ES2542835T3 - Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, en donde: W es nitrógeno; AR es T es carbono o nitrógeno;**Fórmula** Ra5, Ra7, y Ra8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoruro; Rb4 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, CF3, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C5, alcoxi de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C5, metoxi, -Oarilo, fenilo, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, piperidinilo, -CH2piperacino, - CH2(N-metilpiperacino), -NR1R2, y -CH2NR1R2; Rb5 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, arilo, y -NR1R2, en donde Rb4 y Rb5 pueden estar unidos para formar un anillo; Rc4 se selecciona de Cl, Br, alquilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C5, -SR1, -NHSO2R1, -NR1R2; y R1, R2 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-C4 y cicloalquilo de C3-C6, en donde R1 y R2 pueden estar unidos para formar un anillo de 3-6 miembros, siempre que si Rb4 es fluoruro, fenilo, metoxi, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, -CH2piperacino, o -CH2(N-metilpiperacino), entonces Rc4 no es cloruro; si Ra7 o Ra6 es fluoruro, entonces Rc4 no es bromuro; si Rb5 es fluoruro entonces Rc4 no es cloruro; si Rc4 es cloruro o bromuro, entonces al menos uno de Rb4 o Rb5 no es hidrógeno; si T es N, entonces Rc4 no es halógeno; y si AR es**Fórmula** entonces Rc4 no es sec-butilo.

Description

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El término “tiocetona” se refiere a la estructura -Rv-C(S)-Rw-. La cetona puede estar unida a otro grupo a través de Rv
o Rw. Rv o Rw se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, o Rv o Rw pueden estar unidos parta formar un anillo de 3 a 12 miembros.
Los grupos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alcoxi”, “amino” y “amida” pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N. Los sustituyentes pueden estar ramificados para formar un heterociclo o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
Como se usa en el presente documento, un “sustituyente adecuado” se refiere a un grupo que no nulifica la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos de la invención o los intermedios útiles para prepararlos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a: alquilo, alquenilo o alquinilo de C1-22, C1-8 y C1-6; arilo de C1-6; heteroarilo de C2-5; cicloalquilo de C3-7; alcoxi de C1-22, C1-8 y C1-6; ariloxi de C6; -CN; -OH; oxo; halo; carboxi; amino, tal como -NH(alquilo de C1-22, C1-8 y C1-6), -N(alquilo de C1-22, C1-8 y C1-6)2, -NH(arilo (C6)), -N(arilo (C6))2; formilo; cetonas, tal como -CO(alquilo de C1-22, C1-8 y C1-6), -CO(arilo (C6)), ésteres, tal como -CO2(alquilo de C1-22, C1-8 y C1-6), -CO2(arilo de C6). Un experto en la materia puede elegir fácilmente un sustituyente adecuado basándose en la estabilidad y actividad farmacológica y sintética del compuesto de la invención.
El término “soporte farmacéuticamente aceptable” como se usa en el presente documento se refiere a cualquier solvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente isotónico y de retraso de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacológicamente activas se conoce bien en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o aumentadas.
El término “composición farmacéuticamente aceptable” como se usa en el presente documento se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se divulga en el presente documento formulado junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables.
El término “profármacos farmacéuticamente aceptables” como se usa en el presente documento representa esos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, en el ámbito del juicio médico razonable, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas correspondiente a una proporción beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así como las formas dipolares, donde sea posible, de los compuestos de la invención. Se proporciona una discusión en Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, y en Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia.
El término “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)” se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las composiciones presentes. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son los que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo pero no limitados a, sales de sulfato, citrato, matato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que incluyen una fracción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las composiciones presentes, que son de naturaleza ácida son capaces de formas sales básicas con varios cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, existir como estereoisómeros, tal como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término “estereoisómeros” cuando se usa en el presente documento consiste en todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos se pueden designar mediante los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor de átomo de carbono estereogénico. La presente invención abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se pueden designar “(±)” en la nomenclatura, pero el experto en la materia reconocerá que una estructura puede indicar un centro quiral implícitamente.
Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención de forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o
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mediante preparación de mezclas racémicas seguido por métodos de resolución que conoce bien el experto en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, 5 o (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Las mezclas estereoisoméricas también se pueden resolver en sus estereoisómeros componentes por métodos bien conocidos, tal como cromatografía de gas de fase quiral, cromatografía líquida de alta resolución de fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Los estereoisómeros también se pueden obtener de intermedios, reactivos y catalizadores estereoméricamente puros
10 por métodos de síntesis asimétrica bien conocidos.
Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente invención. La presente invención abarca los varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes de la organización de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono u organización de los sustituyentes alrededor de un 15 anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como que están en la configuración “Z” o “E”, en donde los términos “Z” y “E” se usan según los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique de otra manera, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros E como
Z.
20 Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono alternativamente se pueden denominar como “cis” y “trans”, donde “cis” representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y “trans” representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. Las organizaciones de sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designan como “cis” o “trans”. El término “cis” representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término “trans” representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos en
25 donde los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como el opuesto del plano del anillo se designan “cis/trans”.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén abarcadas por el ámbito de la invención, incluso aunque solo se represente una
30 estructura tautomérica. Por ejemplo, cualquier reivindicación hacia un compuesto que tiene la estructura A a continuación se entiende que incluye la estructura tautomérica B y viceversa, así como mezclas de las mismas.
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35 Formas de realización ejemplares Compuestos de fórmula II En algunas formas de realización, T es carbono en compuestos de fórmula II.
40 En algunas formas de realización, Ra5 en la fórmula II es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ra7 es hidrógeno, en compuestos de fórmula II.
45 En algunas formas de realización, Ra5, Ra7 y Ra8 en la fórmula II son cada uno hidrógeno. En algunas formas de realización, Rb4 en la fórmula II se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, CF3, metilo, metoxi, -Ofenilo, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino y piperidinilo.
50 En algunas formas de realización, Rb5 en la fórmula II es hidrógeno, Br, NEt2, o fenilo. En ciertas formas de realización, Rb4 y Rb5 junto con los átomos a los átomos a los que están unidos forman un anillo fenilo en compuestos de fórmula II.
55 En algunas formas de realización, Rc4 en la fórmula II es Cl, sec-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, SMe, NHSO2Me o NMe2. En algunas formas de realización, Rc4 en la fórmula II es sec-butilo.
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DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo MeOH = metanol THF = tetrahidrofurano TEA = trietilamina p-TSA = ácido p-toluenosulfónico TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio DMA = N,N-dimetilacetamida DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio TPAP = perrutenato de tetrapropilamonio NMO = N-óxido de N-metilmorfolina DDQ = 2,3-diciano-5,6-dicloro-parabenzoquinona DME = 1,2-dimetoxietano TFA = ácido trifluoroacético DPPF = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II) Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Los ejemplos 1-34 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1. Preparación de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (E)
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Se añadió 4-sec-butilanilina (B) (1,49 g, 10,0 mmoles) a una solución de anhídrido isatoico (A) (1,63 g, 10,0 mmoles) en DMF anhidra (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 115ºC durante 16 horas en nitrógeno. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se echó sobre agua (200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), solución de NaOH acuosa al 10% (100 ml), agua (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del solvente dio 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (C) como un sólido marrón. Rendimiento: 1,27 g (47%).
A una solución de 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (1,27 g, 4,73 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se añadieron 4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-benzaldehído (D) (0,92 g, 4,7 mmoles), hidrogenosulfito de sodio (58,5% en peso) (0,95 g, 5,2 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,18 g, 0,95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida y se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 × 100 ml), después salmuera (100 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del solvente dio el compuesto crudo, que se purificó por el sistema Simpliflash (acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente) para dar el compuesto del título (E) como un sólido blanco. Rendimiento: 0,34 g (16%). PF 152-153ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,368,34 (m, 1H), 7,81-7,80 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,13 (d, J = 6,26 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,78-3,76 (m, 2H), 2,56-2,54 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,06 (t, J = 6,26 Hz, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 0,727 (t, J = 7,43 Hz, 3H). MS (ES+) m/z: 443,01 (M+1) (100%).
Ejemplo 2. Preparación alternativa de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
(E)
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Según el método descrito en el ejemplo 1, se preparó 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin5 4(3H)-ona (F) de una manera similar excepto que se usó 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído.
A una solución de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona en DMF anhidra se añadieron carbonato de cesio y (2-bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC en nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto 2-(4
10 (2-(tert-butildimetilsililoxi)etoxi)-3,5-dimetilfenil)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (G) se aisló y purificó opcionalmente.
A una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF se añadió una solución de 2-(4-(2-(tertbutildimetilsililoxi)etoxi)-3,5-dimetilfenil)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona en THF a 0ºC. El baño de hielo se 15 eliminó, y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se recogió en diclorometano, se concentró y purificó como se describe en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 3. Preparación de 3-(4-bromofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (K)
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Se mezclaron 1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (A) (3,26 g, 20,0 mmoles) y 4-bromo-anilina (H) (3,23 g, 18,8 mmoles) como una mezcla pura (ambos sólidos), y la mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 4 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. El compuesto crudo se purificó por el sistema Simpliflash (acetato de
25 etilo al 20% en hexanos como eluyente) para dar 2-amino-N-(4-bromo-fenil)benzamida (J) como un sólido blanco. Rendimiento: 4,35 g (75%).
A una solución de 2-amino-N-(4-bromo-fenil)benzamida (3,75 g, 12,9 mmoles) y 4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (D) (2,50 g, 12,9 mmoles) en etanol anhidro (75 ml) se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (5,19 g, 30 38,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas en nitrógeno, después se enfrió a temperatura ambiente. El etanol se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano (300 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo después con CH2Cl2 (2 × 200 ml). La fase
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orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; acetato de etilo al 30-50% en hexanos como eluyente) para dar el compuesto del título (K) como un sólido blanco. Rendimiento: 3,84 g (64%). PF 164-165ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,82 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,13 (t, J = 3,51 Hz, 1H). MS (ES+) m/z: 465,42 (97%) (M+1), 467,43 (100%) (M+3).
