroplránt kapunk· &W spektrum vonalai (CDCl^i 1,29 (t, Jü), 1,95 (a, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,7-4,0 (a, 6H), 4,25 (q> 2H), 6,25 (a, IM), 6,35 (m, lfí), 6,55 (a, IH), 7,1-7,6 (a, 58).

31· példa

0,4 g 4-(5-/otoxi-kerbonil-e»tll-enino/-3-/5-renil-prop-2-inil-oxi/-fenil)-4-o®toxi-tetrahidropirán, 2 il 2 8 vizes nátrium-hidroxid oldat és 2 ml ne hanoi elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük· A reakcióélegyet 0°c-ra hűtjük, és 2 K vizes sósavoldattal megesvenyitjuk· Az elegyet dletil-étérrel extreháljuk· A szerves fázist magnéslun-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és e maradékot osslopkroaeto.gr®fálássel tisztítjuk* aluálószerként 49tl térfogatarányu metilén-klorid ι metanol elegyet használunk· Olajos anyag formájában 0,22 g (59 /) 4-(5-/k®rboxi-®etil-amino/-3-/>-fenil-prop-2-inil-oxi/-fenll)-4-metoxi-tetrehidropiránt kapunk·

Bűi spektrum vonalai (CfCl^)i 2,0 (a, 4H), 3,0 (s, JH),

3,6-4,1 (a, 6ü), 4,9 (a, 211), 5,4 (a, 2H), 6,15-6,45 (a, 2íí),

7,1-7,6 (a, 58).

0,5 g 4-(5-/etoxl-ksrbonil-metil-sminü/-3-/5-fenil-prop-2-lnil-oxi/-fenil)-4-2etoxi-tetrshidropirán 10 ml dietil-éterrel készített, O°C-os oldatához részletekben 0,03 g litium-eluainium-hidridet adunk, és ez elegyet 30 percig 0°C-on keverjük. . redukálószer fölöslegét részletekben sdsgolt jéggel elbontjuk. A ezerwe fázist elválasztjuk, gnéztus-szulfát fölött szárítjuk, mejd bepároljuk. A seredékot oszlopkromatogaraf álássa 1 tisztítják, eluálószerként 4:1 térfogétarányú toluol s etil-acetát elegyet használunk. Olajos snyeg formájában ü,J3 g (73 ·) 4-(5-/2-hidroxL-etlV-²®ino-3-/3-feni*-prop-2-inil-oxi/-fenil)-4-setoxi-tetrahidro'iránt kapunk.

hW spektrum vonalai (CDCipi 1,94 (», 4H), 3,0 (s, 3H),

3,3 (t, 2fí), 3,6-4,0 (m, 6H), 4,9 (s, 2H), 6,2-6,45 (m, 2H),

6,5 (η, 1H), 7,1-7,55 (η, 5H).

4,75 g 4-(3,5-dihÍdroxi-£enll)-4-aetoxl-tatr8hldropirán, 4,2 g 3-fenil-prop-2-inil-brősid, 2,92 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-foraamid elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsav&nyitjuk, és diatil-étarról oxtreháljuk. A szerves extroktumx magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. « maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4tl térfogatarányu toluol ι etil-ecetát elegyet használunk. 1,92 g (27 á) 4-( 5-hidroxi-3-/3-f enil-prop-3-inil-oxi/-f enil) -4-oa toxi-te trahidro p iránt kapunkj op.t 141-142^ÖC.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3,5-dihidroxi-fenil)-4-®etoxi-tetrahidropiránt a következőképpen állítjuk elől

3,5-Mhidroxi-fenll-jodidot (Tex. J. lei. gg, 253 • · · ·

- 84 /137?/} β 3· példaben leírtak szerint két ekvivalens bensil-broaiddal reagálta tank* Olajos aayégként 5*5-di-(benzil-©xl)-fenil-jodidot kapunk 96 >i-os hozemsl· azt e vegyületet a 24· példában a kiindulási anyag előállításánál közöltek sz·rint n-butil-lltluuual reagálástjuk* majd a kapott aaarvea i'émvagyületet a 24· példában ismertetett körülmények között tetrahidroplran-4-omal reagáltatjuk* Olajos anyagként 4-(5,5-di-/benzil-oxi/-fenll)-4-hidroxl-tetrehidropiránt kopunk 60 '.-os hoz®mami* spektrum vonalai (CDClj)i 1,5-2,4 (a, 4H), 5*75—4*0 (m, 4H) , 5*05 (s, 48), 6*55 (dd* 1H), 6*75 (d* 2H>* 7*4 (a, 1CH).

Az igy kapott vegyületet as 1· példában leírtak szerint nettlestük· Olajoz anyagként 4-(5*5-di-/bensil-oxi/-fenil)-4-setoxi-tetrahidropiránt kapunk 75 •'“©a hozamai· spektrum vonalai (GDCl^)i 1,7-2,0 (η, 4H), 2,55 (s* 5H), 5*5-3,3 (»* 4K), 5*1 (a. W, 6*7 (s, 5H), 7*2-7*6 (a, 1(B).

As Így kapott vegyületet as 5* példában a kiindulási anyag előállításánál közöltek szerint hidrogenolizáljuk. A kívánt kiindulási anyagot olajos termék formájában 90 .-os hosaaBbl kapjuk, spektrum vonalai (CDClj)i 1,7-2,0 (®, 4H), 2*5 (a* 5H)* 3,5-3,8 (m, 48), 6,1-6,4 (a, 58).

4— (5—Hldro x i—5—/3—f e niX—prop—2—inll—ox 1/—fenil) —4—me t— oxi-tetrahidropiránt sa 5. példában leírtak aserint aetil-jodiddal reagáltatunk· Olajos anyagként 4-®etoxl-4-(5-eetoxi-5-/5-f enil-prop-2-Ínil-©xi/-fenil)-te trehidropiránt ka púnk 85 X—oa hősemmel·

í..;R spektrum vonaléi (CXl^) i 1,95 (m, 48). 3.0 (a,

38). 3.8 (β, 78), 4.9 (s, 28), 6,5-6,75 (α. 38). 7.2-7,6 (a, 58).

A 34· példában le Írtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy setil-jodid helyett bróm-ecetonitrilt használunk, és e reakcióelegyet 4 órán át 60°ű-on tartjuk· Olajos önyegként 4—(5-/ciano-aetoxí/-3-/3-fenil-prop-2-ixxil-oxi/-fQűil)-4-Qetoxi-tetrshidrop iránt kapunk 45 %-oa hozammal.

IW spektrun vonalai (CDClj)i 1,95 (a, 48), 3.0 (a,

38), 3.9 (m> 48), 4,8 (a, 28), 5.0 (a, 28), 6,65-6,75 (». 28),

6,9 (m, 18), 7.2-7,6 (m, 58).

4-Hidrox i—4—(5—/3—fenil—prop—2—ini l-oxi/-pirid-3-il) -tetrshldropiránt as 1« példában leírtak szerint ©«til-jódidős1 alkilezünk· Olajos anyagként 4-mtüxi-4-(5-/3-fenil-prop-2-inil-oxi/-pirid-3-il)-tetrshldropiránt kapunk 62 —os hozamai» spektrum vonalai (G^Jl^)i 1,8-2,25 (a, 48), 3,0 (s, 38), 3.75-4,1 (m, 48), 4,93 (s, 211), 7.25-7,6 (a, 68), 3,25-3,5 (a, 28).

á kiindulási snyögként felhasznált 4—hidrox1-4-(5-/3-fanil-prop-2»inil-oxi/-piria-3-il)-te trehidropiránt s következőképpen állitjuk aló·

0,14 g 3-bróm—5-hidroxi-piridin (2 025 953 sz· nagy-britanniai szebedslmi leírás), 0,14 g kálium-karbonát éa 5 ni disetil-formsmid -15°C-oa «legyébe 0,195 6 3-£enll-prop-2-inil-bromidot csepegtetünk· A reakciós legyet 24 órán át -15°C-on keverjük, majd etil-ecetét és telített vizes ©maónium-klorid oldat között magosaié tjük. « szerves fázist elválásátjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot oezlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klori* 06 dót használunk· Olajos anyagként ,14 g (49 ») 3-bré»*5-(>* -fenil-prop-2~inil-oxi)-piridint képünk.

iöíK spektruc vonalai (GDGl^)i 4,95 (s, 2fi), 7,25-0,1 (s, 6H), 8,25-8,5 (*, 2H)· « fenti reekciót többször Bogimé teljük, majd e kapott anyagot e következőképpen reagáltatjuk további

2,88 g 3-bráa-5-(3*fenÍl-prop<-2-inÍl-oxi)-pírÍdin

13ü B1 tetrahidrofuránnal készített, -110⁰G-oa oldatába 6,5 ni

1,6 aólos hexánoe n-butiX-litiun oldatot csepegtetünk· a re akcióé legyet 10 percig -110°G-on keverjük, majd az elegybo 1 g tetrehidropiren-4-ont csepegtetünk· az elegyet 1 óra alatt -lO^G-ro hagyjuk melegedni, ezután az elegyet dietil-éter és telített vizes aoaóniun-klorid oldat között BogosaiétJuk· a szerves fázist elválasztjuk, aagnézium-szulíát fölött szárítjuk, bepároljuk, és 0 aoredékot osalopkronetogreféléssel tisztítjuk· áluálószerként 50»50»! térfogateráuyu aetilén-klorid 1 1 dietil-éter 1 metanol elegyet hssanálunk· 1,12 g (36 λ) kívánt kiindulási anyagot kapunk| op.s 198-200°c·

57· példa

0,54 g 4-hidroxi-4-0/n8ft-2-il-®etoxi/-pirideaii>-5-il)-tetr®hidropirán 12 el dimetil-fárasaiddal készített, -2ü°c-08 oldatához 0,048 g 50 töneg s-oe ásvány óla Jós nátrium» -hidríd diszperaiét adunk, éa aa elegyet 1 órán át -20°c-on beverjük· Az elegyhez 0,142 g aetil-Jodidot adunk, és a keverést -20°Q-on aég 1 órán át folytatjuk· Az elegyet dietil-éter és víz között mgoszlatjuk· A szerves fázist olválesatjak, aagnéziuB-ezulfát fölött szárítjuk, bepároljuk· és a maradékot osalopkrometografálással tisztítjuk· eluálószerként 50»50»l térfog® t arány u aetilén-klorid t dietil-éter 1 metanol elegyet • 87 használunk· 0,27 8 (77 ) 4-nstoxi-4-(3-/r»ít-2-il-eetoxi/-piridazio-ö-iD-tetrahidropiránt kepunkg op.i 9O-91°C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-4-(3i^f t-2-i l-aetoxi/-pirida»in-5-il)-te ere hidrop iránt s következőképpen állítjuk élői

0,44 g 2-(bró»-metil)-naftelin, 0,175 8 5-bróa-3-hidroxi-piridasin (454 136 az· közzétett spanyol szabadnia! bejelentés) , 0,167 g ezüst-karbonát és 5 ni benzol elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük· As elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk· A na re dákot osslopkrometogrefá lássál tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk· 0,165 g (52 A) 5-bróa-3-(naft-2-il-smtoxi)-piridszint kapunk·

Az igy kopott vegyületet a 36· példa kiindulási at^ag előállítását ismertető részének 2« bekezdésében közöltek szerint tetrehidropíren-4-onnal reagáltatjuk· A kívánt kiindulási anyagot olajos anyagként kapjuk 52 .-os hozammal» üMIi spektrum vonalai (CWl^)s 1,5-2,25 (a, 4il), 3 »5-4,0 (m, 43), 5,6 (a, 2H), 7»1 (β, 1M), 7.25-8,0 (a, 7H), 9,0 (m, lh).

példa

0,6 g 4-(5-flaor~>V4-(n3til-tio)-benzil-oxi/-fonil)-4-netoxi-tetrshÍdropirán 30 al metanollal és 2 ml viszel készített, 0°c-oa ssusspenziójáhos keverés közben 0,426 g nátriua-perjodátot adunk· A reakcióslegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 64 órán át keverjük· az elegyet etil-acetát és viz között aegoesletjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot hass- 33 nálunk· 0,44 g (70 'v) 4-(>-íluor-3-/4-(möfeiI-azulfinil)-benzll-oxi/-fenil)-4-aetoxí-te trahidropiránt képünk) op.e 104-IO5^ÖC.

