ES2687497T3 - Derivados bicíclicos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio - Google Patents

Derivados bicíclicos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio Download PDF

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Sanjita SASMAL
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Abstract

Un compuesto que es de fórmula (I):**Fórmula** o es una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que, la línea de puntos [---] representa un enlace simple o doble; X se selecciona entre C, C(O), N u O; en el que C y N están sustituidos con uno o más R5 para cumplir los requisitos de valencia deseados; L1 es un enlace directo o un enlazador seleccionado entre -NH-, -NHC(O)- o -NHS(O)2-; L2 es un enlazador seleccionado entre -(CHR6)n-, -C(O)- o -S(O)2-; Ci1 es un anillo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroátomos/heterogrupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o -C(O)-; en el que el sustituyente opcional en cada aparición se selecciona independientemente entre uno o más R7; Ci2 es un anillo monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-3 heteroátomos/grupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o S; en el que el sustituyente opcional en cada aparición se selecciona independientemente entre uno o más R8; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo o juntos forman un grupo oxo; R4 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional es uno o más hidroxilos; R5 en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o ciano; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 se selecciona entre alquilo, hidroxi o cicloalquilo; R8 se selecciona entre alquilo, alcoxilo, amino, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi, -C(O)alquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional se selecciona entre uno o más alquilos o hidroxis; y n es un número entero seleccionado entre 1 o 2.

Description

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DESCRIPCION
Derivados bicfclicos heterocfclicos como inhibidores de bromodominio
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional india numero 125/CHE/2014 presentada el 9 de enero de 2014.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) que son utiles como inhibidores de bromodominio.
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La invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de los mismos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden y a su uso para el tratamiento y la prevencion de enfermedades o trastornos, en particular a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la inhibicion del bromodominio.
Antecedentes de la invencion
La acetilacion de la lisina de histonas es fundamental para proporcionar la regulacion dinamica de la transcripcion genica a base de cromatina. El bromodominio (BRD), que es el modulo estructural conservado en protefnas asociadas a cromatina y acetiltransferasas de histonas, es el unico dominio proteico que se sabe que reconoce los restos acetil-lisina en las protefnas.
La familia BET de protefnas que contienen bromodominios comprende 4 protefnas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en tandem capaces de unirse a dos restos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interaccion. Se notifica que BRD2 y BRD3 se asocian a las histonas a lo largo de genes transcritos activamente y pueden estar implicadas en la facilitacion de la elongacion transcripcional (Leroy et al., Mol. Cell. 2008 30 (1): 51-60), mientras que BRD4 parece estar implicada en el reclutamiento del complejo pTEF-[beta] a genes inducibles, dando como resultado la fosforilacion de la ARN polimerasa y el aumento del rendimiento de la transcripcion (Hargreaves et al., Cell, 2009 138 (1): 129-145). Tambien se ha notificado que BRD4 o BRD3 pueden fusionarse con NUT (protefna nuclear en los testfculos) formando nuevos oncogenes de fusion, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 y French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Los datos sugieren que las protefnas de fusion BRD-NUT contribuyen a la carcinogenesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t se expresa unicamente en los testfculos y los ovarios. Se ha notificado que todos los miembros de la familia tienen alguna funcion en el control o la ejecucion de aspectos del ciclo celular y se ha demostrado que permanecen en complejo con los cromosomas durante la division celular, lo que indica un papel en el mantenimiento de la memoria epigenetica. Ademas, algunos virus hacen uso de estas protefnas para unir sus genomas a la cromatina de la celula hospedadora, como parte del proceso de replicacion vfrica (You et al., Cell, 2004 117 (3): 349-60).
La solicitud de patente japonesa JP2008156311 desvela un derivado de bencimidazol que se dice que es un agente de union al bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infeccion/proliferacion vfrica.
La solicitud de patente internacional WO2009084693A1 desvela una serie de derivados de tienotriazolodiazepina que se dice que inhiben la union entre una histona acetilada y una protefna que contiene un bromodominio que se dice que son utiles como agentes antineoplasicos.
La solicitud de patente internacional WO2011054846A1 desvela una serie de derivados de quinolina que inhiben la union de bromodominios de la familia BET con restos de lisina acetilados.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de inhibidores de bromodominio potentes con propiedades farmaceuticas deseables. Se ha descubierto que ciertos derivados bicfclicos heterocfclicos en el contexto de la presente invencion tienen una clase de compuestos que inhiben la union de bromodominios de la familia BET a
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restos de lisina acetilados para el control de las expresiones genicas en la salud y la enfermedad humanas. Dichos compuestos se denominaran en lo sucesivo en el presente documento “inhibidores de bromodominio”.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) que inhiben la union de bromodominios de la familia BET a restos de lisina acetilados.
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o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos; en la que, la lfnea de puntos [—] representa un enlace simple o doble;
X se selecciona entre C, C(O), N u O; en el que C y N estan sustituidos con uno o mas R5 para cumplir los requisitos de Valencia deseados;
Li es un enlace directo o un enlazador seleccionado entre -NH-, -NHC(O)- o -NHS(O)2-;
L2 es un enlazador seleccionado entre -(CHRa)n-, -C(O)- o -S(O)2-;
Cii es un anillo monocfclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroatomos/heterogrupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o -C(O)-; en el que el sustituyente opcional en cada aparicion se selecciona independientemente entre uno o mas R7;
Ci2 es un anillo monocfclico o bicfclico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-3 heteroatomos/grupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o S; en el que el sustituyente opcional en cada aparicion se selecciona independientemente entre uno o mas Rs;
R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo o juntos forman un grupo oxo;
R4 en cada aparicion se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional es uno o mas hidroxilos;
R5 en cada aparicion se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o ciano; Ra es hidrogeno o alquilo;
R7 se selecciona entre alquilo, hidroxi o cicloalquilo;
Re se selecciona entre alquilo, alcoxilo, amino, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxi, -C(O)alquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional se selecciona entre uno o mas alquilos o hidroxis; y n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2.
En un aspecto de la presente invencion, se refiere a una composicion farmaceutica que comprende derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) y a procesos para la preparacion de la misma.
En otro aspecto mas de la presente invencion, proporciona el uso de derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) para el tratamiento y la prevencion de enfermedades o trastornos, en particular su uso en enfermedades o trastornos para los cuales esta indicado un inhibidor de bromodominio.
En otro aspecto adicional mas, la invencion se refiere al uso de nuevos derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones como medicamento para el cual esta indicado un inhibidor de bromodominio.
Descripcion detallada de la invencion
Una realizacion de la presente invencion proporciona derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) utiles como inhibidores de bromodominio.
Una de las realizaciones de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I):
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o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos; en la que, la lmea de puntos [—] representa un enlace simple o doble;
X se selecciona entre C, C(O), N u O; en el que C y N estan sustituidos con uno o mas R5 para cumplir los requisitos de Valencia deseados;
L1 es un enlace directo o un enlazador seleccionado entre -NH-, -NHC(O)- o -NHS(O)2-;
L2 es un enlazador seleccionado entre -(CHR6)n-, -C(O)- o -S(O)2-;
Cii es un anillo monodclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4
heteroatomos/heterogrupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o -C(O)-; en el que el sustituyente opcional en cada aparicion se selecciona independientemente entre uno o mas R7;
Ci2 es un anillo monodclico o bidclico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-3 heteroatomos/grupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o S; en el que el sustituyente opcional en cada aparicion se selecciona independientemente entre uno o mas Rs;
R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo o juntos forman un grupo oxo;
R4 en cada aparicion se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional es uno o mas hidroxilos;
R5 en cada aparicion se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o ciano; R6 es hidrogeno o alquilo;
R7 se selecciona entre alquilo, hidroxi o cicloalquilo;
R8 se selecciona entre alquilo, alcoxilo, amino, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxi, -C(O)alquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional se selecciona entre uno o mas alquilos o hidroxis; y n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2.
Las realizaciones a continuacion son ilustrativas de la presente invencion y no tienen por objeto limitar las reivindicaciones de las realizaciones espedficas ejemplificadas.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de formula (I), en la que X se selecciona entre O, N, C(O), CH2, CH, C(Rs)2 o CR5.
De acuerdo con la realizacion anterior, R5 se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o ciano; en particular alquilo es metilo, haloalquilo es -CF3 y cicloalquilo es ciclopropilo.
De acuerdo con otra realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de formula (I), en la que L1 es un enlace directo.
De acuerdo con otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de formula (I), en la que L1 es un enlazador seleccionado entre -NH-, -nHc(O)- o -NHS(O)2-.
De acuerdo con otra realizacion adicional mas, se proporcionan espedficamente compuestos de formula (I), en la que Ci1 se selecciona entre un anillo monodclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-3 heteroatomos/heterogrupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o -C(O)-.
De acuerdo con la realizacion anterior, Ch se selecciona entre el grupo que consiste en
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De acuerdo con otra realizacion adicional mas, se proporcionan especfficamente compuestos de formula (I), en la que L2 se selecciona entre -(CHRa)n-, -C(O)- o -S(O)2-; en el que 'n' es un numero entero seleccionado entre 1 o 2 y R6 se selecciona entre hidrogeno o alquilo; en particular alquilo es metilo.
De acuerdo con otra realizacion adicional mas, se proporcionan especfficamente compuestos de formula (I), en la que Ci2 se selecciona entre un anillo monocfclico de 5 o a miembros opcionalmente sustituido o un anillo bicfclico de 12 miembros, que contiene 0-3 heteroatomos/grupos seleccionados independientemente entre N, N(H), O o S.
De acuerdo con la realizacion precedente, Ci2 se selecciona entre el grupo que consiste en tiazol, pirazina, tetrahidro-2H-pirano, morfolina, pirimidina, quinolina, piperidina opcionalmente sustituida, fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con realizaciones anteriores, se seleccionan sustituyentes opcionales entre halogeno, alcoxilo, amino, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, -C(O)alquilo y heterociclilo; en particular alquilo es metilo, halogeno es fluor, cloro o bromo, alcoxilo es metoxi, -C(O)alquilo es propan-1-ona y heterociclilo es pirrolidin-3-ol, 3,5-dimetil-1H-pirazol y 1- metil-1H-pirazol.
De acuerdo con otra realizacion adicional mas, se proporcionan especfficamente compuestos de formula (I), en la que R1 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo sustituido con alquilo; en particular alquilo es metilo o butilo, alquenilo es prop-1-eno, hidroxialquilo es -(CH2)2OH o -(CH2)3OH, haloalquilo es -CF3 o -CH2CF3, alcoxialquilo es metoxietilo y aminoalquilo es dimetilaminoetilo.
De acuerdo con otra realizacion adicional mas, se proporcionan especfficamente compuestos de formula (I), en la que R1 es heterociclilo o heterociclilalquilo; en particular heterociclilo es piperidina y heterociclilalquilo es morfolinil- etilo, piperidin-metilo, piperidin-etilo, piperazinil-etilo, piridil-metilo, tetrahidropiran-metilo y pirrolidinil-etilo.
De acuerdo con otra realizacion adicional mas, se proporcionan especfficamente compuestos de formula (I), en la que R4 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituido; en particular alquilo es metilo, cicloalquilo es ciclohexilo, cianoalquilo es -CH2CN, hidroxialquilo es -CH2OH; y haloalquilo opcionalmente sustituido es -CH2F, -CH(OH)CF3 o -C(OH)(OH)CF3.
De acuerdo con otra realizacion mas de la presente invencion, el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ia):
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en la que,
R1, R2, R3, R4, Ci1, Ci2, L1, L2 y 'n' son los mismos que se han definido en la formula (I); o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra realizacion mas de la presente invencion, el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ib):
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en la que,
R1, R2, R3, R4, Cii, Ci2, L1, L2 y 'n' son los mismos que se han definido en la formula (I);
5 o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra realizacion mas de la presente invencion, el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ic):
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en la que,
Ri, R2, R3, R4, Cii, Ci2, Li, L2 y 'n' son los mismos que se han definido en la formula (I); o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo. 15
En otra realizacion particular mas de la presente invencion, el compuesto de formula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
Compuesto N.°
Nombre IUPAC
1.
4-(4-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
2.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-metoxipiridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)-ona;
3.
6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
4.
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona;
5.
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
6.
4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
7.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-3-il)etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
8.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(pirazin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
9.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
10.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
11.
4-((3-clorofenil)sulfonil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
12.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-3-ilsulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
13.
N-(4-(4-clorobencil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-dimetilisoxazol-4- sulfonamida;
14.
1-((4-clorofenil)sulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
15.
1-(4-clorobenzoil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
Compuesto N.°
Nombre IUPAC
16.
2-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)anilina;
17.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
18.
4-(4-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
19.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-4-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 1);
20.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-4-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 2);
21.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-3-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
22.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-2-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
23.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
24.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-3-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 1);
25.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-3-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 2);
26.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
27.
6-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)nicotinonitrilo;
28.
4-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
29.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
30.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((5-metoxi piridin-2-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
31.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
32.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
33.
4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 1);
34.
4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 2);
35.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(2-(piridin-2-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
36.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
37.
1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
38.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(2-morfolinoetil)quinolin-2(1H)-ona;
39.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(tiazol-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
40.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(1-(piridin-2-il)etil)quinolin-2(1H)-ona;
41.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(1-(piridin-3-il)etil)quinolin-2(1H)-ona;
42.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(2-(piridin-2-il)etil)quinolin-2(1H)-ona;
43.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(pirimidin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
44.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(pirimidin-4-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
45.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
Compuesto N.°
Nombre IUPAC
46.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
47.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)-ona;
48.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-4,4-dimetil-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
49.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2,2-dimetil-4-(piridin-3-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
50.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
51.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,3-dimetil-1-(piridin-2-ilmetil)quinolina-2,4(1H,3H)-diona;
52.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,3-dimetil-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
53.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
54.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-4-(trifluorometil)quinolin-2(1H)-ona;
55.
4-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
56.
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
57.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(quinolin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
58.
1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona;
59.
1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona;
60.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piperidin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
61.
6-(6-hidroxipiridin-3-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
62.
6-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
63.
7-metoxi-6-(5-metilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
64.
7-metoxi-6-(3-metilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
65.
4-(4-clorobencil)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
66.
6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
67.
1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
68.
3-ciclohexil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
69.
3-ciclohexil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
70.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((6-hidroxipiridin-3-il)metil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
71.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-(2-metoxietoxi)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
72.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-hidroxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
73.
1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-hidroxiquinolin-2(1H)-ona;
74.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2(1H)-ona;
75.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-morfolinoetoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
76.
7-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
77.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
78.
7-butoxi-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
79.
7-(aliloxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
80.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-hidroxietoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
81.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinolin-2(1H)-ona;
82.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1-il)etoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
Compuesto N.°
Nombre IUPAC
83.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona;
84.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(3-hidroxipropoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
85.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(trifluorometoxi)quinolin-2(1H)-ona;
86.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
87.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)quinolin-2(1H)- ona;
88.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
89.
clorhidrato de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(2-(pirrolidin-3-il)etoxi)quinolin- 2(1H)-ona;
90.
7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
91.
7-metoxi-6-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
92.
3-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona;
93.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinoxalin-2(1H)-ona;
94.
N-(4-(4-clorobencil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida;
95.
4-(4-clorobencil)-7-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)amino)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
96.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximetil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
97.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(fluorometil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
98.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)- ona;
98a
1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi quinolin-2(1H)-ona;
99.
1-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin- 2(1H)-ona;
100.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)- ona;
101.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona;
102.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona (Isomero 1);
103.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona (Isomero 2);
104.
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona;
105.
1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4- carbonitrilo; y
106.
2-(1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)acetonitrilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion proporciona procesos para preparar nuevos derivados bicfclicos 5 heterocfclicos de formula (I).
Ha de entenderse que los compuestos de formula (I), (la), (Ib) y (Ic) abarcan estructuralmente todos los estereoisomeros, enantiomeros y diastereomeros y las sales farmaceuticamente aceptables que pueden contemplarse a partir de la estructura qufmica de formula general (I) que se describe en el presente documento.