Ejemplo 4. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-7-fluoro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (Q)
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A una solución agitada de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (L) (1,15 g, 7,40 mmoles) en acetonitrilo anhidro (8 ml) a 55ºC se añadieron simultáneamente piridina anhidra (1,2 ml, 15 mmoles) y una solución de trifosgeno (0,73 g, 2,5 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) a través de una jeringuilla durante un periodo de 15-20 minutos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante otras 2 horas. Mucho sólido precipitó. El solvente se destiló. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y el sólido se filtró, se lavó con agua, seguido por CH2Cl2 helado. El sólido se secó al vacío para dar 7-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxacin-2,4-diona (M) como un sólido grisáceo. Rendimiento: 1,02 g (76%).
A una solución de 7-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxacin-2,4-diona (1,00 g, 5,52 mmoles) en DMF anhidra (15 ml), se añadió 4-sec-butilanilina (B) (0,824 g, 5,52 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 116ºC durante 16 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo y se salvó con salmuera. El solvente se evaporó al vacío para dejar un material crudo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; malla 230-400; acetato de etilo/hexano = 1:9) para dar 2-amino-N-(4-sec-butil-fenil)-4-fluoro-benzamida (N) como un sólido blanco. Rendimiento: 0,92 g (58%).
Una mezcla de 2-amino-N-(4-sec-butil-fenil)-4-fluoro-benzamida (0,920 g, 3,21 mmoles), 3,5-dimetil-4-(2-hidroxietoxi)-benzaldehído (0,627 g, 3,21 mmoles), bisulfito de sodio (0,640 g, 3,53 mmoles), y ácido p-toluenosulfónico (60 mg, 0,32 mmoles) en N’,N-dimetilacetamida (20 ml) se calentó a 120ºC durante 16 horas. El solvente se evaporó al vacío y se añadió agua al matraz. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con éter y se filtró para dar 3-(4-sec-butil-fenil)-7-fluoro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona (P) (0,11 g). El filtrado se evaporó al vacío para dar una segunda cosecha de (1,02 g). El rendimiento combinado: 1,13 g (cuantitativo).
A una solución de 3-(4-sec-butil-fenil)-7-fluoro-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona (0,11 g, 0,24 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se añadió DDQ (0,09 g, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y el material crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; malla 230-400; metanol al 0,5%/CH2Cl2 como eluyente) para dar el compuesto del título (Q) como un sólido blanco. Rendimiento: 0,06 g (50%). PF 53,9-54,4ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,22-7,05 (m, 5H), 6,99 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 2,05 (t, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 0,71 (t, 3H).
Ejemplo 5. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
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A una solución de ácido 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoico (1) (5,41 g, 32,5 mmoles) en piridina anhidra (50 ml) se añadieron anhídrido acético y 4-dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La piridina se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con HCl ac. 2 N (100 ml), agua (2 × 100 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó para dar ácido 4-acetoxi-3,5-dimetilbenzoico (2) como un sólido blancuzco. Rendimiento: 6,65 g (98%).
A una solución de ácido 4-acetoxi-3,5-dimetilbenzoico (2,08 g, 10,0 mmoles) en diclorometano anhidro (40 ml) se añadieron secuencialmente cloruro de oxalilo (3,81 g, 30,0 mmoles) y DMF anhidra (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo se evaporaron a presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el éster 4-clorocarbonil-2,6-dimetilfenílico del ácido acético
(3) como un sólido naranja. Rendimiento: 2,32 g (100%).
A una solución del éster 4-clorocarbonil-2,6-dimetilfenílico del ácido acético (2,32 g, 10,0 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (30 ml) se añadieron ácido 4-amino-nicotínico (4) (1,10 g, 8,00 mmoles) y piridina (2,37 g, 30,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 40 horas. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con metanol (2 × 10 ml) y se secó al vacío para dar el éster 2,6-dimetil-4-(4-oxo-4H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2il)-fenílico del ácido acético (6) como un sólido amarillo. Rendimiento: 1,99 g (64%).
A una solución del éster 2,6-dimetil-4-(4-oxo-4H-pirido[4,3-d][1,3]oxazin-2-il)-fenílico del ácido acético (1,04 g, 3,35 mmoles) en ácido acético glacial (20 ml) se añadió 4-(sec-butil)-anilina (B) (0,750 g, 5,02 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 60 horas en nitrógeno y se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó el ácido acético a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml), se neutralizó a pH 7 con solución de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), después salmuera (100 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó y el compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; acetato de etilo al 20-30% en hexanos como eluyente) para dar el éster 4-[3-(4-sec-butil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[4,3,d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetilfenílico del ácido acético (7) como un sólido blanco. Rendimiento: 0,580 g (39%).
A una solución del éster 4-[3-(4-sec-butil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-pirido[4,3,d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetilfenílico del ácido acético (0,580 g, 1,31 mmoles) en metanol (20 ml) se añadió carbonato de potasio (0,55 g, 3,94 mmoles). El color cambió a amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se neutralizó a pH 5 con ácido acético glacial. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y acetato de etilo (20 ml) y se secó al vacío para dar 3-(4-sec-butil-fenil)-2(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (8) como un sólido blanco. Rendimiento: 0,25 g (48%).
A una solución de 3-(4-sec-butil-fenil)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (0,25 g, 0,63 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se añadió carbonato de cesio (0,62 g, 1,9 mmoles). El color cambió a naranja. La
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mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en nitrógeno. A continuación, se añadió (2bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano (9) (0,300 g, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 5 horas en nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 × 50 ml), después salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó. El compuesto crudo se purificó por el sistema Simpliflash (acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente) para dar 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-3-(4-sec-butil-fenil)-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona (10) como un sólido gomoso. Rendimiento: 0,20 g (58%).
A una solución de 2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-3-(4-sec-butil-fenil)-3H-pirido[4,3d]pirimidin-4-ona (0,20 g, 0,36 mmoles) en THF anhidro (3 ml) se añadió solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF anhidro (0,72 ml, 0,72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó y el compuesto crudo se purificó por el sistema Simpliflash (MeOH al 0-3% en CH2Cl2 como eluyente), para dar el compuesto del título (11) como un sólido blanco. Rendimiento: 0,09 g (56%). PF 195-196ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,56 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,80-3,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,07 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 1,61-1,22 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 7,20 Hz, 3H). MS (ES+) m/z: 444,31 (M+1).
Ejemplo 6. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona
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A una solución de anhídrido isatoico (4,00 g, 24,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió 4-sec-butilanilina (3,66 g, 24,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas, después el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, agua, y se secó sobre sulfato de sodio. El aceite crudo (7 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; hexanos/EtOAc de 10/0 a 4/1 como eluyente) para dar 2amino-N-(4-sec-butilfenil)-benzamida pura como un sólido marrón. Rendimiento: 1,8 g (27,3%).
A una solución de 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)-benzamida (0,500 g, 1,86 mmoles) en N,N-dimetilformamida (9 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió 4-hidroxi-benzaldehído (0,450 g, 3,73 mmoles) seguido por yodo (0,560 g, 2,23 mmoles) e hidróxido de potasio (0,120 g, 2,23 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 110ºC durante la noche, después el solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, selavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El aceite crudo (0,97 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; hexanos/EtOAc 1/1 como eluyente) para dar 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-hidroxifenil)-3H-quinazolin-4-ona pura como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,33 g (47,8%). A una mezcla de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-hidroxifenil)-3Hquinazolin-4-ona (0,11 g, 0,31 mmoles) y carbonato de potasio (0,13 g, 0,93 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-cloroetanol (0,032 ml, 46 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas, después el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido crudo (0,13 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; hexanos/EtOAc de 10/0 a 1/1, después cloruro de metileno/MeOH de 10/0 a 9,4/0,6 como eluyente) y se trituró con Et2O para dar el compuesto del título puro como un sólido marrón claro. Rendimiento: 60 mg (46,3%). PF 172,8-174,9ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,95 (s, OH), 1,65-1,48 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 0,75 (t, 3H). MS (ES+) m/z: 415,09 (M+1).
Ejemplo 7. Preparación de 3-(4-fluorofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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(200 ml), agua (100 ml), después salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; EtOAc al 10%/hexano como eluyente) para dar 2-amino-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida como sólido blanco. Rendimiento: 2,00 g (35%).
A una mezcla de 4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-benzaldehído (0,420 g, 2,17 mmoles) y 2-amino-N-(4-fluoro-fenil)benzamida (0,500 g, 2,17 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se añadió hidrogenosulfito de sodio (0,350 g, 3,26 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,21 g, 0,11 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 155ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua fría (20 ml) para producir el precipitado. El sólido amarillo se filtró, se lavó con agua fría (2 × 20 ml), metanol y se secó al vacío para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; EtOAc al 10%/hexano como eluyente) para dar el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 0,10 g (11%). PF 95-97ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,81-7,78 (d, 2H), 7,58-7,40 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,15-7,01 (m, 4H), 3,98-3,80 (m, 4H), 2,21 (s, 6H), 2,01 (t, 1H). MS (ES+) m/z: 405,01 (M+1).
Ejemplo 8. Preparación de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-3-(4-yodofenil)quinazolin-4(3H)-ona
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A una solución de 4-yodoanilina (4,03 g, 18,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió anhídrido isatoico (3,00 g, 18,4 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 115ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N (200 ml), agua (100 ml), después salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; EtOAc al 10%/hexano como eluyente) para dar 2-amino-N-(4-yodo-fenil)-benzamida como sólido blanco. Rendimiento: 1,50 g (24%).