BQm Példa

0,8? g 4-(5-fluor->-/4-(metil-tio)-benzi 1-oxi/-fenil)-4-iaetoxi-tetrehidropirán, 25 ni metanol és 15 ml tetrebidroíurán «legyébe» 2 g kálium-psroxi-monűszulfát 10 ml viszel készített oldatát adjuk, és a zavaros elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük· á« elegyet etil-ecetét és viz között megoszlatjuk· > szerves fázist elválasztjuk, telített vizes uátrlua-klorid oldattal mossak, magnésium-ssulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. a szilárd marsdákot etil-acetétben oldjuk, és a terméket petroléterrel (fp.J 60-3ü°C) kicsapjuk· 0,53 g (62 ,.) 4-(ö-fluor-3-/4-(metil-szul£ouil)-t>enzil-cxi/-fenil)-4-metoxi-teferahidropíránt kapunk) op.i 123-124°C.

40. példa

0,21 g 4-^-(>«/>-e8iino-fenil/-prop-2-inll-oxi)-5-íluor-fenij/-4-aetoxi-tetrehidropirán, 1,5 ml ecetss v-anhldrid és 1,5 ni plridin elegyét 16 érán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk· A reakcióelegyet etil-acetát és viz között megőszlafejük. *» szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium· -szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A naródékot osslopkrosatogrsfáláaasl tisztítjuk, eluálószerként ls2 térfogatarányú hexán t etil-ecetét elegyet használunk· 0,14 g (59 .) 4-^J»(5-/3-&ca taaido-f enil/-prop-2—ini 1-oxl) -5-fluoiMteny7-4-metox 1-tetrehidropiránt kapunk) op«s 124—126°C·

41. példa

0,39 g 4-hidroxl-4-(4-/naft-2-il-3»toxi/«Rfenil)-tetrehidropirán, 0,262 g porított káliuaHhldroxid, 0,332 g metil-jodid és 10 ml dinetil-ssulfoxid elegyét 15 órán át szoba hő-

mérsékleten keverjük, az «legyet bepároljuk* ée e seredé kot oBzlopkroaetogrefálassal tiestitjux. kínálóé serként 9715 tériog®tarányu metilén-klorid t seténél elegyet hassnáluuk. v*18 g (27 4 4-®etoxi-4-(4-/naft-2-il-m«toxi/-fenil)-|«tr·hidropiránt kepúnk| cp.i 155-156¾.

a kiindxláei anyagként felhaasnált 4-hldrox1-4-(4<^eft-2-il-aetoxi/-fenll)-tetrahidropíránt a következőképpen állítjuk élőt

2-(bróm-aetil)-naftalint es 5« példában leírtak szerint 4-bróm-íenollel reagáltatunk. 4-(uaft-2-il-me50xi)-bróm-ben* solt kapunk 99 -oa hozammal | op.t 104-106°C.

st a vegyületet a 5. példa kiindulási anyag előállítását ismertető részének 2. bekezdésében leírtak szerint létra hidropiran-4-onnal reagáltetjük, a kívánt kiindulási anyagot >9 os hőse nmei kapjukf op.t 166-168¾.

42. példa

0*5 g 4-hidroxi-4-(5-ísetoxí-4-/naf t-2-il-oe toxi/-£enil) -tetrthidropiránt a 5« példában leírtak szerint 2 ni metil-jodiddal reagáltatunk. ű*27 g (52 4 4-metoxi-4-(3-metoxi-4-/naXt-2-il-®etoxi/-fenil)-tettrehldropiránt kspunkj op.t 129¾ (elil-eoelátóé átkristályositás után).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidrox 1-4-( 5-m«toxi-4-/naft-2-il-s® toxl/-fenil)-tte cx’ehiuropiránt a követkosőképpen állítjuk élőt

2-(iiró«MMitil)-n8ft81int as 5* példában leírt módon

4-brón-2-m« toxi-fenolle 1 reagálta tünk. 5-tóetoxi-4-.(neft—2-ll-®etoxi)-bró®-benzolt kapunk $2 >—oa ho»aa®el| op.t 108¾.

?,sfc a vegyületet a 5. példa kiindulási anyag előállítását ismertető részének 2. b«kezdésében leírtak szerint létra- 90 hidroplren-4-onnal reagáltatjük* « kiránt kiindulási anyagot 44 %-os hozamáéi topjukf op.» 150-151°0 (etil-oootátos át* kristályosítás után).

43. aélda

0,13 g 4— (5*ciano—4-/naf t—2—11—<Mtoxi/-fenll)-4—hidr— oxi-tetrahidropiránö as 1· példában leírtak szerint, de 15-koroas-5- használat a nélkül netil-jödiddsl reagálta tünk. ü,ll g (59 Λ 4-(5-oiano-4-/naft-2-il-»etoxi/-fenil)-4-®stöxi-tetrahidropiránt kapunkj op.» 16l-164°C (petroléter /fp.i 6ú-ÖO°O/ és netilén-klorld elegyéből végzett átkriabályoaitás után).

kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-ci8no-4-/nsft-2-il-ae toxi/-fenil)-4-hidroxi-te trahidropiránt a körettoső* képpen állítjuk elő*

2-(3rós-^otll)-B8ftalint az 5· példában leírtak aaorint 5-jód-szalicilaav-iaetil-é8aterrel reagálhatunk· 5-Jód-2-(naft-a-il-netoxi)-benzoaaavMaotil-ésat»rt kapunk 63 -os hozanssl, ázt ez észtert lse art a ódon bázissal a megfelelő savvá hídról!záljuk, 0 kapott savat oxalil-kloriddal reagáltetv® savkloriddá élesítjük, és a savkloridot otanolos eeeónla-old®ttsl reagálta tjük. 165°i von olvadó 5-Jód-2-(naft-2-il-aetoxi)-benzaaidot kapunk oz észterre vonatkoztatva 34 >-os hozaaasl.

z igy topott vegyületet dlMtoxi-etán oldószerben, piridin Jelenlétében trifluor-ecetaav-anhidriddel reagálhatjuk· 5-Ciöno-4-(wft-2-il-aetoxi)-fenil-Jodidot kapunk 72 s*·os hozaanali op.i 1Ö3-11O°G.

0,7? g igy kapott vegyületet a 24. példa kiindulási anyag előállítását ismertető részének 2. bekezdésében leírtok szerint 0,2 al tetrshidropirsn-4-onnsl reagáltatjuk· 0,18 g (25 ) kiránt kiindulási anyagot k®punk| op.i 144-145°C.

á 3· példában leírt eljárásul állítjuk aló a Iá. táblázetbau felsorolt (lg) általános képletű vegyületeket a megfeleld alkoholok és a megfelelő elkil-hslogenidek reakciójával.

• · ····

o

0»

KX

3

Es

4X

co

Φ

c>

trx

&

KX

KX

ex·

írt

«X

tfX

<

Φ

4·

\0

ux

κχ

o

Τ»

T>

V»

•r»

Ό

Τ»

*»

Ό

*»

Τ»

•r.

•r.

A

3

® •rt

3

® •rt

4

3

•S

® i—4

3

4

3

4

o

O

O

O

o

o

o

©

o

G

e

o

4»

M

rt>	4B		4·*
•rt	írt	r4	r4	H
•rt	•rt	Ή	Ή	•rl
fl		4»	4»	49
•	®
*4	*4

*	»	•	•	O		o	•Ό	rt>
	r4	r-4	rrt	a	!3	3	írt	írt
1	έ	A	é	H a	ö -H	Ö •rt	•rt a ©	•rt s ©
o •rt	3	1	» •rt	s	a	d	V	M
M	<4	M		«far	Ge*9	«far	KX	A
1 ux	A	A	A	A	A	A	• írt	·> írt

Λ •rt 49 M

1	1	1	1	1	l	1	1
írt	r4	írt	r4	r-4	•rt	•rt	•rt
•rt	•H	•rt	•H	rt	rt	•f—i	•rt
43	4»	4»	4»	43	4»	43	43
«4	M	M	M	«4	M	M	M

4»

M

A

- 93 Megjegyzések e I-. táblázathoz:

(a) Alkilezőszerteént metil-jodidot használunk·

A kiindulási anyagként felhasznált (21^,4^0-4-hidroxi-2-metll-4-(3-/nsft-2-il-eetoxi/-fenil)-tatrahldropiránt a következőképpen állítjuk elől

4,14 g 3-(n8ft-2-ll-aetoxi)-bróo-beii»ol 60 al tetrehidrofuránaal készített, -7O°G-os oldatához 6,25 ml 1,6 mólos haxános n-butil-litiu® oldatot adunk, és az elegyet 5 porcig -70°,-on keverjük. Az elegyhsz 25 ni 0,5 mólos DSgnézium-bro□id oldatot adunk (az oldatot e J. Qrg< Ghes»· J2Ö0 /1979/ közleményben leírtak szerint, lil térfogatarányú toluol : dietil éter elégyben készítjük), és ez elegyet 5 percig -7O°C-on Roverjük· Az ©Ügyhez 1,14 g 2-netil-tetrahidropiran-4-on 5 ml tatrshidrofuránnal készített oldatát adjuk, az elegyet 1 percig -70°C-on keverjük, majd szobshőmér^ékletre hagyjuk melegedni· Az elegyet térfogatának körülbelül egybe randára bepakoljuk, át a köucentrátumot *£'-) ml vízbe Öntjük· A kapott elegyet 2 R vizes sósevoldattal megsavenyitjuk, és kétszer 150 ml dietil-éterrel extrsháljuk· Az extrektumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, smgnézium-szulfat fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot, amely diesztereo!zomerek elegye, oszlopkroaetojrafálússel tisztítjuk, elualószcrként 2il térfog*taranyu hexán i etil-acetát elegyet használunk· így egyúttal az egyedi izomereket is elkülönít jük egymástól. A következő vegyületeket kap juhi g (29 ) (2a .,4^0-4-hidroxi-2-eetil-4-(3-/naft-2-il-metoxi/-f enil)-tetxchidropiran (kevésbé poláros izomer, asalyben a 2-es helyzetű metilcaoport és a 4-es helyzetű hldroxilceoport egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban helyezkedik el)| olajos anyag.

• ···

- 94 spsKtrum vonslai (CLOl^i 1,2 (d, 3H), 1,5-2,2 (a, 4H), 3,^-4,v (m, 5u), 5,25 (s, 2k), 6,9-7,9 (a, Ilii).

0,6 g (23 ·») (26li,46á)—4—hidroxi—2—natil—4-(3—/a®£t— -2-il-me toxi/-fanil)-tetr2iiidLropirán (polárosabb izomer, síelj*, ben £ 2-®s helyzetű eetilcsoport és a 4-ee helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációben helyezkedik el)< olajos anyag· spektrum vonalai (CDCl^)t 1,2 (d, 3*0, 1,5-2,4 (a, 4H), >,4 (a, 2H), J,9 (a, Ifi), 5,25 (s, 26), 6,9-7,9 (®, 11H) (b) a termék m/k spektrumának jellemző vonalai (GOGlj) t

1,2 (d, 3*0, 1,6-2,4 (a, 4H), 2,65 (s, 3*0» 5,4 (a, 2M), 3,9 (a, lb), 5,25 (s, 2H), 6,9-7,9 (a, 11H).

Kiindulási anyagként az (®) megjegyzésben leírtok szerint előállított (22H,46íO-izoaert használjak.

(c) nliíHezŐsz érként sllil-b romi dót, bázisként káliua-hidroxidot, oldószerként pedig dimetil-szulíoxidot használunk, és a reakciót a 15· példához fűzött (e) megjegyzés 3· bekezdésében leírtak szerint végezzük· « termék «MR spektrumának jellemző vonalai (cLCl^)t

1,2 (d, 5h), l,>-2,0 (m, 4n), 3,6 (a, 2H), 3,9 (®, >H), 5,2 (a, 4H), 5,6 (m, 1H), 6,6-7,9 (®, UH).