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10
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45
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65
La configuracion absoluta en un atomo asimetrico se especifica mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce pueden designarse por (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que rotan la luz plano-polarizada. Cuando se identifica un estereoisomero especffico, esto significa que dicho estereoisomero esta sustancialmente libre, es decir, esta asociado con menos del 50 %, preferentemente con menos del 20 %, mas preferentemente con menos del 5 %, en particular con menos del 2 % o el 1 % de los otros isomeros. De este modo, cuando un compuesto de formula (1) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre de isomero (S); cuando el compuesto de formula (1) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto esta libre del isomero Z; cuando el compuesto de formula (1) se especifica, por ejemplo, como isomero cis, esto significa que el compuesto esta libre del isomero trans.
En otra realizacion mas de acuerdo con la presente invencion, proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) de la presente invencion y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable (tal como un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable). Preferentemente, la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a la combinacion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) de la presente invencion y al menos un agente terapeutico farmaceuticamente aceptable adicional. Preferentemente, el agente terapeutico farmaceuticamente aceptable adicional puede ser un agente antineoplasico, un agente autoinmunitario, agentes cardiovasculares y/o agentes antiinflamatorios.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la materia objeto de la presente invencion. Como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la comprension de la presente invencion.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el numero indicado de atomos de carbono, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6 puede tener de 1 a 6 (inclusive) atomos de carbono en el mismo. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo y isohexilo.
"Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el numero indicado de atomos de carbono que tienen al menos un -C=C-, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 puede tener de 2 a 6 (inclusive) atomos -C=C- en el mismo. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a etileno, prop-1-eno, pero-1-eno, but-2-eno, pent-1-eno, pent-2-eno, hex-1-eno, hex-2-eno y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo Alq-O- o -O-Alq, en el que Alq es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. El grupo alquilo C1-C6 de ejemplo que contiene grupos alcoxilo incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, 1- propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi.
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o mas grupos alcoxilo; el grupo alquilo y los grupos alcoxilo son los mismos que se han definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2OCH3, -CH2-CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2-CH2OCH2CH3 y similares.
"Cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado por -CN. Los ejemplos representativos de un grupo cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(CH2)2CN, -CH2CH2CH2CN y similares.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromatico monocfclico, bicfclico o policfclico opcionalmente sustituido de aproximadamente 6 a 14 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo arilo C6-C14 incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, bifenilenilo y acenaftilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocfclico, bicfclico o policfclico, saturado, no aromatico, C3-C10. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C10 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
"Aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado por un grupo amino. Ademas, uno o mas atomos de hidrogeno
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en el grupo amino pueden reemplazarse por uno o mas grupos alquilo. Los ejemplos representativos de un grupo aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2NH2, -CH2-N(H)CH3, -CH2-N(CH3)2, -(CH2)2NH2, -(CH2)2N(H)CH3, - (CH2)2N(CH3)2 y similares.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado por un grupo -OH. Los ejemplos representativos de un grupo hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, butan-2-ol y hexanol.
"Halo" o "halogeno" se refiere a -F, -Cl, -Br y -I.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado por -F, -Cl, -Br o -I. Los ejemplos representativos de un grupo haloalquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2F, -CCh, -CF3, -CH2-Cl, -CH2-cH2Br, -CH2-CH2L -CH2CH2CH2F, - CH2CH2CH2C -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -
CH2CH(Br)CH3, -CH2-CH(Cl)CH2CH3 y -CH(F)CH2CH3.
El termino "heterociclilo" incluye las definiciones de "heterocicloalquilo" y "heteroarilo".
El termino "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo, monocfclico, saturado, no aromatico de 5 a 10 miembros que tiene al menos un heteroatomo o heterogrupo seleccionado entre O, N, S, S(O), S(O)2, NH y C(O). Los grupos heterocicloalquilo de ejemplo incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3- dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidro-2H-pirano y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monocfclico, bicfclico o policfclico, insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno, azufre y nitrogeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo C5-C12 incluyen furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, tiadiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, imidazol-2-ona, N- metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, pirrol-2,5-diona, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1 -metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Los grupos heteroarilo bicfclicos incluyen aquellos en los que un anillo fenilo, piridina, pirimidina o piridazina se condensa con un anillo de heterociclilo monocfclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroatomos en el anillo, un atomo de nitrogeno junto con un atomo de oxfgeno o uno de azufre en el anillo, o un atomo de anillo O o S.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se han reemplazado por un grupo heterociclilo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a pirrolidinil-1-etil-, morfolinil-1-etil-, piperazinil-1-etil-, piridinilmetil-, piperidinil-metilo o 1-propilpirrolidina y similares.
El termino "heteroatomo" como se usa en el presente documento designa un atomo de azufre, nitrogeno u oxfgeno.
"Anillo monocfclico" o "Anillo bicfclico" se refiere a un anillo cfclico de 3 a 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el que de 0 a 4 atomos de carbono en el anillo pueden reemplazarse por un heteroatomo/heterogrupo tal como N, O, S, -C(O)-, -S(O), -NH y S(O)2. Los ejemplos representativos de un anillo de 3 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclohexilo, isoxazol, triazol, imidazol-2-ona, oxirano, fenilo, piridilo, pirazol, pirimidina, piperidina, piperazina, tiazol, furano, pirrolidinilo, pirazina, pirrol-2,5-diona, quinolina, morfolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, tetrahidro-2H-pirano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, 1H-indazol y similares.
El termino "comprender" o "que comprende" se usa generalmente en el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de una o mas caracterfsticas o componentes.
El uso del termino "incluir", asf como otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitante.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "tratar", "que trata" o "tratamiento" abarcan medidas tanto de respuesta y como profilacticas, o ambas, por ejemplo, medidas disenadas para inhibir o retrasar la aparicion de la enfermedad o trastorno, conseguir una reduccion total o parcial de los sfntomas o patologfa, y/o para aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus sfntomas. Las expresiones "tratar", "que trata" o "tratamiento" incluyen, pero no se limitan a, tratamientos profilacticos y/o terapeuticos.
Como se usan en el presente documento, los terminos "sujeto" o "paciente" son bien conocidos en la tecnica y se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un mamffero, incluyendo perro, gato, rata, raton, mono, vaca, caballo, cabra, oveja, cerdo, camello y, mas preferentemente, un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto que necesita tratamiento o un sujeto con una enfermedad o trastorno. Sin embargo, en otras realizaciones, el sujeto puede ser un sujeto normal. El termino no denota una edad o un sexo particulares. Por tanto, tienen por objeto incluirse sujetos adultos y recien nacidos, ya sean hombres o mujeres.
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Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto o una composicion que se administra que aliviara en cierta medida uno o mas de los sfntomas de la enfermedad o afeccion que se esta tratando. El resultado puede ser la reduccion y/o el alivio de los signos, sfntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilacticamente eficaz.
"Farmaceuticamente aceptable" significa aquello que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es en general segura, atoxica y no es indeseable ni biologicamente ni de otro modo e incluye aquello que es aceptable para su uso farmaceutico veterinario, asf como humano.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos, que sean farmaceuticamente aceptables y que posean la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Dichas sales incluyen: sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succfnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido benceno sulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxflico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxilnaftoico, acido salicflico, acido estearico, acido muconico y similares.
En otra realizacion particular adicional mas, los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la presente
invencion son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades y/o trastornos en los que la actividad
aberrante, anormal o desregulada de las protefnas que contienen bromodominio contribuye a la patologfa y/o sintomatologfa de dichas enfermedades y/o trastornos. Dichas enfermedades y/o trastornos mediados por una o mas de estas cinasas se proporcionan en el presente documento.
En otra realizacion particular adicional mas, los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son utiles en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades y/o trastornos en los que la actividad aberrante, anormal o desregulada de la familia BET de protefnas que contienen bromodominio; en particular protefnas BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t.
En otra realizacion particular adicional mas, los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la presente
invencion son utiles en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas
al bromodominio en animales incluyendo los seres humanos.
En otra realizacion particular adicional mas, el metodo de tratamiento de enfermedades o patologfas para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio comprende la administracion de una cantidad eficaz de compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion.
En otra realizacion particular adicional mas, la enfermedad o la patologfa para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio es autoinmunitaria, inflamatoria o cancer.
Se cree que los inhibidores de bromodominio son utiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o afecciones relacionadas con inflamacion sistemica o tisular, respuestas inflamatorias a infeccion o hipoxia, activacion y proliferacion celular, metabolismo de lfpidos, fibrosis y en la prevencion y el tratamiento de infecciones vfricas.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias cronicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, psoriasis, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), asma, enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eccema, dermatitis, alopecia, vitiligo, enfermedades de la piel bullosa, nefritis, vasculitis, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresion, retinitis, uveitis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes de tipo I y rechazo agudo de organos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones inflamatorias agudas tales como gota aguda, arteritis de celulas gigantes, nefritis incluyendo nefritis lupica, vasculitis con afectacion de organos tal como glomerulonefritis, vasculitis incluyendo arteritis de celulas gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, vasculitis con afectacion de organos y rechazo agudo de organos trasplantados.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedades o afecciones
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que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parasitos o sus toxinas, tales como sepsis, smdrome septico, choque septico, endotoxemia, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS), smdrome de disfuncion multiorganica, smdrome de choque toxico, lesion pulmonar aguda, SDRA (smdrome de dificultad respiratoria del adulto), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, smdromes postquirurgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SRIS asociado a infecciones vmcas tales como gripe, herpes zoster, herpes simple y coronavirus.
Los inhibidores del bromodominio pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de afecciones asociadas a lesion por isquemia-reperfusion tal como infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (ictus), smdromes coronarios agudos, lesion por reperfusion renal, trasplante de organos, injerto de derivacion de arteria coronaria, procedimientos de derivacion cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepatica, gastrointestinal o de miembro periferico.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo lipfdico a traves de la regulacion de APO-A1 tales como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento de afecciones fibroticas tales como fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formacion de queloides, esclerodermia y fibrosis cardfaca.
Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de infecciones vmcas tales como virus del herpes, virus del papiloma humano, adenovirus y poxvirus y otros virus de ADN. Los inhibidores de bromodominio pueden ser utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo hematicos, epiteliales incluyendo carcinomas de pulmon, mama y colon, carcinomas de la lmea media, tumores mesenquimatosos, hepaticos, renales y neurologicos.
En una realizacion, la enfermedad o afeccion para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio se selecciona entre enfermedades asociadas al smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, tales como sepsis, quemaduras, pancreatitis, traumatismo mayor, hemorragia e isquemia. En esta realizacion, el inhibidor de bromodominio se administrana en el momento del diagnostico para reducir la incidencia de: SRIS, la aparicion de choque, smdrome de disfuncion multiorganica, que incluye la aparicion de lesion pulmonar aguda, SDRA, lesion renal, hepatica, cardfaca y gastrointestinal aguda y mortalidad.
En otra realizacion, el inhibidor de bromodominio se administrana antes de procedimientos quirurgicos u otros asociados a un alto riesgo de sepsis, hemorragia, dano tisular extenso, SRIS o SDMO (smdrome de disfuncion de multiples organos).
En una realizacion particular, la enfermedad o afeccion para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio es sepsis, smdrome de sepsis, choque septico y endotoxemia. En otra realizacion, el inhibidor de bromodominio esta indicado para el tratamiento de la pancreatitis aguda o cronica. En otra realizacion, el bromodominio esta indicado para el tratamiento de quemaduras. En una realizacion, la enfermedad o afeccion para la que esta indicado un inhibidor de bromodominio se selecciona entre infecciones y reactivaciones del herpes simple, herpes labial, infecciones y reactivaciones del herpes zoster, varicela, herpes zoster, virus del papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones por adenovirus, incluyendo la enfermedad respiratoria aguda, infecciones por poxvirus tales como la viruela de las vacas y la viruela y el virus de la fiebre porcina africana. En una realizacion particular, un inhibidor de bromodominio esta indicado para el tratamiento de infecciones por virus del papiloma humano de la piel o los epitelios cervicales.
La expresion "enfermedades o afecciones para las que esta indicado un inhibidor de bromodominio" tiene por objeto incluir cada una o todas las patologfas anteriores.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de formula (I) asf como las sales farmaceuticamente aceptables del mismo se puedan administrar como el producto qmmico en bruto, es habitual presentar el principio activo en forma de una composicion farmaceutica.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto que desencadenara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por el investigador, veterinario, medico u otro clmico.
Los compuestos y las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden usarse en combinacion con otros farmacos que se usan en el tratamiento/prevencion/supresion o mejora de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles. Dichos otros farmacos pueden administrarse, por una via y en una cantidad habitualmente utilizada, simultanea o secuencialmente con un compuesto de la presente invencion. Cuando un compuesto de la presente invencion se usa simultaneamente con uno o mas de otros farmacos, tambien puede preferirse una composicion farmaceutica que contenga dichos otros farmacos ademas del compuesto de la presente invencion. En consecuencia, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion
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incluyen aquellas que tambien contienen uno o mas de otros principios activos, ademas de un compuesto de la presente invencion.
Una composicion farmaceutica de la invencion puede formularse como compatible con su via de administracion prevista, que preferentemente puede ser una administracion oral. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden formularse para la administracion por inhalacion, tales como aerosoles o polvos secos; para la administracion oral, tal como en forma de comprimidos, capsulas, geles, jarabes, suspensiones, emulsiones, elixires, soluciones, polvos o granulos; para la administracion rectal o vaginal, tales como supositorios; o para la inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusion) tal como una solucion, suspension o emulsion esteril.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden estar atrapados en microcapsulas preparadas, por ejemplo, mediante tecnicas de coacervacion o mediante polimerizacion interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina y microcapsulas de poli-(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de entrega de farmacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanopartfculas y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Dichas tecnicas se describen en la 16a edicion de Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A. Ed. (1980).
Los derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se dan condiciones experimentales normales o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), tambien pueden usarse otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden determinarse por el experto en la materia, usando procedimientos de optimizacion de rutina. Los detalles de los procesos de acuerdo con la presente invencion se detallan en la seccion de ejemplos que se menciona a continuacion.
En un aspecto adicional, los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invencion tambien abarca variantes marcadas isotopicamente de la presente invencion que son identicas a las enumeradas en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o mas atomos del compuesto se reemplazan por un atomo que tiene la masa atomica o el numero masico diferente de la masa atomica predominante o el numero masico que generalmente se encuentra en la naturaleza para el atomo. Los isotopos de ejemplo que pueden incorporarse a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo, tales como 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, Cl, I y I. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion pueden prepararse en general siguiendo procedimientos analogos a los desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuacion en el presente documento, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo no marcado isotopicamente.
Las abreviaturas utilizadas en toda la memoria descriptiva pueden resumirse a continuacion en el presente documento con su significado particular.
MeOH - Metanol; EtOH - Etanol; DME - 1,2-dimetoxietano; CHCl3 - Cloroformo; DCM - Diclorometano; DMF - N,N- Dimetilformamida; DMSO - Dimetilsulfoxido; CDCl3 - Cloroformo deuterado; EtOAc - Acetato de etilo; CH3CN - Acetonitrilo; THF - Tetrahidrofurano; TEA - Trietilamina; DIPEA - Diisopropiletilamina; TFA - Acido trifluoroacetico; AcOH - Acido acetico; AlCh - Cloruro de aluminio; AlBr3 - Bromuro de aluminio; Br2 - Bromo; NBS - N- bromosuccinimida; NCS - N-clorosuccinimida; MeI - Yoduro de metilo; KI - Yoduro de potasio; TPP - T rifenil fosfeno; NaOAc - Acetato de sodio; KOAc - Acetato de potasio; Na2SO4 - Sulfato de sodio; H2SO4 - Acido sulfurico; HNO3 - Acido nftrico; HBr - Acido bromhfdrico; NaHCO3 - Bicarbonato de sodio; KHCO3 - Bicarbonato de potasio; Na2CO3 - Carbonato de sodio; K2CO3 - Carbonato de potasio; Cs2CO3 - Carbonato de cesio; NaH - Hidruro de sodio; t-BuOK - terc-Butoxido de potasio; LDA - Diisopropilamida de litio; n-BuLi - n-Butil-litio; DIAD - Azodicarboxilato de diisopropilo; BBr3 - Tribromuro de boro; NMP - N-metilpirrolidina; DAST - Trifluoruro de dietilaminoazufre; AgBF4 - Tetrafluoroborato de plata; NaN3 - Azida de sodio; CuI - Yoduro de cobre(I); SnCl22H2O - Dihidrato de cloruro estannoso; NaBH4 - Borohidruro de sodio; NaCNBH3 - Cianoborohidruro de sodio; (BOC)2O - Dicarbonato de di- terc-butilo; EDCHCl - Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HOBt - 1-Hidroxibenzotriazol; POCl3 - Oxicloruro de fosforo; SOCl2 - Cloruro de tionilo; AcCl - Cloruro de acetilo; Ac2O - Anhfdrido acetico; NH4Cl - Cloruro de amonio; NiCh - Cloruro de nfquel; H2O2 - Peroxido de hidrogeno; NaOEt - Etoxido de sodio; NaOMe - Metoxido de sodio; NaOH - Hidroxido de sodio; KOH - Hidroxido de potasio; HCl - Acido clorhfdrico; Pd(PPh3)4 - Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); Pd(dppf)Ch - [1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano; Pd(OAc)2 - Acetato de paladio(II); BINAP - 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno; TMS-CF3 - (Trifluorometil)trimetilsilano; TBAF - Fluoruro de tetrabutilamonio; KCN - Cianuro de potasio; Pd/C - Paladio sobre carbono activado; H2O - Agua; Fe - Polvo de hierro; ML - Mililitro; CCF - Cromatograffa en capa fina; TA - Temperatura ambiente; h - Hora; N - Normalidad; M - Molaridad; s - Singulete; d - Doblete; t - Triplete; m - Multiplete; RMN 1H - Resonancia magnetica nuclear de proton; EM - Espectroscopfa de masas; CL - Cromatograffa lfquida; H - Proton; MHz - Megahercios; Hz - Hercios; ppm - Partes por millon; Sa - Singulete ancho; EN - Electronebulizacion; Conc - Concentrado; g - Gram y Mmol - Milimol.