A una mezcla de 4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-benzaldehído (0,570 g, 2,96 mmoles) y 2-amino-N-(4-yodo-fenil)benzamida (1,00 g, 2,96 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) se añadió hidrogenosulfito de sodio (0,470 g, 4,44 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,280 g, 1,48 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 155ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua fría (20 ml) para producir el precipitado. El sólido amarillo se filtró, se lavó con agua fría (2 × 20 ml), metanol y se secó al vacío para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; EtOAc al 10%/hexano como eluyente) para dar el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 0,20 g (13%). PF 101-103. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,01-6,85 (m, 4H), 3,983,81 (m, 4H), 2,40 (s, 6H), 2,01 (t, 1H). MS (ES+) m/z: 513,09 (M+1).
Ejemplo 9. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-6-fluoro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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A una solución de 1H-benzo[d][1,3]-oxacin-2,4-diona (1,63 g, 10,0 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) se añadió 4trifluorometil-anilina (1,61 g, 10,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 115ºC durante 16 horas. A continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) solución acuosa al 10% de NaOH (100 ml), agua (150 ml), salmuera (150 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó y el compuesto crudo se purificó por el sistema Simpliflash (acetato de etilo al 20% en hexanos como eluyente) para dar 2-amino-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0,2 g (7%).
A una solución de 2-amino-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida (0,19 g, 0,68 mmoles) y 4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (0,16 g, 0,81 mmoles) en etanol anhidro (15 ml) se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (0,273 g, 2,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas en nitrógeno y después se enfrió a temperatura ambiente. El etanol se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 × 75 ml), después salmuera (75 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó; el compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400; acetato de etilo, hexanos y CH2Cl2 2:3:5 como eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,17 g (55%). PF 160-161ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,80 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,07 (t, J = 6,40 Hz, 1H).
Ejemplo 12. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-7-(metilsulfonil)quinazolin-4(3H)ona
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A una suspensión de ácido 2-amino-4-metanosulfonil-benzoico (1,00 g, 4,64 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) a 55ºC se añadieron simultáneamente piridina (0,75 ml, 9,3 mmoles) y una solución de trifosgeno (0,455 g, 1,53 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 55ºC durante 2 horas y el solvente se eliminó usando un evaporar rotatorio. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y el precipitado se filtró, y se secó al aire para proporcionar 7-metanosulfonil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona. Rendimiento: 0,98 g (82%).
Una solución de 7-metanosulfonil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (0,98 g, 3,8 mmoles) y 4-sec-butilanilina (0,57 g, 3,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a 115ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) se extrajo con acetato de etilo (2 × 100 ml), y se concentró usando un evaporador rotatorio. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO2, hexano/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 2-amino-N-(4-sec-butil-fenil)-4-metanosulfonil-benzamida. Rendimiento: 0,466 g (33%).
A una solución de 2-amino-N-(4-sec-butil-fenil)-4-metanosulfonil-benzamida (0,20 g, 0,55 mmoles) y 4-(2hidroxietoxi)-3,5-dimetil-benzaldehído (0,13 g, 0,66 mmoles) en etanol (15 ml) se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (0,222 g, 1,65 mmoles). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 24 horas y el solvente se eliminó usando un evaporar rotatorio. El se residuo se diluyó después con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 × 100 ml), y se concentró usando un evaporador rotatorio. El producto crudo se hizo en una papilla en éter dietílico (20 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,20 g (70%). PF 235-237ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,53 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,04 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,73 (t, 3H). MS (ES+) m/z: 521,22 (M+1).
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Ejemplo 13. Preparación de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
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A una solución de ácido 2-amino-5-metoxi-benzoico (1,50 g, 8,97 mmoles) en acetonitrilo anhidro (15 ml) a 50-55ºC se añadieron simultáneamente piridina (1,42 g, 17,9 mmoles) y una solución de trifosgeno (0,870 g, 2,96 mmoles) en diclorometano anhidro (20 ml) a la largo de un periodo de 20 minutos, y la reacción se agitó a 50-55ºC durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se mezcló con agua (100 ml), y el sólido se filtró y enjuagó con agua fría (30 ml) y se secó. El crudo se lavó además con éter (20 ml) para dar 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona. Rendimiento: 1,55 g (89%).
A un matraz (100 ml) con agitador magnético se añadió 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (1,55 g, 8,00 mmoles), 4-sec-butilanilina (1,19 ml, 8,0 mmoles) y DMF anhidra (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 115ºC durante 16 horas en nitrógeno. La DMF se eliminó y el residuo se mezcló con agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml). El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400) usando hexano/acetato de etilo = 1:1 para dar 2-amino-N(4-sec-butil-fenil)-5-metoxi-benzamida. Rendimiento: 0,90 g (37%).
A una solución de 2-amino-N-(4-sec-butil-fenil)-5-metoxi-benzamida (0,450 g, 1,51 mmoles) y 4-(2-hidroxietoxi)-3,5dimetil-benzaldehído (0,290 g, 1,51 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (0,610 g, 4,53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas en nitrógeno. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). Después de la separación, la fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (100 ml), después salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400) usando hexano/acetato de etilo = 1:1 para dar el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 260 mg (36%). PF 152-154ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 1H), 7,74 (s.1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 2,08 (t, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 0,72 (t, 3H). MS (ES+) m/z: 473,29 (M+1).
Ejemplo 14. Preparación 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-8-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
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Una solución de 8-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (0,50 g, 2,6 mmoles) y 4-sec-butilanilina (0,42 g, 2,8 mmoles) en DMF (4,0 ml) se agitó a 110ºC en N2 durante 24 horas. La mezcla se concentró a sequedad después se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc/hexano 1/2 como eluyente para dar 2-amino-N(4-sec-butil-fenil)-3-metoxi-benzamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,533 g (69%).
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 2-amino-N-(4-sec-butil-fenil)-3-metoxi-benzamida (0,533 g, 1,79 mmoles), 4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetil-benzaldehído (0,382 g, 1,96 mmoles), cloruro de cobre (II) anhidro (0,722 g, 5,37 mmoles) y etanol anhidro (40 ml). La mezcla se sometió a reflujo a 100ºC en N2 durante 5 horas. La mezcla se concentró a sequedad. Se añadió agua (aproximadamente 20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las soluciones de EtOAc se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc/hexano (de 1:1 a 1:2) como eluyente. Las fracciones del producto se concentraron a sequedad después se recristalizaron en éter para dar el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 0,460 g (54%). PF 158-159ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,24 (d, 1H),
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y se secó. El producto crudo se lavó además con éter (20 ml) para dar 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona. Rendimiento: 1,40 g (81%).
Una solución de 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (0,800 g, 4,10 mmoles) y 4-bromoanilina (0,750 g, 4,30
5 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se agitó a 115ºC durante 16 horas en nitrógeno. Se eliminó la DMF y el residuo se mezcló con agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó, se retrolavó con salmuera (50 ml), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexano/acetato de etilo = 1:1) para dar 2amino-N-(4-bromo-feniI)-5-metoxi-benzamida. Rendimiento: 0,240 g (18%).
10 A una solución de 2-amino-N-(4-bromo-feniI)-5-metoxi-benzamida (0,240 g, 0,740 mmoles) y 4-(2-hidroxietoxi)-3,5dimetil-benzaldehído (0,145 g, 0,740 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (0,298 g, 2,22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas en nitrógeno. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Después de la separación la fase orgánica además se retrolavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El crudo
15 se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexano/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 120 mg (33%). PF 160-162ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,96 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,05 (t, 1H). MS (ES+) m/z: 497,41 (M+1).
20 Ejemplo 17. Preparación de 3-(4-bromofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-8-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
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A una solución de ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico (2,50 g, 14,9 mmoles) en acetonitrilo anhidro (25 ml) a 50-55ºC
25 se añadieron simultáneamente piridina (2,36 g, 29,8 mmoles) y una solución de trifosgeno (1,46 g, 4,90 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) a largo de 20 minutos, la reacción se agitó a 50-55ºC durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se mezcló con agua (100 ml), el sólido se filtró y se enjuagó con agua fría (30 ml) y se secó. El producto crudo se lavó además con éter (20 ml) para dar 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona. Rendimiento: 2,56 g (89%).
30 Una solución de 8-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (1,50 g, 7,70 mmoles) y 4-bromoanilina (1,40 g, 8,10 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se agitó a 115ºC durante 16 horas en nitrógeno. Se eliminó la DMF y el residuo se mezcló con agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml). El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexano/acetato de etilo = 1:1) para
35 dar 2-amino-N-(4-bromo-feniI)-3-metoxi-benzamida. Rendimiento: 1,49 g (60%).
A una solución de 2-amino-N-(4-bromo-feniI)-3-metoxi-benzamida (0,600 g, 1,86 mmoles) y 4-(2-hidroxietoxi)-3,5dimetil-benzaldehído (0,360 g, 1,86 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (0,750 g, 5,58 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas en nitrógeno. El solvente se eliminó y el
40 residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Después de la separación, la fase orgánica además se retrolavó con agua (100 ml), después salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, hexano/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 250 mg (27%). PF 100-102ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,06
45 (t, 1H). MS (ES+) m/z: 497,41 (M+1).
Ejemplo 18. Preparación de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-3-(4-isopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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aproximadamente igual a 4 con HCl 2 N acuoso. Después de la extracción con cloruro de metileno (2 × 100 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), después salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó al vacío para dar ácido 2-amino-3-clorobenzoico como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0,90 g (52%).