(d) >lkilezőszerként metil-jodidot használunk.

a termék Kiüt spektrumának jellemző vonalai (CiXl^)i

1,2 (a, 3*0, 1,5-1,9 (a, 4H), 2,94 (s, 3*0, 3,6 (a, 3*0, 5,2 (s, 2H), 6,6—7,-j (®, 1 ^;H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2HC,4üR)-4-(5-fluor-3-/ na f t-2-i 1-a® t oxi/-feni 1) -4-hidrox i-2-ae t il-t e trs h idropiránt a következőképpen állítjuk elől

2-naf telin-metanolt a 3· példa kiindulási anyag olőál95 litását ismertető részének 1« bekezdésében leintek szerint l-brőm-5,5-difluor-benzollal reagáltatunk. 92 ó-os hozsaael 5-íluox>*3-(oeít-2-il-m8toxi)-bróo-benzolt topunk| op·» 65-67®C.

az igy kapott vegyületet ez (·) aegjagyzésben leírtak szerint 2-metil-tetrehidropirsn-4-ónnal reagálta tjük· a kővetkező vegyületeket kapjuk» (2K6,43á) -4-( 5-íluor-5-/ naf t-2-il-ns toxi/-fenil) -4-hidroxi-2-metil-tetrehidropiráu (kevésbé poláros izomer)| olajos anyag, hozam» 44 ...»

1<W spektrum vonalai (CLCl^)i 1,2 (d, 5U), 1,4-1,6 (a, 4u), 5,35 (m, 5ú), 5,2 (s, 21'0, 6,6-7,© (®, 1>3)· (2 ©a. , 4;.λ») —4— (5—£ luor—5—/na £ t—2—i 1—se t ox i/—f e ni 1—4—hiún— oxi-2-metil-t*3trahidropirán (polárosabb izomer)| olajos anyag, hozam» 29 á·

Mfö. spektrum vonalai (CDCl^)» 1,1 (d, 5ü), 1,6 (a, 2H),

2.2 (a, 211), 5,3 (m, 210, 5,65 (a, UO, 5,2 (s, 2H), 6,6-7,8 (a, LOH).

(e) A termék á.ll spektrumának jellemző vonaléi (GDCl^)»

1,13 (d, 5H), 1,6 (a, 211), 2,28 (a, 211), 2,88 (s, 53), 5,36 (m, 211), 3,94 » 13), 5,2 (s, 210 · 6,7-7,8 (a, i 11) * kiindulási anyagként a (d) megjegyzésben leírtak szerint kapott (2^.,48r)-izomert használjuk.

(f) -Ikiiszőszerként allil-broaidot használunk* r termék >ciíí-spektrusának jellemző vonalai (CICl^Ji

1.2 (m, 53), 1»>-1,9 (a, 4H), 5,6 (®, 2H), 5,9 (»» 3*0, 5,2 (m, 4H), 5,8 (m, iá), 6,6-7,8 (□, 1OU) · (g) . Ikilezőszérként allil-bromidot, kiindulási anyagként ® (d) megjegyzésben leintek szériát topott (2áH,4áO-izomert használjuk.

- 96 ^A turnék ΜΜϊ spektrumának jel Is sző vonalai (CDCl^), 1»? (». 3H), 1,7-1,9 (a, 2H), 2,3 (a, 2H), 3,4 (a, 2K), 3,55 (a, 2H), 3,94 (a, ÍR), 5,1 (a, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,7 (», 1H),

6,7-7,9 (a, (h) Alkllezőszerként metil-jodidot hesználunk.

A teraék NI® spektrum ének jellemző vonalai (CDCl^)t

1,2 (a, 3H), 1,5-1,9 (η, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,3 (a, JH), 5,2 (e, 2í!), 7,2-7,8 (a, 1 H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2Ra, 4 10-4-hidrox i-2-me 111-4-( 5-/naft_2-il-ao toxi/-5-/brlf luor-oe til/-feni 1) -te trshldropiránt a kővetkezőképpen állítjuk elől

2-Nefte lln-a» tanolt a 15· példához fűzött (e) megjegyzés 1· bekezdésében leírtak ezerint 3-fluoi^5-(trifluor-metll)-bróm-benzollal reagáltatunk· 3-( Naft-2-il-me toxi )-5-( trif luor-®etil)-bró®-benzolt kapánk 80 í'-o~ hozassalg op.: 68-70^ör.

az Xgy kapott vegyületet ez (a) megjegyzésben leirtek szerint 2-aetil-tetrehidropiron-4-onnal reegált®tjük. A kővetkező vegyületeket kepjukt (2B ü, 43E) -4-hidrox i -2-ae t il-4-( 3-/ne f t-2-i 1-aetox !/-5-/trifluor-iaetil/-f oniD-tetrehidropirán (kevésbé poláros Izomer), ölejós anyag, hozsai 18 ’ | (2 3R, 4310 -4-hidrox i-S-me t il-4- (J-/ns ft-2-il-me t oxl/-5-/trifluor-®atÍl/-fenll)-tetr®hi<lropirán (polároeabb izomer), olajos enysg, hozatal 12 (i) / termék NICR spektrumának jellemző vonalai (CDCl^)t

1,1 (d, 3H), 1,6 (a, 2H), 2,3 (a, 2H), 2,9 (s, JR), 3,4 (a, 2H), 5,9 (a, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 10H).

(j) Alkilezőszerként etil-jodidot használunk· ····

- 97 A tcrsék WB spektrumának jellemző vonala 1 (CDCl^)i

0,9 (t, 5H), 1,1 (d, 5H), 1,6-1,9 (a, 2H), 2,5 (a, 2H), 5,0 (1, 2H), >,4 (®. 2H), 5,9 (*, UO, 5,2 (s, 2H), 7,2-7,8 (a, 10H).

(k) Alkilezőezerként ellil-brosidot használunk.

a termék NMR spektrumának jellegiő vonelei (CTjCIj)i

1,2 (d, 5H), 1,6 (®. 1H), 2,0 (a, 5H), 5,6 (ο, 2H), 5,95-4,1 (a, 5H), 5,1 (®, 1H), 5,2-5,5 (a, 5H), 5,8 (m, 1H), 6,9-7,9 (a, 10H).

A kiindulási & nyégként felhasznált ( 2R:,4í5R)-4-(5-/7-f luor-nef t-2-ll-tcetoxl/-fenll)-4-hidr=>xi-2-ae ti 1-fcetrs hidropiránt a következőképpen állítjuk élőt

5-fíró^fenolt ez 5· példában leírtak szerint benzll-broaiddel reagáltatünk. Fehér szilárd anyagként 3-(ben»ll-oxi) -bróa-bemolt kapunk 97 ^--os hozassál.

ázután az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál közöltek szerint 10,5 g 5*(beniil-oxi)-bróm-beszolból Grignard reagenst készítünk, és e reagenshez 2,28 g 2-aetil-tetrehidro-pirau-4-ont adunk, a reá ke lééi egyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, sajd 2 N vizes sósé velős ttel megsavegyítjük, és etil-acetáttel extrehaljuk. k térnéket osslopkroMtogref éléssel tisztítjuk, eluálószérként 10t5 téríogetarányu toluol ι etil-ecetét elegyet használunk. A következő vegyi*leteket kapjuk*

2,45 g (41 ) (2h8,4í®)-4-(5-/boasll-oxl/*fenll)-4-hídroxi-2-®etíl-tetr®hidropiirán (kevésbé poláros Izomer), olajom enyeg,

RüR spektrum vonalai (CDClj)i 1,2 (d, 5«), 1,6-1,8 (®, W, 2,0-2,2 (m, 1H), 5,9-4,1 (m, 3H), 5,1 (s, 2H),

6.85-7,45 (ο, 9Η).

(2 sa ,4£S) -4- (>/ben« il-αχ i/-fe ni 1) -4-bidrox i-2-ae tll-tetrahidroplrán (1,58 g, 23 %, polárosabb Izomer), olajos anyag·

MS spektrum v -nalai (CDCl_J?)i 1,2 (d, 58), 1,6-2,05 (a, 4H), 2,5-2,45 (a, 1H), 3»3-5·5 (a, 2H), 3.9-4,0 (β, 1H),

5,1 (a, 2H), 6,9-7.5 (·♦ 9H).

a fenti reakciókat magi máé teljük, majd 5.1 g (2H'í.-,48·)-izomor, 0,5 g 10 tömeg %-os palládlum/eeontszén katalizátor éa 1OO ml etenol «legyét 15 órán át hidrogén atmoszférában kever j ik. A reakcióelegyet szűrjük, ée a az rletet bepároljuk. Fehér szilárd anyagként 3 8 (84 (2R8,4SE)-4-hidröxÍ-4-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-tetrohidropiránt ka púnk.

0,6 g igy kapott vegyületet «» 5· példában leírtak szerint o,76 g 2-(bróa-metll)-7-fluoi>.n®ftallnnel reagáltatunk. 0,83 g (79 J kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj forrnájáben.

NMS spektrum vonalai (CDClj)t 1,2 (d, 3H), 1,6-1,75 (m, 4H), 2,05-2,2 (a, 1H), 4,0 (m, 5), 5,25 (®, 2H). 6,9-7,9 (β, 10H).

(1) Alkilozószerként »llil-bromidot használunk.

a termék BMR spektrumának jellemző vonalai (ODClj)i

1,15 (d, 3»), 1,6-2,05 (a, 4H), 3,6 (m, 2H), 3,85-4,1 (m, *H), 5,05-5,3 (m, 4h), 5,75-5,95 («. líi). 6,9-7,9 (a, 9H).

A kiindulási enyágként felhasznált (2RS,4SH)-4-(3-/6,7-dif luor-naf t-2-il-aetoxl/-f enll )-4-hidroxi-2 -aa til-t® trehidropiránt a következőképpen állítjuk elől

0,3 g (2H0,4SR)-4«4iidrozi-4-(3-hldroxi-fonil)-2-a»til-tatrahidropiránt az 5. példában leírtak szerint 0,41 g 2-(bró»-®etil)-6,7-<iifluox’-naf tál innal reagáltatunk. Olajos • · · ·

- 99 a ny égként 0,35 g (60 t-U kívánt kiindulási anyagot kapunk*

KW spektrum vonalai (COClj)i 1,2 (d, JH), 1,55-1,8 (», 48), 2,0-2,2 (a, 1H), 3,9 (a, 3H), 5,2 (s, 2H) , 6,9-7,8 (m, 98)· (a) Alkilezőszerként etil-jodidot, bázisként káliua-hidroxidot, oldószerként pedig diaetil-ssulfoxidot használunk, és a reakciót a 15· p Idához fűzött («) megjegyzés 5« bekezdésében leírtak szerint végezzük· a termék JStfH spektrunána k jellemső vonalai (CDCl^)i

1,2 (a, 58), 1,5 (t, 310, 1,9 (a, 2H), 2,9 (a, 2ií), 3,85 (a, 3ü), 5,2 (e, 2H), 6,18 (a, 2H), 6,85 (a, UO, 7,5 (a, 310, 7,87 (a, 411).

45» példa ás 5* példában Isirt eljárással állítjuk old a X* táblázatban felsorolt (lg) általános képletű vegyületeket a megfelelő fenolok és alkil-broaldok reá be lójával· • · · ·

- 100

© ©3

Ό « f*4 O

·«

- 101 Megjegyzések a λ· táblázathoz:

(a) 4 tárnék iöB spektrumának jellemző vonalai (GDGlj):

1,2 (d, 38), 1,55 (, 28), 1,95 («» 2*0, 2,95 (a, 38), 3,9 (a, 38), 5,25 (a, 28), 6,9-7,9 (®, 108).

a kiindulási anyagként felhasznált (280,468)-4-(3-hídroxi-fenil)-4-metoxi-2-metil-tetrehidrop iránt a következőképpen állítjuk elő:

1,22 g (28S,4Slí)-4-(3-/benzll-axÍ/-fenil)-4-hidr@xl-2-oetil-teürehidropiránt (a 44· példához fűzött /k/ aegjegyzésben leírtak szerint előállított vagyaiét) 3* példában le· irtok szerint 0,5 al metil-jodiddal reagáltatünk. Olajos anyag formájában 0,84· g (66 χ) (28^,468 )-4-(>-/benzíl«oxi/-fenil)-4-me toxi-2-me ti1-tetrehidropiránt ka púnk· >zc a vegyületet e 44. példához fűzött (k) megjegyzésben leírtak szerint Mdrogenolizáljuk. olajos anyag formájában 0,49 g (82 0 kívánt kiindulási anyagot kapunk.

liMH spektrum vonalai (GDCl^): 1,2 (d, 38), 1,52-1,65 (n, 18), 1,92-2,03 (a, 38), 3,0 (s, 38), 3,87-3,97 (n, 38),

5,36 (s, 18), 6,73-7,27 (n, 48).