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Esquema general:
Un aspecto de la presente invencion se refiere a la preparacion de derivados bicfclicos heterocfclicos de formula (I). En el presente documento se desvela el proceso general para la preparacion del compuesto de formula (I).
Esquema I:
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En el Esquema I, los compuestos de formula I se preparan en dos metodos:
Metodo I: N-alquilacion/formacion de sulfonamida seguida de acoplamiento de Suzuki.
Metodo-II: Acoplamiento de Suzuki seguido de N-alquilacion/formacion de sulfonamida.
N-Alquilacion/formacion de sulfonamida:
El compuesto de formula 1.0 y 1.2 puede someterse a una N-alquilacion/sulfonilacion con derivados de cloruro de sulfonilo/sulfonatos/haluro de alquilo en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, ACN, DMF, DCM, THF, Dioxano y similares) y una base adecuada (por ejemplo, Cs2CO3, f-BuOK, K2CO3, Na2CO3, Piridina y similares) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 50 °C durante aproximadamente 2-48 h para proporcionar el compuesto de formula 1.1 y el compuesto de formula (I), respectivamente.
Acoplamiento de Suzuki:
Un compuesto de formula (I) y un compuesto de formula 1.2 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula 1.1 y un compuesto de formula 1.0 con acido/ester Ci1-boronico respectivamente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DME/H2O, 1,4-Dioxano/H2O, DMF, DMSO y similares), una base adecuada (por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, KOAc y similares) y un catalizador de Pd adecuado (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Ch, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)2Cl2, y similares) a una temperatura de aproximadamente 60 °C a 150 °C durante aproximadamente 2 a 24 h.
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Metodo-111: (Desalquilacion):
El compuesto de formula I (2.0) puede tratarse con un acido fuerte (por ejemplo, BBr3, HCl, HBr y similares) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM, CHCh, DCE o 1,4-Dioxano y similares) a una temperature de aproximadamente -78 °C a 35 °C durante aproximadamente 2 a 24 h para proporcionar el compuesto de formula I (2,1).
Metodo IV: Este metodo puede realizarse por cualquiera de los procedimientos alternativos que se proporcionan a continuacion.
O-alquilacion: El compuesto de formula I (2.1) puede someterse a O-alquilacion con R1-Br en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, ACN, THF, Dioxano y similares) y una base adecuada (por ejemplo, NaH, Cs2CO3, f-BuOK, K2CO3, Na2CO3, Piridina y similares) a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 120 °C durante aproximadamente 2 a 48 h para proporcionar el compuesto de formula (I).
Reaccion de Mitsunobu o de tipo Mitsunobu: El compuesto de formula I (2.1) puede tratarse con R1-OH en presencia de trifenilfosfina y un reactivo adecuado como DIAD o DEAD en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil eter, THF ysimilares) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 35 °C durante aproximadamente 8 a 24 h para proporcionar el compuesto de formula (I).
Ejemplos
Aunque la invencion se ha ilustrado mediante algunos de los ejemplos anteriores, no debe interpretarse limitada por los mismos; sino que, mas bien, la invencion abarca el area generica que se ha desvelado anteriormente en el presente documento. Se pueden realizar diversas modificaciones y realizaciones sin apartarse del espfritu y alcance de la misma.
Los datos de EM proporcionados en los ejemplos que se describen a continuacion se obtuvieron como se indica a continuacion:
Espectro de masas: CL/EM Agilent 6120 Quadrapole LC/MS.
Los datos de RMN proporcionados en los ejemplos que se describen a continuacion se obtuvieron como se indica a continuacion:
RMN-1H: Varian 400 MHz.
La qufmica de microondas se realizo en un CEM Explorer.
El procedimiento para los compuestos de Formula (I) se detalla a continuacion en el presente documento en etapas incluyendo la Sfntesis general de diversos intermedios implicados en el proceso de fabricacion de los compuestos de acuerdo con la presente invencion.
Intermedio 1: Sfntesis de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
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Etapa a: Sfntesis de 2-amino-4-metoxifenol
A una solucion de 4-metoxi-2-nitrofenol (5,0 g, 29,58 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadio Pd al 10 %-C (2,5 g) y la mezcla se agito a presion de globo de H2 a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y se lavo con metanol. El filtrado se concentro para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (4,0 g, 97 %). El producto en bruto se llevo tal cual a la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 6,75-6,60 (m, 1H), 6,40-6,28 (m, 1H), 6,256,15 (m, 1H), 3,75-3,60 (sa, 3H); CL-EM: m/z 140,1 (M+1)+.
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A una solucion enfriada con hielo de 2-amino-4-metoxifenol (5 g, 35,97 mmol) en THF (130 ml) se le anadio trietilamina (25 ml, 179,85 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos antes de que se anadiese cloruro de acetilo (7,7 ml, 107,91 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se dejo agitar a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion de NaHCO3 (hasta pH ~8) y se extrajo con EtOAc (200 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el residuo. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (5,0 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,90-7,75 (sa, 1H), 7,25-7,10 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); CL-EM: m/z 224,1 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 2-acetamido-5-bromo-4-metoxifenilacetato
A una solucion enfriada con hielo de acetato de 2-acetamido-4-metoxifenilo (5,0 g, 22,42 mmol) en DMF (65 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (4,79 g, 26,90 mmol) en porciones y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio sobre hielo triturado, los solidos separados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presion reducida. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (4,0 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,99 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20-7,10 (sa, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); CL-EM: m/z 302,0 (M+1)+.
Etapa d: Sfntesis de N-(4-bromo-2-hidroxi-5-metoxifenil)acetamida
A una solucion de acetato de 2-acetamido-5-bromo-4-metoxifenilo (1,0 g, 3,29 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadio carbonato de potasio (1,36 g, 9,86 mmol) en porciones y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio sobre hielo triturado, los solidos separados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacfo. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,7 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,70 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); CL-EM: m/z 262,0 (M+1)+.
Etapa e: Sfntesis de 1-(7-bromo-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)etanona
A una solucion de N-(4-bromo-2-hidroxi-5-metoxifenil)acetamida (0,60 g, 2,30 mmol) en DCM (7,5 ml) y CH3CN (4,5 ml) se le anadieron 1,2-dibromoetano (0,8 ml, 9,23), NaOH (037 g, 9,23 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (0,12 g) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa organica se lavo con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,5 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,05-7,80 (sa, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); CL-EM: m/z 288,0 (M+1)+.
Etapa f: Sfntesis de 1-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)etanona
A una solucion de 1-(7-bromo-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)etanona (0,45 g, 1,57 mmol) en 1,2-DME (4,5 ml) y H2O (1,5 ml) se le anadieron acido 3,5-dimetilisoxazol boronico (0,66 g, 4,72 mmol), carbonato de sodio (0,42 g, 3,93 mmol) y la mezcla se desgasifico con purga de nitrogeno durante 20 minutos. Despues, se anadio tetraquistrifenilfosfinapaladio(0) (0,09 g, 0,078 mmol) y la mezcla se calento a 100°C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para obtener el residuo. El residuo obtenido se uso directamente para la siguiente etapa, sin purificacion adicional (0,3 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,007,80 (sa, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); CL-EM: m/z 303,1 (M+1)+.
Etapa g: Sfntesis de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
A una solucion de 1-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)etanona (0,3 g, 0,99 mmol) en MeOH (3 ml) y H2O (1 ml) se le anadio KOH (0,35 g, 6,35 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo obtenido se uso directamente para la siguiente etapa, sin purificacion adicional (0,2 g, 77 %); CL-EM: m/z 261,1 (M+1)+.
Intermedio 2: Sfntesis de 7-bromo-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
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Etapa a: Sfntesis de 6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 2-amino-4-metoxifenol (4 g, 28,77 mmol) en CH3CN (50 ml) se le anadio K2CO3 (12,0 g, 86,33 mmol) y la mezcla se agito durante 10 minutos antes de que se anadiese cloruro de 2-cloroacetilo (3,43 g, 57,55 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 100 °C durante 2 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la reaccion se concentro y se trato con agua helada para eliminar los solidos. Los solidos separados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacfo (4,1 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,61 (sa, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,68 (s, 3H); CL-EM: m/z 178,2 (M-1)+.
Etapa b: Sfntesis de 7-bromo-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4,0 g, 22,9 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (10,17 g, 58,0 mmol) en porciones y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio sobre agua helada, los solidos separados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacfo (4,0 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,72 (sa, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); CL-EM: m/z 257,0 (M-1)+.
Intermedio 3: Sfntesis de 7-bromo-6-metoxi-2,2-dimetil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
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3 a Intermedio 3
El proceso para la preparacion es similar al representado en el intermedio 2. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanco (0,09 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,64 (sa, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
Intermedio 4: Sfntesis de 7-amino-4-(4-clorobencil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
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Etapa a: Sintesis de 6-metoxi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,60 g, 3,35 mmol) en AcOH (1,8 ml) se le anadio gota a gota HNO3 al 70 % (0,6 ml) y la mezcla se agito a TA durante 15 min. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada (100 g), los solidos separados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presion reducida. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,60 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,14 (sa, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). CL-EM: m/z 223,1 (M-1)+.
Etapa b: Sfntesis de 4-(4-clorobencil)-6-metoxi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion de 6-metoxi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,60 g, 2,67 mmol) en DMF (6 ml) se le anadio K2CO3 (1,06 g, 7,68 mmol), seguido de la adicion de bromuro de 4-clorobencilo (0,41 g, 2,00 mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada (100 g), los solidos separados se filtraron, el solido se lavo minuciosamente con agua y se seco a presion reducida. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,48 g, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,63 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Etapa c: Sfntesis de 7-amino-4-(4-clorobencil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion de 4-(4-clorobencil)-6-metoxi-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,48 g, 1,38 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (2,5 ml) a TA se le anadio NH4Cl (0,22 g, 4,14 mmol) seguido de Fe en polvo (0,39 g, 7,00 mmol) y la mezcla se calento a reflujo a 100 °C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a TA, se filtro a traves de un lecho de celite y se lavo con EtOAc (200 ml). La capa organica se lavo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico
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mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,20 g, 46 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,60 (s, 3H); CL-EM: m/z 319,1 (M+1)+.
Intermedio 5: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
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A una suspension agitada de 3,3-dietoxipropanoato de etilo (15,0 g, 78,88 mmol) en agua (32 ml) se le anadio NaOH (4,10 g, 102,6 mmol) y la mezcla se calento a 110 °C durante 1,5 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio, se acidifico a pH ~3 con HCl ac. 3 N y se extrajo con EtOAc (500 ml, 2 veces). La capa organica se lavo con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional (11,50 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,20 (s, 1H), 4,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,58-3,59 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Etapa b: Sfntesis de cloruro de 3-etoxiacriloilo
A un compuesto enfriado con hielo de acido 3,3-dietoxipropanoico (5,00 g, 31,05 mmol) se le anadio cloruro de tionilo (10,0 ml, 142,9 mmol) durante un perfodo de 10 minutos y la mezcla se agito a 80 °C durante 1,5 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro y se seco a presion reducida para proporcionar el producto del tftulo en forma de un lfquido de color marron oscuro (3,0 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,50 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,94 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa c: Sfntesis de (£Z)-N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-etoxiacrilamida
A una solucion enfriada con hielo de 4-bromo-3-metoxianilina (3,00 g, 14,85 mmol) en piridina (20 ml) se le anadio cloruro de (£Z)-3-etoxiacriloflo (2,98 g, 22,27 mmol) durante un perfodo de 5 minutos y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAC (150 ml, 2 veces). La capa organica combinada se lavo con HCl ac. 1 N (100 ml), agua (150 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional (3,20 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,86 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,12-7,8 (m, 1H), 5,50 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,95 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CL-EM: m/z 301,1 (M+1)+.
Etapa d: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
Una solucion de (£Z)-N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-etoxiacrilamida (3,0 g, 10,0 mmol) en H2SO4 conc. (30 ml) se agito a TA durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio sobre agua con hielo; los solidos separados se filtraron, el solido se lavo minuciosamente con agua y se seco a presion reducida. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (2,08 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,70 (sa, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,36 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); CL-EM: m/z 256,0 (M+1)+.
Intermedio 6: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
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El proceso de esta etapa se adopto de la etapa f del intermedio 1. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,6 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,30-6,19 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); CL-EM: m/z 219,2 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de (E)-N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metoxifenil)-3-etoxiacrilamida
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa c del intermedio 5. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,4 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,85 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,227,21 (m, 1H), 7,11-7,9 (m, 1H), 5,53 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 2H); CL-EM: m/z 317,2 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa d del intermedio 5. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,2 g, 59 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,76 (sa, 1H), 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); CL-EM: m/z 271,1 (M+1)+.
Intermedio 7: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
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Etapa a: Sintesis de 3-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-metilacrilato de (E)-etilo
A una suspension agitada de hidruro de sodio (0,44 g, 11,04 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le anadieron 4-metoxi- 2-nitrobenzaldehfdo (1,0 g, 5,52 mmol) y 2-(trifenilfosforanilideno)propanoato de etilo (2,0 g, 5,52 mmol), la mezcla se dejo en agitacion a TA durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (200 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico sobre gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color marron (0,33 g, 22 %). RMN "h (400 MHz, CDCla): 6 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4,28 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa b: Sfntesis de 3-(2-amino-4-metoxifenil)-2-metilacrilato de (E)-etilo
A una solucion de 3-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-metilacrilato de (E)-etilo (0,33 g, 1,23 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadieron HCl conc. (2,0 ml) y SnCh^^O (1,46 g, 6,05 mmol) agitados a 80 °C durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (200 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna usando gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color marron (0,2 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,50 (s, 1H), 7,01 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (sa, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 236,2 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
Una solucion de 3-(2-amino-4-metoxifenil)-2-metilacrilato de (E)-etilo (0,13 g, 0,55 mmol) en dioxanoHCl (4 ml) se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se dejo a TA y se concentro, se neutralizo con solucion ac. frfa de NaHCO3. El residuo se extrajo con EtOAc (200 ml x 2) dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,06 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,59 (sa, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: m/z 190,2 (M+1)+.
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Etapa d: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa b del Intermedio 2. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,06 g, 53 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,72 (sa, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: m/z 268,0 (M+1)+.