A una solución agitada de ácido 2-amino-3-clorobenzoico (0,86 g, 5,00 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 ml), se añadieron una solución de trifosgeno (0,49 g, 1,65 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) y piridina anhidra (0,79 g, 10,0 mmoles), gota a gota a 55ºC, simultáneamente a lo largo de un periodo de 10 minutos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante otras 2 horas. Los solventes se eliminaron al vacío y se añadió agua (50 ml). El sólido separado se filtró, se lavó con agua, seguido por CH2Cl2 helado (10 ml) y se secó al vacío para dar 8-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0,82 g (83%).
Una mezcla de 8-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (0,80 g, 4,05 mmoles) y 4-bromoanilina (0,70 g, 4,05 mmoles) con DMF anhidra (1 ml) se calentó a 130ºC durante 2 horas. Se añadió agua (50 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó al vacío, y el material crudo se lavó con éter, para dar 2-aminoN-(4-bromofenil)-3-clorobenzamida como un sólido blancuzco. Rendimiento: 1,17 g (89%).
A una solución de 2-amino-N-(4-bromofenil)-3-clorobenzamida (0,52 g, 1,60 mmoles) y 4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (0,31 g, 1,60 mmoles) en etanol anhidro (20 ml), se añadió cloruro de cobre (II) anhidro (0,86 g, 6,40 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó al vacío, a continuación se añadió agua (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 × 100 ml), después salmuera (100 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se evaporó, y el compuesto crudo se purificó por el sistema Simpliflash (acetato de etilo al 20-40% en hexanos como eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0,37 g (46%). PF 185-186ºC. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 7,42 Hz, 1H) 7,56-7,34 (m, 3H) 7,03 (t, J = 4,29 Hz, 4H), 4,06-3,87 (m, 2H) 3,87-3,74 (m, 2H) 2,18 (s, 6H) 2,11-1,95 (m, 1H). MS (ES+) m/z: 499,36, 501,38 (100%), 503,33.
Ejemplo 21. Preparación de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-3-(4-morfolinofenil)quinazolin-4(3H)-ona
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Se disolvió anhídrido isatoico (1,63 g, 10 mmoles) en DMF (40 ml) y se añadió a 4-morfolinoanilina (1,78 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 115ºC durante 2,5 horas. A continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con solución de cloruro de litio al 5% (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 × 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), hidróxido de sodio acuoso al 10% (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar 2-amino-N-(4morfolinofenil)benzamida como un sólido gris. Rendimiento 1,71 g (57%).
A una solución agitada de 2-amino-N-(4-morfolinofenil)benzamida (1,71 g, 5,75 mmoles) en DMA (20 ml) se añadió 4-(2-tert-butildimetilsililoxi)etoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (1,77 g, 5,75 mmoles), NaHSO3 (0,66 g, 6,33 mmoles) y p-TsOH (0,22 g, 1,15 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante la noche, después se calentó a 140ºC, y se añadió bisulfito de sodio adicional (2,60 g, 25 mmoles). Después de 17 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con solución de cloruro de litio al 5% (120 ml), se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua (2 × 100 ml) y después salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexanos/cloruro de metileno 1:1. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos a acetato de etilo al 70%/hexanos, produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,223 g, 8%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (dd, J = 7,98, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (td, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,82 (br s, 1H), 3,68-3,72 (m, 6H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,08-3,09 (m, 4H), 2,10 (s, 6H).
Ejemplo 22. Preparación de 3-(4-tert-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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Según el método descrito en el ejemplo 21, se hizo el compuesto 2-amino-N-(4-tert-butilfenil)benzamida a partir de 4-tert-butilanilina, en un rendimiento del 99% y se aisló como un sólido marrón. Se combinaron 2-amino-N-(4-tert5 butilfenil)benzamida (1,14 g, 4,25 mmoles) y 4-(2-tert-butildimetilsililoxi)etoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (1,31 g, 4,25 mmoles) en DMA (20 ml) y se añadió p-TsOH (0,164 g, 0,86 mmoles), seguido por NaHSO3 (0,488 g, 4,69 mmoles). La mezcla se calentó a 140ºC durante 24 horas, antes de concentrar, diluir con acetato de etilo (250 ml), lavar con agua (200 ml) y después salmuera (200 ml), antes de secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:1 a acetato de etilo al 100% a metanol
10 al 10%/acetato de etilo, dio el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 4,83 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,62-3,67 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 1,25 (s, 9H). MS (APCI) m/z: 443 (M+H)+.
15 Ejemplo 23. Preparación de N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)acetamida
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Según el método de preparación descrito para el ejemplo 21, se hizo el compuesto N-(4-acetamidofenil)-2
20 aminobenzamida a partir de 4-(piperidin-1-il)anilina en un rendimiento del 32%. Según el método descrito para el ejemplo 21, el compuesto del título se hizo a partir de N-(4-acetamidofenil)-2-aminobenzamida en un rendimiento del 13%, y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,0 (br s, 1H), 8,19 (ddd, J = 15,4, 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (td, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 2,10
25 (s, 6H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 24. Preparación de N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)isobutiramida
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30 Una solución de N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)acetamida (2,0 g, 4,50 mmoles) en HCl 2 N (50 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y el filtrado acuoso se basificó con NaOH, se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH del 2% al 10% en
35 CH2Cl2, dio 3-(4-aminofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona como un sólido blancuzco (1,35 g, 75%).
Se añadieron TEA (0,07 ml, 0,50 mmoles) y cloruro de isobutirilo (0,25 mmoles) a una solución de 3-(4-aminofeniI)2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,100 g, 0,25 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), se agitó a
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fase inversa eluyendo con CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se recogieron, basificaron, extrajeron y concentraron, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,110 g, 52%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 6,7, 1,1 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52-7,65 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 4,83 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,56-3,69 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,09 (s, 6H). MS (APCI) m/z: 480 (M+H)+.
Ejemplo 30. Preparación de N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil) bencenosulfonamida
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Según el método descrito para el ejemplo 21, se hizo 2-amino-N-(4-(fenilsulfonamido)fenil)benzamida a partir de N(4-aminofenil)bencenosulfonamida en un rendimiento del 61%.
15 Según el método descrito para el ejemplo 26, el compuesto del título se hizo a partir de 2-amino-N-(4(fenilsulfonamido)fenil)benzamida en un rendimiento del 10%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,51-7,72 (m, 7H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H), 4,81-4,93 (m, 1H), 3,56-3,78 (m, 4H), 2,02 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+.
20 Ejemplo 31. Preparación de N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)propan-2sulfonamida
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25 Se añadió anhídrido isatoico (0,690 g, 4,20 mmoles) a una solución de N-(4-aminofenil)propan-2-sulfonamida (0,910, 4,20 mmoles) en DMF (15 ml) y se calentó a 115ºC durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 6% en CH2Cl2. Se realizó purificación adicional por cromatografía de fase inversa, eluyendo con CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se recogieron, basificaron, y extrajeron con EtOAc, para dar 2-amino-N-(4-(1
30 metiletilsulfonamido)fenil)benzamida (0,325 g, 23%).
Según el método descrito para el ejemplo 26, el compuesto del título se hizo a partir de 2-amino-N-(4-(1metiletilsulfonamido)fenil)benzamida en un rendimiento del 60%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,00 (s,
35 2H), 4,85 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,61-3,70 (m, 4H), 3,01-3,19 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (APCI) m/z: 508 (M+H)+.
Ejemplo 32. Preparación de 3-(4-(dimetilamino)feniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona 5
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concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH del 1% al 8% en CH2Cl2. Se llevó a cabo la purificación adicional por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 3% en CH2Cl2, para dar 3-(4-aminofeniI)-2-(4-(2-(tertbutildimetilsililoxi)etoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,6 g, 62%).
Se añadieron base de Hünig (0,27 ml, 1,50 mmoles) seguido por yodometano (0,04 ml, 0,77 mmoles) a una solución de 3-(4-aminofeniI)-2-(4-(2-(tertbutildimetilsililoxi)etoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,38 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó a reflujo durante la noche, antes de concentrar al vacío y purificar por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con el 60% de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado 92:7:1 en CH2Cl2. Las fracciones deseadas se purificaron adicionalmente por cromatografía de fase inversa, eluyendo con CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se recogieron, basificaron, extrajeron y concentraron, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,050 g, 31%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 4H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m, 4H), 2,87 (s, 6H), 2,10 (s, 6H). MS (APCI) m/z: 430 (M+H)+
Ejemplo 33. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadió K2CO3 (0,135 g, 0,97 mmoles) a una solución de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-hidroxi-3-metilfenil)quinazolin4(3H)-ona (0,250 g, 0,65 mmoles) en DMF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió (2-bromoetoxi)(tert-butil)dimetilsilano (0,16 ml, 0,78 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, antes de concentrarla al vacío y disolver el residuo en EtOAc. Los orgánicos se lavaron con NaHCO3 saturado, y salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 2% al 40% en heptano dio 2-(4-(2-(tertbutildimetilsililoxi)-etoxi)-3-metilfenil)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,320 g, 90%).
Se añadió una solución 1 M de TBAF en THF (1,7 ml, 1,70 mmoles) a una solución de 2-(4-(2-(tertbutildimetilsililoxi)-etoxi)-3-metilfenil)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,320 g, 0,59 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 90% en heptano, dio el compuesto del título, como un sólido blanco (0,175 g, 69%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,15-8,18 (m, 1H), 7,80-7,95 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,64 (m, 1H), 7,01-7,25 (m, 6H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,80-3,97 (m, 2H), 3,563,73 (m, 2H), 2,54-2,67 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,32-1,66 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 429 (M+H)+.
Ejemplo 34. Preparación de 3-(4-clorofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 50%, dio 3-(4-clorofenil)-2-(4-hidroxi-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,230 g, 57%).