(b) n termék Bí/B spektrumának jellemző vonalai (0001^):

1,15 (d, 38), 1,6 (t, 18), 1,9 (m, 18), 2,3 (t, 28), 2,85 (a, 38), 3,35 (m, 28), 3,9 (d, 18), 5,2 (a, 28), 6,9-7,9 (a, 108).

á kiindulási anyagként felhasznált (288,488)-4-(3.hidroucWeniD-á-metoxi-ő-metil-tetrehidropiránt az (a) megjegyz&en leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 1,38 g (2MÜ,4&0-4-(3-/beuzíl-Qxi/-f onil)-4-hídroxi-2-swtil-tetrahidropiranból indulunk ki. 0,52 g (50 ) kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj fonaójábau.

- 1ο2 (c) .·.· tex-mék o.üí spektx'usanek Jel Leeső vonaléi (CDClj) I 1*05 (t, 38), 1*2 (d* 58), 1,55 (t, 18), 1*9 (a* M), 3*05 (<1* 28), 3*9 (®, 38), 5*2 (fi* 28) * 6,9-7,05 (m, 38), 7,1-7,3 (m, 2a), 7,4-7,5 (»* 2H), 7*8 (&* 38)·

A kiindulási anyagként felhasznált (2R0,4GR)-4—etoxi-4-(3-hidroxi-fenil)-e-eetil-tetrahidropiránt az (a) megjegyzés^, ben leírtak szerint állítjuk elő, ezzel a különbcéggel, hogy matil-jodid helyett etil-jodidot használunk· ol<joa kiindulási enysgot 52 -os hozammal kapjuk·

Lfilt spektrum vonalai (CIXl^)i 1,1 (t, 38), 1,2 (d, 38)*

1,5—1,65 (®, 2u) , 1,>—2,0 (m, 211), y,l (a, 28), 3,9 (®, 38), 6,75-7,25 (x, 48)· (d) A termék BÍR spektrumának jellemző vonalai t

1,2 (d, 38), 1,5 (®, 28), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (e, 38), 2*95 (s, 38), 3,9 (m, 38), 5,2 (s, 28), 6,>7,35 (a, 108).

(e) A termék NME spektrumának jellemző vonalai (GLCl^) ι 1*15 (d* 38), 1,6-2,0 (η, 28), 2,35 (», 28), 2*5 (a* 38), 2*85 (β, 3B), 3,4 (m, 28), 3,9 (a, 18), 5,2 (a, 28), 6,9-7,3 (a, 10H) .

(i> A termék 8MR spektrumánál: jellemző vonalai (0X1^)»

1,1 (t, 3-), 1,2 (d, 28), 1,5-1,6 (a, 18), 1,9-2,0 (a, J;*),

2,5 (z* 38), 3,0-3,1 (®, 2H), 3*9 (a, 38), 5,2 (s* 28), 6,9-7*35 (a, 108)· (g) « térnék Wl spektrumának jellemző vonalai (cxi^)i 1,20 (d, 3-1), 1.54 (a, 18), 1,36-1,93 (a, 3x1), 2*96 (e, 38), 3,34-3,91 U, A, 5,2 (s, 2u), 0,65 (a, 18), 6,73 (®, 18), 6*85 (a* 18), 7,1-7,9 (®, 68)· (h) .. torsék iíLüi spektrumának jellemző vonalai (CXl^)i

1,16 (d, 38), 1,61 (dd, 18), 1,90 (m* 18), 2,2-2,37 (m, 28),

- 103 *

2,88 (β, 310, 5,5-3,42 (β, 28), 3,9-3,99 («, 18), 3,21 (β, 28), 6,69 («, 18), 6,77 (»> 18), 6,87 (h, 18), 7,1-7,9 (·, 68).

(1) η termék SMR spektrumán®k jellemző vonalai (CDCl^)t

1,10 (t, 3*0, 1,23 (d, 38), 1,52 (dd, 18), 1,84-2,01 (», 38), 3,06 (q, 2.·:), 3,31-4,01 (m, >fí), 5,20 (a, 28), 6,63 («♦ 18), 6,72 (m, 18). 7,2-7,9 (m, 68).

á kiindulási anyagként felhasznált (2ité,4üR)-4-etoxi—4•(5-fluox-3-hidroxi-fenil)-2-«a til-tetrahidropiránt a köve t késő képpen állítjuk elől á 3. példa kiindulási auyag előállítását ismertető részében leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel,hogy a diasztereoizomereket ne; különítjük el egymástól.

4.5 g igy kapott izomer elegyet a 15· példához fűzött (e) megjegyzés 3· bekezdésében leírta« szerint etll-jodiddal reagálhatunk, majd a termékből kromatogrsfálássál elkülönítjük az izomereket. ..luálósserkéut 19 il térfog®bárányu toxuol > etil-®cetét elegyet használunk. ** következő vegyületeket kapjuk»

0,7 g (14. ) (28G,4dtt)-4-(3-/bensil-oxi/-5-fluor-fenil)-4-etoxi-2-®etll-tet3»hldropirán (kevésbé poláros izomer), olajos anyag, és

2.6 g (52 . ) (2óxí_f4oA)-4-(5-/benzil-axi/-5-íluor-fonil)-4-etoxi-2-ae t ί 1-tét re hidro pírén (polaroaabb izomer), olajoz anyag· a 44. példához fűzött (k) megjegyzésben leírtak szerint hidrogenoliaáljuc; a kevésbé poláros izomert. 0,52 g (96 !

kívánt kiindulási anyagot kapunk olaj formájában.

Mffi. spektrum vonalai (CWl^)i 1,1 (m. 68), 1,54 (dd, 18),

1,34-2,04 (m, 38), 3,15 k, 28), 3,32-4,04 (m, 38), 6,47 («, 18), 6,63-o,77 <m, 8i).

- 1υ4 (j) a termék spektrumúmé: jellemző vonaléi (G’x i^)i

1,2 (d, 3H), 1,5p (b, 1H), 1,9 (m. 3*0, *>₉Q (a, 3H), 3,9 (a, 3*0, 5,3 (β, 2H), 7,1-7,3 (®, W, 7,4-7,55 (», 28), 7,8-7,9 (m, 3h) ·

A kiindulási anyagként felhasznált (2h ,4u )-4-(3-hidroxi-5-/tri£lüor-mebi V-í'enil) -4-ae toxi-2-ö· t11- tat rshidropiránt e követkésőképpen állítjuk elől á 15· példához fűzött (e) megjegyzés második bekezdésében leírtak szerint járunk el, azzal e különbséggel, hogy 8,3 g

3-(benzil-oxl)-5-(trifluor-aetil)-króm-benzolból indulunk ki, éü tetrehidrcpiren-á-on helyett 2-metil-tetrehidropirsn-4-ont használunk· következő vegyületeket kapjuki (28^,431; )-4-(3-/banzil«oxi/-5-/ trif luor-me tll/-fenl D-4-hidroxl-2-metil-tetrehldroplrán (kevésbé poláros izomer, olajos anyag), hozami 1,44 g (16 0·

NMk spektrum vonaléi (C£Cl^)i 1,25 (d, 3«), 3,95 (m, 3*0,

5,1 (a, 2)0, 7,0-7,5 (η, &0.

(2 oh ,4ok v) -4- (>-/benz il-cxi/-5-/ trif luor-me 111/ -feni 1) -4* -hidroxi-Ő-oetil-tetrehidropixán (polárossbb izoaer, olajos anyag), hozam: 2,66 g (36 x)· iW spektrum vonelal (CWlj): 1,2 (d, 3ü), 1,6-2,1 (a, 3h), 2,2-2,4 (a, 2H), 3,4 (®, 28), 3,9-4,05 (a, UO, 5,1 (e, 210, 7,15-7,5 (m. ÓH)·

1,4 g, s fentiek szerint kapott (288 ,4&0-1 senort a 3« példában ismerte tett körülmények között se til-jo óiddal reágélte tank* Olajos anyagként u,9 g (68 ) (2jtö,4£&)-4-(5”/bensil~ -oxi/-5-/tril’luor-ae bil/-£enil)-4-ae tox L-2-eetll-tetrohidropiránt kapunk· hidi spektrum vonalai (CáGl^) i 1,2 (d, 3H), 1,55 (a, 18), • «

- 105 -

1,85-2,0 (a, 3H), 2,95 (β, 38), 5,8-4,0 (n, 3tí), 5,1 (ο, 28),

7,1-7,5 (». 8H) · az így kapott vegyületet a 44« példához fűzött (k) □eljegyzésben leírtak szerint hidrogenulizáljuk· olilárd ©nyag formájábsn 0,63 g (90 ) kívánt kiindulási anyagot kapunk.

AL··. spektrum vonalai (CDQl^)i 1,2 (d, 3H), 1,6 (m,

2H), 2,0 (m, 3H), 3.o (a, 5H), 3.85-4,0 (m, JH), 7.0-7,2 (a, 5*0.

(k) termék Műt spektrumának jellemző vonalai (CDCl^)i

1,2 (d, 3H), 1,65 (*, 18), 1,9-2,05 (m, Ifi), 2,55 (m, 2fi),

2,9 (a, 5H), 3,35 (®, 211), 5,95 (a, 1H), 5,5 (·. 2H), 7,1-7.9 (a, 9H)· a kiindulási anyagként felhasznált (2 SR,488)-4-( 5-hidroxi-5-/ trif luor-me til/-f enll)-4-me toxi-2-aetil-tetrehidroplránt a (j) megjegyzés utolsó két bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbségei, hogy e polároeebb (28h,4Uii)-lzomerbŐl indulunk ki· hldroxl vegyülő tét olajos anyagként kapjuk 88 :r—os hozammal.

ML· spektrum vonalai (CKl^) i 1,25 (m, JH), 1,6-1,8 (a, 18), 1.9-2,1 (18), 2,35 («. 28), 2,9 (e, Jh), 5.4 (a. 28), 3,95-4,1 (a, 1..), 7,3-7,2 (m, 58).

(l) a termék Mát spektrumának jellemző vonalai (GDCl^)t

1.1 (t, 58), 1,2 (d, 58), 1,55 (m, 18), 1,9-2,05 (a, 58),

3.1 (m, 28), 3,9 (m, 38), 5,23 (s, 28), 7,1-7,9 (m, 9H).

a kiindulási anyagként felhasznált (2Ro,48R)-4-etoxi-4- (3-hidroxi-5-/ tr i f luor-ae til/-f eni 1) -2-me t il-te tra hidropiránt a (j) megjegyzés utoleó kát bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy metll-jodid helyett etil-jodidot használunk· * kívánt kiindulási anyagot olaj formájában 56 hozammal kapjuk· ·· ·· • · • ··· • · ··· ·· — 106 —

RMR spektrum romiéi (cnci^)t 1*1-1 *3 (a, 68), 1*55 (a* 1H) * 1*9-2*05 (a* 3«)» 3*05-3,2 (a* 28) * 3*85-4*05 (* >H), 5*65 (n* 18)* 7*0—7*2 (a* JH)· (a) a termék SS® spektrumának jellemző vonal*! (Cici^)i

1,2 (d* 38), 1*55 (a, 28), l*9-2*0 (a* 28), 2*5 (s, 3H), 2*95 (fi, 38), 3*85 (a, >8), 5*25 (s* 28)* 7,1-7,9 (a, 98)·

46. példa

As 5« példában la irtok szerint járunk el* eszel a különbséggel* hogy (2RS,4fíR)-4-atoxi-4-(5-fluor-3-hidroxi-fenil)-2-matil-totrahidropiránbél indulunk ki· Olajos anyagként (2Rw*4SR)-4-atoxi-4-(5-fluor—3-/3—fenil-^rop-2-inil»oxi/-fenil)-2-metil-totxahidropiránt kapunk 41 x—os hosamsal*

EMB spektrua vonalai (CŰCl^)i 1,1-1,2 (η* 68), 1,46-1*59 (a, 28)* 1*87-2,0 (a, 28), 3*11 (q, 28), 3*86-3*96 (a* 38), 4*90 (s* 28)* 6,6-6,8 (a* 28), 6,87 (s* 18), 7*25-7*45 (a* 58)· <7. példa

As 5« példában lairtok szerint járunk el, essal s különbséggel* hogy (2SR,4SR)-4-etoxi-4-(5*fluor*3-hidroxi-fenil)

-2-aetil-tetxahidropiránból indulunk ki* Olajos anyagként (2SR,4íiR)-4-etoxi-4-(5-fluor->/^fenll-prop-2-inil-oxl/-fa nil)-2-metil-tetrshidropiránt kapunk 61 :<-oe hozásnál· m spektrua vonalai (CDCl_?)t 1*01 (t* >8), 1*18 (d, 38), 1,6? (a* 18), 1,96 (a, 18), 2*>1 (a, 28), >*07 (1* 28), 3*36—3*47 (a, 2H), 3,92-3,96 (a* 18), 4,91 (·* 28), 6,67-6*82 (a* 28), 6*91 (s* 18), 7,25-7*45 (a* 58).