Procedimiento alternativo: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
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Etapa a: Sintesis de N-(3-metoxifenil)acetamida
A una solucion enfriada con hielo de 3-metoxianilina (40 g, 325,0 mmol) en AcOH (40 ml) se le anadio anhfdrido acetico (40 ml) gota a gota y la mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada; el solido se separo por filtracion y se lavo con agua, se seco a presion reducida durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (60 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,89 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); CL-EM: m/z 166,2 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de 2-cloro-7-metoxiquinolin-3-carbaldehfdo
Se anadio POCl3 (339 ml, 3636,0 mmol) gota a gota a DMF (112 ml, 1454,4 mmol) a 0 °C, despues de agitar durante 5 minutos, se anadio N-(3-metoxifenil)acetamida (60 g, 363,6 mmol) y la solucion resultante se calento a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se vertio en agua con hielo; el solido se separo por filtracion y se lavo con agua, se seco a presion reducida durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (88 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,34 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,5 Hz, 9,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H); CL-EM: m/z 222,1 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo
Una suspension de 2-cloro-7-metoxiquinolin-3-carbaldehfdo (8,0 g, 36,2 mmol) en acido acetico al 70 % (370 ml) se calento a 110 °C durante 16 h. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y verterla en hielo triturado, el solido se separo por filtracion y se lavo con agua, se seco a presion reducida durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (5,6 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,07 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H); CL-EM: m/z 204,1 (M+1)+.
Etapa d: Sfntesis de 7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo (6 g, 29,55 mmol) en TFA (110 ml) se le anadio trietilsilano (13,2 ml) gota a gota y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada; el solido se separo por filtracion y se lavo con agua, se seco a presion reducida durante la noche para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (6 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,59 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78-6,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: m/z 190,1 (M+1)+.
Etapa e: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona El proceso de esta etapa se adopto de la etapa b del Intermedio 2.
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Etapa a: Sintesis de 3-(5-bromo-4-metoxi-2-nitrofenilo)-2-ciclohexil-3-hidroxil propanoato de metilo
A una solucion de 2-ciclohexilacetato de metilo (0,39 g, 2,49 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le anadio LDA 2,0 M en THF (2,4 ml, 4,80 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h en las mismas condiciones, despues se anadio 5- bromo-4-metoxi-2-nitrobenzaldehfdo (0,5 g, 1,92 mmol) en THF y la mezcla se agito a 78 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (150 ml) y se lavo con agua (150 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se uso para una etapa adicional sin purificacion (0,07 g en bruto).
Etapa b: Sintesis de 6-bromo-3-ciclohexil-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
A una solucion de 3-(5-bromo-4-metoxi-2-nitrofenil)-2-ciclohexil-3-hidroxi propanoato de metilo (0,5 g, 1,29 mmol) en AcOH (10 ml) se le anadio polvo de hierro (0,2 g, 3,88 mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con filtrado combinado de EtOAc, el residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso para una etapa adicional sin purificacion (0,4 g en bruto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,70 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 6H), 1,34-1,23 (m, 4H); CL-EM: m/z 336,1 (M+1)+.
Intermedio 8: Sintesis de 6-bromo-7-metoxi-4-metilquinolin-2(1H)-ona
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Etapa a: Sintesis de N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-oxobutanamida
A una solucion agitada de 4-bromo-3-metoxianilina (0,5 g, 2,47 mmol) en tolueno (5 ml) se le anadieron acetato de etilo (0,5 ml, 3,71), etoxido de sodio (0,34 g, 4,94 mmol) y la mezcla se calento a 110 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml), se lavo con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna usando gel de sflice (malla 60-120) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,4 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,21 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,11-7,8 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); ES-MS: m/z 286,1 (M+1)+.
Etapa b: Sintesis de 6-bromo-7-metoxi-4-metilquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa d del intermedio 5. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,33 g, 90 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,56 (sa, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); CL-EM: m/z 268,1 (M+1)+.
Los siguientes Intermedios 9 y 10 se prepararon de acuerdo con el protocolo anterior.
Int. N.°
Estructura Datos de caracterizacion Int. N.° Estructura Datos de caracterizacion
9
O x:2~ys y~\ —o 1m CL-EM: m/z 323,3 (M+1)+. 10 1 H eXO" A CL-EM: m/z 297,0 (M+1)+.
Intermedio 11: Sintesis de 6-bromo-7-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona:
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Etapa a: Sfntesis de N-(4-bromo-3 -metoxifenil)-3-metilbut-2-enamida
A una solucion de 4-bromo-3-metoxianilina (2,0 g, 9,90 mmol) en cloroformo (20 ml) se le anadio cloruro de 3- metilbut-2enoilo y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio sobre solucion ac. frfa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,7 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 9,95 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); CL-EM: m/z 284,0 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se calento N-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metilbut-2-enamida (0,5 g, 1,76 mmol) a 130 °C antes de que se anadiese cloruro de aluminio (0,35 g, 2,64 mmol) en porciones durante un perfodo de 1,5 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con H2O (50 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna usando gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino. (0,15 g, 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,14 (sa, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,19 (s, 6H); ESMS: m/z 285,0 (M+1)+.
Intermedio 12: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3,3-dimetilquinolina-2,4(1H,3H)-diona
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Una solucion de acido 2,2-dimetilmalonico (5,3 g, 40,65 mmol) y cloruro de tionilo (3,5 ml, 48,78 mmol) en THF (20 ml) se calento a reflujo durante 2 h y despues se concentro. El residuo se disolvio en THF (20 ml) y la solucion se anadio lentamente a una solucion de 3-metoxi anilina (5 g, 40,65 mmol) y trietilamina (5,6 ml, 40,65 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C, despues, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a TA durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro y se diluyo con una solucion de NaOH 5 N (pH ~9- 11), se lavo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico con HCl conc. y el precipitado resultante se recogio y se lavo con agua para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanco (2,5 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,65 (sa, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24-715 (m, 2H), 6,63-6,60 (m, 1H), 3,71 (s, 3 H), 1,40 (s, 6 H); ES-MS: m/z 236,1 (M-1)'.
Etapa b: Sfntesis de 7-metoxi-3,3-dimetilquinolina-2,4(1H,3H)-diona
Una solucion de acido 3-((3-metoxifenil)amino)-3-oxopropanoico (0,5 g, 2,39 mmol) en acido poli fosforico (5 ml) se calento a 130 °C durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa organica se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico sobre gel de sflice (malla 60-120) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,25 g, 54 %); EN-EM: m/z 220,1 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3,3-dimetilquinolina-2,4(1H,3H)-diona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa b del intermedio 2. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanco, 0,15 g (73 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,33 (s, 6H); CL-EM: m/z 299,1 (M+1)+.
Intermedio 13: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin2(1 H)-ona
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Etapa a: Sfntesis de 7-metoxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
A una solucion agitada de 7-metoxi-3,3-dimetilquinolina-2,4(1H,3H)-diona (0,25 g, 1,14 mmol) en AcOH (28 ml), se le anadieron Ac2O (0,12 ml), H2SO4 conc. (0,02 ml) y Pd al 10 %-C y la mezcla despues se hidrogeno usando presion de globo de hidrogeno a TA durante 16 h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro, se anadio NaHCO3 en polvo al filtrado y se extrajo con EtOAc (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna usando gel de sflice (malla 60-120) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,15 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,91 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50-6,43 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,03 (s, 6H); CL-EM: m/z 206,2 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa b del intermedio 2. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanco (0,09 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,03 (s, 6H); CL-EM: m/z 286,1 (M+1)+.
Intermedio 14: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
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Etapa a: Sintesis de 6-bromo-7-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa b del intermedio 2. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanco (2,2 g, 75 %); RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) 6 9,46 (sa, 1H), 9,39 (sa, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H ), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H); EN-EM m/z 244,1 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
A una suspension agitada de 6-bromo-7-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (2,2 g, 9 mmol) en etanol se le anadio K2CO3 (2,49 g, 18,1 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 h, despues la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadieron yoduro de metilo (2,5 g, 18,1 mmol), KI (0,075 g, 18,1 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice (EtOAc al 10 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanquecino (1,7 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) 6 10,07 (sa, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H); EN-EM m/z 256,1 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa f del intermedio 1. El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,150 g, 47 %). RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) 6 10,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H ), 2,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H); EN-EM m/z 273,1 (M+1)+.
Intermedio 15: Sfntesis de metanosulfonato de 1-(piridin-4-il)etilo
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Etapa a: A una solucion enfriada con hielo de 1-(piridin-4-il)etanol (0,25 g, 2,07 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio trietilamina (0,58 ml, 4,14 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,14 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo
con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,42 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,80 (qt, J = 6,8 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 202,1 (M+1)+.
5 Los intermedios 16 a 26, 26a, 26b, 26c y 26d a continuacion se prepararon de acuerdo con el protocolo anterior.
Int. N.°
Estructura Datos de caracterizacion Int. N.° Estructura Datos de caracterizacion
16
- 17 CL-EM: m/z 202,1 (M+1)+.
18
V-Cr* 'o CL-EM: m/z 221,1 (M+1)+. 19 w?’ 'o -
20
%/X) 0 CL-EM: m/z 206,1 (M+1)+. 21 vJOT ^ b -
22
- 23 o u EN-EM: m/z 202,1 (M+1)+.
24
^n.Boc - 25 EN-EM: m/z 189,1 (M+1)+.
26
O O-S— 6 EN-EM: m/z 194,1 (M+1)+. 26a / O $ %p CL-EM: m/z 218,1 (M+1)+.
26b
- 26c BocNv_) O w -
26d
0 -
Intermedio 27: Sfntesis de 2-(yodometil)-5-(trifluorometil)piridina
10
A una solucion agitada de (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol (0,9 g, 5,02 mmol) en THF anhidro (10 ml), se le anadieron trifenilfosfina (1,97 g, 7,54 mmol), imidazol (1,02 g, 15,08 mmol) y yodo (1,92 g, 7,54 mmol) secuencialmente a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Despues de la 15 finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se inactivo con un tiosulfato de sodio acuoso (20 ml). El disolvente organico se separo y la capa acuosa se extrajo con dietil eter. La capa organica combinada se lavo con solucion de salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se retiraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120 y EtOAc al 2 % en hexano como eluyente) para producir el compuesto del tftulo (0,30 g, 20 %). RMN 1H, CDCla, 300 MHz: 6 8,82 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 7,51 20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H); CL-EM: m/z 287,8 (M+1)+.
Intermedio 28: Sfntesis de 7-bromo-6-metoxi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Metodo A)
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A una solucion de intermedio 2 (0,5 g, 1,98 mmol) en CH3CN (20 ml) se le anadieron carbonato de cesio (1,58 g, 4,85 mmol) seguido de 4-(bromometil)piridinaHBr (0,73 g, 2,91 mmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante 6 h. Despues de completar la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2) dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) y salmuera. (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico sobre gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,52 g, 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,31-7,30 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
Intermedio 29: Sfntesis de 6-bromo-1-((6-cloropiridin-3-il) metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (Metodo-B)
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A una solucion de Intermedio 5 (0,2 g, 0,78 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,32 g, 0,99 mmol) seguido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (0,33 g, 2,36 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (200 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico mediante CCF preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,05 g, 17 %). RmN 1H (400 MHz, DMSo-d6): 6 8,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 5,9 y 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3 H); CL-EM: m/z 379,0 (M+1)+.
Intermedio 30: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-1-(pirimidin-4-ilmetil) quinolin-2(1H)-ona (Metodo-C)
imagen29
A una solucion agitada de intermedio 5 (0,15 g, 0,59 mmol) en DMF (5 ml) se le anadieron NaH al 60 % (0,035 g, 0,088 mmol), 4-(clorometil)pirimidina (0,113 g, 0,88 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo, se diluyo con EtOAc (30 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico sobre gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,08 g, 39 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,07-9,06 (m, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,41-7,39 (m 1H), 6,94 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); CL-EM: m/z 346,1 (M+1)+.
Los intermedios a continuacion se prepararon usando los tres metodos diferentes anteriores. Esta reaccion de N- alquilacion puede realizarse usando el reactivo apropiado que tiene haluro/mesilato de alquilo en presencia de una base adecuada.
Int. N.°
Estructura Metodo Datos de caracterizacion
31
fir A RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,40 - 7,10 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); EN-EM: m/z 382,1 (M+H)+.
32
Ocfif A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,1560,5 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 364,10 (M+1)+.
33
too* A RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,63-8,56 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,69 (s, 3H); CL-EM: m/z 351,0 (M+1)+.
34
& Ooft A RMN 1H(400 MHz, CDCI3) 6 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,74 (s, 3H); CL-EM: m/z 349,0 (M+1)+.
35
ft A RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 6 7,26 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 11,6 y 2,8 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 1H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,30-1,18 (m, 2H); CL-EM: m/z 358,1 (M+1)+.
36
yO Xft A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4 y 3,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,14 (c, J = 7.6 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,83 (d, J = 7.6 Hz, 3H); CL-EM: m/z 364,0 (M+1)+.
37
1 rr° oztf A RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8 y 2,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). CL-EM: m/z 381,0 (M+1)+.
38
xr COJ A RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); CL-EM: m/z 376,0 (M+1)+.
39
fir DOC/ A RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H); CL-EM: m/z 384,0 (M+1)+.
Int. N.°
Estructura Metodo Datos de caracterizacion
40
oar A RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,41 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); CL-EM: m/z 367,0 (M+1)+.
41
or Oar A RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H); CL-EM: m/z 381,0 (M+1)+.
42
-rO 00cj A RMN 1H(400 MHz, CDCI3) 6 8,59-8,58 (m, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,23-6,18 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM: m/z 365,0 (M+1)+.
43
fie Car A CL-EM: m/z 363,0 (M+1)+.
44
JOJ A RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 6 7,45-7,35 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H); EN-EM: m/z 398,1 (M+1)+.
45
COT A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H); CL-EM: m/z363,0 (M+1)+.
46
i^NBoc fO oar A RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,32 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,25-4,14 (m, 2H), 4,15-3,80 (m, 5 H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,75-1,70 (m,
2H), 1,47 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 2H).
47
p CcP A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 3,9 y 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,84 (s, 3H); CL-EM: m/z 346,0 (M+1)+.
48
vO OCO" A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,57-8,55 (m, 1H), 8,188,15 (m, 2H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45-6,44 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 361,0 (M+1)+.
Int. N.°
Estructura Metodo Datos de caracterizacion
49
yO Br^CCJ A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,75 (s, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,48-6,42 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CL-EM: m/z 359,0 (M+1)+.
50
o oar A CL-EM: m/z 359,1 (M+1)+.
51
& B;ox A RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H); CL-EM: m/z 365,0 (M+1)+.
52
BrAA^" A RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 5 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 2H), 8,01 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); CL-EM: m/z 395,0 (M+1)+.
53
xx DaX B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H); CL-EM: m/z 380,1 (M+1)+.
54
CCCr" B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,74-8,73 (m, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,417,38 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,75 (s, 3H); CL-EM: m/z 348,0 (M+1)+.
55
o r1 yOyS^^O BXXJ B EN-EM: m/z 367,1 (M+1)+.
56
Jr> rN xax B CL-EM: m/z 353,0 (M+1)+.
57
^rj CGT B RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): 5 8,82 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); CL-EM: m/z 414,8 (M+1)+.
Int. N.°
Estructura Metodo Datos de caracterizacion
58
, P B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 1,23 (s, 6H); CL-EM: m/z 377,1 (M+1)+.
59
p cop B EN-EM: m/z 377,0 (M+1)+.
60
& BrXXX B RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,637,58 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); CL-EM: m/z 361,0 (M+1)+.
61
, BrXXX B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 393,0 (M+1)+.
62
Cl A „xcc B RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H); CL-EM: m/z 406,0 (M+1)+.
63
XcCq B CL-EM: m/z 427,1 (M+H, 97,56 %).
64
1 p iap, B CL-EM: m/z 429,1 (M+2)2+.
65
fi /)WNy() o B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,317,28 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,40 (s, 6H); CL-EM: m/z 391,0 (M+1)+.
66
& CcCf B CL-EM: m/z 375,1 (M+1)+.
Int. N.°
Estructura Metodo Datos de caracterizacion
67
& 707° B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); CL-EM: m/z 359,1 (M+1)+.
68
& cf3 B RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,49-8,48 (m, 1H), 7,817,77 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,84 (s, 3H); CL-EM: m/z 413,0 (M+1)+.
69
txxf B RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,207,17 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,64 (sa, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,102,00 (m, 1H), 1,23-1,07 (m, 2H), 0,83-0,78 (m, 2H); CL-EM: m/z 385,1 (M+1)+.
70
<o OCCf C RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 6 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); EM (EN) m/e 347,0 (M+2)2+.