Se añadió K2CO3 (0,131 g, 0,95 mmoles) a una solución de 3-(4-clorofenil)-2-(4-hidroxi-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)ona (0,230 g, 0,63 mmoles) en DMF (15 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió (2-bromoetoxi)(tertbutil)dimetilsilano (0,16 ml, 0,76 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, y después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío para dar 2-(4-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etoxi)-3-metilfenil)-3-(4clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,340 g, cuantitativo).
Se añadió una solución 1 M de TBAF en THF (1,90 ml, 1,90 mmoles) a una solución de 2-(4-(2-(tertbutildimetilsililoxi)etoxi)-3-metilfenil)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,340 g, 0,65 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 100% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,190, 72%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,28-7,48 (m, 4H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-7,16 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,86-4,01 (m, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 2,06 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 407 (M+H)+.
* Los ejemplos 35-90 son compuestos de la invención
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Según el método descrito para el ejemplo 45, el compuesto del título se hizo a partir de 3-piridilcarboxaldehído en un rendimiento del 57% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,707,74 (m, 1H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,13-7,17 (m, 2H), 2,54-2,57 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 356 (M+H)+.
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Se añadieron 3-quinolincarboxalldehído (0,41 mmoles) y CuCl2 anhidro (0,110 g, 0,82 mmoles) a una solución de 2amino-N-(4-clorofenil)benzamida (0,100g, 0,41 mmoles) en EtOH anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 50% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (14%). 1H-RMN (300 MHz,
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Se añadieron 6-metoxi-3-piridincarboxaldehído (1,20 mmoles), NaHSO3 (0,200 g, 1,90 mmoles) y p-TsOH (0,024 g, 0,12 mmoles) a una solución de 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,340 g, 1,20 mmoles) en DMA (10 ml). La 5 mezcla se calentó y agitó a 150ºC durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 15% al 100% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (26%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,11-8,27 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,67 (m, 2H), 7,11-7,33 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,54-2,68 (m, 1H), 1,30-1,71 (m,
10 2H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 386 (M+H)+.
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15 Según el método descrito para el ejemplo 38, el compuesto del título se hizo a partir de 6-bromo-nicotinaldehído en un rendimiento del 12% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,42-8,43 (m, 1H), 8,218,24 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H). MS (APCI) m/z: 412 (M+H)+.
20 *Ejemplo 42. Preparación de 2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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25 Según el método descrito para el ejemplo 45, el compuesto del título se hizo a partir de 6-bromonicotinaldehído en un rendimiento del 20% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59-7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 1H), 1,37-1,62 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,63 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
30 *Ejemplo 43. Preparación de 3-(4-clorofeniI)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se combinaron 2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,035 g, 0,085 mmoles), Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,009 mmoles), DPPF (0,004 g, 0,007 mmoles), NaOt-Bu (0,011 g, 0,110 mmoles) y dietilamina (0,020 ml, 0,19 mmoles) en tolueno (2 ml) en tubo de microondas en nitrógeno. La mezcla se sometió a microondas a 80ºC, 300 W, durante 30 minutos. Se añadió dietilamina adicional (0,040 ml, 0,38 mmoles) y se siguió con el tratamiento de microondas a 90ºC durante 2,5 horas. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/heptano a acetato de etilo al 100%, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,017 g, 49%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,14-8,17 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,58 (m, 6H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,05 (t, 6,9 Hz, 6H). MS (APCI) m/z: 405 (M+H)+.
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Se combinaron 2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,110 g, 0,253 mmoles), Pd(OAc)2 (0,017 g, 0,076 mmoles), DPPF (0,035 g, 0,063 mmoles), NaOt-Bu (0,032 g, 0,330 mmoles) y dietilamina (0,040 ml, 0,385 mmoles) en tolueno (2 ml) en tubo de microondas en nitrógeno. La mezcla se sometió a microondas a 90ºC, 300 W, durante 3 horas. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/heptano a acetato de etilo al 100%, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,040 g, 37%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,14-8,17 (m, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 4H), 6,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 2,57-2,64 (m, 1H), 1,41-1,62 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 427 (M+H)+.
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Se disolvieron 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,544 g, 2,03 mmoles) y pirimidin-5-carbaldehído (0,241 g, 2,23 mmoles), NaHSO3 (0,253 g, 2,44 mmoles) y p-TsOH (0,039 g, 0,20 mmoles) en DMA (20 ml) y se calentó a 150ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 × 200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/heptano a acetato de etilo al 70%/heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,280 g, 39%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,22-8,25 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 1H), 1,37-1,58 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 357 (M+H)+.
*Ejemplo 46. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se combinaron 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,345 g, 0,89 mmoles), trimetiboroxina (0,124 ml, 0,89 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,102 g, 0,09 mmoles) y K2CO3 (0,368 g, 2,67 mmoles) en dioxano (10 ml) y se 5 calentó a reflujo en nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, con lavados en THF, se concentró, y purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50%/heptano a acetato de etilo al 100%, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,195 g, 59%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,13-7,27 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H),
10 2,36 (s, 3H), 1,37-1,58 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 370 (M+H)+.
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15 Se combinaron 3-(4-clorofeniI)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,54 mmoles), trimetiboroxina (0,076 ml, 0,54 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,063 g, 0,05 mmoles) y K2CO3 (0,224 g, 1,62 mmoles) en dioxano (10 ml) y se calentó a reflujo en nitrógeno durante 5 horas. Se añadieron Pd(PPh3)4 (50 mg) y trimetilboroxina (0,200 ml) adicionales y se siguió a reflujo durante 28 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a
20 través de Celite®, con lavados en THF, se concentró, y purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40%/heptano a acetato de etilo al 100%. La purificación adicional por HPLC de faseinversa, eluyendo con CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,1%, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,025 g, 13%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H). MS (APCI) m/z:
25 348 (M+H)+.
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30 Se mezclaron 2-amino-N-(4-clorofenil)benzamida (0,318 g, 1,3 mmoles) y 6-(piperidin-1-il)nicotinaldehído (1,3 mmoles) en EtOH anhidro (40 ml) y se añadió CuCl2 anhidro (0,524 g, 3,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 × 100 ml), se secó (MgSO4), se
35 filtró y concentró. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/heptano a acetato de etilo al 75%/heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,367,50 (m, 5H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49-3,53 (m, 4H), 1,48-1,58 (m, 6H). MS (APCI) m/z: 417 (M+H)+.
40 *Ejemplo 49. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se mezclaron 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,350 g, 1,3 mmoles) y 6-(piperidin-1-il)nicotinaldehído (1,3
mmoles) en EtOH anhidro (40 ml) y se añadió CuCl2 anhidro (0,524 g, 3,9 mmoles). La mezcla de reacción se
5 calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 × 100 ml), se secó (MgSO4), se
filtró y concentró. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/heptano a acetato
de etilo al 80%/heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ
8,14-8,17 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,90 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,35 (d, J 10 = 6,5 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 4H), 6,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 4H), 2,57-2,66 (m, 1H), 1,44-1,64 (m, 8H),
1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 439 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 36, el compuesto del título se hizo a partir de 6-fenoxinicotinaldehído en un rendimiento del 31%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,14-8,24 (m, 2H), 7,87-7,97 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 2H), 20 7,57-7,67 (m, 1H), 7,35-7,53 (m, 6H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 ( d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 426 (M+H)+.
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Se añadieron 2-fluoro-5-formilpiridina (0,55 mmoles) y CuCl2 anhidro (0,150 g, 1,10 mmoles) a una solución de 2amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,205 g, 0,55 mmoles) en EtOH anhidro (10 ml). Después de calentar a temperatura de reflujo durante 2,5 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
30 con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 2% al 50% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (15%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,17-8,33 (m, 2H), 7,87-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,627,66 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,98-7,11 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 1H), 1,32-1,66 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,60 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 374 (M+H)+.
35 *Ejemplo 52. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron ácido fenilborónico (0,041 g, 0,34 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,003 g) a una mezcla de 2-(6-bromopiridin-3iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,150 g, 0,34 mmoles) en Na2CO3 2 M (0,3 ml) y DME (5 ml) Después de someter a reflujo durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CHCl3 y se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía
5 rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 0% al 20% en CH2Cl2, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,050 g, 34%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90-8,06 (m, 3H), 7,76-7,88 (m, 3H), 7,60-7,73 (m,1H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 1H), 1,34-1,59 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,56 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 432 (M+H)+.
10 *Ejemplo 56. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron ácido fenilborónico (0,058 g, 0,48 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,004 g) a una mezcla de 2-(6-bromopiridin-3
15 iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,175 g, 0,40 mmoles) en Na2CO3 2 M (0,4 ml) y DME (15 ml) Después de someter a reflujo durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CHCl3 y se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 0% al 60% en CH2Cl2, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,080 g, 46%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0
20 Hz, 1H), 7,91-7,99 (m, 1H), 7,79-7,90 (m, 2H), 7,61-7,69 (m ,1H), 7,32-7,50 (m, 7H), 7,17-7,25 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 1 H), 1,33-1,54 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,53 (t, J = 7,3 Hz ,3H). MS (APCI) m/z: 432 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 51, el compuesto del título se hizo a partir de 5-bromo-3-formilpiridina en un rendimiento del 57%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,888,03 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 2H), 2,54-2,65
30 (m, 1H), 1,35-1,66 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,65 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 434 (M+H)+.
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35 Según el método descrito para el ejemplo 36, el compuesto del título se hizo a partir de 6-bromonicotinaldehído en un rendimiento del 26%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90-8,01 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,43-7,52 (m, 4H). MS (APCI) m/z: 413 (M+H)+.