A kiindulási anyagként felhasznált (2SR*4SR)-4-etoxi-4-(5-flaor-3-hidroxÍ-feníl)-2-®etil-fcetrahidropiránt a követ kezőképpen állítjuk elől

-107-

2,6 g (2SR,4SR)-4-(3-/benzíl-oxl/-5-£lücs.'-fenil)-4-etoxi-2-aetil-tetrahldropírán (a 45· példához fűzött /1/ aegJegyzés szerint «leállított vegyület) 25 »1 etenollsl készített oldatát 0,26 g 10 tömeg %-os pelládiua/csontszén katalizátor Jelenlétében hidrogénezzük· Az «legyet «zűrjük, ée a stűrletat bepároljuk· Olajos anyagként 1,69 g (89 %) kívánt kiindulási anyagot kopunk·

W epektrun vonalai (CDCl^)t 1,04 (t, 3H), 1,21 (d, 3K), 1,69 (dd, 1H), l_t$a (η, IH), 2,21-2,4 (a, 2H), J,12 (¢, 2H), 3,3-5,55 (η, 2H), 3,98 (a, Ul), 6,51 (η, 1H), 6,7 (n, Ifi), 6,77 (a, lü).

48· példa

1,14 g 4-(3«/bensil-ozi/-fenil)-4-hÍdroxi-2,2-dÍaotil-tetrehidropiránt a 3· példában leírtak szerint ,25 ®1 netil-Jodíddal reagáltatünk. Olajos anyagként 1,06 g (89 ) 4-(5-/be nzi l-oxi/-£enil) -4-ae toxi-2,2-dine t il-tetrehidroplránt ka púnk.

KMR spektrua vonalai (CBClj)i 1,18 (s, 3H), 1,45 (a, 3S), 1,71 (d, 1H), 1,93-2,05 (η, 3H), 2,92 (a, 3H), 3,66-3,77 (a, Ifi), 3,94-4,10 (η, 1H), 5,07 (a, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (d, Ifi), 7,02 (a, 1H), 7,15-7,46 (η, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-/ben«il-oxi/-fenil)-4-hidroxí-2,2-dinetíl-tetrahidrop iránt a következőképpen állítjuk elől

2,72 g 2,3-dihldro-2,2«dinetÍl-pixen-4-on (J. Oyg. Chan. 687 /1963/), 0,2? g 10 töneg %-o« pelládiun/osontazén katalizátor és 80 al etanoi elegyét 6 érán át hidrogén a tnoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepárolJak. folyékony anyagként 2,05 g (74 ) 2,2-dinetil-tetrahldropirsn-4-ont kapunk*

- 108 Infravörös spektrum jellemző sávját 1730 cm*¹ (C«).

1,54 g 5-(beuzil-oxÍ)-br6m-benBolt a 3. példa kiindnIdol anyag előálltkását ismertető részének 2.bekezdésében leietek szerint 0,65 g 2,2-dimetil-totrahidropiron-4-ounsl reagál tatunk. Olajos anyagként 1,14 g (72 .*) 4-(5-/benzil-cxi/-f enil) -4-hidroxi-2, 2-dltte til-te trehidropiránt ka pont.

m spektrum voaalsi (CDCl^t 1,20 (a, 38), 1,50 (a,

38), 1,52 (m, IS), 1,57-1,73 (a, IS), 1,73-1,85 (d, 28), 2,08-2,27 (η, IS), 5,70*5,85 (m, IS), 4,09-4,24 (dt, 18), 5,08 (8, 28), 6,88 (dd, IS), 7,07 (d, 18), 7,14 (t, 18), 7,22-7,50 (a, 6H)>

44» példa

0,245 g 2-(bré»-metil)-naftalint az 5· példában leírtak szerint 0,25 g 4-(3-hidroxi-fenil)-4-<a0toxl-2,2-dimetil-tatrehidropiráanal reagáltatunk* Olajos anyagként 0,58 g (95 %)

4-metoxi-2,2-dimetil-4-(5-/naft-2-il-eietoxi/-fenil)-tetrehidro. piránt kapunk.

Mid spektrum vonalai (CDCl^)i 1,17 (s, 58), 1,45 (a,

58), 1,60 (d, 18), 1,96-2,04 (m, 58), 2,92 (s, 58), 5,71 (n, 18), 4,06 (a, 18), 5,24 (β, 2H), 6,92 (m, 18), 6,97 (a, 18), 7,0 (t, 18), 7,28 (t, 1H), 7,46-7,57 (», 58), 7,82-7,89 (η, 4H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(J-hidroxi-fenil)-4-aetoxi-2,2-dlmetil-tetrehidropiránt a kővetkezőképpen állítjuk elől

1,06 g 4-(3-/benzÍl-oxi/-£enil)-4-esetoxÍ-2,2-dlmetil-tetrohidropirán, 0,44 g 10 tömeg .«-os pslládiu^osontsoén katalizátor és 45 ml izopropanol elegyét 5 Ma át hidrogén atmoszférában keverjük. A reekoiőelegyet szűrjük, és a ssürletat bepároljuk· 0,74 g (96 ^e) kívánt kiindulási anyagot kapunk, •alt további tisztítás nélkül használunk fel* ·· ·· • · · • · · · ····

109

50. Példa

0,23 6 7-fluor-2-(bráM-iBetil)-«aft81int bi 5. példában leírtak eeerlnt 4-04kidroxi«fonll)-4»BitQxl-2,2«41aetll-tobrehldropiréanal (0,21 g) reagáltatank· Olajat termékként

0,35 g (86 %) 4-(3-/7-fluor-n8ft-2-ll-metoxV-fonll)-4-cietoxi-2,2-dimetil-tetrehidroplránt kapnak·

BMR apótokra· vonalai (CDClj)i 1,2 (a, 36), 1,49 (a, 3H), 1,69-1,75 (d, 1H), 1,9-2,1 (a, 3«), 2,95 (·. 3»), 3,65-3,75 (a, Ifi), 3,9-4,1 (a, 1H), 5,25 (·, 2H), 6,9-7,9 (», 1®.

a >· példában leírt átjárásnál állítják ölő a XI. táblása tban felsorolt (Xh) általános képletű vegyületeket e megfelelő alkoholok és alkll-helogoáldok rookoiójávnl·

XI. táblásak ílh) UflAtn. Kanta wrvül«t»k

á vogyü- 2 let sor*» ár asáaa	B1	R	Op.’c	Hona a %	Mogjogyttés
1«	1,3-fenilén-	Mo	o-fít	olaj	83	(a)
2·	1,3-fenllén-	Mi	S—ők	olaj	71	(b)
3·	1,3-fonllén-	St	a-b‘t	olaj	63	(o)
4·	1,3-fonilén-	allll	«B&t	01® j	67	(d)
5·	5-fluor-1,3-fenilén-	MO	o-B’t	olaj	39	(·)
6·	5—fluor—1,3—fentién—	81111	O-3t	olaj	84	(f)
7.	5-fluor-l, 3-fo allén-	ollll	B—bt	olaj	18	(g)
8<	5—(trifluor-sefcil)-1,3-fe nilén-	allll	a-Xt	olaj	28	(h)
9·	1,3-fonllé»-	Me	MiPr	olaj	72	(1)
10·	1,3-fenilén-	Mo	fl-»Pr	olaj	65	(4)
11·	1,3-fenilén-	allll	a-atr	olaj	65	(k)

: .: . . · : . · ,· ;··.

···· .:. .:.. ··

- 110 -

A vegyült t s áresése	AT2	B1	R	Op.öC	Hősen %	Meg· jegysée
12.	1,3-fenilén—	ami	B—nRr	olaj	69	(1)
13.	5-fluor-l,3-fenilén-	He	o-nPr	©Uj	48	()
14.	5-f luor-1,3-<· allén·	ka	fí-nftr	•Uj	53	(n)
15.	5-fluor-l,3-£eniléi>>	aUil		©lej	48	(o)
16.	5-fluor-l,3-feniléia-	•Ilii	8_nrr	©Uj	64	(p)

Megjegyzések e XI. táblása thos:

(a) Alkilesőszerként aetil-jodidot hessnálunk.

A termék KHB spektrumán® j«ll©aső vonalai (CDClj)i

0.9 (*. 3H), 1,2-2,1 (β, 6H), 2,9 (s, JH), 5,65 («. 1H), 3,9 (®t 2H). 5.2 (a, 2H), 6,9-7.9 («. UH).

A kiindulási anyagként falbaesnált (2R8,4Bi)-2-stil-4-hidraxi-4-(3-/naft-2-il-Q»toxi/-feni l)-t©trehidropiránt a 44. példához fttiott (a) megjegyzésben lelitek szerint állitjuk •15, ássál a különbséggel. hogy 2-metíl-t©trehidropiran~4-on helyett 3-etil-tetrehidropíran-4-ont (Chem. Bar. 88. 1055 /1955/) haasnálunk· A következő vegyületeket «cepjuk:

(2HS.4SR)-2-©til-4-hidroxi-4-(3-/naft-2-il-aetoxi/-f·niU-tetrehidroplrán (kevésbé poláros lsoasr, eaelyben a 2-es helyzetű etilcsoport és a 4-aa helyzetű hidroxilcsoport egymáshoz viszonyítva transz konfigurációban helyezkedik el), op·: 35-87°C, hősen: 26 (2sR^ffi)-2-etil-4-hidroxi-M>/n8ft-2-ll-aetoxi/-feuil)-tetrehidropirán (poléroeabb isoner, amelyben a 2-as helyzetű etilcsopcrt ét a 4-es helyzetű hldroxilceoport egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációban hslyeskadik ©1)| hősen: pl %, op.« 75-75¾.

* 111 - (b) A termék STMS spektrumának jellomső vonalai (crcij)i 0.9 (t, 3«), 1,2-2,5 (b. 6H). 2.65 (». 5H), 5.15 (n, W. 3.4 («» lH)_t 5.95 (*» 1H). 5.2 (a, 2H), 6.9-7.9 («, UH)·

Kiindulási anyagként as (s) megjegyzésben leírtak szerint előállított (2SH,4SR)-izoBert hessnáljuk· (c) AlkilosÖaserként otil-jodidot haasnálunk*

A tárnék NMR spoktmnának joUoaső vonalai (CDClj) t

0,9-2,05 (b, 12H), 5,1 (<, 2fí). 5.7 (b, 1H). 5.9 (a. 211), 5.25 (s, 2H). 6,9-7.9 (η. UH)· (d) Alkilesőazerként allil-bronidot használunk·

A térnék spektrumának Jellanső vonalai (CEClj)i 0.95 (t, 5H). 1.4-2,1 (η, 6H), 5.6 (·. 2H), 5.65 (a, 1H), 3.9 (η, 2H). 5.1*5.3 (», 4H). 5.75-5.95 (a. IH). 6,9-7.9 (a, UH)· (a) AlkilosÖsserként notil-jodidot használunk.

A termék RMH spektrumának jelleaző vonalai (CDClj)i

0.9 (t, 3H). 1.4-2.0 (a, 6H). 2.9 (·. 3»), 5,4 (b, 2fí), 5.95 (B. 1H), 5.2 (»» 2H), 6,65-7.9 (m, 10H).