71
oar C RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 6 8,02 (s, 1H), 7,96 (S, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,93 (S, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,82 (S, 3H); EM (CL) m/e 378,0 (M+1)+.
Intermedio 72: Sfntesis de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc- butilo
5
imagen30
A una solucion agitada de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,25 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) y solucion 2 M de Na2CO3 (2,5 ml) se le anadio Boc-anhfdrido (0,62 ml, 2,70 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 48 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc 10 (200 ml), se lavo con agua (100 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se
purifico sobre gel de sflice (malla 100-200) para aislar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,45 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,26 (s, 12H); CL-EM: m/z 323,2 (M+1)+.
15 Intermedio 73: Sfntesis de 3-bromo-1-(3,4-dimetoxibencil)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona
imagen31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa a: Sfntesis de 3-bromo-4-metilfurano- 2,5-diona
Una mezcla agitada de 3-metil-2,5-furandiona (2,0 g, 17,85 mmol), AlBr3 (0,11 g, 3,18 mmol) y Br2 (1,6 ml,
71,4 mmol) se calento durante la noche a 120 °C. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a TA y se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La fase organica se lavo con HCl al 0,1 % y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto en bruto, que se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion (3,20 g, en bruto). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5 2,21 (s, 3H).
Etapa b: Sfntesis de 3-bromo-1-(3,4-dimetoxibencil)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona
Una solucion agitada de 3-bromo-4-metil-2,5-furandiona (1,0 g, 5,29 mmol) en acido acetico (10 ml) se trato con 1- [3,4-bis(metiloxi)fenil]metanamina (0,8 g, 5,29 mmol) a TA. La mezcla resultante se calento durante la noche a 100 °C. Despues de la finalizacion de la reaccion (CCF), la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se tomo en AcOH (20 ml) y se anadio AcONa (0,315 g, 4,23 mmol) a la solucion anterior. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se diluyo con agua frfa, antes de que se extrajese con DCM (50 ml, 3 veces). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (elucion con EtOAc al 10 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (1,0 g, 55,8 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 6,95-6,92 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); CL-EM: m/z 341,8 (M+1)+.
Intermedio 74: Sfntesis de 3-ciclopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol
Etapa
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a: Sintesis de oxima de ciclopropanocarbaldehido
A una solucion agitada de clorhidrato de hidroxilamina (3,0 g, 45 mmol) en agua (10 ml) se le anadieron Na2CO3 (2,4 g, 18 mmol) y una disolucion de ciclopropanocarboxaldehfdo (2,1 g, 30 mmol) en alcohol etflico (9 ml) a TA. Despues, la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto se recristalizo con hexano en forma de agujas cristalinas de color blanco (2,20 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,60 (sa, 1H), 6,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,31-2,27 (m, 1H), 0,97-0,83 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H); CL-EM: m/z 86,2 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoflo
A una solucion agitada de oxima de ciclopropanocarbaldehido (1,0 g, 11,75 mmol) en DMF (10 ml) mantenida a TA, se le anadio NCS (1,50 g, 27,74 mmol) en atmosfera de argon a TA y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con DCM (50 ml, 3 veces). El extracto organico combinado se lavo con salmuera y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,00 g, en bruto); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 9,92 (sa, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,800,75 (m, 2H).
Etapa c: Sfntesis de 3-ciclopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol
Una solucion agitada de cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoflo (0,5 g, 4,20 mmol) en DME (16 ml) se trato con 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-in-1-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,69 g, 4,2 mmol) y KHCO3 (0,84 g, 8,4 mmol) a TA en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 12 h. La mezcla se enfrio a TA y se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo oleoso obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100-200) (usando EtOAc al 10-20 %/Hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,5 g); CL-EM: m/z 249,8 (M+1)+.
Intermedio 75: Sfntesis de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trimetilsilil) isoxazol
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Etapa a: Sfntesis de trimetil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etinil)silano
A una solucion agitada de trimetilsililacetileno (5,27 g, 53,76 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C, se le anadio 2,5 M de n-BuLi en n-hexano (35,3 ml, 53,76 mmol) gota a gota en atmosfera de nitrogeno. Despues de 15 minutos, se anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,0 g, 53,76 mmol) lentamente y la mezcla de reaccion se agito a -78 °C. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se dejo calentar a -30 °C y el pH se ajusto a 3 usando HCl anhidro. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se destilo para proporcionar el producto del tftulo (10,00 g, en bruto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 1,17 (s, 12H), 0,14 (s, 9H).
Etapa b: Sfntesis de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trimetilsilil)isoxazol
Una solucion de cloroacetaldoxima (0,5 g, 4,62 mmol), trimetil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etinil)silano (0,833 g, 3,73 mmol) y KHCO3 (0,934 g, 9,35 mmol) en DME (16 ml) se calento a 50 °C durante 12 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, los solidos se filtraron a traves de celite. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (10 % de EtOAc/Hexano como eluyente) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,60 g, 45,5 %). RMN 1H (CDCl3, 300 Mhz): 6 2,40 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 0,37 (s, 9H); CL-EM: m/z 282,3 (M+1)+.
Intermedio 76: Sfntesis de 7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2(1H)- ona
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En un tubo de reaccion resellable, a una solucion de 6-bromo-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (1,0 g, 2,90 mmol) en 1,4-dioxano, se le anadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,1 g, 4,30 mmol), Pd(dppf)Cl2DCM (0,23 g, 0,29 mmol) y KOAc (0,85 g, 8,7 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La solucion se desgasifico con gas nitrogeno durante 15 minutos, despues se calento gradualmente a 100 °C y se agito a la misma temperatura hasta la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua frfa y se extrajo con acetato de etilo (30 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna (malla 60-120, EtOAc al 50-100 %-hexanos como eluyente) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron palido (0,80 g, 70,7 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,37,19 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,56-6,45 (m, 1H), 5,60 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,26 (s, 12H); CL-EM: m/z 393,2 (M+1)+.
Intermedio 77: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona
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Etapa a: Sfntesis de 2-((5-bromo-4-metoxi-2-nitrofenil)amino)acetato de etilo
A una suspension de 5-bromo-4-metoxi-2-nitroanilina (1 g, 4,0 mmol) en acetato de etilbromo (8 g, 4,7 mmol) se le anadio K2CO3 (0,838 g, 6,1 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C y se mantuvo durante 3 h a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (50 ml, 3 veces) y se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna sobre sflice (EtOAc al 2-5 % en hexano) para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanquecino (0,600 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,25 (sa, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (EN) m/e 333,1 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de 2-((5-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-metoxi-2-nitrofenil)amino)acetato de etilo
A una solucion agitada de 2-((5-bromo-4-metoxi-2-nitrofenil)amino)acetato de etilo (1 g, 3,0 mmol) en 10 ml de 1,4- Dioxano:H2O (7:3) se le anadieron acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (0,847 g, 6,0 mmol), K2CO3 (1,243 g, 9,0 mmol), seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (0,210 g, 0,3 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C y se mantuvo durante 1,5 horas a la misma temperatura. Despues, se dejo a TA y se mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (50 ml, 3 veces), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (0,7 g, 67 %); EM (EN) m/e 350,2 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
A una solucion agitada de 2-((5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxi-2-nitrofenil)amino)acetato de etilo (0,07 g, 2,0057 mmol) en 10 ml de etanol se le anadio SnCh^^O (2,25 g, 10,028 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo y se mantuvo durante 1 h. La mezcla de reaccion se basifico con Na2CO3 ac., se extrajo con acetato de etilo y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (0,500 g, 97 %) en forma de un solido de color marron palido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,4 (sa, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). EM (EN) m/e 274,2 (M+1)+.
Etapa d: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona
A una solucion agitada de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (0,200 g, 0,7782 mmol) en solucion de NaOH al 8 % (2,64 ml) se le anadio H2O2 al 30 % (2,34 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C y se mantuvo durante 4 horas a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadio acido acetico (0,3 ml) gota a gota. La suspension se agito durante la noche a temperatura ambiente y el solido precipitado se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,117 g, 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,4 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). EM (EN) m/e 272,1 (M+1)+.
Intermedio 78: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-3- carbaldehfdo
Etapa
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a: Sintesis de N-(4-bromo-3-metoxifenil)acetamida
A una solucion enfriada con hielo de 4-bromo-3-metoxianilina (2,0 g, 9,90 mmol) en DCM (25 ml) se le anadio trietilamina (4,1 ml, 29,7 mmol), despues de agitar durante 5 minutos, se anadio cloruro de acetilo (1,05 ml, 14,85 mmol). Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se inactivo con solucion ac. de NaHCO3 (hasta pH ~8) se extrajo con DCM (200 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (2,5 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,06 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,10 (dd, J1 = 2,0 H, J2 = 8,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: m/z 244,1 (M+1)+.
Etapa b: Sfntesis de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehfdo
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Se anadio POCI3 (7,6 ml, 81,96 mmol) gota a gota a DMF (2,5 ml, 32,78 mmol) a 0 °C, despues de agitar durante 5 minutos, se anadio N-(4-bromo-3-metoxifenil)acetamida (2,0 g, 8,19 mmol) y la solucion resultante se calento a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se vertio en hielo picado y se extrajo con EtOAc (200 ml, x 2) dos veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (2,0 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,07 (s, 3H); CL-EM: m/z 300 (M+1)+.
Etapa c: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo
Una suspension de 6-bromo-2-cloro-7-metoxiquinolin-3-carbaldehfdo (2,0 g, 6,65 mmol) en acido acetico al 70 % (40 ml) se calento a reflujo durante 6 h. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se precipito un producto solido que se filtro y se lavo con agua y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron (1,5 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,18 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,94 (s, 3H); CL-EM: m/z 284 (M+1)+.
Etapa d: Sfntesis de 6-bromo-7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo
A una solucion de 6-bromo-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo (9 g, 31,91 mmol) en DMF (80 ml) se le anadio carbonato de potasio (13,2 g, 95,73 mmol) seguido de clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (6,4 g, 35,1 mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (400 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (400 ml), salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional (7,5 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,25 (s, 1H), 8,51-8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); CL-EM: m/z 373,0 (M)+.
Etapa e: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo
A una solucion agitada de 6-bromo-7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-3-carbaldehfdo (4,0 g, 10,72 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y H2O (10 ml) se le anadieron acido 3,5-dimetilisoxazolboronico (2,30 g, 16,08 mmol), carbonato de sodio (3,41 g, 32,16 mmol) y la mezcla se desgasifico con purga de nitrogeno durante 20 min. Despues, se anadio tetraquis trifenilfosfina paladio (2,47 g, 2,14 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante 8 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se lavo con hexano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (3,2 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,28 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); CL-EM: m/z 390,1 (M+1)+.
Intermedio 79: Sfntesis de 6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1 H)-ona
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Etapa a: Sfntesis de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno
A una solucion de 2-fluoro-5-nitrofenol (5,0 g, 31,84 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio K2CO3 (5,27 g, 38,1 mmol), despues de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos se anadio yoduro de metilo (3 ml, 47,7 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo, los solidos separados se filtraron, el solido se lavo minuciosamente con agua y se seco al vacfo para proporcionar un solido de color blanquecino (4,0 g, 73,5 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 7,89-7,84 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etapa b: Sfntesis de 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol
A una solucion de 3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol (0,44 g, 4,49 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio NaH (60 %) (0,33 g,
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8,18 mmol), despues de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se anadio 1-fluoro-2-metoxi-4- nitrobenceno (0,7 g, 4,09 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua frfa y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacfo para proporcionar un aceite de color amarillo que se uso en etapas posteriores sin purificacion (0,8 g); CL-EM: m/z 249,0 (M+H).
Etapa c: Sfntesis de 4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-metoxianilina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, a una solucion agitada de 4-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3,5-dimetil-4H-1,2,4- triazol (800 mg, 3,22 mmol) en etanol (20 ml) se le anadieron polvo de Fe (1,26 g, 22,5 mmol) y NH4Cl (1,2 g,
22,5 mmol) y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h. Despues de completar la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se filtro sobre un lecho de celite y el lecho se lavo con acetato de etilo (50 ml, 2 veces). El filtrado se lavo secuencialmente con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron. El producto en bruto se llevo a la siguiente etapa sin ninguna purificacion. (600 mg, en bruto). CL-EM m/z: 219,1 (M+1)+.
Etapa d: Sfntesis de (E)-N-(4-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-metoxifenil)-3-etoxiacrilamida
El proceso de esta etapa se adopto de la etapa b del intermedio 2. CL-EM: m/z 317,0 (M+1)+.
Etapa e: Sfntesis de 6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto del intermedio 2 de la etapa c. CL-EM: m/z 271,1 (M+1)+.
La presente invencion se ejemplifica adicionalmente pero no se ve limitada por los siguientes ejemplos que ilustran la preparacion de compuestos de acuerdo con la invencion.
Ejemplo I: Sfntesis de 4-(4-clorobencil)-7-(3.5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-3.4-dihidro-2H-benzo[b1[1,41oxazina (Compuesto-1)
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A una solucion de intermedio 1 (0,04 g, 0,15 mmol) en DMF (5 ml) se le anadieron K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol), bromuro de 4-cloro bencilo (0,038 g, 0,18 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 24 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico en una placa de CCF preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un semisolido de color blanquecino (0,010 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,44-7,39 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,17 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); EN-EM: m/z 385,2 (M+1)+.
Los compuestos a continuacion se prepararon usando el procedimiento similar al del Compuesto 1 (Ejemplo I).
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
2
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); CL-EM: m/z 392,1 (M+1)+.
3
, rO xoy K=\ RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8,63 (m, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H) 7,86 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); CL-EM: m/z 362,0 (M+1)+.
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Ejemplo II: Sfntesis de 1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto 4)
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A una solucion agitada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona (0,127 g, 0,4317 mmol) en 2 ml de DMF a 0 °C se le anadio NaH al 60 % (0,025 g, 1,0869 mmol), seguido de bromuro de 4-clorobencilo (0,098 g, 0,4780 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se diluyo con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, se lavaron con agua (50 ml, 3 veces), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna sobre sflice (MeOH al 2 % en DCM) para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanquecino (0,017 g, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,21 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 (s, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); EM (EN) m/z 396,1 (M+1)+.
Ejemplo III: Sfntesis de 1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (Compuesto 5)
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A una suspension agitada de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (0,180 g, 0,629 mmol) en DMF (8 ml) se le anadio t-butoxido de potasio (0,140 g, 1,25 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 h, se enfrio a 0 °C y se anadieron 1-(bromo metil)-4-clorobenceno (0,194 g, 0,94 mmol) y KI (0,005 g, 0,031 mmol). Posteriormente, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida, seguido de cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 10 % en hexano) para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (0,020 g, 8 %); RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) 6 7,41-7,34 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). EM (EN) m/e 397,3 (M+1)+.
Ejemplo IV: Sfntesis de 4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-
benzo[b1[1,41oxazina (Compuesto 6)
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A una solucion de intermedio 1 (0,020 g, 0,076 mmol) en CH3CN (10 ml) se le anadieron Cs2CO3 (0,050 g, 0,15 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (0,017 mg, 0,007 mmol) seguido de 1-(4-clorofenil)etilmetanosulfonato (0,018 g, 0,076 mmol) y la mezcla se agito a 65 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico en una placa de HPLC preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color marron (0,003 g, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,50-7,30 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,18-3,95 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 399,2 (M+1)+.
Los compuestos a continuacion se prepararon de acuerdo con el protocolo anterior usando el intermedio de partida proporcionado y los reactivos en condiciones de reaccion adecuadas.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
7
OOrt N=\ RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,68 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-30 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,40-3,25 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 366,2 (M+1)+.
8
, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,74 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 363,2 (M+1)+.
9
x> RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,27 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz 1H), 7,80-7,60 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,417,39 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+.
10*
1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,54-8,53 (m, 1H), 7,787,76 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); CL-EM: m/z 364,2 (M+1)+.
* El compuesto 10 se preparo a partir del intermedio 14 y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina usando el procedimiento similar al representado para el Compuesto 6 (Ejemplo IV).