40 *Ejemplo 59. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron Pd(OAc)2 (0,026 g, 0,12 mmoles), DPPF (0,055 g, 0,10 mmoles) y NaOtBu (0,049 g, 0,52 mmoles) a una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-iI)-3-(4-secbutilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,175 g, 0,40 mmoles) y Et2NH (0,06 5 ml, 0,60 mmoles) en tolueno (2 ml). La mezcla se sometió a microondas a 90ºC y 300W (máxima potencia) con enfriamiento durante 3 horas, antes de ser concentrada al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 60% en heptano, más purificación adicional por cromatografía rápida, eluyendo con EtOAc del 30% al 90% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,010 g, 5%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7,84-7,98 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55-7,68 (m, 1H), 7,26
10 (d, J = 7,8 Hz, 2H ), 7,08-7,20 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,06-3,23 (m, 4H), 2,51-2,65 (m, 1H), 1,35-1,60 (m, 2H), 1,081,20 (m, 3H), 0,81-1,00 (m, 6H), 0,62 (t, J = 7,3 Hz ,3H). MS (APCI) m/z: 427 (M+H)+.
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Se añadieron ácido fenilborónico (0,067 g, 0,55 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,005 g) a una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3iI)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,190 g, 0,46 mmoles) en Na2CO3 2 M (0,5 ml) y DME (15 ml) Después de someter a reflujo durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CHCl3 y se
20 lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 70% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,070 g, 37%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,98 (m, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,70 (m, 1H), 7,43-7,58 (m, 9H). MS (APCI) m/z: 410 (M+H)+.
25 *Ejemplo 61. Preparación de 3-(4-clorofeniI)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron Pd(OAc)2 (0,031 g, 0,14 mmoles), DPPF (0,066 g, 0,12 mmoles) y NaOtBu (0,059 g, 0,62 mmoles) a
30 una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-iI)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,200 g, 0,48 mmoles) y Et2NH (0,07 ml) en tolueno (2 ml). La mezcla se sometió a microondas a 90ºC y 300W (máxima potencia) con enfriamiento durante 3 horas, antes de su concentración al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 35% al 90% en heptano, más purificación adicional por cromatografía en fase inversa, eluyendo con CH3CN del 10% al 50% en H2O, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,02 g, 10%). 1H-RMN (300 MHz,
35 DMSO-d6): δ 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,88-8,02 (m, 2H), 7,73-7,87 (m, 2H), 7,57-7,70 (m, 1H), 7,36-7,50 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 3,16-3,29 (m, 4H), 0,72-1,11 (m, 6H). MS (APCI) m/z: 405 (M+H)+.
*Ejemplo 62. Preparación de 3-(4-ciclopentilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron 6-cloro-3-piridincarboxaldehído (0,177 g, 1,20 mmoles) y CuCl2 anhidro (0,335 g, 2,40 mmoles) a una solución de 2-amino-N-(4-ciclopentilfenil)benzamida (0,350 g, 1,20 mmoles) en EtOH (30 ml), y se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. Los orgánicos se lavaron con H2O, después salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 15% al 60% en heptano, dio 2-(6-cloropiridin-3-iI)-3(4-ciclopentilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,260 g, 54%). Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,150 g, 0,12 mmoles), K2CO3 (0,270 g, 1,90 mmoles) y trimetilboroxina (0,18 ml, 1,20 mmoles) a una solución de 2-(6-cloropiridin-3-iI)-3-(4ciclopentilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,260 g, 0,65 mmoles) en dioxano (15 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 30% al 100% en heptano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,068 g, 27%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,84 -8,00 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,17-7,31 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,85-3,06 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,85-2,09 (m, 2H), 1,34-1,84 (m, 6H). MS (APCI) m/z: 382 (M+H)+.
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Se combinaron 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo (1,0 g, 6,0 mmoles), 2,3-dihidropirano (1,5 ml, 16,5 mmoles) y p-TsOH (1,14 g, 6,0 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 1 ml adicional de 2,3-dihidropirano y la reacción se siguió a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (200 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar 6-((tetrahidro-2Hpiran-2-iloxi)metil)nicotinato de metilo (1,5 g, cuantitativo).
Se disolvió 6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)nicotinato de metilo (1,5 g, 6,0 mmoles) en THF (30 ml) y se enfrió a 0ºC en nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL-H (1,0 M en THF, 21 ml, 21 mmoles), a través de una jeringa a lo largo de 5 minutos, y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se extinguió con agua (25 ml), seguido por NH4Cl saturado (10 ml). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se basificó con KOH sólido, se extrajo con CH2Cl2 (2 × 100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar (6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridin-3-il)metanol como un aceite amarillo (1,3 g, 97%).
Se disolvió (6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridin-3-il)metanol (1,3 g, 6,0 mmoles) en CH2Cl2 (80 ml) y se añadieron NMO (0,846 g, 7,2 mmoles) y TPAP (0,210 g, 0,6 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró. La purificación del residuo por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/heptano a acetato de etilo al 75%/heptano, dio 6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)nicotinaldehído (0,560 g, 42%).
Se mezclaron 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,250 g, 0,92 mmoles) y 6-((tetrahidro-2H-piran-2iloxi)metil)nicotinaldehído (0,77 mmoles) en EtOH anhidro (40 ml) y se añadió CuCl2 anhidro (0,310 g, 2,3 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 1,5 horas, y concentrar, se añadió acetato de etilo (150 ml), la mezcla se lavó con agua (2 × 125 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50%/heptano a acetato de etilo al 100%, más recomatografía con acetato de etilo al 30%/CH2Cl2 a acetato de etilo al 100%, dio el compuesto del título como un sólido blanco (40%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,72 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 2H), 5,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,55-2,64 (m, 1H), 1,37-1,58 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 386 (M+H)+.
*Ejemplo 64. Preparación de 2-(6-metilpiridin-3-il)-3-(4-(metiltio)fenil)quinazolin-4(3H)-ona
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Una mezcla de 6-metilnicotinaldehído (0,36 g, 3,0 mmoles), 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)benzamida (3,0 mmoles) y
5 CuCl2 anhidro (0,80 g, 6,0 mmoles) en EtOH anhidro se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de concentración al vacío, el residuo se redisolvió en EtOAc y se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH del 0% al 20% en CH2Cl2, seguido de CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado 92:7:1 del 40% al 100% en CH2Cl2, dio el compuesto del título (19%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87-7,97 (m, 1H), 7,78 (d, J
10 = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,73 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 360 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 64, el compuesto del título se hizo a partir de 2-amino-N-(4isopropilfenil)benzamida en un rendimiento del 33%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82-7,99 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,67 (m, 2H), 7,15-7,34 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
20 2,74-2,94 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (APCI) m/z: 356 (M+H)+.
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25 N-(4-(2-(6-metilpiridin-3-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)acetamida (0,130 g, 0,33 mmoles) se sometió a reflujo en HCl 2 N durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con NaOH 1 N, y se extrajo con CH2Cl2. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío para dar 3-(4aminofeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,110 g, cuantitativo).
30 Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,026 ml, 0,33 mmoles) a una mezcla de 3-(4-aminofeniI)-2-(6-metilpiridin-3il)quinazolin-4(3H)-ona (0,11 g, 0,33 mmoles) y TEA (0,093 ml, 0,67 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en dioxano y H2O 1:1 (5 ml) y se añadió LiOH·H2O (0,050 g, 1,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se extrajo con
35 EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación se llevó a cabo por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado 92:7:1 del 10% al 80% en CH2Cl2, seguido por purificación adicional por cromatografía en fase inversa, eluyendo con CH3CN del 10% al 50% en H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se basificaron y extrajeron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,075 g, 56%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (s,
40 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85-7,98 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7,69 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05-7,22 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 407 (M+H)+.
*Ejemplo 67. Preparación de 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(morfolinometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
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1H), 7,85-7,94 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,70 (m, 2H), 7,06-7,18 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,40 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 357 (M+H)+.
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Según el método descrito para el compuesto del ejemplo 68, el compuesto del título se hizo a partir de 6cloronicotinaldehído en un rendimiento del 62% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ
10 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,87-1,92 (m, 1 H), 0.93-0,99 (m, 2H), 0,64-0,69 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 374 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 51, el compuesto se hizo a partir de 6-morfolinonicotinaldehído en un rendimiento del 47%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,74
20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,14-7,32 (m, 4H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,55-3,69 (m, 4H), 3,36-3,47 (m, 4H), 2,56-2,66 (m, 1H), 1,35-1,67 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 441 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 45, el compuesto se hizo a partir de 1H-indazol-5-carbaldehído en un rendimiento del 15% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 30 7,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88-7,93 (m, 1H), 7,71-7,85 (m, 2H), 7,57-7,69 (m, 1H), 7,10-7,33 (m, 6H), 2,57-2,64 (m, 1H), 1,25-1,53 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,56 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 395 (M+H)+.
*Ejemplo 73. Preparación de 3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron CuCl2 anhidro (0,370 g, 2,70 mmoles) y 3,4-dinitrobenzaldehído (0,270, 1,38 mmoles) a una solución de 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,370 g, 1,38 mmoles) en EtOH anhidro (20 ml). Después de calentar a temperatura de reflujo durante 3 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel
5 de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 60% en heptano, dio 3-(4-sec-butilfenil)-2-(3,4-dinitrofenil)quinazolin-4(3H)ona (0,300 g, 49%).
Se disolvió 3-(4-sec-butilfenil)-2-(3,4-dinitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,240 g, 0,54 mmoles) en EtOH (20 ml) y se purgó con N2 durante 15 minutos. Se añadió Pd/C (0,025 g, 10% en peso), y se agitó en 1 atmósfera de H2 durante
10 la noche. Después de purgar con N2, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH del 0% al 10% en EtOAc, para dar 3-(4-secbutilfenil)-2-(3,4-diaminofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,130 g, 62%).