A kiindulási anyagként felhasznált (2R£>,4SK)-2-otil-4—( 5-f luor-3-/naf t-2-il-me t oxi/-f enil )-4~hidroxi-te trahldropiránt a 44· példához fűzött (a) megjagysésben leírté k szerint állítjuk elő, aszal a különbséggé 1, hogy 5-fluor-5-(neft-2-il-®otori)-brón-benzolt és 2-etil-totrahidroplran-4-ont használunk fel· A követ késő vegyületeket kapjuk* (2B8 ,4SK) -2-0 til-4-( 5-fluor-5-/naf b-2-il-ne toxi/-feni 1) -4-hidroxl-tetrshidxofurán (kevésbé poláros izoner, olajos anyag), hassal 15 %| és (2SS, 4SS)-2-e til-4-( 5-f luor-5-/naft-2-il-eetoxi/-f enil) -4-hidroxi-totrshidrofurán (polárosabb isomr, olajos anyag), botsai 12 %· • ·

- 112 - (f) AlkilssőezertSnt allil-broaidot használunk*

A tennék IMR spektmaának jelleraső vonalai (CDCl^)t

0.9 (t, 3H). 1.5 (η. 4H), 1.9 (η. 2H), 5.6 (a. 2K). 5.7 (a, 1H). 5.9 (η. 2H), 5.2 (β, 4H), 5.34 (a. 1H). 6.6-7.9 (a. 1ŰH).

(g) Alkilosőszerként allil-broaldob hess nálunk*

A termék spektxuaának jallcaző vonalai (CXl^)i

0.9 <*» 5H). 1.4 (a. 28). 1.65 (a. Ifi), 1.95 (». 1H), 2.28 (a. 2H). 5.0-5.4 (a. 2H). 5.5 (a. 2fí). 5»9 (». IB), 5.05 (». 2H),

5.2 (a. 2H). 5.7 (a. Ifi). 6.6-7.9 (n. 10B).

Kiindulási anyagként as (e) megjegyzésben leírtak szerint kapott (2SR.48R)*isoaert használjuk fel* (h) Alkilezőszerként allil-bromidot hassnálunk.

A térnék KMH spektrunána k jellemző vonalai (GDClj)t

0.95 (t₉ 3H)_t 1.4-2.1 (a, 8H), 5,6 (a, lfí), 3.9 (ο. 211). 5,2 (a. 2H). 5.8 (a, UH, 5.5 (e, 2H). 7.1-7.9 (a. 1QK).

A kiindulási anyagként felhasznált (2RS,4aR)-2-etíl-4-Mdroxi-4*(5-/naf t-2-il-netox i/-5-/ trif luor-ee til/-fenil) -tetrahidropiránt a 44* példához fűzött (a) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő. aszal ® különbséggel, hogy

5-(neft-2-il-oetoxi)-5-(trifloor-®etil)-bró®-benzolt éa 2-otil-tetrahÍdropiren-4-ant használunk fel* -A kővetkező vegyieteket kapjuk!

(2H3.4SR) -2-e ti 1-4-hidrox i-4-( 5-/naf t-2-il-®et ex 1/-5-/trif 1 uor-ee111/-fenil)-tetrehidropIrán (kevésbé poláros izomer, olajos anyag), hosam 4 | éa (28g.4SH)-2-otil-4»hidroxi-4-(5*/uBft-2-il-aetoxÍ/-5-/trifluan»aatil/-fenil)-tetrahldropirán (polárosabb izoaer, olajos anyag), hasast 11 u (i) Alkilezősserként uatil-jodidot használunk·

- UJ

A termék WR spektrumának jellemző vonalai (CDClj) t M (t_t 3»), 1,4 (, 4H), 1,55 (A, 2H), 1,95 (a. 2H), J.O (s, 3H), 3,85 (a, JH), 5»2 (β, 2H), 7,0-7,9 (a, UH).

A kiindulási anyagként felhasznált (2it>,4.B)-4-hidroxi-4-(3-/ naft-2-il-a»toxi/-fenil)-2-x^.propiL-tetrahidroplránt a 44. példába* fűlött (a) megjegyzésben leírtak sserlnt állítjuk elő, ássál s különbséggel, hogy 2-®etil-tetrshidroplren--4· -on hely· át 2-n-propil-tetrahldroplren-4-ont (Chem· Bér· 88· 1053 /1955/) használunk. A kővetkező vegyületeket kspjukt (2R3,4SR)-4-hidrexi-4-(3-/nsft-2-il-cM!toxl/-íenll)-2-n-propil-tetrehidroplrán (kevésbé poláros izomer, olajos anyag), hosams 18 (2SÍ,4rB)-4-hidroxl-4-(3-/neft-2-il-setoxl/-fenil)-2-n-propil-tetrahidreplrán (polárosabb isomer, olajos anyag), hosamt 11 %· (j) A termék BáR spektrumának jel leeső vonalai (CDClj)i o,9 (t, 3H), 1,4 (A, 4H), 2,0-2,4 (m, 411), 2,9 (a, 2H), 3,4 (a, 2H), 3,9 (a, 1H), 5,2 (β, 2H), 7,0-7»9 (a, UH).

Kiindulási anyagként as (i) megjegyzés szerint előállított (2SR,4üB)-lzosert használjuk· (k) AlkllesŐsserként allil-bromidot használunk.

A termék KMR spektrumának Jellaaső vonalai (CLCl^)i

0.9 (>. 3H), 1,45 (a, 6H), 1,95 (a, 2H), >,6 (m, 2H), 3,9 (®, 3H), 5,2 (m, 4K), 5,8 (a, 1H), 7,0-7,9 (a, UH).

(l) a termék W spektrumának jellemző vonalai (cicij)i 0,9 (*e 3H), 1,4 (m, 4H), 1,7-1,9 (a, 2H), 2,J4 (m, 2H), 3.4 (m, 2JI), 3,5 (m, 2H), 3,9 (a, 1H), 5,1 (a, 2H), 5,2 U, 2H),

5.7 (a. 1H), 7.0-7.9 (a, UH)· (a) AlkilezŐaserként aetil-jodidot használunk· • · * • 114 A termék .W spektrumán»k jellemző vonaléi (CDCl^)t 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 4H), 1,5-1,9 (m, 4H), 3,0 (g, 3K), 3,8 (a, 5H), 5,2 (β, 2H), 6,6-7,9 (m, IC®).

A kiindulási anyagként felhassnált (21^ ,4íSR )-4-( 5-fluor-3-/n£f t-2«il-setoxi/-f eni 1) -4-hidr αχί-2-n-propil-te trehidropiránt a 44. példához fűzött (a) megjogyzéaben leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 5-fluor-3-(naft-^-il-metoxi)-bróö-benzolt és Z-n-propil-tefcrahidropiran-á-ont használunk fel. á kővetkező vegyűleteket kapjuk!

(21í3,4>i.)-4-(>íluor-Wne*t-2-il-m®toxi/-fenil)-4-hldroxi-2-»-propil-tetr®hÍdropirán (kevésbé poláros izomer, olajos anyag), hozam 17 %| éa (2SK,4ffi) -4-( 5-f luor-3-/ne£ t-2-il-me toxi/-£enil)-4-hidroxi-2-n-propil-tetráhidropirán (polárosabb Izomer, olajos anyag), hozami 10 (n) í. termék W. spektrumának jellemző vonalai (CLCl^)i 0,9 (t, JH), 1,5-1,9 U, 6H), 2,28 (m, 2H), 2,9 (a, 3H), 3,3 (»· ®), 3,9 (m, Ili), 5,2 (s, 2H), 6,6-7,9 (m_t 10H).

(o) Alkilezőeserként ellil-bromidot használunk.

á termék spektrumán»k jellemző vonalai (CLClj)i 0,9 (t, 3H), 1,4-1,9 (®, 88), 3,6 (a, 2H), 3,9 (a, >ü), 5,2 (a, 48), 5,7 (®, 3H), 6,6-7,9 (a, 10H).

(p) A tereik XíMR spektrumának Jellemző vonal®! (CDClj)i o,9 (t, 3H), 1,4 (m, 4H), 1,7-1,9 (m, 2h), 2,3 (η, 2H), 3,4 (η, 2H), 3,6 (η, 2Π), 3,94 (a, Ui), 5,1 (a, 2H), 5,2 (s, 2íí),

5,7 (a, 1H), 6,7-7,9 (a, 1CH).

53a

0,234 g 2-(brós-metil)-n®£talint az 5. példában leírtak szerint 0,2 g 4-(3-hidrox i-fe ni l)-4-metox 1-2 ,6-dlmet 11-tetrs- 115 hidropiránnel (kevésbé poláros izomer) reagálhatunk· 0,2$ g (92 p) 4-metoxl-2,6-dlast;il-4-(3-/i»ft-2-il-uetoxl/-raníl)-totrohidropiránt kepúnk| op·* 105-107¾.

A 4-(5-hidroxi-fenil)-4-me toxi-2,6-dÍme til-tetrehidropirán (kevésbén poláros izomer) kiindulási anyagot e következőképpen állítjuk elő* g 3-(bensiU>oxi)-öröm-benzol, 0,5 g magnézium és ml tetrshidrofurán melegítés kosban végzett xeegáltatásával te trahidrof uránom 5-(benzil-oxi )-fenil-«8gnéziui»-bromid oldatot állítunk elő· ás oldathoz 2,2 g 2,6-dimetil-teti‘ehidropiren-4-on 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatot adjuk, és ez elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük· Az elegyet 5°C-ra hütjük, 5 «1 jeget és 25 ml 2 N vizes sósevoldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátríum-klorld oldattal mossuk, aagnésiom-sz alfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A saradékot osslopkrometogrefálásssl tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritása toluol t etil-acetát «legyeket használunk, a 4-(3-/benzil-ox i/-f eni1) -4-hidroxi-2,6-dime t il-te t re hidrop Irán ké t izomerjét különítjük el·

2,41 g (45 ») kevésbé poláros izomert képünk.

HMR spektrum vonalai (CDCl^)t 1,2-1,3 (d, 6H), 1,6 (széles s, 1H), 1,7 (m, 4il), 3,95-4,1 («, 2H), 5,1 (β, 2K),

6,9-7,5 (m, W.

1,57 S (29 < ) polároeabb izomert kapunk.

HMR spektrum vonalai (CDCl^)* 1,2 (d, 6H), 1,55-1,9 (η, 3H), 2,5-2,4 (®, 2H), 3,3-3,5 («, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 9H).

a fentiek szerint kapott kevésbé poláros Izomert a 3*

- 116 példában ismertetett sódon metil-jodiddal reagáltatjuk· Olajos anyagként 4-(3-/benill-oxl/-fenil)-4-met0AÍ-2,6-dimetil-tatrehidropiránt kapónk 80 %-os hozammal· zt a vegyületet a 44. példához fűzött (k) megjegyzésben leírtak szerint hidrogenolizáljuk. Olajos anyagként kapjuk a kívánt kiindulási anyagot 92 >ΐ-οβ hozammal.

95· Példa

0,265 á 7^1uor-2-(bró»-setil)-naftellnt ez 5. példában leírtak szerint 0,225 S 4-(3-hidroxí-fenll)-4-metoxl-2,6-dimetil-tetiehidropiránnal (kevésbé poláros izomer) reagáltatunk. Olajos anyagként 0,37 g (93 4 4-(3-/7-fluor-nBft-2-il-metoxi/-£eníl)-4-«etoxí-2,6-dímetil-tetrahidropiránt kapunk·

WR spektrum vonalai (CXl^)i 1,2 (d, 6H), 1,5-1,6 (a, 3ü), 1,9-2,1 (d, 1H), 3,0 (s, JH), 3,85-4,05 (s, 2H), 5,2 (β, 2H), 6,8-7,9 (a, 1011).

0,5 g 7-£luox*-2-(bró»-metil)-neftallnt ez 5· példában leírtak szerint 0,45 g 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metoxi-2,6-dímetll-tetrahidropiránnsl (polárosabb izomer) reagált®tünk· 0,74 g (77 ) 4-(3-/7-fluor-naft-2-il-aetoxi/-fenil)-4-eetaxi-2,6-dÍaetÍl-tetröhidropiránt kapunk· z olajos ®nysg állás közben kristályosodik) op.1 77°c· kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-hldroxi«£eníl) -4-mtox 1-2,6-dimetil-tetxahidropiránt (polárosabb isomer) a kővetkezőképpen állítjuk elől

4- (>-/Benzi 1-ox i/-f eni 1) -4-hidrox 1-2 ,6-dime tíl-te trahidropiránt (polárosabb izomer, az 52« példa kiindulási anyag előállításár® vonatkozó részében leírt vegyület) a 5· példában ismertetett módon metíl-jodiddal reagáltatunk· Óla*

117 jós anyagként 4-(5-/benzil-oxi/-fenil)«4-aetoxi-2,6-diaetil-tetrahidropiránt kapunk 77 -ne hősemmel·

Az igy kapott vegyületet « 44. példához fűzött (k) megjegyzésben leírt eljárással hidrogenolizáljuk· A kiránt kiindulási anyagot olaj formájában topjuk 95 %-os hozammal.