Ejemplo V: Sfntesis de 4-((3-clorofenil)sulfonil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-
benzo[b][1,4]oxazina (Compuesto 11)
5
imagen42
A una solucion de cloruro de 3-clorobenceno-1-sulfonilo (0,052 g, 0,25 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio piridina (0,03 ml, 0,38 mmol) seguida de intermedio 1 (0,050 g, 0,19 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 5 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y
10 salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico en una placa de CCF preparativa para proporcionar el producto del tftulo (0,020 g, 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,83-7,80 (m, 1H), 7,75-7,63 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,05 (s, 3H); CL-EM: m/z 435,1 (M+1)+.
15 Los compuestos a continuacion se prepararon de acuerdo con el protocolo anterior usando el intermedio de partida proporcionado y reactivos en condiciones de reaccion adecuadas.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
12
1 o=s=o ce* RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89-8,88 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,01-39,99 (m, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); CL-EM: m/z 402,1 (M+1)+.
13
M*°v,v^V0 / nN'^xr RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6); 8 9,74 (sa, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); CL-EM: m/z 479,1 (M+1)+.
14
Cl 1 0“S-0 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CL-EM: m/z445,1 (M+1)+.
15
, <)racl RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 409 (M+1)+.
Ejemplo VI: Sintesis de 2-ff7-f3.5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzorbin.41oxazin-4f3H)-il)metil)anilina (Compuesto 16)
5
imagen43
Etapa i: Sintesis de 7-bromo-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
10 A una solucion de intermedio le (2,00 g. 6,99 mmol) en MeOH (10 ml) y H2O (5 ml) se le anadio KOH (1,17 g. 20,9 mmol) y la mezcla se agito a temperatura de reflujo durante 2 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se llevo tal cual a la siguiente etapa sin purificacion adicional (1,2 g, 70 %). CLEM: m/z 246,0 (M+2)2+.
15
Etapa ii: Sintesis de 7-bromo-6-metoxi-4-(2-nitrobencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
A una solucion de 7-bromo-6- metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (1,00 g, 4,09 mmol) en DMF (10 ml) se le anadieron K2CO3 (1,13 g, 8,18 mmol), bromuro de 2-nitrobencilo (1,32 g, 6,14 mmol) y la mezcla se agito a TA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
durante 24 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se llevo tal cual a la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,60 g, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,09-8,07 (m, 1H), 7,737,69 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,38-3,36 (m, 2H); CL-EM: m/z 379,1 (M+1)+.
Etapa iii: Sfntesis de 2-((7-bromo-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)anilina
A una solucion enfriada con hielo de 7-bromo-6-metoxi-4-(2-nitrobencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,5 g, 1,26 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio NiCl26H2O (0,3 g, 1,26 mmol) seguido de NaBH4 (0,23 g, 6,32 mmol) y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro, el residuo se trato con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa organica se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,2 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,00-6,90 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 6,58-6,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H); CL-EM: m/z 349,0 (M+1)+.
Etapa iv: Sfntesis del compuesto 16d
A una solucion de 2-((7-bromo-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)anilina (0,2 g, 0,27 mmol) en DCM (2 ml) y DIPEA (0,08 ml, 0,54 mmol) se le anadio anhfdrido de Boc (0,071 ml, 0,33 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se llevo a la etapa siguiente sin purificacion adicional (0,1 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,40-7,25 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 1,36 (s, 18H).
Etapa v: Sfntesis de (2-((7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo
A una solucion de compuesto 16d (0,1 g, 1,17 mmol) en tolueno (3 ml), EtOH (1,0 ml) y H2O (1,0 ml) se le anadieron acido 3,5-dimetilisoxazolboronico (0,099 g, 0,35 mmol) y carbonato de sodio (0,056 g, 0,53 mmol). La suspension resultante se desgasifico con purga de nitrogeno durante 20 minutos. Despues, se anadio tetraquis trifenilfosfina paladio (0,02 g, 0,01 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa, sin purificacion adicional 0,1 g (en bruto). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,73 (sa, 1H), 7,36-7,12 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,19 (sa, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,39 (sa, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); CL-EM: m/z 466,3 (M+1)+.
Etapa vi: Sfntesis de 2-((7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)anilina
A una solucion enfriada con hielo de (2-((7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin4(3H)- il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,21 mmol) se le anadio HCl metanolico (2 ml) y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAC (50 ml), se neutralizo con solucion ac. de NaHCO3, se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico en una placa de CCF preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color marron (0,020 g, 39 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 +D2O): 5 7,06-6,99 (m, 2H), 6,726,70 (m, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,19-4,17 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); CL-EM: m/z 366,2 (M+1)+.
Ejemplo VII: Sfntesis de 7-(3.5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b1[1,41oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 17)
imagen44
A una solucion agitada de intermedio 28 (0,10 g, 0,29 mmol) en 1,2-DME (4,0 ml) y H2O (1,0 ml) se le anadieron acido dimetilisoxazolboronico (0,123 g, 0,87 mmol) y carbonato de sodio (0,077 g, 0,73 mmol) y la mezcla se desgasifico con purga de nitrogeno durante 20 min. Despues, se anadio tetraquis trifenilfosfina paladio (0,017 g, 0,015 mmol) y la mezcla se calento a 90 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de
reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color marron (0,04 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: m/z 366,1 5 (M+1)+.
10
Los compuestos a continuacion se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo VII con variaciones apropiadas en los reactivos, las cantidades de reactivos y las condiciones de reaccion. Las caractensticas fisicoqmmicas de los compuestos se resumen en el presente documento en la tabla a continuacion.
Compuesto N.
18
19 y 20
21
22
23
24 y 25
Estructura
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imagen46
imagen47
Datos de caracterizacion
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,45-7,38 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,77(s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); EN-EM: m/z 399,1 (M+1)+.
Compuesto 19 (Isomero 1): RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,63 (dd, J = 4,4 y 2,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,406,30 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,75-4,60 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H); CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+. 1
Compuesto 20 (Isomero 2): RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,42-6,30 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,80-4,60 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H); CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+.________
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,66 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/ z 366,2 (M+1)+.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,69 (td, J = 8,0 y 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 366,1 (M+1)+.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6 6,79 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 4,2 y 2,4 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,36 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 2H); CL-EM: m/z 373,2 (M+1)+.
Compuesto 24 (Isomero 1): RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,69 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,41 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,72-4,62 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+.
Compuesto 25 (Isomero 2): RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,70 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,35-7,32 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,41 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,72-4,62 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
26
r RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 396,1 (M+1)+.
27
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0 y 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 391,2 (M+1)+.
28
gxf RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 400,2 (M+1)+.
29
, rO" OQ(0j q j RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,26 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 384,2 (M+1)+.
30
rO" RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8 y 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 396,2 (M+1)+.
31
' I ( N^\ RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,60 (sa, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,24-6,22 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+.
32
, A OOcJ N T RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,58 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EN-EM: m/z 380,2 (M+1)+.
33 y 34
v^' &Xf N> JT u Compuesto 33 (Isomero 1): RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,37-7,30 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,45-6,35 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,72-4,60 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (d, J = 7,4 Hz, 3H); CL-EM: m/z 413,0 (M+1)+. Compuesto 34 (Isomero 2): RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,31-7,27 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 6,35-6,28 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM: m/z 413,0 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
35
? iXXJ N J ° RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CL-EM: m/z 380,1 (M+1)+.
36
N==\ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 4,9 y 3,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); CL-EM: m/z 362,2 (M+1)+.
37
rQ'cl RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 396,1 (M+1)+.
38
o , RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,47 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,9 4 (s, 3H), 3,58 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,61-2,54 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); CLEM: m/z 384,2 (M+1)+.
39
n i rN RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,92-7,90 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z368,1 (M+1)+.
40
1 Vv5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,57-8,56 (m, 1H), 8,19-8,14 (m, 1H), 7,78 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,496,44 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CL-EM: m/z 376,2 (M+1)+.
41
I RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,76 (s, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51-6,46 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,0 Hz, 3H); CLEM: m/z 376,2 (M+1)+.
42
? RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,53-8,50 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); CL-EM: m/z 376,2 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
43
4 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,76-8,73 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 363,2 (M+1)+.
44
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 363,2 (M+1)+.
45
& RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 380,2 (M+1)+.
46
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 6 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). EM (EN) m/z 362,3 (M+1)+.
47
, £T RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6 8,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,73 (sa, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); CL-EM: m/z 430,1 (M+1)+,
48
, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,53-8,52 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,59 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,25 (s, 6H); CL-EM: m/z 392,2 (M+1)+.
49
r^N RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,58 (s, 6H); CL-EM: m/ z 394,2 (M+1)+.
50
i RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,58 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 3H), 5,71 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); CL-EM: m/z 376,2 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
51
rO RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,42 (s, 6H); CL-EM: m/z 406,2 (M+1)+.
52
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,27 (s, 6H); CL-EM: m/z 392,2 (M+1)+.
53
r© RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); CL-EM: m/z 376,2 (M+1)+.
54
, rO o N o CF3 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,67 (dt J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,257,20 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,71 (sa, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); CLEM: m/z 430,2 (M+1)+.
55
, rO !'° RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,54-8,52 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,06-1,01 (m, 2H), 0,81-0,77 (m, 2H); CL-EM: m/z 402,2 (M+1)+.
56
A' RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 6 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). EM (EN) m/e 395,3 (M+1)+.
57
RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 6 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CL-EM: m/z 412,2 (M+1)+.
58
, r<7" RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J1=2,4 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 410,2 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
59
Cl £ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 7,52 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); CL-EM: m/z 423,1 (M+1)+.
* o CD
r^NH , CGcoX N T u RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,34 (sa, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,94 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,14 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,051,80 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H); CL-EM: m/z 372,2 (M+1)+;
61*
i r1^ HCr'I'T RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 6 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (d J = 9,6 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,6 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); CL-EM: m/z 360,10 (M+1)+.
62
, & RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,82 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,417,38 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,020,96 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 388,0 (M+1)+.
63
& RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): 6 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,70 (sa, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). CL-EM: m/z 348,1 (M+1)+.
64
n , r m RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): 6 8,85-8,78 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97 (dt, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); CL-EM: m/z 348,2 (M+1)+.
65
rO” RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,30-12,10 (sa, 1H), 7,44-7,39 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,98 (s, 6H); CL-EM: m/z 398,2 (M+1)+.
66
, fO RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,19 (s, 1H), 8,53 (d, J = 3,4, 1H), 7,89 (d, J = 9,8 Hz,1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,00 (s, 6H); CL-EM: m/z 361,2 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
67
^Cl r/N RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 396,2 (M+1)+.
68
i r^1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,78- 7,74(m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90-1,72 (m, 6H), 1,41-1,28 (m, 4H); CL-EM: m/z 444,3 (M+1)+.
69
I r^"N RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,63 (s, 1H), 8,47 (sa, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,85-2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,91-1,72(m, 6H), 1,45-1,29 (m, 4H); CL-EM: m/z 444,3 (M+1)+.
NOTA: La sfntesis del Compuesto 60 comprende una reaccion de desproteccion de acuerdo con procedimiento representado en la etapa a continuacion:
Desproteccion (para el Compuesto 60): 7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piperidin-4-ilmetil)-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 4-((7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,42 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio TFA (6,0 ml, 39,20 mmol) y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se trituro con hexano para proporcionar un solido de color blanco. El solido se suspendio en DCM (5 ml) y a 0 °C se anadio una solucion saturada ac. de NaHCO3 (1,0 ml), la mezcla se agito durante 1 h a la misma temperatura. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se concentro al vacfo para proporcionar el producto del tftulo en forma de un semisolido de color blanco (0,01 g, 6 %).
De forma similar, el Compuesto 61 de sfntesis comprende una reaccion de desbencilacion de acuerdo con el procedimiento que se representa a continuacion en el presente documento.
Desbencilacion (para el Compuesto 61): N-(4-(6-hidroxipiridin-3-il)-5-metoxi-2-metilfenil)-N-(piridin-2-
ilmetil)acetamida
En un matraz de fondo redondo de cuello unico de 25 ml, una solucion agitada de 6-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-7- metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,040 g, 0,08 mmol) en MeOH (3 ml) se trato con Pd/C (10 %, 0,050 g) a TA en atmosfera de nitrogeno. La suspension se hidrogeno (presion de globo) a TA durante 30 minutos. Despues de la finalizacion de la reaccion (CCF), la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,010 g, 30,3 %).
Ejemplo VIII: Sfntesis de 7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-((6-hidroxipiridin-3-il)metil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (compuesto 70)
imagen48
Una solucion del compuesto 26 (0,04 g, 0,10 mmol) en HBr al 33 % en AcOH (3,0 ml) se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 6 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (10 ml) seguida de solucion ac. saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con MeOH al 10 %:DCM
5
10
15
20
25
30
35
(100 ml). La capa organica se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por CCF preparativa para aislar el producto del titulo en forma de un solido de color marron (5 mg, 13 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 7,52 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CL-EM: m/z 382,1 (M+1)+.
Ejemplo IX: Sintesis de 7-(3.5-dimetilisooxazol-4-il)-6-(2-metoxietoxi)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzorb1H.41oxazin- 3(4H)-ona (Compuesto 71)
imagen49
Etapa (i): Sintesis de 7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-hidroxi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A una solucion enfriada con hielo del compuesto 17 (0,10 g, 0,27 mmol) en DCM (4,0 ml) se le anadio BBr3 (1,0 M en DCM, 1 ml) y la mezcla se agito a 100 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la reaccion se inactivo mediante la adicion de solucion acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (0,080 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,46-8,44 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); EN-EM: m/z 350,2 (M-1)'.
Etapa (ii): Sintesis de 7-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-6-(2-metoxietoxi)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona
A una solucion de compuesto 71a (0,08 g, 0,23 mmol) en DMF (3,0 ml) se le anadio K2CO3 (0,095 g, 0,069 mmol) seguido de 1-bromo-2-metoxietano (0,064 g, 0,46 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa organica se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (0,010 g, 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,78 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); CL-EM: m/z 410,2 (M+1)+.
Los compuestos a continuacion se prepararon mediante un procedimiento similar a las dos o cualquiera de las etapas representadas en el Ejemplo IX con variaciones apropiadas en los reactivos, las cantidades de reactivos y las condiciones de reaccion. Las caractensticas fisicoqmmicas de los compuestos se resumen en el presente documento en la tabla a continuacion.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
72
& RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 9,8 (sa, 1H), 8,16-814 (m, 1H), 7,717,65 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,20 (s, 3H); CL-EM: m/z 348,1 (M+1)+.
73
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,45 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,50 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); CL-EM: m/z 382,1 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
74
pi; RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); CL-EM: m/z 430,1 (M+1)+.
75
ft S rO RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45-2,42 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); CL-EM: m/z 461,2 (M+1)+.
76
'"s RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 6,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,13 (s, 3H);
CL-EM: m/z 419,3 (M+1)+.
77*
IIN o>. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 6 8,83 (s, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,94 (sa, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H) 3,39-3,34 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 2H); CL-EM: m/z 445,05 (M+1)+.
78
\ rO RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM: m/z 404,1 (M+1)+.
79
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,61 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (t, J = 3,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,88-5,85 (m, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,22-5,10 (m, 2H), 4,56-4,54 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); CL-EM: m/z 388,2 (M+1)+.
80
OH r^i S RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,83 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); EN-EM: m/z392,2 (M+1)+.
81
gs p ^y> RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,33-7,18 (m, 4H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,74 (m, 4H); CL-EM: m/z 445,2 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
* CM OO
A s $ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,6 Hz), 2H), 2,68-2,64 (m, 5H), 2,61-2,59 (m, 2H), 2,28-2,26 (m, 7H), 2,10 (s, 3H); CL-EM: m/z 460,3 (M+1)+.
83
Os /,) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,26-7,12 (m, 5 H), 6,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); CL-EM: m/z 439,2 (M+1)+.
84
r-0 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 2H); CL-EM: m/z 406,2 (M+1)+.
Nota: La sfntesis del Compuesto 77 comprende la reaccion de desproteccion de acuerdo con el procedimiento que se representa en la etapa a continuacion:
Reaccion de desproteccion (para el Compuesto 77): Clorhidrato de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4- ilmetoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
Una solucion de 4-(((6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-7-il)oxi)metil)piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo (0,05 g, 0,0919 mmol) en 1,4-dioxanoHCl (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro a presion reducida, el residuo se trituro con eter y hexano para proporcionar el compuesto del tftulo (0,01 g, 22,6 %).