Una solución de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(3,4-diaminofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,130 g, 0,34 mmoles) se sometió a
15 reflujo en una solución acuosa al 70% de ácido glicólico (10 ml) durante 2 horas. La reacción se echó en una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 3% al 10% en CH2Cl2, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,060 g, 41%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,22-12,53 (m, 1H), 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,00
20 7,26 (m, 6H), 5,67-5,69 (m, 1H), 4,51-4,71 (m, 2H), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 425 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 73, se hizo 2-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin4(3H)-ona a partir de 2-amino-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)benzamida en un rendimiento del 58% y se aisló como un sólido blanco.
30 Según el método descrito para el ejemplo 73, se hizo 2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrofenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin4(3H)-ona en un rendimiento cuantitativo y se aisló como un sólido rojo.
35 Según el método descrito para el ejemplo 73, se hizo el compuesto del título a partir de 2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4nitrofenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento del 16% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,19 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88-7,93 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H). MS (APCI) m/z: 422 (M+H)+.
40 *Ejemplo 77. Preparación de 2-(1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona
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45 Según el método descrito para el ejemplo 73, se hizo 3-(4-isopropilfenil)-2-(3-metil-4-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-N-(4-isopropilfenil)benzamida en un rendimiento del 55%.
Según el método descrito para el ejemplo 73, se hizo (E)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrofenil)-3-(4isopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 3-(4-isopropilfenil)-2-(3-metil-4-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en un 50 rendimiento cuantitativo.
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Según el método descrito para el ejemplo 73, el compuesto del título se hizo a partir de (E)-3-(4-isopropilfenil)-2-(3(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrofenil)-quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento del 23%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,15 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,05-7,22 (m, 6H), 6,36 (s, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (ESI): 380 (M+H)+.
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Se combinaron 3-(4-clorofeniI)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,156 g, 0,42 mmoles) y cloruro de benciltrietilamonio (0,003 g, 0,013 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se añadió NaOH en polvo (0,052 g, 1,31 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (0,107 g, 0,52 mmoles), y la mezcla de 15 reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron NaOH en polvo (0,050 g, 1,30 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (0,010 g, 0,04 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (0,200 g, 0,97 mmoles) adicionales y la reacción siguió a temperatura ambiente durante 6 horas adicionales. Después de la concentración y purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 al 100% a acetato de etilo al 100% a metanol al 50%/acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título como
20 un sólido blanco (0,137 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,34-7,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 543 (M+H)+.
*Ejemplo 79. Preparación de 3-(4-clorofenil)-2-(1-(4-fluorofenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)25 ona
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Según el método descrito en el ejemplo 78, el compuesto del título se hizo a partir de cloruro de 4
30 fluorobencenosulfonilo en un rendimiento del 90% y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10-8,14 (m, 3H), 7,91-7,92 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 6H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 531 (M+H)+.
*Ejemplo 80. Preparación de 3-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona 35
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Se añadieron 3-metil-4-nitrobenzaldehído (0,85 g, 5,20 mmoles) y CuCl2 anhidro (2,1 g, 15,5 mmoles) a una solución de 2-amino-N-(4-bromofenil)benzamida (1,5 g, 5,20 mmoles) en EtOH anhidro (60 ml). Después de calentar a
5 temperatura de reflujo durante 3,5 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 15% al 60% en heptano, dio 3-(4-bromofenil)-2-(3-metil-4nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,4 g, 62%).
10 Se añadió tert-butoxibis(dimetilamino)metano (2,0 ml, 9,60 mmoles) a una solución de 3-(4-bromofenil)-2-(3-metil-4nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,4 g, 3,20 mmoles) en DMF (30 ml). La agitación durante 2 horas a 60ºC y la concentración al vacío dio (E)-3-(4-bromofeniI)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,5 g, cuantitativo).
15 Se añadió polvo de Zn (2,0 g, 30,0 mmoles) a una solución de (E)-3-(4-bromofeniI)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (1,5 g, 3,0 mmoles) en AcOH (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con
20 EtOAc del 0% al 40% en CH2Cl2, dio 3-(4-bromofenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,225 g, 18%).
Se añadieron Boc2O (0,142 g, 0,65 mmoles) y DMAP (0,6 mg, 0,005 mmoles) a una solución de 3-(4-bromofenil)-2(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,225 g, 0,54 mmoles) en THF (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice,
25 eluyendo con EtOAc del 10% al 60% en hexanos, dio 5-(3-(4-bromofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1H-indol1-carboxilato de tert-butilo (0,225 g, 81%).
Se añadió dimetilamina (0,3 ml, 0,58 mmoles) a una solución de 5-(3-(4-bromofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo (0,200 g, 0,38 mmoles), NatOBu (0,112 g, 1,20 mmoles), Pd(OAc)2 (0,013 g, 30 0,06 mmoles) y (t-Bu)3PHBF4 (0,034 g, 0,12 mmoles) se añadieron a tolueno (5 ml). La mezcla se sometió a microondas a 300 W (máxima potencia) y 90ºC durante 30 minutos, antes de que la mezcla se concentrara al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 20% al 60% en hexanos, dio el compuesto del título como un sólido marrón-amarillo (0,048 g, 33%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,14 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz,
35 1H), 7,03-7,08 (m, 3H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 2,83 (s, 6H). MS (APCI) m/z: 381 (M+H)+.
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40 Según el método descrito en el ejemplo 38, el compuesto del título se hizo a partir de 1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carbaldehído y se aisló como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,35-7,44 (m, 4H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1 H). MS (APCI) m/z: 513 (M+H)+.
45 *Ejemplo 82. Preparación de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona
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Se añadieron anhídrido trifluoroacético (0,19 ml, 1,30 mmoles) y TEA (0,37 ml, 2,60 mmoles) a una solución de 4amino-3-yodobenzaldehído (0,330 g, 1,30 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente 5 durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 50% en heptano, dio 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,350 g, 79%).
Se añadieron 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,275 g, 1,00 mmoles) y CuCl2 anhidro (0,275 g, 2,00 mmoles) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-2-yodofenil)acetamida en EtOH anhidro (15 ml) y se calentó a
10 temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de concentrar al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 60% en heptano, dio N-(4-(3-(4-sec-butilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin2-il)-2-yodofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,390 g, 66%).
15 Se añadieron alcohol propargílico (0,045 ml, 0,76 mmoles) y PdCl2(PPh3)2 (0,007 g, 0,01 mmoles) a una solución de N-(4-(3-(4-sec-butilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-yodofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,300 g, 0,51 mmoles) en TEA (10 ml) y DMF (3 ml). Después de calentar a 60ºC durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 20% al 80% en
20 heptano, más purificación adicional por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 50% en CH2Cl2, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,065 g, 29%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,09 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,64 (m, 2H), 6,93-7,25 (m, 6H), 6,19 (s, 1H), 5,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 1,30-1,62 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,63 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 424 (M+H)+.
25 *Ejemplo 83. Preparación de 3-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona
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30 Se añadió NaH (al 60% en aceite) (0,006 g, 0,14 mmoles) a una solución a 0ºC de 3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-5il)quinazolin-4(3H)-ona (0,14 mmoles) en THF (5 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió MeI (0,01 ml, 0,16 mmoles), y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de extinguir con H2O, diluir con EtOAc, lavar con salmuera, secar con Na2SO4, y filtrar, la mezcla se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 10% al 70% en heptano, dio el compuesto del título
35 como un sólido blanco (65%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,21-7,47 (m, 6H), 7,12 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H). MS (APCI) m/z: 386 (M+H)+.
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Según el método descrito en el ejemplo 73, se hizo 3-(4-ciclopentilfenil)-2-(3-metil-4-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-N-(4-ciclopentilfenil)benzamida en un rendimiento del 40%.
Según el método descrito en el ejemplo 73, se hizo (E)-3-(4-ciclopentilfenil)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 3-(4-ciclopentilfenil)-2-(3-metil-4-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento cuantitativo.
Según el método descrito para el ejemplo 73 anteriormente, el compuesto del título se hizo a partir de (E)-3-(4ciclopentilfenil)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-4-nitrofenil)-quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento del 28%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,15 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83-7,97 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 1H), 7,12-7,27 (m, 5H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,79-3,00 (m, 1H), 1,84-2,04 (m, 2H), 1,53-1,79 (m, 4H), 1,35-1,53 (m, 2H). MS (APCI) m/z: 406 (M+H)+.
imagen82
Se añadieron 4-metil-3-nitrobenzaldehído (0,270 g, 1,60 mmoles) y CuCl2 anhidro (0,435 g, 3,20 mmoles) a una solución de 2-amino-N-(4-clorofenil)benzamida (0,400 g, 1,60 mmoles) en EtOH anhidro (10 ml). Después de calentar a temperatura de reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 60% en heptano, dio 3-(4-clorofenil)-2-(4-metil3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,400 g, 63%).
Se añadió tert-butoxibis(dimetilamino)metano (0,50 ml, 2,30 mmoles) a una solución de 3-(4-clorofenil)-2-(4-metil-3nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,300 g, 0,76 mmoles) en DMF (20 ml). La agitación a 50ºC durante 3 horas y la concentración al vacío dio (E)-3-(4-clorofenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,340 g, 100%).