55. példa

4- (5-F1 uor-5-hldrox i-f e ni 1) -4-«e t ox 1-t® tre hidrop lránt as 5· példában leírtak szerint 5-bróa-2-(bróm-mQtil)-neftslinnal reagálta tank. Olajos anyagként 4-(5-/5-bróm-nsft-2-il-motoxi/-5-fluor-fenll)-4-e»toxi-tetrshidropiránt topunk 52 ϊί-oe hozammal·

W spektrum vonalai (CDClj)i 1,3-2,1 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,75-3,90 (ο, 4H), 5,25 (a, 2*0, 6,6-3,25 (a, 9H).

A kiindulási anyagként felhassnált 5-bró»-2-(bróa-®et11)-naftalint a következőképpen állítjuk élőt ml tionil-kloridhoz 6 g 6-metil-l-naf toesavat (J· A»· Ghea. ©oc. 1857 /1941/) adunk, és as elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk· As oldat bepóriasával 6-aetll-l-nsftoil-kloridot különítünk el·

4,84 g 2-aerkspto-piridln-^-oxid-nátriumsó 50 ml bróm-triklór-metánoBl készített, I00°(—os szuszpénzlójába keverés közben a fentiek szerint kapott vegyület és 1,62 g 2,2-ezo-biszfiaobutironitril) 5 ml bróa-triklór-aetánnal készített oldatát csepegtetjük· a reakcióé le gyet 2 órán át 100°C-on tértjük, majd 16 órán át s:oba hőmérsékleten keverjük* Az elegyet metílén-klorld és viz között megoeslatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2 N vizes sóeavoldettel, 2 S vizei nátriuohidroxid oldattal, végül viszel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A ess re dákot ősz lopkr ómat ogrefálással tisztítják, eluálóezerként hexánt használunk, folyékony

118 anyagként 2,79 & (40 6) x-bróöi-6_metil-nof tallnt kapunk· g igy kapott vegyület, 0,81 g A-bróa-szukcinimld, v,C5 6 2,2*-Bzo-biaz(izobutironitril) és 25 al szén-tetraklorid elegyét 1 órán út viaszai olya tás közben forraljuk, és eközien az elegyet 275 wattos izzóval cégvilág!tjük· Az elegyet szobahónéraékletre hütjük, szűrjük, és e szürletet bepároljuk· a meredékot oszlopkrunetogrefálassel tisztítjuk, eluálószerként hexánt használunk· 0,84 g (61 A) kívánt kiindulási anyagot kapunk I op.l 11Q-114°C·

56. oá Ida

4- (5-x luor-3-hidrox i-f e ni 1) -4-me t ox i-t e tre hidr opiránt az 5» példában leírtak szerint 2-(bróm-ae tll)-4-(trifluor-aetll) -naitalinnal reagáltatunk· Olajos anyagként 4-^J-fluor-3-(5-/trif luor-ctötil/-cEf t-2-il-ae toxl) -f enlj/’-á-aetox i-tatrshidrop iránt kapunk 36 . —os hozaa»!·

MR spektrum vonalai (LZ„.-d^)i 1,8-2,0 (η, 411), 2,85 (s, 3H), 3,4-3,7 (a, 4ií), 5,25 (s, 2H), 6,75-7,0 (a, JH), 7,6-8,3 (a, 6H) ·

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(bróa-m@til)-5-(trifluor-isetil)-nafta lint 3 következőképpen állítjuk elöl

1,79 S l-bróa-6-met Ll-naf tslin 36 ml li,ü-dimetil-ecetamiddsl készített oldatához 4,41 g trifluor-ecetesv-nátriumsót, majd 3,08 g réz(X)-Jodidot edunk, és az elegyet ló órán át visszafolyatás közben forraljuk· - reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot víz és dietil-éter között magossietjük· A szerves fázist elválasztjuk, viszel ét telített vizes nátriua-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítják, majd bepároljuk· A maradékot osalopkromtografálással tisztítjuk, eluálószerként

- 119 hexánt használunk. Olajos anyag formájában 1 g (59 ) 6-asti1-1-( trifluor-metil)-naftalint kapunk.

&s igy kapott vegyületet as 55* példa utolsó bekezdésében leírtak szerint brónozsuk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióslegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk· 0,7 & (52 ) kívánt kiindulási anyagét kapunkj op.s 43-65°C.

57- példa (28,46) -4-hidro xi—2-me t il-4— (jWuaf t-2-i 1-se tox i/-fenLl)-tetrshidropirmt a 3. példában leírtak a serint metil-Jódiadal reagáltatunk· (2R,46)-4-satoxi-2-metil-4-(3-/naf t-2-il-netnxi/-fenll)-tetrahidropiránt kapunk 82 %-os hozamamli op.t 60-62®C, ZW²⁰ » -2·5° (© · 2 g/100 ni, kloroformban)·

A kiindulási anyagként felhasznált (2ii,46)-4-hidroxl-2-metll-4-(3-/naft»2-il-nstoxi/-ranil)-tetr©hidropiránt a kővetkezőképpen állítjuk élőt

34^eft-2-il-nstoxi)-bróak»benzolt a 3· példa kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtak szerint

3-(nsft-2-íl-aetoxi)-fenil-litiámmá alakítunk, ős ezt a vegyületet (-)-H-2-netil-tatrehidropiran-4-onnal (J. Az· Chem· >oc· 104· 4670 /1932/) reagáltatjuk. A következő vegyületeket kapjuk l (28,46) -4-hidroxi-2-me 111-4-( J-/naf t-2-il-me toxi/-f enil)-tetrahldropirán (kevésbé poláros izomer, amelyben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilesöpört egymáshoz viszonyiture transz konfigurációban helyezkedik el), hoz® mi 20 s, op·» 94-96°C| és (28 ,48) -4-hidrox 1-2-ne t il-4- (3-/ naf t-2-il-se t oxi/-fsnil)-tetrehidropirán (polárosabb izomer, amelyben a 2-es helyzetű metilcsoport és a 4-es helyzetű hidroxilesöpört egymáshoz viszonyítva cisz konfigurációben helyezkedik el)| hozást 22 á, • 120 ορ·ι 105-105¾ · sa> Példa (2R,4R)-4-hidrox i-2-β· t11-4-( 3-/naf t-2-H-«etoxl/-r·nlD-tetrahidroplránt a 3· példában leírtok snerint «etil-jediddei reagáltatuak. Olajos anyagként (2R,4d)-4-aetoxi-2-oatil-4-(3-/n«ft-2-il-aetoxlAfenil)-tatrahldropiránt kapunk 73 %-os hozassa!· ²⁰ « +8,5° (n » 2 g/100 «1, klorofomben) ·

NMR spektrun vonstoi (CDClj)» 1,2 (<, Jíi), 1,6-2,4 (η, 4H), 2,8 (β, 3H), 3»< (·, 2H), 3»9 (» *H). 3»2 (β, 2H),

6,9-8,0 («, IW·

0,364 g 4-®®toxi-4-(3-/na£t-2-il-eatoxi/-feuil)-tiaclklohaxán (a 2· példában feltüntetett 3· ss· vegyület), 0,344 g n-klór-parbenzoeaav és 4 ni aetílén-klorid elegyét 4 órán át ssobahőnéraéklstan keverjük· a reakoióelegyet netilén-klarid és telített vizes nátriuB-klarid oldat kötött asgoszlatjnk, á azsrws fásist elválasztjuk, tolltett vizes nátrlnn-lElürlá oldat tol soaauk, «agnésiua-ssulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk· A «aradákot osslopkroaatografálássál tisztítjuk, aluálóez érként kezdetben 4il térfogatarányu netiléo-klorid s dietil-étor elegyet, najd 4il térfogatarányu netllén-klorid i aeeton •legyet használónk. A következő vegyületeket kspjnkt

0,1 g (25 ») 4-awtoxi-4-(5-/naft-2-ll-eetoxi/-fenil)-tlaoiklohexán-l-oxid, op·» 141-142¾| és

0,1 g (25 » 4-eetexi-4-0/naft-2-ll-eetoxi/-íanil)-tiasiklobsxán-l,X-dioxÍd, op·» 110-111¾·

60. példa

A következőkben az (I) általános képlstü ve gyülekezet vagy ások gyógy asze ti lag alkalmazható sóit (a továbbiakban» hatóanyag) tártéInasó gyógyászati készítmények összetételét • ·

- 121 ·

ismertetjük·
(a) SMfcliiW
Hatóanyag	100	ag/ tabletta
hektó* (rh. ur. minőségű)	102,75	M
kxoaakaraellóz-nátrium	12,0	«
kukorica keményítő (5 tömeg/térfogét oe pép)	2,25	H
Magnésium-aztearát	5.0	w
(b) i-ablatta»
Hatóanyag	50	ag/tabletta
lektó* (fh· ^ux’« minőségű)	225,75	H
KrosskarmellÓB-nátríum	6,0	Π
Hűkor ic akt aéeyl tő	15,0	*t
loli(vÍBÍl-pirrolidou)(5 tömeg/tériogat a-
-os pép)	2,25	H
itógnézium-aztearát	5,0	H
(c) Tablettát
Hatóanyag	1,0	mg/teblatté
Hektó* (ΓΗ· uor· minőségű)	95,25	H
áros akerae 11 óz-nát rium	4,0	H
KukoricskoményitŐ (5 tömeg/térfogat -os pép)	0,75	n
Magnós! ua-sz tearát	l,u	íl
(d) Kaps*ulat
Hatóanyag	10 mg/kapszula
usktóz Uh. ~ur. minőségű)	4öd,5	π
kagnésium-sateerát	1,5	•l
te) ^o JRS/fil hetóanyamtartalmú

üatóanyeg 5,u tömeg/térf· %

8 vizes nátriua-hidroxid oldat 15,0 téri./tért. .-υ

0,1 8 vizes sósavoldet (pH 7,6 érték elérésébe*) • ·

- 122 roli(etilén-glikol) (Μ*400) 4,5 töfl»g/térf. %

Injekciós célokra elkslMs víz ad 100 % <*>

Hatóanyag 1,0 tönag/térf· %

NAtriue-foazfát (BP ninöségU) 3,6 töneg/térf. %

0,1 N vizes nátriunábidroxid oldat 15,0 térf*/térf· %

Injekciós célokra alkslnas viz ad 100 5&

(g) tottggjuMgaifh i?a mtffmlt 1a.lekció:

Hatóanyag 0,1 töneg/térf·

Nátriun-foszfát (BP ninfieégö)

Citroasav

Poli(etilén-glikol) (M«400)

Injekciós célokra alkalnas viz ad 100 %

2,26 tömg/térf · «

0,36 töneg/térf· %

3,5 töaeg/térf· % (h) 4USJUU&

Hatóanyag szerbi tán*tri óláét

Triklór*fluor-aetán

Di klór-dlfluor-sa tán (i) üűiaai

Hatóanyag zorbitán-trioleát

Tr 1 ki ór-f luor-ne tán

Diklór«dif lu or-ne tán Diklór-te trafluoxMi tán (j) Aeroszol

Hatóanyag osorbitán-trl oleát iUklór-fluor-ffietán

10,0 ag/nl

13.5

910,0

490,0

0.2

0,27

70,0

280,0

1094,0

2,5

3.3B

67.5 «» w

8/Λ w

M fflg/nl w

M

Dl klór-difiuor-metán	1066*0 eg/ml
iiklór-te trefluor-a tán	191*6	n
(k) Aeroszol
Hatóanyag	2,5 ag/Λ
Szójaleoitin	2.7	«t
Triklór-f luor-me tán	67*5	n
Diklór-tetrsfluor-etán	191*6	«
Diklór-difluor-metán	1036*0	M

A felsorolt gyógyászati készítményeket ismert gyógyszer technológiai műveletekkel állítjuk elő* A teblettákre kívánt esetben bélben oldódó bevonatot* például eellulós-eaetát-ftálát bevonatot vihetünk fel ismert módszerekkel· Az aeroszolokat adagoló szeleppel ellátott palackodba töltve hozhatjuk forgalomba· /»z aeroszolokban szerbitán-trióleát és szójelest tin helyett más szuszpendálóssereket* például ssorbitán-monooleátot* szóróitán-szeszkvioleátot* poly sorbate 3O-et* poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is felhasználhatunk.