De forma similar, la sfntesis del Compuesto 82 comprende la reaccion de desproteccion de acuerdo con el procedimiento que se representa a continuacion en el presente documento.
Reaccion de desproteccion (para el Compuesto 82): 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1-il)etoxi)-1-(piridin-2- ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
A una solucion enfriada de 4-(2-((6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-7- il)oxi)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,05 g, 0,09 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio TFA (0,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo con NaHCO3 sat (50 ml), agua (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacfo. El residuo se lavo con dietil eter para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron (0,015 g, 37 %).
Ejemplo X: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(trifluoro-metoxi)quinolin-2(1H)-ona (Compuesto 85)
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Etapa (i): Sfntesis de 7-(bromodifluorometoxi)-6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
El proceso se adopto de la etapa (ii) del compuesto 71 (Ejemplo IX) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,05 g, 36 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 6 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
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7,74-7,63 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); RMN 19F (300 MHz, CDCI3): 6 15,9; CL-EM: m/z 477,9 (M+1)+.
Etapa (ii): Smtesis de 6-(3,5-dimetiIisooxazoI-4-iI)-1-(piridin-2-iImetiI)-7-(trifIuorometoxi)quinoIin-2(1H)-ona
En un matraz de poIipropiIeno de 50 mI, una soIucion agitada de 7-(bromodifIuorometoxi)-6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)- 1-(piridin-2-iImetiI)quinoIin-2(1H)-ona (0,05 g, 0,105 mmoI) en DCM (5 mI) se trato con AgBF4 (0,061 g, 0,315 mmoI), a -78 °C durante 30 min. La mezcIa de reaccion se agito a TA durante 12 h. La mezcIa de reaccion se diIuyo con NaHCO3 fno saturado y se extrajo con DCM. EI extracto organico se Iavo con agua y saImuera. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4. La soIucion se concentro a presion reducida para proporcionar eI compuesto en bruto. EI residuo obtenido se purifico mediante CCF preparativa en geI de siiice (EtOAc aI 50 %/hexano) para producir eI compuesto deI tttuIo en forma de un soIido de coIor bIanquecino (0,016 g, 37 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); RMN 19F (300 MHz, CDCI3): 6 -57,95; CL-EM: m/z 416,4 (M+1)+.
Ejemplo XI: Smtesis de cIorhidrato de 6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-7-(piperidin-4-iIoxi)-1-(piridin-2-iImetiI)quinoIin- 2(1H)-ona (Compuesto -86)
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Etapa (i): Smtesis de 4-((6-(3,5-dimetiIisooxazoI-4-iI)-2-oxo-1-(piridin-2-iImetiI)-1,2-dihidroquinoIin-7-iI)oxi)piperidina- 1-carboxiIato de terc-butiIo
A una soIucion de compuesto 72 (0,07 g, 0,20 mmoI) en THF seco (8 mI), se Ie anadieron 4-hidroxipiperidina-1- carboxiIato de terc-butiIo (0,05 g, 0,22 mmoI), trifeniIfosfina (0,16 g, 0,6 mmoI) y DIAD (0,12 mI, 0,6 mmoI) y Ia mezcIa se agito a TA durante 16 h. La mezcIa de reaccion se diIuyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 mI, 2 veces), Ia capa organica combinada se Iavo con saImuera (50 mI), se seco sobre suIfato de sodio y se concentro. EI residuo se purifico mediante cromatograffa en coIumna de geI de sfIice (maIIa 60-120) (eIucion con EtOAc aI 2040 %-hexano) para proporcionar eI compuesto deI tttuIo (0,05 g, 47 %); CL-EM: m/z 531,3 (m+1)+.
Etapa (ii): Smtesis de cIorhidrato de 6-(3,5-dimetiIisooxazoI-4-iI)-7-(piperidin-4-iIoxi)-1-(piridin-2-iImetiI)quinoIin-2(1H)- ona
EI proceso se adopto de Ia reaccion de desproteccion deI compuesto 77 (EjempIo IX). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,98 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 5,00-4,80 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,84-1,82 (m, 2H); CL-EM: m/z 431,1 (M+1)+.
Los compuestos a continuacion se prepararon mediante un procedimiento simiIar a Ias dos o cuaIquiera de Ias etapas representadas en eI EjempIo Xl con variaciones apropiadas en Ios reactivos, Ias cantidades de reactivos y Ias condiciones de reaccion. Las caractensticas fisicoqmmicas de Ios compuestos se resumen en eI presente documento en Ia tabIa a continuacion.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
a x? RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz,
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1H), 5,68 (s, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,76 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,35 (m,
V J! JL 2H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 4H);
vC CLEM: m/z 446,3 (M+1)+.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
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H RMN 1H (400 MHz. CDCla): 6 8.78 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 8.35 (m. 1H). 8.00 (d. J = 10 Hz. 1H). 7.85 (m. 1H). 7.70 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.63 (s. 1H). 7.15 (s. 1H). 6.64 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 5.92 (s. 2H). 4.19-4.14 (m. 2H). 2.88 (t. J = 12.8 Hz. 2H). 2.27 (s. 3H). 2.11 (s. 3H). 1.85 (d. J = 14 Hz. 2H). 1.71-1.66 (m. 2H). 1.66-1.33 (m. 2H). 1.26 (m. 3H); CLEM: m/z 459.0 (M+1)+.
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/—NH.HCl RMN 1H (300 MHz. CD3OD): 8.82 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 8.45-8.40 (m. 1H). 8.03 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 7.96-7.90 (m. 1H). 7.76 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.19 (s. 1H). 6.66 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 5.99 (s. 2H). 4.30-4.20 (m. 2H). 3.80-3.60 (m. 2H). 3.25-3.10 (m. 1H). 2.75-2.65 (m. 1H). 2.40-2.30 (m. 1H). 2.31 (s. 3H). 2.14 (s. 3H). 2.15-2.05 (m. 1H). 1.98-1.85 (m. 2H). 1.70-1.55 (m. 1H); CL-EM: m/z 445.2 (M+1)+.
Ejemplo XII: Sintesis de 7-(3.5-dimetilisooxazol-4-il)-6-metoxi-4-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)-2H-
benzoib1i1.41oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 90)
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A una solucion enfriada con hielo de compuesto 60 (0.10 g. 0.27 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio trietilamina (0.1 ml. 0.8 mmol) seguida de la adicion de cloruro de propionilo (0.04 g. 0.40 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion. la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y se 10 lavo con solucion ac. de NaHCO3 (20 ml). agua (50 ml). salmuera (20 ml). se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo obtenido se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0.08 g. 8 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6): 6 6.92 (s. 1H). 6.90 (s. 1H). 4.62 (s. 2H). 4.40-4.32 (m. 1H). 3.90-3.80 (m. 2H). 3.80-3.75 (m. 4H). 2.80-2.75 (m. 1H). 2.47-2.40 (m. 5H). 2.20-1.80 (m. 5H). 1.72-1.60 (m. 2H). 1.30-1.10 (m. 2H). 0.97 (t. J = 7.3 Hz. 3H); CL-EM: m/z 428.3 (M+1)+.
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Ejemplo XIII: Sintesis de 7-metoxi-6-(5-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin2(1H)-ona (Compuesto 91)
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Etapa (i): Sfntesis de 6-amino-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
En un tubo resellable de 100 ml, una solucion de 6-bromo-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (1,0 g,
2.99 mmol) en DMSO (10 ml), se trato secuencialmente con azida de sodio (0,28 g), 4,2 mmol), Cul (0,54 g,
2.99 mmol) y L-prolina (0,50 g, 4,3 mmol) a TA en atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se calento durante la noche a 100 °C. Despues de la finalizacion de la reaccion (CCF), la mezcla de reaccion se diluyo con agua frfa y se extrajo con EtOAc (50 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron claro (0,60 g, 74 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,8 (s, 3H); CL-EM: m/z 282,1 (M+1)+.
Etapa (ii): Sfntesis de 6-isocianato-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
A una solucion de trifosgeno (0,35 g, 1,24 mmol) en DCM (2 ml)) se le anadio gota a gota una solucion de 6-amino7- metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,35 g, 1,24 mmol) en DCM (10 ml) seguida de la adicion gota a gota de trietilamina (0,1 ml, 2,48 mmol)) a TA. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 h. Despues de la finalizacion de la reaccion (CCF), el disolvente se separo por destilacion a presion reducida. El residuo obtenido se uso en la siguiente etapa sin purificacion (0,30 g, en bruto); CL-EM: m/z 308,1 (M+1)+.
Etapa (iii): Sfntesis de 1-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-3-(prop-2-in-1-il) urea
A una solucion agitada de 6-isocianato-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona (0,3 g, 0,97 mmol) en THF seco (10 ml) se le anadio propargil amina (0,059 g, 0,97 mmol) en THF (1 ml) en atmosfera de argon a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). El extracto organico combinado se lavo con salmuera y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 60-120) y eluyendo con EtOAc al 20 %/hexano proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,32 g, en bruto). CL-EM: m/z 363,4 (M+1)+.
Etapa (iv): Sfntesis de 7-metoxi-6-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona
A una solucion agitada de 1-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-3-(prop-2-in-1-il))urea (0,3 g, 0,82 mmol) en MeOH (15 ml) se le anadio metoxido de sodio 5 N en MeOH (0,5 ml) a TA en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 24 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, se enfrio a TA y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante CCF preparativa en gel de sflice (MeOH al 5 %/CHCl3) para proporcionar el compuesto en forma de un solido de color blanquecino (0,01 g, 3,3 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 9,79 (s, 1H), 8,51-8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,74 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,55 (d, 16,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,69 (3H); CL-EM: m/z 363,0 (M+1)+.
Ejemplo XIV: Sfntesis de 3-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 92)
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Etapa (i): Sfntesis de 1-(3,4-dimetoxibencil)-3-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolina-6-il)-4-metil- 1H-pirrol-2,5-diona.
El proceso de esta etapa se adopto del ejemplo VII (Compuesto 17). El compuesto deseado se obtuvo como un material en bruto (0,10 g); CL-EM: m/z 526,1 (M+1)+.
Etapa (ii): Sfntesis de 3-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona Una solucion de 1-(3,4-dimetoxibencil)-3-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-
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2,5-diona (0,10 g, 0,19 mmol), anisol (0,1 ml) y H2SO4 (cantidad catalftica) en TFA (4 ml) se calento durante la noche a 90 °C. Despues de la finalizacion de la reaccion (CCF), la mezcla de reaccion se enfrio a TA y se diluyo con DCM. La capa organica se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, antes de evaporar a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 60-120) y eluyendo con DCM al 5 %/MeOH proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,004 g, 5,6 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,54-8,53 (m, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); CL-EM: m/z 376,1 (M+1)+.
Ejemplo XV: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto 93)
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Etapa (i): Sfntesis de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxi-2-nitroanilina
El proceso de esta etapa se adopto del Ejemplo VII (compuesto 17). El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,49 (s, 1H), 7,26 (sa, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); CL-EM: m/e 264,2 (M+1)+.
Etapa (ii): Sfntesis de (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxi-2-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
A una suspension agitada de NaH al 60 % (0,091 g, 2,28 mmol) en 5 ml de DMF a 0 °C se le anadio 5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxi-2-nitroanilina (0,5 g, 1,90 mmol). La mezcla se agito en las mismas condiciones durante 30 min y despues se anadio anhfdrido de Boc (0,48 ml, 2,09 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna sobre sflice (EtOAc al 20 % en hexano) para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color amarillo (0,45 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,38 (sa, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); CL-EM: m/e 364,2 (M+1)+.
Etapa (iii): Sfntesis de (2-amino-5-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-metoxifenil)carbamato de terc-butilo
A una solucion agitada de (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxi-2-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (0,45 g, 1,23 mmol) en 10 ml de MeOH se le anadio Pd al 10 %-C (0,1 g) y la mezcla se agito a presion de globo de H2 a TA durante 2 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y se lavo con metanol. El filtrado se concentro para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,5 g). El producto en bruto se llevo tal cual a la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,31 (s, 1H), 6,87 (sa, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,01 (sa, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); CL-EM: m/e 334,2 (M+1)+.
Etapa (iv): Sfntesis de (5-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-metoxi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)carbamato de terc-butilo
A una solucion enfriada con hielo de (2-amino-5-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-metoxifenil)carbamato de terc-butilo (0,15 g, 0,45 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadio piridina-2-carboxaldehfdo (0,06 ml, 0,67 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio cianoborohidruro de sodio (0,057 g, 0,9 mmol) seguido de AcOH (0,02 ml) y la mezcla se agito a tA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio ac. (20 ml), agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico en gel de sflice (malla 100-200) para proporcionar el producto del tftulo (0,1 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,35-6,25 (m, 1H), 5,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); CL-EM: m/z 425,3 (M+1)+.
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Etapa (v): Sfntesis de (2-(2-cloro-N-(piridin-2-ilmetil)acetamido)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-metoxifenil)carbamato de terc-butilo
A una solucion enfriada con hielo de (5-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-metoxi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,23 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio NaHCO3 (0,197 g, 2,35 mmol) seguido de cloruro de 2- cloroacetilo (0,022 g, 0,28 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 ml), se lavo con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,1 g, 85 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,05-10,80 (sa, 1H), 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,35-4,20 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); CL-EM: m/z 502,2 (M+1)+.
Etapa (vi): Sfntesis de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)- carboxilato de terc-butilo
A una solucion enfriada con hielo de (5-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-4-metoxi-2-((piridin-2-ilmetil)amino)fenil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,20 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio NaH (0,012 g, 0,29 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se inactivo con MeOH, se diluyo con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml, 2 veces). La capa organica se lavo con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se uso tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional (0,093 g, 100 %); CL-EM: m/z 465,3 (M+1)+.
Etapa (vii): Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinoxalin-2(1H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-oxo-4-(piridin-2-ilmetil)-3,4- dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 0,21 mmol) en dCm (5 ml) se le anadio TFA (0,016 ml, 2,15 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 ml), se lavo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml), agua (50 ml), salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron palido (0,015 g, 19 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 363,2 (M+1)+.
Ejemplo XVI: Sfntesis de N-(4-(4-clorobencil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida (Compuesto 94)
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Etapa (i): Sfntesis de N-(4-(4-clorobencil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-
dimetilisooxazol-4-carboxamida
A una solucion de 7-amino-4-(4-clorobencil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,10 g, 0,31 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron acido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxflico (0,05 g, 0,33 mmol), HOBt (0,02, 0,15 mmol), EDCHCl (0,12 g, 0,63 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,03 g, 22 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,08 (sa, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); CL-EM: m/z 442,1 (M+1)+.
Ejemplo XVII: Sfntesis de 4-(4-clorobencil)-7-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)amino)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (Compuesto 95)
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A una solucion de 7-bromo-4-(4-clorobencil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,10 g, 0,26 mmol) en tolueno (5,0 ml) en un tubo sellado se le anadieron 3,5-dimetilisoxazol-4-amina (0,03 g, 0,26 mmol), carbonato de cesio (0,20 g, 0,65 mmol) y xantfos (0,02 g, 0,025 mmol) y la mezcla se desgasifico con purga de nitrogeno durante 20 min. Despues, se anadio acetato de paladio(II) (0,015 g, 0,065 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se dejo a TA, se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color marron palido (6 mg, 0,5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,14 (sa, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); CL-EM: m/z 414,1 (M+1)+.
Ejemplo XVIII: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximetil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin2(1H)-ona (Compuesto 96) y 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(fluorometil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin2(1 H)-ona (Compuesto 97)
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Etapa (i): Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-3-(hidroximetil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin2(1H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2- dihidroquinolin-3-carbaldehfdo (0,07 g, 0,18 mmol) en MeOH (3 ml) se le anadio NaBH4 (0,007 g, 0,18 mmol) poco a poco y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro, el residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml, 2 veces). La capa organica se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida y se purifico en columna para proporcionar el producto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,02 g, 28 %). rMn 1H (400 MHz, DMSO- d6): 6 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,27 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 392,1 (M+1)+.
Etapa (ii): Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-3-(fluorometil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin2(1H)-ona
A una solucion enfriada con hielo de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-3-(hidroximetil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin- 2(1H)-ona (0,04 g, 0,102 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio DAsT (0,04 ml, 0,3 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo con agua (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida y se purifico por CCF preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,01 g, 25 %). RmN 1H (300 mHz, CDCh): 6 8,53 - 8,51 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 7,14 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 394,2 (M+1)+.