Una solución de (E)-3-(4-clorofenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,340 g, 0,76 mmoles) en una mezcla 3:1 de EtOH/DMF (50 ml) se purgó con N2. Se añadió Pd/C (0,034 g, 10% en peso) y la reacción se purgó con H2 durante 1,5 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas, el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 70% en heptano, dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,105 g, 37%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, mezcla de rotámeros): δ 11,34 (s, 0.5H), 11,25 (s, 0,5 H), 8,16-8,29 (m, 1H), 7,86-8,00 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 1H), 7,49-7,67 (m, 3H), 7,29-7,48 (m, 5H), 6,87-7,05 (m, 1H), 6,37-6,42 (m, 0,5H), 6,25-6,26 (m, 0,5H). MS (APCI) m/z: 372 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 85, se hizo 3-(4-clorofenil)-2-(3-metil-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 3-metil-2-nitrobenzaldehído en un rendimiento del 46%. Según el método descrito para el ejemplo 85, se hizo (E)-3-(4-clorofenil)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 3-(4-clorofenil)-2-(3metil-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento cuantitativo.
Según el método descrito para el ejemplo 85, el compuesto del título se hizo a partir de (E)-3-(4-clorofenil)-2-(3-(2(dimetilamino)vinil)-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento del 15%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,08 (s, 1H), 8,23-8,27 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,25-6,45 (m, 1H). MS (APCI) m/z: 372 (M+H)+.
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5 Se añadieron 4-metil-3-nitrobenzaldehído (0,246 g, 1,50 mmoles) y CuCl2 anhidro (0,400 g, 3,00 mmoles) a una solución de 2-amino-N-(4-sec-butilfenil)benzamida (0,400 g, 1,50 mmoles) en EtOH anhidro (15 ml). Después de calentar a temperatura de reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O, después salmuera, se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. La purificación por
10 cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 60% en heptano, dio 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4metil-3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,500 g, 81%).
Se añadió tert-butoxibis(dimetilamino)metano (0,75 ml, 3,60 mmoles) a una solución de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-metil3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,500 g, 1,20 mmoles) en DMF (30 ml). La agitación a 40ºC durante 3 horas y la 15 concentración al vacío dio (E)-3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,565 g, cuantitativo).
Una solución de (E)-3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,565 g, 1,20 mmoles) en una mezcla 3:1 de EtOH/DMF (25 ml) se purgó con N2. Se añadió Pd/C (0,060 g, 10% en peso) y se 20 purgó con H2 durante 2,5 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas, el filtrado se concentró. La purificación se realizó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5% al 75% en heptano. Se realizó purificación adicional por cromatografía de fase inversa, eluyendo con CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se recogieron, basificaron y extrajeron con CH2Cl2, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,040 g, 8%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,27 (s,1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
25 7,87-7,90 (m 1H), 7,75 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 2H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,51-2,61 (m, 1H), 1,33-1,20 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 394 (M+H)+.
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Según el método descrito para el ejemplo 87, se hizo 3-(4-sec-butilfenil)-2-(3-metil-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 3-metil-2-nitrobenzaldehído en un rendimiento del 53%.
35 Según el método descrito para el ejemplo 87, se hizo (E)-3-(4-sec-butilfenil)-2-(3-(2-(dimetilamino)vinil)-2nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 3-(4-sec-butilfenil)-2-(3-metil-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento cuantitativo.
40 Según el método descrito para el ejemplo 87, el compuesto del título se hizo a partir de (E)-3-(4-sec-butilfenil)-2-(3(2-(dimetilamino)vinil)-2-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona en un rendimiento del 25%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,14 (br s, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,11-7,24 (m, 2H), 6,90-7,03 (m, 3H), 6,77-6,79 (m, 1H), 6,29-6,42 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 1H), 1,18-1,58 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,52 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z: 394 (M+H)+.
45 *Ejemplo 89. Preparación de 3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona
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El ARNm eluido aislado se usó después en una reacción de PCR a temperatura ambiente a tiempo real en un paso, usando componentes del kit Ultra Sense junto con mezclas cebadores-sondas de Applied Biosystems. Los datos de la PCR a tiempo real se analizaron, usando los valores Ct, para determinar las veces de inducción de cada muestra desconocida, relativa al control (es decir, relativo al control para cada concentración de DMSO independiente).
5 Se definió un compuesto activo como uno que produjo una aumento ≥ 20% en el ARNm de ApoA-I a una concentración de menos de o igual a 100 µM.
Los ejemplos 1-34 son ejemplos de referencia 10
Ejemplo #
Nombre del compuesto Efecto sobre los niveles de ARNm de ApoA-I
1 y 2
3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
3
3-(4-bromofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
4
3-(4-sec-butilfeniI)-7-fluoro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin4(3H)-ona Activo
5
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)pirido[4,3-d]pirimidin4(3H)-ona Activo
6
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
7
3-(4-fluorofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
8
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-3-(4-yodofenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
9
3-(4-sec-butilfeniI)-6-fluoro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin4(3H)-ona Activo
10
3-(4-clorofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
11
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-3-(4-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4(3H)ona Activo
12
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-7(metilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
13
3-(4-sec-butilfenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
14
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-8-metoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
15
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6(metilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
16
3-(4-bromofenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
17
3-(4-bromofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-8-metoxiquinazolin4(3H)-ona Activo
18
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-3-(4-isopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
19
3-(4-bromofenil)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
20
3-(4-bromofeniI)-8-cloro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona Activo
21
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-3-(4-morfolinofenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
22
3-(4-tert-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
23
N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)fenil)acetamida Activo
24
N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)fenil)isobutiramida Activo
25
4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)benzoato de metilo Activo
26
3-(4-ciclohexilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
27
N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)fenil)formamida Activo
28
3-(4-aminofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
29
N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)fenil)metanosulfonamida Activo
30
N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)fenil)bencenosulfonamida Activo
31
N-(4-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfeniI)-4-oxoquinazolin-3(4H)il)fenil)propan-2-sulfonamida Activo
32
3-(4-(dimetilamino)feniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona Activo
33
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
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Ejemplo #
Nombre del compuesto Efecto sobre los niveles de ARNm de ApoA-I
34
3-(4-clorofeniI)-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
35
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
36
3-(4-clorofeniI)-2-(quinolin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
37
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin4(3H)-ona Activo
38
3-(4-clorofeniI)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
39
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
40
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-metoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
41
2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
42
2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
43
3-(4-clorofeniI)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
44
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
45
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
46
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
47
3-(4-clorofeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
48
3-(4-clorofeniI)-2-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
49
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
50
3-(4-clorofeniI)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
51
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fluoropiridin-3-il)quinazolin4(3H)-ona Activo
52
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
53
3-(4-clorofeniI)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
54
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
55
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
56
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
57
2-(5-bromopiridin-3-iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
58
2-(5-bromopiridin-3-iI)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
59
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
60
3-(4-clorofeniI)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
61
3-(4-clorofeniI)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
62
3-(4-ciclopentilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
63
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
64
2-(6-metilpiridin-3-il)-3-(4-(metiltio)fenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
65
3-(4-isopropilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
66
N-(4-(2-(6-metilpiridin-3-iI)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)metanosulfonamida Activo
67
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(morfolinometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
68
3-(4-ciclopropilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
69
3-(4-(dimetilamino)feniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
70
2-(6-cloropiridin-3-iI)-3-(4-ciclopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
71
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
72
3-(4-sec-butilfenil)-2-(1H-indazol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
73
3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
74
3-(4-sec-butilfenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
75
3-(4-sec-butilfenil)-2-(2-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)quinazolin4(3H)-ona Activo
76
2-(1H-indol-5-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
77
2-(1H-indol-5-il)-3-(4-isopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona Activo
78
3-(4-clorofenil)-2-(1-(4-metoxifenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
79
3-(4-clorofenil)-2-(1-(4-fluorofenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinazolin4(3H)-ona Activo
80
3-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
81
3-(4-clorofenil)-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)ona Activo
82
3-(4-sec-butilfenil)-2-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
83
3-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
84
3-(4-ciclopentilfenil)-2-(1H-indol-5-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
85
3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-6-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
86
3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-7-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
87
3-(4-sec-butilfenil)-2-(1H-indol-6-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
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3-(4-sec-butilfenil)-2-(1H-indol-7-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
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3-(4-clorofenil)-2-(1H-indol-4-il)quinazolin-4(3H)-ona Activo
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si AR es entonces Rc4 no es sec-butilo.
21.
El compuesto según 20, en donde W es nitrógeno.
22.
El compuesto según 20, en donde T es carbono.
23.
El compuesto según 20, en donde Ra5 es hidrógeno.
24.
El compuesto según 20, en donde Ra7 es hidrógeno.
25.
El compuesto según 20, en donde Ra5, Ra7, y Ra8 son cada un hidrógeno.
26.
El compuesto según 20, en donde Rb4 se selecciona de hidrógeno, Cl, Br, F, CF3, metilo, metoxi, -Ofenilo, fenilo, CH2OH, -CH2morfolino, morfolino, y piperidinilo.
27.
El compuesto según 20, en donde Rb5 se selecciona de hidrógeno, Br, NEt2 y fenilo.
28.
El compuesto según 20, en donde Rb4 y Rb5 junto con los átomos a que están unidos forman un anillo fenilo.
29.
El compuesto según 20, en donde Rc4 se selecciona de Cl, sec-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, SMe, NHSO2Me, y NMe2.
30.
El compuesto según 29, en donde Rc4 es sec-butilo.
31.
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
3-(4-sec-butilfeniI)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(quinolin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-cloropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-metoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(6-bromopiridin-3-iI)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona, 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fluoropiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fenoxipiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-sec-butilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(5-fenilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-clorofeniI)-2-(5-(dietilamino)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-ciclopentilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-sec-butilfenil)-2-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(6-metilpiridin-3-il)-3-(4-(metiltio)fenil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-isopropilfenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; N-(4-(2-(6-metilpiridin-3-iI)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)metanosulfonamida; 3-(4-sec-butilfeniI)-2-(6-(morfolinometil)piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-ciclopropilfeniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(4-(dimetilamino)feniI)-2-(6-metilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4-ciclopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; y
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