t - 124 í ¹ satíaialakJxiűUiai&alk

1· (1) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászét Heg alkalmazható sóik - · képletben r¹ sdott esetben egy vagy több amino-, balogén-, hidroxil-, fcarboxil-, ciano-, 1-6 szénatomos slkil-, 2-6 ezénetoaos alkenil-, 2-6 szénatoaos alklnil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos slkil-tio-, 1-4 szénatomé* elkil-ezulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szalfonil-, 1-4 szénétomos slkil-omino-, di—(1—4 szénatoaos alkil)-omino-, (1-4 szénatoaos elkoxi)-karbonll-, 2-4 szénatoaos a1kenői1-, 2-4 szénatomos slkanoil-oalno-, hidrox1-(1-4 szénatomos alkil)-, fluor-(l-4 szénatoaos alkil)-, aalno-(1-4 szénétoaos alkil)-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)- és/vagy ciano-(l-4 szénatomos alkoxi-szabsz ti tuenst hordozó fenil- vagy naftilcaoportot jelent,

A¹ 1-6 szénatomos alkilén-, 5-6 ezénetoaos alkenilén-, 5-6 szénatomos alkinilé&- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilén-ceoportot jelent, ux? adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxil-, amino-, nitro-, ciano-, karbonon-, ureido-, 1-4 szénatomos alkil-, 5-4 ssénatomos alkenil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos aikil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-ezalfonll-, 1-4 szénatomos alkil-amiηο-, dl-(1-4 szénétoaos alkil)-amino-, fluoréi1-4 szénato®08 alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-ksrbonil-, 8-(1-4 szénatomon alkiD-karbamoil-, M,8-d 1-(1-4 szénatomé elkil)-ksrbamoil-, 2-4 szénatomos slkenoil-amlno-, ciano-(1-4 szénatomos alkoxi)-, karbemoll-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbon! 1-(1-4 szénatomos elkoxl)-,

125 hidroxi-(2-4 . szénátoaos ^IkiD-ömlno-, ci$no-(l-4 szénstomos 81kll)-c gino-, k®rboxi-(l-4 szénatonos alkil)-eminoés/v®gy (1-4 szénatoaoe ®lkoxi)-k8rbonll-(l-4 szénatonos 81kil-enino-csoporttel szubsztituált feailéncsoportot vegy legföljebb 5 nitrogén»toaot tartaljMBó hattegu heteroctaén-csoportot jelent,

I* jelentése hldrogénetoa, 1-6 azénatoaos alkil-, J-6 szénstomos elkenil-, J-6 szénatomcs slkinil-, cleno-(l-4 ozénetobos alkil)- vagy 2-4 szénetoaos slkanollcsoport vegy adott esetben helopéne tömmel, 1-4 szénetoaos alkilcsoporttal vegy 1-4 szénetoaos elkoxlesöpörttel szubsztituált benzoilcsöpört, és

R² és B? együtt -A²->:-A^- általános képletű csoportot alkot, amely ez A² és I? csoporthoz kapcsolódó szénatómmal együtt 4-7 tsgu ryürüt képez, ez -a²-á-a^- képletben A² és A^ azonos vegy eltérő 1-4 szénatomom elkiléncaoportot és X oxi-, tίο-, szulfinll-, ssulfonll- vegy lainocnoportot jelent, és e gyűrűhöz adott esetben l-J azonos vegy eltérő szubsztituens, éspedig hidroxi 1-, 1-4 szén?tó®os alkil-, 1-4 esénstomos alkoxi-,

3-4 ezénstoaoB alkenil-oxi- és/vegy 3-4 szénatoeos •lkinil-oxi-csoport kapcsolódhat.

2. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek ée gyógyászétilag alkaleeshető sóik - a képletben r* adott esetben egy vagy több halogén-, hldroxil-, jnrboxil-, ciano-, 1-4 szénatomom alkil-, 2-4 szénetoaos elkeni1-, 2-4 szénatomos slklnil-, 1-4 szénetoaos slkoxi-, 1-4 szénatoaos slkil-tto—, 1-4 szénétoiios alkil-szulfinll-, 1-4 • ♦· · * · • · · · · ·♦· · · · · • ··· ··»· • 126 * szénatomos alkil-ezulfonil-· 1-4 ezé» honos elkil-amino-, (1-4 szén®tonos alkod)-karbonil-, 2-4 szénatomoa alkano11-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- és/vagy fluor-(1-4 széna honos alkil) -ssubsztituanst hordozó fenti- vagy naftilcsoportot jelent, a¹ 1-6 szénabemos slkilén-, 3-6 szénahomos alkenilén-, 3-6 szén®honos síkintlén- vagy 3-6 szénatosos clkloalkllén-csoportot jelent, >r² legföljebb hárem nitrogéné bonok tartalmazó hattagú heberocikién-csoportot vagy adott esetben egy vagy két halogén-, hidroxi1-, anino-, nitro-, eleno-, kerbasoil-, 1-4 ezénatonoa alkil-, 3-4 szénatomom alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 asénatomos aldl-tio-, 1-4 szénstomos alkll-szulfinti-, 1-4 széna honos elkíl-ezulfonil-, 1-4 szénabonos aldl-eminő-, dl-(1-4 ezémtonos alkil) -anino·, fluor-(1-4 széné homo® alkil)-, (1-4 szénatomos a lkod)-karbonil-, N-fl-4 széna honos elkiD-karbsmoil-, »,ϊί-άί-(1-4 szénátonoa alkil)- karba moll-, 2-4 széna honos alkanoil-anino-, ciano-(l-4 szén» honos alkod)-, karba női 1-(1-4 szénatonos alkoxi)éa/vagy (1-4 széna honos alkod?-torboní 1-(1-4 szénrtomos ®lk oxii-szubsztltueiast hordozó feniléncsoportot jelent,

--Λ jelentése hidrogén®tóm, 1-6 széna honos alkil-*, 3-6 szénatomba alkenil-, 3*6 szénétonoa alkinil-, ciano-(l-4 szónatömés alkil)- vagy 2-4 szénahonos alkanoilcsoport rogy adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomba alkoxi-szubsztitueuat hordozó bensoilcsoport, és

R² és együtt -a²-x-a^- általános képletű csoportot alkot, amely aa A² és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 tagú gyűrűs csoportot képes, és a képletben

- 127 A² ée a^ azonos vagy eltérő M asénetomos slkilénesoportot, X pedig oxi-, tlo-, szulflnil-, szuHonilvagy isinocsoportot jelent·

3· az 1· Igénypont szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatllag elkalsezható sóik - a képletben

Ar¹ adott esetben egy vagy két esino-, fluor-, klór-, bróm-, ciano-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butH-, terc-butil-t metoxi-, astil-tio-, met11-asulfinil-, metll-ssalfonll-, difluor-oetll-, trifluor-setil-, ciano-metil-, 1-ciaηο-etil-, 2-cieno-prop-2-il·, cienc-metcxi- és/vagy 2-cisno-otoxi-szubsztituenst hordozó fonil- vagy nsft-2-il-csoportot jelent,

A¹ metilén-, 1-propenllén- vagy 1-propinilén-ceoportot Jelent,

Ar² 3,5-plridilén- vagy 3,5-pirids zinilén-cs©portot vagy adott esetben egy fluor-, hidroxi-, emlno-, nitro-, ureido-, matcxi-, metil-amino-, dimetil-aaino-, trifluor-metil-, ecet emido-, cieno-mstoxi*, 2-hidroxi-etll-emino-, ciano-ce til-eaino- vagy kerboxi-®® til-amino-azubestituenst hordozó

1,3-f enilén- vagy 1,4-fonilén-csoportot jelent, h¹ jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, allll- vagy 3» -propinil-csöpört, és .? ée együtt -A²-X-A^- általános képletű csoportot alkot, saely az a? és csoporthoz kapcsolódó szénatömmel együtt 5-7 bagu gyűrűs csoportot képez, a képletben A² etiléncsoportot, A^ mattién-, etilén- vagy trlsetiléncsoportot és £ oxi- vagy tiocsoportot jelent, és a gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubeztltuene, éspedig bidroxil-, metil-, etil-, pro• · ··· ·

- 128 pil- é»/vagy aetozicsoport kapcsolódik·

Claims (4)

1. 4» Az 1» igénypont szerinti (X) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyássetlleg slkslmszható sóik - s képletben .r¹ adott esetben egy vsgy két fluor-, klór-, bróm-, ciano-, ©etil-, etil-, terc-butil-, metil-tio-, aetil-szulfinti-, difluor-cseÜl-, trifluor-aetil- és/vagy ciano-ceetaxi-ssubsztltuenst hordozó fenil- vagy naft-2-il-csöpörtot jelent, «etilén- vagy 1-propinilén-csoportot jelent,

   Ar² 3,5-piridllén-csoportot vagy adott esetben egy fluor-, anino-, nitro-, ureido-, dinwtil-saino-, trifluor-^e til- vagy cisno-metil-amino-ezubszttittuenst hordozó 1,3-feniléne8opártó t jelent, setil-, etil- vagy ®Iliié söpörttot jelent, és

   R² és együtt -A²—általános képletű csoportot alkot, e»ly az a² és a^ cső porthoz kapcsolódó szén®tómmal együttt 5-6 tagú gyűrűs csoportot képes, a képletben a² etiléncsoportot, A^ metilén- vagy etilénésöpörtót és X oxiesoportot jelent, és e gyűrűs csoporthoz adott esettben sz X csoporthoz viszonyított eb-helyzetben ®etll- vagy ettil-ezubestitueus kapcsolódhat·
2. 5· az 1« igénypont szerinti U) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyásza6ilag elkslaazhsfcó sóik - a képletben

   4-fluor-fenil-, 2,á-difluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klónfenil-, 5,5-difclór-fenil-, 2,5-dimetil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-terc-butll-fenil-, 4-(matil-tio)»fenil-, 4-(aetilssulfinil)-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2-(cieno-mettoxl)-fenil-, 5-(cisno-aettoxi)-fenil-, 2-ciano-J-fluor-fe• · »

   - 129 * nil- vagy 2-(se ti 1-tio )-5-( trif luor-oetlD-fenil-csoportot jelent, /Λ L-proplnilén-csoportot jelent* xr² 3,5-piridilén-csoportot vagy 1,3-fenilén-, 5-fluor-l,3-feullén-* 5-aslno-l,3-fenilén-, 5-oitro-l,3-fenilén-, 5-ureido-l,3-f®nilénK, 5-(dimstll-anino)-l,3-fenilén-, 5-(trifluor-met 11)-1,J-fenilén-, 5-acetamldo-l_t3-feniléi>-, 5—(2-hidroxl-e tll-«®ino)-l,3-f colién- vagy 5-(ciano-ewtil-aalno)-l,3-fenllén-c söpör tót jelent,

   X¹ metil-, etil- vagy filmcsoportot jelent, és

   R² és R^ együtt ~Α²-ύ-Α^- általános képletű csoportot alkot* anely as A² és A^ csoporthős kapcsolódó szénétőssel együtt hattagú gyűrűs csoportot képez* a képletben A² és A^ etiléncsoportot és X oxicsoportot jelent, és a gyűrűhöz ez a csoporthoz viszonyítva a helyzetben adott esetben metil- vagy etilcsöpört kapcsolódhat.
3. 6« Az 1· Igénypont szerinti (1) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag alkaInazható sóik - a képletben ^r¹ naft-2-il-, 7-flaor-neft-2-il-, 6,7-dlfluor-aaf fe^.n.,
4. 7-aatil-nef t-2-Íl-* 7~(difluor-ee111)-naft-2-il-, 5-bró»-neft-2-il- vagy 5-(trifluor-®etil)-neft-2-11 -csoportot jelent, ζΛ setiléncsoportot jelent* l*3-fenilén-, 5-fluozwi,>»fenilén- vagy 5-(trifluor-netil)-l*5-fenilln-csoportot jelent* k'¹ setil-, etil- vagy filmcsoportot jelent* és

   R² és R^ együtt -a²-Xf-A^- általános képletű csoportot alkot* aaely az A² és A^ csoporthoz kapcsolódó szénatom»! cgyütt hattagú gyűrűs csoportot képes* s képletben • · . 130 A² ée A^ etilére söpör tót és X oxieeoportót jelent, ée a gyűrűhöz ez X ezoporthoz vlezonyitva e. helyzetben adott esetben aetll- vagy etilcsoport kapcsolódhat·