Ejemplo XIX: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)quinolin- 2(1H)-ona (Compuesto 98)
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Etapa (i): 1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi quinolin-2(1H)-ona El proceso de esta etapa se adapto de la etapa d del Intermedio 78.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 442 (M+2)2+.
Etapa (ii): 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto del compuesto 17 (Ejemplo VII). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 7,89 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); CL-EM: m/z 442,7 (M+1)+.
Ejemplo XX: Sfntesis de 1-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-
metoxiquinolin-2(1H)-ona (Compuesto 99)
imagen60
El proceso de esta etapa se adopto del compuesto 17 (Ejemplo VII). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,39 (sa, 1H), 8,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,25 (s, 9H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z456,2 (M+1)+.
Ejemplo XXI: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-1-((5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin- 2(1H)-ona (Compuesto 100)
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A una solucion de 1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (0,05 g, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en un tubo sellado se le anadieron pirrolidin-3-ol (0,01 g, 0,13 mmol), carbonato de cesio (0,11 g, 0,34 mmol) y BINAP (0,004 g, 0,006 mmol) y la mezcla se desgasifico con purga de nitrogeno durante 15 minutos, despues se anadio acetato de paladio (0,003 g, 0,011 mmol), despues la mezcla se calento a 100 °C durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico por CCF preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron (0,02 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,41-4,39 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,30 (m, 4H), 3,10 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H); CL-EM: m/z 447,1 (M+1)+.
Ejemplo XXII: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-
hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona (Compuesto 101)
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A una solucion enfriada de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetilo))-1,2-dihidroquinolin-3- carbaldehfdo (0,02 g, 0,051 mmol) en THF (1 ml) se le anadieron fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (0,015 ml, 0,015 mmol) y TMS-CF3 (0,01 ml, 0,061 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl sat., se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (50 ml), se seco sobre sulfato de 10 sodio y se concentro. El residuo se purifico en CCF preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,01 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,77-5,64 (m, 2H), 5,49-5,43 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)), 2,07 (s, 3H); CL-EM: m/z 460,2 (M+1)+.
15 El compuesto 101 anterior (racemato) se purifico mediante HPLC quiral. Los datos de caracterizacion de los isomeros deseados se proporcionan a continuacion.
Compuesto N.°
Estructura Datos de caracterizacion
102y 103
& cf3 Compuesto 102 (lsomero-1): RMN 'H (400 MHz, DMSO-de): 6 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,77-5,64 (m, 2H), 5,49-5,44 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 460,1 (M+1)+. 1 Compuesto 103 (Isomero-2): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H) 7,15 (s, 1H), 6,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,77-5,64 (m, 2H), 5,48-5,45 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); CL-EM: m/z 460,1 (M+1)+.
Ejemplo XXIII: Sfntesis de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1,1- 20 dihidroxietil))quinolin-2(1H)-ona (Compuesto 104)
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A una solucion enfriada de 6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1- 25 hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,43 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio peryodinano de dess-martin (0,28 g,
0,65 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 ml) y se lavo con una mezcla acuosa de NaHCO3 y Na2S2O5 en una relacion 5:1, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,015 g, 8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,55 (s,
30 2H), 8,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,29
(m, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); EN-EM: m/z 476,1 (M+1)+.
Ejemplo XXIV: Sfntesis de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4- carbonitrilo (Compuesto 105) y 2-(1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- 35 il)acetonitrilo: (Compuesto 106)
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El proceso de esta etapa se adopto de la etapa (i) del compuesto 1 (Ejemplo I). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 10,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H); CL-EM: m/z 421,0 (M+1)+.
Etapa (ii): Sfntesis de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-
carbaldehfdo
El proceso de esta etapa se adopto del compuesto 17 (Ejemplo VII). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 10,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H)), 2,15 (s, 3H); CL-EM: m/z 437,1 (M+1)+.
Etapa (iii): Sfntesis de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximetil)-7-metoxiquinolin2(1H)-ona
El proceso de esta etapa se adopto del compuesto 97 (Ejemplo XVIII). El compuesto deseado se obtuvo en forma de un solido de color blanco (0,2 g, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 7,64 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 4,66-4,64 (m, 2H), 4,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); CL-EM: m/z 439,1 (M+1)+.
Etapa (iv): Sfntesis de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-
il)metilmetanosulfonato
El proceso de esta etapa se adopto del intermedio 15. El producto en bruto obtenido se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion.
Etapa (v): Sfntesis de 1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisooxazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4- carbonitrilo y 2-(1-(4-clorofenil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)acetonitrilo
A una solucion enfriada de (1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil metanosulfonato (0,22 g, 0,43 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio cianuro de potasio (0,042 g, 0,64 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con EtOAc (100, 2 veces), se seco sobre sulfato de sodio, se concentro a presion reducida y se purifico en columna para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (A) (0,02 g, 10 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,51 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); CL-EM: m/z 448,1 (M+1)+. Y (B) (0,065 g, 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,89 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); CL-EM: m/z 448,1 (M+1)+.
DATOS BIOLOGICOS:
Datos bioqufmicos in vitro de derivados bicfclicos heterocfclicos en un ensayo de transferencia de energfa por
5
10
15
20
25
resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TERF-RT).
El ensayo de TERF-RT de bromodominio de Bet se ha utilizado para identificar compuestos que se unen al bromodominio bet y evitan su interaccion con peptidos acetilados de histonas.
En el ensayo, se diluyeron una concentracion optimizada de protefna de bromodominio Bet interna (BRD4) y 300 nM de sustrato peptfdico acetilado de histonas en tampon de ensayo (HEPES 50 mM, pH: 7,5, NaCl 50 mM, CHAPS 500 pM) y se anadieron a los pocillos de control positivo y de control de ensayo en una placa de 384 pocillos. Los pocillos de control de sustrato tienen sustrato peptfdico acetilado de histonas 300 nM diluido en tampon de ensayo. A los pocillos blanco de tampon se les anadio tampon de ensayo. La mezcla de reaccion se dejo incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se preparan soluciones madre de compuestos de ensayo a DMSO 20 mM. Los compuestos se diluyen en serie y se anaden a los pocillos de ensayo en placas de polipropileno de 384 pocillos. La mezcla de reaccion se incubo adicionalmente durante 30 minutos a temperatura ambiente en un agitador de placas. Se anadieron 2 nM de estreptavidina marcada con europio y 10 nM de anticuerpo marcado con XL-665 diluido en tampon de deteccion (HEPES 50 mM, pH: 7,5, NaCl 50 mM, CHAPS 500 pM y KF 800 mM) a todos los pocillos, excluyendo los pocillos blanco de tampon. La placa de reaccion se incubo durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente en un agitador de placas. La placa se leyo en un Perkin Elmer WALLAC 1420 Contador Multimarcador Victor 3 (Ex: 340 nm, Em: 615 y 665 nm). La cantidad de desplazamiento del peptido se midio como una relacion de senal de transferencia de energfa especffica a 665 nm con respecto a senales a 615 nm. La CI50 de los compuestos se determino ajustando los datos de dosis-respuesta a la ecuacion de ajuste de curva sigmoide usando el software Graph Pad Prism V5.
Los compuestos se detectaron en el ensayo mencionado anteriormente y los resultados (CI50) se resumen en la tabla a continuacion; en la que "A" se refiere a un valor de CI50 inferior o igual a 1000 nM, "B" se refiere a un valor de CI50 en el intervalo de 1000,01 a 3000 nM y "C" se refiere a un valor de CI50 superior a 3000 nM.
Grupo
Compuesto N.°
A
1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 32, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 55, 56, 58, 59, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 72, 73, 74, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 89, 90, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 106.
B
11, 12, 25, 27, 30, 31, 33, 35, 42, 51, 53, 57, 75, 81, 82, 85, 87, 88.
C
3, 6, 13, 14, 15, 19, 48, 52, 54, 60, 61, 63, 70, 71, 76, 86, 91, 92, 94, 95, 105.

Claims (121)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es de formula (I):
    imagen1
    o es una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que,
    la lfnea de puntos [—] representa un enlace simple o doble;
    X se selecciona entre C, C(O), N u O; en el que C y N estan sustituidos con uno o mas R5 para cumplir los requisitos de Valencia deseados;
    L1 es un enlace directo o un enlazador seleccionado entre -NH-, -NHC(O)- o -NHS(O)2-;
    L2 es un enlazador seleccionado entre -(CHR6)n-, -C(O)- o -S(O)2-;
    Ci1 es un anillo monocfclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1-4 heteroatomos/heterogrupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o -C(O)-; en el que el sustituyente opcional en cada aparicion se selecciona independientemente entre uno o mas R7;
    Ci2 es un anillo monocfclico o bicfclico de 4-12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-3 heteroatomos/grupos seleccionados independientemente entre N, NH, O o S; en el que el sustituyente opcional en cada aparicion se selecciona independientemente entre uno o mas R8;
    R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
    R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo o juntos forman un grupo oxo;
    R4 en cada aparicion se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo o haloalquilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional es uno o mas hidroxilos;
    R5 en cada aparicion se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o ciano; R6 es hidrogeno o alquilo;
    R7 se selecciona entre alquilo, hidroxi o cicloalquilo;
    R8 se selecciona entre alquilo, alcoxilo, amino, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxi, -C(O)alquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional se selecciona entre uno o mas alquilos o hidroxis; y n es un numero entero seleccionado entre 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es CH u O.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Ch es 3,5-dimetilisoxazol.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que L1 es un enlace directo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que L2 es -CH2-.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Ci2 es piridilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el sustituyente opcional es halogeno, haloalquilo, alcoxilo, amino o ciano.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R4 es alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo y haloalquilo opcionalmente sustituido; en el que el sustituyente opcional es hidroxi.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es un compuesto de formula (la):
    imagen2
    en la que,
    R1, R2, R3, R4, Cii, Ci2, L1, L2 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1; o una sal 5 farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es un compuesto de formula (lb):
    10
    imagen3
    en la que,
    la lfnea de puntos, R1, R2, R3, R4, Ch, Ci2, L1, L2 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1; o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
    15 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es un compuesto de formula (Ic):
    imagen4
    en la que,
    20 el R1, R2, R3, R4, Ci1, Ci2, L1 y L2 son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1; o una sal
    farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    Compuesto N.°
    Nombre IUPAC
    1.
    4-(4-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
    Compuesto N.°
    Nombre IUPAC
  12. 2.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-metoxipiridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)-ona;
  13. 3.
    6-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  14. 4.
    1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinoxalin-2(1H)-ona;
  15. 5.
    1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
  16. 6.
    4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
  17. 7.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-3-il)etil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
  18. 8.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(pirazin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  19. 9.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  20. 10.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
  21. 11.
    4-((3-clorofenil)sulfonil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
  22. 12.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-3-ilsulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina;
  23. 13.
    N-(4-(4-clorobencil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-dimetilisoxazol-4- sulfonamida;
  24. 14.
    1-((4-clorofenil)sulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  25. 15.
    1-(4-clorobenzoil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  26. 16.
    2-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)anilina;
  27. 17.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  28. 18.
    4-(4-clorobencil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  29. 19.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-4-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 1);
  30. 20.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-4-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 2);
  31. 21.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-3-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  32. 22.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piridin-2-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  33. 23.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
  34. 24.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-3-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 1);
  35. 25.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-3-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 2);
  36. 26.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
  37. 27.
    6-((7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil)nicotinonitrilo;
  38. 28.
    4-((5-cloropiridin-2-il)metil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
  39. 29.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
  40. 30.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((5-metoxi piridin-2-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
  41. 31.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(1-(piridin-2-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  42. 32.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
    Compuesto N.°
    Nombre IUPAC
  43. 33.
    4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 1);
  44. 34.
    4-(1-(4-clorofenil)etil)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isomero 2);
  45. 35.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(2-(piridin-2-il)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  46. 36.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  47. 37.
    1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  48. 38.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(2-morfolinoetil)quinolin-2(1H)-ona;
  49. 39.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(tiazol-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  50. 40.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(1-(piridin-2-il)etil)quinolin-2(1H)-ona;
  51. 41.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(1-(piridin-3-il)etil)quinolin-2(1H)-ona;
  52. 42.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(2-(piridin-2-il)etil)quinolin-2(1H)-ona;
  53. 43.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(pirimidin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  54. 44.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(pirimidin-4-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  55. 45.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  56. 46.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  57. 47.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)-ona;
  58. 48.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-4,4-dimetil-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
  59. 49.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-2,2-dimetil-4-(piridin-3-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
  60. 50.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  61. 51.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,3-dimetil-1-(piridin-2-ilmetil)quinolina-2,4(1H,3H)-diona;
  62. 52.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3,3-dimetil-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
  63. 53.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  64. 54.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-4-(trifluorometil)quinolin-2(1H)-ona;
  65. 55.
    4-ciclopropil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  66. 56.
    1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  67. 57.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(quinolin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  68. 58.
    1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona;
  69. 59.
    1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metilquinolin-2(1H)-ona;
  70. 60.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-(piperidin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  71. 61.
    6-(6-hidroxipiridin-3-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  72. 62.
    6-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  73. 63.
    7-metoxi-6-(5-metilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  74. 64.
    7-metoxi-6-(3-metilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  75. 65.
    4-(4-clorobencil)-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  76. 66.
    6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  77. 67.
    1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona;
  78. 68.
    3-ciclohexil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
    Compuesto N.°
    Nombre IUPAC
  79. 69.
    3-ciclohexil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  80. 70.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-((6-hidroxipiridin-3-il)metil)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
  81. 71.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-(2-metoxietoxi)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  82. 72.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-hidroxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  83. 73.
    1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-hidroxiquinolin-2(1H)-ona;
  84. 74.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2(1H)-ona;
  85. 75.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-morfolinoetoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  86. 76.
    7-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  87. 77.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  88. 78.
    7-butoxi-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  89. 79.
    7-(aliloxi)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  90. 80.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-hidroxietoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  91. 81.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinolin-2(1H)-ona;
  92. 82.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1-il)etoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  93. 83.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)quinolin-2(1H)-ona;
  94. 84.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(3-hidroxipropoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  95. 85.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(trifluorometoxi)quinolin-2(1H)-ona;
  96. 86.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  97. 87.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)quinolin-2(1H)- ona;
  98. 88.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  99. 89.
    clorhidrato de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(2-(pirrolidin-3-il)etoxi)quinolin- 2(1H)-ona;
  100. 90.
    7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metoxi-4-((1-propionilpiperidin-4-il)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
  101. 91.
    7-metoxi-6-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  102. 92.
    3-(7-metoxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroquinolin-6-il)-4-metil-1H-pirrol-2,5-diona;
  103. 93.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinoxalin-2(1H)-ona;
  104. 94.
    N-(4-(4-clorobencil)-6-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida;
  105. 95.
    4-(4-clorobencil)-7-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)amino)-6-metoxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
  106. 96.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(hidroximetil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  107. 97.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(fluorometil)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)quinolin-2(1H)-ona;
  108. 98.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)quinolin-2(1H)- ona;
    98a
    1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi quinolin-2(1H)-ona;
  109. 99.
    1-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxiquinolin- 2(1H)-ona;
  110. 100.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-il)metil)-7-metoxiquinolin-2(1H)- ona;
    Compuesto N.°
    Nombre IUPAC
  111. 101.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona;
  112. 102.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona (Isomero 1);
  113. 103.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona (Isomero 2);
  114. 104.
    6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)quinolin- 2(1H)-ona;
  115. 105.
    1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4- carbonitrilo; y
  116. 106.
    2-(1-(4-clorofenetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)acetonitrilo,
    o una sal farmaceuticamente aceptable o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
  117. 13. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto 5 de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable o un
    estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  118. 14. Una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto 10 de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable o un
    estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un principio activo terapeutico adicional.
  119. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en terapia.
    15 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una
    enfermedad asociada a bromodominio en un animal incluyendo un ser humano.
  120. 17. El compuesto para el uso de la reivindicacion 16; en el que la protefna de bromodominio es la protefna BRD-2, BRD-3 o BRD-4.
    20
  121. 18. El compuesto para el uso de la reivindicacion 16, en el que la enfermedad es autoinmunitaria, inflamatoria o cancer.
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